特許 6014487 （２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールの富化方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6014487

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールの富化方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 45/67 20060101AFI20161011BHJP

   C07C 47/21 20060101ALI20161011BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07C45/67

   C07C47/21

   !C07B61/00 300

【請求項の数】8

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2012-280014(P2012-280014)

(22)【出願日】2012年12月21日

(65)【公開番号】特開2013-151479(P2013-151479A)

(43)【公開日】2013年8月8日

【審査請求日】2015年11月9日

(31)【優先権主張番号】特願2011-284113(P2011-284113)

(32)【優先日】2011年12月26日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000173762

【氏名又は名称】公益財団法人相模中央化学研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000113780

【氏名又は名称】マナック株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(72)【発明者】

【氏名】井上 宗宣

(72)【発明者】

【氏名】荒木 宏史

(72)【発明者】

【氏名】田中 豪

(72)【発明者】

【氏名】山田 篤志

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０８−０４１０２０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Bulletin of the Chemical Society of Japan ，１９８６年，59(10)，p.3287-3288

【文献】 Chemistry - A European Journal，２００９年，15(44)，p.11918-11927

【文献】 Kinetics and catalysis，１９６８年，9(4)，p.758-761

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４５／００

Ｃ０７Ｃ ４７／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを、下記一般式（１）

【化3】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子であり；Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基又はアシル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になってオキソ基を形成する］
で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の存在下、加熱することを特徴とする、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールの製造方法。

【請求項2】

（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールが、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物である、請求項１の製造方法。

【請求項3】

Ｒ^１が、水素原子であり、Ｒ^２が、水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、カルボキシ基又はベンゾイルオキシ基であるか；あるいは、Ｒ^１及びＲ^２が、一緒になってオキソ基を形成する、請求項１又は２に記載の製造方法。

【請求項4】

一般式（１）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の使用量が、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物１モルに対して、０．１〜０．５モル量である、請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。

【請求項5】

加熱温度が、８０〜１５０℃である、請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。

【請求項6】

加熱温度が、１００〜１３０℃である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。

【請求項7】

ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒から選択される少なくとも一種の溶媒の存在下で実施される、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。

【請求項8】

溶媒が、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合溶媒である、請求項７に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールをピペリジン−１−オキシル化合物の存在下に加熱することにより、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを製造する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

ファルネサール（３，７，１１−トリメチル−２，６，１０−ドデカトリエナール）は、医薬、農薬及び香料などの製造中間体として用いられる重要な化合物であることが知られている。特に、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールは、抗癌剤などとして有用であるポリイソプレノイド誘導体の製造中間体となりうる（例えば、特許文献１参照）。ファルネサールには、（２Ｅ，６Ｅ）−体、（２Ｚ，６Ｅ）−体、（２Ｅ，６Ｚ）−体及び（２Ｚ，６Ｚ）−体の４種の異性体が存在するため、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを選択的に製造する方法について各種検討がなされている。

【0003】

ファルネサールの異性体混合物から、（２Ｅ，６Ｅ）−体を富化する方法の検討もなされている。例えば、テルペノイドの異性体混合物をメタシクロファンで処理し、全トランス体とメタシクロファンとの包接組成物を形成させることにより、全トランス体のみを分離・回収する方法が報告されており、またその一実施態様として、ファルネサールの異性体混合物（全トランス体（すなわち、（２Ｅ，６Ｅ）−体）含有率２６％）をメタシクロファンで処理し、異性体比率が９８％にまで富化された、全トランス−ファルネサールの包接体を得たことが報告されている（例えば、特許文献２参照）。しかし、この方法では、他の異性体は廃棄されるため、効率的とは言い難い。したがって、異性体混合物中の他の異性体を（２Ｅ，６Ｅ）−体に異性化することにより、（２Ｅ，６Ｅ）−体を富化する方法が望ましいが、ファルネサールには複数の二重結合が存在するために、一般的な二重結合の異性化方法を採用しても、位置選択的に異性化することは困難である。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開２００３−４０８２６号公報

【特許文献2】特開昭６０−１６９３８号公報

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

従来の（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール製造方法はいずれも効率が悪く、これらの方法で得られる（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールは高価となる。本発明の課題は、ファルネサールの異性体混合物を用い、異性化により、混合物中の（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを富化し、効率的に（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを得る方法を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0006】

本発明者らは、上記課題を鑑み鋭意検討を重ねた結果、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを、ピペリジン−１−オキシル化合物の存在下に加熱することにより異性化させると、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールが得られることを見出し、本発明を完成するに至った。

【0007】

すなわち、本発明は、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを、下記一般式（１）

【化1】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子であり；Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、イソチオシアナト基、マレイミド基、リン酸基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシル基又は炭素数１〜４のアルカンスルホニル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になってオキソ基を形成する］
で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の存在下、加熱することを特徴とする、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールの製造方法に関するものである。

【発明の効果】

【0008】

本発明は、医薬、農薬及び香料の製造中間体として有用な（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを、安価に、効率良く製造する方法として有効である。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】実施例１において、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールの割合をガスクロマトグラフィー分析により測定し、異性化の進行を経時的にモニタリングした結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0010】

以下に本発明の実施の形態について詳細に説明する。

【0011】

本発明の製造方法では、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールは、それ自体を単独で用いてもよいが、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールと共に、他のファルネサール異性体、例えば、（２Ｅ，６Ｅ）−体、（２Ｅ，６Ｚ）−体及び／又は（２Ｚ，６Ｚ）−体を含む異性体混合物であってもよい（以下、「（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物」という）。（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物は、Sigma-Aldrich社等の試薬供給会社から市販されており、容易に入手することができる。また、そのような異性体混合物は、公知の方法により調製することもできる。例えば、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネソール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネソールの異性体混合物から、例えば、特開２００７−３３２１０５号公報、工程１に記載の方法に従い、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物を調製することができる。また、（Ｅ）−ネロリドールから、例えば、Synthesis, (5), 356−364; 1979に記載の方法に従い、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物を調製することができる。反応調製物をそのまま用いることができる点から、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物、特に（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物を用いるのが好ましい。そのような異性体混合物は、ファルネサールの全異性体の総量に対して（２Ｅ，６Ｅ）−体及び（２Ｚ，６Ｅ）−体を合計で８０％以上、好ましく９０％以上、より好ましくは９５％以上、特に好ましくは９９％以上の割合で含むものであればよい。

【0012】

富化の効率が良い点で、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物中の（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの比（以下、「異性体比」という）が９以下であることが好ましい。なお、本発明における「富化」とは、異性体比が向上することを意味する。

【0013】

本発明の製造方法は溶媒中で行ってもよく、用いることのできる溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば特に限定されず、所望する反応温度に応じて適宜選択される。例えば、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、ジブロモメタン、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジクロリド、１，１，１−トリクロロエタン、トリクロロエチレン等のハロゲン化脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒などが使用でき、これらの溶媒のうち２種類以上を混合して用いても差し支えない。反応が速い点で、ハロゲン化芳香族炭化水素系溶媒及び芳香族炭化水素系溶媒から選択される少なくとも一種の溶媒を用いることが好ましく、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、トルエン、キシレン又はこれらの混合溶媒を用いることがさらに好ましい。溶媒の使用量は、特に制限はないが、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物に対して３〜１５０重量倍が好ましく、２０〜１００重量倍が好ましい。

【0014】

本発明の製造方法は、下記一般式（１）

【化2】

［式中、
Ｒ^１は、水素原子であり；Ｒ^２は、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、イソチオシアナト基、マレイミド基、リン酸基、−ＯＲ′基又は−ＮＨＲ″基（ここで、Ｒ′は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、アシル基又は炭素数１〜４のアルカンスルホニル基であり；Ｒ″は、水素原子、アセチル基又はハロアセチル基である）であるか；あるいは
Ｒ^１及びＲ^２は、一緒になってオキソ基を形成する］
で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の存在下で実施することが必須である。

【0015】

ここで、「炭素数１〜４のアルキル基」は、他に断りのない限り、炭素数１〜４の、直鎖状又は分岐状の脂肪族飽和炭化水素の一価の基を意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を例示することができる。好ましくは、メチル基を例示することができる。また、「炭素数２〜４のアルケニル基」は、他に断りのない限り、炭素数２〜４の、直鎖状又は分岐状の脂肪族不飽和炭化水素の一価の基を意味し、ビニル基、アリル基、イロプロペニル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基等を例示することができる。好ましくは、イロプロペニル基を例示することができる。

【0016】

「アシル基」は、他に断りのない限り、式：ＲＣＯ−の基（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基又はフェニル基である）を意味し、アセチル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、ベンゾイル基等を例示することができる。好ましくは、メタクリロイル基又はベンゾイル基を例示することができる。

【0017】

「炭素数１〜４のアルカンスルホニル基」は、他に断りのない限り、式：ＲＳＯ_２−の基（式中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基である）を意味し、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等を例示することができる。好ましくは、メタンスルホニル基を例示することができる。

【0018】

「ハロアセチル基」は、他に断りのない限り、アセチル基の水素原子の１〜３個、好ましくは１個が、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素から選択されるハロゲン原子で置き換えられた基を意味し、クロロアセチル基、ブロモアセチル基、ヨードアセチル基等を例示することができる。好ましくは、ブロモアセチル基又はヨードアセチル基を例示することができる。

【0019】

一般式（１）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物は、Sigma-Aldrich社等の試薬供給会社から市販されており、容易に入手することができる。入手が容易な点及び富化の効率が良い点で、Ｒ^１が水素原子であり；Ｒ^２が水素原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アセチルアミノ基、カルボキシ基又はベンゾイルオキシ基であるか、あるいはＲ^１及びＲ^２が一緒になってオキソ基を形成するものが好ましく、Ｒ^１が水素原子であり；Ｒ^２が水素原子又はヒドロキシ基であるものがさらに好ましい。

【0020】

一般式（１）で表わされるピペリジン−１−オキシル化合物の使用量は特に制限はないが、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物１モルに対して、０．００５〜２モル量が好ましく、０．０１〜１モル量がさらに好ましく、０．１〜０．５モル量がさらに好ましい。

【0021】

本発明の製造方法は、３０℃から１８０℃の範囲から適宜選ばれた温度で行うことができる。反応が速い点で、８０℃から１５０℃の範囲が好ましく、１００℃から１３０℃の範囲がさらに好ましい。

【0022】

反応時間に、特に制限はなく、用いる（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの量に応じて適宜設定すればよい。また下記実施例に示すような測定条件を用いるガスクロマトグラフィー分析により、異性化の進行をモニタリングしながら、反応時間を設定してもよい。例えば、反応は、１〜１２０時間、好ましくは２〜９６時間の範囲で実施される。

【0023】

必要に応じて反応後の溶液から、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｅ，６Ｅ）−体が富化されたファルネサールの異性体混合物を単離・精製することができる。単離・精製する方法は特に限定はないが、溶媒抽出、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー、分取液体クロマトグラフィー等の汎用的な方法で（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｅ，６Ｅ）−体が富化されたファルネサールの異性体混合物を単離・精製することができる。

【実施例】

【0024】

以下に本発明の様態を明らかにするために実施例を示すが、本発明はここに示す実施例のみに限定されるわけではない。

【0025】

実施例及び参考例で得られた反応溶液は、ガスクロマトグラフィー分析を行い、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールの異性体比を測定した。測定条件は以下の通りである。

【0026】

装置：ＧＣ−１４Ａ（島津製作所）
カラム：ＨＰ−ＵＬＴＲＡ１（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）
２５ｍ×Ｉ．Ｄ．０．３２ｍｍ、０．５２μｍｄｆ
カラム温度：１００℃→［１０℃／ｍｉｎ］→２５０℃
インジェクション温度：２５０℃
キャリヤーガス：ヘリウムガス
検出器：水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）

【0027】

また、参考例で単離した化合物のＮＭＲスペクトルの測定条件は以下のとおりである。

【0028】

化合物と重ＣＤＣｌ_３（Cambrige Isotope Laboratories, Inc.製、0.05％ＴＭＳ含有）とを混合した溶液を調製し、ＮＭＲ（ブルカー（株）製 AVANCE 400）にて、^１Ｈ−ＮＭＲ測定を行った。

【0029】

実施例１
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝２．５：９７．５（異性体比＝０．０３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱し、還流しながら撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、７２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィー分析した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７７．５：２２．５（異性体比＝３．４４）であった。また、反応の経時変化を図１に示す。

【0030】

実施例２
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６０．７：３９．３（異性体比＝１．５４）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱し、還流しながら撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、３７時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝８４．７：１５．３（異性体比＝５．５４）であった。

【0031】

実施例３
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝３４．０：６６．０（異性体比＝０．５２）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱し、還流しながら撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、５０時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７３．３：２６．７（異性体比＝２．７５）であった。

【0032】

実施例４
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７８．４：２１．６（異性体比＝３．６３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱し、還流しながら撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、１８時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝９４．５：５．５（異性体比＝１７．２）であった。

【0033】

実施例５
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝８７．８：１２．２（異性体比＝７．２０）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．４ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱し、還流しながら撹拌した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、１７．５時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝９８．０：２．０（異性体比＝４９．０）であった。

【0034】

実施例６
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−カルボキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．０ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６８．５：３１．５（異性体比＝２．１７）であった。

【0035】

実施例７
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．１ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７２．０：２８．０（異性体比＝２．５７）であった。

【0036】

実施例８
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−シアノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７３．２：２６．８（異性体比＝２．７３）であった。

【0037】

実施例９
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６７．５：３２．５（異性体比＝２．０８）であった。

【0038】

実施例１０
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−オキソ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６８．４：３１．６（異性体比＝２．１６）であった。

【0039】

実施例１１
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．７ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６９．７：３０．３（異性体比＝２．３０）であった。

【0040】

実施例１２
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、４−ベンゾイルオキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（２．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７３．０：２７．０（異性体比＝２．７０）であった。

【0041】

実施例１３
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（１．６ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１００℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２３時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝６１．６：３８．４（異性体比＝１．６０）であった。

【0042】

実施例１４
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をクロロベンゼン（１ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２３時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝８７．２：１２．８（異性体比＝６．８１）であった。

【0043】

実施例１５
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロベンゼン（１．３ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２３時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７２．９：２７．１（異性体比＝２．６９）であった。

【0044】

実施例１６
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）をｏ−キシレン（０．９ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２３時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７５．２：２４．８（異性体比＝３．０３）であった。

【0045】

実施例１７
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝５５．２：４４．８（異性体比＝１．２３）；２２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を１，２，４−トリクロロベンゼン（１．５ｇ）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（７．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を加えて１３０℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー分析により異性化の進行をモニタリングしながら、２２時間反応を行った。反応液を室温まで冷却した後、ガスクロマトグラフィーにより異性体比を測定した結果、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝７３．２：２６．８（異性体比＝２．７３）であった。

【0046】

参考例１
（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールからなる異性体混合物の合成
（Ｅ）−ネロリドール（２．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Ａ（７．７ｇ）、クロロクロム酸ピリジニウム（７．７ｇ，３６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを異性体比（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール／（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール）＝１．９で得たことを確認した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１ Ｒｆ値＝０．５）で精製し、さらに得られた（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを分取薄層クロマトグラフィーで精製して、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝９７．２：２．８）、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール（（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール＝２．５：９７．５）を得た。
また、上記の方法で得られた（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール及び（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを混合することで、実施例１〜１７で用いたファルネサール異性体混合物を調製した。

【0047】

（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ９．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．０３−５．１３（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．０２−２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）
（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサール：^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：９．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．０３−５．１６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．２１−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）

【産業上の利用可能性】

【0048】

本発明の製造方法によれば、簡易な操作により、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールから（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールを製造することができる。したがって、（２Ｚ，６Ｅ）−ファルネサールを含む異性体混合物から、（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサール又は（２Ｅ，６Ｅ）−ファルネサールが富化されたファルネサールの異性体混合物を得ることが可能となる。

【図1】