特許 6013345 痛み治療用の４，５ａ−エポキシモルフィナンの６−アミド誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6013345

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】痛み治療用の４，５ａ−エポキシモルフィナンの６−アミド誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 489/08 20060101AFI20161011BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20161011BHJP

   G01N 33/68 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07D489/08CSP

   A61K31/485

   A61P25/04

   G01N33/68

【請求項の数】34

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2013-535029(P2013-535029)

(86)(22)【出願日】2011年10月19日

(65)【公表番号】特表2013-541559(P2013-541559A)

(43)【公表日】2013年11月14日

(86)【国際出願番号】US2011056827

(87)【国際公開番号】WO2012054566

(87)【国際公開日】20120426

【審査請求日】2014年10月14日

(31)【優先権主張番号】61/394,481

(32)【優先日】2010年10月19日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500213834

【氏名又は名称】メモリアル スローン−ケタリング キャンサー センター

(74)【代理人】

【識別番号】100090251

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 憲一

(74)【代理人】

【識別番号】100139594

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 健次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100185915

【弁理士】

【氏名又は名称】長山 弘典

(72)【発明者】

【氏名】パステルナーク ガブリル

(72)【発明者】

【氏名】マジュムダール ススルタ

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００１／０６８０８０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５０７８７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０１０３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／００６１１９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０８３３８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０６３２３２１２（ＵＳ，Ｂ１）

【文献】 Senait Ghirmai, et al.，Synthesis and Biological Evaluation of α- and β-6-Amido Derivatives of 17-Cyclopropylmethyl-3,14β-dihydroxy-4,5α-epoxymorphinan: Potential Alcohol-Cessation Agents，Journal of Medicinal Chemistry，２００８年，Vol.51, No.6，pp.1913-1924

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、アリル基であり；
Ｒ^２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）オキサアルキル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルオキサアルキル基から選択され；
Ｒ^３は、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外で置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；及び
（ｄ）場合により置換されていることのある芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ^８は、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から選択され；
Ｒ^１０は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基又は場合により置換されていることのある、非芳香族酸素又は硫黄複素環化合物であり；
ここで、ナフチレン基、アントラセン基、複素環式基又はＲ^１０における置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アシル基及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から独立して選択されるものとする］
で表される化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。

【請求項2】

Ｒ^３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^４が、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外にて、置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；及び
（ｄ）場合により、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、ピリジン基、チオフェン基、フラン基及びピロール基から選択される芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ^８が、水素原子である、
請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

下記式で表される、請求項１又は２に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。

【化2】

【請求項4】

Ｒ^２が水素原子である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、アセチル基、アセトキシメチル基、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３及び−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が水素原子である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^３がＣＨ_３である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^４が、

【化3】

［式中、Ｒ^５ａは、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される］である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^５ａが、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びＲ^１０から選択され、Ｒ^１０が、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フラニル基及びフェニル基から選択される、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、

【化4】

［式中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、及びフラニル基から選択され；Ｒ^６ｂは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、及びフラニル基から選択されるが、ただしＲ^５及びＲ^６ｂ両方が、フェニル基又はヘテロアリール基でないものとする］である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４が、３，４−ジヨードフェニル基である、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外にて置換されたフェニル基である、請求項２に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択された２つの置換基で３位及び４位にて置換されたフェニル基である、請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^２が水素原子であり；Ｒ^３が水素原子であり、Ｒ^４が３，４−ジヨードフェニル基である、請求項１３に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びＲ^１０から選択された置換基で３位又は４位にて置換されたフェニル基であり、Ｒ^１０が、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシル基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フラニル基及びフェニル基から選択される、請求項１２に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^４が、３−ヨードフェニル基である、請求項９に記載の化合物。

【請求項17】

オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^４が場合により置換されるキノリン基である、請求項２に記載の化合物。

【請求項18】

Ｒ^４が、場合により置換されていることのあるナフチレン基、又は場合により置換されていることのあるアントラセン基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項19】

Ｒ^４が、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項20】

Ｒ^４が、各々が独立して場合により置換されていることのある、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール、ピラゾール、ピロール、ベンゾフラン、又はイソオキサゾールである、請求項１９に記載の化合物。

【請求項21】

下記式：

【化5】

［式中、Ｒ^２は水素原子であり、Ｒ^３は水素原子であり、Ｒ^４は２−キノリニル基である］
で表される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。

【請求項22】

下記式［式中、Ｒ^１はアリル基であり、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４は以下に示す基である］：

【化6】

で表される化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。

【請求項23】

下記式：

【化7】

［式中、Ｒ^２は水素原子であり、Ｒ^３は水素原子であり、Ｒ^４は３−ヨードフェニル基である］
で表される、請求項１に記載の化合物又はそれらの薬学的に容認可能な塩。

【請求項24】

請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物に含まれる原子の少なくとも１つが放射性同位体である、放射性標識化合物。

【請求項25】

Ｒ^２、Ｒ^３及びＲ^８が水素原子であり；Ｒ^４が、３−^１２５Ｉ−フェニル基又は３，４−ジ−^１２５Ｉ−フェニル基である、請求項２４に記載の放射性標識化合物。

【請求項26】

請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物。

【請求項27】

痛みを軽減するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。

【請求項28】

腸の運動性の実質的な低下を伴わずに痛みを軽減する、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

実質的な呼吸障害を伴わずに痛みを軽減する、請求項２７に記載の化合物。

【請求項30】

μ−オピオイド依存患者において痛みを低減するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。

【請求項31】

請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物であって、前記放射性標識化合物に組織を露出し、前記組織を洗い、前記組織における放射性標識化合物の位置及び／又は量を測定することを含む、ｋａｐｐａ３受容体の分析を行うための、前記放射性標識化合物。

【請求項32】

請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物であって、前記放射性標識化合物をインビトロ又はインビボにおいて受容体源に露出し、前記受容体に結合した放射性標識化合物の位置及び／又は量を測定することを含む、オピオイド様受容体の分析を行うための、前記放射性標識化合物。

【請求項33】

治療に使用するための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。

【請求項34】

痛みの軽減用医薬の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項２４又は２５に記載の放射性標識化合物。

【発明の詳細な説明】

【関連出願に関するクロスレファレンス】

【0001】

本願は、２０１０年１０月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／３９４，４８１号の優先権を主張し、それらの開示内容は、参考として本明細書に含まれるものである。

【連邦政府による資金提供を受けた研究】

【0002】

本発明は、米国立衛生研究所によって授与された契約番号ＤＡ０２６１５、ＤＡ０６２４１及びＤＡ００２２０Ｒ０１の下で、米国政府支援によりなされたものである。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【発明の分野】

【0003】

本発明は、オピオイド受容体結合性の４，５ａ−エポキシモルフィナンの６−アミド誘導体に関する。この化合物は鎮痛剤として有効である。

【発明の背景】

【0004】

１８０５年のモルヒネの単離以来、オピエートは熱心な研究の対象であり、オピエート又はオピエート様活性を有する何千もの化合物が同定されてきた。ヒトの痛覚脱失を引き起こすために使用される化合物（例えばモルヒネ）及びヒトの薬物嗜癖を治療するために使用される化合物（例えばメタドン、ブプレノルフィン及びナルトレキソン）を含む多くのオピオイド受容体相互作用性化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）でμオピオイド受容体を始動させ、そして、血液脳関門を横断することにより働く。しかしながら、ＣＮＳの外部にμオピオイド受容体がある場合、通常それらオピエートは、余分な末梢性副作用を起こす。しばしば、末梢性副作用は、胃腸（ＧＩ）管及び呼吸器系に現れる。例えば、長期に及ぶモルフィン投与は、しばしば便秘を引き起こし、最終的には患者において生命に関わる呼吸障害を引き起こす。他の副作用は、モルフィン様化合物の主要な反応から生じるように思われる。それらμリガンドの主要副作用は身体的依存性（依存症）及び鎮静状態を含む。従って、痛みの症状を治療することができるが、末梢性及び主要な副作用の部分的又は全てを起こさない医薬品は、非常に価値が高いと思われる。

【発明の要約】

【0005】

本発明の化合物は、便秘及び呼吸障害への易罹病性（ｌｉａｂｉｌｉｔｙ）が緩和された鎮痛薬として有効である。

【0006】

ある観点においては、本発明は、式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、
（ａ）シクロプロピルメチル基以外のＣ_２−Ｃ_１０炭化水素基、及び
（ｂ）−ＣＨ_２−Ｈｅｔ（ここでＨｅｔは５員又は６員複素環式基である）から選択され；
Ｒ^２は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アシル基、（Ｃ_１−Ｃ_６）オキサアルキル基、及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アシルオキサアルキル基から選択され；
Ｒ^３は、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から選択され；
Ｒ^４は、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外で置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；
（ｄ）場合により置換されていることのある芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ^８は、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から選択され；
Ｒ^１０は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基又は場合により置換されていることのある、非芳香族酸素又は硫黄複素環式基であり；
ここで、ナフチレン基、アントラセン基、複素環式基又はＲ^１０における置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アシル基及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から独立して選択されるものとする］
で表される化合物に関する。

【0007】

ある観点においては、本発明は、式ＩＩ：

【化2】

｛式中、
Ｒ^４ａは、
（ａ）

【化3】

[式中、Ｒ^５ａは、アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される]；
（ｂ）

【化4】

[式中、Ｒ^６ａは、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_２−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される]；
（ｃ）

【化5】

[式中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択され；Ｒ^６ｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択されるか、又は、Ｒ^５及びＲ^６ｂが一緒になって、アルキレンジオキシ基であるが、ただしＲ^５及びＲ^６ｂの両方がクロロ基又はフルオロ基でないものとする]；
（ｄ）

【化6】

[式中、Ｒ^５ｂは、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択され；Ｒ^６は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択され；Ｒ^７は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される]；及び
（ｅ）ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで置換されたナフチレン基；
（ｆ）場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで置換されていることのあるアントラセン基；
（ｇ）場合により、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、非置換のピリジン基、キノリン基又はイソキノリン基以外の芳香族複素環式基から選択される｝
で表される化合物に関する。

【0008】

他の観点において、本発明は、前記化学式の少なくとも一つの化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物に関する。

【0009】

他の観点において、本発明は、前記化合物を、痛みを軽減するのに有効な量で、痛みを罹患した対象に投与することを含む、痛みを軽減する方法に関する。

【発明の詳細な説明】

【0010】

本発明の鎮痛剤の化合物は、主に２つの主要な種類に分類される。すなわち、一般式ＩＩ（ここでＲ^１はシクロプロピルメチル基である）の化合物、及び一般式Ｉ（ここでＲ^１はシクロプロピルメチル基ではない）の化合物である。一般式Ｉの化合物は、Ｒ^１がアリル基であるシリーズと、Ｒ^１がシクロブチルメチル基であるシリーズとを含む。Ｒ^１が−ＣＨ_２−Ｈｅｔである場合は、Ｈｅｔはテトラヒドロフラニル基であることができる。

【0011】

ある観点において、本発明は、式Ｉ：

【化7】

に関する。

【0012】

本発明のいくつかの実施態様は式：

【化8】

［式中、
これは化学式Ｉの部分集合（subset）である。これらの化合物において、Ｒ^１が、シクロブチルメチル基又はアリル基であり；
Ｒ^３が、水素原子又はメチル基であり；
Ｒ^４が、
（ａ）アミノ基、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外にて、置換されたフェニル基；
（ｂ）場合により置換されていることのあるナフチレン基；
（ｃ）場合により置換されていることのあるアントラセン基；
（ｄ）場合により、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、ピリジン基、チオフェン基、フラン基及びピロール基から選択される芳香族複素環式基から選択され；
Ｒ^８は、水素原子であり；そして
Ｒ^１０は、場合により置換されていることのあるフェニル基、場合により置換されていることのある芳香族複素環式基あるいは場合により置換されていることのある、非芳香族複素環式基又は硫黄複素環式基；
ここで、ナフチレン基、アントラセン基、複素環式基又はＲ^１０における置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アシル基及び（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基から独立して選択される）
であることができる。

【0013】

化学式ＩＩの化合物のいくつかの実施態様において、Ｒ^４ａは、（ｇ）場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで置換されていることのある芳香族複素環式基であって、非置換のピリジン基、キノリン基又はイソキノリン基以外の基であり、これらの実施態様において、Ｒ^４ａは、臭素、塩素、メチル基、メトキシ基又はシアノ基で一置換されたピリジン基以外であることもできる。これらの実施態様において、Ｒ^４ａは、非置換のピリミジン基、シンノリン基、キナゾリン基又はピリダジン基以外であることもできる。

【0014】

いくつかの実施態様において、オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^８が水素原子である。

【化9】

【0015】

いくつかの実施態様においては、Ｒ^２は水素原子であり、他の実施態様においては、Ｒ^２は、ＣＨ_３、アセチル基、アセトキシメチル基、−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３及び−ＣＨ_２ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３から選択される。

【0016】

いくつかの実施態様において、Ｒ^３は水素原子であり、他の実施態様においては、Ｒ^３はメチル基である。

【0017】

いくつかの実施態様において、Ｒ^４又はＲ^４ａが、

【化10】

である。いくつかの実施態様において、Ｒ^５ａは、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_２−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される。下位の実施態様では、Ｒ^５ａが、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基及びＲ^１０から選択され、Ｒ^１０が、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フェニル基及びフラニル基から選択される。いくつかの実施態様において、Ｒ^５ａは、ヨード基であって、通常の同位体比率であるか、それとも¹²⁵Iがリッチな比率である。他の実施態様において、Ｒ^４又はＲ^４ａが、

【化11】

であり、式中、Ｒ^５は、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、フラニル基から選択され；Ｒ^６ｂは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、メチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メトキシ基、フェニル基、チオフェニル基、フラニル基から選択される。ある実施態様では、Ｒ^４又はＲ^４ａは、３，４−ジヨードフェニル基であり、^１２５Ｉがリッチであることもできる。

【0018】

ある実施態様において、オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外で置換されたフェニル基である。下位の実施態様において、Ｒ^１が、シクロブチルメチル基又はアリル基であり；Ｒ^３が、水素原子又はメチル基であり；Ｒ^８が、水素原子であり；オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル基、（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルコキシ基、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシ基及びＲ^１０から選択される置換基の１から３つで、２位又は６位以外で置換されたフェニル基である。好ましい下位概念においては、Ｒ^４が、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びトリフルオロメトキシ基から独立して選択される２つの置換基で３位及び４位で置換されたフェニル基である。例えば、Ｒ^１はアリル基であり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３及びＲ^８は水素原子であり、Ｒ^４は３，４−ジヨードフェニル基である化合物である。他の好ましい亜属において、Ｒ^４は、ブロモ基、クロロ基、ヨード基、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基及びＲ^１０から選択される置換基で３及び４位で置換されたフェニル基である。Ｒ^１０は、場合により、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、メチレンジオキシ基及びアセチル基から独立して選択される置換基の１から３つで置換されていることのある、チオフェニル基、フラニル基及びフェニル基から選択される。一般的に、Ｒ^４が置換フェニル基である化合物は、置換基が２位及び／又は６位である場合に、有効的な鎮痛作用を示さないように思われる。

【0019】

他の実施態様において、オキシモルホンの６位でのアミド置換基が、β−配置であり、Ｒ^４は場合により置換されていることのあるキノリン基である。いくつかの実施態様において、Ｒ^１はアリル基であり；Ｒ^２はＨであり；Ｒ^３及びＲ^８は水素原子であり、Ｒ^４は場合により置換されていることのあるキノリン基である。

【0020】

前記に示したように、Ｒ^８は、水素原子及び（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基から選択される。好ましい化合物はＲ^８が水素原子又はメチル基である。

【0021】

本発明による医薬組成物は、前記の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む。

【0022】

前記の化合物は、痛みの低減方法において使用することができる。その方法は、痛みを低減するために前記の有効な量の化合物を、痛みを罹患した対象に投与することを含む。痛みの治療において、腸運動の実質的な低減を伴わず、及び／又は実質的な呼吸障害を伴わずに、痛みを低減することができる。用語「実質的に」とは、腸運動又は呼吸速度が、投与を受けていない対象用の鎮痛剤ＥＤ_５０１回の投与で少なくとも５０％まで低減されることを意味する。化合物は、μ−オピオイド−依存型患者における痛みを低減する方法において使用することができる。化合物は、ｋａｐｐａ３受容体の分析において使用することができ；放射性ヨウ素化化合物はとりわけこの分析で有益である。

【0023】

≪定義≫
本明細書の全体にわたって、用語及び置換基は、それらの定義の意味で用いる。
アルキル基は、直鎖状又は分岐状、あるいは環状炭化水素構造、及びそれらの組合せを含むことを意図している。前記組合せは、例えば、シクロプロピルメチル基であろう。低級アルキル基は、炭素原子１〜６個のアルキル基をいう。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、シクロブチル等を含む。好ましいアルキル基は、Ｃ_２０又はそれ以下である。シクロアルキル基は、アルキル基の部分集団であり、炭素原子３〜８個の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例は、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニル等を含む。

【0024】

アルコキシ基又はアルコキシル基は、酸素を介して親構造に結合する炭素原子１〜８個の直鎖状、分岐状、又は環状の構造又は組合せの基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等を含む。低級アルコキシ基は、炭素原子１〜4個を含む基を意味する。

【0025】

アリール基及びヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む５員環又は６員環芳香族又は複素環芳香族環式基；Ｏ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む二環式の９員環又は１０員環の芳香族又は複素環芳香族環系；あるいはＯ、Ｎ、またはＳから選択されるヘテロ原子０〜３個を含む三環式の１３員環又は１４員環の芳香族又は複素環芳香族環系を意味する。芳香族性の６員環から１４員環の炭素環式環は、例えば、ベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、フルオレンを含み、５員環から１０員環の芳香族複素環式環は、例えば、イミダゾール、ピリジン、インドール、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾール及びピラゾールを含む。本明細書において、アリール基及びヘテロアリール基は、一つ又はそれ以上の環が芳香族である残基を意味するが、全ての環が芳香族である必要はないものとする。

【0026】

アリールアルキル基は、アルキル残基に結合したアリール環を意味し、親構造への結合点はアルキル基を介している。例えば、ベンジル基、フェネチル基等である。ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例えば、ピリジニルメチル基、ピリミジニルエチル基等を含む。

【0027】

Ｃ_２〜Ｃ_１０炭化水素基は、元素の構成要素として水素原子及び炭素原子から成る、直鎖状、分岐状、又は環状残基を意味し、アルキル基、シクロアルキル基、ポリシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、及びそれらの組み合わせを含む。例えば、ベンジル基、フェネチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、アリル基、カムフォニル基及びナフチルエチル基を含む。

【0028】

本明細書で特に断らない限り、用語「炭素環」は、環原子が全て炭素であるが、任意の酸化状態である環系を含むものとして用いる。従って、（Ｃ_３−Ｃ_１０）炭素環は、例えばシクロプロパン、ベンゼン及びシクロヘキサンなどの系を含む、非芳香族及び芳香族系の両方を言い；（Ｃ_８−Ｃ_１２）炭素多環は、例えばノルボルナン、デカリン、インダン及びナフタレンなどの系を意味する。特に制限がなければ炭素環は、単環、二環及び多環を言う。

【0029】

複素環式基は、炭素原子の１つ又は２つが、ヘテロ原子、例えば酸素、窒素及び硫黄によって置換されたシクロアルキル残基又はアリール残基を意味する。ヘテロアリール基は複素環式基の部分集合を形成する。複素環式基の例は、ピロリジン、ピラゾール、ピロール、イミダゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキサン、ベンゾシオキソール（置換基として存在する場合、一般的にメチレンジオキシフェニルと称される)、テトラゾール、モルホリン、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、フラン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等を含む。

【0030】

本明細書において、用語「場合により置換されていることのある」は、「非置換又は置換された」と置き替え可能に使用する。用語「置換された」は、特定の基における一つ又は複数の水素原子を、特定の基で置換することを意味する。例えば、置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、複素環式環基等は、各残基中の水素原子の１つ又はそれ以上が、ハロゲン原子、ハロアルキル基、アルキル基、アシル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、カルボニル基、フェニル基、ヘテロアリール基、ベンゼンスルホニル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ハロアルコキシ基、オキサアルキル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、アルコキシカルボニルアミノ［ＨＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−アルキル］、カルボキシアミド［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２］、アルキルカルボニル［−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アルキル］、シアノ基、アセトキシ、ニトロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、（アルキル）（アリール）アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基（シクロアルキルアミノアルキル基を含む）、ジアルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルコキシ基、複素環−アルキルオキシ基、メルカプト基、アルキルチオ基、スルホキシド基、スルホン基、スルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アシルアミノアルキル基、アシルアミノアルコキシ基、アシルアミノ基、アミジノ基、アリール基、ベンジル基、複素環式基、複素環−アルキル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシイミン基、アルコキシイミノ基、オキサアルキル基、アミノスルホニル基、トリチル基、グアニジノ基、ウレイド基、ベンジルオキシフェニル基及びベンジルオキシ基で置換されたアルキル基、アリール基、シクロアルキル基、又は複素環式環基を意味する。「Ｏｘｏ」も、「場合により置換されていることのある」として言及される置換基に含まれるが、ｏｘｏは二価の基であることから、例えばフェニル基上の置換基としては適切ではない状況があることも、同業者には理解されるであろう。ある実施態様において、水素原子の１個、２個又は３個を指定された基で置換する。アルキル基及びシクロアルキル基の場合において、３つを越える水素原子は、フルオロ基によって置換することができ；確かに、全ての可能な水素原子はフッ素によって置換することができる。

【0031】

本明細書に記載された化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含むので、従って絶対的立体技術の観点から、（Ｒ）−又は（Ｓ）−として定義されることができるエナンチオマー、ジアステレオマー、及びその他の立体異性体を生じることができる。本発明は、可能な異性体全て、同様にラセミ化合物及び光学的に純粋な形を含むことを意図している。特定の不斉中心が、請求項に記載の化合物において特定されていることは自明であろう。その場合において、特定されていない不斉中心は、両方の配置を包含し；特定されている不斉中心は、特定の配置のみを包含する。光学活性の（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体は、キラルシントン（synthons）又はキラル試薬を用いて調製することができ、従来の技術を用いて分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合及びその他の幾何学的非対称中心を含む場合は、特に断らない限り、それは、その化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。同様に、全ての互変異性型が含まれることも意図されている。

【0032】

本明細書では、当業者によって理解される通り、「化合物」との記載は、明確な制限がない限りは、その化合物の塩を含むものとする。特に実施態様において、用語「化学式Ｉの化合物」は、化合物またはそれらの薬学的に容認可能な塩を意味する。

【0033】

本発明の化合物は、塩、すなわちカチオン種として存在することができる。用語「薬学的に容認可能な塩」は、カウンターイオン（アニオン）が、薬学的に容認可能な非毒性の酸（無機酸及び有機酸を含む）から誘導される塩を意味する。本発明の化合物の塩のための適切な薬学的に許容可能な酸は、例えば、酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸（ベシル酸)）、安息香酸、ホウ酸、酪酸、ショウノウ酸、カンファースルホン酸、炭酸、クエン酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジジアミン四酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフチレンスルホン酸、硝酸、オレイン酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、ポリガラクツロン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、テオクラチン酸、p-トルエンスルホン酸等を含む。

【0034】

本発明の化合物は、放射性標識型で存在することができる。すなわち、本発明の化合物は、自然界で発見される原子質量あるいは質量数とは異なる原子質量又は質量数を含む原子の１つ又は複数を含むことができることが理解されるであろう。あるいは、単一構造の複数の分子は、自然界で発見される同位体比率とは異なる同位体比率で存在する原子の少なくとも１つを含むことができる。水素原子、炭素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の放射性同位体としては、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２５Ｉ、^１２４Ｉ及び^１３１Ｉが含まれる。これらの放射性同位体及び／又はその他の原子のその他の放射性同位体を含む化合物は、本発明の範囲内である。トリチウム化放射性同位体、すなわち^３Ｈ、及び炭素−１４（すなわち、^１４Ｃ）放射性同位体は、とりわけ、調製及び検出の容易性から特に好ましい。同位元素^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^１２４Ｉ及び^１８Ｆを含む化合物は、陽電子放出断層撮影法（positron emission tomography）に適切である。本発明による化学式Ｉ及びＩＩで表される放射性標識化合物及びそれらのプロドラッグを、当業者に周知の方法で一般的に調製することができる。都合の良いことには、そのような放射性標識化合物は、本明細書の実施例及び反応工程に記載の操作において、非放射性標識試薬を、容易に入手可能な放射性標識試薬に代替することによって調製することができる。

【0035】

本発明は、多くの異なる形式の実施態様に適用可能であるが、本発明の好ましい実施態様を記載している。しかしながら、本明細書の開示は、本発明の原理の例示として考慮されるべきであり、例示された実施態様に本発明が制限されることを意図していないものと理解されたい。審査過程において、請求項記載の上位概念の一部のメンバーが特許要件を満たしていないとされることがあり得る。このような場合に、請求項の範囲から下位概念を出願後に除去することは、特許審査の結果であって、発明者による本発明のコンセプト又は説明を反映するものではないと考えるべきであり、本発明は、公共の所有物ではなかった、一般式Ｉ及びＩＩのメンバーの全てを包含するものである。

【0036】

式I又はIIの化合物を、原料化学物質として投与することは可能であるものの、医薬組成物として提供することがより好ましい。さらなる観点によると、本発明は、式Ｉ又はＩＩあるいは薬学的に許容可能なその塩又は溶媒和化合物を、１つ又は複数の調剤的担体及び場合により、１つ又は複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体は、前記の受容体に有害ではなく、製剤の他の成分と適合性があるという意味において「許容可能」でなければならない。組成物は、経口、局所又は非経口投与用として調剤化することができる。例えば、それらをＣＮＳ内（髄腔内又は脳室内）に直接的に、経皮的に、経動脈的に及び経静脈的に投与することができる。

【0037】

製剤は、経口、非経口〔皮下、皮内（真皮）、筋（肉）内、静脈内及び関節内を含む〕、直腸及び局所投与〔皮膚、口、舌下及び眼球内を含む〕に適しているものを含む。化合物は、好ましくは経口で、又は注射(点滴又は皮下)により処理される。化合物の正確な量での患者への投与は、付添いの医師の責任となるであろう。しかしながら、採用された用量は、患者の年齢と性別、治療されている正確な疾患及び重症度を含む多数の要因に依存することになる。また、投与の手段は、状態及び重症度によって変えることができる。製剤は、単位投薬形態において都合よく存在することができ、薬学分野で周知の任意の方法によって調製することができる。一般的に、製剤は、活性成分及び液体担体又は微細に分離した固体担体、あるいはそれらの両方を均一に及び親密に混合し、もし必要であれば、生成物を所望の製剤に成形することにより調製する。

【0038】

経口投与に適した本発明の製剤は、不連続単位、例えば活性成分の所定量をそれぞれ含むカプセル、カシュー又はタブレットとして；粉末又は顆粒として；水性液体又は非水性液体に中の溶液又は懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルション又は油中水滴型エマルションとして存在することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤又はペーストとして存在することができる。

【0039】

タブレットは、圧縮又はモールドすることによって、場合により１つ又はそれ以上の付属成分と共に調製することができる。圧縮されたタブレットは、自由流動型、例えば粉末又は顆粒、場合により結合剤、滑剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性剤又は分散剤で混合されたものにおける活性成分を適切な機械で圧縮することで調製することができる。モールドしたタブレットは、不活性液体希釈剤で湿らす粉末化合物の混合物を適切な機械でモールドすることで調製することができる。タブレットは、場合によって、被覆したり、分割線を入れたりすることができ、そして、活性成分について徐放性、遅放性、あるいは放出制御性の放出を提供する製剤とすることができる。

【0040】

非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌注射溶液を含み、抗酸化物質、バッファー、静菌薬及び溶質を含むことができ、対象とする受信者の血液で等浸透圧する製剤を提供する。また、非経口投与用製剤は、水性及び非水性滅菌懸濁液も含み、懸濁化剤及び増粘剤を含むことができる。製剤は、単位用量又は複数用量の容器、例えば密封アンプル及びバイアルにおいて存在することができ、使用の前にすぐに、凍結乾燥した（凍結乾燥された）滅菌液体担体、例えば食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等の添加物のみを必要とする状況で保管されることができる。即時注射溶液及び懸濁液は前記記載種類の滅菌粉末、顆粒及びタブレットで調製することができる。

【0041】

直腸投与用製剤は、通常の担体、例えばココアバター又はポリエチレングリコールを用いた坐薬として提示することができる。

【0042】

口腔内、例えば頬側、又は舌下での局所投与用製剤は、様々な香料化主成分、例えば蔗糖とアカシア又はトラガカントでの活性成分を含むトローチ剤を含み、そして主成分、例えばゼラチンとグリセリン、又は白糖とアカシアでの活性成分を含むトローチを含む。

【0043】

好ましい単位容量製剤は、本発明で以下に列挙されたものとして、又はそれらの適当なフラクションとして、活性成分の有効量を含んでいる。

【0044】

前記でとりわけ言及された成分に加えて、本発明の製剤は、問題において関心をよせられる製剤の種類を有する技術では従来型の、他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適している本発明の製剤は香味剤を含む。

【0045】

本発明では、「治療（treatment）」又は「治療すること（treating）」あるいは「緩和すること（palliating）」又は「改善すること（ameliorating）」を置き換え可能に使用する。これらの用語は、有用性又は所望結果を入手するためのアプローチのことを言い、これには、それだけには限らないが、治療的有用性及び／又は予防的有用性が含まれる。治療的有用性は、治療されている基礎疾患の根絶又は改良を意味する。また、治療的有用性は、基礎疾患と関係する１つ又は複数の生理学系の根絶又は改良で達成され、患者がなおも基礎疾患に苦しめられるにも関わらず、その患者において改善点が見られる。予防的有用性にとって、組成物は、ある特定の疾患の診断がなされていなかったとしても、その疾患の進展のリスクのある患者、又は１つ又は複数の疾患の生理学系を報告している患者に投与することができる。

【0046】

≪略語≫
以下の略語及び用語は、本明細書全体にわたり指示された意味を有する：
Ａｃ ＝ アセチル
Ｂｏｃ ＝ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ ＝ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロリン酸塩
Ｂｕ ＝ ブチル
ｃ− ＝ シクロ
ＤＣＭ ＝ ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ_２Ｃｌ_２
ＤＩＥＡ ＝ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド
ＤＯＲ ＝ δオピオイド受容体
ＥｔＯＡｃ ＝ エチルアセテート
ＥｔＯＨ ＝ エタノール
ＧＣ ＝ ガスクロマトグラフィー
ＨＯＡｃ ＝ 酢酸
ＫＯＲ ＝ κオピオイド受容体
Ｍｅ ＝ メチル
ＭＯＲ ＝ μオピオイド受容体
ＭＴＢＥ ＝ メチルｔ−ブチルエーテル
ＰＥＧ ＝ ポリエチレングリコール
Ｐｈ ＝ フェニル
ＰｈＯＨ ＝ フェノール
ｒｔ ＝ 室温
ｓａｔ’ｄ ＝ 飽和
ｓ− ＝ 第二級
ｔ−又はｔｅｒｔ− ＝ 第三級
ＴＢＤＭＳ ＝ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ ＝ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン
ＴＭＳ ＝ トリメチルシリル
ｔｏｓｙｌ ＝ ｐ−トルエンスルホニル

【0047】

≪薬理学的及び行動的分析≫
受容体結合分析：ＭＯＲ−ＣＨＯ（ｍｕ）、ＤＯＲ−ＣＨＯ（ｄｅｌｔａ）及びＫＯＲ−ＣＨＯ（ｋａｐｐａ）での競合結合分析は、硫酸マグネシウム５ｍＭ（ＣＨＯ−ＭＯＲの場合のみ）を含む、５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４にて２５℃で実施された。特異結合は、全結合と非特異的結合の間の差異と定義され、８μＭレバロルファンの存在にて測定された。^１２５Ｉ−ＳＭＧＰ１（ＩＢＮｔｘＡ）は、ＭＯＲ１−ＣＨＯ、ＫＯＲ１−ＣＨＯ及びＤＯＲ１−ＣＨＯにて薬品の相対的親和力を測定するためにユニバーサル放射性リガンドとして使用された。一般的に、タンパク質濃度は、２０−４０μｇ／ｍＬであり、インキュベーション時間は全ての分析で９０分間だった（Ｍａｊｕｍｄａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２０１１，２１（１３），４００１−４００４）。Ｋａｐｐａ３オピオイド受容体競合結合分析は、全脳膜ホモジネートで行われ、９０分間の１００ｎＭ−ＣＴＡＰの存在での５ｍＭ硫酸マグネシウムを含む（１００ｎＭ−Ｕ５０４８８ｈ及び１００ｎＭ−ＤＰＤＰＥ）５０ｍＭリン酸カリウムバッファー、ｐＨ７．４にて２５℃で実施された。^１２５Ｉ−ＳＭＧＰ１は、試験にて放射性リガンドとして使用され、局所的にタンパク質５００マイクログラム及び放射性リガンド０．１５ｎＭは０．５ｍＬ試験で使用された。特異結合は、全結合と非特異結合の間での差異として定義され、８μＭレバロルファンの存在にて測定された。タンパク質濃度は、ラウリー（Ｌｏｗｒｙ）ら［Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９５１，１９３，２６５−２７５；（１９５１）］により、基準としてウシ血清アルブミンを用いて測定された。Ｋｄ、Ｂｍａｘ、及びＫｉ値は非線形回帰分析（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ）によって算出された。ｋａｐｐａ３の位置で結合する化合物及び１００ｎＭ未満のＫ_ｉを示す化合物が鎮痛を示すことを観察し、ｋａｐｐａ３用に選択する化合物は改良された副作用プロフィールを示す。本発明で言及される「ｋａｐｐａ３オピオイド受容体」は、クラーク（Ｃｌａｒｋ）ら［Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２５１，４６１−４６８（１９８９）］により最初に特徴付けられる受容体である。この受容体は、ロスマン（Ｒｏｔｈｍａｎ）ら［Ｐｅｐｔｉｄｅｓ １１，３１１−３３１（１９９０）］によるｋａｐｐａ２ｂ受容体と交互に言及されてきており、同じ受容体であるように思われる。とにかく、それは、レバロルファン、ケトシクラゾシン及びＳＭＧＰ１用に高親和性結合（Ｋ_ｉ＜１ｎＭ）により特徴付けることができ、モルヒネ（Ｋ_ｉ＞１μＭ）、ノルビナルトルフィミン（オピオイドκ受容体遮断薬）（Ｋ_ｉ＞５０ｎＭ）及びＤＡＤＬ（Ｋ_ｉ＞５０ｎＭ）に対して低親和性により特徴付けられることができる。

【0048】

テール・フリック鎮痛分析：オスＣＤ−ｉマウス（２５−３５ｇ； Charles River Breeding Laboratories, Wilmington, MA)を、自由に利用可能な水及びプリナ・ローデント・チュー（Purina rodent chow）と共に、１２時間ずつの昼間／夜間サイクルで維持した。マウスは検査するまで５匹のグループで飼育された。鎮痛は、放射熱テール・フリック技術（radiant heat tail-flick technique）[D’Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72: 74-79 (1941)]を用いて測定された。テール・フリック分析用に、集中的な光刺激からテールを引き離すための潜伏時間（latency）は光電セルを用いて電子的に計測された。ベースライン潜伏時間（２．０−３．０秒）を、２つの検査の意味として全ての動物の実験的な治療の前に測定した。後処理のテール・フリック潜伏時間は、各実験の治療に適応されるために測定し、テール・フリック用の最大１０秒の潜伏時間を、組織障害を最小限にするために使用した。全ての実験を、少なくとも１０匹のマウスを含む各実験で各グループ少なくとも２匹に繰り返して実施し、提供された全ての繰り返しの結果を組み合わせた。より小量化の可能性があるため、１０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ_５０を有する化合物が好ましいが、より高いＥＤ_５０も可能である。

【0049】

消化管運動の分析：胃腸管通過は、ポール（Ｐａｕｌ）とパステルナーク（Ｐａｓｔｅｒｎａｋ）［Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４９（１９８８），ｐｐ．４０３−４０４．）］の記載のとおりに測定された。手短に言えば、８時間の食物差し控えの後、動物は表示された薬物を享受し、それから強制飼養により木炭の食物（０．２ｍＬ；精製された木炭１０％及びトラガカント・ゴム２．５％，ｗ／ｖ）を与えられた。動物は３０分後に犠牲になった。それから、木炭の食物により移動した距離を、センチメートルで計測し、記録した。

【0050】

条件付き場所嗜好性/場所嫌悪及び自発運動：試験装置は、ギロチン型ドア (MedAssociates ENV-512 insert)を用いた壁によって仕切られた同じ大きさの２つの区画から成る。１つの区画は、白い壁に取り囲まれ、棒でできた床を有するが、もう１つの区画は、黒い床及び格子の床を有する。区画の床に引かれている赤外フォトビームは、常時マウスの位置を追うために使用された；このデータはMedAssociatesアクティビティー・モニター・ソフトウエアを用いて動物が移動した全距離を算出するために使用された。このデータは、各薬品を注入された後に各動物が移動した距離を、食塩水注射の後に動物が移動した平均距離によって除算して示される。

【0051】

検査２日前、動物のおりは環境にならすために３時間検査室に移された。慣らし試験日の当日に、動物は部屋に置かれ、２０分間自由に両方の区画を行き来させた。各区画のそれらのベースライン優先傾向は算出された；場所選択実験において、動物たちが最初に多くの時間を過ごす区画には食塩水が割り当てられ、一方で反対側の区画は、医薬組合せ側とした。場所嫌悪のために、最初に好ましい区画を医薬組み合わせ側にし、もう１つの区画を食塩水に割り当てた。実験のコンディショニング局面の間、動物を各セッションの前１時間、実験用の部屋で慣らした。動物たちは医薬又は食塩水のどちらかを８日間交互に注射され、２０分間区画に入れられたので処理条件と特定の区画の結びつきを学習した。後処理検査日に、動物たちは食塩水と医薬組み合わせにされた区画に置かれ、２０分間自由に両方の区画を行き来させた。処理後に各区画で過ごした時間が算出され、処理前に各区画で過ごした時間の量から減算し、処理による各動物の好みの変化を測定する。

【0052】

ＬＤ_５０の測定：マウスのグループ（ｎ＝８）への試験化合物（２５０ｍｇ／ｋｇ）の投与後６０分間死亡率を測定した。Gistrak et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251, 469-476 (1989)参照。

【0053】

耐性研究：マウスのグループ（ｎ＝１０）を、モルヒネ（６ｍｇ／ｋｇ皮下注射（ｓ．ｃ．））又は試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ皮下注射）を用いて、一日に２回で５日間治療した。各注射前と、各注射の３０分後にテール・フリック潜伏時間を測定した。Ｇｉｓｔｒａｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）前掲書中（ｏｐ． ｃｉｔ．）参照。
慢性的投与の効果：１日目と３日目に、マウスは、モルヒネ・ペレット（７５ｍｇ遊離塩基；ＮＩＤＡ）の摂取を受け（pelleted）、鎮痛用試験を行った。３日目に、マウスは、鎮痛用に試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ，皮下注射）でも試験され、ナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ，皮下注射）でも試験され、禁断症状をきたした。分けたマウスのグループは、モルヒネ−耐性マウスにおいて、鎮痛のための制御として単独で試験化合物を受け取った。同様に、マウスのグループ（ｎ＝１０）は、１日２回１ｍｇ／ｋｇの注射、皮下注射を１０日間することで試験化合物を得ることができた。１０日目にマウスは鎮痛用に試験化合物（１ｍｇ／ｋｇ，皮下注射．）でも試験され、ナロキソン（１ｍｇ／ｋｇ，皮下注射）及びレバロルファン（１ｍｇ／ｋｇ）でも試験され、禁断症状をきたした。動物は、下痢及び跳躍と判断された。Ｇｉｓｔｒａｋ ｅｔ ａｌ．（１９８９）前掲書中（ｏｐ． ｃｉｔ．）参照。
呼吸障害評価：MouseOx Pulse Oximeter system (Starr Life Sciences, Pittsburgh, PA)は、覚醒していて自由に行動する成人オスＣＤ１マウスにおける呼吸速度を評価するために使用された。３０分間、ブランク・カラーを用いて装置に慣れさせ、その後で、動物にオキシメーター・カラーを取付た。５秒平均呼吸速度を、５分間隔で評価した。各動物のベースラインは、薬物注射前に２５分周期以上で得られた；開始１５分の注射後、続いて測定結果は３５分の周期で得られた。マウスのグループ（ｎ＝５）を、モルヒネ又は試験化合物で皮下に処理し、呼吸速度は両方のセット用に測定された。１回の投与は、各化合物のＥＤ_５０の５倍、すなわちＳＭＧＰ１ ２．５ｍｇ／ｋｇ及びモルヒネ２０ｍｇ／ｋｇであり、モルヒネは５０％の呼吸障害を示した一方で、ＳＭＧＰ１は、食塩水と比較した場合、統計的に有意な低下を示さなかった。

【0054】

この実験の代表的結果を表１に示す。

【表1】

【0055】

ｋａｐｐａ３受容体用に高親和性及び高選択性を有する化合物ＳＭＧＰ１を、より大規模に検査した。化合物ＳＭＧＰ１は、モルヒネより高い有効性を有し、マウスにおいて非常に有効な鎮痛剤である。しかし、その医薬の薬理性は、多数の重要な基準においてモルヒネとは異なった。ナロキソンは、モルヒネ及び実際に臨床的に使用されている全ての鎮静剤を無効にすることができる有効な拮抗薬である。しかしながら、ナロキソンは、ＳＭＧＰ１により誘発された鎮痛を無効にすることにおいては、効力がはるかに少なく、従来のｍｕ、ｄｅｌｔａ、ｋａｐｐａ１及びＯＲＬ１医薬に対する選択拮抗薬のシリーズは、不活性であった。レバロルファンは、オピオイド作用薬・レボルファノールに構造的に類似したオピオイド拮抗薬である。レボルファノールのように、レバロルファンは、ｋａｐｐａ３部位に対して高親和性を有する。したがって、レバロルが、化合物１の鎮痛剤作用を効果的に無効にするということに驚きはない。これは、オピオイドの応答特性を確認するものである。モルヒネの長期投与は、急速に、低下した応答性又は耐性を引き起こす。

【0056】

化合物ＳＭＧＰ１は、長期投与を用いていくつかの耐性も示し、モルヒネを用いて示される耐性よりさらにゆっくりと現れた。しかしながら、ＳＭＧＰ１はモルヒネ交差耐性を示さなかった。高モルヒネ耐性マウスが与えられたとき、ＳＭＧＰ１は、通常の鎮痛剤の反応を示した。長期投与に続く、拮抗薬を用いたチャレンジにおいて、モルヒネを投与された全ての動物は、禁断症状の刺激的で劇的なサイン（肉体的依存性の尺度）を示す。その一方、ＳＭＧＰ１の長期投与は、肉体的依存症に導かれない。ナロキソンは、禁断症状を促進しなかった。それは、一回の投与で鎮痛も回復しなかったことや結合部位のために悪い親和力も有したときから予想されていた。しかし、臨床的に利用可能なオピオイドからＳＭＧＰ１をはっきりと区別することで、レバロルファンは鎮痛を回復させる可能性があるにもかかわらず禁断症状をきたすこともなかった。最近、臨床的に利用可能な他のｋａｐｐａ医薬とは違って、ＳＭＧＰ１を、どのくらいの期間、患者がそれらを服用していたかにかかわらず、伝統的な鎮静剤との組み合わせで使用することができた、すなわちμ−オピオイド−依存性患者において痛みを低減するために使用することができた。胃腸管通過の抑制の上でＳＭＧＰ１の影響は、最小限であった。これはモルヒネと大いに異なっている。これらの観察に基づいて、当業者は、ＳＭＧＰ１が最小限の便秘障害をもたらすという結論を出すだろう。

【0057】

本発明の化合物は、次の一般的ルートを経由して合成することができる。

【化12】

【0058】

この合成は化合物に拡張することができ、Ｒ^２は水素原子以外である。

【化13】

【0059】

本発明の代理化合物の合成の詳細な説明は次の通りである：
一般的手順：全ての反応物は、オーブンで乾燥させたガラス製品を有する環境温度で、磁気攪拌機を用いて陽性の窒素雰囲気のもとで行われた。溶媒として、^１Ｈ−ＮＭＲを、ＣＤＣｌ_３を用いて５００ＭＨｚ−Ｂｒｕｋｅｒ器具に入れた。シリカゲル（２３０−４００メッシュ）を、カラムクロマトグラフィーで使用した。

【0060】

３オピエートの６位でのケトンを、ベータ及びアルファ異性体の混合物を得るためにＮａＢＨ_３ＣＮ及びＮＨ_４ＯＡｃを用いて還元的なアミノ化によってアミン（オピエート−ＮＨ_２）に転換（transformed）した。ベータ及びアルファ異性体はカラムクロマトグラフィーによって精製された。平行合成において、置換されたカルボン酸を、ＤＣＣ及びＴＨＦの存在におけるＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いて反応することによってＮ−スクシンイミジルエステルに変換した。それから相当する活性化したエステルは、ＤＩＥＡ及びＤＣＭの存在においてオピエート−ＮＨ_２のベータ又はアルファ異性体で反応された。それからオピエートのアロイルアミド派生物はカラムクロマトグラフィーによって精製された。あるいは、置換されたカルボン酸は、３，６−ジアロイルエート化誘導体を与えるためにＤＣＭでＢＯＰ及びＤＩＥＡを用いてオピエート−ＮＨ_２に直接的に連結した。それから、３，６−ジアロイルオピエート誘導体を、Ｋ_２ＣＯ_３を用いた簡易加水分解に依存し、ナルトレキサミン（naltrexamine）、ナロキサミン（naloxamine）及びオキシモルファンアミン（oxymorphanamine）の６−アロイル誘導体を得た。

【0061】

オキシホルホン、ナロキソン及びオキシモルホンの還元的アミノ化は、ポロトジーズ（Ｐｏｒｔｏｇｈｅｓｅ）とその同僚たち（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９７７（２０），８，１１００）により出版された文献プロトコルを用いて実行された。局所的に、オピエート１０ｇ（３０ｍｍｏｌ）を室温で１０分間乾燥メタノール４０ｍＬにてＮＨ_４ＯＡｃ（２２ｇ，０．３ｍｏｌ，１０ｅｑｖ）を用いて攪拌した。それから乾燥メタノール５ｍＬ中のＮａＢＨ_３ＣＮ（１．３１ｇ，２１ｍｍｏｌ，０．７ｅｑｖ）を、反応混合物及び一晩攪拌させた内容物に加えた。反応物を１Ｎ−ＮａＯＨ１０ｍＬの添加により冷却し、溶媒は４０℃の蒸発器にて蒸発した。それから残渣をＤＣＭ３０ｍＬで３回抽出した；有機抽出物を一緒にし、水２５ｍＬで洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、白い固体に濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。反応物は、アルファ異性体とベータ異性体を得た。それぞれの異性体を、溶媒として８７：１０：３のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨを用いたカラムクロマトグラフィーにより単離した。混合物がカラムクロマトグラフィーにさらされるとき、ベータ異性体はＴＬＣプレート上でアルファ異性体より高いＲ_ｆを有し、最初に溶出した。ベータ異性体への得とく物は約２．５から３ｇ（２５−３０％）であった。化合物のＮＭＲピークは文化的価値と合致した。

【0062】

置換されたカルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）エステルは以下のように合成され：乾燥ＴＨＦ２０ｍＬ中で、置換されたカルボン酸（７．８ｍｍｏｌ）、ＮＨＳ（１ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｖ）、ＤＣＣ（１．７９ｇ、８．６ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｖ）を一晩攪拌した。白い懸濁液はフィルター処理され、透明なフィルター処理を４０℃の蒸発器にて蒸発した。得られた白い固体を溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。^１Ｈ−ＮＭＲでの４プロトンへの積算用のδ２．９での一重項及びスクシンイミドの４プロトンへの対応物を、置換されたカルボン酸の全てのＮＨＳエステルで観察した。約８０から１００％を得た。

【0063】

ナルトレキサミン、ナロキサミン及びオキシモルファンアミンのアロイル化は、次のように行われた：
手順Ｉ：オピエート−ＮＨ_２（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、２時間乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）で、置換されたカルボン酸のＮＨＳエステル（０．６６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｖ）及びＤＩＥＡ（１１６ｕｌ，０．６６ｍｍｏｌ，１．１ｅｑｖ）を用いて反応した。その反応物を、ＤＣＭで２０ｍＬに希釈し、５ｍＬの水で洗浄した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、それから白い固体に濃縮し、溶離液として１−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。対象化合物を５０−７５％得た。

【0064】

代替の手順ＩＩ：オピエート−ＮＨ_２（２００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）は２時間乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）で置換されたカルボン酸（１．２ｍｍｏｌ，２ｅｑｖ）、ＤＩＥＡ（３１３ｕｌ，１．８ｍｍｏｌ，３ｅｑｖ）及びＢＯＰ（２７１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，２ｅｑｖ）で反応した。反応混合物は、小さなシリカゲルカラムに注がれ、ＥｔＯＡｃ１００ｍＬで溶出した。エチルアセテートフラクションは蒸発し、白い固体を得た。得られた個体は、Ｋ_２ＣＯ_３及びＭｅＯＨで加水分解した。簡潔には、内容物、すなわち、通常は白い懸濁液を、Ｋ_２ＣＯ_３（６２２ｍｇ，４．２２ｍｍｏｌ，７ｅｑｖ）及びＭｅＯＨで３時間攪拌した。得られた白い懸濁液は、フィルター処理され、黄色がかった油状体又は白い固体に濃縮された。それから、得られた油状残基又は白い固体は溶離液として１−５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いてカラムクロマトグラフィーにより精製された。局所的に、だいたい６５％得た。

【0065】

各実施態様の統合：

【0066】

ＳＭＧＰ１：ＳＭＧＰ１化合物を、ＤＣＭにおけるβ−ナルトレキサミン、３−ヨード安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３４（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６７（ｄ，１Ｈ），６．５６−６．５４（ｄ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４７（ｍ，４Ｈ），０．８４（ｍ，１Ｈ），０．５（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｍ，２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５７３．２（ＭＨ^＋）．

【0067】

ＳＭＧＰ２：ＳＭＧＰ２化合物を、ＤＣＭにおけるβ−オキシモルハナミン、３−ヨード安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８−７．７８（ｄ，２Ｈ），７．７６−７．７６（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．５９（ｄ，１Ｈ），４．５５（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９−１．２５（ｍ，５Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．１３（ＭＨ^＋）．

【0068】

ＳＭＧＰ３：ＳＭＧＰ３を、ＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−ヨード安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。収率は７５％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．２，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１６５．４，１４２．９，１４０．３，１３９．２，１３６．４，１３６．２，１３５．２，１３０．６，１３０．１，１２６．１，１２４．７，１１９．３，１１８．１，１１７．６，９４．３，９２．９，７０．２，６２．４，５７．８，５０．５，４７．３，４３．６，３１．５，２９．０，２３．２，２２．７ｐｐｍ．ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５５９．１（ＭＨ^＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｉ（ＭＨ＋），５５９．１０９４；実測値：，５５９．１０９９．

【0069】

ＳＭＧＰ４：ＳＭＧＰ４を、ＤＣＭにおけるα−ナロキサミン、３−ヨード安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。収率は７３％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ，），５．１５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｍ，２Ｈ），３．５０−１．００（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１６５．５，１４５．１，１４０．３，１３７．２，１３６．６，１３６．０，１３５．２，１３０．８，１３０．１，１２６．３，１２５．９，１１９．４，１１８．０，１１７．３，９４．２，９０．１，６９．７，６２．３，５８．１，４７．２，４６．７，４２．９，３３．３，２８．９，２３．０，２１．０ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５５９（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４ Ｉ （ＭＨ＋），５５９．１０９４；実測値：，５５９．１１０７．

【0070】

ＳＭＧＰ８：ＳＭＧＰ８を、ＤＣＭにおける３−オメ（ＯＭｅ）−β−ナロキサミン、３−ヨード安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。収率は３６％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１５−０．１（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５７３（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ ：計算対象：Ｃ_２７Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_４Ｉ （ＭＨ＋），５７３．１２５０；実測値：５７３．１２５２．

【0071】

ＳＭＧＰ１６：ＳＭＧＰ１６を、塩基加水分解を受けたＤＩＥＡにおけるβ−ナロキサミン、２−ヨード安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は６０％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３５，１Ｈ），７．３８−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３５，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝８．３５，１Ｈ），６．４１（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．３５，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４９−１．２６（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１６９．２，１４２．９，１４２．２，１３９．９，１３９．６，１３５．２，１３１．１，１３０．８，１２８．３，１２８．２，１２４．８，１１９．３，１１８．０，１１７．６，９３．２，９２．４，７０．２，６２．４，５７．７，５０．８，４７．５，４３．６，３１．０，２９．５，２３．５，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５５９（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４ Ｉ（ＭＨ＋），５５９．１０９４；実測値：５５９．１１１５．

【0072】

ＳＭＧＰ１７：ＳＭＧＰ１７を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、４−ヨード安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は４３％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．７８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），３．１９−１．５（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１６９．３，１４３．８，１４３．１，１３９．０，１３８．９，１３５．１，１３０．３，１３０．０，９９．４，９１．９，７１．４，６４．７，５６．７，５３．３，４９．６，４７．７，４５．８，３１．１，２８．９，２４．６，２４．０ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５５９（ＭＨ＋）． ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４ Ｉ （ＭＨ＋），５５９．１０９４；実測値：５５９．１０９９．

【0073】

ＳＭＧＰ１８：ＳＭＧＰ１８を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−フルオロ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は７０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．２８（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４５１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｆ（ＭＨ＋），４５１．２０３３；実測値：４５１．２０３１．

【0074】

ＳＭＧＰ１９：ＳＭＧＰ１９を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおける、β−ナロキサミン、３−クロロ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は７２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８２（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１−４．５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．２８（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６５．７，１４２．９，１３９．２，１３６．１，１３５．２，１３４．６，１３１．５，１３０．５，１２９．８，１２７．５，１２５．１，１２４．７，１１９．３，１１８．１，１１７．６，９２．７，７０．３，６２．４，５７．８，５０．５，４７．２，４３．６，３１．６，２９．０，２３．２，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４６７（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｃｌ（ＭＨ＋），４６７．１７３８；実測値：４６７．１７３７．

【0075】

ＳＭＧＰ２０：ＳＭＧＰ２０を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおける、β−ナロキサミン、３−ブロモ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は７０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．８（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．５（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５１１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｂｒ（ＭＨ＋），５１１．１２３２；実測値：５１１．１２５０．

【0076】

ＳＭＧＰ２１：ＳＭＧＰ２１を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおける、β−ナロキサミン、安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３２％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５（ｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．１３−１．２５（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．９，１４３．３，１３９．２，１３５．２，１３４．５，１３１．５，１３０．７，１２８．６，１２７．０，１２５．０，１１９．２，１１８．１，１１７．５，９３．３，７０．２，６２．５，５７．８，４９．８，４７．２，４３．６，３１．７，２８．９，２３．２，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４３３（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），４３３．２１２７；実測値：４３３．２１２５．

【0077】

ＳＭＧＰ２２：ＳＭＧＰ２２を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおける、β−ナロキサミン、３−トルイル酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は４９％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３６−１．５（ｍ，１６Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６７．３，１４３．１，１３９．３，１３８．４，１３５．２，１３４．４，１３２．３，１３０．７，１２８．４，１２７．８，１２４．８，１２３．９，１１９．２，１１８．１，１１７．６，９３．３，７０．２，６２．５，５７．８，５０．２，４７．３，４３．６，３１．５，２９．１，２３．５，２２．７，２１．４ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４４７（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），４４７．２２８４；実測値：４４７．２２９０．

【0078】

ＳＭＧＰ２３：ＳＭＧＰ２３を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−トリフルオロトルイル酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は６９％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０１（ｓ，３Ｈ），８．０（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．５（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２−５．１３（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．５４−１．２４（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１６５．７，１４２．９，１３９．２，１３６．１，１３５．２，１３４．６，１３１．５，１３０．５，１２９．８，１２７．５，１２５．１，１２４．７，１１９．３，１１８．１，１１７．６，９２．７，７０．３，６２．４，５７．８，５０．５，４７．２，４３．６，３１．６，２９．０，２３．２，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５０１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_４Ｆ_３（ＭＨ＋），５０１．２００１；実測値：５０１．２００４．

【0079】

ＳＭＧＰ２４：ＳＭＧＰ２４を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−アニス酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は６０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．５６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．０（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７２−１．２５（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１７０．０，１６１．３，１４３．８，１４３．１，１３６．９，１３０．７，１２７．９，１２６．６，１２１．８，１２１，１２０．５，１１９．８，１１８．６，１１３．７，９１．９，７１．４，６４．７，５５．９，５３．２，４９．３，４７．６，３１．１，２９．０，２４．６，２４．１ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４６３（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２７Ｈ_３１Ｎ_２Ｏ_５（ＭＨ＋），４６３．２２３３；実測値:４６３．２２３２．

【0080】

ＳＭＧＰ２５：ＳＭＧＰ２５を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−アミノ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８１−５．８（ｍ，１Ｈ），５．１９−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４８−１．２２（ｍ，１６Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４４８（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_３０Ｎ_３Ｏ_４（ＭＨ＋），４４８．２２３６；実測値：４４８．２２３０．

【0081】

ＳＭＧＰ２６：ＳＭＧＰ２６を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−ジメチルアミノ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は６０％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ，），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．９３（ｍ，１Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ，），５．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５−１．５５（ｍ，２３Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４７６（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２８Ｈ_３４Ｎ_３Ｏ_４（ＭＨ＋），４７６．２５４９；実測値：４７６．２５４４．

【0082】

ＳＭＧＰ２７：ＳＭＧＰ２７を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−ヒドロキシ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３９％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．４４（ｍ，３Ｈ），７．３−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．８（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６２（ｍ，１Ｈ），３．５１−１．５１（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４４９（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_２Ｏ_５（ＭＨ＋），４４９．２０７６；実測値：４４９．２０８０．

【0083】

ＳＭＧＰ２８：ＳＭＧＰ２８を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３−ニトロ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は５９％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６８（ｓ，１Ｈ），８．３６−８．３４（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．２５（ｍ，１４Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４７８（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２８Ｎ_３Ｏ_６（ＭＨ＋），４７９．１９７８；実測値：４７８．１９６７．

【0084】

ＳＭＧＰ２９：ＳＭＧＰ２９を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は７９％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３３−１．２８（ｍ，１４Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１６８．７，１５２．８，１４３．８，１４３．２，１３４．５，１３０．６，１２７．９，１２６．６，１２２．７，１２１．８，１２１．０，１１９．７，９１．９，７１．４，６４．７，５６．７，５３．３，４８．３，４７．６，３１．１，２８．９，２４．６，２４．１ ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５１７（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ ：計算対象：Ｃ_２７Ｈ_２８Ｎ_２Ｏ_５Ｆ_３（ＭＨ＋），５１７．１９５０；５１７．１９５６．

【0085】

ＳＭＧＰ３０：化合物ＳＭＧＰ３０を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、４−ブトキシ安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：７．７７−７．７５（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８６（ｄ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．５５（ｄ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，２Ｈ），３．４７−０．９７（ｍ，２１Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５０３．２４（ＭＨ⁻）．

【0086】

ＳＭＧＰ３４：ＳＭＧＰ３４を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３，４−ジヨード安息香酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は６３％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ １Ｈ），６．７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），４．６１ （ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．１５−０．１（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６４．９，１４２．１，１３９．３，１３９．２，１３７．９，１３５．１，１３０．４，１２７．５，１２４．５，１１９．５，１１８．２，１１７．６，１１２．１，１０８．２，９２．４，７０．４，６２．４，５７．８，５１．４，４７．３，４３．６，３１．２，２９．５，２３．５，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）６８５（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４Ｉ_２（ＭＨ＋），６８５．００６０；実測値：６８５．００５２．

【0087】

ＳＭＧＰ３５：化合物ＳＭＧＰ３５を、ＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、３，４，５−トリヨード安息香酸のＮＨＳエステル、及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：８．５７（ｓ，２Ｈ），６．８８−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７２−６．７（ｄ，１Ｈ），５．８３−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．０（ｍ，１Ｈ），３．１４−１．５（ｍ，１４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：８１０．９２（ＭＨ^＋）．

【0088】

ＳＭＧＰ３６：化合物ＳＭＧＰ３６を、ＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、１，４−ベンゾジオキサン−６−カルボン酸のＮＨＳエステル、及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：７．３６（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．０３（ｄ，１Ｈ），６．８８−６．８７（ｄ，１Ｈ），６．７３−６．７２（ｄ，１Ｈ），６．５８−６．５６（ｄ，１Ｈ），５．８４−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．１６（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４８（ｄ，１Ｈ），４．２８−４．２７（ｍ，４Ｈ），４．１（ｍ，１Ｈ），３．４９−１．２４（ｍ，１４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：４９１．１０（ＭＨ^＋）．

【0089】

ＳＭＧＰ４０：ＳＭＧＰ４０をＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、ビフェニル−４−カルボン酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。収率は８５％だった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，１Ｈ），５．８２−５．７９（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．１７（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５２（ｄ，Ｊ＝５．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．１５−１．２５（ｍ，１４Ｈ）．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１６６．７，１４４．２，１４３．２，１４０．１，１３９．２，１３５．２，１３３．１，１３０．６，１２８．９，１２８．０，１２７．６，１２７．２，１１９．２，１１８．１，１１７．６，９２．９，７０．２，６２．５，５７．８，５０．１，４７．２，４３．６，３１．７，３１．０，２８．９，２３．２，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５０９．０９（ＭＨ^＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_３２Ｈ_３３Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），５０９．２４４０；実測値：５０９．２４２３．

【0090】

ＳＭＧＰ４１：ＳＭＧＰ４１を、ＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、ナフタレン−２−カルボン酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。収率は８９％であった。
^１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：

【0091】

δ８．１７（ｓ，１Ｈ），７．７８−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，２Ｈ），４．８０（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−１．０５（ｍ，１５Ｈ）ｐｐｍ，．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ１７０．０，１４７．５，１４０．４，１３６．４，１３４．０，１３２．３，１３０．１，１２９．３，１２９．１，１２９．０，１２８．８，１２７．９，１２５．１，１２３．４，１２１．０，１１９．６，８９．７，７１．４，７１．０，６３．９，５７．０，４７．７，４７．２，４７．０，３１．８，３０．７，２４．６，２０．９ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４８３（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ３０Ｈ３１Ｎ２Ｏ４（ＭＨ＋），４８３．２２８４；実測値：４８３．２２９３．

【0092】

ＳＭＧＰ４２：化合物ＳＭＧＰ４２を、ＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、４−シクロヘキサル安息香酸のＮＨＳエステル及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（Ｉ）で合成し、白い固体を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲδ：８．１１−８．０９（ｄ，１Ｈ），７．７５−７．７３（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），６．７３−６．７１（ｄ，１Ｈ），６．５７−６．５５（ｄ，１Ｈ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｄ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），３．１１−１．１（ｍ，１４Ｈ）ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ：５１５．３５（ＭＨ^＋）．

【0093】

ＳＭＧＰ５４：ＳＭＧＰ５４を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、酢酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３３％であった。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ，），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ，１Ｈ，），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ，），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），３．１５−０．８０（ｍ，１８Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）３７１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２１Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），３７１．１９７１；実測値：３７１．１９６５．

【0094】

ＳＭＧＰ５５：ＳＭＧＰ５５を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、ヘキサン酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は５０％であった。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ，），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１５−０．８０（ｍ，２６Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４２７（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），４２７．２５９７；実測値：４２７．２５９１．

【0095】

ＳＭＧＰ５６：ＳＭＧＰ５６を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、ドデカン酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３５％であった。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），６．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，），５．７６（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ，），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），３．１０−０．８６（ｍ，３８Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）５１１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_３１Ｈ_４７Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），５１１．３５３６；実測値：５１１．３５５０．

【0096】

ＳＭＧＰ５７：ＳＭＧＰ５７を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、シクロヘキサノン酸（cyclohexanoic acid）、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は３３％であった。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｍ，１Ｈ），３．１５−０．８０（ｍ，２６Ｈ）ｐｐｍ．^１３ＣＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ１７６．０，１４３．１，１３９．５，１３５．３，１３０．８，１２４．７，１１９．１，１１８．０，１１７．６，９３．７，７０．１，６２．５，５７．７，４９．７，４７．３，４５．７，４３．６，３１．３，２９．７，２９．６，２９．３，２５．８，２５．７，２３．６，２２．７ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４３９（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_２６Ｈ_３５Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），４３９．２５９７；実測値：４３９．２６０２．

【0097】

ＳＭＧＰ５８：ＳＭＧＰ５８を、塩基加水分解を受けるＤＣＭにおけるβ−ナロキサミン、１−アダマンチルカルボン酸、ＢＯＰ及びＤＩＥＡを使用して、前記に記載した基本手順（ＩＩ）で合成し、白い固体を得た。収率は２６％であった。
^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：６．７１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），３．１５−０．７６（ｍ，２９Ｈ）ｐｐｍ．ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（％）４９１（ＭＨ＋）．ＨＲＭＳ：計算対象：Ｃ_３０Ｈ_３９Ｎ_２Ｏ_４（ＭＨ＋），４９１．２９１０；実測値：４９１．２９１２．