特許 6016974 瘢痕治療用シリコーン製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6016974

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年10月26日

(54)【発明の名称】瘢痕治療用シリコーン製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/34 20060101AFI20161013BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/216 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/235 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 47/14 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/275 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/12 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20161013BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/34

   A61P17/02

   A61K31/216

   A61K31/235

   A61K47/22

   A61K47/14

   A61K47/10

   A61K31/275

   A61K31/12

   A61K47/04

   A61K9/06

【請求項の数】17

【外国語出願】

【全頁数】23

(21)【出願番号】特願2015-90815(P2015-90815)

(22)【出願日】2015年4月27日

(62)【分割の表示】特願2012-516337(P2012-516337)の分割

【原出願日】2010年6月18日

(65)【公開番号】特開2015-166362(P2015-166362A)

(43)【公開日】2015年9月24日

【審査請求日】2015年4月30日

(31)【優先権主張番号】12/487,489

(32)【優先日】2009年6月18日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511307100

【氏名又は名称】アドバンスド バイオ−テクノロジーズ，インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＤＶＡＮＣＥＤ ＢＩＯ−ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＥＳ，ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】110000110

【氏名又は名称】特許業務法人快友国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ギルボー，ポール

【審査官】 星 功介

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００７−１１９７４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／１３３７２０（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００５／０６５１３６（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

創傷の治癒を促進させるとともに、前記創傷の部位において後に創成される皮膚組織の特性を向上させるための展延性製剤であって、当該製剤が：
ａ）揮発性成分と；
ｂ）前記揮発性成分が蒸発する間に、約９５華氏温度以上１００華氏温度以下の範囲でシロキサンマトリクスを形成することができ、前記製剤の全質量の２５質量％以上６０質量％以下で含まれるシロキサンマトリクス前駆体と；
ｃ）前記シロキサンマトリクス前駆体に低混和性及び低溶解性を有する活性成分であって、前記活性成分は、オクチノキセート及びオクチサレートから選択される日焼け止め作用を有する薬剤を含む活性成分と；
ｄ）ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル及びペンチレングリコールからなる群から選択される少なくとも一種を含む揮発性助剤と；を含み、
前記揮発性助剤が、前記活性成分とともに複合体を形成して、可溶化された活性成分を形成することができ、
前記揮発性成分を、前記製剤の全質量に対して１２質量％以上４５質量％以下含み、
前記シロキサンマトリックス前駆体は、少なくとも、ジメチコン クロスポリマ、ヒュームドシリカ及びジメチコンを含み、
前記複合体が、前記シロキサンマトリクス前駆体に混和性であり、
前記揮発性助剤の少なくとも一部が、前記シロキサンマトリクスの形成時に、前記製剤から蒸発することを特徴とする、製剤。

【請求項2】

前記活性成分が、さらに、オクトクリレン及びオキシベンゾンのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の展延性製剤。

【請求項3】

前記活性成分が、さらに、オクトクリレン及びオキシベンゾンを含む、請求項１又は２に記載の展延性製剤。

【請求項4】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の５質量％以上４０質量％以下である、請求項１〜３のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項5】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の５質量％以上４０質量％以下である、請求項３に記載の展延性製剤。

【請求項6】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の１５質量％以上３５質量％以下である、請求項１〜５のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項7】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の１５質量％以上３５質量％以下である、請求項３に記載の展延性製剤。

【請求項8】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の２５質量％以上３０質量％以下である、請求項１〜７のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項9】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の２５質量％以上３０質量％以下である、請求項３に記載の展延性製剤。

【請求項10】

前記揮発性助剤は、前記製剤の全質量の５質量％以上５０質量％以下であり、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル及びペンチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１〜９のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項11】

局所適用のための展延性製剤であって、前記製剤が；
ａ）環状シロキサンを含み、前記製剤の全質量の１２質量％以上４５質量％以下である揮発性成分と；
ｂ）ジメチコン、ジメチコンクロスポリマ及びヒュームドシリカを含み、前記製剤の全質量の２５質量％以上６０質量％以下であるシロキサンマトリクス前駆体と；
ｃ）オクチノキセート、オクチサレート若しくはオキシベンゾン又はこれらのいずれかの組合せを含む日焼け止め作用を有する薬剤を含む活性成分と；
ｄ）前記製剤の全質量の５質量％以上５０質量％以下である揮発性助剤と；を含み、
前記揮発性成分を、前記製剤の全質量に対して１２質量％以上４５質量％以下含み、
前記揮発性助剤が、前記活性成分とともに複合体を形成して、可溶化された活性成分を形成することができ、
前記複合体が、前記シロキサンマトリクス前駆体に混和性であり、
前記揮発性助剤の少なくとも一部が、前記製剤から蒸発して前記シロキサンマトリクス前駆体からシロキサンマトリクスを形成する、製剤。

【請求項12】

前記活性成分が、少なくともオクチノキセート及びオクチサレートを含む、請求項１１に記載の展延性製剤。

【請求項13】

前記活性成分が、少なくともオクトクリレン及びオキシベンゾンを含む、請求項１１又は１２に記載の展延性製剤。

【請求項14】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の１５質量％以上３５質量％以下である、請求項１１〜１３のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項15】

前記日焼け止め作用を有する薬剤は、前記製剤の前記質量の２５質量％以上３０質量％以下である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項16】

前記揮発性成分は、環状ペンタシロキサンである、請求項１１〜１５のいずれかに記載の展延性製剤。

【請求項17】

前記揮発性助剤は、ジメチルイソソルビド、ミリスチン酸イソプロピル及びペンチレングリコールからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１１〜１６のいずれかに記載の展延性製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

［関連出願の参照］
本出願は、２００９年６月１８日出願、米国特許出願第１２／４８７，４９８号の優先権を主張する。

【背景技術】

【0002】

皮膚の完全性を損なう裂傷及びその他の創傷は、ほとんどの人が経験したことがあるありふれたものであり、擦りむいた膝といった日常的なものから、刺し傷又は重度の火傷といった命にかかわるものまである。多くの皮膚の破損は、瘢痕を経て美観を損なう可能性がある。

【0003】

瘢痕組織の発生は、損傷に対する防御反応であり、皮膚の破損箇所を修復し、潜在的な感染及び再損傷部位を除去する。しかし、瘢痕組織の過剰な形成は、周囲の皮膚の色素又は粘稠性を欠く、固い真皮表面を生じさせることがある。普通の皮膚とは異なる瘢痕組織の柔軟性と弾力性のため、瘢痕組織は、傷を受けた者の生活を最終的に制限することがある。瘢痕組織は、一般的に周辺の皮膚組織より丈夫である。このことは、膝又は肘の上あるいは後ろなど、皮膚が変形応力と弾性応力にさらされる瘢痕組織に特に当てはまる。このような場所は、皮膚／瘢痕組織の境界で、裂傷を受ける可能性がある。掌線などの曲げることを容易にする生来の溝を有する場所を覆う瘢痕組織、特に新しい瘢痕組織は、多くの場合これらの屈曲する線においては弱い。手を開いたり閉じたりすることで生じる伸縮が、これらの生来の溝で瘢痕組織を破裂させることがあり、溝の両側に瘢痕組織の蓄積をもたらし、手を動かしただけで裂けてしまう、更に高い脆弱性を有する組織を、溝の中に新たに形成させる要因になる。一般的に、創傷部位の生来の組織分布が、再裂傷の可能性を高めて、治癒時間を長引かせることになる。

【0004】

瘢痕が、分厚く、硬く、及び非弾性になるにつれて、形成の間及び後に瘢痕化した部位が自然に収縮するので、瘢痕組織の柔軟性と弾力性が更に失われてしまう。結果として、火傷の犠牲者など広範囲の皮膚損傷を負った者の動作は、かなり制限されることがある。重篤な火傷を負った手は、握りしめたまま動かせなくなることがある。火傷による腰周辺の瘢痕組織は、多くの人が当たり前だと思うねじれ運動を妨げることがある。

【0005】

創傷を治療するいくつかの製剤が処方され、治癒する間に形成される瘢痕組織の特性に良い効果を与えている。例えば、いくつかの創傷ドレッシングは、創傷の乾燥を減少させる若しくは紫外線暴露を防止するといった機能を有する。このような調合物は、度重なる亀裂と乾燥を防ぐことができ、その結果、とりわけ、この調合物を欠いて形成された瘢痕組織と比べて、改善された柔軟性、弾力性、及び色特性を有する瘢痕組織が形成される。

【0006】

いくつかの調合物は、ゲルなど、厳密に言えば有機物質で作られている。ゲルは、創傷ドレッシングとして適する特性を有する。ゲルは、創傷に直接接触させて冷やすことができ、更に創傷が汚染を受けない状態にしておくことができる。ゲルのその他の有用な特性は、その粘稠度である：多くのゲルは、弾力性や変形能が、皮膚と類似しているので、皮膚及び組織表面に付着したゲルは、治癒創傷の部位で裂けることなく又は応力を生じさせることなく、皮膚及び組織表面と共に曲がり、まとまり、及び伸縮することができる。

【0007】

しかし、ゲルは、時間がたつと急速に乾燥し、構造的に及び／又は化学的に崩壊するので、通常ゲルを再度塗布しなければならない。このことは、特に乾燥によりドレッシングの粘稠度が固くなった場合は、患者にとって痛みを伴うプロセスになることがある。いくかのゲルは、水分を吸収して柔らかな又は液体の粘稠度になる。ゲルの粘稠度が損なわれると、バクテリア感染の可能性が高まる。

【0008】

一般的に、シロキサンゲルは、他のゲル製品より創傷組織と瘢痕組織の治療において優れていることが、わかっている。シロキサンゲルは、創傷部位の上にシリコーンベースのポリママトリクスを形成することにより機能する。例えば、ジメチコン、ジメチコンクロスポリマ、及びその他のシロキサン誘導体といったポリマ前駆体は、創傷部位に塗布される展延性の(spreadable,塗り広げることができる)製剤に含有されている。いくつかのポリマ前駆体の調合物は、ヒュームドシリカを含む。この製剤は、創傷部位へ製剤を塗布すると蒸発し始める揮発性成分も含む。この展延性の製剤から揮発性化合物が蒸発すると、ポリママトリクスが形成を始める。多くの場合、特に、この調合物がヒュームドシリカを含む場合は、この製剤はチキソトロピックである。チキソトロピックの調合物は、創傷への塗布など応力がかかると、固い粘稠度から噛みタバコのような粘稠度に変化し、応力がなくなると、流動性の少ない固さに戻る。この特性によって、シロキサンゲル前駆体の調合物は、創傷を覆う比較的薄い層に容易に広がり、この創傷部位で最小の応力とずれで、この創傷部位から流れ出ることなく場所に留まることができる。

【0009】

シロキサンゲルの他の利点は、いくつかのゲルが瘢痕の形成時に、瘢痕組織の特性に対する有益な効果を有することを示したものであり、瘢痕の度合いを減少させて、瘢痕組織の質感を改善し、治癒した創傷の最終的な外見が、より周囲の皮膚に類似することである。例えば、いくつかのシロキサン製剤は、成長中の又は新しく形成される瘢痕組織に塗布すると、瘢痕を見事に消して、持続的に塗布することにより、ほとんど消滅させる能力があることが証明されている。

【0010】

創傷の治癒を補助する、市場に出ている他の展延性の製剤とは違い、ある程度の重合が起きてシロキサンポリママトリクスを形成すると、結果として得られたゲルは、一般的に、長時間にわたりその粘稠度を保持する能力を有する。その上、塗布されない製品は、塗布されるまで「硬化」しないシロキサンポリママトリクス前駆体として適用することができるので、他のタイプのゲルよりも保管し易く、使い易い。

【0011】

シロキサンゲルは、成長中の瘢痕組織に対してこのような有益な効果を有するので、このような製剤は、ゲルに更なる有用な機能を与える添加剤を包含する能力も有することが望ましい。例えば、上述のシリコーンベースの調合物は、瘢痕を減少させる優れた特性を示すが、成長中の瘢痕組織は、紫外線及びその他の波長の放射線にさらされると、色及び／又は質感の変化、並びに熱損傷といった他のタイプの損傷の影響を受け易い。マトリクス形成時に保持される調合物に、日焼け止め作用のある化合物を組み込むことが望ましい。また、ゲルの局所塗布により最適に手当てされた火傷及びその他の損傷は、創傷が瘢痕になり始めてもなお、非常な痛みを伴うことがある。しかし、マトリクス形成製剤の塗布は、鎮痛剤の局所塗布を妨げることがある大部分の包帯タイプの被覆剤とは違って、局所ゲルは簡単にはずしたり再度置いたりできない。したがって、マトリクス形成製剤は、少なくとも一の疼痛緩和化合物を含むことが望ましい。

【0012】

残念なことに、シロキサンマトリクス前駆体の使用は、シリコーン創傷ドレッシングに含まれ得るさまざまな添加剤を、大幅に制限してきた。多くの望ましい添加剤は、展延性の製剤を含むジメチコンとその他のシロキサン誘導体といったマトリクス前駆体の混合物中に容易に溶媒和されない。例えば、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、及びオキシベンゾンといった、多くの効果的で一般的に用いられる日焼け止め添加剤は、予め重合された製剤中に十分に溶解しないことがある。予め重合された製剤中の溶解度が低い、望ましい添加剤の他の例は、例えば、酢酸ヒドロコルチゾンなど疼痛や炎症を減少させる、コルチドンタイプの化合物を含む。

【0013】

シロキサンマトリクスを形成する創傷製剤の利点を生かし、更に、シリコーン創傷ドレッシング製剤中に不溶性の添加剤を包含させる方法は、創傷ドレッシング製剤の技術の大幅な進歩として歓迎されるであろう。

【発明の概要】

【0014】

驚くべきことに、マトリクス前駆体に対して溶解性が制限されている又は不溶性である活性成分とともに、所定の揮発性助剤を（揮発性成分に加えて）使用することで、シリコーンマトリクスへ前記活性成分を取り込むことができることを見出した。
更に驚くべきことに、成形マトリクスへこの活性成分の取り込みを可能にするこの複合体は、、優れた揮発性を実際に維持する揮発性助剤がこの活性成分と複合され、しかも、成長中のマトリクスがこの複合化された助剤が蒸発する能力を妨げることが予想されるにもかかわらずである。
驚くべきことに、この揮発性助剤は、この活性成分を有するマトリクス内に取り込まれない。代わりに、助剤なしではマトリクス前駆体中に溶けない不溶性の活性成分は、マトリクス形成中にマトリクス内に取り込まれたままの状態を維持する。揮発性助剤がこの活性成分に複合されたままでなく、分離し、蒸発して失われるにもかかわらずである。更に驚くべきことに、活性成分は、マトリクス内で移動性を有し、ゲルを通って創傷部位に移動する能力をもたらす。このことは、鎮痛添加剤の効果から明らかである。
更に、揮発性助剤の蒸気圧は、活性成分と複合化したり、活性成分とともにシロキサンマトリクス内に取り込まれることによって、減少することが予想される。しかしながら、十分な蒸気圧を維持しており、きれいに蒸発する。ここに特定されるような揮発性助剤を使用すると、シリコーンマトリクス形成製剤に、さまざまなタイプの添加分を取り込むことができることができる。本発明は、シリコーン前駆体の混合物製剤への不溶性の活性成分の取り込みを可能にして、シロキサンゲルの創傷治癒技術の有用性を大幅に拡げる。

【図面の簡単な説明】

【0015】

【図1】図１は、乾燥試験の結果である。一番下、真ん中、及び一番上の曲線は、日焼け止め剤含有のゲル、鎮痛剤含有のゲル、及びコントロールのゲルの乾燥結果を、それぞれグラフを使って示したものである。

【発明を実施するための形態】

【0016】

［シロキサンマトリクス前駆体］
本発明のマトリクス形成組成物は、シロキサンマトリクス前駆体、揮発性成分、活性成分、及び揮発性助剤を含む。この組成物を創傷又は瘢痕部位に適用すると、揮発性成分及び揮発性助剤は、１）マトリクス形成に関与する成分、並びに２）マトリクスに存在する一又はそれ以上の活性成分を残して、この組成物から部分的に又は完全に蒸発する。一般的に、マトリクス形成に関与する成分は、一又はそれ以上のシロキサンを有し、一又はそれ以上のシロキサンは、環状ヒドロカルビル基などの有機成分を含有するといった有機特性を有する。好ましくは、ジメチコン及びジメチコンクロスポリマといったポリジメチルシロキサンである。ジメチコンやジメチコンクロスポリマの代わりに又はこれらに加えて、他のポリジメチルシロキサンを用いてポリママトリクスを形成してもよい。
特に、他のポリシロキサンや他のジアルキルポリシロキサンを含む重合反応は以下に挙げる揮発性成分、揮発性助剤、及び活性成分と共に用いるときに、本発明の利点を示すマトリクスを形成することができると考えられている。このようなマトリクスは、本発明の範囲内である。ヒュームドシリカは、予め重合された組成物に、チキソトロピックな粘稠性を与える。ヒュームドシリカは、ゲルの構造にも関与するが、重合プロセスにおけるヒュームドシリカの貢献又は関与は、たとえあったとしても明らかではない。
揮発性成分を有する場合は、一般的に製剤中のマトリクス前駆体は、例えば、１、２、４、６、１２ヶ月又はそれ以上の長期間、顕著な重合を受けることなく、室温（２５Ｋ）で保管可能である。マトリクス前駆体は、ジメチコンクロスポリマ、並びにジメチコンといったクロスポリマ成分を含むことが好ましい。いくつかの実施態様では、シロキサン成分が、約２５質量％以上６０質量％の質量パーセントの範囲で存在する。好ましい実施態様では、シロキサン成分は、３０質量％以上５０質量％以下の範囲で存在する。より好ましい実施態様では、シロキサン成分は、約３５質量％以上４５質量％以下の範囲の量で存在する。シロキサン成分は、ジメチコンが好ましい。クロスポリマ成分は、約０．５質量％以上８質量％以下の範囲の量で存在するのが好ましく、約１．５質量％以上５質量％以下の範囲で存在するのがより好ましい。

【0017】

［揮発性成分］
本発明の組成物は、揮発性成分（以下に述べる揮発性助剤と区別される）を含む。一般的に、揮発性成分は、組成物を創傷部位に塗布すると蒸発を始める。いくつかの実施態様では、蒸発が始まるとシロキサンマトリクスの形成が直ちに始まり、蒸発は更に進行する。他の実施態様では、揮発性成分が蒸発する間のある時期においてシロキサンマトリクスは、かなり形成し始めるが、その時期より前には、ほんの少ししか形成しない。好ましい実施態様では、揮発性成分の重合への関与は、制限されているかまったくないが、マトリクス前駆体中に容易に溶媒和又は溶解する。
好ましい例は、シロキサン重合における反応物としてほとんど又は全く関与しない揮発性シロキサン化合物である。例えば、環状シロキサンは、概して、シロキサン類において高い溶媒和特性と揮発性特性を示し、全てのシランの酸素原子が重合に利用できないという事実により、概して、マトリクス形成における環状シロキサンの関与は比較的低い。水素又は４未満の炭素原子のヒドロカルビル基を含む構成物質を有する、シクロペンタシロキサンがより好ましい。より好ましくは、水素又は１の炭素原子のヒドロカルビル基を含む成分が最も好ましい。揮発性成分の好ましい量は、約１２質量％以上４５質量％以下の範囲である。より好ましくは、約１５質量％以上２８質量％以下の範囲であり、さらに好ましくは、約２０質量％以上２５質量％以下の範囲である。

【0018】

揮発性成分は、約３０℃以上４０℃以下の範囲の一又はそれ以上の温度で１５分後に、揮発成分の５０パーセント超が蒸発されるような量で存在することが好ましい。

【0019】

概して、この揮発性成分は、その一部又は全体が蒸発すると、ポリママトリクスが形成を始めるように機能する。従って、いくつかの実施態様では、揮発性成分の存在は、重合プロセスを完全に又は部分的に阻害することがあり、揮発を開始すると、重合速度が上がるように作用する。概して、本発明の組成物は、上記の化合物に特に限定されるものではなく、創傷に塗布する前はシロキサンマトリクスの形成を完全に又は部分的に阻害するが、創傷に製剤を塗布すると蒸発し始め、シロキサンマトリクス形成の完了によって完全に又は部分的に蒸発されるような相対量で使用され得る化合物を広く含むことができる。いくつかの実施態様では、揮発性成分の蒸発は、完全な蒸発の前に経時的に停滞する。他の実施態様では、揮発性成分の蒸発は、シロキサンマトリクスが完全に形成された後も継続する。揮発性成分の蒸発は、３時間以内で当初質量（保管時の濃度）の５％未満が好ましいが、いくつかの実施態様では、揮発成分の蒸発は、３時間以内で当初質量の１０、２０、及び３０％を超える範囲内である。いくつかの実施態様では、使用前及び保管中の揮発性成分濃度の質量パーセントは、約５質量％以上約４０質量％以下の範囲である。別の実施態様では、使用前及び保管中の揮発性成分濃度の質量パーセントは、約１５質量％以上約３５質量％の範囲である。好ましい実施態様では、使用前及び保管中の揮発性成分濃度は、約１８質量％以上約３０質量％の範囲である。

【0020】

［活性成分及び揮発性助剤］
本発明の創傷治癒製剤は、揮発性助剤を含有する。理論に拘束されるのを望むものではないが、揮発性助剤は、マトリクス前駆体中に活性成分を溶媒和するのを補助すると考えられている。ある種の活性成分に伴って揮発性助剤として機能するある種の化合物は、成長中のマトリクスに取り囲まれてそれ自身は最終的には揮発されない活性成分と化学的に関連があるという事実にもかかわらず、かなり揮発する能力を有することが見出されている。

【0021】

一般的な紫外線吸収剤は、シロキサンマトリクス前駆体を含む溶液中に容易に溶解しない。しかし、多くの紫外線吸収剤は、ミリスチン酸エステルが存在するシロキサンマトリクス前駆体溶液中に溶媒和することがある。例えば、以下のさまざまな化学構造を有するエスカロール紫外線吸収剤は、シロキサンマトリクスに導入されることができる。

【化1】

【0022】

一実施態様では、活性成分は、少なくとも一の芳香環を含む紫外線吸収化合物である。より好ましい実施態様では、この活性成分は、ＩＳＰケミカルから入手可能な一又はそれ以上のエスカロール化合物であり、この揮発性助剤は、１）約６以上１３以下の炭素原子の炭素鎖長を有する直鎖酸と、２）メタノール、エタノール、又は約３以上約８以下の炭素原子の全炭素含有量を有する第二アルコールと、のエステルである。より好ましい実施態様では、揮発性助剤は、メタノール、エタノール、又は約３以上約８以下の炭素原子の全炭素含有量を有する第二アルコールからのミリスチン酸エステルであり、活性成分は、エスカロール化合物である。更に好ましい実施態様では、揮発性助剤は、ミリスチン酸イソプロピルであり、活性成分は、オクトクリレン（ＩＳＰエスカロール５９７）、オクチノキサート（ＩＳＰエスカロール５５７）、オクチサレート（ＩＳＰエスカロール５８７）、又はオキシベンゾン（ＩＳＰエスカロール５６７）である。調合物中の日焼け止め活性成分は、約５質量％以上４０質量％以下の範囲の総計量で存在するが、約１５質量％以上３５質量％以下の範囲の量がより好ましい。いくつかの実施態様では、日焼け止め活性成分は、約２５質量％以上３０質量％以下の範囲の量で存在する。

【0023】

一般に、揮発性助剤は、１）約６以上１３以下の炭素原子の炭素鎖を有する直鎖酸と２）メタノール、エタノール、又は約３以上約８以下の炭素原子の全炭素含有量を有する第二アルコールとのエステルであり、より好ましくは、ミリスチン酸イソプロピル；３又はそれ以上の炭素の直鎖及び一又はそれ以上のヒドロキシル基を具えるグリコールであり；全てのヒドロキシル基は、終末炭素を含む炭素に隣接し；ペンチレングリコールがより好ましく；又は置換若しくは非置換イソソルビド；及びジメチルイソソルビドが好ましい。

【0024】

一般の抗炎症化合物の多くは、ステロイド化合物構造に基づいている。シロキサンマトリクス前駆体の溶液中に難溶解性を有するいくつかのステロイドは、グリコール及び／又はイソソルビド化合物が存在するシロキサンマトリクス前駆体溶液中に溶媒和され得ることが見出されてきた。

【0025】

一実施態様では、活性成分は、ステロイド化合物であり、揮発性助剤は、３又はそれ以上の炭素の直鎖と、一又はそれ以上のヒドロキシル基とを含むグリコールであり、全てのヒドロキシル基は、終末炭素を含む隣接する炭素に上にある。より好ましい実施態様では、揮発性助剤は、３以上７以下の炭素の直鎖と、一つが末端炭素に結合された２つのヒドロキシル基とを具えるグリコールであり、その活性成分は、ステロイド化合物である。更に好ましい実施態様では、揮発性助剤は、ペンチレングリコールであり、その活性成分は、酢酸ジヒドロコルチゾンである。

【0026】

一実施態様では、活性成分は、ステロイド化合物であり、揮発性助剤は、置換又は非置換イソソルビドを含む。更に好ましい実施態様では、活性成分は、コルチゾンであり、揮発性助剤は、二置換イソソルビドを含む。更に好ましい実施態様では、揮発性助剤は、ジメチルイソソルビドであり、その活性成分は、酢酸ジヒドロコルチゾンである。

【0027】

一実施態様では、活性成分は、ヒドロコルチゾン化合物であり、グリコール化合物とイソソルビド化合物との両方を含む活性成分を用いる。好ましい化合物においては、その活性成分は、酢酸ヒドロコルチゾンである。

【0028】

ステロイド化合物は、０．１質量％以上８質量％以下の範囲の量で存在するのが好ましい。約０．５質量％以上３質量％以下の範囲の量が、更に好ましい。

【0029】

グリコール及びイソソルビドは、５質量％以上４０質量％以下のパーセントの範囲（両方存在する場合は総合重量）の量で存在する。好ましい実施態様では、双方それぞれ５質量％以上５０質量％以下の範囲の量で存在する。別の実施態様では、グリコールとイソソルビドは、１０質量％以上２５質量％以下の範囲で存在し、０質量％以上１５質量％以下となる。

【0030】

より深い浸透が要求される場合は、ミリスチン酸イソプロピルの代わり、日焼け止め活性成分とともにグリコール及びイソソルビド成分を用いてもよいことに留意すべきである。

【0031】

本発明の組成物は、例えば、ヒュームドシリカ、ジメチコン、及びジメチコンクロスポリマといったマトリクス前駆体と、例えば、シクロペンタシロキサンといった揮発性成分とを互いに混合することにより調製してもよい。前述の化合物を、互いに混合し、シロキサンのベースを形成させた。一般的に、活性成分は、揮発性助剤と混合されて混合物を形成するが、この混合物は、組成物のバランスにそれを導入する前にシロキサンのベースに添加される。一実施態様では、このベースは、シクロペンタシロキサン及びジメチコンクロスポリマのみを含有する。次いで、混合物をベースと混ぜ合わせる。一般的に、活性と揮発性助剤とを予め混合するのが望ましい。しかし、いくつかのケースでは、揮発性助剤と活性以外の全ての成分とを組み合わせ、活性を最終ステップにおいて製剤に添加してもよい。
本明細書の開示は、以下の項目で表される態様を採ることができる。
（項目１）
創傷の治癒を促進させるとともに、前記創傷の部位において後に創成される皮膚組織の特性を向上させるための展延性製剤であって、当該製剤が：
ａ）揮発性成分と；
ｂ）前記揮発性成分が蒸発する間に、約９５華氏温度以上１００華氏温度以下の範囲で、シロキサンマトリクスを形成することができるシロキサンマトリクス前駆体と；
ｃ）前記シロキサンマトリクス前駆体に低混和性及び低溶解性を有する活性成分と；
ｄ）揮発性助剤と；を含み、
前記揮発性助剤が、前記活性成分とともに複合体を形成して、可溶化された活性成分を形成することができ、前記複合体が、前記シロキサンマトリクス前駆体に混和性であり、前記揮発性助剤の全部又は一部分が、前記シロキサンマトリクスの形成時に前記製剤から蒸発することを特徴とする製剤。
（項目２）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、約６個以上１３個以下の範囲の炭素原子の炭素鎖長を有する直鎖酸と、メタノール、エタノール、又は約３個以上８個以下の範囲の炭素原子の総炭素含有量を有する第二アルコールとのエステルであることを特徴とする製剤。
（項目３）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、３又はそれ以上の炭素の直鎖と、１又はそれ以上のヒドロキシル基でなるグリコールであり；全てのヒドロキシル基が、終末炭素を含む隣接する炭素上にあることを特徴とする製剤。
（項目４）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、置換イソソルビド又は非置換イソソルビドであることを特徴とする製剤。
（項目５）
項目１に記載の展延性製剤において、前記活性成分が、日焼け止め作用を有する薬剤を含むことを特徴とする製剤。
（項目６）
項目１に記載の展延性製剤において、前記活性成分が、抗ヒスタミン作用又は鎮痛作用を有する薬剤を含むことを特徴とする製剤。
（項目７）
項目５に記載の展延性製剤において、前記活性成分が、オクトクリレン（ＩＳＰエスカロール５９７）、オクチノキサート（ＩＳＰエスカロール５５７）、オクチサレート（ＩＳＰエスカロール５８７）、又はオキシベンゾン（ＩＳＰエスカロール５６７）の一又はそれ以上を含むことを特徴とする製剤。
（項目８）
項目６に記載の展延性製剤において、前記活性成分が、米国薬局方の酢酸ヒドロコルチゾンを含むことを特徴とする製剤。
（項目９）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ジメチルイソソルビドを含むことを特徴とする製剤。
（項目１０）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ミリスチン酸イソプロピルを含むことを特徴とする製剤。
（項目１１）
項目１に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ペンチレングリコールを含むことを特徴とする製剤。
（項目１２）
項目６に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ミリスチン酸イソプロピルを含むことを特徴とする製剤。
（項目１３）
項目８に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ジメチルイソソルビドを含むことを特徴とする製剤。
（項目１４）
項目１３に記載の展延性製剤において、前記揮発性助剤が、ペンチレングリコールを含むことを特徴とする製剤。
（項目１５）
項目１に記載の展延性製剤において、前記シロキサンマトリクス前駆体が、ジメチコンクロスポリマ、ヒュームドシリカ、及びジメチコンを含むことを特徴とする製剤。
（項目１６）
項目１に記載の方法において、前記揮発性成分が、シクロペンタシロキソンであることを特徴とする方法。
（項目１７）
創傷の治癒を促進させ、瘢痕組織を回復させる、展延性製剤の調製方法であって、前記製剤が；
ａ）揮発性成分と；
ｂ）前記揮発性成分が蒸発する間に、約９５華氏温度以上１００華氏温度以下の範囲で、シロキサンマトリクスを形成することができるシロキサンマトリクス前駆体と；
ｃ）前記シロキサンマトリクス前駆体に低混和性及び低溶解性を有する活性成分と；
ｄ）揮発性助剤と；を含み、
前記揮発性助剤が、前記活性成分とともに複合体を形成して、可溶化された活性成分を形成することができ、前記複合体が、前記シロキサンマトリクス前駆体に混和性であり、前記揮発性助剤の全部又は一部分が、前記シロキサンマトリクスの形成時に前記製剤から蒸発するものであり、
前記方法が、
ａ）前記活性成分を提供するステップと；
ｂ）前記揮発性助剤を提供するステップと；
ｃ）シロキサンマトリクス前駆体を提供するステップと；
ｄ）混和性を有する、前記揮発性助剤と前記活性成分との複合体を形成するステップと；
を具えることを特徴とする方法。
（項目１８）
項目１７に記載の方法であって、前記シロキサンマトリクス前駆体が、ジメチルクロスポリマ、ヒュームドシリカ、及びジメチコンを含み、前記揮発性成分が、シクロペンタシロキサンを含むことを特徴とする方法。
（項目１９）
項目１７に記載の方法であって、前記揮発性助剤が、ミリスチン酸イソプロピルを含み、前記活性成分が、オクトクリレン（ＩＳＰエスカロール５９７）、オクチノキサート（ＩＳＰエスカロール５５７）、オクチサレート（ＩＳＰエスカロール５８７）、又はオキシベンゾン（ＩＳＰエスカロール５６７）の一又はそれ以上を含むことを特徴とする方法。
（項目２０）
項目１７に記載の方法であって、前記揮発性助剤が、ペンチレングリコール及び／又はジメチルイソソルビドを含み、前記活性成分が、酢酸ヒドロコルチゾンを含むことを特徴とする方法。

【実施例1】

【0032】

［３０ＳＰＦの日焼け止め含有の瘢痕用ゲル］
瘢痕用ゲルは、１０．０％のオクトクリレン、７．５％のオクチノキサート、５．０％のオクチサレート、６．０％のオキシベンゾン、８．０％のミリスチン酸イソプロピル、３６％のジメチコン、３．５％ヒュームドシリカ、２％のジメチコンクロスポリマ、及び２２％のシクロペンタシロキサンを含む。全てのパーセンテージは重量／重量である。オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾンは、ＵＶＡ及びＵＶＢ抵抗を提供する。これらを、ミリスチン酸イソプロピルと予め混合した。シクロペンタシロキサンとジメチコンクロスポリマを混ぜ合わせたものに、この混合物を添加した。次に高せん断混合プロセス（排出装置）を用いて、ヒュームドシリカを混合物全体に添加した。最後にジメチコンを添加して、均質になるまで混合物を混合しダマや目に見える分離がない粘性のある不透明のゲルを得た。調合物は、３０又はそれ以上のＳＰＦ評価を有する。乾燥試験（一定重量に到達するのにかかる時間）（図１を参照されたい）を行ったところ、この調合物は、オクトクリレン、オクチノキサート、オクチサレート、オキシベンゾン、及びミリスチン酸イソプロピル（コントロールの調合物）のない調合物と、本質的に同じ時間で乾燥した。日焼け止め添加剤を添加しても、調合物の乾燥は、感知できるほどには遅くならない。

【実施例2】

【0033】

［酢酸ヒドロコルチゾン含有の瘢痕用ゲル］
瘢痕用ゲルは、１．０％の酢酸ヒドロコルチゾン、５．０％のプロピレングリコール、８．０％のジメチルイソソルビド、１２．０％のペンチレングリコール、４５．０％のジメチコン、３．０％のヒュームドシリカ、２．０％のジメチコンクロスポリマ、及び２４．０％のシクロペンタシロキサンを含む。全てのパーセンテージは、重量／重量である。酢酸ヒドロコルチゾンを、ペンチレングリコール、ジメチルイソソルビド、及びプロピレングリコールに予め混合し、メインバッチに添加する前に、少し温めて十分に混合させた。高せん断混合プロセス（排出装置）を用いて、メインバッチを調製した。ダマや目に見える分離は観察されなかった。得られたバッチは、均一で少し不透明であった。乾燥試験を行ったところ（図１を参照されたい）、この調合物は、酢酸ジヒドロコルチゾン、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビド（コントロールの調合物）のない調合物と、実質的に同じ時間で乾燥した。疼痛／掻痒緩和剤を添加しても、調合物の乾燥は、感知できるほどには遅くならない。

【実施例3】

【0034】

［乾燥試験の実験の詳細］
「３０ＳＰＦの日焼け止め含有の瘢痕用シリコーンゲル」の詳細
上の実施例１に記載の「３０ＳＰＦ日焼け止めシリコーン瘢痕用ゲル」は、以下のＦＤＡに認可された日焼け止め活性成分：１０．０％のオクトクリレン、７．５％のオクチノキサート、５．０％のオクチサレート、及び６．０％のオキシベンゾン、を添加した「コントロール処方の瘢痕ゲル」の成分を含有する。更に、エモリエントエステルである、８．０％のミリスチレン酸イソプロピルを分散剤として添加した。

【0035】

「１％の酢酸ヒドロコルチゾン含有の瘢痕用シリコーンゲル」の詳細
上の実施例２に記載の「１％のヒドロコルチゾンシリコーン含有の瘢痕用ゲル」は、ＦＤＡに認可された抗炎症薬、１％重量／重量の酢酸ヒドロコルチゾンを添加した「コントロール処方の瘢痕ゲル」の成分を含有する。また、５．０％のプロピレングリコール（保湿剤と皮膚調整剤）及びソルビトールの異性体の無水物のジメチルエーテルである溶媒である１０．０％のジメチルイソソルビドを、酢酸ヒドロコルチゾンの皮膚浸透をより良くするのに用いた。

【0036】

［手順］
３０個のプラスチックの秤量ボートにラベルを貼り、Ｏ’Ｈａｕｓ ＥＰＩ １４化学てんびんで正確に計量した。「コントロール処方の瘢痕ゲル」のサンプルを、プラスチックの秤量ボート上の薄膜に塗り広げ、初期重量を記録した（Ｔ＝０）。３５℃に設定したＬｕｎａｉｒｅ社の人工気候室に、このサンプルを置き、それから取り出して、５、１０、４０、６０、１８０、２４０、３００及び１４４０分間隔で秤量した。このプロセスを、「３０ＳＰＦ日焼け止め剤含有の瘢痕用シリコーンゲル」と「１％の酢酸ヒドロコルチゾン含有の瘢痕用シリコーンゲル」について繰り返した。この比較試験の結果を、以下の表１−コントロール処方の瘢痕ゲルの蒸発試験の結果；表２−３０ＳＰＦ日焼け止め剤含有のシリコーンゲルの蒸発試験の結果、及び表３−１％の酢酸ヒドロコルチゾンシリコーン含有のゲルの蒸発試験の結果に載せた。各表から得られたデータは、図１に一覧にして示した。

【0037】

［使用した器具］
（３０）５．２５”×３．５０”×１．０”のプラスチックの秤量ボート
（１）目盛り付きのＯ’Ｈａｕｓ ＥＰＩ １４ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ Ｐｒｏ 化学てんびん
（１）３５℃に設定したＬｕｎａｉｒｅ社の型番号ＧＥＯ９３２Ｍ−４の人工気候室

【0038】

［結果］

【表1】

【0039】

【表2】

【0040】

【表3】

【0041】

［計算］
以下のように重量損失パーセントの値を計算した：

【数1】

【0042】

ｎは、５、１０、４０、６０、１８０、２４０、３００、及び１４４０分に記録した重量である。

【0043】

例：「Ｔ＝５分のときの１％の酢酸ヒドロコルチゾンシリコーンゲル」の重量損失パーセントを、これに沿って決定する。

【数2】

【0044】

適切な時間間隔（５，１０、４０、６０、１８０、２４０、３００、及び１４４０）における、３つの製品のそれぞれの重量損失パーセントの値の平均値を求め、図に示した、図１を参照されたい。

【0045】

［計算］
１．コントロール処方の瘢痕ゲル、「３０ＳＰＦの日焼け止め含有の瘢痕用シリコーンゲル」及び「１％の酢酸ヒドロコルチゾン含有の瘢痕用シリコーンゲル」は、全て１８０分のところで比較的安定な乾燥重量に達した。

【実施例4】

【0046】

［ＳＰＦ試験の実験の詳細］
タイトル： 日焼け止め剤を含有する処方箋の静的日焼け防止指数（ＳＰＦ）の評価
目 的： ＦＤＡの最終医薬品基準に準じて、店頭販売（ＯＴＣ）の日焼け止め剤を含有する処方箋と８％のホモサラート規格（ＨＭＳ）の静的ＳＰＦを、ボランティア人材において測定する。
試験製品： 試験調合物−ＳＰＦ３０と予想される
試験様式： 非ランダム化、盲検評価
結 果： ５対象が試験を完了した。試験の調合物である、試験製品の平均ＳＰＦは、３３．１（ｎ＝５，標準偏差＝２．０）であった。試験製品は、静的ＳＰＦ３０＋^１とラベルする条件である、ＦＤＡの最終医薬品基準を満たす。
有害事象： 有害事象は報告されなかった。

【0047】

［概要］
試験の一日目に、各対象に、キセノンアーク太陽シミュレータから背中の非保護の部位に、一連のＵＶを投与した。二日目に、暴露部位の周辺に伸びる、軽度の紅斑を生成するＵＶ最小投与量として、最小紅斑量（ＭＥＤ）を決定した。次いで、１００ｍｇの試験製品と１００ｍｇのＨＭＳ規格品を、背中の隣接する５０ｃｍ^２面積に塗り広げた（８％のホモサラート（ＨＭＳ）規格品は、ニュージャージー州、フェアフィールド、コスメテック ラボラトリーズ株式会社により提供された）。

【0048】

試験製品は、ＳＰＦ３０と予想され、ＨＭＳ規格の日焼け止め剤は、ＳＰＦ４と予想された。１５分の乾燥期間の後、日焼け止め剤で保護した試験領域に、ＳＰＦ３０を塗布したときのＭＥＤの０．７６乃至１．３２倍のＵＶ線量を投与した。ＨＭＳ規格の日焼け止め剤で保護した領域に、ＭＥＤと４の製品の０．６４乃至１．５６倍のＵＶ線量を投与した。第二の保護されていない部位にも、一連のＵＶ線量を投与した。三日目に、日焼け止めで保護した部位と保護しない部位のＭＥＤを測定した。各日焼け止め剤のＳＰＦは、最終的なＭＥＤに対する、各日焼け止め剤で保護した部位のＭＥＤの比として計算する。

【0049】

ＦＤＡ日焼け止め医薬品基準１に準じる、静的な日焼け止め指数を決定する詳細な手順をプロトコルで述べる。

【0050】

ランプ１、２、７、８、１０、１３及び１４に関する較正の詳細をランプ較正に示す。

【0051】

ＦＤＡ最終医薬品基準に準じて、ラベル表示されたＳＰＦを、以下のように計算する：

ラベル表示されたＳＰＦ＝平均ＳＰＦ値−Ａ
小数点一位を切り捨てる。
ＳＰＦ値＞３１のときは、試験製品を、ＳＰＦ３０＋とラベル表示する。

ここでは、Ａ＝ｔｓ／ｓｑｒｔ（ｎ）であり、９５％の信頼区間を意味する。

ｔ＝生徒の分布の上位５％
ｓ＝標準偏差
ｎ＝対象の数

【0052】

パネルが有効なときは、ＨＭＳ規格の日焼け止め剤のＳＰＦが、予想されるＳＰＦ（すなわち、４．４７±１．２７９）の標準偏差内にあり、ＨＭＳ規格の日焼け止めの平均ＳＰＦに関して９５％の信頼区間は、値４を含むはずである。

【0053】

［結果］
インフォームドコンセントを書面で提出した、男性２人と女性３人の５人の対象が、試験を終えた。全ての手順を終えた対象は、皮膚のタイプがＩの人を２人、皮膚のタイプがＩＩの人を２人、及び皮膚のタイプがＩＩＩの人を１人含んでいた。年齢は、２１才乃至３８才で、平均年齢は３０．４才であった（ｎ＝５、標準偏差＝７．１）。対象の層と静的ＳＰＦの結果を表４に挙げる。

【0054】

試験の調合物である、試験製品の平均静的ＳＰＦは、３３．１であった（ｎ＝５、標準偏差＝２．０）。ＨＭＳ規格の平均ＳＰＦは、４．４（ｎ＝５、標準偏差＝０．４）であった。

【0055】

［プロトコルからの逸脱］
プロトコルからの逸脱が、対象０４で報告された。反復ＭＥＤと最終ＳＰＦ評価は、２２時乃至２４時以外の時間枠（各々２１時５０分と２１時５４分と）で行った。プロトコルからの逸脱は、試験の結果に影響を与えなかった。

【0056】

［登録］
対象０３は、一日目の手順中に、禁止薬物を理由に資格を剥奪され、対象０５と対象０６は、手順誤りを理由に資格を剥奪された。これらの対象のデータを、この報告に含まなかった。

【0057】

【表4】

対象０３−禁止薬物服用により資格剥奪
対象０５−手順誤りにより資格剥奪
対象０６−手順誤りにより資格剥奪

【0058】

［結論］
参考文献の試験調合物である試験製品は、静的ＳＰＦ３０＋^１とラベルする条件である、ＦＤＡの最終医薬品基準を満たす。

【0059】

［参考文献］
１．米国の食品及び薬物の投与；店頭販売のヒト用日焼け止め薬物製品；最終医薬品基準；２１ＣＲＦ部分３１０、３５２、７００及び７４０。Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ ６４（９８）、１９９９年５月２１日、２７６６６−２７６９３頁。

【0060】

［プロトコル］
目 的： ＦＤＡの最終医薬品基準^１に準じる、店頭販売（ＯＴＣ）の日焼け止め剤含有の処方箋の静的ＳＰＦを測定する。
試験製品： ＳＰＦ３０と予測
試験様式： 非ランダム化、盲検評価
対 象： 皮膚のタイプＩ、ＩＩ及び／又はＩＩＩ^１を有する、５人の男性及び／又は女性の条件を満たしたボランティアが、試験製品を終える。スポンサから許可を得て、最大２０人の追加の対象を登録し、ＦＤＡ最終医薬品基準試験^１の条件を満たした。

【0061】

［序論］
ＦＤＡ最終医薬品基準^１には、静的日焼け防止指数を決定する手順が記載されている。静的ＳＰＦは、日焼け止めで保護された皮膚と保護されていない皮膚の紫外線放射の最小紅斑量の比率により定義される。最小紅斑量（ＭＥＤ）は、投与の２２乃至２４時間後に、境界がはっきりと明確な軽度の紅斑（日光皮膚炎）を生じさせる紫外線（ＵＶ）の吸収量である。太陽放射を模したキセノンアークランプを用いて、時間を決めてＵＶ放射量を投与した。技術者は、較正済みの放射計を用いて太陽シミュレータの出力を測定して、紅斑的に効果的な放射照度が一定であることを保証した。紅斑に効果的な放射照度の測定値を記録した。

【0062】

［目的］
この試験の目的は、ＦＤＡ最終医薬品基準^１に準じて、店頭販売（ＯＴＣ）の日焼け止め剤含有の処方箋の静的ＳＰＦを測定することであった。

【0063】

［様式］
非ランダム化、盲検評価をした。

【0064】

［対象］
最大２５人の健康な男性と女性のボランティアを含む対象は、１製品につき皮膚タイプＩ、ＩＩ及び／又はＩＩＩ^１に関して試験を終えた（下記を参照されたい）。

【表5】

＊対象によって報告された、１時間の夏の日光暴露に対する反応

【0065】

対象は、試験に参加する前１週間内及び試験参加中に使用したＯＴＣ又は処方薬を報告した。対象は、以下の基準も満たした。

【0066】

［試験対象患者基準］
・法的効力のある書面によるインフォームドコンセントを提出する、１８才以上の者
・試験の約束を守り、指示に従う意思があり、かつこれらをできる者
・全般的に健康である者
・試験の間は、日光や日焼けランプを避ける意思のある者

【0067】

［除外基準］
・ＵＶ放射に対する異常反応歴又は試験製品の任意の成分に対して異常な反応歴を有する者
・日光皮膚炎、日焼け、活発な真皮の病変、まだらな肌の色合い、又は母斑、傷、若しくはホクロなど試験の手順を妨害する可能性のある任意の疾患を有する者
・例えば、光感受性物質、抗ヒスタミン、鎮痛薬、又は抗炎症薬など、試験結果に影響を及ぼす可能性のある任意の薬物を使用する者
・妊娠、授乳、又は試験に参加することにより危険性が高まる可能性のある状態にある者
・過去３ヶ月において、日焼け用ベッド又は日焼けランプに暴露した者

【0068】

［試験手順］
全ての手順（製品塗布、ＵＶ線量、及び評価）を、対象の同じ部位で行なった。

【0069】

［１日目］
［対象の登録］
候補となった対象は、試験室に出向いて、試験の手順について完全な説明を受けた。対象が、この試験の条件に賛同し、参加を希望した場合は、同意書及び健康に関する個人情報の公開を承認する署名を行い、簡単な薬物歴書を提供した。まだらな皮膚色及び傷はないか、背中、ベルトライン、及び肩甲骨を、ウッドランプを用いて検査した。技術者は、対象の問診票に記入し、条件を満たす対象を試験に登録した。対象の番号を試験の登録順に割り当てた。

【0070】

［ＭＥＤ線量投与］
時間を定めたＵＶ線量を５回連続で、２５パーセントずつ増量して、背中、肩甲骨の真下、及びベルトラインの上に投与した。ＭＥＤのＵＶ線量、時間線量が終わったら、ランプの測定値をＭＥＤフォームに表示した。

【0071】

ＵＶ暴露、光感受性物質、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、及び抗炎症剤を避けるよう、対象に指示し、かつＵＶ線量完了の２２時乃至２４時間後に試験室に戻るよう指示した。

【0072】

［２日目］
［ＭＥＤ決定］
対象は、反応の評価のために、ＭＥＤ線量の完了の２２時乃至２４時間以内に試験室に戻り、非指示的に質問されて、服薬順守を評価され、併用薬を同定され、有事事象を観察される。訓練を受けた評価者による、ＵＶの暴露部位の反応を、４５０乃至５５０ルクスの温蛍光又はタングステン照明下で、表６に示す評価基準を用いて等級分けした。

【0073】

【表6】

【0074】

少なくとも２（明らかに明確な境界を有する軽度の紅斑）の等級の紅斑を生じさせる、一連のうちの第一暴露部位としてＭＥＤを決定した。紅斑の等級の進行は、投与されたＵＶ線量と一致した。

【0075】

日焼け反応があると判断されたら、対象は、おそらくタイプＩＶであり、試験に適任ではない。このケースでは、この対象を、試験から除外し、交替させた。各ＵＶ暴露部位の等級、すべてのコメント、及び評価時間を記録した。

【0076】

実際のスケジュールで必要であれば、対象は、その時に試験室を離れ、２日目の処置を終えるべく１週間以内に戻ることが許可された。

【0077】

［ＳＰＦ決定のための製品の塗布］
試験の参加を中断していた場合は、この対象は、非指示的に質問されて、服薬順守を評価され、併用薬を同定され、有事事象を観察される。

【0078】

試験の技術者は、テンプレートと消えないマーカーを用いて、ベルトラインと肩甲骨の間の、対象の背中上の指定箇所に５０ｃｍ^２の矩形を複数描いた。次いで技術者は、１００ｍｇの試験製品をその指定された矩形内に塗布し、１００ｍｇのＨＭＳ規格を隣接する矩形に塗布した。材料を領域全域にわたり「点々と」をつけ指サックを用いて全域に均一な膜が塗布されるまで優しく伸ばすことにより、この日焼け止め剤を塗布した。

【0079】

技術者は、製品処方指示書、試験の部位の位置、及び塗布した時間を記録した。

【0080】

［静的ＳＰＦ決定用のＵＶ線量］
少なくとも１５分かけて、技術者は、時間を定めたＵＶ線量を、徐々に増やしながら続けて７回、試験製品で処理した部位に投与した。この一連の線量は、各試験製品の予想されるＳＰＦの製品、対象のＭＥＤ、及び以下の数字によって決定した。

【表7】

【0081】

技術者は、各試験製品につき、完了した回数及びランプの効果的な放射照度の測定値を記録した。

【0082】

［ＨＭＳ規格用ＵＶ線量］
少なくとも１５分かけて、技術者は、時間を定めたＵＶ線量を、徐々に増やしながら続けて７回、ＨＭＳ規格部位に投与した。一連の線量は、ＨＭＳ規格ＳＰＦ（４）の製品、対象のＭＥＤ、及び以下の数字により決定した。

【表8】

【0083】

技術者は、ＨＭＳ規格用のＵＶ線量、完了した回数及びランプの効果的な放射照度の測定値を記録した。

【0084】

［反復ＭＥＤ決定用のＵＶ線量］
技術者は、背中の非保護領域に、時間を定めたＵＶ線量を続けて５回、２５パーセントずつ増やして投与した。一連の５回の線量は、以下に示す中心の当初ＭＥＤを含んでいた。

【表9】

【0085】

反復ＭＥＤ用のＵＶ線量、完了した回数及びランプの効果的な放射照度測定値を記録した。

【0086】

技術者は、静的ＳＰＦ用のＵＶ線量、ＨＭＳ規格のＳＰＦ、及び反復ＭＥＤの完了後２２時間乃至２４時間以内に、評価のために試験室に戻るよう対象に指示した。

【0087】

［３日目］
［静的ＳＰＦ及び反復ＭＥＤ用のＵＶ線量に対する反応の評価］
対象は、試験室に戻ると、非指示的に質問されて、服薬順守を評価され、併用薬を同定され、有事事象を観察された。製品の塗布又はＵＶ線量の投与に関与していない、訓練を受けた評価者が、表６に表示した基準を用いて、ＵＶ線量を受けた全ての部位を等級分けした。試験製品を塗布して、ＵＶ線量を投与した技術者は、評価者を補助することは許可されたが、この技術者が、ＵＶ反応の等級について、評価者に影響を与えることは許可されなかった。日焼け止め剤が処理された全ての部位の反応の等級を記録した。

【0088】

［ＳＰＦの計算］
技術者は、上記のように反復ＭＥＤを決定して、各対象のＳＰＦ値を計算した。

【0089】

反復ＭＥＤが決定できない場合、最終ＭＥＤが反復ＭＥＤされた。このケースでは、初期ＭＥＤを、最終ＭＥＤとして使用する。

【0090】

ＳＰＦ値を、最終ＭＥＤに対する、日焼け止め剤で保護した部位のＭＥＤの比率として計算した。

【0091】

ラベルされたＳＰＦを、２０人の対象に基づいて、以下のように算出した。

平均ＳＰＦ値−Ａ
（小数第一位を切り捨てる）

ここでは、Ａ＝ｔｓ／ｓｑｒｔ（ｎ）

ｔ＝生徒の分布の上位５％
ｓ＝標準偏差
ｎ＝対象の数

【0092】

パネルが有効であるときは、ＨＭＳ規格の日焼け止め剤のＳＰＦが、予想されるＳＰＦ（すなわち、４．４７±１．２７９）の標準偏差内にあり、ＨＭＳ規格の日焼け止め剤の平均ＳＰＦに関する９５％の信頼区間は、値４を含むはずである。

【0093】

［有事事象］
あらゆる有事事象を、対象のファイルと、必要に応じて得られる即時の治療において記録した。致命傷である又は緊急処置と定義されるいかなる深刻な有事事象も、２４時間以内にスポンサーに報告した。全ての有事事象を、スポンサーに報告した。

【0094】

［対象の交替］
服薬順守をしない又は有事事象により不適格と見なされた対象を全て交替させた。対象のデータに、ＳＰＦ値に関して望み通りの計算ができない理由がある場合は、その対象を交替させることになっていた。

【0095】

［参考文献］
１．米国の食品及び薬物の投与；店頭販売のヒト用日焼け止め薬物製品；最終医薬品基準；２１ＣＲＦ部分３１０、３５２、７００、及び７４０。Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｉｓｔｅｒ ６４（９８）、１９９９年５月２１日、２７６６６−２７６９３頁。

【0096】

【表10】

【図1】