特許 6014589 スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体上のリガンドとしての５−（ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6014589

(24)【登録日】2016年9月30日

(45)【発行日】2016年10月25日

(54)【発明の名称】スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体上のリガンドとしての５−（ビフェニル−４−イル）−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾリル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/06 20060101AFI20161011BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20161011BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161011BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161011BHJP

【ＦＩ】

   C07D271/06CSP

   A61K31/4245

   A61P37/02

   A61P17/00

   A61P29/00 101

   A61P1/04

   A61P25/00

   A61P21/02

   A61P9/10 101

   A61P9/10

   A61P1/16

   A61P29/00

   A61K45/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】11

【全頁数】191

(21)【出願番号】特願2013-517372(P2013-517372)

(86)(22)【出願日】2011年7月6日

(65)【公表番号】特表2013-530202(P2013-530202A)

(43)【公表日】2013年7月25日

(86)【国際出願番号】EP2011061372

(87)【国際公開番号】WO2012004287

(87)【国際公開日】20120112

【審査請求日】2014年7月7日

(31)【優先権主張番号】61/362,746

(32)【優先日】2010年7月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】10168833.1

(32)【優先日】2010年7月8日

(33)【優先権主張国】EP

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】309025524

【氏名又は名称】メルク セローノ ソシエテ アノニム

(74)【代理人】

【識別番号】100102842

【弁理士】

【氏名又は名称】葛和 清司

(72)【発明者】

【氏名】ボンブラン，アニエス

(72)【発明者】

【氏名】クアトロパニ，アナ

(72)【発明者】

【氏名】ゴンザール，ジェローム

(72)【発明者】

【氏名】ドルベ，ジェローム

(72)【発明者】

【氏名】ナイト，クリス

(72)【発明者】

【氏名】ベイカー−グレン，チャールズ

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／０４３８８９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０２００５３５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１５４７７５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２６０５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３１６５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４５７６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０４９３２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２７１／００

Ａ６１Ｋ ３１／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

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式中、
基

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

が、以下の基：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

の１つを示し、
Ｒ^ａは、Ｈａｌ、ＣＨ_３、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、またはＣＨ_２ＣＨ_３であり、
Ｒ^ｂは、Ｈａｌを示すか、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈａｌ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３により置き換えられていてもよく、
Ｇ^１、Ｇ^２は、互いに独立して、Ｈ、ＨａｌまたはＡを示し、
Ａは、１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＣＨ_３、ＯＨにより置き換えられていてもよい、
で表される化合物、またはこれらの薬学的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。

【請求項2】

以下の群

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、または、これらの薬学的に許容し得る溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体、あるいはあらゆる比率でのこれらの混合物。

【請求項3】

請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の調製法であって、
式Ａ

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、請求項１に示した意味を有し、Ｔは、ＯＨまたは脱離基であり、ここで、ＴはＯＨである、
で表される化合物を、
式Ｂ

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｒ^１は、Ｈであり、
基

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

は、請求項１に示した意味を有する、
で表される化合物と、好適な塩基の存在下で、またはＴがＯＨである場合には、好適な縮合試薬の存在下で反応させること、および得られた生成物を環化させること；ならびに、式（Ｉ）で表される塩基または酸を、その塩、または、これらの溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、もしくはあらゆる比率でのこれらの混合物のいずれか１種に任意に変換すること、
ならびに、得られた生成物の混合物を任意に分離にかけること、
を特徴とする、前記調製法。

【請求項4】

請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびに／または互変異性体、塩、溶媒和物および／もしくは立体異性体、または、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも１種、ならびに任意に賦形剤および／または助剤を含む医薬組成物。

【請求項5】

請求項１または２に記載の式（Ｉ）で表される化合物ならびに／または互変異性体、塩、溶媒和物および／もしくは立体異性体、または、あらゆる比率でのこれらの混合物の少なくとも１種、ならびに少なくとも１種のさらなる活性成分を含む医薬組成物。

【請求項6】

（ａ）請求項１または２に記載の有効量の式（Ｉ）で表される化合物および／または互変異性体、塩、溶媒和物および／もしくは立体異性体、または、あらゆる比率でのこれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなるセット（キット）。

【請求項7】

スフィンゴシン１−リン酸−（１）関連障害または免疫調節異常の処置および／または予防のための、請求項１または２に記載の少なくとも１つの化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物を含む医薬。

【請求項8】

スフィンゴシン１−リン酸関連障害が、過剰免疫応答に関連する自己免疫障害または状態である、請求項７に記載の医薬。

【請求項9】

請求項７に記載の医薬であって、ここで、免疫調節異常が：全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である、前記医薬。

【請求項10】

式（Ｉ^Ｍ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｗ^１、およびＷ^２は、請求項１において定義したとおりであり、Ｒ^１はＨである
で表される化合物、またはこれらの溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体。

【請求項11】

式（Ｉ^Ｍ２）

【化12】

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式中、
Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５は、互いに独立して、ＯＨを示してもよく、
ｔは、０、１、２または３であり、
Ｒ^１は、Ｈであり、
Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は、請求項１において定義したとおりである
で表される化合物、またはこれらの溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、キラルなオキサジアゾール、医薬としてのそれらの使用ならびに多発性硬化症および他の疾患を処置するためのそれらの使用に関する。
特に、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

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式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｈａｌ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、またはＮＯ_２、ＯＨ、Ａ、ＯＡを示し、
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２は、互いに独立して、ＨまたはＡを示し、ここで、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２の少なくとも１つは、Ａであり、
Ｘ^１、Ｘ^２は、Ｃ_１と３〜８員環を一緒に形成してもよく、
Ｚ^１、Ｚ^２は、Ｃ_２と４〜５員環を一緒に形成してもよく、

【0002】

Ｙ^１、Ｙ^２は、互いに独立して、Ｈ、Ａまたはグルクロニドを示し、
Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は、互いに独立して、−ＣＨ_２−基または単結合を示し、
Ｒ^ａは、Ｈａｌまたは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈａｌにより置き換えられていてもよく、
Ｒ^ｂは、Ｈａｌまたは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈａｌ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３により置き換えられていてもよく、
Ｇ^１、Ｇ^２は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌ、Ａを示し、

【0003】

Ａは、１〜６個の炭素原子を有する、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐状のアルキルを示し、ここで、１〜３個の水素原子は、Ｈａｌ、ＯＣＨ_３、ＯＨにより置き換えられていてもよく、
Ｃ_１、Ｃ_２は、炭素原子である、
で表される化合物、または、

【化2】

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の基が、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

に酸化された酸化形態、薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、またはあらゆる比率でのこれらの混合物に関する。

【0004】

別の態様において、Ｃ_１またはＣ_２のいずれも、キラルではない。つまり、Ｘ^１およびＸ^２は、同一であり、Ｚ^１およびＺ^２は、同一である。
別の態様において、Ｃ_１およびＣ_２の少なくとも１つは、キラル中心である。Ｘ^１およびＸ^２および／またはＺ^１およびＺ^２は、同一ではない。

【0005】

特定の態様において、本発明は、１種のジアステレオ異性体として式（Ｉ）で表される化合物、式中、Ｃ_１は、（Ｒ）であり、Ｃ_２は、（Ｒ）であり、もしくは、式中、Ｃ_１は、（Ｓ）であり、Ｃ_２は、（Ｓ）であり、またはあらゆる比率でのこれらの混合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、１種のジアステレオ異性体として式（Ｉ）で表される化合物、式中、Ｃ_１は、（Ｓ）であり、Ｃ_２は、（Ｒ）であり、もしくは、式中、Ｃ_１は、（Ｒ）であり、Ｃ_２は、（Ｓ）であり、またはあらゆる比率でのこれらの混合物を提供する。

【0006】

別の特定の態様において、本発明は、１種の鏡像異性体ＩＡとして式（Ｉ）で表される化合物を提供し、式中、Ｃ_１は、（Ｓ）であり、Ｃ_２は、（Ｒ）である。
別の特定の態様において、本発明は、１種の鏡像異性体ＩＢとして式（Ｉ）で表される化合物を提供し、式中、Ｃ_１は、（Ｒ）であり、Ｃ_２は、（Ｓ）である。

【0007】

別の特定の態様において、本発明は、１種の鏡像異性体ＩＣとして式（Ｉ）で表される化合物を提供し、式中、Ｃ_１は、（Ｓ）であり、Ｃ_２は、（Ｓ）である。
別の特定の態様において、本発明は、１種の鏡像異性体ＩＤとして式（Ｉ）で表される化合物を提供し、式中、Ｃ_１は、（Ｒ）であり、Ｃ_２は、（Ｒ）である。

【0008】

Ｃ_１およびＣ_２の１つのみが、キラル中心である場合において、本発明は、Ｃ_１またはＣ_２におけるキラル中心が（Ｓ）である１種の鏡像異性体として式（Ｉ）で表される化合物を提供し得る。あるいは、本発明は、Ｃ_１またはＣ_２におけるキラル中心が（Ｒ）である１種の鏡像異性体として式（Ｉ）で表される化合物を提供し得る。Ｃ_１およびＣ_２の１つが、キラルである式（Ｉ）で表される化合物はまた、比率が５０／５０であるラセミ化合物混合物を含む、全ての比率での鏡像異性体の混合物として得られ得る。式（Ｉ）で表される化合物が、光学活性化合物として得られる場合には、一方の鏡像異性体および他方の鏡像異性体の比率は、約６０／４０よりも高く、好ましくは、約８０／２０よりも高く、より好ましくは、約９０／１０よりも高く、より好ましくは、約９５／５よりも高く、なおより好ましくは、９８／２よりも高い。

【0009】

別の態様において、Ｃ_１が、（Ｓ）であり、Ｃ_２が、（Ｒ）である、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体ＩＡを、Ｃ_１が、（Ｒ）であり、Ｃ_２が、（Ｓ）である、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体ＩＢと、任意の比率で混合してもよい。式（Ｉ）で表される化合物が、ラセミ化合物として得られる場合には、鏡像異性体ＩＡおよびＩＢの両方は、当量で混合されている。式（Ｉ）で表される化合物が、光学活性化合物として得られる場合には、鏡像異性体ＩＡおよび鏡像異性体ＩＢの比率は、約６０／４０よりも高く、好ましくは、約８０／２０よりも高く、より好ましくは、約９０／１０よりも高く、より好ましくは、約９５／５よりも高く、なおより好ましくは、９８／２よりも高い。

【0010】

別の態様において、Ｃ_１が、（Ｓ）であり、Ｃ_２が、（Ｓ）である、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体ＩＣを、Ｃ_１が、（Ｒ）であり、Ｃ_２が、（Ｒ）である、式（Ｉ）で表される化合物の鏡像異性体ＩＤと、任意の比率で混合してもよい。式（Ｉ）で表される化合物が、光学活性化合物として得られる場合には、鏡像異性体ＩＣおよび鏡像異性体ＩＤの比率は、約６０／４０よりも高く、好ましくは、約８０／２０よりも高く、より好ましくは、約９０／１０よりも高く、より好ましくは、約９５／５よりも高く、なおより好ましくは、９８／２よりも高い。

【0011】

好ましい態様において、一方の鏡像異性体および他方の鏡像異性体の比率は、９８／２よりも高い。
特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は：
ａ）Ｘ^１、Ｘ^２およびＺ^１が、Ｈであり、Ｚ^２が、Ａであり、
ｂ）Ｘ^１、Ｘ^２およびＺ^２が、Ｈであり、Ｚ^１が、Ａであり、
ｃ）Ｚ^１、Ｚ^２およびＸ^２が、Ｈであり、Ｘ^１が、Ａであり、または、
ｄ）Ｚ^１、Ｚ^２およびＸ^１が、Ｈであり、Ｘ^２が、Ａであり、
単独であるか、または、１種もしくは２種以上の他のものとのあらゆる比率で組み合わされる、１種の鏡像異性体である。

【0012】

別の特定の態様において、式（Ｉ）で表される化合物は：
ａ）Ｘ^１およびＺ^１が、Ｈであり、Ｘ^２およびＺ^２が、Ａであり、および／またはＸ^２およびＺ^２が、Ｈであり、Ｘ^１およびＺ^１が、Ａであり、あるいは、
ｂ）Ｘ^１およびＺ^２が、Ｈであり、Ｘ^２およびＺ^１が、Ａであり、および／またはＸ^２およびＺ^１が、Ｈであり、Ｘ^１およびＺ^２が、Ａであり、
単独であるか、または、あらゆる比率で組み合わされる、１種のジアステレオ異性体である。

【0013】

鏡像異性的に濃縮された混合物は、当業者に周知の方法により測定されるように、１０％以上、好ましくは５０％以上、およびより好ましくは９５％より高い鏡像体過剰率を有する、式（Ｉ）または関連する式で表される化合物を示す。最も好ましくは、鏡像異性的に濃縮された混合物は、９８％より高い鏡像体過剰率を有する、式（Ｉ）または関連する式で表される化合物を示す。

【0014】

別の態様において、本発明は、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４の少なくとも１つまたは２つが、単結合を示す、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
別の態様において、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は、全て単結合を示す。
別の態様において、本発明は、Ｚ^１およびＺ^２が、Ｃ_２と３〜８員環を一緒に形成してもよい、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。

【0015】

別の態様において、本発明は、式（Ｉａ）

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２およびＹ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0016】

別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２およびＹ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0017】

特定の態様において、本発明は、Ｒ^ｂが、ＣＦ_３またはＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、Ｒ^ａが、ＣＦ_３またはＣＨ_３であり、好ましくは、Ｒ^ｂが、ＣＦ_３であり、Ｒ^ａが、ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_３であり、好ましくは、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を提供する。

【0018】

別の特定の態様において、本発明は、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_３であり、好ましくは、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＨ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_３であり、好ましくは、Ｒ^ｂが、−ＣＦ_３であり、Ｒ^ａが、−ＣＨ_３であり、Ｙ^２が、Ｈである、式（Ｉ）または（Ｉａ）で表される化合物を提供する。

【0019】

別の特定の態様において、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの１つが、−ＣＦ_３である、式（Ｉ）、（Ｉａ）または（Ｉｂ）で表される化合物を提供する。
別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉｃ）

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１およびＹ^２は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物、ならびにこれらの薬学的に許容し得る誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および鏡像異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物を提供する。

【0020】

別の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｄ）

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１およびＹ^２は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0021】

別の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり、好ましくは、Ｆ、−ＣＨ_３または−ＣＦ_３であり、Ｇ^１、Ｇ^２は、互いに独立して、Ｈ、Ｈａｌまたは−ＣＨ_３を示し、好ましくは、Ｈを示す。
および、ここで、Ｒ^ｂ、Ｗ、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１およびＹ^２は、上記で定義したとおりである。

【0022】

より好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｅ）：

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ａ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0023】

より好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｆ）：

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^ａ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0024】

他の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｇ）：

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0025】

他の好ましい態様において、本発明は、式（Ｉｈ）：

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｙ^１は、上記で定義したとおりである、
で表される化合物を提供する。

【0026】

他の特定の態様において、本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｄ）、（Ｉｄ）、（Ｉｇ）または（Ｉｈ）で表される化合物を提供し、式中、Ｒ^ｂは、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。
Ｙ^１および／またはＹ^２が、グルクロニドである、式（Ｉ）で表される化合物は、例えば、式（Ｉｋ）：

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｚ^１およびＺ^２は、上記で定義したとおりである、
であり得る。

【0027】

式（Ｉ）で表される化合物の酸化形態は、例えば、式（ＩＯ）：

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２は、上記で定義したとおりである、
であり得る。

【0028】

式（Ｉ）および関連する式で表される化合物は、好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）のための受容体上に結合している。Ｓ１Ｐは、造血細胞により分泌され、貯蔵され、活性化血小板から放出される、生物活性スフィンゴ脂質代謝物である。Ｇタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）のファミリー上でアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン１−リン酸受容体が、同定されており（Ｓ１Ｐ_１、Ｓ１Ｐ_２、Ｓ１Ｐ_３、Ｓ１Ｐ_４、およびＳ１Ｐ_５であり、それぞれＥｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６およびＥｄｇ８である、内皮細胞の分化遺伝子としてもまた既知である）、広範な細胞および組織分布を有し、ヒトおよびげっ歯類において良好に保存されている。

【0029】

Ｓ１Ｐは、生存、増殖および免疫応答などの多数の細胞機能に関与する。本発明の化合物は、好ましくはＳ１Ｐ_１／Ｅｄｇ１受容体アゴニストとして作用し、これにより、白血球輸送を調節し、二次リンパ組織におけるリンパ球を隔離し、十分な免疫応答に必要な細胞−細胞相互作用を妨げることにより、免疫抑制活性を有する。本発明はまた、かかる化合物を含有する医薬組成物および処置または予防の方法を対象とする。

【背景技術】

【0030】

非選択性Ｓ１Ｐ_１アゴニストであるＦＴＹ７２０またはフィンゴリモドは、免疫抑制活性をもたらし、再発寛解型多発性硬化症の処置において治療効果を示す。この化合物を使用した多数の刊行物が、既に出版されている：Cyster JG Annu Rev Immunol 23:127-59, 2005, Rosen H Nat Rev Immunol 5:560-570, 2005, Rosen H Trends Immunol 28:102-107, 2007, Yopp AC Clin Transplant 20:788-795, 2006, Kappos L N Engl J Med 355:1124-1140, 2006, Massberg S N Engl J Med 355:1088-1089, 2006。

【0031】

免疫抑制剤は、さらに、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎ならびにクローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、バセドウ眼症、アトピー性皮膚炎および喘息などの他の疾患を含む、幅広い種類の自己免疫および慢性炎症性障害において有用である。それらはまた、癌、リンパ腫および白血病の処置のための化学療法レジメンの一部として有用である。

【0032】

特許出願WO2006/131336には、ビフェニル環を含むオキサジアゾール誘導体が記載されている。さらに、シクロアルキル基で置換されたフェニル基を含むオキサジアゾール誘導体は、Bioorg Med. Chem. Lett. 16 (2006) 3679-3683により既知である。
他のオキサジアゾール誘導体は、特許出願EP07117921.2に記載されている。

【発明の概要】

【0033】

本発明の化合物が、改善された薬物らしい特性および／または他の特性を備えた選択的Ｓ１Ｐ_１アゴニストであることが見出された。
本発明は、Ｓ１Ｐ_１受容体シグナル伝達の阻害、活性化、制御、および／または調節が役割を果たす疾患の処置および／または予防のための医薬の調製のために、式（Ｉ）で表される化合物およびこれらの薬学的に許容し得る誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物を使用する。

【0034】

よって、本発明は、好ましくは、Ｓ１Ｐ_１／Ｅｄｇ１受容体のアゴニストであり、特にＳ１Ｐ_１／Ｅｄｇ１受容体に対して選択性を有する化合物を含む。Ｓ１Ｐ_１／Ｅｄｇ１受容体選択的アゴニストは、現在の治療に対して利点を有し、リンパ球隔離剤の治療域を広げ、より多量の投与でのより良好な忍容性を可能にすることにより、効能を改善する。

【0035】

本発明は、さらに、血管機能の改善のための、単独のまたは他の活性化合物もしくは治療と組み合わせた、医薬の製造に関する。
本発明は、さらに、
（ａ）有効量の式（Ｉ）または関連する式で表される化合物および／または薬学的に使用可能な誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物、
ならびに
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパックからなるセットまたはキットに関する。

【0036】

以下の略号は、それぞれ以下の定義をさす：
ａｑ（水溶性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル濃度）ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル濃度）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジスフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ３（重水素化クロロホルム）、ＣＤ３ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ_３ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）、

【0037】

ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ_２Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭＤ自動分取（質量基準自動分取）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ_４（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、

【0038】

ＭＷ（マイクロ波）、ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ_４（水素化ホウ素ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセタート）、Ｐｙ（ピリジン）、ＰｙＢＯＰ（商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、ＳＰＥ（固相抽出）、Ｔ３Ｐ（プロピルホスホン酸無水物）、ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボラート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）である。

【0039】

一般に、本発明の式（Ｉ）または関連する式で表されるキラルなオキサジアゾール化合物を、容易に入手可能な出発材料から調製してもよい。かかる出発材料が、商業的に入手可能でない場合には、それらを標準の合成手法により調製してもよい。一般に、式（Ｉ）または関連する式で表される、任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の特定の置換基次第であり、かかる因子は、当業者により十分に理解される。例において以降に記載する以下の一般方法および手順を採用して、式（Ｉ）または関連する式で表される化合物を調製してもよい。

【0040】

以下のスキームに図示される、温度、溶媒または共試薬（co-reagent）などの反応条件は、例としてのみ定められ、制限的なものではない。典型的または好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が定められた場合に、特に言及しない限り、他の実験条件もまた使えることが十分に理解されるであろう。最適反応条件は、使用される特定の反応剤または溶媒により変化し得るが、かかる条件は、当業者によりルーチンの最適化手順を使用して決定することができる。保護および脱保護法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999を参照。

【0041】

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｚ^１およびＺ^２の性質に応じて、式（Ｉ）で表される化合物の合成のために異なる合成戦略を選択してもよい。以下のスキーム中で例示するプロセスにおいて、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２は、特に言及しない限り説明において上記に定義したとおりである。

【0042】

一般的に、式（Ｉ’）で表される化合物（式中、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｚ^１およびＺ^２が、前記のとおり定義され、Ｙ^２が、Ｈである）は、当業者に周知の条件、例えば、ＴＨＦ、メタノール、エタノールもしくは水またはこれらの混合物などの好適な溶媒中、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの金属水酸化物を使用するか、あるいは、ジオキサン、ＤＣＭなどの好適な溶媒中、例えばＨＣｌまたはＴＦＡの酸を使用して、約２０℃〜約５０℃の間の温度で、好ましくは、ＲＴで、例えば１時間〜２４ｈの数時間、式（Ｉ）で表されるエステル誘導体（式中、Ｙ^２が、前記で定義したとおりであり、より好ましくは、Ｙ^２が、メチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基である）の加水分解により、、、、調製することができる（スキーム１）。

【0043】

【化14】

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【0044】

式（Ｉ）で表されるエステル誘導体が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例において説明される方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより、分離することができる。

【0045】

以下：
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）アミノ］ブタノアート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、

【0046】

エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート、
エチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ロイシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルバリナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナート、

【0047】

メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、

【0048】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄアラニナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナート、
Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナート、

【0049】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、

【0050】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
メチルＮ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
メチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］ブタノアート、

【0051】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルセリナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）バリナート、

【0052】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート、

【0053】

（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）ブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート、
に選択される式（Ｉ）で表されるエステル誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0054】

好ましい合成経路によれば、Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２が、上記に定義したとおりである式（Ｉ）で表される化合物を、スキーム２において概説されるように２ステッププロトコルで得ることができる。第一のステップは、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表されるカルボン酸の、Ｒ^１、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩＩ）で表されるアミドキシムとのカップリングにある。かかるカップリングについての一般的プロトコルを、当業者に周知の条件および方法を使用して、以下、例において示す。

【0055】

ＨＡＴＵ、ＥＤＣまたはイソブチルクロロホルマートなどの標準的なカップリング剤を、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または非存在下で、ＤＭＦ、ＡＣＮ、ＴＨＦまたはｉＰｒＯＡｃなどの好適な溶媒中で、約０℃からＲＴに上昇させた温度で、好ましくは０℃で３０分間から数時間使用することができる。あるいは、カルボン酸誘導体（例えば、アシルクロリド）を、アミドキシム（ＩＩＩ）と、当業者に周知の条件および方法を使用して、ピリジンまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、トルエン、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、約０℃からＲＴに上昇させた温度で、好ましくはＲＴで数時間カップリングさせてもよい。

【0056】

第二のステップは、オキサジアゾール（Ｉ）を生成するための、Ｏ置換アミドキシム（ＩＶ）の環化および脱水からなる。８０℃から約１２０℃に上昇させた温度で、典型的には９０℃で、１２時間と７２時間との間に含まれる時間、好ましくは１５時間、トルエン、ピリジン、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはｉＰｒＯＡｃなどの好適な溶媒中で、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたはＮＭＭなどの塩基の存在下または非存在下での熱分解などの、オキサジアゾールを調製するための当業者に周知の方法を使用する条件を例に示す。

【0057】

【化15】

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【0058】

あるいは、式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体を、スキーム３に概説するように、対応する式（Ｉ）で表されるアミン誘導体に転換してもよい。式（Ｖ）で表される化合物のアルコール官能を、まず、塩化物またはスルホン酸塩などの脱離基に、当業者に周知の条件を使用して変換してもよい。例示として、式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体を、これに限定されないが、第３アミン（例えば、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）などの塩基の存在下で、ＤＣＭなどの好適な溶媒中で、約２０℃〜約５０℃の間の温度で、好ましくはＲＴで、数時間メタンスルホニルクロリドと反応させてもよい。

【0059】

得られた化合物を、次いで、式ＨＮ（Ｙ^１）Ｗ^３Ｃ^２（Ｚ^１）（Ｚ^２）Ｗ^４ＣＯＯＹ^２で表される好適なアミンと反応させて、式（Ｉ）で表される化合物を得てもよい。あるいは、式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体を、これに限定されないが、スワーン酸化条件またはベンジル型アルコールに対する酸化剤としてのＭｎＯ_２の使用などの当業者に周知の条件を使用して、対応するアルデヒドに酸化してもよい。これに限定されないが、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で、得られたアルデヒドの、式ＨＮ（Ｙ^１）Ｗ^３Ｃ^２（Ｚ^１）（Ｚ^２）Ｗ^４ＣＯＯＹ^２で表される好適なアミンとの還元的アミノ化により、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。

【0060】

【化16】

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【0061】

式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体を、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表されるカルボン酸から出発して、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ^１およびＸ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩＩ’）で表される好適なアミドキシムにより調製してもよい。

【0062】

式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例に記載する方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより分離することができる。
以下：
１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノール、
（４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール、
（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール、
（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール、
（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール、
（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール、
に選択される式（Ｖ）で表されるアルコール誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0063】

あるいは、式（Ｖ’）で表されるアミン誘導体を、スキーム３ａに概説するように、対応する式（Ｉ）で表されるアミン誘導体に転換してもよい。式（Ｖ’）で表されるアミンを、式ＬＧ−（Ｙ^１）Ｗ^３Ｃ^２（Ｚ^１）（Ｚ^２）Ｗ^４ＣＯＯＹ^２で表される好適な求電子剤と反応させてもよく、ここで、ＬＧは脱離基である。好ましい脱離基は、これに限定されないが、Ｂｒなどのハロゲンである。かかる反応により、式（Ｉ）で表される化合物が得られる。

【0064】

【化17】

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【0065】

式（Ｖ’）で表されるアミン誘導体を、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表されるカルボン酸から出発して、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｘ^１およびＸ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩＩ’）で表される好適なアミドキシムにより調製してもよく、ＰＧは、これに限定されないが、スキーム３ｂに概説するように、ｂｏｃなどの保護基である。式（Ｖ’’）で表される得られたアミン誘導体を、一脱保護ステップで、式（Ｖ’）で表されるアミン誘導体に変換することができる。

【0066】

【化18】

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【0067】

式（Ｖ’）または（Ｖ’’）で表される誘導体が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例に記載する方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより分離することができる。
以下：
（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミン、
Ｎ−メチル−１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミン、
に選択される式（Ｖ’）で表されるアミン誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0068】

以下：
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマート、
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）カルバマート、
に選択される式（Ｖ’）で表される誘導体の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0069】

以下：
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバマート、
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝メチルカルバマート、
に選択される式（ＩＩＩ’’）で表されるアミドキシムの調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0070】

Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表される化合物を、標準の合成手法により、例において以下に記載するように、当業者に周知の条件および方法を使用して調製してもよい（スキーム４）。第一の合成経路において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表される化合物を、金属触媒クロスカップリング反応およびそれに続く得られたエステル（ＶＩ）の加水分解により得てもよい。より詳細には、それらを、ＬＧ_１が、好ましくはＢｒ、Ｉまたはトリフラートなどのスルホン酸エステルである安息香酸アルキル（ＶＩＩ）と、式（ＶＩＩＩ）で表されるボロン酸またはエステルとの鈴木−宮浦カップリング反応（Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577）により得てもよい。

【0071】

典型的な手順において、安息香酸アルキル（ＶＩＩ）およびボロン酸（ＶＩＩＩ）を、トルエンおよび水の混合物などの好適な溶媒中で、Ｋ_２ＣＯ_３などの塩基および触媒量のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４などのパラジウム触媒の存在下で、可能ならばＰＰｈ_３などのホスフィン配位子の添加により、加熱する。得られたエステル（ＶＩ）を、ＮａＯＨなどの金属水酸化物を使用して、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、水またはそれらの混合物などの好適な溶媒中で、約２０℃から６０℃に上昇させた温度で、好ましくはＲＴで数時間加水分解してもよい。

【0072】

【化19】

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【0073】

第二の合成経路において、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表される化合物を、カップリング反応におよびそれに続く得られたニトリル（ＩＸ）の加水分解により得てもよい。式（ＩＸ）で表される得られたベンゾニトリルを、ＭｅＯＨまたはＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で、ＲＴから還流に上昇させた温度で、好ましくは還流で数時間、例えば１〜２４時間ＮａＯＨなどの金属水酸化物の水溶液での処理により加水分解して対応するカルボン酸（ＩＩ）にしてもよい。

【0074】

第三の合成経路において、スキーム４によれば、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、およびＧ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＸ）で表されるアリール臭化物から２ステップで調製してもよい。第一のステップは、Ｅｔ_２Ｏなどの好適な溶媒中で、低温で、好ましくは−７８℃で、ｎＢｕＬｉまたはｔＢｕＬｉなどのリチウム化アルキルでのハロゲン−金属交換である。第二のステップは、求電子剤としての、気体としてのまたは固体状態でのＣＯ_２の添加による有機リチウム化誘導体の急冷である。

【0075】

式（ＩＩ）で表される化合物が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例に記載する方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより分離することができる。
以下：
２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸、
２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸、
に選択される式（ＩＩ）で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0076】

Ｒ^１、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２が、上記に定義したとおりである式（ＩＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、またはヒドロキシルアミンまたは塩酸ヒドロキシルアミン水溶液の、対応する式（ＸＩＩ）で表される置換されたベンゾニトリルへの添加により、ＥｔＯＨなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡなどの塩基の存在下または非存在下で、ＲＴから約８０℃の範囲の温度で、好ましくはＲＴで数時間スキーム５により調製してもよい。

【0077】

【化20】

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【0078】

式（ＩＩＩ）で表される化合物が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例に記載する方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより分離することができる。

【0079】

以下：
ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］ブタノアート、
メチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート、
メチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート、
メチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｌ−アラニナート、
エチル（２Ｓ）−２−［（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ブタノアート、
エチル（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ブタノアート、
エチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−４−メチルペンタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｎ−メチルバリナート、

【0080】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバマート、
メチルＮ−（１−｛３−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアラニナート、
メチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート、
メチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート、

【0081】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）ブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］プロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルセリナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−３−メチルブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート、

【0082】

ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル）エチルアミノ）アセタート、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシミドアミド、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｄ−アラニナート、
に選択される式（ＩＩＩ）で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0083】

Ｒ^１、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１およびＺ^２が、上記に定義したとおりである式（ＸＩＩ）で表される化合物は、商業的に入手可能であるか、または式（ＸＩＩ）で表される代替化合物から、以下の例に記載するものなどの好適な相互変換手順もしくは当業者に周知の慣用の相互変換手順を使用して調製してもよい。あるいは、これに限定されないが、式（ＸＩＩ）で表される化合物を、式（ＸＩＩａ）で表されるアルデヒドまたはケトンから、式ＨＮ（Ｙ^１）Ｗ^３Ｃ^２（Ｚ^１）（Ｚ^２）Ｗ^４ＣＯＯＹ^２で表される好適なアミンとの還元的アミノ化により、シアノホウ水素化ナトリウムなどの還元剤の存在下で調製してもよい。

【0084】

あるいは、式（ＸＩＩｂ）で表されるアルデヒドまたはケトンを、これに限定されないが、ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド基などのキラル補助基と、チタンエトキシドの存在下で反応させて、キラルなイミン（ＸＩＩｃ）に変換することができる（Ellman J. A. et al. Acc. Chem. Res. 2002, 35, 984-995）。当業者に既知の条件を使用して、還元または求核的付加を介してスルフィンアミド（ＸＩＩｄ）にさらに変換することができる。スルフィニル基を、次いで、プロトン性溶媒中のＨＣｌなどの酸処理により除去し、所望のキラルなアミン（ＸＩＩｅ）を塩酸塩として得る。アミン（ＸＩＩｅ）の絶対配置は、キラル補助基の配置および還元または求核的付加に使用する条件に依存する。

【0085】

例示として、イミン（ＸＩＩｃ）を、これに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムまたはＬ−セレクトリドなどの還元剤でジアステレオ選択的に還元し、キラル補助基の除去後にキラルなアミン（ＸＩＩｅ）を得ることができる（Ellman J. A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626-629）。キラルなアミン（ＸＩＩｅ）を、好適なアルデヒドもしくはケトンでの還元的アルキル化を介して、または臭化アルキルもしくはアルキルスルホナート誘導体などの求電子剤での直接的アルキル化を介して、式（ＸＩＩ）で表される化合物にさらに変換することができる。

【0086】

【化21】

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【0087】

式（ＸＩＩ）で表される化合物が、鏡像異性体の混合物として得られる場合には、それらを、これに限定されないが、以下の例に記載する方法などのキラルＨＰＬＣカラムにより分離することができる。

【0088】

以下：
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］ブタノアート、
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート、
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート、
エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートおよびエチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート、

【0089】

ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルペンタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバマート、
メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート、
メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート、
メチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート、

【0090】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］グリシナート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］ブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−３−メチルブタノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−シアノフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート、
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−シアノフェニル）エチルアミノ）アセタート、
に選択される式（ＸＩＩ）で表される化合物の調製方法を、例でより具体的に記載する。

【0091】

式（Ｉ）で表される化合物を、３−クロロペルオキシ安息香酸などの酸化剤を使用して、スキーム７に図示されるように、式（ＩＯ）で表されるそれらの酸化形態に転換することができる。

【0092】

【化22】

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【0093】

以下：
１−［メチル（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ニトロリル］シクロペンタンカルボン酸、
２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）ニトロリル］プロパン酸、
｛メチル［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］ニトロリル｝酢酸、
に選択される式（ＩＯ）で表される化合物の調製法を、より詳細に例で記載する。

【0094】

具体的態様において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物およびその塩の調製プロセスを提供し、
式Ａ

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｇ_１、Ｇ_２、Ｒ^ａおよびＲ^ｂは、上記の意味を有し、Ｔは、ＯＨまたはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシもしくはイソブチルクロロホルマートの式Ａとの反応生成物などの脱離基であり、ここで、ＴはＯＨである、
で表される化合物を、
式Ｂ

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

式中、Ｒ^１、Ｗ_１〜Ｗ_４、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｙ_１、Ｙ_２、Ｚ_１およびＺ_２は、上記の意味を有する、
で表される化合物と、
ＴＥＡ、ＤＩＥＡまたはＮＭＭなどの好適な塩基の存在下で、またはＴがＯＨである場合には、ＥＤＣなどの好適な縮合試薬の存在下で反応させること、および得られた生成物を環化させること、ならびに式（Ｉ）で表される塩基または酸を、その塩の１種に任意に変換すること、
を特徴とする。

【0095】

式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）で表される化合物を、商業的供給源から得てもよく、またはそれらを、既知の化合物から、例において以降に記載する手順もしくは当業者に周知の慣用の手順を使用して調製してもよい。

【0096】

Ｒ^１、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｗ^１〜Ｗ^４、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２およびＬＧ_１が、上記に定義したとおりである、式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）で表される化合物を、例において以降に記載する好適な相互変換手順もしくは当業者に周知の慣用の相互変換手順を使用して、式（ＩＩ）〜（ＸＩＩ）で表される代替化合物に転換してもよい。

【0097】

一般的合成方法の上記一式が、式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）で表される化合物の合成のために必要な中間体を得るために適用可能でない場合には、当業者に既知の好適な調製方法を使用しなければならない。

【0098】

本発明の化合物を、Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 Release)からのプログラム「ACD/Name Batch」で使用される規格に従って命名した。製品バージョン：7.10、ビルド：２００３年９月１５日およびプログラム AUTONOM GOLD v 1.0.1.1である。
式（Ｉ）および関連する式で表される化合物はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物および溶媒和物を含む。

【0099】

立体化学（Ｓ）または（Ｒ）の決定を、当業者に周知である、命名の標準的規則を使用して行う。
さらなる一般的プロセスによれば、式（Ｉ）およびあらゆる従属式で表される化合物を、当業者に周知の相互転換手法を採用して、式（Ｉ）およびあらゆる従属式で表される代替化合物に転換することができる。

【0100】

一般には、式（Ｉ）で表されるあらゆる個々の化合物の合成経路は、各分子の特定の置換基に、および必要な中間体の入手しやすさ次第であろう：同様にかかる因子は、当業者により理解される。保護および脱保護法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999を参照。

【0101】

本発明の化合物を、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子に関連して単離することができる。塩基中心を有する式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩を、慣用の様式で調製してもよい。例えば、塩基を含まない溶液を、そのままのもしくは好適な溶液である好適な酸で処理してもよく、得られた塩を、反応溶媒のろ過によりまたは真空蒸発により単離してもよい。酸中心を有する薬学的に許容し得る塩基付加塩を、式（Ｉ）で表される化合物の溶液を好適な塩基で処理することにより、同様の様式で得てもよい。塩の両タイプを、イオン交換樹脂手法を使用して生成させるか、または相互変換してもよい。

【0102】

使用する条件に応じて、反応時間は、一般的に、数分間〜１４日間であり、反応温度は、約−３０℃〜１４０℃であり、通常は、−１０℃〜９０℃であり、特には、０℃〜７０℃である。
式（Ｉ）で表される化合物を、さらに、それらの官能性誘導体の１つから、加溶媒分解剤または水素化分解剤での処理により、式（Ｉ）で表される化合物を遊離させることにより得ることができる。

【0103】

加溶媒分解または水素化分解に好ましい出発物質は、式（Ｉ）に一致するが、対応する保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基を、１つまたは２つ以上の遊離のアミノ基および／またはヒドロキシル基の代わりに含むものであり、好ましくは、アミノ保護基を担持し、Ｎ原子に結合したＨ原子の代わりに含むものであり、特には、Ｒ’が、アミノ保護基を示すＲ’−Ｎ基を担持し、ＨＮ基の代わりに含むものであり、および／またはヒドロキシル保護基を担持し、ヒドロキシル基のＨ原子の代わりに含むものであり、例えば、式（Ｉ）に一致するが、−ＣＯＯＨ基の代わりに、Ｒ’’がヒドロキシル保護基を示す−ＣＯＯＲ’’基を担持するものである。

【0104】

複数の「同一のまたは異なる」保護されたアミノ基および／またはヒドロキシル基が、出発物質の分子中に存在することが可能である。存在する保護基が、互いに異なる場合には、それらは、多くの場合に選択的に切断可能である。

【0105】

用語「アミノ保護基」は、一般的用語として既知であり、化学反応に対するアミノ基の保護（ブロック）に好適であるが、分子中の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、特には、非置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基を、所望の反応（または一連の反応）後に除去するため、さらに、それらのタイプおよび大きさは、極めて重要ではない；しかしながら、好ましいのは、１〜２０個の、特には１〜８個の炭素原子を有するものである。

【0106】

用語「アシル」は、本発明のプロセスに関連して、最も広義に理解される。脂肪族、芳香脂肪族、芳香族もしくはヘテロ環式カルボン酸またはスルホン酸、特には、アルコキシ−カルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基から誘導されるアシル基が含まれる。かかるアシル基の例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルなどのアルカノイル；フェニルアセチルなどのアラルカノイル；ベンゾイルおよびトリルなどのアロイル；ＰＯＡなどのアリールオキシアルカノイル；メトキシ−カルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル；ＣＢＺ（“カルボ−ベンゾ-オキシ”）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣなどのアラルコキシカルボニル；ならびにＭｔｒ．などのアリール−スルホニルである。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒであり、さらに、ＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。

【0107】

用語「ヒドロキシル保護基」は、同様に一般的用語として既知であり、化学反応に対するヒドロキシル基の保護に好適であるが、分子中の別の場所で所望の化学反応が行われた後に容易に除去される基に関する。かかる基の典型は、上記の非置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらにまたアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質および大きさは、所望の化学反応または一連の反応後に再び除去するため、極めて重要ではない；好ましいのは、１〜２０個の、特には１〜１０個の炭素原子を有するものである。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロ−ベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルであり、ここで、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好ましい。

【0108】

用語「化合物の溶媒和物」は、不活性溶媒分子および化合物の相互の引力によって形成される、不活性溶媒分子の化合物上への付加物を意味するものと解される。溶媒和物は、例えば、一水和物、二水和物またはアルコラートである。

【0109】

式（Ｉ）で表される化合物を、使用される保護基に応じて、例えば、強酸を使用して、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を使用するが、塩酸または硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸（strong organic carboxylic acid）、あるいはベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸をまた使用して、それらの官能性誘導体から遊離する。

【0110】

追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要ではない。好適な不活性溶媒は、好ましくは有機性であり、例えば、酢酸などのカルボン酸、ＴＨＦまたはジオキサンなどのエーテル、ＤＭＦなどのアミド、ＤＣＭなどのハロゲン化炭化水素、さらにまた、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール、および水である。上記の溶媒の混合物は、さらに好適である。ＴＦＡは、さらなる溶媒を添加しない過剰量で好ましく使用され、過塩素酸は、９：１の比の酢酸および７０％過塩素酸の混合物の形態で好ましく使用される。切断の反応温度は、有利には約０〜約５０℃であり、好ましくは１５〜３０℃（ＲＴ）である。

【0111】

ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基を、例えば、ＤＣＭ中のＴＦＡを使用して、またはジオキサン中のおよそ３〜５Ｎ ＨＣｌを使用して、１５〜３０℃で切断することができ、ＦＭＯＣ基を、ＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５〜５０％溶液を使用して、１５〜３０℃で切断することができる。

【0112】

水素化分解的に除去することができる保護基（例えば、ＣＢＺ、ベンジルまたはそのオキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の遊離）を、例えば、触媒（例えば、有利には炭素などの支持体上のパラジウムなどの貴金属触媒）の存在下の水素での処理により切断することができる。ここでの好適な溶媒は、上記のものであり、特には、例えば、メタノールまたはエタノールなどのアルコールあるいはＤＭＦなどのアミドである。水素化分解は、０〜１００℃の温度および１〜２００ｂａｒの圧力で、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０ｂａｒで一般的に行われる。ＣＢＺ基の水素化分解は、例えば、メタノール中の５〜１０％のＰｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のギ酸アンモニウム（水素の代わり）を２０〜３０℃で使用して、良好に進行する。

【0113】

好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリ−フルオロ−メチルベンゼン、クロロホルムまたはＤＣＭなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；

【0114】

アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；ＥｔＯＡｃなどのエステル、あるいは該溶媒の混合物である。

【0115】

エステルを、例えば、水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサン中のＬｉＯＨ，ＮａＯＨまたはＫＯＨを使用して、０〜１００℃の温度でけん化することができる。さらに、エステルを、例えば、酢酸、ＴＦＡまたはＨＣＬを使用して加水分解することができる。

【0116】

遊離のアミノ基を、さらに、有利には、ＤＣＭまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中でおよび／またはトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基の存在下で、−６０℃〜＋３０℃の温度で、慣用の様式で、アシル塩化物または無水物を使用してアシル化することができ、または非置換もしくは置換ハロゲン化アルキルを使用してアルキル化することができ、またはＣＨ_３−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。

【0117】

明細書全体を通して、用語「脱離基」は、好ましくは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは例えば活性化エステル、イミダゾリドまたは１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル（好ましくは、メチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（フェニルスルホニルオキシまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）などの反応的に修飾されたＯＨ基を示す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献に記載されている（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準書である）。
活性化されたエステルは、有利には、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加を通してインシチュで生成する。

【0118】

用語「薬学的に使用可能な誘導体」は、例えば、式（Ｉ）で表される化合物の塩およびいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと解される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、例えば、アルキルまたはアシル基、 グルクロニドまたはオリゴペプチドのような糖で修飾され、迅速に生体中で切断されて活性化合物を生成する、式（Ｉ）で表される化合物を意味するものと解される。
これらにはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) に記載されるように、本発明の化合物の生分解性ポリマーが含まれる。

【0119】

式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の代謝物もまた、本発明の一部である。式（Ｉ）で表される化合物の代謝物は、例えば、Ｙ^１および／またはＹ^２が、グルクロニドである式（Ｉ）で表される化合物であってもよい。かかる代謝物の例は、例えば、式（Ｉｋ）で表される化合物である。

【0120】

式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の代謝物はまた、式（Ｉ^Ｍ）により示すように、結合ＮＹ^１−Ｗ_３が切断された式（Ｉ）で表される化合物であってもよい。

【化25】

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式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｗ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｗ^２およびＹ^１は、上記に定義したとおりである。かかる代謝物の例は、以下の表Ｉにおいて言及する化合物Ｍ１およびＭ２である。

【0121】

式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の代謝物はまた、１つのまたはいくつかの窒素原子が酸化された式（Ｉ）および関連する式で表される化合物であってもよい。化合物１０１、１０２および１０３は、かかる代謝物の例を代表する。

【0122】

式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の代謝物はまた、１つのまたはいくつかの、フェニル環のような芳香系が酸化された式（Ｉ）および関連する式で表される化合物であってもよい。かかる代謝物を、以下の式（Ｉ^Ｍ２）により定義してもよい。

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

式中、Ｇ^３、Ｇ^４、Ｇ^５は、互いに独立して、ＯＨ、示してもよく、ｔは、０、１、２または３、好ましくは、１または２であり、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３およびＷ^４は、上記に定義したとおりである。かかる代謝物の例は、以下の：

【化27】

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化合物Ｍ３、Ｍ６およびＭ９である。

【0124】

本発明は、単独のまたは１つまたはいくつかのその代謝物と組み合わせた式（Ｉ）および関連する式で表される化合物を含む。
式（Ｉ）はまた、式（Ｉ）で表される化合物の混合物を、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比での、例えば２種のジアステレオ異性体の混合物を含む。
これらは、立体異性化合物の特に好ましい混合物である。

【0125】

別の好ましい態様において、式（Ｉ）で表される化合物は、以下の例において決定されるように、２０倍より多い、好ましくは、５０倍より多い、より好ましくは、１００倍より多い、なおより好ましくは、１０００倍より多いＩＣ５０値に基づき、Ｓ_１Ｐ_３受容体に対するＳ_１Ｐ_１受容体の選択性を示す。

【0126】

本発明の好ましい化合物は、高経口バイオアベイラビリティおよび／または低クリアランスを有する。
別の好ましい態様において、本発明の化合物は、以下の例において決定されるように、２０倍より多い、好ましくは、５０倍より多い、より好ましくは、１００倍より多い、なおより好ましくは、１０００倍より多いＩＣ５０値に基づき、Ｓ_１Ｐ_３受容体に対するＳ_１Ｐ_１受容体の選択性を示し、本発明は、高経口バイオアベイラビリティおよび／または低クリアランスを有する。

【0127】

好ましいのは、以下：

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0128】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0131】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0132】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0133】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0134】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0136】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0137】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0139】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0140】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の例１〜９６から選択される本発明の化合物、ならびにこれらの薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体、あらゆる比率でのこれらの混合物である。

【0141】

式（Ｉ）で表される化合物はまた、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ化合物、ジアステレオ異性体ならびに水和物、塩および溶媒和物を含む。
特定の態様において、２つまたは３つ以上のキラル中心が存在する場合には、式（Ｉ）で表される化合物を、１種のジアステレオ異性体として得る。
「ジアステレオ異性体」は、式（Ｉ）で表される化合物中に存在する各キラル中心が、それぞれ他に対して定義されることを意味する。

【0142】

同一の化学構造内で１つより多く生じる全てのラジカルおよび添え字（index）について、それらの意味は、互いに独立する。
本明細書全体において、ラジカルまたはパラメータＲ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｇ^１、Ａ、Ａ、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｗ^３、Ｗ^４は、特に明記しない限り、式（Ｉ）および従属式の下で示した意味を有する。

【0143】

シクロアルキルは、３〜１２個の炭素原子を含む環状アルキルである。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示す。
シクロアルキルアルキレンは、炭素鎖を介して分子の残基に結合し、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、または１８個の炭素原子を有するシクロアルキル基である。
シクロアルキルアルキレンは、好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレンまたはシクロヘプチルメチレンを示す。

【0144】

Ｒ^ａは、好ましくは、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２であり、
Ｒ^ｂは、好ましくは、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３である。
特定の態様において、本発明は、Ｒ^ａおよびＲ^ｂの１つが、−ＣＦ_３または−ＣＨ_２ＯＣＨ_３であり、好ましくは、−ＣＦ_３である、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
Ｈａｌは、好ましくは、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり、特にＦまたはＣｌである。
Ｒ^１は、好ましくは、ＦまたはＯＡを示し、ここで、Ａは、上記に定義したとおりであり、特にＦまたは−ＯＣＨ_３である。

【0145】

式（Ｉ）における基

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

の例は、以下：

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0146】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

の基から選択される。
式（Ｉ）で表される化合物は、１つまたは２つ以上のキラリティーの中心を有することができ、したがって、種々の立体異性形態が生じる。式（Ｉ）は、これら全ての化合物を網羅する。

【0148】

さらに、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの調製のための出発物質は、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準書である）に記載されるように、反応について既知で好適な当該反応条件下で、それ自体既知の方法により調製される。

【0149】

保護および脱保護法については、Philip J. Kocienski, in “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994およびTheodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3^rd Edition 1999を参照。
ここではより詳細に述べないが、自体公知の変法をここで使用することができる。

【0150】

所望により、出発物質を、インシチュで生成させることができ、これによりそれらを反応混合物から単離しないが、その代わりに直ちに式（Ｉ）で表される化合物にさらに変換することができる。
式（Ｉ）で表される化合物の調製のための出発化合物は、一般的に既知である。しかしながら、それらが新規である場合には、自体公知の方法により調製することができる。

【0151】

反応は、好ましくは、不活性溶媒中で行う。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはＤＣＭなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル；

【0152】

エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル；アセトンまたはブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド；アセトニトリルなどのニトリル；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；ＥｔＯＡｃなどのエステル、あるいは該溶媒の混合物である。

【0153】

薬学的塩（pharmaceutical salt）および他の形態
式（Ｉ）で表される該化合物を、最終の非塩形態で使用することができる。その一方で、本発明はまた、当該技術分野において既知の手順により種々の有機および無機の酸および塩基から誘導することができる、それらの薬学的に許容し得る塩の形態でのこれらの化合物の使用に関する。式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩形態を、慣用の方法により大部分調製する。式（Ｉ）で表される化合物が、カルボキシル基などの酸中心を含む場合には、その好適な塩の１つを、化合物を好適な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を得ることにより生成させることができる。

【0154】

かかる塩基は、例えば、水酸化カリウムおよび水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウムおよび水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物；ならびに、ピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジン、リシン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリンおよびトロメタミンなどの種々の有機塩基である。

【0155】

塩基中心を含む、式（Ｉ）で表される特定の化合物の場合には、酸付加塩を、これらの化合物を、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素、スルファート、ニトラートまたはホスファートなどの他の鉱酸およびその対応する塩、ならびにメタンスルホナート、エタンスルホナート、トルエンスルホナートおよびベンゼン−スルホナートなどのアルキル−スルホナートおよびモノアリール−スルホナート、ならびにカーボナート、アセタート、トリフルオロ−アセタート、タルトラート、マレアート、スクシナート、シトラート、ベンゾアート、サリチラート、アスコルバートなどの他の有機酸およびその対応する塩などの、薬学的に許容し得る有機および無機酸で処理することにより生成させることができる。

【0156】

したがって、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下：アセタート、アジパート、アルギナート、アスパルタート、ベンゾアート、ベンゼン−スルホナート（ベシラート）、ビスルファート、ビスルフィット、ブロミド、カンホラート、カンファー−スルホナート、カプラート、カプリラート、クロリド、クロロベンゾアート、シトラート、シクラマート、シンナマート、ジグルコナート、二水素−ホスファート、ジニトロベンゾアート、ドデシル−スルファート、エタンスルホナート、ホルマート、グリコラート、フマラート、ガラクテラート（粘液酸由来のもの）、ガラクツロナート、グルコヘプタノアート、グルコナート、グルタマート、グリセロホスファート、ヘミスクシナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒップラート、

【0157】

塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、２−ヒドロキシ−エタン−スルホナート、ヨージド、イセチオナート、イソブチラート、ラクタート、ラクトビオナート、マラート、マレアート、マロナート、マンデラート、メタホスファート、メタンスルホナート、メチルベンゾアート、モノ―水素−ホスファート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、ニトラート、オキサラート、オレアート、パルモアート、ペクチナート、パースルファート、フェニルアセタート、３−フェニルプロピオナート、ホスファート、ホスホナート、フタラートが含まれるが、これは制限を示すものではない。塩の両タイプを、好ましくは、イオン交換樹脂手法を使用して、生成させるかまたは相互変換させてもよい。

【0158】

さらに、式（Ｉ）で表される化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは限定を示すことを意図しない。上述した塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属塩、ならびにカルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属である。薬学的に許容し得る無毒の有機塩基から誘導される、式（Ｉ）で表される化合物の塩には、第一、第二および第三アミン、置換アミン、また天然由来の置換アミン、環状アミンが含まれ、および例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル−アミン、リド−カイン、リシン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）などの塩基性イオン交換樹脂が含まれるが、これは限定を示すことを意図しない。

【0159】

塩基性Ｎ_２含有基を含む、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−ハロゲン化アルキル、例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル硫酸塩、例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ_１０〜Ｃ_１８）ハロゲン化アルキル、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにハロゲン化アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの剤を使用して四級化することができる。式（Ｉ）で表される水溶性および脂溶性化合物の両方を、かかる塩を使用して調製することができる。

【0160】

好ましい上述の薬学的塩には、アセタート、トリフルオロアセタート、ベシラート、シトラート、フマラート、グルコナート、ヘミスクシナート、ヒップラート、塩化水素、臭化水素、イセチオナート、マンデラート、メグルミン、ニトラート、オレアート、ホスホナート、ピバラート、リン酸ナトリウム、ステアラート、スルファート、スルホサリチラート、タルトラート、チオマラート、トシラートおよびトロメタミンが含まれるが、これは限定を示すことを意図しない。

【0161】

式（Ｉ）で表される塩基性化合物の酸付加塩を、遊離の塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の様式で塩の生成をもたらすことにより調製する。遊離の塩基を、慣用の様式で塩形態を塩基と接触させ、遊離の塩基を単離することにより、再び発生させることができる。遊離の塩基形態は、特定の評価において、その対応する塩形形態と、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関して異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、そうでなければそのそれぞれの遊離の塩基形態に対応する。

【0162】

述べたとおり、式（Ｉ）で表される化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩を、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと生成させる。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。

【0163】

式（Ｉ）で表される酸性化合物の塩基付加塩を、遊離の酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の様式で塩の生成をもたらすことにより調製する。遊離の酸を、慣用の様式で塩形態を酸と接触させ、遊離の酸を単離することにより、再び発生させることができる。遊離の酸形態は、特定の評価において、その対応する塩形態と、極性溶媒中での溶解性などの特定の物性に関して異なる；しかしながら、本発明の目的のために、塩は、そうでなければそのそれぞれの遊離の酸形態に対応する。

【0164】

式（Ｉ）で表される化合物が、このタイプの薬学的に許容し得る塩を生成させることができる、１つより多い基を含む場合には、式Ｉはまた、多重塩を含む。典型的な多重塩には、例えば、ビタルトラート、ジアセタート、ジフマラート、ジメグルミン、ジ−ホスファート、ジナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは限定を示すことを意図しない。

【0165】

上記に関し、本発明の関連における用語「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が、以前に使用されていた活性成分の遊離形態または活性成分のあらゆる他の塩形態と比較して、活性成分に薬物速度論的特性を付与する場合に、式（Ｉ）で表される化合物の塩の１つの形態での前記化合物を含む活性成分を意味するものと解される。活性成分の薬学的に許容し得る塩はまた、体内におけるその治療効果に関し、以前は有しておらず、この活性成分の薬力学に対する正の影響をも有することができる所望の薬物速度論的特性を、この活性成分に初めて提供することができる。

【0166】

それらの分子構造により、式（Ｉ）で表される化合物は、キラルであることができ、したがって、種々の鏡像異性形態で生じ得る。したがって、それらはラセミ形態でまたは光学活性形態で存在し得る。
本発明の化合物のラセミ化合物または立体異性体の薬剤活性が異なり得るため、鏡像異性体を使用することが所望され得る。これらの場合において、最終生成物は、または中間体であっても、当業者に既知の、または合成においてもそのように採用される化学的または物理的手段により、鏡像異性化合物に分離することができる。

【0167】

ラセミアミンの場合には、ジアステレオ異性体を、混合物から光学活性分割剤との反応により生成させる。好適な分割剤は、（Ｒ）および（Ｓ）形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、安定なＮ−保護アミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）または種々の光学活性ショウノウスルホン酸などの光学活性酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセタートまたは炭水化物の他の誘導体またはシリカゲルに固定化された、キラルに誘導体化されたメタクリレートポリマー）の補助でのクロマトグラフ鏡像異性体分割である。この目的のための好適な溶離剤は、例えば、８２：１５：３の比での、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルなどの水溶性またはアルコール性溶媒混合物である。

【0168】

本発明は、さらに、少なくともさらなる１種の医薬活性成分、好ましくは、クラドリビン、またはインターフェロン、例えば、ペグもしくは非ペグインターフェロン、好ましくは、インターフェロンベータなどの他の共剤（co-agent）などの多発性硬化症の処置に使用される医薬と、および／または血管機能を改善する化合物と組み合わせて、あるいは例えば、フィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシン、またはそれらの免疫抑制類縁体、例えば、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；

【0169】

コルチコステロイド；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキサート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノール酸；ミコフェノラートモフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；ジフルコルトロンバレラート；ジフルプレドナート；アルクロメタゾンジプロピオナート；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ベクロメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾン；ベタメタゾンアセタート；ベタメタゾンジプロピオナート；ベタメタゾンホスファートナトリウム；ベタメタゾンバレラート；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチンクロル水和物；クラドリビン；クロベタソールプロピオナート；コルチゾンアセタート；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；デキサメタゾンアセタート；デキサメタゾンイソニコチナート；デキサメタゾンメタスルホベンゾアートナトリウム；デキサメタゾンホスファート；デキサメタゾンテブタート；ジクロリソンアセタート；ドキソルビシンクロル水和物；

【0170】

エピルビシンクロル水和物；フルクロロロンアセトニド；フルドロコルチゾンアセタート；フルドロキシコルチド；フルメタゾンピバラート；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；フルオコルトロンヘキサノアート；フルオコルトロンピバラート；フルオロメトロン；フルプレドニデンアセタート；フルチカソンプロピオナート；ゲムシタビンクロル水和物；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンアセタート、ヒドロコルチゾンブチラート、ヒドロコルチゾンヘミスクシナート；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；メチルプレドニゾロンアセタート；メチルプレドニゾロンヘミスクシナート；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノラートモフェチル；パラメタゾンアセタート；

【0171】

プレドナゾリン、プレドニゾロン；プレドニゾロンアセタート；プレドニゾロンカプロアート；プレドニゾロンメタスルホベンゾアートナトリウム；プレドニゾロンホスファートナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；テリフルノミド；サリドマイド；チオテパ；チキソコルトールピバラート；トリアムシノロン；トリアムシノロンアセトニドヘミスクシナート；トリアムシノロンベネトニド；トリアムシノロンジアセタート；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクロナール抗体、例えば、白血球受容体に対するモノクロナール抗体、例えば、ＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそれらのリガンド；

【0172】

または他の免疫調節化合物、例えば、ＣＴＬＡ４１ｇ、または他の接着分子阻害剤、例えば、セレクチンのアンタゴニストおよびＶＬＡ−４のアンタゴニストスを含むｍＡｂｓまたは低分子量阻害剤である免疫抑制剤と組み合わせてと組み合わせた、式（Ｉ）および関連する式で表される化合物の使用に関する。好ましい組成は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドでのものである。これらのさらなる、例えばインターフェロンベータなどの医薬を、同時にまたは連続して、例えば皮下、筋肉内または経口経路により投与し得る。
これらの組成物を、ヒトおよび獣医学における医薬として使用することができる。

【0173】

医薬処方物を、予め決定した量の投与単位毎の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。かかる単位は、例えば、０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは、１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは、５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができ、処置される疾患、投与方法および年齢、体重および患者の状態次第であり、または医薬処方物を、予め決定した量の投与単位毎の活性成分を含む投与単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位処方物は、上記に示したように、活性成分の１日用量または部分用量、あるいはその対応する画分を含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物を、薬剤の技術分野において一般的に既知のプロセスを使用して調製することができる。

【0174】

医薬処方物を、あらゆる所望の好適な方法を介した投与のために適合させることができ、例えば、経口（頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（頬、舌下または経皮を含む）、膣または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）方法による。かかる処方物を、薬学の分野において既知のあらゆるプロセスを使用して、例えば、活性成分に賦形剤（単数または複数）またはアジュバント（単数または複数）を組み合わせることにより調製できる。

【0175】

経口投与に適合させた医薬処方物を、例えば、カプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；食用泡(edible foam)または泡食品(foam food)；あるいは、水中油滴型液体エマルジョンまたは油中水滴型液体エマルジョン、などの別個の単位として投与することができる。

【0176】

よって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分の構成要素を、例えば、エタノール、グリセリン、水などの経口用の、無毒性である、薬学的に許容可能な不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細サイズに粉末状にし、それを類似の方法で粉末状にされた、例えばスターチまたはマンニトールなどの、例えば食用炭水化物などの薬学的賦形剤と混合することにより調製する。フレーバー剤、保存料、分散剤および色素が、同様に存在してもよい。

【0177】

カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、これでゼラチンの殻を充填することにより製造する。例えば固体形態の、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールなどの流動促進剤および潤滑剤を、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の医薬の利用率を高めるために、同様に加えてもよい。

【0178】

さらに、所望または必要である場合には、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに色素を、同様に混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから作られる甘味料などの天然糖、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。

【0179】

崩壊剤には、これらに限定されないが、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化するかまたは乾式プレスし、潤滑剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮することにより処方され、錠剤が得られる。粉末混合物を、上記のように、好適な方法で粉末化された化合物を、希釈剤または基剤と、および任意に例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、例えばパラフィンなどの溶解遅延剤、例えば第四級アンモニウム塩などの吸収促進剤および／または例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなどの吸収剤と混合することにより調製する。

【0180】

粉末混合物を、それを例えばシロップ、スターチペースト、アカシア粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液などの結合剤により湿潤させ、ふるいを通してそれを圧縮することにより顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を打錠機に通して、砕けて顆粒を形成する不均一な形状の塊を得ることができる。錠剤鋳型に付着することを防ぐために、顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油の添加により潤滑化させることができる。

【0181】

潤滑化された混合物を、次に圧縮し、錠剤を得る。活性成分はまた、自由に流動する（free-flowing）不活性賦形剤と組み合わせて、次に直接圧縮して、顆粒化または乾式プレスを行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびワックスの光沢層からなる、透明なまたは不透明な保護層が存在してもよい。色素を、異なる用量単位を差別化することを可能にするために、これらの被膜に添加することができる。

【0182】

例えば溶液、シロップおよびエリキシルなどの経口液体を、用量単位の形態で調製することにより、所定の量が予め特定された量の化合物を含むことができる。シロップを、水溶液中の化合物を好適なフレーバー剤で溶解させることにより調製することができ、一方でエリキシルを、無毒性アルコールビヒクルを使用して調製する。懸濁液を、無毒性ビヒクル中の化合物の分散により処方することができる。例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤および乳化剤、保存料、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリンなどのフレーバー添加剤あるいは他の人工甘味料などを、同様に添加することができる。

【0183】

経口投与のための用量単位処方物を、所望される場合には、マイクロカプセルにカプセル化することができる。処方物をまた、放出が延長または遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状材料を被覆することまたは包埋することなどにより調製することができる。

【0184】

式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体ならびに他の活性成分をまた、例えば小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームを、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。

【0185】

式（Ｉ）で表される化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的官能性誘導体ならびに他の活性成分をまた、化合物分子が結合したモノクロナール抗体を独立した担体として使用して送達することができる。化合物をまた、標的医薬担体として可溶性ポリマーに結合させることができる。かかるポリマーには、パルミトイルラジカルで置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンが包含されてもよい。化合物を、さらに、医薬の制御放出を達成するのに好適な生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋されたまたは両親媒性ブロックコポリマーなどと結合させてもよい。

【0186】

経皮投与に適合された医薬処方物を、独立したプラスターとして、レシピエントの表皮との拡張された密接な接触のために投与することができる。よって、例えば、活性成分を、一般的にPharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に記載されるように、プラスターからイオン泳動により、送達することができる。

【0187】

局所投与に適合された薬学的化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方できる。
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚、の処置のために、処方物を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を得るための処方物の場合において、活性成分を、パラフィン性または水混和性クリーム基剤のいずれかと共に用いることができる。代替的に、活性成分を処方し、水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤と共にクリームとして得ることができる。

【0188】

眼への局所適用に適合された医薬処方物には、活性成分が、好適な担体に、特に水性溶媒に溶解されるか懸濁された点眼剤が含まれる。
口腔中の局所適用に適合された医薬処方物には、薬用キャンディー、トローチおよびマウスウォッシュが包含される。

【0189】

直腸投与に適合された医薬処方物を、坐薬または浣腸の形態で投与することができる。
担体物質が固体である、経鼻投与に適合された医薬処方物には、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有し、鼻から吸い込んで摂取される方法で、すなわち鼻の近傍に保持され、粉末を含有する容器から鼻腔を経由した急速な吸入により投与される粗粉末を含む。担体物質として液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻剤に好適な処方物には、水または油中の活性成分溶液が包含される。

【0190】

吸入による投与に適合された医薬処方物には、エアロゾル、噴霧器または吸入器を備えた種々の加圧ディスペンサーにより発生させることができる、微粒子ダストまたはミストが包含される。
膣内投与に適合された医薬処方物を、ペッサリー、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、泡またはスプレー処方物として投与することができる。

【0191】

非経口投与に適合された医薬処方物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌物質(bacteriostatics)および溶質を含み、それにより処方物は処置されるべきレシピエントの血液で等張される、水性および非水性滅菌注射溶液；ならびに、懸濁媒体および増粘剤を含んでもよい、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。処方物を、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの単回用量または複数用量容器で投与し、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができ、使用直前の、例えば注射用の水などの滅菌担体溶液の添加のみが必要となる。

【0192】

配合に従って調製された注射溶液および懸濁液を、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
特に上述した構成成分に加え、処方物にはまた、特定のタイプの処方物に関し、当該技術分野において通常の他の剤が含まれていてもよいことは言うまでもなく；よって、例えば、経口投与に好適な処方物には、フレーバー剤が含まれていてもよい。

【0193】

式Ｉで表される化合物および他の活性成分の治療的有効量は、多数の因子に依存し、例えば、動物の年齢および体重、処置が求められる正確な疾患の状態、その重症度、処方物の性質および投与の方法が含まれ、最終的には処置する医師または獣医により決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般的に、１日当たりレシピエント（哺乳動物）の体重の０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、特に典型的には、１日当たり体重の１〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0194】

よって、７０ｋｇの体重である成体の哺乳動物について、１日当たりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日当たり個別の用量でまたは通常１日当たり一連の部分用量で投与することができ、これにより１日の全体用量が同一となる。塩もしくは溶媒和物のまたはその生理学的官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の画分として投与することができる。

【0195】

本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、スフィンゴシン１−リン酸関連障害を患っている該対象を処置するための方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸―１関連障害が、過剰免疫応答に関連する自己免疫障害または状態である方法に関する。

【0196】

本発明はさらに、免疫調節異常を処置するために有効な量の式（Ｉ）で表される化合物を対象に投与することを含む、該免疫調節異常を患っている対象を処置するための方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が：筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症および喘息からなる群から選択される自己免疫または慢性炎症性疾患である方法に関する。

【0197】

本発明はさらに、免疫調節異常が、骨髄、臓器移植拒否反応または移植片対宿主疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が：臓器および組織の移植、移植によって引き起こされた移植片対宿主病、関節リウマチを含む自己免疫症候群、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後の自己免疫疾患、

【0198】

炎症性および過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、座瘡、円形脱毛症、結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に伴うブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、

【0199】

可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性または難治性喘息、後期喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に伴う腸管病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、

【0200】

メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、白斑尋常性、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、

【0201】

ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、肥満、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防または毛髪の発芽を提供および／または毛髪の発生と髪の成長を促進することによる男性型脱毛症および老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症およびセザリー症候群、アジソン病、保存時に起こる臓器の虚血再灌流障害、移植または虚血性疾患、エンドトキシンショック、

【0202】

偽膜性大腸炎、薬物または放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物による中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕化、角膜アルカリ熱傷、皮膚炎多形性紅斑、リニア型ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、癌および高山病の転移、

【0203】

ヒスタミンおよびロイコトリエン−Ｃ_４の放出によって引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏により引き起こされる急性肝壊死、壊死、Ｂ型ウイルス肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝炎、遅発性肝不全、“アキュート・オン・クロニック（acute-on-chronic）”肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染症、ＨＣＭＶ感染症、ＡＩＤＳ、癌、老人性痴呆症、外傷および慢性細菌感染からなる群から選択される方法に関する。

【0204】

好ましい態様において、本発明の化合物を、再発寛解型多発性硬化症を含む多発性硬化症の処置に使用する。
式（Ｉ）で表される好ましい化合物は、本発明の例によりＳ１Ｐ_１受容体への結合について決定される、約１０μＭより小さい、好ましくは、約５μＭより小さい、より好ましくは、約１μＭより小さい、およびなおより好ましくは、約０．１μＭより小さいＫｉを示す。最も好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物は、Ｓ１Ｐ_１への結合について０．０１μＭより小さいＫｉを示す。
以下に、本発明をいくつかの例を用いて例示し、これは、本発明の範囲を限定するものとして見なされるものと解釈されない。

【実施例】

【0205】

例
式（Ｉ）のオキサジアゾール化合物は、液相化学と固相化学との両方のプロトコル、または液相と固相との複合プロトコルを使用して、複数の合成法により、容易に入手することができる開始材料から調製することができる。合成経路の例を、以下の例において説明する。特に明記しない限り、ラセミ混合物として得られる、式（Ｉ）と関連の式との化合物は、鏡像異性的に濃縮された混合物または純鏡像異性体を提供するために、分離することができる。

【0206】

以下の実験の説明において使用した市販の開始材料は、特に説明がない限り、ＡｌｄｒｉｃｈまたはＦｌｕｋａから購入した。以下に説明する例において提供したＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳのデータは、下記のようにして得られたものである：
ＨＰＬＣのデータ：
方法Ａ：ＨＰＬＣカラム：ＸｂｒｉｄｇｅＴＭ Ｃ８カラム、５０ｍｍ×４．６ｍｍ、２ｍＬ／分のフローで；Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡからＡＣＮ中０．０７％ＴＦＡまでの８分間の勾配。
方法Ｂ：ＨＰＬＣカラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、３０℃。勾配：ヘキサン／ＩＳＯＨ：８０／２０、０．１％ＴＥＡ、１ｍＬ／分のフローで。

【0207】

方法Ｃ：ＨＰＬＣカラム：Ｈｉｃｈｒｏｍ、Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｅｔｅｒｎｉｔｙ、２．５μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ、１ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）から５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）までの６．０分間の勾配、その後、５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）で４．６分間保持した。
方法Ｄ：ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２）、１００×４．６ｍｍ（プラス・ガード・カートリッジ）、２ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］：［ＭｅＣＮ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］）から５：９５（［Ｈ_２Ｏ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］：［ＭｅＣＮ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］）までの３．５分間の勾配、その後、５：９５（［Ｈ_２Ｏ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］：［ＭｅＣＮ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］）で２分間保持した。

【0208】

方法Ｅ：ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ（プラス・ガード・カートリッジ）、１ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］：［ＭｅＯＨ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸］）からＭｅＯＨ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸まで３０分間の勾配、その後、ＭｅＯＨ中０．１％（Ｖ／Ｖ）ギ酸で５分間保持した。
方法Ｆ：ＨＰＬＣカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、３μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ、２ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）から５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）までの３．５分間の勾配、その後、５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）で１．５分間保持した。

【0209】

方法Ｇ：ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ ５μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ（プラス・ガード・カートリッジ）、２ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）から５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）まで３．５分間の勾配、その後、５：９５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）で１．５分間保持した。
方法Ｈ：ＨＰＬＣカラムに適用した方法Ｈの勾配：Ｓｕｐｅｌｃｏ、Ａｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標） Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８またはＨｉｃｈｒｏｍ Ｈａｌｏ Ｃ１８、２．７μｍ Ｃ１８、１００×４．６ｍｍ。
方法Ｉ：ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ５μｍ Ｃ１８、１５０×４．６ｍｍ（プラス・ガード・カートリッジ）、１ｍＬ／分のフローで；９５：５（［Ｈ_２Ｏ中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム］：ＭｅＯＨ）からＭｅＯＨまで２２分間の勾配、その後、ＭｅＯＨで４分間保持した。

【0210】

方法Ｊ：ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１ｍＬ／分のフローで；ヘキサン−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ−ＤＥＡ ７０：３０：０．１：０．１の均一溶媒。
方法Ｋ：ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＪＨ、５μｍ、２５０×４．６ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１ｍＬ／分のフローで；ヘキサン−ＥｔＯＨ−ＴＦＡ ９７：３：０．１の均一溶媒。
方法Ｌ：ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−ＲＨ、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、４０℃、１ｍＬ／分のフローで；０．１ＭのＫＰＦ_６．−ＡＣＮ ６５：３５である均一溶媒緩衝液、ｐＨ２。
方法Ｍ：ＨＰＬＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−ＲＨ、５μｍ、１５０×４．６ｍｍ（Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、１ｍＬ／分のフローで；０．１ＭのＨＣｌＯ_４／ＮａＣｌＯ_４．−ＡＣＮ ６０：３０である均一溶媒緩衝液、ｐＨ２。

【0211】

すべての方法におけるＵＶ検出（マックスプロット(maxplot)）。
質量スペクトル：
方法Ａ：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）；ＧＣ／ＭＳ；ＧＣ Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ＆ＭＳ Ａｇｉｌｅｎｔ ５９７３。
方法Ｂ：ＵＰＬＣ／ＭＳ：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ、カラムＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７ｍ ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム＋５％のＡＣＮ）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、３分間にわたり５％のＢから１００％のＢへの勾配、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、正および負のＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）。

【0212】

^１Ｈ−ＮＭＲのデータ：
特に説明がない限りＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
分取ＨＰＬＣ精製：
分取ＨＰＬＣ精製は、特に説明がない限り、（登録商標）ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、１０ｍ、５０×３００ｍｍを備えたＨＰＬＣ ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ ＬＣ ４０００ Ｓｙｓｔｅｍにより実施した。すべてのＨＰＬＣ精製は、ＡＣＮ／Ｈ_２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）の勾配により実施した。
質量基準自動分取（MD自動分取）精製：

【0213】

分取ＨＰＬＣ精製は、特に説明がない限り、Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１００ｍｍ ５ｍを備えた、Ｗａｔｅｒｓの質量基準自動分取Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘにより実施した。ＨＰＬＣ精製はすべて、ＡＣＮ／Ｈ_２ＯまたはＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ＨＣＯＯＨ（０．１％）の勾配により実施した。
マイクロ波化学は、Ｂｉｏｔａｇｅの単一モードのマイクロ波反応器Ｅｍｒｙｓ（商標）ＯｐｔｉｍｉｓｅｒもしくはＩｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ、またはＣＥＭのＥｘｐｌｏｒｅｒで実施した。

【0214】

基本手順：
基本手順１：アミドキシム部分を形成するための基本手順
ＥｔＯＨ中のニトリル誘導体（１ｅｑ）の溶液（１〜５ｍＬ／ニトリル誘導体のｍｍｏｌ）に、ＮＨ_２ＯＨ（５ｅｑ）の５０％水溶液を加えた。得られた混合物を、ＲＴ〜８０℃に及ぶ温度で、１〜７２時間撹拌した。予想される化合物を沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、ＥｔＯＨ、ｉＰｒｅＯＨまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥させ、予想されるアミドキシム誘導体を得た。

【0215】

他の場合のすべてにおいて、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿するまで水またはｉＰｒｅＯＨなどの適当な溶媒で希釈した。沈殿物をろ過して取り除き、ｉＰｒｅＯＨまたは水などの適当な溶媒により洗浄した後、減圧下で乾燥し、予想されるアミドキシム誘導体を得た。沈殿しなかった場合、濃縮混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、有機層を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。

【0216】

基本手順２：アミドキシム部分を形成するための基本手順
ＥｔＯＨ中のニトリル誘導体（１ｅｑ）の溶液（１〜５ｍＬ／ニトリル誘導体のｍｍｏｌ）に、ＮＨ_２ＯＨ．ＨＣｌ（１．１ｅｑ）およびＥｔ_３Ｎ（１．２ｅｑ）を加えた。得られた混合物を、ＲＴ〜８０℃に及ぶ温度で、１〜７２時間撹拌した。予想される化合物が沈殿する場合において、沈殿物をろ過して取り除き、ＥｔＯＨ、ｉＰｒｅＯＨまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。他の場合のすべてにおいて、反応混合物を減圧下で濃縮し、沈殿するまで水またはｉＰｒｅＯＨなどの適当な溶媒で希釈した。

【0217】

沈殿物をろ過して取り除き、ｉＰｒｅＯＨまたは水などの適当な溶媒で洗浄した後、減圧下で乾燥し、予想されるアミドキシム誘導体を得た。沈殿しなかった場合、濃縮混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶解し、有機層を水（２回）およびブライン（２回）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して、予想されるアミドキシム誘導体を得た。

【0218】

基本手順３：オキサジアゾール環を形成するための基本手順
ＤＩＥＡ（２．０〜２．２ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１．０〜１．１ｅｑ）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ中のカルボン酸誘導体（１ｅｑ）の溶液（４ｍＬ／カルボン酸誘導体のｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を、０℃で５〜３０分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体（１．０〜１．２ｅｑ）を、そのままで、またはＤＭＦ溶液（２ｍＬ／アミドキシム誘導体のｍｍｏｌ）として加えた。得られた混合物を、０℃またはＲＴで３０分〜１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ_２Ｏ、ＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。

【0219】

水層を１回抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、トルエン（６ｍＬ／カルボン酸誘導体のｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍＬ／カルボン酸誘導体のｍｍｏｌ）に取り込むか、またはＡＣＮ（８．５ｍＬ／カルボン酸誘導体のｍｍｏｌ）に取り込んだ。得られた混合物を、８０℃から還流の間の温度で１２〜７２時間加熱した。反応混合物を、Ｅｔ２Ｏ、ＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃなどの適切な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィまたは沈殿で精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。

【0220】

基本手順４：オキサジアゾール環を形成するための基本手順
ＤＩＥＡ（２．０〜２．２ｅｑ）およびＨＡＴＵ（１．０〜１．１ｅｑ）を、０℃に冷却した無水ＤＭＦ中のカルボン酸誘導体（１ｅｑ）の溶液（４ｍＬ／ｍｍｏｌのカルボン酸誘導体）に加えた。得られた混合物を、０℃で５〜３０分間撹拌した。その後、アミドキシム誘導体（１．０〜１．２ｅｑ）を、そのままで、またはＤＭＦ溶液（２ｍＬ／ｍｍｏｌのアミドキシム誘導体）として加えた。得られた混合物を、０℃またはＲＴで３０分〜１８時間撹拌した。反応混合物を、Ｅｔ_２Ｏ、ＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。

【0221】

水層を１回抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡＣＮに取り込んだ（８．５ｍＬ／ｍｍｏｌのカルボン酸誘導体）。得られた混合物を、ＭＷ照射下１５０℃で３０分間加熱した。反応混合物を、Ｅｔ_２Ｏ、ＭＴＢＥまたはＥｔＯＡｃなどの適当な溶媒で希釈した後、水およびブラインで洗浄した。水層を１回抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧下で蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィまたは沈殿で精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。

【0222】

基本手順５：オキサジアゾール環を形成するための基本手順
マイクロ波の器に、カルボン酸誘導体（１ｅｑ）、アミドキシム誘導体（１．１ｅｑ）、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４ｅｑ）、およびＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ／ｍｍｏｌのカルボン酸）を加えた。反応混合物を、ＲＴで２〜１８時間撹拌した。その後、ピリジンを加え（０．３ｍＬ／ｍｍｏｌのカルボン酸）、混合物を、マイクロ波照射下１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、ＤＣＭとＨ_２Ｏとの間で分配した。層を分離し、有機層をＨ_２Ｏで洗浄し、混合物を疎水性フリット(hydrophobic frit)に通した。溶媒を真空下で除去し、再結晶化、沈殿またはフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製し、予想されるオキサジアゾール誘導体を得た。

【0223】

基本手順６：ベンジル型アルコールの酸化
ベンジル型アルコール誘導体（１ｅｑ）を、ジオキサンに溶解し（７ｍＬ／ベンジル型アルコールのｍｍｏｌ）、二酸化マンガン（８ｅｑ）を加えた。混合物を７０℃で終夜加熱し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、ガソリン(petrol)／ジエチルエーテルの混合物により粉末にして、対応するベンズアルデヒド誘導体を得た。

【0224】

基本手順７：アミノ酸誘導体による還元的アミノ化
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｅｑ）を、１：１のメタノール／ＤＣＭ混合物（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）と酢酸（２．５ｅｑ）との中のアルデヒド誘導体（１．１ｅｑ）と適切なアミノ酸（２ｅｑ）との溶液に加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、陽圧下でフリットを介してろ過した。ろ過物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；１０ｅｑ）を加え、続いて、ｐＨが３〜４の範囲になるまでＡｃＯＨを加えた。得られた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５ｅｑ）を加え、混合物を１６時間撹拌し、溶媒を真空中で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製した。

【0225】

基本手順８：ｔｅｒｔ−ブチルエステルの加水分解
ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（１ｅｑ）に、ジオキサン中の塩酸（４Ｎ、２０〜５０当量）を加え、反応混合物をＲＴで１時間〜２４時間撹拌した。その後、この溶液を蒸発乾固させ、残渣を、ＣＨ_３ＣＮ、ＤＣＭ、ＭＴＢＥまたはＥｔ_２Ｏなどの溶媒から沈殿させることで精製し、表題の化合物を得た。沈殿しなかった場合、表題の化合物を、逆相ＨＰＬＣまたは質量基準自動分取により精製した。

【0226】

基本手順９：メチルエステルまたはエチルエステルの加水分解
ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨ（５ｍＬ／エステル誘導体のｍｍｏｌ）またはＭｅＯＨ／ＴＨＦ１：１もしくはＥｔＯＨ／ＴＨＦ１：１（５ｍＬ／エステル誘導体のｍｍｏｌ）の溶液中のメチルエステルあるいはエチルエステル誘導体（１ｅｑ）に、水酸化ナトリウム（５Ｍ、５ｅｑ）を加え、反応混合物をＲＴで１時間〜２４時間撹拌した。その溶液を蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃに取り込み、ＨＣｌの１Ｎ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、表題の化合物を得た。

【0227】

基本手順１０：臭化ベンジルの、第１級および第２級アミンでの置換
ＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦ（１．５〜３ｍＬ／ｍｍｏｌの臭化ベンジル誘導体）中の臭化ベンジル誘導体（１ｅｑ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３（２〜３ｅｑ）および第１級または第２級アミン（１．２ｅｑ）を加えた。反応混合物を、６０℃またはＲＴで終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化により精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。

【0228】

基本手順１１：ベンジルアミンの置換
ＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＦ（１．５〜３ｍＬ／ｍｍｏｌのベンジルアミン誘導体）の中のベンジルアミン誘導体（１ｅｑ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３またはＮａＨＣＯ_３（２〜３ｅｑ）とブロモ酢酸アルキルなどの求電子剤（１．２ｅｑ）とを加えた。反応混合物を、ＲＴまたは６０℃で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィまたは再結晶化で精製し、予想されるベンジルアミン誘導体を得た。

【0229】

基本手順１２：Ｎ−酸化物の調製
式（Ｉ）の化合物（１ｅｑ）を、ＤＣＭに溶解した（１０ｍＬ／オキサジアゾール誘導体のｍｍｏｌ）。０℃で、３−クロロペルオキシ安息香酸（１ｅｑ．）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌した。その後、蒸発させ、粗生成物をＭＤ自動分取で精製し、予想されるＮ−酸化物誘導体を得た。

【0230】

中間体１：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸

【化46】

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ステップ１：メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Acceledev 000625、１５ｇ；５６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＲＴで、塩化チオニル（１６ｍＬ；２２３ｍｍｏｌ）を１５分間にわたり滴加した。反応混合物をＲＴで１２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和水性溶液（２００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、オレンジ色の固体として表題の化合物を得た（１４．８ｇ、９４％）。

【数1】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７１分（純度：９９．０％）。

【0231】

ステップ２：メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（６ｇ；２１ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（３．２ｇ；２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４．７ｇ；１０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．５ｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、トルエン（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を５分間真空にパージした後、Ｎ_２で脱気し、その後、３時間還流した。反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、トルエン（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ過物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に取り込まれた茶色油を提供した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３溶液の飽和水溶液（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、茶色油として表題の化合物を提供した（６．４ｇ、定量的なもの）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．３３分（純度：６０．０％）。

【0232】

ステップ３：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−4−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシラート（５ｇ；１７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで、水酸化ナトリウム（１０．２ｍＬ；５Ｍ；５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を、水（３００ｍＬ）に取り込まれた茶色固体を得るまで濃縮し、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相をＨＣｌ ｃｃでｐＨ２まで酸性化した後、沈殿するまで濃縮した（半分の体積）。懸濁液をろ過して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た。

【数2】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２７８．９（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．５７分（純度：９８．７％）。

【0233】

中間体２：２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸

【化47】

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ステップ１：メチル２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（Combiblocks PN-8756、１．９g、６．７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ジフルオロメチル−ベンゼン（Fluorochem 023878、１．７g、８．１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、ジオキサン（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中で調製した。得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。

【0234】

反応混合物をＭＴＢＥ（６０ｍＬ）で希釈した後、水（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＤＣＭ／ヘプタン）による精製後、無色油として表題の化合物が得られた（１．４ｇ、７６％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．０分（純度：９９．１％）。

【数3】

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【0235】

ステップ２：２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸
ＮａＯＨの５Ｎ水溶液（１．５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中メチル２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（１．４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を７０℃で１時間加熱した後、蒸発させた。残渣を水（２５ｍＬ）およびＨＣｌの５Ｎ水溶液（３ｍＬ）に取り込んだ後、ＭＴＢＥ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色粉末として表題の化合物を得た（１．３ｇ、９３％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２分（純度：９８．９％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６１．１（Ｍ−Ｈ）⁻。

【数4】

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【0236】

中間体３：２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸

【化48】

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ステップ１：メチル４−ブロモ−３−（ブロモエチル）ベンゾアート
Ｎ_２雰囲気下、ＣＨＣｌ_３（１Ｌ）中メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（Aldrich 532878、５０ｇ；２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（４７ｇ；２６２ｍｍｏｌ）を一度に加え、α，α’−アゾイソブチロニトリル（７２０ｍｇ；４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２日間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却し、水（５００ｍＬ）を加えた。

【0237】

有機層を、５０ｍＬのＮａＨＣＯ_３飽和溶液、水（３４０ｍＬ）、その後ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色固体として表題の化合物を得た。それを、ペンタン（２×５００ｍＬ）で洗浄して、黄色固体として表題の化合物を得た。

【数5】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４４分（純度：９７．９％）。

【0238】

ステップ２：メチル４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（１．１Ｌ）中メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾアート（３８ｇ；１２２ｍｍｏｌ）の溶液を４日間還流した。濃縮後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液（２００mL）、ブライン（２００mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、濃縮して、ベージュ色固体として表題の化合物を得た（３０g、９４％）。

【数6】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２２７．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４２分（純度：９３．０％）。

【0239】

ステップ３：メチル２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート
メチル４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンゾアート（４０ｇ；１５４ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（２３ｇ；１７０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０７ｇ；７７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８ｇ；１．５ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下で、トルエン（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）に取り込んだ。反応混合物を真空にパージした後、Ｎ_２で脱気し、その後、１時間還流した。反応混合物をＲＴまで冷却し、セライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で洗浄した。

【0240】

ろ過物を濃縮して、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に取り込まれた黄色油を提供した。有機層を、ＮａＨＣＯ_３溶液の飽和水溶液（２５０ｍＬ）、水（２５０ｍＬ）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、さらに精製せずに使用する黄色油としての表題の化合物を得た（４２ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．３４分（純度：８９．４％）。

【0241】

ステップ４：２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボン酸
ＥｔＯＨ（１．２Ｌ）中メチル２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−カルボキシラート（４０ｇ；１４８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、ＲＴで、ＮａＯＨ（８９ｍＬ；５Ｍ；４４５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＲＴまで冷却、濃縮して、水（８００ｍＬ）に取り込まれた黄色固体を与え、水相をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水相をＨＣｌ ｃｃ（４０ｍＬ）でｐＨ２まで酸性化し、それをＥｔＯＡｃ（２×４００ｍＬ）で抽出した。

【0242】

合わせた有機物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮して、黄色固体として表題の化合物を得た（３５ｇ、９２％）。

【数7】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２５５．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．５２分（純度：９６．４％）。

【0243】

中間体４：２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸

【化49】

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メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアート（２０ｇ、８７ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（２４．９ｇ、１３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４ｇ、１７５ｍｍｏｌ）およびビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（６５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下で、ジオキサン（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中で調製した。混合物を１００℃で３時間加熱した。ＮａＯＨの５Ｎ水溶液（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を１００℃でさらに１時間撹拌した。反応混合物をＲＴで冷却し、水層を除去した。有機層を、セライトパッドに通してろ過し、減圧下で７５ｍＬまで濃縮し、水（１２５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。

【0244】

水層を、ＨＣｌの５Ｎ水溶液（２５ｍＬ）でｐＨ１まで酸性化し、ＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、セライトパッドに通してろ過した。溶液を１００ｍＬまで濃縮した後、ヘプタンを加えた（２００ｍＬ）。混合物を１００ｍＬまで濃縮した。沈殿物をろ過して取り除き、ヘプタンで２回すすいだ後、減圧下で乾燥して、白色粉末として表題の化合物を得た（２２．５g、９２％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）、Ｒｔ ４．４分（純度：１００％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２７９．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【数8】

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【0245】

中間体５：ｔｅｒｔ−ブチル２−[｛４−[アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ]ブタノアート

【化50】

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ステップ１：３−フルオロ−４−[（メチルアミノ）メチル]ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（１５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０℃で、メチルアミンの４０％水溶液に加え、５分間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥、真空下で濃縮し、茶色液体として表題の化合物を提供した（１０ｇ、８９％）。

【数9】

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【0246】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−[（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ]ブタノアート
表題の化合物を、３−フルオロ−４−[（メチルアミノ）メチル]ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチラートから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色液体（９．５g、７１％）として単離した。

【数10】

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【0247】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−[｛４−[アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ]ブタノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−[（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ]ブタノアートから出発する基本手順２に従い調製した。それを白色固体として単離した。

【数11】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３０７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ；２．３分（純度：９８．２％）。

【0248】

中間体６：メチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート

【化51】

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ステップ１：メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート
ＤＭＦ（３４ｍＬ）中４−［（１Ｒ）１−アミノエチル］ベンゾニトリル（Haoyuan Chemexpress、３．４ｇ；２３ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（３．９ｇ；４６ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモプロピオナート（２．８ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、有機層をＨ_２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンが５：９５〜２５：７５である勾配）で精製し、白色固体（２．１ｇ、４０％）としてメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（最初に溶出した化合物）およびオレンジ色固体（２．３ｇ、４３％）としてメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート（次に溶出した化合物）を得た。

【0249】

メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート：

【数12】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．５８分（純度：７０．７％）。
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート：

【数13】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）、ｎ．ｄ（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．４９分（純度：７２．４％）。

【0250】

ステップ２：メチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート
表題の化合物を、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートから出発する基本手順１に従い調製した。それを帯黄色油として単離した（２．３g、９３％）。

【数14】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0251】

中間体７：メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート

【化52】

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表題の化合物を、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートから出発する基本手順１（中間体６のステップ１の下で記載された合成）に従い調製した。それを黄色油として単離した（２．１g、８０％）。

【数15】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0252】

中間体８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート

【化53】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート
表題の化合物を、４−[（１Ｓ）−１−アミノエチル]ベンゾニトリル（Haoyuan Chemexpress）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートから出発する基本手順１１に従い調製した。それを黄色油として単離した（１．３g、７３％）。

【数16】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0253】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナートから出発する基本手順１に従い調製し、白色の泡状物質として単離した（１．３ｇ、８７％）。

【数17】

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【0254】

中間体９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート

【化54】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート
表題の化合物を、４−[（１Ｒ）−１−アミノエチル]ベンゾニトリル（Haoyuan Chemexpress）およびｔｅｒｔ−ブチルブロモアセタートから出発する基本手順１１に従い調製し、黄色油として単離した。

【数18】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．７７分（純度：９９．４％）。

【0255】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナートから出発する基本手順１に従い調製し、黄色油として単離した（８００ｍｇ、８６％）。

【数19】

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【0256】

中間体１０：メチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート

【化55】

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ステップ１：メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中４−［（１Ｓ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル（Haoyuan Chemexpress、１ｇ；６．８ｍｍｏｌ）に、炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１４ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモプロピオナート（０．８４ｍＬ；７．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ_２Ｏで３回、ブラインで１回洗浄した後、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮した。

【0257】

粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンが５：９５〜２５：７５である勾配）で精製し、淡黄色固体（４８０ｍｇ；３０％）としてメチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート（最初に溶出した化合物）および黄色い固体（４７０ｍｇ；３０％）としてメチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（次に溶出した化合物）を得た。
メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート：

【数20】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．５７分（純度：７９％）。

【0258】

メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート：

【数21】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．５２分（純度：８９．２％）。
ステップ２：メチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｄ−アラニナート
表題の化合物を、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートから出発する基本手順１に従い調製した。それを無色油として単離した（５００ｍｇ、９３％）。

【数22】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0259】

中間体１１：メチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｌ−アラニナート

【化56】

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表題の化合物を、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートから出発する基本手順１（中間体１０のステップ１の下で記載されている合成）に従い調製した。それを無色油として単離した。

【数23】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２６６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0260】

中間体１２：エチル（２Ｓ）−２−［（（１Ｒ）−１−｛４−[アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル]フェニル｝エチル）アミノ］ブタノアート

【化57】

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ステップ１：エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートおよびエチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート
表題の化合物を、４−［（１Ｒ）−１−アミノエチル］ベンゾニトリル（Haoyuan Chemexpress）およびエチル２−ブロモブチラートから出発する基本手順１１に従い調製した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタンが５：９５〜２５：７５である勾配）で精製し、無色の油（３４５ｍｇ、１９％）としてエチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート（２番目に溶出した化合物）および無色油（４６０ｍｇ、２６％）としてエチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート（１番目に溶出した化合物）を得た。

【0261】

エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート：

【数24】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
エチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアート：

【数25】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．１７分（純度：９９％）。

【0262】

ステップ２：エチル（２Ｓ）−２−［（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ブタノアート
表題の化合物を、エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートから出発する基本手順１に従い調製し、無色油として単離した（３３０ｍｇ、８５％）。

【数26】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0263】

中間体１３：エチル（２Ｒ）−２−［（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）アミノ］ブタノアート

【化58】

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表題の化合物を、エチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートから出発する基本手順１に従い調製し（中間体１２のステップ１の下で記載した合成）、固体として単離した（４８０ｍｇ、９３％）。

【数27】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0264】

中間体１４：エチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−４−メチルペンタノアート

【化59】

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ステップ１：３−（ブロモエチル）−５−フルオロベンゾニトリル
３−フルオロ−５−メチルベンゾニトリル（Hognda Trading；１００ｇ、０．７４ｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、２５℃で、アセトニトリル（１Ｌ）に取り込んだ。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０５ｇ、０．５９ｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．４ｇ、０．０１４ｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１ｈ２０分加熱した。反応混合物を２５℃まで冷却し濃縮した。残渣を希釈し、０〜５℃まで冷却し、同じ温度で１５分間撹拌した。沈殿したスクシンイミドをろ過し、ろ過物を濃縮し、黄色油として粗生成物を得た（９０ｇ）。それを石油エーテル（２００ｍＬ）に取り込み、−２０℃まで冷却し、３０分間撹拌した。沈殿した固体をろ過し、乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数28】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：４．１７分（純度：９９．４％）。

【0265】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルペンタノアート
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中３−（ブロモメチル）−５−フルオロベンゾニトリル（４．０ｇ、０．０２ｍｏｌ）に、重炭酸ナトリウム（３．９ｇ、０．０４６ｍｏｌ）およびエチルＤ−ロイシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（４．２ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。

【数29】

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【0266】

ステップ３：エチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−４−メチルペンタノアート
エタノール（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−４−メチルペンタノアート（３．０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシルアミン（１．２ｍＬ、０．０１９ｍｏｌ）を加え、それを０℃で１６ｈｒ撹拌した。反応混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを使用するクロマトグラフィで精製し、白色固体（２．３ｇ、７０％）として表題の化合物を得た。

【数30】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．９６分（純度９８．３％）。

【0267】

中間体１５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｎ−メチルバリナート

【化60】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアート
酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５０ｍＬ）中ＤＬ−バリン（２５ｇ、０．２１３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で、ＨＣｌＯ_４（６４．２ｇ、０．３２０ｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をＲＴで３６ｈ撹拌した。それを水で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ）中で抽出した。有機層を、１０％の重炭酸ナトリウム溶液（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、茶色い液体として表題の化合物を得た。

【数31】

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【0268】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−３−メチルブタノアート
窒素下、乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアート（８．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（FluoroChem Ltd、９．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（１０．２ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、所望の生成物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。

【数32】

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【0269】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタノアート
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−３−メチルブタノアート（７．２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．２ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で滴加した。得られた混合物をＲＴで２０分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（６ｍＬ、０．０９４ｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物をＲＴで３ｈｒ撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。

【数33】

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【0270】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）エチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｎ−メチルバリナート
エタノール（３０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］−３−メチルブタノアート（３．４ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の撹拌溶液に、５０％の水性ヒドロキシアミン（１．４ｍＬ、０．０２１ｍｏｌ）を添加した。混合物を−２０℃で１２ｈ撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。固体を酢酸エチル（５ｍＬ）で再結晶化し、ろ過し、真空下で乾燥し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数34】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．６６分（純度９８．６％）。

【0271】

中間体１６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート

【化61】

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ステップ１：４−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、４−アセチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２０．５ｍＬ；２Ｍ；４１ｍｍｏｌ）およびチタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（５．６ｍＬ；１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ、１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで２ｈ撹拌した。水酸化アンモニウム２５％（１００ｍＬ）を加え、反応物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。その後、それを、セライトのパッドを通してろ過し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。ろ過物を分液漏斗に注ぎ、有機層を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過し、減圧下で濃縮して、薄黄色油として表題の化合物を得た（５．４ｇ；９７％）。それを、さらに精製せずに次のステップに使用した。

【0272】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート
表題の化合物を、４−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリルおよびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色油として単離した。

【数35】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．８３分（純度：９６．８％）。

【0273】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナートから出発する基本手順１に従い調製し、白色粉末として単離した（２．６８ｇ、定量的）。

【数36】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．３３分（純度：８８．５％）。

【0274】

中間体１７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート

【化62】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモイソブチラートおよびベンジルアミンから出発する基本手順１０に従い調製した。それを、無色液体として単離した。

【数37】

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【0275】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノアート
酢酸エチル（１Ｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−２−メチルプロパノアート（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に、触媒であるパラジウム−炭素（１０％、２．２ｇ）を加えた。得られた混合物を、ＲＴで１８ｈ、５Ｋｇ／ｃｍ^２の水素圧下に置いた。反応混合物をろ過した。ろ過物を濃縮し、淡緑色の液体として表題の化合物を得た。

【数38】

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【0276】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノアートおよび４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミドから出発する基本手順１０に従い調製した。表題の化合物を、無色液体として単離した。

【数39】

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【0277】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアートから出発する基本方法１に従い調製し、白色固体として単離した。

【数40】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．２５分（純度：９９．４％）。

【0278】

中間体１８：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバマート

【化63】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバマート
４−（１−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（Ukrorgsynthsis Ltd、２ｇ；１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ；１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＡＣＮ（３０ｍＬ）中に調製した。ＡＣＮ（１０ｍＬ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（２．９ｇ；１３．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えて、得られた溶液をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を濃縮し、反応混合物をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィで精製し、黄色ペーストとして表題の化合物を得た（２．２ｇ、８２％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２４６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４５．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．２０分（純度：１００％）。

【0279】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メイル］フェニル｝エチル）カルバマート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバマートから出発する基本手順１に従い調製し、白色粉末として単離した（２．３ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）２８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．１１分（純度：９９．６％）。

【0280】

中間体１９：メチルＮ−（１−｛３−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル１）−Ｎ−メチルアラニナート

【化64】

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ステップ１：３−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル
表題の化合物を、３−アセチルベンゾニトリルから出発する、中間体１６のステップ１で使用した手順に従い調製した。それを、無色油として単離した（１ｇ；９２％）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．５４分（純度：７４％）。

【0281】

ステップ２：メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート
化合物を、３−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリルおよびメチル２−ブロモプロピオナートから出発する基本手順１１に従い調製し、無色油として表題の化合物を得た。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．５４分（純度：７４％）。

【0282】

ステップ３：メチルＮ−（１−｛３−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアラニナート
表題の化合物を、メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナートから出発する基本手順１に従い調製し、無色油として単離した（３３０ｍｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２８０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0283】

中間体２０：メチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート

【化65】

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ステップ１：メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート
表題の化合物を、３−［１−（メチルアミノ）エチル］ベンゾニトリル（中間体１９、ステップ１）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色油として単離した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．４２分（純度：１００％）。

【0284】

ステップ２：メチルｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート
表題の化合物を、メチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナートから出発する基本手順１に従い調製し、無色の粘着性油として単離した（１．４３ｇ、９８％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３０８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：１．７８分（純度：７８．４％）。

【0285】

中間体２１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート

【化66】

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ステップ１：３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（FluoroChem ltd、１６ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液を、５〜１０℃で、メチルアミンの４０％水溶液（７００ｍＬ）に加え、５分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出し、溶媒をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、茶色液体として（１２．０ｇ、９５％）の表題の化合物を得た。

【数41】

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【0286】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモイソブチラートから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色油として単離した。

【数42】

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【0287】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアートから出発する基本手順１に従い調製し、白色固体として単離した。

【数43】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．１４分（純度：９８．１％）。

【0288】

中間体２２：ｔｅｒｔ−ブチルN−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート

【化67】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナート
４−アセチルベンゾニトリル（５００ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシナート（５８８ｍｇ；４．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解した。ＡｃＯＨ（１０３μｌ；１．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて還流で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチリデン］グリシナート（８８９ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１８ｍＬ）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（３９０ｍｇ；１０．３ｍｍｏｌ）を分割して加え、その結果、発熱反応（還流）となった。

【0289】

反応物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒蒸発後、得られた黄色油をフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：２．７７分（純度：９８．２％）。

【0290】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］グリシナートから出発する基本手順１に従い調製し、無色の泡状物質として単離した（２９０ｍｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）：１．３１分（純度：１００％）。

【0291】

中間体２３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナートおよび中間体２４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート

【化68】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、４−アセチルベンゾニトリル（５．０ｇ；３４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２１ｍＬ；ＴＨＦ中２．００Ｍ溶液；４２ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（５．６ｍＬ；１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ；１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。水酸化アンモニウム溶液２５％（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。その後、セライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。

【0292】

有機相を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、未精製物をＣＨ_３ＣＮ（４１ｍＬ）に溶解した。炭酸カリウム（１０．３ｇ；７４ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．５ｍＬ；３７ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、濃縮し油を得、それをフラッシュクロマトグラフィで精製して、無色油として表題の化合物を得た。

【数44】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．８３分（純度：９６．８％）。

【0293】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナートおよびｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート
表題の化合物を、ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート（１．４ｇ；５．１ｍｍｏｌ）から出発する基本手順１に従い調製し、白色固体として１．６ｇ（定量的）を得た。それを、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌｌ ＯＪ−Ｈ ２５０ｍｍ×２０ｍｍ×５μＭカラム（８．０ｍＬ／分の速度でイソプロパノール／ヘプタン（ｖ：ｖ＝１５：８５）で溶出した）のキラルＨＰＬＣにより精製し、白色固体（６７７ｍｇ；４８％）としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート（２番目に溶出した化合物）および白色固体（６０６ｍｇ；４３％）としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート（１番目に溶出した化合物）を得た。

【0294】

ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｓ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート：

【数45】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ１２．５５分（純度：１００．０％）。

【数46】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルグリシナート：

【数47】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：３０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ ８．９９分（純度：１００．０％）。

【数48】

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【0295】

中間体２５：メチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアラニナート

【化69】

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ステップ１：メチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナート
ＴＨＦ（５０ｍＬ）に、４−アセチルベンゾニトリル（５．０ｇ；３４ｍｍｏｌ）、メチルアミン（２１ｍＬ；ＴＨＦ中２．００Ｍ溶液；４２ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（５．６ｍＬ；１９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５．５ｇ；１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで２ｈ撹拌した。水酸化アンモニウム溶液２５％（１００ｍＬ）を加え、反応混合物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。その後、それを、セライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、未精製物をＣＨ_３ＣＮ（１５ｍＬ）中に溶解した。

【0296】

炭酸カリウム（３．８ｇ；２７ｍｍｏｌ）およびメチル２−ブロモプロピオナート（１．５ｍＬ；１３．７ｍｍｏｌ）をＲＴで加え、反応混合物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥、ろ過、濃縮した。得られた油をフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物を得た。

【数49】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２４７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．５１分（純度：７０．１％）。

【0297】

ステップ２：メチルＮ−（１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）−Ｎ−メチルアラニナート
表題の化合物を、メチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナートから出発する基本手順１に従い調製した。それを無色油として単離した（１１３ｍｇ；定量的）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0298】

中間体２６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート

【化70】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］グリシナート
４−アセチルベンゾニトリル（１．０ｇ；６．９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルグリシナート（１．２ｇ；９．０ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解した。混合物を、ディーン・スターク・トラップを用いて還流で撹拌した。ＡｃＯＨ（２０７μＬ；３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに終夜加熱した。溶媒を蒸発させた。未精製物をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）中に溶解した。溶液を０℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（７８１ｍｇ；２１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。

【0299】

反応物を０℃で１ｈ撹拌し、ＲＴで終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。粗残渣をＥｔＯＡｃに懸濁し、ＮＨ_４Ｃｌ飽和溶液、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒蒸発後、得られた黄色油を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、無色油として表題の化合物７１６ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．７９分（純度：９９．２％）。

【0300】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）グリシナート
表題の化合物を、ステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−シアノフェニル）エチル］グリシナートから出発する基本手順１に従い調製した。それを、無色の泡状物質として単離した（６４６ｍｇ；８０％）。

【数50】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ １．７７分（純度：９７．３％）。

【0301】

中間体２７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）ブタノアート

【化71】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノブタノアート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモブチラート（１０ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化アンモニウム溶液２５％（８００ｍＬ）をＲＴで加えた。反応物をＲＴで２４ｈ撹拌した。反応混合物を、低温（３５〜３８℃）で、真空下で濃縮した。その後、それをＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮し、無色液体として表題の化合物（６．２ｇ、８５％）を得た。

【数51】

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【0302】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］ブタノアート
表題の化合物を、４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（Fluorochem、８．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）およびステップ１で得られたｔｅｒｔ−ブチル２−アミノブタノアート（６．２ｇ、３８ｍｍｏｌ）から出発する基本手順１０に従い調製した。それを無色液体として単離した。

【数52】

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【0303】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）ブタノアート
表題の化合物を、ステップ２で得られたｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］ブタノアートから出発する基本手順１に従い調製し、白色固体として単離した。

【数53】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．１４０分（純度：９８．６％）。

【0304】

中間体２９：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート

【化72】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモイソブチラートから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色液体として単離した。

【数54】

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【0305】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−イソシアノベンジル）（メチル）アミノ］−２−メチルプロパノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した。

【数55】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．１４分（純度：９８％）。

【0306】

中間体３０：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］プロパノアート

【化73】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアート
表題の化合物を、３−フルオロ−４−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリルおよびｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモプロピオナートから出発する基本手順１１に従い調製した。それを無色液体として単離した。

【数56】

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【0307】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝（メチル）アミノ］プロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した。

【数57】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．０５分（純度：９８．３％）。

【0308】

中間体３１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［（アミノ）（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルセリナート

【化74】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］プロパノアート
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（５ｇ、０．０２４ｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（３．９ｇ、０．０４７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｌ−セリンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（６ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで１２ｈ撹拌した。反応塊を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製、無色液体として表題の化合物を得た（６．７g、８２％）。

【数58】

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【0309】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアート
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１．８ｇ、０．０３８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、０℃で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］プロパノアート（６．７ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を、ＲＴで２０分間撹拌した。その後、ヨウ化メチル（３．５ｍＬ、０．００５７ｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物をＲＴで３ｈｒ撹拌した。反応混合物を氷水中で急冷し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。未精製物を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。

【数59】

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【0310】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝−Ｏ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−メチルセリナート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）（メチル）アミノ］プロパノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した。

【数60】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ３．１３分（純度９４．９％）。

【0311】

中間体３２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルイソプロパノアート

【化75】

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ステップ１：３−（アミノメチル）−５−フルオロベンゾニトリル
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中３−（ブロモエチル）−５−フルオロベンゾニトリル（中間体１４、ステップ１、１０ｇ、０．４７ｍｏｌ）に、水酸化アンモニウム溶液２５％（２．０Ｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で２ｈ撹拌した。その後、それをＲＴまで冷却し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、浅黄液体として表題の化合物を得た（５g、７１％）。

【数61】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）１５１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：０．８８分（純度９８％）。

【0312】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、３−（アミノメチル）−５−フルオロベンジルニトリルおよび２−ブロモイソブチラートから初める基本手順１１に従い調製し、薄黄色液体として表題の化合物を得た（５g、９１％）。

【数62】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）２９３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．２９分（純度：９９．７％）。

【0313】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−５−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−シアノ−５−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した（５．１ｇ、９２％）。

【数63】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３２６．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．２６分（純度：９８．７％）。

【0314】

中間体３３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−３−メチルブタノアート

【化76】

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ステップ１：１−ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−３−メチルブタノアート
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアート（Bachem、６．３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、４−シアノ−２−フルオロ−ベンジルブロミド（６．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ_３（６．０９ｇ、０．０７３ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。

【0315】

有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。得られた残渣を、溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色の液体として表題の化合物を得た。

【数64】

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【0316】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−３−メチルブタノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−３−メチルブタノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３４０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．４７分（純度：９８．７％）。

【0317】

中間体３４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート

【化77】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアート
乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−２−メチルプロパノアート（Bachem、７．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下で、４−シアノ−２−フルオロベンジルブロミド（１０．６ｇ、０．０５ｍｏｌ）および固体としてＮａＨＣＯ_３（８．３ｇ、０．０９９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１６ｈ撹拌した。水（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。

【0318】

有機層を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液として石油エーテル／酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、無色液体として表題の化合物を得た。

【数65】

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【0319】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンジル｝アミノ）−２−メチルプロパノアート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）アミノ］−２−メチルプロパノアートから出発する基本手順２に従い調製し、白色固体として単離した。

【数66】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）３２６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ：２．２６分（純度：９９．４％）。

【0320】

中間体３５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（N’−ヒドロキシカルバミドイル）フェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート

【化78】

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ステップ１：４−（２−メトキシアセトイル）ベンゾニトリル
イソ−プロピルマグネシウムクロライド（ＴＨＦ中２Ｍ溶液；３．０ｍＬ；６．０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中４−ヨードベンゾニトリル（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の氷冷した溶液に加えた。この溶液を、この温度で１０分間撹拌した後、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中Ｎ−２−ジメトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．９９８ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の冷却した（−７８℃）溶液に滴加した。反応混合物をこの温度で１時間撹拌した後、ＲＴで１時間撹拌した。

【0321】

その後、反応混合物を１０％の硫酸水素カリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。有機相を、疎水性フリットに通して、減圧下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数67】

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【0322】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−シアノフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１；１０ｍＬ）中４−（２−メトキシアセトイル）ベンゾニトリル（０．３３８ｇ；１．９３ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３８２ｍｇ；２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を外気温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８２ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１６６ｍＬ；２．９０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この混合物を１８時間撹拌した。水性パラホルムアルデヒド（０．７８７ｍＬ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．１８２ｇ；２．９０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに７２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数68】

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【0323】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミドイル）フェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート
エタノール（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−シアノフェニル）−２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）アセタート（０．１３６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）および５０％水性ヒドロキシルアミン（０．１３７ｍＬ；２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た（０．１４１ｇ、９３％）。

【数69】

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【0324】

中間体３６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミドイル）フェニル）エチルアミノ）アセタート

【化79】

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ステップ１：４−（２−ヒドロキシアセトイル）ベンゾニトリル
トリフルオロ酢酸（３．５ｍＬ；４７．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル／水（５：１；３００ｍＬ）中４−アセチルベンゾニトリル（３．４０ｇ；２３．４ｍｍｏｌ）および［ビス−（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（２０．１ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭと１０％の水性炭酸カリウムとの間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発した。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１〜４：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数70】

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【0325】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）アセタート
ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１；１２ｍＬ）中４−（２−ヒドロキシアセトイル）ベンゾニトリル（０．７３０ｇ；４．５３ｍｍｏｌ）およびグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８９６ｍｇ；６．８０ｍｍｏｌ）の溶液を、外気温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．３２４ｇ；６．８０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３８９ｍＬ；６．８０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、この混合物を１８時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭおよび水で希釈した後、疎水性フリットに通して注いだ。ろ過物を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：２）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数71】

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【0326】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−シアノフェニル）エチルアミノ）アセタート
ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（０．５７９ｇ；３．８４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２６１ｇ；３．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ）アセタート（０．７０９ｇ；２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を外気温で１８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインの順で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数72】

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【0327】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミドイル）フェニル）エチルアミノ）アセタート
エタノール（５ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（４−シアノフェニル）エチルアミノ）アセタート（０．４９６ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および５０％水性ヒドロキシルアミン（０．３８９ｍＬ；６．４９ｍｍｏｌ）を７０℃で１８時間加熱した。溶媒を真空下で蒸発させた。残渣をＤＣＭと水との間で分配した。有機相を疎水性フリットに通して注ぎ、真空下で蒸発させ、表題の化合物を得た（０．５６６g、１００％）。

【数73】

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【0328】

中間体３７：Ｎ’−ヒドロキシー４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシミドアミド

【化80】

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ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１１．０５ｇ；８３．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシアミン（２７．４ｍＬ；４１５ｍｍｏｌ）（水中５０％）を加え、混合物を７４℃で１６時間加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ、溶媒を蒸発させた。残渣を、多量のＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥ＭｅＯＨおよび乾燥ＭｅＣＮを、疎水性フリットに通してろ過し、溶媒を真空下が除去して、白色固体として表題の化合物を得た（１３．１ｇ、９５％）。

【数74】

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【0329】

中間体３８：Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド

【化81】

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表題の化合物を、中間体３７のために記載した手順に従うが、３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８．４ｇ；６３．４ｍｍｏｌ）から出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た（９．２ｇ、８６％）。

【数75】

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【0330】

中間体３９：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

【化82】

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表題の化合物を、中間体３７のために記載した手順に従うが、４−（ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２．４ｇ；１６．５ｍｍｏｌ）から出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た（３．０ｇ、９９％）。

【数76】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ ８．１５分（純度：９８．７％）。

【0331】

中間体４０：Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド

【化83】

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表題の化合物を、中間体３７のために記載した手順に従うが、３−（ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（９．１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）から出発して調製し、白色固体として表題の化合物を得た（１．１ｇ；９４％）。

【数77】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ ８．２６分（純度：９９．９％）。

【0332】

中間体４１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバマート

【化84】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバマート
機械式スターラー、温度計および追加の漏斗を備え、窒素雰囲気下に置かれた５つ口丸底フラスコ（２．５Ｌ）において、ＤＣＭ（５００ｍｌ）中４−（（Ｒ）−１−アミノ−エチル）−ベンゾニトリル（８１．３０ｇ；５５６．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を調製し、５℃に冷却した。５℃と１０℃との間に温度を保ちながら、ＤＣＭ（４００ｍｌ）中ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１２１．３８ｇ；５５６．１３ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液を３０分間にわたり滴加した。

【0333】

沈殿物が、〜２０分後に現れたが、後に再溶解させた。２時間後に冷却槽を取り外した。５．５ｈｒ後、反応混合物を、０．１Ｎ ａｑのＨＣｌ（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）、および水（２５０ｍｌ）／ＮａＨＣＯ_３ ａｑ ｓａｔ（５０ｍｌ）の混合物で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、淡黄色油として表題の化合物を得た（１３９．４３ｇ、定量的収率）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２４６．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、２４４．９（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ３．８９分（純度：９８．８％）。

【0334】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｒ）−１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝エチル）カルバマート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）エチル］カルバマートから出発する基本手順１に従い調製し、白色粉末として単離した（１３９．２ｇ、８９％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）２７９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．１０分（純度：９９．７％）。

【0335】

中間体４２：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝メチルカルバマート

【化85】

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ステップ１：３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル
窒素雰囲気下に置かれた３つ口丸底フラスコ（２５０ｍｌ）において、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中３−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（５ｇ；２５．５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に、１時間にわたって、メチルアミン（６３．７６ｍｌ；２Ｍ；１２７．５２ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）（ＴＨＦ中２Ｍ溶液）を滴加した。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。ビス−ベンジル化がいくらか観察された（７％）。塩を除くために反応混合物をろ過した。減圧下でろ過物を蒸発させた。残渣をＤＣＭに吸収させ、再度蒸発させ、黄色油として表題の化合物を得た（３．７８ｇ、定量的収率）。さらなる任意の精製を行わずに、それを次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）１４６．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0336】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノベンジル）メチルカルバマート
窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ（１００ｍｌ）において、ＤＣＭ（３７．８０ｍｌ）中３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（３．７８ｇ；２３．７９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を調製し、氷浴中で冷却した後、ＤＣＭ（１８．９０ｍｌ）中の粗３−［（メチルアミノ）メチル］ベンゾニトリル（３．７８ｇ；２３．７９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を２分間にわたって加えた。反応混合物を、０℃とＲＴとの間で、３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、黄色油を得た（６．８７g）。それを、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃが９０：１０から最高７０：３０までの勾配）で精製し、無色油として表題の化合物を得た（５．１３ｇ、８８％）。

【数78】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２８分（純度：１００．０％）。

【0337】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝メチルカルバマート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノベンジル）メチルカルバマートから出発する基本手順１に従い調製し、白色粉末として単離した（４．９５ｇ、８７％）。

【数79】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２８０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．７３分（純度：９９．９％）。

【0338】

中間体４３：ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝（メチル）アミノ］アセタート

【化86】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（３−シアノベンジル）（メチル）アミノ］アセタート
ＡＣＮ（１００ｍＬ）中サルコシンｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（８．１ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７ｍＬ、１２２．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−（ブロモエチル）ベンゾニトリル（８．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたって、０℃で滴加した。ＲＴで３時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、淡緑色液体として表題の化合物を得た（９．０g、８５％）。

【数80】

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【0339】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル［｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝（メチル）アミノ］アセタート
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［（３−シアノベンジル）（メチル）アミノ］アセタートから出発する基本手順１に従い調製した。それを、白色粉末として得た（８．５g、８４％）。

【数81】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ３．３１分（純度：９７．５％）。

【0340】

中間体４４：（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミン

【化87】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマート
窒素雰囲気下に置かれた３つ口丸底フラスコ（２５０ｍｌ）において、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１（１０．０３ｇ；３５．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）およびＮ−メチルモルホリン（４．１３ｍｌ；３７．５９ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を調製し、氷浴を用いて５℃で冷却した。５℃と９℃との間に温度を保ちながら、クロロギ酸イソブチル（４．６６ｍｌ；３５．８ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、２〜３分間にわたって滴加した。５℃で１ｈｒ後、中間体４１を２〜３分間にわたって加えた。２．５ｈｒ後、反応混合物をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で希釈した後、水（２×１００ｍｌ）、０．１Ｎ ａｑのＮａＯＨ（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）およびブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。

【0341】

有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、〜３５ｇ（結晶がいくつか現れる）まで減圧下で濃縮した。混合物を、ＭＴＢＥ（３０ｍｌ、早い結晶化）、ペンタン（４５ｍｌ）、ＭＴＢＥ（１５ｍｌ）およびペンタン（１５ｍｌ）の順で希釈した。沈殿物をろ過して取り除き、ＭＴＢＥ／ペンタン１：１（１×、７５ｍｌ）およびペンタン（２×）で洗浄した。真空下で乾燥させた（４０℃、４５分間）。白色粉末として、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−｛（Ｚ）−アミノ［（｛［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝オキシ）エチル］カルバマートを単離した（１７．５５ｇ、９１％）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。５４０．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．５８分（純度：９９．６％）。

【0342】

窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ（５００ｍｌ）において、ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−｛（Ｚ）−アミノ［（｛［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］カルボニル｝オキシ）エチル］カルバマート（１７ｇ；３１．３９ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）をトルエン（１７０ｍｌ）に懸濁した後、１００℃で加熱した。一晩後、反応混合物を減圧下で濃縮し、淡黄色油として表題の化合物を得た（１９．０６ｇ、定量的収率）。この化合物をさらに精製せずに、次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５８２．４（Ｍ＋ＡｃＯ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ６．５７分（純度：９９．１％）。

【0343】

ステップ２：（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミン
丸底フラスコ（５００ｍｌ）において、ＡｃＯＨ（９５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマート（１９ｇ；３０．８５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を調製した。その後、塩化水素（９．０９ｍｌ；９２．５４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）（３２％ ａｑ）を加えた。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ＡｃＯＨのほとんどを除去した。残渣をＭＴＢＥ（３００ｍｌ）に取り込み、３Ｎ ａｑのＮａＯＨ（３００ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）およびブライン（１５０ｍｌ）で洗浄した。

【0344】

ａｑ層をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、淡黄色の油として表題の化合物を得た（１３．１３ｇ、定量的収率）。

【数82】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４０７．１（Ｍ−ＮＨ_２）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３７分（純度：９９．８％）

【0345】

中間体４５：Ｎ−メチル−１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミンの塩酸塩

【化88】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）カルバマート
窒素雰囲気下に置かれた丸底フラスコ（５０ｍｌ）において、無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１（２．０１ｇ；７．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を調製し、氷浴中で冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（０．８３ｍｌ；７．５２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を、続いてクロロギ酸イソブチル（０．９３ｍｌ；７．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を加えた。混合物を氷浴中で１時間撹拌した。中間体４２（２．０ｇ；７．１６mmol；１eq.）を一度に加え、冷却槽から取り外した。反応混合物をＲＴで１時間撹拌した。

【0346】

その後、ＭＴＢＥ（４０ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）、０．１ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮し、白色の泡状物質３．９７ｇを得た。その泡状物質をトルエン（３０ｍｌ）に取り込み、得られた溶液を９５℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、黄色い膠を与え、それをフラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃが９５：５〜８０：２０の勾配）で精製した。表題の化合物を、無色油として単離した（３．２５ｇ、８７％）。

【数83】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５４１．４（Ｍ＋ＮＨ_４^＋）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ６．９５分（純度：９８．７％）。

【0347】

ステップ２：Ｎ−メチル−１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミンの塩酸塩
丸底フラスコ（１００ｍｌ）において、ＡｃＯＨ（１８．７２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）カルバマート（３．１２ｇ；５．９６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を調製した後、塩酸水溶液（３２％水溶液の２．９３ｍｌ；２９．８０ｍｍｏｌ；５．００ｅｑ．）を加えた。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した。

【0348】

反応混合物を真空下で濃縮し、無色油を得た。Ｅｔ_２Ｏ（〜４０ｍｌ）をゆっくり加え、得られた沈殿物をろ過して取り除き、Ｅｔ_２Ｏ（３×）の後ペンタン（３×）で洗浄し、真空下で乾燥させた（４０℃、終夜）。表題の化合物を白色粉末として単離した（２．４４ｇ、８９％）。

【数84】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４５分（純度：９９．７％）。元素分析：：[C24H20N3OF3- HCl] 補正：C62.68%,H4.60%,N9.14%,Cl7.71%；実測：C62.56%,H4.76%,N8.81%,Cl7.45%。

【0349】

中間体４６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｄ−アラニナート

【化89】

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ステップ１：２−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）エタノン
メタノール（２００ｍｌ）中２−ブロモ−１−（４−シアノフェニル）エタノン（１５ｇ、０．０６７ｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、ギ酸ナトリウム（１３．６ｇ、０．２０１ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５ｈ還流し、ろ過した。ろ過物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、蒸発させた。粗原料を、溶離液として石油エーテルおよび酢酸エチル（６０：４０）を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、灰白色の固体として表題の化合物を得た（５．４ｇ、５０％）。

【数85】

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【0350】

ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｄ−アラニナート
メタノールとＤＣＭ（１：１）（１００ｍｌ）中２−ヒドロキシ−１−（４−シアノフェニル）エタノン（３．２ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−アラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３．６ｇ、０．０１９８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．９ｍｌ、０．０４９５ｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を７０℃で１８ｈ加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ４（０．９ｇ、０．０２３７ｍｏｌ）を一度に加え、ＲＴで１ｈ撹拌した。

【0351】

反応混合物を氷で急冷し、ＤＣＭ（２×１００ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。粗原料を、溶離液としてクロロホルムとメタノールと（９０：１０）を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油として表題の化合物を得た（２．５ｇ、４３％）。

【数86】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２９１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ２．９５分（純度：７６．８％）。

【0352】

ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｄ−アラニナート（２ｇ、０．００６８ｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．９２ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．２５ｇ、０．００８２ｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物をＲＴで６ｈ撹拌し、ＤＣＭと水との間で分配し、層を分離し、減圧下で濃縮した。

【0353】

粗原料を、溶離液として石油エーテルと酢酸エチルと（８０：２０）を使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油として表題の化合物を得た（２ｇ、７４％）。

【数87】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４０５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．１３分（純度：７３．７％）。

【0354】

ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−｛４−［（Ｚ）−アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］フェニル｝−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｄ−アラニナート
エタノール（４０ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−シアノフェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（２ｇ、０．００４９ｍｏｌ）の溶液に、５０％水性ヒドロキシルアミン（１．６３ｍｌ、０．０２４７ｍｏｌ）をＲＴで加えた。反応混合物を７０℃で６ｈ加熱し、ＲＴまで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、茶色油として表題の化合物を得た（２ｇ、９０％）。

【0355】

【数88】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４３８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ３．８２分（純度：７１．１％）。

【0356】

例１：２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）アミノ］ブタン酸の塩酸塩

【化90】

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中間体１および中間体５から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）アミノ］ブタノアートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数89】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５２６．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４８分（純度：９９．７％）。

【0357】

例２：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化91】

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中間体２および中間体６から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数90】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４７９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、４７７．５（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．１５分（純度：９８．３％）。

【0358】

例３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化92】

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中間体３および中間体１０から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数91】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４７１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋、４６９．９（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．０８分（純度：９９．２％）。

【0359】

例４：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化93】

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中間体３および中間体６から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従いそれを加水分解し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数92】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４７０．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．０７分（純度：９９．３％）。

【0360】

例５：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化94】

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中間体３および中間体８から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数93】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４５６．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．０５分（純度：９７．１％）。

【0361】

例６：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化95】

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中間体４および中間体６から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数94】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７６分（純度：９７．６％）。

【0362】

例７：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化96】

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中間体２および中間体９から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（ジフルオロメチル）−２−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数95】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４６２．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．１０分（純度：９９．３％）。

【0363】

例８：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化97】

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中間体４および中間体９から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順３に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数96】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８０．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２４分（純度：９９．６％）。

【0364】

例９：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化98】

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中間体３および中間体９から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数97】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４５６．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ３．８７分（純度：９５．１％）。

【0365】

例１０：（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタン酸の塩酸塩

【化99】

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中間体１および中間体１２から出発する基本手順３に従い、エチル（２Ｓ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートを調製した。基本手順に従いそれを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数98】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４２分（純度：９７．５％）。

【0366】

例１１：（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタン酸の塩酸塩

【化100】

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中間体１および中間体１３から出発する基本手順３に従い、エチル（２Ｒ）−２−｛［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アミノ｝ブタノアートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数99】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４３分（純度：９９．３％）。

【0367】

例１２：Ｎ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ロイシンの塩酸塩

【化101】

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中間体１および中間体１４から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ロイシナートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数100】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５４０．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．２９分（純度：９８．９％）。

【0368】

例１３：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルバリンの塩酸塩

【化102】

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中間体１および中間体１５から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルバリナートを調製した。基本手順８に従いそれを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数101】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５４０．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．１６分（純度：９７％）。

【0369】

例１４：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化103】

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中間体４および中間体１６から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数102】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７８分（純度：９９％）。

【0370】

例１５：Ｎ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシンの塩酸塩

【化104】

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中間体３および中間体１６から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２‘−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシンを調製した。基本手順８に従いそれを加水分解して、無色油として表題の化合物を得た。

【数103】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４７０．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．０５分（純度：９８．８％）。

【0371】

例１６：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニンの塩酸塩

【化105】

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中間体３および中間体１７から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数104】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４８８．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．０８分（純度：９８．７％）。

【0372】

例１７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化106】

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中間体１および中間体１０から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数105】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８５分（純度：９８．４％）。

【0373】

例１８：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１および中間体１１から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数106】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８６分（純度：９６．９％）。

【0374】

例１９：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１および中間体７から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートを調製した。基本手順９に従い、それを加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数107】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．５（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８９分（純度：１００％）。

【0375】

例２０：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１および中間体６から出発する基本手順３に従い、メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを調製した。基本手順９に従いそれを加水分解し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数108】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．５（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８８分（純度：１００％）。

【0376】

例２１：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１および中間体８から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従いそれを加水分解し、淡黄色粉末として表題の化合物を得た。

【数109】

[この文献は図面を表示できません]

ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、４８０．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２８分（純度：９６．４％）。

【0377】

例２２：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

中間体１および中間体９から出発する基本手順３に従い、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを調製した。基本手順８に従い、それを加水分解し、淡黄色粉末として表題の化合物を得た。

【数110】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｎ．ｄ（Ｍ＋Ｈ）^＋、４８０．５（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３０分（純度：９９％）。

【0378】

例２３：Ｎ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化112】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマート
表題の化合物を、中間体４および中間体１８から出発する基本手順３に従い調製した。それを、白色の泡状物質として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ６．３１分（純度：９９．６％）。

【0379】

ステップ２：１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミンの塩酸塩
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマートから出発する基本手順８に従い調製し、白色の泡状物質として単離した（６２０ｍｇ、定量的）。

【数111】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：ｎ．ｄｐ（Ｍ＋Ｈ）、ｎ．ｄｐ（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２２分（純度：９９．７％）。

【0380】

ステップ３：Ｎ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミンから出発する基本手順１１に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数112】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４８０．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２５分（純度：９９．９％）。

【0381】

例２４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化113】

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メチルＮ−［１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−アラニナートを、１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩（例２３、ステップ２）およびメチル２−ブロモプロピオナートから出発する基本手順１１に従い調製した。得られた２つのジアステレオ異性体の対を、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃが９５：５から最高８５：１５までの勾配）で分離し、１つの画分として、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート（７５ｍｇ、２７％）、ならびに、２つ目の画分として、Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（５０ｍｇ、１８％）を得た。

【0382】

メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよび
メチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを含む２つ目の画分を、基本手順９に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数113】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．２８分（純度：１００％）。メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートは、キラルＨＰＬＣ法によって分離することができる。

【0383】

例２５：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンおよびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニン

【化114】

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メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニン（例２４で調製した）を、基本手順９に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数114】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．２９分（純度：８６．５％）。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートは、キラルＨＰＬＣ法によって分離することができる。

【0384】

例２６：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化115】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマート
表題の化合物を、中間体１および中間体１８から出発する基本手順３に従い調製し、白色の泡状物質として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、５２２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ６．４３分（純度：９９．６％）。

【0385】

ステップ２：１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミンの塩酸塩。
表題の化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］カルバマートから出発する基本手順８に従い調製し、黄色の泡状物質を単離した。（８８０ｍｇ、９１％）。

【数115】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４５９．２（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３２分（純度：９８．７％）。

【0386】

ステップ３：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩
メチルＮ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−アラニナートを、１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミンの塩酸塩およびメチル２−ブロモプロピオナートから出発する基本手順１１に従い調製した。

【0387】

得られた２つのジアステレオ異性体の対を、フラッシュクロマトグラフィ（９５：５から最高８５：１５のヘプタン／ＥｔＯＡｃの勾配）で分離することができ、１番目の画分として、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート（９０ｍｇ、３３％）、ならびに２番目の画分として、メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（８５ｍｇ、３１％）を得た。

【0388】

メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを含む２番目の画分を、基本手順９に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数116】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３６分（純度：９７．８％）。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートは、例において前記した方法Ｊに従いキラルＨＰＬＣで分離することができる。

【0389】

例２７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニンの塩酸塩

【化116】

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メチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナート（例２６で調製した）を、基本手順９に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数117】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３４分（純度：９１．１％）。Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートおよびメチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｌ−アラニナートは、例において前記した方法Ｊに従いキラルＨＰＬＣで分離することができる。

【0390】

例２８：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニンの塩酸塩

【化117】

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Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナートを、中間体４および中間体１９から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順９に従い加水分解し、無色油として表題の化合物を得た。

【数118】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０８．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３３分（純度：９５．１％）。

【0391】

例２９：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニンの塩酸塩

【化118】

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Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナートを、中間体１および中間体１９から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順９に従い加水分解し、白色の泡状物質として表題の化合物を得た。

【数119】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０８．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４１分（純度：９６．１％）。

【0392】

例３０：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化119】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンを、中間体４および中間体２０から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数120】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２８分（純度：９８．６％）。

【0393】

例３１：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニンの塩酸塩

【化120】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニナートを、中間体１および中間体２１から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数121】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋、５２６．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４５分（純度：９７．６％）。

【0394】

例３２：Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化121】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体１および中間体２２から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数122】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋、４８０．１（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８２分（純度：９９．７％）。

【0395】

例３３：Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化122】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体４および中間体２３から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２１７℃。

【数123】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻、４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７８分（純度：９９．７％）。元素分析：[C₂₇H₂₄N₃O₃F₃ - HCl-0.2 H₂O] 補正：C 60.55% ,H 4.78%, N 7.85%, Cl 6.62%；実測：C 60.41%, H 4.83%, N 7.91%, Cl 6.71%。

【0396】

例３４：Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化123】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体１および中間体２３から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２２１℃。

【数124】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻、４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８５分（純度：９９．８％）。元素分析：[C₂₇H₂₄N₃O₃F₃- HCl-0.2 H₂O] 補正：C 60.55%, H 4.78%, N 7.85%, Cl 6.62%；実測：C 60.52%, H 4.63%, N 7.90%, Cl 6.65%。

【0397】

例３５：Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化124】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体４および中間体２４から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２１７℃。

【数125】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻、４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７９分（純度：９９．８％）。元素分析：C₂₇H₂₄N₃O₃F₃- HCl-0.2 H₂O] 補正：C 60.55%, H 4.78%, N 7.85%, Cl 6.62%；実測：C 60.44%, H 4.64%, N 7.89%, Cl 6.67%。

【0398】

例３６：Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化125】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体１および中間体２４から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２２１℃。

【数126】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９４．３（Ｍ−Ｈ）⁻、４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８７分（純度：９９．８％）。元素分析：[C₂₇H₂₄N₃O₃F₃- HCl- 0.2 H₂O] 補正：C 60.55%, H 4.78%, N 7.85%,Cl 6.62%；実測：C 60.37%, H 4.79%, N 7.84%, Cl 6.65%。

【0399】

例３７：Ｎ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニン

【化126】

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メチルＮ−［１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルアラニナートを、中間体３および中間体２５から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順９に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８４．４（Ｍ−Ｈ）⁻、４８６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．６２分（純度：９８．３％）。

【0400】

例３８：Ｎ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化127】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体４および中間体２６から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、浅黄の粉末として表題の化合物を得た。融点：１７６℃。

【数127】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４８４．５（Ｍ−Ｈ）⁻、４８６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．７６分（純度：９６．３％）。

【0401】

例３９：Ｎ−メチルＮ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニン

【化128】

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ステップ１：４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル
４−アセチルベンゾニトリル（２．０ｇ；１３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（７８２ｍｇ；２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、反応物をＲＴで４０分間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃを加え、有機相をＨ_２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色油として表題の化合物を得た（２．３ｇ、定量的）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３１分（純度：９９．２％）。

【0402】

ステップ２：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
表題の化合物を、ステップ１で得られた４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２．３ｇ；１６．８ｍｍｏｌ）から出発する基本手順１に従い調製し、無色の泡状物質として２．５ｇ（８８％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：１８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0403】

ステップ３：１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノール
１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノールを、中間体１およびステップ２で得られたＮ’−ヒドロキシ−４−（１−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミドから出発する基本手順３に従い調製し、浅黄油として表題の化合物を得た（１．９ｇ、８０％）。

【数128】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４２５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．６０分（純度：１００．０％）。

【0404】

ステップ４：１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノン
−６８℃で、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の塩化オキサリル（７５８μＬ；８．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解したジメチルスルホキシド（１．３ｍＬ；１７．７ｍｍｏｌ）の溶液を、５分間にわたって加えた。反応混合物を１５分間撹拌し、続いて、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ステップ３で得られた１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノール（１．５ｇ；３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分以内に加えた。−６８℃で１ｈ撹拌した後、反応物が−３０℃に達し、１５分間撹拌した後、−６８℃まで再冷却した。

【0405】

トリエチルアミン（１．８ｍＬ；１２．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＲＴに到達させた。透明な黄色の溶液を、飽和水性重炭酸ナトリウムと酢酸エチルとの間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗混合物を、フラッシュクロマトグラフィで精製し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数129】

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ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ６．００分（純度：９９．０％）。

【0406】

ステップ５：Ｎ−メチル−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ステップ４で得られた１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノン（５１５ｍｇ；１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（７３２μＬ；２．００Ｍ；１．５ｍｍｏｌ）およびチタンイソプロポキシド（１９９μＬ；０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴで終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１９４ｍｇ；５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応物をＲＴで２ｈ撹拌した。その後、２０ｍＬのＮＨ_４ＯＨを加え、反応物をＲＴで１ｈ３０撹拌した。

【0407】

その後、それをセライトのパッドに通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を、ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、フラッシュクロマトグラフィで精製後、無色油として表題の化合物を得た。

【数130】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ６．０７分（純度：７８．６％）。

【0408】

ステップ６：メチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナート
表題の化合物を、ステップ５で得られたＮ−メチル−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．０９mmol）から出発する基本手順１０に従い調製し、無色油として４６ｍｇ（９６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．６１分（純度：７０．５％）。

【0409】

ステップ７：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニン
表題の化合物を、ステップ６で得られたメチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］アラニナート（４０ｍｇ；０．０８mmol）から出発する基本手順９に従い調製した。それを、質量基準自動分取で精製後、白色固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５０８．３（Ｍ−Ｈ）⁻、５１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．９２分（純度：９９．８％）。

【0410】

例４０：Ｎ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化129】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体１および中間体１６から出発する基本手順４に従い調製した。それを基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２０４℃。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９４．０（Ｍ−Ｈ）⁻、４９６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３６分（純度：９８．１％）。

【0411】

例４１：２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］ブタン酸の塩酸塩

【化130】

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ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］ブタノアートを、中間体１および中間体２７から出発する基本手順４に従い調製した。それを基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：２１４℃。

【数131】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１２．２（Ｍ−Ｈ）⁻、５１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８８分（純度：９９．７％）。

【0412】

例４２：Ｎ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシンの塩酸塩

【化131】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナートを、中間体１および中間体２６から出発する基本手順４に従い調製した。それを、基本手順８に従い脱保護し、白色粉末として表題の化合物を得た。融点：１７７℃。

【数132】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４８０．２（Ｍ−Ｈ）⁻、４８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８３分（純度：９９．４％）。

【0413】

例４３：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニンの塩酸塩

【化132】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ，２−ジメチルアラニナートを、中間体３および中間体２９から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数133】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．１６分（純度：９９．８％）。

【0414】

例４４：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−ジメチルアラニンの塩酸塩

【化133】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−ジメチルアラニナートを、中間体３＆中間体３０から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数134】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５０２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．１０分（純度：９９．５％）。

【0415】

例４５：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルセリンの塩酸塩

【化134】

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ｔｅｒｔ−ブチルＯ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルセリナートを、中間体１および中間体３１から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数135】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋、５２８．３（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．２７分（純度：１００％）。

【0416】

例４６：Ｎ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−ジメチルアラニンの塩酸塩

【化135】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナートを、中間体１および中間体３２から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数136】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）、５１２．３（Ｍ−Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４４分（純度：９９．２％）。

【0417】

例４７：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）バリンの塩酸塩

【化136】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）バリナートを、中間体１および中間体３３から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数137】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５２６．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４８分（純度：１００％）。

【0418】

例４８：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニンの塩酸塩

【化137】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナートを、中間体４および中間体３４から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数138】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋、５１２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３１分（純度：９９．７％）。

【0419】

例４９：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニンの塩酸塩

【化138】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニナートを、中間体１および中間体３４から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数139】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、５１２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．３７分（純度：１００％）。

【0420】

例５０：Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニンの塩酸塩

【化139】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルアラニナートを、中間体１および中間体３０から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数140】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋、５１２．４（Ｍ−Ｈ）⁻。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．４０分（純度：１００％）。

【0421】

例５１：２−（（２−メトキシ−１−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）アミノ）酢酸

【化140】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の中間体３５（０．１４１ｇ；０．４２ｍｍｏｌ）および中間体１（０．１２９ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．１２１ｇ；０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、外気温で１８ｈ撹拌した。反応混合物をピリジン（２ｍＬ）で希釈し、マイクロ波で３０分間１５０℃で加熱した。

【0422】

溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭ中に溶解した。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空で蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％／０〜４：１）で溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数141】

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【0423】

ステップ２：２−（（２−メトキシ−１−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチル）（メチル）アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナート（０．０７８ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｍ；４ｍＬ）中ＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を外気温で１８ｈ、および８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣をエーテルで粉末にし、真空下で乾燥させた。その固体をＤＭＳＯ−ｄ_６中に溶解し、蒸発させ、無色の粘性物質として表題の化合物を得た（０．０５５ｇ、７５％）。

【数142】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）Ｒｔ ９．１３分（純度：９８．２％）。

【0424】

例５２：２−（２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）酢酸

【化141】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の中間体３６（０．５６３ｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および中間体１（０．３９１ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ（０．３２１ｇ；１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、外気温で１８ｈ撹拌した。反応混合物をピリジン（２ｍＬ）で希釈し、マイクロ波で３０分間１５０℃に加熱した。

【0425】

溶媒を真空で除去し、残渣をＤＣＭに溶解した。混合物を水で洗浄し、有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を真空蒸発させた。残渣を、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１０：１）で溶出するシリカのフラッシュクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。

【数143】

[この文献は図面を表示できません]

【0426】

ステップ２：２−（２−ヒドロキシ−１−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エチルアミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］グリシナート（０．２００ｇ；０．１３ｍｍｏｌ）に、ジオキサン（４Ｍ；４ｍＬ）中ＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物を得た。

【数144】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．０４分（純度：９４．９％）。

【0427】

例５３：１−（（４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸

【化142】

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ステップ１：（４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
表題の化合物を、中間体３および中間体３７から出発する基本手順５に従い調製した。それを白色固体として単離した。

【数145】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３８７（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝１０．９分（純度：９６．７％）。

【0428】

ステップ２：４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、ステップ１で得られた（４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール（７５０ｍｇ；１．９４ｍｍｏｌ）から出発する基本手順６に従い調製した。それを、白色固体として単離した（７３２ｍｇ；９８％）。

【数146】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）３８５（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝４．７１分（純度：９５．９％）。

【0429】

ステップ３：１−（（４−（５−２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）シクロペンタンカルボン酸
表題の化合物を、１−アミノシクロペンタン酸（６５ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）を使用して、ステップ２で得られた４−（５−（２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１０４ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）から出発する基本手順７に従い調製した。それを白色固体として単離した。

【数147】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ２．８１分（純度：９４．０％）。

【0430】

例５４：（２Ｓ）−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸

【化143】

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ステップ１：（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
表題の化合物を、中間体１および中間体３７から出発する基本手順５に従い調製した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびガソリンから再結晶化し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数148】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ＝４．５０分（純度：９７．９％）。

【0431】

ステップ２：４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、ステップ１で得られた（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノールから出発する基本手順６に従い調製した。粗生成物を、ガソリン／ジエチルエーテルの混合物で粉末にし、白色固体として表題の化合物を得た（５．７２ｇ；９７％）。

【数149】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ＝４．８９分（純度：９５．７％）。

【0432】

ステップ３：（２Ｓ）−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）ブタン酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．７ｍｇ；０．５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）および酢酸（７５μｌ）の混合物中のステップ２で得られた４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２０５ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノブタン酸（１０３ｍｇ；１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、溶媒を真空で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数150】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝３．１６分（純度：９９．６％）。

【0433】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例５４と同じプロトコルによって調製した：

【表1】

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【0434】

【表2】

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【0435】

例６９：（２Ｓ）−２−（メチル（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）ブタン酸

【化144】

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シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）および酢酸（３８μｌ）の混合物中４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（例５４、ステップ２、１０３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノブタン酸（５２ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、陽圧下でフリットに通してろ過した。ろ過物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液；２０４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ｐＨが３〜４の範囲になるまでＡｃＯＨを加えた（２４０ｍＬ）。

【0436】

得られた混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１６時間撹拌し、溶媒を真空で除去し、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、表題の化合物として白色固体を得た。

【数151】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．３９分（純度：９９．８％）。

【0437】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例６９と同じプロトコルによって調製した：

【表3】

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【0438】

例７６：３−メトキシ−２−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸

【化145】

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ステップ１：（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
表題の化合物を、中間体１および中間体３８から出発する基本手順５に従い調製し、白色固体として単離した。

【数152】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ４．５４分（純度：９６．８％）。

【0439】

ステップ２：３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
表題の化合物を、（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール（４５２ｍｇ；１．１０ｍｍｏｌ）から出発する基本手順６に従い調製し、白色固体として単離した（３９２ｍｇ；８７％）。

【数153】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ４．６８分（純度：９７．４％）。

【0440】

ステップ３：３−メトキシ−２−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−プロピオン酸
表題の化合物を、４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒドおよびＯ−メチルセリンから出発する、例５４のステップ３で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、灰白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ６．７５分（純度：９７．３％）。

【0441】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例７６と同じプロトコルによって調製した：

【表4】

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【0442】

例８３：２−メチル−２−（メチル−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−プロピオン酸

【化146】

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表題の例を、４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒドおよび２−メチルアラニンから出発する、例６９で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、灰白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５０８（Ｍ−Ｈ）−。５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．３５分（純度：９９．８％）。

【0443】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例８３と同じプロトコルによって調製した：

【表5】

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【0444】

例８７：（Ｒ）−２−（エチル−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−３−ヒドロキシ−プロピオン酸

【化147】

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表題の化合物を、４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド、アセトアルデヒドおよびＤ−セリンから出発する、例６９で記載したのと同じプロトコルで調製した。それを、灰白色の固体として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２４（Ｍ−Ｈ）−。５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．３５分（純度：９９．０％）。

【0445】

例８８：２−（エチル−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−２−メチル−プロピオン酸

【化148】

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表題の化合物を、Ｄ−セリンを２−メチルアラニンに置き換えて、例８７で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、淡黄色油として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２２（Ｍ−Ｈ）−。５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．４９分（純度：９９．１％）。

【0446】

例８９：（２Ｓ）−２−（エチル（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）プロピオン酸

【化149】

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表題の化合物を、例６９で記載したのと同じであるが、アセトアルデヒド（１３４ｍｇ；３．０６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（５５ｍｇ；０．６２ｍｍｏｌ）を使用するプロトコルに従い調製した。それを白色固体として単離した。

【数154】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．３８分（純度：９８．６％）。

【0447】

例９０：（Ｒ）−２−（エチル−｛４−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−２−メチル−プロピオン酸

【化150】

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表題の化合物を、（Ｓ）−２−アミノプロパン酸をＤ−アラニンに置き換えて、例８９で記載したのと同じプロトコルに従い調製した。それを、無色油として単離した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５０８（Ｍ−Ｈ）−。５１０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ＝３．３９分（純度：９９．０８％）。

【0448】

例９１：（２Ｓ）−３−メチル−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）ブタン酸

【化151】

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ステップ１：（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール
表題の化合物を、中間体１および中間体３９から出発する基本手順５に従い調製した。それを、白色固体として単離した。

【数155】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ４．３１分（純度：９９．３％）。

【0449】

ステップ２：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）ブタノアート
ＤＣＭ（２ｍＬ）中（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール（８４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）に、０℃で、ＤＩＥＡ（７１μＬ；０．４ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１７μＬ；０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、ＲＴまで温め、２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液を加えた。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空で除去した。粗残渣を、さらに精製せずに、次のステップですべて使用した。それをジオキサン（２ｍＬ）に溶解した。

【0450】

炭酸カリウム（１６５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−メチルブタノアート（１０４ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１３０℃で７２時間加熱し、ＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、溶媒を真空で除去した。残渣を、量が増加していくＥｔＯＡｃを含むガソリンで溶出するフラッシュクロマトグラフィで精製し、無色の粘性物質として表題の化合物を得た（８６ｍｇ；７２％）。

【数156】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ ３．７分（純度：９４．９％）。

【0451】

ステップ３：（２Ｓ）−３−メチル−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）ブタン酸
（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）ブタノアート（８６ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌを加え、混合物を管中で、７０℃で３時間加熱した。その後、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体として表題の化合物を得た。

【数157】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ９．２０分（純度：９７．７％）。

【0452】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例９１と同じプロトコルによって調製した：

【表6】

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【0453】

例９４：（２Ｓ）−２−（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）プロパン酸

【化152】

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ステップ１：（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール
表題の化合物を、中間体１および中間体４０から出発する基本手順５に従い調製し、白色固体として単離した（１．０３ｇ、８０％）。

【数158】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ４．３０分（純度：９５．８％）。

【0454】

ステップ２：（２Ｓ）−２−（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェネチルアミノ）プロパン酸
表題の化合物を、例９１で使用したプロトコルであるが、（３−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタノール（８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノプロパノエート（８７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から出発する該プロトコルに従い調製した。それを、白色固体として単離した（１３３ｍｇ、９６％）。

【数159】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ｇ）Ｒｔ ３．２４分（純度：９９．１％）。

【0455】

以下の表に示した例は、各例において適切なアミノ酸を使用し、例９４と同じプロトコルによって調製した：

【表7】

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【0456】

例９７：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシンの塩酸塩

【化153】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｒ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナートを、中間体２４および中間体３から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数160】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、５２６．３（Ｍ−Ｈ）−。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．６２分（純度：９７．８％）。

【0457】

例９８：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシンの塩酸塩

【化154】

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ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−１−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｎ−メチルグリシナートを、中間体２３および中間体３から出発する基本手順３に従い調製した。それを、基本手順８に従い加水分解し、白色粉末として表題の化合物を得た。

【数161】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋、５２６．３（Ｍ−Ｈ）−。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．６４分（純度：９８．８％）。

【0458】

例９９および例１００：Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩

【化155】

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ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体（２ｇ、０．００４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴで、中間体１（１．５４ｇ、０．００５４ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．５ｍｌ、０．０１８ｍｏｌ）およびＴ_３Ｐ（３．５７ｇ、０．０１１２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で１５ｈ加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルにより溶解し、水および１０％ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、蒸発させて、茶色油として表題の化合物を得た（１．２ｇ、３８％）。その後、この粗材料を精製せずに次のステップに用いた。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：６８２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ７．１分（純度：７０．３％）。

【0459】

ステップ２：Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩およびＮ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニンの塩酸塩
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナート（１．２ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の溶液を、ＲＴで、ＴＢＡＦ（５０ｍｇ、０．１ｅｑ）に加えた。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出し、減圧下で濃縮した。

【0460】

粗原料を、溶離液としてクロロホルムとメタノール（９０：１０）とを使用するカラムクロマトグラフィで精製し、茶色油としてｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−ヒドロキシ−１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］−Ｄ−アラニナートを、２つのジアステレオ異性体の混合物として得た（０．７ｇ、７７％）。２つのジアステレオ異性体を、クロマトグラフィ（Chiralpak ADHのＳＦＣ、２０％の共溶媒：エタノール中０．５％ＤＥＡ、全体のフロー：３ｍｌ／分）で、Ｒｔ ４．０６分で最初に溶出した異性体とＲｔ ５．２５分で次に溶出した異性体とに分離した。

【0461】

各ジアステレオ異性体をジオキサン（４ｍｌ）中４ＭのＨＣｌに溶解した。得られた混合物をＲＴで１０ｈ撹拌した後、８０℃で２ｈ加熱した。その後、それを減圧下で濃縮した。粗原料を、溶離液としての水／アセトニトリルにより分取ＨＰＬＣで精製し、灰白色固体として表題の化合物を得た。

【0462】

最初に溶出したジアステレオ異性体、加水分解後：５０ｍｇ、４３％

【数162】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８３分（純度：９９．２％）。

【0463】

次に溶出したジアステレオ異性体、加水分解後：５０ｍｇ、４３％

【数163】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．９０分（純度：９９．４％）。

【0464】

例１０１：１−［メチル（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ニトリル］シクロペンタンカルボン酸

【化156】

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表題の化合物を、例５３（９５．７ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）から出発する基本手順１２に従い調製した。溶媒蒸発後、粗混合物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨ１：１混合物（２ｍＬ）で粉末にし、ろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し、白色固体として表題の化合物を得た（６９．５０ｍｇ；７０．５％）。

【数164】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：５５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。５５０．５（Ｍ＋Ｈ）−。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．１５分（純度：９８．４％）。

【0465】

例１０２：２−［（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）ニトロリル］プロパン酸

【化157】

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例５０（１００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３のｓａｔ溶液で洗浄した。氷酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を水およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。その後、例５０（９２．４ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を元にして（as parent）始める基本手順１２に従った。溶媒の蒸発後、粗混合物を、ＤＭＳＯ／ＭｅＣＮの１：１混合物（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤ−自動分取で精製した。

【0466】

白色固体としての表題の化合物を、４７：５３のジアステレオ異性体の混合物として単離した（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）。

【数165】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ １．８７分でのジアステレオ異性体（４７％）および１．９４分でのジアステレオマー（５３％）：５３０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ４．８４分（純度：９４．１％）。

【0467】

例１０３：｛メチル［１−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エチル］ニトロリル｝酢酸

【化158】

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例４０（５０ｍｇ；０．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ_３のｓａｔ溶液で洗浄した。氷酢酸（１ｍＬ）を加え、得られた溶液を水およびブラインで洗浄した。それをＭｇＳＯ_４で乾燥し、ろ過して、蒸発させた。その後、例４０（４４．６ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ）を元にして始める基本手順１２に従った。溶媒の蒸発後、粗混合物をＤＭＳＯ／ＭｅＣＮ１：１の混合物（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤ−自動分取で精製した。

【0468】

白色固体としての表題の化合物を、２２：７８のジアステレオ異性体の混合物として単離した（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）。

【数166】

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ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ １．８７分（２２％）および１．９４分（７８％）でのジアステレオ異性体の２対：５１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．１５分（純度：９８．４％）。

【0469】

例１０４：インビトロアッセイ
膜の調製：膜を、リガンド結合研究で使用するために、Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ３を発現するＣＨＯ細胞から調製した。細胞を、５０ｍＭのＴＲＩＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのスクロース（緩衝液Ａ）および１×Complete protease inhibitor cocktail（Roche）に懸濁し、cell disruption bomb（Parr Instrument）を使用してＮ_２減圧により４℃で破壊した。４℃で１０分間１０００ＲＰＭでの遠心分離に続き、上清を緩衝液Ａで希釈（２×）し、４℃で７５分間１９０００ＲＰＭで再度遠心分離した。その後、ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのスクロース（緩衝液Ｂ）および１×Complete EDTA-free protease inhibitor cocktailに懸濁し、ポッター(potter)を使用してホモジナイズした。膜を、液体Ｎ_２で急速冷凍し、−８０℃で保存した。

【0470】

受容体結合アッセイ：［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；American Radiolabeled Chemicals, Inc.）を、２０％ＤＭＳＯ中の試験化合物に、競合して加えた。３０ｐＭまたは１５ｐＭの［３３Ｐ］スフィンゴシン１−ホスフェート（Ｓ１Ｐ１またはＳ１Ｐ３のそれぞれ）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ_２、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．４％の脂肪酸フリーＢＳＡ、９６ウェルプレート中１〜５μｇのタンパク質／ウェルｖｓ３８４ウェルプレート中０．６〜１μｇのタンパク質／ウェルおよび９６ウェルプレート中１００μｇのWGA SPAビーズ／ウェルｖｓ３８４ウェルプレート中７５μｇのWGA SPAビーズ／ウェルのアッセイ濃度を用いて、膜およびWGA SPAビーズ（GE Healthcare）を、９６ウェルプレート中１００μｌまたは３８４ウェルプレート中５０μｌの最終体積になるように加えた。振盪器上ＲＴで６０分間、結合を行わせ、結合した放射能を、PerkinElmer 1450 MicroBeta計数器で測定した。３通りの試料を平均化し、結合全体（ウェル中ＤＭＳＯのみ）および非特異的結合（１０００倍過剰の非標識Ｓ１Ｐ１）に対する阻害の百分率で標準化した。結合データを、GraphPad PrismプログラムまたはGenedataソフトウェアを使用して分析した。

【0471】

細胞機能アッセイ：Cell Imaging分析を使用する、３８４ウェルフォーマットでのヒト細胞株（Ｕ２ＯＳ）中のスフィンゴシン−１−ホスフェート受容体１（Ｓ１Ｐ_１）の内在化。
Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.; Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12, 703
Ｓ１Ｐ_１内在化アッセイを、BioImage（C039A）のＳ１Ｐ_１−Ｕ２ＯＳ細胞、ヒト上皮細胞株（Human Bone Osteosarcoma Epithelial Cells）を使用して、３８４ウェルプレート（Corning（登録商標） 384 black with clear bottom 3712）中で実施した。これらの細胞は、緑色蛍光タンパク質（ＥＧＦＰ）と融合したヒトＳ１Ｐ_１受容体を発現した。Ｓ１Ｐ１−ＥＧＦＰの発現は標準ＣＭＶプロモータ（サイロメガロウイルスプロモータ）により制御されており、連続発現が、培養培地へのジェネテシンの添加により維持された。

【0472】

Ｓ１Ｐ_１受容体の脱感作は、膜に局在化するＳ１Ｐ_１−ＥＧＦＰ融合タンパク質のエンドソームへの内在化を誘導し、それは細胞画像分析により監視することができる。低血清培地（Glutamax-1および高グルコース、１％のペニシリン／ストレプトマイシン、１％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）、０．５ｍｇ／ｍｌのジェネテシンを有するDulbecco's Modified Eagle Medium（DMEM））中、細胞を終夜播種した。

【0473】

翌日、Ｓ１Ｐ_１−Ｕ２ＯＳ細胞を、２０μｌの血清フリー培地（Glutamax-1および高グルコース、０．１％の脂肪酸フリーウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、１０ｍＭのＮ’−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）１Ｍを有するＤＭＥＭ）中、３７℃／５％ＣＯ_２で２時間インキュベートする。その後、細胞を、２４μｌの全体積に対して４μｌの化合物／アゴニスト（６×／３％ＤＭＳＯ）で処理し、プレートを３７℃／５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする。Ｓ１Ｐ_１−Ｕ２ＯＳ細胞を、２５μｌのパラホルムアルデヒド８％で固定し、ヘキスト３３３４５染料（１：１０００）で２０分間染色する。

【0474】

その後、それらを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、プレートに封をする。受容体Ｓ１Ｐ_１−ＥＧＦＰの内在化を、「対象あたりのスポット計数」（「対象」は核に相当し、「スポット」はＳ１Ｐ_１−ＥＧＦＰ受容体に相当する）を算出することにより、Cellomicsで測定した。内在化データは、vHCS Viewの結果により得られ、Genedata（登録商標）ソフトウェアを使用して分析した。

【0475】

前述のアッセイで測定したように、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ_１Ｐ_１受容体の強力なアゴニストとしてのそれらの活性によって実証された免疫調節剤として有用性がある。Ｓ_１Ｐ_１に対する式（Ｉ）の化合物および従属式のＫｉは、０．１μＭを下回る。式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｓ_１Ｐ_１受容体に対して、０．０１μＭを下回るＫｉを示す。式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｓ_１Ｐ_１に対して、０．００１μＭを下回るＫｉを示す。式（Ｉ）の化合物は、前述の結合アッセイで評価したＳ_１Ｐ_３受容体のＫｉに対するＳ_１Ｐ_１受容体のＫｉの比率により測定された、Ｓ_１Ｐ_３受容体に対するＳ_１Ｐ_１受容体の選択性を示す。Ｓ_１Ｐ_３のＫｉに対するＳ_１Ｐ_１のＫｉの比率は２０以上、好ましくは５０以上、より好ましくは１００以上、さらにより好ましくは１０００以上である。

【0476】

化合物の「効能」または「活性」を、９６または３８４ウェルプレートの前述の結合アッセイの１つで評価したＫｉ値により決定する。本発明に従い、最も小さいＫｉ値は、最も強力または活性のある化合物を特徴付ける。

【0477】

以下の結果が得られた：

【表8】

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【0478】

【表9】

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【0479】

【表10】

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【0480】

【表11】

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【0481】

【表12】

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【0482】

【表13】

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【0483】

【表14】

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【0484】

【表15】

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【0485】

【表16】

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【0486】

【表17】

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【0487】

【表18】

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【0488】

【表19】

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【0489】

【表20】

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【0490】

【表21】

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【0491】

【表22】

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【0492】

【表23】

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【0493】

【表24】

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【0494】

【表25】

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【0495】

【表26】

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【0496】

【表27】

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【0497】

【表28】

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【0498】

【表29】

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【0499】

【表30】

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【0500】

【表31】

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【0501】

【表32】

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【0502】

【表33】

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【0503】

【表34】

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【0504】

【表35】

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【0505】

例１０５：Ｓ１Ｐアゴニストのインビボでの効率を評価する動物モデル
Ｓ１Ｐアゴニストにより誘導されたマウスのリンパ球減少症のモデル
メスのＣ５７ＢＬ／６マウス（Elevage Janvier）（８週齢）に、経口でＳ１Ｐアゴニストを与える。薬物処理後、２〜１２０ｈｒのイソフルラン麻酔下で心臓内または眼窩後に穿刺することによって、ヘパリン添加（１００ＩＵ／ｋｇ、ｉｐ）マウスから、血液を試料採取する。Beckman/Coulter計数器を使用して、白血球（リンパ球および好中球）を計数する。試料採取血液の品質を、赤血球および血小板を計数することによって査定する。

【0506】

ＭＯＧにより誘導された実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のマウスのモデル
ＭＯＧに対して免疫付与することによって９週齢メスマウス（C57BL/6、Elevage Janvier）にＥＡＥを誘導した。ｉｐ経路により百日咳毒素（Alexis、ＰＢＳ２００μｌ中３００ｎｇ／マウス）、および、背中からの皮下注射により完全フロイントアジュバント（DIFCO）中のＭＯＧ３５−５５ペプチド（NeoMPS、２００μｇ／マウス）、ヒト型結核菌（０．２５ｍｇ／マウス）を含む１００μｌのエマルションを、マウスに与えた。２日後、百日咳毒素（Alexis、ＰＢＳ２００μｌ中３００ｎｇ／マウス）の追加注射をｉｐ経路により行った。ＥＡＥ誘導後、連日マウスの重さを量り、神経学的障害を、麻痺（尾、後肢および前肢）、失禁および死を査定する１５ポイントの臨床スケールを使用して定量化した。

【0507】

薬物動態データ：
例３１の化合物である２−（｛２−フルオロ−４−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メチル−アミノ）−２−メチル−プロパン酸の薬物動態特性は次のとおりである：

【表36】

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【0508】

臨床スコア
−１−尾：
−スコア＝０ 移動時の正常なマウスはその尾を直立させた状態にする。
−スコア＝１ 尾の先端がたるみ、下がる傾向を示す場合。
−スコア＝２ 尾が完全にたるみ、テーブル上を引きずる場合。

【0509】

−２−後肢：
−スコア＝０ 正常なマウスが精力的に歩行し、足を引きずらない。
−スコア＝１ 以下の試験のいずれか１つが陽性である：
−ａ− フリップ試験：親指と人さし指との間に尾を保持させながら、動物をひっくり返し、元に戻るまでに要する時間を観測する。健常なマウスはすぐに元に戻る。遅れは後肢の弱さを示唆する。
−ｂ− ワイヤーケージの上にマウスを置き、一方の側から他の側へ横断するのを観測する。１つまたは両方の肢がバーの間で頻繁に滑る場合、我々は部分的な麻痺があると見なす。
−スコア＝２ 先の両方の試験が陽性である。
−スコア＝３ １つまたは両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、いくつかの動作は持続する；例えば：解放する前の短時間に動物がワイヤーケージの上の下面を掴み、持ちこたえることができる。
−スコア＝４ 両方の後肢が麻痺し、マウスが移動の際それらをひきずる場合。

【0510】

−３−前肢：
−スコア＝０ 正常マウスは、握るため、および歩くために、活発にその足を使い、その頭を直立した状態に維持する。
−スコア＝１ １つまたは両方の足が弱いため、歩行は可能であるが、困難を伴う。例えば、マウスがワイヤーケージの上の下面を握るのが困難である場合、前足が弱いと見なす。弱さの他の兆候は、頭が垂れ下がることである。
−スコア＝２ 前肢の１つが麻痺している場合（握ることが不可能であり、マウスは麻痺した肢を回転させる。）このとき、頭部もまた、その筋緊張の大部分を失っている。
−スコア＝３ マウスは動くことができず、食餌および水に届かない。

【0511】

−４−膀胱：
−スコア＝０ 正常なマウスは、その膀胱を完全に制御する。
−スコア＝１ マウスのより下側の胴体が尿で濡れた状態である場合、マウスは失禁したと見なす。
−５−死：
スコア＝１５
各動物の最終スコアを、前記カテゴリーすべての加算から決定する。生きている動物の最高スコアは１０である。
１２日（麻痺の最初の兆候）に、臨床スコアおよび体重減少に従い、マウスを実験グループ（ｎ＝１０）に階層化した。半治療的処理を１４日に開始した。

【0512】

例１０６：医薬製剤の調製
製剤１−錠剤：式（Ｉ）の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加えた。混合物を打錠機中２４０〜２７０ｍｇの錠剤（錠剤あたり８０〜９０ｍｇの本発明の活性化合物）に形成した。
製剤２−カプセル：式（Ｉ）の化合物を、デンプン希釈剤と、約１：１の重量比で、乾燥粉末として混合する。混合物を２５０ｍｇのカプセル内に充填する（カプセルあたり１２５ｍｇの本発明の活性化合物）。

【0513】

製剤３−液体：式（Ｉ）の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）を混ぜ合わせ、Ｎｏ．１０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通した後、先に調製した、水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチル・セルロース・ナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合する。ナトリウムベンゾエート（１０ｍｇ）、香料および染料を水で希釈し、撹拌しながら加えた。その後、十分な水を加え、全量５ｍＬを生成する。

【0514】

製剤４−錠剤：式（Ｉ）の化合物を、乾燥ゼラチン結合剤と、約１：２の重量比で、乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として加える。混合物を、打錠機中４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの本発明の活性化合物）に形成した。
製剤５−注射：式（Ｉ）の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射可能な水性培地中に、約５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解する。