特許 6016635 ＰＤＫ１インヒビターとして有用な複素環式化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6016635

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年10月26日

(54)【発明の名称】ＰＤＫ１インヒビターとして有用な複素環式化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/82 20060101AFI20161013BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 403/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 403/12 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 241/26 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 213/85 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 473/34 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/5383 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161013BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/82

   C07D471/04 104Z

   C07D471/04 101

   C07D471/04 107Z

   C07D471/04 108A

   C07D487/04 144

   C07D409/14

   C07D471/04 117Z

   C07D471/04 107A

   C07D487/04 140

   C07D417/14

   C07D471/04 106C

   C07D487/04 145

   C07D487/04 148

   C07D401/12

   C07D519/00 311

   C07D471/04 113

   C07D471/04 117N

   C07D401/14CSP

   C07D403/14

   C07D403/12

   C07D241/26

   C07D487/04 143

   C07D213/85

   C07D473/34 321

   C07D487/04 141

   C07D409/04

   C07D471/04 105C

   C07D498/04 112T

   A61K31/444

   A61K31/519

   A61K31/4439

   A61K31/517

   A61K31/497

   A61K31/5377

   A61K31/4709

   A61K31/44

   A61K31/52

   A61K31/5383

   A61P35/00

【請求項の数】30

【全頁数】396

(21)【出願番号】特願2012-533248(P2012-533248)

(86)(22)【出願日】2010年10月5日

(65)【公表番号】特表2013-506715(P2013-506715A)

(43)【公表日】2013年2月28日

(86)【国際出願番号】US2010051517

(87)【国際公開番号】WO2011044157

(87)【国際公開日】20110414

【審査請求日】2013年9月19日

(31)【優先権主張番号】61/249,095

(32)【優先日】2009年10月6日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】500287639

【氏名又は名称】ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＭＩＬＬＥＮＮＩＵＭ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(73)【特許権者】

【識別番号】500586635

【氏名又は名称】サネシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100062409

【弁理士】

【氏名又は名称】安村 高明

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(72)【発明者】

【氏名】アーンド， ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】チャン， ティモシー

(72)【発明者】

【氏名】ガッキアン， ケビン

(72)【発明者】

【氏名】クマラベル， グナナサムバンダム

(72)【発明者】

【氏名】リー， ウェン−チャーン

(72)【発明者】

【氏名】リン， エドワード イン−シアン

(72)【発明者】

【氏名】スコット， ダニエル

(72)【発明者】

【氏名】サン， リホン

(72)【発明者】

【氏名】トーマス， ジャーメイン

(72)【発明者】

【氏名】バン ブロテン， カート

(72)【発明者】

【氏名】ワン， デピン

(72)【発明者】

【氏名】シャン， レイ

(72)【発明者】

【氏名】アーランソン， ダニエル

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５３３４５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５２２６８９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０１１９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／０７９２９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５１０１１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２０８５３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４５７５６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５１８８９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０３４５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５１３５２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００９−５２３８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５９１６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００２３７６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００５／０１８２０６１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５３０７６０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／００５４５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０１６６４３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 STN International，3-Pyridinecarboxamide, N-(6-chloro-3-pyridinyl)-2-[[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]amino]-，File REGISTRY [online]，ED Entered STN: 29 Nov 2004，検索日：平成28年6月29日，CAS Registry No. 790196-17-7

【文献】 STN International，3-Pyridinecarboxamide, 5-chloro-N-(5-chloro-2-pyridinyl)-2-[[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]amino]-，File REGISTRY [online]，Entered STN: 21 Nov 2004，検索日：平成28年6月29日，CAS Registry No. 785036-41-1

【文献】 STN International， 3-Pyridinecarboxamide, N-(5-methyl-2-pyridinyl)-2-[[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]amino]-，File REGISTRY [online]，Entered STN: 11 Nov 2004，検索日：平成28年6月29日，CAS Registry No. 778563-70-5

【文献】 STN International，3-Pyridinecarboxamide, N-(4-methoxyphenyl)-2-[[[1-(4-pyridinyl)-4-piperidinyl]methyl]amino]-，File REGISTRY [online]，Entered STN: 03 Jun 2004，検索日：平成28年6月29日，CAS Registry No. 689214-64-0

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物：

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで：
Ｒ^１は、水素または置換もしくは非置換のＣ_１−６脂肪族であるか、または：
Ｒ^１およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、縮合されたピリミジノン、ジヒドロピリミジノン、ジヒドロピリジノンまたはピロロンを形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−であり、
−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、そして：

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され；
環Ａ_２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ_２は、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され；
各Ｒ^ｘは、独立して、−Ｒ、置換もしくは非置換のアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ_１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の基であり；
各Ｒ’は、独立して−Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
Ｌ^３は、共有結合または置換もしくは非置換のＣ_１−４アルキレン鎖であり；
環Ａ_３は、フェニルまたはピリジニルから選択される置換または非置換の環であり；
環Ａ_４は、

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

であり；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であるか；または：
Ｒ^３およびＲ^４またはＲ^４およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の縮合環を形成し；
各Ｒ^６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であり、
ただし、該化合物は

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩ではない、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項2】

Ｒ^６が、水素、メチル、フェニルまたはピリジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項3】

Ｒ^３が、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項4】

Ｒ^４が、ハロ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項5】

Ｒ^５が、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項6】

環Ａ_４が：

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
Ｒ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシであり；
Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２であり；
Ｒ^６は、水素、あるいはＣ_１−４アルキル、フェニル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の基であり；
各Ｒ’は、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する置換もしくは非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する、
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項7】

Ｌ^３が、非置換のメチレン、またはメチルもしくはエチルで置換されたメチレンである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項8】

Ｌ^３が、置換されていない、請求項７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項9】

Ｌ^３が、共有結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項10】

環Ａ_３が、１つ以上のハロまたはアルキル基で置換される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項11】

環Ａ_２が、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、かつフェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項12】

環Ａ_２が、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、かつ窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択されるか、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項13】

環Ａ_２が、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、かつ：

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項14】

環Ａ_２が、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、かつ：

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項15】

環Ａ_２が、

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項16】

環Ａ_２が、

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

である、請求項１２に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項17】

前記化合物が、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項18】

Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項19】

Ｒ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシであるか；または：
Ｒ^３およびＲ^４は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の縮合環を形成し；
各Ｒ’は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２であるか；または：
Ｒ^１およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の縮合環を形成するか、または：
Ｒ^４およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択される置換もしくは非置換の縮合環を形成する、
請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項20】

Ｌ^３が、共有結合または置換もしくは非置換のメチレンである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項21】

環Ａ_３が、パラ位またはメタ位において少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項22】

環Ａ_２が、非置換であるかまたは１〜４個のＲ^ｘ基で置換され、かつ：

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項23】

前記化合物が、式ＩＶ：

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで：

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項24】

前記化合物が、式Ｖ：

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項25】

Ｒ^６が、Ｃ_１−４アルキル、または窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項26】

前記化合物が：

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。

【請求項27】

請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項28】

請求項２６に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。

【請求項29】

がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置するための組成物であって、請求項１に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２７に記載の組成物を含む、組成物。

【請求項30】

がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置するための組成物であって、請求項２６に記載の化合物もしくはその薬学的に許容され得る塩または請求項２８に記載の組成物を含む、組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

発明の背景
３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、５５６アミノ酸のタンパク質、Ｎ末端の触媒ドメイン、および活性化ループのリン酸化（ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｌｏｏｐ ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を介して基質のキナーゼを活性化するＣ末端のプレクストリン（ｐｌｅｃｋｓｔｒｉｎ）相同（ＰＨ）ドメインを含む（非特許文献１）。ＰＤＫ１は、タンパク質キナーゼのＡＧＣサブファミリー（非特許文献２）、例えば、タンパク質キナーゼＢ（ＡＫＴとしても知られるＰＫＢ）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（Ｓ６Ｋ）（非特許文献３）、ｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（非特許文献４）およびタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）（ジアシルグリセロールによって、および多くの場合カルシウムによって、形質膜にリクルートされる８０ｋＤａの酵素）（非特許文献５）のアイソフォームの活性の制御に関与する。ＰＤＫ１に媒介されるシグナル伝達は、インスリン、成長因子および細胞外マトリックスの細胞結合（インテグリンシグナル伝達）に応答して増大し、多種多様な細胞の事象（例えば、細胞の生存、成長、増殖およびグルコース制御）をもたらす［非特許文献６、非特許文献７］。ＰＤＫ１シグナル伝達の増大は、別個の遺伝的事象（例えば、ＰＴＥＮの変異またはある特定の鍵となる制御タンパク質の過剰発現）に起因するいくつかのがんにおいて検出されている［非特許文献８、非特許文献９］。

【0002】

テンシンと相同性を有する腫瘍抑制因子のホスファターゼ（ＰＴＥＮ）は、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって引き起こされる細胞生存のシグナル伝達経路の重要な負の制御因子である。ＰＤＫ１／Ａｋｔ経路は、レセプターチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）、Ｒａｓ、ＰＩ−３キナーゼまたはＰＴＥＮにおける変異を介して、多くのがんにおいて活性化されている（非特許文献１０）。抗がん化合物としてのＰＤＫ１インヒビターの潜在能力は、ＰＴＥＮ陰性ヒトがん細胞株（Ｕ８７ＭＧ）を、ＰＤＫ１に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでトランスフェクションすることによって実証された。その結果生じたＰＤＫ１タンパク質レベルの低下は、細胞の増殖および生存を減少させた（非特許文献１１）。

【0003】

さらに、現在知られているＰＤＫ１のインヒビターは、代表的には、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化と、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣのリン酸化の両方に影響を及ぼすことから、臨床上の副作用に関する懸念が生じる（非特許文献１２）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｂｅｌｈａｍ，Ｃ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，１９９９，９，ｐｐ．Ｒ９３−Ｒ９６

【非特許文献2】Ａｌｅｓｓｉ，Ｄ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ（２００１），２９：１

【非特許文献3】Ａｖｒｕｃｈ，Ｊ．ら、Ｐｒｏｇ．Ｍｏｌ．Ｓｕｂｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，（２００１），２６：１１５

【非特許文献4】Ｆｒｏｄｉｎ，Ｍ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．，（２０００），１９：２９２４−２９３４

【非特許文献5】Ｌｅ Ｇｏｏｄら、Ｓｃｉｅｎｃｅ （１９９８）２８１：２０４２−２０４５

【非特許文献6】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，２００１，１１４，ｐｐ．２９０３−２９１０

【非特許文献7】Ｌａｗｌｏｒ，Ｍ．Ａ．ら、ＥＭＢＯ Ｊ．，２００２，２１，ｐｐ．３７２８−３７３８

【非特許文献8】Ｇｒａｆｆ，Ｊ．Ｒ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，２００２，６，ｐｐ．１０３−１１３

【非特許文献9】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．，ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００１，６１，ｐｐ．３９８６−３９９７

【非特許文献10】Ｃｕｌｌｙら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ （２００６）６：１８４−１９２

【非特許文献11】Ｆｌｙｎｎ，Ｐ．，ら、Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．，（２０００）１０：１４３９−１４４２

【非特許文献12】Ｆｅｌｄｍａｎら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００５）２８０：１９８６７−１９８７４

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

その結果として、ＰＤＫ１の有効なインヒビターが非常に必要とされている。本発明は、これらおよび他のニーズを満たすものである。

【課題を解決するための手段】

【0006】

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に許容され得る組成物が、１つ以上のタンパク質キナーゼのインヒビターとして有効であることが現在見出されている。そのような化合物は、式Ｉ：

【0007】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、環Ａ_４、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、ＸおよびＲ^１の各々は、本明細書中のクラスおよびサブクラスにおいて定義および記載されるとおりである。提供される化合物は、タンパク質キナーゼ（例えば、ＰＤＫ１）のインヒビターとして有用であり、したがって、例えば、ＰＤＫ１媒介性疾患を処置するために有用である。

【0008】

ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含む薬学的組成物を提供し、ここで、その化合物は、ＰＤＫ１の活性を阻害するのに有効な量で存在する。ある特定の他の実施形態において、本発明は、本発明の化合物を含み、必要に応じて追加の治療薬をさらに含む、薬学的組成物を提供する。なおも他の実施形態において、その追加の治療薬は、がんを処置するための薬剤である。

【0009】

なおも別の態様において、本発明は、患者または生物学的サンプルにおけるキナーゼ（例えば、ＰＤＫ１）の活性を阻害するための方法を提供し、その方法は、有効な阻害量の本発明の化合物を前記患者に投与するかまたは前記生物学的サンプルと接触させる工程を包含する。さらに別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１の活性が関与する任意の障害を処置するための方法を提供し、その方法は、治療有効量の本発明の化合物をそれを必要とする被験体に投与する工程を包含する。そのような方法は、本明細書中で詳細に記載される。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉの化合物：

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで：
Ｒ^１は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族であるか、または：
Ｒ^１および環Ａ_４上の置換基は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンもしくはＣ_２−４アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基であり、ここで、Ｌ^１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ；
Ｃｙ^１は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
各Ｒ^２は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族であり；
Ａ_１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
Ｌ^２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ_２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され；
各Ｒ^ｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ_１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して−Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
Ｌ^３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ_３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環であり；
環Ａ_４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで、環Ａ_４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５で必要に応じて置換され、環Ａ_４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ^６で必要に応じて置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であるか；または：
Ｒ^３およびＲ^４またはＲ^４およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
各Ｒ^６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であるか；または：
Ｒ^３およびＲ^６は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
Ａ_１が二価の単環式環であり、かつＬ^１が共有結合であるとき、Ｌ^２は、−Ｏ−ではなく；
Ａ_１が二価の単環式または二環式の環であるとき、Ｌ^１およびＬ^２は、同時に共有結合ではなく；ならびに
Ｌ^１、Ａ_１およびＬ^２は、同時に共有結合ではない、
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
環Ａ_４が：

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａ_４が、式：

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、項目２に記載の化合物。
（項目４）
環Ａ_４が、式：

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目５）
環Ａ_４が、式：

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール縮合環を形成する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^１およびＲ^５が、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^３およびＲ^４が、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^６が、水素、メチル、フェニルまたはピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ^３が、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３である、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^４が、ハロ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルである、項目２に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^５が、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２である、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
環Ａ_４が：

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
Ｒ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシであり；
Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２であり；
Ｒ^６は、水素、あるいはＣ_１−４アルキル、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して、水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する、
項目１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｌ^３が、非置換のメチレン、またはメチルもしくはエチルで置換されたメチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌ^３が、置換されていない、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ^３が、共有結合である、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
環Ａ_３が、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、環Ａ_３は、１つ以上のハロまたはアルキル基で必要に応じて置換される、項目１に記載の化合物。
（項目１７）
環Ａ_３が、パラ位またはメタ位において置換される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｌ^１が、−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_２−３アルケニレンまたはＣ_２−３アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基である、項目１に記載の化合物。
（項目１９）
Ｌ^１が、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_３アルキレンまたはＣ_３アルキニレンである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｌ^１が、Ｃ_１−４アルキル、３〜７員の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基で置換される、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
前記Ｃ_１−４アルキル基が、−ＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２で置換される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｌ^１が、メチル、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、フェニルまたはピリジルで置換される、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ａ_１が、共有結合、あるいはフェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ａ_１が：

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され必要に応じて置換される基である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｌ^２が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
環Ａ_２が、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、かつフェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
環Ａ_２が、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、かつ窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
環Ａ_２が、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、かつ：

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
環Ａ_２が、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、かつ：

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
環Ａ_２が、

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目２７に記載の化合物。
（項目３１）
環Ａ_２が、

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

である、項目２７に記載の化合物。
（項目３２）
前記化合物が、式ＩＩもしくは式ＩＩＩ：

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

、またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ^１が、水素またはＣ_１−４アルキルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシであるか；または：
Ｒ^３およびＲ^４は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
各Ｒ’は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであり；
Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２であるか；または：
Ｒ^１およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成するか、または：
Ｒ^４およびＲ^５は、介在原子と一緒になって、４〜７員の部分飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する、
項目３２に記載の化合物。
（項目３５）
Ｌ^３が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
環Ａ_３が、パラ位またはメタ位において少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３７）
Ｌ^１が、必要に応じて置換されるメチレン、プロペニレン、プロピニレンまたは−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレンである、項目３４に記載の化合物。
（項目３８）
Ｌ^１が、必要に応じて置換されるメチレンである、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
Ｌ^１が、−ＣＨ_２−である、項目３７に記載の化合物。
（項目４０）
Ａ_１が：

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され必要に応じて置換される基である、項目３４に記載の化合物。
（項目４１）
Ｌ^２が、共有結合または必要に応じて置換されるメチレンである、項目３４に記載の化合物。
（項目４２）
環Ａ_２が、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、かつ：

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり；
各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、該介在窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する、項目３４に記載の化合物。
（項目４３）
前記化合物が、式ＩＶ：

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩であり、ここで：

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合である、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、式Ｖ：

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ^６が、Ｃ_１−４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
前記化合物が：

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４７）
項目１に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４８）
項目４６に記載の化合物および薬学的に許容され得る賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目４９）
がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置する方法であって、該被験体に治療有効量の項目１に記載の化合物または項目４７に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目５０）
がんを処置する必要がある被験体においてがんを処置する方法であって、該被験体に治療有効量の項目４６に記載の化合物または項目４８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明のある特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の化合物の全般的な説明：
ある特定の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

【0011】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで：
Ｒ^１は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族であるか、または：
Ｒ^１および環Ａ_４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成し；
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−であり、
Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンもしくはＣ_２−４アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基であり、ここで、Ｌ^１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ；
Ｃｙ^１は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
各Ｒ^２は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族であり；
Ａ_１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環であり；
Ｌ^２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ_２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され；
各Ｒ^ｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり；
各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ_１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基であり；
各Ｒ’は、独立して−Ｒであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成し；
Ｌ^３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ；
環Ａ_３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環であり；
環Ａ_４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで、環Ａ_４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５で必要に応じて置換され、環Ａ_４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ^６で必要に応じて置換され；
Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５の各々は、独立して、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であるか；または：
Ｒ^３およびＲ^４またはＲ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成し；
各Ｒ^６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２であるか；または：
Ｒ^３およびＲ^６は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。

【0012】

ある特定の実施形態において、Ａ_１が、二価の単環式環であり、かつＬ^１が、共有結合であるとき、Ｌ^２は、−Ｏ−ではない。ある特定の実施形態において、Ａ_１が、二価の単環式または二環式の環であるとき、Ｌ^１およびＬ^２は、共有結合として同時に存在しない。

【0013】

隣接する２つの可変部分が共有結合であるとき、それらの２つの可変部分は、１つの共有結合として存在することが、当業者によって認識されるだろう。例えば、Ｌ^２およびＡ_１が各々、共有結合であるとき、Ｌ^１および環Ａ_２は、１つの共有結合を介して結合される。同様に、Ｌ^１およびＡ_１が各々、共有結合であるとき、環Ａ_２および環Ａ_４は、１つの共有結合を介して結合される。ある特定の実施形態において、Ｌ^１、Ａ_１およびＬ^２は、共有結合として同時に存在しない。

【0014】

２．化合物および定義：
特定の官能基および化学用語の定義は、下記でより詳細に記載される。本発明において、化学元素は、ＣＡＳバージョンの元素周期表，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５^ｔｈ Ｅｄ．の表紙裏に従って特定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されているように定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに特定の官能性部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７；（これらの各々の内容全体が、本明細書中で参考として援用される）に記載されている。

【0015】

別段述べられない限り、本明細書中に示される構造はまた、その構造のすべての異性体の（例えば、鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または立体配座）の）形態；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ配座異性体を包含すると意味される。それゆえ、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性、ジアステレオ異性および幾何（または立体配座）の混合物が、本発明の範囲内である。別段述べられない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。さらに、別段述べられない限り、本明細書中に示される構造は、同位体が濃縮された１つ以上の原子が存在することだけが異なる化合物を包含するとも意味される。例えば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃが濃縮された炭素による炭素の置き換えを含む本構造を有する化合物が、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、本発明に係る、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブまたは治療薬として有用である。

【0016】

特定のエナンチオマーが好ましい場合、それは、いくつかの実施形態では、対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供され得、「光学的に濃縮された」と呼ばれることもある。「光学的に濃縮された」は、本明細書中で使用されるとき、その化合物が、有意に多い割合の１つのエナンチオマーから構成されていることを意味する。ある特定の実施形態において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。他の実施形態において、化合物は、少なくとも約９５重量％、９８重量％または９９重量％の好ましいエナンチオマーから構成されている。好ましいエナンチオマーは、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によってラセミ混合物から単離され得るか、または不斉合成によって調製され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照のこと。

【0017】

用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化された形態または；複素環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）もしくはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）の１つ以上のことを意味する。

【0018】

本明細書中で使用されるとき、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合、二重結合または三重結合のことを指す。ある特定の実施形態において、「直接結合」または「共有結合」とは、単結合のことを指す。

【0019】

本明細書中で使用されるとき、用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ，−Ｆ）、塩素（クロロ，−Ｃｌ）、臭素（ブロモ，−Ｂｒ）およびヨウ素（ヨード，−Ｉ）から選択される原子のことを指す。

【0020】

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書中で使用されるとき、直鎖（すなわち、非分枝鎖）、分枝鎖または環式（縮合された多環式、架橋している多環式、およびスピロ縮合の多環式を含む）であり得る炭化水素部分のことを表し、それは、完全に飽和であり得るか、または１つ以上の不飽和の単位を含み得るが、それは芳香族ではない。別段特定されない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の炭素原子を含み、なおも他の実施形態において、脂肪族基は、１〜３個の炭素原子を含む。適当な脂肪族基としては、直鎖状または分枝鎖のアルキル、アルケニルおよびアルキニル基、ならびにそれらのハイブリッド（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0021】

用語「不飽和」は、本明細書中で使用されるとき、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。

【0022】

単独で使用されるかまたはより大きな部分の一部として使用される、用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」とは、３〜１０員を有する本明細書中に記載されるような飽和または部分不飽和の環式脂肪族の単環式または二環式の環系のことを指し、ここで、その脂肪族の環系は、上で定義されたようにおよび本明細書中に記載されるように必要に応じて置換される。脂環式基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、「カルボシクリル」、「カルボシクロ」または「炭素環式」には、１つ以上の芳香族または非芳香族の環に縮合された脂肪族環（例えば、デカヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、デカリンまたはビシクロ［２．２．２］オクタン）も含まれ、ここで、結合のラジカルまたは結合点は脂肪族環上である。

【0023】

本明細書中で使用されるとき、用語「シクロアルキレン」とは、二価のシクロアルキル基のことを指す。ある特定の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，１−シクロアルキレン基（すなわち、スピロ縮合環）である。例示的な１，１−シクロアルキレン基としては、

【0024】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、１，２−シクロアルキレン基または１，３−シクロアルキレン基である。例示的な１，２−シクロアルキレン基としては、

【0025】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

および

【0026】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

が挙げられる。同様に、用語「カルボシクリレン」とは、二価の炭素環式基のことを指す。

【0027】

用語「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去することによって、１〜６個の炭素原子を含む脂肪族部分から得られる飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルのことを指す。いくつかの実施形態において、本発明において使用されるアルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態において、使用されるアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、アルキル基は、１〜２個の炭素を含む。アルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0028】

用語「アルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去することによって、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から得られる一価の基を表す。ある特定の実施形態において、本発明において使用されるアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、本発明において使用されるアルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明において使用されるアルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、使用されるアルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが挙げられる。

【0029】

用語「アルキニル」は、本明細書中で使用されるとき、単一の水素原子を除去することによって、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の脂肪族部分から得られる一価の基のことを指す。ある特定の実施形態において、本発明において使用されるアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。ある特定の実施形態において、本発明において使用されるアルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、本発明において使用されるアルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態において、使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

単独で使用されるか、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される、用語「アリール」とは、合計５〜１０個の環員を有する単環式および二環式の環系のことを指し、ここで、その系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、その系における各環は、３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態において、「アリール」とは、芳香族の環系のことを指し、これには、１つ以上の置換基を有し得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどが含まれるがこれらに限定されない。芳香族環が１つ以上の非芳香族環に縮合された基（例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリイジニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｉｉｄｉｎｙｌ）またはテトラヒドロナフチルなど）もまた、それが本明細書中で使用されるとき、用語「アリール」の範囲内に含まれる。用語「アリーレン」とは、二価のアリール基のことを指す。

【0031】

単独で使用されるか、またはより大きな部分の一部として使用される（例えば、「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」）、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア（ｈｅｔｅｒｏａｒ）−」とは、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６または９個の環原子を有し；環アレイ（ｃｙｃｌｉｃ ａｒｒａｙ）において共有される６、１０または１４個のπ電子を有し；かつ炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する、基のことを指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄のことを指し、それには、窒素または硫黄の任意の酸化型、および塩基性窒素の任意の四級化された形態が含まれる。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロア−」は、本明細書中で使用されるとき、芳香族複素環が１つ以上のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合された基も含む。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式であってもよいし、二環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素環式芳香族」と交換可能に使用され得、これらの用語のいずれもが必要に応じて置換される環を含む。用語「ヘテロアラルキル」とは、ヘテロアリールで置換されたアルキル基のことを指し、ここで、そのアルキル部分およびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換される。用語「ヘテロアリーレン」とは、二価のヘテロアリール基のことを指す。

【0032】

本明細書中で使用されるとき、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環」は、交換可能に使用され、それらは、飽和または部分不飽和であり、炭素原子に加えて、１つ以上、好ましくは、１〜４個の上で定義されたようなヘテロ原子を有する、安定な４〜７員の単環式または７〜１０員の二環式の複素環式部分のことを指す。用語「窒素」は、複素環の環原子に対する言及において使用されるとき、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるようなもの）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるようなもの）または^＋ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるようなもの）であり得る。

【0033】

複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合され得、それは安定な構造をもたらし、それらの環原子のいずれもが、必要に応じて置換され得る。そのような飽和または部分不飽和の複素環式ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、これらには、ヘテロシクリル環が１つ以上のアリール環、ヘテロアリール環または脂環式環に縮合された基（例えば、インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オクタヒドロインドリルまたはテトラヒドロキノリニル）も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよいし、二環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基のことを指し、ここで、そのアルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して必要に応じて置換される。用語「ヘテロシクリレン」とは、二価の複素環式基のことを指す。

【0034】

本明細書中で使用されるとき、用語「部分不飽和」とは、環原子の間に少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分のことを指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和の部位を有する環を包含するように意図されているが、本明細書中で定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含するようには意図されていない。

【0035】

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基のことを指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、−（ＣＨ_２）_ｎ−であり、ここで、ｎは、正の整数であり、好ましくは、１〜６、１〜４、１〜３、１〜２または２〜３である。置換されたアルキレン鎖は、１つ以上のメチレン水素原子が置換基によって置き換えられたポリメチレン基である。適当な置換基には、置換された脂肪族基に関する、下に記載される置換基が含まれる。

【0036】

本明細書中で定義されるとき、アルキレン鎖もまた、必要に応じて官能基によって置き換えられ得る。アルキレン鎖は、内部のメチレン単位が官能基によって置き換えられているとき、その官能基によって「置き換えられている」。適当な「中断官能基（ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ）」の例は、本明細書および請求項に記載される。

【0037】

一般に、二価の基を記載するために接尾辞「−エン」が用いられる。したがって、上記の用語のいずれもが、その部分の二価のバージョンを記載するために、接尾辞「−エン」で修飾され得る。例えば、二価の炭素環は、「カルボシクリレン」であり、二価のアリール環は、「アリーレン」であり、二価のベンゼン環は、「フェニレン」であり、二価の複素環は、「ヘテロシクリレン」であり、二価のヘテロアリール環は、「ヘテロアリーレン」であり、二価のアルキル鎖は、「アルキレン」であり、二価のアルケニル鎖は、「アルケニレン」であり、二価のアルキニル鎖は、「アルキニレン」である、など。

【0038】

本明細書中に記載されるとき、本発明の化合物は、「必要に応じて置換される」部分を含み得る。一般に、用語「置換される」は、用語「必要に応じて」が前に置かれるか否かに関係なく、指摘されている部分の１つ以上の水素が、適当な置換基によって置き換えられることを意味する。別段示されない限り、「必要に応じて置換される」基は、その基の置換可能な各位置に適当な置換基を有し得、任意の所与の構造における１つより多い位置が特定の基から選択される１つより多い置換基で置換され得るとき、その置換基は、すべての位置において同じであってもよいし、異なってもよい。本発明の下で構想される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な化合物または化学的に可能な化合物が形成される組み合わせである。用語「安定な」は、本明細書中で使用されるとき、それらの化合物の生成、検出、ならびにある特定の実施形態においては、本明細書中に開示される１つ以上の目的のためのそれらの収集、精製および使用を可能にする条件に供されたときに実質的に変化しない化合物のことを指す。

【0039】

「必要に応じて置換される」基の置換可能な炭素原子上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ_２）_０−４Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＲ^○；−Ｏ−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ^○；Ｒ^○で置換され得る−（ＣＨ_２）_０−４Ｐｈ；Ｒ^○で置換され得る−（ＣＨ_２）_０−４Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ；Ｒ^○で置換され得る−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；−ＮＯ_２；−ＣＮ；−Ｎ_３；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ^○_３；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０−４ＳＲ−、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｃ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○、−（ＣＨ_２）_０−４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^○_２；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＳＳＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；−（ＣＨ_２）_０−４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−（ＣＨ_２）_０−４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^○_２；−Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^○_２；−Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ^○_２；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；−ＳｉＲ^○_３；−（Ｃ_１−４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２；または−（Ｃ_１−４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで、各Ｒ^○は、下記で定義されるように置換され得、独立して、水素、Ｃ_１−６脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ^○の存在は、それらの介在原子と一緒になって、下記で定義されるように置換され得る、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環式または二環式の環を形成する。

【0040】

Ｒ^○（または、２つの独立したＲ^○の存在をそれらの介在原子と一緒にすることによって形成される環）上の適当な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、−（ＣＨ_２）_０−２Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｎ_３、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ_２）_０−２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＳＨ、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨ_２、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＨＲ^●、−（ＣＨ_２）_０−２ＮＲ^●_２、−ＮＯ_２、−ＳｉＲ^●_３、−ＯＳｉＲ^●_３、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、−（Ｃ_１−４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●または−ＳＳＲ^●であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そしてＣ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から独立して選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。

【0041】

「必要に応じて置換される」基の飽和炭素原子上の適当な二価の置換基には、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊_２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｏ−または−Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊_２））_２−３Ｓ−が含まれ、ここで、Ｒ^＊の独立した各存在は、水素、下記で定義されるように置換され得るＣ_１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。「必要に応じて置換される」基の近接の置換可能な炭素に結合される適当な二価の置換基には：−Ｏ（ＣＲ^＊_２）_２−３Ｏ−が含まれ、ここで、Ｒ^＊の独立した各存在は、水素、下記で定義されるように置換され得るＣ_１−６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環から選択される。

【0042】

Ｒ^＊の脂肪族基上の適当な置換基には、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２または−ＮＯ_２が含まれ、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そして独立して、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。

【0043】

「必要に応じて置換される」基の置換可能な窒素上の適当な置換基には、−Ｒ^†、−ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^†_２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ^†_２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^†_２または−Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が含まれ；ここで、各Ｒ^†は、独立して、水素、下記で定義されるように置換され得るＣ_１−６脂肪族、非置換の−ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環であるか、あるいは、上記の定義にかかわらず、２つの独立したＲ^†の存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和またはアリールの単環式もしくは二環式の環を形成する。Ｒ^†の脂肪族基上の適当な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ^●、−（ハロＲ^●）、−ＯＨ、−ＯＲ^●、−Ｏ（ハロＲ^●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^●、−ＮＲ^●_２または−ＮＯ_２であり、ここで、各Ｒ^●は、非置換であるか、または「ハロ」が前に置かれる場合は１つ以上のハロゲンだけで置換され、そして独立して、Ｃ_１−４脂肪族、−ＣＨ_２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ_２）_０−１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和もしくはアリールの環である。

【0044】

３．例示的な化合物の説明：
上で定義されたように、Ｌ^１は、共有結合、またはＣ_１−４アルキレン、Ｃ_２−４アルケニレンもしくはＣ_２−４アルキニレンから選択され必要に応じて置換される二価の基であり、ここで、Ｌ^１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｃｙ^１−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられ、ここで、Ｒ^２は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、単結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレン基であり、ここで、Ｌ^１の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏによって置き換えられる。他の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるＣ_２−４アルケニレン（ａｌｋｙｅｎｙｌｅｎｅ）基である。なおも他の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるＣ_２−４アルキニレン基である。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるＣ_１−３アルキレン、必要に応じて置換されるＣ_２−３アルキレンまたは必要に応じて置換されるＣ_２−３アルキニレンである。ある特定の他の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、非置換のメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、プロペニレンまたはプロピニレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_３アルキレンまたはＣ_３アルキニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールから選択され必要に応じて置換される基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、−Ｏ−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_３アルキニレンであり、ここで、Ｌ^１は、Ｃ_１−４アルキル、３〜７員の炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、−Ｏ−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_３アルキニレンであり、ここで、Ｌ^１は、メチル、シクロプロピル、オキセタニル、アゼチジニル、フェニルまたはピリジルで置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯ_２Ｒ^○または−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮ（Ｒ^○）_２で置換される。ある特定の実施形態において、Ｌ^１上の置換基は、Ｒ立体化学のものである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１上の置換基は、Ｓ立体化学のものである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、以下：

【0045】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つであり、ここで、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｃは、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、以下：

【0047】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである。

【0049】

いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、−Ｃｙ^１−を含む。上で定義されたように、−Ｃｙ^１−は、フェニレン、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、フェニレンを含む。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、フェニレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、３〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレンを含む。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、３〜７員の飽和または部分不飽和のカルボシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレンを含む。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和または部分不飽和のヘテロシクリレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンを含む。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレンを含む。

【0050】

上で定義されたように、Ａ_１は、共有結合、あるいは３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式カルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式ヘテロシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレン、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である。いくつかの実施形態において、Ａ_１は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、単結合である。

【0051】

いくつかの実施形態において、Ａ_１は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和のカルボシクリレン、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式カルボシクリレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロシクリレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式ヘテロシクリレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である。

【0052】

いくつかの実施形態において、Ａ_１は、必要に応じて置換される５〜１０員のカルボシクリレンである。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、シクロペンチレンまたはシクロへキシレンである。他の実施形態において、Ａ_１は、必要に応じて置換される５〜１０員のヘテロシクリレンである。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、オキシラニレン、オキセタニレン、テトラヒドロフラニレン、テトラヒドロピラニレン、オキセパネイレン、アジリジネイレン、アゼチジネイレン、ピロリジニレン、ピペリジニレン、アゼパニレン、チイラニレン、チエタニレン、テトラヒドロチオフェニレン、テトラヒドロチオピラニレン、チエパニレン、ジオキソラニレン、オキサチオラニレン、オキサゾリジニレン、イミダゾリジニレン、チアゾリジニレン、ジチオラニレン、ジオキサニレン、モルホリニレン、オキサチアニレン、ピペラジニレン、チオモルホリニレン、ジチアニレン、ジオキセパニレン、オキサゼパニレン、オキサチエパニレン、ジチエパニレン、ジアゼパニレン、ジヒドロフラノニレン、テトラヒドロピラノニレン、オキセパノニレン、ピロリジノニレン、ピペリジノニレン、アゼパノニレン、ジヒドロチオフェノニレン、テトラヒドロチオピラノニレン、チエパノニレン、オキサゾリジノニレン、オキサジナノニレン、オキサゼパノニレン、ジオキソラノニレン、ジオキサノニレン、ジオキセパノニレン、オキサチオリノニレン、オキサチアノニレン、オキサチエパノニレン、チアゾリジノニレン、チアジナノニレン、チアゼパノニレン、イミダゾリジノニレン、テトラヒドロピリミジノニレン、ジアゼパノニレン、イミダゾリジンジオニレン、オキサゾリジンジオニレン、チアゾリジンジオニレン、ジオキソランジオニレン、オキサチオランジオニレン、ピペラジンジオニレン、モルホリンジオニレン、チオモルホリンジオニレン、テトラヒドロピラニレン、テトラヒドロフラニレン、モルホリニレン、チオモルホリニレン、ピペリジニレン、ピペラジニレン、ピロリジニレン、テトラヒドロチオフェニレンまたはテトラヒドロチオピラニレンである。

【0053】

いくつかの実施形態において、Ａ_１は、フェニレン、８〜１０員の二環式アリーレン、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリーレン、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリーレンから選択され必要に応じて置換される二価の環である。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、フェニレンである。いくつかの実施形態において、Ａ_１は、８〜１０員のアリーレンである。他の実施形態において、Ａ_１は、５〜１０員のヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、５〜６員のヘテロアリーレンである。ある特定の実施形態において、Ａ_１は、チエニレン、フラニレン、ピロリレン、イミダゾリレン、ピラゾリレン、トリアゾリレン、テトラゾリレン、オキサゾリレン、イソオキサゾリレン、オキサジアゾリレン、チアゾリレン、イソチアゾリレン、チアジアゾリレン、ピリジレン、ピリダジニレン、ピリミジニレン、ピラジニレン、インドリジニレン、プリニレン、ナフチリジニレン、プテリジニレン、インドリレン、イソインドリレン、ベンゾチエニレン、ベンゾフラニレン、ジベンゾフラニレン、インダゾリレン、ベンズイミダゾリレン、ベンズチアゾリレン、キノリレン、イソキノリレン、シンノリニレン、フタラジニレン、キナゾリニレン、キノキサリニレン、４Ｈ−キノリジニレン、カルバゾリレン、アクリジニレン、フェナジニレン、フェノチアジニレン、フェノキサジニレン、テトラヒドロキノリニレン、テトラヒドロイソキノリニレン、ピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オニレンまたはクロマニレンである。

【0054】

ある特定の実施形態において、Ａ_１は：

【0055】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され必要に応じて置換される二価の環である。

【0056】

ある特定の他の実施形態において、Ａ_１は：

【0057】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され必要に応じて置換される二価の環である。

【0058】

上で定義されたように、Ｌ^２は、共有結合、アルキリデニレンまたは必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ（Ｏ）_２−、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｓ（Ｏ）_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで、Ｒ^２は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ^２は、単結合、二重結合または三重結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ^２は、アルキリデニレンである。ある特定の他の実施形態において、Ｌ^２は、−Ｏ−である。他の実施形態において、Ｌ^２は、二価の酸素によって置き換えられたＣ_１アルキレンではない。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。他の実施形態において、Ｌ^２は、必要に応じて置換されるアルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^２の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌ^２は、必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^２は、メチレンである。

【0059】

上で定義されたように、環Ａ_２は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する１０〜１６員の飽和、部分不飽和もしくは芳香族の三環式環であり、ここで、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^ｘは、本明細書中で定義および記載されるとおりである。

【0060】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択される。

【0061】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換される二環式のＣ_８−１０アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換されるフェニル環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。

【0062】

いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜７員の飽和単環式複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和二環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−または６，６−縮合の飽和二環式環である。

【0063】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。

【0064】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。

【0065】

例示的な環Ａ_２基としては、必要に応じて置換されるオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニル基が挙げられる。

【0066】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１個の窒素原子および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ_２基としては、必要に応じて置換されるピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリルが挙げられる。

【0067】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、１〜２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ_２基としては、必要に応じて置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。

【0068】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換されるテトラヒドロピリジニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の部分不飽和の二環式環である。

【0069】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換されるインドールである。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、必要に応じて置換されるアザインドールである。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、インダゾールである。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。

【0070】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、キノリンである。１つの態様によれば、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、キナゾリンまたはキノキサリンである。

【0071】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の飽和三環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の部分不飽和の三環式環である。他の実施形態において、環Ａ_２は、窒素、酸素または硫黄から選択される０〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される１０〜１６員の芳香族の三環式環である。

【0072】

ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして：

【0073】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、上に示された環のうちの１つにおける炭素は、Ｒ^ｘで置換される。ある特定の他の実施形態において、Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして：

【0074】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、各Ｒ’は、独立して水素もしくはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。いくつかの実施形態において、上に示された環のうちの１つにおける炭素は、Ｒ^ｘで置換される。

【0075】

ある特定の実施形態において、Ａ_２は、

【0076】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

である。ある特定の実施形態において、Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして

【0077】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。

【0078】

ある特定の実施形態において、Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして

【0079】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0080】

上で定義されたように、各Ｒ^ｘは、独立して、−Ｒ、必要に応じて置換されるアルキリデニル、オキソ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、必要に応じて置換されるアルキリデニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、ヘテロアリール基で置換されたアルキリデニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、メチルである。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｔｎｓ）において、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ’）_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−ＮＨ_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−ＮＨ（Ｒ’）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ’）である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロアルキル）である。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環式基である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、１個の窒素を有する４〜７員の複素環式基である。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、アゼチジニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、オキソである。いくつかの実施形態において、Ｒ^ｘは、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲである。ある特定の実施形態において、Ｒ^ｘは、−ＮＨＯＣＨ_３である。

【0081】

上で定義されたように、Ｌ^３は、共有結合または必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレン鎖であり、ここで、Ｌ^３の１つ以上のメチレン単位は、必要に応じてかつ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^２）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^２）−、−Ｎ（Ｒ^２）ＳＯ_２−、−ＯＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−によって置き換えられ、ここで、Ｒ^２は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、共有結合である。ある特定の実施形態において、Ｌ^３は、単結合である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、必要に応じて置換されるＣ_１−４アルキレンである。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、非置換である。いくつかの実施形態において、Ｌ^３は、必要に応じて置換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３は、非置換のメチレンである。ある特定の他の実施形態において、Ｌ^３は、置換されたメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３は、メチルまたはエチルで置換されたメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３上の置換基は、Ｒ立体化学のものである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３上の置換基は、Ｓ立体化学のものである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３は、

【0082】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0083】

上で定義されたように、環Ａ_３は、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環である。

【0084】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換される８〜１０員の二環式アリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるフェニル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、シクロプロピル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるシクロペンチル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるシクロヘキシル環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるシクロヘプチル環である。

【0085】

いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜７員の飽和複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４員の飽和複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、オキセタンである。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、アゼチジンである。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和の単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和二環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−または６，６−縮合の飽和二環式環である。

【0086】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員の飽和単環式環である。

【0087】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、窒素または酸素から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６員の飽和単環式環である。

【0088】

例示的な環Ａ_３基としては、必要に応じて置換されるオクタヒドロアゾシニル、チオシクロペンタニル、チオシクロヘキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジチオラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、チオキサニル、モルホリニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、オキサチオラニル、オキサゾリジニルまたはチアゾリジニルが挙げられる。

【0089】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、１個の窒素原子および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ_３基としては、必要に応じて置換されるピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリル基が挙げられる。

【0090】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、１〜２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ_３基としては、必要に応じて置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。

【0091】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の部分不飽和の単環式環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるテトラヒドロピリジニル基である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の部分不飽和の二環式環である。

【0092】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される７〜１０員の飽和または部分不飽和の二環式複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、インドリン環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、テトラヒドロイソキノリン環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、ベンゾオキサゾールまたはベンズイミダゾールである。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、キノリン環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。

【0093】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。１つの態様によれば、環Ａ_３は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。

【0094】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、フェニル、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり、ここで、環Ａ_３は、１つ以上のハロ基またはアルキル基で必要に応じて置換される。

【0095】

ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるフェニルである。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つのハロゲンで置換される。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つのフッ素で置換される。他の実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つの塩素で置換される。他の実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つのアルキル基で置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つのトリフルオロメチル基で置換される。他の実施形態において、環Ａ_３は、少なくとも１つのメトキシ基で置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、パラ位において置換される。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、メタ位において置換される。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、以下：

【0096】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである。

【0097】

上で定義されたように、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−である。ある特定の実施形態において、Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘは、−Ｓ（Ｏ）_２−である。

【0098】

上で定義されたように、環Ａ_４は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環であり；ここで、環Ａ_４上の任意の置換可能な炭素は、Ｒ^３、Ｒ^４またはＲ^５で必要に応じて置換され、環Ａ^４上の任意の置換可能な窒素は、Ｒ^６で必要に応じて置換され、ここで、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５およびＲ^６は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。当業者は、環Ａ_４の明確な窒素が、メチンに対してアルファである、すなわち−Ｌ^１−ＮＨ−に対する環Ａ_４の結合点であることを認識するだろう。

【0099】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から選択される２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。１つの態様によれば、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、１個の窒素および硫黄または酸素から選択される追加のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール環である。例示的な環Ａ_４基としては、必要に応じて置換されるピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリルまたはオキサジアジオリルが挙げられる。

【0100】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、１〜３個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_４は、１〜２個の窒素原子を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_４は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６員のヘテロアリール環である。例示的なＡ_４基としては、必要に応じて置換されるピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニルまたはテトラジニルが挙げられる。

【0101】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される８〜１０員の芳香族の二環式ヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される５，６−縮合のヘテロアリール環である。

【0102】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_４は、１〜２個の窒素を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_４は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環（Ｒｉｎ）Ａ_４は、キノリン環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される６，６−縮合のヘテロアリール環である。

【0103】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。いくつかの実施形態において、環Ａ_４は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。他の実施形態において、環Ａ_４は、１個の窒素を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、２個の窒素を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、１個の窒素および窒素、酸素または硫黄から選択される１〜２個の他のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５，５−縮合のヘテロアリール環である。

【0104】

いくつかの実施形態において、環Ａ_４は：

【0105】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0106】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、式：

【0107】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。

【0108】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、式：

【0109】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。

【0110】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、式：

【0111】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール縮合環を形成する。

【0112】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、式：

【0113】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール縮合環を形成する。

【0114】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は、式：

【0115】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５員のヘテロアリール縮合環を形成する。

【0116】

ある特定の実施形態において、環Ａ_４は：

【0117】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで：
Ｒ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３であり；
Ｒ^４は、水素、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルケニル、Ｃ_１−６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジルオキシ、フェニル；または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される３〜５員の飽和もしくは部分不飽和の複素環であり、
Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＦ_３または−ＮＨ_２であり；
Ｒ^６は、水素、あるいはＣ_１−４アルキル、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基であり；そして
各Ｒ’は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜６員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する。

【0118】

上で定義されたように、Ｒ^１は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族であるか、またはＲ^１および環Ａ_４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−６脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^１は、メチルである。

【0119】

いくつかの実施形態において、Ｒ^１および環Ａ_４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０〜３個の環ヘテロ原子を有し必要に応じて置換される５〜７員の部分不飽和または芳香族の縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^１および環Ａ_４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^１および環Ａ_４上の置換基は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたピリミジノン、ジヒドロピリミジノン、ジヒドロピリジノンまたはピロロンを形成する。

【0120】

上で定義されたように、Ｒ^２は、水素または必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^２は、メチル、エチルまたはプロピルである。

【0121】

上で定義されたように、Ｒ^３は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成するか、またはＲ^３およびＲ^６は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−ＯＲ、−ＳＲまたは−Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、−Ｃｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＦ_３である。ある特定の実施形態において、Ｒ^３は、−ＣＮである。

【0122】

上で定義されたように、Ｒ^４は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ^３およびＲ^４もしくはＲ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、ハロである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、フッ素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、メチルまたはエチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、必要に応じて置換されるアルキニルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、必要に応じて置換されるアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＳ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−ＳＣ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、ハロ、−ＮＨ_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ベンジルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシである。

【0123】

上で定義されたように、Ｒ^５は、−Ｒ、−ハロ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）ＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２であり、ここで、ＲおよびＲ’は、本明細書中に定義および記載されるとおりであるか、またはＲ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−ＯＲ、−ＳＲまたは−Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^５は、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｃ＝ＮＯＲ、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）_２Ｒまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、−ＣＦ_３である。

【0124】

上で定義されたように、各Ｒ^６は、独立して、−Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−Ｒである。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−６脂肪族である。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、Ｃ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、メチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２または−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２である。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^６は、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、ピリジルである。

【0125】

ある特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^１およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたピリミジノン、ジヒドロピリミジノン、ジヒドロピリジノンまたはピロロンを形成する。

【0126】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたベンゼン環を形成する。他の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、縮合された４〜７員の部分不飽和の炭素環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、縮合されたシクロペンテン環を形成する。

【0127】

ある特定の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。

【0128】

ある特定の実施形態において、Ｒ^３およびＲ^６は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される縮合環を形成する。

【0129】

上で定義されたように、各Ｒは、独立して、水素、あるいはＣ_１−６脂肪族、３〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する７〜１０員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、フェニル環、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ_１−６アルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、Ｃ_１−４アルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒは、メチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基である。

【0130】

上で定義されたように、各Ｒ’は、独立してＲであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’基は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、必要に応じて置換されるＣ_１−６脂肪族基である。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、Ｃ_１−６アルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、Ｃ_１−４アルキル基である。ある特定の実施形態において、Ｒ’は、メチル、エチルまたはプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、必要に応じて置換されるフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、８〜１０員の二環式アリール環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される基である。ある特定の実施形態において、同じ窒素上の２つのＲ’基は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し必要に応じて置換される４〜８員の飽和、部分不飽和または芳香族の環を形成する。

【0131】

ある特定の実施形態において、−Ａ_１−Ｌ^１−は、以下：

【0132】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである。

【0133】

ある特定の実施形態において、−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−である。ある特定の実施形態において、−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ_２アルキレン、Ｃ_３アルケニレンまたはＣ_３アルキニレンである。ある特定の実施形態において、−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は：

【0134】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

であり、ここで、環Ｂは、窒素、酸素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５員のヘテロアリール環であり、環Ｃは、１〜３個の窒素を有する６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は、以下：

【0136】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである。

【0137】

ある特定の実施形態において、−Ｌ^２−Ａ_１−Ｌ^１−は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして：

【0138】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

から選択される。

【0139】

ある特定の実施形態において、Ａ_２−Ｌ^２−Ａ_１−は、

【0140】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

である。ある特定の他の実施形態において、環Ａ_２は、

【0141】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

である。

【0142】

いくつかの実施形態において、−Ｌ^３−環Ａ_３は、必要に応じて置換されるベンジルである。ある特定の実施形態において、−Ｌ^３−環Ａ_３は、以下：

【0143】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

のうちの１つである。

【0144】

１つの態様によれば、本発明は、式ＩＩの化合物：

【0145】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_４、Ｘ、Ｒ^ｘは、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。

【0146】

１つの態様によれば、本発明は、式ＩＩまたはＩＩ−ａの化合物：

【0147】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、Ｒ^ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。ある特定の実施形態において、式ＩＩのＲ^３は、水素、−Ｃｌまたは−ＣＦ_３である。ある特定の実施形態において、Ｒ^４は、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＳＣ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）_２、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３またはベンジルオキシであり、ここで、各Ｒ’は、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^５は、水素、−ＯＣＨ_３または−ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ^３およびＲ^４は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環を形成する。他の実施形態において、Ｒ^４およびＲ^５は、それらの介在原子と一緒になって、４〜７員の飽和もしくは部分不飽和の炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和もしくは部分不飽和の二環式複素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環から選択され必要に応じて置換される環を形成する。

【0148】

いくつかの実施形態において、式ＩＩのＬ^３は、必要に応じて置換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^３は、非置換のメチレンである。ある特定の他の実施形態において、Ｌ^３は、メチルで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態において、環Ａ_３は、必要に応じて置換されるフェニルである。ある特定の実施形態において、環Ａ_３は、パラ位またはメタ位において少なくとも１つのフッ素で置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるメチレン、プロピレン、プロピニレンまたは−Ｏ−Ｃ_１−３アルキレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換される−Ｏ−Ｃ_２アルキレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、必要に応じて置換されるメチレンである。ある特定の実施形態において、Ｌ^１は、−ＣＨ_２−である。

【0149】

いくつかの実施形態において、式ＩＩのＡ_１は：

【0150】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され必要に応じて置換される基である。

【0151】

いくつかの実施形態において、式ＩＩのＬ^２は、共有結合またはメチレンである。ある特定の実施形態において、環Ａ_２は、１〜４個のＲ^ｘ基で必要に応じて置換され、そして：

【0152】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、ここで、窒素上の各Ｒ^ｘは、独立して、水素またはＣ_１−４アルキルであり、各Ｒ’は、独立して水素またはＣ_１−４アルキルであるか、または同じ窒素上の２つのＲ’は、介在する窒素と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の複素環を形成する。

【0153】

いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＬ^３は、共有結合である。ある特定の実施形態において、式ＩＩ−ａのＲ^ｘは、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルケニルまたはＣ_１−４アルキニルである。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＲ^ｘは、メチル基である。いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ａのＲ^ｘは、プロパルギル基である。

【0154】

本発明の別の態様は、式ＩＩＩの化合物：

【0155】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、Ｒ^１、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。

【0156】

別の態様によれば、本発明は、式ＩＶの化合物：

【0157】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、

【0158】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。ある特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、式ＩＶ−ａまたはＩＶ−ｂ：

【0159】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物である。

【0160】

なおも別の態様によれば、本発明は、式Ｖの化合物：

【0161】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、Ｒ^１およびＲ^６は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。

【0162】

ある特定の実施形態において、式ＶのＲ^６は、Ｃ_１−４アルキル、または窒素、酸素もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール環である。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ^６は、ピリジルである。

【0163】

ある特定の実施形態において、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、環Ａ_４、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ＲおよびＲ’の各々は、下の実施例の項に見られるスキームおよび実施例に示される基から選択される。

【0164】

なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩの化合物：

【0165】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ａ_１、環Ａ_２、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^６は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。

【0166】

なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩの化合物：

【0167】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３および環Ａ_４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。

【0168】

ある特定の実施形態において、式ＶＩＩのＬ^３は、共有結合である。いくつかの実施形態において、式ＶＩＩの環Ａ^３は、窒素（ｎｉｔｏｒｇｅｎ）、酸素または硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和複素環である。いくつかの実施形態において、環Ａ^３は、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式ヘテロアリール環である。例示的な環Ａ^３基としては、必要に応じて置換されるアゼチジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリルまたはオキサゾリルが挙げられる。

【0169】

なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【0170】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、ｎは、０または１であり、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３、Ｒ^３およびＲ^４は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態において、ｎは、０である。式ＶＩＩＩのいくつかの実施形態において、ｎは、１である。

【0171】

なおも別の態様によれば、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：

【0172】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

またはその薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで、

【0173】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

は、単結合または二重結合であり、ｎは、０または１であり、Ｘ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｌ^３、Ａ_１、環Ａ_２、環Ａ_３およびＲ^１は、式Ｉについて上で定義されたとおり、および本明細書中に記載されるとおりである。式ＩＸのいくつかの実施形態において、ｎは、０である。式ＩＸのいくつかの実施形態において、ｎは、１である。

【0174】

いくつかの実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【0175】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0176】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0177】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0178】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0179】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0181】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。ある特定の実施形態において、本発明は、以下の化合物：

【0182】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

を提供する。

【0184】

４．方法
別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させる方法を提供する。その方法は、ＰＤＫ１キナーゼを有効量の本発明の化合物と接触させる工程を包含する。ゆえに、本発明はさらに、提供される化合物とＰＤＫ１キナーゼを接触させることによって、ＰＤＫ１の触媒活性を阻害する方法を提供する。

【0185】

ＰＤＫ１の触媒活性とは、本明細書中で使用されるとき、ＰＤＫ１キナーゼの触媒活性のことを指す。したがって、ＰＤＫ１の触媒活性が、提供される化合物の存在下において低下する場合、ＰＤＫ１の基質（例えば、Ａｋｔ）のリン酸化は、提供される化合物の非存在下におけるリン酸化率と比べて減少する。いくつかの実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、１μＭ未満である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、５００ｎＭ未満である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、１００ｎＭ未満である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、１０ｎＭ未満である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、１ｎＭ未満である。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜１０μＭである。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜１μＭである。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜１００ｎＭである。他の実施形態において、提供される化合物のＰＤＫ１に対するＩＣ_５０は、０．１ｎＭ〜１０ｎＭである。

【0186】

別の態様において、提供される化合物は、ＰＤＫ１の触媒活性を阻害する（すなわち低下させる）ことによって軽減され得る１つ以上の疾患、障害および／または状態の処置に有用である。本明細書中で使用されるとき、用語「処置」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書中に記載されるような疾患もしくは障害の進行またはそれらの１つ以上の症状を逆転させること、軽減すること、その発生を遅延させることまたは阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つ以上の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で施され得る。例えば、処置は、症状が発生する前に（例えば、症状の履歴に鑑みて、および／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子に鑑みて）感受性の個体に施され得る。処置は、症状が消散した後にも、例えば、それらの再発を防止するかまたは遅延させるために、継続され得る。

【0187】

いくつかの実施形態において、本発明は、がんの処置を必要とする被験体においてがんを処置する方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、その被験体に治療有効量の提供される化合物を投与する工程を包含する。用語「がん」には、異常な細胞の成長および／または増殖が関わる疾患または障害（例えば、神経膠腫、甲状腺がん腫、乳がん腫、肺がん（例えば、小細胞肺がん腫、非小細胞肺がん腫）、胃がん腫、消化管間質腫瘍、膵臓がん腫、胆管がん腫、卵巣がん腫、子宮内膜がん腫、前立腺がん腫、腎細胞がん腫、未分化大細胞リンパ腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、Ｔ細胞白血病、慢性リンパ性白血病）、多発性骨髄腫、悪性中皮腫、悪性黒色腫、結腸がん（例えば、マイクロサテライト不安定性の高い直腸結腸がん））が含まれる。

【0188】

別の態様において、本発明は、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化を減少させるための方法を提供する。提供される方法は、Ａｋｔの存在下において、提供される化合物とＰＤＫ１を接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣ（例えば、ＰＫＣアイソフォームゼータ、デルタおよび／またはシータ）のリン酸化と比べて減少させられる。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣのリン酸化と比べて少なくとも５、１０、５０、１００または１０００倍阻害される。ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化の阻害を測定するための例示的なアッセイは、下記の実施例において提供される。

【0189】

いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、細胞内において減少させられる。いくつかの実施形態において、本発明は、細胞内におけるＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化（ｐｈｓｏｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）を減少させるための方法を提供する。いくつかの実施形態において、提供される方法は、細胞を本発明の化合物と接触させる工程を包含する。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣ（例えば、ＰＫＣアイソフォームゼータ、デルタおよび／またはシータ）のリン酸化と比べて減少させられる。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化は、ＰＤＫ１に媒介されるＰＫＣのリン酸化と比べて少なくとも５、１０、５０、１００または１０００倍阻害される。ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化の阻害を測定するための例示的なアッセイは、下記の実施例において提供される。いくつかの実施形態において、ＰＤＫ１に媒介されるＡｋｔのリン酸化が減少させられる細胞は、哺乳動物細胞（例えば、家畜動物（例えば、ネコ、イヌ、ウマ（ｈｏｓｅ）、ウシなど）またはヒト）である。

【0190】

５．アッセイ
有用なＰＤＫ１インヒビターを開発するために、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させることができる候補インヒビターが、インビトロにおいて同定され得る。提供される化合物の活性は、当該分野で公知の方法および／または本明細書中に提示される方法を利用してアッセイされ得る。

【0191】

ＰＤＫ１の触媒活性を低下させる化合物は、組換えであるかまたは天然に存在する生物学的に活性なＰＤＫ１を用いて同定され得、試験され得る。ＰＤＫ１は、天然の細胞内で見られ得、インビトロで単離され得、または細胞内において共発現もしくは発現され得る。インヒビターの非存在下におけるＰＤＫ１の触媒活性と比べて、インヒビターの存在下におけるその活性の低下の測定は、当該分野で公知の種々の方法（例えば、実施例２１に記載されるアッセイ）を用いて行われ得る。ＰＤＫ１の活性をアッセイするための他の方法は、当該分野で公知である。適切なアッセイ方法の選択は、十分、当業者の能力の範囲内である。

【0192】

いったん、ＰＤＫ１の触媒活性を低下させることができる化合物が同定されると、その化合物は、他の酵素と比べて、ＰＤＫ１を選択的に阻害する能力についてさらに試験され得る。本発明の化合物による阻害は、標準的なインビトロアッセイまたはインビボアッセイ（例えば、当該分野で周知のアッセイまたは本明細書中の他の箇所に記載されるアッセイ）を用いて測定される。

【0193】

化合物は、細胞モデルまたは動物モデルにおいて、ＰＤＫ１活性に関する表現型の検出可能な変化を引き起こす能力についてさらに試験され得る。細胞培養物に加えて、動物モデルを用いることにより、ＰＤＫ１のインヒビターが動物モデルにおいてがんを処置する能力について試験され得る。

【0194】

６．薬学的組成物
別の態様において、本発明は、必要に応じて薬学的に許容され得る賦形剤（例えば、キャリア）とともに、提供される化合物を含む薬学的組成物を提供する。

【0195】

提供される薬学的組成物は、本明細書中に開示される化合物の光学異性体、ジアステレオマーまたは薬学的に許容され得る塩を含む。例えば、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る塩を含む。薬学的組成物中に含められる化合物は、薬学的に許容され得るキャリアに共有結合的に結合され得る。あるいは、薬学的組成物中に含められる本発明の化合物は、薬学的に許容され得るキャリアに共有結合的に連結されない。

【0196】

「薬学的に許容され得るキャリア」は、本明細書中で使用されるとき、薬学的賦形剤、例えば、抽出物と有害に反応しない、経腸または非経口の適用に適した、薬学的に、生理的に許容され得る有機または無機キャリア物質のことを指す。適当な薬学的に許容され得るキャリアとしては、水、塩溶液（例えば、リンガー溶液）、アルコール類、油、ゼラチンおよび炭水化物（例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）およびポリビニルピロリジンが挙げられる。そのような調製物は、滅菌され得、そして所望であれば、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤（例えば、潤滑剤、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝剤、着色剤および／または芳香剤など）と混合され得る。

【0197】

提供される化合物は、単独で投与され得るか、または１つ以上の他の薬物とともに患者に共投与され得る。共投与とは、個別または組み合わせでの（１つより多い化合物）、化合物の同時投与または逐次投与を含むことを意味する。いくつかの実施形態において、その調製物は、他の活性な物質（例えば、代謝分解を減少させる物質）と組み合わされる。

【0198】

Ａ．処方物
本発明の化合物は、多種多様の経口、非経口および局所用の投薬形態で調製され得、投与され得る。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、注射（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内または腹腔内）によって投与される。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、吸入によって、例えば、鼻腔内に投与される。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、経皮的に投与される。複数の投与経路（例えば、筋肉内、経口、経皮的）を用いて本発明の化合物を投与することができることも構想される。本発明はまた、１つ以上の提供される化合物および１つ以上の薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0199】

提供される化合物から薬学的組成物を調製する場合、薬学的に許容され得るキャリアは、固体または液体であり得る。固体の形態の調製物としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性の顆粒剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、固体キャリアは、希釈剤、矯味矯臭薬、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤または被包材料としても機能し得る１つ以上の物質である。

【0200】

いくつかの実施形態において、組成物が粉末であるとき、キャリアは、微粉化された（ｆｉｎｅｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ）活性な構成成分との混合物中の微粉化された固体である。いくつかの実施形態において、組成物が錠剤として処方されるとき、活性な構成成分は、必要な結合特性を有するキャリアと適当な割合で混合され、所望の形状およびサイズに成形される。

【0201】

いくつかの実施形態において、提供される散剤および錠剤は、５％〜７０％の活性な化合物を含む。適当なキャリアとしては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオバターなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、組成物は、カシェ剤または舐剤として処方される。いくつかの実施形態において、錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および／または舐剤は、経口投与に適した固体の投薬形態として使用される。

【0202】

いくつかの実施形態において、坐剤を調製する場合、まず、低融点ろう（例えば、脂肪酸グリセリドの混合物またはカカオバター）を融解させ、活性な構成成分をその中に均一に分散させる。次いで、その溶融した均一な混合物を好都合なサイズの型に注ぎ込み、冷却して凝固させる。

【0203】

液体の形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョン、例えば、水または水／プロピレングリコール溶液が挙げられる。いくつかの実施形態において、非経口注射の場合、液体調製物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液として処方され得る。

【0204】

非経口適用が必要であるかまたは望まれるとき、本発明の化合物にとって特に適した混和物は、注射可能な滅菌された溶液、好ましくは、油性溶液または水性溶液、ならびに懸濁液、エマルジョンまたは植込物（坐剤を含む）である。特に、非経口投与用のキャリアとしては、デキストロースの水溶液、食塩水、純水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、落花生油、ゴマ油、ポリオキシエチレンブロックポリマーなどが挙げられる。アンプルは、好都合な単位投薬量である。本発明の化合物はまた、リポソーム中に組み込まれ得るか、または経皮ポンプ（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｐｕｍｐｓ）もしくは経皮パッチを介して投与され得る。本発明における使用に適した薬学的混和物としては、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１７ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）およびＷＯ９６／０５３０９（これらの各々が本明細書によって参考として援用される）に記載されているものが挙げられる。

【0205】

経口での使用に適した水性溶液は、活性な構成成分を水に溶解させ、所望のとおり、適当な着色料、矯味矯臭薬、安定剤および増粘剤を加えることによって、調製され得る。経口での使用に適した水性懸濁液は、粘稠性の材料（例えば、天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウムおよび他の周知の懸濁剤）とともに、微粉化された活性な構成成分を水に分散させることによって作製され得る。

【0206】

使用の直前に経口投与用の液体の形態の調製物に変換されることが意図された固体の形態の調製物も含まれる。そのような液体の形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。これらの調製物は、活性な構成成分に加えて、着色料、矯味矯臭薬、安定剤、緩衝剤、人工および天然の甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含み得る。

【0207】

いくつかの実施形態において、提供される薬学的組成物は、単位投薬形態で存在する。そのような形態において、組成物は、適切な量の活性な構成成分を含む単位用量に細分される。その単位投薬形態は、包装された調製物、個別の量の薬学的組成物を含む包装、例えば、バイアル内またはアンプル内にパックされた錠剤、カプセルおよび散剤であり得る。いくつかの実施形態において、単位投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤もしくは舐剤自体であるか、またはこれらのいずれかの適切な数が包装された形態である。

【0208】

単位投薬形態中の活性な構成成分の量は、特定の適用法およびその活性な構成成分の効力に従って、変動し得るか、または０．１ｍｇ〜１００００ｍｇ、より代表的には１．０ｍｇ〜１０００ｍｇ、最も代表的には１０ｍｇ〜５００ｍｇに調整され得る。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、他の適合性の治療薬を含む。

【0209】

いくつかの化合物は、限られた水溶解性を有することがあり、組成物中に界面活性物質または他の適切な共溶媒を必要とすることがある。そのような共溶媒としては：Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ ２０、６０および８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８、Ｆ−８４およびＰ−１０３、シクロデキストリン、ならびにポリオキシル３５ひまし油が挙げられる。そのような共溶媒は、代表的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。

【0210】

いくつかの実施形態において、処方物の分散における変動性を減少させるため、処方物の懸濁液もしくはエマルジョンの構成成分の物理的な分離を減少させるため、および／またはその他、処方物を改善するために、単純な水溶液の粘度よりも高い粘度が望ましい場合がある。そのような粘度増大剤（ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ ｂｕｉｌｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸およびその塩、ヒアルロン酸およびその塩、前述のものの組み合わせが挙げられる。そのような薬剤は、代表的には、約０．０１重量％〜約２重量％のレベルで使用される。

【0211】

提供される組成物は、持続放出および／または快適さを提供する構成成分をさらに含み得る。そのような構成成分としては、高分子量でアニオン性のムコミメティック（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖類および微粉化された薬物キャリア基質が挙げられる。これらの構成成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号においてさらに詳細に議論されている。これらの特許の全内容が、すべての目的のためにそれらの全体が本明細書中で参考として援用される。

【0212】

Ｂ．有効な投薬量
提供される薬学的組成物には、活性成分が治療有効量で、すなわち、その意図される目的を達成するのに有効な量で含まれている組成物が含まれる。特定の適用法にとって有効な実際の量は、とりわけ、処置される状態に依存する。ある特定の実施形態において、提供される組成物は、がんを処置する方法において投与されるとき、所望の結果（例えば、被験体内のがん細胞の数の減少）を達成するために有効な活性成分の量を含む。

【0213】

哺乳動物に投与される投薬量および頻度（単回投与または複数回投与）は、種々の因子に応じて変動し得、その因子としては、ＰＤＫ１の活性を増加させる疾患、その哺乳動物が別の疾患に罹患しているか否か、およびその投与経路；レシピエントのサイズ、年齢、性別、健康状態、体重、ボディマス指数および食事；処置される疾患（例えば、がん）の症状の性質および程度、同時に行われる処置の種類、処置される疾患からの合併症、または他の健康に関する問題が挙げられる。他の治療レジメンまたは治療用の薬剤が、本発明の方法および化合物とともに使用され得る。

【0214】

本明細書中に記載される任意の化合物に関して、治療有効量は、はじめに、細胞培養物アッセイから決定され得る。標的濃度は、例えば、本明細書中に記載される方法を用いて測定されるＰＤＫ１の触媒活性の活性を低下させることができる活性な化合物の濃度であり得る。

【0215】

ヒトにおいて使用するための治療有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトに対する用量は、動物において有効であると見出された濃度を達成するように処方され得る。ヒトにおける投薬量は、上に記載されたように、ＰＤＫ１の阻害をモニターし、その投薬量を上方または下方に調整することによって、調整され得る。

【0216】

投薬量は、患者の要求および使用される化合物に応じて、変動し得る。いくつかの実施形態において、患者に投与される用量は、経時的に患者において有益な治療応答をもたらすのに十分な用量である。用量のサイズは、任意の有害な副作用の存在、性質および程度によっても決定され得る。いくつかの実施形態では、化合物の最適な用量未満である少ない投薬量で処置が開始される。その投薬量は、その後、その状況下において最適な効果が達成されるまで少量ずつ増加される。本発明の１つの実施形態において、投薬量の範囲は、０．００１％〜１０％ｗ／ｖである。別の実施形態において、投薬量の範囲は、０．１％〜５％ｗ／ｖである。

【0217】

等価物
以下の代表的な実施例は、本発明の例証を助けることを目的としており、本発明の範囲を限定することを目的としていないし、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきでない。実際に、本発明の様々な改変およびその多くのさらなる実施形態が、本明細書中に示され記載される実施形態に加えて、本書類の全内容（以下の実施例ならびに本明細書中で引用される科学文献および特許文献に対する参照を含む）から当業者に明らかになるだろう。引用される参考文献の内容が、当該分野の状況の説明を助けるために本明細書中で参考として援用されることがさらに認識されるべきである。

【0218】

本明細書中に記載される化合物の調製に対しては、逆相ＨＰＬＣを用いて化合物を精製するとき、化合物は、モノ−、ジ−またはトリ−トリフルオロ酢酸塩として存在し得ることが認識されるだろう。

【0219】

本発明は、本明細書中に記載される個別の化合物を企図することがさらに認識されるだろう。例示される個別の化合物が、塩として、例えば、トリフルオロ酢酸塩として、単離される場合および／または特徴付けられる場合、本発明は、その塩の遊離塩基、ならびにその遊離塩基の他の薬学的に許容され得る塩を企図する。

【0220】

以下の実施例は、様々な実施形態およびそれらの等価物において、本発明の実施に適合され得る、重要な追加情報、例示および指針を含む。

【実施例】

【0221】

下記の実施例に示されるように、ある特定の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般的な手順に従って調製される。合成方法およびスキームは、本発明のある特定の化合物の合成を表すが、本明細書中に記載されるように、以下の方法および当業者に公知の他の方法が、すべての化合物ならびにこれらの化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ることが認識されるだろう。

【0222】

実施例１

【0223】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（実施例１．２）の合成：３−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１，出願ＷＯ２００８００５４５７に報告されている方法によって調製したもの）（３．０ｇ，８．９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（９．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１ｍｌ）が投入されたフラスコに、窒素を流した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、その反応物をそれが室温に冷却されるまで２時間にわたって９０℃に加熱した。化合物３−ブロモベンズアルデヒド（５．５ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（１０ｍｌ，２Ｍ，０．０２ｍｍｏｌ）を加え、さらに５時間にわたって窒素下で９０℃に加熱した。室温に冷却し、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せたエステル層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中の１４％酢酸エチルを用いてシリカゲルで精製することにより、２．４３ｇの化合物１．２が得られる（５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３６３．１。

【0224】

メチル−２−アミノニコチネートの合成：ＤＭＳＯ中の、２−アミノニコチン酸（１３．８ｇ，０．１ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２７．６ｇ，０．２ｍｏｌ，２．０当量）の懸濁液を加熱還流し、次いで、その溶液を外界温度に冷却した。次いで、その混合物にヨードメタン（１４．２ｇ，０．１ｍｏｌ，１．０当量）を加え、その溶液を１８時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカのパッドで濾過し、０．１％ＮＨ_４ＯＨを含む５／９５（ＥｔＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で溶出した。得られた溶液を濃縮し、残渣をＥｔ_２Ｏに懸濁し、濾過し、乾燥することにより、メチル２−アミノニコチネートを得た（１０．８ｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１５３．１。

【0225】

工程２：メチル２−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジル−アミノ）ニコチネート（実施例１．３）の合成：無水Ｎａ_２ＳＯ_４および４Ａモレキュラーシーブと共に配置されたＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて水を除去しつつ、トルエン中の、３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンズアルデヒド（１．２）（４．８５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、メチル−２−アミノニコチネート（２．０５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物触媒（２１７ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）の溶液を還流させた。１８時間後、その反応混合物を外界温度に冷却し、次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て（６．６５ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）、それを無水メタノールに溶解させ、０℃でＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．６ｇ，２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示す。次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶出される）で精製することにより、２−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（３．３５ｇ）を得た。収率５１％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９９．１。

【0226】

工程３：２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチン酸（実施例１．４）の合成：混合溶媒（ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ_２Ｏ＝３：２：１）中の２−（３−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−ニコチネート（３．３４７ｇ，６．７２ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液にＬｉＯＨ（３２３ｍｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示す。次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（石油エーテル中の３３％酢酸エチルで溶出される）で精製することにより、２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチン酸（１．２ｇ）を得た。収率５２％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３４５．１。

【0227】

実施例１．５：２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：無水ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の２−（３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチン酸（３４４ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、３，４−ジフルオロベンジルアミン（２８６ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た（１００ｍｇ）。収率２２％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７０．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ： ９．１５−９．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１６−８．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．８５ （ｄ，１Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８−７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７３−６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， １Ｈ）。

【0228】

実施例１．６〜１．１５を実施例１．５に類似の様式で調製した。

【0229】

実施例１．８および１．１９に対する中間体であるシクロペンチルメタンアミン塩酸塩の合成：ボランの溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ，５２．７ｍＬ，５２．７ｍｍｏｌ，１．１当量）を、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニトリル（４．５６ｇ，４７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２時間にわたって滴下した。生じた溶液を１８時間にわたって撹拌しながら還流した。その反応物を外界温度に冷却し、慎重に少しずつメタノール（６７ｍＬ）で希釈した。その溶液を氷浴上で冷却し、０．５時間にわたって塩化水素ガスをその溶液中に通して泡立てた。その反応物を１．５時間還流し、揮発性物質をスピンエバポレーションによって減圧下で除去した。残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、その混合物を減圧下でスピンエバポレーションした。このメタノールを加える手順を２回繰り返すことにより、白色固体を得て、それをエタノール：酢酸エチルからの沈殿によってさらに精製することにより、３．６２ｇ（５６％）の（シクロペンチルメチル）アミン塩酸塩を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１３６．０。

【0230】

５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドから出発して、実施例１．５〜１．１５と同じ合成スキームに従って実施例１．１６〜１．１９を調製した。

【0231】

実施例１．２０を実施例１．５に類似の様式で調製した。

【0232】

実施例２

【0233】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（実施例２．１）の合成：ＤＣＭ（１００ｍｌ）中の２−アミノニコチン酸（３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（１６．５ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，２．０当量）、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミン（３．０２ｇ ２１．７ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＴＥＡ（１０．９７ｇ ０．１１ｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を濾別し、そして残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、所望の生成物４．２ｇを得た（収率：７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６０．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．０３ （ｑ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３８−７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１６−５．２１ （ｑ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， ３Ｈ）。

【0234】

工程２．（Ｓ）−２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−ニコチンアミドの合成：５ｍＬのメタノール中の（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（２．６ｇ １０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（２．２９ｇ，１２ｍｍｏｌ １．２当量）を室温で加えた。その反応混合物を１６時間、加熱還流および撹拌した。次いで、１０ｍＬのメタノールおよびＮａＢＨ_４（３８０ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０当量）をその反応混合物に室温で加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発（ｒｏｔａｔｉｏｎ ｅｖａｐｏｒａｔｉｏｎ）によって除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、所望の生成物２．４８ｇを得た。（収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４３４．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４−７．００ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｄ， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．０６−５．１２ （ｑ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， ３Ｈ）。

【0235】

工程３．（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド：（Ｓ）−２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（０．５８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６９０ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（２４８ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１．２ｇ，１．５ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入されたフラスコに、窒素を流した。１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）およびＤＭＳＯ（３ｍｌ）を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製することにより、所望の生成物５４０ｍｇを得た（収率：６１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４８２．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ，１Ｈ）， ７．３１−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２−７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５１−６．５４ （ｑ， １Ｈ）， ６．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．２０ （ｑ， １Ｈ）， ４．８９ （ｔ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， ３Ｈ）， １．３０ （ｓ， １２Ｈ）。

【0236】

実施例２．４：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−（｛［５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：化合物（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（５８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，ＷＯ２００４／０７２０３３に報告されている手順に従って調製したもの）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（１．２０ｍＬ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（９．８ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに窒素を流した。１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、その反応物を２時間にわたって９０℃に加熱した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−２−（（（５−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（実施例２．４、１１ｍｇ，１９．４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７２．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．９３ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１−８．０３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．３１（ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｄ， １Ｈ）， ６．９１−６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１−６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６−５．１１ （ｑ， １Ｈ）， ４．７７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， ３Ｈ）。

【0237】

実施例２．５〜２．１４を実施例２．４に類似の様式で調製した。

【0238】

実施例２．１３．１に対する中間体である６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：

【0239】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：ＡｃＯＨ中の、５−アミノ−２−クロロイソニコチン酸（１．３ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ホルムイミドアミド（０．６６ｇ，１５．１ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液を、４時間にわたって１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を除去し、水を加え、ＮａＨＣＯ３でｐＨを８に調整し、濾過することにより、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１．１ｇ，収率８１．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１８２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： １２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）。

【0240】

工程２：ＳＯＣｌ_２（２０ｍｌ）、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１．８１ｇ，１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（触媒量）の溶液を、２時間加熱還流した。溶媒を留去し、粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２００．０。

【0241】

工程３：上記の生成物（２ｇ，１０ｍｍｏｌ）をアンモニア（２０ｍｌ）に溶解させ、その反応物を室温で１時間撹拌し、濾過することにより、６−クロロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（１．５６ｇ，８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１８１．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ： ８．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ２Ｈ）。

【0242】

実施例２．１４に対する中間体である２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールの合成：

【0243】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

イソプロパノール（１５ｍＬ）中の４−クロロ−６−ヨードキナゾリン（５００ｍｇ １．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−アミノエタノール（２１３ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を３時間にわたって１００℃に加熱した。室温に冷却し、その反応混合物からの沈殿物を収集し、石油エーテルで洗浄することにより、所望の生成物を得た（３２６ｍｇ，６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１６．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ９．３５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ４Ｈ）。

【0244】

実施例２．４に対する手順に従った、実施例２．１５に対する中間体である（Ｓ）−２−（（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１７．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ：６．２７ （ｓ １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９−８．３１（ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２−７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０２−７．０６（ｍ， ３Ｈ）， ６．６１ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２４ （ｑ， １Ｈ）， ４．９ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0245】

実施例２．１５：（Ｓ）−２−（（（５−（４−（２−アミノエチルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：

【0246】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

１０ｍｌのエタン−１，２−ジアミンが投入されたフラスコに、（Ｓ）−２−（（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを加えた。その反応混合物を２時間にわたって８０℃に加熱した。室温に冷却し、過剰のエタン−１，２−ジアミンを留去し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を得た（２０ｍｇ，４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１−７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．１８ （ｑ， １Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３（ｔ， １Ｈ）， ３．２９ （ｔ， １Ｈ）， １．５３ （ｄ， ３Ｈ）。

【0247】

実施例２．１６〜２．３９を実施例２．４に類似の様式で調製した。

【0248】

実施例２．１６〜２．１９に対する中間体の合成：

【0249】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

６−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミンの合成：Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍｌ）中の６−ブロモ−４−クロロ−３−ニトロキノリン（４．５ｇ，１５．６５ｍｍｏｌ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１８（３），１０２７−１０３０；２００８に報告されている手順に従って調製したもの）の溶液に、メタンアミン（０．５８ｇ，１８．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を室温でゆっくり加えた。出発物質が消失したことをＴＬＣが示すまで０．５時間、得られた混合物を室温で撹拌した。その溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た（４．１ｇ，９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２８２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．３５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．８５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６４ （ｄ， ３Ｈ）。

【0250】

６−ブロモ−Ｎ^４−メチルキノリン−３，４−ジアミンの合成：ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（１：１，５０ｍＬ）中の、６−ブロモ−Ｎ−メチル−３−ニトロキノリン−４−アミン（２ｇ，７．１ｍｍｏｌ）およびラネーＮｉ（０．２ｇ）の混合物を、１．１ｂａｒのＨ_２下、室温において１時間撹拌した。次いで、その触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ−ＥＡ３：１）で精製することにより、所望の生成物を緑色を帯びた固体として得た（１．７８ｇ，１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２５２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．８２ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0251】

８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンの合成
：ＴＨＦ中の６−ブロモ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミン（１．７８ｇ，７．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＣＤＩ（２．２８ｇ １４．１２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で２４時間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た（０．７８ｇ，３９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２７８．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ３．７７ （ｄ， ３Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， １１．６５ （ｓ， １Ｈ）。

【0252】

８−ブロモ−１，３−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オンの合成：８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリン−２（３Ｈ）−オン（４００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４２０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３Ｉ（４１０ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で１２時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムで精製することにより、生成物を得た（３３０ｍｇ，７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２９２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0253】

８−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンの合成：ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の６−ブロモ−Ｎ４−メチルキノリン−３，４−ジアミン（１．３５ｇ，５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエトキシメタン（１．６ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を茶色固体として得た（５１０ｍｇ，３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６２、２６４；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．３０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0254】

８−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］キノリンをトリエトキシエタンから同様に調製した：ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２７６．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７（ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0255】

実施例２．２０に対する中間体の合成：

【0256】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成：塩化メチレン（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考文献Ｙｏｕｎｇら、ＪＭＣ（２００８），５１（１３），３９３４−３９４５．）（２．５ｇ，０．００８９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．００００９ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ベンゼンスルホニル（１．４ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌したところ、それは透明の溶液になった。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ＤＣＭおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣＭを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得た（３．０ｇ，８０％）。ＥＳ＋／４２０．００。

【0257】

工程２：５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：ジオキサン（２００ｍｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２当量）およびｐ−メトキシベンジルアミン（２８０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の混合物を１時間にわたって９０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た（４４０ｍｇ，５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２１。

【0258】

工程３：５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）中の５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５２０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）の溶液を１時間加熱還流した。溶媒を留去し、残渣をＮａＨＣＯ_３で中和し、カラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た（３４４ｍｇ，８６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｔ， １Ｈ）， ７．６９−７．６５ （ｔ， ２Ｈ）， ７．０ （ｓ， ２Ｈ）。

【0259】

工程４：（Ｓ）−２−（（（５−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（４００ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３３２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（２３０ｍｇ，１．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で３時間にわたって９０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）で精製することにより、所望の生成物を得た（８４ｍｇ，１６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６２８．１。

【0260】

実施例２．２０：（Ｓ）−２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の、（Ｓ）−２−（（（５−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流した。室温に冷却し、濃縮した。分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た（４０ｍｇ，３５．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４８８．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．１９−８．１７ （ｄｄ， ２Ｈ），８．１３ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．８９−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９−６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）， ６．６２−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｑ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， ３Ｈ）。

【0261】

実施例２．２３に対する中間体の合成：

【0262】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：ＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ中の、２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（７００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＮＨ_２（１５５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（６９０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を留去することにより、生成物２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミンを得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２３２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．９７（ｓ， １Ｈ）， ６．９３（ｓ， １Ｈ）， ３．０６（ｓ， ３Ｈ）。

【0263】

工程２：ＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ中の、２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（５１９ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）、鉄（４４０ｍｇ，７．９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（１．２ｇ，２２ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。その反応混合物を濾過し、ＴＨＦを減圧下で除去することにより、生成物６−ブロモ−Ｎ^４−メチルピリジン−３，４−ジアミンを得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２０２．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ６．５０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0264】

工程３：ＴＨＦ中の、６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン（３９０ｍｇ，１．９４ｍｍｏｌ）、Ｈ_２ＯおよびＣＮＢｒ（１ｇ，９．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間撹拌還流した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、所望の生成物６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２２７．０。

【0265】

実施例３

【0266】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

エチル２−アミノニコチネートの合成：２−アミノニコチン酸（５．０１ｇ，０．０３６３ｍｏｌ）、エタノール（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）および硫酸（６．０ｍＬ，０．１１ｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。水を加えることにより、その反応溶液を希釈し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。次いで、その溶液を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。５．０５ｇの白色固体を収集した（８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝４．８；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝８．１；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ＝７．９；４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｑ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0267】

エチル２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネートの合成：エチル２−アミノニコチネート（５．００ｇ，３０．１ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（５．３７ｍＬ，４５．１ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）に溶解させ、室温で５時間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２．８ｇ，６０．２ｍｍｏｌ）を細かく粉砕された粉末として少しずつ加えた。その反応混合物を室温で７２時間撹拌した。完了したとき、塩酸を加え、１時間激しく撹拌することによって、その反応をクエンチした。その混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出した。有機相を炭酸水素ナトリウム、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。油状物を、１０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類の勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。６．６８ｇの黄色油状物を収集した（６５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３４１．０（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．３２ （ｄｄ， Ｊ＝４．９；１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ＝７．７；１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７６ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｄ， Ｊ＝７．８；４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄｄ， Ｊ＝５．７；０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｑ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0268】

エチル２−（（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネートの合成：エチル２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネート、３．２ａ（４．０７８ｇ，０．０１１９５ｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（６．０５７ｇ，０．０１４３８ｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４００ｍｇ，０．０００５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７０ｍＬ，０．９ｍｏｌ）および２５．６ｍＬの飽和炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。その反応物を９０℃で１時間加熱したところ、ＨＰＬＣ−ＭＳによって完了したと考えられ、それを室温に冷却した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（７０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類の勾配，２２０ｇシリカ）によって精製した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５５６．３（Ｍ＋１）。

【0269】

２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチン酸の合成：アセトニトリル（３０ｍＬ，５００ｍｍｏｌ）を、エチル２−（（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネート，３．３ａ（５．６１４ｇ，１０．１０ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに加えた。トリフルオロ酢酸（４４．４ｍＬ，５７６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を６０℃で６時間撹拌した。その反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、２００ｍＬのＥｔＯＡｃと２００ｍＬの水とで分配した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。３．９３ｇ（９６％）のエチル２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−ニコチネートを粗固体として収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４０６．２（Ｍ＋１）。

【0270】

エチル２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチネート（１．５１６ｇ，３．７３９ｍｍｏｌ）をエタノール（２４．５ｍＬ，４．２０Ｅ２ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１１．２ｍＬ，１１．２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間撹拌した。その反応物を１Ｎ ＨＣｌ（約１１．２ｍＬ）で中和し、回転蒸発によって体積を減少させた。得られた懸濁液を濾過し、黄褐色固体（１．３３ｇ，９４％）を単離し、一晩乾燥した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３７８．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２７， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０８， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０８， ８．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0271】

メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレートの合成：メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（３．６９０ｇ，２４．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１３．３０２ｇ，６９．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８７．２ｍＬ）中で撹拌した。酢酸（２．６０ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え、事前に１５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５３ｇ，６８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、いくらかのアルデヒドがなおも存在しており、１当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、その反応物を２４時間撹拌した。その反応物を３０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、３０分間激しく撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和した。その反応物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。１．６１２ｇのメチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレートを白色固体として収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３２８．０（Ｍ＋１）。

【0272】

メチル３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート，３．３ｂの合成：メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート，３．２ｂ（１．６１２ｇ，４．９１２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（２．６８１ｇ，６．３６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４８．９ｍＬ，６２６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（７．８４ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱した。その反応物をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターしたところ、１．５時間後に完了したと考えられた。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その反応物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。２．００２ｇの茶色の無定形固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）。

【0273】

メチル３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート，３．４ｂの合成：トリフルオロ酢酸（１０．００ｍＬ，１２９．８ｍｍｏｌ）を、３．３ｂ（１．８９ｇ，３．４９ｍｍｏｌ）が入ったフラスコに加え、６０℃で４０分間撹拌した。その反応は、完了したとＬＣＭＳによって考えられ、その反応物を飽和炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。その混合物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬの水とで分配し、有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。固体が溶液から析出し（ｃｒａｓｈｅｄ ｏｕｔ）、その固体を、両方の相の濾過によって単離した。残りの有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。ＬＣＭＳによるとその生成物は同一であり、併せることにより、１．２８ｇの固体を得た（９４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３９３．２（Ｍ＋１）。

【0274】

３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸，３．５ｂの合成：１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（７．２５ｍＬ，７．２５ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６．８ｍＬ，４１５ｍｍｏｌ）中の３．４ｂ（９４９ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）に加えた。その反応物を４０℃で２時間加熱し、次いで、６０℃で１時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌ（約７．２５ｍＬ）で中和した。メタノールを回転蒸発によって除去し、得られた懸濁液を濾過した。茶色固体を単離し、高減圧下に一晩置いた。８０１ｍｇの粗物質を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋１）。

【0275】

ライブラリーに対する一般的な手順：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチン酸，３．５ａ（８０．０ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８８．６ｍｇ，０．２３６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶解させた。その混合物を室温で手短に撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２．３μＬ，０．５３０ｍｍｏｌ）およびアミン（０．３１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で撹拌し、ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。完了したとき、４ｍＬのＤＣＭ、２ｍＬの水および２ｍＬのブラインを加え、十分振盪した。有機相を収集し、水相を１ｍＬのＤＣＭで２回再抽出した。有機抽出物を併せ、蒸発させた。分取ＨＰＬＣによって精製した後、凍結乾燥により、生成物をＴＦＡ塩として得た。可能であれば、^１９Ｆ−ＮＭＲによってＴＦＡの化学量論を測定した。場合によっては、代わりに化合物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、親として単離した。

【0276】

実施例３．６：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−カルボキサミド（ＴＦＡ塩）：実施例３．６を、上記のライブラリー手順を用いて３．５ａから合成した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５−８．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２７−７．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６９ （ｄｄ， Ｊ＝３．０；３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0277】

実施例３．７〜３．８７を実施例３．６と類似の様式で合成した。

【0278】

実施例４

【0279】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチネートの合成：エチル２−アミノニコチネート（０．４９８ｇ，３．００ｍｍｏｌ）、３−ホルミル−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（０．６２５ｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（１０．０ｍＬ）に溶解させ、１００℃で一晩加熱した。その反応物を蒸発させ、１，２−ジクロロエタン（１２．０ｍＬ）に再溶解させた。細かく粉砕されたナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０３ｇ，９．５８ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、その反応物を室温で一晩撹拌させた。その反応物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とともに激しく撹拌することによってクエンチした。酢酸エチル（１２５ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗ボロン酸を茶色油状物として単離した（１．１８ｇ）。その粗ボロン酸（１．１８ｇ，３．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）に溶解させ、ピナコール（０．５７８ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）とともに室温で一晩撹拌した。その反応物をＴＬＣによってモニターし、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。油状物を収集した（５３７．７ｍｇ，２工程で４１％）。

【0280】

エチル２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチネートの合成：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド（参考文献：ＷＯ２００８００５４５７を参照して調製）（３５１．９ｍｇ，０．７５３１ｍｍｏｌ）、エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（３６５．１ｍｇ，０．８２９１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（５３．８ｍｇ，０．０６５９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．１７ｍＬ，２．２５ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で摂氏１００度に７．５分間加熱した。その反応物を室温に冷却し、２００ｍＬの酢酸エチルに注ぎ込み、１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、１５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（１５〜５０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製し、高減圧下で乾燥した。３２７．０ｍｇの淡橙色泡沫状物を収集した（６６％）。

【0281】

２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチノイルクロリドの合成：エチル２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチネート（３２７．０ｍｇ，０．５００２ｍｍｏｌ）をエタノール（９．４ｍＬ）に溶解させ、１．００Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２．３５ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１００℃で加熱し、ＬＣＭＳによってモニターした。その反応は、１．５時間後に完了したが、その反応物を合計２．５時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その反応物を２．３５ｍＬの１Ｎ塩酸で酸性化したところ、白色沈殿物が析出した。その混合物を一晩撹拌し、濾過し、水で洗浄し、高減圧下で乾燥した。２２２ｍｇのカルボン酸を黄色固体として収集した（９１％）。その固体を、ＤＣＭ（９．１ｍＬ）中で撹拌し、塩化チオニル（３３４μＬ）を加えた後、トリエチルアミン（５００μＬ）を加え、室温で撹拌することによって、次の工程へ進めた。この反応を直ちに行い、その反応物を蒸発乾固させ、酸塩化物を粗生成物として次に進めた。

【0282】

実施例４．１．１：Ｎ−シクロプロピル−３−（３−（（３−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミドの合成：塩化メチレン（２．００ｍＬ）中の２−（３−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチノイルクロリド（２３．０ｍｇ，０．０４５６ｍｍｏｌ）の溶液を、３，４−ジフルオロアニリン（３４．４ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）が入ったバイアルに加え、一晩撹拌した。その反応物を蒸発乾固させ、１ｍＬのＤＭＳＯに再溶解させ、粗フィルターで濾過した。そのＤＭＳＯ溶液をＧｉｌｓｏｎ 分取ＨＰＬＣで精製し、画分を凍結乾燥した。黄色粉末を収集した（８．１ｍｇ，３０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５９３．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １．７０， ７．６５， １３．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ − ６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ − ４．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８０ − ２．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．６６ − ０．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５３ − ０．６２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0283】

実施例４．１．２〜４．１．１８を実施例４．１．１と類似の方法によって合成した。

【0284】

６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミンの合成：

【0285】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

６−ブロモキナゾリン−４−オン（０．８００ｇ，３．５６ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（１０．０ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１００ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を併せ、２時間還流し、次いで、蒸発乾固させた。イソプロピルアルコール（１０．０ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）および［Ｂ］２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（０．６５５ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間還流した。１５０ｍＬの酢酸エチルを加え、２×７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および１×７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。１．０２ｇの黄色粉末を収集した（７７％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３７４．１（Ｍ＋１）。

【0286】

Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンの合成：６−ブロモ−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミン（４５２．０ｍｇ，１．２０８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３３８ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４０．ｍｇ，４．４８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４９．９ｍｇ，０．０６１１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって高減圧下におき（ｈｉｇｈ−ｖａｃ’ｄ）、それに窒素を流し、ジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ，７８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で２時間加熱し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機相を水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（３０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。４３８ｍｇの黄色油状物を収集した（８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝８．２；１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄｄ， Ｊ＝８．３；２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）。

【0287】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（４．２）の合成：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（５．００ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８０．０ｍＬ）に溶解させた。５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（５．４８９ｇ，２８．７３ｍｍｏｌ）を加え、事前に６０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．０４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を１Ｍ塩化水素酸水溶液でクエンチし、激しく撹拌し、次いで、炭酸ナトリウム水溶液で中和した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（２０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。クロマトグラフィの後、その混合物をさらに塩化メチレンおよびヘキサン類からの沈殿によって精製することにより、３．０９ｇの白色固体を得た。２回目の収穫物：０．３０ｇの淡黄色粉末（３．３９ｇ，４１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４３８．１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．４６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝４．７；１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ＝７．５；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７−６．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５；４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0288】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（４．３）の合成：マイクロ波用バイアルに、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（２．１９ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．０８５ｇ，２０．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．７２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４３８．０ｍｇ，０．５３６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２１．９ｍＬ，２８３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で脱気した。その反応物を、３００ワットにて、マイクロ波で７０℃に５分間加熱した。その粗反応混合物をＨ_２Ｏ（ＤＩ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。２．４２ｇの比較的純粋な化合物１３．１を収集した（７５％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４８６．３（Ｍ＋１）。

【0289】

実施例４．４：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（４．２）（９３．７ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、１０．３（１１１．５ｍｇ，０．２６４６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）に溶解させた。飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．４５８ｍＬ，１．２８ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１５．８ｍｇ，０．０１９３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１００℃で２．５時間加熱し、室温に冷却した。反応物を３０ｍＬの酢酸エチルと３０ｍＬの水とで分配し、撹拌し、濾過した。有機相を分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。その物質をさらに１０ｍＬの酢酸エチルと共に摩砕することにより精製した。ベージュの粉末を収集した（６０．４ｍｇ，４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ／ＤＭＳＯ− ｄ_６）： ８．４５ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝３．４；１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝６．６；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ＝５．８；１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ＝６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， Ｊ＝２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ＝６．６；１．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｔ， Ｊ＝６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ＝５．７；３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝６．２；１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0290】

上記の生成物（２９３．３ｍｇ，０．４４９４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５．００ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２．５０ｍＬ，３２．４ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応物を室温で４８時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。１２８．９５ｍｇの明黄色粉末を収集した（５７％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５０３．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ９．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｔ， Ｊ＝６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝１２．７；１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ＝７．６；１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ＝７．８；４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0291】

実施例４．５：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（キノリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの合成：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（４．３）（１００．ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）、６−ブロモキノリン（４９．５ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２０．２ｍｇ，０．０２４７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，２５．６ｍｍｏｌ）および１．８８Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３２９ｍＬ，０．６１８ｍｍｏｌ）を併せ、１００℃に５分間マイクロ波反応器内で加熱した。酢酸エチルを加え、その反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、さらなる酢酸エチルですすぎ、蒸発させた。その混合物を分取逆相ＨＰＬＣで精製した。１３．７５ｍｇの明黄色粉末を収集した（１４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４８７．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ９．２７ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄｄ， Ｊ＝４．５；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄ， Ｊ＝８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｔ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ＝５．２；１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．３；５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７−７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７６ （ｄｄ， Ｊ＝７．７；４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0292】

実施例４．６を、６−ヨードキナゾリンを用いて実施例４．５と同様の様式で調製した。

【0293】

実施例４．７：２−（（（５−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド：

【0294】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９８．７ｍｇ，０．２９２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７３．２ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２３．５ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８６．２ｍｇ，０．８７８ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（２．００ｍＬ，１９．２ｍｍｏｌ）中で撹拌し、１５０度に１０分間マイクロ波反応器内で加熱した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１８ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、１．８８Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３６２ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を加え、１３０度に１０分間マイクロ波反応器内で加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その粗物質をフラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。８０．０ｍｇの茶色油状物を収集し（５５％）、それを次の工程へ進めた。

【0295】

上記の生成物（８０．０ｍｇ，０．１３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９３．３ｍｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２．００ｍＬ，４９．４ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。１０．３ｍｇの黄色粉末を収集した（１７％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４７７．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： １３．１９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ＝４．８；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４−６．９９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７２ （ｄｄ， Ｊ＝７．５；５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0296】

実施例４．８：２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド

【0297】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの合成：塩化メチレン（５０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（参考文献Ｙｏｕｎｇら、ＪＭＣ（２００８），５１（１３），３９３４−３９４５．）（２．５ｇ，０．００８９ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０１ｇ，０．００００９ｍｏｌ、４−ジメチルアミノピリジン）の懸濁液に、塩化ベンゼンスルホニル（１．４ｍＬ，０．０１１ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌したところ、それは透明の溶液になった。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ＤＣＭおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。次いで、残渣を、ＤＣＭを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得た（３．０ｇ，８０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．７２分，ＥＳ＋／４２０．００。

【0298】

工程２：５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：トリフルオロメチルベンゼン（１００ｍＬ，１ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．５ｇ，０．００１ｍｏｌ）、２，４，６−トリメトキシベンジルアミン塩酸塩（０．３１ｇ，０．００１３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．７８ｇ，０．００２４ｍｏｌ）の懸濁液を一晩加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示し、所望の生成物だけが形成された（１．８１分，ＥＳ＋／５８１．１）。溶媒を留去し、沈殿物を収集し、ＭｅＯＨ、水で洗浄し、次いで、乾燥することにより、所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（０．５ｇ，７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ − ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６０ − ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ６Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0299】

工程３：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（７−（フェニルスルホニル）−４−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．３４ｍＬ，３０．２ｍｍｏｌ）中の、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（２００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７０ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３７ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素の雰囲気下で脱気した。その反応物を１５０ワットにて、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、もはや出発物質が存在しないことを示した。次いで、上記の反応混合物に、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を加え、１５０ワットにて、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した（１．６６分，ＥＳ＋／８１２．３）。水およびＤＣＭで後処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ヘキサン中の０〜６０％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た（１００ｍｇ，３０％）。

【0300】

２−（（（５−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（実施例４．８）の合成：メタノール（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（７−（フェニルスルホニル）−４−（２，４，６−トリメトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド（０．１ｇ，０．０００１ｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．０８ｇ，０．０００６ｍｏｌ）を１時間加熱還流したところ、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物だけの形成を示した（１．２３分，ＥＳ＋／６７２．４）。溶媒を留去した。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。上記の残渣を塩化メチレン（４ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（０．９５５分，ＥＳ＋／４９２．２０）。溶媒を留去した。１０〜６０％Ｂを用いるＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た（１０ｍｇ，２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ − ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６６， ５．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ０．９１， ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ − ６．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）． ＭＨ＋：４９２．２０。

【0301】

実施例４．９：２−（（（５−（４−（アゼチジン−１−イル）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：

【0302】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨードキナゾリン（実施例２．１４の合成における２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同じ手順に従って４−クロロ−６−ヨードキナゾリンおよびアゼチジンから調製したもの）（２９９．７ｍｇ，０．９６３３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７０．２ｍｇ，１．０６４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３９．３ｍｇ，０．０４８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８５．９ｍｇ，２．９１３ｍｏｌ）をバイアル内で併せ、１５分間減圧にし（ｅｖａｃｕａｔｅ）、窒素ガスを流した。ジメチルスルホキシド（４．３８ｍＬ，０．０６１６ｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間加熱した。反応の進行を、ＨＰＬＣ−ＭＳおよびＴＬＣによって４−（アゼチジン−１−イル）−６−ヨードキナゾリンの消失によってモニターした。完了したとき、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１０７．１ｍｇ，０．２４４４ｍｍｏｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７０８ｍＬ，０．７３３ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１１０℃で１時間加熱し、室温に冷却した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。次いで、有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、ブラインで洗浄した。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン，シリカ）で精製した。１２１．３ｍｇの茶色粉末を収集した（９１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ＝４．９；１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄｄ， Ｊ＝８．９；１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝７．８；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７２ （ｔｔ， Ｊ＝８．９；２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ＝７．５；４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．８９ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６１ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ （５重線， Ｊ＝７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0303】

実施例４．１０：２−（（（５−（４−（シクロプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：Ｎ−シクロプロピル−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（実施例２．１４の合成における２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同じ手順に従って４−クロロ−６−ヨードキナゾリンおよびシクロプロピルアミンから調製したもの）（２５２．１ｍｇ，０．８１０３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５８．０ｍｇ，１．０１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３１６．３ｍｇ，３．２２３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３６．０ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって高減圧にし、それに窒素を流した。ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ，５６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１時間加熱した。その反応物を６０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、６０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。併せた有機抽出物を水で２回、次いで、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。０．３８ｇの粗不均一物質を収集した。

【0304】

その粗物質（２５２．２ｍｇ，０．８１０３ｍｍｏｌ）を、シンチレーション（ｓｃｉｎｔｉｌｉａｔｉｏｎ）バイアル内で２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１０７．１ｍｇ，０．２４４４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０．２ｍｇ，０．０１２５ｍｍｏｌ）と併せ、高減圧下で乾燥した。１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム水溶液（０．５２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた後、１１０℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機抽出物を炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、ブラインで１回洗浄した。次いで、それを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン，シリカ）で精製した。その生成物は、純粋ではなく、それをフラッシュクロマトグラフィ（５０〜１００％酢酸エチル；ヘキサン類，シリカ）で再精製した。４０．３ｍｇのアモルファスの黄色固体を収集した（３０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝５．１；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ＝８．７；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７−７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ＝７．６；１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９７−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８５−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔｔ， Ｊ＝９．０；２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄｄ， Ｊ＝７．９；５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．０１−０．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８−０．７１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0305】

実施例４．１１：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−モルホリノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド：実施例４．１１を、実施例４．９および４．１０における様式と同様の様式でＮ−シクロプロピル−６−ヨードキナゾリン−４−アミン（実施例２．１４．の合成における２−（６−ヨードキナゾリン−４−イルアミノ）エタノールと同じ手順に従って４−クロロ−６−ヨードキナゾリンおよびモルホリンから調製したもの）から調製した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ５７３．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， ２Ｈ）， ８．１４ − ８．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ − ７．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）， ３．７８ （ｂｒ． ｓ．， ４Ｈ）。

【0306】

実施例４．１２：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−（イソプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミド

【0307】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

２−（（（５−（４−クロロキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：バイアルに、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−｛［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド（５０．０ｍｇ，０．０００１０３ｍｏｌ）、４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（３６ｍｇ，０．０００１２ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０．１ｍｇ，０．００００１２４ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ，０．００７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で溶解させた。次いで、炭酸カリウム（４３ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（３００．０μＬ，０．０００３６００ｍｏｌ）を加えた。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で６０℃に５分間加熱した。粗反応混合物を洗浄し（ブライン）、ＤＣＭで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。２７．３ｍｇの所望の生成物を収集した（５０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ５２２．２（Ｍ＋１）。

【0308】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（（５−（４−（イソプロピルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ニコチンアミドの合成：バイアルに、２−｛［５−（４−クロロ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（３６．００ｍｇ，０．０６８９７ｍｍｏｌ）、２−プロパンアミン（４１μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（０．１５９ｍＬ，２．４７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１９２ｍＬ，０．１３８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で１１０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を濾過し、Ｈ_２Ｏ（ＤＩ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１７．８ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（４７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ５４５．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ − ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９４， ６．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７０， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ − ７．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．７２， １３．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ６Ｈ）。

【0309】

実施例４．１３を実施例４．１２と一致した様式で１−プロパンアミンから調製した。

【0310】

実施例４．１４を実施例４．１２と一致した様式でメトキシルアミン塩酸塩から調製した。

【0311】

実施例４．１５を実施例４．１２と一致した様式でジメチルアミンから調製した。

【0312】

実施例４．１６を実施例４．１２と一致した様式でエチルアミンから調製した。

【0313】

実施例４．１７を実施例４．１２と一致した様式でジエチルアミンから調製した。

【0314】

実施例４．１８を実施例４．１２と一致した様式でｎ−ペンチルアミンから調製した。

【0315】

実施例４．１９を実施例４．１２と一致した様式でピロリジンから調製した。

【0316】

実施例４．２０を実施例４．１２と一致した様式で１−ピロリジンエタンアミンから調製した。

【0317】

実施例４．２１を実施例４．１２と一致した様式でＮ−メチル−シクロヘキサンアミンから調製した。

【0318】

実施例４．２２を実施例４．１２と一致した様式で２，２，２−トリフルオロ−エチルアミンから調製した。

【0319】

実施例４．２３を実施例４．１２と一致した様式でｔｅｒｔ−ブチルアミンから調製した。

【0320】

実施例４．２４を実施例４．１２と一致した様式でメチルアミンから調製した。

【0321】

実施例４．２５〜３２を実施例４．１２と一致した様式で調製した。

【0322】

実施例５

【0323】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

３−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（５．１）の合成：化合物５．１を化合物３．３と一致した様式で合成した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、激しく撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、Ｈ_２Ｏで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液／ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、比較的純粋な生成物を得た。粗物質を、さらに精製することなく進めた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４５６．２（Ｍ＋１）。

【0324】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミド（５．２）の合成：３−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（５．１、１．７３ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−２，３−ブタンジオール（１１４０ｍｇ，９．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（６．６ｍＬ，８２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で一晩撹拌した。ヘキサン（Ａ）中の（０〜６０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。最終生成物をジエチルエーテルからの沈殿により精製した。１．３５ｇの白色固体を収集した（６６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．６分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ５３８．４（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７０， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ − ７．１５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７２， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ − ４．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２７ （ｓ， １１Ｈ）， １．２１ （ｄ， ６Ｈ）。

【0325】

実施例５．３を実施例４．５と一致した様式で合成した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３８．７ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（７７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。

【0326】

実施例５．４を実施例４．５と一致した様式で合成し、ＨＰＬＣで実施例５．４の精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。２１．４ｍｇの固体のオフホワイトの粉末を収集した（４２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。

【0327】

実施例５．５を実施例４．５と一致した様式で合成した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３５．３ｍｇの固体のオフホワイトの粉末を収集した（６４％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。

【0328】

実施例５．６：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチンアミドを実施例４．５と一致した様式で合成した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ７０５．２（Ｍ＋１）．その粗生成物を、実施例４．４と一致した様式でＴＦＡを用いて脱保護した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３０．１ｍｇの固体のオフホワイトの粉末を収集した（５８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。

【0329】

実施例５．７を、３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、実施例４．５と一致した様式で、その後、メタノール中のカリウムでフェニルスルホニルを脱保護して合成し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。３０．６ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（６２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分。

【0330】

実施例５．８を、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンから、実施例４．５と一致した様式で、その後、メタノール中のカリウムでフェニルスルホニルを脱保護して合成し、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。２４．５ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（４９％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．１分。

【0331】

実施例６

【0332】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

実施例６．１：２−（３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成
工程１：２−（３−ブロモベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（１．００ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（１９．００ｍＬ，２４１．２ｍｍｏｌ）に溶解させた。これに、酢酸（触媒）、３−ブロモベンズアルデヒド（６６４μＬ，５．７０ｍｍｏｌ）を加え、事前に６０分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．６１ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、進行が観察されなかったので、酢酸（２１６μＬ，３．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチし、激しく撹拌した。Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、Ｈ_２Ｏで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液／ブライン溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類（Ａ）中の（０→５０％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。最終生成物をＤＣＭ／ヘキサン類溶液から沈殿させることにより、所望の中間体を得た。１．３４ｇ（８０％収率）の白色粉末を収集した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４３２．１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．７５， ７．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７２， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0333】

工程２：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミドの合成：バイアルに、２−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（９５．００ｍｇ，０．２１９８ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１１１ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２２ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で脱気し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０２ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５４９ｍＬ，０．６５９ｍｍｏｌ）を窒素の雰囲気下で加えた。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で８５℃に１０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去することにより、さらに精製することなく所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２６分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ６４７．４（Ｍ＋１）。

【0334】

上記の粗反応混合物をトリフルオロ酢酸（４ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）に溶解させ、１時間にわたって４０℃に加熱した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物２−（３−（４−アミノキナゾリン−６−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（実施例６．１）をＴＦＡ塩として得た。８６ｍｇの固体の白色粉末を収集した（７８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４９７．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １７．００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ − ８．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７０， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ − ７．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0335】

実施例６．２：２−（３−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：丸底フラスコに、２−（３−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１４ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を窒素の雰囲気下で脱気し（×３）、９０℃で１．５時間撹拌することにより、さらに精製することなく、比較的きれいな粗生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４８０．３（Ｍ＋１）。

【0336】

溶液中のＮ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（６０．０ｍｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）の上記粗反応混合物に、５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．３１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、窒素の雰囲気下で脱気した。その反応混合物を窒素の雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。粗反応混合物を濾過し、溶媒の体積を減少させた。粗反応混合物を洗浄し（ブライン）、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物（実施例６．２）をＴＦＡ塩として得た。１０．２ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（１７％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４７１．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．４８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ − ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ − ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７４ − ７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）。

【0337】

実施例６．３を、実施例６．１に対する手順に従って、（６−ブロモ−キナゾリン−４−イル）−シクロプロピル−アミンから調製した。

【0338】

実施例６．４を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモベンズアルデヒドおよび１−（フェニルスルホニル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。

【0339】

実施例６．５を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモベンズアルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0340】

実施例６．６を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0341】

実施例６．７を、実施例６．１に対する手順に従って、４−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0342】

実施例６．８を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0343】

実施例６．９を、実施例６．１に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒドおよびＮ−シクロプロピル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0344】

実施例６．１０を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−５−カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。

【0345】

実施例６．１１を、実施例６．２に対する手順に従って、４−ブロモチアゾール−２−カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。

【0346】

実施例６．１２を、実施例６．２に対する手順に従って、２−ブロモチアゾール−４−カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。

【0347】

実施例６．１３を、実施例６．２に対する手順に従って、５−ブロモ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび２−［（２−ブロモ−チアゾール−４−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミドから調製した。

【0348】

実施例６．１４を、実施例６．１に対する手順に従って、４−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒドおよび（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミンから調製した。

【0349】

実施例６．１５を、実施例６．２に対する手順に従って、４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒドおよび１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから調製した。

【0350】

実施例７

【0351】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

工程１．ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメートの合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のチアゾール−２−イルメタンアミン（１．１４ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（９２０ｍｇ，１１ｍｍｏｌ，１．１当量）および（Ｂｏｃ）_２Ｏ（２．１８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．０５当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。その反応物をショートパスのシリカゲルで濾過し、濃縮することにより、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメートを得た（２．０５ｇ，９６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１５．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）。

【0352】

工程２．ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチルカルバメートの合成：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イルメチルカルバメート（２ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１．７８ｇ，１０ｍｍｏｌ，１．１当量）の混合物を室温で２時間を撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た（２．２４ｇ，８０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２９３；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， ２Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0353】

工程３．ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イル）メチルカルバメートの合成：化合物ジ−Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（２．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチアゾール−２−イル）メチルカルバメート（１．４６ｇ，５ｍｍｏｌ，１．０当量）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（５．０ｍＬ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入されたフラスコに窒素を流した。１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製することにより、生成物を得た（１．５ｇ，５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５８．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３６ （ｓ， １８Ｈ）。

【0354】

工程４．６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ａ）の合成：ＤＣＭ／ＴＦＡ（３０ｍＬ，１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル（５−（４−（ジ−Ｂｏｃ−アミノ）キナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イル）メチルカルバメート：（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を水に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えたところ、白色固体が形成され、それを濾過することにより、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ，１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２５８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５６ （ｓ， ２Ｈ）。

【0355】

実施例７．１．２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：１−ペンタノール（２ｍＬ）中の、６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン（２５８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（２１０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，０．７５当量）およびＮａＨＣＯ_３（１６０ｍｇ，２ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を１３０℃で１８時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を得た（３５ｍｇ，８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０４．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６９−６．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｓ， ２Ｈ）。

【0356】

実施例７．２を、実施例７．１に対する手順に従って、１−（チオフェン−２−イル）エタンアミンから調製した。

【0357】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）を、実施例７．１における６−（２−（アミノメチル）チアゾール−５−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ａ）と同じ手順に従って調製した。

【0358】

実施例７．３．１を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−フルオロニコチンアミドから調製した。

【0359】

実施例７．３．２を実施例７．３．１と類似の手順によって調製した。

【0360】

実施例７．４の合成において使用するための２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシニコチンアミドの調製

【0361】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＯＨ／水（３３ｍｌ，１０：１）中の、エチル２−クロロ−４−ヨードニコチネート（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（２５５ｍｇ，１０．５ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を、７０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、その溶液をｐＨ＝６に調整し、次いで、濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５）に溶解させ、濾過し、そして濾液を濃縮することにより、さらに精製することなく粗酸生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２８４。

【0362】

無水ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の上記の生成物（８９０ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８３０ｍｇ，６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を一度に加えた。その反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ｄＦＢｎＮＨ_２（４５６ｍｇ．３．２ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ．６．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が終わった後、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製することにより、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヨードニコチンアミドを得た（１ｇ，７８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０９．０。

【0363】

ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヨードニコチンアミド（５００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＮａ（６５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物を７０℃で１８時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、所望の生成物２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシニコチンアミドを得た（１８８ｍｇ，５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１３．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．３２ （ｔ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）。

【0364】

２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−エトキシニコチンアミドを同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３２７．１。

【0365】

実施例７．４を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−メトキシニコチンアミドから調製した。

【0366】

実施例７．５を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−エトキシニコチンアミドから調製した。

【0367】

実施例７．６を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−メトキシニコチンアミドから調製した。

【0368】

実施例７．７を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−４−エトキシニコチンアミドから調製した。

【0369】

実施例７．８の合成において使用するための５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製

【0370】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヨードニコチンアミド（１ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）、ｐ−メトキシベンジルアミン（０．６２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．６ｇ，４．９ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、生成物２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（４−メトキシベンジルアミノ）ニコチンアミドを得た（６９０ｍｇ，６７．５％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４１８．１。

【0371】

ＴＦＡ（５０ｍＬ）中の上記生成物（６９０ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣を水に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加えたところ、白色固体が形成され、それを濾過することにより、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを得た（２９０ｍｇ，５９．２％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２９８．１。

【0372】

４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（２９０ｍｇ，０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦＤＭＡ／Ａｃ_２Ｏ（５０ｍｌ，１：４）に溶解させ、１２０℃で一晩撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルで精製することにより、生成物５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを得た（１５０ｍｇ，（収率：５０％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３０８．０。

【0373】

実施例７．８を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから調製した。

【0374】

実施例７．９を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−５−クロロ−３−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから調製した。

【0375】

実施例７．１０〜７．１６を実施例７．１に類似の様式で調製した。

【0376】

実施例７．１７を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから調製した。

【0377】

５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンに対する手順に従って、４−アミノ−２，６−ジクロロニコチン酸（参考文献：Ｊａｎｇ，Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），４７（５０），８９１７を参照のこと）から調製した。

【0378】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

８−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの合成：

【0379】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

５０ｍｌのＤＭＦ中のメチル２−クロロ−４−ヨードニコチネート（４ｇ，１２．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート（３．６ｇ，２５．７５ｍｍｏｌ，当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．１ｇ，５１．５ｍｍｏｌ，４当量）およびＣｕＩ（１３ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．０１当量）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムで精製することにより、生成物メチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−クロロニコチネートを得た（２．８ｇ，６６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１１．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， １Ｈ）， ５．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９（ｓ， ３Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）。

【0380】

メチル４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−シアノ−２−オキソエチル）−２−クロロニコチネート（０．８ｇ，２．６ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに、５ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＴＦＡを加えた。その溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製することにより、生成物メチル２−クロロ−４−（シアノメチル）ニコチネートを得た（３７０ｍｇ，６４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１１．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）。

【0381】

ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のメチル２−クロロ−４−（シアノメチル）ニコチネート（０．３５ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、５％Ｐｔ／Ｃ（０．０７ｇ，２当量）および濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を加えた。水素（１ａｔｍ）を室温で５時間導入した。出発物質が消失したことをＴＬＣが示したとき、触媒をセライトで濾過し、溶媒を除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その反応物をＬＣ−ＭＳによってモニターし、その反応が完了した後に、その溶液を１５０ｍｌのＤＣＭ×３で抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製することにより、所望の生成物８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（０．２ｇ，６７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１８３．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， δ： ３．０１ （ｔ， ２Ｈ）。

【0382】

１０ｍｌのＤＭＦ中の８−クロロ−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（０．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、５０％ＮａＨ（１００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、室温で１５分間撹拌し続けた後、４−（ブロモメチル）−１，２−ジフルオロベンゼン（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を検出したとき、その混合物を１００ｍＬの氷水に注ぎ込み、２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、シリカゲルで精製することにより、純粋な生成物８−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た（０．１２ｇ，３５．５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３０９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ２．９３ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０８−７．１９ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， １Ｈ）。

【0383】

実施例７．１８を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および８−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンから調製した。

【0384】

４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成：

【0385】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

メチル２−クロロ−４−ヨードニコチネート（２．０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）、シアン化第一銅（０．６０ｇ，６．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合物を、１３０℃で５時間加熱し、冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。その混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解させ、２×１０ｍＬの水酸化アンモニウムで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（移動相：ＥｔＯＡｃ：石油＝３％〜５％）で精製することにより、所望の生成物メチル２−クロロ−４−シアノニコチネートを白色固体として得た（１．０ｇ，５．１ｍｍｍｏｌ，５６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１９７．０；^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６５ （ｄ， １Ｈ） ， ７．５７ （ｄ， １Ｈ），４．０７５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0386】

メチル２−クロロ−４−シアノニコチネート（３９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２５ｍＬ）中、１０％Ｐｔ／Ｃ（１５０ｍｇ）触媒の存在下、大気圧で３６時間水素化した。その触媒を濾別し、溶媒を留去することにより、メチル４−（アミノメチル）−２−クロロニコチネートを淡黄色固体として得た（０．４７２ｇ，１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−３５）^＋：２０１．０。

【0387】

ＤＣＥ中の、メチル４−（アミノメチル）−２−クロロニコチネート（４２０ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（３７９ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ，１．５当量）の溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（７５１ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ，２．０当量）をゆっくり加えた。次いで、ＨＯＡｃ（３２５ｍｇ，５．３４ｍｍｏｌ，３．０当量）を加え、１５時間撹拌還流した。ＴＬＣは、その反応が完了したことを示した。次いで、有機溶媒を除去することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラムで精製することにより、４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンを得た（２４０ｍｇ，４５．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９４．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３−７．２６ （ｍ， ２Ｈ） ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0388】

実施例７．１９を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および４−クロロ−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンから調製した。

【0389】

実施例７．２０：４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチレン−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オンの合成

【0390】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

窒素下でエチニルトリメチルシラン（４２６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡおよびＤＭＦ（５０ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−ヨードニコチンアミド（１．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５１ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（５５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加え、３時間撹拌した。沈殿物を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を減圧下で蒸留することにより、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミドを得た（６５０ｍｇ，６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．０７ （ｔ， １Ｈ） ８．２６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．２０−７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０７ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．２８−４．２９ （ｄ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， ９Ｈ）。

【0391】

１−ペンタノール（１ｍｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミド（６５０ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）（６６０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１．１ｇ，３．４ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を、１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ‐分取（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ ０．０５％ＣＦ_３ＣＯＯＨ）にて精製することにより、４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−２−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチレン−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（実施例７．２０）を得た（７０ｍｇ，６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２７．１４；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．８６ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．７６（ｂｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７−７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｓ， １Ｈ）， ５．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， ４Ｈ）。

【0392】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

実施例７．２１．１を、実施例７．１に対する手順に従って、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（７．１ｂ）および（Ｓ）−２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−５−ヨードニコチンアミドから調製した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．６０分。

【0393】

実施例７．２１．２を実施例７．２１．１に類似の様式で調製した。

【0394】

実施例７．２２．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：乾燥フラスコ内のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中の２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヨード−ニコチンアミド（実施例７．１４、１５０．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した。次いで、メタンスルフィン酸ナトリウム塩（１５９ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリンナトリウム塩（２１．３４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，参考文献：Ｗ．Ｚｈｕ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００５，７０（７），ｐｐ ２６９６−２７００を参照のこと ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１．８６ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。その反応混合物をさらに５分間脱気し続け、次いで、９５℃で一晩加熱した。その反応溶液を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。有機層を分離し、ＭａＳＯ_４で乾燥し、炭で脱色し、濾過した。その濾液を濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、生成物２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−カルボキサミド（実施例７．２２．１）を淡黄色粉末として得た（３６．７ｍｇ，ＴＦＡ塩，２６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４５分；ＭＨ＋５９５．３０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ９．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ − ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６３， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ４．２７， ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0395】

実施例７．２２．２を実施例７．２２．１に類似の様式で調製した。

【0396】

実施例７．２３．１：６−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ニコチン酸の合成：メタノール（５０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヨード−ニコチンアミド（実施例８．３）（１．００ｇ，１．５９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１１ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（６０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素を用いて１０分間脱気し、一酸化炭素（ＣＯ）でパージした。その混合物を、１００ｐｓｉの圧力のＣＯガスの下、７０℃で一晩加熱しながら撹拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（５回）。有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、ヘキサン類／塩化メチレンからの沈殿で精製することにより、生成物メチル６−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（３，４−ジフルオロベンジル−カルバモイル）ニコチネート（ＮＭＲに基づくとＰｈ_３Ｐ＝Ｏとして約１０％の不純物を含む０．６６ｇであり，その不純物のピークは、ＬＣＭＳでの生成物のピークと全く重なっている）を得て、それをさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４９分；ＭＨ＋５６１．３０。

【0397】

テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の６−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−ニコチン酸メチルエステル（１．０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（４０ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、濃縮乾固させた。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／メタノールに再溶解させ、濾過した。濾液を濃縮することにより、０．６９ｇ（７１％）の表題化合物実施例７．２３．１を得て、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。その固体の生成物の一部をＨＰＬＣで精製することにより、試験用の淡黄色粉末の純粋な物質を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．３５分，ＭＨ＋５４７．２０；ＨＰＬＣ；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．８２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．７９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ９．２４ − ９．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６９ − ８．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８８， １６．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0398】

実施例７．２３．２を実施例７．２３．１に類似の様式で調製した。

【0399】

実施例７．２４．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ^３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３，５−ジカルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、６−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルカルバモイル）−ニコチン酸（実施例７．２３．１，１００ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ，０．３１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５６ｍＬ，０．５４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、ジオキサン中の０．５Ｍのアンモニア（３．６６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（３７ｍｇ，３７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２５分；ＭＨ＋５４６．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ９．６８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ９．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ − ８．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０９ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0400】

実施例７．２４．２〜７．２４．６を実施例７．２４．１に類似の様式で調製した。

【0401】

実施例７．２５：（Ｓ）−５−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル：

【0402】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

ＡｃＯＨ中の（Ｓ）−４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（３．１ｇ，１０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した後、０℃に冷却し、アンモニアでｐＨを１０に調整し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、水で洗浄した（２００ｍＬ×３）。溶媒を留去することにより、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを茶色固体として得た（２．８８ｇ，７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３９２．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．１３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．２７−５．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）。

【0403】

アミルアルコール（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１．３ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−イルメタンアミン（０．７５ｇ，６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．４ｇ，１６．４５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を１６時間にわたって１３０℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製することにより、（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ニコチンアミドを白色固体として得た（１．１ｇ，７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４６７．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００−６．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３４−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９−５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ＡＢ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0404】

ＤＭＦ／ＤＭＡ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ニコチンアミド（１．１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間にわたって１２０℃に加熱し、次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製することにより、（Ｓ）−８−ブロモ−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンを白色固体として得た（１８０ｍｇ，４６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４７９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．１０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１−７．１４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８−６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．１２ （ｑ， １Ｈ）， ４．９３−４．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｄ， ３Ｈ）。

【0405】

ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の、（Ｓ）−８−ブロモ−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オン（４８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（４５０ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素下で２時間にわたって１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリルを白色固体として得た（２００ｍｇ，４８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４２３．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， １Ｈ）， ６．１１ （ｑ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， ２Ｈ）， １．８１ （ｄ， ３Ｈ）。

【0406】

ＮＢＳ（１１０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−５−（チオフェン−２−イルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル（１７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、さらに精製することなく次の工程の反応に直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０３．９。

【0407】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、上記の粗物質（１２０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１３０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３（０．２ｍＬ）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）の混合物に窒素を流し、それを８０℃で１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ‐分取（０．０５％ＴＦＡ／Ｈ_２Ｏ：ＣＨ_３ＯＨ＝３：１）にて精製することにより、（Ｓ）−５−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボニトリル実施例７．２５を白色固体として得た（１２ｍｇ，５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６７．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３／ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６−７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６−７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．９１ （ｑ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄ， ３Ｈ）。

【0408】

実施例８

【0409】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨード−ニコチンアミドの合成：バイアルに、塩化メチレン（２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−５−ヨード−ニコチン酸（１００．０ｍｇ，０．３５２８ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化オキサリル（８９．６μＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗酸塩化物混合物に、ピリジン（３．７９ｍＬ，４６．９ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（８３．５μＬ，０．７０６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗物質をさらに精製することなく進めた。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．５分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ４０９（Ｍ＋１）。

【0410】

上記の粗２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ヨード−ニコチンアミド（１４０ｍｇ，０．０００３４ｍｏｌ）、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（１３２ｍｇ，０．０００６８５ｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５０ｍｇ，０．００１４ｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，０．０２５６ｍｏｌ）。その反応混合物を１３０℃で加熱し、一晩撹拌した。その粗反応混合物をＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ヘキサン類（Ａ）中の（０→１００％）ＥｔＯＡｃ（Ｂ）による勾配溶出を用いることにより、粗生成物を精製した。８２ｍｇの精製された２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチンアミドを収集した（４２％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：２．２分；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ ５６４（Ｍ＋１）。

【0411】

実施例８．１．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．４分。

【0412】

実施例８．１．２〜８．１．３を実施例８．１．１に類似の様式で調製した。

【0413】

実施例８．２を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ニトロニコチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分。

【0414】

実施例８．３を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．４分。

【0415】

実施例８．４：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−アミノピリジン−３−カルボキサミドの合成：丸底フラスコに、２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−ニトロ−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）を加えた。これに、１０％パラジウム担持炭素（１：９，パラジウム：カーボンブラック，４０ｍｇ，０．００００４ｍｏｌ）、メタノール（２．０ｍＬ，０．０４９ｍｏｌ）を加え、次いで、酢酸エチル（２．０ｍＬ，０．０２０ｍｏｌ）（極めて低い溶解性に起因して）を加えた。その粗反応混合物を脱気し、次いで、それに水素を流し戻した。その反応物を、水素の雰囲気下、室温で１時間撹拌した。その粗反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１７．３ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（１８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．０分；ＭＳ ｍ／ｅ ５１８．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ − ８．８３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４０， ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ − ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0416】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８．５．１：５−（アセチルアミノ）−２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：０℃のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ，０．０３７ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（５０．０００ｍｇ，９．６６０８Ｅ−５ｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（８．２４２９μＬ，１．１５９３Ｅ−４ｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルアミン（１３．４６５μＬ，９．６６０８Ｅ−５ｍｏｌ）を撹拌しながら滴下した。その反応混合物を室温までゆっくり温め、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗反応混合物をＤＭＳＯに溶解させた。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。２０．７ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（３８％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．１０分；ＭＳ ｍ／ｅ ５６０．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ９．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２４ − ８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0417】

実施例８．５．２〜８．５．８を実施例８．５．１に類似の様式で調製した。

【0418】

実施例８．６．１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−［（メチルスルホニル）アミノ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：０℃の塩化メチレン（７．４３１０ｍＬ，０．１１５９３ｍｏｌ）中の５−アミノ−２−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（６０．０ｍｇ，０．０００１１６ｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（５０．０μＬ，０．０００６４６ｍｏｌ）を加え、次いで、撹拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ，０．０００６９ｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温までゆっくり温め、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。１３．８ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（２０％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．２分；ＭＳ ｍ／ｅ ５９６．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．７２ − ９．８３ （ｍ， １Ｈ）， ９．３０ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ − ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0419】

実施例８．６．２〜８．６．１９を実施例８．６．１に類似の様式で調製した。

【0420】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

エチル２−クロロ−５−（クロロスルホニル）ニコチネートの合成：２−オキソ−５−スルホ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル（３．１８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）が投入されたフラスコに、塩化チオニル（１８．７７ｍＬ，２５７．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）を加えスラリーにした。その反応物を２時間加熱還流した（９０℃）。減圧下でＳＯＣｌ_２を除去した。残留したＳＯＣｌ_２をトルエンと共沸させること（３回）によって除去することにより、粗生成物を淡黄色油状物として得て、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ：１．６０分；ＭＨ＋２８４．００。

【0421】

エチル２−クロロ−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチネートの合成：０℃の酢酸エチル（１０ｍＬ）中の２−クロロ−５−クロロスルホニル−ニコチン酸エチルエステル（０．５０ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の２．０Ｍのメチルアミン（０．７９ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６６ｍＬ，４．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応物を０℃で３０分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、ブラインおよび水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をＩＳＣＯで精製することにより、生成物を表題化合物の白色固体として得た（０．２９ｇ，６６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．１９分；ＭＨ＋２７９．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）； ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， １Ｈ）； ３，６４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）； １．８０ （ｓ， ３Ｈ）； ０．６１ （ｔ， ３Ｈ）。

【0422】

エチル２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチネートの合成：１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中の２−クロロ−５−メチルスルファモイル−ニコチン酸エチルエステル（０．２８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン；ヒドロブロミド（０．４１ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を８０℃で１時間撹拌した。冷却し、ＥｔＯＡｃを加え、その溶液をブラインおよび水で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物（０．２２ｇ，５０％、ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳに基づくと約９０％の純度）をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．７６分；ＭＨ＋４３４．１０。

【0423】

２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチン酸の合成：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−５−メチルスルファモイル−ニコチン酸エチルエステル（０．２２ｇ，０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．５２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で一晩撹拌した。減圧下で有機溶媒を除去した。残渣を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、氷冷水で洗浄した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ、酸性化されたブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮することにより、所望の生成物を白色固体として得て（１５３ｍｇ，７４％）、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＨＰＬＣ（ＡＣＮ／水 １０／９０〜９０／１０）：１．４１７分。

【0424】

２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチル−スルファモイル）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の、２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−５−メチルスルファモイル−ニコチン酸（０．１２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０６．８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．０６ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで２回、水で３回洗浄し、次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン類からの沈殿によって精製することにより、５４ｍｇ（３４％）の所望の生成物を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．８６分；ＭＨ＋５３１．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．５５ − ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ − ７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ − ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0425】

実施例８．７．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（Ｎ−メチルスルファモイル）ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（３８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−メチルスルファモイル−ニコチンアミド（５０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（９ｍｇ，０．０１ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．２４ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を用いて５分間脱気し、チューブを密閉し、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で後処理した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（１５．５ｍｇ，３０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２５分；ＭＨ＋５９６．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７７ （ｂｒ．， ｓ， ２Ｈ）， ９．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｑ， Ｊ ＝ ４．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0426】

実施例８．７．２〜８．７．１３を８．７．１と類似の様式で調製した。

【0427】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８．８．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：バイアルに、２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチンアミド（９０．０ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２４．４ｍｇ，０．０２９９ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を加えた。その粗反応混合物を窒素の雰囲気下でパージした。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で１４０℃に３０分間加熱した。その粗反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を洗浄し（ブライン）、ＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。ＨＰＬＣで精製を行うことにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。４３．０ｍｇの固体の黄色粉末を収集した（５６％収率）。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，酸性の方法）：ＲＴ：１．３分；ＭＳ ｍ／ｅ ５２８．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ９．４０ − ９．４８ （ｍ， １Ｈ）， ９．２４ − ９．３４ （ｍ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0428】

実施例８．８．２および８．８．３を実施例８．８．１に類似の様式で調製した。

【0429】

実施例８．８．４ ２−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミドの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の、２−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ヨードニコチンアミド（４００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１８０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間脱気し、次いで、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（５２ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１８７ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を加えた。さらに５分間脱気した。その反応物をマイクロ波で９０℃に２０分間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質が残っていないことを示した。その粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を分離し、ＭａＳＯ_４で乾燥し、濾過した。濾液を濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン，勾配）で精製することにより、１２５ｍｇの中間体を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９８分；ＭＨ＋は見られなかった。５４７．２０のみ（ボロン酸）。６０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のこの中間体を取り、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、１０分間脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた後、３−ヨード−オキセタン（１７６ｍｇ，０．９５５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その混合物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（オキセタン−３−イル）ニコチンアミドを淡黄色粉末として得た（純度約９０％で５．５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．０６分；ＭＨ＋５５９．２０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ ９．２７ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８０ （ｓ， ２ Ｈ） ８．５９ （ｓ， １ Ｈ） ８．２１ − ８．３２ （ｍ， ２ Ｈ） ８．１８ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３０ − ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ） ７．０６ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７９ − ４．９４ （ｍ， ４ Ｈ） ４．６８ （ｔ， Ｊ＝６．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．３６ − ４．５０ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）。

【0430】

実施例８．９を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ブロモニコチンアミドおよびＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0431】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８．１０：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチニルニコチンアミドの合成：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド（１０１．３ｍｇ，０．１７４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３９．３ｍｇ，０．０３４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６．４ｍｇ，０．０８６１ｍｍｏｌ）をバイアルに投入し、それに窒素を流した。アセトニトリル（３．８ｍＬ）、（トリメチルシリル）アセチレン（９８．５μＬ，０．６９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７２．８μＬ，０．５２３ｍｍｏｌ）を加え、その反応物をマイクロ波用反応器内において１３０℃で２０分間加熱した。ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４ｍｇ）およびさらなる（トリメチルシリル）アセチレン（２４μＬ）を加え、その反応物を再度３０分間加熱した。完了したとき、その反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。最後に、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製することにより、６８．２ｍｇの２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミドを茶色固体として得た（６５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５９９．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．７２ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８−６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ （ｔｔ， Ｊ＝９．０；２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ４．８５ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ＝５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２３ （ｓ， ９Ｈ）。

【0432】

２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）ニコチンアミド（６８．２ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．００ｍＬ）に溶解させた。炭酸カリウム（４６．８ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製することにより、所望の生成物を得た。４０．３ｍｇのベージュの粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２７．３（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３５−８．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ＝９．６；２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８−６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｔｔ， Ｊ＝９．１；２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｓ， １Ｈ）。

【0433】

実施例８．１１：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチルピリジン−３−カルボキサミドの合成：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−エチニルニコチンアミド（４０．３ｍｇ，０．０７６５ｍｍｏｌ）、１０％湿性パラジウム担持炭素（１６ｍｇ，０．００７６ｍｍｏｌ）を併せ、減圧にし、それに水素ガスを流した。メタノール（１．５０ｍＬ）を加え、その反応物を室温で一晩撹拌した。さらに湿性パラジウム担持炭素（２５ｍｇ）を加え、その反応物を４０℃で２時間加熱した。その反応物をメタノール中で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。１３．１ｍｇの黄色粉末を収集した（３２％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．８６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ＝８．７；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６−７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）． （欠落した２ＨはＤＭＳＯピークに埋もれていた）。

【0434】

実施例８．１２．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（３００．０ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．９２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０８．７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．１７２２ｍＬ，１．４６ｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水（５回）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサン類からの沈殿で精製することにより、３６５ｍｇ（７５％）の白色粉末を得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．３６分；ＭＨ＋３３２．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．２８ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ３．８３， ５．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0435】

トリフルオロメチルベンゼン（７ｍｌ）中の２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２００．００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−ブロモ−５−ブロモメチル−チオフェン（２３２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物をマイクロ波で１３５℃に１時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製した後、ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た（１１３ｍｇ，３７％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．１５分；ＭＨ＋５０６．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ７Ｈ）， ９．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ − ８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0436】

ジメチルスルホキシド（２ｍＬ，０．０３ｍｏｌ）中の、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（６４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）および２−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１００．００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．３ｍＬ，０．０００４ｍｏｌ）を加えた。窒素を用いて５分間脱気し、チューブを密閉し、マイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ_３水溶液で後処理した。有機層を併せ、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、生成物をＴＦＡ塩として得た（４８．６ｍｇ，４３％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４４分；ＭＨ＋５７１．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７０ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ９．２３ − ９．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ − ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0437】

実施例８．１２．２〜８．１２．８を実施例８．１２．１に類似の様式で調製した。

【0438】

実施例８．１３：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（プロパ−１−エン−２−イル）ピリジン−３−カルボキサミドの合成：２−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−ブロモピリジン−３−カルボキサミド（４８．３ｍｇ，０．０８３１ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（９３．７μＬ，０．４９８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１０．１ｍｇ，０．０１２４ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３４．７μＬ，０．２４９ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（０．６５ｍＬ）中で撹拌した。その反応物をマイクロ波用反応器内において１３０℃で５分間加熱した後、１５０℃で１０分間加熱した。その混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルおよびジクロロメタンで洗浄した。濾液を蒸発させ、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥した。２．３ｍｇの黄色粉末を収集した（５．１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３．２（Ｍ＋１）。

【0439】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８．１４．１に対する中間体である２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３−カルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、２−クロロ−キノリン−３−カルボン酸（１．０ｇ，０．００４８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７ｍＬ，０．００９６ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．７ｇ，０．００７２ｍｏｌ）を加え、１５分間撹拌した後、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（６３０μＬ，０．００５３ｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。ＥｔＯＡｃおよび飽和炭酸水素ナトリウムで後処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を得た（０．４ｇ，２０％）。

【0440】

実施例８．１４．１に対する中間体である２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−キノリン−３−カルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中で、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３−カルボキサミド（０．２５ｇ，０．０００７５ｍｏｌ）、（５−ブロモ−チオフェン−２−イル）−メチルアミン（０．２９ｇ，０．００１５ｍｏｌ）および炭酸セシウム（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）を混合し、その反応物を２５０ワットにて、マイクロ波で１２０℃に１時間加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物が主に形成されたことを示した（１．５３分，ＥＳ＋／４８８．０９ｎ４９０．０９）。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。ヘキサン中の０〜７５％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を黄緑色を帯びた固体として得た（０．１８ｇ，４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０７ − ８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．９０， ８．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４２ − ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0441】

実施例８．１４．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３−カルボキサミドおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミンから調製した。

【0442】

実施例８．１４．２〜８．１４．４を実施例８．１４．１に類似の様式で調製した。

【0443】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

実施例８．１５．１に対する中間体である２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ−［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：１ｇの５Åモレキュラーシーブ（Ａｌｄｒｉｃｈ）を３分間加熱し、それに窒素を流し、室温に冷却した。それに、無水塩化メチレン（２０ｍＬ，０．４ｍｏｌ）および１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８４４ｍＬ，０．００６３６ｍｏｌ）を加え、ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示すまで室温で１時間撹拌した（ＬＣ−ＭＳ：０．３２分，ＥＳ＋／２５２．１８）。次いで、その反応混合物を濃縮し、ＤＣＭを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得て、次いで、それを塩化メチレン（２０ｍＬ）に再び溶解させ、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（１２００μＬ，０．０１０ｍｏｌ）を加えた後、アセトニトリル（５ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の四塩化ジルコニウム（０．５ｇ，０．００２ｍｏｌ）の溶液を加え、１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物へのきれいな変換を示した（１．５８分，ＥＳ＋／３２３．２５）。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルケーキで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮することにより、所望の生成物を白色固体として得た（０．９ｇ，５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， ０Ｈ）， ７．１３ − ７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ７．０９ （ｍ， １Ｈ）， ６．８４ − ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５９ Ｈｚ， ２Ｈ）；Ａ．Ｍｙｅｒｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００６，１２８，１６４０６を参照のこと。

【0444】

実施例８．１５．１に対する中間体である２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの合成：２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）キノリン−３−カルボキサミドと同じ手順によって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） ｄ ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９４ − ７．０５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．００， ３．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ４Ｈ）， ４．７２ − ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ − ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ − ３．３２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ − ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１５ − ２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．００ （ｓ， １Ｈ）；ＭＨ＋：４７８．１／４８０．１。

【0445】

実施例８．１５．１を、実施例６．１に対する手順に従って、２−（（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドおよび６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミンから調製した。

【0446】

実施例８．１５．２を実施例８．１５．１に類似の様式で調製した。

【0447】

実施例９

【0448】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミンの合成：（Ｅ）−Ｎ’−（２−シアノ−４−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド（４．７４５ｇ，０．０２１７４ｍｏｌ）および２，４−ジメトキシ−ベンジルアミン（４．００ｇ，０．０２３９ｍｏｌ）を酢酸（２１．８ｍＬ，０．３８３ｍｏｌ）とともに撹拌し、１時間加熱還流した。その反応物が均一になった後、沈殿物がゆっくりと形成された。その反応物を室温に冷却し、濾過し、濾過物を酢酸およびジエチルエーテルで洗浄した後、高減圧下で乾燥した。３．７４５ｇの黄色粉末を収集した（２０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３４１．１（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４５， ９．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２７， ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0449】

Ｎ^４−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４，６−ジアミンの合成：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−ニトロキナゾリン−４−アミン（１０２．３ｍｇ，０．３００６ｍｍｏｌ）、二塩化スズ（２８５ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）およびエタノール（３．００ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を密閉されたチューブ内で併せ、８０℃で１．５時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、５ｍＬの１Ｎ ＫＯＨでクエンチした。３ｍＬのジクロロメタン、２ｍＬの水を加え、一晩激しく撹拌した。その混合物を３０ｍＬの水で希釈し、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン，シリカ）で精製した。５７．１ｍｇの橙色残渣を収集した（６１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１１．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ＝９５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ＝６１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ＝８．９；２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６５ （ｄ， Ｊ＝９９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３；２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝１７７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。

【0450】

６−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミンの合成：Ｎ^４−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４，６−ジアミン（１４４．９ｍｇ，０．４６６９ｍｍｏｌ）をメタノール（５６７μＬ，１４．０ｍｍｏｌ）とともに撹拌した後、１．０Ｍ塩化水素酸水溶液（７．４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）とともに撹拌した。その反応物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、１．８Ｍ亜硝酸ナトリウム水溶液（１．３ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間撹拌した。最後に、１．３Ｍアジ化ナトリウム水溶液（３．５９ｍＬ，４．６７ｍｍｏｌ）を２回に分けて加えた。その反応物は粘稠性になり、０．３ｍＬのアセトニトリルを加え、その反応物を０℃で１時間撹拌した。その後、その反応物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した後、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。その反応物を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。１２６．７ｍｇの黄色粉末を収集した（８１％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３３７．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ＝８．８；２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｂｒ ｔｒ， Ｊ＝６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８−６．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ＝５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0451】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（プロパ−２−イニルアミノ）ニコチンアミドの合成：２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１９９．８ｍｇ，０．７０６８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．４６ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。プロパルギルアミン（１９３．９μＬ，２．８２７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。その後、水（３０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。９２．３ｍｇの黄色固体を収集した（４３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３０２．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １０．７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ＝７．２；０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄｄ， Ｊ＝６．９；１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｔ， Ｊ＝７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ＝０．９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0452】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミドの合成：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（プロパ−２−イニルアミノ）ニコチンアミド（４５．９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）、６−アジド−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）キナゾリン−４−アミン（５２．２ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を水（１．００ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．００ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。アスコルビン酸ナトリウム（１３．８ｍｇ，０．０６９６ｍｍｏｌ）を加えた後、０．２Ｍ硫酸銅（ＩＩ）水溶液（３８．１μＬ，０．００７６２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間撹拌した後、４ｍＬの水：ｔｅｒｔ−ブタノール（１：１）で希釈し、６０℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、１７５ｍＬの酢酸エチルで希釈し、７５ｍＬの塩化アンモニウム（飽和、水溶液）／ＮａＯＨ（１Ｎ、水溶液）（１：１）、７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより、粉末を得た。その粉末を、塩化メチレンと共に摩砕した後、酢酸エチルと共に摩砕することにより、オフホワイトの粉末を得た（６７．２ｍｇ）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝６３８．４（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ９．１１ （ｔ， Ｊ＝５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６９ （ｔ， Ｊ＝５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝９．０；２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄｄ， Ｊ＝５．１；１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９；１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄｄ， Ｊ＝７．８；４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．２；２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ＝５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0453】

実施例９．１：２−（（１−（４−アミノキナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（１−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド（６７．３ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（３．００ｍＬ）に溶解させ、６０℃で３時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、激しく撹拌しながら、飽和炭酸ナトリウム水溶液をゆっくりと加えることによって中和した。酢酸エチル（７５ｍＬ）をその混合物に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。３６．９ｍｇの白色粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝４８８．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．９０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ＝３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．６９ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0454】

実施例９．２を実施例９．１と類似の様式で合成した。

【0455】

実施例１０

【0456】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

メチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレートの合成：メチル３−アミノピラジン−２−カルボキシレート（３．６９０ｇ，２４．１０ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（１３．３０２ｇ，６９．６２７ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（８７．２ｍＬ）中で撹拌した。酢酸（２．６０ｍＬ，４５．７ｍｍｏｌ）を加え、事前に１５分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．５３ｇ，６８．５６ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ＨＰＬＣ−ＭＳにより、いくらかのアルデヒドがなおも存在しており、１当量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、その反応物を２４時間撹拌した。その反応物を３０ｍＬの１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、３０分間激しく撹拌し、炭酸水素ナトリウムで中和した。その反応物を酢酸エチルで抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。その混合物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。１．６１２ｇの白色固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３２８．０（Ｍ＋１）。

【0457】

メチル３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレートの合成：メチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（１．６１２ｇ，４．９１２ｍｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（２．６８１ｇ，６．３６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３２０ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４８．９ｍＬ，６２６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。飽和炭酸ナトリウム水溶液（７．８４ｍＬ，１４．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で加熱した。その反応物をＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターしたところ、１．５時間後に完了したと考えられた。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させた。その反応物をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製した。２．００２ｇの茶色の無定形固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４３．３（Ｍ＋１）。

【0458】

３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸の合成：メチル３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシレート（２７０．ｍｇ，０．４９８ｍｍｏｌ）をメタノール（３．００ｍＬ）中で撹拌し、１．０Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．４９ｍＬ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その化合物は決して溶解しなかったが、それでも４０℃で２時間撹拌した。時間が経つにつれて、その反応物は固化した。溶解を助けるためにメタノール（３ｍＬ）を加え、その反応物を６０℃で１時間加熱した。酸性化するために塩化水素酸を加え、過剰量の炭酸水素ナトリウムで塩基性化した。水相を酢酸エチルで３回抽出した。中和し、ＥｔＯＡｃを加えた（溶解しないいくらかの固体がなおも存在した）。ＨＣｌで酸性化しようとしたが、ほとんどの物質が水相に行った。過剰量の炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、３００ｍＬの水および３００ｍＬの酢酸エチルを加えた。２相を激しく振盪し、濾過することにより、１３８．５ｍｇの淡黄色固体を収集した（５３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２９．３（Ｍ＋１）。

【0459】

実施例１０．１：３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボン酸（８８．６ｍｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８３．８ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７ｍＬ）に溶解させた。３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（３９．６μＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５８．４μＬ，０．３３５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、２×５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜８％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。１２０．９ｍｇのＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色粉末として収集した。（１１０％，粗製）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝６５４．３（Ｍ＋１）。

【0460】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−（（５−（４−（２，４−ジメトキシベンジルアミノ）キナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１２０．９ｍｇ，０．１８４９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）中で４０℃で１．５時間撹拌した。その反応物を２ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液でゆっくりクエンチした。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、次いで、５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜８％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。４１．２ｍｇの黄色粉末を収集した（４４％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５０４．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： ９．４９ （ｔ， Ｊ＝６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｔ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ＝８．７；１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ＝２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ＝８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０−７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0461】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（１．５１ｇ，６．９３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（１．２３ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４０ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）を併せ、撹拌した後、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．８９ｇ，７．６０ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、２時間にわたって撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）および水（１５０ｍＬ）を加え、濾過し、有機相を１５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液、およびブラインでさらに洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。０．８９９ｇの黄色固体を収集した（３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｄ ＝ ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．２４ − ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0462】

６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（５０５ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）をポリプロピレンの反応バイアルに量り入れ、フッ化水素ピリジン（６５〜７０％、４．５ｍＬ，１６０ｍｍｏｌ）に溶解させた。氷浴内で冷却し、亜硝酸ナトリウム（１１３．７ｍｇ，１．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物はガスを放出し始め、そしてその反応物を０℃で１５分間撹拌した後、室温まで温めた。さらに１時間撹拌した後、その反応は、ＨＰＬＣ−ＭＳにより完了したと考えられたことから、その反応物を氷の上でクエンチした。酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、水（５０ｍＬ）で２回洗浄し、次いで、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３４６．０（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ − ７．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0463】

実施例１０．２：３−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド（９９．７ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（９０．５ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ）およびトリエチルアミン（８０．３μＬ，０．５７６ｍｍｏｌ）中で撹拌した。５０℃で１時間加熱し、ＨＰＬＣ−ＭＳによってモニターした。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、２×５０ｍＬの水および１×５０ｍＬのブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。黄色粉末を収集した（１３９．３ｍｇ，８３％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５８２．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ＝ ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０， ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４４ − ７．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２２ − ７．１３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）。

【0464】

実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−フェニルピラジン−２−カルボキサミドから実施例１０．３の合成を行った。

【0465】

３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−フェニルピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（９８．８ｍｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（７２．５ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２３．５ｍｇ，０．０２８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．９６ｍＬ）中で撹拌した。１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８３４ｍＬ，０．８６４ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波用反応器内において１３０℃で５分間加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機相を水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。９２．７ｍｇの白色粉末を収集した（９５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９０ − ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１ − ７．３４ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２６ − ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）。

【0466】

３−アミノ−６−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．４の合成を行った。

【0467】

３−アミノ−６−イソプロピル−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミドの合成：３−アミノ−６−イソプロペニル−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミド（１０６．４ｍｇ，０．３４９７ｍｍｏｌ）、湿性１０％パラジウム担持炭素（５７．７ｍｇ，０．０２７１ｍｍｏｌ）をバイアル内に量り入れ、それを減圧にし、水素ガスを３回流した。メタノール（３．００ｍＬ）を加え、５０℃で１時間加熱した。その反応物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。蒸発させた。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ ４６０，２５４ｎｍ）：Ｍ＋１＝３０７．２＠１．５９分。粗生成物は、きれいである。次の反応へ進めた。１１０．８ｍｇの黄色固体を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３０７．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ_３） δ ＝ ８．３２ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２３ − ７．０３ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９８ （ｓｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６ Ｈ）。

【0468】

３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．５の合成を行った。

【0469】

３−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−（プロパ−１−エン−２−イル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（２９９．５ｍｇ，０．８７２８ｍｍｏｌ）、イソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（３２９μＬ，１．７５ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（３６．２ｍｇ，０．０４４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ，５８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．５２８ｍＬ，２．６１８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２．５時間加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機相を水で２回洗浄し、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。２４６．ｍｇの黄色粉末を収集した（９３％）。

【0470】

３−フルオロ−６−（（Ｅ）−プロペニル）−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．６の合成を行った。

【0471】

３−フルオロ−６−（（Ｅ）−プロペニル）−ピラジン−２−カルボン酸３，４−ジフルオロ−ベンジルアミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０７．０ｍｇ，０．３０９２ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（４８．４ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３．３ｍｇ，０．０１６３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２９．３μＬ，０．９２７５ｍｍｏｌ）を併せ、６５℃で１．５時間加熱した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、７５ｍＬの水、７５ｍＬの炭酸水素ナトリウム水溶液および７５ｍＬのブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（１０〜３０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。９０．３ｍｇのオフホワイトの固体を収集した（９５％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ − ７．９２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２６ − ７．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．８１ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．８， １５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．５２ （ｄｑ， Ｊ ＝ １．７， １５．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７， ６．８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0472】

実施例１０．７の合成：３−（｛［５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−６−プロピルピラジン−２−カルボキサミド：実施例１０．６（１０２．３ｍｇ，０．１８８２ｍｍｏｌ）、１０％パラジウム担持炭素（湿性，２４．４ｍｇ，０．０１１５ｍｍｏｌ）をバイアル内で併せ、減圧にし、水素を流した。メタノール（２．００ｍＬ）、塩化メチレン（１．００ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、６０℃で４時間加熱した。２回目の１０％パラジウム担持炭素（湿性，４０ｍｇ）を加え、一晩加熱した。その反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜６％メタノール：塩化メチレン）で精製した。４９．２ｍｇの白色固体を収集した（４８％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４６．３（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ ８．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９， ８．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８８ − ７．７９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２４ − ６．９７ （ｍ， ５ Ｈ）， ５．９８ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ）， ４．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６９ − ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７０ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0473】

３−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．８の合成を行った。

【0474】

３−フルオロ−６−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：（Ｓ）−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド（５９．６ｍｇ，０．１６５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３．６ｍｇ，０．０１６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３．３０ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６９．２μＬ，０．４９６ｍｍｏｌ）およびメチルプロパルギルエーテル（５５．９μＬ，０．６６２ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その反応物をマイクロ波用反応器内において１３０℃で１０分間加熱した。室温に冷却した後、その反応物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。３８．３ｍｇの赤味を帯びた油状物を収集した（６６％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３５０．２（Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＣＤＣｌ_３）δ＝ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ − ７．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ５．２５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0475】

３−アミノ−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドから出発することにより、実施例１０．２の順序と類似の順序を用いて、実施例１０．９の合成を行った。

【0476】

３−アミノ−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２００．５ｍｇ，０．５６１４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１３６．６ｍｇ，１．１６３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４７．９ｍｇ，０．０５８６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（４．０ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を併せ、マイクロ波用反応器内において１２５℃で１５分間加熱した。その反応物を酢酸エチルに溶解させ、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。有機洗浄物を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、次いで、ブラインで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。画分を蒸発させることにより、１０６．３ｍｇの白色粉末を得た（６２％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３０４．１（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） ｄ ８．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１０．１０を実施例１０．２に類似の様式で調製した。

【0477】

実施例１１

【0478】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−エトキシアクリレートの合成：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ（１：１）中の２−シアノ酢酸（５ｇ，０．０５９ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（５．２ｇ，０．０７ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液に、ＤＣＣ（１２ｇ，０．０５９ｍｍｏｌ，１当量）を０℃で少しずつ加え、２０分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、有機層を真空蒸発装置で濃縮した。得られた黄色油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート５．４ｇを得た（収率：６５％）。トリエトキシメタン（１７ｇ，０．１１５ｍｏｌ，１．２当量）を２００ｍｌのＡｃ_２Ｏ中のｔｅｒｔ−ブチル２−シアノアセテート（１３．５ｇ，０．０９５７ｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を１５時間加熱還流し、次いで、溶媒を減圧下で除去することにより、（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−エトキシアクリレートを赤色油状物として得た（１６ｇ，８５％）。

【0479】

ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：化合物（Ｚ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−３−エトキシアクリレート（１５ｇ，７６．１４ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−１−ベンジリデン−２−メチルヒドラジン（参考文献：Ｙ．Ｘｉａ，ＪＭＣ，１９９７，４０，４３７２）（１２．３ｇ，９１．８ｍｍｏｌ，１．２当量）を２００ｍＬのメタノールに溶解させ、室温で３時間撹拌した。次いで、５ｍｌの濃塩酸を加えた後、その反応混合物を１５時間還流した。最後に、その混合物をシリカゲルで精製することにより、生成物５ｇを得た（収率：３３％）ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１９８．１。

【0480】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの合成：５ｍＬのメタノール中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．４ｇ ７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１．６ｇ，８．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を１６時間、加熱還流および撹拌した。次いで、その反応混合物に１０ｍＬのメタノールおよびＮａＢＨ_４（２６６ｍｇ，７．０ｍｍｏｌ，１．０当量）を室温で加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を回転蒸発によって除去し、残渣をシリカゲルで精製することにより、生成物を得た（１．３ｇ，４９．４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３７２．０。

【0481】

３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成：メタノールおよびテトラヒドロフラン（４０ｍｌ，１／１）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．３ｇ，粗製）の溶液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム（４．０ｇ，０．１ｍｏｌ）および０．５ｍｌの水を加えた。その反応混合物を１６時間、加熱還流および撹拌した。溶媒を回転蒸発により除去し、撹拌しながら３０ｍＬの水を加えた。副産物（５−ブロモチオフェン−２−イル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ×３）で抽出した。その水溶液のｐＨを５に調整し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、濃縮することにより、さらに精製することなく３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を得た（０．３ｇ，２７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１６．０。

【0482】

１．０ｍＬのＤＭＦ中の上記の粗生成物（１１０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、撹拌しながらＨＡＴＵ（２６５ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（２５０ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。次いで、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（５０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、残渣をシリカゲルで精製することにより、生成物を得た（８０ｍｇ，５２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４４１．０。

【0483】

実施例１１．１：３−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドの合成：６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（４５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、３−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（７３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１．０当量）、２Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３（４５．６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１３．４ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，０．１０当量）が投入されたフラスコに窒素を流した。１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣ‐分取にて精製することにより、生成物を得た（３８ｍｇ，４５．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０６．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．６５ （ｓ， １Ｈ） ８．５８ （ｄ， １Ｈ），８．３３ （ｄｄ， １Ｈ），７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0484】

実施例１１．２を、実施例１１．１と同様の様式でフェニルヒドラジンから調製した。

【0485】

実施例１１．３を、実施例１１．１と同様の様式で２−ヒドラジニルピリジンから調製した。

【0486】

実施例１１．４〜１１．５を実施例１１．１と同様の様式で調製した。

【0487】

実施例１２

【0488】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

メチル４−アミノチアゾール−５−カルボキシレートの合成：４−アミノ−２−メチルスルファニル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ，９．７９ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解させた（温める必要がある可能性がある）。次いで、その溶液に亜鉛（３．８４ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）末を加えた。次いで、その反応物にＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３Ｍの塩化水素を１０分間にわたって滴下した。これを加えている間に、ガスの急速な放出が続いて起こり、それを反応フラスコから漂白剤の洗気ビンに通すことにより、発生したメタンチオールを捕捉した。その反応物を室温で１時間撹拌した。追加の亜鉛（１ｇ）を加えた。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を、２００ｍｌの飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液中のセライトの撹拌混合物に注ぎ込んだ。得られた混合物を濾過し、固体を最小量のＭｅＯＨですすいだ。その濾液に水（１００ｍｌ）を加え、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で３回抽出した。併せた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。その粗生成物をエーテルからの沈殿で精製することにより、所望の化合物を白色固体として得た（０．８０ｇ，５２％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．６０分。ＭＨ＋１５９．００．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0489】

メチル４−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレートの合成：１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）中の４−アミノ−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ブロモ−チオフェン−２−カルバルデヒド（９０６ｍｇ，４．７４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１８０ｍＬ，３．１６ｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３４ｇ，６．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を白色粉末として得た（０．３４６ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．７６分；ＭＨ＋３３３．００．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0490】

メチル４−（（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボキシレートの合成：ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の、６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イルアミン（１６３ｍｇ，０．０００６００ｍｏｌ）および４−［（５−ブロモ−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ，０．０００６ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（４９．０ｍｇ，０．０６００ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間脱気した後、その反応物をマイクロ波で９０℃に１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。次いで、有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、生成物９．３を得た（９１ｍｇ，４０％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．０５分；ＭＨ＋３９８．２０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８８， ８．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８５ − ４．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0491】

４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）チアゾール−５−カルボン酸の合成：テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の４−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、１．０Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．７ｍＬ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣を０℃に冷却し、次いで、ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。その粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、酸性化されたブライン溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、生成物を得て（８４ｍｇ，９７％）、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。

【0492】

実施例１２．１：４−（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−５−カルボキサミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の、４−｛［５−（４−アミノ−キナゾリン−６−イル）−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ｝−チアゾール−５−カルボン酸（８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８７．２６ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌し、次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．０２４６８ｍＬ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、生成物を淡黄色粉末として得た（１８ｍｇ，２１％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２１分；ＭＨ＋５０９．１０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．７１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ８．９０ − ９．０１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ − ７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ − ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７３ − ４．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0493】

実施例１３．２−（４−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−ニコチンアミドの合成

【0494】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

１，４−ジオキサン（１５ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）中の、２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（０．５００ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）、２，４−ジブロモ−チアゾール（０．５０８ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、リン酸カリウム（６０５ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）とキサントホス（１３０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）との混合物を加えた。その混合物を、窒素を用いて１０分間脱気した。次いで、その反応物をマイクロ波用反応器内において１５０℃で３０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をカラム（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ勾配）で精製することにより、所望の生成物２−（４−ブロモチアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを淡黄色粉末として得た（３８０ｍｇ，４７％）、ＬＣＭＳ：１．８８分；ＭＨ＋４２５．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ１２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ９．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．６３， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ７．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ − ７．２８ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0495】

１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，０．０５１２ｍｏｌ）中の、２−（４−ブロモ−チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（３．１、１００ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）、（２，４−ジメトキシ−ベンジル）−［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−キナゾリン−４−イル］−アミン（１９８ｍｇ，０．０００４７０ｍｏｌ）の懸濁液に、水（１．００ｍＬ，０．０５５５ｍｏｌ）中の炭酸カリウム（９７．５ｍｇ，０．０００７０５ｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４１ｍｇ，０．００００３５ｍｏｌ）を加えた。さらに５分間脱気した。その反応物をマイクロ波（強力）で１３０℃に１時間加熱した。冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、３５ｍｇの所望の生成物３．２を得て（ＬＣＭＳに基づくと約８０％の純度）、それをさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．５５分；ＭＨ＋６４０．３０。

【0496】

トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ，１９ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（０．５ｍＬ）中で、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−｛４−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンジルアミノ）−キナゾリン−６−イル］−チアゾール−２−イルアミノ｝−ニコチンアミド（３．２，２５ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を懸濁させ、この反応物を５０℃で４時間加熱した。冷却した後、その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（４−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チアゾール−２−イルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（実施例１３）を淡黄色粉末として得た（２．９ｍｇ，１５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２５分；ＭＨ＋４９０．２０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．６３ （ｔ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８９， １．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０３， １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ − ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ − ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．５７ （ｄ， ２Ｈ）。

【0497】

実施例１４

【0498】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの合成：１−ブタノール（５０．０ｍＬ）中の、２−フルオロ−５−ヨード−ベンゾニトリル（２．００ｇ，８．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドラジン（４．３０８ｍＬ，８０．９７ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃〜１１０℃で２時間撹拌した。次いで、その反応物を冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水、次いで、ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、水で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をエーテル／ヘキサン類からの沈殿で精製することにより、生成物をオフホワイトの粉末として得た（１．６６ｇ，７５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．０５分；ＭＨ＋２７４．００．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）（ＪＭＣ，２００７，５０，１５８４−９７を参照のこと）。

【0499】

１−メチル−５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの合成：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．００ｍＬ）中の、１−ベンゼンスルホニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００．０ｍｇ，１．５６ｍｍｏｌ）および５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（２６．４ｍｇ，１．５６１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素を用いて５分間脱気した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．００ｍＬ）を加えた。さらに５分間脱気した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１２８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応バイアルを密閉し、マイクロ波用反応器内において９０℃で１０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５回）。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＤＣＭ＋１％〜５％の、２ＭのＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）で精製することにより、生成物を淡黄色粉末として得た（３５０ｍｇ，５６％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．３１分；ＭＨ＋４０４．２０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．３９ − ８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ − ８．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６８ − ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ − ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３４ − ５．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）。

【0500】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（１−メチル−５−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミノ）ニコチンアミドの合成：１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−ニコチンアミド（１００．０ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）の混合物に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）およびキサントホス（４９．１ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、窒素を用いて１５分間脱気した後、マイクロ波で１５０℃に１時間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ＋５％の、２ＭのＮＨ_３のＭｅＯＨ溶液）で精製することにより、１１７ｍｇ（５１％）の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ：ＲＴ １．５５分；ＭＨ＋６５０．３０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．３０ （ｍ， ６Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ − ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ − ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ − ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．３８， ４．２７， ６．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８９， ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0501】

実施例１４．１を、実施例５．７について記載された手順と同じ手順を使用し、メタノール中の炭酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｗａｓ ｐｉｎ ｍｅｔｈａｎｏｌ）（４０％）を用いて、調製した。

【0502】

実施例１４．２を、実施例１４．１について記載された手順と同じ手順を用いてＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミンから調製した。

【0503】

実施例１５

【0504】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）−ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ，０．７ｍｏｌ）中の、（Ｅ）−６−（３−アミノプロパ−１−エニル）インドリン−２−オン（参考文献Ｌｉｎｄ，Ｋ．Ｅ．，ＷＯ２００８００５４５７）（１．０ｇ，０．００５３ｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ニコチンアミド（１．４ｇ，０．００５３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．６ｇ，０．００８０ｍｏｌ）の混合物を１３０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物の形成を示した（１．０９分，ＥＳ＋／４３５．２０）。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製し、次いで、ＤＣＭ中の０〜２０％メタノールで精製することにより、所望の生成物を得た（１．１ｇ，４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ − ７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ − ６．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）。

【0505】

実施例１５．１：２−（（Ｅ）−３−（（Ｚ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）ニコチンアミド（１．１ｇ，０．００２５ｍｏｌ）、ピペリジン（０．５０ｍＬ，０．００５１ｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）の混合物を溶液になるまで加熱し、次いで、１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（２９０ｍｇ，０．００３０ｍｏｌ）を加え、密閉されたチューブ内で一晩８０℃で加熱した。室温に冷却し、固体を収集し、ＥｔＯＡｃ中の０〜２０％ＭｅＯＨを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を橙色固体として得た（０．５１ｍｇ，３９％）。ＭＨ＋：５１３．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ｄ １３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ４．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８２， ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ − ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ − ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７７， ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ − ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２１ Ｈｚ， １Ｈ）。

【0506】

（Ｓ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：２−アミノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（３３０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内においてピリジン中の３０Ｍのフッ化水素酸（３ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（７６ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴内で１５分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した（１．６５分，ＥＳ＋／３４９．２）。冷却しながら水でクエンチし、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を淡黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ｄ ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６４， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ − ７．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１８ （ｄｔ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0507】

（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：（Ｅ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（２−オキソインドリン−６−イル）アリルアミノ）ニコチンアミドと同じ手順によって調製した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．３４ （ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ０．８８， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ − ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ − ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３８， ７．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ５．７７， １５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ − ５．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ − ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＨ＋：５１７．３。

【0508】

実施例１５．２〜１５．２２を実施例１５．１と類似の様式で調製した。

【0509】

実施例１６．１：（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：

【0510】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

２−フェニルグリシノール（１．０グラム，７．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド（１．９４グラム，７．２９ｍｍｏｌ）、２−ブタノール（２０ｍＬ）およびＤＩＥＡ（３．８１ｍＬ，２１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、撹拌しながら１１０℃で２４時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とで分配した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機物を併せ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）で精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミドを１．５グラム（６９．８９％）の橙色油状物として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝３８４．１４（Ｍ＋１）。

【0511】

２５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド（２．７９グラム，７．２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）を投入した。次いで、その撹拌溶液に水素化ナトリウム（３２１ｍｇ，８．０２ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１．７８グラム，１１．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その反応フラスコを閉じ、窒素雰囲気下に置き、次いで、外界温度で２４時間撹拌した。完了したとき、その反応混合物を酢酸エチルとともに分離漏斗に移し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ，１００％）で精製することにより、（Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを１．１３グラム（２９．８％）の黄色油状物として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝５２０．１７（Ｍ＋１）。

【0512】

２５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−２−（２−（３−アミノ−４−ニトロフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（１．１３グラム，２１．７ｍｍｏｌ）、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）、メタノール（２０ｍＬ）および１Ｎ塩酸（２１．７ｍＬ，２１．７ｍｍｏｌ）を投入した。次いで、撹拌溶液に、亜鉛粉末（２．８３グラム，４３．５３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を外界温度で２時間撹拌した。完了したとき、反応混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１６０ｍＬ）で希釈し、混合物を激しく撹拌した。得られた沈殿物をセライトのパッドで濾過し、大量の酢酸エチルで洗浄した。次いで、併せた有機物を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機物を濾過し、溶媒を減圧下で除去することにより、（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジアミノフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを８４０ミリグラム（７９％）の黄色油状物として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝４９０．２０（Ｍ＋１）。

【0513】

５０ｍＬの丸底フラスコに（Ｒ）−２−（２−（３，４−ジアミノフェノキシ）−１−フェニルエチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド（８４０ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３０９ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を投入した。その反応混合物を６０℃で１２時間加熱した。完了したとき、その反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９８：２）で精製することにより、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド（実施例１６．１，３２ｍｇ，３．６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝５１６．１８（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＨ−ｄ−４）δ４．１８（ｄ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．４８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｔ， ３Ｈ）， ７．３６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）。

【0514】

実施例１６．２を、実施例１６．１に対する手順と同じ手順に従ってアミノエタノールから調製した。

【0515】

実施例１６．３〜１６．１２を、実施例１６．１に類似の手順を用いて調製した。

【0516】

実施例１６．１３．Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：

【0517】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−２−ニトロ−安息香酸：Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニル−エチルアミノ）−ニコチンアミド（２０５ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸（１６６ｍｇ，０．８９４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．１ｍＬ）に溶解させた。鉱油中の６０％水素化ナトリウム分散物（１０８ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。その反応物を泡立てたところ、濁り、次いで、透明の赤色になった。その反応物をＬＣＭＳによってモニターした。１時間後、反応物に２回目の鉱油中の水素化ナトリウムを加える必要があった。続いてその反応物を水でクエンチし、濃塩酸で酸性化し、７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカゲル）で精製した。２５８ｍｇの黄色固体を収集した（８９％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５６３．２（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） シフト８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５１， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７０， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．５１ （ｍ， １０Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ − ５．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ − ４．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0518】

Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミド：５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−２−ニトロ−安息香酸（２５８ｍｇ，０．４５９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（３０７ｍｇ，４．６９ｍｍｏｌ）および酢酸（４．５ｍＬ）を室温で１５分間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾過物を酢酸エチルで十分にすすぎ、併せた有機洗浄物を蒸発乾固させた。０．２４６ｇの黄色固体を収集した。その粗物質２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸をさらに精製することなく使用した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５３３．２（Ｍ＋１）。

【0519】

２−アミノ−５−（（Ｒ）−２−｛３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−２−フェニル−エトキシ）−安息香酸（２４６ｍｇ，０．４６３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、氷浴内で冷やした。Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（９０．０ｍｇ，０．５５５ｍｍｏｌ）を加え、室温まで温め、３０分間撹拌した。その反応をＬＣＭＳによってモニターしたところ、不完全であることが示された。それゆえ、さらにＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（３８ｍｇ）を加えたところ、その反応が完了した。７５ｍＬの酢酸エチルを加え、７５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜７０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。１５５ｍｇの黄色粉末を収集した（６０％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５５９．２（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）δ８．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３２， ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２３ − ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５２ − ６．６３ （ｍ， １Ｈ）， ６．２７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ５．７０ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ − ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ − ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８０ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0520】

Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミド：Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミド（１５５ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９３μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化メチル（６９．１μＬ，１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で３日間撹拌した。その後、追加のヨウ化メチル（１０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ）を加え、２４時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、７５ｍＬの水および７５ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミドと同定された１７０ｍｇの黄色泡沫状物を収集し、その粗物質を次の工程へ進めた。

【0521】

Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［（Ｒ）−２−（１−メチル−２，４−ジオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−６−イルオキシ）−１−フェニル−エチルアミノ］−ニコチンアミド（１７０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１１６ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を水（４．０ｍＬ）中で撹拌し、マイクロ波で１３０℃に１５分間加熱した。酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、Ｇｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣで精製した。３．０ｍｇのＮ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（（Ｒ）−２−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イルオキシ）−１−フェニルエチルアミノ）ニコチンアミドを白色粉末のビス−ＴＦＡ塩として収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５４４．２（Ｍ＋１）．１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） シフト１０．６７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．６４， ７．５５， １１．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ − ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９１， ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４０， ７．３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４２ − ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．１５， ９．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0522】

実施例１７．１：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（１−オキソイソインドリン−４−イル）フェニルアミノ）−ニコチンアミド

【0523】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）中の３−ヨード−２−メチル安息香酸（１０グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン類中のＴＭＳ−ジアゾメタン２．０Ｍ（３８．１６ｍＬ，７６．３２ｍｍｏｌ）を滴下した。非常に濃い黄色が残っているときに反応が行われ、すべての溶媒を除去することにより、さらに精製することなく３−ヨード−２−メチルベンゾエートを黄色油状物として得た（１０．５３ｇ，１００％）。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝２７７（Ｍ＋１）。

【0524】

四塩化炭素（１００ｍＬ）中のメチル３−ヨード−２−メチルベンゾエート（１０．５３グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）の溶液を均一になるまで外界温度で撹拌した。次いで、この混合物に過酸化ベンゾイル（１８４．８ｍｇ，０．７６３ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンアミド（６．７９グラム，３８．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１６時間加熱還流した。完了したとき、Ｎ−ブロモスクシンアミドを、溶液から中型のフィルターフリット（ｆｉｌｔｅｒ ｆｒｉｔ）で濾過した。すべての溶媒を減圧下で除去することにより、メチル２−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾエート（９．４５ｇ，７０％）の黄色がかった茶色固体を得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝３５４．８８（Ｍ＋１）。

【0525】

メタノール（３０ｍＬ）中の得られたメチル２−（ブロモメチル）−３−ヨードベンゾエート（９．４５グラム，２６．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の７Ｎアンモニア（１００ｍＬ）を加えた。その反応混合物を沈殿物の形成が観察されるまで外界温度で撹拌した。沈殿物を収集し、ジクロロメタンで洗浄することにより、４−ヨードイソインドリン−１−オン（２．９９ｇ，４３．２％）を白色固体として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ５．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）。

【0526】

４−ヨードイソインドリン−１−オン（５００ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５３８ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５７．６ｍｇ，０．１９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６３ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を混合した。その反応混合物を窒素雰囲気下で４時間にわたって９０℃に加熱した。反応混合物をさらなる後処理なしに以下のＳｕｚｕｋｉ反応において使用した。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ＋１）。

【0527】

上記の生成物（１８１．３ｍｇ，０．７００ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−ヨードフェニルアミノ）ニコチンアミド（２９５ｍｇ，０．６３４ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５２ｍｇ，０．０６３４ｍｍｏｌ）、１．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（１．５８ｍＬ，１．９０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下で１．５時間にわたって８０℃に加熱した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することにより、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−（１−オキソイソインドリン−４−イル）フェニルアミノ）ニコチンアミド（実施例１７．１）（２０ｍｇ，６％）をオフホワイトの固体として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝４７１．４７（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ−６）δ４．４８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ６．９０ （ｔ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｔ， ３Ｈ）， ７．５９ （ｄ， ３Ｈ）， ７．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， １Ｈ）， １０．９５ （ｓ， １Ｈ）。

【0528】

実施例１７．２を、実施例１７．１に対する手順に従って、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−ヨード−４−メチルフェニルアミノ）ニコチンアミドおよび４−ヨードイソインドリン−１−オンから調製した。

【0529】

実施例１７．３を、実施例１７．１に対する手順に従って、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（３−ヨードフェニルアミノ）ニコチンアミドおよび８−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３（２Ｈ）−オン（参考文献：Ｓｕｎ，Ｑ．ら、ＷＯ２００６１３８６９５に報告されている手順に従って調製したもの）から調製した。

【0530】

実施例１８．１：２−（（４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イルメチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド

【0531】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

４−ブロモピリジン−２−カルボニトリル（４．０グラム，２１．８５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．１１グラム，２４．０４ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−ジフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．７８グラム，２．１８５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７．５１グラム，７６．４７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で４時間加熱した。完了したとき、混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次いで、混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とで分配し、有機物を収集し、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機相を濾過し、蒸発させることにより、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（４．５ｇ，８９％）を茶色固体として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝２３１．０７（Ｍ＋１）。

【0532】

４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリル（２．５１グラム，５．９１ｍｍｏｌ）、ヨードアザインドール（３．４９グラム，９．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロ（ビス−ジフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（７４２ｍｇ，０．９０９ｍｍｏｌ）、１．２Ｍ炭酸水素ナトリウム（２２．７２ｍＬ，２７．２７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５．５ｍＬ）の混合物を、窒素下、９０℃で３時間加熱した。完了したとき、反応混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。反応混合物を酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液とで分配した。有機相を単離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン類／酢酸エチル ９７：３）で精製することにより、１．７７グラム（５５．３％）の桃色固体を得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝３６１（Ｍ＋１）。

【0533】

ｐａｒｒシェーカーフラスコに４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピコリノニトリル（１．１０グラム，２．８０５ｍｍｏｌ）、メタノール（３０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）および１０％パラジウム担持炭素（一すくいの量）を投入した。Ｐａｒｒ装置に置き、３５ｐｓｉで３０分間反応させた。その反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノールで洗浄した。有機物を減圧下で蒸発させ、さらに精製することなく次の反応において使用した。（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミン（８２０ｍｇ，７３．２％）を白色固体として得た。Ｅ／Ｓ ＭＳ ｍ／ｅ＝３６５（Ｍ＋１）。

【0534】

実施例１８．１を、実施例７．１に対する手順に従って、（４−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メタンアミンおよびＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミドから調製した。

【0535】

実施例１９
実施例１９．１：（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：ＴＨＦ（２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、６−ヒドロキシインドール（１．０ｇ，０．００７５ｍｏｌ）および（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（２、１．４５３ｇ，０．００９０１２ｍｏｌ）の混合物に、トリフェニルホスフィン（２．９５５ｇ，０．０１１２６ｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．２１８ｍＬ，０．０１１２６ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。その粗生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過した。その濾液を濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡＣ／ヘキサン，勾配）で精製することにより、０．５５ｇの所望の生成物［２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．５１分；ＭＨ＋２７７．１０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ − ７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ８．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ − ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。

【0536】

１，４−ジオキサン（９ｍＬ）中の［２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（４ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物（３７０ｍｇ）をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．７１分；ＭＨ＋１７７．２０。

【0537】

１−ブタノール（５ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中の粗２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミン塩酸塩（４，１００．０ｍｇ，０．４７０２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４５７ｍＬ，１．４１０ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌し、次いで、Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−フルオロ−ニコチンアミド（５，１３１．８ｍｇ，０．４７０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を１２５℃で一晩還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製した後、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ＋２％の、２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、所望の生成物（Ｓ）−２−（２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色粉末として得た（１１０ｍｇ，５４％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４９分；ＭＨ＋４３７．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８８， ７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．３８， ４．３３， ６．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ − ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ − ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ − ３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0538】

実施例１９．２：（Ｓ，Ｚ）−２−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：アセトニトリル（３．０ｍＬ）中のＮ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［２−（１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．３ｍＬ）およびＢｕ_４Ｎ−オキソン（０．１８ｇ，２．２当量，ＦＷ３５５．５３）を加えた。その反応物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２４ｍｇ（２０％）の所望の生成物Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチンアミドを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．１１分；ＭＨ＋４５３．２０。

【0539】

エタノール（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の、Ｎ−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−［２−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）−エチルアミノ］−ニコチンアミド（７，２０ｍｇ，０．００００４ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（５．１ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．００８７ｍＬ，０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物（Ｓ，Ｚ）−２−（２−（３−（（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチレン）−２−オキソインドリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを得た（３．７ｍｇ，１５％）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９８分；ＭＨ＋５３１．２０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ − ７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．６６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ３．１４， ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ − ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0540】

実施例２０

【0541】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

実施例２０．１：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド：激しく撹拌しているクロロスルホン酸（５８ｍＬ）の冷却された溶液に、０℃で５−ブロモ−２−ピリジンアミン（４．３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。次いで、その反応混合物を１６時間加熱還流した。室温まで冷却したとき、その反応混合物を激しく撹拌しながら氷（１００ｇ）に注ぎ込んだ。得られた黄色沈殿物を吸引濾過によって収集し、冷水および石油エーテルで洗浄することにより、２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリドを淡黄色固体として得た（５．０ｇ，収率：７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２７２．８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．１２ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）。

【0542】

乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−スルホニルクロリド（４．０８ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（２．１５ｇ，１５．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．８ｍＬ，４５．０ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製することにより、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドを淡紅色固体として得た（２．３２ｇ，収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３７７．８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．２１ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．９０ （ｍ， １Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３８ （ｔ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， ２Ｈ）。

【0543】

亜硝酸ナトリウム（４６４ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却されたポリエチレン反応容器内のＨＦ／ピリジン混合物（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（２．１０ｇ，５．６ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌し、次いで、４０〜５０℃に加熱し、この温度で１時間撹拌した。その反応混合物を破砕された氷（２０ｇ）に注ぎ込み、炭酸水素ナトリウムで中和し（ｐＨ＝５）、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×２）。併せた有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、生成物５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミドを茶色固体として得た（１．２ｇ，収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３８２．８；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１２−７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９−６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ５．４２ （ｔ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄ， ２Ｈ）。

【0544】

ｎ−ペンタノール（５ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロピリジン−３−スルホンアミド（１．２０ｇ，３．１６ｍｍｏｌ）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１．６１ｇ，６．３２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＮａＨＣＯ_３（５３１ｍｇ，６．３２ｍｍｏｌ，２当量）の混合物を１３０℃で３時間撹拌し、次いで、溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２：１）で精製することにより、生成物２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドを淡黄色固体として得た（６８０ｍｇ，収率：３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：６１８．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．６４ （ ｔ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， ２Ｈ） ７．９８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ，１Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３−７．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｄ， ２Ｈ）。

【0545】

実施例２０．２：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミド（５０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）触媒の存在下、１気圧の水素の下、メタノール（１００ｍＬ）中で２４時間水素化した。その触媒を濾別し、溶媒を蒸発させ、メタノールから沈殿させることにより、２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリジン−３−スルホンアミドを淡黄色固体として得た（２０ｍｇ，収率：４７．０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３８．８．；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．３８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４８ （ｔ， １Ｈ）， ８．２ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７− ７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３−６．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄ， ２Ｈ）。

【0546】

実施例２１に対する中間体である２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）エタンアミンの合成：

【0547】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

ｏ−キシレン（１０ｍＬ）中の、２，３−ジブロモピリジン（１．０１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）、３−（ベンジルオキシ）アニリン（０．９３ｇ，４．６９ｍｍｏｌ，１．１当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ＰＰｈ_３（０．１７ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．１当量）および^ｔＢｕＯＮａ（０．４９ｇ，５．１２ｍｍｏｌ，１．２当量）の混合物を窒素雰囲気下で約５分間撹拌した。次いで、その混合物を３時間にわたって１２０℃に加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０５ｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、ＰＣｙ_３・ＨＢＦ_４（０．１６ｇ，０．４３ｍｍｏｌ，０．１当量）、ＤＢＵ（１．３０ｇ，８．５３ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＤＭＡ（１０ｍＬ）を反応容器に加えた。その反応混合物を脱気し、再度３０時間にわたって１４５℃に加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで、４０℃〜５０℃で加熱しながら酢酸エチルに溶解させた（６０ｍＬ×４）。その混合物を水（１０ｍＬ×３）、ブライン（５ｍＬ×１）で洗浄し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドールを黄色固体として得た（４４０ｍｇ，収率：３８％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１^＋）：２７５．１．^１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １１．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３−７．３４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．１５ （ｔ， １Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５−６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）。

【0548】

７−（ベンジルオキシ）−９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］（１．１２ｇ，４．０９ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ（１０％，７０％Ｈ_２Ｏを含む）（１．７３ｇ）を加えた。その反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。次いで、その混合物を濾過し、濃縮することにより、９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−オールを浅黄色固体として得た（０．４７ｇ，収率：６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１^＋）：１８５．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １１．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８−８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， １Ｈ）。

【0549】

２−ブタノン（６ｍＬ）中の９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−オール（２１１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＢｒＣＨ_２ＣＮ（２０６ｍｇ，１．７２ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ，２．３０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＫＩ（２０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．１当量）を加えた。その混合物を６０℃で３時間撹拌した。次いで、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ×２）で洗浄し、濃縮し、石油エーテル／酢酸エチル（２／１）を用いてカラムクロマトグラフィで精製することにより、２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）アセトニトリルを白色固体として得た（１１０ｍｇ，収率：４５％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２２４．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １１．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１−８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８−７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）。

【0550】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）アセトニトリル（７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％，７０％Ｈ_２Ｏを含む）（２００ｍｇ）を加えた。次いで、その混合物をＨ_２雰囲気下で２５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濃縮することにより、２−（９Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］インドール−７−イルオキシ）エタンアミンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１^＋）：２２８．１。

【0551】

実施例２１〜２４を、実施例１９．２の最後の工程と一致した様式で合成した。

【0552】

ニコチンアミド中間体の合成：

【0553】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド：

【0554】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２５ｇ，０．１２ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３８ｍＬ，０．２４ｍｏｌ，２．０当量）およびＨＢＴＵ（４８ｇ，０．１３ｍｏｌ，１．１当量）の溶液を、室温で１５分間撹拌した。次いで、（４−フルオロフェニル）メタンアミン［１４０−７５−０］（１３ｍＬ，０．１２ｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥した。有機層を濃縮することにより、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た（３２．５ｇ，収率：８７％）。ＥＳＩ−ＭＳ：３２５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３３−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， ２Ｈ）。

【0555】

ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド（２５ｇ，７７．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１０．３ｇ，１２０ｍｍｏｌ，１．５当量）、ＴＥＡ（３２．５ｍＬ，２３０ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（６．３ｇ，７．７ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物を、１３０℃で１５時間加熱した。次いで、その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出した。有機層を濃縮し、ＰＥ／ＥＡ＝２／１を用いてシリカゲルカラムで精製することにより、２−フルオロ−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミドを黄色固体として得た（１２．３ｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0556】

２−アミノ−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミド（１２ｇ，４４．４ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内のピリジン中の７０％ＨＦ（１４０ｍＬ，４ｍｍｏｌ，９０当量）中で撹拌し、氷浴内で冷やし、ＮａＮＯ_２（７．６６ｇ，１１１．２ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、氷浴内で４時間撹拌した。次いで、その混合物を氷および水でクエンチし、沈殿物を収集し、水で洗浄し、乾燥し、ＰＥ／ＥＡ＝５／１を用いてシリカゲルカラムで精製することにより、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た（５．１ｇ，収率：４２％）。ＥＳＩ−ＭＳ：２７３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．９０−８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４−８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６５ （ｄ， ２Ｈ）。

【0557】

以下の中間体を、対応する出発物質から同じように調製した：
（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−２−フルオロニコチンアミド。ＥＳＩ−ＭＳ：３０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８４−８．８１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．２８−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， １．５９ （ｄ， ３Ｈ）；
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８５−８．８２ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３−８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３２−５．２９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄ， ３Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２８８．０；
（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンからの５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．２３ （ｔ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４５−７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， ２Ｈ）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２９２．０。

【0558】

２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0559】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（９ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、塩化オキサリル（４．７ｇ，４８ｍｍｏｌ，１．２当量）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ＴＥＡ（１６．９ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ，３当量）および４−フルオロアニリン（４．８９ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．１当量）を加えた。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（１０ｇ，収率：７９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１８．７；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６３−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）。

【0560】

ピラジン中間体の合成：

【0561】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の、３−アミノピラジン−２−カルボン酸（１０．１ｇ，７２．５４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４１ｍＬ，２９０．１ｍｍｏｌ，４．０当量）およびＨＢＴＵ（３３．１ｇ，８７．０５ｍｍｏｌ，１．２当量）の溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１４ｇ，７２．５４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加え、その反応物を室温で３時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、その混合物を水（３００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−ピラジン−２−カルボキサミドを赤色油状物として得た（２６ｇ，収率：９３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２７９．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１４−８．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２６−７．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0562】

ＤＭＦ（２５０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−アミノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（２６ｇ，９３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（２５ｇ，１４０．３ｍｍｏｌ，１．５当量）を加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、その混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（３００ｍＬ×３）。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（２８ｇ，収率：８４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３５７．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．１０−５．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0563】

無水ＤＭＡ（３０ｍＬ）中の、（Ｓ）−３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０ｇ，２８．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３ｇ，３３．７ｍｍｏｌ，１．２当量）、ＴＥＡ（１１．７ｍＬ，８４．３ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２．３ｇ，２．８ｍｍｏｌ，０．１当量）の混合物を、Ｎ_２下で２時間にわたって１３０℃に加熱した。次いで、その混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。濾液をＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（２５０ｍＬ×３）で洗浄し、乾燥した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、（Ｓ）−３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（３．８３ｇ，収率：４５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０４．１；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１１−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0564】

（Ｓ）−３−アミノ−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１０ｇ，３３ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内のピリジン中の７０％ＨＦ（４０ｍＬ，４５当量）に溶解させ、氷浴内で冷やし、次いで、ＮａＮＯ_２（９．１ｇ，１３２ｍｍｏｌ，４．０当量）をゆっくり加えた。その反応混合物を氷浴において３０分間撹拌した。次いで、その混合物を氷および水でクエンチし、沈殿物を収集し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミドを白色固体として得た（５．８６ｇ，収率：５８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０７．１．ＨＰＬＣ：２１４ｎｍ：９８．６９％；２５４ｎｍ：９１．２３％；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．４６−９．４４ （ｍ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２−７．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１８−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．５０ （ｄ， ３Ｈ）。

【0565】

以下の中間体を、対応する出発物質から同じように調製した：
（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エタンアミンからの（Ｓ）−６−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８−７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９−７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８−７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｄ， ３Ｈ）；
（４−フルオロフェニル）メタンアミンからの６−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６−７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ （ｄ， ２Ｈ）；
（３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンからの（６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４−７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２−７．１８（ｂｒ， １）， ４．８５ （ｄ， ２Ｈ）；
４−フルオロアニリンからの６−シアノ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド。ＥＳＩ−ＭＳ：２６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）；
（５−フルオロピリジン−３−イル）メタンアミンからの５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（（５−フルオロピリジン−３−イル）メチル）ニコチンアミド。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋１）^＋：２７５．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．８８ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｓ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， ２Ｈ）。

【0566】

３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：

【0567】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（２．５３ｇ，１１．６ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロアニリン（１２７０μＬ，１３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５７．５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０６０μＬ，３４．８ｍｍｏｌ）中で撹拌した。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．８５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を加え、一晩撹拌した。その反応物を、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈することによって後処理し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で２回、そして１５０ｍＬのブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。その粗固体を４０ｍＬのジクロロメタン：ヘキサン類（１：２）に溶かし、濾過により収集し、２０ｍＬのジクロロメタン：ヘキサン類（１：２）で洗浄した。２．４９ｇの黄色粉末を収集した（６９％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１０．８（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．４４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ − ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ − ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）。

【0568】

６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：３−アミノ−６−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（０．３５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を、ピリジン中の３０Ｍのフッ化水素酸（２．２ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）に溶解させた。氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（８５．４ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を泡立てたところ、固体が析出した。撹拌を容易にするために、その反応物をピリジン（２ｍｌ）で希釈した。水（１５ｍＬ）を加えた後、酢酸エチル（７５ｍＬ）を加えることによって、その反応物をクエンチした。有機相を、水（７５ｍＬ）で２回およびブライン（７５ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させることにより、０．２３４ｇの橙色固体を得た（６６％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１３．８（Ｍ＋１）。

【0569】

３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：６−ブロモ−３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ピラジン−２−カルボキサミド（２３４ｍｇ，０．７４５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２８４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．９ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルホスホルアミド（６４８μＬ，３．７２ｍｍｏｌ）、次いで、フルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル（４７４μＬ，３．７２ｍｍｏｌ）と併せた。そのバイアルを８０℃で３時間加熱し、反応をＬＣＭＳによってモニターした。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（５７ｍＬ）で希釈した後、セライトで濾過した。有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）で２回、次いで、水（７５ｍＬ）で１回、およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィ（５〜２５％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカゲル）で精製した。ＬＣＭＳによると主に生成物からなる５５．９ｍｇの明黄色粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３０３．９（Ｍ＋１）。

【0570】

（Ｓ）−５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドおよび（Ｓ）−５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの調製：

【0571】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（２ｇ，１０．０５ｍｍｏｌ，１．０当量）をＢＨ_３（ＴＨＦ中の２Ｍ，８ｍＬ）に溶解させ、次いで、その混合物を８５℃で２時間還流した。ＴＬＣは、２７−０１ＳＭが消失したことを示し、ＭｅＯＨを加えることにより、反応をクエンチし、次いで、その反応混合物を濃縮することにより、（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミンを黄色固体として得た（粗製：１．８３ｇ，収率：９０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３^＋）：２０５．９；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．４２（ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６７（ｄ， １Ｈ）， ７．５１（ｄ， ２Ｈ）， ４．０６（ｓ， ２Ｈ）。

【0572】

（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタンアミン（１．７７ｇ，８．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（６．４９ｇ，３６．５０ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、１０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（２．５ｇ，８．７１ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物すべてを８５℃で２時間還流し、次いで、ＴＨＦを蒸発させ、その混合物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（１．６４ｇ，収率：４０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３^＋）：４７２．９．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．１８ （ｔ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｔ， ２Ｈ）， ６．６４ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２−５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９−４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0573】

ジオキサン（１３ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−フルオロベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（１．６４ｇ，３．４９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（０．６８４ｇ，６．９８ｍｍｏｌ，２当量）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．６６ｇ，１０．４７ｍｍｏｌ，３当量）を徐々に加え、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（０．１４２ｇ，０．１７５ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、その反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で４時間撹拌し、次いで、その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製することにより、（Ｓ）−５−シアノ−２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（１．４０ｇ，収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１９．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．１９ （ｔ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１−７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５−７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０４ （ｔ， ２Ｈ）， ６．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．２２−５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．８６−４．７４ （ｍ ２Ｈ）， １．５７ （ｄ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）。

【0574】

（Ｓ）−５−シアノ−２−（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを、出発物質として４−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて同様に調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１９．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２６ （ｔ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０−７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６−７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９−７．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ６．４６−６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９−５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６−４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ （ｄ， ３Ｈ）， １．３５ （ｓ， １２Ｈ）。

【0575】

実施例２５：（Ｓ）−３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド：

【0576】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルカルバメート：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１１．５ｇ，５４ｍｍｏｌ，１．０当量）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバメート（２１．６ｇ，６５ｍｍｏｌ，１．２５当量）をジオキサン（２４０ｍＬ）に溶解させた。水（１２０ｍＬ）中の炭酸水素ナトリウム（１１．３ｇ，１３５ｍｍｏｌ，２．５当量）の溶液を加え、その混合物を、窒素流を用いて１０分間脱気した。Ｐｄ（シクロヘキシル_３Ｐ）_２（１．８ｇ，２．７ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加え、その混合物を、窒素流を用いてさらに１０分間脱気した。ブロミド出発物質が消費されるまで４８時間、その溶液を還流した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル（６００ｍＬ）および飽和ブライン（２５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）と共に摩砕し、収集することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルカルバメート（１５．９ｇ，８７％収率）を黄色固体として得た。

【0577】

５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルカルバメート（５．０ｇ，１４．８ｍｍｏｌ，１．０当量）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させた。ジオキサン中のＨＣｌの４Ｍ溶液（１８．４ｍＬ，７３．７ｍｍｏｌ，５．０当量）を２分間にわたって加えた。その反応物は、濃い橙色懸濁液となり、それを４時間撹拌し、その時点でＬＣ／ＭＳは、その反応が完了したことを示した。その反応物を減圧下で濃縮し、残渣を、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）と共に摩砕し、濾過した。その橙色固体を真空オーブン内において４０℃で４時間乾燥することにより、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４．６ｇ，９５％収率）をＨＣｌ塩として得た。

【0578】

５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１０２ｍｇ，０．１７６ｍｍｏｌ）、６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（４５．０ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）を併せ、ジメチルスルホキシド（２．００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（８１．８μＬ，０．５８７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。その物質をフラッシュクロマトグラフィ（５０〜９０％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。４３．０ｍｇの黄色粉末を収集した。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２５．９（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ １０．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ − ７．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．０４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ − ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0579】

実施例２６〜３５を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0580】

実施例３６：（Ｓ）−エチル５−（４−（（５−シアノ−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピラジン−２−イルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルカルバメート：（Ｓ）−３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（１００ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．００ｍＬ）に溶解させた後、クロロギ酸エチル（２１．８μＬ，０．２２８ｍｍｏｌ）で処理し、一晩撹拌した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカ）で精製した。６２．８ｍｇの粉末を収集した（５５％）。ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５９７．９（Ｍ＋１）．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．２０ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １０．１２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ − ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５０， １０．５８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ − ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５ − ４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0581】

実施例３７を、塩化ベンゾイルを用いて実施例３６と類似の様式で調製した。

【0582】

実施例３８：２−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（７０．０ｍｇ，０．２２０ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン塩酸塩（５７．７ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を併せ、４５℃で４８時間加熱した。ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）を加え、次いで、ＮａＨＣＯ_３、Ｈ_２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を溶解させ（ＤＣＭ）、Ａ（ＤＣＭ）中の（０→１０％）Ｂ（ＭｅＯＨ）による勾配溶出（２４Ｇカラム）で精製した。４１．１ｍｇのオフホワイトの固体粉末を収集した（３８％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２２．２．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．９９ （ｓ， １Ｈ）， １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２７， ４．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ − ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0583】

実施例３９：３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド。粗３−フルオロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−カルボキサミド（５５．９ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）および５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンビスＴＦＡ塩（８５．４ｍｇ，０．１８３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（７７．１μＬ，０．５５３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、水（７５ｍＬ）およびブライン（７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１０％メタノール：ジクロロメタン）で精製した。ＬＣＭＳが、２つの化合物の混合物を明らかにしたので、その物質を、メタノールと共に摩砕した後、減圧下で乾燥した。６５．９ｍｇの黄色粉末を収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．００ （ｓ， １Ｈ）， １０．４９ （ｓ， １Ｈ）， ９．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ − ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ − ７．６９ （ｍ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６１ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）． ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２２．９（Ｍ＋１）。

【0584】

実施例４０：５−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−３−（３，４−ジフルオロベンジル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン。５−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（２００．０ｍｇ，０．６５００ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン二塩酸塩（１５５ｍｇ，０．４９６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４５．４μＬ，２．４７８ｍｍｏｌ）を併せた。反応混合物を１１０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を得た。１０６．２ｍｇの精製された化合物を収集した（４２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１０．９；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ − ７．５３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ６．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｓ， ２Ｈ）。

【0585】

Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0586】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の（４−ブロモフェニル）メタンアミン（６．４ｇ，３５ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１２．９ｇ，１４０ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、１０分間撹拌した後、２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１０ｇ，３２ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を２時間にわたって８０℃に加熱し、次いで、濃縮することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、２−（４−ブロモベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（９．５ｇ，収率：６４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋２）^＋：４６９．７；^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７４ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５１−７．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２６−７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ２Ｈ）。

【0587】

ジオキサン（３５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）中の２−（４−ブロモベンジルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド（４．５ｇ，９．６１ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（１．８７ｇ，１９ｍｍｏｌ，２当量）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７．３２ｇ，２８．８３ｍｍｏｌ，３当量）を加え、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（７８４ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、その反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製することにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（３．６６ｇ，収率：７４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１５．７．ＨＰＬＣ：４．４５％（ホウ素酸）＋９５．５４％（ホウ素エステル）．^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７５ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．５０−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｔ， ２Ｈ）， ４．７７ （ｄ， ２Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）。

【0588】

実施例４１：２−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。

【0589】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（４．４６ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン；塩酸塩（３．９９ｇ，１４．８ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（４０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７３ｍＬ，４４．４ｍｍｏｌ）を併せ、室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。１００ｍＬの酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物を精製することなく使用した。ｍ／ｚ＝５０１．２８［Ｍ＋１］。

【0590】

バイアルに、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（６０．３ｍｇ，０．０００１２０ｍｏｌ）、７−ベンゼンスルホニル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（７２．３４ｍｇ，０．０００１８０８ｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１１．８１ｍｇ，１．４４６Ｅ−５ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ，０．００８ｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ，０．０００４ｍｏｌ）を加えた。その反応物を３００ワットにて、マイクロ波で６５℃に２０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６４６．９。

【0591】

単離された中間体（Ｓ）−２−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドをメタノール（１４．６４５ｍＬ，０．３６１５３ｍｏｌ）に溶解させ、次いで、炭酸カリウム（８３．２８ｍｇ，０．０００６０２６ｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した（８０℃）。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を得た。２６．９ｍｇの精製された化合物を収集した（４４％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０７．０；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．７８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ − ８．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ − ７．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．００ − ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７７ − ６．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0592】

実施例４２：３−（（Ｒ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド。

【0593】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミド（５００ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ，１．０当量）および（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（３５８ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ，１．１当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｅｔ_３Ｎ（３３０ｍｇ，３．２６ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、その反応混合物を２時間還流した。ＴＬＣは、ＡＡＧ−４が消失したことを示し、次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（６１０ｍｇ，収率：７７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４８６．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．６８ （ｄ， １Ｈ）， ９．３４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８−７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３４−７．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．１６−５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６−１．４２ （ｍ， ６Ｈ）。

【0594】

ジオキサン（１０ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の３−（（Ｒ）−１−（４−ブロモフェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミド（６００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４７２ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＫＯＡｃ（２４４ｍｇ，２．４８ｍｍｏｌ，２当量）を加え、次いで、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１０１ｍｇ，０．１２４ｍｍｏｌ，０．１当量）を加え、その反応混合物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２時間撹拌し、次いで、その混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝６：１）で精製することにより、所望のボロネート生成物を黄色固体として得た（５５０ｍｇ，収率：８２％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３４．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３１−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５−５．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．６１−１．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）。

【0595】

５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（（Ｒ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）エチルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミド（１７６ｍｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＫ_３ＰＯ_４（１２０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，２．０当量）をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）およびジオキサン（１５ｍＬ）に溶解させた。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが消失したことを示した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を、（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ＝２０／１）を用いてシリカゲルカラムで精製することにより、３−（（Ｒ）−１−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）フェニル）エチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを黄色固体として得た（８０ｍｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４０．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １２．０３ （ｓ， １Ｈ）， ９．８１ （ｄ， １Ｈ）， ９．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５７−７．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４２−７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．１３ （ｍ， １Ｈ）， １．５７−１．５１ （ｍ， ６Ｈ）。

【0596】

２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールの合成。

【0597】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４５０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）、４−フルオロベンゼン−１，２−ジアミン（４０８ｍｇ，４ｍｍｏｌ，２当量）、ＤＣＣ（８２４ｍｇ，４ｍｍｏｌ，２当量）およびＤＭＡＰ（２４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ，０．１当量）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させた。その反応混合物を室温で４時間撹拌した（ＬＣＭＳはＳＭが消失したことを示した）。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄色固体として得た（３５０ｍｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３３４．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．８４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９５−６．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．４５ （ｓ， １Ｈ）。

【0598】

Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３５０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（５ｍＬ）に溶解させた。次いで、その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した（ＬＣＭＳはＳＭが消失したことを示した）。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製することにより、２−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールを黄色固体として得た（２００ｍｇ，収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３１６．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ９．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｔ， １Ｈ）。

【0599】

５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾールの合成。

【0600】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

ＡｃＯＨ（７５ｍＬ）中の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９ｇ，５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢｒ_２（５．８ｍＬ，１１３．２ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、氷浴中でＮａＯＨ（１０Ｎ）を加えることによりｐＨ＝８に調整した。その混合物を濾過し、残渣をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）に溶解させ、その溶液を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、残渣をヘキサン類（６０ｍＬ）中に分散させ、濾過することにより、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５．５ｇ，収率：４２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）。

【0601】

ベンゼン（２０ｍＬ）中の、４−フルオロ−２−ニトロフェノール（７８５ｍｇ，５ｍｍｏｌ）、ＨＣ（ＯＭｅ）_３（２．１２ｇ，２０ｍｍｏｌ，４当量）、ＡｃＯＨ（３．０ｇ，５０ｍｍｏｌ，１０当量）およびＩｎ（２．２９ｇ，２０ｍｍｏｌ，４当量）の混合物を、１２時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、その混合物を濾過し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した（１０ｍＬ×２）。併せた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４００ｍｇ，収率：５８％）を白色固体として得た。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｔ， １Ｈ）。

【0602】

ＤＭＡ（３ｍＬ）中の、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（３００ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）および５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール（５２８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ，１当量）の溶液に、窒素雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２５４ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＫＯＡｃ（４３１ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。その混合物を４時間にわたって１７０℃に加熱し、次いで、濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５５０ｍｇ，収率：８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２９８．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄｔ， １Ｈ）， ２．４５ （ｂｒ， ２Ｈ）。

【0603】

３−（５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を氷浴中でＨＦ・ピリジン（Ｐｙ）（３８５ｍｇ，１３．５ｍｍｏｌ，４５当量）に溶解させた。１０分間撹拌した後、ＮａＮＯ_２（５２ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ，２．５当量）を加え、撹拌を３時間続けた。氷を加えることにより、その反応をクエンチし、次いで、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。併せた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、５−フルオロ−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール（４０ｍｇ，収率：４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．９０ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２４−７．１８ （ｍ， １Ｈ）。

【0604】

６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルの合成

【0605】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（２ｍＬ）中のオキサゾール（３３１ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、−６０℃においてｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ，２．２ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、固体ＺｎＣｌ_２（１．６ｇ，１２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、次いで、その混合物を室温まで温めた。外界温度になったとき、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４６２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−５−ブロモニコチノニトリル（８００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４時間にわたって６０℃に加熱した。ＮＨ_４Ｃｌ（４ｍＬ）を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。併せた有機物を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝６：１）で精製することにより、６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルを白色固体として得た（４００ｍｇ，収率：５０％）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）^＋１８７．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．４１ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）。

【0606】

ＨＦ・ピリジン（３．１ｇ，１０８ｍｍｏｌ）中の６−アミノ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（４５０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、氷浴中でＮａＮＯ_２（５００ｍｇ，７．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３時間撹拌した。氷を加えることにより、その反応をクエンチし、その混合物をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。併せた有機物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製することにより、６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルを黄色固体として得た（５０ｍｇ，収率：１０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１９０．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．７７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）。

【0607】

実施例４３：６−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリルの合成。

【0608】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（７５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）および５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．２ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２４０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（８２８ｍｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を２時間にわたって１００℃に加熱し、次いで、濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルカルバメート（９７９ｍｇ，Ｙ：６８％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１９．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ （ｔ， １Ｈ）， ７．６２−７．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５−７．３７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９８ （ｂｒ， １Ｈ）， ４．３９ （ｄ， ２Ｈ）， １．４８ （ｓ， ９Ｈ）．ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルカルバメート（３８０ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３８４ｍｇ，３．９４ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで、濃縮することにより、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２８０ｍｇ，収率：９３％）を茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３８０．０。

【0609】

ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ，２当量）および６−フルオロ−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１３２ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，５当量）を加えた。その混合物を２時間にわたって１１０℃に加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、その混合物をＥＡで抽出した（１０ｍＬ×３）。併せた有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それをカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製することにより、６−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１３０ｍｇ，収率：９１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５４８．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．５６ （ｔ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， １Ｈ）， ８．４２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２６−８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７−７．４１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．２８ （ｄ， １Ｈ）， ５．３６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ４．９５ （ｄ， ２Ｈ）。

【0610】

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１３０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１３１ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ，４当量）を加えた。その混合物を３時間にわたって７５℃に加熱し、次いで、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、６−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（オキサゾール−２−イル）ニコチノニトリル（１５ｍｇ，収率：１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０９．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ／ＣＤＣｌ_３） δ： ９．６７ （ｔ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｄ， ２Ｈ）。

【0611】

実施例４４：（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート。

【0612】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物（Ｒ）−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（３ｇ，１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（１ｍＬ）をゆっくり加えた。次いで、反応溶液を１６時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去することにより、（Ｒ）−メチル−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３．４ｇ，収率：１００％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２５８．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．７３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ３Ｈ） ３．１８ （ｄ， １Ｈ）， ３．００ （ｄ， １Ｈ）。

【0613】

ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル−３−アミノ−３−（４−ブロモフェニル）プロパノエート（３．４ｇ，１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．５ｇ，１６ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＮａＨＣＯ_３（６．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、その反応混合物を濾過し、濃縮することにより、（Ｒ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（４．０ｇ，収率：９４％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３５８．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．４６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８３−２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。

【0614】

（Ｒ）−メチル３−（４−ブロモフェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（７ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１０ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（４ｇ，４０ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．８ｇ，１ｍｍｏｌ，０．０５当量）が投入されたフラスコに、窒素を流した。次いで、ジオキサン（２００ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、残渣をシリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）で精製することにより、生成物（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（７ｇ，収率：８９％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０６．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ７．７７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４−２．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ （ｓ， １２Ｈ）， １．２４ （ｓ， ９Ｈ）。

【0615】

（Ｒ）−メチル３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパノエート（１．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ）、５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．８ｇ，４．４ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２ｇ，８．８ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１８０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．０５当量）の混合物に窒素を流し、その反応物を１００℃で２時間撹拌した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製することにより、化合物（Ｒ）−メチル−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエートを得た（８７０ｍｇ，収率：３５．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５２．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８−８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７−７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７−７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５８−７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， ２Ｈ）， ５．００ （ｂｒ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９−２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｓ， ９Ｈ）。

【0616】

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の、化合物（Ｒ）−メチル−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノエート（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．２５ｍＬ，２．７ｍｍｏｌ，５当量）の溶液を、室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去することにより、生成物（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（１．１ｇ，収率：８９．４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４５２．１。

【0617】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル３−アミノ−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）プロパノエート（１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（０．９５ｇ，３．３ｍｍｏｌ，１当量）およびＴＥＡ（６７１ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ，２当量）の溶液を１００℃で１時間撹拌した（ＬＣＭＳは、ＳＭが消失したこと、ならびに主要な生成物が所望の生成物および対応する酸であることを示した。）次いで、ＥＡ（６０ｍＬ）を加えた。有機相をＨ_２Ｏで洗浄し（２０ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮し、シリカゲルカラム（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製することにより、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート（５２０ｍｇ，収率：２１．８％）を黄色固体として（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：７１９．２）、および（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸（１ｇ，収率：４２％）を黄色固体として（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：７０５．２）得た。

【0618】

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート（５２０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製することにより、所望の生成物（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエートを白色固体として得た（３００ｍｇ，収率：７１．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５７９．０，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １１．８２ （ｓ， １Ｈ）， ９．６６ （ｄ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５−７．４４ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２５−７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９９ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．７８−５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１５−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0619】

実施例４５：（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の、（Ｒ）−メチル３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパノエート（２００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ，１９０ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ，４．０当量）の混合物を５０℃で３０分間撹拌した。次いで、その反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製することにより、所望の生成物（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸を白色固体として得た（３００ｍｇ，収率：３５．９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６５．２，^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １２．７８ （ｓ， １Ｈ）， １２．３２ （ｂｒ， １Ｈ）， ９．６７ （ｄ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９−７．４４ （ｍ， ９Ｈ）， ７．１７ （ｔ， ２Ｈ）， ５．７７−５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４−５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， ３Ｈ）。

【0620】

実施例４６：２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、（Ｒ）−３−（４−（４−アミノ−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−（５−シアノ−３−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）プロパン酸（５００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢＴＵ（５３８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＮＨ_４Ｃｌ（１２０ｍｇ ２．１３ｍｍｏｌ，３．０当量）およびＴＥＡ（３６０ｍｇ ３．６ｍｍｏｌ，５．０当量）を加えた。その反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：５）で精製することにより、対応するアミドを白色固体として得た（３００ｍｇ，収率：６０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：７０４．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．６９−９．６７ （ｍ， １Ｈ）， ９．０４−９．０２ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４−８．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９−７．４０ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３４−７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９−７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７６−５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６−５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， ３Ｈ）．上記フェニルスルホニルを標準的な条件下で除去することにより、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−（４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル）−３−オキソプロピルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た。収率：２９．２％。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６４．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．８７ （ｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．３２−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８−７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４−７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１−７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｔ， １Ｈ）， ５．２３−５．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７−２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４−２．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， ３Ｈ）。

【0621】

実施例４７および４８を、実施例４６と一致した様式で調製した。

【0622】

４−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンの合成：

【0623】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

ピリジン（１．９０ｍＬ，２３．５ｍｍｏｌ）中の、２−アミノ−４−ブロモピリジン（２００．０ｍｇ，１．１５６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ安息香酸ニトリル（２７５ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１９ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（３３．０ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１８時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを得た（５９．０ｍｇ，２２％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１２．１。

【0624】

テトラヒドロフラン（２．９ｍＬ，３６ｍｍｏｌ）中の４−（２−アミノ−ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゾニトリル（５９．０ｍｇ，０．２７９ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１．００Ｍのボラン（０．８３８０ｍＬ，０．８３８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱還流した。２回目のテトラヒドロフラン中の１．００Ｍのボラン（０．８３８０ｍＬ，０．８３８０ｍｍｏｌ）を加え、次いで、さらに４時間還流した。この反応混合物に、メタノール中の１．２５Ｍの塩化水素（２．６８２ｍＬ，３．３５２ｍｍｏｌ）を加え、さらに２時間還流した。溶媒を減圧下で除去した。その粗４−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリジン−２−アミンを、さらに精製することなく次の工程へ進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１６．１。

【0625】

６−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンの合成：

【0626】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

６−クロロピリミジン−４−アミン（１．２９ｇ，１０ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシベンゾニトリル（１．５ｇ，１５ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｃｕ_２Ｏ（０．５ｇ，２ｍｍｏｌ，０．２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ，２当量）およびピリジン（４０ｍＬ）の混合物を、１２５℃で１８時間を還流した。ピリジンを減圧下で除去し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）でそれぞれ洗浄し、次いで、乾燥し、濃縮することにより、粗４−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）ベンゾニトリルを黄褐色固体として得た（１．２ｇ，収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１３．１．^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９５ （ｓ， ２Ｈ）。

【0627】

丸底フラスコにおいて、４−（６−アミノピリミジン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ラネーＮｉ（１５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ，１当量）、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および２滴の濃ＨＣｌの混合物を、Ｈ_２下、室温で１６時間撹拌した。次いで、ラネーＮｉを濾過により除去し、濾液を濃縮することにより、粗６−（４−（アミノメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−アミンを黄色固体として得た（３５ｍｇ，収率：７０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１７．１。

【0628】

ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−シクロブチル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメートの合成：

【0629】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

無水ＤＭＡ中の、化合物４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ，２０．８ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３３．９ｇ，１０３．９ｍｍｏｌ，５．０当量）の混合物に、ブロモシクロブタン（３．４ｇ，２５．０ｍｍｏｌ，１．２当量）を加えた。その混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、その混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより、粗生成物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜５０％）で精製することにより、生成物４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを白色固体として得た（２．０ｇ，収率：２９％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３３１．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０−５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０−２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９９−１．９２ （ｍ， ２Ｈ）。

【0630】

ＤＭＳＯ中の、４−クロロ−７−シクロブチル−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４００ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）およびＤＩＰＥＡ（４６５ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ，３．０当量）の溶液に、ＰＭＢＮＨ_２（１６５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を１００℃で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×１００ｍＬ）。併せた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。その混合物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜１０％）で精製することにより、７−シクロブチル−５−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た（２８６ｍｇ，収率：５５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４３５．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９１−６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４−５．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６−２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４４−２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８６ （ｍ， ２Ｈ）。

【0631】

ジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメート（２００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（１２７ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ，０．０５当量）の混合物に、窒素下でｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチルカルバメート（１５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を２時間にわたって９０℃に加熱し、次いで、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（３×２０ｍＬ）。併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝０〜６０％）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（５−（７−シクロブチル−４−（４−メトキシベンジルアミノ）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）チオフェン−２−イル）メチルカルバメートを薄灰色固体として得た（８６ｍｇ，収率：３６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２０．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７−６．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８１（ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．２９−５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６−２．４１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９２−１．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｓ， ９Ｈ）。

【0632】

９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンの合成：

【0633】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−プロパ−２−イニル−アミン：４−クロロ−６−ヨード−キナゾリン（４３４ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（７．５ｍＬ）中で撹拌した。プロパルギルアミン（１５０μＬ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（３１２μＬ，２．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３日間加熱した。その反応物に酢酸エチル（７５ｍＬ）を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。黄色粉末を収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．８９， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．６４， ５．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６４ Ｈｚ， １Ｈ） ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３１０．０（Ｍ＋１）。

【0634】

９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン：（６−ヨード−キナゾリン−４−イル）−プロパ−２−イニル−アミン（２０７ｍｇ，０．６７０ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１９ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（６．７ｍＬ，１３０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１８７μＬ，１．３４ｍｍｏｌ）と併せ、９０℃で１６時間加熱した。その反応物を酢酸エチル（７５ｍｌ）に溶かし、１Ｍ水酸化アンモニウム、炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィ（０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類，シリカゲル）で精製した。１２６．１ｍｇの淡黄色粉末（６１％）を、ＮＭＲによって検出された所望でない微量の位置異性体と共に収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０８， ８．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．１３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0635】

実施例４９を、実施例２．４と類似の様式で９−ヨード−３−メチル−イミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリンから調製した。

【0636】

実施例５０：２−（３−カルバモイル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド

【0637】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

メチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート。ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（２．６１ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＳＯＣｌ_２（０．９２ｇ，８ｍｍｏｌ，０．５当量）を加え、次いで、８５℃で２時間撹拌した。その反応混合物を濃縮することにより、粗生成物メチル５−シアノ−２−フルオロベンゾエートを白色固体として得た（２．８７ｇ，収率：１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：１８０．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．２４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．８０−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８−７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）。

【0638】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−フルオロベンゾエート（３．７７ｇ，２１ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でイミダゾール（２ｇ，２９ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、次いで、その反応が終わるまで３時間、１１０℃で撹拌した。その混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。併せた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮することにより、残渣を得て、それを、溶離剤として石油エーテル／酢酸エチル（２／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、メチル５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエートをわずかに黄色の固体として得た（３．９５ｇ，収率：８３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２２８．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）。

【0639】

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のメチル５−シアノ−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（３．８２ｇ，１６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＨ_３水溶液（３０％，８ｍＬ）を加え、次いで、その混合物にラネーＮｉ（約１ｇ）をＮ_２下で加えた。次いで、その混合物をＨ_２下、室温で１８時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濃縮することにより、粗生成物メチル５−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエートをわずかに黄色の油状物として得た（３．４７ｇ，収率：６３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：２３２．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ７．９１−７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）。

【0640】

ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル５−（アミノメチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（３．２７ｇ，１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミド（３．７６ｇ，１４ｍｍｏｌ，１当量）およびＥｔ_３Ｎ（３．５６ｇ，３５ｍｍｏｌ，２．５当量）を室温で加え、次いで、１１０℃で３時間撹拌した。その反応混合物をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮し、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製することにより、メチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエートを黄色油状物として得た（３．４７ｇ，収率：５１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７８．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．１４ （ｔ， １Ｈ）， ８．８３ （ｔ， １Ｈ）， ８．１８−８．１４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０５−７．９９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５−７．８２ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６−７．６１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６−７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２０−７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０５−７．００ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）。

【0641】

５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸。ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中のメチル５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゾエート（１．００ｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＨ（４１９ｍｇ，１０ｍｍｏｌ，５当量）およびＨ_２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。その混合物を反応が終わるまで１時間還流した。その混合物を、５％ＨＣｌでｐＨ＝６に調整し、次いで、濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＥｔＯＨ（４：１，４００ｍＬ）に分散し、濾過し、濃縮することにより、粗５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を得た。

【0642】

２−（３−カルバモイル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド。５−（（３−（３，４−ジフルオロベンジルカルバモイル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を、ＮＨ_４ＣｌおよびＨＡＴＵを用いて２−（３−カルバモイル−４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドに、わずかに黄色の固体として変換した（５８ｍｇ，収率：２９％）（移動相：ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝０〜６５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６３．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．１３−８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４−７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２−７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１−７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３１−７．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ６．６６−６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）。

【0643】

実施例５１：（Ｓ）−２−（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：

【0644】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

２−ブロモ−５−ニトロチオフェン（５００ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（１．３７ｇ，２．９０ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＫ_２ＣＯ_３（６６８ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ，２．０当量）をジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）ＣＨ_２Ｃｌ_２（９９ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０５当量）を加えた。その反応混合物を窒素雰囲気にて３時間にわたって９０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製することにより、６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミンを黄色固体として得た（６５０ｍｇ，収率：５７％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４７３．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７−８．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０２ （ｄ， １Ｈ）， １．３１ （ｓ， １８Ｈ）。

【0645】

６−（５−ニトロチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミン（３５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、次いで、Ｐｄ／Ｃ（３５ｍｇ）を加えた。その反応物を水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮することにより、６−（５−アミノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミンを茶色固体として得て（３００ｍｇ，収率：９１％）、それをさらに精製することなく次の工程のために使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４４３．１。

【0646】

６−（５−アミノチオフェン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジ−Ｂｏｃ−キナゾリン−４−アミン（３００ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−ブロモ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド（２７７ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（４４３ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ，２当量）を、密閉されたチューブに加え、ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。次いで、その混合物にＰｄ_２（ｄｂａ）_３（６２ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）およびキサントホス（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ，０．１当量）を、窒素保護の下、加えた。その反応混合物をＭＷで７０分間、１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ‐分取（０．０５％ＴＦＡ／１００％〜５０％Ｈ_２Ｏ／０〜５０％ＭｅＯＨ）にて精製することにより、（Ｓ）−２−（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イルアミノ）−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを赤色固体として得た（１３ｍｇ，収率：３．８％）。ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０３．０．ＨＰＬＣ：９５．８７％．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０−８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｔ， １Ｈ）， ７．１９−７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７−６．８４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ５．１９ （ｑ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， ３Ｈ）。

【0647】

実施例５２：（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：

【0648】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成。酢酸（５ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（０．２ｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（０．０７ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８５ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、その混合物を室温で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水、ブライン、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。次いで、その粗生成物を分取ＴＬＣで精製することにより、所望の生成物を得て（３８ｍｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．８２分，ＭＨ^＋２２７．６。

【0649】

（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、６−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（１０３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−メチル−アミン（３０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（８．８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．３ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物３８ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．６６分；ＭＨ＋５４０．６：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．０５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ９．７６ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３４ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７５ （ｓ， １ Ｈ） ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３３ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６１ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４８ − ７．５６ （ｍ， １ Ｈ） ７．３３ − ７．４６ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ６．２３ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．９９ − ５．２２ （ｍ， １ Ｈ） ４．７３ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．８７ （ｄ， Ｊ＝５．０２ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５２ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ⁻１３９．０１ − ⁻１３８．６８ （ｍ， １ Ｆ）， ⁻１４１．６２ − ⁻１４１．２８ （ｍ， １ Ｆ）。

【0650】

実施例５３：２−（３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミド：

【0651】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

トルエン（１００ｍＬ）中の、３−ホルミル−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（２．５ｇ，１２ｍｍｏｌ）およびエチル２−アミノニコチネート（３．０ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間にわたって１２０℃に加熱した。次いで、溶媒を除去し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ_４（２．０５ｇ，５４ｍｍｏｌ，３当量）の溶液をゆっくり加え、残渣を室温で２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌでｐＨ＝３〜４に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮することにより、３−（（３−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（３．３ｇ，収率：７６％）を黄色固体として得た。この粗化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３５９．２。

【0652】

ジオキサン（１００ｍＬ）中の、３−（（３−（エトキシカルボニル）ピリジン−２−イルアミノ）メチル）−５−イソプロポキシフェニルボロン酸（３．３ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．１ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（３８０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，２当量）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、９０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）で精製することにより、エチル２−（３−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチネート（３．２ｇ，収率：５３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６５１．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．１９−８．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．８９−７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９２−６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， １Ｈ）， ６．６２−６．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５８−４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６−４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９−１．３５ （ｍ， ９Ｈ）。

【0653】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、化合物エチル２−（３−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）ニコチネート（１ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸（０．２６ｇ，２．３ｍｍｏｌ，１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（６０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，０．０５当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３３０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ，２当量）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝１：５）で精製することにより、エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（２００ｍｇ，収率：２１％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６３７．２。

【0654】

ＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）中の、エチル２−（３−イソプロポキシ−５−（１−（フェニルスルホニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）ニコチネート（２００ｍｇ，０．３１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ，４当量）を加え、次いで、反応溶液を３０分間加熱還流し、反応が完了した後、その混合物を室温に冷却し、ｐＨ＝３〜４に酸性化し、その混合物を濾過することにより、フェニルスルホニルも取り除かれた対応する酸を得、それを２−（３−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−イソプロポキシベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドに白色固体として変換した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９４．０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３ ／ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１−８．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６−７．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２ （ｂｒ， １Ｈ）， ６．５９−６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６７−４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， ６Ｈ）。

【0655】

実施例５４：２−（（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドの合成：

【0656】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の、４−ブロモピコリン酸（５ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４Ｃｌ（６．７ｇ，１２４ｍｍｏｌ，５当量）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（３４ｇ，２４０ｍｍｏｌ，１０当量）を一度に加えた。次いで、ＨＢＴＵ（１８．８ｇ．２４０ｍｍｏｌ，２当量）を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＥＡ）で精製することにより、４−ブロモピコリンアミド（２．５ｇ，収率：５０％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２０１．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ９．２１ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．１２ （ｂｒ， ２Ｈ）。

【0657】

ＢＨ_３（ＴＨＦ中の２Ｍ，１００ｍＬ）中の４−ブロモピコリンアミド（１．８５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、１６時間加熱還流した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、ｃ−ＨＣｌ（２０ｍＬ）でｐＨ＝６に酸性化した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機層を濃縮することにより、（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミン（５４０ｍｇ，３１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：２０１．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．５３−８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３ （ｂｒ， ２Ｈ）， ７．８６−７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３−４．２０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0658】

先に記載された方法と同様の方法の２工程で（４−ブロモピリジン−２−イル）メタンアミンおよびＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−フルオロニコチンアミドから調製されたＮ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）ニコチンアミド（ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：４８１．１）、ならびに５−ブロモ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンから、２−（（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６９１．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５−７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６１−７．５５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４−７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ （ｄ， ２Ｈ）， ４．５８ （ｄ， ２Ｈ）。

【0659】

２−（（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドを、標準的なＳｕｚｕｋｉ条件下で２−（（４−（５−ブロモ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリジン−２−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ニコチンアミドおよび１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸から調製し、次いで、メタノール中の炭酸カリウムで脱保護した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５３７．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７−７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ６．６６−６．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）。

【0660】

３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンの合成：

【0661】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７．０ｍＬ，２．２０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の４−アミノピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５００．０ｍｇ，３．７００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（９１５．７ｍｇ，４．０７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィで精製することにより、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（８６５ｍｇ，８９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６１．８。

【0662】

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（６７１．０ｍｇ，２．５７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１６６０ｍｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、Ｎ_２を用いて脱気し、バイアルを密閉し、次いで、ヨウ化メチル（１．２ｍＬ，２．０Ｅ１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、所望の３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た（１２０ｍｇ，１７％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２７５．８。

【0663】

６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成：

【0664】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の、５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（１０ｇ，４４ｍｍｏｌ）およびピリジン（８．８ｇ，８８ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。次いで、その混合物にＥｔＯＣＯＣｌ（５．８ｇ，４４ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を室温で１６時間撹拌した。次いで、その混合物を濃縮し、粗固体をＣＨ_３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：９，１００ｍＬ）で洗浄することにより、エチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルカルバメートを黄色固体として得た（７．２ｇ，収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６１．９；１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ６．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．１１ （ｑ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， ３Ｈ）。

【0665】

丸底フラスコにおいて、ＮａＨ（１．９２ｇ，８０ｍｍｏｌ，６０％，４当量）を０℃のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のエチル２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イルカルバメート（５．２ｇ，２０ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくり加えた。その反応混合物をＮ_２雰囲気にて０℃で３０分間撹拌した。上記の溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｅＩ（２．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いで、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。沈殿物を濾過し、固体を収集し、次いで、その固体をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を希ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝６に調整したところ、沈殿物が形成され、それを濾過することにより、６−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−（３Ｈ）−オンを黄色固体として得た（２．３ｇ，収率：５０％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋２）：２２８．９．^１Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １１．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0666】

（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）メタノールの合成：

【0667】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＥ（１５ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＭＭ（２２１ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，０．９５当量）およびイソブチルカルボノクロリデート（２９８ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ，０．９５当量）を加えた。その混合物を−２０℃で１時間撹拌した。次いで、固体を濾過し、溶液をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製することにより、メチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレートを白色固体として得た（３７７ｍｇ，収率：７１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３）：２３３．９．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｂｒ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0668】

ＴＨＦ中の１．０Ｍ水素化アルミニウムリチウム（１．４３ｍＬ，１．４３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２雰囲気下、０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その反応混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）、２Ｍ水酸化ナトリウム（０．０５ｍＬ）および水（４ｍＬ）を順次加え、生じた混合物を２０℃で３０分間撹拌した後、Ｃｅｌｉｔｅで濾過した。その溶液を酢酸エチルで抽出し（３０ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮することにより（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）メタノールを茶色固体として得（１８０ｍｇ，収率：５９％）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋３）：２０５．９．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．３９ （ｔ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， ２Ｈ）。

【0669】

実施例５５：２−（４−（４−アミノ−７−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0670】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

テトラヒドロフラン（１０．４５ｍＬ，０．１２８８ｍｏｌ）中の、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４０．０ｍｇ，０．０００１４３ｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）−１−プロパノール（２９．５３μＬ，０．０００２８６３ｍｏｌ）および樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（１．００ｍｍｏｌ／ｇ充填物（ｌｏａｄｉｎｇ）；２１４．７ｍｇ，０．０００２１４７ｍｏｌ）の溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４２．２７μＬ，０．０００２１４７ｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を洗浄し、有機層を収集し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３６４．７。

【0671】

バイアルに、１，４−ジオキサン（２．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）中の、［３−（４−クロロ−５−ヨード−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−プロピル］−ジメチル−アミン（５２．２０ｍｇ，０．１４３２ｍｍｏｌ）および０．５Ｍのアンモニアを加えた。これに、水酸化アンモニウム（１．００ｇ，２８．５ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で一晩撹拌した。生成物をＭｅＯＨで希釈し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をさらに精製することなく次に進めた。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３４５．９。

【0672】

バイアルに、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（８６．２０ｍｇ，０．１５７５ｍｍｏｌ）、７−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４９．４２ｍｇ，０．１４３２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（１４．０３ｍｇ，０．０１７１８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３３０ｍＬ，１７．１８ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（５９６．５μＬ，０．７１５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を、３００Ｗにて、マイクロ波で１１０℃に３０分間加熱した。溶媒を除去し、残渣をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を得た。２１．３ｍｇの精製された化合物を収集した（２３％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６３８．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．５２， ２２．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ − ７．４６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．２３ （ｂｒ． ｓ．， ６Ｈ）， １．９５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0673】

実施例５６：２−（（（６−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0674】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。塩化オキサリル（２．４ｇ，１９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（１．７ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンに再溶解させ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３ｍＬ，７５ｍｍｏｌ）およびｐ−フルオロアニリン（０．７２ｍＬ，７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（１．５３分，ＥＳ＋／３１８．８）。溶媒を留去し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥することにより、２．４ｇの２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た。

【0675】

２−（（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（１．００ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２．２３ｇ，７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６６ｍＬ，２１．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２／ヘキサンから再結晶することにより、所望の生成物をオフホワイトの粉末として得て（２．８４ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．７０分，ＭＨ＋４２４．８０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １０．５０ （ｓ， １ Ｈ） ８．８９ （ｔ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５２ （ｄ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１６．９４， ２．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ − ７．７５ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１５ − ７．２８ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７１ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ⁻５９．０５ （ｓ， ３ Ｆ）， ⁻１１８．２０ （ｓ， １ Ｆ）。

【0676】

２−（（（６−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（７２ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）の混合物を１０分間脱気し、次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１２．２ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を週末にわたって６０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、所望の中間体を示した（ボロネート、ＲＴ １．０５分，ＭＨ＋２７５．００）。次いで、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１１６．２ｍｇ，０．２７ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４５ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（３×）。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た（２３ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４１分；ＭＨ＋５３６．９０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．７０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １０．５２ （ｓ， １ Ｈ） ８．９６ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１１．２９ Ｈｚ， ３ Ｈ） ８．３９ （ｄ， Ｊ＝１０．０４ Ｈｚ， ３ Ｈ） ７．９６ − ８．０５ （ｍ， １ Ｈ） ７．８７ − ７．９５ （ｍ， １ Ｈ） ７．７１ （ｄｄ， Ｊ＝８．７８， ５．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．２３ （ｔ， Ｊ＝８．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７７ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）。

【0677】

実施例５７：２−（（（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド。

【0678】

（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（０．５００ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５９８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ，１２４ｍｍｏｌ）中で撹拌した。撹拌した混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で撹拌した。３時間後、その反応物を蒸発乾固させた。残渣をＤＣＭ、ＤＭＦに溶かした。シリカゲルを加え、溶媒を蒸発により除去した。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物を１．２７において得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１２．８０，３１４．８０（Ｍ＋１）。

【0679】

［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成。バイアル（ｕＷ）に、（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１２６ｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２８ｇ，０．５０５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．１６４ｇ，１．６８ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（１．５４ｍＬ，１４．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７６８ｍＬ，９．９２ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を減圧にし、次いで、Ａｒでパージした（×５）。その反応物をＡｒ下、密閉し、マイクロ波で１１０℃に１０分間加熱した。ＬＣＭＳは、ボロネートエステルと一致する新しいピークへの良好な変換を示す（７９％，ＲＴ＝０．７２分，ｍ／ｚ＝１７９．００）。観測された質量がボロン酸，−Ｂｏｃの質量であることに注意されたい。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。ＬＣＭＳは、生成物がなおも主要な種であるが、ここでは第２のピークがより大きいことを示す。残渣をそのまま次の反応において使用した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７９．００。

【0680】

２−（（（６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アミノ）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。１，４−ジオキサン（１．９ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）中の、２−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）ニコチンアミド（０．１４６ｇ，０．３８３ｍｍｏｌ）および［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）［前の反応からの粗生成物］の溶液に、次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（３２ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０６ｍＬ，１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その容器をＡｒ下で密閉した。その反応物を撹拌し、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。ボロネートエステルＳＭが、前の反応からの粗生成物であり、おそらく、Ｂｏｃを有さないボロン酸であることに注意されたい。ＬＣＭＳは、ＲＴ＝１．３６分に主要なピークを示す（４８％，ｍ／ｚ＝５２２．８０）。その反応混合物をＧＩＬＳＯＮ分取ＨＰＬＣで精製することにより（×４）、生成物を得た。その生成物にはＢｏｃが存在しないので、この保護基はこの反応（または、よりそれが起こりそうである前の反応）において脱落していたことに注意されたい。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２２．８０（Ｍ＋１）^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５１ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ８．００ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ − ７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0681】

実施例５８を実施例５７と一致した様式で合成した。

【0682】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピルカルバメートの合成

【0683】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。乾燥１，２−ジクロロエタン（３００ｍＬ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０．０ｇ，５０．５ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１１．９ｇ，５３．０ｍｍｏｌ）の溶液を６時間加熱還流した。室温に冷却し、ＴＨＦ（３００ｍｌ）で希釈した。得られた溶液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２ＳＯ_４水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ／エーテルの１：１混合物、次いで、エーテルと共に摩砕することにより、所望の生成物を黄色固体として得（１２．４ｇ）、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．３５分；ＭＨ＋３２３．６０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １４．３０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．６４ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２０ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）。

【0684】

３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間脱気されたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７６ｍＬ，２１．６ｍｍｏｌ）を加え、次いで、プロパルギル（ジメチルアミン）（０．５７ｍＬ，５．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．１２６ｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）を加え、５分間脱気し続けた。次いで、その反応物を４０℃で２時間撹拌した。その反応物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗生成物を少量のＭｅＯＨで希釈し、メタノール、次いで、ヘキサンで洗浄することにより、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパ−２−イン−１−アミンを得た（３５５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．６９分；ＭＨ＋２７８．９０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １４．１８ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４１ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．５８ （ｓ， ２ Ｈ） ２．２９ （ｓ， ６ Ｈ）。

【0685】

３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン。メタノール（１０ｍＬ）中の５％Ｐｄ／Ｃ（７．６ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）の混合物に、数滴のトリエチルアミン、およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ジメチル−アミン（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。その混合物を、窒素を用いて脱気し（３×）、次いで、水素を用いて脱気した（３×）。次いで、その反応物を水素バルーン下、室温で撹拌した。３０分後、その反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中の５％ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミンを得た（２２ｍｇ）。ＭＨ＋２８２．９０。

【0686】

５−ブロモ−３−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン。メタノール（５．０ｍＬ）および酢酸エチル（５．０ｍＬ）中の白金（２０ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、［３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−プロパ−２−イニル］−ジメチル−アミン（５０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、水素を用いて脱気した（３×）。次いで、その反応物を水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。その反応物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣで精製することにより、５−ブロモ−３−ブチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た（３０ｍｇ）。ＭＨ＋２３９．９０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １３．１８ − １３．５８ （ｍ， １ Ｈ） ８．３５ − ８．７１ （ｍ， ２ Ｈ） ２．８７ （ｔ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．６３ − １．８０ （ｍ， ２ Ｈ） ０．９３ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）。

【0687】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニルカルバメート。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５０ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．５０ｇ，１．５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２９．４ｍｇ，０．１５４ｍｍｏｌ）の混合物に、１０分間脱気されたＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８８ｍＬ，１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、プロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．４１ｇ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた後、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（６３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を５０℃で２０分間加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、次いで、ブラインで洗浄した。次いで、有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イニルカルバメートを得た（２６１ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．５０分；ＭＨ＋３５０．８０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １４．１９ （ｓ， １ Ｈ） ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４４ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３６ − ７．５５ （ｍ， １ Ｈ） ４．０８ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．４２ （ｓ， ９ Ｈ）。

【0688】

ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピルカルバメート。フラスコに５％Ｐｄ／Ｃ（７．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）を投入した。メタノール（１０ｍＬ）を加えた。その混合物を脱気し、窒素で満たし戻した（３×）。脱気し、水素で満たし戻した（３×）。次いで、その反応物を水素バルーン下、室温で撹拌した。１時間後、その反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２＋５％の２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）で精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）プロピルカルバメートを得た（１２５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．３９分；ＭＨ＋３５４．８０。

【0689】

２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリルの合成

【0690】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）中の５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム（１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、ＳＭが残っていないことを示した。次いで、トリフェニルホスフィン（１４１ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を窒素下で加えた。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより５１ｍｇの（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミンを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９６分，ＭＨ＋２２６．９０。

【0691】

１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で１時間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトで濾過した。濾液を濃縮することにより、粗１−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを得、それをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．２８分；ＭＨ＋３５４．９０。

【0692】

２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル。エタノール（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ブロモメチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５０ｍＬ）中のシアン化カリウム（１８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を５０℃で８時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２６ｍｇの２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリルを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ ０．９２分；ＭＨ＋２３６．８０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １３．９４ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．６３ （ｄｄ， Ｊ＝１１．６７， ２．１３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．４０ （ｓ， ２ Ｈ）。

【0693】

２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリル。１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、（２−オキソ−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ，７．０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２７ｍＬ，４．６９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応物を水（１ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。その粗生成物をＩＳＣＯ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配）で精製することにより、２−（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトニトリルを得た（０．７４ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２８分；ＭＨ＋３５５．８０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δｐｐｍ １２．１５ − １２．３４ （ｍ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ６．８５ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ３．２３ − ３．３３ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１８ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．３７ （ｓ， ９ Ｈ）。

【0694】

実施例５９：２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0695】

【化137】

[この文献は図面を表示できません]

２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の合成。ジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）中の、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（０．５ｇ，２．０ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（０．６０ｇ，２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ，６．６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で２時間撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％クエン酸水溶液で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。形成された沈殿物を濾過し、ヘキサン類で洗浄することにより、２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を得た（０．４６ｇ）。ＭＨ＋４２２．９０；少量をＨＰＬＣで精製することにより以下のものを得た： ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １３．７１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ８．９７ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２６ （ｄ， Ｊ＝２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７８ （ｄ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ （ｓ， １２ Ｈ）。

【0696】

Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の、２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（１００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．１４ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１５分間撹拌した。次いで、５−フルオロ−ピリジン−２−イルアミン（５３ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を４５℃で一晩撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水（３×）で洗浄した。次いで、有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程において直接使用した（１１９ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ ２．００分；ＭＨ＋５１６．９０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．２５ （ｓ， １ Ｈ） ８．８７ （ｔ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３７ − ８．５７ （ｍ， ３ Ｈ） ８．１１ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８０ （ｔｄ， Ｊ＝８．６６， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３４ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） １．２８ （ｓ， １２ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ −５９．１６ （ｓ， ３ Ｆ） −１３２．４９ （ｓ， １ Ｆ）。

【0697】

２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（４９ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１３ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有機相を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを得た（４２ｍｇ）。ＭＨ＋５２２．９０：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．２６ （ｓ， １ Ｈ） ８．９０ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．６８ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３４ − ８．５８ （ｍ， ４ Ｈ） ８．１２ （ｄｄ， Ｊ＝９．１６， ４．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．８１ （ｔｄ， Ｊ＝８．７２， ３．１４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．７７ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）； １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ −６２．９９ （ｓ， ３ Ｆ） −７８．５０ （ＴＦＡ， ｓ， ４ Ｆ） −１３６．３４ （ｓ， １ Ｆ）。

【0698】

実施例６０：（Ｓ）−３−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：

【0699】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートの合成。テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのリチウムヘキサメチルジシラジド（９．２ｍＬ，９．２４ｍｍｏｌ）および５ｍｌの乾燥ＴＨＦを−７８℃に冷却した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（４−オキソ−シクロヘキシルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その反応混合物をアルゴン下、−７８℃で１．５時間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＮ−フェニルビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）（１．５７ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃でゆっくり加え、その反応混合物を３時間にわたって−７８から５℃まで撹拌した。その反応混合物を２Ｍ ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、エーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮することにより、トリフレート中間体を淡黄色油状物として得、次いでそれをジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させた。これに、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．１２ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応溶液を、アルゴンを用いて脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．３６ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン（０．２４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．７３ｇ，１７．６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、その反応物を８０℃で一晩加熱した。冷却し、その反応混合物をシリカゲルパッドで濾過し、過剰量のＥｔＯＡｃですすいだ。濾液をブライン、次いで、水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物を、２５／７５のＥｔＯＡｃ／ヘキサン類で溶出される小型のシリカゲルカラムに載せ、濃縮した。次いで、その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートを淡黄色油状物として得た（０．６６ｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．９４分；ＭＨ＋２３８．００（生成物−Ｂｏｃ）および３６０．００（Ｐ＋Ｎａ）．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ６．７６ − ６．８８ （ｍ， １ Ｈ） ６．４０ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ２．８２ （ｔ， Ｊ＝６．０２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．０２ − ２．１８ （ｍ， ２ Ｈ） １．８５ − １．９９ （ｍ， １ Ｈ） １．６３ （ｄ， Ｊ＝４．７７ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．３７ （ｓ， ９ Ｈ） １．１８ （ｓ， １３ Ｈ）。

【0700】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートの合成。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（１４０ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−シクロヘキサ−３−エニルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）の混合物を１０分間脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６９ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、および水（１．０ｍＬ）中のリン酸カリウム（５０４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキサ−３−エニル）メチルカルバメートを得た（７６ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．１５分；ＭＨ＋３４４．００。

【0701】

ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメートの合成。メタノール（５ｍＬ）中の、［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキサ−３−エニルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および二酸化白金（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて脱気し、次いで、水素で満たし戻した（３×）。その反応物を水素バルーン下、室温で一晩撹拌した。次いで、固体を濾別した。濾液を濃縮した。その粗ｔｅｒｔ−ブチル（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルカルバメート（４５ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．０７分（１０＿９０＿２ｍ法）；ＭＨ＋２４６．００（Ｐ−Ｂｏｃ）。

【0702】

５−（４−（アミノメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成。［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−シクロヘキシルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２．０ｍＬ，０．０３１ｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。その反応物を、メタノール中の２Ｍ ＮＨ_３で中和し、次いで溶媒を除去した。その粗生成物（３０ｍｇ）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．４５分；ＭＨ＋２４６．００。

【0703】

（Ｓ）−３−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドの合成。ジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）中の、５−（４−アミノメチル−シクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（３０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（８７ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌し、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン、次いで、水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、（Ｓ）−３−（（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）シクロヘキシル）メチルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）ピラジン−２−カルボキサミドを得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２９分；ＭＨ＋５３２．００；）．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １１．５９ − １２．２５ （ｍ， １ Ｈ） ９．３９ − ９．５７ （ｍ， １ Ｈ） ９．３１ （ｄｄ， Ｊ＝８．２８， ３．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７３ （ｓ， １ Ｈ） ８．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１４．８１， １．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９０ − ８．０８ （ｍ， １ Ｈ） ７．４５ − ７．５７ （ｍ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．４４ （ｍ， １ Ｈ） ７．２７ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ５．０３ − ５．２１ （ｍ， １ Ｈ） ３．６１ （ｄｄ， Ｊ＝１６．５６， ７．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．６４ − ２．７９ （ｍ， １ Ｈ） ２．０５ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） １．５７ − １．９３ （ｍ， ８ Ｈ） １．３６ − １．５５ （ｍ， ５ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） ｄ ｐｐｍ ⁻１３９．０１ − ⁻１３８．７１ （ｍ， １ Ｆ）， ⁻１４１．６０ − ⁻１４１．３０ （ｍ， １ Ｆ）。

【0704】

実施例６１：（Ｓ）−２−（（（１−（５−アミノピラジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミド：

【0705】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（０．２５ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−イルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４６ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００５５ｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９４ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の固体混合物を脱気し、磁力で撹拌しながら窒素を流した。それに注射器でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた後、２−イソブチリル−シクロヘキサノン（０．０４８ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃に一晩加熱したところ、ＬＣ−ＭＳは、もはや出発物質が存在しないことおよび所望の生成物が主に形成されたこと（０．８１分，ＥＳ＋／３０８．２０）を示した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を薄茶色のシロップ状物として得た（注：そのシリカゲルカラムから現れた出発物質は、その反応混合物に対する出発物質の溶解性の乏しさに起因し得、上清についてのＬＣ−ＭＳは、残留する固体の出発物質を捕えなかった）^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．２５ − １．３５ （ｍ， ２ Ｈ） １．４３ （ｓ， ９ Ｈ） １．６１ （ｄ， Ｊ＝１８．３２ Ｈｚ， １ Ｈ） １．７７ （ｄ， Ｊ＝１４．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．７０ （ｔｄ， Ｊ＝１２．３０， ２．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．０３ （ｔ， Ｊ＝６．２７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．９９ （ｄ， Ｊ＝１２．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．０５ − ４．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ４．７３ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．６５ （ｄｄ， Ｊ＝８．０３， １．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．８０ − ８．０８ （ｍ， １ Ｈ）。

【0706】

トリフルオロ酢酸（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）および塩化メチレン（０．９ｍＬ，０．０１ｍｏｌ）中の［１−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−４−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０ｇ，０．０００３２ｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間撹拌したところ、ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（０．１２分，ＥＳ＋／２０．８．０）。濃縮することにより、粗生成物をさらに精製することなくＴＦＡ塩として得た。

【0707】

ジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ，０．００９ｍｏｌ）中の５−（４−アミノメチル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−２−イルアミン（５０．０ｍｇ，０．０００２４１ｍｏｌ）の上記ＴＦＡ塩の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２６ｍＬ，０．０００７２４ｍｏｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（６９．３ｍｇ，０．０００２４１ｍｏｌ）を加えた。その反応物を９０℃で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した（１．２４分，ＥＳ＋／４７５．２）。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で後処理し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムにおいて精製することにより、所望の生成物を黄色固体として得た（４ｍｇ，３％）。ＭＳ：ＥＳ＋／４７５．２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ １．３１ − １．４９ （ｍ， ２ Ｈ） １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．８６ （ｄ， Ｊ＝１２．３０ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．７３ （ｔ， Ｊ＝１２．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．３３ − ３．５６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．９８ − ４．０７ （ｍ， ４ Ｈ） ５．１２ − ５．２７ （ｍ， １ Ｈ） ６．６１ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０４ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．３５ （ｄｄ， Ｊ＝７．９１， ５．６５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６７ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．６２ − ７．７３ （ｍ， １ Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ＝１．５１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４３ （ｓ， １ Ｈ） ８．８８ − ９．０９ （ｍ， １ Ｈ） ９．００ （ｔ， Ｊ＝１．００ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．２５ − ９．２６ （ｍ， １ Ｈ）。

【0708】

実施例６２：（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）ピラジン−２−カルボキサミドの合成：

【0709】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成。酢酸（１０ｍＬ，１８０ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（２００ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２．０ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）の混合物に、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９５ｍｇ，３．１０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次いで、その混合物を０℃で一晩撹拌した。水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、水（２×）、ブライン、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物（１５３ｍｇ，純度約６０％）をさらに精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．０９分，ＭＨ＋２４１．５。

【0710】

１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中の、６−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（１８１ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）および（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−ジメチル−アミン（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（０）（１９．４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（０．７３ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（５×）。有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。次いで、その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物３７ｍｇを得た。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．８２分；ＭＨ^＋５５４．２：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ １２．４５ （ｓ， １ Ｈ） ９．７５ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．３３ （ｄ， Ｊ＝８．２８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．７５ （ｓ， １ Ｈ） ８．６６ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６９ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ＝１１．９２， ７．９１， ２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝８．０３ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．３３ − ７．４０ （ｍ， １ Ｈ） ７．２６ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ５．１２ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， １ Ｈ） ４．６２ − ４．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０５ （ｓ， ６ Ｈ） １．５２ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ⁻１３８．９９ − ⁻１３８．７３ （ｍ， １ Ｆ）， ⁻１４１．５９ − ⁻１４１．３１ （ｍ， １ Ｆ）。

【0711】

実施例６３：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド：

【0712】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル：１，４−ジオキサン（１．７０ｍＬ）中の、５−ブロモ−ピラジン−２−カルボニトリル（０．０７８ｇ，０．０００４２ｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１０２ｍｇ，０．０００４１６ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）−パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．００００３３ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．９０ｍＬ，０．００１１ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。２３ｍｇ（２５％）の生成物を単離した（塩化メチレン中の１０％メタノールにおいてＲ_ｆ＝０．４６）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２２２．９２。

【0713】

５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド。ラネーニッケル触媒（およそ５０ｍｇ）をメタノールで５回洗浄した。メタノール中の２．０Ｍのアンモニア（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）中の５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル（０．０１４４ｇ，０．０６４８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応物を短時間減圧にし、次いで、水素（バルーン）下で９０分間撹拌した。その混合物をメタノールで希釈し、次いで、ＰＴＦＥフィルターで濾過した。次いで、そのフィルターをＡＣＮで洗浄し、次いで、ＡＣＮ−ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。そのサンプルをメタノールで希釈し、蒸発させた（繰り返し）。残渣をジメチルスルホキシド（１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）に溶かし、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（２２ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物を酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、１．４ｍｇの生成物をＴＦＡ塩として得た（３．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９３．９０；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２８ （ｓ， １Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， ８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１３ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． １分子あたり０．２ＴＦＡ。

【0714】

実施例６４を、実施例６３と一致した様式で合成した。

【0715】

実施例６５：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド：

【0716】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

２−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。ジメチルスルホキシド（８．５ｍＬ）中の５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．４００ｇ，０．００１３９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（４０１ｍｇ，０．００２８１ｍｏｌ）を加えた後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３ｍＬ，０．００７５ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。４９２ｍｇ（８６％）の生成物を単離した（１：１のヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．７９）．ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０９．９０。

【0717】

５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（４３ｍｇ，０．０００１８ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（７ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３０５ｍＬ）を加えた。容器を減圧にし、Ａｒ下で撹拌した。その反応物を密閉し、撹拌し、マイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（＋飽和ＮａＣｌを加えることによりエマルジョンを減少させる）で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水性の洗浄液の各々を塩化メチレンで抽出し、有機物を併せた。有機物を蒸発させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製した。４５ｍｇ（６０％）の生成物をＴＦＡ塩として単離した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９２．９０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．７６， ８．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， ８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． １分子あたり０．９ＴＦＡ。

【0718】

実施例６６：２−｛［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イルメチル］−アミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド：

【0719】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（０．５００ｇ，２．３５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．５９８ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０．０ｍＬ）中で撹拌した。その撹拌した混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で撹拌した。３時間後、その反応物を蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物（１：１のヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．２７）を３２８ｍｇの収量（４５％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）：２１２．９０／２１４．８０。

【0720】

３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸。バイアルに、（５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１２ｇ，０．６７７ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（０．２１６ｇ，０．８５０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２７７ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（５３ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（２．５８ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２９ｍＬ）を加えた。その反応混合物を減圧にし、次いで、Ａｒでパージした（×５）。その反応物をＡｒ下で密閉し、およそ２時間（３０分間隔で）１１０℃にマイクロ波で加熱した。その反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をそのまま次の反応において使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：１７９．００。

【0721】

実施例６７〜６８を実施例６６と一致した様式で合成した。

【0722】

実施例６９：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミドの合成：

【0723】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

（２−クロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。（２−クロロピリミジン−５−イル）メタンアミン塩化水素塩（０．５０１ｇ，２．７８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（０．６７５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１２．０ｍＬ）中で撹拌した。これに、トリエチルアミン（１９４０μＬ，１３．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で３日間撹拌した。可溶化を容易にするためにその反応物をＤＭＦで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜５０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。２１２ｍｇを単離した（３１％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２４３．９。

【0724】

［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバミン酸。１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ，０．０４５ｍｏｌ）中の、クロロ−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２１２ｇ，０．０００８７０ｍｏｌ）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２３６ｍｇ，０．０００９６１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴンを用いて５分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（６０．０ｍｇ，０．００００８９９ｍｏｌ）を加えた後、１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．００ｍＬ，０．００２４０ｍｏｌ）を加えた。その容器を再度脱気し、Ａｒ下で密閉した。その反応物を撹拌し、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した。１７７ｍｇ（６２％）の生成物を単離した（酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．４５）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３２７．００。

【0725】

５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−アミノ｝−ニコチンアミド。塩化メチレン（１．０ｍＬ）中の２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリミジン−５−イルメチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。その反応物を室温で３０分間撹拌した。その混合物を加圧下で蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶かし、蒸発させた。２回繰り返す。残渣をジメチルスルホキシド（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７６μＬ，１．０１ｍｍｏｌ）および５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（５３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。その反応物にトリフルオロ酢酸（１５０μＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製した。画分を併せ、溶媒を蒸発させた。残渣をさらに、ヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物を４６．７ｍｇの収量（５１％）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４９３．９０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．８４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， ８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６４ − ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）． １分子あたり０．３ＴＦＡ。

【0726】

実施例７０：２−｛４−［５−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0727】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（１．００２ｇ，３．９６２ｍｍｏｌ）およびプロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．７４３ｇ，４．７９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９９ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）およびトリエチルアミン（５．６ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応物を減圧にし、Ａｒで満たした。５回繰り返す。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５０ｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉し、Ａｒ下で撹拌し、１２０℃に１５分間加熱した（マイクロ波）。その反応物をＤＭＦで希釈し、濾過した。溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製した（５％メタノール／塩化メチレンにおいてＲｆ＝０．１９）。７１７ｍｇ（５５％）の生成物を単離した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３２６．９０．３。

【0728】

［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロパ−２−イニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０７ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解させ、反応容器を減圧にし、次いで、窒素で置き換えた。二酸化白金（５ｍｇ，推定）を加え、反応容器を減圧にし、次いで、水素で置き換えた。その反応物を水素のバルーン圧力下、室温で一晩撹拌した。その反応物をＰＴＦＥシリンジフィルターで濾過し、蒸発させることにより、生成物を１１８ｍｇの収量（＞１００％，粗）で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３３２．９０。

【0729】

３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（１６３．２ｍｇ，０．０００３２６１ｍｏｌ）および［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１０８ｇ，０．０００３２６ｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気し、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２２ｍｇ，０．００００３３ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．８０ｍＬ，０．０００９６ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を５６ｍｇ（２７％）の収量で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６２５．００。

【0730】

２−｛４−［５−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。（３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５６ｇ，０．０９０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、次いで、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を２８ｍｇの収量でＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２５．００）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり１．６ＴＦＡ。

【0731】

実施例７１〜９５を、適切なアルキンおよびボロネートエステルを用いて実施例７０と一致した様式で合成した。Ｓｕｚｕｋｉカップリングの生成物がｔＢｕカルバメートでないとき、脱保護工程（最後）を省略した。

【0732】

実施例９６〜１５７を、実施例４１と一致した様式で合成した。

【0733】

実施例１５８：（Ｓ）−２−（４−（５−アミノ−６−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：

【0734】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

［３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させ（３×塩化メチレンと共沸した）、メタノール（２．００ｍＬ）および酢酸（０．２００ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（２７ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を室温で撹拌した。４日後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶かし、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（１４１ｍｇ，０．０００２８２ｍｏｌ）とともに溶解させた。その反応物を、減圧にすることによって脱気し、次いで、Ａｒで置き換えた（×５）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ，０．００００４２ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６０ｍＬ，０．０００７３ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。その反応混合物を蒸発させ、次いで、ＤＭＳＯに溶かし、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を４９ｍｇの収量でビス−ＴＦＡ塩として得た（２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５３．００；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．４３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， ８．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ − ３．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ − ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２．２ＴＦＡ。

【0735】

実施例１５９：２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成：

【0736】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。水素化ナトリウム／鉱油（６０：４０，水素化ナトリウム：鉱油，０．１０５ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）を、ヘキサン類で２回洗浄し、次いで、テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）に溶かした。これに、（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５０ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温で５分間撹拌し、その時点で反応物はゲル状物になっていた。テトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．２３５ｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その反応混合物を５０℃で２．５時間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。次いで、その全体を酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で（ｉｎ ｖａｃｕｏｌ）濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜７０％酢酸エチルを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。１６０ｍｇ（４８％）の生成物を単離した（１：１ヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．４８）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ_＋）：３５８．８０。

【0737】

（Ｒ）−３−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（８７ｍｇ，０．０００１７ｍｏｌ）および（Ｒ）−３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５３ｇ，０．０００１５ｍｏｌ）の溶液を減圧にすることによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５×繰り返す）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１６ｍｇ，０．００００２４ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．０００４２ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を５５．ｍｇ（５６％）の収量で得た（１：１ヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲ_ｆ＝０．２８）。 ^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．７７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ − ７．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ − ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６２ − ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ − ５．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ − ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．４９ （ｂｒ． ｓ．， ９Ｈ）。

【0738】

２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。（Ｒ）−３−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０５５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を２７．５ｍｇの収量で（４２％）ビス−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６８．５２．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ８．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ − ７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ４．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ − ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ − ３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１６ − ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）。１分子あたり１．６ＴＦＡ。

【0739】

実施例１６０〜１７３を、実施例１５９と一致した様式で合成した。

【0740】

実施例１７４：２−［４−（４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0741】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの合成は、ＷＯ２００７０５６１７０Ａ２に記載されている。７−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンの合成は、ＷＯ２００７０５６１７０Ａ２に記載されている。

【0742】

２−［４−（４−アミノ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ）中の、５−ブロモ−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン（０．０５６２ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１４５ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した（５×）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９４ｇ，０．０２９０ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６６０ｍＬ，０．７９１ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物をビス−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５０７．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８１ − ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ − ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．３８ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２ＴＦＡ。

【0743】

実施例１７５〜１８１を、実施例１７４と一致した様式で合成した。

【0744】

実施例１８２：３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成：

【0745】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル。ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の、シアン化ナトリウム（７．７ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）およびシアン化銅（Ｉ）（１４．０ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の混合物に、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３９．５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を、添加漏斗を通して２０分間にわたって１２０℃で加えた。その反応物を１２０℃で一晩加熱した。完了したとき、その反応物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２Ｌ）で希釈し、水（１Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ヘプタン中の１０％酢酸エチル（４Ｌ）およびヘプタン中の２０％酢酸エチル（８Ｌ）で溶出するカラムクロマトグラフィ（６００ｇのシリカゲル）で精製することにより、表題化合物を得た（１６ｇ，５２％収率）。ＥＩ−ＭＳ（Ｍ＋）：１９７．９；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｂｓ， ２Ｈ）。

【0746】

６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル。ジクロロメタン（５２０ｍＬ）中の３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボニトリル（１３．０ｇ，６５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）の懸濁液に、ジクロロメタン中の四塩化チタンの１．０Ｍ溶液（６５．３ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。その混合物を０℃に冷却し、０℃で亜硝酸ｔ−ブチル（２０．２ｇ，１９６ｍｍｏｌ，３．１当量）を加えた。加えた後、その反応物を室温まで温め、室温で２時間撹拌した。完了したとき、その反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＡｎａＬｏｇｉｘ（ＳＦ４０−１１５ｇ）カラムにおいて精製した。その精製のために利用された勾配は、５分間にわたる均一濃度の（ｉｓｏｃｒａｔｉｃ）ヘプタン類、それに続く、２０分間にわたるヘプタン類中の１５％酢酸エチルへの勾配だった。純粋な画分を併せ、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を得た（１２．０ｇ，８５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１７．９；^１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）。

【0747】

５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−アミン。エタノール（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロピラジン−２−カルボニトリル（９．６ｇ，４３．９ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液に、ヒドラジン一水和物（８．８ｇ，１７６ｍｍｏｌ，４．０当量）を加え、その反応物を一晩８０℃に加熱した。完了したとき、その反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）と共に摩砕することにより、表題化合物を得た（６．５ｇ，６９％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１３．９；１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．６６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．８４ （ｂｓ， ２Ｈ）。

【0748】

３−［４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルアミン（０．０６９９ｇ，０．３２７ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（０．２００ｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）に溶かした。その反応混合物を減圧にし、Ａｒで置き換えた（５×）。水（０．４２ｍＬ，２３ｍｍｏｌ）中のリン酸カリウム一水和物（０．１６５ｇ，０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を再度減圧にし、Ａｒで置き換えた（２×）。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６０ｇ，０．０２３９ｍｍｏｌ）を加え、その反応物を密閉した。その反応混合物をマイクロ波で１２０℃に９０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水、次いで、ブライン（２×）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、所望の生成物を黄色固体として得た（６６．２ｍｇ，３８．５％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２６．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １２．４１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３１ − ９．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．１３， ７．９１， １２．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ − ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ − ７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９ − ５．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ − １．５４ （ｍ， ３Ｈ）。１分子あたりＴＦＡはなかった（親）。

【0749】

実施例１８３〜１８４を、実施例１８２と一致した様式で合成した。

【0750】

実施例１８５：２−［４−（５−アミノ−６−ピロリジン−３−イルメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成。その反応物に、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）中の３−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イルメチル｝−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６５ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を３３．３ｍｇの収量（３７％）でトリ−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５１．００．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ − ８．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， ８．６６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４４ − ３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ − ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ − ３．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ − ２．９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６５， １０．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５９ − １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２．６ＴＦＡ。

【0751】

実施例１８６〜１８７を、実施例１８５と一致した様式で調製した。

【0752】

実施例１８８：２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0753】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

［（Ｒ）−１−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（０．５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ピペリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９８ｇ，０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．１２１ｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ，０．５７４ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を、マイクロ波で１５０℃に３時間加熱した。その溶液をＤＣＭで希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）で精製することにより、表題化合物を固体として得た。１３８ｍｇ（７８％）が単離された。３：１ヘキサン類／酢酸エチルにおいてＲｆ＝０．０８。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３７１．９０／３７３．９０。

【0754】

（（Ｒ）−１−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（１．００ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（７６ｍｇ，０．０００１５ｍｏｌ）および［（Ｒ）−１−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−ピペリジン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０４６ｇ，０．０００１２ｍｏｌ）の溶液を減圧にすることによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５×繰り返す）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（９．４ｍｇ，０．００００１４ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．３５ｍＬ，０．０００４２ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜７５％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、所望の生成物を６９ｍｇ（８４％）の収量で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６６６．００。

【0755】

２−｛４−［５−アミノ−６−（（Ｒ）−３−アミノ−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。その反応物に、塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）中の（（Ｒ）−１−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−ピペリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６９ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を５５．０ｍｇの収量（６６％）でビス−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５６６．００．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７７， ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ − ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ − ３．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９４ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １．８４ − １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２．２ＴＦＡ。

【0756】

実施例１８９〜１９９を、実施例１８８と一致した様式で、適切なＮ−Ｂｏｃ−ジアミンおよびボロネートエステルから合成した。

【0757】

実施例２００：２−｛４−［５−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成：

【0758】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

［２−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。８−キノリノール（０．０２９０ｇ，０．２００ｍｍｏｌ）、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．２５３ｇ，１．００ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム一水和物（０．４６０ｇ，２．００ｍｍｏｌ）をスクリューキャップバイアルに加え、トルエン（２ｍＬ）を加えた。その反応混合物を脱気し、Ａｒで置き換えた（３×）。その反応混合物にヨウ化銅（Ｉ）（０．０１９０ｇ，０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を再度脱気し、Ａｒで置き換えた（２×）。その反応混合物に、トルエン（１ｍＬ）中の（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．１８９ｇ，１．００ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物をアルゴン下、１１０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭで希釈し、蒸発乾固させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１００％酢酸エチル）で精製することにより、表題化合物を得た（１０．８ｍｇ，３％収率）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３６１．０７。

【0759】

｛２−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（０．５２９ｍＬ）中の、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（０．０２５２ｇ，０．００００４８８ｍｏｌ）および［２−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イルオキシ）−１，１−ジメチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００９８０ｇ，０．００００２７１ｍｏｌ）の溶液を、減圧にすることによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５回繰り返す）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．００１８１ｇ，０．００２７１ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５４μＬ，０．０００１８４ｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に２５分間加熱した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、次いで、飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、溶離剤としてヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、生成物を１５．７ｍｇの収量で得た（８６．４％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６７０．４７。

【0760】

２−｛４−［５−アミノ−６−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−（４−フルオロ−フェニル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。｛２−［３−アミノ−６−（４−｛［３−（４−フルオロ−フェニルカルバモイル）−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミノ］−メチル｝−フェニル）−ピラジン−２−イルオキシ］−１，１−ジメチル−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０１５７ｇ，０．０２３４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その反応物を蒸発乾固させた。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取ＨＰＬＣで精製することにより、生成物を２．９ｍｇの収量（１８％）でモノ−ＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５７０．１６．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ １０．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．００， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ − ８．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３．０１， ４．８９， ９．１６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５２ （ｓ， ６Ｈ）。１分子あたり１．４ＴＦＡ。

【0761】

実施例２０１：（Ｓ）−２−（４−（６−アミノ−５−カルバモイルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：

【0762】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモニコチン酸（２１６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ_４Ｃｌ（２６５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，５．０当量）、ＴＥＡ（５０５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ，５．０当量）およびＨＡＴＵ（７６０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ，２．０当量）を加えた。その反応混合物を４５℃で３０分間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、残渣をＥＡで抽出した（３０ｍＬ^＊３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製することにより、化合物２−アミノ−５−ブロモニコチンアミドを黄色固体として得た（５４ｍｇ．収率：２５％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１５．９；^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．１４ （ｂｒ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｂｒ， ２Ｈ）。

【0763】

ジオキサン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミド（１６５ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，１．１当量）の溶液に、２−アミノ−５−ブロモニコチンアミド（６５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ，１．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＤＣＭ（２５ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，０．１当量）、およびＨ_２Ｏ（０．４ｍＬ）中のＫ_２ＣＯ_３（８２ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ，２．０当量）の溶液を加えた。その反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、濃縮した。Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、残渣をＥＡで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製することにより、（Ｓ）−２−（４−（６−アミノ−５−カルバモイルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを白色固体として得た（８０ｍｇ．収率：５３％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５１０．２．ＨＰＬＣ：９０．５７％．^１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１−９．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．６２−７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３−７．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．１７−７．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１１−５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６−１．４５ （ｍ， ３Ｈ）。

【0764】

実施例２０２〜２２１を、実施例２０１と一致した様式で、適切なアミンおよびボロネートエステルから合成した。最後の工程として酸性の脱保護が必要だった。これらの反応に対しては、シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸［（Ｒ）−１−（４−ブロモ−フェニル）−エチル］−アミド［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成との類似性によって、アミドカップリング工程において、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の代わりに使用したことに注意されたい。これらの化合物に対しては、５−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピラジン−２−カルボニトリルの合成との類似性によって、Ｓｕｚｕｋｉカップリング工程を、触媒としてビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）を用いて行ったことに注意されたい。

【0765】

実施例２２２：５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−ニコチンアミドの合成：

【0766】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール。エタノールアミン（１．９２ｍＬ，３１．８ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−２−クロロ−ピリジン（０．６１２ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波オーブンにおいて１７０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン）で精製することにより、表題化合物を白色固体として７１％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２１６．９／２１８．９。

【0767】

５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−｛４−［６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリジン−３−イル］−ベンジルアミノ｝−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１０７６ｇ，０．２１５０ｍｍｏｌ）および２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イルアミノ）−エタノール（０．０５６０１ｇ，０．２５８０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０１５７ｇ，０．０１９２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．５３８ｍＬ，０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を７０℃で加熱した。３時間後、その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５１０．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８０ − ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ − ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ − ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ − ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ − ７．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．２１ （ｍ， Ｊ ＝ ０．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ − ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２ＴＦＡ。

【0768】

実施例２２３〜２２４を、実施例２２２と一致した様式で調製した。

【0769】

実施例２２５：５−シアノ−２−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0770】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ’−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４０ｍＬ，０．９９８８ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（３．００ｍＬ，３２．８ｍｍｏｌ）中の、２，５−ジブロモ−ピラジン（０．２３７６ｇ，０．９９８８ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−（０．１０２０ｇ，０．９９８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物をマイクロ波で３０分間１６０℃に加熱した。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、Ｎ’−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミンを３４％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６０．２。

【0771】

５−シアノ−２−｛４−［５−（３−ジメチルアミノ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．００ｍＬ，６４．６ｍｍｏｌ）中の、５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１３０ｇ，０．２６０ｍｍｏｌ）およびＮ’−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１，３−ジアミン（０．０８０８ｇ，０．３１２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。次いで、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０３８０ｇ，０．０４６５ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．６５０ｍＬ，０．７７９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を７０℃で加熱した。３時間後、その反応物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５５３．３２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８１ − ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ − ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１６ − ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ − ２．１１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２ＴＦＡ。

【0772】

実施例２２６〜２２８を、実施例２２５と一致した様式で調製した。

【0773】

実施例２２９：Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0774】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０１７８ｍＬ，２８．８０８ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１６．３５５ｍＬ，２３０．４６ｍｍｏｌ）中の、２−クロロ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２．０２０４ｇ，５．７６１５ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン；塩酸塩（１．５５３２ｇ，５．７６１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を８０℃で加熱した。３時間後、その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、水およびブラインで連続して洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することにより、表題化合物を８４％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４８．２。

【0775】

２−［４−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３７．３ｍＬ，０．４８２ｍｏｌ）中の、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（２．６４ｇ，０．００４８２ｍｏｌ）および２−ブロモ−５−クロロ−ピラジン（０．９３３ｇ，０．００４８２ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で１０分間脱気した。ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．３５３ｇ，０．０００４３２ｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．０ｍＬ，０．０１４５ｍｏｌ）を加え、その反応物を油浴内において７０℃で加熱した。３時間後、その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、水および飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄した。次いで、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物を、ヘキサン類中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出されるシリカゲルクロマトグラフィで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３４．２；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＦ−ｄ_７） δ ９．３０ − ９．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ − ７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ − ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）。

【0776】

Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ピラジン−２−イル）ベンジルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１１０ｍＬ，０．０６３４ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（２．００ｍＬ，２１．９ｍｍｏｌ）中の、２−［４−（５−クロロ−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（０．０２８ｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．００３８３ｍＬ，０．０６３４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物をマイクロ波で１７０℃に３０分間加熱した。ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳ分析によって、その反応が完了していないことが示された。したがって、その混合物をマイクロ波で１８０℃にさらに４５分間加熱した。なおもその反応は完了していなかった。したがって、０．１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加え、その反応物を１時間間隔でマイクロ波で１８０℃に加熱したところ、ＨＰＬＣによって完了がモニターされた。次いで、その混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した（３×）。有機相を減圧下で濃縮乾固させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５９．４；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８１ − ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ − ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．３５ − ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ８．２３ − ８．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ − ８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８０ − ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０４ − ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１５ − ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり１ＴＦＡ。

【0777】

実施例２３０〜２３１を、実施例２２５と一致した様式で調製した。

【0778】

実施例２３２：２−［４−（５−アミノ−６−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成（Ｓｙｍｔｈｅｓｉｓ）：

【0779】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．３６ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０．９ｍＬ，２．７０Ｅ２ｍｍｏｌ）中の、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．２６９ｍＬ，１８．７７ｍｍｏｌ）、３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−カルボン酸（０．９００ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン塩酸塩（０．３０６１ｇ，３．７５４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で７２時間撹拌し、その後、それを酢酸エチル中で希釈し、水で洗浄した。次いで、有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表題化合物を赤味を帯びた茶色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２４４．８９。

【0780】

６−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミン。テトラヒドロフラン（０．６９８４ｍＬ，０．６９８４ｍｍｏｌ）中の１Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウムを、テトラヒドロフラン（４．００ｍＬ，４９．３ｍｍｏｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−ピラジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（０．１５５６ｇ，０．６３４９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、その反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、次いで、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表題化合物を３８％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２３０．８。

【0781】

２−［４−（５−アミノ−６−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イル）−ベンジルアミノ］−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−３−ジメチルアミノメチル−ピラジン−２−イルアミン（０．０５５４ｇ，０．２４０ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１４４ｇ，０．２８８ｍｍｏｌ）の溶液（ｓｏｕｌｔｉｏｎ）をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７６ｇ，０．０２６４ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５９９ｍＬ，０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５２５．４９．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８１ − ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．４６ − ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２５ − ８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ − ７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ − ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．４４ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ６Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり３ＴＦＡ。

【0782】

実施例２３３：２−｛４−［５−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0783】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

４−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．４１６４ｇ，１．６４６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１−（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５３４６ｇ，１．７２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５１３ｇ，０．０８２３３ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのマイクロ波用チューブにおいて併せた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、ジメトキシメタン（６．００ｍＬ，６７．８ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（３．００ｍＬ，３．６０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物をアルゴン下で脱気し、密閉し、マイクロ波で１３０℃に４５分間加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を６９％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３５７．２１。

【0784】

４−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（４．５０ｍＬ，５７．７ｍｍｏｌ）中の、４−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６７９ｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１０５ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２８ｇ，０．０１９１ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４７８ｍＬ，０．５７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、次いで、酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡＣ）で精製することにより、表題化合物を５３％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：６４９．０。

【0785】

２−｛４−［５−アミノ−６−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。トリフルオロ酢酸（０．５０ｍＬ，６．５ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２．００ｍＬ，３１．２ｍｍｏｌ）中の、４−｛３−アミノ−６−［４−（｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−メチル）−フェニル］−ピラジン−２−イル｝−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０６６２ｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４９．４；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８１ − ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ − ８．８９ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ − ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ − ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３８ − ６．４２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ − ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．８９ − ３．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９２ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり１ＴＦＡ。

【0786】

実施例２３４：２−｛４−［５−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0787】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−フェノール。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．３０４１ｇ，１．２０２ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチルボロラン−２−イル）フェノール（０．２７７９ｇ，１．２６２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６９４８ｇ，０．０６０１２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのマイクロ波用チューブにおいて併せた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、ジメトキシメタン（４．００ｍＬ，４５．２ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（２．００４ｍＬ，２．４０５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、密閉し、マイクロ波で１３０℃に４５分間加熱した。その混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を６０％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６８．０。

【0788】

２−｛４−［５−アミノ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．００ｍＬ，５１．２ｍｍｏｌ）中の、３−（３−アミノ−６−ブロモ−ピラジン−２−イル）−フェノール（０．０５４２ｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１１２ｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１３５９ｇ，０．０２０３７ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．５０９２ｍＬ，０．６１１１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５６０．５．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．４６ − ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ − ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ − ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２１ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０３ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ − ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ − ５．２１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ − ４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり２ＴＦＡ。

【0789】

実施例２３５〜２３９を、実施例２３４と一致した様式で調製した。

【0790】

実施例２４０を、実施例２２５と一致した様式で調製した。

【0791】

実施例２４１〜２４２を、実施例２４０と一致した様式で調製した。

【0792】

実施例２４３：２−｛４−［５−アミノ−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミドの合成：

【0793】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

５−ブロモ−Ｎ（３）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピラジン−２，３−ジアミン。３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（０．２８１９ｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）、（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メチルアミン（０．１６０８ｇ，１．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３３０ｍＬ，１．３３８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で１５０℃に８時間加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固することにより、表題化合物を９３％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３０５．２。

【0794】

２−（４−｛５−アミノ−６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）中の、５−ブロモ−Ｎ（３）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−ピラジン−２，３−ジアミン（０．０９８４ｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）（１３５３８−０９４）および５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミノ］−ニコチンアミド（０．１４８ｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴン下で脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１９７ｇ，０．０２９５ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．７３８ｍＬ，０．８８５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。次いで、その反応混合物を酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物をシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン類中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を３７％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５９７．３８。

【0795】

２−｛４−［５−アミノ−６−（２，３−ジヒドロキシ−プロピルアミノ）−ピラジン−２−イル］−ベンジルアミノ｝−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド。１Ｍの塩化水素水溶液（２．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）中の、２−（４−｛５−アミノ−６−［（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イルメチル）−アミノ］−ピラジン−２−イル｝−ベンジルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．０６５ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。その粗生成物をＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５５７．３．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．８０ − ８．８５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ − ７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０３ − ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ − ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ − ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．２７， １３．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ − ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。１分子あたり１ＴＦＡ。

【0796】

実施例２４４〜２４５を、実施例２４３と一致した様式で調製した。

【0797】

実施例２４６：Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成：

【0798】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２８０ｍＬ，１．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．３３６ｇ，０．８８５ｍｍｏｌ）を０℃のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ，３９ｍｍｏｌ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ニコチン酸（０．１３３ｇ，０．５９０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。その混合物を１５分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミン（０．０７４６ｇ，０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を０℃で３時間撹拌し、その後、それを減圧下でシリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（ｆｌａｓｈ ｃｈｒｏｍａｔｏａｇｒａｐｈｙ）（ヘキサン類中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を４５％の収率で得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：３４７．１。

【0799】

Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−［４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド。２−クロロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（０．０４１０ｇ，０．１０７ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ベンジルアミン（５３．２ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）の混合物をジメチルスルホキシド（０．４９４ｍＬ，６．９６ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．０５９６ｍＬ，０．４２８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を８０℃で加熱した。４時間後、その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。その混合物（ｍｉｘｕｔｕｒｅ）をＮａＨＣＯ_３、水およびブラインで洗浄した（連続して）。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、シリカゲル上に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することにより、表題化合物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５３５．３；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １３．６９ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ − ８．５３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２ − ８．４６ （ｍ， Ｊ ＝ ０．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ − ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ − ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ − ７．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１１ − ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１４ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ − ４．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ （ｄ， ３Ｈ）。

【0800】

実施例２４７：２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミドの合成：

【0801】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．００４７４ｍＬ，０．００００６１２ｍｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ，０．３ｍｏｌ）中の５−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１．０１ｇ，０．００６１２ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７７６ｍＬ，０．００９１８ｍｏｌ）を加え、泡立たなくなるまで室温で１時間撹拌したところ、それは透明の溶液になった。溶媒を留去した。次いで、残渣をピリジン（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）に溶解させ、次いで、３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（０．７６０ｍＬ，０．００６４２ｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、所望の生成物がきれいに形成されたことを示した（１．３９分，ＥＳ＋／２９１．１）。溶媒を留去し、残渣をＤＣＭおよび水で後処理した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、ＤＣＭ中の０〜１００％ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミドを白色固体として得た（１．５ｇ，８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ４．６４ （ｄ， Ｊ＝５．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０１ （ｂｒ． ｓ．， １ Ｈ） ７．０４ − ７．２３ （ｍ， ３ Ｈ） ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．１７， ８．６６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．７８ − ７．８４ （ｍ， １ Ｈ） ８．４９ （ｄｄ， Ｊ＝７．０３， ２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）。

【0802】

５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ベンズアミド（０．１２４０ｇ，０．４２７３ｍｍｏｌ）、６−（５−（アミノメチル）チオフェン−２−イル）キナゾリン−４−アミン（０．１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．８ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０８．８μＬ，０．７８０２ｍｍｏｌ）に溶解させた。その反応物をＰｏｗｅｒＭＡＸで可能な２００ワットにて、マイクロ波で１２０℃に２５時間加熱した。ＬＣＭＳは、反応の完了を示唆した（１．３４分，ＥＳ＋／５２７．２）。その反応物を水と酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（酢酸エチル中の０〜２０％メタノール）で精製することにより、２−（（（５−（４−アミノキナゾリン−６−イル）チオフェン−２−イル）メチル）アミノ）−５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）ベンズアミドを白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ４．３６ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ４．６７ （ｄ， Ｊ＝５．５２ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．８６ （ｄ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．０７ （ｄ， Ｊ＝３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．１０ − ７．１７ （ｍ， １ Ｈ） ７．２８ − ７．３８ （ｍ， ２ Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ＝３．７６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５４ − ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．９２ （ｄｄ， Ｊ＝８．６６， ２．１３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０５ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２８ （ｓ， １ Ｈ） ８．３５ （ｄ， Ｊ＝２．０１ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．９８ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．１０ （ｔ， Ｊ＝５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）；ＭＳ：ＥＳ＋／５２７．２。

【0803】

実施例２４８：（Ｓ）−２−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：

【0804】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

２−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ベンジルアミノ］−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−ヨード−ニコチンアミド（１００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、２−（２，５−ジヒドロ−フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１５８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）の混合物を１０分間脱気した。次いで、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（０．４０ｍＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をマイクロ波で１２０℃に３０分間加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した（２×）。有機相を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をＨＰＬＣで精製することにより、化合物（Ｓ）−２−（４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンジルアミノ）−５−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドを得た（３２ｍｇ）。ＬＣＭＳ：ＲＴ １．２４分；ＭＨ＋５６４．００；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ８．９４ （ｄ， Ｊ＝７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．８４ （ｔ， Ｊ＝５．６５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．４２ （ｓ， １ Ｈ） ８．１９ （ｄ， Ｊ＝３．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．５８ （ｓ， １ Ｈ） ７．３２ − ７．４８ （ｍ， ６ Ｈ） ７．１６ （ｔ， Ｊ＝８．７８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．３６ （ｓ， １ Ｈ） ５．１０ − ５．１８ （ｍ， １ Ｈ） ４．９０ （ｂｒ． ｓ．， ２ Ｈ） ４．６２ − ４．７８ （ｍ， ４ Ｈ） ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ） １．４９ （ｄ， Ｊ＝７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）； ^１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ｐｐｍ ⁻７８．５０ （ＴＦＡ， ｓ， ６ Ｆ）， ⁻１２０．７５ （ｓ， １ Ｆ）。

【0805】

実施例２４９：（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イニルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：

【0806】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イニルカルバメートの合成：５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２００．００ｍｇ，１．０１００ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（０．３９２ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．６２ｍｇ，０．０５０５ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０８２５ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２１０μＬ，６．９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．００ｍＬ，２５．８ｍｍｏｌ）の混合物を溶解させ、その上部にアルゴンの層（ｂｅｄ ｏｆ ａｒｇｏｎ）を加えた。その反応物を８０℃で４時間加熱した。その反応物を希釈し（ＤＣＭ）、洗浄し（ＮａＨＣＯ_３、ブライン）、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させた。精製（ＳｉＯ_２ ＤＣＭ→ＭｅＯＨ）し、０．１９３ｇのベージュの固体を収集した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７３（Ｍ＋１）。

【0807】

工程２：３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イニルカルバメート（０．１０４ｇ，０．３８２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣの溶出時間において、正しい質量を有する生成物の形成を示した。その粗生成物を濃縮乾固させ、塩化メチレンを加え、再度濃縮することにより、過剰量のＴＦＡを除去した。乾燥させたら、その粗生成物を直接次の工程に持ち込んだ。

【0808】

工程３：（Ｓ）−２−（３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イニルアミノ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ，０．０２１ｍｏｌ）中の３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）プロパ−２−イン−１−アミンの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２９ｍＬ，０．００１８９ｍｏｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．１０８ｇ，０．０００３７７ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に一致する新しいピークへの完全な変換を示す（１００％，ＲＴ＝１．６１分，ｍ／ｚ＝４４０．００）。数滴のＴＦＡで酸性化した後、その反応混合物をＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を収集し、濃縮した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４０．００（Ｍ＋１），^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１３， ３．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５２， ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0809】

実施例２５０：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）ニコチンアミドの合成：

【0810】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモキナゾリン−６−イルオキシ）エチルカルバメートの合成：（２−ヒドロキシ−エチル）カルバミン酸ｔ−ブチルエステル（１６５μＬ，０．００１０７ｍｏｌ）、２−ブロモ−キナゾリン−６−オール（２００ｍｇ，０．０００９ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８０Ｅ２ｍｇ，０．００１０７ｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（９ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解させ、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２１０ｍＬ，０．００１０７ｍｏｌ）を滴下し、室温で撹拌した。その生成物は、１．４４で現れた（２７８．９，Ｍ＋１，１００％）。その混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１回抽出し、次いで、有機層を乾燥し、濃縮した。その粗生成物を、シリカにおいてヘキサン／ＥＡ（０−１００）を用いるクロマトグラフィ精製に供することにより、生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７８．９（Ｍ＋１）。

【0811】

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルカルバメートの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−ブロモキナゾリン−６−イルオキシ）エチルカルバメート（０．１００ｇ，０．２７２ｍｍｏｌ）および、ｔ中の２．０Ｍのメチルアミン（０．１６３ｍＬ，０．３２６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノール（３ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、０．９５ ３１９ Ｍ＋１において生成物の形成を示した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ０〜５０％塩化メチレンメタノールで精製することにより、６０ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．００（Ｍ＋１）。

【0812】

工程３：６−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルカルバメート（０．０６０ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ，２ｍｍｏｌ）に溶解させ、室温で１時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、ＨＰＬＣの溶出時間において、正しい質量を有する生成物の形成を示した。その粗生成物を濃縮乾固させ、塩化メチレンを加え、再度濃縮することにより、過剰量のＴＦＡを除去した。乾燥させたら、その粗生成物を直接次の工程に持ち込んだ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１９．００（Ｍ＋１）。

【0813】

工程４：（Ｓ）−５−シアノ−Ｎ−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−２−（２−（２−（メチルアミノ）キナゾリン−６−イルオキシ）エチルアミノ）ニコチンアミドの合成：ジメチルスルホキシド（０．７５ｍＬ，０．０１０ｍｏｌ）中の６−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミン（０．０４１ｇ，０．０００１９ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１６４ｍＬ，０．０００９３９ｍｏｌ）を加えた後、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−エチル］−ニコチンアミド（０．０５４０ｇ，０．０００１８８ｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、生成物に一致する新しいピークへの完全な変換を示す（１００％，ＲＴ＝１．２６分，ｍ／ｚ＝４８５．９）。数滴のＴＦＡで酸性化した後、その反応混合物をＨＰＬＣ上に直接注入した。その生成物を収集し、濃縮した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８５．９（Ｍ＋１），^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７７， ８．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．７６， ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0814】

実施例２５１〜２５４を、実施例２５０と一致した様式で調製した。

【0815】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

６−ブロモ−Ｎ−メチルキナゾリン−２−アミンの合成：６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（０．２１５ｇ，０．８８３ｍｍｏｌ）、およびテトラヒドロフラン中の２．０Ｍのメチルアミン（０．５３０ｍＬ，１．０６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノール（９ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、０．９５において生成物の形成を示した。その反応物を塩化メチレンで希釈し、クエン酸で１回、炭酸水素ナトリウムで１回、およびブラインで１回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。次いで、その粗生成物をカラム０〜５０％塩化メチレンメタノールで精製することにより、９２ｍｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．９（Ｍ＋１）。

【0816】

６−ブロモキナゾリン−２−アミンの合成：６−ブロモ−２−クロロ−キナゾリン（０．５００ｇ，２．０５ｍｍｏｌ）、およびメタノール中の７Ｍのアンモニア（０．３５２ｍＬ，２．４６ｍｍｏｌ）を３−メチル−１−ブタノール（２０ｍＬ，２００ｍｍｏｌ）に溶解させ、その反応物を１４５度に１２時間加熱した。ＬＣ−ＭＳは、０．５５ ２４１．９ Ｍ＋ＮＨ_４^＋において生成物の形成を示した。その反応後に生成物が沈殿したとみられるので、その反応物を濾過し、水で洗浄することにより、いかなる塩も除去した。その固体のＮＭＲは、生成物と一致するので、それを次の工程に直接持ち込んだ。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．９ Ｍ＋ＮＨ_４^＋。

【0817】

実施例２５５〜２５８を、実施例２４９と類似の様式でプロパ−２−イニル−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルならびに適切な６−ブロモキナゾリンおよびハロゲン化されたニコチンアミドから調製した。

【0818】

実施例２５９：１−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルの合成：

【0819】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルブロミド（２．２ｇ，１１．１ｍｍｏｌ，１．２当量）およびＮａＯ^ｔＢｕ（６．０ｇ，１８．６ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を２０℃で２時間撹拌した。次いで、水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機物を水で洗浄し（１００ｍＬ×２）、濃縮することにより、５−ブロモ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２．３ｇ，収率：４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４４３．９．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， ２Ｈ）， ５．５９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）。

【0820】

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中の、５−ブロモ−３−ヨード−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１．８ｇ，４．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，０．３当量）、ピロリジン−２−カルボン酸（１３８ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，０．３当量）およびＫ_２ＣＯ_３（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ，５．０当量）の混合物を１００℃で４時間撹拌した。その混合物を室温に冷却し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（１００ｍＬ×３）、乾燥した。有機相を濃縮し、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で精製することにより、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（７００ｍｇ，収率：３７．６％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４５９．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．４９−８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４４−７．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９−７．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７９ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）。

【0821】

ジオキサン（１００ｍＬ）中の、５−ブロモ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（３００ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（１１６ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，０．１当量）およびＴＥＡ（１３０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ，２．０当量）の混合物を、Ｎ_２雰囲気下、１３０℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）で精製することにより、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（１５０ｍｇ，収率：５６．６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４０６．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ： ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８−７．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８３−６．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ）。

【0822】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（４００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＢＢｒ_３（３７５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ，１．５当量）およびＴＥＡ（１．０ｇ，１０ｍｍｏｌ，１０当量）の溶液を、−１０℃で１時間撹拌し、次いで、１６時間にわたって室温まで温めた。反応が完了した後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝４：１）で精製することにより、３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２３０ｍｇ，収率：４６％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：３９２．１．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ９．２７ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５１−７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， ２Ｈ）。

【0823】

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の、３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−１−（４−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（２３０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（３３２ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ，２．０当量）およびＴＥＡ（３００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ，５．０当量）を加え、次いで、反応溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、１．５時間にわたって室温まで温め、反応が完了した後、その混合物を濃縮し、シリカゲル（ＥＡ：ＰＥ＝１：２）で精製することにより、対応するトリフレート（１００ｍｇ，収率：３２．５％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５２４．４。

【0824】

上記のトリフレート（１７０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１６３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）、ＫＯＡｃ（６３ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１０当量）が投入されたフラスコに、窒素を流した。次いで、ジオキサン（５０ｍＬ）を加え、その反応物を９０℃で１時間撹拌した。その溶液を室温に冷却し、残渣を直接、次の工程で使用した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：５０２．３。

【0825】

上記の反応混合物に、５−ブロモピラジン−２−アミン（１１１ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（８８ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ，２．０当量）およびジクロロメタンとの［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（２６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ，０．１０当量）を加えた。その混合物に窒素を投入し、１時間にわたって１００℃に加熱した。その溶液を室温に冷却した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥＡ＝１：４）で精製することにより、１−（４−（５−アミノピラジン−２−イル）ベンジル）−３−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリルを黄色固体として得た（４ｍｇ，収率：２．６％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６９．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： ８．８０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１−７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５−７．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２−７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．５７ （ｂｒ， ２Ｈ）， ５．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４６ （ｄ， ２Ｈ）。

【0826】

実施例２６０：２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0827】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを、塩化オキサリルを用いて酸塩化物を介して２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸から調製した。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：２６５．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ：８．９２−８．９１（ｍ， １Ｈ）， ８．７６（ｄ， １Ｈ）， ８．４１（ｄ， １Ｈ）， ２．８４−２．７８（ｍ， １Ｈ）， ０．７４−０．７１（ｍ， ２Ｈ）， ０．５６−０．５５（ｍ， ２Ｈ）。

【0828】

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）（２００ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，１．１当量）、ＴＥＡ（２３０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ，３．０当量）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。次いで、その混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込み、濾過することにより、粗化合物を得た。その粗化合物をシリカゲルカラム（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＣＨ_３ＯＨ＝１５／１）で精製することにより、２−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドを黄色固体として得た（１００ｍｇ，収率：２８％）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）：４６８．０．^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ： １２．００ （ｓ， １Ｈ）， ９．３４ （ｔ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８４−２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７１−０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６０−０．５９ （ｍ， ２Ｈ）。

【0829】

実施例２６１〜３０９を、実施例２６０と一致した様式で調製した。

【0830】

実施例３１０〜３２０を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0831】

実施例３２１〜３２４を、実施例３８と一致した様式で調製した。

【0832】

実施例３２５〜３２８を、実施例５６と一致した様式で調製した。

【0833】

実施例３２９〜３３４を、実施例５５と一致した様式で調製した。

【0834】

実施例３３５を、実施例５３と一致した様式で調製した。

【0835】

実施例３３７を、実施例５４と一致した様式で調製した。

【0836】

実施例３３８を、実施例５９と一致した様式で調製した。

【0837】

実施例３３９〜３４０を、実施例６０と一致した様式で調製した。

【0838】

実施例３４１〜３４４を、実施例８．７．１と一致した様式で調製した。

【0839】

実施例３４５〜３４６を、実施例６１と一致した様式で調製した。

【0840】

実施例３４７を、実施例２．２０と一致した様式で調製した。

【0841】

実施例３４８〜３５２を、実施例４３と一致した様式で調製した。

【0842】

実施例３５３を、実施例４２と一致した様式で調製した。

【0843】

実施例３５４を、実施例３．６と一致した様式で調製した。

【0844】

実施例３５５：２−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成：

【0845】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

５−（４−アミノメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミンの合成。５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（１０９．５ｍｇ，０．５８５４ｍｍｏｌ）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジルアミン；塩酸塩（１４４．７ｍｇ，０．５３６８ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３．００ｍＬ，３８．４ｍｍｏｌ）および１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（１．５５５ｍＬ，１．６１０ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その混合物を１０分間脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（２８．０ｍｇ，０．０４２０ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波で１２０℃に１０分間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（約６０ｍＬ）を加え、３×６０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。併せた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させることにより、５０．０ｍｇの淡黄色粉末を得た（４４％）。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．５１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ − ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．３８ （ｍ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝２１４．１（Ｍ＋１）。

【0846】

Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミドの合成。２−アミノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（９．５ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、ＰＴＦＥバイアル内においてピリジン中の３０Ｍのフッ化水素酸（９０ｍＬ，３０００ｍｍｏｌ）中で撹拌した。氷浴内で冷やし、亜硝酸ナトリウム（２．３ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴内において３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、完全な変換を示した（１．７３分，ＥＳ＋／３３５．１）。冷却しながら水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。ＥｔＯＡｃを用いて短いシリカゲルカラムで精製することにより、所望の生成物を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ８．８１（ｄｄ， Ｊ＝２．３２， ８．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６（ｓ， １Ｈ）， ６．９６ −７．１７（ｍ， ５Ｈ）， ４．５８（ｄ， Ｊ＝５．８４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0847】

２−（４−（６−アミノ−５−メチルピリジン−３−イル）ベンジルアミノ）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−５−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの合成。５−（４−アミノメチル−フェニル）−３−メチル−ピリジン−２−イルアミン（４８．６ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（９５．６ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９８．０μＬ，０．７０３ｍｍｏｌ）を併せ、１００℃で２時間加熱した。ＬＣＭＳを行った。１０ｍＬの酢酸エチルを加え、３×６ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウムプラグに通して流し、２ｍＬの酢酸エチルですすぎ、蒸発乾固させた。得られた固体を４ｇシリカゲルカラム上に載せ、フラッシュクロマトグラフィ（２０〜１００％酢酸エチル：ヘキサン類）で精製した。蒸発させた。９５．５ｍｇの黄色粉末を収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２８．２（Ｍ＋１）。

【0848】

実施例３５６：５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミドの合成：

【0849】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンの合成。６−ブロモ−１，３−ジヒドロ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（２．６５ｇ，１２．４ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノエチル）フェニルボロン酸（３．００ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６０．０ｍＬ，７６９ｍｍｏｌ）および１．０４Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２６．０ｍＬ，２６．９ｍｍｏｌ）中で撹拌した。その混合物を１０分間脱気した。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（５５８．１ｍｇ，０．８３６４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で一晩加熱した。その反応物を２００ｍＬの酢酸エチル、１００ｍＬの水および１００ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理した。得られたエマルジョン／沈殿物を濾過し、水で２回、酢酸エチルで２回洗浄し、一晩高減圧下においた。１．９６７ｇのオフホワイトの粉末を収集した（４８％）。ＬＣＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ４６０，２５４ｎｍ）：ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝３４１．２（Ｍ＋１）＠１．１５分．^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．１５ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ − ７．６５ （ｍ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ − ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４０ （ｓ， ９Ｈ）。

【0850】

５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）ベンジルアミノ）ニコチンアミドの合成。６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンビス−ＴＦＡ塩（１００．０ｍｇ，０．２１３５ｍｍｏｌ）、５−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−２−フルオロ−ニコチンアミド（７７．７３ｍｇ，０．２６６９ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（１．００ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８９．２９μＬ，０．６４０６ｍｍｏｌ）を１００℃で１時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、５ｍＬの炭酸水素ナトリウムおよび５ｍＬの酢酸エチルで処理した。固体が沈殿し、それを濾過により収集した。その固体を１０ｍＬの水および２０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。化合物を１０％ＤＭＳＯ／酢酸エチル中で加熱し、室温に冷却し、遠心分離し、溶媒をデカントした。ＤＣＭ中で撹拌し、遠心分離し、デカントすることにより、残留ＤＭＳＯを除去した。蒸発乾固させた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １１．３７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， １０．９２ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ９．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ − ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ − ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５１２．２（Ｍ＋１）。

【0851】

実施例３５７〜３６６を、実施例３５６と一致した様式で調製した。

【0852】

実施例３６７〜３８５を、実施例３５５と一致した様式で調製した。

【0853】

実施例３８６〜３８７を、実施例４．９と一致した様式で調製した。

【0854】

実施例３８８を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0855】

実施例３８９〜３９９を、実施例２４６と一致した様式で調製した。

【0856】

実施例４００〜４０１を、実施例１８２と一致した様式で調製した。

【0857】

実施例４０２を、実施例４２と一致した様式で調製した。

【0858】

実施例４０３〜４０５を、実施例３８と一致した様式で調製した。

【0859】

実施例４０６〜４０８を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0860】

実施例４０９〜４１０を、実施例１８２と一致した様式で調製した。

【0861】

実施例４１１〜４１２を、実施例４２と一致した様式で調製した。

【0862】

実施例４１３：３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドの合成

【0863】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

３，４−ジフルオロ−ベンジルアミン（１．２１３ｇ，８．４７４ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４０ｍＬ，６００ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（１．１８ｍＬ，８．４７ｍｍｏｌ）を加えた後、クロロギ酸メチル（０．６６ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（０〜３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン類）において精製することにより、１．３５ｇの所望の生成物（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステルを白色の結晶性固体として得た。

【0864】

（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−カルバミン酸メチルエステル（１．３４６ｇ，６．６９１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中の１．０Ｍのテトラヒドロアルミン酸リチウム（２３．４ｍＬ，２３．４ｍｍｏｌ）とともに６０℃で加熱した。ＬＣＭＳは、５０分後にその変換が完了したことを示唆した（ｉｎｄｕｃａｔｅｄ）。氷の上に注ぎ、エーテルおよび１Ｎ ＮａＯＨを加えた。その混合物を１０分間にわたって十分撹拌し、濾過した。濾液を濃縮することにより、０．７９２ｇの所望の生成物を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．２１−６．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。

【0865】

６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸（３，４−ジフルオロ−ベンジル）−メチル−アミド（（Ｓ）−６−シアノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）エチル）−３−フルオロピラジン−２−カルボキサミドと同じように１−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンから調製したもの）（２１０．４ｍｇ，０．６８７０ｍｍｏｌ）、５−（４−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−アミン二塩酸塩（１９１．１ｍｇ，０．６１２１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３．００ｍＬ，４２．３ｍｍｏｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（２５９．３μＬ，１．８６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび水で後処理した。２０９．２ｍｇの３−（４−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）ベンジルアミノ）−６−シアノ−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ−メチルピラジン−２−カルボキサミドを黄色粉末として収集した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６，２つの配座異性体（ｃｏｎｆｏｍｅｒｓ）が観察された） δ １２．０１ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）， ８．６２ − ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， ０．４８Ｈ）， ８．５６ （ｓ， ０．５２Ｈ）， ８．４７ − ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ − ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ − ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１９ − ７．２７ （ｍ， ０．４７Ｈ）， ７．０９ − ７．１９ （ｍ， ０．５３Ｈ）， ５．６１ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄ， ０．９５Ｈ）， ４．７０ （ｓ， ０．９６Ｈ）， ４．６６ （ｄ， １．０５Ｈ）， ４．５４ （ｓ， １．０４Ｈ）， ２．９７ （ｓ， １．５４Ｈ）， ２．９３ （ｓ， １．４６Ｈ）；ＥＳ（＋）ＭＳ ｍ／ｅ＝５２５．９（Ｍ＋１）。

【0866】

実施例４１４を、実施例１８２と一致した様式で調製した。

【0867】

実施例４１５：３−｛（Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミドの合成

【0868】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

３−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９７４６ｍＬ，５．５９５ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）中の、（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチルアミン（０．２２５０ｇ，１．１１９ｍｍｏｌ）および６−シアノ−３−フルオロ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（０．３７７０ｇ，１．２３１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物をマイクロ波で１時間にわたって８０℃に加熱した。その混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュクロマトグラフィ（塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯＨ）で精製することにより、表題化合物を得た。

【0869】

５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルアミン（２．５２ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．４２ｇ，２４．８ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）をピリジン（４７．８ｍＬ，５９１ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）中で撹拌した。その撹拌された混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（０．２３１２ｇ，１．８９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物は、均一であり、暗黄色になる。その反応物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮乾固させた。残渣をシリカゲル上に吸着させ、溶離剤として塩化メチレン中の０〜１０％ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィで精製した。

【0870】

１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸。５−ブロモ−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３１２４ｇ，０．７５５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．４０３１ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１）（０．０９２６０ｇ，０．１１３４ｍｍｏｌ；供給業者＝Ｓｔｒｅｍ）および酢酸カリウム（０．１５５８ｇ，１．５８７ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を、撹拌しながら１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，１００ｍｍｏｌ；供給業者＝Ａｃｒｏｓ）に溶解させた。その反応物を減圧下におくことによって脱気し、Ａｒで置き換えた（５×）。その反応物を密閉し、マイクロ波で１．５時間にわたって９０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、次いで、飽和炭酸水素ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発乾固することにより、表題化合物を得て、それを精製することなくその後の工程において使用した。

【0871】

｛５−［５−（（Ｒ）−１−｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）中の、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イルボロン酸（０．０６９８３ｇ，０．１８４６ｍｍｏｌ）および３−［（Ｒ）−１−（６−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エチルアミノ］−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド（０．０８１８ｇ，０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で脱気した（５×）。ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）（０．０２２４０ｇ，０．０３３５７ｍｍｏｌ）および１．２Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（０．６９９４ｍＬ，０．８３９３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、マイクロ波で１２０℃に２０分間加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル中で希釈し、水、次いで、ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固させた。その粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。

【0872】

３−｛（Ｒ）−１−［６−（３−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−ピリジン−３−イル］−エチルアミノ｝−６−シアノ−ピラジン−２−カルボン酸［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−アミド。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ，３０ｍｍｏｌ）中の｛５−［５−（（Ｒ）−１−｛５−シアノ−３−［（Ｓ）−１−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピラジン−２−イルアミノ｝−エチル）−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．００９５ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）の溶液に加え、その混合物を１時間撹拌した。その混合物を減圧下で濃縮乾固させ、１ｍＬのＤＭＳＯに溶解させ、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物をビス−ＴＦＡ塩として得た（１１ｍｇ）。ＥＳＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＋）：５４１．９；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ９．１０ − ９．１３ （ｍ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ − ８．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ − ８．７６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ − ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ − ８．０２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ − ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ − ７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４０ − ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

【0873】

実施例４１６を、実施例４１５と一致した様式で調製した。

【0874】

実施例４１７を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0875】

実施例４１８〜４１９を、実施例３８と一致した様式で調製した。

【0876】

実施例４２０を、実施例３６と一致した様式で調製した。

【0877】

実施例４２１を、実施例３９と一致した様式で調製した。

【0878】

実施例４２２〜４２４を、実施例４２と一致した様式で調製した。

【0879】

実施例４２５〜４２６を、実施例２５と一致した様式で調製した。

【0880】

実施例４２７〜４２８を、実施例３９と一致した様式で調製した。

【0881】

実施例４２９〜４３１を、実施例１７４と一致した様式で調製した。

【0882】

実施例４３２を、実施例４４と一致した様式で調製した。

【0883】

実施例４３３を、実施例３８と一致した様式で調製した。

【0884】

実施例４３４を、実施例４４と一致した様式で調製した。

【0885】

実施例４３５を、実施例４２と一致した様式で調製した。

【0886】

実施例４３６を、実施例４１と一致した様式で調製した。

【0887】

実施例４３７〜４４０を、実施例３８と一致した様式で調製した。

【0888】

実施例４４１〜４４３を、実施例１７４と一致した様式で調製した。

【0889】

【表1-1】

[この文献は図面を表示できません]

【0890】

【表1-2】

[この文献は図面を表示できません]

【0891】

【表1-3】

[この文献は図面を表示できません]

【0892】

【表1-4】

[この文献は図面を表示できません]

【0893】

【表1-5】

[この文献は図面を表示できません]

【0894】

【表1-6】

[この文献は図面を表示できません]

【0895】

【表1-7】

[この文献は図面を表示できません]

【0896】

【表1-8】

[この文献は図面を表示できません]

【0897】

【表1-9】

[この文献は図面を表示できません]

【0898】

【表1-10】

[この文献は図面を表示できません]

【0899】

【表1-11】

[この文献は図面を表示できません]

【0900】

【表1-12】

[この文献は図面を表示できません]

【0901】

【表1-13】

[この文献は図面を表示できません]

【0902】

【表1-14】

[この文献は図面を表示できません]

【0903】

【表1-15】

[この文献は図面を表示できません]

【0904】

【表1-16】

[この文献は図面を表示できません]

【0905】

【表1-17】

[この文献は図面を表示できません]

【0906】

【表1-18】

[この文献は図面を表示できません]

【0907】

【表1-19】

[この文献は図面を表示できません]

【0908】

【表1-20】

[この文献は図面を表示できません]

【0909】

【表1-21】

[この文献は図面を表示できません]

【0910】

【表1-22】

[この文献は図面を表示できません]

【0911】

【表1-23】

[この文献は図面を表示できません]

【0912】

【表1-24】

[この文献は図面を表示できません]

【0913】

【表1-25】

[この文献は図面を表示できません]

【0914】

【表1-26】

[この文献は図面を表示できません]

【0915】

【表1-27】

[この文献は図面を表示できません]

【0916】

【表1-28】

[この文献は図面を表示できません]

【0917】

【表1-29】

[この文献は図面を表示できません]

【0918】

【表1-30】

[この文献は図面を表示できません]

【0919】

【表1-31】

[この文献は図面を表示できません]

【0920】

【表1-32】

[この文献は図面を表示できません]

【0921】

【表1-33】

[この文献は図面を表示できません]

【0922】

【表1-34】

[この文献は図面を表示できません]

【0923】

【表1-35】

[この文献は図面を表示できません]

【0924】

【表1-36】

[この文献は図面を表示できません]

【0925】

【表1-37】

[この文献は図面を表示できません]

【0926】

【表1-38】

[この文献は図面を表示できません]

【0927】

【表1-39】

[この文献は図面を表示できません]

【0928】

【表1-40】

[この文献は図面を表示できません]

【0929】

【表1-41】

[この文献は図面を表示できません]

【0930】

【表1-42】

[この文献は図面を表示できません]

【0931】

【表1-43】

[この文献は図面を表示できません]

【0932】

【表1-44】

[この文献は図面を表示できません]

【0933】

【表1-45】

[この文献は図面を表示できません]

【0934】

【表1-46】

[この文献は図面を表示できません]

【0935】

【表1-47】

[この文献は図面を表示できません]

【0936】

【表1-48】

[この文献は図面を表示できません]

【0937】

【表1-49】

[この文献は図面を表示できません]

【0938】

【表1-50】

[この文献は図面を表示できません]

【0939】

【表1-51】

[この文献は図面を表示できません]

【0940】

【表1-52】

[この文献は図面を表示できません]

【0941】

【表1-53】

[この文献は図面を表示できません]

【0942】

【表1-54】

[この文献は図面を表示できません]

【0943】

【表1-55】

[この文献は図面を表示できません]

【0944】

【表1-56】

[この文献は図面を表示できません]

【0945】

【表1-57】

[この文献は図面を表示できません]

【0946】

【表1-58】

[この文献は図面を表示できません]

【0947】

【表1-59】

[この文献は図面を表示できません]

【0948】

【表1-60】

[この文献は図面を表示できません]

【0949】

【表1-61】

[この文献は図面を表示できません]

【0950】

【表1-62】

[この文献は図面を表示できません]

【0951】

【表1-63】

[この文献は図面を表示できません]

【0952】

【表1-64】

[この文献は図面を表示できません]

【0953】

【表1-65】

[この文献は図面を表示できません]

【0954】

【表1-66】

[この文献は図面を表示できません]

【0955】

【表1-67】

[この文献は図面を表示できません]

【0956】

【表1-68】

[この文献は図面を表示できません]

【0957】

【表1-69】

[この文献は図面を表示できません]

【0958】

【表1-70】

[この文献は図面を表示できません]

【0959】

【表1-71】

[この文献は図面を表示できません]

【0960】

【表1-72】

[この文献は図面を表示できません]

【0961】

【表1-73】

[この文献は図面を表示できません]

【0962】

【表1-74】

[この文献は図面を表示できません]

【0963】

【表1-75】

[この文献は図面を表示できません]

【0964】

【表1-76】

[この文献は図面を表示できません]

【0965】

【表1-77】

[この文献は図面を表示できません]

【0966】

【表1-78】

[この文献は図面を表示できません]

【0967】

【表1-79】

[この文献は図面を表示できません]

【0968】

【表1-80】

[この文献は図面を表示できません]

【0969】

【表1-81】

[この文献は図面を表示できません]

【0970】

【表1-82】

[この文献は図面を表示できません]

【0971】

【表1-83】

[この文献は図面を表示できません]

【0972】

【表1-84】

[この文献は図面を表示できません]

【0973】

【表1-85】

[この文献は図面を表示できません]

【0974】

【表1-86】

[この文献は図面を表示できません]

【0975】

【表1-87】

[この文献は図面を表示できません]

【0976】

【表1-88】

[この文献は図面を表示できません]

【0977】

【表1-89】

[この文献は図面を表示できません]

【0978】

【表1-90】

[この文献は図面を表示できません]

【0979】

【表1-91】

[この文献は図面を表示できません]

【0980】

【表1-92】

[この文献は図面を表示できません]

【0981】

【表1-93】

[この文献は図面を表示できません]

【0982】

【表1-94】

[この文献は図面を表示できません]

【0983】

【表1-95】

[この文献は図面を表示できません]

【0984】

【表1-96】

[この文献は図面を表示できません]

【0985】

【表1-97】

[この文献は図面を表示できません]

【0986】

【表1-98】

[この文献は図面を表示できません]

【0987】

【表1-99】

[この文献は図面を表示できません]

【0988】

【表1-100】

[この文献は図面を表示できません]

【0989】

【表1-101】

[この文献は図面を表示できません]

【0990】

【表1-102】

[この文献は図面を表示できません]

【0991】

【表1-103】

[この文献は図面を表示できません]

【0992】

【表1-104】

[この文献は図面を表示できません]

【0993】

【表1-105】

[この文献は図面を表示できません]

【0994】

【表1-106】

[この文献は図面を表示できません]

【0995】

【表1-107】

[この文献は図面を表示できません]

【0996】

【表1-108】

[この文献は図面を表示できません]

【0997】

【表1-109】

[この文献は図面を表示できません]

【0998】

【表1-110】

[この文献は図面を表示できません]

【0999】

【表1-111】

[この文献は図面を表示できません]

【1000】

【表1-112】

[この文献は図面を表示できません]

【1001】

【表1-113】

[この文献は図面を表示できません]

【1002】

【表1-114】

[この文献は図面を表示できません]

【1003】

【表1-115】

[この文献は図面を表示できません]

【1004】

【表1-116】

[この文献は図面を表示できません]

【1005】

【表1-117】

[この文献は図面を表示できません]

【1006】

【表1-118】

[この文献は図面を表示できません]

【1007】

【表1-119】

[この文献は図面を表示できません]

【1008】

【表1-120】

[この文献は図面を表示できません]

【1009】

【表1-121】

[この文献は図面を表示できません]

実施例４４４
ＰＤＫ１キナーゼアッセイを以下のとおり行った。ＰＤＫ１（アミノ酸５１〜３５９）およびＡＫＴ２（アミノ酸ＥＥＱＥＭＦＲＤＦＤＹＩＡＤＷであるＰＩＦｔｉｄｅに融合されたアミノ酸１４０〜４６７）を、Ｎ末端にタグ化されたＧＳＴ融合タンパク質として昆虫細胞において発現させ、均一に精製した。酵素活性を結合ＰＤＫ１／ＡＫＴ／ＦＡＭ−クロスチド（ｃｒｏｓｓｔｉｄｅ）アッセイにおいて測定し、ＦＡＭ−クロスチドのリン酸化を標準的なＩＭＡＰプロトコル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）によって測定した。阻害研究のために、化合物をＤＭＳＯ中において４倍で用量設定し（ｔｉｔｒａｔｅｄ）、ＰＤＫ１、ＡＫＴ２およびＦＡＭ−クロスチド（最終濃度：０．７５ｎＭのＰＤＫ１、１０ｎＭの非リン酸化ＡＫＴ２および１００ｎＭのクロスチド基質）を含むアッセイ緩衝液（１０ｍＭ ＴｒｉｓＨＣｌ ｐＨ７．２；１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２；０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００；１ｍＭ ＤＴＴ）中に４０倍希釈した。最終濃度４０μＭのＰＤＫ１にＡＴＰを加えることによってキナーゼ反応を引き起こし、２５℃で３０分間インキュベートした。アッセイ産物を検出するために、そのキナーゼ反応物を、１：３の比でＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（１：６００ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ，５０％Ｂｕｆｆｅｒ Ａ，５０％Ｂｕｆｆｅｒ Ｂ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）と併せた。その混合物を２５℃で２時間インキュベートし、Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤにおいて４８５ｎｍにおける励起および５３０ｎｍにおける発光でプレートをスキャンした。蛍光偏光値「Ｐ」は、下記の式によって定義される。値「ｍＰ」は、各反応ウェルに対するＰ値に１０００倍を掛け合わせることによって、生成される。各ウェルに対する値「ΔｍＰ」は、そのウェルに対するｍＰ値から平均ネガティブコントロールに対するｍＰ値を引いた値である。
式：Ｐ＝（Ｆｐａｒ−Ｆｐｅｒｐ）／（Ｆｐａｒ＋Ｆｐｅｒｐ）
式中、「ｐａｒ」は、励起パネル（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ ｐｌａｎｅ）と平行の蛍光強度であり；「ｐｅｒｐ」は、励起パネルと垂直の蛍光強度である。ΔｍＰ値を化合物濃度の関数としてプロットし、そのデータを、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて４パラメータフィット（ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ）で分析した。

【1010】

インビトロ試験の結果を表２に示す。

【1011】

実施例４４５
無血清中においてＰＣ−３細胞を対象インヒビターで２時間処理し、次いで、ｐ−ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）レベルを検出するためにＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（ＭＳＤ）ホスホ−ａｋｔ３０８ＥＬＩＳＡキットを用いることによって、ホスホ−ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）の阻害に対するＥＣ_５０の測定を行った。

【1012】

ＰＣ−３細胞をトリプシンによって収集し、計数した。細胞を、１００μｌの成長培地（１０％ＦＢＳ，１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ）が入った、コーティングされた９６ウェル平底プレートに播種し（１５，０００細胞／ウェルで播種）、インキュベーターに一晩入れた。

【1013】

対象インヒビターを５０ｍＭでストックし、次いで、１００％ＤＭＳＯにおいて３０ｍＭに希釈した（４．８μｌの化合物＋１．６μｌのＤＭＳＯ）。３０ｍＭのストックから３倍希釈を行った（８μｌの１００％ＤＭＳＯ中に４μｌ）。１．０μｌのインヒビター溶液のアリコートをＳＦ Ｍｅｄｉｕｍに移した（深ウェルブロックを用いて）。

【1014】

コントロールウェルを以下のとおり調製した。ＤＭＳＯ高コントロールに対しては、１．０ｍｌのＳＦ中に１．０μｌの１００％ＤＭＳＯを加えた。ＰＣ−３細胞についての低コントロールに対しては、２ｍｌのＳＦ Ｍｅｄｉｕｍ中に５μＭのＷｏｒｔｍａｎｎｉｎ（１０μｌの１ｍＭ Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎストック）を加えた。上清培地を除去し、プレートから吸い取った（ｂｌｏｔ）。１００μｌのコントロール／培地または化合物／培地を細胞に加え、インキュベーターに２時間入れた。上清培地を除去し、プレートから吸い取った。５５μｌのＭＳＤ完全溶解緩衝液を加えた（１０ｍｌのＴｒｉｓ Ｌｙｓｉｓ緩衝液、２００μｌのプロテアーゼインヒビター、１００μｌのホスファターゼインヒビター１および１００μｌのホスファターゼインヒビターＩＩ）。プレートを４度で６０分間、プレートシェーカー上に置いた。

【1015】

各ウェルに１５０μｌのＢｌｏｃｋｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３％ＢＳＡ）を加えることによって、ＭＳＤプレートを１時間ブロッキングした。そのＭＳＤプレートをＴＢＳＴで４回洗浄し、５０μｌの溶解産物をＭＳＤプレートに移し、プレートシェーカー上に置き、軽く振盪しながら（速度３．５）４度でＯ／Ｎ振盪した。そのプレートをＴＢＳＴで４回洗浄した。

【1016】

検出するために、以下の検出抗体溶液を使用した：１ｍｌのＢｌｏｃｋｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（３％ＢＳＡストック，１％ＢＳＡ最終）；２ｍｌのＴＢＳＴ；および９１μｌのストック（０．３３μＭ）検出抗体（最終濃度１０ｎＭ）。２５μｌのＡｂ検出溶液を各ウェルに加えた。そのプレートを密閉し、軽く振盪しながら（速度３．５）室温で１時間インキュベートした。そのプレートをＴＢＳＴで４回洗浄した。１５０μｌのＲｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒを加えた（５ｍｌの４×ＭＳＤ Ｒｅａｄ Ｂｕｆｆｅｒ＋１５ｍｌの水）。最後に、すぐにそのプレートをＭＳＤプレートリーダーで読みとった。

【1017】

材料：ＰＣ−３（Ｆ１２Ｋ培地−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ｃａｔ♯２１１２７−０３０＋１０％ＦＢＳおよび１×ｐｅｎ−ｓｔｒｅｐ中で培養したもの）；Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙホスホ−ａｋｔ（Ｔｈｒ３０８）キット−ｃａｔ♯Ｋ１５１ＤＹＤ−１（ＭＳＤプレート、Ｔｒｉｓ Ｗａｓｈ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｂｌｏｃｋｉｎｇ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ａ、Ｒｅａｄ ｂｕｆｆｅｒ、Ｔｒｉｓ Ｌｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ、プロテアーゼインヒビター、ホスファターゼインヒビターＩ、ホスファターゼインヒビターＩＩおよび検出を備える）；Ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ−Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，ｃａｔ♯６８１６７５（１ｍＭストック、等分し、−２０度で保管）；および９６ウェルＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅコートプレート−Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ｃａｔ♯３５−４５１６（室温で保管）。

【1018】

結果を表２に示す。

【1019】

【表2-1】

[この文献は図面を表示できません]

【1020】

【表2-2】

[この文献は図面を表示できません]

【1021】

【表2-3】

[この文献は図面を表示できません]

【1022】

【表2-4】

[この文献は図面を表示できません]

【1023】

【表2-5】

[この文献は図面を表示できません]

【1024】

【表2-6】

[この文献は図面を表示できません]

【1025】

【表2-7】

[この文献は図面を表示できません]

【1026】

【表2-8】

[この文献は図面を表示できません]

【1027】

【表2-9】

[この文献は図面を表示できません]

【1028】

【表2-10】

[この文献は図面を表示できません]

表２では、ＩＣ_５０値を、インビトロにおけるホスホ（ｐｈｏｓｐｏ）−ＰＤＫ１の阻害に基づいて決定し、ＥＣ_５０値を、ＭＳＤを用いたときの細胞におけるＰ３０８Ａｋｔの阻害に基づいて決定した。「Ａ」は、ＩＣ_５０≦０．１μＭを表し；「Ｂ」は、０．１μＭ〜１μＭのＩＣ_５０を表し；「Ｃ」は、１μＭ〜５μＭのＩＣ_５０を表し；そして「Ｄ」は、ＩＣ_５０≧５μＭを表す。「ａ」は、ＥＣ_５０≦１μＭを表し；「ｂ」は、１μＭ〜１０μＭのＥＣ_５０を表し；そして「ｃ」は、ＥＣ_５０≧１０μＭを表す。

【1029】

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載してきたが、本発明者らの基本的な例は、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更され得ることが明らかである。それゆえ、本発明の範囲が、例として示された特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることが認識されるだろう。