特許 6012736 カテプシンＣ阻害剤である置換Ｎ−［１−シアノ−２−（フェニル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6012736

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】カテプシンＣ阻害剤である置換Ｎ−［１−シアノ−２−（フェニル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/52 20060101AFI20161011BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/423 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4155 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/536 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/4035 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/52CSP

   A61P37/08

   A61P1/04

   A61P35/00

   A61P11/00

   A61P31/00

   A61P29/00 101

   A61P9/10

   A61P43/00 111

   A61K45/00

   A61K31/573

   A61K31/403

   C07D405/12

   C07D413/12

   A61K31/423

   C07D401/12

   A61K31/454

   A61K31/496

   C07D487/04 140

   A61K31/4985

   C07D403/12

   A61K31/551

   C07D495/04 105A

   A61K31/4365

   A61K31/4192

   C07D401/14

   A61K31/4439

   A61K31/506

   A61K31/404

   A61K31/4155

   A61K31/416

   C07D471/04 107Z

   A61K31/437

   A61K31/4725

   C07D417/12

   A61K31/428

   A61K31/4709

   A61K31/536

   A61K31/501

   A61K31/517

   A61K31/538

   A61K31/497

   A61K31/4184

   A61K31/4178

   C07D405/14

   A61K31/4245

   A61K31/4035

【請求項の数】13

【全頁数】124

(21)【出願番号】特願2014-530262(P2014-530262)

(86)(22)【出願日】2012年9月18日

(65)【公表番号】特表2014-526492(P2014-526492A)

(43)【公表日】2014年10月6日

(86)【国際出願番号】EP2012068284

(87)【国際公開番号】WO2013041497

(87)【国際公開日】20130328

【審査請求日】2015年9月16日

(31)【優先権主張番号】11181805.0

(32)【優先日】2011年9月19日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503385923

【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100111796

【弁理士】

【氏名又は名称】服部 博信

(72)【発明者】

【氏名】グランドル マルク

(72)【発明者】

【氏名】ウースト トルステン

(72)【発明者】

【氏名】パウトシュ アレクサンダー

(72)【発明者】

【氏名】ペーテルス シュテファン

(72)【発明者】

【氏名】リーター ドーリス

(72)【発明者】

【氏名】ヴィーネン ヴォルフガング

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５０６４２１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５０６６１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１０６１９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２７７０４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３１４８６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２０９／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ｃ０７Ｄ ４０１／００

Ｃ０７Ｄ ４０３／００

Ｃ０７Ｄ ４０５／００

Ｃ０７Ｄ ４１３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／００

Ｃ０７Ｄ ４７１／００

Ｃ０７Ｄ ４８７／００

Ｃ０７Ｄ ４９５／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物またはその塩。

【化1】

［式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、またはＣ_1-6−アルキル−Ｏ−であり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、または
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_2-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、またはＣ_3-6−シクロアルケニル−、
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1は、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）₂ＳＯ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）ＣＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ（Ｃ_1-6−アルキル）Ｎ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_1-6−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^2.1.1−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキルであり、
Ｒ^2.1.1は、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−、ピリジニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−である］

【請求項2】

ｎが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹が、Ｍｅ−、Ｆ−、ＨＯ−、またはＭｅＯ−であり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性であり、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
からなる群から選択される環系、
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1が、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）₂ＳＯ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｃ_1-4−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂（ＨＯ）Ｃ−、またはＣ_1-4−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−である、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項3】

ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−
からなる群から選択される環系、
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1が、
Ｍｅ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｈ₂Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）₂ＳＯ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ₂Ｃ−、ＭｅＯ（ＣＨ₂）₃−、ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＯＨ₂Ｃ−、Ｍｅ₂（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、またはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−である、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項4】

ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_2-4−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｈ₂Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ₂Ｃ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｏ＝、ＭｅＯ（ＣＨ₂）₃−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）₂ＳＯ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいフェニル−、
・それぞれ、互いに独立に、ＮＣ−、ＭｅＯＨ₂Ｃ−、Ｍｅ₂（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、もしくはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−からなる群から選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピリジニル、オキサゾリル、または１，２，３−トリアゾール−
からなる群から選択される、請求項１から３までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項5】

ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、

【化2】

【化3】

からなる群から選択される、請求項１から４までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩。

【請求項6】

式Ｉ'の化合物。

【化4】

（式中、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は、請求項１から５までのいずれか１項に記載の意味を有する）

【請求項7】

請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物を含む薬剤。

【請求項8】

請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物を含む、喘息およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、リウマチ様関節炎、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤。

【請求項9】

請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学上有効な塩の１種または複数種を含むことを特徴とする、医薬組成物。

【請求項10】

治療または予防有効量の請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物を含む、ＤＰＰＩの活性阻害剤が治療上の効用を有する疾患の治療または予防用医薬組成物。

【請求項11】

請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、ＣＣＲ９拮抗剤およびＳＹＫ阻害剤、ＮＥ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、さらには２種または３種の有効物質の組合せからなる群から選択される薬学上有効な化合物を含む医薬組成物。

【請求項12】

ＤＰＰＩの活性阻害剤が治療上の効用を有する非ヒト動物の疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする前記非ヒト動物に、治療または予防有効量の請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、前記方法。

【請求項13】

ＤＰＰＩの活性阻害剤が治療上の効用を有する疾患の治療または予防用薬剤の製造のための、治療または予防有効量の請求項１から６までのいずれか１項に記載の化合物の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｎ−［１−シアノ−２−（フェニル）エチル］−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミドおよびそれらのカテプシンＣ阻害剤としての使用、それらを含む医薬組成物、ならびにジペプチジルペプチダーゼＩの活性と関連する疾患、例えば呼吸器疾患を治療および／または予防するための薬剤としてのそれらの使用方法に関する。

【背景技術】

【0002】

・国際公開第２００４／１１０９８８号には、一連の疾患を治療するためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤が開示されている。
・国際公開第２００９／０７４８２９号および同２０１０／１４２９８５号には、また、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎を治療するためのジペプチジル−ペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩ）阻害剤としてのペプチジルニトリル阻害剤が開示されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

ジペプチジル−アミノペプチダーゼＩ（ＤＰＰＩまたはカテプシンＣ；ＥＣ３．４．１４１）は、タンパク質基質のアミノ末端からジペプチドを除去する能力のあるリソソームシステインプロテアーゼである。ＤＰＰＩは、ＧｕｔｍａｎおよびＦｒｕｔｏｎによって１９４８年に初めて発見された（J. Biol. Chem 174: 851-858, 1948）。ヒト酵素のｃＤＮＡは、１９９５年に発表されている（Paris et al.; FEBS Lett 369: 326-330, 1995）。ＤＰＰＩタンパク質は、１つの重鎖、１つの軽鎖、および活性酵素と会合したままのプロペプチドからなる、タンパク分解活性を有する成熟酵素に加工される（Wolters et al.; J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998）。他のシステインカテプシン（例えば、Ｂ、Ｈ、Ｋ、ＬおよびＳ）は単量体であるのに、ＤＰＰＩは、そのそれぞれが３つの異なるポリペプチド鎖から構成される４つの同一サブユニットを備えた２００ｋＤの四量体である。ＤＰＰＩは、多くの組織中で構成的に発現され、肺、腎臓、肝臓および脾臓中でレベルが最も高い（Kominami et al.; Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992）。造血細胞由来のセリンプロテアーゼの活性化におけるその役割と一致して、ＤＰＰＩは、また、好中球、細胞障害性リンパ球、ナチュラルキラー細胞、肺胞マクロファージ、および肥満細胞中で比較的高度に発現される。ＤＰＰＩ欠損マウスからの最近のデータからは、ＤＰＰＩは、リソソームタンパク質の分解における重要な酵素であることに加え、細胞障害性Ｔリンパ球、ナチュラルキラー細胞（グランザイムＡおよびＢ； Pham et al.; Proc. Nat. Acad. Sci 96: 8627-8632, 1999）、肥満細胞（キマーゼおよびトリプターゼ； Wolter et al.; J. Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001）、および好中球（カテプシンＧ、エステラーゼおよびプロテイナーゼ３； Adkison et al.; J Clin. Invest. 109: 363-371, 2002）における顆粒セリンプロテアーゼの活性の鍵となる酵素として機能することが示唆されている。いったん活性化されると、これらのプロテアーゼは、種々の細胞外マトリックス成分を分解する能力があり、このことが、組織傷害および慢性炎症をもたらす可能性がある。

【0004】

したがって、カプテシンＣ阻害剤は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、喘息、多発性硬化症、および嚢胞性線維症などの好中球支配性炎症性疾患を治療するのに潜在的に有用な治療薬である可能性がある（Guay et al.; Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010； Laine and Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patens 20: 497-506, 2010）。リウマチ様関節炎も、ＤＰＰＩが役割を演じると思われるもう１つの慢性炎症性疾患である。好中球は、関節炎症の部位に漸加され、カテプシンＧ、エラスターゼおよびプロテイナーゼ３を放出し、これらのプロテアーゼは、リウマチ様関節炎に付随する軟骨破壊の原因であると考えられる。実際、ＤＰＰＩ欠損マウスは、ＩＩ型コラーゲン対するモノクロナール抗体の受動移入によって誘導される急性関節炎から保護された（Adkison et al.; J. Clin. Invest. 109: 363.371, 2002）。

【0005】

ＤＰＰＩが特定の炎症促進性セリンプロテアーゼを活性化することにおいて演じる役割を考えると、そのＤＰＰＩの活性を阻害し、それによって下流のセリンプロテアーゼ活性を阻害する化合物を調製することが望ましいと考えられる。

【課題を解決するための手段】

【0006】

驚くべきことに、本発明の二環式化合物は、強力なカテプシンＣ活性、他のカテプシン類、例えばカテプシンＫに対する高い選択性、および一般的に望ましい薬物動態特性を所持することが見出された。

【発明を実施するための形態】

【0007】

式Ｉの化合物またはその塩。

【化1】

［式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１−６−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｈ_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−であり、
Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、または
・それぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_２−６−アルキニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、またはＣ_３−６−シクロアルケニル−、
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_５−１０−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−、好ましくはフェニル−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、好ましくはフェニル−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、からなる群から選択され、

【0008】

Ｒ^２．１は、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）ＣＨＮ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ（Ｃ_１−６−アルキル）Ｎ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキルであり、
Ｒ^{２．１．１}は、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいＣ_３−６−シクロアルキル−、フェニル−、ナフチル−、Ｃ_５−１０−ヘテロアリール−、または二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリルである］

【0009】

好ましい実施形態
好ましいのは、式中の、
Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、または
・それぞれ、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_２−６−アルキニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、またはＣ_３−６−シクロアルケニル−、
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、

【0010】

・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_５−１０−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−、好ましくはフェニル−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、好ましくはフェニル−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、からなる群から選択され、
Ｒ^２．１が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｏ＝、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−であり、

【0011】

Ｒ^{２．１．１}が、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−、ピリジニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−である、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0012】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^１が、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｆ−、ＨＯ−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２Ｎ−であり、
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されており、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性であり、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_５−１０−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−、好ましくはフェニル−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、好ましくはフェニル−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、からなる群から選択される環系からなる群から選択され、

【0013】

Ｒ^２．１が、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｏ＝、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＭｅＯ−Ｃ_１−４−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−４−アルキル−であり、
Ｒ^{２．１．１}が、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−、ピリジニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−である、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0014】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ^１が、Ｍｅ−、Ｆ−、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ_２Ｎ−であり、
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_５−１０−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−、好ましくはフェニル−、
・互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、好ましくはフェニル−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、からなる群から選択される環系からなる群から選択され、

【0015】

Ｒ^２．１が、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｏ＝、Ｃ_１−４−アルキル−Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｃ_１−４−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_１−４−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−４−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−４−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−、またはＣ_１−４−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−である、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0016】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ^１が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、
・互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいアリール−、好ましくはフェニル−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^２．１で置換されていてもよいＣ_５−１０−ヘテロアリール−、からなる群から選択される環系からなる群から選択され、

【0017】

Ｒ^２．１が、Ｍｅ−、Ｆ_２ＨＣ−Ｈ_２Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ_２Ｃ−、ＭｅＯ（ＣＨ_２）_３−、ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、ＭｅＯＨ_２Ｃ−、Ｍｅ_２（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、またはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−である、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0018】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ^１が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ^２が、ハロゲン、Ｃ_１−４−アルキル−、Ｃ_２−４−アルケニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｆ_２Ｈ−ＣＨ_２Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ_２Ｃ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つ、好ましくは１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｏ＝、ＭｅＯ（ＣＨ_２）_３−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル−、
・ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいフェニル−、
・それぞれＮＣ−、ＭｅＯＨ_２Ｃ−、Ｍｅ_２（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、もしくはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピリジニル、オキサゾリル、または１，２，３−トリアゾール−、からなる群から選択される、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0019】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ^１が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ^２が、それぞれ、Ｍｅ−、Ｆ_２ＨＣ−Ｈ_２Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ_２Ｃ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいエチル−、エテニル−、ｉ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニル−、シクロヘキシル−、シクロヘキセニル−、Ｉ−、テトラヒドロ−ピラニル−、３−６−ジヒドロ−ピラニル−、オクタヒドロ−ピロロ［１，２ａ］ピラジニル−、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２ａ］ピラジン−６−オニル−、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２ｃ］ピリジニル−または
・ピペリジニル−、ピペラジニル−、１，４−ジアゼパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、ジオキサニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリニル−、ピロリジニル−；好ましくはピペリジニル−、ピペラジニル−、１，４−ジアゼパニル−、

【0020】

・それぞれＭｅ−、ＭｅＯ（ＣＨ_２）_３−からなる群から互いに独立に選択される１つ、２つ、３つまたは４つの残基で置換されていてもよいインドリル−、インダゾリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、イソキノロニル−、キノロニル−、インドリン−２−オニル−、イソインドリン−１−オニル−、イサチニル−、ベンゾオキサゾール−２−オニル−；ピロリジノピラジノニル−、ピロリジノピラジニル−、テトラヒドロチエノピリジニル−好ましくはインドール−２−オニル−、イソインドール−１−オニル−、ベンゾオキサゾール−２−オニル、ピロリジノピラジノニル−、ピロリジノピラジニル−、テトラヒドロチエノピリジニル−、
・ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいフェニル−、
・それぞれＮＣ−、ＭｅＯＨ_２Ｃ−、Ｍｅ_２（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、またはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、イソオキサゾリル−、ピラジニル−、ピルジニル−、トリアゾリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−；好ましくはピルジニル、１、２、３−トリアゾリル−、オキサゾリル−；好ましくはピルジニルまたは１、２、３−トリアゾリル−、からなる群から選択される、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0021】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ^１が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ^２が、エチル−、エテニル−、ｉ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニル−、シクロヘキシル−、シクロヘキセニル−、Ｉ−、テトラヒドロ−ピラニル−、３−６−ジヒドロ−ピラニル−、オクタヒドロ−ピロロ［１，２ａ］ピラジニル−、ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２ａ］ピラジン−６−オニル−、４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２ｃ］ピリジニル−または
・それぞれ、Ｍｅ−、Ｆ_２ＨＣ−Ｈ_２Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ_２Ｃ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピペリジニル−、ピペラジニル−、１，４−ジアゼパニル−、

【0022】

・それぞれ、Ｍｅ−、ＭｅＯ（ＣＨ_２）_３−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいインドール−２−オニル−、イソインドール−１−オニル−、ベンゾオキサゾール−２−オニル−、
・ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｍｅ_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいフェニル−、
・双方とも、ＮＣ−、ＭｅＯＨ_２Ｃ−、Ｍｅ_２（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−またはフェニル−（ＭｅＯ−で置換されている）からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピリジニルまたは１，２，３−トリアゾール−、からなる群から選択される、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0023】

好ましいのは、式中の、
ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ^１が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ^２が、

【0024】

【化2】

【化3】

からなる群から選択される、前記の式Ｉの化合物またはその塩である。

【0025】

前に挙げた基Ｒ^２のなかでも、Ｒ^２の好ましい意味は、Ｒ^２が、Ｈまたはハロゲン（好ましくはＢｒ、Ｉ）からなる群から選択されるか、あるいは以下からなる群の１つから選択されることである：
Ａ０：それぞれ１つまたは２つのＲ^２．１、好ましくはメチル−、エチル−、エテニル−、ｉ−プロピル−、ｎ−プロピル−、ｉ−プロペニル−、ｎ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニル−；好ましくはエチル−、エテニル−、ｉ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニルで互いに独立に置換されているＣ_１−６−アルキル−、Ｃ_２−６−アルケニル−；好ましくはメチル−、エチル−、エテニル−、ｉ−プロピル−、ｎ−プロピル−、ｉ−プロペニル−、ｎ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニル−；好ましくはエチル−、エテニル−、ｉ−プロペニル−、２−メチル−ｎ−プロピル−、２−メチル−ｎ−１−プロペニル；または

【0026】

Ａ１：Ｃ_３−６−シクロアルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルケニル−；好ましくはシクロペンチル、シクロペンテニル−、シクロヘキシル−、シクロヘキセニル−；好ましくはシクロヘキシル−、シクロヘキセニル；または

【0027】

Ａ２：１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル−；好ましくはピペリジニル−、ピペラジニル−、１，４−ジアゼパニル−、テトラヒドロピラニル−、テトラヒドロフラニル−、ジオキサニル−、モルホリニル−、チオモルホリニル−、１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリニル−、ピロリジニル−；好ましくはピペリジニル−、ピペラジニル−、１，４−ジアゼパニル；または
Ａ３：１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている二環式Ｃ_８−１０ヘテロシクリル−；好ましくはインドリル−、インダゾリル−、キノリニル−、イソキノリニル−、イソキノロニル−、キノロニル−、インドリン−２−オニル−、イソインドリン−１−オニル−、イサチニル−、ベンゾオキサゾール−２−オニル−；ピロリジノピラジノニル−、ピロリジノピラジニル−、テトラヒドロチエノピリジニル−、好ましくはインドール−２−オニル−、イソインドール−１−オニル−、ベンゾオキサゾール−２−オニル、ピロリジノピラジノニル−、ピロリジノピラジニル−、テトラヒドロチエノピリジニル−；または

【0028】

Ａ４：１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性であるＣ_５−６−ヘテロアリール−；好ましくは、１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である単環式Ｃ_５−６−ヘテロアリール−；好ましくはピロリル−、ピラゾリル−、イミダゾリル−、イソオキサゾリル−、ピラジニル−、ピリジニル−、トリアゾリル−、オキサゾリル−、チアゾリル−、オキサジアゾリル−、チアジアゾリル−；好ましくはピリジニル、１，２，３−トリアゾリル−、オキサゾリル−；好ましくはピリジニルまたは１，２，３−トリアゾリル−
Ａ５：アリール−、好ましくはフェニル−；または
Ａ６：アリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、好ましくはフェニル−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−、
ここで、グループＡ０〜Ａ６の各メンバーは、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよい。

【0029】

好ましいのは、群
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５；
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ６；
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ１、Ａ２、Ａ３、Ａ５、Ａ６；
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ１、Ａ２、Ａ４、Ａ５、Ａ６；
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６；
・それぞれ１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されていてもよいＡ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５、Ａ６
の環である。

【0030】

前に挙げた基Ｒ^２．１のなかでも、Ｒ^２．１の好ましい意味は、Ｒ^２．１が、Ｈまたはハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキルからなる群Ｂ１から選択され；好ましくは、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、ＭｅＯ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−で置換されていてもよいフェニルからなる群Ｂ２から選択されることである。

【0031】

前に挙げた基Ｒ^{２．１．１}のなかでも、Ｒ^{２．１．１}の好ましい意味は、Ｒ^{２．１．１}が、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−、ピリジニル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−からなる群から選択され；好ましいのは、１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−である群Ｃ１であり；好ましいのは、１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいピリジニル−である群Ｃ２であり；好ましいのは、１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいＣ_３−６−シクロアルキルである群Ｃ３であることである。

【0032】

・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ０からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ１からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ２からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ３からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ４からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ５からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。
・好ましいのは、それぞれ群Ｂ１、好ましくはＢ２から選択される１つまたは２つの残基で互いに独立に置換されていてもよい群Ａ６からの置換基であり、Ｂ１またはＢ２中のＲ^{２．１．１}はＣ１、Ｃ２またはＣ３の意味を有する。

【0033】

・好ましいのは、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換された群Ａ３の環であり；Ｒ^２．１は、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキルからなる群から選択され；好ましくは、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル（Ｏ）_２ＳＯ−からなる群から選択される。

【0034】

・好ましいのは、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^２．１、好ましくは１つまたは２つのＲ^２．１で互いに独立に置換されたグループＡ５の環であり；Ｒ^２．１は、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_３−６−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_１−６−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２Ｎ（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−ＨＮ（Ｏ）_２Ｓ−、（Ｃ_１−６−アルキル）_２（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^{２．１．１}−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^{２．１．１}−Ｃ_１−６−アルキルからなる群から選択され；好ましくは、ハロゲン、ＮＣ−、Ｃ_１−６−アルキル−、Ｃ_１−６−アルキル−Ｏ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２Ｓ−、Ｃ_１−６−アルキル−（Ｏ）_２ＳＯ−からなる群から選択される。

【0035】

好ましいのは、エナンチオマーとして純粋な式Ｉ’形態の前記式Ｉの化合物である：

【化4】

（式中、ｎ、Ｒ^１およびＲ^２は、前に述べた意味を有する）。

【0036】

使用される用語および定義
本明細書中で特別に定義されない用語は、本開示および文脈に照らして当業者がそれらの用語に付与する意味を有するものとする。しかし、本明細書中で使用する場合、そうでないことを特記しない限り、次の用語は、指摘した意味を有し、次の慣行を厳守する。以下で定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば基の前に置いて指定され、例えば、Ｃ_１−６−アルキルは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。
一般に、ＨＯ、Ｈ_２Ｎ、ＯＳ、Ｏ_２Ｓ、ＮＣ（シアノ）、ＨＯＯＣ、Ｆ_３Ｃなどの単独基において、当業者は、該基の分子への結合箇所（単数または複数）をその基自体の自由原子価から判断することができる。２つ以上の下位基を含む組合せ基では、最後に名称を示した下位基が、その基の結合箇所であり、例えば、「アリール−Ｃ_１−３−アルキル−」は、アリール基がＣ_１−３−アルキル−基に結合されており、後者の下位基が、コアまたはその置換基が結合される基に結合される。

【0037】

本発明の化合物が、化学名の形でおよび式として示される場合であって、何らかの不一致が存在する場合には、式が優先するものとする。星印は、下位式中で、規定されたようなコア分子へ連結される結合を指摘するために使用することができる。
本明細書中で使用される、表現「予防」、「防御」、「防御治療」または「予防治療」は、特に、前記状態または対応する既往症に関するリスクの上昇、例えば、糖尿病、肥満などの代謝性障害または本明細書中で言及される別の障害を発症するリスクの上昇を有する患者における、前に言及した状態を発症するリスクを低減する意味で、同義と理解されたい。したがって、表現「疾患の予防」は、本明細書中で使用する場合、疾患の臨床的開始に先立つ、疾患を発症する危険にさらされている個体の管理およびケアを意味する。本発明の目的は、疾患、状態または障害の発症と闘うことであり、症状または合併症の開始を予防または遅延させるための、および関連する疾患、状態または障害の発症を予防または遅延させるための有効化合物の投与を含む。前記予防治療の成功は、この状態の危険にさらされている患者集団内での、予防治療なしの同等の患者集団に比較した、前記状態の発生率の低下によって統計的に表される。

【0038】

表現「治療」または「療法」は、明白な急性または慢性形態の１種以上の前記状態を既に発症している患者の治療処置を意味し、特定の前兆の症状を軽減するための対症療法、あるいは状態を反転もしくは部分的に反転するための、またはその状態および重症度に応じて前兆の進行を可能な限り遅延させるための原因療法を包含する。したがって、表現「疾患の治療」は、本明細書中で使用する場合、疾患、状態または障害を発症している患者の管理およびケアを意味する。治療の目的は、疾患、状態または障害と闘うことである。治療は、疾患、状態または障害を除去またはコントロールするために、ならびに疾患、状態または障害に付随する症状または合併症を緩和するために、有効化合物を投与することを含む。

【0039】

特記しない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、付与された化学式または化学名は、その互変異性体、すべての立体、光学および幾何異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、Ｅ／Ｚ異性体など）、そのラセミ化合物、ならびに別々のエナンチオマーの様々な比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、このような異性体およびエナンチオマーが存在する前記形態のいずれかの混合物、加えて、その薬学上許容される塩、および、例えば遊離化合物の溶媒和物または化合物の塩の溶媒和物を含めた水和物などの溶媒和物を含む塩を包含するものとする。

【0040】

用語「ハロゲン」は、一般に、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
句「薬学上許容される」は、本明細書中で、健全な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、アレルギー反応、またはその他の問題もしくは合併症を伴わないで、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合った、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すのに採用される。

【0041】

本明細書中で使用する場合、「薬学上許容される塩」は、その親化合物が、その酸塩または塩基塩を形成することによって修飾されている、開示化合物の誘導体を指す。薬学上許容される塩の例には、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。例えば、このような塩としては、アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン（２，２’−イミノビス（エタノール））、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、２−アミノエタノール、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン（２，２’，２’’−ニトリロトリス（エタノール）、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、２，２−ジクロロ−酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、４−アセトアミド−安息香酸、（＋）−カンファー酸、（＋）−カンファー−１０−スルホン酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、Ｄ−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ吉草酸、ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、（−）−Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびウンデシレン酸に由来する塩が挙げられる。薬学上許容されるさらなる塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属に由来するカチオンを用いて形成することができる（また、Pharmaceutical salts, Berge, S. M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照されたい）。

【0042】

本発明の薬学上許容される塩は、通常的な化学的方法により、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離の酸または塩基形態を十分な量の適切な塩基または酸と、水中、またはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリル、あるいはこれらの混合物中で反応させることによって調製することができる。
例えば本発明の化合物を精製または単離するのに有用である、上に挙げた酸以外の酸の塩（例えば、トリフルオロ酢酸塩）も、本発明の一部を構成する。

【0043】

単独または別の基と連結された用語「Ｃ_１−ｎ−アルキル」（ここでｎは４または６である）は、１〜４個または１〜６個の炭素原子を有する非環式で飽和の分枝または直鎖状炭化水素基を意味する。例えば、用語Ｃ_１−６−アルキルは、基Ｈ_３Ｃ−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ_２−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、Ｈ_３Ｃ−Ｃ（ＣＨ_３）_２−ＣＨ_２−、Ｈ_３Ｃ−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ（ＣＨ_３）−およびＨ_３Ｃ−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−を包含する。用語「Ｃ_１−ｎ−アルキル」は、また、１つまたは複数の水素原子が、フッ素で置き換えられていてもよく、それゆえ、例えば、Ｆ_３Ｃ、Ｆ_２ＨＣ、Ｆ_２ＨＣ−Ｈ_２Ｃ、Ｆ_３Ｃ−Ｈ_２Ｃを包含する。

【0044】

用語「Ｃ_２−ｎ−アルケニル」は、「Ｃ_１−ｎ−アルキル」の定義中で定義したような基であって、少なくとも２つの炭素原子を有し、前記基の炭素原子の少なくとも２つが互いに二重結合で結合されている場合に使用される。
用語「Ｃ_２−ｎ−アルキニル」は、「Ｃ_１−ｎ−アルキル」の定義中で定義したような基であって、少なくとも２つの炭素原子を有し、前記基の炭素原子の少なくとも２つが互いに三重結合で結合されている場合に使用される。

【0045】

単独または別の基と連結された用語「Ｃ_３−６−シクロアルキル」は、６個の炭素原子を有する環状で飽和の非分枝炭化水素基を意味する。例えば、用語「Ｃ_３−７−シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルを包含する。
単独または別の基と連結された用語「Ｃ_３−６−シクロアルケニル」は、６個の炭素原子を有し、環状で非置換ではあるが、非芳香族の非分枝炭化水素基を意味し、その炭素原子の少なくとも２つは、互いに二重結合で結合されている。例えば、用語「Ｃ_３−６−シクロアルケニル」は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘキサジエニルを包含する。

【0046】

単独のまたは別の基と連結された用語「アリール」は、本明細書中で使用する場合、芳香族性、飽和または不飽和であってよい第２の５または６員の炭素環式基にさらに縮合されていてもよい、６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を意味する。アリールは、限定はされないが、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、およびジヒドロナフチルを包含する。

【0047】

用語「単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒ（ｒ＝０、１または２）から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、５〜７個の環原子から構成される飽和または不飽和の非芳香族単環式環系を意味する。用語「単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル」は、すべての考え得る異性形態を包含すると解釈される。

【0048】

したがって、用語「単環式Ｃ_５−７−ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介してそれぞれの形態を任意の原子へ結合することができるので、以下の典型的構造（基としては表していない）を包含する：

【化5】

【0049】

用語「Ｃ_５−１０−ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、５〜１０個の環原子、好ましくは単環式環では５〜６個の環原子、二環式環では７〜１０個の環原子から構成され、少なくとも１つのヘテロ原子が芳香族環の一部である、単環式または二環式環系を意味する。用語「Ｃ_５−１０−ヘテロアリール」は、すべての考え得る異性形態を包含すると解釈される。したがって、用語「Ｃ_５−１０−ヘテロアリール」は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介してそれぞれの形態を任意の原子に結合することができるので、以下の典型的構造（基としては表していない）を包含すると解釈される：

【0050】

【化6】

【0051】

用語「二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル」は、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｒから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、８〜１０個の環原子から構成され、そのヘテロ原子が芳香族環の部分であってもよい、芳香族環系を含む部分飽和または不飽和の二環式環系を意味する。用語「二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル」は、すべての考え得る異性形態を包含すると解釈される。したがって、用語「二環式Ｃ_８−１０−ヘテロシクリル」は、適切な原子価が維持される限り、共有結合を介してそれぞれの形態を任意の原子に結合することができるので、以下の典型的構造（基としては表していない）を包含する：

【0052】

【化7】

【0053】

調製
一般的合成方法
本発明は、また、式Ｉの化合物の調製方法を提供する。すべての方法において、特記しない限り、以下の式中のＲ^１、Ｒ^２およびｎは、本明細書中で前に記載した本発明の式Ｉ中のＲ^１、Ｒ^２およびｎの意味を有するものとする。

【0054】

最適な反応条件および反応時間は、使用される個々の反応物に応じて異なり得る。特記しない限り、溶媒、温度、圧力、およびその他の反応条件は、当業者が容易に選択できる。合成例の部では、具体的な手順が提供される。典型的には、反応の進行は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または所望ならＬＣ−ＭＳで監視することができ、中間体および生成物は、シリカゲルでのクロマトグラフィー、ＨＰＬＣによって、および／または再結晶によって精製することができる。以下の例は、例示であって、当業者が認識するように、個々の試薬または条件は、過度の実験なしで、個々の化合物に必要とされるように修正することができる。以下の方法中で使用される出発材料および中間体は、購入可能であるか、または購入可能な材料から当業者によって容易に調製される。

【0055】

式Ｖ、ＶＩＩおよびＩＸの化合物は、スキーム１に概略を示す方法によって調製することができる：

【化8】

【0056】

スキーム１に示したように、アミドを形成するための標準的な文献法を使用して、式ＩＩの化合物（式中、ＰＧは保護基（例えば，ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）を表す）をアンモニア水と、例えば、Ｎ−メチル−モルホリンまたはＮ−エチル−モルホリンなどの塩基、およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）などの活性化剤の存在下に反応させることができる。反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で好適に実施される。これらの合成では、当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応を採用することができる（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）。

【0057】

式ＩＩＩまたは式ＩＸの化合物中などのアミドの、対応する式ＩＶまたはＶＩＩのニトリルへの脱水は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの適切な溶媒中で、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドなどの脱水剤を使用することによって実施することができる。
式ＶＩの酸を式ＶまたはＶＩＩＩのアミンと、アミドを形成するための標準的な文献法を使用し、例えば、適切な溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）などの塩基およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどの活性化剤の存在下で反応させると、式ＶＩＩまたはＩＸの化合物が得られる。これらの合成では、当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応を採用することができる（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）。

【0058】

官能基の保護および脱保護は、「Protective Groups in Organic Synthesis」T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience中に記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するには、水、ＤＣＭまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸を使用することができる。

【0059】

【化9】

【0060】

スキーム２に示したように、式ＶＩＩまたはＩＸ（式中、ＡはＩまたはＢｒである）の化合物の（遷移）金属で触媒される反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が得られる。例えば、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切な触媒およびＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下での、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの反応により、式ＸまたはＸＩの化合物が得られる。別法として、式ＶＩＩまたはＩＸ（式中、ＡはＩまたはＢｒである）の化合物をトリブチル（ビニル）錫試薬と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの適切な溶媒中、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドなどの適切な触媒の存在下に、かつ所望ならテトラブチルアンモニウムクロリドなどの添加剤の存在下に反応させると、式ＸまたはＸＩの化合物が得られる。さらに、式ＶＩＩまたはＩＸ（式中、ＡはＩまたはＢｒである）の化合物をアミンと、Ｃｕ（Ｉ）などの適切な触媒、炭酸セシウムなどの適切な塩基、およびＬ−プロリンなどの適切な反応促進剤の存在下に反応させると、式ＸまたはＸＩの化合物が得られる。
さらに、スキーム２に示したように、式ＶＩＩまたはＩＸ（式中、ＡはＮ_３である）の化合物をアルキンと、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）／水などの適切な溶媒中、硫酸銅（ＩＩ）五水和物などの適切な触媒、およびＬ−アスコルビン酸などの適切な還元剤の存在下に反応させると、式ＸまたはＸＩの化合物が得られる。
式Ｘ、ＸＩおよびＩの化合物のさらなる変形体を使用し、当技術分野で公知の、および後記の例中で例示する方法により、本発明のさらなる化合物を調製することができる。
式ＸＩのアミドの対応する式Ｘのニトリルへの脱水は、ＤＣＭなどの適切な溶媒中、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドなどの脱水剤を使用することによって実施することができる。

【0061】

【化10】

【0062】

スキーム３に示したように、式Ｖ（式中、ＡはＩまたはＢｒである）の化合物の（遷移）金属で触媒される反応により、式ＸＩＩの化合物が得られる。例えば、ボロン酸または対応するボロン酸エステルとの、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、１，１−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリドなどの適切な触媒およびＫ_２ＣＯ_３などの適切な塩基の存在下での反応により、式ＸＩＩの化合物が得られる。
式ＶＩの酸を式ＸＩＩのアミンと、アミドを形成するための標準的な文献法を使用し、例えば、適切な溶媒中、ＤＩＰＥＡなどの塩基、およびＨＡＴＵまたはＴＢＴＵなどの活性化剤の存在下で反応させることができる。これらの合成では、当技術分野で公知の標準的なペプチドカップリング反応を採用することができる（例えば、M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlagを参照されたい）。官能基の脱保護は、「Protective Groups in Organic Synthesis」T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience中に記載されている。例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを脱保護するには、水、ＤＣＭまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で、ギ酸、トリフルオロ酢酸またはＨＣｌなどの酸を使用することができ、粗品のアミドカップリング生成物に対して実施して、式Ｉの化合物を得ることができる。

【0063】

合成例
以下は、本発明の代表的化合物であり、それらは、一般的合成スキーム、例、および当技術分野で公知の方法により調製できる。下記の化合物に関する液体クロマトグラフィー−質量分析法（ＬＣＭＳ）の保持時間、および実測のｍ／ｚデータは、次の方法の１つにより得られる。

【表1】

【0064】

分取逆相ＨＰＬＣによる精製法では、いずれにおいても、０〜１００％アセトニトリル（またはメタノール）／水、および調節剤としてＴＦＡまたは水酸化アンモニウムを使用する。

【0065】

出発材料および試薬は購入可能であるか、あるいは化学文献に記載の方法を使用して当業者が調製できる。

【0066】

次は、一般的合成スキーム、例、および当技術分野で公知の方法によって調製できる本発明の代表的な化合物である。

【0067】

中間体の調製
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ヨードフェニル）エチルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１．４）

【化11】

【0068】

ステップ１：中間体Ｉ−１．１の合成
Ｒ１（９．９ｇ、２５．３ミリモル）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルモルホリン（４．８ｍＬ、３８ミリモル）およびＴＢＴＵ（８．１ｇ、２５ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却した後、３５％アンモニア水（２．６ｍＬ、４６ミリモル）を滴加する。反応物を、一夜撹拌し、水（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、５０℃のオーブン中で乾燥する。収率９５％。ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｍ／ｚ＝３８９［Ｍ＋Ｈ］⁻、保持時間（ｒｔ）＝１．４０分、ＬＣ−ＭＳは方法ａ。

【0069】

ステップ２：中間体Ｉ−１．２の合成
Ｉ−１．１（７．４ｇ、１９ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）に懸濁し、Ｒ２（９．８ｇ、４１ミリモル）のＤＣＭ（３９ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を一夜撹拌する。反応混合物を１％酢酸水（１７０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、濾過する。有機層を、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（ＥＡ）＝７５／２５の溶媒混合物を使用）で精製して、Ｉ−１．２を得る。収率８１％。

【0070】

ステップ３：中間体Ｉ−１．３の合成
Ｉ−１．２（１．７ｇ、４．６ミリモル）に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌する。所望の生成物および加水分解された副生物（ニトリルからアミドへ）の形成を検出するために、ＨＰＬＣ−ＭＳで反応を追跡する。反応中に白色沈殿物が生成した。反応混合物にジエチルエーテルを添加し、固体生成物Ｉ−１．３を濾過し、エーテルで洗浄する。収率７５％。ｍ／ｚ＝２７３／２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．４５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0071】

ステップ４：中間体Ｉ−１．４の合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＲ３（４５２ｍｇ、１．８７ミリモル）に９９％トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８４ミリモル）およびＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９７ミリモル）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。次いで、Ｉ−１．４を添加し、混合物を１時間撹拌する。生じた混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水（５０ｍＬ）＋５滴の酢酸、およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝７５／２５の溶媒混合物を使用）で精製して、Ｉ−１．４を得る。収率５８％。ｍ／ｚ＝４８６／４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．８０分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0072】

（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−アミノ−３−（４−ヨードフェニル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−１．６）の合成

【化12】

【0073】

ステップ１：中間体Ｉ−１．５の合成
Ｉ−１．１（５．０ｇ、１２．７９ミリモル）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、Ｉ−１．５を得る。収率１００％。

【0074】

ステップ２：中間体Ｉ−１．６の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＲ３（７１６ｍｇ、２．９７ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（２．１４ｍＬ、１２．３７ミリモル）およびＴＢＴＵ（８７４ｍｇ、２．７２ミリモル）を添加し、反応混合物を１５分間撹拌する。Ｉ−１．５（１．０ｇ、２．４７ミリモル）を添加し、反応物を一夜撹拌する。生じた混合物を、そのまま、分取ＨＰＬＣで精製する。収率７９％。ｍ／ｚ＝５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．１４分、ＬＣ−ＭＳは方法ｄ。

【0075】

（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４−アジドフェニル）−１−シアノエチルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−２．４）の合成

【化13】

【0076】

ステップ１：中間体Ｉ−２．１の合成
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＲ４（５００ｍｇ、１．６３ミリモル）に、Ｎ−メチルモルホリン（０．２７０ｍＬ、２．４６ミリモル）およびＨＡＴＵ（６２２ｍｇ、１．６４ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。反応混合物を０℃まで冷却した後、３２％アンモニア水（０．１８０ｍＬ、２．９８ミリモル）を滴加する。反応物を一夜撹拌し、ＤＣＭで希釈し、有機層を、１Ｍ ＨＣｌ溶液、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。収率８９％。ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．３５分、ＬＣ−ＭＳは方法ａ。
ステップ２：中間体Ｉ−２．２の合成
Ｉ−２．１（４４１ｍｇ、１．４４ミリモル）に４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物にジエチルエーテルを添加し、固体生成物Ｉ−２．２を濾過し、エーテルで洗浄する。収率９１％。ｍ／ｚ＝２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．３０分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0077】

ステップ３：中間体Ｉ−２．３の合成
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＲ３（３２０ｍｇ、１．３３ミリモル）に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．９８ミリモル）およびＨＡＴＵ（６００ｍｇ、１．５８ミリモル）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌する。Ｉ−２．２（３１９ｍｇ、１．３２ミリモル）を添加し、反応物を一夜撹拌する。生じた混合物を、ＤＣＭで希釈し、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、１Ｍ ＨＣｌ溶液およびブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製して、Ｉ−２．３を得る。収率１００％。ｍ／ｚ＝４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７６分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0078】

ステップ４：中間体Ｉ−２．４の合成
Ｉ−２．３（６４３ｍｇ、１．５０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液にＲ２（７５０ｍｇ、３．１５ミリモル）を添加し、反応混合物を３時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、１％酢酸水およびブラインで洗浄する。有機層を、乾燥、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝２：１の溶媒混合物を使用）で精製して、Ｉ−２．４を得る。収率７３％。ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７７分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0079】

１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（中間体Ｉ−３．３）の合成

【化14】

【0080】

ステップ１：中間体Ｉ−３．１の合成
アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＲ４（５００ｍｇ、２．２１ミリモル）に、ＭｅＩ（０．３０３ｍＬ、４．８７ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２ｇ、８．６８ミリモル）を添加し、反応混合物を６０℃で４５分間撹拌する。ＤＣＭおよび水を添加し、水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。収率６５％。ｍ／ｚ＝２４０／２４２［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．４９分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0081】

ステップ２：中間体Ｉ−３．２の合成
Ｉ−３．１（３９７ｍｇ、１．６５ミリモル）およびヒドラジン水和物（１ｍＬ、２０．６ミリモル）を１００℃で１時間および１２５℃で１時間加熱する。冷えた反応混合物にＤＣＭおよび水を添加し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝３：１の溶媒混合物を使用）で精製する。収率６５％。ｍ／ｚ＝２２６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｍ／ｚ＝２２４［Ｍ＋Ｈ］⁻、ｒｔ＝０．５８分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0082】

ステップ３：中間体Ｉ−３．４の合成
無水ジオキサン（８ｍＬ）中のＩ−３．２（９１ｍｇ、０．４０ミリモル）に、Ｒ５（１５５ｍｇ、０．６１ミリモル）および酢酸カリウム（１２０ｍｇ、１．２２ミリモル）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））（３３ｍｇ、０．０４０ミリモル）を添加し、８０℃に１．５時間加熱する。反応混合物をＥＡおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝１：１）で精製する。収率１００％。ｍ／ｚ＝２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７１分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0083】

３−（３−メトキシ−プロピル）−５−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（中間体Ｉ−３．５）の合成

【化15】

【0084】

ステップ１：中間体Ｉ−３．４の合成
アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＲ６（５３０ｍｇ、２．４８ミリモル）、Ｒ７（４７３ｍｇ、２．８１ミリモル）およびＫ_２ＣＯ_３（１ｇ、７．２４ミリモル）を７０℃に３時間加熱する。冷えた反応混合物をＥＡおよび水で希釈し、水層をＥＡで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝３：１）で精製する。収率３０％。ｍ／ｚ＝２８６／２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．６６分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0085】

次の中間体を、適切な中間体から同様の方式で合成した：

【化16】

【0086】

ステップ２：中間体Ｉ−３．５の合成
無水ジオキサン（８ｍＬ）中のＩ−３．４（９２ｍｇ、０．３２ミリモル）に、Ｒ５（１３０ｍｇ、０．５１ミリモル）および酢酸カリウム（１００ｍｇ、１．０２ミリモル）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ、０．０３３ミリモル）を添加し、８０℃に３時間加熱する。反応混合物をＥＡおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。粗生成物をそのまま次の反応に使用する。ｍ／ｚ＝３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７８分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0087】

次の中間体を、適切な中間体から同様の方式で合成した：

【化17】

【0088】

５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（中間体Ｉ−３．６）の合成

【化18】

【0089】

無水ジオキサン（８ｍＬ）中のＲ８（１００ｍｇ、０．４７ミリモル）に、Ｒ５（１８０ｍｇ、０．７１ミリモル）および酢酸カリウム（１４０ｍｇ、１．４３ミリモル）を添加する。混合物をアルゴンでパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（４０ｍｇ、０．０４９ミリモル）を添加し、８０℃に１．５時間加熱する。反応混合物をＥＡおよび水で希釈し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。粗生成物をそのまま次の反応に使用する。ｍ／ｚ＝２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．６４分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0090】

次の中間体を、適切な中間体から同様の方式で合成した：

【化19】

【0091】

６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール１，１−ジオキシド（中間体Ｉ−３．７）の合成

【化20】

【0092】

中間体Ｉ−３．７の合成
無水ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＲ８（４．５ｇ、１７．２ミリモル）に、ＮａＢＨ_４（６．８ｇ、１７９ミリモル）を添加し、反応混合物を−８℃に冷却する。三フッ化ホウ素ジエチルエテラート（２５ｍＬ、１９７ミリモル）を１５分間にわたって滴加する。−８℃でさらに１０分間保持した後、反応混合物を２時間加熱還流し、次いで室温まで冷却し、氷水（３０ｍＬ）を添加する。６Ｍ ＮａＯＨ溶液を、ｐＨが塩基性になるまで添加し、溶液を酢酸エチルで抽出する。有機溶液をＮａＯＨ溶液で３回抽出した。合わせて冷却した水層に６Ｍ ＨＣｌ溶液を、ｐＨが酸性になるまで添加する。水層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。粗生成物をそのまま次の反応に使用する。ｍ／ｚ＝２４６／１４８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７６分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0093】

（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−シアノエチルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１２．４）、および（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルカルバモイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−１２．５）の合成

【化21】

【0094】

ステップ１：中間体Ｉ−１２．１の合成
（Ｓ）−３−（４−ブロモフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（Ｒ１１）（２０．０ｇ、５８．１ミリモル）をＤＭＦ（１３５ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（９．５９ｍＬ、８７．１ミリモル）およびＴＢＴＵ（１８．７ｇ、５８．１ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で４５分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却した後、３２％アンモニア水（６．４ｍＬ、１０５．２ミリモル）を滴加する。反応物を７２時間撹拌し、水（７００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、６５℃のオーブン中で乾燥する。収率９６％。ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝１．３９分、ＬＣ−ＭＳは方法ｇ。

【0095】

ステップ２：中間体Ｉ−１２．２の合成
Ｉ−１２．１（１０．０ｇ、２９．１ミリモル）をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、９８％トリフルオロ酢酸水（２０ｍＬ）を添加する。溶液を３時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥する。収率１００％。

【0096】

ステップ３：中間体Ｉ−１２．３の合成
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＲ３（７．２８ｇ、２９．３ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（１３．８ｍＬ、７９．８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１１．１ｇ、２９．３ミリモル）を添加し、反応混合物を２０分間撹拌する。次いで、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ−１２．２（９．５ｇ、２６．６ミリモル）を添加し、混合物を３時間撹拌する。生じた混合物を、１０％ＫＨＳＯ_４水溶液、１０％ＫＨＣＯ_３水溶液、水（５０ｍＬ）で２回洗浄する。有機相を乾燥、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５の溶媒混合物を使用）で精製して、中間体Ｉ−１２．３を得る、収率７８％、ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．４７分、ＬＣ−ＭＳは方法ｇ。

【0097】

ステップ４：中間体Ｉ−１２．４の合成
Ｉ−１２．３（１３．０ｇ、２７．９ミリモル）をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に懸濁し、Ｒ２（１３．３ｇ、５５．９ミリモル）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を３．５時間撹拌する。有機相を、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液およびＮａＣｌ飽和溶液で２回洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮する。反応混合物にジエチルエーテルを添加し、固体の中間体Ｉ−１２．４を濾過し、エーテルで洗浄する。収率９２％。ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．５２分、ＬＣ−ＭＳは方法ｇ。
ステップ５：中間体Ｉ−１２．５の合成
Ｉ−１２．４（４．０ｇ、８．９ミリモル）、Ｒ５（４．５ｇ、１７．８ミリモル）およびＫＯＡｃ（３．５ｇ、３５．６ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（７０ｍＬ）中に懸濁し、アルゴンで脱気する。１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１．２ｇ、１．８ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃で４０分間撹拌する。反応混合物を、水およびＥｔＯＡｃ上に注ぎ入れ、有機相を分離し、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝５０／５０の溶媒混合物を使用）で精製して、中間体Ｉ−１２．５を得る。収率４３％、ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．１０分、ＬＣ−ＭＳは方法ｉ。

【0098】

方法Ａ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（１−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例７）の合成

【化22】

【0099】

ステップ１：中間体Ｉ−４．１の合成
アセトニトリル（８ｍＬ）中のＩ−１．４（１００ｍｇ、０．２０２ミリモル）、Ｉ−３．６（７２ｍｇ、０．２６４ミリモル）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（０．４０ｍＬ、０．４００ミリモル）をアルゴンでパージし、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１４ｍｇ、０．０２１ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃に一夜加熱する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよび水を添加し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝３：１）で精製する。収率５７％。ｍ／ｚ＝４１５［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、ｒｔ＝０．７５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0100】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化23】

【0101】

Ｉ−４．５については、ボロン酸エステルの代わりにトリフルオロボロン酸カリウムを、Ｋ_２ＣＯ_３の代わりに３当量のＮａ_２ＣＯ_３を使用し、かつ触媒として１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）を使用する。

【0102】

ステップ２：例７の化合物の合成
Ｉ−４．１（５９ｍｇ、０．１１５ミリモル）、ギ酸（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を室温で２時間撹拌する。アンモニアおよび水を添加し、水層をＤＣＭで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し乾燥、濃縮する。残留物をＨＰＬＣで精製する。収率６１％。

【0103】

次の化合物を、適切な中間体から同様の方式で合成した：表１の、例８、例１３、例１４、例１６、例４０、例４１、例４２、例１２０〜１２２、例１２５、例１２７、例１２９、例１３１、例１３４、例１３９〜１４０。
表１の例４０〜４２、１２６、１２８、１３０、１３２、１３３、１３５、１３６、１３８については、ステップ１の粗生成物を、そのままギ酸で処理してＢｏｃ保護基を除去したので、Ｂｏｃで保護されたカップリング生成物を単離しなかった。
表１の例５２〜７３、９６〜１０２については、ステップ１において、Ｉ−１．４を使用し、かつ触媒として１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリドを使用する。ステップ２で、反応時間は、４０℃で１０〜１５分とした。

【0104】

表１の例１２３、１２４の場合、適切なボロン酸エステルは、中間体Ｉ−３．５の合成に従って調製されるが、反応混合物から単離しない。後処理に代わって、反応混合物を室温まで冷却し、不活性条件下でこの反応混合物に、Ｉ−１．４（１〜１．１当量）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．０３〜０．１当量）およびＮａ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３（３．６〜５当量）を添加し、８０℃に加熱する。方法Ａのステップ１について記載のように後処理を行い、最後に、方法Ａのステップ２について記載のように、例１２３、１２４の化合物に変換する。

【0105】

方法Ｂ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４’−シアノ−３’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例１）の合成

【化24】

【0106】

ステップ１：Ｉ−５．１の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ１について報告した手順に従って実施する。収率６５％。ｍ／ｚ＝５０７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．４３分、ＬＣ−ＭＳは方法ａ。

【0107】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化25】

【0108】

ステップ２：Ｉ−４．６の合成
Ｉ−５．１（９６ｍｇ、０．１９ミリモル）をＤＣＭ（１ｍＬ）中に懸濁し、Ｒ２（１１３ｍｇ、０．４７ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を一夜撹拌する。生じた混合物を濃縮し、粗生成物を精製なしで次の反応にそのまま使用する。ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．８３分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0109】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化26】

【0110】

ステップ３：例１の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施する。収率３８％。

【0111】

適切な中間体から同様の方式で、次の中間体：表１の例４、例５、例６、例１１を合成した。

【0112】

方法Ｃ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例３）の合成

【化27】

【0113】

ステップ１：Ｉ−５．８の合成
Ｉ−５．２（１５０ｍｇ、０．３１９ミリモル）および１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中で、水素（５０ｐｓｉ）下に室温で２時間撹拌する。反応混合物を濾過し、濃縮する。粗生成物をそのまま次の反応で使用する。ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、ｒｔ＝１．４５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｃ。

【0114】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化28】

【0115】

Ｉ−５．１２は、Ｉ−５．７の還元で主要生成物として（＞８０％）生じるが、Ｉ−５．１１は少量生成物（約１０％）である。

【0116】

ステップ２：Ｉ−４．１１の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ｂのステップ２について報告した手順に従って実施される。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、ｒｔ＝１．５０分、ＬＣ−ＭＳは方法ｃ。

【0117】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化29】

【0118】

ステップ３：例３の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率２５％（Ｉ−５．２から）。

【0119】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例２、例９、例３０を合成した。
方法Ｄ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ビニルフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例１０）の合成

【化30】

【0120】

ステップ１：Ｉ−４．１５の合成
Ｉ−１．４（１００ｍｇ、０．２０２ミリモル）、テトラエチルアンモニウムクロリド（６０ｍｇ、０．３６２ミリモル）、トリブチル（ビニル）錫（０．０７１ｍＬ、０．２４６ミリモル）およびＤＭＦ（２ｍＬ）をアルゴンでパージし、ビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド（８ｍｇ、０．０１１ミリモル）を添加し、反応混合物を８０℃に１．５時間加熱する。冷えた混合物に水を添加し、水層をＥＡで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥＡ＝３：１）で精製した。収率１００％。ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．７７分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0121】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化31】

【0122】

ステップ２：例１０の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率４４％。

【0123】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例１８を合成した。
方法Ｅ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−エチルフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例１２）の合成

【化32】

【0124】

ステップ１：Ｉ−４．１７の合成
このステップは、適切な試薬を用い、反応をメタノール／テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１：１）中で行うこと以外は、方法Ｃのステップ１について報告した手順に従って実施される。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．８０分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0125】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した。

【化33】

【0126】

ステップ２：例１２の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率５０％。

【0127】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例１９を合成した。

【0128】

方法Ｆ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−ヨードフェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例１７）の合成

【化34】

このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率６２％。

【0129】

方法Ｇ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例１５）の合成

【化35】

【0130】

ステップ１：Ｉ−６．１の合成
ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中のＩ−１．６（２００ｍｇ、０．３９ミリモル）、Ｌ−プロリン（１３．５ｍｇ、０．１１７ミリモル）をアルゴンでパージし、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（１５．２ｍ、０．０８０ミリモル）および炭酸セシウム（１７１ｍｇ、０．５２６ミリモル）を添加する。反応混合物を９０℃に一夜加熱する。生じた混合物にＭｅＯＨを添加し、混合物をそのままＨＰＬＣで精製する。収率２６％。ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．９９分、ＬＣ−ＭＳは方法ｄ。

【0131】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化36】

【0132】

ステップ２：Ｉ−６．１の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ｂのステップ２について報告した手順に従って実施される。粗生成物をそのまま次の反応に使用した。

【0133】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化37】

【0134】

ステップ３：例１５の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率５０％。

【0135】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例２０、例２１、例２２、例２３、例２４、例２５、例２６、例２７を合成した。
方法Ｈ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（４−メトキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例２８）の合成

【化38】

【0136】

ステップ１：Ｉ−４．１３の合成
ＤＭＳＯ（０．５０ｍＬ）中のＲ１０（０．０４０ｍＬ、０．４７４ミリモル）に、Ｉ−２．４（１２４ｍｇ、３０２ミリモル）および硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７．６ｍｇ、０．０３０ミリモル）とＬ−アスコルビン酸ナトリウム塩（３２ｍｇ、０．１６２ミリモル）との水（０．５０ｍＬ）溶液を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、水層をＤＣＭで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、乾燥、濃縮する。収率８４％、ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．６５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。

【0137】

次の中間体を、適切な試薬から同様の方式で合成した：

【化39】

【0138】

ステップ２：例２８の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率５６％。

【0139】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例２９、例３１、例３２、例３３、例３９、例５１、例１０３、例１０５〜１１３、例１１７を合成した。

【0140】

方法Ｉ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例３４）の合成

【化40】

【0141】

ステップ１：Ｉ−５．１３の合成
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩ−５．１２（１００ｍｇ、０．２１２ミリモル）およびトリエチルアミン（０．０８８ｍＬ、０．６３７ミリモル）に、０℃でイソプロピルスルホニルクロリド（０．０３６ｍＬ、０．３１９ミリモル）を添加し、反応物を室温で一夜撹拌する。反応混合物を水で洗浄し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥、濃縮する。粗生成物を、精製なしで次の反応にそのまま使用する。収率６５％。ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、ｒｔ＝１．４７分、ＬＣ−ＭＳは方法ｃ。

【0142】

適切な試薬から同様の方式で次の中間体を合成した：

【化41】

【0143】

Ｉ−５．１６およびＩ−５．２１は、ＤＣＭ（２ｍＬ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に代え、スルホニルクロリドを適切なイソシアネート（１．２当量）に代え、かつ反応物を５０℃で２時間撹拌することによって合成される。Ｉ−５．１７、Ｉ−５．１８、Ｉ−５．１９およびＩ−５．２２は、スルホニルクロリドを適切な酸クロリド（２３ｍｇ、０．２１２ミリモル）に代え、かつ、０．０３３ｍＬ（０．２３４ミリモル）だけのトリエチルアミンを使用することによって合成される。Ｉ−５．２０は、アセトニトリル（５ｍＬ）中、塩基としてＫ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．３０３ミリモル）を使用し、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（３９ｍｇ、０．１８４ミリモル）でＩ−５．１２を変換することによって合成される。

【0144】

ステップ２：Ｉ−４．１９の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ｂのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率９９％。ｍ／ｚ＝４５９［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、ｒｔ＝１．５２分、ＬＣ−ＭＳは方法ｃ。

【0145】

適切な試薬から同様の方式で次の中間体を合成した：

【化42】

【0146】

ステップ３：例３４の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を用い、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率４１％。

【0147】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例３５、例３６、例３７、例３８、例４３、例４４、例４５、例４６、例４７を合成した。

【0148】

方法Ｊ
ｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４’−シアノ−３’−フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（表１の例４８）の合成

【化43】

【0149】

ステップ１：Ｉ−９．１の合成
このステップは、適切な試薬を使用し、方法Ａのステップ１について報告した手順に従って実施される。収率８９％。

【0150】

ステップ２：Ｉ−１０．１の合成
このステップは、適切な試薬を使用し、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。収率７３％。ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．５５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。
ステップ３：例４８の化合物の合成
このステップは、出発材料としてＩ−１０．１およびｒａｃ−（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−フルオロ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（ラセミ体、ＷＵＸＩＡＰＰＴＥＸ社から購入）を使用し、中間体Ｉ−１．４の合成に従って実施される。粗生成物からのＢｏｃの脱保護は、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って実施される。

【0151】

適切な中間体（Ｂｏｃ保護アミノ酸はＷＵＸＩＡＰＰＴＥＣ社から購入し、例４９、５０、１１９についてはラセミ体である）から同様の方式で次の化合物：表１の例４９、例５０、例１１９、例１３７を合成した。
方法Ｋ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（３’−シアノ−４’フルオロビフェニル−４−イル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（例７４）の合成

【化44】

【0152】

ステップ１：中間体Ｉ−１２．６の合成
５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２４．０ｍｇ、０．１２ミリモル）をＭｅＣＮ（１２５μＬ）に溶解し、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１２５μＬ）を添加する。中間体Ｉ−１２．５（４９．５ｍｇ、０．１ミリモル）のＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）溶液および固体の１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１１．５ｍｇ、０．０１８ミリモル）を逐次的に添加する。反応混合物を８０℃で２０時間撹拌する。粗混合物を、塩基性酸化アルミナを通して濾過し、９：１のＤＭＦ／ＭｅＯＨ（３×１ｍＬ）で溶出させる。溶液を濃縮し、Ｉ−１２．６を逆相ＨＰＬＣで精製する。収率２７％。ｍ／ｚ＝４８９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．３３分、ＬＣ−ＭＳは方法ｈ。

【0153】

適切な試薬から同様の方式で次の中間体を合成した：

【化45】

【0154】

ステップ２：例７４の化合物の合成
このステップは、適切な試薬を使用し、方法Ａのステップ２について報告した手順に従って、４０℃で１０〜１５分の反応時間で実施される。収率８３％。ｍ／ｚ＝３７６［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．１７分、ＬＣ−ＭＳは方法ｇ。

【0155】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例７５〜９５、例１０４を合成した。

【0156】

方法Ｌ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（例１１６）の合成

【化46】

【0157】

ステップ１：中間体Ｉ−１３．１の合成
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−シアノフェニル）プロパン酸（Ｒ１３）（２．５ｇ、８．６ミリモル）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチルモルホリン（２．３７ｍＬ、２１．５ミリモル）およびＴＢＴＵ（２．７７ｇ、８．６ミリモル）を添加する。反応混合物を室温で９０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却した後、３２％アンモニア水（２．０８ｍＬ、３４．４ミリモル）を滴加する。反応物を２４時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、６０℃のオーブン中で乾燥する。収率７１％。ｍ／ｚ＝２８８［Ｍ−Ｈ］⁻、保持時間（ｒｔ）＝０．７５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｉ。
ステップ２：中間体Ｉ−１３．２の合成
Ｉ−１３．１（０．８５ｇ、２．９ミリモル）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、９８％トリフルオロ酢酸水（５ｍＬ）を添加する。溶液を２時間撹拌する。溶媒を真空下で除去し、残留物を水／アセトニトリルに溶解し、凍結乾燥する。収率１００％。ｍ／ｚ＝１９０［Ｍ＋Ｈ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝０．４５分、ＬＣ−ＭＳは方法ｏ。

【0158】

ステップ３：中間体Ｉ−１３．３の合成
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のＲ３（０．６２ｇ、２．６ミリモル）に、ジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｍＬ、１０．３ミリモル）およびＨＡＴＵ（０．９８ｇ、２．６ミリモル）を添加し、反応混合物を４５分間撹拌する。次いで、ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した中間体Ｉ−１３．２（０．５６ｇ、２．９ミリモル）を添加し、混合物を２４時撹拌する。生じた混合物を、１０％ＮａＨＣＯ_３水溶液、１０％酒石酸水溶液で、３回洗浄する。有機相を乾燥、濃縮して、中間体Ｉ−１３．３を得る。収率１００％。ｍ／ｚ＝４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝０．８３分、ＬＣ−ＭＳは方法ｉ。

【0159】

ステップ４：中間体Ｉ−１３．４の合成
中間体Ｉ−１３．３（０．６０ｇ、１．５ミリモル）に、Ｈｕｎｉｇ塩基（０．５０ｍＬ、２．９ミリモル）、５０％ヒドロキシルアミン水（０．１３ｍＬ、２．２ミリモル）およびエタノール（２２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で３．５時間撹拌する。さらなる５０％ヒドロキシルアミン水（０．０４５ｍＬ）を添加し、反応物を５０℃で一夜撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残留物をＤＭＦに溶解し、カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水／アンモニアの混合溶媒を使用）で精製する。生成物を凍結乾燥して中間体Ｉ−１３．４を得る。収率７０％。ｍ／ｚ＝４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝０．６２分、ＬＣ−ＭＳは方法ｉ。

【0160】

ステップ５：中間体Ｉ−１３．５の合成
酢酸（３２．１μＬ、０．６ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（２４１．４μＬ、１．４ミリモル）およびＴＢＴＵ（１８０．２ｍｇ、０．６ミリモル）を添加する。反応混合物を２０分間撹拌する。次いで、中間体Ｉ−１３．４（１２５．０ｍｇ、０．３ミリモル）を添加し、反応混合物を２時間撹拌する。反応混合物をカラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水／アンモニアの溶媒混合物を使用）で精製する。生成物を凍結乾燥して中間体Ｉ−１３．５を得る。収率７１％。ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝０．８６分、ＬＣ−ＭＳは方法ｉ。

【0161】

ステップ６：例１１６の化合物の合成
Ｉ−１３．５（９３．６ｍｇ、０．２ミリモル）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（Ｒ２）（９５．０ｍｇ、０．４ミリモル）を添加する。反応混合物を２４時間撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残留物をギ酸（２ｍＬ）に溶解し、４０℃で１５分間撹拌する。反応混合物をＤＭＦで希釈し、カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／水／ＴＦＡの溶媒混合物を使用）で精製する。生成物を凍結乾燥して例１１６の化合物を得る。収率１００％。ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋、保持時間（ｒｔ）＝１．２２分、ＬＣ−ＭＳは方法ｋ。

【0162】

適切な中間体から同様の方式で次の化合物：表１の例１１４、例１１５を合成した。
方法Ｍ
（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノ−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−フェニル）エチル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボキサミド（例１１８）の合成

【化47】

【0163】

ステップ１：Ｉ−１１．１の合成
このステップは、適切な試薬を使用し、方法Ａのステップ１について報告した手順に従って実施される。収率８９％。ｍ／ｚ＝４９９［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝１．５２分、ＬＣ−ＭＳは方法ｂ。
ステップ２：例１１８の化合物の合成
アセトニトリル（３ｍＬ）中で、Ｉ−１１．１（１８０ｍｇ、０．３６１ミリモル）、クロロトリメチルシラン（１３７μＬ、１．０８３ミリモル）およびＮａＩ（１６２ｍｇ、１．０８３ミリモル）を室温で１．５時間撹拌する。メタノールを添加し、混合物を室温で１５分間撹拌する。溶媒を蒸発させた後、生成物をＨＰＬＣで単離する。収率２６％。ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ］^＋、ｒｔ＝０．２８分、ＬＣ−ＭＳは方法ｎ。

【実施例】

【0164】

【表2】

【0165】

本発明のその他の特徴および利点は、例を通して本発明の原理を説明する以下のより詳細な例から明らかとなる。

【0166】

ヒトＤＰＰＩ（カテプシンＣ）の阻害：
材料：マイクロタイタープレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４Ｆ）（製品番号６００７２７０）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入した。基質Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（製品番号８０８７５６カスタムペプチド）はＢｉｏｔｒｅｎｄ社から、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；製品番号Ａ３０５９）およびジチオトレイトール（ＤＴＴ；製品番号Ｄ０６３２）はＳｉｇｍａ社から購入した。ＴａｇＺｙｍｅ緩衝液（製品番号０４２６９）はＲｉｅｄｅｌ−ｄｅ−Ｈａｅｎ社から、ＮａＣｌ（製品番号１．０６４０４．１０００）はＭｅｒｃｋ社から、モルホリノエタンスルホン酸（ＭＥＳ）（製品番号２９８３４）はＳｅｒｖａ社から購入した。ＤＰＰＩ阻害剤Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ（製品番号０３ＤＫ００６２５）はＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社から購入した。組換えヒトＤＰＰＩはＰｒｏｚｙｍｅｘ社から購入した。すべてのその他の材料は、購入可能な最高級のものとした。

【0167】

次の緩衝液を使用した：
ＭＥＳ緩衝液：２５ｍＭ ＭＥＳ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ６．０に調整、０．１％ＢＳＡを含む；
ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液：２０ｍＭ ＮａＨ_２ＰＯ_４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ＨＣｌでｐＨ６．０に調整。
アッセイ条件：組換えヒトＤＰＰＩを、ＴＡＧＺｙｍｅ緩衝液で１Ｕ／ｍＬ（それぞれ３８．１μｇ／ｍＬ）に希釈し、次いで、２ｍＭシステアミン水溶液と１：２の比率で混合すること、および室温で５分間インキュベートすることによって活性化した。

【0168】

二段蒸留水（４％のＤＭＳＯを含む、最終ＤＭＳＯ濃度１％）中の試験化合物（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）５μＬを、１０μＬのＤＰＰＩ／ＭＥＳ緩衝液（最終濃度０．０１２５ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで５μＬの基質／ＭＥＳ緩衝液（最終濃度５０μＭ）を添加した。次いでマイクロタイタープレートを室温で３０分間インキュベートした。次いで、１０μＬのＧｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ／ＭＥＳ緩衝液（最終濃度１μＭ）を添加することによって反応を停止した。ウェル中の蛍光を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５蛍光読取り機（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）またはＥｎｖｉｓｉｏｎ蛍光読取り機（Ｅｘ３５５ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して測定した。

【0169】

各アッセイのマイクロタイタープレートには、非阻害酵素活性に関する参照としてのビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ／二段蒸留水＋０．０７５％ＢＳＡ）を含むウェル（１００％対照；高値）、およびバックグラウンド蛍光に関する対照としての阻害剤（Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−ＤＭＫ／二段蒸留水＋１％ＤＭＳＯ＋０．０７５％ＢＳＡ、最終濃度１μＭ）を含むウェル（０％対照；低値）を含めた。データの解析は、次の式を使用して、バックグラウンド蛍光を控除した後に、試験化合物の存在下での蛍光のビヒクル対照の蛍光と比較した比率を計算することによって実施した：
（ＲＦＵ（サンプル）−ＲＦＵ（バックグラウンド））×１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））。
これらの計算からのデータを使用して、それぞれＤＰＰＩの阻害に関するＩＣ_５０値を求めた。

【0170】

ヒトカテプシンＫの阻害
材料：マイクロタイタープレート（Ｏｐｔｉｐｌａｔｅ−３８４Ｆ）（製品番号６００７２７０）は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社から購入した。基質Ｚ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（製品番Ｐ−１４２）はＢｉｏｍｏｌ社から、Ｌ−システイン（製品番号１６８１４９）はＳｉｇｍａ社から、酢酸ナトリウム（製品番号６２６８．０２５０）はＭｅｒｃｋ社から、ＥＤＴＡ（製品番号０３６８０）はＦｌｕｋａ社から、阻害剤Ｅ−６４（製品番号Ｅ３１３２）はＳｉｇｍａ社から購入した。組換えヒトカテプシンＫプロ酵素（製品番号ＳＥ−３６７）はＢｉｏｍｏｌ社から購入した。すべてのその他の材料は、購入可能な最高級のものとした。

【0171】

次の緩衝液を使用した：
活性化緩衝液：３２．５ｍＭ酢酸ナトリウム、ＨＣｌでｐＨ３．５に調整；
アッセイ緩衝液：１５０ｍＭ酢酸ナトリウム、４ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ Ｌ−システイン、ＨＣｌでｐＨ５．５に調整。
アッセイ条件：プロ酵素を活性化するため、５μＬのプロカテプシンＫを１μＬの活性化緩衝液と混合し、室温で３０分間インキュベートした。

【0172】

５μＬの試験化合物／二段蒸留水（４％のＤＭＳＯを含む、ＤＭＳＯ最終濃度１％）（最終濃度０．１ｎＭ〜１００μＭ）を１０μＬのカテプシンＫ／アッセイ緩衝液（最終濃度２ｎｇ／μＬ）と混合し、１０分間インキュベートした。次いで、５μＬの基質／アッセイ用緩衝液（最終濃１２．５μＭ）を添加した。次いでプレートを室温で６０分間インキュベートした。次いで、１０μＬのＥ６４／アッセイ緩衝液（最終濃度１μＭ）を添加することによって反応を停止した。ウェル中の蛍光を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５蛍光読取り機（Ｅｘ３６０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を使用して測定した。

【0173】

各アッセイのマイクロタイタープレートには、非阻害酵素活性に関する参照としてのビヒクル対照（１％ＤＭＳＯ／二段蒸留水）を含むウェル（１００％対照；高値）、およびバックグラウンド蛍光に関する対照としての阻害剤（Ｅ６４／二段蒸留水＋１％ＤＭＳＯ、最終濃度１μＭ）を含むウェル（０％対照；低値）を含める。データの解析は、バックグラウンド蛍光を控除した後に、試験化合物の存在下での蛍光のビヒクル対照の蛍光と比較した比率を計算することによって実施した：
（ＲＦＵ（サンプル）−ＲＦＵ（バックグラウンド））×１００／（ＲＦＵ（対照）−ＲＦＵ（バックグラウンド））。
これらの計算からのデータを使用して、ＤＰＰＩの阻害に関するＩＣ_５０値をそれぞれ求めた。

【0174】

【表3】

【0175】

組合せ
一般式Ｉの化合物は、単独で、または本発明による式Ｉのその他の有効物質と組み合わせて使用することができる。また、一般式Ｉの化合物を、その他の薬理学的有効物質と組み合わせることができる。これらの物質としては、β２−アドレナリン受容体作動薬（短期および長期作用性）、抗コリン薬（短期および長期作用性）、抗炎症性ステロイド（経口および局所コルチコステロイド）、クロモグリケート、メチルキサンチン、解離性グルココルチコイド模倣薬、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ７阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ドーパミン作動薬、ＰＡＦ拮抗剤、リポキシンＡ４誘導体、ＦＰＲＬ１調節薬、ＬＴＢ４受容体（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）拮抗剤、ヒスタミンＨ１受容体拮抗剤、ヒスタミンＨ４受容体拮抗剤、ヒスタミンＨ１／Ｈ３デュアル受容体拮抗剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、例えばＬＹＮ、ＬＣＫ、ＳＹＫ、ＺＡＰ−７０、ＦＹＮ、ＢＴＫまたはＩＴＫのような非受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、ｐ３８、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３またはＳＡＰのようなＭＡＰキナーゼの阻害剤、例えば、ＩＫＫ２キナーゼ阻害剤、ｉＮＯＳ阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤のようなＮＦ−κＢシグナル伝達経路の阻害剤、例えば、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、ｃＰＬＡ２阻害剤、ロイコトリエンＡ４ヒドロラーゼ阻害剤またはＦＬＡＰ阻害剤のようなロイコトリエン生合成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ＣＲＴＨ２拮抗剤、ＤＰＩ受容体調節薬、トロンボキサン受容体拮抗剤、ＣＣＲ３拮抗剤、ＣＣＲ^４拮抗剤、ＣＣＲ１拮抗剤、ＣＣＲ５拮抗剤、ＣＣＲ６拮抗剤、ＣＣＲ７拮抗剤、ＣＣＲ８拮抗剤、ＣＣＲ９拮抗剤、ＣＣＲ３０拮抗剤、ＣＸＣＲ^３拮抗剤、ＣＸＣＲ^４拮抗剤、ＣＸＣＲ^２拮抗剤、ＣＸＣＲ^１拮抗剤、ＣＸＣＲ５拮抗剤、ＣＸＣＲ６拮抗剤、ＣＸ３ＣＲ^３拮抗剤、ニューロキニン（ＮＫ１、ＮＫ２）拮抗剤、スフィンゴシン１−リン酸受容体調節薬、スフィンゴシン１リン酸リアーゼ阻害剤、例えば、Ａ２ａ作動薬のようなアデノシン受容体調節薬、例えば、Ｐ２Ｘ７阻害剤のようなプリン作動性受容体（rezeptor）の調節薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）活性化薬、ブラジキニン（ＢＫ１、ＢＫ２）拮抗剤、ＴＡＣＥ阻害剤、ＰＰＡＲγ調節薬、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤、インターロイキン１−β変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤、トール様受容体（ＴＬＲ）調節薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ＶＬＡ−４拮抗剤、ＩＣＡＭ−１阻害剤、ＳＨＩＰ作動薬、ＧＡＢＡα受容体拮抗剤、ＥＮａＣ阻害剤、プロスタシン阻害剤、マトリプターゼ阻害剤、メラノコルチン受容体（ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒ）調節薬、ＣＧＲＰ拮抗剤、エンドセリン拮抗剤、ＴＮＦα拮抗剤、抗ＴＮＦ抗体、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗ＣＤ４６抗体、抗ＩＬ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体、抗ＩＬ−４抗体、抗ＩＬ−５抗体、抗ＩＬ−１３抗体、抗ＩＬ−４／ＩＬ−１３抗体、抗ＴＳＬＰ抗体、抗ＯＸ４０抗体、粘液調整薬、免疫療法薬、抗気道腫脹性化合物、抗咳性化合物、ＶＥＧＦ阻害剤、ＮＥ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、さらには２種または３種の有効物質の組合せが挙げられる。

【0176】

好ましいのは、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体拮抗剤およびＳＹＫ阻害剤、ＮＥ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、さらには２種または３種の有効物質の組合せ：すなわち
・β模倣薬の、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４拮抗剤との組合せ、
・抗コリン薬の、β模倣薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４拮抗剤との組合せ、
・コルチコステロイドの、ＰＤＥ４阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４拮抗剤との組合せ、
・ＰＤＥ４阻害剤の、ＣＲＴＨ２阻害剤またはＬＴＤ４拮抗剤との組合せ
・ＣＲＴＨ２阻害剤の、ＬＴＤ４拮抗剤との組合せ、である。

【0177】

適応症
本発明の化合物およびそれらの薬学上許容される塩は、医薬としての、とりわけジペプチジルペプチダーゼＩ活性の阻害剤としての活性を有し、したがって、以下の治療で使用できる：

【0178】

１．気道：気道の閉塞性疾患、例えば、気管支性、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性（アスピリンおよびＮＳＡＩＤ誘発性を含む）を含む喘息、および粉塵誘発性喘息（双方とも、すべての重症度の間欠性および持続性の）、ならびにその他の原因の気道過剰反応；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；感染性および好酸球性気管支炎を含む気管支炎を含む気管支炎；肺気腫；α１−アンチトリプシン欠乏症、気管支拡張症；嚢胞性線維症、サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；特発性線維化肺胞炎、特発性間質性肺炎を含む肺線維症；線維症併発性抗腫瘍薬療法、および結核およびアスペルギルス症およびその他の真菌感染症を含む慢性感染症；肺移植の合併症；肺血管系の血管性および血栓性障害および肺高血圧；気道の炎症および分泌状態に付随する慢性咳、および医原性咳の治療を含む鎮咳活性；薬剤性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む急性および慢性鼻炎；神経性鼻炎（枯草熱）を含む通年性および季節性アレルギー性鼻炎；鼻ポリープ症；感冒を含む急性ウイルス感染症、および呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（ＳＡＲＳを含む）およびアデノウイルスによる感染症。

【0179】

２．皮膚：乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎またはその他の湿疹性皮膚疾患、および遅延型過敏反応；植物−および光線皮膚炎；脂漏性皮膚炎、発疹性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性委縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚サルコイド、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛症、スィート症候群、ウェーバー・クリスチャン症候群、多形性紅疹、蜂巣炎（感染性および非感染性の双方）、皮下脂肪組織炎、皮膚リンパ腫、非黒色腫皮膚がんおよびその他の形成異常病変、固定薬疹を含む薬物誘導性障害。
３．眼：眼瞼炎；通年性および春季アレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前および後ブドウ膜炎；脈絡膜炎；網膜に影響を及ぼす自己免疫性、変性または炎症性障害；交感性眼炎を含む眼炎；サルコイドーシス；ウイルス性、真菌性および細菌性を含む感染症。
４．泌尿生殖器：間質性腎炎および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、副睾丸炎、卵巣炎、卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起不全（男性および女性の双方）。

【0180】

５．同種移植拒絶：例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚または角膜の移植に続く、あるいは輸血に続く急性および慢性の拒絶；あるいは慢性の移植片対宿主病。
６．リウマチ様関節炎を含むその他の自己免疫性およびアレルギー性障害、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本甲状腺炎、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー（Sazary）症候群。
７．腫瘍学：前立腺、乳房、肺、卵巣、膵臓、腸結腸、胃、皮膚、および脳の腫瘍を含む一般的ながん、ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫などの、骨髄（白血病を含む）およびリンパ球増殖系に影響を及ぼす悪性腫瘍の治療；転移性疾患および腫瘍再発および腫瘍随伴性症候群の予防および治療を含む。

【0181】

８．感染性疾患：生殖器ゆうぜい、尋常性ゆうぜい、足底ゆうぜい、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、単純ヘルペスウイルス、伝染性軟属腫、天然痘、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、ライノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザ、パラインフルエンザなどのウイルス性疾患；結核およびマイコバクテリウム・アビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌性疾患、クラミジア、カンジダ、アスペルギルス、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーム感染症およびリーシュマニア症などのその他の感染性疾患。

【0182】

９．疼痛：カテプシンＣ欠損マウスからの最近の文献データは、疼痛感覚におけるカテプシンＣの調節的役割を指摘している。したがって、カテプシンＣの阻害剤は、種々の形態の慢性疼痛、例えば炎症性または神経障害性疼痛の臨床設定において有用である可能性がある。

【0183】

上記の疾患および状態の治療に関して、治療有効用量は、本発明の化合物の投与量ごとに、一般に、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある。例えば、７０ｋｇの者に投与する場合、投与量範囲は、本発明の化合物の投与量ごとに、約０．７ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約７．０ｍｇ〜約１４００ｍｇの範囲にある。最適な投与レベルおよびパターンを決めるために、ある程度の定型的な用量最適化が必要とされることもある。有効成分は、１日に１〜６回投与することができる。

【0184】

実際の薬学的有効量または治療投与量は、もちろん、患者の年齢および体重、投与経路、および疾患の重症度などの、当業者に公知の因子に依存する。いずれにせよ、有効成分は、患者特有の状態に基づいて薬学的有効量が送達されることを可能にする、投与量および方式で投与される。
本発明は、更に、以下の態様であり得る。
〔１〕式Ｉの化合物またはその塩。

【化1】

［式中、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹は、Ｃ_1-6−アルキル−、ハロゲン、ＨＯ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｈ₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＨＮ−であり、
Ｒ²は、Ｈ、ハロゲン、または
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_2-6−アルキニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、またはＣ_3-6−シクロアルケニル−、
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）₂−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1は、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、ＨＯ−、Ｏ＝、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）₂ＳＯ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）ＣＨＮ−、Ｃ_1-6−アルキル−（Ｏ）Ｃ（Ｃ_1-6−アルキル）Ｎ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−ＨＮ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、ＨＯ−Ｃ_1-6−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_1-6−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-6−アルキル−ＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、（Ｃ_1-6−アルキル）₂（ＨＯ）Ｃ−またはＲ^2.1.1−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ（Ｏ）Ｃ−、Ｒ^2.1.1−Ｃ_1-6−アルキルであり、
Ｒ^2.1.1は、それぞれ１つ、２つまたは３つのハロゲン、ＨＯ−、ＮＣ−、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_1-6−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−、ピリジニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−である］
〔２〕ｎが、０、１、２、３または４であり、
Ｒ¹が、Ｍｅ−、Ｆ−、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ₂Ｎであり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性であり、互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
・互いに独立に、１つ、２つ、３つまたは４つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−（Ｏ）Ｃ−ＨＮ−
からなる群から選択される環系、
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1が、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｏ＝、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−（Ｏ）₂ＳＯ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＨＮ（Ｏ）Ｃ−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｃ_1-4−アルキル−、ＭｅＯ−Ｃ_1-4−アルキル−、ＮＣ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｃ_1-4−アルキル−ＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、（Ｃ_1-4−アルキル）₂（ＨＯ）Ｃ−、またはＣ_1-4−アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニル−である、前記〔１〕に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
〔３〕ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルキル−、Ｃ_2-6−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよいアリール−、
・１つ、２つまたは３つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が芳香族性である、互いに独立に、１つまたは２つのＲ^2.1で置換されていてもよいＣ_5-10−ヘテロアリール−
からなる群から選択される環系、
からなる群から選択され、
Ｒ^2.1が、
Ｍｅ−、Ｆ₂ＨＣ−Ｈ₂Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）₂ＳＯ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ₂Ｃ−、ＭｅＯ（ＣＨ₂）₃−、ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＯＨ₂Ｃ−、Ｍｅ₂（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、またはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−である、前記〔１〕または〔２〕に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
〔４〕ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、ハロゲン、Ｃ_1-4−アルキル、Ｃ_2-4−アルケニル−、Ｃ_3-6−シクロアルキル−、Ｃ_3-6−シクロアルケニル−、または
・１つまたは２つの炭素原子が、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｆ₂Ｈ−ＣＨ₂Ｃ−、Ｏ＝、Ｍｅ（Ｏ）Ｃ−、Ｅｔ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒ（Ｏ）Ｃ−、ｎＰｒ（Ｏ）Ｃ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、ｉＰｒ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）Ｃ−、ＥｔＨＮ（Ｏ）Ｃ−、ｉＰｒＨＮ（Ｏ）Ｃ−、シクロプロピル−（Ｏ）Ｃ−、フェニル−Ｈ₂Ｃ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい単環式Ｃ_5-7−ヘテロシクリル−、
・１つ、２つ、３つまたは４つの炭素原子が、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ−から選択されるヘテロ原子で置き換えられており、かつ環が、完全にまたは部分的に飽和されている、Ｍｅ−、Ｏ＝、ＭｅＯ（ＣＨ₂）₃−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよい二環式Ｃ_8-10−ヘテロシクリル−、
・ＮＣ−、Ｆ−、Ｍｅ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｅｔ（Ｏ）₂Ｓ−、Ｍｅ（Ｏ）₂ＳＯ−、Ｍｅ₂Ｎ（Ｏ）₂Ｓ−、ＭｅＨＮ（Ｏ）₂Ｓ−からなる群から互いに独立に選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいフェニル−、
・それぞれ、互いに独立に、ＮＣ−、ＭｅＯＨ₂Ｃ−、Ｍｅ₂（ＨＯ）Ｃ−、シクロプロピル−、もしくはＭｅＯ−で置換されていてもよいフェニル−からなる群から選択される１つまたは２つの残基で置換されていてもよいピリジニル、オキサゾリル、または１，２，３−トリアゾール−
からなる群から選択される、前記〔１〕から〔３〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
〔５〕ｎが、０、１、２または３であり、
Ｒ¹が、Ｆ−、ＨＯ−であり、
Ｒ²が、

【化2】

【化3】

からなる群から選択される、前記〔１〕から〔４〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその塩。
〔６〕式Ｉ'の化合物。

【化4】

（式中、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は、前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の意味を有する）
〔７〕薬剤として使用するための、前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
〔８〕喘息およびアレルギー性疾患、炎症性胃腸疾患、好酸球性疾患、慢性閉塞性肺疾患、病原性微生物による感染症、リウマチ様関節炎、ならびにアテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤として使用するための、前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
〔９〕前記〔１〕から〔５〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその薬学上有効な塩の１種またはは複数種を含むことを特徴とする、医薬組成物。
〔１０〕ＤＰＰＩの活性阻害剤が治療上の効用を有する疾患の治療または予防方法であって、それを必要とする患者に、治療または予防有効量の前記〔１〕から〔７〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む、前記方法。
〔１１〕前記〔１〕から〔６〕までのいずれか１項に記載の式Ｉの化合物に加えて、β模倣薬、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４阻害剤、ＬＴＤ４拮抗剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＣＲＴＨ２阻害剤、５−ＬＯ阻害剤、ヒスタミン受容体拮抗剤、ＣＣＲ９拮抗剤およびＳＹＫ阻害剤、ＮＥ阻害剤、ＭＭＰ９阻害剤、ＭＭＰ１２阻害剤、さらには２種または３種の有効物質の組合せからなる群から選択される薬学上有効な化合物を含む医薬組成物。