特許 6017313 化合物および方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6017313

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年10月26日

(54)【発明の名称】化合物および方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 271/06 20060101AFI20161013BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20161013BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/4245 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20161013BHJP

   A61K 31/4725 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 21/00 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 21/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 5/14 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20161013BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161013BHJP

【ＦＩ】

   C07D271/06

   C07D413/12CSP

   C07D417/14

   C07D413/14

   C07D417/12

   A61K31/427

   A61K31/4245

   A61K31/4439

   A61K31/454

   A61K31/4725

   A61P37/02

   A61P29/00

   A61P37/06

   A61P3/10

   A61P9/10

   A61P37/08

   A61P31/04

   A61P25/00

   A61P19/02

   A61P21/00

   A61P1/16

   A61P21/04

   A61P5/14

   A61P7/06

   A61P7/04

   A61P29/00 101

   A61P1/04

   A61P17/04

   A61P17/00

   A61P11/00

   A61P17/06

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】242

(21)【出願番号】特願2012-549064(P2012-549064)

(86)(22)【出願日】2011年1月13日

(65)【公表番号】特表2013-517278(P2013-517278A)

(43)【公表日】2013年5月16日

(86)【国際出願番号】US2011021089

(87)【国際公開番号】WO2011088181

(87)【国際公開日】20110721

【審査請求日】2014年1月14日

(31)【優先権主張番号】61/294,575

(32)【優先日】2010年1月13日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】512183585

【氏名又は名称】テンペロ、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＴＥＭＰＥＲＯ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ， ＩＮＣ．

(74)【代理人】

【識別番号】100091982

【弁理士】

【氏名又は名称】永井 浩之

(74)【代理人】

【識別番号】100126099

【弁理士】

【氏名又は名称】反町 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100091487

【弁理士】

【氏名又は名称】中村 行孝

(74)【代理人】

【識別番号】100082991

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 泰和

(74)【代理人】

【識別番号】100105153

【弁理士】

【氏名又は名称】朝倉 悟

(74)【代理人】

【識別番号】100143971

【弁理士】

【氏名又は名称】藤井 宏行

(72)【発明者】

【氏名】エルカン、バログル

(72)【発明者】

【氏名】ショミール、ゴーシュ

(72)【発明者】

【氏名】メルセデス、ロベラ

(72)【発明者】

【氏名】ダービー、シュミット

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００６／１０２６４５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第９６／００９８２２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５２６８３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Russian Chemical Bulletin, International Edition，２００４年，53(3)，596-614

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ−ａ）の化合物、またはその塩：

【化1】

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（式中：
Ｒ^１は、少なくとも２個のフルオロ原子を含むハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル基であり；
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および９〜１０員ヘテロアリール基から選択される、置換されていてもよい基であり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリール基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＳＯ_２−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり；
ｎが０であり、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−基から選択される、置換されていてもよい基から独立して選択され、Ｒ^２およびＲ^３のいずれかが水素ではなく、または、
ｎが１であり、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、フルオロ、ならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−基から選択される、置換されていてもよい基から独立して選択され、かつ、Ｒ^２およびＲ^３のいずれかが水素ではなく、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であるか、または、
ｎが１であり、Ｒ^２は、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、および（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択され、Ｒ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−基から選択される、置換されていてもよい基から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３の前記置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−基のアリール、シクロアルキルおよびそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル部分は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａ、−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル））ＮＲ^ＡＲ^Ａ、およびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
または、ｎが０〜４であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＯＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＳＯ_２Ｒ^Ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、および−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｌは、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは置換されていてもよいフェニルであって、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルは、Ｒ^４により置換され、Ｌはさらに置換されていてもよく、
Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、ハロゲン、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基により置換され；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
あるいはＬ−Ｒ^４は、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニル基を形成し、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ａは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ^Ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが結合している原子とともに、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
Ｒ^Ｃは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、または５〜６員ヘテロアリールであるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｃは、それらが結合している原子とともに、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員複素環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく；
各Ｒ^Ｘは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＨ−、または（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される。）

【請求項2】

Ａが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】

Ａが、非置換フェニル基またはエチル、フルオロ、シアノもしくはメトキシ基により置換されたフェニル基である、請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】

Ａが、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１または２の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、Ｒ^Ａはそれぞれ独立してＨまたはメチルであるか；または
Ａが、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいナフチル基であるか；または
Ａが、イソキノリル、インダゾリル、テトラヒドロイソキノリノニル、イソインドリノニル、もしくはインドリニルであるか；または
Ａが、メチル基により置換されていてもよいオキサゾリル、ピラゾリル、もしくはチエニルであるか；または
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよいピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシド基であり、各Ｒ^Ａが独立してＨまたはメチルである、
請求項１に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】

Ｚが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項6】

ｎが０または１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項7】

Ｒ^２およびＲ^３がどちらもメチルであるか、またはｎが１であり、Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がＨまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項8】

Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基がＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項9】

Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、１−メチル−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、１−エチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−ベンジル−ピロリジニル、１−シクロプロピルメチル−ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチル−アゼチジニル、１−ベンジル−アゼチジニル、または１−シクロプロピルメチル−アゼチジニル基を形成する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項10】

Ｌが、メチル基により置換されたチアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、またはオキサゾリルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項11】

Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、ジメチルアミノプロピル−、および置換されていてもよいピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルであり、前記ピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルが、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、およびシアノから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよい、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項12】

Ｌ−Ｒ^４が、ともに、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、フェニル、およびモルホリニルプロピル−から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニルまたはイソインドリニル基を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項13】

各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物または塩。

【請求項14】

Ａが、非置換フェニル基、またはエチル、フルオロ、シアノもしくはメトキシ基により置換されたフェニル基、またはチエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
ｎが０または１であり、Ｒ^２およびＲ^３がどちらもメチルであるか、または
ｎが１であり、Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がＨもしくはメチルであるか、または
ｎが０または１であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、１−メチル−ピペリジニル基を形成し；
Ｌが、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、またはオキサゾリルであり、そのいずれもメチル基により置換されていてもよく；
Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、フェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル−、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チエニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、もしくはピリド−４−イルであるか；または
Ｌ−Ｒ^４が、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニル基を形成する、請求項１の式（Ｉ−ａ）に記載の化合物または塩。

【請求項15】

３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）メタンアミン、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−メチル−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−エチル−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（（１−メチル−４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミン、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロパン−１−アミン、
Ｎ−（２−メチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロパン−１−アミン塩酸塩、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メトキシエチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、および
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドから選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物または塩および１以上の薬学的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）酵素を阻害する化合物、これらの化合物の調製、ＨＤＡＣ活性の阻害により改善される疾患または状態の治療におけるこれらの化合物の使用、およびこれらの化合物を含んでなる医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

クロマチン構成は、ヌクレオソームを形成するヒストン八量体の周りに巻き付いたＤＮＡを含む。緻密なヌクレオソームコア粒子から伸びるＮ末端尾部を有するコアヒストンをイプシロンリシン残基でアセチル化または脱アセチル化して、ヒストン−ＤＮＡおよびヒストン−非ヒストンタンパク質相互作用に影響を及ぼすことができる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）は、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の脱アセチル化を触媒し、後成的調節において重要な役割を果たす。現在、１８のＨＤＡＣが知られており、これらは３つのクラスに分けられ：クラスＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ８およびＨＤＡＣ１１）は主に核に局在化し；クラスＩＩ ＨＤＡＣ（ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ９およびＨＤＡＣ１０）は、核と細胞質との間で往復し；クラスＩＩＩ ＨＤＡＣ（ＳＩＲＴ１〜７）は、その細胞局在が種々の細胞器官を含むものである。

【0003】

クラスＩＩ ＨＤＡＣは、クラスＩＩａ ＨＤＡＣおよびクラスＩＩｂ ＨＤＡＣとしてさらに特徴付けられる。

【0004】

ＨＤＡＣ９は、ヒトＴｒｅｇで高度に発現されるクラスＩＩａヒストンデアセチラーゼである。ＨＤＡＣ９欠損は：１）Ｆｏｘｐ３発現（および他のＴｒｅｇマーカー）を増大させ、２）Ｆｏｘｐ３およびヒストン３アセチル化を増大させ、３）Ｆｏｘｐ３ ＤＮＡ結合を増大させ、４）Ｔｒｅｇ数を増大させ、５）インビトロおよびインビボ抑制活性を増大させ、６）ネズミ大腸炎を改善する。ＨＤＡＣ９が欠損したＴｒｅｇは、完全不一致心臓同種移植の永続寛容を誘導する。加えて、ＨＤＡＣ９阻害物質は、異常な細胞増殖、分化および生存に関連する疾患および障害、例えば乳房および前立腺腫瘍の治療に有用であり得る。

【0005】

予備データは、クラスＩＩａヒストンデアセチラーゼであるＨＤＡＣ７のターゲティングは、インビトロおよびインビボのＴｒｅｇ抑制を増強することを示す。ＨＤＡＣ７は、ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ機能を増強し、長期同種移植生存を誘導する。

【0006】

クラスＩＩｂ ＨＤＡＣであるＨＤＡＣ６の阻害は、ＦＯＸＰ３タンパク質およびＣＴＬＡ、ＩＬ−１０、ＴＮＲ１８をはじめとするＴｒｅｇ関連遺伝子の増大した発現とともに、インビトロのＴｒｅｇ抑制機能を増大させることが示された。インビボのＨＤＡＣ６阻害は、デキストラン硫酸ナトリウム誘発性大腸炎モデルおよび大腸炎のＣＤ４＋ＣＤ６２Ｌ_ｈｉｇｈ養子移入モデルにおいて大腸炎の重篤度を低減させた。加えて、治療量以下のラパマイシンでのＨＤＡＣ６の阻害は、心臓同種移植生存の延長をもたらした。

【0007】

前記証拠に基づいて、クラスＩＩ ＨＤＡＣ活性の経口使用可能な小分子選択的阻害物質（さらに具体的には、ＨＤＡＣ９またはＨＤＡＣ７またはＨＤＡＣ６）は、Ｔｒｅｇ活性の拡大および増強を通して自己免疫疾患を調節することが期待される。

【0008】

他のクラスＩＩ ＨＤＡＣ、例えばＨＤＡＣ４および５の阻害は、ＨＤＡＣ−ＭＥＦ２複合体の安定性および活性を変化させることにより筋形成を損ない、心臓肥大および心不全をはじめとする筋肉および心臓疾患の治療に潜在的に有用であり得る。さらに、クラスＩＩ ＨＤＡＣ活性の阻害は、細胞周期調節の破壊または干渉のための新規アプローチである。

【0009】

クラスＩＩ ＨＤＡＣ阻害物質は、ＨＤＡＣ活性の調節により改善される疾患または状態（特に、細胞増殖性疾患（例えばガン）、糖尿病（Ｉ型および／またはＩＩ型糖尿病）、炎症、心疾患、肥満、脳卒中、てんかん、鬱病、免疫疾患またはウイルスもしくは真菌感染の研究および／または治療において治療可能性を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

しかし、多くのＨＤＡＣ阻害物質は、全てのＨＤＡＣイソ型を阻害する。全てではないが１以上のＨＤＡＣイソ型を阻害したＨＤＡＣ阻害物質を特定することが有利であろう。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明は、式Ｉ：

【化1】

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（式中：
Ｒ^１はハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであり、前記ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルは、少なくとも２個のハロ基を含み；
Ｙは結合であり、Ｘ_１は、Ｏ、ＮもしくはＮＨであり、Ｘ_２はＮもしくはＣＨであり、Ｘ_３はＮもしくはＮＨであるか、
またはＹは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１およびＸ_２はＣＨもしくはＮであり、Ｘ_３はＯもしくはＳであるか、
またはＹは−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＣＨもしくはＮであり、Ｘ_３はＣＨまたはＮであり；
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールであり、
置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＳＯ_２−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり；
ｎは０〜４であり；
ｎが０である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から独立して選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、フルオロ、ならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から独立して選択され、ｎが１であり、Ｒ^２がＦであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり、
ｎが１〜４である場合、Ｒ^２は、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＣＯＮＲ^ＡＲ^Ｂ、−ＣＯ_２Ｈ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−ＣＯ_２Ｈ、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、および（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択され、Ｒ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択され、
Ｒ^２およびＲ^３の前記置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−のアリール、シクロアルキルおよびそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル部分は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａ、−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａ、およびヒドロキシルから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、６、もしくは７員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＯＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＳＯ_２Ｒ^Ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、および−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｌは、Ｒ^４によって置換され、置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、ハロゲン、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基によって置換され；
Ｒ^４が、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
またはＬ−Ｒ^４は、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルもしくはイソインドリニル基を形成し、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルもしくはイソインドリニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ａは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ^Ｂは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）、−ＳＯ_２（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルであるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、それらが結合している原子とともに、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよい４〜６員複素環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；
Ｒ^Ｃは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員ヘテロアリールであるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｃは、それらが結合している原子とともに、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルにより置換されていてもよい４〜８員複素環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；
各Ｒ^Ｘは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＨ−、または（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択される）
の化合物もしくはその塩、またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関し、さらに、式Ｉの化合物、またはその塩を含んでなる医薬組成物、ＨＤＡＣを式Ｉの化合物またはその塩と接触させることによりＨＤＡＣを阻害する方法、およびＨＤＡＣの阻害が関与する疾患もしくは障害を有する対象者を治療する方法であって、式Ｉの化合物、もしくはその塩、または式Ｉの化合物、もしくはその塩を含んでなる医薬組成物を対象者に投与することを含んでなる方法に関する。

【0012】

１つの実施形態において、式Ｉの化合物は下記化合物を除外する：
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−ベンズアミド
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）メチル］−３−［５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２−チエニル］−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［２−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル］−３−チエニル］−ベンゼンアセトアミド、
Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン、
４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル］−ベンゼンプロパンアミド、
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［３−（トリフルオロメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝プロパンアミド、
３−｛７−メチル−２−［４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ブチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
１−［３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）プロピル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ブチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［５−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ペンチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）プロピル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、もしくは
Ｎ−（フェニルメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミン；
またはその塩。

【0013】

本発明はさらに、本発明の化合物を含んでなる医薬組成物に関する。本発明はさらに、ＨＤＡＣ酵素を阻害する方法およびそれに関連する状態の、本発明の化合物または本発明の化合物を含んでなる医薬組成物を用いた治療法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

明細書全体にわたって提供される式Ｉの種々の基および置換基に関する別の定義は、本明細書中で開示される各化合物種を個別に具体的に記載し、また１以上の化合物種の群も記載することが意図される。本発明の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせを包含する。

【0015】

本発明の１つの実施形態において、Ｒ^１は、少なくとも２個のフルオロ基（原子）を含むフルオロ−アルキル基である。別の実施形態において、Ｒ^１は、少なくとも２個のフルオロ基を含む（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル基である。具体的な実施形態において、Ｒ^１はＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；さらに具体的には、Ｒ^１はＣＦ_３である。
選択された実施形態において、Ｙが結合である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それらが結合している原子とともに、オキサジアゾリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２およびＸ_３はＮである）、オキサゾリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＣＨであり、Ｘ_３はＮである）、イミダゾリル（Ｘ_１はＮもしくはＮＨであり、Ｘ_２はＣＨであり、Ｘ_３は、ＮもしくはＮＨである）；またはトリアゾリル（Ｘ_１はＮもしくはＮＨであり、Ｘ_２はＮであり、Ｘ_３は、ＮもしくはＮＨである）環部分を形成する。具体的な実施形態において、Ｙが結合である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それらが結合している原子とともに、オキサジアゾリル環部分を形成する。

【0016】

選択された実施形態において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３、は、それらが結合している原子とともに、チアゾリル（Ｘ_３はＳであり、Ｘ_１はＣＨであり、Ｘ_２はＮであるか、もしくはＸ_３はＳであり、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ_３はＯであり、Ｘ_１はＣＨであり、Ｘ_２はＮであるか、もしくはＸ_３はＯであり、Ｘ_１はＮであり、Ｘ_２はＣＨである）、チエニル（Ｘ_１およびＸ_２はＣＨであり、Ｘ_３はＳである）またはフラニル（Ｘ_１およびＸ_２はＣＨであり、Ｘ_３はＯである）環部分を形成する。具体的な実施形態において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それらが結合している原子とともに、チエニル、チアゾリルまたはオキサゾリル環部分、さらに具体的にはチエニル部分を形成する。

【0017】

選択された実施形態において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それらが結合している原子とともに、フラニルまたはフリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２およびＸ_３はＣＨである）、オキサゾリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＣＨであり、Ｘ_３はＮである）、イソキサゾリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２はＮであり、Ｘ_３はＣＨである）、またはオキサジアゾリル（Ｘ_１はＯであり、Ｘ_２およびＸ_３はＮである）環部分を形成する。具体的な実施形態において、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−である場合、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それらが結合している原子とともに、フラニル（フリル）環部分を形成する。

【0018】

本発明はさらに、式（Ｉ−ａ）：

【化2】

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（Ｉ−ａ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｚ、ｎおよびＬは、本明細書中で定義のとおりである）の化合物に関する。

【0019】

本発明はさらに、式（Ｉ−ｂ）：

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ−ｂ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｚ、ｎおよびＬは、本明細書中で定義のとおりである）の化合物に関する。

【0020】

本発明はさらに、式（Ｉ−ｃ）、（Ｉ−ｄ）または（Ｉ−ｅ）：

【化4】

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（Ｉ−ｃ）

【化5】

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（Ｉ−ｄ）

【化6】

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（Ｉ−ｅ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｚ、ｎおよびＬは、本明細書中で定義のとおりである）の化合物に関する。

【0021】

本発明はさらに、式（Ｉ−ｆ）、（Ｉ−ｇ）、（Ｉ−ｈ）、（Ｉ−ｉ）または（Ｉ−ｊ）：

【化7】

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（Ｉ−ｆ）

【化8】

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（Ｉ−ｇ）

【化9】

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（Ｉ−ｈ）、

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ−ｉ）

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ−ｊ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、Ｚ、ｎおよびＬは、本明細書中で定義のとおりである）の化合物に関する。

【0022】

本発明はさらに、式（Ｉ−ｋ）、（Ｉ−ｌ）、（Ｉ−ｍ）、または（Ｉ−ｎ）：

【化12】

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（Ｉ−ｋ）

【化13】

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（Ｉ−ｌ）

【化14】

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（Ｉ−ｍ）

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ−ｎ）
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ、ｎおよびＬは、本明細書中で定義のとおりである）の化合物に関する。

【0023】

別の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａからなる群から選択される１〜２個の基により置換されていてもよいフェニル基である。さらなる実施形態において、Ａは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル基であり、各Ｒ^Ａは独立してＨまたはメチルである。具体的な実施形態において、Ａは、非置換フェニル基またはエチル、フルオロ、シアノもしくはメトキシ基により置換されたフェニル基である。

【0024】

さらに別の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。さらなる実施形態において、Ａは、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり、各Ｒ^Ａは独立してＨまたはメチルである。本発明の選択された実施形態において、Ａは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。

【0025】

本発明の別の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよいナフチルである。

【0026】

本発明の別の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、オキソ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよい４〜７員ヘテロシクロアルキル基である。

【0027】

本発明の別の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、オキソ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい９〜１０員ヘテロアリールである。選択された実施形態において、Ａは、イソキノリル、インダゾリル、テトラヒドロイソキノリノニル、イソインドリノニル、およびインドリニルである。

【0028】

さらなる実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールである。さらなる実施形態において、Ａは、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、各Ｒ^Ａは、独立してＨまたはメチルであり、５〜６員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含有し、１個のさらなる環窒素原子を含んでいてもよい。選択された実施形態において、Ａは、メチル基により置換されていてもよいオキサゾリル、ピラゾリル、またはチエニルである。他の選択された実施形態において、Ａは、メチル基により置換されていてもよい、ピラゾリルまたはチエニルである。具体的な実施形態において、Ａはチエニルである。他の具体的な実施形態において、Ａはオキサゾリルである。

【0029】

さらに他の実施形態において、Ａは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、ピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシド基である。さらなる実施形態において、Ａは、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよいピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシド基であり、各Ｒ^Ａは独立してＨまたはメチルである。選択された実施形態において、Ａはピリジルまたはピリジル−Ｎ−オキシドである。具体的な実施形態において、Ａはピリジルである。

【0030】

本発明の別の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、または−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−；特に−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−または−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−である。本発明の別の実施形態において、Ｚは、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−または−ＮＲ^ＸＳＯ_２−である。本発明の別の実施形態において、Ｚは、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−または−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−である。本発明の別の実施形態において、Ｚは、−ＣＨ（ＣＦ_３）−または−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−である。本発明の別の実施形態において、Ｚは−ＮＲ^Ｘ−または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−である。

【0031】

Ｚの前記実施形態のそれぞれについてのＲ^Ｘ、または−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘの各Ｒ^Ｘは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される可能性があり、前記置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＨ−、または（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよい。Ｚの前記実施形態のそれぞれについてＲ^Ｘは、または−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘについて各Ｒ^Ｘは、Ｈ、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシエチル−、メトキシメチル−、シアノエチル−、Ｎ−メチルアミノエチル−およびジメチルアミノエチル−から独立して選択され得る。具体的な実施形態において、各Ｒ^Ｘは、独立してＨ、メチルまたはシアノエチルであり、さらに具体的には、Ｒ^ＸはＨまたはメチルである。

【0032】

特定の実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、メチル（メチレニル）、エチル（エチレニル）、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり、各Ｒ^Ｘは独立してＨ、メチルまたはエチルである。具体的な実施形態において、各Ｒ^ＸはＨである。選択された実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、エチル（エチレニル）、−ＣＨ_２ＮＨ−、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、または−ＣＨ（ＣＨ_３）ＮＨ−である。具体的な実施形態において、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−である。

【0033】

本発明の別の実施形態において、ｎは０〜４であり；特に０〜３である。具体的な実施形態において、ｎは１であるか、またはｎは０である。

【0034】

別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方は水素以外である。さらに別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はどちらもＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。さらなる実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３の一方はＨであり、Ｒ^２およびＲ^３の他方はＣ_１−４アルキル（例えば、メチル）である。さらなる実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、−ＯＲ^Ｙａ、−ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−ＮＲ^ＹｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、および−ＮＲ^ＹｂＳＯ_２Ｒ^Ｙａから選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ^Ｙａは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択され、各Ｒ^Ｙｂは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、特にＨおよびメチルから独立して選択される。

【0035】

本発明の別の実施形態において、ｎが０である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から独立して選択される。

【0036】

別の実施形態において、ｎが１である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から独立して選択される。

【0037】

別の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、−ＳＯ_２ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＨ−、または−ＣＨ_２ＮＨ−であり；さらに具体的には、Ｚは−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−である。

【0038】

別の実施形態において、ｎが２〜４である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、フルオロ、ならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から独立して選択される。

【0039】

本発明の別の実施形態において、ｎが１〜４である場合、Ｒ^２は、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）アミノ、アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（置換（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）アミノ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル（前記（置換（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル部分は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、または１〜８個のフルオロ基により置換されている）、アミノカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル）アミノカルボニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択され、Ｒ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択される。

【0040】

本発明の別の実施形態において、ｎが１〜４である場合、Ｒ^２は、アミノ、ヒドロキシル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから選択され、Ｒ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択される。別の実施形態において、ｎは１〜３であり、Ｒ^２はヒドロキシルであり、Ｒ^３はＨまたはメチルであり；さらに具体的には、ｎは１であり、Ｒ^２はヒドロキシルであり、Ｒ^３はＨもしくはメチルである。本発明の別の実施形態において、（任意の値のｎについて）Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から独立して選択される。

【0041】

本発明の別の実施形態において、（任意の値のｎについて）Ｒ^２は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択され、Ｒ^３は、Ｈおよびメチルから選択される。

【0042】

本発明の具体的な実施形態において（任意の値のｎについて）、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈおよびメチルから独立して選択される。さらに具体的な実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３はどちらもＨであるか、またはＲ^２およびＲ^３はどちらもメチルである。

【0043】

本発明の別の実施形態において、任意のＲ^２およびＲ^３の前記置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−のアリール、フェニル、シクロアルキル、およびそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル部分は、１、２もしくは３個のハロゲン（特にフッ素）基および／またはシアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ＮＲ^ＡＲ^Ａ、−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａ、およびヒドロキシルから独立して選択される１もしくは２個の基により置換されていてもよい。

【0044】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、−ＯＲ^Ｙａ、−ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−ＮＲ^ＹｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、および−ＮＲ^ＹｂＳＯ_２Ｒ^Ｙａから選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ^Ｙａは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択され、各Ｒ^Ｙｂは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、特にＨおよびメチルから独立して選択される。

【0045】

本発明の具体的な実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５または６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよい。

【0046】

本発明の選択された実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、１−メチル−ピペリジニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、１−エチル−ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、１−メチル−ピロリジニル、１−ベンジル−ピロリジニル、１−シクロプロピルメチル−ピロリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、１−メチル−アゼチジニル、１−ベンジル−アゼチジニル、または１−シクロプロピルメチル−アゼチジニル基を形成する。

【0047】

本発明の具体的な実施形態において、Ｒ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、１−メチル−ピペリジニル基を形成する。

【0048】

本発明の別の実施形態において、Ｌは、Ｒ^４により置換された５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、さらに置換されていてもよく、Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、ハロゲン、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２個の置換基により置換される。

【0049】

本発明の別の実施形態において、Ｌは、Ｒ^４により置換された５員ヘテロアリール、ピリジルまたはフェニルであり、さらに置換されていてもよく、Ｌがさらに置換されていてもよく、Ｌは、クロロ、フルオロ、シアノおよびメチルから選択される１個の置換基により置換される。

【0050】

選択された実施形態において、Ｌは、ピラゾリル、オキサジアゾリル、１−メチル−イミダゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、オキサゾリルまたはイソキサゾリルであり、そのいずれもメチル基により置換される。

【0051】

具体的な実施形態において、Ｌは、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、またはオキサゾリルであり、そのいずれもメチル基により置換される。

【0052】

本発明の別の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ−、（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_２）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい。

【0053】

選択された実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、ジメチルアミノプロピル−、および置換されていてもよいピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルは、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、およびシアノから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよい。

【0054】

選択された実施形態において、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、フェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル−、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チエニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、またはピリド−４−イルである。
本発明の他の実施形態において、Ｌ−Ｒ^４は、ともに、メチル、トリフルオロメチル、クロロ、フルオロ、シアノ、メトキシ、フェニル、およびモルホリニルプロピル−から独立して選択される１または２個の基で置換されていてもよい、１，３−ベンゾジオキソリル、チエノピリミジニル、ベンゾ−イソチアゾリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾロニル、テトラヒドロイソキノリル、インドリニルまたはイソインドリニル基を形成する。

【0055】

本発明の選択された実施形態において、Ｌ−Ｒ^４は、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニル基を形成する。

【0056】

本発明の別の実施形態において、各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｃは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；特に、各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｃは、Ｈ、メチルおよびエチルから独立して選択される。

【0057】

本発明の別の実施形態において、各Ｒ^Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択され；特に、各Ｒ^Ｙは、Ｈ、メチル、エチル、フェニル、ベンジルおよび−エチルフェニルから独立して選択される。

【0058】

本明細書中で用いられる場合、「アルキル」という用語は、飽和、直線状または分枝炭化水素部分を表し、これは、非置換であってもよいし、または１個、もしくはそれ以上の本明細書中で定義される置換基により置換されていてもよい。例示的アルキルとしては、これらに限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル（３−メチル−ブチル）、ネオ−ペンチル（２，２−ジメチルプロピル）などが挙げられる。「Ｃ_１〜Ｃ_４」という用語は、１〜４個の炭素原子を含むアルキルを指す。

【0059】

「ハロアルキル」または「シクロアルキル−アルキル」または「アリールアルキル」など、「アルキル」という用語が他の置換基と組み合わせて用いられる場合、「アルキル」という用語は、二価直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することが意図される。例えば、「アリールアルキル」は、ラジカル−アルキルアリールを意味することが意図され、そのアルキル部分は二価直鎖または分枝鎖炭素ラジカルであり、そのアリール部分は、本明細書中で定義のとおりであり、ベンジル基（−ＣＨ_２−フェニル）中に存在する結合配列によって表される。

【0060】

加えて、「アルキル」という用語は、二価置換基、例えば２つの他の基に結合した基を定義するために用いることができる。この場合、「アルキル」という用語は、二価直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを包含することが意図される。例えば、「ペンチル」は、ペンチル部分が、二価直線状（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）または分枝状（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−）鎖５炭素ラジカルのいずれか１つである、ペンチレンジラジカルを表すことが意図される。

【0061】

本明細書中で用いられる場合、「シクロアルキル」という用語は、非芳香族飽和環状炭化水素環を指す。「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」という用語は、３〜８個の環炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明で有用な例示的「（Ｃ_３〜Ｃ_８）シクロアルキル」基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。

【0062】

「アルコキシ」とは、酸素結合原子により結合したアルキルラジカルを含む基を指す。「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ」という用語は、酸素結合原子により結合した少なくとも１個で最高４個までの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖炭化水素ラジカルを指す。本発明で有用な例示的「（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ」基としては、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、およびｔ−ブトキシが挙げられる。

【0063】

「アリール」は、６〜１０個の炭素環原子を含有する芳香族一価単環もしくは二環式炭化水素ラジカルを含んでなる基または部分を表し、これは非置換であっても、１以上の本明細書中で定義される置換基で置換されていてもよく、これに１以上のシクロアルキル環が縮合していてもよく、これは非置換であっても、または１以上の本明細書中で定義される置換基が置換していてもよい。

【0064】

一般的に、本発明の化合物において、アリールはフェニルである。

【0065】

ヘテロ環基は、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル基であり得る。「ヘテロシクロアルキル」は、安定な非芳香族一価単環もしくは二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表し、これは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む３〜１０個の環原子を含有する飽和または部分不飽和であり、非置換であってもよいし、または本明細書中で定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルは、単環または二環式ラジカルの任意の原子により結合することができ、その結果、安定な構造が形成される。この用語は、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−オキサ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２−チア−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、２，６−ジアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２−アザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、２，４，９−トリアザトリシクロ［３．３．１．１３，７］デシル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、２，５−ジアザビシクロ［２．２．２］オクチル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクチル、３−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル基における結合配列により例示されるように、１つの環あたり２個の原子で環が結合する、二環式ヘテロシクロアルキル部分を包含する。この用語は特に、１−オキサ−２−アザスピロ［４．５］デク−２−エン−３−イル基における結合配列により例示されるように、環（スピロ）１個あたり１個の原子で環が結合する二環式ヘテロシクロアルキル部分を除外する。ヘテロシクロアルキルの具体例としては、これらに限定されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジル（またはピロリジニル）、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、テトラヒドロフリル（またはテトラヒドロフラニル）、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、１，３−オキサチオラニル、１，３−オキサチアニル、１，３−ジチアニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、アザビシクロ［３．３．１］ノニル、アザビシクロ［４．３．０］ノニル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルおよび１，５，９−トリアザシクロドデシルが挙げられる。

【0066】

一般的に、本発明の化合物において、ヘテロシクロアルキル基は、５員および／または６員ヘテロシクロアルキル基、例えばピロリジル（もしくはピロリジニル）、テトラヒドロフリル（もしくはテトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチエニル、ジヒドロフリル、オキサゾリニル、チアゾリニルまたはピラゾリニル、ピペリジル（もしくはピペリジニル）、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，４−チアジニル、１，４−ジオキサニル、１，３-オキサチアニル、および１，３−ジチアニルである。

【0067】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含む芳香族一価単環または二環式ラジカルを含んでなる基または部分を表し、これは非置換であってもよいし、または本明細書中で定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。この用語はまた、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０個の環原子を含有する、ヘテロシクロアルキル環部分に融合したアリール環部分を含有する二環式複素環式アリール化合物を包含し、これは、非置換であってもよいし、または本明細書中で定義される１以上の置換基により置換されていてもよい。この用語はまた、窒素および／または硫黄を含む複素環基を包含することが意図され、窒素または硫黄ヘテロ原子は酸化されていてもよい。ヘテロアリールの実例としては、これらに限定されるものではないが、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル（またはフラニル）、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジル（またはピリジニル）、ピリジル−Ｎ−オキシド、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフスリジニル（ｎａｐｈｔｈｒｉｄｉｎｙｌ）、キンゾリニル（ｑｕｉｎｚｏｌｉｎｙｌ）、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、インドリニル、シンノリニル、プテリジニル、イソチアゾリルが挙げられる。

【0068】

本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基の一部は、５〜６員単環ヘテロアリール基である。選択された５員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、１、２または３個のさらなる窒素環原子を含んでいてもよい。選択された６員ヘテロアリール基は、１、２、３または４個の窒素環ヘテロ原子を含む。選択された５または６員ヘテロアリール基としては、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フリル、イソチアゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルまたはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニルおよびチアジアゾリルが挙げられる。

【0069】

本発明の化合物中に存在するヘテロアリール基の一部は、９〜１０員二環式ヘテロアリール基である。選択された９員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、１、２または３個のさらなる窒素環原子を含んでいてもよい。選択された１０員ヘテロアリール基は、１個の窒素、酸素または硫黄環ヘテロ原子を含有し、１、２、３または４個のさらなる窒素環原子を含んでいてもよい。選択された９〜１０員ヘテロアリール基としては、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフリル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフスリジニル、キンゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラヒドロキノリニル、シンノリニル、プテリジニルが挙げられる。

【0070】

「ハロゲン」および「ハロ」という用語は、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード置換基を表す。「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、ラジカル−ＯＨを意味することが意図される。「オキソ」という用語は、ケトジラジカル（＝Ｏ）、例えばピロリジン−２−オン環上に存在するものを意味することが意図される。

【0071】

本発明の化合物は、当業者には理解されるように、「化学的に安定」であることが想定される化合物だけである。

【0072】

特に、本発明は式（Ｉ−ａ）：

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

（Ｉ−ａ）
（式中：
Ｒ^１は−ＣＦ_３であり；
Ａは、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、フェニル、ナフチル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、または９〜１０員ヘテロアリールであり、
任意の置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＳＯ_２−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり；
ｎは０〜４であり；
ｎが０である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から独立して選択され、
ｎが１〜４である場合、Ｒ^２およびＲ^３は、Ｈ、フルオロ、ならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から独立して選択され、ｎが１であり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３がＨである場合、Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＳＯ_２ＮＲ^Ｘ−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＮＲ^Ｘ−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−ＮＲ^Ｘ−であり、
ｎが１〜４である場合、Ｒ^２は、アミノ、ヒドロキシル、および（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから選択され、Ｒ^３は、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−から選択され、
任意のＲ^２およびＲ^３の前記置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルーのアリール、シクロアルキル、およびそれぞれの（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル部分は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^ＡＲ^Ａ、−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、およびハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
またはＲ^２およびＲ^３は、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、６、または７員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_７）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、−ＯＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＳＯ_２Ｒ^Ｙ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙ、−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙ、および−ＮＲ^ＹＣ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹＲ^Ｙから独立して選択される１、２または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｌは、Ｒ^４により置換された５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｌはさらに置換されていてもよく、
Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、ハロゲン、シアノおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１または２個の置換基により置換され；
Ｒ^４は、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）ハロアルコキシ−、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、
前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２または３個の基により置換されていてもよく；
またはＬ−Ｒ^４は、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルもしくはイソインドリニル基を形成し、前記ベンゾフラニル、テトラヒドロイソキノリルまたはイソインドリニル基は、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルチオ−、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１、２もしくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ａは、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；
Ｒ^Ｃは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、５〜６員ヘテロシクロアルキル、もしくは５〜６員ヘテロアリールであるか、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｃは、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４〜８員複素環を形成し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のさらなるヘテロ原子を含有していてもよく；
各Ｒ^Ｘは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、および置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルから独立して選択され、前記置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキルは、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＨ−、または（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく；
各Ｒ^Ｙは、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル、および−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニルから独立して選択され、
ただし、化合物は、
３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−｛３−（トリフルオロメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］フェニル｝プロパンアミド、
３−｛７−メチル−２−［４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ブチル］−１−ベンゾフラン−５−イル｝−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
１−［３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）プロピル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［４−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ブチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［５−（３−メチル−５−イソキサゾリル）ペンチル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１Ｈ−インドール、
７−メチル−１−［３−（３−メチル−５−イソキサゾリル）プロピル］−５−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、または
Ｎ−（フェニルメチル）−４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１，２，５−オキサジアゾール−３−アミンではない）の化合物；またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。

【0073】

したがって、本発明はさらに、
式中：
Ｒ^１が、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｙが結合であり、Ｘ_１がＯであり、Ｘ_２およびＸ_３はＮであるか、または
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＨであり、およびＸ_３がＳであるか、または
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１がＯであり、Ｘ_２およびＸ_３がＣＨであり；
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよいフェニル基であるか、または
Ａが、メチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから独立して選択される１〜２個の基により置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であるか、または
Ａが、メチル、エチル、フルオロ、トリフルオロメチル、−ＮＲ^ＡＲ^Ａおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ａから選択される１個の基により置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールであり、５〜６員ヘテロアリールまたは９〜１０員ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個の環ヘテロ原子を含有し、１個のさらなる窒素原子を含んでいてもよく、
各Ｒ^Ａが独立してＨまたはメチルであり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ−、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）ＮＲ^Ｘ、−ＮＲ^ＸＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣＨ（ＣＦ_３）−、−ＣＨ（ＣＦ_３）ＮＨ−、−ＣＨ（ＣＦ_３）−、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル−、または−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルＮＲ^Ｘ−であり、Ｒ^Ｘが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、または置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルであり、前記置換されていてもよい（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキルが、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＨ−、または（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）Ｎ−により置換されていてもよく；
ｎが０〜３であり、Ｒ^２およびＲ^３が、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキルから独立して選択されるか、または
ｎが１〜３であり、Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がＨもしくはメチルであるか、または
ｎが０〜３であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５、もしくは６員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、−ＯＲ^Ｙａ、−ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^Ｙａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、−ＮＲ^ＹｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^Ｙａ、−ＳＯ_２ＮＲ^ＹａＲ^Ｙｂ、および−ＮＲ^ＹｂＳＯ_２Ｒ^Ｙａから選択される置換基により置換されていてもよく、Ｒ^Ｙａが、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルフェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択され、各Ｒ^Ｙｂが、Ｈおよび（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキルから独立して選択され；
Ｌが、Ｒ^４により置換された５〜６員ヘテロアリールまたはフェニルであり、Ｌはさらに置換されていてもよく、Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、ハロゲン、シアノおよびメチルから独立して選択される１または２個の置換基により置換され；
Ｒ^４が、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ−、（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）（（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_１〜Ｃ_２）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、置換されていてもよい（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５〜６員ヘテロシクロアルキル、または置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリールであり、前記置換されていてもよいシクロアルキル、フェニル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシ、ヒドロキシル、−ＮＲ^ＡＲ^Ｃおよび−（（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル）ＮＲ^ＡＲ^Ｃから独立して選択される１または２個の基により置換されていてもよい式Ｉの化合物；またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。

【0074】

本発明はさらに、
ｎが０〜３であり、Ｒ^２およびＲ^３が、Ｈならびに置換されていてもよい（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、フェニル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から独立して選択されるか、または
ｎが１〜３であり、Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がＨもしくはメチルであるか、または
ｎが０〜３であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、置換されていてもよい４、５または６員シクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し、前記ヘテロシクロアルキル基が、ＮおよびＯから選択される１個のヘテロ原子を含有し、前記置換されていてもよいシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキル、アリール（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−、および（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル−から選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ^Ｘが、Ｈ、メチルまたはシアノエチルであり；
Ｌが、Ｒ^４により置換された５員ヘテロアリール、ピリジルまたはフェニルであり、さらに置換されていてもよく、Ｌがさらに置換されている場合、Ｌは、クロロ、フルオロ、シアノおよびメチルから選択される１個の置換基により置換され；
Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、ジメチルアミノプロピル−、および置換されていてもよいピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルであり、ピリジル、シクロヘキシル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、イミダゾリル、チエニル、またはフェニルは、メチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、メトキシ、およびシアノから独立して選択される１〜２個の置換基により置換されていてもよい、本明細書中で定義される化合物；またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。

【0075】

本発明は、具体的には、式中：
Ｒ^１が、ＣＨＦ_２またはＣＦ_３であり；
Ｙが結合であり、Ｘ_１がＯであり、Ｘ_２およびＸ_３がＮであるか、または
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１およびＸ_２がＣＨであり、Ｘ_３がＳであるか、または
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｘ_１がＯであり、Ｘ_２およびＸ_３がＣＨであり；
Ａが、非置換フェニル基またはエチル、フルオロ、シアノもしくはメトキシ基により置換されたフェニル基、あるいはチエニル、ピリジル、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
ｎが０または１であり、Ｒ^２およびＲ^３がどちらもＨであるか、もしくはＲ^２およびＲ^３がどちらもメチルであるか、または
ｎが１であり、Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がＨもしくはメチルであるか、または
ｎが０もしくは１であり、Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、シクロペンチル、１−メチル−ピペリジニル基を形成し；
Ｌが、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、またはオキサゾリルであり、そのいずれもメチル基により置換されていてもよく；
Ｒ^４が、Ｈ、メチル、ブロモ、トリフルオロメチル、ジメチルアミノエトキシ−、フェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル−、４−フルオロフェニル、４−シアノフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−メトキシフェニル、シクロヘキシル、イミダゾリル、チエニル、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、もしくはピリド−４−イルであるか；または
Ｌ−Ｒ^４が、ともに、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラヒドロイソキノリルもしくはイソインドリニル基を形成する、式Ｉの化合物；またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。

【0076】

本発明は、さらに具体的には、式中：
Ｒ^１が、ＣＨＦ_２もしくはＣＦ_３であり；
Ｙが結合であり、Ｘ_１がＯであり、Ｘ_２およびＸ_３がＮであり；
Ａが、非置換フェニルまたはピリジル基であり；
Ｚが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−または−ＣＨ_２ＮＨ−であり；
ｎが１であり；
Ｒ^２およびＲ^３がどちらもメチルであるか、または
Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３がメチルであるか、または
Ｒ^２およびＲ^３がどちらも水素であるか、または
Ｒ^２がメチルであり、Ｒ^３が水素であるか、または
Ｒ^２がヒドロキシルであり、Ｒ^３が水素であるか、または
Ｒ^２がジメチルアミノであり、Ｒ^３が、Ｈであるか、または
Ｒ^２がＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルであり、Ｒ^３がＨであるか、または
Ｒ^２およびＲ^３が、それらが結合している原子とともに、テトラヒドロピラニル、２，２−ジメチル−テトラヒドロピラニル、もしくは１−メチル−ピペリジニル基を形成し；
Ｌが、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピリジル、フェニル、またはオキサゾリルであり、そのいずれもメチル基により置換されていてもよく；
Ｒ^４が、ハロ（クロロもしくはフルオロ）、シアノ、ハロ（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルキル、または（Ｃ_１〜Ｃ_２）アルコキシにより置換されていてもよいフェニルである、式Ｉの化合物に、またはその塩、特に薬学的に許容される塩に関する。
本明細書中で用いられる場合、「本発明の化合物（複数可）」という用語は、任意の形態、すなわち塩または非塩形態（例えば、遊離酸もしくは塩基形態として、またはその薬学的に許容される塩として）およびその任意の物理的形態（例えば、非固体形態（例えば、液体もしくは半固体形態を含む）、および固体形態（例えば、アモルファスもしくは結晶形態、特に多形、溶媒和物、例えば水和物（例えば、一水和物、二水和物および半水和物））、ならびに種々の形態の混合物の式（Ｉ）（前記定義のとおり）の化合物を意味する。

【0077】

本明細書中で用いられる場合、「置換されていてもよい」という用語は、非置換基または環（例えば、シクロアルキル、ヘテロ環、およびヘテロアリール環）ならびに１以上の特定の置換基で置換された基または環を意味する。

【0078】

式Ｉの化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも称される）を含み得、したがって、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは他の立体異性形態として、またはそれらの混合物として存在し得る。キラル中心、例えばキラル炭素原子はさらに、アルキル基などの置換基中に存在し得る。式Ｉ中、または本明細書中に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が指定されない場合、その構造は、すべての個々の立体異性体およびそれらのすべての混合物を包含することが意図される。１個以上のキラル中心を含む式Ｉによる化合物を、ラセミ混合物、スケールミック（ｓｃａｌｅｍｉｃ）混合物として、またはジアステレオマー的もしくはエナンチオマー的に純粋な物質として使用することができる。

【0079】

１個以上の不斉中心を含有する式Ｉの化合物の個々の立体異性体を、当業者に公知の方法により分割することができる。例えば、そのような分割は、（１）ジアステレオ異性体塩、複合体または他の誘導体の形成により；（２）立体異性体特異的試薬での選択的反応、例えば酵素酸化もしくは還元により；または（３）キラル環境中、例えば、結合したキラルリガンドを有するシリカなどのキラル支持体上またはキラル溶媒の存在下で、ガス−液体もしくは液体クロマトグラフィーにより、実施することができる。所望の立体異性体が前述の分離手順のうちの１つにより別の化学物質に変換される場合、所望の形態を遊離させるためにさらなるステップが必要であることを、当業者は理解するであろう。あるいは、特定の立体異性体を、光学活性試薬、基質、触媒もしくは溶媒を用いた不斉合成によるか、または不斉変換により１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することにより、合成することができる。

【0080】

開示された化合物またはその塩が構造により命名または表示される場合、その溶媒和物（特に、水和物）を含む化合物または塩は、結晶形態、非結晶形態またはそれらの混合物で存在し得ることが理解されるべきである。化合物もしくは塩、またはその溶媒和物（特に、水和物）はさらに、多形性（すなわち、異なる結晶形態で存在する可能性）を示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形」として知られる。構造により命名または表される場合、開示された化合物、またはその溶媒和物（特に、水和物）はさらに、そのすべての多形も含むと理解されるべきである。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填、幾何学的配置、および他の記述的特性が異なる。多形は、したがって、異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解特性を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これを同定に用いることができる。当業者は、例えば、化合物の結晶化／再結晶で使用する条件を変更または調節することによって、異なる多形を産生することができることを理解するであろう。

【0081】

医学におけるそれらの使用可能性のために、式Ｉの化合物の塩は、好ましくは、薬学的に許容される塩である。好適な薬学的に許容される塩としては、Berge, Bighley and Monkhouse, J.Pharm.Sci (1977) 66, pp 1-19により記載されているものが挙げられる。「薬学的に許容される塩」という用語に含まれる塩は、本発明の化合物の非毒性塩を指す。

【0082】

典型的には、塩は、所望の酸または塩基を必要に応じて使用することにより、容易に調製することができる。塩は溶液から沈殿する可能性があり、ろ過により集めることができるか、または溶媒の蒸発により回収することができる。

【0083】

本発明の化合物が塩基である（塩基性部分を含む）場合、所望の塩形態を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で、または酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸などの有機酸で、またはピラノシジル酸、例えばグルクロン酸またはガラクツロン酸で、またはアルファ−ヒドロキシ酸、たとえばクエン酸もしくは酒石酸で、またはアミノ酸、例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸で、または芳香族酸、例えば安息香酸もしくは桂皮酸で、またはスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などでの遊離塩基の処理をはじめとする、当該技術分野で公知の任意の好適な方法により調製することができる。

【0084】

好適な付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成され、例としては、酢酸塩、ｐ−アミノ安息香酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、ビスメチレンサリチル酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エタンジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩酸塩、ヒドロフマル酸塩、リン酸水素塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロマレイン酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、マレイン酸一カリウム、ムチン酸塩（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、オキサロ酢酸塩、パモ酸塩（エンボナート（ｅｍｂｏｎａｔｅ））、パルメート（ｐａｌｍａｔｅ）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピルビン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サッカリン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリフルオロ酢酸塩および吉草酸塩が挙げられる。

【0085】

他の例示的酸付加塩としては、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩（ｐｒｏｐｙｏｌａｔｅ）、シュウ酸塩、マロン酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、マンデル酸塩、およびスルホン酸塩、例えばキシレンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩およびナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。

【0086】

本発明の塩基性化合物が塩として単離される場合、その化合物の対応する遊離塩基形態は、無機または有機塩基と、好適には、化合物の遊離塩基形態よりも高いｐＫ_ａを有する無機または有機塩基との塩の処理をはじめとする当該技術分野で公知の任意の好適な方法により調製することができる。

【0087】

本発明の化合物が酸（酸性部分を含有）である場合、所望の塩は、遊離酸の無機または有機塩基、例えばアミン（第１、第２、または第３）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物などでの処理をはじめとする当該技術分野で公知の任意の好適な方法により調製することができる。好適な塩の実例としては、グリシンおよびアルギニンなどのアミノ酸、アンモニア、第１、第２、および第３アミン、ならびに環状アミン、例えばＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、エチレンジアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジン由来の有機塩、ならびにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、およびリチウム由来の無機塩が挙げられる。

【0088】

本発明の化合物のあるものは、１当量以上の酸（化合物が塩基性部分を含有する場合）または塩基（化合物が酸性部分を含有する場合）と塩を形成することができる。本発明は、その範囲内に、すべての可能な化学量論的および非化学量論的塩形態を含む。

【0089】

塩基性および酸性部分の両方を有する本発明の化合物は、両性イオン、塩基性部分の酸付加塩または酸性部分の塩基塩の形態であり得る。

【0090】

本発明はさらに、本発明の化合物の１つの薬学的に許容される塩、例えば、塩酸塩の、本発明の化合物の別の薬学的に許容される塩、例えばナトリウム塩への変換を提供する。

【0091】

式Ｉの化合物の溶媒和物、または結晶形態であるその塩に関して、当業者は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子中に組み込まれる薬学的に許容される溶媒和物を形成することができることを理解するであろう。溶媒和物は、非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチルを含み得るか、または結晶格子中に組み入れられる溶媒として水を含み得る。水が結晶格子中に組み入れられる溶媒である溶媒和物は、典型的には、「水和物」と称される。水和物は、化学量論的水和物ならびに様々な量の水を含有する組成物を包含する。本発明は、すべてのそのような溶媒和物を包含する。

【0092】

主題発明はさらに、１以上の原子が、自然界で最も一般的に見出される原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、式（Ｉ）で記載されるものと同一である、同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物中に組み入れることができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば^３Ｈ、^１１Ｃ、^１４Ｃ、^１８Ｆ、^１２３Ｉまたは^１２５Ｉが挙げられる。

【0093】

前記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物ならびに前記化合物の薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内に含まれる。同位体で標識された本発明の化合物、例えば^３Ｈまたは^１４Ｃなどの放射性同位元素が組み入れられたものは、薬剤および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム化、すなわち^３Ｈ、および炭素１４、すなわち^１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のために特に好ましい。^１１Ｃおよび^１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）において特に有用である。

【0094】

式（Ｉ）の化合物は医薬組成物で用いられることが意図されるので、それらは、それぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば少なくとも６０％純度、さらに好適には少なくとも７５％純度および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純度（％は、重量／重量基準である）であることは容易に理解されるであろう。医薬組成物で用いられるさらに純粋な形態を調製するために、化合物の純粋でない調製物を用いることができる。

【0095】

式Ｉの化合物は、下記スキームで例示される合成手順を用いることによるか、または熟練した有機化学者の知識を借りることにより、得ることができる。これらのスキームで提供される合成は、好適には必要に応じて保護された適切な前駆体を用いて種々の異なるＲ^１およびＲ^２基を有する本発明の化合物を産生するために適用可能であり、本明細書中で概要を記載した反応との適合性を達成する。必要な場合、その後の脱保護により、一般的に開示された性質を有する化合物を得る。スキームを、式Ｉのみの化合物で示すが、それらは本発明の化合物を調製するために使用することができるプロセスの実例である。

【0096】

中間体（本発明の化合物の調製で用いられる化合物）はまた、塩として存在する可能性もある。したがって、中間体に関して、「式（番号）の化合物（複数可）」という語句は、その構造式を有する化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。

【0097】

本発明の具体的な化合物としては、実施例１〜１４１の化合物が挙げられる。

【0098】

本発明の代表的な化合物としては以下のものが挙げられる：
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）ベンジル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンジル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）メタンアミン、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）シクロペンチル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−メチル−４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−２−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（ピリジン−４−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（（４−（４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−フルオロ−Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−シアノ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−メトキシ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−シアノフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
３−エチル−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（（４−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）シクロプロパンカルボキサミド、
Ｎ−（（１−メチル−４−（２−フェニルチアゾール−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）イソニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−６−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピコリンアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）シクロプロピル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
３−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）プロパンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−フェニルチアゾール−２−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）チアゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）エタンアミン、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−６−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（３−（４−フェニルチアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（３−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−２−メチル−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロパン−１−アミン、
３−（３−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）ブチル）フェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール、
Ｎ−（２−メチル−２−（５−フェニルオキサゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−フェニルチアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルチアゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）チアゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド、
２−フルオロ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
５−（５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−２−メトキシ−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチル−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）プロパン−１−アミン、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（３−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−３−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−シアノフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（２−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
３−（５−（２，２−ジフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）−Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フラン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メトキシエチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−フルオロフェニル）チアゾール−２−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４’−フルオロ−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（４−（３，５−ジフルオロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）プロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（（４−（［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フラン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
およびその塩、特に薬学的に許容される塩。

【0099】

本発明の具体的な化合物としては以下のものが挙げられる：
Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−メチル−２−（２−フェニルオキサゾール−４−イル）プロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）エチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシエチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−メチルプロピル）−５−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チオフェン−２−イル）ニコチンアミド、
Ｎ−（４−（ジメチルアミノ）−２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）ブチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−メチルプロピル）−３−（５−（２，２，２−トリフルオロアセチル）チアゾール−２−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−（２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド、
（３−（５−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノン、
およびその塩、特に薬学的に許容される塩。

【0100】

化合物名は、CambridgeSoft Corporation., 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140, USA (http://www.cambridgesoft.com)から入手可能なソフトウェア命名プログラムＣｈｅｍＤｒａｗ １１．０を用いて作製した。

【0101】

式Ｉの化合物は、以下で概要を示す方法にしたがって調製することができる。
スキーム１

【化17】

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スキーム２

【化18】

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スキーム３

【化19】

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スキーム４

【化20】

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スキーム５

【化21】

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スキーム６

【化22】

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【0102】

本発明はさらに、式Ｉの化合物の種々の重水素化形態も包含する。炭素原子に結合した、それぞれの利用可能な水素原子を、独立して、重水素原子で置換することができる。当業者は、式Ｉの化合物の重水素化形態を合成する方法を知っているであろう。例えば、重水素化アルキル基（例えば、Ｎ−（重メチル）アミン）は、通常の技術によって調製することができる（例えば：Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WIから入手可能なメチル−ｄ_３−アミン、カタログ番号４８９，６８９−２を参照のこと）。そのような化合物を用いることにより、Ｎ−メチル基の種々の水素原子が重水素原子で置換された式Ｉの化合物の調製が可能になるであろう。

【0103】

本発明は、ＨＤＡＣを阻害する方法であって、アセチラーゼを式Ｉの化合物またはその塩、特にその薬学的に許容される塩と反応させることを含んでなる方法に関する。本発明はさらに、ＨＤＡＣ媒介性疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、特にその薬学的に許容される塩を、それを必要とする患者、特にヒトに投与することを含んでなる方法に関する。本明細書中で用いられる場合、「患者」は、ほ乳動物、特にヒトを指す。治療「有効量」は、本明細書中で定義されるように、そのような治療を必要とする患者に投与される場合に、治療を行うために十分である化合物の量を意味することが意図される。したがって、例えば、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、それを必要としているヒトに投与される場合に、その活性により媒介される疾患状態が軽減、緩和または防止されるように、ＨＤＡＣの活性を阻害するために十分な本発明の薬剤の量である。そのような量に対応する所定の化合物の量は、特定の化合物（例えば、特定の化合物の効力（ｐＸＣ_５０）、有効性（ＥＣ_５０）、および生物学的半減期）、疾患状態およびその重篤度、治療を必要とする患者のアイデンティティー（例えば、年齢、サイズおよび体重）などの種々の因子に応じて変化するが、それでも当業者により通常どおりに決定され得る。同様に、治療期間および化合物の投与期間（投与間の時間および投与のタイミング、例えば、食前／食後時／食後）は、治療を必要とするほ乳動物のアイデンティティー（例えば、体重）、特定の化合物およびその特性（例えば、医薬特性）、疾患または状態およびその重篤度ならびに使用される特定の組成物および方法によって異なるが、それでも当業者が決定することができる。

【0104】

「治療する」または「治療」は、患者における疾患状態の少なくとも緩和を意味することが意図され、この場合、疾患状態はＨＤＡＣにより引き起こされるかまたは媒介される。疾患状態を緩和するための治療法は、任意の通常許容される方法で、例えば、疾患の防止、遅延、予防、治療または治癒のための本発明における化合物の使用を包含する。

【0105】

１つの実施形態において、本発明は、患者、特にヒトにおける自己免疫障害、免疫疾患、炎症性障害、移植／移植片拒絶（例えば、同種移植）、リンパ球減少症、または移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）を治療、改善、または防止する方法であって、患者に本発明の化合物を、患者におけるＴｒｅｇ細胞またはＴｒｅｇ細胞の集団のレベルおよび／または活性を増大させ、それにより患者において自己免疫障害、炎症性障害、移植／移植片拒絶、リンパ球減少症、またはＧｖＨＤを治療、改善、または防止するために十分な量で投与することを含んでなる方法に関する。

【0106】

本発明の化合物によって治療することができる疾患および状態の更なる例としては、これらに限定されるものではないが、ＩＩ型真性糖尿病、冠動脈疾患、アレルギーおよびアレルギー反応、ならびに敗血症／毒素ショックが挙げられる。

【0107】

例示的な自己免疫障害としては、これらに限定されるものではないが、多発性硬化症、若年性特発性関節炎、乾癬性関節炎、Ｃ型肝炎ウイルス関連混合型クリオグロブリン血症、多発性筋炎、皮膚筋炎、多腺性症候群ＩＩ型、自己免疫肝疾患、川崎病、重症筋無力症、Ｘ連鎖免疫調節異常・多発性内分泌障害腸症候群（ＩＰＥＸ（症候群））、Ｉ型糖尿病、乾癬、甲状腺機能低下症、溶血性貧血、自己免疫性多腺性内分泌障害カンジダ症外胚葉ジストロフィー（ＡＰＥＣＥＤ）、血小板減少症、脊椎関節炎、シェーグレン症候群、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、湿疹、胃炎、または甲状腺炎が挙げられる。非限定的リストの一部として、炎症性障害は、接触過敏症、アトピー性皮膚炎またはスティル病であり得る。

【0108】

自己免疫疾患のさらなる例としては、これらに限定されるものではないが自己免疫疾患、例えば骨関節炎、全身性硬化症、サルコイドーシス、インスリン依存型真性糖尿病（ＩＤＤＭ、Ｉ型糖尿病）、反応性関節炎、強皮症、血管炎、ヴェゲナー肉芽腫症、橋本病、強皮症、卵巣炎、狼瘡（ＳＬＥ）、バセドウ病、喘息、クリオグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、尋常天疱瘡、溶血性貧血および悪性貧血が挙げられる。

【0109】

移植／移植片拒絶（例えば、同種移植）、リンパ球減少症、または移植片対宿主疾患（ＧｖＨＤ）の例は、治療用細胞移植片、例えば幹細胞、筋肉細胞、例えば、心臓細胞、膵島細胞、肝細胞、骨髄移植、皮膚移植、骨移植、肺移植、腎臓移植、肝移植、および心臓移植などの、細胞、組織および臓器移植術から生じるものである。

【0110】

本発明の化合物により治療することができる疾患および状態の他の例としては、これらに限定されるものではないが、嚢胞性線維症、骨粗鬆症、肥満、てんかん、鬱病、サラセミア、鎌状赤血球貧血、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および痛覚過敏症、心疾患（例えば、脳卒中、高血圧、アテローム血栓性疾患、アテローム性動脈硬化症または急性冠動脈症候群における梗塞面積の制限）、筋萎縮、ゲンタマイシン誘発性聴力低下、薬剤耐性（例えば、骨肉腫および結腸ガン細胞における薬剤耐性）、感染症、および免疫不全／免疫障害患者に関する疾患または障害が挙げられる。感染症の例は、ウイルス性、真菌性、細菌性、マイコプラズマなどの様々な病原体感染、ならびに単細胞および多細胞真核生物による感染に関する。一般的なヒト病原体としては、これらに限定されるものではないが、ＨＩＶ、ＨＳＶ、ＨＰＶ、Ａ、ＢおよびＣ型肝炎ウイルス、インフルエンザ、デング熱、ゾステレラ（ｚｏｓｔｒｅｌｌａ）、風疹、ＲＳＶ、ロタウイルス、グラム陽性、グラム陰性、連鎖球菌、破傷風、ブドウ球菌、結核、リステリア、およびマラリアが挙げられる。

【0111】

別の実施形態において、本発明は、ＨＤＡＣの阻害物質ならびに新生細胞、例えば、ガン細胞および腫瘍細胞の増殖を停止または軽減するためのそれらの使用に関する。

【0112】

以下のガン型で見出されるガン細胞および／または腫瘍細胞の増殖は、本発明の化合物での治療により軽減することができる：癌腫（例えば、腺癌）、肝細胞癌、肉腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、多発性骨髄腫、白血病、小児急性リンパ芽球性白血病およびリンパ腫（例えば、皮膚細胞性リンパ腫）における骨疾患の治療、ならびに腺扁平上皮癌、混合性中胚葉腫瘍、癌肉腫、およびテラトカルシノーマなどの混合型の癌

【0113】

本発明の１つの態様では、乳房または前立腺ガンまたは腫瘍を、本発明のＨＤＡＣ阻害物質を用いて治療する。

【0114】

本発明の化合物を用いて治療することができる他のガンとしては、これらに限定されるものではないが、膀胱ガン、乳ガン、前立腺ガン、胃ガン、肺ガン、結腸ガン、直腸ガン、結腸直腸ガン、肝ガン、子宮内膜ガン、膵臓ガン、子宮頸ガン、卵巣ガン；頭頸部ガン、および黒色腫が挙げられる。

【0115】

本発明の阻害物質は、単独または、例えば、腫瘍およびガンなどの新生細胞のための抗癌療法、治療と組み合わせて用いることができる。

【0116】

本発明の化合物は、全身投与および局所投与の両方を包含する任意の好適な投与経路により投与することができる。全身投与としては、経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入による投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入によるもの以外の投与経路を指し、典型的には注射または注入による。非経口投与としては、静脈内、筋肉内、および皮下注射または注入が挙げられる。吸入とは、口から吸入するかまたは鼻腔から吸入するかに関わらず、患者の肺中への投与を指す。局所投与は、皮膚への塗布を包含する。

【0117】

本発明の化合物は、１回、または複数の用量を様々な時間間隔で所定の時間にわたって投与する投与レジメンにしたがって、投与することができる。例えば、用量を１日につき１、２、３、または４回投与することができる。用量を、所望の治療効果が達成されるまで、または所望の治療効果を維持するために無期限に投与することができる。本発明の化合物に好適な投与レジメンは、その化合物の薬物動態学的特性、例えば、吸収、分布、および半減期に依存し、これは当業者が決定することができる。加えて、そのようなレジメンが投与される期間をはじめとする、本発明の化合物に好適な投与レジメンは、治療されている状態、治療されている状態の重篤度、治療されている患者の年齢および身体状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、および当業者の知識や専門技術の範囲内の同様の因子に依存する。そのような当業者は、好適な投与レジメンではその投与レジメンに対する個々の患者の反応に対して、または個々の患者の要求が変化するにつれ、調節することが必要となり得ることをさらに理解するであろう。

【0118】

ＨＤＡＣ媒介性疾患状態の治療は、本発明の化合物を単剤療法として、または２つもしくは複数の併用療法で、例えば１以上の以下の薬剤：ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害物質、アセチルトランスフェラーゼエンハンサー、プロテアソームまたはＨＳＰ９０阻害物質、ならびに、これらに限定されるものではないが、コルチコステロイド、ラパマイシン、アザチオプリン、ミコフェノレート、シクロスポリン、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、バシリキシマブ、ダクリズマブ、シロリムス、タクロリムス、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロホスファミド、およびメトトレキサートをはじめとするＴサプレッサー細胞を活性化しない１以上の免疫抑制剤の１以上との組み合わせなど、他の薬剤と組み合わせて用いて達成され、これらは当該技術分野で知られているように有効量で投与される。

【0119】

本発明の化合物は、通常、患者に投与する前に医薬組成物に処方されるが、必ずしも処方されるとは限らない。したがって、別の態様では、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。

【0120】

本発明の医薬組成物をバルク形態で調製し、パッケージすることができ、この場合、有効量の本発明の化合物を抽出し、次いで例えば粉末、シロップ、および注射用溶液とともに患者に投与することができる。あるいは、本発明の医薬組成物を単位投与形態で調製し、パッケージすることができる。経口適用に関して、例えば、１以上の錠剤またはカプセルを投与することができる。医薬組成物の用量は、少なくとも治療有効量の本発明の化合物（すなわち、式Ｉの化合物またはその塩、特に薬学的に許容される塩）を含有する。単位投与形態で調製される場合、医薬組成物は、１ｍｇ〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含有し得る。

【0121】

本発明の医薬組成物は、典型的には１つの本発明の化合物を含有する。しかし、ある実施形態において、本発明の医薬組成物は、２以上の本発明の化合物を含有する。加えて、本発明の医薬組成物は、１以上のさらなる医薬的に活性な化合物をさらに含んでなり得てもよい。

【0122】

本明細書中で用いられる場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、組成物に形状または稠度を与えるのに関与する材料、組成物またはビヒクルを意味する。各賦形剤は、患者に投与される場合に本発明の化合物の有用性を実質的に低下させる相互作用や薬学的に許容されない医薬組成物をもたらす相互作用が回避されるように、混合された場合に医薬組成物の他の成分と適合性でなければならない。加えて、各賦形剤はもちろん、それを薬学的に許容されるようにするために十分高い純度のものでなければならない。

【0123】

本発明の化合物および薬学的に許容される賦形剤（複数可）は、典型的には、所望の投与経路による患者への投与に適応する投与形態に処方される。通常の投与形態としては、（１）錠剤、カプセル、カプレット、ピル、トローチ、粉末、シロップ、エリキシル、懸濁液、溶液、エマルジョン、サシェ、およびカシェ剤などの経口投与用；（２）無菌溶液、懸濁液、および再構成用粉末などの非経口投与用；（３）経皮パッチなどの経皮投与用；（４）坐剤などの直腸投与用；（５）エアゾルおよび溶液などの吸入用；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム、およびゲルなどの局所投与用に適応されるものが挙げられる。

【0124】

好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択された特定の投与形態によって変化するであろう。加えて、好適な薬学的に許容される賦形剤は、組成物においてそれらが発揮し得る特定の機能に関して選択され得る。例えば、ある薬学的に許容される賦形剤は、均一な投与形態の製造を促進するそれらの能力について選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、安定な投与形態の製造を促進するそれらの能力について選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、本発明の化合物（複数可）が患者に投与された場合に、１つの器官、または身体の部分から、別の器官、または身体の部分への運搬または輸送を促進するそれらの能力について選択され得る。ある薬学的に許容される賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力について選択され得る。

【0125】

好適な薬学的に許容される賦形剤としては、以下の種類の賦形剤が挙げられる：希釈剤、フィラー、バインダー、崩壊剤、潤滑剤、滑剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤、溶媒、共溶媒、懸濁剤、乳化剤、甘味料、矯味矯臭剤、フレーバーマスキング剤、着色剤、凝結防止剤、保湿剤、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、防腐剤、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、ある薬学的に許容される賦形剤が、２以上の機能を果たし得、処方中にどれほど多くの賦形剤が存在するか、処方中にどんな他の賦形剤が存在するかに応じて、別の機能を果たし得ることを理解するであろう。

【0126】

当業者らは、本発明での使用のために、好適な薬学的に許容される賦形剤を適切な量で選択することを可能にする当該技術分野における知識および技術を有する。加えて、薬学的に許容される賦形剤を記載し、好適な薬学的に許容される賦形剤の選択に有用であり得る、当業者が入手可能な資料が数多くある。例としては、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。

【0127】

本発明の医薬組成物は、当業者に公知の技術および方法を用いて調製される。当該技術分野で通常用いられる方法のいくつかは、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)で記載されている。

【0128】

１つの態様において、本発明は、有効量の本発明の化合物および希釈剤もしくはフィラーを含んでなる錠剤またはカプセルなどの固体経口投与形態に関する。好適な希釈剤およびフィラーとしては、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、セルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）、硫酸カルシウム、ならびに二塩基性リン酸カルシウムが挙げられる。経口固体投与形態はバインダーをさらに含んでなり得る。好適なバインダーとしては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、およびアルファ化デンプン）、ゼラチン、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、ポビドン、ならびにセルロースおよびその誘導体（例えば、微結晶セルロース）が挙げられる。経口固体投与形態は、崩壊剤をさらに含んでなり得る。好適な崩壊剤としては、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロース、アルギン酸、およびカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。経口固体投与形態は、潤滑剤をさらに含んでなり得る。好適な潤滑剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびタルクが挙げられる。

【実施例】

【0129】

以下の実施例は本発明を例示するものである。これらの実施例は、本発明の範囲を制限するのではなく、むしろ、当業者に本発明の化合物、組成物、および方法を調製し、使用するためのガイダンスを提供することを意図するものである。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく種々の変化および修飾をなすことができることを認識するであろう。以下の実験の説明において、以下の略語を使用する可能性がある：

【表1】

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【0130】

実施例１
ステップ１：２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリル

【化23】

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２−ブロモアセトフェノン（２ｇ、１０ミリモル）および２−シアノチオアセトアミド（１ｇ、１０ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中混合物を８０℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アンモニア水溶液中に注いだ（最終ｐＨ＞７）。混合物を次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ、溶離液８％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリルを黄色固体として得た（１．５ｇ、収率７５％）：¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.88-7.91 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.27-7.48 (m, 3H), 4.19 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈N₂S:200.04; found:201.2 (M+H)⁺.

【0131】

ステップ２：４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化24】

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２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトニトリル（０．８４ｇ、４．１９ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却した。ＮａＨ（０．５ｇ、６０％油中分散液）を数回にわけて１０分にわたって添加した。結果として得られた混合物を室温まで温め、２０分間撹拌した。２−ブロモエチルエーテル（１．５８ｍＬ、１２．５ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で１時間さらに撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液４〜８％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（０．９７ｇ、収率８５％）を黄色固体として得た：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91-7.94 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.37-7.48 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H), 3.87-3.96 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₄N₂OS:270.08; found:271.2 (M+H)⁺.

【0132】

ステップ３：（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン

【化25】

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ＬｉＡｌＨ_４（２２０ｍｇ、５．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（４００ｍｇ、１．４７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、溶離液５％のＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨ）により精製して、（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを得た（１５０ｍｇ、収率３７％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89-7.91 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 3.89-3.93 (m, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.03 (s, 2H), 2.30-2.33 (m, 2H), 1.90-1.97 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₈N₂OS:274.11; found:275.2 (M+H)⁺.

【0133】

ステップ４：３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸

【化26】

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８−ヒドロキシキノリン（５ｍｇ、０．０３ミリモル）を、３−シアノ安息香酸（１ｇ、６．８ミリモル）の５０ｍＬエタノール中溶液に添加した。この反応混合物に、水（８ｍＬ）中ヒドロキシルアミン塩酸（９５０ｍｇ、１３．６ミリモル）をまず添加し、続いて水（１２ｍＬ）中炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１０．９ミリモル）を添加した。混合物を４時間還流加熱した。エタノールを減圧下で除去した後、残留物を水で希釈し、水溶液を１０％のＨＣｌでｐＨ約３に酸性化した。白色沈殿をろ過し、水、アセトンで洗浄し、次いで減圧下で乾燥して、化合物３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸（１ｇ、収率８２％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.03 (br s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.27-8.26 (m, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.94 (br s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₈N₂O₃:180.05; found:180.9 (M+H)⁺.

【0134】

ステップ５：３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸

【化27】

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化合物３−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸（１ｇ、５．６ミリモル）の無水ピリジン（１５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、無水トリフルオロ酢酸（２．３ｍＬ、１６．７ミリモル）を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに５０℃まで３時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、１．５ＮのＨＣｌの添加によりｐＨ約４に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液：１０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ］により精製して、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（４００ｍｇ、収率２８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 13.44 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₅F₃N₂O₃:258.03; found:257 (M-H)^-.

【0135】

ステップ６：Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミド

【化28】

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３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（５２ｍｇ、０．２０２ミリモル）、（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．１８４ミリモル）、およびＥＤＣＩ（３８．５ｍｇ、０．２０２ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）中混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を次いで塩化メチレン（１０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をＩＳＣＯ（シリカゲル、溶出：２％ＣＨ_２Ｃｌ_２中メタノール）により精製して、Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアミドを白色固体生成物として得た（５９ｍｇ、６２％収率）：¹H NMR (CDCl_3, 500MHz ):8.49(s, 1H), 8.22 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.88 (d, J=8Hz, 2H), 7.56-7.53(m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.369-7.31 (m, 3H), 3.97-3.93 (m, 2H), 3.91 (d, J=5.5Hz, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 2.36-2.28 (m, 2H), 2.06-2.04 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₁F₃N₄O₃S:514.13; found:515.1 (M+H)⁺.
実施例２〜６を３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸および容易に入手可能なアミンから、スクリーニングコレクションの一部と類似した方法で合成し、ＬＣＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲにより特性化した。

【表2】

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【0136】

実施例７
（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール

【化29】

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ボランジメチルスルフィド複合体（０．３ｍＬ、２．９ミリモル）を、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸（０．５ｇ、１．９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、５０℃まで４時間さらに加熱した。反応混合物を慎重に乾燥ＭｅＯＨでクエンチし、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋なアルコール化合物（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール（１９０ｍｇ、収率４１％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 (m, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 -7.51 (m, 2H), 4.81 (s, 2H)

【0137】

３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド

【化30】

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化合物３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール（１５０ｍｇ、０．６ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで１０分間パージし、デス・マーチンペルヨージナン（０．３９ｇ、０．９ミリモル）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温にし、５時間攪拌した。反応混合物を次いで飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮して、３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.13 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.41-8.39 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 8.13-8.11 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H).

【0138】

１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）メタンアミン

【化31】

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ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ、０．９ミリモル）を３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１４０ｍｇ、０．６ミリモル）および（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１７０ｍｇ、０．６ミリモル）の乾燥ジクロロエタン（２０ｍＬ）中溶液に０℃、窒素雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した。反応混合物を１０％のＮａＨＣＯ_３溶液で慎重にクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液２０〜２５％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−Ｎ−（３−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）メタンアミンを得た（６５ｍｇ、収率２２％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.46-7.27 (m, 5H), 3.86-3.81 (m, 4H), 3.69-3.64 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.03-1.97 (ddd, J = 13.7 Hz, 9.7 Hz, 4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₃F₃N₄O₂S:500.15; found:501.0 (M-H)^-.

【0139】

実施例８
５−ブロモニコチン酸メチル

【化32】

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５−ブロモニコチン酸（１０ｇ、４９．５ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１２時間還流加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として得られた混合物を水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液上に注いで、ｐＨ７〜８に調節し、これを次いでＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、固体生成物５−ブロモニコチン酸メチルを灰白色固体として得た（７ｇ、収率６６％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.14 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.98 (s, 3H)

【0140】

５−シアノニコチン酸メチル

【化33】

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ＣｕＣＮ（５．２２ｇ、５８．３ミリモル）を、５−ブロモニコチン酸メチル（６ｇ、２７．８ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中溶液に添加した。溶液をアルゴンでパージし、アルゴン雰囲気下で１２時間１６０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。さらにＥｔＯＡｃを添加し、反応混合物を１０分間撹拌した。セライトプラグを通して反応混合物をろ過し、有機層を分離し、水、および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、５−シアノ−ニコチン酸メチルを緑がかった白色固体として得た（２．７ｇ、収率６０％）：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.29-9.27 (m, 2H), 8.77 (s, 1H), 3.91 (s, 3H)

【0141】

３−シアノニコチン酸

【化34】

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ＬｉＯＨ（１５０ｍｇ、６．２ミリモル）を５−シアノニコチン酸メチル（１ｇ、６．１７ミリモル）のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（７：３ｖ／ｖ、５０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＨＦを次いで減圧下で除去し、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。結果として得られた反応混合物を１．５ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて、３−シアノニコチン酸を灰白色固体として得た（０．７ｇ、収率７８％）：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.9 (br s, 1H), 9.27 (s, 1H), 9.23 (s, 2H), 8.71 (s, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₄N₂O₂:148.03; found:147.0 (M-H)^-.

【0142】

５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ニコチン酸

【化35】

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この化合物を、５−シアノニコチン酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成した（３３０ｍｇ、収率５４％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 (br s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.16 (m, 2H), 8.49 (s, 1H), 6.11 (br s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₇N₃O₃:181.05; found:182.2 (M+H)⁺.

【0143】

５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチン酸

【化36】

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この化合物を、５−（Ｎ’−ヒドロキシカルバミミドイル）ニコチン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（２６０ｍｇ、収率６３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.93 (br s, 1H), 9.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.77 (t, J = 2.1 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄F₃N₃O₃:259.02; found:258.0 (M-H)^-.

【0144】

ステップ６：Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド

【化37】

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化合物５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチン酸（１００ｍｇ、０．４ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１８０ｍｇ、０．４６ミリモル）、続いて（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、０．４ミリモル）の塩酸塩およびＮＭＭ（０．１２ｍＬ、１．１ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに１０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５０〜６０％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な生成物Ｎ−（（４−（４−フェニルチアゾール−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ニコチンアミド（７０ｍｇ、収率３７％）を得た：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.43 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.21 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 7.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.75 (br s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.41-7.32 (m, 3H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 2.35-2.32 (m, 2H), 2.07-2.03 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S:515.12; found:516.0 (M+H)⁺.

【0145】

実施例９
５−（（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン

【化38】

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４−フェニルチオフェン−２−カルボキシアルデヒド（１ｇ、５．３ミリモル）およびロダニン（７００ｍｇ、５．３ミリモル）の１０ｍＬの氷酢酸中溶液を無水酢酸ナトリウム（１．２２ｇ、１４．８ミリモル）とともに２時間加熱した。反応混合物を次いで冷水中に注いだ。沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、５−（（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（１．４ｇ、収率８７％）を得た。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₉NOS₃:302.98; found:302.0 (M-H)^-.粗生成物は最後までさらに精製しなかった。

【0146】

３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）−２−チオキソプロパン酸

【化39】

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生成物５−（（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（１．４ｇ、４．６ミリモル）の１２ｍＬの１０％水性ＮａＯＨ中懸濁液を９５℃まで１時間加熱した。溶液を室温まで冷却し、水で希釈した。水性相をＥｔＯＡｃで洗浄し、１０％ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿をろ過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、生成物３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）−２−チオキソプロパン酸（０．９ｇ、収率７４％）を得た。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₀O₂S₂:262.01; found:261.0 (M-H)^-.粗生成物を最後までさらに精製しなかった。

【0147】

２−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）プロパン酸

【化40】

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３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）−２−チオキソプロパン酸（０．９ｇ、３．４ミリモル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（７４０ｍｇ、１０．６ミリモル）、およびエタノール性溶液ナトリウムエトキシド［０．４ｇのナトリウムおよび３０ｍＬの無水エタノールから調製］を１．５時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、１．５ＮのＨＣｌで酸性化して、溶液のｐＨを約３に調節した。固体生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、次いで減圧下で溶媒を除去して、２−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）プロパン酸（０．８ｇ、収率８９％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59-7.57 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 7.24-7.23 (m, 2H), 3.31 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁NO₃S:262.05; found:262.0 (M+H)⁺.

【0148】

２−（４−フェニルチオフェン−２−イル）アセトニトリル

【化41】

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２−（ヒドロキシイミノ）−３−（４−フェニルチオフェン−２−イル）プロパン酸（０．８ｇ、３．１ミリモル）を無水酢酸（５ｍＬ）中で１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エーテル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（４−フェニルチオフェン−２−イル）アセトニトリルを淡黄色固体として得た（０．４５ｇ、収率７３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.37-7.36 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 1H), 3.96 (s, 2H).

【0149】

４−（４−フェニルチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル

【化42】

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この化合物を、２−（４−フェニルチオフェン−２−イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色固体として合成した（０．３２ｇ、収率６８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.59-7.57 (dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.93-3.86 (td, J = 12 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.29-2.15 (m, 4H).

【0150】

（４−（４−フェニルチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン

【化43】

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この化合物を、４−（４−フェニルチオフェン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２１０ｍｇ、収率６５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61-7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43-7.30 (m, 4H), 7.19-7.18 (d, J = 1 Hz, 1H), 3.86-3.82 (m, 2H), 3.62-3.57 (m, 2H), 2.69 (br s, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₉NOS:273.12; found:274.2 (M+H)⁺.

【0151】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチオフェン-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化44】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチオフェン-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (m, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 3H), 7.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.96-3.91 (dt, J = 11.9 Hz, 4.2 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.18-2.14 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₂F₃N₃O₃S:513.13; found:514.2 (M+H)⁺.

【0152】

実施例１０
１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロペンタンカルボニトリル

【化45】

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この化合物を、２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして、１，４-ジブロモブタンを用いて合成した（５８０ｍｇ、収率９１％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.93-7.92 (m, 2H), 7.90-7.33 (m, 4H), 2.58-2.49 (m, 4H), 2.06-2.00 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₄N₂S:254.09; found:255.2 (M+H)⁺.

【0153】

（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロペンチル）メタンアミン

【化46】

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この化合物を、１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロペンタンカルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２５０ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96-7.93 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.06-3.01 (m, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.73-1.66 (m, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₈N₂S:258.12; found:259.2 (M+H)⁺.

【0154】

Ｎ-（（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロペンチル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化47】

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この化合物を、（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロペンチル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６５ｍｇ、収率３４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₁F₃N₄O₂S:498.13; found:499.2 (M+H)⁺.

【0155】

実施例１１
４-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化48】

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この化合物を、（５-フェニル-２Ｈ-［１，２，４］トリアゾ-ル-３-イル）-アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（０．２２ｇ、収率１６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.96-7.92 (dd, J = 6.6 Hz, 3.1 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 3H), 4.09-4.03 (dt, J = 12.1 Hz, 3.7 Hz, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 2H), 2.29-2.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₄N₄O:254.12; found:255.2 (M+H)⁺.

【0156】

（４-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化49】

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この化合物を、４-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（１７０ｍｇ、粗製）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.05-8.02 (dd, J = 8.0 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.51-7.40 (m, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 2.97 (br s, 2H), 2.23-2.18 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₈N₄O:258.15; found:259.2 (M+H)⁺.

【0157】

Ｎ-（（４-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化50】

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この化合物を、（４-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率２４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.3 Hz, 1.8 Hz, 2H), 7.89 (br s, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 3.97-3.92 (dt, J = 11.9 Hz, 4.5 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.71-3.66 (m, 2H), 2.44-2.42 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.96-1.89 (ddd, J = 13.4 Hz, 9.2Hz, 3.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₁F₃N₆O₃:498.16; found:499.2 (M+H)⁺.

【0158】

実施例１２
４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化51】

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この化合物を、（２-フェニル-チアゾ-ル-４-イル）-アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色固体として合成した（０．５３ｇ、収率７９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.98-7.94 (dd, J = 6.5 Hz, 3.2 Hz, 2H), 7.47-7.43 (m, 3H), 7.33 (s, 1H), 4.12-4.08 (ddd, J = 12.3 Hz, 3.9 Hz, 1.5 Hz, 2H), 3.93-3.85 (td, J = 12.3 Hz, 2.1 Hz, 2H), 2.49-2.38 (ddd, J = 13.7 Hz, 12.3 Hz, 4.5 Hz, 2H), 2.18-2.13 (dd, J = 13.6 Hz, 2.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₄N₂OS:270.08; found:271.2 (M+H)⁺.
（４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化52】

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この化合物を、４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（３８０ｍｇ、収率７２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96-7.94 (dd, J = 7.5 Hz, 2.0 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 3.89-3.84 (dt, J = 11.7 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.58-3.52 (m, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.31-2.28 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.87-1.80 (ddd, J = 13.9 Hz, 10.2 Hz, 4.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₈N₂OS:274.11; found:275.2 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化53】

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この化合物を、（４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８５ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.69-7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.43 (dd, J = 4.8 Hz, 1.9 Hz, 3H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.54-3.52 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (m, 2H), 2.26 -2.22 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.89-1.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₁F₃N₄O₃S:514.13; found:515.0 (M+H)⁺.

【0159】

実施例１３
２-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化54】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（４-メトキシフェニル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（１．５ｇ、収率７５％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₀N₂OS:230.05; found:231.2 (M+H)⁺.

【0160】

４-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化55】

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この化合物を、２-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．６ｇ、収率８２％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.11-4.07 (m, 2H), 3.96-3.87 (dd, J = 11.3 Hz, 2.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.41-2.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₆N₂O₂S:300.09; found:301.2 (M+H)⁺.

【0161】

（４-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化56】

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この化合物を、４-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２００ｍｇ、収率４０％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93-3.88 (m, 5H), 3.68-3.59 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀N₂O₂S:304.12; found:305.2 (M+H)⁺.

【0162】

Ｎ-（（４-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化57】

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この化合物を、（４-（４-（４-メトキシフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率３８％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.58 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.25 (d, J = 14 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₃N₄O₄S:544.14; found:545.2 (M+H)⁺.

【0163】

実施例１４
２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化58】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（４-クロロフェニル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（１．５１ｇ、収率７５％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇ClN₂S:234.00; found:235.0 (M+H)⁺.

【0164】

４-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化59】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．１５ｇ、収率８６％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.14-4.07 (dt, J = 12.3 Hz, 3.4 Hz, 2H), 3.95-3.86 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₃ClN₂OS:304.04; found:305.0 (M+H)⁺.

【0165】

（４-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化60】

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この化合物を、４-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２５０ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.14 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.79-3.75 (m, 2H), 3.47-3.42 (m, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.13 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₇ClN₂OS:308.08; found:309.2 (M+H)⁺.

【0166】

Ｎ-（（４-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化61】

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この化合物を、（４-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７５ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.47 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9 Hz, 1H), 7. 83 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.77-3.71 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 2H), 2.08-2.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₀ClF₃N₄O₃S:548.09; found:549.0 (M+H)⁺.

【0167】

実施例１５
２-メチル-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル

【化62】

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この化合物を、２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにしてヨ-ドメタン（２５０ｍｇ、粗製）を用いて合成した。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.46-7.36 (m, 3H), 1.93 (s, 6H).

【0168】

２-メチル-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化63】

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この化合物を、２-メチル-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（１００ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95-7.93 (m, 3H), 7.44-7.40 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.35 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆N₂S:232.10; found:233.2 (M+H)⁺.

【0169】

Ｎ-（２-メチル-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化64】

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の化合物を、２-メチル-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７５ｍｇ、収率３８％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.67-7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 3.79 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₂S:472.12; found:473.0 (M+H)⁺.

【0170】

実施例１６
１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-カルボニトリル

【化65】

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この化合物を、２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして、２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩を用い、反応混合物を６０℃で一晩加熱して、合成した（２００ｍｇ、４０％収率）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₇N₃S:283.11; found:284.1 (M+H)⁺.

【0171】

ステップ１ｂ：１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-カルボニトリルの別の合成法

【化66】

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ナトリウムアミド（８７８ｍｇ、２２．４ミリモル）をトルエン（１５ｍＬ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。この溶液に、温度を０℃に維持しながら、（４-フェニル-チアゾ-ル-２-イル）-アセトニトリル（１．５ｇ、７．４ミリモル）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を２０分間撹拌した。別に、ビス-（２-クロロエチル）メチルアミン塩酸塩（１．４５ｇ、７．４ミリモル）を水（８ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、水性アンモニア溶液で塩基性化した（溶液のｐＨを約８に調節）。油性層を水性層から分離し、有機生成物をトルエンで抽出した。トルエン層を水酸化ナトリウムペレット上で乾燥した。ビス-（２-クロロエチル）メチルアミンの乾燥トルエン溶液を反応混合物に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１１０℃で３時間さらに加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５％のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ）により精製して、１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-カルボニトリル（３５０ｍｇ、収率１７％）を得た。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.22 (s, 1H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 2.92 - 2.90 (m, 2H), 2.40 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.16 (m, 7H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₇N₃S:283.11; found:284.2 (M+H)⁺.

【0172】

（１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化67】

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この化合物を、１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２００ｍｇ、粗製）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₁N₃S:287.15; found:288.1 (M+H)⁺.

【0173】

Ｎ-（（１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化68】

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この化合物を、（１-メチル-４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（９ｍｇ、２３％収率）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.54 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.57 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.13 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₄F₃N₅O₂S:527.16; found:528.1 (M+H)⁺.

【0174】

実施例１７
２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化69】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（４-フルオロフェニル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（３．２ｇ、収率７２％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂S:218.03; found:219.0 (M+H)⁺.

【0175】

４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化70】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（３．０ｇ、収率６６％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₃FN₂OS:288.07; found:289.0 (M+H)⁺.
（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化71】

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この化合物を、４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（６００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₇FN₂OS:292.10; found:293.1 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化72】

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この化合物を、（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１１ｍｇ、２７％収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.23 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J=5.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.04 (t, J=7.7 Hz, 2H) 3.94 (m, 2H), 3.87 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.04 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₀F₄N₄O₃S:532.12; found:533.2 (M+H)⁺.

【0176】

実施例１８
２-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化73】

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この化合物を、２-ブロモ-１-フェニルプロパン-１-オンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（１．７ｇ、５６％収率％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₀N₂S:214.06; found:215.0 (M+H)⁺.

【0177】

４-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化74】

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この化合物を、２-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（３．０ｇ、収率６６％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₆N₂OS:284.10; found:258.1 (M+H)⁺.

【0178】

（４-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化75】

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この化合物を、４-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（６００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀N₂OS:288.13; found:289.1 (M+H)⁺.

【0179】

Ｎ-（（４-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化76】

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この化合物を、（４-（５-メチル-４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５５ｍｇ、８９％収率）：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 8.23 (dt, J= 6.2 Hz, 1.1, 1H), 7.98 (dt, J=7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (bs, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.49 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.85 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.24 (m, 2H), 1.95 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₃N₄O₃S:528.14; found:529.1 (M+H)⁺

【0180】

実施例１９
２-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化77】

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この化合物を、２-ブロモ-１-シクロヘキシルエタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（０．４ｇ、収率８０％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 6.88 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.06-2.04 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 4H), 1.44-1.31 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₄N₂S:206.09; found:207.2 (M+H)⁺.

【0181】

４-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化78】

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この化合物を、２-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色固体として合成した（０．３ｇ、収率６０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 6.87 (s, 1H), 4.07-4.03 (dt, J = 12.2 Hz, 3.3 Hz, 2H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.35-2.25 (m, 4H), 2.08-2.06 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.43-1.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₂₀N₂OS:276.13; found:277.2 (M+H)⁺.
（４-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化79】

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この化合物を、４-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（１２０ｍｇ、収率４０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.14 (s, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.39-3.34 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 2.03 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 6H), 1.43 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₂₄N₂OS:280.16; found:281.2 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化80】

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この化合物を、（４-（４-シクロヘキシルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.90-3.86 (dt, J = 11.8 Hz, 3.9 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 4H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.39 (m, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₇F₃N₄O₃S:520.18; found:521.2 (M+H)⁺.

【0182】

実施例２０
２-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化81】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（ピリジン-２-イル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（０．３７ｇ、収率７３％）：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.84 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 4.21 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇N₃S:201.04; found:202.2 (M+H)⁺.
４-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化82】

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この化合物を、２-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（０．３７ｇ、収率７４％）：¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 7.83 (td, J = 7.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.96-3.87 (m, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₃N₃OS:271.08; found:272.2 (M+H)⁺.
（４-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化83】

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この化合物を、４-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１５０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₇N₃OS:275.11; found:276.2 (M+H)⁺.

【0183】

Ｎ-（（４-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化84】

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この化合物を、（４-（４-（ピリジン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３５ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.54 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.44 (m, 1H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.7 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 3.97-3.93 (dt, J = 11.8 Hz, 3.8 Hz, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.47-2.44 (m, 2H), 2.12-2.08 (ddd, J = 14.1 Hz, 10.5 Hz, 4.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S:515.12; found:516.0 (M+H)⁺.

【0184】

実施例２１
２-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化85】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（ピリジン-４-イル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（０．２３ｇ、収率４６％）：¹H NMR (300MHz, MeOD) δ 8.59 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.98 (m, 2H), 4.44 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇N₃OS:201.01; found:202.2 (M+H)⁺.

【0185】

４-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化86】

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この化合物を、２-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（０．１８ｇ、収率５８％）：¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.60 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 7.99 (m, 2H), 4.10-4.04 (dt, J = 12.2 Hz, 3.1 Hz, 2H), 3.88-3.79 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₃N₃OS:271.08; found:272.2 (M+H)⁺.

【0186】

（４-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化87】

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この化合物を、４-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（９０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.63 (m, 2H), 8.42 (s, 1H), 7.90 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.14-2.10 (m, 2H), 1.89-1.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₇N₃OS:275.11; found:276.2 (M+H)⁺.

【0187】

Ｎ-（（４-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化88】

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この化合物を、（４-（４-（ピリジン-４-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６０ｍｇ、収率３８％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87-3.84 (dt, J = 12.1 Hz, 3.4 Hz, 2H), 3.59-3.58 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.42 (m, 2H), 2.28-2.24 (d, J = 13.4Hz, 2H), 2.04-1.96 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₀F₃N₅O₃S:515.12; found:516.0 (M+H)⁺.

【0188】

実施例２２
５-（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン-２-カルボン酸メチル

【化89】

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ヒドロキシルアミン塩酸塩（４２０ｍｇ、６．１ミリモル）およびピリジン（０．５ｍＬ）を５-ホルミルチオフェン-２-カルボン酸メチル（６９０ｍｇ、４．１ミリモル）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を３時間還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエ-テル中に溶解させ、有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、生成物５-（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン-２-カルボン酸メチル（４４０ｍｇ、収率６０％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.5 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.78 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 4.1Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₇NO₃S:185.01; found:186.0 (M+H)⁺.

【0189】

５-シアノチオフェン-２-カルボン酸メチル

【化90】

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５-（（ヒドロキシイミノ）メチル）チオフェン-２-カルボン酸メチル（４４０ｍｇ、２．４ミリモル）の無水酢酸（１０ｍＬ）中溶液を１６時間還流した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエ-テル中に溶解させた。有機層を１０％の水性ＮａＯＨ溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、５-シアノチオフェン-２-カルボン酸メチル（５-シアノ-チオフェン-２-カルボン酸メチルエステル）（４００ｍｇ、収率９０％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H).

【0190】

５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-２-カルボン酸メチルおよびエチル

【化91】

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化合物のこの混合物を、５-シアノチオフェン-２-カルボン酸メチルから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し、これをメチルエステルおよびエチルエステルの混合物（２：３比）として単離し、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₈N₂O₃S:200.03; found:201.2 (M+H)⁺.（メチルエステル）; Calculated for C₈H₁₀N₂O₃S:214.04; found:215.0 (M+H)⁺.（エチルエステル）
５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸メチルおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸エチル

【化92】

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化合物のこの混合物を、５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-２-カルボン酸メチルおよび５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）チオフェン-２-カルボン酸エチルの混合物から、実施例１ステップ５で記載されているようにして合成し、これをメチルエステルおよびエチルエステルの混合物（２：３比）として単離し、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₅F₃N₂O₃S:278.00; found:278.0 (M)^-. （メチルエステル）； Calculated for C₁₀H₇F₃N₂O₃S:292.01; found:292.0 (M)^-. （エチルエステル）
５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸

【化93】

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ＬｉＯＨ（３７ｍｇ）を、化合物５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸メチルおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸エチルの混合物（３００ｍｇ）のＴＨＦ：Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、７：３ｖ／ｖ）中溶液に添加し、混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を次いでい水で希釈し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水性層をｐＨ約４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を減圧下で濃縮して、５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸（６０ｍｇ）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (br s, 1H), 8.01-7.94 (m, 1H), 7.84-7.79 (dd, J = 18.2 Hz, 3.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₃F₃N₂O₃S:263.98; found:263.0 (M-H)^-.

【0191】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボキサミド

【化94】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）チオフェン-２-カルボン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２５ｍｇ、収率２２％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.78 (m, J = 4.0 Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.53-7.48 (m, 4H), 7.42 -7.38 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 2H), 3.86 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78-3.73 (ddd, J = 11.6 Hz, 7.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.33-2.27 (ddd, J = 13.6 Hz, 7.0 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.06-1.99 (ddd, J = 13.8 Hz, 7.3 Hz, 3.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₃S₂:520.09; found:521.0 (M+H)⁺.

【0192】

実施例２３
２-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化95】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（チオフェン-２-イル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（０．２５ｇ、収率４９％）：¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₆N₂S₂:206.00; found:207.0 (M+H)⁺.

【0193】

４-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化96】

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この化合物を、２-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（０．２ｇ、収率６０％）：¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.49-7.47 (dd, J = 3.6 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 5.2 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.09-7.07 (dd, J = 5.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.94-3.85 (td, J = 11.8 Hz, 2.5 Hz, 2H), 2.46-2.33 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂N₂OS₂:276.04; found:277.0 (M+H)⁺.
（４-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化97】

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この化合物を、４-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率４０％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.88 (s, 1H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.08-1.96 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₆N₂S₂:280.07; found:281.2 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化98】

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この化合物を、（４-（４-（チオフェン-２-イル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率４６％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.47 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 3.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 5.0 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.95-3.92 (dt, J = 11.9 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 2.42-2.38 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.08-2.02 (ddd, J = 14.3 Hz, 10.4 Hz, 4.4 Hz, 2H), MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₃S₂:520.09; found:521.0 (M+H)⁺.

【0194】

実施例２４
２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化99】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成し、それを精製せずに次のステップで直接使用した。¹H NMR (CDCl₃) δ 7.88 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.10 (2H, m), 1.90 (6H, s). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁FN₂S:246.06; found:247.0 (M+H)⁺.

【0195】

２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化100】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２９ｍｇ、６％収率）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 7.98-7.94 (2H, m), 7.92 (1h, s), 7.26-7.22 (2H, m), 2.77 (2H, s), 1.33 (6H, s); MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅FN₂S:250.09; found:251.1 (M+H)⁺.

【0196】

ステップ６：Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化101】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン（１４０ｍｇ、０．５６ミリモル）、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸（１４４．３７ｍｇ、０．５６ミリモル）、Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）（２１４．４２ｍｇ、１．１２ミリモル）、および１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（１２０．９１ｍｇ、０．８９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に室温で溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．３９ｍＬ、２．２４ミリモル）を次いで室温で導入し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を次いでＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＩＳＣＯ（０〜３０％の酢酸エチル：ヘキサン）上で精製して、所望の生成物（１６４ｍｇ、６０％収率）を得た。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.52 (1H, t), 8.22 (1H, dt), 8.12 (1H, t), 8.03 (1H, dt), 7.85-7.81 (2H, m), 7.57 (1H, d), 7.35 (1H, s), 7.05-7.00 (2H, m), 3.80 (2H, d, J = 4 Hz), 1.55 (6H, s); MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈F₄N₄O₂S:490.11; found:491.1 (M+H)⁺.

【0197】

実施例２５
２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化102】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用して実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（４７０ｍｇ、収率９４％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86-7.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 1.92 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁ClN₂S:262.03; found:263.0 (M+H)⁺.

【0198】

２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化103】

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この化合物を２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（１２０ｍｇ、収率４７％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.7 Hz, 2H), 7.51-7.48 (dd, J = 8.5 Hz, J = 1.5 Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 1.37 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅ClN₂S:266.06; found:267.2 (M+H)⁺.

【0199】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化104】

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この化合物を２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率３５％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (m, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 -8.04 (m, 2H), 7.82-7.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), -7.62-7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈ClF₃N₄O₂S:506.08; found:507.0 (M+H)⁺.

【0200】

実施例２６
３-フルオロ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸

【化105】

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この化合物を３-シアノ-５-フルオロ安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（４４２ｍｇ、収率３７％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₇FN₂O₃:198.04; found:199.1 (M+H)⁺.

【0201】

３-フルオロ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化106】

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この化合物を３-フルオロ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成し（３５１ｍｇ、収率５１％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₄F₄N₂O₂:276.02; found:277.1 (M+H)⁺.

【0202】

３-フルオロ-Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化107】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-フルオロ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から、実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２３ｍｇ、収率３２％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (br s, 1H), 8.23 (br t, J = 5 Hz, 1H), 7.94 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H), 7.06-7.00 (m, 2H), 3.78 (d, J = 4 Hz, 2H), 1.55, (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₇F₅N₄O₂S:508.10; found:509.1 (M+H)⁺.

【0203】

実施例２７
３，５-ジシアノ安息香酸メチル

【化108】

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３，５-ジブロモ安息香酸メチル（１ｇ、３．４ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中に溶解させ、シアン化銅（１．２ｇ、１３．６ミリモル）を添加した。反応混合物を１６０℃までアルゴン雰囲気下で２６時間加熱し、室温まで冷却させ、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトプラグを通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗３，５-ジシアノ安息香酸メチル（４００ｍｇ、粗製、ＧＣ-ＭＳにより確認）を得、これは最後までさらに精製しなかった。

【0204】

３，５-ジシアノ安息香酸

【化109】

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３，５-ジシアノ安息香酸メチル（４００ｍｇ、２．１ミリモル）をＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（７：３ｖ／ｖ、３０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、１．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液２０％ＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨ）により精製して、純粋な生成物３，５-ジシアノ安息香酸（１００ｍｇ、収率２８％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 (s, 1H), 8.50 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄N₂O₂:172.03; found:171.2 (M-H)^-.
３-シアノ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸

【化110】

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この化合物を、３，５-ジシアノ安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（１２０ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₇N₃O₃:205.05; found:204.0 (M-H)^-.
３-シアノ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化111】

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この化合物を３-シアノ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（４５ｍｇ、収率２７％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.79 (s, 1H), 8.39 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄N₂O₂:283.02; found:282.0 (M-H)^-.
３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化112】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-シアノ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２５ｍｇ、収率３０％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.63 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.85 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.25-7.21 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.62-3.58 (td, J = 11.4 Hz, 2.1 Hz, 2H), 2.48-2.44 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.11-2.04 (ddd, J = 14.3 Hz, 10.5 Hz, 4.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₃N₅O₃S:539.12; found:540.0 (M+H)⁺.

【0205】

実施例２８
３-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-５-メトキシ安息香酸

【化113】

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この化合物を、３-シアノ-５-メトキシ安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成した（５００ｍｇ、収率８４％）：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.27 (br s, 1H), 9.07 (br s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₁₀N₂O₄:210.06; found:211.2 (M+H)⁺.

【0206】

３-メトキシ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化114】

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この化合物を、３-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-５-メトキシ安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成し（１７０ｍｇ、収率４０％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇F₃N₂O₄:288.04; found:287.0 (M-H)^-.

【0207】

３-メトキシ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化115】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-メトキシ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率４６％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.75 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.38 -7.35 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 2H), 3.56 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 2.23 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₃N₄O₄S:544.14; found:545.2 (M+H)⁺.

【0208】

実施例２９
２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミン

【化116】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル（４００ｍｇ、１．８３ミリモル）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に室温で溶解させた。ボランテトラヒドロフラン複合体溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ、９．１６ｍＬ、９．１６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、メタノ-ル（５当量、０．４ｍＬ）でクエンチした。反応を室温まで温め、反応混合物がｐＨ試験紙により酸性と確認されるまで、２ＮのＨＣｌを添加した。反応混合物を次いで６５℃で３０分間還流させた。反応混合物を次いで室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をエ-テル（２×２０ｍＬ）およびジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で摩砕した。残存する固体を水（５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨペレットでｐＨ約１１に塩基性化した。水性混合物を次いでエ-テルで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで直接使用した（１００ｍｇ、２５％収率）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂S:222.06; found:223.1 (M+H)⁺.

【0209】

Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化117】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例２６ステップ６で記載されているようにして合成した（１８０ｍｇ、８６％収率）。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.51 (1H, t), 8.22 (1H, dt), 8.04 (1H, dt), 7.85-7.81 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.59 (1H, t), 7.31 (1H, s), 7.06-7.02 (2H, m), 3.97 (2H, q), 3.35 (2H, t); MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₂S:462.08; found:463.1 (M+H)⁺.

【0210】

実施例３０
２-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化118】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（４-ブロモフェニル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成し（２．４ｇ、４８％収率）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇BrN₂S:277.95; found:279.0 (M+H)⁺.

【0211】

４-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化119】

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この化合物を２-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．９ｇ、収率８０％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₃BrN₂OS:347.99; found:349.0 (M+H)⁺.

【0212】

（４-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化120】

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この化合物を、４-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１．７ｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₇BrN₂OS:352.02; found:353.0 (M+H)⁺.

【0213】

４-（２-（４-（アミノメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）チアゾ-ル-４-イル）ベンゾニトリル

【化121】

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（４-（４-（４-ブロモフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン（２００ｍｇ、０．５６ミリモル）、シアン化亜鉛（５３ｍｇ、０．４５ミリモル）、およびＤＭＦ（２ｍＬ）をマイクロ波管中に入れ、脱気した。１，１’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン-パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４１ｍｇ、０．０５ミリモル）を添加した。反応を２００℃にて１０分間隔で完了するまでマイクロ波処理した。反応を水酸化アンモニウム／水（１：４）でクエンチし、酢酸エチルで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質を、シリカクロマトグラフィ-を使用して精製し、酢酸エチルで洗浄し、続いて１％トリエチルアミンを含むジクロロメタン中１０％メタノ-ルで洗浄して、４-（２-（４-（アミノメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）チアゾ-ル-４-イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、１０％収率）を得た。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₇N₃OS:299.11; found:300.1 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（４-（４-シアノフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化122】

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この化合物を、４-（２-（４-（アミノメチル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）チアゾ-ル-４-イル）ベンゾニトリルおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３ｍｇ、７％収率）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD) δ 8.40 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.10-8.07 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.69-7.53(m, 3H)) 3.94 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₃N₅O₃S:539.12; found:540.1 (M+H).

【0214】

実施例３１

【0215】

４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化123】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル（３２５ｍｇ、１．５ミリモル）、炭酸カリウム（６１７ｍｇ、４．４７ミリモル）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）中１-クロロ-２-（２-クロロエトキシ）-２-メチルプロパン（２５４ｍｇ、１．５ミリモル）を１６０℃で５分間、次いで２０分間マイクロ波処理した。炭酸カリウムおよび１-クロロ-２-（２-クロロエトキシ）-２-メチルプロパンの２回目の添加を行い、次いで、反応を再度、３０分間２回マイクロ波処理した。反応を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、０〜３０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用してシリカ上で精製して、４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル（２２８ｍｇ、４８％収率）を得た。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₇H₁₇FN₂OS:316.10; found:317.1 (M+H)⁺.

【0216】

（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化124】

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この化合物を、４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₇H₂₁FN₂OS:320.14; found:321.1 (M+H)⁺.

【0217】

Ｎ-（（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化125】

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この化合物を、（４-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２，２-ジメチルテトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７ｍｇ、収率１７％）：¹H NMR (500 MHz, CD₃OD) δ 8.41 (t, J=1Hz,1H), 8.23 (d, J= 4Hz, 1H), 7.96-7.90 (m, 3H), 7.76 (s, 1H), 7.61 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.69-7.04 (t, J=8.8 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.52 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 0.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₇H₂₄F₄N₄O₃S:560.15; found:561.1 (M+H) ⁺.

【0218】

実施例３２
３-シアノベンゼン-１-スルホニルクロリド

【化126】

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３-アミノベンゾニトリル（２．５ｇ、２１ミリモル）を濃ＨＣｌ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム（１．５ｇ、２２ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を１０分間撹拌して、ジアゾニウム塩の形成を完了させた。別のフラスコ中で、塩化銅（Ｉ）（０．２ｇ）を二酸化硫黄のＡｃＯＨ（２５ｍＬ）中飽和溶液上に添加し、０℃で１０分間撹拌した。結果として得られた溶液をジアゾニウム塩に滴加し、０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、生成物をｔｅｒｔ-ブチルメチルエ-テルで抽出した。合した有機層を水および食塩水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃを使用）により精製して、純粋な３-シアノベンゼン-１-スルホニルクロリド（１．９ｇ、収率４５％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.35 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.31-8.27 (m, 1H), 8.06-8.02 (m, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H).

【0219】

３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド

【化127】

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Ｅｔ_３Ｎ（０．１５ｍＬ、１．４３ミリモル）を（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン（１３０ｍｇ、０．４８ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中氷冷溶液に滴加した。結果として得られた反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで３-シアノベンゼン-１-スルホニルクロリド（１０５ｍｇ、０．５２ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液を滴加した。反応混合物を室温で１時間さらに撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液３５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、化合物３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンゼンスルホンアミド（０．１３ｇ、収率６１％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.03-7.98 (m, 2H), 7.85-7.76 (m, 3H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.50-7.38 (m, 4H), 3.87-3.79 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.27-2.19 (ddd, J = 13.5 Hz, 6.7 Hz, 3.5 Hz, 2H), 2.01- 1.93 (ddd, J = 13.8 Hz, 7.5 Hz, 3.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₂₁N₃O₃S₂:439.10; found:440.0 (M+H)⁺.

【0220】

Ｎ’-ヒドロキシ-３-（Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）スルファモイル）ベンズイミドアミド

【化128】

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この化合物を、３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンゼンスルホンアミドから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（１２５ｍｇ、収率８９％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.83 (s, 1H), 8.08 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (m ,1H), 7.44 (m, 2H), 7.34 (m ,1H), 5.96 (s, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.41 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 1.94- 1.87 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₂₄N₄O₂S₂:472.12; found:473.2 (M+H) ⁺.

【0221】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンゼンスルホンアミド

【化129】

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この化合物をＮ’-ヒドロキシ-３-（Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）スルファモイル）ベンズイミドアミドから実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率５７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.999 (m, 2H), 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz ,1H), 7.40 (m, 2H), 7.30 (m ,1H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H), 1.93- 1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₁F₃N₄O₂S₂:550.10; found:551.0 (M+H) ⁺.

【0222】

実施例３３
３-ブロモ-５-（メトキシカルボニル）安息香酸

【化130】

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５-ブロモイソフタル酸ジメチル（３ｇ、１１．０ミリモル）をアセトン-Ｈ_２Ｏ（２：１ｖ／ｖ、６０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（０．４０ｇ、１１．０ミリモル）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、１．５ＮのＨＣｌを用いてｐＨ約２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、３-ブロモ-５-（メトキシカルボニル）安息香酸を得た（２．５５ｇ、収率８９％）：¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.75 (br s, 1H), 8.40 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₇BrO₄:257.95; found:258.0 (M+H) ⁺.

【0223】

３-ブロモ-５-（メトキシ（メチル）カルバモイル）安息香酸メチル

【化131】

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Ｎ，Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．１５ｇ、１１．８ミリモル）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｅｔ_３Ｎ（４．８ｍＬ、３４．４ミリモル）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。結果として得られた溶液を０℃まで冷却し、化合物３-ブロモ-５-（メトキシカルボニル）安息香酸（２．５５ｇ、９．８４ミリモル）を添加し、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（３．７７ｇ、１９．６ミリモル）およびＨＯＢｔ（０．２６ｇ、１．９６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にし、さらに４時間撹拌した。完了後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液２０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-ブロモ-５-（メトキシ（メチル）カルバモイル）安息香酸メチル（２．３ｇ、収率７７％）を無色液体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (m, 1H), 8.27 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂BrNO₄:300.99; found:302.0 (M+H)⁺.

【0224】

３-アセチル-５-ブロモ安息香酸メチル

【化132】

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化合物３-ブロモ-５-（メトキシ（メチル）カルバモイル）安息香酸メチル（２．３ｇ、７．６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ、２．５ｍＬ、７．６ミリモル））を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温にし、さらに６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-アセチル-５-ブロモ安息香酸メチル（０．９５ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.28 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).

【0225】

３-ブロモ-５-エチル安息香酸

【化133】

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化合物３-アセチル-５-ブロモ安息香酸メチル（１．２ｇ、４．８ミリモル）をエチレングリコ-ル（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＫＯＨ（０．４１ｇ、７．３ミリモル）、続いてヒドラジン水和物（０．４４ｍＬ、７．３ミリモル）を添加した。反応混合物を２００℃まで１時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。１．５ＮのＨＣｌを用いて水性層のｐＨを２〜３に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-ブロモ-５-エチル安息香酸（０．９５ｇ、収率８９％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.59 (m, 1H), 2.73 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₉BrO₂:227.98; found:229.0 (M+H)⁺.

【0226】

３-ブロモ-５-エチル安息香酸メチル

【化134】

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化合物３-ブロモ-５-エチル安息香酸（０．９５ｇ、４．１４ミリモル）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却し、ＳＯＣｌ_２（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を１０％のＮａＨＣＯ_３溶液、水および食塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。３-ブロモ-５-エチル安息香酸メチル（０．９２ｇ、収率９２％）を無色液体として単離し、最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0227】

３-シアノ-５-エチル安息香酸メチル

【化135】

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生成物３-ブロモ-５-エチル安息香酸メチル（０．９ｇ、３．７ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化銅（０．８４ｇ、９．４３ミリモル）を添加した。反応混合物を１５０℃までアルゴン雰囲気下で１２時間加熱した（ＴＬＣによりモニタリング；石油エ-テル／ＥｔＯＡｃ９：１）。反応混合物を室温にし、次いで飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト床を通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-シアノ-５-エチル安息香酸メチル（０．２７ｇ、収率３９％）を無色液体として得、これは最後までさらに精製しなかった。

【0228】

３-シアノ-５-エチル安息香酸

【化136】

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化合物３-シアノ-５-エチル安息香酸メチル（２７０ｍｇ、１．４２ミリモル）をＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（７：３ｖ／ｖ、１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＯＨ（５９ｍｇ、１．４２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温にし、３時間攪拌した（ＴＬＣによりモニタリング；石油エ-テル／ＥｔＯＡｃ１：１）。溶媒ＴＨＦを減圧下で除去し、水性相をＥｔＯＡｃで洗浄して、非極性不純物を除去した。１．５ＮのＨＣｌを用いて水性層のｐＨを２〜３に調節した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、３-シアノ-５-エチル安息香酸（２００ｍｇ、収率８０％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.23 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 2.81 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).

【0229】

３-エチル-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸

【化137】

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この化合物を３-シアノ-５-エチル安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（２００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。
３-エチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化138】

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この化合物を、３-エチル-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（１３０ｍｇ、収率５２％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.69 (m, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₉F₃N₂O₃:286.06; found:285.0 (M-H)^-.

【0230】

３-エチル-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化139】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-エチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８５ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.89 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.37-7.29 (m, 3H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.89 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.78-3.72 (ddd, J = 11.7 Hz, 7.8 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.36-2.30 (ddd, J = 13.6 Hz, 6.5 Hz, 3.3 Hz, 2H), 2.08-2.02 (ddd, J = 13.6 Hz, 7.7 Hz, 3.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₇H₂₅F₃N₄O₃S:542.16; found:543.2 (M+H)⁺

【0231】

実施例３４
４-（３-ブロモフェニル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化140】

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この化合物を、２-（３-ブロモフェニル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．３ｇ、６５％収率）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₂BrNO:265.01; found:266.0 (M+H)⁺.
（４-（３-ブロモフェニル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化141】

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この化合物を、４-（３-ブロモフェニル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１．３ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₆BrNO:269.04; found:270.0 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（３-ブロモフェニル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化142】

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この化合物を、（４-（３-ブロモフェニル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、３４％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.30-8.22 (m, 2H) 7.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.71 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₉BrF₃N₃O₃:509.06; found:509.9 (M+H)⁺.

【0232】

実施例３５
２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化143】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）エタノンおよび２-シアノチオアセトアミドから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成し（２．４ｇ、４８％収率）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₇F₃N₂S:268.03; found:269.0 (M+H)⁺.

【0233】

４-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化144】

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この化合物を、２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成し（６９０ｍｇ、収率９８％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₃F₃N₂OS:338.07; found:339.1 (M+H)⁺.
（４-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化145】

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この化合物を、４-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した。物質を最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₇F₃N₂OS:342.10; found:343.1 (M+H)⁺.
３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド

【化146】

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この化合物を、（４-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（９ｍｇ、１９％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.65-7.58 (m,4H), 7.36 (s, 1H), 4.02-3.78 (m, 4H), 3.74 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₆N₄O₃S:582.12; found:583.1 (M+H)⁺.

【0234】

実施例３６
２-メチル-２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル

【化147】

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この化合物を、２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成し（６２０ｍｇ、収率７３％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₁F₃N₂S:296.06; found:297.0 (M+H)⁺.

【0235】

２-メチル-２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化148】

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この化合物を、２-メチル-２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した。物質は最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₅F₃N₂S:300.09; found:301.1 (M+H)⁺.

【0236】

Ｎ-（２-メチル-２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化149】

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この化合物を、２-メチル-２-（４-（４-（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１０ｍｇ、２４％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.51 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.09-7.96 (m, 4H), 7.64-7.53 (m, 3H), 3.82 (bs, 2H), 1.56 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₁₈F₆N₄O₂S:540.11; found:541.1 (M+H)⁺.

【0237】

実施例３７
１-（２-エトキシ-２-オキソエチル）テトラヒドロ-１Ｈ-チオフェニウムブロミド

【化150】

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テトラヒドロチオフェン（１０ｇ、１１３ミリモル）およびブロモ酢酸エチル（１３ｍＬ、１１３ミリモル）をアセトン（５０ｍＬ）中に溶かし、室温で３日間撹拌した。沈殿をろ過し、アセトンで洗浄し、空気乾燥して、１-（２-エトキシ-２-オキソエチル）テトラヒドロ-１Ｈ-チオフェニウムブロミド（２３ｇ、収率８２％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。

【0238】

２-シアノシクロプロパンカルボン酸エチル

【化151】

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５０％のＫＯＨ溶液（１６ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（６０ｍＬ）を化合物１-（２-エトキシ-２-オキソエチル）テトラヒドロ-１Ｈ-チオフェニウムブロミド（２３ｇ、９０ミリモル）のＣＨＣｌ_３（７０ｍＬ）中冷却溶液に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨＣｌ_３でさらに抽出した。合した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、両性イオン性中間体（１１ｇ、収率７６％）を得た。この粗中間体をＣＨＣｌ_３（１００ｍＬ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。アクリロニトリル（４ｍＬ、６８．３ミリモル）を反応混合物に添加し、混合物を室温で４８時間さらに撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-シアノシクロプロパンカルボン酸エチル（５ｇ、収率５３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 4.19 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.29-2.23 (ddd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 1.96-1.91 (ddd, J = 9.1 Hz, 6.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 1.56-1.45 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H)
２-シアノシクロプロパンカルボン酸

【化152】

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２-シアノシクロプロパンカルボン酸エチル（５ｇ、３５．９ミリモル）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（３５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応完了後、ＭｅＯＨを減圧下で蒸発させた。１．５ＮのＨＣｌを用いて水性層のｐＨを２〜３に調節した。白色沈殿をろ過により集め、減圧下で乾燥して、２-シアノシクロプロパンカルボン酸（３．３ｇ、収率８５％）を得た：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.78 (br s, 1H), 2.26-2.21 (ddd, J = 8.8 Hz, 6.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 2.14-2.09 (ddd, J = 9.4 Hz, 6.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 1.53-1.48 (m, 1H), 1.36-1.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₅H₅NO₂:111.03; found:110.2 (M-H)^-.

【0239】

２-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド

【化153】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび２-シアノシクロプロパンカルボン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（９０ｍｇ、収率２９％）：¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 6.72 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.92-3.86 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 4H), 2.30 -2.22 (dddd, J = 13.2 Hz, 9.8 Hz, 6.5 Hz, 3.4 Hz, 2H), 1.99-1.89 (m, 4H), 1.52-1.47 (ddd, J = 9.1 Hz, 5.8 Hz, 4.6 Hz, 1H), 1.38-1.33 (ddd, J = 8.6 Hz, 6.1 Hz, 4.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₂₁N₃O₂S:367.14; found:368.2 (M+H)⁺.

【0240】

２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド

【化154】

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この化合物を、２-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（９０ｍｇ、粗製）、それを最後までさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₂₄N₄O₃S:400.16; found:401.2 (M+H)⁺.

【0241】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）シクロプロパンカルボキサミド

【化155】

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この化合物を、２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミドから実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（４５ｍｇ、収率４５％）：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 3.92-3.88 (dt, J = 12.0 Hz, 3.8 Hz, 2H), 3.61-3.50 (m, 4H), 2.55 -2.48 (ddd, J = 9.2 Hz, 5.6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.31-2.27 (ddd, J = 8.7 Hz, 5.7 Hz, 4.1 Hz, 1H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.47 (m, 1H), 1.39-1.34 (m ,1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₂₁F₃N₄O₃S:478.13; found:479.2 (M+H)⁺.

【0242】

実施例３８
２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩

【化156】

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１，５-ジクロロアザペンタン塩酸塩（１．０ｇ、５．６ミリモル）をギ酸（０．４３ｍＬ、１１．２ミリモル）中に溶かした。ホルムアルデヒド溶液（１．２ｍＬ、水中３７％）を添加し、反応混合物を、１００℃まで４時間、次いで１２０℃まで０．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をヘキサンで洗浄して、２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩（１．０ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br s, 1H), 4.04 - 4.00 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.54 - 3.48 (m, 4H), 2.82 (s, 3H).

【0243】

１-メチル-４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）ピペリジン-４-カルボニトリル

【化157】

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この化合物を、（２-フェニル-チアゾ-ル-４-イル）-アセトニトリルおよび２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩から実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（１３５ｍｇ、収率２５％）。¹H NMR (300MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.45 - 7.43 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.53 - 2.40 (m, 7H), 2.25 - 2.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₇N₃S:283.11; found:284.2 (M+H)⁺.

【0244】

（１-メチル-４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）ピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化158】

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この化合物を、１-メチル-４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）ピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１１０ｍｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₁N₃S:287.15; found:288.2 (M+H)⁺.

【0245】

Ｎ-（（１-メチル-４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）ピペリジン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化159】

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この化合物を、（１-メチル-４-（２-フェニルチアゾ-ル-４-イル）ピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１５ｍｇ、収率８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.76 (m, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 3H), 7.42 - 7.41 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.57 (m, 5H), 2.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₃F₃N₆O₂S:528.55; found:529.2 (M+H)⁺.

【0246】

実施例３９
４-（クロロメチル）-２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル

【化160】

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４-クロロチオベンズアミド（０．５ｇ、２．９ミリモル）および１，３-ジクロロアセトン（０．４ｇ、３．１８ミリモル）のＥｔＯＨ-ＴＨＦ（２０ｍＬ〜１０ｍＬ）中混合物を８５℃まで１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％のＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液３〜５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-（クロロメチル）-２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル（０．５５ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 4.75 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇Cl₂NS:242.97; found:244.0 (M+H)⁺.

【0247】

２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化161】

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触媒量の１８-クラウン-６-エ-テル（２０ｍｇ）を４-（クロロメチル）-２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル（０．５５ｇ、２．２５ミリモル）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中溶液に添加し、続いてシアン化カリウム（０．２２ｇ、３．３７ミリモル）を添加し、反応混合物を１０時間還流させた。反応混合物を次いで水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリル（０．４３ｇ、収率８２％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 3.96 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇ClN₂S:234.00; found:235.0 (M+H)⁺.

【0248】

２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化162】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用して実施例１ステップ２で記載されているようにして淡黄色固体として合成した（０．１５ｇ、収率７０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 1.82 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁ClN₂S:262.03; found:263.0 (M+H)⁺.

【0249】

２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化163】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（６０ｍｇ、収率４０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅ClN₂S:266.06; found:267.0 (M+H)⁺.

【0250】

Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化164】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率５１％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.46 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.22 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.36 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.72 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₂S:507.07; found:508.0 (M+H)⁺.

【0251】

実施例４０
４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリル

【化165】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリルおよび２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩から実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（３５０ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 3.03 - 2.98 (m, 2H), 2.57 - 2.38 (m, 7H), 2.26 - 2.21 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₆ClN₃S:317.08; found:318.2 (M+H)⁺.

【0252】

（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化166】

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この化合物を、４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１３０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀ClN₃S:321.11; found:322.2 (M+H)⁺.

【0253】

Ｎ-（（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化167】

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この化合物を、（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１７ｍｇ、収率１１％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (br s, 1H), 7.44 - 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (m, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 2H), 2.87 - 2.83 (m, 7H), 2.21 - 2.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₂ClF₃N₆O₂S:562.12; found:563.2 (M+H)⁺.

【0254】

実施例４１
Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化168】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７５ｍｇ、収率２５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 7.86 - 7.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.71 - 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈ClF₃N₄O₂S:506.08; found:507.0 (M+H)⁺.

【0255】

実施例４２
２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化169】

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ボランジメチルスルフィド複合体（０．２４ｍＬ、２．５ミリモル）を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、０．６３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を０．５時間還流し、次いでメタノ-ルで慎重にクエンチした。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミン（１５０ｍｇ、粗製）を得、これをそのままで次のステップに使用した。

【0256】

Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化170】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１３ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.46 (m, 1H), 9.25 (m, 1H), 8.81 - 8.80 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 2H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃ClF₃N₅O₂S:479.04; found:480.0 (M+H)⁺.

【0257】

実施例４３
２-シアノイソニコチン酸メチル

【化171】

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トリメチルシリルシアニド（３．８ｇ、０．０３８６モル）およびジメチルカルバミルクロリド（５．０ｇ、０．０４８３モル）をイソニコチン酸メチルＮ-オキシド（５．０ｇ、０．０３２２モル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで１０％のＫ_２ＣＯ_３溶液でクエンチした。有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ-（シリカ２３０〜４００メッシュ、溶離液１〜２％のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ）により精製して、２-シアノイソニコチン酸メチルを灰白色固体として得た（１．７５ｇ、収率３３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 - 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.15 - 8.13 (dd, J = 4.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).

【0258】

２-シアノイソニコチン酸

【化172】

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水酸化リチウム（９６ｍｇ、４．０ミリモル）を２-シアノイソニコチン酸メチル（０．６ｇ、３．７ミリモル）のＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、７：３ ｖ／ｖ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを用いて水性層のｐＨを約３に調節し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-シアノイソニコチン酸（４９０ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 14.11 (br s, 1H), 8.93 - 8.91 (dd, J = 4.9 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.10 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₄N₂O₂:148.03; found:147.2 (M-H)^-.

【0259】

２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）イソニコチン酸

【化173】

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この化合物を２-シアノイソニコチン酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（５００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.86 (br s, 1H), 10.36 (br s, 2H), 10.13 (br s, 1H), 8.87 - 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.99 - 7.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₇N₃O₃:181.05; found:182.2 (M+H)⁺.

【0260】

２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）イソニコチン酸

【化174】

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この化合物を、２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）イソニコチン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして、白色固体として合成した（２００ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 14.11 (br s, 1H), 9.02 - 9.00 (dd, J = 4.8 Hz, 0.7 Hz, 1H), 8.45 (m, 1H), 8.09 - 8.07 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄F₃N₃O₃:259.02; found:260.0 (M+H)⁺.

【0261】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）イソニコチンアミド

【化175】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）イソニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６５ｍｇ、収率３３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.94 - 8.92 (dd, J = 5.0 Hz, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.36 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7. 88 - 7.86 (dd, J = 5.0 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₂S:507.07; found:508.0 (M+H)⁺.

【0262】

実施例４４
４-（クロロメチル）-２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル

【化176】

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この化合物を、４-フルオロチオベンズアミドおよび１，３-ジクロロアセトンから実施例３９ステップ１で記載されているようにして白色固体として合成した（０．６５ｇ、収率８９％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.96 - 7.93 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇ClFNS:227.00; found:228.0 (M+H)⁺.

【0263】

２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化177】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ルから実施例３９ステップ２で記載されているようにして灰白色固体として合成した（０．２７ｇ、収率８０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂S:218.03; found:219.0 (M+H)⁺.

【0264】

２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化178】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリルおよびヨウ化メチルから実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（２５０ｍｇ、収率７５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 - 7.94 (m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.17 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.82 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁FN₂S:246.06; found:247.2 (M+H)⁺.

【0265】

２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化179】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（２００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅FN₂S:250.09; found:251.2 (M+H)⁺.

【0266】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化180】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５５ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (m, 1H), 8.26 - 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 2H), 7.62 - 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 3H), 3.71 - 3.69 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.49 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈F₄N₄O₂S:490.11; found:491.0 (M+H)⁺.

【0267】

実施例４５
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 - 8.76 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.18- 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 1.50 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇F₄N₅O₂S:491.10; found:492.0 (M+H)⁺.

【0268】

実施例４６
６-（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピコリン酸

【化182】

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２，６-ピリジンジカルボン酸（１０ｇ、０．０６モル）およびベンジルアルコ-ル（６８ｍＬ、０．６６モル）の混合物を水（２５ｍＬ）中に溶かし、濃Ｈ_２ＳＯ_４（３．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を１０時間還流し、さらに室温で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、有機生成物をＣＨＣｌ_３で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５％ＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ）により精製して、６-（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピコリン酸（４．６ｇ、収率３０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.54 (br s, 1H), 8.29 - 8.24 (m, 2H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.52 - 7.50 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 5.43 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₁NO₄:257.07; found:258.2 (M+H)⁺.

【0269】

６-カルバモイルピコリン酸

【化183】

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６-（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピコリン酸（３．０ｇ、１１．７ミリモル）の飽和ＮＨ_４ＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を密閉管中、９０℃で６時間加熱し、ＴＬＣ（ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ８：２ｖ／ｖ）によりモニタリングした。反応混合物を蒸発乾固させて、６-カルバモイルピコリン酸（１．８ｇ、収率９４％）を白色固体として得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₆N₂O₃:166.04; found:167.0 (M+H)⁺．

【0270】

６-シアノピコリン酸

【化184】

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６-カルバモイルピコリン酸（１．０ｇ、６．０ミリモル）をオキシ塩化リン（２０ｍＬ）中に溶かし、４時間還流加熱した。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下で除去し、残留物を氷水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、溶媒を減圧下で除去して、６-シアノピコリン酸（５００ｍｇ、収率５６％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.31 - 8.28 (m, 2H), 8.26 - 8.21 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₄N₂O₂:148.03; found:147.2 (M-H)^-.

【0271】

６-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）ピコリン酸

【化185】

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この化合物を、６-シアノピコリン酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（５００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, D₂O) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.18 - 8.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H).

【0272】

６-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ピコリン酸

【化186】

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この化合物を、６-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）ピコリン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして灰白色固体として得た（１１０ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.64 (br s, 1H), 8.36 - 8.34 (m, 1H), 8.27 - 8.25 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄F₃N₃O₃:259.02; found:260.0 (M+H)⁺.

【0273】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-６-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ピコリンアミド

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物を、６-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ピコリン酸および２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンから実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５５ｍｇ、収率５６％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.87 - 8.85 (m, 1H), 8.43- 8.41 (dd, J = 7.8 Hz, 1 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (dd, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.32 - 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 - 3.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₂S:507.07; found:508.0 (M+H)⁺.

【0274】

実施例４７
（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタノ-ル

【化188】

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水酸化カリウム（１．０６ｇ、１８．８４ミリモル）を、安息香酸（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）安息香酸メチル（３．７１ｇ、１２．５６ミリモル）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中氷冷溶液に添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタノ-ルを得た（２．１ｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 5.01 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₉NOS:191.04; found:192.2 (M+H)⁺.

【0275】

４-フェニルチアゾ-ル-２-カルボアルデヒド

【化189】

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（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタノ-ル（２．１ｇ、１０．９８ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中溶液を、アルゴンで１０分間パ-ジし、デス・マ-チンペルヨ-ジナン（７．０ｇ、１６．５ミリモル）を溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した（ＴＬＣによりモニタリング、石油エ-テル／ＥｔＯＡｃ８：２ｖ／ｖ）。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウムでクエンチした。有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、アルデヒド４-フェニルチアゾ-ル-２-カルボアルデヒド（１．９５ｇ、収率９４％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.08 (m, 1H), 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇NOS:189.02; found:190.0 (M+H)⁺.

【0276】

２-（ジメチルアミノ）-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化190】

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シアン化ナトリウム（１２４ｍｇ、２．５３ミリモル）を、ジメチルアミン塩酸塩（２８０ｍｇ、３．４３ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液に添加し、続いて温度を約２５℃に維持しながら、４-フェニルチアゾ-ル-２-カルボアルデヒド（４００ｍｇ、２．１１ミリモル）のメタノ-ル（２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を同じ温度で４時間さらに撹拌し、次いで水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（ジメチルアミノ）-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル（１６０ｍｇ、収率３１％）を得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 - 7.94 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 2.50 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₃N₃S:243.08; found:244.2 (M+H)⁺.

【0277】

Ｎ，Ｎ-ジメチル-１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エタン-１，２-ジアミン

【化191】

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この化合物を、２-（ジメチルアミノ）-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１３０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₇N₃S:247.11; found:248.2 (M+H)⁺.

【0278】

Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）-２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化192】

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この化合物を、Ｎ，Ｎ-ジメチル-１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エタン-１，２-ジアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１６ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.57 - 8.56 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.26 - 8.23 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.07 - 8.05 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 3H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 4.35 - 4.29 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.6 Hz, 5.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (ddd, J = 13.0 Hz, 8.3 Hz, 4.6 Hz, 1H), 2.51 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₀F₃N₅O₂S:487.13; found:488.2 (M+H)⁺.

【0279】

実施例４８
２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミン

【化193】

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ボランジメチルスルフィド複合体（０．２ｍＬ、２．１６ミリモル）を、化合物２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリル（１００ｍｇ、０．５４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を１時間還流させ、次いでメタノ-ルで慎重にクエンチし、再度０．５時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミン（１３０ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₂N₄:188.11; found:189.2 (M+H)⁺.

【0280】

Ｎ-（２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化194】

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この化合物を、２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１７ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 - 8.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.39 (m, 3H), 4.00 - 3.95 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₅F₃N₆O₂:428.12; found:429.2 (M+H)⁺.

【0281】

実施例４９
１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロパンカルボニトリル

【化195】

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ベンジルトリエチル塩化アンモニウム（３４ｍｇ、０．１５ミリモル）および５０％の水性ＮａＯＨ溶液（０．５９ｇを１ｍＬの水中に溶解させる）を、２-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル（０．３ｇ、１．５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物を０℃で冷却し、１，２-ジブロモエタン（０．１５ｍＬ、１．７９ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１０時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．１４ｇ、収率４１％）を灰白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 4H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₀N₂S:226.06; found:227.2 (M+H)⁺.

【0282】

（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロピル）メタンアミン

【化196】

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この化合物を、１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロパンカルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして淡黄色液体として合成した（５９ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.11 (s, 2H), 1.26 - 1.24 (m, 2H), 1.11 - 1.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₄N₂S:230.09; found:231.2 (M+H)⁺.

【0283】

Ｎ-（（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロピル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化197】

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この化合物を、（１-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）シクロプロピル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４７ｍｇ、収率４９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.25 - 8.23 (m, 2H), 8.09 - 8.07 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 3.93 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.42 - 1.39 (m, 2H), 1.23 - 1.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₇F₃N₄O₂S:470.10; found:471.0 (M+H)⁺.

【0284】

実施例５０
Ｎ’-ヒドロキシ-３-ニトロベンズイミドアミド

【化198】

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この化合物を、３-ニトロベンゾニトリルから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（５．５ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 9.96 (s, 1H), 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₇N₃O₃:181.05; found:182.2 (M+H)⁺.

【0285】

３-（３-ニトロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル

【化199】

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この化合物を、Ｎ’-ヒドロキシ-３-ニトロベンズイミドアミドから実施例１ステップ５で記載されているようにして合成し（１．６ｇ、収率５６％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.72 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.53 - 8.48 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₄F₃N₃O₃:259.02; found:260.0 (M+H)⁺.

【0286】

３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）アニリン

【化200】

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亜ジチオン酸ナトリウム（１．６１ｇ、９．２ミリモル）および触媒量のテトラ-ｎ-ブチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ）を、３-（３-ニトロフェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル（１．６ｇ、６．１ミリモル）のＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（石油エ-テル／ＥｔＯＡｃ１：１）によりモニタリングした。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液３０〜３５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）アニリンを得た（０．８ｇ、収率５７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.52 - 7.49 (dt, J = 7.7 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.86 (ddd, J = 7.9 Hz, 2.4 Hz, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (br s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₆F₃N₃O:229.05; found:230.0 (M+H)⁺.

【0287】

４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチル

【化201】

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メチルスクシナメ-ト（ｓｕｃｃｉｎａｍａｔｅ）（２ｇ、１５．２ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させ、Ｐ_２Ｓ_５（３．４ｇ、１５．２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を、焼結式漏斗を通してろ過し、透明なろ液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）によりさらに精製して、４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチル（１．２５ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.27 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.96 - 2.85 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₅H₉NO₂S:147.04; found:148.2 (M+H)⁺.

【0288】

３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチル

【化202】

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４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチル（０．３ｇ、２．０３ミリモル）および２-ブロモ-４-フルオロアセトフェノン（０．４４０ｇ、２．０３ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を３時間還流した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液８〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチル（０．４５ｇ、７％のメチルエステル生成物を含む粗製物質）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.13 - 7.07 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.22 - 4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 - 3.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.93 - 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₄FNO₂S:279.07; found:280.2 (M+H)⁺.

【0289】

３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸

【化203】

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１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を、粗３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチル（４５０ｍｇ、１．６１ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中氷冷溶液に添加し、溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を水で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで洗浄し、１ＮのＨＣｌを用いて、水溶液のｐＨを約２に調節した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸（３２０ｍｇ、収率７９％）を白色固体として得た。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 12.29 (br s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.28 - 7.22 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.20 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₀FNO₂S:251.04; found:252.2 (M+H)⁺.

【0290】

３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）フェニル）プロパンアミド

【化204】

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この化合物を、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）アニリンおよび３-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率４３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.80 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.14 - 7.10 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₂S:462.08; found:463.0 (M+H)⁺.

【0291】

実施例５１
Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化205】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、収率２２％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.27 - 8.25 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.07 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.68 (m, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄ClF₃N₄O₂S:478.05; found:479.0 (M+H)⁺.

【0292】

実施例５２
Ｎ-（（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メチル）ベンズアミド

【化206】

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Ｎ-（２-アミノ-２-チオキソエチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、１．５４ミリモル）および２-ブロモアセトフェノン（３０５ｍｇ、１．５４ミリモル）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。濃縮された反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、Ｎ-（（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メチル）ベンズアミド（０．４ｇ、収率８８％）を白色固体として得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.69 (br s, 1H), 8.04 - 8.01 (dd, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 2H), 7.99 - 7.97 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 5.34 (d, J = 6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₇H₁₄N₂OS:294.08; found:295.0 (M+H)⁺.

【0293】

（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンアミン

【化207】

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６ＮのＨＣｌ（４．５ｍＬ）を、Ｎ-（（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メチル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．５１ミリモル）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を１００℃で２４時間撹拌した（反応をＴＬＣによりモニタリング、溶離液ＣＨＣｌ_３／ＭｅＯＨ）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水中に溶解させた。水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄した。水性層のｐＨを、１０％のＮａＨＣＯ_３を用いてｐＨ約９に調節し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンアミン（７５ｍｇ、収率７７％）をオレンジ色液体として得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 4.25 (br s, 2H), 3.79 - 3.75 (m, 1H), 3.68 - 3.63 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₀N₂S:190.06; found:191.2 (M+H)⁺.

【0294】

Ｎ-（（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化208】

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この化合物を、（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（６０ｍｇ、収率３８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.59 (m, 1H), 8.31 - 8.29 (dd, J = 7.8 Hz, 1.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.10 (m, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 5.5 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₃N₄O₂S:430.07; found:431.0 (M+H)⁺.

【0295】

実施例５３
Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化209】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率２９％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 7.11- 7.07 (m, 2H), 4.05 - 4.00 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.38 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₂S:463.07; found:464.0 (M+H)⁺.

【0296】

実施例５４
２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミン

【化210】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（４００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁ClN₂S:238.03; found:239.0 (M+H)⁺.

【0297】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化211】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.02 - 3.97 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.39 - 3.36 (t, J = 5.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄ClF₃N₄O₂S:478.05; found:479.0 (M+H)⁺.

【0298】

実施例５５
Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化212】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６５ｍｇ、収率３５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.38- 7.36 (m, 2H), 4.05 - 4.01 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃ClF₃N₅O₂S:479.04; found:480.0 (M+H)⁺.

【0299】

実施例５６
４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化213】

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３，４，５，６-テトラヒドロ-４Ｈ-ピラン-４-オン（０．３７ｇ、３．７５ミリモル）を、１，２，３，４-テトラヒドロイソキノリン（０．４７ｍＬ、３．７５ミリモル）の、氷水（１．５ｍＬ）で希釈した濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）中溶液に添加し、続いて水（２ｍＬ）中に溶解させたＫＣＮ（０．２４ｇ、３．７５ミリモル）の溶液を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を次いでい水で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液６％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル（３００ｍｇ、収率３３％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.19 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 7.05 (m, 1H), 4.10 - 4.04 (dt, J = 12.3 Hz, 3.5 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 4H), 2.28 - 2.23 (dd, J = 13.3 Hz, 1.4 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (td, J = 12.4 Hz, 4.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₈N₂O:242.14; found:243.2 (M+H)⁺.
（４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化214】

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この化合物を、４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（８０ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.15 - 7.12 (m, 3H), 7.06 - 7.03 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (ddd, J = 11.3 Hz, 8.1 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 6H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.65 - 1.62 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₂₂N₂O:246.17; found:247.2 (M+H)⁺.

【0300】

Ｎ-（（４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化215】

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この化合物を、（４-（３，４-ジヒドロイソキノリン-２（１Ｈ）-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91 -7.89 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.07 (m, 2H), 3.96 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.85 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.95 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.58 - 1.55 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₅F₃N₄O₃:486.19; found:487.2 (M+H)⁺.

【0301】

実施例５７
Ｎ-メチル-１-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化216】

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（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．１ミリモル）を１，２-ジクロロエタン（３０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ホルマリン（ｆｏｒｍａｌｉｎｅ）溶液（約０．１ｍＬ、３５％）を溶液に添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１６ｇ、０．７６ミリモル）を添加した。同じ温度を維持しながら、反応混合物をさらに４５分間撹拌した。反応混合物を次いで１０％のＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜２０％ＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ-メチル-１-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、収率３８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 3.75 - 3.67 (ddd, J = 12.0 Hz, 8.9 Hz, 3.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.36- 2.39 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀N₂OS:288.13; found:289.2 (M+H)⁺.
Ｎ-メチル-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化217】

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この化合物を、Ｎ-メチル-１-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.96 - 7.94 (m, 2H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.48- 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₃N₄O₃S:528.14; found:529.2 (M+H)⁺.

【0302】

実施例５８
２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化218】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１５０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂S:222.06; found:223.0 (M+H)⁺.

【0303】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化219】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.45 (br s, 1H), 9.26 (br s, 1H), 8.82 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 3H), 7.14- 7.08 (m, 3H), 3.94 - 3.89 (m, 2H), 3.19 - 3.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₂S:463.07; found:464.0 (M+H)⁺.

【0304】

実施例５９
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化220】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６０ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.27 - 8.24 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.05 (m, 3H), 3.91 - 3.86 (m, 2H), 3.16 - 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₂S:462.08; found:463.0 (M+H)⁺.

【0305】

実施例６０
Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化221】

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この化合物を、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５５ｍｇ、収率４２％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.45 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.85 - 7.81 (dd, J = 8.6 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.10 - 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇F₄N₅O₂S:491.10; found:492.0 (M+H)⁺.

【0306】

実施例６１
３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）イミノ）エチル）ベンゾニトリル

【化222】

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トリエチルアミン（１．０ｍＬ、２．７ミリモル）を、３-シアノ-２，２，２-トリフルオロアセトフェノン（０．４８ｇ、２．４ミリモル）および（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン（０．６６ｇ、２．４ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中溶液に添加し、続いて四塩化チタンのＣＨ_２Ｃｌ_２中溶液（１．２ｍＬ、１．２ミリモル、ＣＨ_２Ｃｌ_２中１Ｍ溶液）を０℃添加し、反応混合物を室温まで温め、さらに８時間攪拌した。反応を減圧下で濃縮し、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）イミノ）エチル）ベンゾニトリル（０．６ｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, .1H), 7.23 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.88 (dt, J = 11.9 Hz, 4.0 Hz, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 4H), 2.43 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 2.00 (ddd, J = 14.1 Hz, 10.3 Hz, 4.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₀F₃N₃OS:455.13; found:456.2 (M+H)⁺.

【0307】

３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル

【化223】

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３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）イミノ）エチル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、１．３ミリモル）をＭｅＯＨ-Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ、８：２ｖ／ｖ）中に溶解させ、０℃まで冷却した。ホウ水素化ナトリウム（２５０ｍｇ、６．６ミリモル）をこの溶液に数回にわけて添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間撹拌し、次いで水でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１５〜２０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリルを得た（３００ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.89 - 7.86 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (dt, J = 7.6 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, .1H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.71 - 3.61 (m, 2H), 2.95 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 2.01 - 1.92 (ddd, J = 13.5 Hz, 9.0 Hz, 4.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₂F₃N₃OS:457.14; found:458.2 (M+H)⁺.

【0308】

Ｎ’-ヒドロキシ-３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）アミノ）エチル）ベンズイミドアミド

【化224】

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この化合物を、３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）アミノ）エチル）ベンゾニトリル酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（３００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₅F₃N₄O₂S:490.17; found:491.2 (M+H)⁺.

【0309】

２，２，２-トリフルオロ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-１-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）フェニル）エタンアミン

【化225】

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この化合物を、Ｎ’-ヒドロキシ-３-（２，２，２-トリフルオロ-１-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）アミノ）エチル）ベンズイミドアミド酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 - 8.09 (dt, J = 7.2 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.85 - 7.83 (m, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.81 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.99 - 2.96 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (ddd, J = 13.4 Hz, 9.0 Hz, 4.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₂F₆N₄O₂S:568.14; found:569.2 (M+H)⁺.

【0310】

実施例６２
４-フルオロベンズイミド酸メチル塩酸塩

【化226】

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乾燥ＨＣｌ（ｇ）を４-フルオロベンゾニトリル（５．０ｇ、０．０４１モル）の乾燥ＭｅＯＨ-ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中溶液に飽和するまで吹き込んだ。透明溶液を２日間０℃で保持して、４-フルオロベンズイミド酸メチルを塩酸塩として結晶化させ、これをろ過により単離した（２．８ｇ、収率３６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₈FNO:153.06; found:154.2 (M+H)⁺.
２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリル

【化227】

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２-シアノアセトヒドラジド（１７２ｍｇ、１．７４ミリモル）およびＮａＯＨ（６６ｍｇ、１．６６ミリモル）を４-フルオロベンズイミド酸メチル塩酸塩（３００ｍｇ、１．５８ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液２０〜２５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリル（１５０ｍｇ、収率４７％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.04 - 7.99 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 4.11 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇FN₄:202.07; found:203.2 (M+H)⁺.
２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミン

【化228】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（４０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₁FN₄:206.10; found:207.2 (M+H)⁺.

【0311】

Ｎ-（２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化229】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１１ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H), 8.26 - 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 3H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.13 - 7.09 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.01 - 3.96 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (d, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₄F₄N₆O₂:446.11; found:447.2 (M+H)⁺.

【0312】

実施例６３
４-クロロベンズイミド酸メチル塩酸塩

【化230】

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この化合物を、４-クロロベンゾニトリルから実施例６２ステップ１で記載されているようにして合成した（３．５ｇ、４７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 2H), 3.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₈ClNO:169.02; found:170.0 (M+H)⁺.

【0313】

２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリル

【化231】

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この化合物を、４-クロロベンズイミド酸メチル塩酸塩から実施例６２ステップ２で記載されているようにして合成した（２００ｍｇ、収率３８％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 3.96 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇ClN₄:218.04; found:219.0 (M+H)⁺.

【0314】

２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミン

【化232】

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この化合物を、２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（９０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₁ClN₄:222.07; found:223.2 (M+H)⁺.

【0315】

Ｎ-（２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化233】

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この化合物を、２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１５ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 - 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.03 - 3.96 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.25 - 3.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₄ClF₃N₆O₂:462.08; found:463.0 (M+H)⁺.

【0316】

実施例６４
２-シアノ-２-メチルプロパン酸メチル

【化234】

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ＮａＨ（１５．５ｇ、６０％油中分散液）を、シアノ酢酸エチル（２０ｇ、０．１７７モル）の乾燥ＤＭＦ（３００ｍＬ）中溶液に０℃で１０分にわたり数回にわけて添加した。結果として得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌し、再度０℃まで冷却した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中ヨウ化メチル（２８ｍＬ、０．４４モル）を滴加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-シアノ-２-メチルプロパン酸メチルを淡黄色固体として得た（１２ｇ、収率４８％）。

【0317】

２-シアノ-２-メチルプロパンヒドラジド

【化235】

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ヒドラジン水和物（１．８ｍＬ、３５ミリモル）を２-シアノ-２-メチルプロパン酸メチル（５．０ｇ、３５．０ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣによりモニタリング、溶離液石油エ-テル：ＥｔＯＡｃ７：３ｖ／ｖ）。反応混合物をジエチルエ-テルで希釈し、形成された沈殿をろ過した。透明なろ液を減圧下で濃縮して、２-シアノ-２-メチルプロパンヒドラジド（１．７５ｇ、収率３８％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₅H₉N₃O:127.07; found:128.2 (M+H)⁺.

【0318】

２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパンニトリル

【化236】

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２-シアノ-２-メチルプロパンヒドラジド（１００ｍｇ、０．７８ミリモル）およびＥｔ_３Ｎ（０．１ｍＬ、０．８６ミリモル）をベンズイミド酸メチル塩酸塩（１００ｍｇ、０．５８ミリモル）の乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を１時間還流加熱した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、収率５１％）を得た。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.98 - 7.95 (m, 2H), 7.52 - 7.50 (m, 3H), 1.82 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₂N₄:212.11; found:213.2 (M+H)⁺.

【0319】

２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミン

【化237】

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ＤＩＢＡＬ-Ｈ（０．７５ｍＬ、０．７５ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパンニトリル（８０ｍｇ、０．３７ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２時間さらに撹拌した。反応混合物を次いで慎重に水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミン（７０ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₆N₄:216.14; found:217.2 (M+H)⁺.

【0320】

Ｎ-（２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

この化合物を、２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３５ｍｇ、収率２５％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 3H), 7.71 - 7.67 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.54 - 1.51 (m, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₉F₃N₆O₂:456.15; found:457.2 (M+H)⁺.

【0321】

実施例６５
Ｎ-（２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化239】

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この化合物を、２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.37 (m, 1H), 9.16 (m, 1H), 8.84 - 8.13 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.54 (m, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₈F₃N₇O₂:457.15; found:458.2 (M+H)⁺.

【0322】

実施例６６
２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化240】

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この化合物を、２-シアノ-２-メチルプロパンヒドラジドおよび４-フルオロベンズイミド酸メチル塩酸塩から実施例６４ステップ３で記載されているようにして合成した（３００ｍｇ、収率７０％）。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 1.81 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁FN₄:230.10; found:231.2 (M+H)⁺.

【0323】

２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化241】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（２００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₅FN₄:234.13; found:235.2 (M+H)⁺.

【0324】

Ｎ-（２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化242】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１２ｍｇ、収率７％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.54 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 3H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 1.53 - 1.50 (m, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₈F₄N₆O₂:474.14; found:475.2 (M+H)⁺.

【0325】

実施例６７

【0326】

Ｎ-（２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化243】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、収率１１％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.38 - 9.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₇F₄N₇O₂:475.14; found:476.2 (M+H)⁺.

【0327】

実施例６８
２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化244】

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この化合物を、２-シアノ-２-メチルプロパンヒドラジドおよび４-クロロベンズイミド酸メチル塩酸塩から実施例６４ステップ３で記載されているようにして合成した（２２０ｍｇ、収率５５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 1.86 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁ClN₄:246.07; found:245.2 (M-H)^-.

【0328】

２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化245】

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この化合物を、２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（１４０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₅ClN₄:250.10; found:251.2 (M+H)⁺.

【0329】

Ｎ-（２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化246】

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この化合物を、２-（３-（４-クロロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１５ｍｇ、収率８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.30 - 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 - 8.12 (m, 1H), 8.06 - 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (br s, 1H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.83 - 3.82 (m, 2H), 1.56 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₈ClF₃N₆O₂:490.11; found:491.2 (M+H)⁺.

【0330】

実施例６９
５-シアノ-６-メチルニコチン酸エチル

【化247】

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塩化アンモニウム（３．５８ｇ、１０ｍＬの水中６６．７ミリモル）を、２-クロロ-５-シアノ-６-メチルニコチン酸エチル（１．０ｇ、４．４ミリモル）のジオキサン-ＴＨＦ-ＤＭＦ（５０ｍＬ、３：１：１）中溶液に添加し、続いて亜鉛粉末（２．３ｇ、３５．６ミリモル）を数回にわけて室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドを通してろ過した。有機層の透明な濾液をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、５-シアノ-６-メチルニコチン酸エチル（２３０ｍｇ、収率２７％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.47 - 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.45- 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₀N₂O₂:190.07; found:191.2 (M+H)⁺.

【0331】

５-シアノ-６-メチルニコチン酸

【化248】

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この化合物を、５-シアノ-６-メチルニコチン酸エチルから実施例４３ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（１５０ｍｇ、収率７６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.77 (br s, 1H), 9.13 - 9.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 - 8.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₆N₂O₂:162.04; found:161.2 (M+H)⁺.

【0332】

５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-６-メチルニコチン酸

【化249】

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この化合物を、５-シアノ-６-メチルニコチン酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（１３０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₉N₃O₃:195.06; found:196.2 (M+H)⁺.

【0333】

６-メチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸

【化250】

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この化合物を、５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-６-メチルニコチン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして白色固体として合成した（２５ｍｇ、収率１５％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.71 (br s, 1H), 9.14 - 9.13 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₆F₃N₃O₃:273.04; found:274.0 (M+H)⁺.

【0334】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-６-メチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化251】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび６-メチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２８ｍｇ、収率５９％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.11 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.79 - 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.86 - 3.84 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉ClF₃N₅O₂S:521.09; found:522.0 (M+H)⁺.

【0335】

実施例７０
４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチル

【化252】

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メチルスクシナメ-ト（ｓｕｃｃｉｎａｍａｔｅ）（２．５ｇ、０．０１９モル）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、Ｐ_２Ｓ_５（４．２ｇ、０．０１９モル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液３５-４０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチルを得た（１．６ｇ、収率５７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (br s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₅H₉NO₂S:147.04; found:248.2 (M+H)⁺.

【0336】

３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチル

【化253】

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２-ブロモアセトフェノン（２．１ｇ、１０．５５ミリモル）および４-アミノ-４-チオキソブタン酸メチル（１．６ｇ、１０．８６ミリモル）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中混合物を８０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチルを白色固体として得（１．１ｇ、収率４０％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 4.22- 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.41 - 3.36 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.94 - 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₅NO₂S:261.08; found:262.2 (M+H)⁺.

【0337】

３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-オ-ル

【化254】

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３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン酸エチル（０．５ｇ、１．９１ミリモル）のＭｅＯＨ-Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、９：１ｖ／ｖ）中溶液を０℃まで冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．２９ｇ、７．６５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、さらに８時間攪拌した。混合物を氷水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-オ-ルを無色液体として得（０．４ｇ、収率９５％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.85 (m, 2H), 7.44- 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 2H), 3.83 - 3.81 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24 - 3.21 (m, 3H), 2.14 - 2.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃NOS:219.07; found:220.2 (M+H)⁺.

【0338】

３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンスルホン酸プロピル

【化255】

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３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-オ-ル（０．４ｇ、１．８２ミリモル）の乾燥ピリジン（８ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（０．４３ｍＬ、５．４７ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌し、氷水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンスルホン酸プロピルを淡黄色液体として得（０．４ｇ、収率７４％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.46- 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 4.42 - 4.38 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.24 - 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅NO₃S₂:297.05; found:298.0 (M+H)⁺.

【0339】

２-（３-アジドプロピル）-４-フェニルチアゾ-ル

【化256】

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ナトリウムアジド（２６３ｍｇ、４．０５ミリモル）を３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタンスルホン酸プロピル（０．４ｇ、１．３５ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を１００℃まで２時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（３-アジドプロピル）-４-フェニルチアゾ-ルをオレンジ色液体として得（０．３ｇ、収率９１％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.89 (m, 2H), 7.46- 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.20 - 3.15 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₂N₄S:244.08; found:245.2 (M+H)⁺.

【0340】

３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化257】

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トリフェニルホスフィン（４８５ｍｇ、１．８５ミリモル）を２-（３-アジドプロピル）-４-フェニルチアゾ-ル（０．３ｇ、１．２３ミリモル）のＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、８：２ｖ／ｖ）中溶液に０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を１．５ＮのＨＣｌで希釈し、水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄した。水性層のｐＨを、１０％のＮａＯＨ溶液を用いて約８〜９に調節し、有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンを淡黄色液体として得（２４０ｍｇ、収率８９％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₄N₂S:218.09; found:219.2 (M+H)⁺.

【0341】

Ｎ-（３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化258】

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この化合物を、３-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１００ｍｇ、収率７０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.40 (m, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.94 (m, 1H), 7.80- 7.78 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 3.70 - 3.66 (q, J = 6.3 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇F₃N₄O₂S:458.10; found:459.2 (M+H)⁺.

【0342】

実施例７１
４-（クロロメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル

【化259】

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４-フルオロベンズアミド（２．５ｇ、１７．９ミリモル）および１，３-ジクロロアセトン（２．７ｇ、２１．６ミリモル）のＥｔＯＨ-ＴＨＦ（２０ｍＬ〜１０ｍＬ）中混合物を８５℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１０％のＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液６〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-（クロロメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ルを白色固体として得た（１．２ｇ、収率３２％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.70 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇FClNO:211.02; found:212.0 (M+H)⁺.

【0343】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化260】

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ＫＩ（３．１４ｇ、１８．９ミリモル）を、４-（クロロメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル（１．０ｇ、４．７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗２-（４-フルオロフェニル）-４-（ヨ-ドメチル）オキサゾ-ルを得た。粗生成物をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、シアン化ナトリウム（０．４６ｇ、９．４ミリモル）を溶液に添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルを灰白色固体として得た（０．７５ｇ、収率７８％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂O:202.05; found:203.0 (M+H)⁺.

【0344】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化261】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（１２０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。

【0345】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化262】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５５ｍｇ、収率４６％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 - 8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.26- 7.22 (m, 2H), 3.78 - 3.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.97 - 2.94 (t, J = 6.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₃:447.10; found:448.2 (M+H)⁺.

【0346】

実施例７２
２-オキソ-２-（（２-オキソ-２-フェニルエチル）アミノ）酢酸エチル

【化263】

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トリエチルアミン（３６ｍＬ、２６２．１ミリモル）を、２-アミノアセトフェノン塩酸塩（１５．０ｇ、８７．３９ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）中溶液に添加し、続いてクロロオキソ酢酸エチル（１０ｍＬ、８７．３９ミリモル）を０℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物を次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液２０〜３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-オキソ-２-（（２-オキソ-２-フェニルエチル）アミノ）酢酸エチルを得た（１３．５ｇ、収率６６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (br s, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 4.85 - 4.84 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.44 - 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃NO₄:235.08; found:236.2 (M+H)⁺.

【0347】

５-フェニルチアゾ-ル-２-カルボン酸エチル

【化264】

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Ｐ_２Ｓ_５（２５．５ｇ、１１４．７ミリモル）を、２-オキソ-２-（（２-オキソ-２-フェニルエチル）アミノ）酢酸エチル（１３．５ｇ、５７．３９ミリモル）の乾燥ＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）中溶液に添加し、結果として得られた反応混合物を５時間還流加熱した。反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＣＨＣｌ_３で抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、５-フェニルチアゾ-ル-２-カルボン酸エチルを白色固体として得た（１０ｇ、収率７５％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.16 (s, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 4.53 - 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁NO₂S:233.05; found:234.0 (M+H)⁺.
（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタノ-ル

【化265】

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この化合物を、５-フェニルチアゾ-ル-２-カルボン酸エチルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（３．５ｇ、収率７１％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 4.97 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₉NOS:191.04; found:192.2 (M+H)⁺.

【0348】

２-（ブロモメチル）-５-フェニルチアゾ-ル

【化266】

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ＣＢｒ_４（８．６５ｇ、２６．１ミリモル）およびＰｈ_３Ｐ（５．１ｇ、１９．６ミリモル）を、（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）メタノ-ル（２．５ｇ、１３．０７ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）中溶液に０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエ-テルで希釈し、ろ過した。透明な濾液を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（ブロモメチル）-５-フェニルチアゾ-ルを得た（２ｇ、収率６０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 4.76 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₈BrNS:254.95; found:256.0 (M+H)⁺.

【0349】

２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化267】

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ＮａＣＮ（０．４６ｇ、９．４ミリモル）を、２-（ブロモメチル）-５-フェニルチアゾ-ル（２．０ｇ、７．８７ミリモル）の乾燥ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を７０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルを白色固体として得た（３５０ｍｇ、収率２２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 (s, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 3H), 4.15 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈N₂S:200.04; found:201.2 (M+H)⁺.

【0350】

２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エタンアミン

【化268】

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この化合物を、２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂N₂S:204.07; found:205.2 (M+H)⁺.

【0351】

Ｎ-（２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化269】

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この化合物を、２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.60 - 8.59 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.28 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.72 - 7.68 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.85 - 3.82 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.40 - 3.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₅F₃N₄O₂S:444.09; found:445.0 (M+H)⁺.

【0352】

実施例７３
２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパンニトリル

【化270】

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ＮａＨ（３６０ｍｇ、６０％油中分散液）を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル（１．５ｇ、７．４２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に０℃で５分かけて数回に分けて添加した。結果として得られた反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を再度０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．５ｍＬ、７．４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分かけて滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温でさらに１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、さらにＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパンニトリルを得た（３６０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.71 - 7.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.97 - 3.92 (m, 1H), 1.73 - 1.72 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₉FN₂O:216.07; found:216.9 (M+H)⁺.

【0353】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミン

【化271】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（３２０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃FN₂O:220.10; found:220.8 (M+H)⁺.

【0354】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化272】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして（９５ｍｇ、収率３６％）黄色固体として合成した。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.59 - 8.58 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.90 (m, 1H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 2H), 3.99 - 3.93 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.4 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (ddd, J = 13.2 Hz, 8.8 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 1.41 - 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₆F₄N₄O₃:460.12; found:461.1 (M+H)⁺.

【0355】

実施例７４
４-（クロロメチル）-２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル

【化273】

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１，３-ジクロロアセトン（３．６５ｇ、２８．７５ミリモル）を、３-フルオロベンズアミド（２ｇ、１４．３７ミリモル）の乾燥トルエン（２０ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を１００℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-（クロロメチル）-２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ルを黄色液体として得た（１．２ｇ、収率３９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.58 (d, J = 0.9 Hz, 2H).

【0356】

２-（２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化274】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして合成した（０．１５ｇ、収率３５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 3.74 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂O:202.06; found:203.2 (M+H)⁺.

【0357】

２-（２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化275】

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この化合物を、２-（２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１２０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂O:206.09; found:206.9 (M+H)⁺.

【0358】

Ｎ-（２-（２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化276】

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この化合物を、２-（２-（３-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１５ｍｇ、収率９％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.90 - 8.88 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 3.79 - 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.98 - 2.95 (t, J = 6.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₃:447.10; found:448.0 (M+H)⁺.

【0359】

実施例７５
６-クロロ-５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチル

【化277】

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５-シアノ-６-ヒドロキシ-２-メチルニコチン酸メチル（２．０ｇ、１０．４１ミリモル）、ＰＯＣｌ_３（４０ｍＬ）およびＰＣｌ_５（１．０８ｇ、５．２ミリモル）の混合物を１１０℃に２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、氷水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、６-クロロ-５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチルを得た（１．５ｇ、収率６８％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.48 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.90 (s, 3H).

【0360】

５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチル

【化278】

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この化合物を、６-クロロ-５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチルから実施例６９ステップ１で記載されているようにして合成した（２３０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.07 - 9.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.62 - 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.87 (m, 3H), 2.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₈N₂O₂:176.06; found:176.7 (M+H)⁺.

【0361】

５-シアノ-２-メチルニコチン酸

【化279】

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この化合物を、５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチルから実施例６９ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（１７５ｍｇ、収率８３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.78 (br s, 1H), 9.02 - 9.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 2.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₆N₂O₂:162.04; found:160.6 (M-H)^-.

【0362】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-５-シアノ-２-メチルニコチンアミド

【化280】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-シアノ-２-メチルニコチン酸ぁら実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２００ｍｇ、収率４６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (m, 1H), 8.00 - 7.99 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 3H), 3.81 - 3.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.57 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₉ClN₄OS:410.10; found:411.1 (M+H)⁺.

【0363】

５-（（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）カルバモイル）-６-メチルニコチノヒドラゾン酸

【化281】

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この化合物を、５-シアノ-２-メチルニコチン酸メチルから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（２００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 - 8.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.40 - 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.50 (br s, 3H), 1.58 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₂₂ClN₅O₂S:443.12; found:444.1 (M+H)⁺.

【0364】

Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-２-メチル-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化282】

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この化合物を、５-（（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）カルバモイル）-６-メチルニコチノヒドラゾン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、収率９％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.14 - 9.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.58 (br s, 3H), 1.60 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉ClF₃N₅O₂S:521.09; found:522.1 (M+H)⁺.

【0365】

実施例７６
２-メチル-２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル

【化283】

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この化合物を、２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにしてヨ-ドメタンを使用して合成した（２００ｍｇ、収率５８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 1.90 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂N₂S:228.07.10; found:228.8 (M+H)⁺.
２-メチル-２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化284】

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この化合物を、２-メチル-２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（７０ｍｇ、収率３４％）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆N₂S:232.10; found:233.2 (M+H)⁺.

【0366】

Ｎ-（２-メチル-２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化285】

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この化合物を、２-メチル-２-（５-フェニルチアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.55 (m, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.03 - 8.01 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.56 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₂S:472.12; found:473.1 (M+H)⁺.

【0367】

実施例７７
２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）アセトニトリル

【化286】

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ＮａＣＮ（１．１ｇ、２２．２６ミリモル）を、３-フェニル臭化ベンジル（５．０ｇ、２０．２３ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）アセトニトリルを得た（３．８ｇ、収率９７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 3.83 (s, 2H)．

【0368】

４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化287】

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この化合物を、２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして２-ブロモエチルエ-テルを用いて合成した（０．５ｇ、７３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 3H), 7.51 - 7.45 (m, 4H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.28 - 2.20 (m, 4H).
（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化288】

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この化合物を、４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして淡黄色油状物として得た（２３０ｍｇ、収率４６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 5H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 3.70 - 3.65 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.11 - 2.05 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₈H₂₁NO:267.16; found:267.9 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化289】

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この化合物を、（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（１１０ｍｇ、収率５６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (s, 1H), 8.23 - 8.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 6H), 7.45 - 7.37 (m, 4H), 5.85 - 5.82 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.91 (m, 2H), 3.79 - 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 2H), 2.27 - 2.22 (m, 2H), 2.10 - 2.04 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₈H₂₄F₃N₃O₃:507.18; found:508.1 (M+H)⁺.

【0369】

実施例７８
Ｎ-（（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化290】

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この化合物を、（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（９５ｍｇ、収率４８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.40 (br s, 1H), 8.97 (br s, 1H), 8.61 - 8.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 5H), 7.46 - 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 5.89 - 5.86 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.92 (m, 2H), 3.82 - 3.81 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 2.09 - 2.03 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₇H₂₃F₃N₄O₃:508.17; found:507.2 (M-H)^-.

【0370】

実施例７９
２-（４-フルオロフェニル）-４-（ヨ-ドメチル）オキサゾ-ル

【化291】

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ＫＩ（３．１４ｇ、１８．９ミリモル）を４-クロロメチル-２-（４-フルオロフェニル）-オキサゾ-ル（１ｇ、４．７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に室温で添加した。結果として得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（４-フルオロフェニル）-４-（ヨ-ドメチル）オキサゾ-ル（１．２ｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 4.33 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇FINO:302.96; found:304.0 (M+H)⁺.

【0371】

４-（アジドメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル

【化292】

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２-（４-フルオロフェニル）-４-（ヨ-ドメチル）オキサゾ-ル（１．２ｇ、３．９６ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、ナトリウムアジド（５１５ｍｇ、７．９ミリモル）に添加し、反応混合物を７０℃に８時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を水、および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４-（アジドメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル（０．７３ｇ、収率８５％）を淡オレンジ色液体として得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.34 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇FN₄O:218.06; found:219.2 (M+H)⁺.

【0372】

（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メタンアミン

【化293】

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４-（アジドメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル（０．５ｇ、２．３ミリモル）のＴＨＦ-Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ、８：２ ｖ／ｖ）中溶液を０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（８９２ｍｇ、３．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、次いで４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を１．５ＮのＨＣｌで希釈した。水性層をＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、次いで１０％のＮａＯＨ溶液を用いて水性層のｐＨを約８〜９に調節した。有機生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メタンアミンを淡黄色液体として得（３３０ｍｇ、収率７５％）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 3.65 (d, J = 1.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₉FN₂O:192.07; found:193.2 (M+H)⁺.

【0373】

Ｎ-（（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化294】

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この化合物を、（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（６５ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 - 9.32 (m, 1H), 8.60 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.12 (m, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.77 - 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 4.48 - 4.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₂F₄N₄O₃:432.08; found:433.2 (M+H)⁺.

【0374】

実施例８０
４-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリル

【化295】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルおよび２-クロロ-Ｎ-（２-クロロエチル）-Ｎ-メチルエタンアミン塩酸塩から実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（４３０ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.30 (s, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 2.83 - 2.79 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 7H), 2.04 - 1.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₆FN₃O:285.13; found:286.2 (M+H)⁺.

【0375】

（４-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化296】

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この化合物を、４-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１７０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀FN₃O:289.16; found:290.2 (M+H)⁺.

【0376】

Ｎ-（（４-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化297】

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この化合物を、（４-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率２４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.55 (s, 1H), 8.29 - 8.27 (m, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.85 - 3.84 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 4H), 2.67 (m, 3H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.24 - 2.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₄N₅O₃:529.17; found:530.2 (M+H)⁺.

【0377】

実施例８１
４-（クロロメチル）-２-フェニルオキサゾ-ル

【化298】

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この化合物を、１，３-ジクロロアセトンおよびベンズアミドから実施例７１ステップ１で記載されているようにして白色固体として合成した（６５ｇ、収率６８％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.04 (m, 2H), 7.72 (m, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 4.59 (d, J = 1.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₈ClNO:193.03; found:194.2 (M+H)⁺.

【0378】

２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化299】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-フェニルオキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（２４ｇ、収率５０％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.04 - 8.01 (m, 2H), 7.74 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 3H), 3.74 (d, J = 1.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈N₂O:184.06; found:185.2 (M+H)⁺.

【0379】

２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロパンニトリル

【化300】

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この化合物を、２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用し、実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色固体として合成した（１８ｇ、収率６５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.03 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 3H), 1.77 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂N₂O:212.09; found:213.2 (M+H)⁺.

【0380】

２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミン

【化301】

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この化合物を、２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１６．２ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆N₂O:216.13; found:217.2 (M+H)⁺.

【0381】

Ｎ-（２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化302】

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この化合物を、２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（１５ｇ、収率４４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.66 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (m, 2H), 8.20 - 8.17 (dt, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 2H), 7.68 - 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47- 7.40 (m, 3H), 3.66 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₃:456.14; found:457.2 (M+H)⁺.

【0382】

実施例８２
２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化303】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用し、実施例１ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（１５ｇ、収率６６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.07 - 8.02 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.19 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁FN₂O:230.09; found:231.2 (M+H)⁺.

【0383】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化304】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１４ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 8.07 - 8.03 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.31 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅FN₂O:234.12; found:235.2 (M+H)⁺.

【0384】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチル-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンジル）プロパン-１-アミン

【化305】

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ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９７ｍｇ、０．９ミリモル）を、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．６２ミリモル）および２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン（１５０ｍｇ、０．６４ミリモル）の乾燥ＤＣＥ（２ｍＬ）中溶液に０℃、窒素雰囲気下で添加し、室温で８時間撹拌した（ＴＬＣによりモニタリング、石油エ-テル／ＥｔＯＡｃ６：４）。反応混合物を１０％のＮａＨＣＯ_３溶液で慎重にクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチル-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンジル）プロパン-１-アミンを得た（５０ｍｇ、収率１８％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.01 (m, 2H), 7.96 - 7.92 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₀F₄N₄O₂:460.15; found:461.2 (M+H)⁺.

【0385】

実施例８３
４-フェニルチアゾ-ル-２（３Ｈ）-オン

【化306】

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２-ブロモアセトフェノン（５ｇ、０．０２５１モル）、チオシアン酸カリウム（８．６ｇ、０．０８８モル）およびヨウ化カリウム（０．２５ｇ、０．００１５モル）の乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中懸濁液を８０℃まで２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物を氷酢酸（２５ｍＬ）中に溶解させ、５０％の水性Ｈ_２ＳＯ_４をそれに添加した。反応混合物を１００℃まで１０分間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、形成された沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して、４-フェニルチアゾ-ル-２（３Ｈ）-オンを褐色固体として得（３．３ｇ、収率７５％）、これは最後までさらに精製しなかった。

【0386】

２-ブロモ-４-フェニルチアゾ-ル

【化307】

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４-フェニルチアゾ-ル-２（３Ｈ）-オン（３００ｍｇ、１．７ミリモル）およびＰＯＢｒ_３（４．８５ｇ、１７．０ミリモル）の混合物を１００℃まで密閉管中で１０時間加熱した。反応混合物を氷水中に注ぎ、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-により精製して（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）、２-ブロモ-４-フェニルチアゾ-ルを淡褐色液体として得た（３００ｍｇ、収率７３％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.88 - 7.85 (m, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₆BrNS:240.94; found:242.0 (M+H)⁺.

【0387】

３-（４，４-ジブロモブト-３-エン-１-イル）ベンゾニトリル

【化308】

[この文献は図面を表示できません]

テトラブチル塩化アンモニウム（６．０ｇ、２１．８３ミリモル）および重炭酸ナトリウム（４．５ｇ、５４．５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶かし、０℃まで冷却し、３-ヨ-ドベンゾニトリル（５．０ｇ、２１．８３ミリモル）を添加した。アリルアルコ-ル（２．２ｍＬ、３２．７ミリモル）を反応混合物に添加し、続いて触媒量のＰｄ（ＯＡｃ）_２（１４６ｍｇ、０．６５ミリモル）を添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温でゆっくりと温め、２時間さらに撹拌した。反応混合物を水で希釈し、有機生成物をエ-テルで抽出した。合した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗生成物アルデヒドを得た。粗アルデヒド（５．０ｇ、３１．４ミリモル）を四臭化炭素（２０．８ｇ、６２．８ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（３２．８ｇ、１２５ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中冷溶液に０℃で添加した。同じ温度を維持しながら、反応混合物をさらに２時間撹拌した。混合物を次いでヘキサンで希釈し、形成された沈殿をろ過した。透明なろ液を濃縮して、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（４，４-ジブロモブト-３-エン-１-イル）ベンゾニトリルを褐色油状物として得た（２．２５ｇ、全収率３３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.63 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.42 (m, 1H), 6.42 - 6.37 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H).

【0388】

３-（ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリル

【化309】

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ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１０．７ｍＬ、１０．７ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を、３-（４，４-ジブロモブト-３-エン-１-イル）ベンゾニトリル（２．２５ｇ、７．１４ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（４５ｍＬ）中溶液に-６０℃で滴加した。同じ温度を維持しながら、反応混合物をさらに０．５時間撹拌した。混合物を次いで-７０℃に冷却し、ｎ-ＢｕＬｉ（８．９ｍＬ、１４．３ミリモル、ヘキサン中１．６Ｍ）を滴加した。反応混合物を０．５時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を減圧下で濃縮して、３-（ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリル（６００ｍｇ、収率５４％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 2.90 - 2.85 (m, 2H), 2.54 - 2.48 (td, J = 7.2 Hz, 2.6 Hz, 2H), 2.01 - 1.99 (t, J = 2.6 Hz, 1H).

【0389】

３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリル

【化310】

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３-（ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリル（４６２ｍｇ、２．９８ミリモル）および２-ブロモ-４-フェニルチアゾ-ル（６５０ｍｇ、２．７１ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、窒素ガスで１５分間パ-ジした。Ｅｔ_３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．５ミリモル）を反応混合物に添加し、続いて触媒量のヨウ化銅（５１ｍｇ、０．２７ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１５ｍｇ、０．１ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで水でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１５〜２０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリルを淡黄色固体として得た（４３０ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 3.04 - 2.99 (m, 2H), 2.83 - 2.78 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₄N₂S:314.09; found:315.2 (M+H)⁺.

【0390】

３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）ベンゾニトリル

【化311】

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１０％木炭上パラジウム（２１５ｍｇ）を、３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブト-３-イン-１-イル）ベンゾニトリル（４３０ｍｇ、１．３７ミリモル）のエタノ-ル（１５ｍＬ）中溶液に添加し、反応混合物を約２ｋｇのＨ_２圧力下に４８時間置いた。セライト床を通して反応混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃでよく洗浄した。溶媒を減圧下で濃縮して、３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）ベンゾニトリルを無色粘稠性液体として得た（３３０ｍｇ、７６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.87 (m, 2H), 7.50 - 7.33 (m, 8H), 3.13 - 3.08 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.75 - 2.70 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₈N₂S:318.12; found:319.2 (M+H)⁺.

【0391】

Ｎ’-ヒドロキシ-３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）ベンズイミドアミド

【化312】

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この化合物を、３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）ベンゾニトリルから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（２９０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (s, 1H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.51 - 7.39 (m, 5H), 7.33 - 7.18 (m, 3H), 5.74 (br s, 2H), 3.07 - 3.02 (t, J = 6.9Hz, 2H), 2.67 - 2.62 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80 - 1.67 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₂₁N₃OS:351.14; found:352.2 (M+H)⁺.
３-（３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）フェニル）-５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル

【化313】

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この化合物を、Ｎ’-ヒドロキシ-３-（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）ブチル）ベンズイミドアミドから実施例１ステップ５で記載されているようにして黄色液体として合成した（７０ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 - 7.95 (m, 2H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 3.15 - 3.12 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.81 - 2.77 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 2H), 1.88 - 1.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₈F₃N₃OS:429.11; found:430.2 (M+H)⁺.

【0392】

実施例８４
２-ジアゾ-１-フェニルエタノン

【化314】

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ＤＢＵ（７．５ｍＬ、５０．２ミリモル）を、２-ブロモ-１-フェニルエタノン（２．０ｇ、１０．０５ミリモル）およびＮ，Ｎ’-ビス（ｐ-トルエンスルホニル）ヒドラジン（６．８ｇ、２０．１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、水性飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-ジアゾ-１-フェニルエタノン（１．２ｇ、収率８２％）を黄色固体として得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.78 - 7.76 (m, 2H), 7.56 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 5.91 (s, 1H).

【0393】

２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化315】

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ＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（１．１ｍＬ、８．５ミリモル）を、マロノニトリル（２．２６ｇ、３４．２ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中溶液に０℃でで滴加し、続いてＤＣＭ（５ｍＬ）中２-ジアゾ-１-フェニルエタノン（０．５ｇ、３．４ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水性１０％のＮａＯＨ溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）アセトニトリルを褐色固体として得た（２００ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), 4.02 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈N₂O:184.06; found:185.2 (M+H)⁺.

【0394】

２-メチル-２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル

【化316】

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この化合物を、２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用し、実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１５０ｍｇ、収率６５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.66 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 1.88 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂N₂O:212.10; found:213.2 (M+H)⁺.

【0395】

２-メチル-２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化317】

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この化合物を、２-メチル-２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆N₂O:216.13; found:217.2 (M+H)⁺.

【0396】

Ｎ-（２-メチル-２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化318】

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この化合物を、２-メチル-２-（５-フェニルオキサゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして黄色粘稠性液体として合成した（１８ｍｇ、収率１０％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 - 8.49 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (dt, J = 7.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.98 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.64 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.54 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₃:456.14; found:457.2 (M+H)⁺.

【0397】

実施例８５
２-フェニルチアゾ-ル-５-カルボン酸エチル

【化319】

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エチル-３-エトキシアクリレ-ト（４．０ｇ、２７．７ミリモル）をジオキサン-Ｈ_２Ｏ（３０ｍｌ、１：１ｖ／ｖ）中に溶解させ、-１０℃まで冷却した。Ｎ-ブロモスクシンイミド（５．４３ｇ、３０．５ミリモル）をこの溶液に添加し、反応混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌した。チオベンズアミド（３．８ｇ、２７．７ミリモル）を次いで添加し、反応混合物をさらに８０℃まで１時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、水性アンモニア溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-フェニルチアゾ-ル-５-カルボン酸エチルを黄色固体として得た（１．１ｇ、収率１７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.43 (s, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.48 - 7.48 (m, 3H), 4.44 - 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁NO₂S:233.05; found:234.0 (M+H)⁺.

【0398】

（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）メタノ-ル

【化320】

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この化合物を、２-フェニルチアゾ-ル-５-カルボン酸エチルから実施例１ステップ３で記載されているようにして黄色固体として合成した（３９０ｍｇ、収率９５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 3H), 4.91 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₉NOS:191.04; found:192.2 (M+H)⁺.

【0399】

５-（ブロモメチル）-２-フェニルチアゾ-ル

【化321】

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（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）メタノ-ル（３９０ｍｇ、２．０３ミリモル）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（８００ｍｇ、３．０５ミリモル）を次いで添加し、続いて四臭化炭素（１．３５ｇ、４．０７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、５-（ブロモメチル）-２-フェニルチアゾ-ルを淡黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率４８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 3H), 4.77 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₈BrNS:254.95; found:256.0 (M+H)⁺.

【0400】

２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）アセトニトリル

【化322】

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ＫＣＮ（１５４ｍｇ、２．３６ミリモル）を、５-（ブロモメチル）-２-フェニルチアゾ-ル（４００ｍｇ、１．５７ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１０時間撹拌した。混合物を次いで水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液２０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）アセトニトリルを白色固体として得た（２３０ｍｇ、収率７３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.98 (d, J = 1.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈N₂S:200.05; found:201.2 (M+H)⁺.

【0401】

２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）エタンアミン

【化323】

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この化合物を、２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１５０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂N₂S:204.08; found:205.2 (M+H)⁺.

【0402】

Ｎ-（２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化324】

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この化合物を、２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして灰白色固体として合成した（３５ｍｇ、収率２７％）。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.61 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.32 - 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.75 - 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 - 3.25 (t, J = 6.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₅F₃N₄O₂S:444.09; found:445.0 (M+H)⁺.

【0403】

実施例８６
２-メチル-２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）プロパンニトリル

【化325】

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この化合物を、２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用し、実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色液体として合成した（２１０ｍｇ、収率８０％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.93 - 7.90 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 1.86 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂N₂S:228.07; found:229.2 (M+H)⁺.

【0404】

２-メチル-２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミン

【化326】

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この化合物を、２-メチル-２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆N₂S:232.10; found:233.2 (M+H)⁺.

【0405】

Ｎ-（２-メチル-２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化327】

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この化合物を、２-メチル-２-（２-フェニルチアゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率５１％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.03 - 8.01 (dt, J = 7.8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 3H), 3.64 (s, 2H), 1.53 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₃N₄O₂S:472.12; found:473.2 (M+H)⁺.

【0406】

実施例８７
Ｎ-（（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化328】

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この化合物を、（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 - 8.51 (m, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.04 - 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91- 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 - 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 3H), 3.49 - 3.48 (m, 2H), 2.66 - 2.63 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 5H), 1.90 - 1.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃ClF₃N₅O₂S:561.12; found:562.0 (M+H)⁺.

【0407】

実施例８８
１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化329】

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ＣｓＦ（４００ｍｇ、２．６ミリモル）を、５-ブロモチオフェン-２-カルボアルデヒド（５．０ｇ、２６．１７ミリモル）の乾燥１，２-ジメトキシエタン（２０ｍＬ）中溶液に添加し、続いてトリフルオロメチルトリメチルシラン（４．６ｍＬ、３１．４ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、１．５ＮのＨＣｌでクエンチし、さらに３０分間撹拌した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液５〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルを得た（４ｇ、収率５９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.01 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 5.23 - 5.18 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 3.07 (br s, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₆H₄BrF₃OS:261.91; found:260.7 (M-1)^-.

【0408】

１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化330】

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この化合物を、１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（０．８ｇ、収率４２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.72 - 7.71 (m, 1H), 7.24 - 7.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H).

【0409】

３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸

【化331】

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１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン（０．８ｇ、３．０９ミリモル）および３-カルボキシフェニルボロン酸（０．５ｇ、３．０１ミリモル）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液をアルゴンで１０分間パ-ジした。Ｎａ_２ＣＯ_３（０．６５ｇ、６．１７ミリモル）の２Ｍ水溶液および触媒的Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１７８ｍｇ、０．１５ミリモル）を反応混合物に添加し、９０℃まで１０時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、１．５ＮのＨＣｌでｐＨ約６まで酸性化した。粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエ-テルで摩砕して、３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸（７００ｍｇ、収率７９％）を得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.35 (br s, 1H), 8.31- 8.30 (m, 1H), 8.16 - 8.11 (m, 2H), 8.04 - 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.92 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₇F₃O₃S:300.01; found:299.0 (M-1)^-.

【0410】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ベンズアミド

【化332】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.53 - 8.50 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.17 - 8.16 (m, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 4H), 7.93 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).

【0411】

実施例８９
５-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ニコチン酸

【化333】

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この化合物を、１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンおよび５-ボロノニコチン酸から実施例８８ステップ３で記載されているようにして合成した（４７０ｍｇ、収率８２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.74 (br s, 1H), 9.30 - 9.29 (s, 1H), 9.11 - 9.10 (m, 1H), 8.59 - 8.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 - 8.19 (m, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 1H).

【0412】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ニコチンアミド

【化334】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４５ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.66 - 8.60 (m, 1H), 8.52 - 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.21 - 8.20 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 3.53 - 3.52 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H).

【0413】

実施例９０

【0414】

Ｎ-（（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ベンズアミド

【化335】

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この化合物を、（４-（２-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８．５ｍｇ、収率４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.54 (m, 1H), 8.14 - 8.13 (m, 2H), 8.00 - 7.86 (m, 4H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 4H), 2.57 (m, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.08 (m, 2H).

【0415】

実施例９１
５-シアノ-２-フルオロ安息香酸

【化336】

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水（３．５ｍＬ）中ＮａＨ_２ＰＯ_４（８７ｍｇ、０．７２４ミリモル）を、５-シアノ-２-フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．３５ミリモル）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液に添加し、続いて３０％のＨ_２Ｏ_２（０．３１ｍＬ）を添加した。水（３．５ｍＬ）中亜塩素酸ナトリウム（４３４ｍｇ、４．８ミリモル）をこの反応混合物に０℃で滴加した。混合物を室温で１時間撹拌し、水性亜硫酸ナトリウム溶液で０℃にてクエンチし、次いで１．５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化した。水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５-シアノ-２-フルオロ安息香酸を得た（５００ｍｇ、収率９０％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.79 (br s, 1H), 8.30 - 8.27 (dd, J = 6.6 Hz, 2.2 Hz, 1H), 8.17 - 8.12 (ddd, J = 8.6 Hz, 4.4 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (dd, J = 10.5 Hz, 8.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₄FNO₂:165.02; found:163.6 (M-H)^-.

【0416】

２-フルオロ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸

【化337】

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この化合物を、５-シアノ-２-フルオロ安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（４００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.72 (br s, 1H), 11.43 (br s, 1H), 10.39 (br s, 2H), 8.24 - 8.22 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (t, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₇FN₂O₃:198.04; found:198.8 (M+H)⁺.

【0417】

２-フルオロ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化338】

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この化合物を、２-フルオロ-５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（１３０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.72 (br s, 1H), 8.51 - 8.48 (dd, J = 6.9 Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.62 - 7.55 (dd, J = 10.2 Hz, 8.9 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₄F₄N₂O₃:276.02; found:274.8 (M-H)^-.

【0418】

２-フルオロ-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化339】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび２-フルオロ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして黄色粘稠性液体として合成した（７５ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.46 - 8.43 (dd, J = 6.8 Hz, 2.3 Hz, 1H), 8.29 - 8.25 (ddd, J = 8.7 Hz, 4.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.42 (dd, J = 10.3 Hz, 8.8 Hz, 1H),7.25 - 7.20 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₇F₅N₄O₃:492.12; found:493.2 (M+H)⁺.

【0419】

実施例９２
２-スチリルオキサゾ-ル-４-カルボン酸（Ｅ）-エチル

【化340】

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エチルブロモピルビン酸塩（１０ｍＬ、８１．５５ミリモル）を、３-フェニルアクリルアミド（５ｇ、３３．９７ミリモル）およびＮａＨＣＯ_３（１１．４２ｇ、１３５．８９ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応混合物を２３時間還流加熱した。混合物を次いで、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）中に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸（３７ｍＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で０℃にてクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-スチリルオキサゾ-ル-４-カルボン酸（Ｅ）-エチルを灰白色固体として得た（４．２２ｇ、収率５１％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.00 - 6.94 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₃NO₃:243.09; found:243.8 (M+H)⁺.

【0420】

２-ホルミルオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチル

【化341】

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ＯｓＯ_４［１０ｍＬ、０．４１ミリモル、Ｈ_２Ｏ中４％］を、２-スチリルオキサゾ-ル-４-カルボン酸（Ｅ）-エチル（４ｇ、１６．４４ミリモル）およびトリメチルアミンＮ-オキシド（１．８４ｇ、２４．５ミリモル）のアセトン-Ｈ_２Ｏ（８８ｍＬ；１０：１ ｖ／ｖ）中溶液に滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、中間体（１．５ｇ、５．４１ミリモル）を得、これを無水ベンゼン（３０ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（０．８５ｇ、６．１７ミリモル）を反応混合物に添加し、続いてＰｂ（ＯＡｃ）_４（２．７３ｇ、６．１７ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-ホルミルオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチルを灰白色固体として得た（０．６５ｇ、全収率２４％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 4.49 - 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 - 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₇NO₄:169.04; found:169.8 (M+H)⁺.

【0421】

２-シアノオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチル

【化342】

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２-ホルミルオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチル（６５０ｍｇ、３．８４ミリモル）のメタノ-ル（２５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、５０％の水性ヒドロキシルアミン（０．２２ｍＬ、７．６８ミリモル）を滴加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物（０．５２ｇ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。Ｔ_３Ｐ（３．４ｍＬ、５．６５ミリモル；ＥｔＯＡｃ中５０％）を反応混合物に添加し、１００℃まで２時間加熱した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-シアノオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチルを灰白色固体として得た（０．３４ｇ、収率５３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 4.48 - 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 - 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H).

【0422】

２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸エチル

【化343】

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この化合物を、２-シアノオキサゾ-ル-４-カルボン酸エチルから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（５００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₉N₃O₄:199.06; found:199.8 (M+H)⁺.

【0423】

２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸エチル

【化344】

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この化合物を、２-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸エチルから実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（５０ｍｇ、収率７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (s, 1H), 4.49 - 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 - 1.41 (t, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₆F₃N₃O₄:277.03; found:277.9 (M+H)⁺.

【0424】

２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸

【化345】

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この化合物を、２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸エチルから実施例４３ステップ２で記載されているようにして灰白色固体として合成した（２５ｍｇ、５６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.65 (br s, 1H), 9.18 (s, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₇H₂F₃N₃O₄:249.00; found:248.0 (M-H)^-.

【0425】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）オキサゾ-ル-４-カルボキサミド

【化346】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび２-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.88 - 8.86 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 - 8.21 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.23 - 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.62 - 3.60 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₅F₄N₅O₄:465.11; found:466.1 (M+H)⁺.

【0426】

実施例９３
１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-カルボン酸メチル

【化347】

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２-ブロモ-１-メチル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-カルボン酸メチル（１ｇ、４．５６ミリモル）およびフェニルボロン酸（０．６７ｇ、５．４８ミリモル）をトルエン-ＥｔＯＨ（８０ｍＬ、５：３ｖ／ｖ）中に溶解させ、溶液をアルゴンで１０分間パ-ジした。Ｋ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ、２Ｍ溶液）および触媒ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（８２ｍｇ、０．１２ミリモル）を添加し、反応混合物を１００℃まで１時間加熱した。反応混合物を次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。１．５ＮのＨＣｌを用いて水性層をｐＨ約６に酸性化し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液３５-４５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-カルボン酸メチルを淡黄色固体として得た（８００ｍｇ、収率８１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (s, 1H), 7.63 - 7.61 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₂N₂O₂:216.09; found:2168.8 (M+H)⁺.

【0427】

（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）メタノ-ル

【化348】

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この化合物を、１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-カルボキシレ-トから実施例１ステップ３で記載されているようにして白色固体として得た（６００ｍｇ、収率８６％）。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂N₂O:188.09; found:188.8 (M+H)⁺.

【0428】

５-（クロロメチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル塩酸塩

【化349】

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（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）メタノ-ル（０．６００ｇ、３．１９ミリモル）の乾燥ＳＯＣｌ_２（１１ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とともに同時蒸発させ、次いでジエチルエ-テルで摩砕し、ろ過し、吸引下で乾燥して、５-（クロロメチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル塩酸塩を白色固体として得た（０．６７ｇ、収率８６％）。¹H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.79 - 7.79 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H).

【0429】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）アセトニトリル

【化350】

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この化合物を、５-（クロロメチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル塩酸塩から実施例７７ステップ１で記載されているようにして合成した（４００ｍｇ、収率９０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁N₃:197.10; found:197.9 (M+H)⁺.

【0430】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）プロパンニトリル

【化351】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして無色油状物として合成した（１７０ｍｇ、収率５３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.83 - 1.81 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₃N₃:211.11; found:211.9 (M+H)⁺.

【0431】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミン

【化352】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１５５ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₇N₃:215.14; found:215.9 (M+H)⁺.

【0432】

Ｎ-（２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）プロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化353】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-５-イル）プロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３５ｍｇ、収率２８％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.28 - 9.26 (m, 2H), 8.84 - 8.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.63 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 1.33 - 1.32 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₉F₃N₆O₂:456.15; found:457.2 (M+H)⁺.

【0433】

実施例９４
２-（４-フルオロフェニル）-４，５-ジヒドロオキサゾ-ル-４-カルボン酸メチル

【化354】

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Ｎ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６３．３ミリモル）を、４-フルオロベンズイミド酸メチル塩酸塩（１０ｇ、５２．７４ミリモル）およびＤＬ-セリンメチルエステルＨＣｌ塩（９．９ｇ、６３．６３ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）中溶液に０℃で滴加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（４-フルオロフェニル）-４，５-ジヒドロオキサゾ-ル-４-カルボン酸メチルをオレンジ色液体として得た（９．５ｇ、収率８１％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.13 - 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.92 (m, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 2H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₀FNO₃:223.06; found:223.8 (M+H)⁺.

【0434】

２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸メチル

【化355】

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過酸化ベンゾイル（０．４９ｇ、２．０ミリモル）を、２-（４-フルオロフェニル）-４，５-ジヒドロオキサゾ-ル-４-カルボン酸メチル（９．０ｇ、４０．３ミリモル）の乾燥ベンゼン（１８０ｍＬ）中溶液に添加し、混合物を１５分間還流した。Ｎ-ブロモスクシンイミド（８．６ｇ、４８．３ミリモル）を次いで添加し、反応混合物を２時間還流した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を１０％の水性ＮａＨＣＯ_３溶液、Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０〜１５％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸メチルを白色固体として得た（６ｇ、収率６７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.19 - 7.15 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈FNO₃:221.05; found:221.8 (M+H)⁺．

【0435】

（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メタノ-ル

【化356】

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この化合物を、２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボン酸メチルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして黄色固体として合成した（４．５ｇ、収率８６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.01 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₈FNO₂:193.05; found:193.8 (M+H)⁺.

【0436】

２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボアルデヒド

【化357】

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この化合物を、（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）メタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（２．８ｇ、収率６３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 10.01 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₆FNO₂:191.04; found:191.8 (M+H)⁺.

【0437】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシアセトニトリル

【化358】

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ＫＨ_２ＰＯ_４（７１２ｍｇ、５．２３ミリモル）およびＮａＣＮ（２５１ｍｇ、５．１２ミリモル）を、２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．６２ミリモル）のＤＭＦ-Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ、４：６、ｖ／ｖ）中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシアセトニトリルを得た（５００ｍｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 - 8.02 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.20 - 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.38 (br s, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂O₂:218.05; found:218.8 (M+H)⁺.

【0438】

２-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノ-ル

【化359】

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トリフルオロ酢酸（０．３５ｍＬ、４．６０ミリモル）を、ＮａＢＨ_４（０．１７４ｇ、４．６０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に０℃で滴加し、続いて２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシアセトニトリル（０．２０ｇ、０．９２ミリモル）も数回に分けて添加した。反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、氷水で希釈した。１．５ＮのＨＣｌを用いて０℃で混合物をｐＨ約２に酸性化し、次いで２０分間５０℃まで加熱した。溶液を水性ＮＨ_４ＯＨ溶液で塩基性化し、有機生成物をＣＨＣｌ_３で抽出した。合した抽出物を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮して、２-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノ-ルを得（１２０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂O₂:222.08; found:222.8 (M+H)⁺.

【0439】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシエチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化360】

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この化合物を、２-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノ-ルおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７０ｍｇ、収率３９％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.51 (m, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.08 - 8.01 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.17 - 7.08 (m, 3H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 4.12 - 4.06 (ddd, J = 14.1 Hz, 6.3 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.91 - 3.85 (m, 1H), 3.77 (br s, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₄:462.10; found:463.1 (M+H)⁺.

【0440】

実施例９５
５-（５-（ジフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸

【化361】

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この化合物を、５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）ニコチン酸からジフルオロ酢酸エチルを用いて実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（１００ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.94 (br s, 1H), 9.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 - 8.75 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₅F₂N₃O₃:241.03; found:241.8 (M+H)⁺.

【0441】

５-（５-（ジフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）ニコチンアミド

【化362】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（ジフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４５ｍｇ、収率２４％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 - 8.78 (m, 1H), 8.75 - 8.74 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 3H), 7.74 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.33 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.55 - 3.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₈F₃N₅O₃:457.14; found:458.2 (M+H)⁺.

【0442】

実施例９６
２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化363】

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２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボアルデヒド（１．０ｇ、５．２３ミリモル）をＴＨＦ-ＭｅＯＨ（２０ｍＬ、１：１ ｖ／ｖ）中に溶解させた。この溶液を、ジメチルアミン塩酸塩（４７０ｍｇ、５．７ミリモル）およびＮａＣＮ（６４０ｍｇ、１３．０ミリモル）の水中溶液に添加した。結果として得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルを褐色油状物として得（１．０ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₂FN₃O:245.10; found:245.9 (M+H)⁺.

【0443】

１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルエタン-１，２-ジアミン

【化364】

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この化合物を２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-、フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（０．６ｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₆FN₃O:249.13; found:249.9 (M+H)⁺.

【0444】

Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド塩酸塩

【化365】

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Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドを、１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルエタン-１，２-ジアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した。遊離塩基を次いでＨＣｌのジオキサン中溶液（４ｍＬ）とともに０．５時間０℃〜室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエ-テルで摩砕して、Ｎ-（２-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド塩酸塩を淡褐色固体として得た（１３０ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 10.39 (br s, 1H), 9.18 - 9.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55 - 8.54 (m, 2H), 8.27 - 8.25 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.79 - 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.84 - 4.81 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 2.87 - 2.84 (dd, J = 6.9 Hz, 5.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₉F₄N₅O₃:489.14; found:490.2 (M+H)⁺.

【0445】

実施例９７
Ｎ-（２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ニコチンアミド

【化366】

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この化合物を、２-（３-（４-フルオロフェニル）-１Ｈ-１，２，４-トリアゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして黄色粘稠性液体として合成した（２８ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.01 - 8.98 (m, 1H), 8.80 - 8.77 (m, 1H), 8.51 - 8.48 (m, 1H), 8.21 - 8.19 (m, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 3.59 - 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₁₉F₄N₅O₂S:517.12; found:516.4 (M-H)^-.

【0446】

実施例９８
５-シアノ-２-メトキシ安息香酸メチル

【化367】

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酸５-シアノ-２-ヒドロキシ安息香酸メチル（２ｇ、１１．２ミリモル）の乾燥アセトン（５０ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、Ｋ_２ＣＯ_３（２．３４ｇ、１６．９ミリモル）、続いてＭｅＩ（１．１ｍＬ、１６．９ミリモル）を滴加した。反応混合物を６５℃で１０時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、５-シアノ-２-メトキシ安息香酸メチルを得（６００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₉NO₃:191.06; found:191.8 (M+H)⁺.

【0447】

５-シアノ-２-メトキシ安息香酸

【化368】

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この化合物を、５-シアノ-２-メトキシ安息香酸から実施例４３ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（３００ｍｇ、収率７２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.13 (br s, 1H), 8.02 - 8.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₇NO₃:177.04; found:175.6 (M-H)^-.

【0448】

５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-２-メトキシ安息香酸

【化369】

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この化合物を、５-シアノ-２-メトキシ安息香酸から実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（３００ｍｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₉H₁₀N₂O₄:210.06; found:210.8 (M+H)⁺.

【0449】

２-メトキシ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸

【化370】

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この化合物を、５-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-２-メトキシ安息香酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、収率３５％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.05 (br s, 1H), 8.30 - 8.29 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇F₃N₂O₄:288.04; found:286.7 (M-H)^-.

【0450】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-２-メトキシ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化371】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび２-メトキシ-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、収率３６％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.64 - 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.45 - 8.42 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.24 - 8.21 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.11 - 8.07 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.34 - 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23(t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.72 - 3.71 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₀F₄N₄O₄:504.14; found:505.2 (M+H)⁺.

【0451】

実施例９９
２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化372】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１７０ｍｇ、収率６０％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 1.81 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁FN₂O:230.09; found:230.9 (M+H)⁺.

【0452】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化373】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅FN₂O:234.12; found:235.2 (M+H)⁺.

【0453】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化374】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１５％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.48 - 8.47 (m, 1H), 8.28 - 8.25 (m, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.68 - 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.46 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈F₄N₄O₃:474.13; found:475.2 (M+H)⁺.

【0454】

実施例１００
４-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）ブタンニトリル

【化375】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルおよび２-クロロ-Ｎ，Ｎ-ジメチルエタンアミン塩酸塩から実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（４００ｍｇ、収率４８％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.10 - 8.07 (m, 2H), 7.99 (m, 1H), 7.29 - 7.25 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.24 - 4.20 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.23 - 2.17 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₆FN₃O:273.13; found:274.2 (M+H)⁺.

【0455】

３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルブタン-１，４-ジアミン

【化376】

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塩化コバルト（ＩＩ）（３８０ｍｇ、２．９ミリモル）を４-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）ブタンニトリル（４００ｍｇ、１．４６ミリモル）の乾燥メタノ-ル（１０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、次いでホウ水素化ナトリウム（５５０ｍｇ、１４．６ミリモル）を数回に分けて添加した。結果として得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水で慎重にクエンチし、セライト床を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルブタン-１，４-ジアミン（１８０ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₂₀FN₃O:277.16; found:278.2 (M+H)⁺.

【0456】

Ｎ-（４-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）ブチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化377】

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この化合物を、３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルブタン-１，４-ジアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１７ｍｇ、収率１０％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.55 - 8.54 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.30 - 8.27 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 2.53 - 2.40 (m, 2H), 2.30 (m, 6H), 2.04 - 1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₂F₄N₆O₃:518.17; found:519.2 (M+H)⁺.

【0457】

実施例１０１
Ｎ-（４-（ジメチルアミノ）-２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）ブチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化378】

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この化合物を、３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-Ｎ１，Ｎ１-ジメチルブタン-１，４-ジアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１６ｍｇ、収率１０％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 - 9.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.85 - 8.84 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 2H), 2.37 (m, 6H), 2.06 - 2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₄H₂₂F₄N₆O₃:518.17; found:519.2 (M+H)⁺.

【0458】

実施例１０２
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシエチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化379】

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この化合物を、２-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノ-ルおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１２０ｍｇ、収率４５％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 9.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.27 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.13 - 9.10 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.84 - 8.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (dd, J = 8.5 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.39 - 7.35 (t, J = 8.9Hz, 2H), 5.74 - 5.73 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.56 - 3.49 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₄:463.09; found:464.0 (M+H)⁺.

【0459】

実施例１０３
４-（クロロメチル）-２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル

【化380】

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この化合物を、４-クロロベンズアミドおよび１，３-ジクロロアセトンから実施例７４ステップ１で記載されているようにして合成した（３．４ｇ、収率４６％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.01 - 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.47 - 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d, J = 0.9 Hz, 2H).

【0460】

２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化381】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．７ｇ、収率５３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.98 - 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.74 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇ClN₂O:218.02; found:219.0 (M+H)⁺.

【0461】

４-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリル

【化382】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（１４０ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.00 - 7.97 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 2H), 3.25 - 3.18 (m, 2H), 2.99 - 2.95 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.49 - 2.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₁₆ClN₃O:301.10; found:302.1 (M+H)⁺.

【0462】

（４-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化383】

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この化合物を、４-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₆H₂₀ClN₃O:305.13; found:306.2 (M+H)⁺.

【0463】

Ｎ-（（４-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド塩酸塩

【化384】

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この化合物を、（４-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例９６ステップ３で記載されているようにして合成した（１２ｍｇ、収率５％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) [free アミン] δ 8.56 (s, 1H), 8.28 - 8.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 - 8.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.79 - 7.75 (m, 1H), 7.66 - 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.77 - 3.76 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.77 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 2.42 (m, 3H), 2.22 - 2.21 (m, 2H), 2.08 - 2.04 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃ClF₃N₅O₃:545.14; found:546.2 (M+H)⁺.

【0464】

実施例１０４
２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化385】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを使用し、実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（３００ｍｇ、収率５３％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.00 - 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46 - 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁ClN₂O:246.06; found:247.0 (M+H)⁺.

【0465】

２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化386】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１５５ｍｇ、収率５９％）、それをさらに精製することなく使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅ClN₂O:250.09; found:251.1 (M+H)⁺.

【0466】

２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチル-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンジル）プロパン-１-アミン塩酸塩

【化387】

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２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチル-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンジル）プロパン-１-アミンを、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアルデヒドおよび２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンから実施例７ステップ３で記載されているようにして合成した。遊離アミンを次いでジオキサン中ＨＣｌ（２Ｍ）で０℃にて処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を乾燥ヘキサンで洗浄することによって精製して、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチル-Ｎ-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンジル）プロパン-１-アミン塩酸塩を得た（２０ｍｇ、収率６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.87 (br s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.85 - 7.80 (m, 3H), 7.69 - 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.28 (br s, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₀ClF₃N₄O₂:476.12; found:477.2 (M+H)⁺.

【0467】

実施例１０５
２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）エタンアミン

【化388】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（７０ｍｇ）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂O:206.09; found:206.8 (M+H)⁺.

【0468】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化389】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-５-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２８ｍｇ、収率２０％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.56 - 8.55 (m, 1H), 8.30 - 8.28 (dq, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.71 - 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 3.78 - 3.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.15 - 3.12 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₃:446.10; found:447.0 (M+H)⁺.

【0469】

実施例１０６
４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリル

【化390】

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この化合物を、２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）アセトニトリルから実施例１６ステップ１ｂで記載されているようにして合成した（５００ｍｇ、収率３５％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.75 (m, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 3.08 - 3.05 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 4H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₉H₂₀N₂:276.16; found:277.0 (M+H)⁺.

【0470】

（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミン

【化391】

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この化合物を、４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成した（２５０ｍｇ、収率５０％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 7.63 - 7.58 (m, 3H), 7.52 - 7.42 (m, 4H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.69 - 2.66 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.91 - 1.86 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₉H₂₄N₂:280.19; found:281.0 (M+H)⁺.
Ｎ-（（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化392】

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この化合物を、（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして灰白色固体として合成した（６０ｍｇ、収率３１％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.39 (m, 1H), 8.23 - 8.21 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 4H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 4H), 2.23 (m, 3H), 2.11 - 2.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₉H₂₇F₃N₄O₂:520.21; found:521.2 (M+H)⁺.

【0471】

実施例１０７
４-（クロロメチル）-２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル

【化393】

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この化合物を、４-メトキシベンズアミドおよび１，３-ジクロロアセトンから実施例７４ステップ１で記載されているようにして黄色固体として合成した（２．３ｇ、収率７８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.98 - 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 6.97 - 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₀ClNO₂:223.04; found:223.8 (M+H)⁺.

【0472】

２-（２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化394】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして灰白色固体として合成した（０．６５ｇ、収率５７％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.97 - 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 6.99 - 6.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₀N₂O₂:214.07; found:214.8 (M+H)⁺.

【0473】

２-（２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化395】

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この化合物を、２-（２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１３０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₄N₂O₂:218.11; found:218.8 (M+H)⁺.

【0474】

Ｎ-（２-（２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化396】

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この化合物を、２-（２-（４-メトキシフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（３５ｍｇ、収率１９％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.47 (m, 1H), 9.34 (m, 1H), 8.90 - 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 6.99- 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 2.96 - 2.93 (t, J = 5.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₆F₃N₅O₄:459.12; found:460.1 (M+H)⁺.

【0475】

実施例１０８
２-クロロ-５-シアノ安息香酸

【化397】

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ＮａＮＯ_２（２．２１ｇ、３２ミリモル）の水（１０ｍＬ）中溶液を５-アミノ-２-クロロ安息香酸（５．０ｇ、２９．１４ミリモル）の水（４０ｍＬ）中溶液に０℃で添加し、続いて濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を-５℃で添加した。反応混合物を-５℃でさらに１時間撹拌し、次いでジアゾニウム溶液を、カリウムキュプロテトラシアニドの溶液［ＫＣＮ（１０ｇ、１５．３８ミリモル）の水（１８ｍＬ）中溶液を、ＣｕＳＯ_４（７ｇ、４３．８ミリモル）の水（１２ｍＬ）中溶液に７０℃で滴加することにより調製］中に５０℃で１時間滴加した。反応混合物を１．５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１〜２％のＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨ）により精製して、２-クロロ-５-シアノ安息香酸を得た（１．８ｇ、収率３４％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 13.92 (br s, 1H), 8.24 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₈H₄ClNO₂:180.99; found:179.6 (M-H)^-.

【0476】

２-クロロ-５-シアノ-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）ベンズアミド

【化398】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび２-クロロ-５-シアノ安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３００ｍｇ、収率４４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7. 98 - 7.95 (m, 2H), 7.66 - 7.63 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.68 - 3.66 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₇ClFN₃O₂:397.10; found:396.4 (M-H)^-.

【0477】

４-クロロ-３-（（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）カルバモイル）ベンゾヒドラゾン酸

【化399】

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この化合物を、２-クロロ-５-シアノ-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）ベンズアミドから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（２３０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300MHz, MeOD) δ 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7. 74 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.46 - 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₂₀ClFN₄O₃:430.12; found:429.4 (M-H)^-.

【0478】

２-クロロ-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化400】

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この化合物を、４-クロロ-３-（（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）カルバモイル）ベンゾヒドラゾン酸から実施例１ステップ５で記載されているようにして合成した（１００ｍｇ、収率３７％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.15 - 8.12 (m, 2H), 8.07 - 8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.43 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₇ClF₄N₄O₃:508.09; found:509.1 (M+H)⁺.

【0479】

実施例１０９
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化401】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１８ｍｇ、収率１２％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 8.55 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.71 - 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24- 7.19 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 1.41 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈F₄N₄O₃:474.13; found:475.1 (M+H)⁺.

【0480】

実施例１１０
１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノン

【化402】

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２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボアルデヒド（４００ｍｇ、２．０９ミリモル）の乾燥クロロホルム（５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、新しく調製したジアゾメタンのエ-テル中溶液（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌し、１０％の水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチした。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液５〜８％の石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノンを白色固体として得た（２５０ｍｇ、収率５８％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (s, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₈FNO₂:205.05; found:205.9 (M+H)⁺.

【0481】

３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-３-ヒドロキシプロパンニトリル

【化403】

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１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタノン（２５０ｍｇ、１．２２ミリモル）のＤＭＦ-Ｈ_２Ｏ（７ｍＬ；２：５ ｖ／ｖ）中溶液を０℃まで冷却し、ＫＨ_２ＰＯ_４（３２７ｍｇ、２．４ミリモル）を添加し、続いてＫＣＮ（１１６ｍｇ、１．８ミリモル）を添加した。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌し、次いで水で希釈した。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液８-１２％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-３-ヒドロキシプロパンニトリルを淡黄色固体として得た（６０ｍｇ、収率２１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.03 - 7.98 (dd, J = 8.9 Hz, 5.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (t J = 8.9 Hz, 2H), 6.13 - 6.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.93 - 4.87 (m, 1H), 2.98 - 2.93 (dd, J = 8.9 Hz, 5.8 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₉FN₂O₂:232.06; found:233.0 (M+H)⁺.

【0482】

３-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-オ-ル

【化404】

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この化合物を、３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-３-ヒドロキシプロパンニトリルから実施例９４ステップ６で記載されているようにして合成し（１１０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃FN₂O₂:236.10; found:237.0 (M+H)⁺.

【0483】

Ｎ-（３-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-３-ヒドロキシプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化405】

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この化合物を、３-アミノ-１-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-オ-ルおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（３５ｍｇ、収率１９％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.80 - 8.77 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 - 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 - 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (dd, J = 8.8 Hz, 5.5 Hz, 2H), 7.72 - 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.44 - 5.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.90 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₆F₄N₄O₄:476.11; found:477.1 (M+H)⁺.

【0484】

実施例１１１
２-（４-ブロモフェニル）-４-（クロロメチル）オキサゾ-ル

【化406】

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この化合物を、４-ブロモベンズアミドおよび１，３-ジクロロアセトンから実施例７４ステップ１で記載されているようにして白色固体として合成した（１．５ｇ、収率１４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 7.92 - 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇BrClNO:272.94; found:273.8 (M+H)⁺.

【0485】

２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化407】

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この化合物を、２-（４-ブロモフェニル）-４-（クロロメチル）オキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして灰白色固体として合成した（１．４ｇ、収率７６％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.90 - 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.75 - 7.74 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇BrN₂O:261.97; found:262.9 (M+H)⁺.

【0486】

２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化408】

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この化合物を、２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして黄色液体合成した（０．４ｇ、収率５６％）。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ 8.02 (m, 1H), 7.89 - 7.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 - 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.96 - 2.91 (m, 2H), 2.73 - 2.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁BrN₂O:266.01; found:267.1 (M+H)⁺.

【0487】

Ｎ-（２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド

【化409】

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トリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２４ミリモル）を、２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン（０．４ｇ、１．４９ミリモル）の乾燥メタノ-ル（２０ｍＬ）中溶液に添加し、続いてトリフルオロ酢酸エチル（０．２７ｍＬ、２．２５ミリモル）を０℃で滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応混合物を次いで減圧下で濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液１％ＣＨＣｌ_３中ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ-（２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミドを灰白色固体として得た（０．２６ｇ、収率４８％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 7.98 - 7.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 - 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 2.96 - 2.92 (t, J = 6.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₀BrF₃N₂O₂:361.99; found:362.5 (M+H)⁺.

【0488】

Ｎ-（２-（２-（４-シアノフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド

【化410】

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Ｎ-（２-（２-（４-ブロモフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、溶液をアルゴンで１０分間パ-ジした。Ｚｎ（ＣＮ）_２（９７ｍｇ、０．８３ミリモル）およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（３０２ｍｇ、０．０４ミリモル）を反応混合物に添加し、１５０℃まで４８時間加熱した。セライトを通して反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、Ｎ-（２-（２-（４-シアノフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド（１５０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₀F₃N₃O₂:309.07; found:307.9 (M-H)^-.

【0489】

４-（４-（２-アミノエチル）オキサゾ-ル-２-イル）ベンゾニトリル

【化411】

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Ｋ_２ＣＯ_３（０．２０ｇ、１．４５ミリモル）を、Ｎ-（２-（２-（４-シアノフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-２，２，２-トリフルオロアセトアミド（０．１５ｇ、０．４９ミリモル）の乾燥メタノ-ル：水（１０ｍＬ、７：３ ｖ／ｖ）中溶液に数回に分けて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水で希釈した。粗生成物をクロロホルムで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４-（４-（２-アミノエチル）オキサゾ-ル-２-イル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁N₃O:213.09; found:214.0 (M+H)⁺.

【0490】

Ｎ-（２-（２-（４-シアノフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化412】

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この化合物を、４-（４-（２-アミノエチル）オキサゾ-ル-２-イル）ベンゾニトリルおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして灰白色固体として合成した（３０ｍｇ、収率２３％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.69 (m, 1H), 9.47 (m, 1H), 9.18 (m, 1H), 8.18 - 8.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.78 - 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 3.92 - 3.91 (m, 2H), 3.05 - 3.02 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₃F₃N₆O₃:454.10; found:453.2 (M-H)^-.

【0491】

実施例１１２
４-（クロロメチル）-２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル

【化413】

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２-フルオロベンズアミド（５００ｍｇ、３．５９ミリモル）および１，３-ジクロロアセトン（１．８２ｇ、１４．３６ミリモル）の混合物を密閉管中１３０℃まで２時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液２-３％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、４-（クロロメチル）-２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ルを白色固体として得た（５００ｍｇ、収率６６％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.08 - 8.02 (td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.28 - 7.18 (m, 2H), 4.61 (d, J = 0.7 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₇ClFNO:211.02; found:211.9 (M+H)⁺.

【0492】

２-（２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化414】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ルから実施例７１ステップ２で記載されているようにして白色固体として合成した（０．２ｇ、収率２９％）。¹H NMR (300MHz, CDCl₃) δ 8.05 - 8.00 (td, J = 7.6 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.81 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.30 - 7.20 (m, 2H), 3.77 (d, J = 1.1 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₇FN₂O:202.05; found:202.9 (M+H)⁺.

【0493】

２-（２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化415】

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この化合物を、２-（２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例４２ステップ１で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁FN₂O:206.09; found:207.0 (M+H)⁺.

【0494】

Ｎ-（２-（２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化416】

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この化合物を、２-（２-（２-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（１０ｍｇ、収率６％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 - 8.89 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.99 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.00 - 2.97 (t, J = 6.9 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃F₄N₅O₃:447.10; found:448.1 (M+H)⁺.

【0495】

実施例１１３
１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２-ジフルオロエタノン

【化417】

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２-ブロモチオフェン（０．５ｇ、３．００ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を-７８℃まで冷却し、新しく調製したリチウムジイソプロピルアミド（ジイソプロピルアミン（０．５ｍＬ、３．６０ミリモル）およびｎＢｕＬｉ（２．３ｍＬ、３．６０ミリモル、ＴＨＦ中１．６Ｍ）から調製）を滴加した。反応混合物を-７８℃で１時間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチル（４０９ｍｇ、３．３０ミリモル）を-７８℃で滴加し、反応混合物を１時間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮して、１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２-ジフルオロエタノンを得た（５００ｍｇ、収率６９％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.21 - 7.20 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.27 - 6.00 (m, 1H).

【0496】

３-（５-（２，２-ジフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸

【化418】

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この化合物を、１-（５-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２-ジフルオロエタノンから実施例８８ステップ３で記載されているようにして褐色固体として合成した（３００ｍｇ、収率５１％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.24 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.15 - 8.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (m, 1H), 8.01 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.87 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 6.85 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₈F₂O₃S:282.02; found:280.8 (M-H)^-.

【0497】

３-（５-（２，２-ジフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）-Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）ベンズアミド

【化419】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２-ジフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（６０ｍｇ、収率３４％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.51 - 8.48 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 3H), 7.90 - 7.88 (m, 1H), 7.84 - 7.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 - 6.90 (m, 1H), 3.52 - 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₁F₃N₂O₃S:498.12; found:499.1 (M+H)⁺.

【0498】

実施例１１４
１-（２-ブロモチアゾ-ル-５-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化420】

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この化合物を、２-ブロモチアゾ-ル-５-カルボアルデヒドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして合成した（０．６ｇ、収率４４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (s, 1H), 5.37 - 5.29 (m, 1H), 3.54 (d, J = 5.0 Hz, 1H).

【0499】

１-（２-ブロモチアゾ-ル-５-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化421】

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この化合物を、１-（２-ブロモチアゾ-ル-５-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（０．３５ｇ、収率５９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (m, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₅HBrF₃NOS:260.89; found:261.0 (M+H)⁺.

【0500】

３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チアゾ-ル-２-イル）安息香酸

【化422】

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この化合物を、１-（２-ブロモチアゾ-ル-５-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンから実施例８８ステップ３で記載されているようにして合成し（１２０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₆F₃NO₃S:301.00; found:299.9 (M-H)^-.

【0501】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チアゾ-ル-２-イル）ベンズアミド

【化423】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チアゾ-ル-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７ｍｇ、収率３％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.56 - 8.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.28 (m, 2H), 8.10 - 8.08 (m, 1H), 8.02 - 8.00 (m, 2H), 7.94 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 3.51 - 3.50 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₁₉F₄N₃O₃S:517.11; found:516.1 (M-H)^-.

【0502】

実施例１１５
４-（（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル

【化424】

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^ｔＢｕＰｈ_２ＳｉＣｌ（５．５ｇ、１９．９ミリモル）を、２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-メタノ-ル（２．９ｇ、１６．６５ミリモル）およびイミダゾ-ル（１．７ｇ、２４．９７ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）中懸濁液に０℃で滴加した。反応混合物を室温まで温め、８時間撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、有機層を１０％のＮａＨＣＯ_３溶液、水および食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮して、４-（（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル（５．７ｇ、収率８３％）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.69 (m, 6H), 7.46 - 7.37 (m, 9H), 6.95 (m, 1H), 4.81 (s, 2H), 1.09 (s, 9H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₈N₂OSi:412.20; found:413.3 (M+H)⁺.

【0503】

４-（（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル

【化425】

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この化合物を、４-（（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ルから実施例１ステップ２で記載されているようにして黄色粘稠性液体として合成した（１．２５ｇ、収率２１％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.75 (m, 3H), 7.69 - 7.67 (m, 4H), 7.61 - 7.60 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 5.14 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.13 (s, 9H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₇H₃₀N₂OSi:426.21; found:427.3 (M+H)⁺.

【0504】

（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）メタノ-ル

【化426】

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４-（（（ｔｅｒｔ-ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル（１．２５ｇ、２．９３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を０℃まで冷却し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（５．９ｍＬ、５．８６ミリモル、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴加した。反応混合物を室温まで温め、さらに３時間攪拌した。反応混合物を食塩水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液２〜４％のＣＨ_２Ｃｌ_２中ＭｅＯＨ）により精製して、（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）メタノ-ルを白色固体として得た（０．２６ｍｇ、収率４７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 4.92 (br s, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂N₂O:188.09; found:188.9 (M+H)⁺.

【0505】

４-（クロロメチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル

【化427】

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この化合物を、（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）メタノ-ルから実施例９３ステップ３で記載されているようにして褐色固体として塩酸塩として合成した（０．２８ｇ、粗製）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 7.90 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 2H), 7.70 - 7.66 (m, 3H), 4.93 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).

【0506】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）アセトニトリル

【化428】

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この化合物を、４-（クロロメチル）-１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ルから実施例７７ステップ１で記載されているようにして褐色液体として合成した（１２０ｍｇ、収率４４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 3.75 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₁N₃:197.10; found:197.9 (M+H)⁺.

【0507】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）プロパンニトリル

【化429】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにして淡黄色油状物として合成した（６０ｍｇ、収率４７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.47- 7.45 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 4.01 - 3.94 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.71 - 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₃N₃:211.11; found:212.0 (M+H)⁺.

【0508】

２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミン

【化430】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）プロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（６０ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₇N₃:215.14; found:216.0 (M+H)⁺.

【0509】

Ｎ-（２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）プロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化431】

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この化合物を、２-（１-メチル-２-フェニル-１Ｈ-イミダゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１０ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.16 - 9.15 (m, 1H), 8.87 - 8.86 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 3H), 6.81 (s, 1H), 4.02 - 3.96 (ddd, J = 12.9 Hz, 6.2 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.42 - 3.35 (ddd, J = 12.9 Hz, 9.4 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.15 - 3.10 (m, 1H), 1.40 - 1.38 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₉F₃N₆O₂:456.15; found:457.3 (M+H)⁺.

【0510】

実施例１１６
１-（５-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化432】

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この化合物を、５-ブロモフラン-２-カルボアルデヒドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして合成した（２．６ｇ、収率６２％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 6.52 - 6.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.36 - 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.98 (m, 1H), 2.91 - 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H).

【0511】

１-（５-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化433】

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この化合物を、１-（５-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（１．２ｇ、収率４７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.46 - 7.44 (m, 1H), 6.66 - 6.65 (d, J = 3.7 Hz, 1H).

【0512】

３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-２-イル）安息香酸

【化434】

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この化合物を、１-（５-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンから実施例８８ステップ３で記載されているようにして合成した（５００ｍｇ、粗製）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 (br s, 1H), 8.41 (m, 1H), 8.19 - 8.16 (m, 1H), 8.05 - 8.03 (m, 1H), 7.98 - 7.97 (m, 1H), 7.70 - 7.67 (m, 1H), 7.58 - 7.57 (m, 1H).

【0513】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-２-イル）ベンズアミド

【化435】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、収率６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 - 8.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.30 - 8.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.06 (dt, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.98 (m, 4H), 7.94 - 7.92 (dt, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.50 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.50 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₄N₂O₄:500.14; found:499.4 (M-H)^-.

【0514】

実施例１１７
４-（ジメトキシメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル

【化436】

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メトキシトリメチルシラン（５４５ｍｇ、５．２３ミリモル）およびトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸塩（３０ｍｇ、０．１３ミリモル）を、２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-カルボアルデヒド（５００ｍｇ、２．６２ミリモル）の乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に-７８℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、２４時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１０％のＮａＨＣＯ_３溶液、水および食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、４-（ジメトキシメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル（４００ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 - 8.05 (m, 2H), 7.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 5.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₂FNO₃:237.08; found:259.9 (M+Na)⁺.

【0515】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシアセトニトリル

【化437】

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トリメチルシリルシアニド（４．１３ｇ、４１．７６ミリモル）を４-（ジメトキシメチル）-２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル（４００ｍｇ、１．６９ミリモル）の溶液に室温で添加し、続いて三フッ化ホウ素ジエチルエ-テラ-ト（３７ｍｇ、０．２６ミリモル）を添加した。反応混合物を２０分間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液８〜１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシアセトニトリルを淡黄色液体として得た（１００ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.08 - 8.06 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 5.29 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₉FN₂O₂:232.21; found:232.9 (M+H)⁺.

【0516】

２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシエタンアミン

【化438】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシアセトニトリルから実施例９４ステップ６で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃FN₂O₂:236.10; found:236.9 (M+H)⁺.

【0517】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシエチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化439】

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この化合物を２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メトキシエタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして灰白色固体として合成した（４４ｍｇ、収率２２％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 8.56 - 8.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.29 - 8.26 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.54 - 4.51 (dd, J = 5.9 Hz, 5.1 Hz, 1H), 4.12 - 4.06 (ddd, J = 13.9 Hz, 6.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 3.87 - 3.81 (ddd, J = 13.9 Hz, 6.1 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₆F₄N₄O₄:476.11; found:475.6 (M)^-.

【0518】

実施例１１８
２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル

【化440】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル（５００ｍｇ、２．２９ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、-７８℃でＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ；２．０６ｍＬ、２．０６ミリモル）を添加し、反応混合物を-７８℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ヨ-ドメタン（０．１２ｍＬ、２．０６ミリモル）を次いで滴加し、反応混合物を-７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ溶液、水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得；これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ自動カラムクロマトグラフィ-システム（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリルを得た（１８０ｍｇ、収率３４％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₉FN₂S:232.05; found:233.1 (M+H)

【0519】

２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン

【化441】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパンニトリル（１４０ｍｇ、０．６ミリモル）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に室温でボラン（ＴＨＦ中１Ｍ；３．０１ｍＬ、３．０１ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで４０℃で１時間加熱した。反応混合物を次いで０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ（約５ｅｑ、約０．２ｍＬ）でクエンチし、室温まで温め、２ＮのＨＣｌ溶液をｐＨ約２になるまで添加した。反応混合物を６５℃で１５分間還流し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた固体をエ-テルで２回、ジクロロメタンでさらに２回、摩砕した。残存する固体を水（約５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨペレットでｐＨ約１１に塩基性化した。水性混合物を次いでエ-テルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン（７５ｍｇ、収率５２％）を得、これを最後まで精製しなかった； MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₂H₁₃FN₂S:236.08; found:237.1 (M+H)⁺.

【0520】

Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化442】

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２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロパン-１-アミン（５０ｍｇ、０．２１ミリモル）、３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸（５４．６２ｍｇ、０．２１ミリモル）、Ｎ-（３-ジメチルアミノプロピル）-Ｎ’-エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（８１．１２ｍｇ、０．４２ミリモル）、および１-ヒドロキシベンゾトリアゾ-ル（ＨＯＢｔ）（４５．７４ｍｇ、０．３９ミリモル）をジクロロメタン（３ｍＬ）中に室温で溶解させた。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．１４７ｍＬ、０．８５ミリモル）を次いで室温で導入し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）および食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これをＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ自動カラムクロマトグラフィ-システム（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、Ｎ-（２-（４-（４-フルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドを得た（３６ｍｇ、３６％収率）。¹H NMR (CDCl3) d 8.50 (1h, s), 8.23 (1H, d, J = 8 Hz), 8.03 (1H, 1H, d, J = 8 Hz), 7.85-7.81 (3H, m), 7.58 (1H, t), 7.35 (1H, s), 7.03 (2H, m), 4.05 (1H, m), 3.65 (1H, m), 1.54 (3H, d, J = 8 Hz). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₆F₄N₄O₂S:476.09; found:477.1 (M+H)⁺.

【0521】

実施例１１９
Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ベンズアミド

【化443】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸から実施例１１８ステップ３で記載されているようにして合成した（０．０２２ｇ、収率１５％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.650-8.681 (t, 1 H), δ 8.132 (s, 2 H), δ 8.071 (s, 1 H), δ 7.973-7.991 (d, 1 H), δ 7.897-7.915 (d, 1H), 7.826-7.846 (d, 1 H), 7.786-7.797 (d, 1 H), 7.532-7.571 (t, 1 H), 7.320-7.357 (t, 2 H), 7.254-7.272 (d, 1 H), 3.814-3.843 (d 2 H), 3.553-3.568 (d, 2 H), 3.282-3.409 (d, 2 H), 2.22-2.26 (d, 2 H), 1.936-2.006 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 555.1 (M - H).

【0522】

実施例１２０
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化444】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４５ｍｇ、収率２７％）。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.74- 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37- 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.56 (m, 2H), 2.84 - 2.80 (t, J = 7.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄F₄N₄O₃:446.10; found:447.2 (M+H)⁺.

【0523】

実施例１２１
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化445】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-トリフルオロメチル-［１，２，４］オキサジアゾ-ル-３-イル）-ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１９ｍｇ、収率１３％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 1.42(s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇F₄N₅O₃:475.13; found:476.2 (M+H)⁺.

【0524】

実施例１２２
２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロパンニトリル

【化446】

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この化合物を、２-（３-ブロモフェニル）アセトニトリルから実施例１ステップ２で記載されているようにしてヨ-ドメタンを用いて合成し（１．２ｇ、粗物質を使用）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₀BrN:223.00; found:224.0 (M+H)⁺.

【0525】

２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化447】

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この化合物を、２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１．３ｇ、粗物質を使用）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₀H₁₄BrN:227.03; found:228.0 (M+H)⁺.

【0526】

Ｎ-（２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化448】

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この化合物を、２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（９０ｍｇ、収率８３％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₇BrF₃N₃O₂:467.05; found:468.0 (M+H)⁺.

【0527】

Ｎ-（２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化449】

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Ｎ-（２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド（３０ｍｇ、０．０６４ミリモル）およびフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．３２ミリモル）のＴＨＦ（１．２ｍＬ）中溶液を窒素で脱気した。ジクロロ［１，１’ビス（ジ-ｔｅｒｔ-ブチルホスフィノ）］フェロセンパラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００６ミリモル）および１Ｍの炭酸カリウム（１．２ｍＬ）を添加した。反応を一晩６０℃で加熱した。反応を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗物質を、３０％のＥＡ／ヘキサンを用いて分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ-（２-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド（６ｍｇ、収率１８％）を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.29 (s, 1H) 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.64-7.30 (m, 10H) 5.88 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₂F₃N₃O₂:465.17; found:466.2 (M+H)⁺.

【0528】

実施例１２３
Ｎ-（２-（４’-フルオロ-［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化450】

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この化合物を、Ｎ-（２-（３-ブロモフェニル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドおよび４-フルオロボロン酸から実施例１２２ステップ４で記載されているようにして合成した（８ｍｇ、２５ ％収率）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H) 8.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.60-7.38 (m, 8H) 7.11 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 3.73 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₁F₄N₃O₂:483.16; found:484.2 (M+H)⁺.

【0529】

実施例１２４
２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリル

【化451】

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この化合物を、２-ブロモ-１-（３，５-ジフルオロフェニル）エタノンから実施例１ステップ１で記載されているようにして合成した（３ｇ、収率９４％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₆F₂N₂S:236.02; found:237.1 (M+H)⁺.

【0530】

４-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリル

【化452】

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この化合物を、２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルから２-ブロモエチルエ-テルを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．０ｇ、収率５９％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₂F₂N₂OS:306.06; found:307.1 (M+H)⁺.

【0531】

（４-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミン

【化453】

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この化合物を、４-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-カルボニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₅H₁₆F₂N₂OS:310.10; found:311.1 (M+H)⁺.

【0532】

Ｎ-（（４-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化454】

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この化合物を、（４-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（２０ｍｇ、１０％収率）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.35 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 6.73 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.85 (d, J= 5.5 Hz, 2H), 3.70 (m, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₁₉F₅N₄O₃S:550.11; found:551.1 (M+H)⁺.

【0533】

実施例１２５
２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化455】

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この化合物を、２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（１．０ｇ、収率６０％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₀F₂N₂S:264.05; found:265.1 (M+H)⁺.

【0534】

２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化456】

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この化合物を、２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１ｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₄F₂N₂S:268.08; found:269.1 (M+H)⁺.

【0535】

Ｎ-（２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化457】

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この化合物を、２-（４-（３，５-ジフルオロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８５ｍｇ、収率２４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.04 (m, 1H) 7.62 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 7.35 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.72 (m, 1H), 3.79 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.55 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₇F₅N₄O₂S:508.10; found:509.1 (M+H)⁺.

【0536】

実施例１２６
２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化458】

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この化合物を、２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（４００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₂N₂O:188.09; found:189.1 (M+H)⁺.

【0537】

Ｎ-（２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化459】

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この化合物を、２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４０ｍｇ、収率２５％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.62-7.56 (m, 3H), 7.43 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 2.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₅F₃N₄O₃:428.11; found:429.1 (M+H)⁺.

【0538】

実施例１２７
Ｎ-（２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化460】

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この化合物を、２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４２ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 9.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.87 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 3H), 7.57-7.44 (m, 3H), 3.85 (m, 2H), 2.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₄F₃N₅O₃:429.10; found:430.1 (M+H)⁺.

【0539】

実施例１２８
２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミン

【化461】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルから実施例６４ステップ４で記載されているようにして合成し（４６６ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₁H₁₁ClN₂O:222.06; found:223.1 (M+H)⁺.

【0540】

Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化462】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（４ｍｇ、２％収率）。¹H NMR (CDCl₃) d 8.55 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 2H),7.68-7.54 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.86 (m, 2H), 3.94 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₄ClF₃N₄O₃:462.07; found:463.1 (M+H)⁺.

【0541】

実施例１２９
Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化463】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）エタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１４ｍｇ、１０％収率）。¹H NMR (CDCl₃) d 9.45 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.85 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 5.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₃ClF₃N₅O₃:463.07; found:464.1 (M+H)⁺.

【0542】

実施例１３０
Ｎ-（２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化464】

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この化合物を、２-メチル-２-（２-フェニルオキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１９ｍｇ、１３％収率）。¹H NMR (CDCl₃) δ 9.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.51-7.40 (m, 4H), 3.62 (bs, 2H), 1.42 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₈F₃N₅O₃:457.14; found:458.1 (M+H)⁺.

【0543】

実施例１３１
２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化465】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₁ClN₂O:246.06; found:247.1 (M+H)⁺.

【0544】

２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化466】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパンニトリルから実施例１ステップ３で記載されているようにして合成し（１００ｍｇ、粗製）、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₅ClN₂O:250.09; found:251.1 (M+H)⁺.

【0545】

Ｎ-（２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化467】

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この化合物を、２-（２-（４-クロロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（８ｍｇ、収率１４％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.59 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.03 (s, 2H), 1.40 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₁₈ClF₃N₄O₃:490.10; found:491.1 (M+H)⁺.

【0546】

実施例１３２
３-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド）プロパン酸メチル

【化468】

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この化合物を、３-アミノプロパン酸メチルおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１２０ｍｇ、収率７５％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₄H₁₂F₃N₃O₄:343.08; found:344.1 (M+H)⁺.

【0547】

３-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド）プロパン酸

【化469】

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水酸化ナトリウム溶液（０．２ｍＬ、５Ｍ）を、３-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド）プロパン酸メチルのＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（４：１：１、１５ｍＬ）中溶液に添加した。反応を３０分間撹拌し、２ＭのＨＣｌで酸性化した。反応を酢酸エチルで数回抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、粗製で使用した。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₁₀F₃N₃O₄:329.06; found:330.1 (M+H)⁺.

【0548】

Ｎ-（２-（３-フェニル-１，２，４-オキサジアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化470】

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ＨＯＢｔ（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ミリモル）、およびジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、１．０ミリモル）を、３-（３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド）プロパン酸（１１５ｍｇ、０．３５ミリモル）およびＮ’-ヒドロキシベンズイミドアミド（４７ｍｇ、０．３５ミリモル）の、数滴のＤＭＦを含むジクロロメタン（３．５ｍＬ）中溶液に添加した。反応を１時間撹拌し、次いでトルエンを添加し、反応を９０℃まで１時間加熱した。反応を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。水／アセトニトリルを用いて逆相上で生成物を精製して、Ｎ-（２-（３-フェニル-１，２，４-オキサジアゾ-ル-５-イル）エチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドを得た（１０ｍｇ、収率７％）。¹H NMR (CDCl₃) d 8.60 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 8.10 (m, 3H,) 7.60 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 3H), 4.05 (m, 2H), 3.26 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₄F₃N₅O₃:429.10; found:430.1 (M+H)⁺.

【0549】

実施例１３３
１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-カルボン酸エチル

【化471】

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臭化ベンジル（６９６ｍｇ、４．０１ミリモル）を、ＤＭＦ（８ｍＬ）中５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-カルボン酸エチル（８８０ｍｇ、４．１ミリモル）および炭酸カリウム（５６２ｍｇ、４．０１）に添加した。反応数時間撹拌し、次いで水で希釈した。混合物を酢酸エチルで数回洗浄し、合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、０〜１００％の酢酸エチル／ヘキサン勾配を用いてＩＳＣＯ上で精製し、１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-カルボン酸エチルを得た（１．３ｇ、定量的）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₉H₁₈N₂O₂:306.14; found:307.1 (M+H)⁺.

【0550】

（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）メタノ-ル

【化472】

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０℃で、ＬＡＨ（１．８ｍＬ、３．７ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を、ＴＨＦ（１８ｍＬ）中１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-カルボン酸エチル（５６０ｍｇ、１．８ミリモル）に添加した。反応を１０分間撹拌し、次いで室温まで１時間温めた。最小量の水をゆっくりと反応に添加し、続いて１ｍＬの５Ｍの水酸化ナトリウムを添加した反応を３０分間撹拌し、硫酸ナトリウムを添加し、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）メタノ-ルを得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₇H₁₆N₂O:264.13; found:265.1 (M+H)⁺.

【0551】

１-ベンジル-３-（ブロモメチル）-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル

【化473】

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四臭化炭素（２．５ｇ、７．６ミリモル）、次いでトリフェニルホスフィン（２．０ｇ、７．６ミリモル）をジクロロメタン（３８ｍＬ）中（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）メタノ-ル（１．０ｇ、３．８ミリモル）に０℃で添加した。ＬＣＭＳによりモニタリングされるように反応が完了したら、シリカを通して反応をろ過し、塩化メチレンで洗浄し、次いで０から３０％の酢酸エチル／ヘキサンを用いてＩＳＣＯ上で精製して、１-ベンジル-３-（ブロモメチル）-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル（０．５ｇ、収率４３％）を得た。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₇H₁₅BrN₂:326.04; found:327.0 (M+H)⁺.

【0552】

２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）アセトニトリル

【化474】

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１-ベンジル-３-（ブロモメチル）-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル（２００ｍｇ、０．６ミリモル）およびシアン化ナトリウム（３０ｍｇ、０．６ミリモル）をＤＭＦ（６ｍＬ）中うで撹拌した。数時間後、さらにシアン化ナトリウム（６０ｍｇ、１．２ミリモル）を反応に添加した。２５％の水酸化アンモニウムの水中溶液を反応に添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）アセトニトリルを得た（１３０ｍｇ、収率８０％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₈H₁₅N₃:273.13; found:274.1 (M+H)⁺.

【0553】

２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）-２-メチルプロパンニトリル

【化475】

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この化合物を、２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）アセトニトリルからヨ-ドメタンを用いて実施例１ステップ２で記載されているようにして合成した（５００ｍｇ、収率９１％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₁₉N₃:301.16; found:302.2 (M+H)⁺.

【0554】

２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン

【化476】

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２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）-２-メチルプロパンニトリル（５０ｍｇ、０．１６ミリモル）をＴＨＦ（１．６ｍＬ）中に溶解させた。ボラン-テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ、１Ｍ溶液）を添加し、反応を６０℃で３時間加熱した。最小量の水を添加して反応をクエンチした。酢酸エチルを添加し、続いて硫酸ナトリウムを添加し、固体をろ過により除去した。ろ液を減圧下で濃縮して、２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン（５０ｍｇ、粗製）を得、これは最後までさらに精製しなかった。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₀H₂₃N₃:305.19; found:306.2 (M+H)⁺.

【0555】

２-メチル-２-（５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）プロパン-１-アミン

【化477】

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２-（１-ベンジル-５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）-２-メチルプロパン-１-アミン（５０ｍｇ、０．２ミリモル）を、５％炭素上パラジウム（３５０ｍｇ）を含むメタノ-ル／濃硫酸（５：１、５ｍＬ）中水素の雰囲気下で撹拌した。数時間後、さらに炭素上パラジウム（３５０ｍｇ）を添加した。３日後に反応を停止させ、出発物質が残存していた。溶液を脱気し、セライトを通してろ過した。メタノ-ルを真空下で除去し、反応が塩基性になるまで１Ｍの炭酸カリウムを添加した。スラリ-を３０％のイソプロパノ-ル／クロロホルムで複数回抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、２-メチル-２-（５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）プロパン-１-アミンを得、これは最後までさらに精製しなかった。

【0556】

Ｎ-（２-メチル-２-（３-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-５-イル）プロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化478】

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この化合物を、２-メチル-２-（５-フェニル-１Ｈ-ピラゾ-ル-３-イル）プロパン-１-アミンおよび３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）安息香酸実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１０ｍｇ、収率１１％）。¹H NMR (CDCl₃) δ 8.52 (s, 1H) 8.20 (d, J = 7.4, 1H), 8.05 (d, J = 7.4, 1H), 7.64-7.52 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 3H), 6.47 (s, 1H), 3.70 (d, J = 4.5, 2H), 1.44 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₀F₃N₅O₂:455.16; found:456.2 (M+H)⁺.

【0557】

実施例１３４
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化479】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）プロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして黄色固体として合成した（７５ｍｇ、収率２８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.47 - 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 - 8.87 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 3H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.14 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02 - 3.96 (ddd, J = 13.2 Hz, 6.5 Hz, 4.1 Hz, 1H), 3.53 - 3.46 (ddd, J = 13.1 Hz, 9.0 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.42 - 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₅F₄N₅O₃:461.11; found:462.1 (M+H)⁺.

【0558】

実施例１３５
Ｎ-（２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロピル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化480】

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この化合物を、２-（４-（４-クロロフェニル）チアゾ-ル-２-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（１８ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 9.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.21 (m, 1H), 7.81 - 7.78 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 3.85 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.56 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₇ClF₃N₅O₂S:507.07; found:508.0 (M+H)⁺.

【0559】

実施例１３６
Ｎ-（（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メチル）-５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチンアミド

【化481】

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この化合物を、（４-（［１，１’-ビフェニル］-３-イル）-１-メチルピペリジン-４-イル）メタンアミンおよび５-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ニコチン酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして灰白色固体として合成した（６０ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400MHz, MeOD) δ 9.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.68 - 8.67 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.50 - 7.47 (m, 3H), 7.40 - 7.36 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 3.62 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 4H), 2.24 (m, 3H), 2.11 - 2.05 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₈H₂₆F₃N₅O₂:521.20; found:522.2 (M+H)⁺.

【0560】

実施例１３７
５-ブロモチオフェン-３-カルボアルデヒド

【化482】

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無水塩化アルミニウム（５．９ｇ、４４．５ミリモル）を少しずつ２時間の期間にわたって、０℃の温度を維持しつつチオフェン-３-カルボアルデヒド（２．０ｇ、１７．８ミリモル）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中溶液に添加した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中臭素（２．５６ｇ、１６．０ミリモル）を次いで反応混合物に０℃で滴加した。反応混合物を４０℃で１時間還流し、水でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合した抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカ６０〜１２０メッシュ、溶離液１０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、５-ブロモチオフェン-３-カルボアルデヒド（３．０ｇ、収率８８％）を得た。

【0561】

１-（５-ブロモチオフェン-３-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化483】

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この化合物を、５-ブロモチオフェン-３-カルボアルデヒドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして黄色液体として合成した（３．０ｇ、収率７３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.36 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.05 - 5.03 (m, 1H), 3.28 (br s, 1H).

【0562】

１-（５-ブロモチオフェン-３-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化484】

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この化合物を、１-（５-ブロモチオフェン-３-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（１．８５ｇ、収率６２％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 (m, 1H), 7.62 (d, J = 1.1 Hz, 1H).

【0563】

３-（４-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸

【化485】

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この化合物を、１-（５-ブロモチオフェン-３-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンおよび３-カルボキシフェニルボロン酸から実施例８８ステップ３で記載されているようにして黄色固体として合成した（１５０ｍｇ、収率１６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.26 (br s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 - 8.05 (m, 2H), 7.96 - 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H).

【0564】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（４-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）ベンズアミド

【化486】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（４-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-２-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（７５ｍｇ、収率３０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.21 - 8.16 (m, 1H), 8.11 - 8.10 (m, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 3H), 7.91 - 7.90 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.67- 7.48 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 1.33 (d, J = 2.1 Hz, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₄N₂O₃S:516.11; found:515.7 (M-H)^-.

【0565】

実施例１３８
Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-オキソエチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化487】

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この化合物を、Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシエチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドから実施例４７ステップ２で記載されているようにして灰白色固体として合成した（１５０ｍｇ、収率４３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.62 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 - 8.29 (dt, J = 7.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.15 - 8.11 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (t, J = 8.7 Hz, 3H), 5.02 - 5.00 (d, J = 4.6 Hz, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₁H₁₂F₄N₄O₄:460.08; found:459.4 (M-H)^-.

【0566】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化488】

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Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-オキソエチル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．３３ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を-５０℃まで冷却した。メチルマグネシウムクロリド（０．３２ｍＬ、０．９８ミリモル、ＴＨＦ中３Ｍ）を次いで添加し、反応混合物を-５０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した抽出物を水、および食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液２５〜３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）、続いて分取ＴＬＣ（溶離液３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-ヒドロキシプロピル）-３-（５-（トリフルオロメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド（１５ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.49 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 - 8.25 (dt, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.64 - 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 - 7.02 (m, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 1.65 (s, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₂H₁₆F₄N₄O₄:476.11; found:475.5 (M-H)^-.

【0567】

実施例１３９
１-（４-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化489】

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この化合物を、４-ブロモフラン-２-カルボアルデヒドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして淡黄色液体として合成した（１．０ｇ、収率７２％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.08 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H).

【0568】

１-（４-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化490】

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この化合物を、１-（４-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成し（０．８ｇ、収率８１％）、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (m, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H).

【0569】

３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-３-イル）安息香酸

【化491】

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この化合物を、１-（４-ブロモフラン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンおよび３-カルボキシフェニルボロン酸から実施例８８ステップ３で記載されているようにして淡黄色固体として合成した（１５０ｍｇ、収率２６％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14 (br s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 8.07 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₇F₃O₄:284.03; found:282.9 (M-H)^-.

【0570】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-３-イル）ベンズアミド

【化492】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）フラン-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１４％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.91 (s, 1H), 8.40 - 8.35 (m, 2H), 8.16 (m, 1H), 8.02 - 7.94 (m, 4H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.53 - 3.51 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.30 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₄N₂O₄:500.14; found:499.5 (M-H)^-.

【0571】

実施例１４０
１-（４-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ル

【化493】

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この化合物を、４-ブロモチオフェン-２-カルボアルデヒドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして淡黄色液体として合成した（２．０ｇ、収率７４％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (m, 1H), 5.27 - 5.22 (m, 1H), 3.17 (br s, 1H).

【0572】

１-（４-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノン

【化494】

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この化合物を、１-（４-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノ-ルから実施例４７ステップ２で記載されているようにして暗褐色液体として合成した（１．５ｇ、収率７５％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 0.9 Hz, 1H).

【0573】

３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-３-イル）安息香酸

【化495】

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この化合物を、１-（４-ブロモチオフェン-２-イル）-２，２，２-トリフルオロエタノンおよび３-カルボキシフェニルボロン酸から実施例８８ステップ３で記載されているようにして淡黄色固体として合成した（４００ｍｇ、収率４６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.19 (br s, 1H), 8.85 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.10 - 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₁₃H₇F₃O₃S:300.01; found:298.9 (M-H)^-.

【0574】

Ｎ-（２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロピル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-３-イル）ベンズアミド

【化496】

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この化合物を、２-（２-（４-フルオロフェニル）オキサゾ-ル-４-イル）-２-メチルプロパン-１-アミンおよび３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）チオフェン-３-イル）安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.43 (m, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 8.00 - 7.97 (dd, J = 9.0 Hz, 5.3 Hz, 2H), 7.92 - 7.90 (m, 2H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₀F₄N₂O₃S:516.11; found:515.5 (M-H)^-.

【0575】

実施例１４１
３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド

【化497】

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この化合物を、（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メタンアミンおよび３-シアノ安息香酸から実施例８ステップ６で記載されているようにして白色固体として合成した（６．６ｇ、収率８９％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.11 - 8.10 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (dt, J = 7.9 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.78 - 7.74 (dt, J = 7.7 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.85 - 3.83 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 2H), 2.35 -2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.98 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₁N₃O₂S:403.14; found:402.2 (M-H)^-.

【0576】

（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド

【化498】

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この化合物を、３-シアノ-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミドから実施例１ステップ４で記載されているようにして合成し（６．８ｇ、粗製）、これをさらに精製することなく使用した。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.05 - 8.04 (m, 1H), 7.93 - 7.91 (m, 2H), 7.78 - 7.75 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 3.94 - 3.91 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.43 -2.39 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 2.10 - 2.06 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₃H₂₄N₄O₃S:436.16; found:437.2 (M+H)⁺.

【0577】

３-（３-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）カルバモイル）フェニル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-５-カルボン酸エチル

【化499】

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３-（Ｎ’-ヒドロキシカルバミミドイル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド（６．８ｇ、１５．５７ミリモル）を無水ピリジン（６８ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。クロロオキソ酢酸エチル（５．２ｍＬ、４６．７３ミリモル）を滴加し、反応混合物を６０℃で１時間加熱し、１．５ＮのＨＣｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離液２５〜３０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（３-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）カルバモイル）フェニル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-５-カルボン酸エチルを得た（６．８ｇ、収率８７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 - 8.09 (m, 1H), 7.78 - 7.76 (m, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.23 - 7.21 (m, 3H), 4.62 - 4.57 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.94 (m, 2H), 3.81 - 3.76 (m, 2H), 3.56 - 3.50 (m, 2H), 2.41 -2.37 (m, 2H), 2.19 - 2.12 (m, 2H), 1.53 - 1.50 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₇H₂₆N₄O₅S:518.16; found:517.1 (M-H)^-.
３-（５-（ヒドロキシメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド

【化500】

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３-（３-（（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）カルバモイル）フェニル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-５-カルボン酸エチル（１．０ｇ、１．９３ミリモル）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物を０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（１．１５ｍＬ、２．３ミリモル、ＴＨＦ中２Ｍ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌し、氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ-（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、溶離剤：７０-８０％石油エ-テル中ＥｔＯＡｃ）により精製して、３-（５-（ヒドロキシメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミドを得た（３００ｍｇ、収率３２％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ 8.46 (m, 1H), 8.20 - 8.17 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.91 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.36 - 7.34 (m, 3H), 4.89 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.90 - 3.88 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 2H), 2.35 -2.27 (m, 2H), 2.08 - 2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₄N₄O₄S:476.15; found:475.7 (M-H)^-.

【0578】

３-（５-ホルミル-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミド

【化501】

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この化合物を、３-（５-（ヒドロキシメチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミドから、実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（３４０ｍｇ、収率５７％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.27 - 8.17 (m, 1H), 8.04 - 8.01 (m, 1H), 7.90 - 7.88 (m, 2H), 7.71 - 7.69 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.00 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.89 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.36 -2.28 (m, 2H), 2.09 - 2.01 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₅H₂₂N₄O₄S:474.14; found:473.4 (M-H)^-.

【0579】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化502】

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この化合物を、３-（５-ホルミル-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）-Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）ベンズアミドから実施例８８ステップ１で記載されているようにして合成した（３０ｍｇ、収率１７％）。MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₃F₃N₄O₄S:544.14; found:545.2 (M+H)⁺.

【0580】

Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロアセチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミド

【化503】

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この化合物を、Ｎ-（（４-（４-フェニルチアゾ-ル-２-イル）テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イル）メチル）-３-（５-（２，２，２-トリフルオロ-１-ヒドロキシエチル）-１，２，４-オキサジアゾ-ル-３-イル）ベンズアミドから実施例４７ステップ２で記載されているようにして合成した（５ｍｇ、収率１７％）。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 - 8.13 (m, 1H), 7.89 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 4H), 4.00 - 3.94 (m, 2H), 3.90 - 3.89 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 - 3.74 (m, 2H), 2.34 -2.30 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z:Calculated for C₂₆H₂₁F₃N₄O₄S:542.12; found:541.5 (M-H)^-.

【0581】

医薬組成物
実施例Ａ
通常の方法を用いて錠剤を調製し、以下のように処方する：

成分 １錠あたりの量
実施例Ｉの化合物 ５ｍｇ
微結晶セルロ-ス １００ｍｇ
ラクト-ス １００ｍｇ
デンプングリコ-ル酸ナトリウム ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 ２３７ｍｇ

【0582】

実施例Ｂ
通常の方法を用いてカプセルを調製し、以下のように処方する：

成分 １錠あたりの量
実施例３の化合物 １５ｍｇ
乾燥デンプン １７８ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
合計 １９５ｍｇ

【0583】

ヒストンデアセチラ-ゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害アッセイ：
新規ヒストンデアセチラ-ゼ９（ＨＤＡＣ９）阻害物質を、インビトロ生化学的機能アッセイで特性化した。アッセイは、ＨＤＡＣ９による、蛍光発生基質の脱アセチル化のために増大した蛍光シグナルを測定する。市販の基質は、クラスＩＩａ ＨＤＡＣ特異的であり、アセチル化されたリシン残基を含有し、脱アセチル化後のトリプシン分解により蛍光シグナルを放出する。

【0584】

特に、１００％のＤＭＳＯ中で種々の濃度に希釈された試験化合物を、まず３８４ウェルアッセイプレ-ト中に分配する。完全アッセイ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ-ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ_２、０．０５％のＢＳＡおよび０．００５％のＴｗｅｅｎ２０）中組換え型ＨＤＡＣ９イソ型４（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入）を次いでＭｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ （Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて各ウェル（５ｕＬ／ウェル）に添加し、続いて５ｕＬ／ウェルの基質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅから購入、最終４．５ｕＭ）を添加した。室温で４５分インキュベ-ションした後、１０ｕＬの２×現像液（４０ｕＭのトリプシンおよび２０ｕＭのトリコスタチンＡを含むアッセイ緩衝液）を添加した。プレ-トを次いで１時間室温にてインキュベ-トした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）プレ-トリ-ダ-で４５０ｎｍにて蛍光強度モ-ドで読み取った。各試験ウェル中の化合物によるＨＤＡＣ９活性の阻害パ-セントを、ＤＭＳＯのみを含有する対照ウェル中で蛍光シグナルに対して規格化することにより計算した。試験化合物のｐＩＣ５０値を、非線形曲線適合から、活性Ｂａｓｅ５デ-タ分析ツ-ル（ＩＤＢＳ）を用い、１００ｕＭの最終化合物濃度からはじめて１１ポイント３ｘ希釈系列から計算した。

【0585】

用量反応実験に関して、規格化されたデ-タを、方程式ｙ＝ａ＋（ｂ-ａ）／（１＋（１０＾ｘ／１０＾ｃ）＾ｄ）（式中、ａは最小％活性であり、ｂは最大％活性であり、ｃはｐＩＣ_５０であり、ｄはＨｉｌｌ勾配である）を用いてＡＢＡＳＥ／ＸＣ５０により適合させた。

【0586】

ｐＩＣ_５０を平均して、２回の実験の最小について、平均値を決定する。前記方法を用いて決定する場合、実施例１〜１４１の化合物は、４．８より高いｐＩＣ_５０を示した。例えば、実施例２１、３２、７８、１１０および１３２の化合物は、平均ｐＩＣ_５０＞６で前記方法においてＨＤＡＣ９を示した。

【0587】

参考文献
米国特許第２００６０２６９５５９号、米国特許第７，５２１，０４４号、国際公開第 ２００７０８４７７５号
“Deacetylase inhibition promotes the generation and function of regulatory T cells,” R.Tao, E. F. de Zoeten, E. O¨ zkaynak, C. Chen, L. Wang, P. M. Porrett, B. Li, L. A. Turka, E. N. Olson, M. I. Greene, A. D. Wells, W. W. Hancock, Nature Medicine, 13 (11), 2007.
“Expression of HDAC9 by T Regulatory Cells Prevents Colitis in Mice,” E. F. de Zoeten, L. Wang, H. Sai, W. H. Dillmann, W. W. Hancock, Gastroenterology. 2009 Oct 28.
“Immunomodulatory effects of deacetylase inhibitors: therapeutic targeting of FOXP3+ regulatory T cells,” L. Wang, E. F. de Zoeten, M. I. Greene and W. W. Hancock, Nature Review Drug Discovery. 8(12):969-81, 2009 and references therein.
“HDAC7 targeting enhances FOXP3+ Treg function and induces long-term allograft survival,” L. Wang, et al., Am. J. Transplant 9, S621 (2009).
“Selective class II HDAC inhibitors impair myogenesis by modulating the stability and activity of HDAC-MEF2 complexes,” A. Nebbioso, F. Manzo, M. Miceli, M. Conte, L. Manente, A. Baldi, A. De Luca, D. Rotili, S. Valente, A. Mai, A. Usiello, H. Gronemeyer, L. Altucci, EMBO reports 10 (7) , 776-782, 2009. and references therein.
“Myocyte Enhancer Factor 2 and Class II Histone Deacetylases Control a Gender-Specific Pathway of Cardioprotection Mediated by the Estrogen Receptor,” E. van Rooij, J. Fielitz, L. B. Sutherland, V. L. Thijssen, H. J. Crijns, M. J. Dimaio, J. Shelton, L. J. De Windt, J. A. Hill, E.N. Olson, Circulation Research, Jan 2010.