特許 6012632 テストステロン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6012632

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】テストステロン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/568 20060101AFI20161011BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 9/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 47/18 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 5/26 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 15/10 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 3/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/568

   A61K47/10

   A61K9/00

   A61K47/32

   A61K47/18

   A61P5/26

   A61P15/00

   A61P15/10

   A61P3/02

   A61P25/24

   A61P21/00

   A61P19/10

【請求項の数】35

【全頁数】36

(21)【出願番号】特願2013-550826(P2013-550826)

(86)(22)【出願日】2012年1月18日

(65)【公表番号】特表2014-503565(P2014-503565A)

(43)【公表日】2014年2月13日

(86)【国際出願番号】EP2012050695

(87)【国際公開番号】WO2012101016

(87)【国際公開日】20120802

【審査請求日】2015年1月15日

(31)【優先権主張番号】11152210.8

(32)【優先日】2011年1月26日

(33)【優先権主張国】EP

(31)【優先権主張番号】61/436,207

(32)【優先日】2011年1月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500297535

【氏名又は名称】フェリング ベスローテン フェンノートシャップ

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100103182

【弁理士】

【氏名又は名称】日野 真美

(74)【代理人】

【識別番号】100162617

【弁理士】

【氏名又は名称】大賀 沙央里

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】グレニエル，アルナウド

(72)【発明者】

【氏名】カララ，ダリオ，エヌ．

【審査官】 金田 康平

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５０８２６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５２４５８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ４７／００−４７／４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２重量％のテストステロン、
Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、
多価アルコール、および
ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル
を含む経皮または経粘膜ゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
経皮または経粘膜ゲル製剤。

【請求項2】

ゲル化剤、
中和剤、
キレート剤および
溶媒
の少なくとも１種、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

アルカノールが５〜５０重量％の量で存在し、多価アルコールが１〜３０重量％の量で存在し、透過増強剤が０．２〜２５重量％の量で存在し、ゲル化剤が０．０５〜４重量％の量で存在し、中和剤が０．０５〜１重量％の量で存在し、キレート剤が０．００１〜５．０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項4】

アルカノールがエタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールからなる群の１種または複数から選択される、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項5】

アルカノールがエタノールである、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項6】

アルカノールが４４．０重量％の量で存在するエタノールである、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項7】

多価アルコールがプロピレングリコールである、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項8】

多価アルコールが２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項9】

ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方が存在する、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項10】

ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の製剤。

【請求項11】

ゲル化剤がカルボマーである、請求項２に記載の製剤。

【請求項12】

ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーである、請求項２に記載の製剤。

【請求項13】

ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーＣ９８０ＮＦである、請求項２に記載の製剤。

【請求項14】

中和剤がトリエタノールアミンである、請求項２に記載の製剤。

【請求項15】

中和剤が０．３５重量％の量で存在するトリエタノールアミンである、請求項２に記載の製剤。

【請求項16】

キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、請求項２に記載の製剤。

【請求項17】

キレート剤が０．０６重量％の量で存在するエデト酸二ナトリウムである、請求項２に記載の製剤。

【請求項18】

溶媒が水である、請求項２に記載の製剤。

【請求項19】

２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコールおよび５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む経皮または経粘膜ゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
経皮または経粘膜ゲル製剤。

【請求項20】

２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水を含む経皮または経粘膜ゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
経皮または経粘膜ゲル製剤。

【請求項21】

２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水からなる経皮または経粘膜ゲル製剤。

【請求項22】

１日１回〜５回の投薬、１週間に１回の投薬または隔週の投薬から選択される周期性を有するスケジュールによる経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項23】

１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項24】

それを必要とする哺乳動物の腹部への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項25】

それを必要とする哺乳動物の上腕への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項26】

内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項27】

哺乳動物が雄性哺乳動物である、請求項２６に記載の製剤。

【請求項28】

雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療するための、２重量％のテストステロン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、２０．０重量％のプロピレングリコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含むゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
製剤。

【請求項29】

雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療するための、２重量％のテストステロン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、ゲル化剤、中和剤、キレート剤および溶媒を含むゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
製剤。

【請求項30】

雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療するための、２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水を含むゲル製剤であって、
８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するか、または８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪アルコール、脂肪酸および脂肪酸エステルを、０．１重量％未満の総量で含む、
製剤。

【請求項31】

雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療するための、２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水からなるゲル製剤。

【請求項32】

内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害が性腺機能低下症である、請求項２６から３１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項33】

製剤が別の治療と組み合わせて投与される、請求項２６から３２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項34】

請求項１から２１のいずれか一項に記載の製剤を含む少なくとも１個の容器と、その使用のための説明書とを含むキット。

【請求項35】

容器が所定の測定された量の製剤を投薬するのに適する、請求項３４に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、経皮テストステロン製剤の分野にある。

【背景技術】

【0002】

皮膚または粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）を通過する活性物質（ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）の全身送達は、簡便で、無痛で、非侵襲性であり、「初回通過効果」に関連する問題を回避する。このような経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）薬物送達は、典型的には、角質層を透過することができる低分子量薬物および特定の親油性／親水性バランスを有する薬物に制限される。

【0003】

経皮薬物送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）は、皮膚の障壁特性の化学修飾を可能にして、薬物の効果的かつ効率的な透過を可能にする。経皮送達システム（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）の既知の欠点は、例えば、透過に必要とされる時間の長さ、頻繁な投与レジメン、および十分な治療量の活性物質を経皮送達するために必要とされる経皮組成物の体積サイズである。例えば、このような大きな用量体積が必要なために、経皮的に適用される組成物は、必然的に治療する皮膚領域上に長時間保持され、それによって経皮送達される活性物質が分解過程に曝され、また治療される対象のすぐ近くの環境（例えば、衣類、配偶者等）が活性物質に曝される。

【0004】

テストステロンは、男性の精巣および女性の卵巣で主に分泌され、はるかに少量が副腎により分泌されるタンパク質同化ステロイドであるアンドロゲンである。男性では、テストステロンは、精巣および前立腺などの男性生殖組織の発達において重要な役割を果たすと同時に、筋肉、骨量増加および発毛などの二次性徴を促進する。女性では、テストステロンは、陰毛および腋毛、性欲、骨密度、筋緊張ならびにバイタリティーの発達において役割を果たす。テストステロンは、男性および女性の両方において、健康および幸福感、ならびに骨粗鬆症の予防に不可欠である。

【0005】

例えば、性腺機能低下症の治療用の既知の経皮テストステロン製剤の例は、ＦＯＲＴＥＳＴＡ（登録商標）（ＴＯＳＴＲＡＮ（登録商標）／ＴＯＳＴＲＥＸ（登録商標）／ＩＴＮＯＧＥＮ（登録商標）（ＰｒｏＳｔｒａｋａｎ Ｇｒｏｕｐ ｐｌｃ）、エタノール、プロパノール、プロピレングリコール、カルボマー、トリエタノールアミン、精製水、ブチルヒドロキシトルエンおよびオレイン酸を含む２％テストステロンゲル、ＴＥＳＴＩＭ（登録商標）（Ａｕｘｉｌｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ペンタデカラクトン、アクリレート、カルボマー、グリセリン、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、プロピレングリコール、エタノール、トロメタミンおよび水を含む１％テストステロンゲル、ならびにＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（ＴＥＳＴＯＧＥＬ（登録商標））、エタノール、ミリスチン酸イソプロピル、カルボマー、水酸化ナトリウムおよび水を含む１％テストステロンゲルである。

【0006】

ＵＳ７１９８８０１は、アルカノール、多価アルコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む、テストステロンなどの活性物質の経皮または経粘膜投与用の製剤を開示している。ＵＳ７１９８８０１に開示されている製剤は、製剤中に長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルが存在しない結果として実質的に臭気および刺激がないと報告されている。

【0007】

いずれの時代の技術によるどのような製品とも同じように、最近の製剤もまた、それ自体の欠点を有し、さらに改良することができる。高い皮膚忍容性、効率的かつ制御された皮膚吸収性を有し、より低体積の一日量、従ってより短い投与レジメンを可能にする、制御された方法で治療上有効量のテストステロンを、それを必要とする対象に送達する経皮製剤がなお必要とされている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明は、
− ２重量％のテストステロン、および
− Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含む透過増強系
を含み、
長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0009】

本発明の製剤は、制御された血漿テストステロン濃度をもたらし、より低い投与体積、従ってより短い治療の投与レジメンをさらに可能にする。本発明の製剤により達成されるこのような制御された血漿濃度は、テストステロンの対象への制御された経皮または経粘膜送達をもたらし、ここではテストステロンの血漿ピークが減少または最小化され、それによって既知の製剤の欠点および副作用が回避される。

【0010】

一態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0011】

別の態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0012】

さらなる態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0013】

さらなる態様では、本発明は、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなる経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0014】

さらに、本発明は、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投与する方法であって、本発明の製剤を前記哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む方法に関する。

【0015】

本発明はさらに、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。

【0016】

別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0017】

別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤と、溶媒とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0018】

別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0019】

別の態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水とからなる製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0020】

別の態様では、本発明は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害の治療に使用するための本発明の経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0021】

本発明の製剤は、制御されたテストステロン血漿濃度をもたらすことが示された。本発明の製剤はさらに、好ましい１日１回投与体積（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅｓ）を示し、その結果として、投与時間が有益に短縮され、対象の皮膚上に置かれる非吸収テストステロンの量が最小化され、周囲のテストステロンへの暴露が最小化され、テストステロンが分解プロセスを受ける度合いが最小化された。従って、本発明の製剤は、簡便で、臨床的に有効で、使いやすく、かつ単純化された投与レジメンによって、治療量のテストステロンを送達することが示された。

【0022】

本発明を理解し、これを実際にどのように実施することができるのかを見るために、ここで添付の図面を参照して、単なる非限定的な例として実施形態を記載する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】本発明のテストステロンゲル製剤の調製のフローチャートを示す図である。

【図2】テストステロンの累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｋｉｎｅｔｉｃ ｐｒｏｆｉｌｅ）（μｇ／ｃｍ²）、図２Ａ）および薬物流束（ｄｒｕｇ ｆｌｕｘ）（μｇ／ｃｍ²ｈ、図２Ｂ）を示す図である（実施例２参照）。

【図3】インビトロ試験番号１におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図３Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図３Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図4】インビトロ試験番号２におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図４Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図４Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図5】インビトロ試験番号３におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図５Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図５Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図6】インビトロ試験番号４におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図６Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図６Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図7】インビトロ試験番号５におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図７Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図７Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図8】インビトロ試験番号６におけるテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²）、図８Ａ）および薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ、図８Ｂ）を示す図である（実施例３参照）。

【図9】実施例４で試験したテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²））を示す図である。

【図10】実施例４で試験したテストステロン製剤の薬物流束（μｇ／ｃｍ²ｈ）を示す図である。

【図11】実施例５で試験したテストステロン製剤の累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル（μｇ／ｃｍ²））を示す図である。

【図12】治療期間中の各製剤の最後の投薬（第７日）後２４時間の期間にわたる、１重量％テストステロン製剤と比較した２重量％テストステロン製剤のインビボテストステロン血漿濃度を示す図である（実施例６参照）。

【図13】類似のテストステロン血漿濃度を有する１重量％テストステロン製剤と比較した２重量％テストステロン製剤の体積量を示す図である（左：テストステロン１％ゲル５．４ｇ、治療的にＡＮＤＲＯＧＥＬ１０ｇと同等であるとみなされる；右：テストステロン２％ゲル３．７ｇ、これも治療的にＡＮＤＲＯＧＥＬ１０ｇと同等であるとみなされる）（実施例７参照）。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明は、その態様の１つで、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、多価アルコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含む透過増強系とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0025】

テストステロン以外の、本発明の製剤中に存在する成分の種類および量の選択は、特に、本発明の製剤のテストステロンの皮膚透過の可能性、製造の容易さ、本発明の製剤の種々の成分間の適合性、および本発明の製剤の安定性を含むいくつかの因子に基づいたことに留意すべきである。さらに、本明細書に定義する透過増強系の成分は、テストステロンの皮膚表面または粘膜表面の透過を増強するのに十分な量で存在することに留意する。

【0026】

明確に示さない限り、「〜を含む」という用語は、本出願の文脈において、明示的に言及した構成要素に加えてさらなる構成要素が任意選択により存在してもよいことを示すために用いられる。しかしながら、「〜を含む」という用語がいかなるさらなる構成要素も存在しない可能性を包含することが本発明の特定の実施形態として意図される。換言すれば、このような実施形態の目的のためには、「〜を含む」は、「〜からなる」の意味を有するものと理解すべきである。

【0027】

以下の詳細な説明は、本発明の個々の特徴の特定のおよび／または好ましい変形を開示する。本発明はまた、本発明の特徴の２つ以上について記載する特定のおよび／または好ましい変形の２つ以上を組み合わせることにより生み出される実施形態を特に好ましい実施形態として意図する。

【0028】

明確に示さない限り、本出願中の相対量の全ての表示は重量／重量基準で行う。一般的用語によって記述される成分の相対量の表示は、前記一般的用語に含まれる全ての特定の変形または構成要素の総量を指すことを意図している。一般的用語により定義される特定の成分が特定の相対量で存在することが明示されている場合、およびこの成分が一般的用語に含まれる特定の変形または構成要素であることがさらに記述されている場合、一般的用語に含まれる他の変形または構成要素はさらに存在せず、結果として一般的用語に含まれる成分の全相対量が明示された相対量を超える、より好ましくは、この場合、一般的用語に含まれる他の変形または構成要素は全く存在しないことが意図される。

【0029】

「２重量％のテストステロン」を含む製剤に言及する場合、このような製剤は、テストステロンの重量％の薬学的に許容される変動を見込むものと理解すべきである。本発明の文脈において、薬学的に許容される変動は、１．９重量％のテストステロンから２．１重量％のテストステロンに及ぶ。

【0030】

「経皮製剤」（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）または「経粘膜製剤」（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）という用語は、テストステロンを皮膚または粘膜組織（または膜）に透過させることにより、テストステロンを、製剤を投与された哺乳動物に送達することができる本発明の製剤を包含するものと理解すべきであり、前記製剤は局所的に適用され、前記哺乳動物の血流中に入る。

【0031】

本明細書で使用する「経皮送達」は、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、経皮的（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ）および経粘膜投与（ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ）、すなわち、皮膚または粘膜組織を通した血流中への薬物の通過／透過による送達を包含するものと理解すべきである。

【0032】

本明細書で互換的に使用する「皮膚」または「皮膚組織」または「皮膚膜」という用語は、任意の有毛もしくは無毛の皮膚性膜を含む、（皮膚膜の任意の表皮または真皮層を含む）任意の真皮膜を包含するものと理解すべきである。

【0033】

本明細書で互換的に使用する「粘膜（ｍｕｃｏｓａ）」または「粘膜組織（ｍｕｃｏｓａｌ ｔｉｓｓｕｅ）」または「粘膜（ｍｕｃｏｓａｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ）」という用語は、嚥下なしで透過することができる哺乳動物の任意の湿った解剖学的膜または表面、例えば、口腔表面、頬側面、耳状面、膣表面、直腸表面、鼻腔面または眼部表面を包含するものと理解すべきである。

【0034】

「局所的な」または「局所的に」という用語は、本発明の製剤と皮膚膜または粘膜の任意の部分を含む哺乳動物の表面領域との直接接触を指すものとして本明細書で用いる。

【0035】

本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、任意の哺乳動物を包含するものと理解すべきである。一実施形態では、哺乳動物は、ヒト哺乳動物である。別の実施形態では、哺乳動物は男性のヒトである。さらに別の実施形態では、哺乳動物は女性のヒトである。

【0036】

テストステロンに言及する場合、これは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（ＣＡＳ登録番号５８−２２−０）とも呼ばれるアンドロゲンステロイドホルモン１７−β−ヒドロキシアンドロステノンを指すものと理解すべきである。

【0037】

本発明の経皮または経粘膜製剤に用いることができる他のアンドロゲンの例としては、それだけに限らないが、テストステロンの任意のエステル（テストステロンエナント酸エステル、プロピオン酸エステル、シピオン酸エステル、フェニル酢酸エステル、酢酸エステル、イソ酪酸エステル、ブチルシクロヘキサンカルボン酸エステル、ヘプタン酸エステル、デカン酸エステル、ウンデカン酸エステル、カプリン酸エステルおよびイソカプリン酸エステルなど）、４−ジヒドロテストステロン、ならびにテストステロンの任意の薬学的に許容される誘導体、例えば、メチルテストステロン、テストラクトン、オキシメトロンおよびフルオキシメステロンなどが挙げられる。これらのアンドロゲンは、単独でまたはその２種以上の組み合わせで用いることができる。

【0038】

先に述べたように、本発明の製剤は、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない。長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルのこのような欠落により、このような化合物の１種または複数を含む製剤により引き起こされる不快な臭気、刺激および／または脂ぎったテクスチャを有さない製剤がもたらされ、結果としてより大きな患者のコンプライアンスが得られる。

【0039】

本明細書で使用する「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステル」は、８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖炭素体を有する脂肪アルコールおよび脂肪酸ならびにそのエステル、すなわち、８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖酸部分を有するまたは８個以上の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルコール部分を有する脂肪酸エステルを包含するものと理解すべきである。

【0040】

本明細書で使用する「長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない」は、約０．１重量％未満の総量の脂肪アルコール、脂肪酸および／または脂肪酸エステルを含むことを意味するものと理解すべきである。

【0041】

従って、本発明は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0042】

一実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、ゲル化剤、中和剤、キレート剤および溶媒の少なくとも１種、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む。

【0043】

例えば、一実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤とを含む。別の実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤とを含む。さらなる実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤とを含む。さらに別の実施形態では、本発明の経皮または経粘膜製剤は、２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、多価アルコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤と、溶媒とを含む。

【0044】

本発明の製剤は、約５〜５０重量％の間（例えば、約５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０重量％）の量のＣ₂〜Ｃ₄アルカノールと、約１〜３０重量％の間（例えば、約１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０重量％）の量の多価アルコールと、約０．２〜２５重量％の間（例えば、約０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０．０、１５、２０、２５重量％）の量のジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、約０．０５〜４重量％の間（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４重量％）の量のゲル化剤と、約０．０５〜１重量％の間（例えば、約０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１重量％）の量の中和剤と、約０．００１〜５．０重量％の間（例えば、約０．００１、０．００２、０．００３、０．００４、０．００５、０．００６、０．００７、０．００８、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４、４．５、５．０重量％）の量のキレート剤とを含むことが予想される。

【0045】

本明細書で使用する「透過増強系」は、（前記透過増強系を含まないテストステロンの経皮送達と比較して）本発明の製剤のテストステロンの前記製剤を投与された哺乳動物の皮膚または粘膜を通した吸収および／または透過を、一緒に定性的および／または定量的に増強する、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、多価アルコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含むものと理解すべきである。

【0046】

本明細書で使用する「Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール」という用語は、ヒドロキシ基（−ＯＨ）で置換された１個または複数のＣ₂〜Ｃ₄アルカンを包含するものと理解すべきである。

【0047】

一実施形態では、本発明の製剤が利用するアルカノールは、エタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールからなる群から選択される１種または複数である。別の実施形態では、前記アルカノールはエタノールである。さらなる実施形態では、前記アルカノールは、本発明の製剤中に約４４．０重量％の量で存在するエタノールである。

【0048】

いくつかの実施形態では、アルカノールはまた、本発明の製剤中のテストステロンのための一次溶媒として、本発明の製剤により利用される（例えば、エタノールなど）。アルカノールの量は、テストステロンを少なくとも完全に可溶化するのに十分であるべきである。さらに、アルカノール、例えばエタノールは、極性角質層脂質（ｐｏｌａｒ ｓｔｒａｔｕｍ ｃｏｒｎｅｕｍ）を抽出することにより作用し、結果として多数の原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ）のための領域確保（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ）を増加する効率的な皮膚透過増強剤であることが知られている。しかしながら、本明細書で以下に示すように（実施例１参照）、本発明の発明者らは、本発明の製剤の透過を増強するために、前記アルカノール（例えば、エタノール）は、最大５０重量％までの量で、特定の実施形態では最大４４重量％までの量で本発明の製剤中に存在することができることを見出した。

【0049】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、水とのヒドロアルコール（ｈｙｄｒｏａｌｃｏｈｏｌｉｃ）混合物でアルカノールを含む。

【0050】

本発明の文脈において、本明細書で使用する「多価アルコール」という用語は、２個以上のヒドロキシ基で置換されたＣ₂〜Ｃ₆アルカンもしくはＣ₂〜Ｃ₆アルケンの１個または複数を包含するものと理解すべきである。

【0051】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤中に含まれる多価アルコールは、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコールおよびヘキシレングリコールからなる群から選択される１種または複数である。一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる多価アルコールはプロピレングリコールである。別の実施形態では、本発明の製剤は、約２０．０重量％の量のプロピレングリコールを含む。

【0052】

本明細書で使用する「ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル」という用語は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルエーテルで置換された１個または複数のジエチレングリコールを包含するものと理解すべきである。

【0053】

一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるジエチレングリコールのモノアルキルエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（ＤＧＭＥ）およびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方である。別の実施形態では、本発明の製剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。さらに別の実施形態では、本発明の製剤は、約５．０重量％の量のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含む。

【0054】

本明細書で使用する「ゲル化剤」という用語は、製剤の粘度を変化させることができる任意の薬剤を包含するものと理解すべきである。本発明の製剤に用いるゲル化剤は、カルボマー、カルボキシエチレンまたはポリアクリル酸、例えばカルボマーもしくはカーボポール９８０ＮＦ（ＣＡＲＢＯＰＯＬ（商標）９８０ＮＦ）もしくは９４０ＮＦ、９８１もしくは９４１ＮＦ、１３８２もしくは１３４２ＮＦ、５９８４もしくは９３４ＮＦ、ＥＴＤ２０２０、２０５０、９３４Ｐ ＮＦ、９７１Ｐ ＮＦ、９７４Ｐ ＮＦ、Ｕｌｔｒｅｚ １０ ＮＦ、Ｐｅｍｕｌｅｎ ＴＲ−１ ＮＦもしくはＴＲ−２ ＮＦおよびＮｏｖｅｏｎ ＡＡ−１ ＵＳＰ、セルロース誘導体、例えばエチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（Ｋｌｕｃｅｌ異なるグレード）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）（Ｎａｔｒｏｓｏｌグレード）、ＨＰＭＣＰ ５５およびＭｅｔｈｏｃｅｌグレード、天然ゴム、例えばアラビアガム、キサンタンガム、グアーガムおよびアルギン酸塩、ポリビニルピロリドン誘導体、例えばＫｏｌｌｉｄｏｎグレード、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、例えばＬｕｔｒｏｌ Ｆグレード６８および１２７、キトサン、ポリビニルアルコール、ペクチンおよびビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）グレードを含む群から選択される１種または複数であってよい。第三級アミン、例えばトリエタノールアミンまたはトロラミンを、系を濃化および中和するために含ませることができる。

【0055】

一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤はカルボマーである。カルボマーは、いくつかの多価アルコールアリルエーテルのいずれかと架橋した高分子量のアクリル酸のホモポリマーのクラスに関する。カルボマーの非限定的例は、カルボマー９４０、カルボマー９７３、カルボマー９８０ＮＦおよびカルボマーＣ９８１ ＮＦ（ここでは、数字はポリマー鎖の平均分子量を示している）である。特定の実施形態では、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤はカルボマーＣ９８０ＮＦである。さらに別の実施形態では、本発明の製剤中に含まれるゲル化剤は、１．２０重量％の量のカルボマーＣ９８０ＮＦである。

【0056】

本明細書で使用する「中和剤」という用語は、安定かつ均質な製剤を達成するために本発明の製剤の酸性または塩基性成分を中和することができる１種または複数の薬剤を包含するものと理解すべきである。中和剤の非限定的例としては、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、第三級アミン、例えばトリエタノールアミンもしくはトロメタミン、テトラヒドロキシプロピルエチレンジアミン、およびアルカリ、例えばＫＯＨもしくはＮａＯＨ溶液が挙げられる。例えば、カルボマーポリマーを含むヒドロアルコールゲルの中和は、異なる塩基を用いて達成することができる。カルボマーポリマーの塩は、溶媒系中で膨潤性でなければならず、そうでなければ沈殿し、いかなる濃化効果も起こらない。トリエタノールアミンは、最大５０％までのアルコールを含むヒドロアルコールゲルに用いることができる。

【0057】

一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる中和剤はトリエタノールアミン（互換的にトロラミンとも呼ばれる）である。別の実施形態では、本発明の製剤中に含まれる中和剤は、約０．３５重量％の量のトリエタノールアミンである。本発明の製剤中のトリエタノールアミンのこの濃度（０．３５重量％）は、約５．６〜約６．８の間のｐＨレベルをもたらす。

【0058】

本明細書で使用する「キレート剤」という用語は、ゲル基質の物理的分解を引き起こしやすい（それによって、製剤の粘度の喪失および崩壊を引き起こす）残留する微量の遊離多価陽イオンを錯化し、分離する１種または複数の薬剤を包含するものと理解すべきである。キレート剤は、本発明の製剤の物理的安定性および頑健性の改善をもたらす。

【0059】

一実施形態では、本発明の製剤中に含まれるキレート剤はエデト酸二ナトリウムである。さらなる実施形態では、本発明の製剤中に含まれるキレート剤は、約０．０６重量％の量のエデト酸二ナトリウムである。

【0060】

本明細書で使用する場合、「溶媒」という用語は、本発明の経皮または経粘膜製剤に使用するのに適した任意の種類の溶媒を包含することができ、本明細書の上で詳述したように、本発明の製剤の任意の他の成分と同じでも異なっていてもよい。

【0061】

一実施形態では、本発明の製剤中に含まれる溶媒は水である。

【0062】

本発明はさらに、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0063】

本発明は特に、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含む経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0064】

本発明はさらに、２重量％のテストステロンと、４４．０重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルと、１．２０重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなり、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0065】

特定の実施形態では、カルボマーはカルボマーＣ９８０ ＮＦである。別の特定の実施形態では、カルボマーＣ９８０ＮＦは、本発明の製剤中に１．２０重量％の量で存在する。

【0066】

従って、本発明は、アクリルポリマーの水性ゲル基質に埋め込まれた揮発性溶媒（例えば、エタノール）および不揮発性共溶媒（例えば、プロピレングリコールおよび例えば、ジエチレングリコールモノエチルエーテル）の組み合わせを含む高度な経皮透過増強系を提供する。

【0067】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、緩衝剤、保湿剤、湿潤剤、界面活性剤、抗酸化剤、軟化剤またはバッファーの少なくとも１種をさらに含む。

【0068】

いくつかの他の実施形態では、本発明の製剤は、ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳濁液、懸濁液、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯、バッカル錠、ウエハー、舌下錠、坐剤、膣剤形または密封包帯の形態である。特定の実施形態では、製剤はゲルである。

【0069】

他の実施形態では、本発明の製剤は以下の少なくとも１種の形態である：透明な（目に見えない）製剤、水で洗える製剤、触ると冷たい（ｃｏｏｌ−ｔｏ−ｔｈｅ−ｔｏｕｃｈ）製剤、速乾性製剤、展延性（ｓｐｒｅａｄａｂｌｅ）製剤および非油脂性（ｎｏｎ−ｇｒｅａｓｙ）製剤。

【0070】

いくつかの実施形態では、前記製剤はゲルの形態である。他の実施形態では、前記製剤は透明な目に見えないゲルの形態である。

【0071】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、例えば、ゲル、軟膏もしくはクリームにより皮膚に直接、またはパッチ、包帯もしくは他の密封包帯を通して間接的に適用される。

【0072】

本発明の経皮製剤は、任意の体の部位、例えば胸部、大腿、腹部、肩、上腕、上部胴体、背中、首、足、手、腋窩または陰嚢に局所的に適用することができる。一実施形態では、本発明の製剤は、腹部に適用される。別の実施形態では、本発明の製剤は、１日１回腹部に適用される。別の実施形態では、本発明の製剤は、上腕に適用される。別の実施形態では、本発明の製剤は、１日１回上腕に適用される。

【0073】

一実施形態では、ゲルの形態の製剤は、約１００ｃｍ²〜約１５００ｃｍ²までの皮膚の領域に適用され、その結果としてテストステロンは、例えば皮膚１ｃｍ²当たり約５０μｇで適用される。適用代替として、適用を体の代替領域にしてもよい。これは、皮膚の製剤の成分への繰り返しの暴露に対するなんらかの感受性を緩和するのに有益となり得る。

【0074】

本発明の製剤は、１日１回、または患者の状態に応じて１日当たり複数回適用してもよい。

【0075】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、１日１回〜５回の投薬、１週間に１回の投薬または隔週の投薬から選択される周期性を有するスケジュール（投与レジメン）による経皮または経粘膜投与に適する。

【0076】

いくつかの実施形態では、前記製剤は、１日１回の経皮または経粘膜投与に適する。他の実施形態では、前記製剤は、それを必要とする哺乳動物の腹部（またはその一部）への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する。さらに他の実施形態では、前記製剤は、それを必要とする哺乳動物の上腕（またはその一部）への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する。

【0077】

本発明はさらに、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投与する方法を提供する。投与は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害の治療のためのものであることが予想される。

【0078】

別の態様では、本発明は、本発明の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0079】

その態様の別のものでは、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルとを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0080】

さらなる態様では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテルと、ゲル化剤と、中和剤と、キレート剤と、溶媒とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0081】

特定の実施形態では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0082】

特定の実施形態では、本発明は、１〜２重量％のテストステロンと、４４重量％のエタノールと、２０．０重量％のプロピレングリコールと、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテルと、１．２重量％のカルボマーと、０．３５重量％のトリエタノールアミンと、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムと、水（適量）とからなる製剤を雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法を提供する。

【0083】

別の態様では、本発明は、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害の治療に使用するための本発明の経皮または経粘膜製剤を提供する。

【0084】

本発明の文脈において、「内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害」は、テストステロンの内因性産生が減少したまたは実質的に存在しないもしくは終結した哺乳動物対象の状態に直接的または間接的に関連する任意の疾患または障害を包含するものと理解すべきである。

【0085】

本発明の一実施形態では、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害は、ホルモン障害、例えば性腺機能低下症、女性の性障害、機能低下性障害および副腎不全に関する。

【0086】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤の投与は、顔面紅潮、寝汗、性欲減退、骨粗鬆症などの治療される内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害の臨床症状の少なくとも１つの頻度を減少させる。

【0087】

ヒト男性については、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害は、５００ｎｇ／ｄＬ、３００ｎｇ／ｄＬ、１００ｎｇ／ｄＬ、５０ｎｇ／ｄＬおよび１０ｎｇ／ｄＬから選択される濃度未満の血清テストステロン濃度をもたらし得る。このような状態には、それだけに限らないが、原発性性腺機能低下症（原発性精巣機能不全）および続発性性腺機能低下症が含まれる。

【0088】

原発性性腺機能低下症の主な原因には、精巣における異常、クラインフェルター症候群、性染色体ＸおよびＹの先天異常、停留精巣、ヘモクロマトーシス、血液中の高レベルの鉄、精巣の損傷、以前のヘルニア手術、がん治療ならびに正常な老化が含まれる。

【0089】

男性の性腺機能低下症の続発性型の主な原因には、ホルモン産生を制御する脳とつながった下垂体の欠損、障害性精巣機能（時々、下垂体から精巣への化学的メッセージの欠損により引き起こされる）、炎症性疾患、および特定の薬物（例えば、精神障害および胃食道逆流症を治療するための薬物など）の使用、および老化が含まれる。

【0090】

追加の「内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患および障害」は、テストステロン欠乏症、不妊症、勃起不全、性欲低下、疲労、エネルギー喪失、憂鬱状態、二次性徴の退縮、筋力低下および骨粗鬆症である。

【0091】

一実施形態では、前記内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害は性腺機能低下症である。

【0092】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、雄性哺乳動物に約５０ｍｇ／日の治療上有効用量のテストステロンを供給し、それによって雄性対象に少なくとも約３００〜約１０００ｎｇ／ｄＬに及ぶ遊離血清濃度のテストステロンを供給するために、雄性哺乳動物に投与される。

【0093】

上記に加えて、本発明の製剤は、いくつかの実施形態では、それを必要とする女性に投与され得る。

【0094】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤による治療を受ける女性は、自然閉経、外科手術、放射線照射、化学的卵巣機能抑制もしくは摘出、または早発卵巣不全のいずれかのためにアンドロゲン産生が中断された妊娠可能年齢以上のものであり得る。さらに、女性対象の内因性テストステロンの減少は、副腎アンドロゲン分泌を抑制する状態（すなわち、急性ストレス、神経性食欲不振、クッシング症候群および下垂体性腎不全）、卵巣アンドロゲン分泌を減少させ得る状態（すなわち、卵巣機能不全および薬理学的用量のグルココルチコイドの使用）、ならびに慢性疾患、例えば後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）のような筋消耗疾患に起因し得る。

【0095】

さらに、女性対象の減少した濃度のテストステロンは、女性性機能不全（ＦＳＤ）につながり、その結果として性的欲求、覚醒もしくは喜びの欠如、低エネルギー、幸福感の減少および骨粗鬆症などの臨床症状をもたらし得る。そのため、女性対象のＦＳＤを治療するための本発明の製剤の使用の結果のいくつかは、以下の１つ以上を含み得る：エネルギー増加、幸福感の増加、骨からのカルシウムの喪失の減少、ならびに性行為および性欲の増加。

【0096】

閉経前の女性では、総血漿テストステロン濃度は、一般的に１５〜６５ｎｇ／ｄＬにおよび（閉経前の女性の遊離テストステロンはおよそ１．５〜７ｐｇ／ｍｌである）、月経周期中に変動し、アンドロゲン濃度のピークは、周期の排卵前期および黄体期の血漿エストロゲンの濃度に対応する。閉経後移行期につながる数年では、循環するアンドロゲンの濃度は、卵巣および副腎分泌の両方の加齢性の減少の結果として減少し始める。４０代の正常な閉経前女性の２４時間平均血漿テストステロン濃度は、２０代前半の女性の濃度の半分であるという調査報告がある。しかしながら、アンドロゲン欠乏症の女性は、２５ｎｇ／ｄＬ未満（５０歳未満）または２０ｎｇ／ｄＬ未満（５０歳以上）の総血漿テストステロン濃度を有するが、卵巣摘出した女性は１０ｎｇ／ｄＬ未満の総血漿テストステロン濃度を有し得ることが一般的に認められている。

【0097】

いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、女性に約１ｍｇ〜約３ｍｇの１日の治療上有効用量のテストステロンを供給するために、女性に投与される。いくつかの実施形態では、本発明の製剤は、女性対象に少なくとも約１５〜約５５ｎｇ／ｄＬの総血清濃度のテストステロン、または約２〜約７ｐｇ／ｍＬの遊離血清濃度のテストステロンを供給する。

【0098】

本発明の方法のいくつかの実施形態では、本発明の製剤は、別の治療、例えばそれだけに限らないが、エストロゲン補充療法（ＥＲＴ）または任意の他の薬物または非医学的治療と組み合わせて投与される。他の療法のこのような投与は、本発明の製剤の投与の前に、本発明の製剤の投与の後に、もしくは本発明の製剤の投与と同時に、または医療提供者により処方される任意の他の治療スケジュールで投与され得る。

【0099】

さらなる態様では、本発明は、本発明の製剤を含む少なくとも１個の容器と、その使用のための説明書とを含むキットを提供する。

【0100】

いくつかの実施形態では、本発明のキットは、所定の測定された量の前記製剤を投薬するのに適した容器を含む。
実施例

【0101】

本発明を以下の実施例でさらに説明するが、これらの実施例は請求する本発明の範囲を限定することを何ら意図していない。

【実施例1】

【0102】

テストステロンゲル製剤１重量％および２重量％の調製
１重量％および２重量％テストステロン製剤を、図１に模式的に示すように当技術分野で既知の方法により調製した。調製は、ステンレス鋼遊星型ミキサー中、温度を制御した連続真空および窒素封入下制御した環境中で行った。

【0103】

表１は、１重量％テストステロンゲル製剤の１０ｋｇバッチ調製を示している。表２は、２重量％テストステロンゲル製剤の１０ｋｇバッチ調製を示している。

【0104】

【表1】

【0105】

【表2】

【0106】

本明細書の以下の全ての実験は、本質的に実施例１に記載するように調製した製剤を用いて行った。
Ａ．インビトロ実施例
一般的プロトコルおよび測定

【0107】

全てのインビトロ実験は、標準的なフランツ型垂直拡散セル（Ｈａｎｓｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｃ．）に載せた新鮮な皮膚片（ブタの耳、ヒトの皮膚）を用いて行った。

【0108】

薬物添加量は、別段の指定がない限り、およそ５．６ｍｇゲル／ｃｍ²（ＯＥＣＤガイダンス番号２８、パリ、２０００年１２月により）とした。

【0109】

温度は、皮膚透過試験期間（２４時間）を通して、３５℃に維持した。

【0110】

２４時間にわたって透過した累積薬物量（μｇ／ｃｍ²）を、高圧液体クロマトグラフィー技術により測定した。

【実施例2】

【0111】

アルコール濃度のテストステロンの透過に対する影響
以下の表１は、本発明のテストステロン製剤の透過に対するアルカノール濃度の影響を評価するために用いた製剤を与える。

【0112】

【表3】

【0113】

図２Ａ〜２Ｂは、テストステロンの累積透過プロファイル（絶対動態プロファイル、図２Ａ）および薬物流束（図２Ｂ）を示している。これらの結果は、エタノール濃度を、この濃度を超えた濃度ではエタノール濃度の増加が皮膚透過増強をもたらさないおよそ５０重量％より上に増加させる必要がないことを示唆している。さらに、約５０％ｗ／ｗより高いエタノール濃度は、特に、局所適用が長期にわたる場合、例えば、１日１回が数カ月〜数年の場合に、皮膚感作（皮膚乾燥、発赤および掻痒感）などの重度の副作用を引き起こし得る。

【実施例3】

【0114】

透過増強系の効果
本発明の製剤中に含まれる透過増強系（エタノール、プロピレングリコールおよびＤＧＭＥを含む）の異なる濃度の成分を、皮膚を通したテストステロンの最適化された最大吸収について試験した。以下の表４および５は、試験した製剤を列挙している。これらの製剤を、製品ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）で観察された吸収と比較した。

【0115】

【表4】

【0116】

インビトロ皮膚透過試験番号１〜６を図３〜８に示し、以下の表５および６にも要約する。

【0117】

【表5】

【0118】

【表6】

【0119】

インビトロ試験番号１の結果（図３Ａ〜３Ｂならびに表５および６）は、１％テストステロン濃度で（表４、バッチ３）、製剤の透過増強系が、ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）の皮膚透過（表４、バッチ１）よりも２．４倍高いテストステロンの皮膚透過を可能にしたことを示している。テストステロン濃度を２倍にすることにより（１重量％から２重量％ 表４、バッチ４）、テストステロンの皮膚透過のさらなる２．３倍の増加がもたらされた。

【0120】

インビトロ試験番号２の結果（図４Ａ〜４Ｂならびに表５および６）は、本明細書で上に定義する透過増強系（表４、バッチ２および４）の使用がＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（表４、バッチ１）と比較して皮膚透過の結果の改善をもたらすことを示している。１重量％から２重量％までテストステロン濃度を２倍にし、アルカノールの濃度を低下させる（バッチ２の４７．５重量％からバッチ３の４４重量％まで）ことにより、増強した透過の結果がもたらされた。

【0121】

インビトロ試験番号３〜６の結果（図５〜８ならびに表５および６）は、本明細書で上に定義する透過増強系（表４、バッチ３）の使用が、ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（バッチ１）と比較して皮膚透過の結果の改善をもたらすことを示している。テストステロン濃度を２倍にすることにより（バッチ３の１重量％からバッチ４の２重量％まで）、瞬間テストステロン流束が増強される結果がもたらされた（表６ならびに図５Ｂ、６Ｂ、７Ｂおよび８Ｂ）。

【実施例4】

【0122】

用量体積のテストステロン透過に対する影響
以下の製剤をインビトロでのテストステロン透過について試験した：
１セル当たりテストステロンゲル１％、１０ｍｇゲル（０．１ｍｇテストステロン）を適用。
１セル当たりテストステロンゲル１％、２０ｍｇゲル（０．２ｍｇテストステロン）を適用。
１セル当たりテストステロンゲル２％、１０ｍｇゲル（０．２ｍｇテストステロン）を適用。

【0123】

全製剤が以下の成分を含んでいた：４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマーＣ９８０ ＮＦ、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水（適量）。

【0124】

各試験製剤を４回反復（４つの異なる皮膚ドナー）で試験した。全体で１２個の皮膚試料を用いた。各試料の厚さをマイクロメーターで測定した。結果として、試料を、約７．５ｍＬのレセプターコンパートメント、３．０ｍＬのドナーコンパートメントおよび１．７７ｃｍ²の拡散領域を有する垂直ガラスフランツ型拡散セルに載せた。

【0125】

２％ｗ／ｖ ｏｌｅｔｈ−２０、すなわちポリオキシエチレングリコールのオレイルエーテル（ＶＯＬＰＯ（商標）２０またはＢＲＩＪ（商標）９８、ここではＢＲＩＪ（商標）Ｏ２０）を添加したｐＨ７．４のリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）をレセプター溶液として用いて、全試験中３５℃に維持し、６００ＲＰＭで攪拌した。試験は、Ｍｉｃｒｏｅｔｔｅ（登録商標）オートサンプラーを用いて行った。レセプター溶液を用いた皮膚試料の２時間の予備インキュベーションおよびエバポリメトリー（ｅｖａｐｏｒｉｍｅｔｒｙ）による完全性評価後、試験製剤約１０ｍｇ（５．６５ｍｇ／ｃｍ²）または２０ｍｇ（１１．３ｍｇ／ｃｍ²）をプラスチック注射器プランジャーの先端を用いて適用し、拡散表面上に穏やかに広げた。非閉鎖条件で２４時間、薬物の拡散をさせた。レセプター溶液試料（１．２ｍＬ）を９時間、１４時間、１９時間および２４時間後に（０．８ｍＬレセプターコンパートメントプライミング後）取り出した。試料をセプタムクリンプキャップで予備密閉した２ｍＬ ＨＰＬＣ褐色ガラスバイアルに集め、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）１０％溶液１０μＬを予備充填した。次いで、試料をエッペンドルフマイクロチューブに移し、１０分間１３５００ＲＰＭ（ＳＩＧＭＡ ２−１６Ｐ 遠心分離機）で遠心分離した。各上清（０．９ｍＬ）を２ｍＬ ＨＰＬＣ褐色ガラスバイアルに移した。試料の分析をＨＰＬＣにより行った。

【0126】

図９は、１単位面積当たり同じゲル添加量（５．６ｍｇ／ｃｍ²）を維持した場合、２％試料が、１％試料と比較して優れたテストステロンの皮膚透過をもたらしたことを示している：
（ｉ）２４時間後に透過したテストステロンの絶対累積量は、２％試料で１．６倍高かった（３．２２７μｇ／ｃｍ²対２．０６μｇ／ｃｍ²）；
（ｉｉ）最大テストステロン瞬間流束は、２％試料で１．７倍高かった（０．２０９μｇ／ｃｍ²対０．１２３μｇ／ｃｍ²）；
（ｉｉｉ）２４時間のテストステロン瞬間流束は、２％試料で１．９倍高かった（０．１３０μｇ／ｃｍ²対０．０７０μｇ／ｃｍ²）。

【0127】

図９はさらに、約５．６ｍｇ／ｃｍ²から約１１．２ｍｇ／ｃｍ²まで１ｃｍ²当たりに適用するＴ Ｇｅｌ１％の量を２倍にする、すなわち約５６μｇ／ｃｍ²から約１１２μｇ／ｃｍ²まで１ｃｍ²当たりに適用するテストステロンの量を２倍にすると、２４時間後に透過したテストステロンの絶対累積量はほぼ３倍になった（６．１１μｇ／ｃｍ²対２．０６μｇ／ｃｍ²）ことを示している。

【0128】

図１０は、２％試料の１０ｍｇの添加量を１．７７ｃｍ²（２％テストステロン／５．６ｍｇ／ｃｍ²）に適用した場合、最大の透過テストステロン流束は１９時間後に得られた一方で、１％試料の２０ｍｇの添加量を１．７７ｃｍ²（１％テストステロン／１１．２ｍｇ／ｃｍ²）に適用した場合、最大の透過テストステロン流束は１４時間後に得られたことを示している。図１０は、１％試料のテストステロン添加量の５．６μｇ／ｃｍ²から１１．２μｍｇ／ｃｍ²までの増加は、最大瞬間流束が起こる時間（１４時間）に影響を及ぼさなかったことも示しているので、これはなお一層驚くべきことであった。

【実施例5】

【0129】

プロピレングリコール濃度のテストステロン透過に対する影響
以下の製剤を、インビトロテストステロン透過について試験した：
１５重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル１％。
２０重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル１％。
１５重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル２％。
２０重量％のプロピレングリコールを含むテストステロンゲル２％。

【0130】

全製剤が以下の追加の成分を含んでいた：４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマーＣ９８０ ＮＦ、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水（適量）。

【0131】

各試験製剤を３回反復（３つの異なる皮膚ドナー）で試験した。全体で１２個の皮膚試料を用いた。試験プロトコルは実施例４に記載するものと同一とした。

【0132】

図１１は、２４時間後のテストステロンの皮膚を通した累積送達が、１５重量％のプロピレングリコールを含む１％テストステロンゲルでは１．２２５μｇ／ｃｍ²であるのに対して、２０重量％のプロピレングリコールを含む１％テストステロンでは０．７４３μｇ／ｃｍ²であったことを示している。

【0133】

図１１は、最も驚くべきことには、それと反対に、それぞれ１５重量％から２０重量％までプロピレングリコールの濃度を増加させると、２重量％テストステロンゲルでは２４時間後のテストステロンの皮膚を通した累積送達の予期しない増加：それぞれ１．８７７μｇ／ｃｍ²対２．３７１μｇ／ｃｍ²がもたらされたことを示している。
Ｂ．インビボ実施例

【実施例6】

【0134】

ヒト男性におけるテストステロン経皮製剤のインビボ試験
本質的に実施例１に記載するように製造したテストステロンゲル製剤を以下の通りインビボで評価した。インビボ試験の目的は、ＴＥＳＴＯＧＥＬ／ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）（経皮適用用の１％テストステロンゲルを含有、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｂｅｓｉｎｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ製）と比較して、７日間の反復投薬での、健康な男性への単回および反復経皮投与後の１％および２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤の相対的生物学的利用能、薬物動態プロファイルを決定し、安全性および忍容性を評価することであった。

【0135】

１８〜４５歳の１０人の健康な男性の対象を試験に含めた。試験は、以下の通り、間に６〜９日の休薬期間を挟んだ各７日の３つのランダム化治療期間を含んでいた：
− 治療期間Ａ：対象に１重量％テストステロンゲルを投与した、
− 治療期間Ｂ：同じ対象に２重量％テストステロンゲルを投与した、
− 治療期間Ｃ：同じ対象にＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）を投与した。

【0136】

試験に含める前に、全対象は、バイタルサイン、１２誘電心電図、ならびに血液学、臨床化学（ＰＳＡを含む）、止血および尿検査を含む実験室評価を含む全身健康検査を受けた。対象が確実に、１ｎｇ／ｍＬ未満の低レベルの内因性テストステロンを有するように、対象は、テストステロンの内因性産生を抑制するために２用量（３．７５ｍｇ）のＧｎＲＨ作動薬ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ Ｎ（登録商標）を受けた。ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ Ｎ（登録商標）（トリプトレリン３．７５ｍｇ １カ月デポー）を、粉末および懸濁用の溶媒１ｍＬを含む予備充填注射器として供給した。ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ Ｎ（登録商標）を１ｍｌに懸濁させ、３．７５ｍｇ／ｍＬの濃度を得て、その１ｍＬを臀筋に注射した。ＤＥＣＡＰＥＰＴＹＬ Ｎ（登録商標）の１回目の投薬は第−２１日に投与し、２回目の投薬は２８日後、すなわち第１治療期間の第８日に投与した。

【0137】

対象は、各治療期間の第１日および第７日に宿泊滞在のために来院した。さらに、対象は、第３日〜６日は外来で来院した。治療期間の間に６〜９日の休薬期間が存在した。フォローアップ来院を最後の治療期間の１４日後に行い、確実にテストステロン濃度が正常に戻るようにした。任意の対象が治療中にダウンレギュレーションを逸脱したかどうかを検出するために、各治療期間の第１日および第１〜８日にＬＨを測定した。

【0138】

５ｇ用量のテストステロンゲル１％、２．５ｇ用量のテストステロンゲル２％または５ｇのＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）を各治療期間で、腹部の同じ１０００ｃｍ²領域に、各治療期間中７日間にわたり１日１回投与した。ゲルが完全に吸収されるまで用量をその領域に適用した。適用部位は衣類で覆う前に乾燥させた。

【0139】

血液／血清試料を各治療期間で以下の通り採取した：
第１日：投薬前（０）（すなわち、第１回目の投薬の投与前）およびその後１回目の投薬の２、４、６、８、１２および１６時間後。
第２〜６日：投薬前のみ
第７日：投薬前、最後の投与の２、４、６、８、１２、１６、２４および４８時間後（第８日）。

【0140】

血清試料中のテストステロン濃度を、質量分析検出を備える超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）を用いた定量化による支持液抽出を用いて、既知の方法を用いて定量化した。

【0141】

薬物動態（ＰＫ）パラメータを、ノンコンパートメント解析を用いて推定した。ＰＫパラメータを、第１日〜２日および第７日〜８日の測定値に基づいて計算した。対数変換値のためのＡＮＯＶＡモデルを用いて、ＰＫパラメータＡＵＣτおよびＣ_maxを治療群にわたって比較した。ＰＫパラメータの比を９０％信頼限界と共に推定した。テストステロンおよび放射標識²Ｈ₃−テストステロンの解析をＵＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムを用いて行った。

【0142】

以下の表７は、１重量％および２重量％テストステロンゲル製剤ならびにＡＮＤＲＯＧＥＬのインビボテストステロン濃度結果の平均値および標準偏差（ＳＤ）を表している。表８は、２種の試験製剤およびＡＮＤＲＯＧＥＬについてのＣ_maxおよびＡＵＣτ結果を示している。

【0143】

【表7】

【0144】

【表8】

【0145】

示したデータは、２％製剤が有意に低いＣ_max値を有し、全時点にわたってより持続的で制御された血漿濃度をもたらすことを示している。さらに、２％テストステロンゲルは、得られたＳＤにより判断されるより少ない相対的可変性をもたらす。

【0146】

図１２は、各製剤について１９２時間まで（表７参照）、最後の投与後、すなわち、１６８時間で試験した２種のテストステロンゲル製剤についてのダウンレギュレートされた男性における定常状態の１日の血漿プロファイルを示している。７日間の２．５ｇのテストステロンゲル２％（１日５０ｍｇのテストステロン）の１日投与後のテストステロン血漿濃度は、５ｇのテストステロンゲル１％（１日５０ｍｇのテストステロン）の１日投与後のテストステロン血漿濃度よりも変動が少なく、制御されていることが示された。

【0147】

さらに、ピーク値（Ｃ_max）は、１重量％テストステロンゲルよりも２重量％テストステロンゲルで低いことが分かった。Ｃ_maxのインビボ変動性は、１重量％テストステロンゲルよりも２重量％テストステロンゲルであまり顕著でない（３１．０％対４７．３％のＲＳＤ：表８参照）一方で、ＡＵＣτのインビボ変動性は両テストステロンゲル濃度で類似であった（約３６％）。

【0148】

従って、２重量％テストステロンゲルの投与は、１重量％テストステロンゲルの投与と比較して、変動が少なく制御されたテストステロン血漿濃度をもたらした。従って、２重量％テストステロンゲルは、１重量％テストステロンゲルよりも定常的な治療効果をもたらし、結果として少ない副作用をもたらした。

【実施例7】

【0149】

１０ｇの１日用量の１％ＡＮＤＲＯＧＥＬ（登録商標）で達成されたのと同等の血漿濃度を達成するためには、本発明の１％テストステロンゲル約５．４ｇまたは２重量％テストステロンゲル約３．７ｇが必要とされた。

【0150】

図１３は、２重量％テストステロンゲルと比較して１重量％テストステロンゲルを用いた場合に適用した経皮テストステロン製剤の体積量の差を示している。

【0151】

上のデータは、所与の１日用量のテストステロン（例えば、５０ｍｇ）について、２重量％テストステロンゲルの連日投与が、より低い製剤用量および投薬頻度の減少と共により滑らかな血漿プロファイルをもたらし、従ってそれを必要とする患者に改善した活性／安定性プロファイルをもたらすので、１重量％テストステロンゲルの使用よりも優れた利点をもたらすことを示している。

【0152】

従って、本発明の製剤は、有利な１日１回の投与体積を示す。このような有利な投与体積は、投与時間の短縮、対象の皮膚上に置かれる非吸収テストステロンの量の減少、周囲のテストステロンへの暴露の減少、およびテストステロンが分解作用を受ける度合いの減少をもたらす。従って、本発明の製剤は、簡便かつ単純化された投与レジメンにより治療量のテストステロンを送達することが示された。

【実施例8】

【0153】

性機能低下男性における２％テストステロンを含む３種の体積の経皮テストステロンゲル製剤の有効性、薬物動態および安全性を評価するための第二相非盲検順次用量増加試験
この試験の第１の目的は、性機能低下男性における２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤（本質的に実施例１に記載するように製造した）の３種の体積、１．２５、２．５０および３．７５ｍＬのの各々による治療の１０日後の総テストステロンの薬物動態を決定すること、ならびに治療がテストステロンを正常な男性の生理的範囲（総テストステロンについては約２９８〜１０４３ｎｇ／ｄＬである）に回復させるかどうかを決定することであった。

【0154】

２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤の３種の体積、１．２５、２．５０および３．７５ｍＬは、それぞれテストステロン２３、４６および７０ｍｇならびにゲル１．１５、２．３および３．４５ｇに相当する。

【0155】

この試験の第２の薬物動態学的目的は、３つの異なる部位：大腿、腹部および肩に適用した２％テストステロンを含む経皮テストステロンゲル製剤（本質的に実施例１に記載するように製造した）の２．５０ｍＬの単回投与の動態学を決定することであった。

【0156】

試験の第１部では、対象は、内側大腿、腹部および肩／上腕に適用する２．５０ｍＬゲルの順次単回適用を受けた。薬物動態解析のために、最大２４時間まで、間隔を置いて（投薬前にならびに投薬２、４、６、８、１０および２４時間後）血漿試料を採取した。最初の２回の単回投薬後、５〜７日の休薬期間が存在したが、試験の第２部の開始前の第３回目の投与後は２４時間の期間しか存在しなかった。

【0157】

試験の第２部では、複数回、１．２５ｍＬの１日用量を肩／上腕に１０日間適用し、用量レベル間に休薬を設けず、引き続いて２．５０ｍＬを１０日間、引き続いて３．７５ｍＬを１０日間適用した。薬物動態解析用の試料を、各用量レベルの１０日目に採取した。薬物動態プロファイルの各々について、血液試料を投薬前ならびに投薬２、４、６、８、１０および２４時間後に採取した。

【0158】

１２人の対象が試験の両方の部に参加し、これを完了した。

【0159】

４種の分析物を測定した：総テストステロン、遊離テストステロン、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）および性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）。総テストステロンおよび遊離テストステロンならびにＤＨＴについて、Ｃ_max、Ｔ_max、Ｃ_min、Ｔ_min、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveを、ノンコンパートメント薬物動態モデルを用いて計算した。ＳＨＢＧについては、Ｃ_aveを計算した。

【0160】

血清中の総テストステロンを、タンデム質量分析検出を備える高圧液体クロマトグラフィー（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）により決定した。遊離テストステロンの割合を平衡透析により決定し、血清中の遊離テストステロンの濃度を総テストステロンの濃度および遊離テストステロンの百分率を用いて計算した。テストステロン代謝産物、ＤＨＴの血清濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより決定した。ＳＨＢＧの濃度を免疫放射定量測定法（ＩＲＭＡ）により決定した。

【0161】

大腿、腹部および肩への２．５０ｍＬの単回適用についての結果を表９に示す。

【0162】

【表9】

【0163】

肩への１．２５、２．５０および３．７５ｍＬゲルの１０日間の複数回適用についての結果を表１０に示す。

【0164】

【表10】

【0165】

結論：
総テストステロン：単回適用については、大腿および腹部についての結果は類似であった。肩については、Ｃ_max、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveについての平均値、中央値および最大値が、大腿または腹部についての対応する値よりも高かった。肩への複数回適用については、Ｃ_max、Ｃ_min、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveについての平均値、中央値、最小値および最大値が、用量の増加と共に増加した。適用部位および用量のＣ_aveへの影響は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

【0166】

遊離テストステロン：単回適用については、大腿および腹部についての遊離テストステロンの結果は類似であった。肩については、Ｃ_max、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveについての平均値、中央値および最大値が、大腿または腹部についての対応する値よりも高かった。複数回適用については、Ｃ_max、Ｃ_min、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveについての平均値、中央値および最大値が、用量の増加と共に増加した。何人かの個々の対象は用量と共に明確な増加を示したが、他の対象は用量に関連する増加を示さなかった。適用部位および用量のＣ_aveへの影響は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

【0167】

ＤＨＴ：単回適用については、大腿および肩についてはＣ_max、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveは類似であり、腹部については明らかに低い値であった。しかしながら、Ｃ_aveまたはＡＵＣ₀〜₂₄への統計的に有意な影響はなかった（ｐ＝０．２１８）。Ｃ_minは、３つの部位全てについてほぼ同一であった。血漿濃度時間プロファイルは、テストステロンの吸収および代謝の証拠を示した。単回適用についてのＤＨＴの平均最小濃度は、ベースライン投薬前濃度であり、最大濃度は明確に後の時間であった。複数回適用については、Ｃ_max、Ｃ_min、ＡＵＣ₀〜₂₄およびＣ_aveについての平均値、中央値および最大値が、用量の増加と共に増加した。ゲル体積が増加するにつれてのＣ_aveの増加は統計的に有意であった（ｐ＜０．０５）。

【0168】

ＳＨＢＧ：単回および複数回適用の両方について、Ｃ_aveの値は全ての部位および用量について類似であった。適用部位もゲル体積もＣ_aveへの統計的に有意な影響を有さなかった（それぞれ、ｐ＝０．７３８および０．７８４）。

【0169】

全体：平均濃度および薬物動態パラメータは、ＤＨＴへのその後の代謝によるテストステロンの用量依存的吸収の証拠を示した。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］ ２重量％のテストステロン、
Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、
多価アルコール、および
ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル
を含み、
長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮または経粘膜製剤。
［２］ ゲル化剤、
中和剤、
キレート剤および
溶媒
の少なくとも１種、あるいはこれらの任意の組み合わせをさらに含む、［１］に記載の経皮または経粘膜製剤。
［３］ アルカノールが約５〜５０重量％の間の量で存在し、多価アルコールが約１〜３０重量％の間の量で存在し、透過増強剤が約０．２〜２５重量％の間の量で存在し、ゲル化剤が約０．０５〜４重量％の間の量で存在し、中和剤が約０．０５〜１重量％の間の量で存在し、キレート剤が約０．００１〜５．０重量％の間の量で存在する、［１］または［２］に記載の製剤。
［４］ アルカノールがエタノール、イソプロパノールおよびｎ−プロパノールからなる群の１種または複数から選択される、［１］または［２］に記載の製剤。
［５］ アルカノールがエタノールである、［１］または［２］に記載の製剤。
［６］ アルカノールが約４４．０重量％の量で存在するエタノールである、［１］または［２］に記載の製剤。
［７］ 多価アルコールがプロピレングリコールである、［１］または［２］に記載の製剤。
［８］ 多価アルコールが約２０．０重量％の量で存在するプロピレングリコールである、［１］または［２］に記載の製剤。
［９］ ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジエチレングリコールモノメチルエーテルの一方または両方が存在する、［１］または［２］に記載の製剤。
［１０］ ジエチレングリコールモノエチルエーテルが５．０重量％の量で存在する、［１］または［２］に記載の製剤。
［１１］ ゲル化剤がカルボマーである、［２］に記載の製剤。
［１２］ ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーである、［２］に記載の製剤。
［１３］ ゲル化剤が１．２０重量％の量で存在するカルボマーＣ９８０ＮＦである、［２］に記載の製剤。
［１４］ 中和剤がトリエタノールアミンである、［２］に記載の製剤。
［１５］ 中和剤が０．３５重量％の量で存在するトリエタノールアミンである、［２］に記載の製剤。
［１６］ キレート剤がエデト酸二ナトリウムである、［２］に記載の製剤。
［１７］ キレート剤が０．０６重量％の量で存在するエデト酸二ナトリウムである、［２］に記載の製剤。
［１８］ 溶媒が水である、［２］に記載の製剤。
［１９］ ２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコールおよび５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテルを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮または経粘膜製剤。
［２０］ ２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない、経皮または経粘膜製剤。
［２１］ ２重量％のテストステロン、４４．０重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５．０重量％のジエチレングリコールモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水からなる経皮または経粘膜製剤。
［２２］ ゲル、ローション、クリーム、スプレー、エアロゾル、軟膏、乳濁液、懸濁液、リポソーム系、ラッカー、パッチ、包帯、バッカル錠、舌下錠、坐剤、膣剤形または密封包帯の形態である、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２３］ ゲルの形態である、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２４］ １日１回〜５回の投薬、１週間に１回の投薬または隔週の投薬から選択される周期性を有するスケジュールによる経皮または経粘膜投与に適する、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２５］ １日１回の経皮または経粘膜投与に適する、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２６］ それを必要とする哺乳動物の腹部への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２７］ それを必要とする哺乳動物の上腕への１日１回の経皮または経粘膜投与に適する、［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤。
［２８］ ［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、テストステロンの投与を必要とする哺乳動物にテストステロンを投与する方法。
［２９］ ［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤を哺乳動物の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
［３０］ 哺乳動物が雄性哺乳動物である、［２８］または［２９］に記載の方法。
［３１］ １〜２重量％のテストステロン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、２０．０重量％のプロピレングリコールおよびジエチレングリコールのモノアルキルエーテルを含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
［３２］ １〜２重量％のテストステロン、Ｃ₂〜Ｃ₄アルカノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、ジエチレングリコールのモノアルキルエーテル、ゲル化剤、中和剤、キレート剤および溶媒を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
［３３］ １〜２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水を含み、長鎖脂肪アルコール、長鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸エステルを実質的に含まない製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
［３４］ １〜２重量％のテストステロン、４４重量％のエタノール、２０．０重量％のプロピレングリコール、５重量％のジエチレングリコールのモノエチルエーテル、１．２０重量％のカルボマー、０．３５重量％のトリエタノールアミン、０．０６重量％のエデト酸二ナトリウムおよび水からなる製剤を、雄性対象の皮膚または粘膜に経皮投与するステップを含む、雄性対象の内因性テストステロン減少に関連する疾患または障害を治療する方法。
［３５］ 内因性テストステロン産生の減少に関連する疾患または障害が性腺機能低下症である、［２８］から［３４］のいずれかに記載の方法。
［３６］ 製剤が別の治療と組み合わせて投与される、［２８］から［３４］のいずれかに記載の方法。
［３７］ ［１］から［２１］のいずれかに記載の製剤を含む少なくとも１個の容器と、その使用のための説明書とを含むキット。
［３８］ 容器が所定の測定された量の製剤を投薬するのに適する、［３７］に記載のキット。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】