特許 6013349 癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6013349

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】癌の処置のためのイソフラボノイド化合物および方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/353 20060101AFI20161011BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 33/24 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/704 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/675 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 31/475 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 47/40 20060101ALI20161011BHJP

   C07D 311/58 20060101ALN20161011BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/353

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61K33/24

   A61K31/282

   A61K31/337

   A61K31/7068

   A61K31/704

   A61K31/675

   A61K31/513

   A61K31/475

   A61K39/395 M

   A61K9/08

   A61K47/40

   !C07D311/58

【請求項の数】10

【全頁数】47

(21)【出願番号】特願2013-536929(P2013-536929)

(86)(22)【出願日】2011年11月1日

(65)【公表番号】特表2013-541563(P2013-541563A)

(43)【公表日】2013年11月14日

(86)【国際出願番号】US2011058815

(87)【国際公開番号】WO2012061409

(87)【国際公開日】20120510

【審査請求日】2014年10月31日

(31)【優先権主張番号】61/408,972

(32)【優先日】2010年11月1日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】515116098

【氏名又は名称】メイ ファーマ，インク．

【氏名又は名称原語表記】ＭＥＩ ＰＨＡＲＭＡ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000659

【氏名又は名称】特許業務法人広江アソシエイツ特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリーズ，ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ジョンソン，アリソン

(72)【発明者】

【氏名】モレノ，オフィル

(72)【発明者】

【氏名】ヒートン，アンドリュー

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０４５６７４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０２２４６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０３２０８６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００５／０４９００８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１３３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００２−３２２０５５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００

Ａ６１Ｋ ９／００

Ｃ０７Ｄ ３１１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールを含有する、医薬組成物。

【請求項2】

シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、トラスツズマブまたはベバシズマブからなる群より選択される抗癌剤をさらに含有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

シクロデキストリンをさらに含有する、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項4】

請求項１から３のいずれかに記載の組成物、および密封可能なプラスチック製輸液バッグを含有する、キット。

【請求項5】

癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

癌治療を必要とする個体において癌を処置するのに使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

化学療法剤、抗癌剤もしくは放射線療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、誘導し、または回復させるのに使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

癌細胞が、化学療法剤、抗癌剤または放射線療法に対する感受性を失っている、請求項７に記載の組成物。

【請求項9】

前記癌が、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌および脳癌からなる群より選択される、請求項５から８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記癌が、ヒトの乳癌または卵巣癌である、請求項５から９のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０１０年１１月１日に出願された米国仮出願番号第６１／４０８，９７２号の利益を主張するものであり、その出願は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

癌は、世界中で主要な死亡原因である。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0003】

幾つかの実施形態において、式ＩＩの化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。

【化1】

（式中、
Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ_２は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ_３は、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
Ｒ_７は、アルキルまたは水素である。）

【0004】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩ（式中、Ｒ_１は、ヒドロキシまたはメトキシである）の化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ヒドロキシである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、メトキシである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ハロである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_２は、ヒドロキシである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、メチルである。

【0005】

幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物もまた、本明細書において提供される。

【化2】

（式中、
Ｒ_２は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
Ｒ_７は、アルキルである。）

【0006】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩＩ（式中、Ｒ_２は、ヒドロキシである）の化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する。その他の実施形態において、Ｒ_３は、水素またはアルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、水素である。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−３アルキルである。さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_３は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、メチルである。

【0007】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が記載される。

【化3】

（式中、
Ｒ_８は、水素またはアルキルである。）

【0008】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＶ（式中、Ｒ_８は、水素である）の化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する。その他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、エチルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、イソプロピルである。

【0009】

幾つかの実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含有する組成物は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン、ドキソルビシン、エピルビシン、シクロホスファミド、カペシタビン、５−フルオロウラシル、ビノレルビン、トラスツズマブまたはベバシズマブからなる群より選択される抗癌剤をさらに含有する。具体的な実施形態において、医薬組成物は、カルボプラチンをさらに含有する。

【0010】

癌細胞においてアポトーシスを誘導するのに使用するための式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物もまた、本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの方法にしたがってアポトーシスされるか、あるいは標的化される癌細胞の種類は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌および脳癌からなる群より選択される。特定の実施形態において、癌細胞の種類は、ヒトの乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌または子宮頸癌である。特定の具体的な実施形態において、癌細胞の種類は、ヒトの乳癌または卵巣癌である。

【0011】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法はいずれも、例えば、化学療法剤を標的化細胞に投与することをさらに含む。具体的な実施形態において、化学療法剤は、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビンまたはドキソルビシンからなる群より選択される。

【0012】

特定の実施形態において、本明細書に記載されるいずれかの方法にしたがってアポトーシスされるか、あるいは標的化される癌細胞は、個体中に存在する。具体的な実施形態において、個体は、癌治療を必要とする。特定の具体的な実施形態において、組成物は、個体に静脈内投与される。

【0013】

癌治療を必要とする個体において癌を処置するのに使用するための式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物もまた、本明細書に記載される。

【0014】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、化学療法剤、抗癌剤もしくは放射線療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、誘導し、もしくは回復させるのに使用するための式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物が記載される。幾つかの実施形態において、癌細胞は、化学療法剤、抗癌剤または放射線療法に対する感受性を失っている。

【0015】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法にしたがって感作される癌細胞または癌の種類は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、甲状腺癌および脳癌である。特定の実施形態において、癌細胞の種類は、ヒトの乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌または子宮頸癌である。特定の具体的な実施形態において、癌細胞の種類は、ヒトの乳癌または卵巣癌である。より具体的な実施形態において、癌細胞は、ヒトの乳癌細胞である。その他の具体的な実施形態において、癌細胞は、ヒトの卵巣癌細胞である。

【0016】

特定の実施形態において、本明細書に記載される方法にしたがって感作される癌細胞は、個体中に存在する。具体的な実施形態において、個体は、癌治療を必要とする。特定の具体的な実施形態において、組成物は、個体に静脈内投与される。幾つかの実施形態において、癌細胞は、化学療法剤または放射線療法に対する感受性を失っている。

【0017】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含有するキットが記載される。幾つかの実施形態において、本明細書において提供されるキットは、密封可能なプラスチック製輸液バッグを有する。幾つかの実施形態において、キットは、点滴管をさらに含有する。その他の実施形態において、キットは、注射針をさらに含有する。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明の好ましい実施形態を本明細書で示し、記載するが、このような実施形態がほんの一例として提供されていることは、当業者にとって明らかであろう。今や、当業者であれば、本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更および置換を想到するであろう。本発明の実施において、本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替手段が使用され得ることが理解されるべきである。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲の範囲内の方法および構造物ならびにそれらの等価物がそれによって包含されることを意図する。

【0019】

癌の処置に有効な治療法を開発および提供することの継続的必要性がある。抗癌活性を有する組成物が、本明細書に記載される。本明細書に記載される組成物は、イソフラボノイド誘導体（置換ジアリールクロマン誘導体）を含有する。癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法、癌治療を必要とする個体において癌を処置する方法、ならびに化学療法剤および／または放射線療法に対する癌細胞の感受性を増加させる（または、特定の化学療法に対して個体を感受性にする）方法もまた、本明細書において提供される。

【0020】

特定の定義
特に断りのない限りは、本明細書で使用される専門用語は、当業者によって理解されるようなその通常の意味が与えられるべきである。

【0021】

本明細書で使用される「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１〜約１０個の炭素原子、より好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖または場合により置換された分岐鎖の飽和炭化水素の一価の基を指す。例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、２−メチル−１−ペンチル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−アミールおよびヘキシル、ならびにより長いアルキル基（例えば、ヘプチル、オクチルなど）が挙げられる。この用語が本明細書で登場するあらゆる場合において、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」または「Ｃ_１−６アルキル」などの数の範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子または６個の炭素原子からなっていてもよいことを意味するが、本定義は、数の範囲が指定されていない「アルキル」という用語の存在も包含する。

【0022】

本明細書で使用される「Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル」および「Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル」という用語は、１個の水素原子が除去されることによって、１〜３個、１〜６個、および１〜１２個の炭素原子を含有する炭化水素部分にそれぞれ由来する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられる。Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルが挙げられる。

【0023】

本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、１個の水素原子が除去されることによって、３〜２０個の炭素原子を含有する単環式または二環式の飽和炭素環化合物に由来する一価の基を指す。

【0024】

「Ｃ_３−Ｃ_６−シクロアルキル」という用語は、１個の水素原子が除去されることによって、単環式または二環式の飽和炭素環化合物に由来する一価の基を意味する。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。

【0025】

アルキル基またはシクロアルキル基は、場合により、１個またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、カルボキシル、Ｃ_１−４アルコキシカルボニル、Ｃ_１−４アルキルアミノカルボニル、ジ−（Ｃ_１−４アルキル）−アミノカルボニル、ヒドロキシル、Ｃ_１−４アルコキシ、ホルミルオキシ、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはフェニルで置換されていてもよい。

【0026】

本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、アルキルエーテル基、すなわち−Ｏ−アルキル、例えば−Ｏ−脂肪族基および−Ｏ−炭素環式基を指し、アルキル基、脂肪族基および炭素環式基は、場合により置換されていてもよく、アルキル基、脂肪族基および炭素環式という用語は、本明細書で定義した通りである。アルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。

【0027】

本明細書で使用される「Ｃ_１−Ｃ_３−アルコキシ」、「Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親の分子部分に結合している、先に定義したＣ_１−Ｃ_３−アルキル基およびＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を指す。Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基の例としては、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシおよびｎ−ヘキソキシが挙げられる。

【0028】

本明細書で使用される「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。

【0029】

「ハロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）の水素がハロ原子で置換された「アルキル」を包含する。ハロアルキルは、直鎖または分岐鎖の「アルキル」単位であり得る。非限定的な例としては、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨＣｌ_２、−ＣＣｌ_３、−ＣＨ_２Ｂｒ、−ＣＨＢｒ_２および−ＣＢｒ_３が挙げられる。

【0030】

「フルオロアルキル」という用語は、１個またはそれ以上（例えば、１個、２個、３個、４個または５個）の水素がフルオロで置換された「アルキル」を包含する。フルオロアルキルは、直鎖または分岐鎖の「アルキル」単位であり得る。好ましいフルオロアルキル基としては、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルが挙げられる。

【0031】

本明細書で使用される「製薬学的に許容し得る」という用語は、化合物の生物学的活性または生物学的特性を無効化せず、比較的非毒性である物質（例えば、以下に限定されないが、塩担体または希釈剤）を指し、すなわち、この物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こさず、またはそれが含有される組成物の成分のいずれかと有害な方法で相互作用せずに、個体に投与され得る。

【0032】

「製薬学的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに適切であり、合理的なリスク対効果比に見合った塩を指す。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１−１９（１９７７）（これは、本目的のために参照により本明細書に組み込まれる）において製薬学的に許容し得る塩を詳細に説明している。当該塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な分離および精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製されるか、または遊離の塩基性官能基を適切な有機酸と反応させることによって別々に調製される。製薬学的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸を用いて、もしくは有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸およびマロン酸を用いて形成されるアミノ基の塩、またはその他の文書化されている手順、例えばイオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩が挙げられる。その他の製薬学的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロオキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる製薬学的に許容し得る塩としては、適切であれば、カウンターイオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩を使用して形成される非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムならびにアミンの陽イオンが挙げられる。

【0033】

塩への言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物、または多形体を包含することが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含有し、製薬学的に許容し得る溶媒、例えば水、エタノールとの結晶化の過程中に形成されることが多い。水和物は、溶媒が水である場合に形成され、アルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形体としては、結晶充填配置が異なる同じ元素組成の化合物が挙げられる。多形体は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学特性および電気特性、安定性、ならびに可溶性を有する。種々の要因、例えば再結晶溶媒、結晶化速度および保存温度により、大半を単結晶形態にし得る。

【0034】

本明細書で使用される「シクロデキストリン」という用語は、環型の少なくとも６〜８個の糖分子からなる環式炭水化物を指す。環の外側部分は、水溶性基を含有し、環の中心は、小分子を収容できる比較的非極性の空洞である。

【0035】

本明細書で使用される「有効量」という用語は、処置されている疾患もしくは状態の症状の１つまたはそれ以上をある程度軽減するであろう、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の兆候、症状もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生体系の任意のその他の望ましい変化であり得る。個々の症例における適切な「有効」量は、用量漸増試験などの技術を使用して決定され得る。

【0036】

「患者」、「被験者」または「個体」という用語は、互換的に使用される。本明細書で使用される場合、これらの用語は、障害を患う個体などを指し、哺乳動物および非哺乳動物を包含する。これらの用語はいずれも、個体が医療専門家の保護下および／または監督下にあることを必要としない。哺乳動物は、哺乳動物綱のメンバー、例えば以下に限定されないが、ヒト、非ヒト霊長類、例えばチンパンジーならびにその他の類人猿およびサル種；家畜、例えばウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ；家庭動物、例えばウサギ、イヌおよびネコ；実験動物、例えばげっ歯類、例えばラット、マウスおよびモルモットなどである。非哺乳動物の例としては、以下に限定されないが、鳥類、魚類などが挙げられる。本明細書において提供される方法および組成物の幾つかの実施形態において、個体は、哺乳動物である。好ましい実施形態において、個体はヒトである。

【0037】

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置している（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは状態またはそれらの症状の１つもしくはそれ以上を軽減、緩和または改善すること、さらなる症状を予防すること、症状の根本的な代謝の原因を改善または予防すること、疾患または状態を抑制すること（例えば、疾患または状態の進行を止めること）、疾患または状態を軽減すること、疾患または状態の後退を引き起こすこと、疾患または状態によって引き起こされる状態を軽減すること、あるいは疾患または状態の症状を止めることを包含し、予防を包含することを意図する。これらの用語は、治療効果および／または予防効果を達成することをさらに包含する。治療効果は、処置されている基礎疾患の根絶または改善を意味する。また、治療効果は、個体が依然として基礎疾患で悩んでいるものの、個体において改善が観察されるような、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つもしくはそれ以上の根絶または改善によって達成される。予防効果については、組成物は、たとえこの疾患の診断がなされていないとしても、特定の疾患を発症するリスクがある個体に投与されるか、または疾患の生理学的症状の１つまたはそれ以上を訴えている個体に投与される。

【0038】

「予防している（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、疾患または障害に罹患するリスクの減少（すなわち、疾患に対して暴露され得るかまたは易罹患性であり得るが、未だに疾患の症状を経験していないかまたは示していない被験者において、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発症しないようにすること）を指す。

【0039】

本明細書で使用される「担体」という用語は、細胞または組織への化合物の取り込みを容易にする比較的非毒性の化合物または薬剤を指す。

【0040】

化合物
本発明の幾つかの実施形態において、一般式Ｉの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が記載される。

【化4】

（式中、
Ｒ_１は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ＣＯＯＲ_１２、ＣＯＲ_１３、（Ｏ）_ｎＣ_１−４アルキレンＮＲ_１４Ｒ_１５、または場合により１個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはＮＲ_１４Ｒ_１５基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６ハロアルキル、Ｃ_２−６アルケニル、ＣＯＯＲ_１２、ＣＯＲ_１３、または場合により１個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはＮＲ_１４Ｒ_１５基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
Ｒ_７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_１−６ハロアルキル、または場合により１個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはＮＲ_１４Ｒ_１５基で置換されたＣ_１−６アルキルであり、
図−−−およびＲ_２は共に、二重結合を表すか、または−−−は、単結合を表し、Ｒ_１１は、水素、ヒドロキシ、ＮＲ_１４Ｒ_１５、Ｃ_１−３アルコキシ、Ｃ_１−３フルオロアルキル、ハロ、または場合により１個またはそれ以上のヒドロキシ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基もしくはＮＲ_１４Ｒ_１５基で置換されたＣ_１−３アルキルであり、
Ｒ_１１およびＲ_１２は、独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはトリアルキルシリルであり；
Ｒ_１３は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたはＮＲ_１４Ｒ_１５であり、
ｎは、０または１を表し、ならびに
Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、水素もしくはＣ_１−６アルキルを表すか、またはＮＲ_１４Ｒ_１５は、一緒になった場合、５員もしくは６員の複素環式芳香族もしくは複素環を表す。）

【0041】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、式ＩＩの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する。

【化5】

（Ｒ_１は、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルまたはハロであり、
Ｒ_２は、ヒドロキシまたはアルコキシであり、
Ｒ_３は、アルキル、ハロまたはハロアルキルであり、
Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり、ならびに
Ｒ_７は、アルキルまたは水素である。）

【0042】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩ−ａ）または（ＩＩ−ｂ）の構造を有する式ＩＩの化合物が記載される。

【化6】

【0043】

幾つかの実施形態において、Ｒ_１は、ヒドロキシである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである。さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、メトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、エトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、プロポキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、イソ−プロポキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、イソ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ｓｅｃ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ｔｅｒｔ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ペンチルオキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ヘキシルオキシである。さらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_１は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、クロロである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ヨードである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_１は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_１は、トリフルオロメチルである。

【0044】

さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_２は、ヒドロキシである。幾つかの実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである。さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシである。さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_２アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、メトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、エトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、プロポキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、イソ−プロポキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、イソ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、ｓｅｃ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、ｔｅｒｔ−ブトキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、ペンチルオキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、ヘキシルオキシである。

【0045】

幾つかの実施形態において、一般式（ＩＩ）の化合物は、以下に示されるように配置された置換基Ｒ_１、Ｒ_３およびＲ_４を有する。

【化7】

【0046】

さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、イソ−プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、イソ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ｓｅｃ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ペンチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ヘキシルである。さらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_３は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、クロロである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ヨードである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、トリフルオロメチルである。

【0047】

さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_４は、水素である。さらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_４は、ハロである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、トリフルオロメチルである。さらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、イソ−プロピルである。

【0048】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式ＩＩ（式中、Ｒ_５およびＲ_６は、水素である）の化合物が記載される。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、水素である。その他の具体的な実施形態において、Ｒ_６は、水素である。

【0049】

その他の実施形態において、Ｒ_５は、アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、イソ−プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、クロロである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ヨードである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_５は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_５は、トリフルオロメチルである。

【0050】

さらにさらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_６は、アルキル、ハロアルキルまたはハロである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、イソ−プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ハロである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、クロロである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ヨードである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_６は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_６は、トリフルオロメチルである。

【0051】

幾つかの実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_７は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_７は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_７は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_７は、イソプロピルである。別の実施形態において、Ｒ_７は、水素である。

【0052】

幾つかの実施形態において、式ＩＩＩの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）またはその製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物が、本明細書において提供される。

【化8】

（式中、
Ｒ_２は、ヒドロキシまたはアルコキシであり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５およびＲ_６は、独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、ハロアルキルまたはアルキルであり；ならびに
Ｒ_７は、アルキルである。）

【0053】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式（ＩＩＩ−ａ）または（ＩＩＩ−ｂ）の構造を有する式ＩＩＩの化合物が記載される。

【化9】

【0054】

幾つかの実施形態において、Ｒ_２は、ヒドロキシである。その他の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシである。さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１−Ｃ_３アルコキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシまたはヘキシルオキシである。具体的な実施形態において、Ｒ_２は、メトキシである。

【0055】

さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、エチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、イソ−プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、イソ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ｓｅｃ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ｔｅｒｔ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ペンチルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ヘキシルである。別の実施形態において、Ｒ_３は、水素である。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、フルオロである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、クロロである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_３は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_３は、トリフルオロメチルである。

【0056】

さらなるまたは追加の実施形態において、Ｒ_４は、水素である。さらなるまたは別の実施形態において、Ｒ_４は、ハロである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、フルオロである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、クロロである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、ブロモである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロアルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、ハロＣ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、モノフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、ジフルオロメチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_４は、トリフルオロメチルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、エチルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_４は、イソ−プロピルである。

【0057】

幾つかの実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、Ｃ_１−Ｃ_２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_７は、メチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、エチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、イソ−プロピルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、イソ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、ｓｅｃ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、ｔｅｒｔ−ブチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、ペンチルである。その他の実施形態において、Ｒ_７は、ヘキシルである。

【0058】

幾つかの実施形態において、一般式ＩＩＩの化合物は、以下に示されるように配置された置換基Ｒ_３およびＲ_４を有する。

【化10】

【0059】

幾つかの実施形態において、一般式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、以下に示されるように配置された置換基Ｒ_２、Ｒ_５およびＲ_６を有する。

【化11】

【0060】

式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの具体的な化合物は、以下に示される。

【化12】

またはそれらの塩もしくは誘導体。

【0061】

具体的な実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物としては、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物１）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物２）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（化合物３）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（化合物４）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物５）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物６）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物７）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物８）、
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物９）、および
３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（化合物１０）
が挙げられる。

【0062】

本発明の特定の実施形態の化合物において、複素環上のアリール置換基が、互いに関連したシスまたはトランスであり得ることは、当業者にとって明らかであろう。好ましくは、本発明の特定の実施形態の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物において、これらの置換基は、シスであろう。

【0063】

本発明の幾つかの実施形態の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、２個のキラル中心を含む。本発明は、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー、ならびに任意の割合のそれらの混合物を包含する。本発明はまた、単離された鏡像異性体または鏡像異性体の対にまで及ぶ。本明細書の化合物（例えば以下に限定されないが、上記化合物を製造するためのイソフラボノイド誘導体および試薬）の幾つかは、不斉炭素原子を有しており、このため、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。ジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの方法によって、それらの物理的、化学的違いに基づいて、個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）と反応させることによりジアステレオマーの混合物に変換し、当該ジアステレオマーを分離し、そして、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離することができる。ジアステレオマー、鏡像異性体、およびそれらの混合物を含むこのような異性体はすべて、本明細書に記載される組成物の一部として考慮される。

【0064】

幾つかの実施形態の式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、ラセミ混合物である。その他の実施形態において、本明細書に記載される化合物はいずれも、光学的に純粋な形態（例えば、光学的に活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、ｄ−およびｌ−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体）である。特定の好ましい実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、ｄ−異性体である。したがって、幾つかの実施形態において、鏡像異性体過剰率で式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの構造を有する光学活性ｄ−異性体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のｄ−異性体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９５％または９９．９％の鏡像異性体過剰率で提供される。その他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物のｄ−異性体は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％よりも大きい鏡像異性体過剰率で提供される。具体的な実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物は、９５％よりも大きい鏡像異性体過剰率を有する。

【0065】

式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの具体的な光学活性化合物（すなわち、鏡像異性体）は、以下に示される。

【化13】

【0066】

具体的な実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物としては、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−１）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−２）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−３）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（ｄ−４）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−５）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−６）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−７）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−８）、
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−９）、および
ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｄ−１０）
が挙げられる。

【0067】

その他の具体的な実施形態において、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物としては、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−１）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−２）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−３）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）クロマン−７−オール（ｌ−４）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−５）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−６）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−７）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−８）、
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−９）、および
ｌ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−メトキシ−３−フルオロフェニル）−８−メチルクロマン−７−オール（ｌ−１０）
が挙げられる。

【0068】

本明細書において提供される幾つかの実施形態において、式ＩＶ（式中、Ｒ_８は、水素またはアルキルである）の化合物が記載される。幾つかの実施形態において、Ｒ_８は、水素である。その他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−６アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−３アルキルである。その他の実施形態において、Ｒ_８は、Ｃ_１−２アルキルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、メチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、エチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、イソ−プロピルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、イソ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、ｓｅｃ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、ｔｅｒｔ−ブチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、ペンチルである。具体的な実施形態において、Ｒ_８は、ヘキシルである。

【化14】

【0069】

式ＩＶの具体的な光学活性化合物（すなわち、鏡像異性体）としては、

【化15】

が挙げられる。

【0070】

具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物としては、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）クロマン−７−オールが挙げられる。その他の実施形態において、式ＩＶの化合物としては、ｄ−シス−３−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ヒドロキシフェニル）−８−メチルクロマン−７−オールが挙げられる。

【0071】

特定の好ましい実施形態において、式ＩＶの化合物は、ｄ−異性体である。したがって、幾つかの実施形態において、鏡像異性体過剰率で式ＩＶの構造を有する光学活性ｄ−異性体が、本明細書において提供される。幾つかの実施形態において、式ＩＶの化合物のｄ−異性体は、少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９５．５％または９９．９％の鏡像異性体過剰率で提供される。その他の実施形態において、式ＩＶの化合物のｄ−異性体は、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、８８％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％または９９．９％よりも大きい鏡像異性体過剰率で提供される。具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物は、９５％よりも大きい鏡像異性体過剰率を有する。具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物は、９８％よりも大きい鏡像異性体過剰率を有する。具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物は、９９％よりも大きい鏡像異性体過剰率を有する。具体的な実施形態において、式ＩＶの化合物は、９９．９％よりも大きい鏡像異性体過剰率を有する。

【0072】

追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグの形態で使用される。追加のまたはさらなる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物への投与により代謝されて、所望の効果（例えば、所望の治療効果）を奏するのに使用される代謝産物が産生される。

【0073】

本明細書に記載される化合物はいずれも、スキーム１および２に示される例示的な合成にしたがって合成され得る。例えば、化合物６および７は、４’−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｓｉｌｙ）オキシ−８−メチルジヒドロダイゼインから合成される。４’−ビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｓｉｌｙ）オキシ−８−メチルジヒドロダイゼインを、無水ＴＨＦに溶解させた４−メトキシ−３−メチルフェニルマグネシウムブロミドで処理する。反応混合物を含水エーテル（５０：５０Ｈ_２Ｏ／Ｅｔ_２Ｏ）で処理する。得られた混合物をＥｔ_２Ｏで抽出する。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、真空で濃縮する。得られた残留物をｐＴｓＯＨおよびエタノールで処理する。反応混合物を３時間加熱して還流する。反応混合物を真空で濃縮し、次いで、水（０℃）に注ぐ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで、有機層を水（３回）、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮して、３−アルケン中間体を得る。この中間体をＰｄ触媒およびエタノールで処理する。反応混合物を低圧で３時間水素化する。反応物をセライトに通してろ過し、ろ液を濃縮して１５ｍＬの容量にする。得られた溶液を水に添加する。混合物をＥｔ_２Ｏで抽出し（３回）、有機層を一緒にし、水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残留物を再結晶により精製して、化合物７を得る。
スキーム１

【化16】

【0074】

化合物７を、窒素でパージしたフラスコに移す。酢酸（３３ｗｔ％）に溶解させた臭化水素を反応混合物に一滴ずつ添加する。混合物を１３０℃で７時間加熱して還流する。反応混合物を氷浴に入れ、ｐＨを６に調整する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空で濃縮する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物６を得る。
スキーム２

【化17】

【0075】

方法
本明細書において提供される幾つかの実施形態において、癌細胞においてアポトーシスを誘導する方法が記載される。具体的な実施形態において、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのイソフラボノイド誘導体を含有する組成物に癌細胞を接触させることを含む。その他の実施形態において、癌治療を必要とする個体において癌を処置する方法もまた、本明細書に記載される。特定の実施形態において、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する組成物を個体に投与することを含む。特定の実施形態において、癌または癌細胞は、個体中に存在する。具体的な実施形態において、個体は、癌治療を必要とする。

【0076】

その他の実施形態において、化学療法剤、抗癌剤もしくは放射線療法に対する癌細胞の感受性を増加させ、誘導し、または回復させる方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する組成物に前記細胞を接触させることを含む。その他の実施形態において、個体において癌治療に対する感受性を増加させ、誘導し、または回復させる方法が、本明細書において提供される。特定の実施形態において、この方法は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する組成物を個体に投与することを含む。

【0077】

幾つかの実施形態において、癌または癌細胞は、化学療法剤、抗癌剤または放射線療法に対する感受性を失っている。その他の実施形態において、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含有する組成物と、化学療法剤、抗癌剤または放射線療法との組み合わせは、増強された効果を有する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞を化学療法感受性にし、化合物は、癌細胞を殺傷するのに必要とされる抗癌剤の量をより少なくする。その他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞を化学療法感受性にし、化合物は、癌細胞を化学療法耐性の状態から化学療法感受性に変換する。さらなるまたは追加の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞を放射線療感受性にし、化合物は、癌細胞を殺傷するのに必要とされるγ線照射の量をより少なくする。その他の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、癌細胞を放射線療感受性にし、化合物は、癌細胞を放射線療耐性の状態から放射線療感受性に変換する。

【0078】

幾つかの実施形態において、個体において癌を処置する方法であって、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）を含有する組成物を個体に投与することを含み、化学療法、放射線療法もしくは癌治療に付随する副作用が軽減または最小化される方法が、本明細書において提供される。幾つかの場合において、本明細書に記載される化合物は、化学防御特性および／または放射線防御特性を非癌性細胞に提供する。その他の実施形態において、本明細書に記載される化合物のｄ−異性体の使用は、癌細胞を殺傷するか、または癌を処置するのに必要とされる化合物の量をより少なくする。さらなるまたは追加の実施形態において、より少量の化合物は、化学療法に付随する任意の望ましくない副作用を軽減または最小化する。化学療法、放射線療法もしくは癌治療に付随する副作用の非限定的な例としては、疲労、貧血、食欲の変化、出血の問題、下痢、便秘、脱毛、吐き気、嘔吐、痛み、末梢神経障害、腫れ、皮膚および爪の変化、尿および膀胱の変化、ならびに嚥下困難が挙げられる。

【0079】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法のいずれかは、癌治療を個体または患者に施すことをさらに含む。特定の実施形態において、癌治療は、非限定的な例として、少なくとも１つの抗癌剤（例えば、化学療法剤）、放射線療法または外科手術である。幾つかの実施形態において、（１）有効量の本明細書に記載される化合物の投与と、（２）（ｉ）有効量のさらなる抗癌剤の投与、（ｉｉ）有効量のホルモン療法剤の投与および（ｉｉｉ）非薬物療法からなる群より選択される１〜３種の治療法との組み合わせは、癌をより有効に予防および／または処置する。

【0080】

抗癌剤としては、以下に限定されないが、化学療法剤、免疫療法剤、細胞成長因子およびその受容体の作用を阻害する薬剤などが挙げられる。場合により使用される化学療法剤は、非限定的な例として、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビンまたはドキソルビシンである。さらに、化学療法剤の非限定的な例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、抗癌抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。

【0081】

アルキル化剤としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、インプロスルファントシラート、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、ホテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロマイド、トレオスルファン、トロホスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシンなどが挙げられる。

【0082】

代謝拮抗物質としては、以下に限定されないが、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスフェート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ薬物（例えば、フルオロウラシル、テガフル、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、ホリニン酸カルシウム、レボホリニン酸カルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドクスウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。

【0083】

抗癌抗生物質としては、以下に限定されないが、アクチノマイシン−Ｄ、アクチノマイシン−Ｃ、マイトマイシン−Ｃ、クロモマイシン−Ａ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ぺプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルジノスタチン、ミトラマイシン、サルコマイシン、カルジノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。

【0084】

植物由来抗癌剤としては、以下に限定されないが、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビノレルビンなどが挙げられる。

【0085】

免疫療法剤としては、以下に限定されないが、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。

【0086】

細胞成長因子または細胞成長因子受容体の作用を阻害する薬剤における細胞成長因子の非限定的な例としては、細胞増殖を促進する任意の物質が挙げられ、これは、通常、受容体に結合することによって低濃度で活性を示すことができる２０，０００以下の分子量を有するペプチドであり、（１）ＥＧＦ（上皮成長因子）またはそれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、ＥＧＦ、ヘレグリンなど］、（２）インスリンまたはそれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、インスリン、ＩＧＦ（インスリン様成長因子）−１、ＩＧＦ−２など］、（３）ＦＧＦ（線維芽細胞成長因子）またはそれと実質的に同じ活性を有する物質［例えば、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（ケラチノサイト成長因子）、ＦＧＦ−１０など］、（４）その他の細胞成長因子［例えば、ＣＳＦ（コロニー刺激因子）、ＥＰＯ（エリスロポエチン）、ＩＬ−２（インターロイキン−２）、ＮＧＦ（神経成長因子）、ＰＤＧＦ（血小板由来成長因子）、ＴＧＦβ（形質転換成長因子β）、ＨＧＦ（肝細胞成長因子）、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）など］などが挙げられる。

【0087】

細胞成長因子受容体としては、以下に限定されないが、上記細胞成長因子に結合できる任意の受容体が挙げられ、ＥＧＦ受容体、ヘレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インスリン受容体、ＩＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などが挙げられる。

【0088】

細胞成長因子の作用を阻害する薬剤としては、以下に限定されないが、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラスツズマブ）、メシル酸イマチニブ、ＺＤ１８３９またはＥＧＦＲ抗体（例えば、セツキシマブ）、ＶＥＧＦに対する抗体（例えば、ベバシツマブ）、ＶＥＧＦＲ抗体、ＶＥＧＦＲ阻害薬およびＥＧＦＲ阻害薬（例えば、エルロチニブ）が挙げられる。

【0089】

上記薬物に加えて、その他の抗癌剤としては、以下に限定されないが、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン−コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン−ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカンなど）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導因子（例えば、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬（例えば、サリドマイド、ＳＵ１１２４８など）、α−遮断薬（例えば、塩酸タムスロシン、ナフトピジル、ウラピジル、アルフゾシン、テラゾシン、プラゾシン、シロドシンなど）、セリン／スレオニンキナーゼ阻害薬、エンドセリン受容体拮抗薬（例えば、アトラセンタンなど）、プロテアゾーム阻害薬（例えば、ボルテゾミブなど）、Ｈｓｐ９０阻害薬（例えば、１７−ＡＡＧなど）、スピロノラクトン、ミノキシジル、１１α―ヒドロキシプロゲステロン、骨吸収阻害／転移抑制薬（例えば、ゾレドロン酸、アレンドロン酸、パミドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸）などが挙げられる。

【0090】

ホルモン療法剤の非限定的な例としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、ジエノゲスト、アソプリスニル、アリルエストレノール、ゲストリノン、ノメゲストロール、タデナン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ＥＲダウンレギュレーター（例えば、フルベストラントなど）、ヒト閉経ゴナドトロピン、卵胞刺激ホルモン、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロンなど）、ならびにレチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬物（例えば、リアロゾールなど）など、ならびにＬＨ−ＲＨアゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリン）が挙げられる。

【0091】

非薬物療法は、外科手術、放射線療法、遺伝子治療、温熱療法、凍結療法、レーザー焼灼など、およびそれらの任意の組み合わせによって例示される。

【0092】

式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物（すなわち、イソフラボノイド誘導体）および併用薬が組み合わせて使用される場合、イソフラボノイド誘導体および併用薬の投与時間は、制限されない。幾つかの実施形態において、イソフラボノイド誘導体および併用薬は、個体に同時投与される。その他の実施形態において、イソフラボノイド誘導体および併用薬は、時間差で投与される。

【0093】

幾つかの実施形態において、癌は、膀胱癌、乳癌、転移性乳癌、転移性ＨＥＲ２−陰性乳癌、結腸癌、直腸癌、転移性結腸直腸癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、肝臓癌、白血病、肺癌（小細胞および非小細胞の両方）、扁平上皮非小細胞肺癌、非扁平上皮非小細胞肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、甲状腺癌、肉腫（例えば、骨肉腫）、食道癌、胃癌、頭頸部癌、肺癌黒色腫、骨髄腫、神経芽細胞腫膠芽細胞腫および脳癌からなる群より選択される。幾つかの実施形態において、癌は、非限定的な例として、ヒトの乳癌、前立腺癌、卵巣癌、膵臓癌または子宮頸癌から選択される。特定の具体的な実施形態において、癌は、ヒトの乳癌または卵巣癌である。

【0094】

製剤
本明細書において提供される幾つかの実施形態において、１つまたはそれ以上の製薬学的な担体、賦形剤、助剤、結合剤および／または希釈剤をさらに含有する医薬組成物が記載される。

【0095】

本明細書に記載される組成物はいずれも、場合により、少量の非毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解促進剤およびその他の薬剤（例えば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレイン酸およびシクロデキストリンなど）を含有する。幾つかの実施形態において、組成物は、ラクトース、デキストロース、マンニトール、ｐＨ緩衝剤、酸化防止剤、防腐剤、等張調整剤またはそれらの組み合わせの１つまたはそれ以上をさらに含有する。場合により使用される製薬学的に許容し得る担体の例としては、以下に限定されないが、水性媒体、非水性媒体、抗菌薬、局所麻酔薬、懸濁剤および分散剤、乳化剤、封鎖剤またはキレート剤、ならびにその他の製薬学的に許容し得る物質が挙げられる。

【0096】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、その製薬学的に許容し得る塩として存在する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような製薬学的に許容し得る塩を投与することによって疾患を処置する方法を包含する。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される方法は、このような製薬学的に許容し得る塩を医薬組成物として投与することによって疾患を処置する方法を包含する。

【0097】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、酸性基または塩基性基を有し、このため、多数の無機塩基または有機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、製薬学的に許容し得る塩を形成する。幾つかの実施形態において、これらの塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製の間にその場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で調製されるか、または遊離の形態の精製化合物を、適切な酸もしくは塩基と別個に反応させ、このようにして形成された塩を単離することによって調製される。

【0098】

製薬学的に許容し得る塩の例としては、本明細書に記載される化合物と無機物、有機酸または無機塩基との反応によって調製される塩が挙げられ、このような塩としては、酢酸塩、アクリル酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クロロ安息香酸塩、塩化物、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イソ酪酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ピロ硫酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニル酪酸塩、プロパンスルホン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレートウンデカン酸塩およびキシレンスルホン酸塩が挙げられる。

【0099】

さらに、幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、遊離塩基の形態の化合物を、製薬学的に許容し得る無機酸または有機酸、例えば以下に限定されないが、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸など；および有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、Ｑ−トルエンスルホン酸、酒石酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、アリールスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸およびムコン酸と反応させることによって形成される製薬学的に許容し得る塩として調製される。幾つかの実施形態において、それ自体は製薬学的に許容し得るものではないが、その他の酸、例えばシュウ酸が、本発明の化合物およびその製薬学的に許容し得る酸付加塩を得るのに中間体として有用な塩の調製に使用される。

【0100】

幾つかの実施形態において、遊離の酸基を含有する本明細書に記載される化合物は、適切な塩基、例えば製薬学的に許容し得る金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、アンモニア、または製薬学的に許容し得る有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応する。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアルミニウム塩などが挙げられる。塩基の例示的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウム、Ｎ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４などが挙げられる。

【0101】

塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンとしては、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。本明細書に記載される化合物はまた、当該化合物が含有するいずれの塩基性窒素含有基の四級化も包含することが理解されるべきである。幾つかの実施形態において、水溶性もしくは油溶性または分散性の生成物は、このような四級化によって得られる。本明細書に記載される化合物は、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンで置換されるか、または有機塩基と配位する場合に形成される製薬学的に許容し得る塩として調製され得る。塩基付加塩は、遊離酸の形態の本明細書に記載される化合物を、製薬学的に許容し得る無機塩基または有機塩基、例えば以下に限定されないが、有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど、および無機塩基、例えば水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどと反応させることによって調製される。また、塩の形態の本明細書に開示される化合物は、出発原料または中間体の塩を使用して調製され得る。

【0102】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、有効成分を経口用途に適切な形で、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは分散性顆粒、エマルジョン、ハードカプセルもしくはソフトカプセル、またはシロップもしくはエリキシルとして含有する。経口用途を目的とした組成物は、場合により、既知の方法にしたがって調製され、このような組成物は、製薬学的にエレガントで口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および防腐剤からなる群より選択される１つまたはそれ以上の薬剤を含有し得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適切な非毒性の製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物で含有する。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンまたはアラビアゴム、ならびに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、被覆されていなくてもよいし、または薬物の風味を覆い隠すためにもしくは消化管での消化および吸収を遅らせ、それによってより長い時間にわたって持続した作用を提供するために既知の技術で被覆されていてもよい。例えば、水溶性の風味マスキング物質、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロース、または時間遅延物質、例えばエチルセルロースもしくは酢酸酪酸セルロースを、必要に応じて使用してもよい。経口用途の製剤はまた、有効成分が不活性固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして提供し得るか、または有効成分が水溶性担体、例えばポリエチレングリコールもしくは油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供し得る。

【0103】

水性懸濁液は、活性物質を、水性懸濁液の製造に適切な賦形剤との混合物で含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである；分散剤または湿潤剤は、天然ホスファチド、例えばレシチン、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアレート、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートまたはエチレンオキシドと、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートであり得る。水性懸濁液はまた、１つまたはそれ以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸ｎ−プロピル、１つまたはそれ以上の着色剤、１つまたはそれ以上の着香剤、および１つまたはそれ以上の甘味剤、例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルテームを含有し得る。

【0104】

適切な製薬学的な担体は、不活性希釈剤または不活性充填剤、水および種々の有機溶媒を含有する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、さらなる成分、例えば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有する。したがって、経口投与のために、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含有する錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸および特定の錯体ケイ酸塩、ならびに結合剤、例えばスクロース、ゼラチンおよびアカシアゴムと一緒に使用され得る。また、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、錠剤形成の目的に有用であることが多い。その他の実施形態において、同様の種類の固形組成物は、軟充填ゼラチンカプセルまたは硬充填ゼラチンカプセルで使用される。したがって、好ましい物質としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが挙げられる。経口投与のために水性懸濁液またはエリキシル剤が望ましい特定の実施形態において、その中の活性化合物は、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはそれらの組み合わせと一緒に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤または染料、および所望により乳化剤または懸濁剤と組み合わせられる。

【0105】

幾つかの実施形態において、油性懸濁液は、有効成分を、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油、例えば流動パラフィンに懸濁することによって製剤化される。特定の実施形態において、油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有する。さらなるまたは追加の実施形態において、甘味剤、例えば上記甘味剤、および着香剤は、口当たりのよい経口調製物を提供するために添加される。その他の実施形態において、これらの組成物は、酸化防止剤、例えばブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールを添加することによって保存される。

【0106】

水を加えることによって水性懸濁液を調製するのに適切な分散性粉末および分散性顆粒は、有効成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つまたはそれ以上の防腐剤との混合物で提供する。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に上述した分散剤または湿潤剤および懸濁剤によって例示される。幾つかの実施形態において、さらなる賦形剤、例えば甘味剤、着香剤および着色剤も存在する。さらなるまたは追加の実施形態において、これらの組成物は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することによって保存される。

【0107】

幾つかの実施形態において、医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態である。幾つかの実施形態において、その油性相は、植物油、例えばオリーブ油もしくは落花生油、または鉱油、例えば流動パラフィンまたはこれらの混合物である。適切な乳化剤としては、以下に限定されないが、天然ホスファチド、例えばダイズレシチン、および脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートが挙げられる。さらなるまたは追加の実施形態において、エマルジョンはまた、甘味剤、着香剤、防腐剤および酸化防止剤を含有する。

【0108】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、滅菌注射水溶液の形態である。許容し得るビヒクルおよび溶媒であって使用されるものとしては、以下に限定されないが、水、リンゲル液、リン酸緩衝生理食塩水溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液、エタノールおよび１，３−ブタンジオールが挙げられる。

【0109】

また、滅菌不揮発性油は、場合により、溶媒または懸濁媒体として使用される。この目的に、任意の無刺激不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが、場合により使用される。適切な親油性の溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルもしくはトリグリセリド、またはリポソーム、または薬剤を血液成分もしくは１つもしくはそれ以上の器官に標的化するのに使用され得るその他の微粒子系が挙げられる。幾つかの実施形態において、滅菌注射調製物は、有効成分が油性相に溶解されている滅菌注射水中油マイクロエマルジョンである。特定の実施形態において、有効成分は、最初にダイズ油とレシチンの混合物に溶解される。次いで、油性溶液を、水とグリセロールの混合物に導入し、処理してマイクロエマルジョンを形成させる。さらなるまたは追加の実施形態において、注射液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注入によって個体の血流に導入される。あるいは、幾つかの実施形態において、注射液またはマイクロエマルジョンを、本化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で投与することが好都合である。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内送出デバイスが利用される。このようなデバイスの例は、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（商標）型式５４００静脈ポンプである。

【0110】

その他の実施形態において、医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための滅菌注射水性懸濁液または滅菌注射油性懸濁液の形態である。さらなるまたは追加の実施形態において、この懸濁液は、前記に挙げた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して製剤化される。幾つかの実施形態において、滅菌注射調製物は、例えば１，３−ブタンジオールの溶液のように非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤もしくは溶媒の滅菌注射溶液または滅菌注射懸濁液である。また、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として慣用される。幾つかの実施形態において、この目的に、任意の無刺激不揮発性油、例えば合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが、場合により使用される。また、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射剤の調製に用途が見出される。

【0111】

特定の実施形態において、医薬組成物は、薬物の直腸投与用の坐薬の形態で投与される。これらの組成物は、有効成分を、常温で固体であるが直腸温度で液体であり、したがって直腸で溶解されて薬物を放出するであろう、適切な刺激のない賦形剤と混合することによって調製される。このような物質としては、カカオバター、グリセリン化ゼラチン、水素添加植物油、種々の分子量をもつポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。

【0112】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物または組成物は、ベシクル、例えばリポソームで送達される。さらなるまたは別の実施形態において、本明細書に記載される化合物および医薬組成物は、放出制御系で送達されるか、または放出制御系は、治療剤の近くに配置され得る。一実施形態において、ポンプが使用される。

【0113】

局所用途について、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液または懸濁液などが使用される。本明細書で使用するように、局所施用は、含嗽水およびうがい液を包含する。

【0114】

特定の実施形態において、医薬組成物は、適切な鼻腔内ビヒクルおよび送達デバイスの局所使用によって鼻腔内の形で投与されるか、または経皮皮膚用貼付剤を使用して経皮経路によって投与される。経皮送達系の形で投与するために、用量の投与は、投与計画全体を通じて断続であるよりもむしろ連続的であろう。

【0115】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、シクロデキストリンをさらに含有する。幾つかの実施形態において、シクロデキストリンは、約０．００１％〜約５０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約２％〜約４８％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約４％〜約４５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約１０％〜約４３％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約１５％〜約４０％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約２０％〜約３８％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約２２％〜約３７％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。その他の実施形態において、シクロデキストリンは、約２５％〜約３５％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。好ましい実施形態において、シクロデキストリンは、約２８％〜約３２％の範囲の濃度（ｗ／ｖ）を有する。

【0116】

本明細書に記載される幾つかの実施形態において、シクロデキストリンをさらに含有する医薬組成物が提供され、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、シクロデキストリンは、約１５％、１８％、２０％、２２％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％または３８％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。一実施形態において、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、シクロデキストリンは、約３０％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。別の実施形態において、シクロデキストリン誘導体がＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））である場合、溶解促進剤は、約２９．４％の濃度（ｗ／ｖ）を有する。

【0117】

本明細書に記載される静脈注射用組成物における使用に適切なさらなるシクロデキストリン誘導体は、当技術分野において既知であり、例えば、米国特許第５，１３４，１２７号明細書および米国特許第５，３７６，６４５号明細書（これらはそれぞれ、このような開示について参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。また、適切なシクロデキストリン誘導体の例は、以下に記載される。

【0118】

本明細書に記載される組成物、方法およびキットの特定の実施形態において有用な適切なシクロデキストリンならびに誘導体としては、例えば、Ｃｈａｌｌａ ｅｔ ａｌ．，ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ６（２）：Ｅ３２９−Ｅ３５７（２００５）、米国特許第５，１３４，１２７号明細書、米国特許第５，３７６，６４５号明細書、米国特許第５，８７４，４１８号明細書（これらはそれぞれ、このような開示について参照により本明細書に組み込まれる）に記載されているものが挙げられる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物、方法およびキットの特定の実施形態における使用に適切なシクロデキストリンまたはシクロデキストリン誘導体としては、以下に限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ＳＡＥ−ＣＤ誘導体（例えば、ＳＢＥ−α−ＣＤ、ＳＢＥ−β−ＣＤ、ＳＢＥ１−β−ＣＤ、ＳＢＥ４−β−ＣＤ、ＳＢＥ７−β−ＣＤ（Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））、およびＳＢＥ−γ−ＣＤ）（Ｃｙｄｅｘ，Ｉｎｃ．Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシプロピル（例えば、２−ヒドロキシプロピルおよび３−ヒドロキシプロピル）エーテルおよびジヒドロキシプロピルエーテル、それらの対応する混合エーテル、ならびにメチル基またはエチル基、例えばα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのメチルヒドロキシエチルエーテル、エチル−ヒドロキシエチルエーテルおよびエチル−ヒドロキシプロピルエーテルとさらに混合したエーテル；ならびにα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよびγ−シクロデキストリンのマルトシル誘導体、グルコシル誘導体およびマルトトリオシル誘導体（これらは、１つまたはそれ以上の糖残基、例えばグルコシルまたはジグルコシル、マルトシルまたはジマルトシルを含有し得る）、ならびにそれらの種々の混合物、例えばマルトシル誘導体とジマルトシル誘導体との混合物が挙げられる。本明細書で使用するための具体的なシクロデキストリン誘導体としては、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、ジエチル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−メチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−エチル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−ブチリル−β−シクロデキストリン、トリ−Ｏ−バレリル−β−シクロデキストリン、およびジ−Ｏ−ヘキサノイル−β−シクロデキストリン、およびメチル−β−シクロデキストリン、ならびにそれらの混合物、例えばマルトシル−β−シクロデキストリン／ジマルトシル−β−シクロデキストリンが挙げられる。任意の適切な手順、例えば米国特許第５，０２４，９９８号明細書（これは、このような開示について参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている手順などが、このようなシクロデキストリンを調製するのに利用され得る。本明細書に記載される組成物、方法およびキットの特定の実施形態における使用に適切なその他のシクロデキストリンとしては、カルボキシアルキルチオエーテル誘導体、例えばＯＲＧＡＮＯＮ（ＡＫＺＯ−ＮＯＢＥＬ）によるＯＲＧ２６０５４およびＯＲＧ２５９６９、ＥＡＳＴＭＡＮによるヒドロキシブテニルエーテル誘導体、スルホアルキル−ヒドロキシアルキルエーテル誘導体、スルホアルキル−アルキルエーテル誘導体、ならびに例えば、米国特許出願公開第２００２／０１２８４６８号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１０６５７５号明細書、米国特許出願公開第２００４／０１０９８８８号明細書および米国特許出願公開第２００４／００６３６６３号明細書、または米国特許第６，６１０，６７１号明細書、米国特許第６，４７９，４６７号明細書、米国特許第６，６６０，８０４号明細書もしくは米国特許第６，５０９，３２３号明細書（これらはそれぞれ、このような開示について参照により本明細書に明確に組み込まれる）に記載されているその他の誘導体が挙げられる。

【0119】

ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンは、Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｉｎｃ．（Ｆｌａｎｄｅｒｓ，ＮＪ）から入手できる。例示的なヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン製品としては、Ｅｎｃａｐｓｉｎ（登録商標）（置換度〜４）およびＭｏｌｅｃｕｓｏｌ（登録商標）（置換度〜８）が挙げられる；しかしながら、その他の置換度を包含する実施形態もまた利用可能であり、本発明の範囲内である。

【0120】

ジメチルシクロデキストリンは、ＦＬＵＫＡ Ｃｈｅｍｉｅ（Ｂｕｃｈｓ，ＣＨ）またはＷａｃｋｅｒ（Ｉｏｗａ）から入手可能である。本発明における使用に適切なその他の誘導体化シクロデキストリンとしては、水溶性の誘導体化シクロデキストリンが挙げられる。例示的な水溶性の誘導体化シクロデキストリンとしては、カルボン酸化誘導体；硫酸化誘導体；アルキル化誘導体；ヒドロキシアルキル化誘導体；メチル化誘導体；およびカルボキシ−β−シクロデキストリン、例えばスクシニル−β−シクロデキストリン（ＳＣＤ）が挙げられる。これらの物質はすべて、当技術分野において既知の方法にしたがって作製され得るか、および／または市販されている。適切な誘導体化シクロデキストリンは、Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ：Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ａｎｄ Ｔｅｍｐｌａｔｅｓ ｆｏｒ Ｓｕｐｒａｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｅｄｓ．Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｅａｓｔｏｎ，Ｓｔｅｐｈｅｎ Ｆ．Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｉｍｐｅｒｉａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ，１９９９）およびＮｅｗ Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ａｎｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ（Ｅｄ．Ｄｏｍｉｎｉｑｕｅ Ｄｕｃｈｅｎｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎｓ ｄｅ Ｓａｎｔｅ，Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ，１９９１）に開示されている。

【0121】

投薬
本明細書に記載されるイソフラボノイド誘導体（すなわち、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物）は、場合により、本明細書に記載される疾患または状態の処置を必要とする個体において、本明細書に記載される疾患または状態のいずれかを処置するための薬剤の調製において使用され、少なくとも１つの式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩもしくはＩＶの化合物または製薬学的に許容し得る塩を含有する医薬組成物を前記個体に治療有効量で投与することを含む。

【0122】

患者の状態が改善されない場合において、癌を緩和し、または別の方法で制御もしくは制限するために、医師の判断により、イソフラボノイド誘導体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物）の投与を、場合により慢性的におよび／またはより多い用量で継続する。

【0123】

患者の状況が改善する場合において、医師の判断により、イソフラボノイド誘導体（例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物）の投与を、場合により継続して行う；あるいは、投与する薬物の用量を、所定の時間一時的に減らすか、または一時的に止める（すなわち、「休薬期間」）。休薬期間の長さは、場合により、２日〜１年の間で変化し、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、３５日、５０日、７０日、１００日、１２０日、１５０日、１８０日、２００日、２５０日、２８０日、３００日、３２０日、３５０日または３６５日が挙げられる。休薬期間の間の用量の減少としては、１０％〜１００％が挙げられ、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％が挙げられる。

【0124】

幾つかの実施形態において、患者の状態が改善された場合、必要に応じて維持量が投与される。その後、投与量もしくは投与頻度またはその両方を、癌の進行に応じて、改善された状態が保持されるレベルに減少する。幾つかの実施形態において、患者は、症状の再発および／または再発により、長期間の間欠的処置を必要とする。

【0125】

幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な投与量の単回投与に適切な単位剤形である。単位剤形において、製剤は、適切な量の１つもしくはそれ以上の式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶの化合物を含有する単位用量に分割される。幾つかの実施形態において、単位投与量は、別個の量の製剤を含有するパッケージの形態である。非限定的な例は、パッケージされた錠剤またはカプセル、およびバイアルまたはアンプル中の粉末である。幾つかの実施形態において、水性懸濁組成物を、単回投与用再密封不可容器にパッケージする。あるいは、複数回投与用再密封可能容器を使用し、この場合、典型的には、組成物中に防腐剤を含める。ほんの一例として、非経口注入用製剤を、単位剤形で、例えば以下に限定されないが、防腐剤を加えたアンプルまたは複数回投与用容器で提供する。

【0126】

化合物に適切な１日投与量は、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇであり、便宜上、例えば以下に限定されないが、１日最大４回の分割投与で投与されるか、または持続放出製剤で投与される。経口投与に適切な単位剤形としては、約０．１〜１０００ｍｇの有効成分、約０．１〜５００ｍｇの有効成分、約１〜２５０ｍｇの有効成分、約１〜約１００ｍｇの有効成分、約１〜約７５ｍｇの有効成分、約１〜約５０ｍｇの有効成分、約１〜約３０ｍｇの有効成分、約１〜約２０ｍｇの有効成分、または約１〜約１０ｍｇの有効成分が挙げられる。このような投与量は、場合により、多数の変数、例えば以下に限定されないが、使用する化合物の活性、投与方法、個体の要求、処置する疾患または状態の重症度および施術者の判断に応じて変化する。

【実施例】

【0127】

実施例１．化合物３１（スキーム３）の合成および評価
化合物３５。ステンレス鋼反応器中、アルミナ担持１０％パラジウム触媒および０．５ｂａｒの水素圧力を用いて、エタノールおよび１Ｍ水酸化カリウム溶液中で、ダイゼインを水素化した。水素化過程の完了後、この物質をろ過し、１Ｍ酢酸でｐＨを６．９６に調整したグラスライニング軟鋼反応器に入れた。得られたスラリーを水でさらに希釈し、次いでろ過して、化合物３５を得た。生成物を真空オーブン中、６０℃で乾燥させた。

【0128】

化合物３６。グラスライニング軟鋼反応器に化合物３５、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを入れ、３０分間撹拌することによって、化合物３５をビス−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ付加物として保護した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドをこの溶液に添加した。この過程の完了時に、水を含むグラスライニング軟鋼反応器にこの物質を移した。得られたスラリーをヌッチェフィルターでろ過した。生成物を真空下、５０℃で乾燥させた。

【0129】

化合物３７。ステンレス鋼反応器にマグネシウム、ＴＨＦを入れ、１，２−ジブロモエタンで反応を開始させ、次いで、ＴＨＦに溶解させた４−ブロモアニソールを添加することによって、グリニャール反応を完了させた。次いで、化合物３６をＴＨＦに溶解させた溶液を、温度を３５℃未満に維持しながら４５分間かけて添加した。反応終了時に、過剰のマグネシウムをろ過して除去し、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチした。相分離した後に、有機層を真空で蒸発させて、最小容量にした。得られた物質をエタノールに溶解させ、変換が完了するまで加熱して還流した。次いで、混合物を０℃に冷却し、生成物をろ過によって回収した。生成物を窒素気流下で乾燥させた。

【0130】

化合物３８。ステンレス鋼反応器にＴＨＦ、アルミナ担持１０％パラジウム触媒および化合物３７を入れることによって、アルケン部分を水素化した。完全に変換するまで、混合物を大気圧の水素下で撹拌した。混合物をろ過し、次の工程に直接持ち越した。

【0131】

化合物３９。ＴＨＦに溶解させた化合物３８をステンレス鋼反応器に移すことによって、脱保護した。フッ化カリウムを水に溶解させ、反応器に添加した。変換が完了するまで、混合物を還流で加熱した。ＴＨＦを蒸留して除去し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、塩化カルシウム（３５％水溶液）で２回洗浄した。有機層を水で４回洗浄し、溶媒を真空で減少させた。エタノールを添加し、溶液を冷却して、結晶化した。得られた固体をろ過によって回収した。生成物を８５％湿度の窒素気流下で乾燥させた。

【0132】

化合物３２。化合物３９を還流クロロホルムに溶解させ、グラスライニング反応器中、三臭化ホウ素をクロロホルムに溶解させた１Ｍ溶液に添加した。完了するまで反応物を撹拌し、次いで、水でクエンチした。３Ｎ ＮａＯＨで混合物のｐＨを１２以上に調整し、有機層を除去した。酢酸エチルを水溶液に添加し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨを５．５〜６．５に調整し、水相を除去した。有機溶液を水で洗浄し、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空で濃縮した。残留物をイソプロパノールに溶解させ、真空で濃縮した。イソプロパノールおよびヘプタンから、物質を再結晶した。生成物を真空下、５０℃で乾燥させた。

【0133】

化合物３１。Ｔｈａｒ ＳＦＣ−３５０システムおよびＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラムを使用して、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって、キラル分離を行った。化合物３２を、イソプロパノールおよびエタノールの混合物に溶解させ、積層注入順序でカラムに部分的に適用し、イソプロパノール、エタノールおよび超臨界ＣＯ_２の混合物で溶出させた。化合物３１を含有する溶出液を回収し、真空で濃縮した。残留物をエタノールに溶解させ、真空で濃縮し、これを３回行って、残存イソプロパノールをエタノールで置換した。生成物をミルし、窒素パージの真空下、６０℃で乾燥させた。化合物３１のｄ−鏡像異性体が９５％超の純度で得られた。化合物３１の旋光度を測定したところ、２７℃で＋２４°（ｃ＝１、エタノール中）であった（鏡像異性体過剰率９９％）。
スキーム３

【化18】

【0134】

実施例２．化合物
本明細書に記載される化合物はいずれも、スキーム１、２または３に示される例示的な合成にしたがって合成され得る。以下の非限定的な化合物について、^１Ｈ ＮＭＲのデータを示す。

【0135】

化合物３
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．５６−６．５０（ｍ，４Ｈ）；６．４１（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；６．３１（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；２．０１（ｓ，３Ｈ）．

【0136】

化合物４
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．３２（ｓ，１Ｈ）；９．１９（ｓ，１Ｈ）；６．８７（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．６０−６．５２（ｍ，４Ｈ）；６．３５（ｍ，１Ｈ）；６．３０（ｍ，１Ｈ）；６．２８（ｍ，１Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）．

【0137】

化合物５
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ８．２４（ｓ，１Ｈ）；８．１６（ｓ，１Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）；６．６２（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，３Ｈ）；６．４４（ｍ，２Ｈ）；６．３９（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）．

【0138】

化合物６
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ８．２３（ｓ，１Ｈ）；８．０９（ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｓ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，２Ｈ）；６．５７（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，２Ｈ）；６．５１（ｍ，１Ｈ）；６．３８（ｍ，１Ｈ）；６．３３（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ）．

【0139】

化合物７
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ８．１０（ｓ，２Ｈ）；６．６３（ｍ，２Ｈ）；６．６１（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｍ，２Ｈ）；６．５４（ｍ，１Ｈ）；６．４１（ｍ，１Ｈ）；６．３８（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｍ，１Ｈ）；４．３８（ｍ，１Ｈ）；４．２１（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；３．７３（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ），１．９５（ｓ，３Ｈ）．

【0140】

化合物８
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ６．６５（ｍ，１Ｈ）；６．５８（ｍ，２Ｈ）；６．４７（ｍ，２Ｈ）；６．３４（ｍ，１Ｈ）；６．１７（ｓ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，１Ｈ）；４．５３（ｓ，１Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；４．２０（ｍ，１Ｈ）；４．０７（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；２．０５（ｓ，６Ｈ）．

【0141】

化合物９
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＣＤＣｌ_３）δ６．６９（ｓ，１Ｈ）；６．２３（ｍ，３Ｈ）；６．５１（ｍ，２Ｈ）；６．３９−６．３４（ｍ，３Ｈ）；４．６２（ｓ，１Ｈ）；４．５９（ｓ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１６（ｍ，１Ｈ）；３．４９（ｍ，１Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）；２．０６（ｓ，３Ｈ）．

【0142】

化合物１０
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−ＤＭＳＯ）δ９．１７（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｍ，１Ｈ）；６．５６−６．５０（ｍ，４Ｈ）；６．４９（ｍ，１Ｈ）；６．３４（ｍ，２Ｈ）；６．２４（ｍ，１Ｈ）；６．２６（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；３．０４（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）；２．０４（ｓ，３Ｈ）．

【0143】

化合物３２
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ_６−アセトン）δ８．３３（ｓ，１Ｈ）；８．２６（ｓ，１Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；６．７１（ｍ，１Ｈ）；６．６３（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｍ，２Ｈ）；６．４５（ｍ，２Ｈ）；６．３９（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｍ，１Ｈ）；４．１４（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，１Ｈ）．

【0144】

実施例３：癌細胞に対する抗増殖活性についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
組織培養。多剤耐性原発性上皮性卵巣癌細胞株Ｒ−１８２ＴＡＲＡは、Ｄｒ．Ｇｉｌ Ｍｏｒ（Ｙａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｗ Ｈａｖｅｎ，ＣＴ，ＵＳＡ）からのギフトであった。卵巣腫瘍からの移植によってこの細胞株を誘導し、以前に記載されているように培養した。ＭＫＮ１、ＨｕＨ−７、ＪＨＨ−１はＪａｐａｎｅｓｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｉｏｒｅｓｏｕｒｃｅｓ（ＪＣＲＢ，Ｏｓａｋａ，Ｊａｐａｎ）から購入し、ＯＥ１９はＥｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ，Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ，ＵＫ）から購入し、これら以外のその他の細胞株はすべて、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。

【0145】

２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ）および４５００ｍｇ／Ｌグルコース（Ｓｉｇｍａ）を補充した２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｈｙｃｌｏｎｅ Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、ヒト非小細胞肺腺癌株ＮＣＩ−Ｈ１２９９（ＣＲＬ−５８０３）、ＮＣＩ−Ｈ４６０（ＨＴＢ−１７７）、ＮＣＩ−Ｈ３５８（ＣＲＬ−５８０７）、ＮＣＩ−Ｈ８３８（ＣＲＬ−５８４４）、ヒト結腸直腸腺癌株ＣＯＬＯ２０５（ＣＣＬ−２２２）、ＨＣＴ−１５（ＣＣＬ−２２５）およびヒト胃癌細胞株ＮＣＩ−Ｎ８７（ＣＲＬ−５８２２）を培養した。５％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、さらなる２ｍＭ Ｌ−グルタミン、１５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．００５ｍｇ／ｍｌインスリン（Ｓｉｇｍａ）、０．０１ｍｇ／ｍｌトランスフェリン（Ｓｉｇｍａ）、３０ｎＭ亜セレン酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、１０ｎＭヒドロコルチゾン（Ｓｉｇｍａ）および１０ｎＭβ−エストラジオール（Ｓｉｇｍａ）を補充した２．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、２．４ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）（Ｈｙｃｌｏｎｅ／Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、ヒト非小細胞肺腺癌株ＮＣＩ−Ｈ２１２６（ＣＣＬ−２５６）を培養した。２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したＲＰＭＩ１６４０培地で、ヒト結腸直腸腺癌株ＨＴ−２９（ＨＴＢ−３８）ならびにヒト胃癌細胞株ＯＥ−１９（＃９６０７１７２１）およびＭＫＮ１（ＪＣＲＢ０２５２）を培養した。

【0146】

１．５ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび２．２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有ＭｃＣｏｙ’ｓ５ａ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、ヒト結腸直腸腺癌株ＨＣＴ−１１６（ＣＣＬ−２４７）およびヒト乳腺腺癌株ＳＫ−ＢＲ−３（ＨＴＢ−３０）を培養した。２．０５ｍＭ Ｌ−グルタミン含有Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ’ｓ Ｌ−１５培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、ヒト結腸直腸腺癌株ＳＷ６２０（ＣＣＬ−２２７）を培養した。

【0147】

１ｍＭピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭ非必須アミノ酸を補充した２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２．２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有最小必須Ｅａｇｌｅｓ培地で、ヒト肝細胞癌株ＨｅｐＧ２（ＨＢ−８０６５）、ＳＫ−ＨＥＰ−１（ＨＴＢ−５２）および正常ヒト肺線維芽細胞株ＩＭＲ−９０（ＣＣＬ−１８６）を培養した。２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充した２．２ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｅ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で、ヒト肝細胞癌株ＪＨＨ−１（ＪＣＲＢ１０６２）を培養した。２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充したＤＭＥＭで、肝細胞癌株ＨｕＨ−７（ＪＣＲＢ０４０３）を培養した。

【0148】

２ｍＭ Ｌ−グルタミン、２．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウムおよび２ｍＭピルビン酸ナトリウム含有Ｈａｍｓ Ｆ−１２Ｋ（Ｋａｉｇｈａｎｓ改変）培地で、ヒト胃癌細胞株ＡＧＳ（ＣＲＬ−１７３９）を培養した。さらなる２ｍＭ Ｌ−グルタミンを補充した２．５ｍＭ Ｌ−グルタミン、２．４ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム含有ＤＭＥＭ：Ｆ１２（１：１）培地で、ヒト乳腺腺癌株ＭＤＡ−ＭＢ−４６８（ＨＴＢ−１３２）を培養した。

【0149】

１０％ＦＢＳ（特に明記しない限り）、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）およびストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）をすべての培養液に補充し、ＳＷ−６２０を標準の加湿空気中、３７℃で培養した以外は、５％ＣＯ_２の加湿空気中、３７℃で培養した。

【0150】

増殖アッセイ。各細胞株について、ＩＣ_５０値を決定した。細胞を、成長速度分析から決定した適切な細胞密度で９６ウェルプレートに播種し、試験化合物の非存在下および存在下で５日間培養した。製造業者の説明書にしたがって２０μｌの３−４，５ジメチルチアゾール−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、ＰＢＳ中５ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）を３７℃で５時間かけて添加した後に、細胞増殖を評価した。ｘ軸の対数用量に対するｙ軸の％対照増殖の片対数プロットから、ＩＣ_５０値を算出した。

【0151】

イソフラボノイド誘導体の抗増殖活性。１２０時間暴露した後の各細胞株について、ＩＣ_５０値を決定した。

【表1】

【0152】

実施例４：化合物３１の抗増殖活性についてのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験
化合物３１（ｄ−異性体）は、１２０時間の暴露の間中、ラセミ体（化合物３２）およびｌ−型（化合物３３）と比較して、種々の癌細胞に対して優れた抗増殖活性を示した。活性のデータを表２に示す。

【化19】

【表2】

【0153】

実施例５：化合物３１と癌治療との組み合わせについてのｉｎ ｖｉｔｒｏ評価
正常細胞および癌細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ毒性。細胞を、成長速度分析から決定した適切な細胞密度で９６ウェルプレートに播種した。個々の細胞株のプレート効率および誘導期に応じて、細胞を薬物暴露前にプレートした。内部実験的な単剤対照を含めて、各細胞株について得られたＩＣ_５０値が前記ＩＣ_５０の決定と適合することを確認した。４つのアナログ濃度を各分析で使用した。各アッセイで使用したアナログ濃度は、ＩＣ_５０値（これが、使用した最大アナログ濃度となった）に基づいて選択した。それに続く濃度は、使用した最大アナログ濃度の単純な１／２または１／１０希釈に基づいて選択した（すなわち、２、１、０．５、０．２５μＭ）。化学療法薬の最大濃度を５０μＭにして、化学療法薬の９個の１／１０連続希釈物を使用した。

【0154】

複合分析のために、成長培地において、化学療法薬の１／１０連続希釈物により、アナログ濃度を一定に維持した（使用した化学療法薬の最大濃度は５０μＭであった）。複合培養物を５日間培養した。

【0155】

プレートした細胞を単一の薬剤に順番に２４時間暴露することによって、化学療法薬のＩＣ_５０値に対する各薬剤の投与順序の効果を評価した。イソフラボノイド誘導体→化学療法薬の順序を評価するために、最初に、プレートした細胞を適切なアナログ濃度に暴露し、３７℃で２４時間インキュベーションした。細胞を成長培地で洗浄し、次いで、適切な化学療法薬濃度に暴露し、２４時間インキュベーションした。次いで、細胞を洗浄し、さらに３日間インキュベーションした。化学療法薬→イソフラボノイド誘導体の順序を評価するために、この手順を入れ換えた。

【0156】

製造業者の説明書にしたがって２０μｌの３−４，５ジメチルチアゾール−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ、ＰＢＳ中２．５ｍｇ／ｍｌ、Ｓｉｇｍａ）を３７℃で３〜４時間かけて添加した後に、細胞増殖を評価した。ｘ軸の対数用量に対するｙ軸の％対照増殖の片対数プロットから、ＩＣ_５０値を算出した。

【0157】

薬物Ａと薬物Ｂとの間の細胞毒性相互作用の３−Ｄモデル分析により、２つの薬物を組み合わせた予測阻害効果を３次元で表示して、相乗作用または拮抗作用の実際の領域を明らかにすることができる。３Ｄ相乗作用プロットは、Ｋａｎｚａｗａらによって要約されている「理論的相加性」（ＴＡまたは観察された相乗作用）の理論に基づいている。薬物が相互排他的な阻害剤であると仮定した以下の式

【数1】

式中、（ｆ_ａ）Ａ＝薬物Ａが影響を与えた細胞の割合
（ｆ_ｂ）Ｂ＝薬物Ｂが影響を与えた細胞の割合
を使用して、単剤療法としての薬物Ａおよび薬物Ｂの細胞毒性から、理論的相加性を算出した。

【0158】

薬物濃度の各組み合わせについてＴＡを算出し、各組み合わせについて観察された実験効果から差し引き、相乗作用または増強された作用の測定結果を得る。正の差は、２つの薬物を一緒に投与した場合に、薬物の組み合わせが、理論上予測されるよりも多くの細胞に影響を与えていることを示す（したがって、相乗作用）。負の差は、理論上予測されるよりも少ない細胞が影響を受けたことを示す（したがって、拮抗作用）。

【0159】

相乗作用を評価するために、コンビネーションインデックス（ＣＩ）分析（これは、薬物用量を細胞毒性に関連付ける半有効原理を使用する）も使用した。半有効方程式を利用して、細胞の「ｘ」パーセントを阻害する薬物の用量を算出する（Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４）。

【数2】

【0160】

式中、Ｄは薬物の用量であり、Ｄｍは半分の効果を表す効力であり、ｆａは用量が影響を与えた割合であり、ｍは用量効果曲線のシグモイド曲線性である。

【0161】

次いで、相互非排他的な作用機序（Ｄ）１および（Ｄ）２の２つの薬物について、

【数3】

のようにＣＩを算出する。

【0162】

光学活性化合物３１とカルボプラチンとの組み合わせのｉｎ ｖｉｔｒｏ評価。組み合わせ試験には、２４時間の同時暴露計画および２４時間の順次暴露（ラセミ化合物３２→カルボプラチン）計画の両方を使用した。両試験において、４つのアナログ濃度（０．２５、０．５、１および５μＭ）を、滴定したカルボプラチンに対して一定に維持した。１および５μＭの化合物３２を、本試験で使用した最小濃度のカルボプラチン（０．４μＭ）と組み合わせて評価したところ、高レベルの細胞死滅が観察されたことにより（対照の３０〜４０％）、カルボプラチンのＩＣ_５０は達成されなかった。このデータは、０．５μＭの化合物３２を含めることにより、暴露計画に応じてカルボプラチンの抗癌作用が７〜１１倍増強され、０．２５μＭの化合物３２を使用した場合はほぼ１．５〜２倍増強されたことを示している。

【0163】

化合物３１−カルボプラチンの組み合わせを、０．５、１および５μＭの化合物３１と本試験で使用した最小濃度のカルボプラチン（０．４μＭ）で評価したところ、対照の２５〜４０％で高い細胞死滅レベルが観察されたことにより、カルボプラチンのＩＣ_５０は達成されなかった。このデータは、暴露計画に応じて、０．２５μＭの化合物３１を含めることにより、カルボプラチンの抗癌作用が７〜１１倍増強されたことを示している。

【0164】

Ｋａｎｚａｗａの３Ｄ方法を使用して、０．５μＭの化合物３２と１２．５μＭのカルボプラチンとの組み合わせが、各対照と比較して最大レベルの細胞増殖阻害をもたらしたことを見出した。この効果は、１．５〜１００μＭの濃度範囲のカルボプラチン（暴露計画に依存する）およびすべての濃度の化合物３２で観察された。それと比較して、化合物３１とカルボプラチンの間の最大活性増強もまた、１２．５μＭのカルボプラチンと２倍希釈の化合物３１（０．２５μＭ）で観察された。活性増強が観察された濃度範囲は、化合物３２で観察された濃度範囲ほど広くはないが（特に、より高濃度の化合物３１において）、これは、化合物３１の効力が１および５μＭでより高いことに起因する。このデータは、Ａ２７８０卵巣癌細胞に対するカルボプラチンの毒性を増大させる能力の点で、化合物３１が化合物３２と比較して優れていることを示している。化合物３３は、カルボプラチンと組み合わせてＡ２７８０細胞株に対して評価した場合に、いかなる活性増強または拮抗作用ももたらさなかったことに留意することが重要である。

【0165】

実施例６：卵巣癌細胞（Ａ２７８０）においてカルボプラチンの毒性を増大させる化合物３１および化合物３４の相対的効力。
Ａ２７８０細胞を０．２５μＭの化合物３１、続いてカルボプラチンに順次暴露（２４時間）したところ、Ａ２７８０細胞増殖の遅延は、化合物３４（０．２５μＭ）と比較して優れていた。同様に、Ａ２７８０細胞を、カルボプラチンと組み合わせて０．５μＭの化合物３１に暴露したところ、増殖阻害効力がさらに増強され、この効力は０．５μＭの化合物３４で観察された効力よりも優れていた。これらのデータは、化合物３１−カルボプラチンの組み合わせが、化合物３４−カルボプラチンの組み合わせと比較して、Ａ２７８０癌細胞増殖を阻害するのにより有効であることを実証している。

【化20】

【0166】

実施例７．化合物３１の静脈注射用組成物
化合物３１をＣａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）の８％水溶液（すなわち、１０ｍｇ／ｍＬの比率であり、これは、２５℃におけるその溶解限度２７．９ｍｇ／ｍＬ（２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標））を大きく下回っている）に溶解させる。製剤化を無菌条件下で行う。０．２２ミクロンのフィルターに通して最終ろ過することによって、滅菌を達成する。

【0167】

実施例８．化合物５の静脈注射用組成物
以下の一般的な手順にしたがって、本発明の例示的な製剤を作製する。ＳＢＥ７−β−ＣＤを水に溶解させて、約３０％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含有する溶液を形成させる。化合物５の濃度が約３５ｍｇ／ｍＬに達するまで、化合物５をＳＢＥ７−β−ＣＤ含有溶液に添加する。動物およびヒトの臨床試験で評価した製剤であって、以下の成分を表示量で含有する製剤を、上記のように調製する。溶液のｐＨは調整せず、酸化防止剤または防腐剤は含めない。

【0168】

実施例９．化合物６の静脈注射用組成物
ＳＢＥ７−β−ＣＤを水に溶解させて、約３０％ｗ／ｖのＳＢＥ７−β−ＣＤを含有する溶液を形成させる。エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムをＳＢＥ７−β−ＣＤ溶液に０．０１％ｗ／ｖで添加し、溶解させる。化合物６の濃度が約３５ｍｇ／ｍＬに達するまで、化合物６をＳＢＥ７−β−ＣＤ含有溶液に撹拌しながら添加する。水酸化ナトリウムでｐＨを７〜８．５に調整する。この溶液を窒素ガスでパージし、次いで投与前に、孔径０．２２ミクロンのフィルターに通してろ過する。

【0169】

実施例１０：乳癌の処置
乳癌治療に関するイソフラボノイドの安全性および／または効果についてのヒト臨床試験

【0170】

目的：化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を含有する投与組成物の安全性および薬物動態を比較するため。

【0171】

試験計画：本試験は、第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為用量漸増試験、次いで乳癌患者での第ＩＩ相試験にする予定である。患者は、試験に入る前に化合物に暴露されていてはならない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について処置を受けていてはならない。処置は、化学療法、造血増殖因子、および生物学的療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。患者は、これまでの処置に付随するすべての毒性から回復していなければならない（グレード０または１まで）。被験者はすべて、安全性について評価され、薬物動態分析用のすべての血液採取が、計画されたように採取される。すべての試験は、施設倫理委員会の承認および患者の同意を受けて行われる。

【0172】

第Ｉ相：患者に、各２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を静脈内投与する。化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１の用量は、以下に要約する評価に基づいて、保持し得るか、または毒性により変更し得る。処置は、許容できない毒性がない状態で２８日毎に反復する。患者３〜６人の群に、漸増用量の化合物を、化合物について最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで投与する。ＭＴＤは、患者３人のうちの２人、または６人のうちの２人が用量制限毒性を経験する用量に先立つ用量として定義される。用量制限毒性は、米国国立癌研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）有害事象共通用語（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義および基準にしたがって決定される。

【0173】

第ＩＩ相：患者に、化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を、第Ｉ相におけるように第Ｉ相で決定されたＭＴＤで投与する。処置は、疾患の進行または許容できない毒性がない状態で４週毎に２〜６コース反復する。２コースの試験療法の完了後に、完全寛解または部分寛解を達成している患者は、さらに４コースを受け得る。６コースの試験療法の完了後２ヶ月を越える期間安定な疾患を維持している患者は、独自の適格基準を満たすという条件で、疾患の進行の時点でさらに６コースを受け得る。

【0174】

血液採取、化合物の投与の前後に直接静脈穿刺によって連続的血液を採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）は、投与の約１０分前に採取しかつ投与後のほぼ次の時間、１日目、８日目および１５日目に採取する。それぞれの血清試料を、２つのアリコートに分ける。すべての血清試料を−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイスに乗せて運搬する。

【0175】

薬物動態：患者から、処置開始前ならびに１日目、８日目および１５日目に薬物動態評価用の血漿／血清試料の採取を行う。Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ８６００コンピューターシステムで、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用して、モデルに依存しない方法で薬物動態パラメーターを算出する。次の薬物動態パラメーター：最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；最大血清濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）；線形台形則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間まで（ＡＵＣ_０−７２）の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；および消失速度定数から計算される最終排出半減期（ｔ_１／２）を測定する。排出速度定数は、対数直線濃度−時間プロットの最終線形領域における連続したデータポイントの直線回帰によって推定される。平均、標準偏差（ＳＤ）、および薬物動態パラメーターの変動係数（ＣＶ）は、それぞれの処置について算出される。パラメーター平均の比（保存製剤／非保存製剤）を算出する。

【0176】

併用療法に対する患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャンおよびＭＲＩを用いた画像化によって評価し、画像化は、試験の開始前および最初のサイクルの終了時に行い、追加の画像化は、４週毎にまたはその後のサイクルの終了時に行う。画像診断法は、癌の種類および実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じ画像診断法は、類似の癌の種類についておよびそれぞれの患者の試験コース全体を通じて利用される。反応率は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して測定される。（Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００ Ｆｅｂ２；９２（３）：２０５−１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。また患者について癌／腫瘍生検を行い、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティングおよびＩＨＣによって前駆癌細胞表現型およびクローン性増殖の変化を評価しかつＦＩＳＨによって細胞遺伝学の変化について評価する。試験処置の終了後に、患者を定期的に４週間追跡する。

【0177】

実施例１１：卵巣癌の処置
卵巣癌治療に関するイソフラボノイドの安全性および／または効果についてのヒト臨床試験

【0178】

目的：化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を含有する投与組成物の安全性および薬物動態を比較するため。

【0179】

試験計画：本試験は、第Ｉ相、単一中心、非盲検、無作為用量漸増試験、次いで卵巣癌患者での第ＩＩ相試験にする予定である。患者は、試験に入る前に化合物に暴露されていてはならない。患者は、試験開始の２週間以内にその癌について処置を受けていてはならない。処置は、化学療法、造血増殖因子、および生物学的療法、例えばモノクロナール抗体の使用を含む。患者は、これまでの処置に付随するすべての毒性から回復していなければならない（グレード０または１まで）。被験者はすべて、安全性について評価され、薬物動態分析用のすべての血液採取が、計画されたように採取される。すべての試験は、施設倫理委員会の承認および患者の同意を受けて行われる。

【0180】

第Ｉ相：患者に、各２８日サイクルの１日目、８日目および１５日目に化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を静脈内投与する。化合物の用量は、以下に要約する評価に基づいて、保持し得るか、または毒性により変更し得る。処置は、許容できない毒性がない状態で２８日毎に反復する。患者３〜６人の群に、漸増用量の化合物を、化合物について最大耐量（ＭＴＤ）が決定されるまで投与する。ＭＴＤは、患者３人のうちの２人、または６人のうちの２人が用量制限毒性を経験する用量に先立つ用量として定義される。用量制限毒性は、米国国立癌研究所（ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）有害事象共通用語（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）バージョン３．０（２００６年８月９日）によって設定された定義および基準にしたがって決定される。

【0181】

第ＩＩ相：患者に、化合物５、６、７、ｄ−５、ｄ−６、ｄ−７または３１を、第Ｉ相におけるように第Ｉ相で決定されたＭＴＤで投与する。処置は、疾患の進行または許容できない毒性がない状態で４週毎に２〜６コース反復する。２コースの試験療法の完了後に、完全寛解または部分寛解を達成している患者は、さらに４コースを受け得る。６コースの試験療法の完了後２ヶ月を越える期間安定な疾患を維持している患者は、独自の適格基準を満たすという条件で、疾患の進行の時点でさらに６コースを受け得る。

【0182】

血液採取、化合物の投与の前後に直接静脈穿刺によって連続的血液を採取する。血清濃度の測定用の静脈血試料（５ｍＬ）は、投与の約１０分前に採取しかつ投与後のほぼ次の時間：１日目、８日目および１５日目に採取する。それぞれの血清試料を、２つのアリコートに分ける。すべての血清試料を−２０℃で保存する。血清試料は、ドライアイスに乗せて運搬する。

【0183】

薬物動態：患者から、処置開始前ならびに１日目、８日目および１５日目に薬物動態評価用の血漿／血清試料の採取を行う。Ｄｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ８６００コンピューターシステムで、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新バージョンを使用して、モデルに依存しない方法で薬物動態パラメーターを算出する。次の薬物動態パラメーター：最大血清濃度（Ｃ_ｍａｘ）；最大血清濃度までの時間（ｔ_ｍａｘ）；線形台形則を使用して算出される時間０から最終血液採取時間まで（ＡＵＣ_０−７２）の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）；および消失速度定数から計算される最終排出半減期（ｔ_１／２）を測定する。排出速度定数は、対数直線濃度−時間プロットの最終線形領域における連続したデータポイントの直線回帰によって推定される。平均、標準偏差（ＳＤ）、および薬物動態パラメーターの変動係数（ＣＶ）は、それぞれの処置について算出される。パラメーター平均の比（保存製剤／非保存製剤）を算出する。

【0184】

併用療法に対する患者の反応：患者の反応は、Ｘ線、ＣＴスキャンおよびＭＲＩを用いた画像化によって評価し、画像化は、試験の開始前および最初のサイクルの終了時に行い、追加の画像化は、４週毎にまたはその後のサイクルの終了時に行う。画像診断法は、癌の種類および実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じ画像診断法は、類似の癌の種類についておよびそれぞれの患者の試験コース全体を通じて利用される。反応率は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して測定される。（Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００ Ｆｅｂ２；９２（３）：２０５−１６；ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。また患者について癌／腫瘍生検を行い、フローサイトメトリー、ウエスタンブロッティングおよびＩＨＣによって前駆癌細胞表現型およびクローン性増殖の変化を評価しかつＦＩＳＨによって細胞遺伝学の変化について評価する。試験処置の終了後に、患者を定期的に４週間追跡する。