特許 6017559 ＤＹＲＫ１阻害剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6017559

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年11月2日

(54)【発明の名称】ＤＹＲＫ１阻害剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/04 20060101AFI20161020BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20161020BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/04 351

   C07D513/04CSP

   A61K31/5377

   A61K31/519

   A61K45/00

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P25/28

【請求項の数】22

【全頁数】98

(21)【出願番号】特願2014-525468(P2014-525468)

(86)(22)【出願日】2012年8月17日

(65)【公表番号】特表2014-525928(P2014-525928A)

(43)【公表日】2014年10月2日

(86)【国際出願番号】EP2012066151

(87)【国際公開番号】WO2013026806

(87)【国際公開日】20130228

【審査請求日】2015年6月9日

(31)【優先権主張番号】11178190.2

(32)【優先日】2011年8月19日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】514041812

【氏名又は名称】ディアクソンヒット

【氏名又は名称原語表記】ＤＩＡＸＯＮＨＩＴ

(74)【代理人】

【識別番号】100100158

【弁理士】

【氏名又は名称】鮫島 睦

(74)【代理人】

【識別番号】100126778

【弁理士】

【氏名又は名称】品川 永敏

(74)【代理人】

【識別番号】100150500

【弁理士】

【氏名又は名称】森本 靖

(74)【代理人】

【識別番号】100156100

【弁理士】

【氏名又は名称】西野 満

(72)【発明者】

【氏名】ベルトラン・ルブロン

(72)【発明者】

【氏名】アンヌ−ソフィー・カサグランデ

(72)【発明者】

【氏名】ローラン・デジール

(72)【発明者】

【氏名】アリシア・フークール

(72)【発明者】

【氏名】ティエリー・ベッソン

【審査官】 伊藤 佑一

(56)【参考文献】

【文献】 英国特許出願公開第０２４４７７９１（ＧＢ，Ａ）

【文献】 国際公開第９５／０１９９７０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０４１６５５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／１０３２４０（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）：

【化1】

［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、それらの結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルであるか、あるいは無置換または置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物。

【請求項2】

ＡおよびＢが、独立して、窒素および／または酸素原子であり、それらの結合する炭素原子と一緒になってジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールであるヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１記載の化合物。

【請求項3】

・Ｙが硫黄原子であるか；
・ＡがＮＨであるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＮＲ_５Ｒ_６基であるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＯＲ_５基であるか；
・ＡがＮＨであって、ＢがＯＣＨ_３基であるか；
・ＡがＯであって、ＢがＮＨ_２であるか；
・Ｒ６が水素原子であるか；
・Ｒ２が水素原子であるか；
・Ｒ３が無置換アルキル基、アルコキシル基で置換されているアルキル基、シクロアルキル基で置換されているアルキル基、あるいはアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３が無置換アリール基、あるいはハロゲン原子およびアルコキシル基から選択される少なくとも１つの基で置換されているアリール基であるか；または
・Ｒ４、Ｒ６および／またはＲ７が水素原子である、請求項１または２記載の化合物。

【請求項4】

・Ｒ３がメトキシル基またはシクロヘキシル基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３がメトキシル基で置換されているアリール基であるか；あるいは
・Ｒ４、Ｒ６およびＲ７が水素原子である、請求項３記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ３が置換または無置換アリールまたはヘテロアリール基である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。

【請求項6】

・Ｙが硫黄原子であり；
・ＡがＮＨであり；
・ＢがＯＲ５基であり、ここでＲ５が無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基であり；
・Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり；
・Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基で置換されているエチル基、あるいはアリール基である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

・Ｂがメチルまたはエチル基であり；
・Ｒ３がメトキシ基で置換されているエチル基；または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項６記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ３がメチル基、エチル基、フッ素原子、塩素原子およびメトキシ基からなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である、請求項６記載の化合物。

【請求項9】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ４、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ５、
Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ６、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ７、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ８、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ９、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １０、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １１、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １２、
Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １３、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １４、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １５、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １６、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １７、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １８、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １９、
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２０、
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２１、
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２２、
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２３、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２４、
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２５、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２６、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２７、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２８、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２９、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３０、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３１、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３２、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３３、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３４、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３５、
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３６、
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３７、
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３８、
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３９、
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ４０、
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４１、
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４２、
メチル ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４３、
メチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４４、
メチル ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４５、
メチル ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４６、
メチル ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４７、
メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４８、
メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４９、
メチル ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５０、
メチル ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５１、
メチル ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５２、
メチル ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５３、
メチル ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５４、
メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５５、
メチル ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５６、
メチル ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５７、
メチル ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５８、
メチル ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５９、
メチル ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６０、
メチル ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６１、
メチル ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６２、
メチル ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６３、
メチル ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６４、
メチル ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６５、
メチル ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６６、
メチル ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６７、
メチル ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６８、
メチル ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６９、
メチル ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７０、
メチル ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７１、
メチル ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７２、
メチル ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７３、
メチル ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７４、
メチル ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７５、
メチル ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７６、
メチル ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７７、
メチル ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７８、
メチル ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７９、
メチル ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８０、
エチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８１、
エチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８２、
ベンジル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８３、
メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８４、
イソプロピル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８５、
９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８６、
９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８７、
ブチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８８、
メチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８９
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。

【請求項10】

請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物。

【請求項11】

他の医薬的に活性な薬物をさらに含む、請求項１０記載の医薬組成物。

【請求項12】

医薬として用いるための請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。

【請求項15】

ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの発現または活性と関連付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項16】

ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの発現または活性と関連付けられる疾患の治療に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。

【請求項17】

癌、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に用いるための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項18】

癌、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に用いるための、請求項１０または１１記載の医薬組成物。

【請求項19】

ａ）アッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾール−１−イウム クロリド：

【化2】

を、式（ＩＩＩ）：

【化3】

［式中、（ＰＧ）はＢｏｃ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子である］
で示される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）：

【化4】

で示される化合物を形成させる工程；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護し、式（Ｖ）：

【化5】

の得られた化合物を環化し、式（ＶＩ）：

【化6】

で示される化合物を形成させる工程；
ｃ）工程ｂ）で得られる式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールでアミノ化し、式（ＶＩＩ）：

【化7】

で示される化合物を形成させる工程；および
ｄ）工程ｃ）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を環化し、ジムロート転位を介して、式（ＶＩＩＩ）：

【化8】

で示される三環式化合物を形成させる工程
を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の合成方法。

【請求項20】

ＨａｌがＢｒ原子である、請求項１９記載の方法。

【請求項21】

式（ＩＩＩ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：

【化9】

［式中
Ｒ７およびＲ８は請求項１に定義されるとおりであり、
Ｈａｌはハロゲン原子であり、および
（ＰＧ）はＢｏｃ基である］
で示される化合物。

【請求項22】

ＨａｌがＢｒ原子である、請求項２１記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ダウン症候群または初期アルツハイマー病の改善、治療または調整において、あるいは癌、特に固形腫瘍の改善、治療または調整において有用である、新規チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン化合物および方法に関する。さらに詳細には、本発明は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤に、およびかかる化合物の製法に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化、すなわちヒト疾患において高い頻度で調節解除される、重要な細胞調節機構に触媒作用を及ぼす酵素である。その結果として、プロテインキナーゼは新たな治療薬を探求する製薬業界に興味深い標的を示すこととなる。５１８個のヒトプロテインキナーゼ遺伝子がヒトカイノームにて同定されている（Manning G.ら、Science, 2002, 298, 1912-34）。多くの生理学的プロセスを調整する細胞内シグナル伝達経路にて、プロテインキナーゼが重要な因子であることは周知である。大部分のキナーゼがセリンとスレオニンの両方に対して作用し、他がチロシンに対して作用し、そのうちのいくらか（二重特異性キナーゼ）が３つ全てに対して作用する。

【0003】

二重特異性チロシン調節キナーゼ（ＤＹＲＫ）は、真核生物のカイノームのＣＭＧＣ群内にて一連のプロテインキナーゼを構成する（ＣＭＧＣ：サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、グリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）、およびＣＤＫ様キナーゼ（ＣＬＫ））。ＤＹＲＫファミリーはヒトにて５つのメンバー、すなわちＤＹＲＫ１Ａ、ＤＹＲＫ１Ｂ、ＤＹＲＫ２、ＤＹＲＫ３およびＤＹＲＫ４を構成する（Beckerら、J. Biol. Chem., 1998, 273(40), 25893-902）。

【0004】

ＤＹＲＫ１Ａは、細胞増殖を調節するシグナル伝達経路にて重要な役割を果たし、脳の発達に関与しているかもしれない。

【0005】

ＤＹＲＫ１Ａの発現が、成長期から成人期までの中枢神経系のいくつかの領域にて、特に大脳皮質、海馬および小脳にて検出されている。Ｄｙｒｋ１Ａノックアウトマウスは胚性致死であり、Ｄｙｒｋ１Ａを過剰発現するトランスジェニックマウスは学習および記憶障害を示す。ヒトＤＹＲＫ１Ａ遺伝子は、それがヒト染色体２１のダウン症候群（ＤＳ）臨界領域の位置にあり、ＤＳ患者において３コピーにて存在するため、ダウン症候群の発症機序と関連付けられた。ＤＳ患者にてトリソミー作動性過剰発現が証明されており、ＤＳでのＤＹＲＫ１Ａ過剰発現はＤＳ患者で観察される初期のアルツハイマー病（ＡＤ）表現型とも関連付けられる。

【0006】

ＤＳにおいて、ＤＹＲＫ１Ａの増強された活性の神経発生および神経変性の両方における病因的役割は、それを認知改善および神経保護のための治療的介入の標的とすることである。しかしながら、多くの研究（Kimuraら、Hum. Mol. Genet., 2007, 16(1), 15-23、およびWegielら、FEBS J., 2011, 278(2), 236-45を検討のために参照のこと）は、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現が、ＤＳにて認められるが、ＡＤおよび他の神経変性疾患でも認められる、アミロイド症および神経原線維変性の両方の増強に寄与する主要な危険因子であり得たことを示す。その上、高レベルのＡβペプチドはＤＹＲＫ１Ａ発現をアップレギュレートし、過剰発現されたＤＹＲＫ１Ａの神経原線維変性およびベータ−アミロイド症への寄与を増強させるかもしれない。

【0007】

ＤＹＲＫ１Ａは、ＡＤにおけるキープレーヤー、すなわちＡＰＰ、Ｔａｕ、プレセニリンおよびセプチン−４をリン酸化し、ＤＹＲＫ１Ａは、その基質がＧＳＫ３、すなわちＡＤにおける鍵となるキナーゼによってさらにリン酸化されることを可能とする、プライミングキナーゼとして作用する。

【0008】

ＤＹＲＫ１Ａトランスジェニックマウスの海馬にて、およびＤＳおよびＡＤ患者の脳にて検出される高Ａβレベルは、ＤＹＲＫ１Ａの過剰発現がＡＰＰ切断およびＡβ産生を促進することを示唆する。Ryooら（J. Neurochem., 2008, 104 (5), 1333-44）による最近の研究は、ＤＹＲＫ１ＡがＡＰＰをＴｈｒ６６８でインビトロおよび哺乳動物細胞にてリン酸化することを明らかにした。高レベルのホスホ−ＡＰＰが、ＡＤにて、特にその海馬にて観察される。ＡＰＰのＴｈｒ６６８でのリン酸化は、ＢＡＣＥ１およびガンマ−セクレターゼによるＡＰＰの切断を促進し、Ａβの産生を高めるかもしれない（Vingtdeuxら、Neurobiol. Dis., 2005, 20 (2), 625-37）。Ｄｙｒｋ１Ａはまた、Ｔｈｒ（３５４）でのＰＳ１リン酸化を制御することによりＡβ産生に寄与するかもしれない。高ＡβレベルはＤＹＲＫ１Ａトランスジェニックマウスの海馬にて、およびＤＳ患者の脳にて検出され、そのことはＤＹＲＫ１Ａの過剰発現がＡＰＰ切断およびＡβ産生を促進することを示唆する。かくして、ＤＹＲＫ１Ａの阻害は、Ａβペプチドの形成を制御または軽減し、その結果として脳でのベータアミロイドプラーク形成を軽減するのに特に有用である可能性がある。したがって、ＤＹＲＫ１ＡはＡＤおよび他のアミロイド関連障害の治療に有用であり得る。

【0009】

高ＤＹＲＫ１Ａ活性がダウン症候群の認知障害およびアルツハイマー病の発症の一因であるとの仮説は、治療的阻害剤に対する潜在的標的としてのＤＹＲＫ１Ａへの関心を刺激した。

【0010】

ヒトＤＹＲＫ１Ｂ遺伝子が、放射線ハイブリッド分析により、１９番染色体に位置づけられた（１９ｑ１２−１３．１１）（Leder, S.ら、Biochem. Biophys. Res. Commun.、1999、254（2）、474-9）。ＤＹＲＫ１ＡとＤＹＲＫ１Ｂのアミノ酸配列はＮ−末端および触媒ドメインにて８４％同一であるが、Ｃ−末端領域にて拡張された配列類似性を示さなかった。ＤＹＲＫ１ＢはプロテインキナーゼのＤＹＲＫファミリーに特徴的なすべてのモチーフを含有する。また、該配列は二分核定位モチーフを含む。ＤＹＲＫ１ＢはＤＹＲＫ１Ａの筋肉および精巣特異的アイソフォームであり、核機能の制御と関連付けられる。

【0011】

プロテインキナーゼＤＹＲＫ１Ｂ（ＭＩＲＫとも称される）は多くの組織の生存および分化を媒介する。ある種の癌、特に固形腫瘍に関与すると考えられる（Gao J.ら、Cancer Biology & Therapy, 2009, 8：17, 1671-9（肺癌細胞）、Lee, K.ら、Cancer Research、2000、60、3631-7（結腸癌細胞）およびDeng, Xら、Cancer Research, 2006, 66, 4149-58（膵臓癌細胞）を参照のこと）。

【0012】

癌の治療における大きな問題は、大抵の化学治療薬および放射線療法に対してあまり感受的でない、静止癌細胞に起因する。そのような未処理の癌細胞は、該細胞が細胞周期に再び入った時に腫瘍の再増殖または再発を引き起こし得る。初期の研究は、静止Ｇ（０）腫瘍細胞にてセリン／スレオニンキナーゼＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂのレベルが１０倍まで上昇することを示した（Ewton, D.Z.ら、Mol. Cancer Ther., 2011, 10（11）, 2104-14およびFriedman E.、Sarcoma, 2011, 260757. Epub 2011 Apr 13）。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂは数種の作用機構を利用して細胞周期を遮断し、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂは反応性酸素種（ＲＯＳ）レベルを低下させ、静止細胞の生存能を増大させる、抗酸化遺伝子の発現を増加させる。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼの阻害はＲＯＳレベルを上昇させ、ＤＮＡ損傷がヒストンタンパク質Ｈ２ＡＸのリン酸化の増加により、Ｓ期チェックポイントで検出された。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼ阻害剤はアポトーシスタンパク質ＰＡＲＰおよびカスパーゼ３の切断を増大させ、ゲンシタビンおよびシスプラチンによる腫瘍細胞死を数倍増大させた。これら作用の表現型模写は、薬物の特異性を示す、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂの喪失後に生じた。ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂのノックアウトまたは喪失は正常組織に対しては検出可能な作用がなく、ＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼ阻害剤がＭＩＲＫ／ＤＹＲＫ１Ｂキナーゼを高レベルで発現する癌細胞（例えば、肺癌細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、卵巣癌細胞、骨肉腫細胞および横紋筋肉腫細胞）に対して選択的作用を有し得ることを示唆した。

【0013】

２種の植物性化合物、すなわち没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびハルミンが、選択性プロフィール実験にてＤＹＲＫ１Ａ阻害剤として同定された（Brainら、Biochem., 2003, 371, 199）（表１）。ＥＧＣＧを細胞培養実験にて用い、シグナル伝達事象で推定されるＤＹＲＫ１Ａの役割を確認し、ＤＹＲＫ１Ａを過剰に発現するマウスを脳障害より助け出した（Guedjら、PloS ONE, 2009, 4, 4606）。ＤＳの若年成人にてＥＧＣＧを投与することの臨床的有用性および安全性を検討し、神経認知行動に対する短期ＥＧＣＧ作用（３ヶ月）を確立し、使用を中断した３ヶ月後のＥＧＣＧ関連の作用の一貫性および可逆性を決定するために、臨床試験をセットアップした（http：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01394796?term＝EGCG&rank=3）。最初の結果は有望な感じである（M. Dierssen、Journees internationales Jerome-Lejeune, 24 March 2011, Institut Pasteur, Paris）。

【0014】

ハルミンはモノアミンオキシダーゼＡの強力な阻害剤として昔から知られているβ−カルボリンアルカロイドである。ハルミンは、６９種のプロテインキナーゼの中で、強力なＡＴＰ競合阻害剤として、ＤＹＲＫ１Ａについて優れた特異性を示す（ＧＢ２４４７７９１ＡおよびBrainら、Biochem., 2007, 408, 297）。しかしながら、ハルミンはまた、ＤＹＲＫ１Ｂ（効果的には５倍未満）ならびにＤＹＲＫ２およびＤＹＲＫ３（効果的には５０倍未満）を阻害し、そのモノアミンオキシダーゼに対する阻害作用はそのＤＹＲＫ１Ａ阻害剤としての使用を制限する（Goeckler N.ら、FEBS J. 2009, 276（21）, 6324-37）。

【0015】

多くのＤＹＲＫ１Ａ／１Ｂ阻害剤が開発された。以下の表１は、かかる阻害剤の構造および該阻害剤を開示する関連する文献を提供する。

【0016】

表１：ＤＹＲＫ１Ａ／１Ｂの阻害剤（特記されない場合、ＤＹＲＫ１Ａに対するＩＣ_５０またはＫ_ｄを示す）

【化1】

表１（つづき）

【化2】

表１（つづき）

【化3】

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0017】

しかしながら、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの新規で強力かつ選択的阻害剤に対する要求がいまなお存在する。ＤＹＲＫ１Ａ阻害剤はＤＹＲＫ１Ａが介在する中枢神経系疾患または障害の対象を治療するのに有用である。ＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤は、ＤＹＲＫ１Ｂが多くの癌組織にて過剰発現され、その組織の生存および分化を媒介するため、癌の対象を治療するのに有用である。

【課題を解決するための手段】

【0018】

本発明は、式（Ｉ）：

【化4】

［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、その結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基（ジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールなど）を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルあるいは無置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；および
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物に関する。

【0019】

本発明は、医薬的に許容される担体中に、式（Ｉ）の化合物を含む組成物にさらに関する。

【0020】

本発明はまた、薬剤として用いるための式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。

【0021】

本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ａの阻害を必要とする対象にて、その阻害に用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物はダウン症候群またはアルツハイマー病の治療に使用される。さらに具体的には、本発明は、ダウン症候群またはアルツハイマー病の治療、改善または調整を必要とする対象にて、さらに具体的にはヒト対象にて該疾患を治療、改善または調整する方法であって、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。

【0022】

本発明はまた、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害を必要とする対象にて、その阻害に用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、具体的にはヒトで、癌（具体的には、固形腫瘍、例えば、肺癌、膵臓癌、結腸癌、卵巣癌、乳癌、骨癌（骨肉腫など）、前立腺癌および横紋筋肉腫を含む）を治療、改善または調整する方法であって、該哺乳動物に、治療的に有効な量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法に関する。

【0023】

本発明はさらには式（Ｉ）の化合物の合成方法に関する。

【0024】

本発明のさらなる適用および使用、ならびにその調製方法が以下の詳細な記載にて示される。

【発明を実施するための形態】

【0025】

定義
本発明にて、「アルキル」基は、特記されない限り、１〜８個の炭素原子を、特に１〜６個の、または１〜４個の炭素原子含む、飽和した、直鎖または分岐鎖の炭化水素基（Ｃ１−Ｃ８アルキル基）である。１〜６個のその両端を含む炭素原子を有するアルキル基の例が、メチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、tert−ブチル、sec−ブチル、ｎ−ブチル）、ペンチル（例えば、ネオペンチル）、ヘキシル（例えば、ｎ−ヘキシル）、２−メチルブチル、２−メチルペンチルおよびその他の異性体である。アルキル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。

【0026】

本発明にて、「アルケニル」基は、２〜８個の炭素原子を含む（特記されない限り）、少なくとも１個の二重Ｃ＝Ｃ結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。２〜６個の炭素原子を含有するアルケニルの例が、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニルおよびその異性体である。アルケニル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。

【0027】

本発明にて、「アルキニル」基は、２〜８個の炭素原子を含む、少なくとも１個の三重Ｃ≡Ｃ結合を含む、直鎖または分岐鎖の炭化水素基である。アルキニル基は、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１個の基で置換されていてもよい。

【0028】

本発明にて、「アリール」基は、５〜１４個の炭素原子を含む、芳香族炭化水素環である。最も好ましいアリール基は、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、アントラセニル、好ましくはフェニルなどの６〜１４個の炭素原子を含む、単環または二環式環である。「アリール」基はまた、少なくとも別のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール環を含む、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ジヒドロベンゾフランまたはベンゾイミダゾールなどの二環または三環基を包含する。アリール基は置換されていなくても、少なくとも１つの（例えば、１、２または３個の）ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基で置換されていてもよい。また、アリール基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。

【0029】

本発明にて、「ハロゲン原子」はＣｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子である。

【0030】

本発明にて、「アルコキシル」基は、式：Ｏ−アルキルで示される分子の残基に、酸素原子を介して連結したアルキル基である。

【0031】

本発明にて、「アミノ」基はＮＨ_２、ＮＨアルキルまたはＮ（アルキル）_２基である。

【0032】

本発明にて、「ヘテロアリール」基はアリール基であり、チオフェンまたはピリジンのように、その環は少なくとも１つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、ＳまたはＰ原子により遮断されている。ヘテロアリール基は置換されていなくても、少なくとも１個の（例えば、１、２または３個の）ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基により置換されていてもよい。また、ヘテロアリール基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。

【0033】

本発明にて、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどの、好ましくは３〜１４個の炭素原子、より好ましくは３〜８個の炭素原子を有する一つの環を形成する飽和アルキル基を意味する。シクロアルキル基は置換されていなくても、または少なくとも１つ（例えば、１、２または３個）のハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される基で置換されていてもよい。また、シクロアルキル基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。

【0034】

本発明にて、「ヘテロシクロアルキル」基は、ピロリジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、ピラン、ジオキシン、モルホリンまたはピペラジンなどの、少なくとも１つのヘテロ原子を含む、シクロアルキル基である。ヘテロシクロアルキル基は、特に、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ジチオラニルのように４〜１４個の炭素原子を含む。ヘテロシクロアルキル基は、置換されていなくても、ハロゲン原子、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシル、アルコキシル、アルケニル、アルキニル、ＣＮ、ニトロおよびアミノ基より選択される少なくとも１つの基で置換されていてもよい。また、ヘテロシクロアルキル基は、隣接する置換基により置換されてもよく、その結合する炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳより選択される一または複数のヘテロ原子を含有してもよい５〜６員環を形成しうる。

【0035】

「治療」「治療する」等なる語は、本明細書にて、一般に、所望の薬理学的および／または生理学的作用を得ることをいうのに使用される。これらの用語は、療法的および予防的治療の両方を包含する。その作用は、疾患またはその症状を完全にまたは部分的に予防する観点から予防的であってよく、および／または疾患および／または該疾患に起因する有害作用を部分的または完全に安定化または治癒する観点から療法的であってもよい。本明細書にて使用される「治療」は、対象における疾患のいずれの治療にも及び、（ａ）疾患または症状に対して既に処理がなされていてもよく、該疾患に罹患していると診断されていても、いなくてもよい、一の対象における該疾患または症状の発症を防止すること；（ｂ）疾患の症状を阻害すること、すなわちその進行を阻むこと；または疾患の症状を緩和すること、すなわち該疾患または症状を退行させることを包含する。

【0036】

「治療上の有効量」なる表現は、疾患または症状を予防、改善、治療またはその発症を遅らせるのに効果的である、本明細書に開示の化合物の量をいう。

【0037】

本発明の化合物および組成物
本発明は式（Ｉ）：

【化5】

［式中
Ｘは窒素原子であり；
Ｙは酸素原子、硫黄原子、ＮＨ基またはＮ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり；
Ｒ１は−Ｃ（＝Ａ）−Ｂ基であり、ここで
ＡはＮＨまたはＯであり、
ＢはＯＲ５またはＮＲ５Ｒ６基であり、ここで
Ｒ５およびＲ６は水素原子および無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基より独立して選択され；
あるいはまた、ＡおよびＢは、独立して、窒素および／または酸素原子であり、その結合する炭素原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基（ジヒドロイミダゾールまたはジヒドロオキサゾールなど）を形成することができ；
Ｒ２は水素原子または無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基であり；
Ｒ３は無置換または置換Ｃ１−Ｃ８アルキルあるいは無置換もしくは置換アリールまたはヘテロアリール基であり；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基、シアノ基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基であり；および
Ｒ７およびＲ８は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基あるいは無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より独立して選択される］
で示される化合物に関する。

【0038】

本発明はまた、異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物（例えば、水和物）および式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。

【0039】

特定の実施態様において、Ｒ３は無置換または置換アリールまたはヘテロアリール基である。特に、本発明は、Ｒ３が置換または無置換フェニル基である、式（Ｉ）の化合物を開示する。

【0040】

本発明の個々の化合物は、
・Ｙが硫黄原子であるか；
・ＡがＮＨであるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＮＲ_５Ｒ_６基であるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＯＲ_５基であるか；
・ＡがＮＨであり、ＢがＯＣＨ_３基であるか；
・ＡがＯであり、ＢがＮＨ_２であるか；
・Ｒ６が水素原子であるか；
・Ｒ２が水素原子であるか；
・Ｒ３が無置換アルキル基、アルコキシル基（好ましくはメトキシル基）で置換されているアルキル基、シクロアルキル基（好ましくはシクロヘキシル基）で置換されているアルキル基、またはアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアルキル基であるか；
・Ｒ３が無置換アリール基あるいはハロゲン原子およびアルコキシル基（好ましくはメトキシル基）から選択される少なくとも１つの基で置換されているアリール基であるか；あるいは
・Ｒ４、Ｒ６および／またはＲ７は水素原子であるか；好ましくはＲ４、Ｒ６およびＲ７は水素原子である。

【0041】

上記の段落に示される特徴のうち少なくとも２つを合わせたものも本発明の範囲内にあることを理解すべきである。

【0042】

個々の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）
式中：
・Ｙが硫黄原子であり；
・ＡがＮＨであり；
・ＢがＯＲ５基であり、ここでＲ５は無置換（Ｃ１−Ｃ８）アルキル基、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、特にメチルまたはエチル基であり；
・Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり；および
・Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（特にメトキシ基）により置換されているエチル基またはアリール基、特に（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ハロゲン原子（例えば、ＦまたはＣｌ）および（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ基（例えば、メトキシ基）からなる群より選択される１または２個の置換基で置換されているフェニル基である
で示される化合物に関する。

【0043】

本発明の化合物はＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤である。その活性は当該分野にて周知の方法により検定され得る。例えば、当業者は、以下の実施例２に示されるキナーゼアッセイを実施しうる。しかしながら、本発明の開示はこの特定の方法の実施に限定されない。

【0044】

ある実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａ活性に関して約１００００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約５０００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１０００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約５００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１００ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１０ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約１ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。別の実施態様において、本発明の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ活性に関して約０．５ｎＭ以下のＩＣ_５０を有する。

【0045】

本発明の範囲内にある、式（Ｉ）の化合物の個々の例として、
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ４；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ５；
Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ６；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ７；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ８；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ９；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １０；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １１；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １２；
Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １３；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １４；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １５；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １６；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １７；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １８；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １９；
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２０；
９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２１；
Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２２；
Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２３；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２４；
Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２５；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２６；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２７；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２８；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２９；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３０；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３１；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３２；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３３；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３４；
９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３５；
９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３６；
９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３７；
９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３８；
９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３９；
９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ４０；
Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４１；
２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４２；
メチル ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４３；
メチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４４；
メチル ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４５；
メチル ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４６；
メチル ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４７；
メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４８；
メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４９；
メチル ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５０；
メチル ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５１；
メチル ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５２；
メチル ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５３；
メチル ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５４；
メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５５；
メチル ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５６；
メチル ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５７；
メチル ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５８；
メチル ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５９；
メチル ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６０；
メチル ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６１；
メチル ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６２；
メチル ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６３；
メチル ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６４；
メチル ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６５；
メチル ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６６；
メチル ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６７；
メチル ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６８；
メチル ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６９；
メチル ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７０；
メチル ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７１；
メチル ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７２；
メチル ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７３；
メチル ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７４；
メチル ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７５；
メチル ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７６；
メチル ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７７；
メチル ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７８；
メチル ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７９；
メチル ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８０；
エチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８１；
エチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８２；
ベンジル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８３；
メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８４；
イソプロピル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８５；
９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８６；
９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８７；
ブチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８８；
メチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８９
が挙げられる。

【0046】

本発明の化合物は当業者に公知の種々の方法により調製されてもよい。さらに好ましくは、次の反応経路を実施した。

【0047】

式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、化学的に関連付けられる化合物の調製に適用可能であることが当業者に知られている方法により調製されてもよい。かかる方法は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩の調製に使用される場合、本発明のさらなる特徴として提供され、以下のスキームにより説明される。出発材料は市販品として入手可能であるか、または有機化学の標準的操作により製造可能である。かかる出発材料は下記の、本発明を限定するものではない、実施例にて記載される。別法として、出発材料は、有機化学の分野の範囲内にある操作と同様の操作により調製可能である。

【0048】

【化6】

【0049】

スキーム１：チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂの調製

【0050】

チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂをスキーム１に従って調製した：２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリルを炭酸−ジ−tert−ブチルを用いて、適当な溶媒（ジクロロメタンなど）中、適当な塩基（トリエチルアミンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンなど）の存在下、好ましくは室温にてＮ−Ｂｏｃ保護に付し、tert−ブチル （２−シアノ−４−ニトロフェニル）カルバメート Ｉを高収率で得る。ニトロ中間体Ｉを、例えばギ酸アンモニウムおよび触媒量の１０％パラジウム活性炭を用いて、好ましくはエタノール中、マイクロ波を好ましくは３０分間、６００Ｗで照射して還元し、tert−ブチル ４−アミノ−２−シアノフェニルカルバメート ＩＩを高収率で得る。中間体ＩＩを臭素のジクロロメタン中溶液で適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくは室温で処理し、tert−ブチル ４−アミノ−３−ブロモ−２−シアノフェニルカルバメート ＩＩＩを定量的収率にて得る。中間体ＩＩＩをアッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾリウムクロリド）（Appel、R.ら、Chem. Ber., 1985, 118, 1632）と、好ましくはジクロロメタン中、室温で反応させて（Ｚ）−tert−ブチル ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート ＩＶを得る。中間体ＩＶを炭酸−ジ−tert−ブチルを用いて、適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくはマイクロ波を１１８℃で照射してＮ−Ｂｏｃ脱保護に付し、（Ｚ）−６−アミノ−２−ブロモ−３−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）ベンゾニトリル Ｖを定量的収率にて得る。中間体Ｖの環化は、ヨウ化銅と適当な溶媒（ピリジンなど）中、好ましくはマイクロ波を４００Ｗ、１３０℃で２０分間照射して反応させることで達成され、６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２，７−ジカルボニトリル ＶＩを高収率で得ることができる（Besson, T.ら、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 3925）。中間体ＶＩを適当な溶媒（ジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールなど）中、好ましくはマイクロ波を７０℃（６００Ｗ）で照射して処理し、（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−diシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド ＶＩＩを高収率で得る。中間体ＶＩＩのチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂへの環化は、適切なアニリンまたは第一アミンＲ_３ＮＨ_２（好ましくは１．５当量）を、適当な溶媒（酢酸など）中、好ましくはマイクロ波を１１８℃（６００Ｗ）で照射して用いるジムロート転位により達成され得る（Foucourt, A.ら、Tetrahedron, 2010, 66, 4495）。

【0051】

従って、本発明は、チアゾロキナゾリンである、式Ｉの化合物の合成方法であって、

【0052】

ａ）アッペル塩（４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾール−１−イウム クロリド

【化7】

を、式（ＩＩＩ）

【化8】

［式中、（ＰＧ）はアミノ保護基、例えばＢｏｃ基であり、Ｈａｌはハロゲン原子、例えばＢｒ原子である］
で示される化合物と縮合させ、式（ＩＶ）

【化9】

で示される化合物を形成させる工程；

【0053】

ｂ）式（ＩＶ）の化合物のアミノ基を脱保護し、式（Ｖ）

【化10】

で示される得られた化合物を環化し、式（ＶＩ）

【化11】

で示される化合物を形成させる工程；

【0054】

ｃ）工程ｂ）で得られる式（ＶＩ）の化合物をジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールでアミノ化し、式（ＶＩＩ）

【化12】

で示される化合物を形成させる工程；および

【0055】

ｄ）工程ｃ）で得られる式（ＶＩＩ）の化合物を環化し、ジムロート転位を介して、式（ＶＩＩＩ）

【化13】

の三環式化合物を形成させる工程
を含む方法に関する。

【0056】

本発明の合成方法の特定の実施態様において、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素原子または無置換または置換Ｃ１−Ｃ５アルキル基より選択される。特に、Ｒ７およびＲ８は共に水素原子である。

【0057】

さらなる実施態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、さらにＮ−アルキル化され、式（ＩＸ）の化合物（Ｒ２は無置換Ｃ１−Ｃ８アルキル基である）を得ることができる。

【0058】

スキーム２：化合物１〜８９の調製

【化14】

【0059】

化合物１〜８９を、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂより出発し、スキーム２に従って調製した：
Ｎ−メチル化チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸａ−ｃは、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｊａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｈａを、適当な溶媒（ジメチルホルムアミドなど）中、塩基（水素化ナトリウムなど）の存在下、好ましくは０℃で１時間、次に室温で２時間、ヨウ化メチルを用いてＮ−アルキル化することにより得られた。アミジン１−３４は、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｆａを、適切な第二アミンＲＮＨ_２（好ましくは１．２当量）と、適当な溶媒（乾燥ＴＨＦなど）中、好ましくは室温で処理することにより調製された（Beneteau, V.、Ｂesson, T.ら、Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 1053）。塩基性条件下、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ、ＶＩＩＩｂａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｅａ、ＶＩＩＩｆａおよびＶＩＩＩｉａを、好ましくはＮａＯＨの適当な溶媒（ｎ−ブタノールなど）中２.５Ｎ水溶液を用い、還流温度で、好ましくは０．５時間、マイクロ波照射の下で加水分解し、個々にアミド３５−４０を高収率で、８６および８７を適度の収率で得た。イミダゾリン４１またはオキサゾール４２は、各々、チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａまたはＶＩＩＩｄａを、エチレンジアミンまたはエタノールアミンと、適当な溶媒（乾燥ＴＨＦなど）中、還流温度で、好ましくはマイクロ波照射の下で３０分間処理することで得られた（Testard, A.、Besson, T.ら、J. Enz. Inhib. Med. Chem., 2005, 20, 557）。メチルイミデート４３−８０は、その対応するチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂまたはＮ−メチル化−チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸａ−ｃを、ナトリウムメトキシドの適当な溶媒（メタノールなど）中０．５Ｍ溶液と、好ましくはマイクロ波照射の下、６５℃で３０分間処理することで得られた。エチルイミデート８１−８２、ベンジルイミデート８３は、メチルイミデート４３−８０と同様に、個々に、ナトリウムエトキシドのエタノール中０．５Ｍ溶液またはナトリウムベンジルオキシドのベンジルアルコール中１．０Ｍ溶液を、好ましくはマイクロ波照射の下、８０℃で３０分間（８１−８２）または１００℃で３０分間（８３）を用いて調製された。イソプロピルイミデート８５は、カルボニトリルＶＩＩＩｆａと、イソプロパノール中２.５Ｎ ＫＯＨ溶液とから、好ましくはマイクロ波を１００℃で２時間照射して調製された。ブチルイミデート８８は、カルボニトリルＶＩＩＩａｂと、ブタノール中ＮａＯＨ（水中２．５Ｍ溶液）とから、好ましくはマイクロ波を１１７℃で３０分間照射して調製された。最後に、メチルエステル８４および８９は、各々、メチルイミデート４８および７２を、（８４については）ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＝６０／４０の混合物と、トリフルオロ酢酸（０.１％）の存在下で終夜処理するか、（８９については）希釈Ｈ_２ＳＯ_４と、２時間、好ましくは室温で処理することにより高収率で調製された。

【0060】

これらの化合物を製造する別の方法は、技術常識および本願に含まれる次の指針に基づいて、当業者であれば設計し得ることが理解される。

【0061】

本発明の別の目的は、式（Ｉ）の化合物を調製するのに用いられる中間体の化合物にある。かくして、本発明はまた、上記したスキーム１での中間体である化合物に関する。特に、本発明は、上記したスキーム１に示される式ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩの化合物に関する。本発明は、特に下記の実施例に示される本明細書に記載の特定の中間体の化合物に関する。

【0062】

本発明の化合物は、塩、特に酸または塩基塩、好ましくは医薬的使用に適合しうる塩（すなわち、本発明の化合物の医薬的に許容される塩）の形態とすることができる。式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容されない塩も、かかる医薬的に許容されない塩は医薬的に許容される塩を調製する中間体として有用でありうるため、本発明の一部を構成することは当業者に明らかである。

【0063】

本発明の化合物の塩として、医薬的に許容される酸付加塩、医薬的に許容される塩基付加塩、医薬的に許容される金属塩、アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩が挙げられる。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を包含する。適当な無機酸の代表例として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。適当な有機酸の代表例として、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シンナミン酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸が挙げられ、無機または有機酸の例として、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸等が挙げられる。医薬的に許容される無機または有機酸付加塩のさらなる例は、その内容がそのまま本願明細書にて引用される、J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2に列挙される医薬的に許容される塩を包含する。金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を包含する。塩基塩は、以下に限定されないが、医薬的に許容されるカチオン（ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムおよびアルキルアンモニウムイオンなど）で形成される塩を包含する。アンモニウムおよびアルキル化アンモニウム塩の例として、アンモニウム、メチルアンモニウム、ジメチルアンモニウム、トリメチルアンモニウム、エチルアンモニウム、ヒドロキシエチルアンモニウム、ジエチルアンモニウム、ブチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基の他の例はリジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミン塩、コリン等を包含する。本発明は、特に、リン酸基の、カチオン塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩、あるいはアルキルエステル（例えば、メチルまたはエチル）を包含する。

【0064】

医薬的に許容される塩は、特に、式（Ｉ）の化合物を、酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、スルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸等など）と、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサン等のような溶媒中で反応させることにより調製され得る。溶媒の混合液も使用され得る。

【0065】

本発明の化合物は単独で投与され得るが、一般に、標準的な薬務に関する医薬的に許容される担体（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishingに記載されるような担体）と共に投与される。したがって、本発明のさらなる目的は、上記の式（Ｉ）の化合物および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物の担体に対する重量割合は１：９９〜９９：１で構成される。

【0066】

担体は、本発明の他の成分と、特に組成物に配合される式（Ｉ）の化合物と適合性があり、治療される対象に対して有害でないという意味で医薬的に「許容される」ものでなければならない。

【0067】

ある実施態様によれば、本発明は、別の医薬的に活性な薬物をさらに含む、上記されるような医薬組成物に関する。

【0068】

該化合物は治療上の有効量にて投与される。式（Ｉ）の化合物を投与する用量および投与計画は、剤形、投与方法、治療される症状および治療される患者の個々の事項に従って変化する。したがって、最適な治療濃度はルーチン実験を介して時と場所に併せて決定するのがベストである。

【0069】

式（Ｉ）の化合物は、多様な経路（経口、直腸、経鼻、局所、経膣または非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、腹腔内）投与を含む）により投与され得る。経口投与では、式（Ｉ）の化合物は、固体製剤（例えば、カプセル剤、錠剤）および液体製剤（例えば、シロップ、エリキシル剤および濃縮滴剤として）などの一般的な経口用剤形に処方され得る。

【0070】

それらは単位剤形にて投与され得、かつ製薬分野の当業者に周知の方法により調製され得る。

【0071】

式（Ｉ）で示される種々の化合物の投与量は、化合物のＩＣ_５０、ＥＣ_５０、該化合物の生物学的半減期、患者の年齢、大きさおよび体重、および該患者に伴う疾患または障害などの要素を考慮する標準的操作により決定され得る。これらの要素および考慮されるべき他の要素の重要性は当業者に公知である。投与量はまた、投与経路および経口バイアビリティ（経口経路を介して化合物を投与すべきである）の程度に依存する。例えば、経口バイアビリティの低い化合物では、相対的に高用量で投与されなければならない。

【0072】

本発明の化合物は腸内にまたは非経口的に使用され得る。経口的には、本発明の化合物は、適当には、約０.１ｍｇ／日〜１，０００ｍｇ／日の量で投与される。非経口、舌下、鼻腔内またはくも膜下腔内投与では、本発明の化合物は、適当には、約０.５〜約１００ｍｇ／日の量で；デポー投与およびインプラントでは約０.５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日の量で；局所投与では約０.５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日の量で；直腸投与では約０.５ｍｇ〜約５００ｍｇの量で使用される。好ましい態様にて、経口投与の場合の治療上の有効量は約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日であり；非経口投与では、一日当たり約５〜約５０ｍｇである。さらに好ましい態様にて、経口投与の場合の治療上の有効量は約５ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日である。

【0073】

本発明の化合物は、経口投与について当該分野にて公知の医薬的に許容される剤形を用いて経口的に投与され得る。ベヒクルは、シロップまたは水性懸濁液等などの等張溶液、緩衝溶液および生理食塩水を含む、いずれの液剤、懸濁液、散剤、ゲル等であってもよい。化合物は、全身デリバリー、静脈内、動脈内、脳内またはくも膜下腔内注入を含む、いずれか適当な経路により投与され得る。所望により、繰り返し注入が行われてもよい。投与量は広い制限内で変化し、当業者に公知の数種の因子に応じて、個々のケースにて個別の要件に合致するように調整されなければならない。活性化合物の投与量を決定する作用因子は、個々の剤の薬力学的特性およびその投与方法および経路；受容者の年齢、健康状態および体重；症状の特性および程度；併用療法の種類；治療の頻度；および所望の効果であり得る。活性成分の一日の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約１０００ｍｇであり、好ましい用量は約０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇと考えることができる。一日の経口用量は化合物が約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇ、０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、または１０ｍｇ〜５００ｍｇ／日であるように変化しうる。一日の用量は、単回用量として、または分割用量にて投与されてもよく、また上限の超過が示唆されていると分かっている場合には、上限を超えることもできる。

【0074】

本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（その各々は徐放性または持続放出性製剤を包含しうる）、ピル、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口剤形にて投与され得る。同様に、それらは静脈内（ボーラス注射または点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内用形態にて投与されてもよく、それらはすべて製薬分野の当業者に周知の剤形を用いる。所望の化合物について効果的であるが、毒性でない量を利用して、チューブリン重合が重要な役割を果たす疾患症状を治療ことができる。

【0075】

化合物は、ヒトまたは哺乳動物などの宿主の体内にて、活性剤と、該活性剤の作用部位との接触をもたらすいずれかの手段により投与され得る。それらは、個々の治療剤として、または治療剤を組み合わせて、いずれかの薬剤との併用に利用しうる一般的な手段により投与することができ、単独で投与されるか、または選ばれる投与経路および標準的な薬務を基礎として選択される医薬担体と一緒に投与されるかのいずれかである。

【0076】

本発明の化合物は、適当な鼻腔内ベヒクルの局所的使用を介する鼻腔内形態にて、または当業者に周知の経皮用皮膚パッチのそれらの形態を用いる経皮経路を介して投与され得る。

【0077】

活性化合物を含有する錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、経口用の非毒性で医薬的に許容される不活性な担体（ラクトース、デンプン、シュークロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等など）と組み合わせることができ；液体形態の経口投与では、経口用薬物成分はいずれかの経口用の非毒性で医薬的に許容される不活性な担体（エタノール、グリセロール、水等など）と組み合わせることができる。その上、望ましいか、必要な場合に、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物の中に配合することもできる。上記される成分（甘味剤、および矯味矯臭剤など）を添加して口当たりのよい経口製剤を提供してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤（ブチル化ヒドロキシアニソールまたはアルファ−トコフェロールなど）を添加することにより保存されてもよい。適当な結合剤は、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはベータ−乳糖など）、トウモロコシ甘味剤、天然および人工ガム、例えばアカシア、トラガントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等を包含する。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。

【0078】

本発明の化合物はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの、リポソーム粒子のデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、種々のリン脂質（コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）より形成され得る。あるいはまた、本発明の化合物は、標的可能な薬物担体としての可溶性ポリマー（ポリビニルピロリドンで作製されたポリマー、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−フェノ−ル、またはポリエチレンオキシド−パルミトイル残基で置換されたポリリジンなど）とカップリングさせてもよい。ポリマーはまた、薬物の制御放出を達成するのに有用な一群の生物分解性ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ酪酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリエプシロン−カプロラクトン、ポリシアノアクリレート等）またはヒドロゲルのブロックコポリマーに属する。

【0079】

本発明の化合物を、粉末担体としての乳糖、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等と一緒に添加してゼラチンカプセルに処方してもよい。同様の希釈剤を用いて圧縮錠を製造することもできる。錠剤もカプセルも共に徐放性製剤として製造され、数時間にわたる薬剤の持続放出を提供することができる。圧縮錠は糖衣をかけるか、フィルムをコーティングすることができ、不快な味をマスキングし、錠剤を環境から保護するか、または消化管にて選択的に崩壊させるのに腸溶コーティングすることもできる。経口投与用液体剤形に着色剤および矯味矯臭剤を配合し、患者の支持を高めることができる。一般に、水、適当な油、生理食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液、ならびにグリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）は非経口用溶液のための適切な担体である。非経口用溶液は、好ましくは、活性成分の水溶性塩、適当な安定化剤、および必要ならば、緩衝剤を含有する。単独で、または組み合わせるかのいずれかの抗酸化剤（亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸など）が適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。また、非経口用溶液は保存剤（塩化ベンズアルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベン、およびクロロブタノールなど）を含有しうる。

【0080】

本発明の化合物の使用方法
本発明はまた、薬剤としての式（Ｉ）の化合物に関する。

【0081】

式（Ｉ）の化合物はＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤である。したがって、それらはＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害方法に使用され得る。該方法はインビボまたはインビトロ法であり得る。インビトロにて、本発明は、単離された形態、または細胞に含まれた形態のいずれかの、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害する方法であって、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ、あるいはＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを含有する細胞を、式（Ｉ）の化合物と接触させることを含む方法に関する。インビボでは、該方法は、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂの阻害を必要とする対象においてそれを阻害するものであり、該対象に治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することで構成される。

【0082】

本発明はさらには、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂを阻害するための、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はさらには、ＤＹＲＫ１Ａおよび／またはＤＹＲＫ１Ｂ発現または活性に関連する障害を治療するための、式（Ｉ）の化合物または該化合物を含む医薬組成物に関する。

【0083】

ＤＹＲＫ１Ａキナーゼは多くの疾患と関連することが明らかにされている。上記の情報に加えて、ＤＹＲＫ１Ａが関連する種々の疾患および症状の概要を以下に示す。かくして、本発明はまた、これら個々の疾患および症状の治療方法であって、その必要とする対象に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法に関する。もちろん、以下に示される概要は本発明を限定するものではなく、式（Ｉ）の化合物は、ＤＹＲＫ１Ａにより媒介されるか、ＤＹＲＫ１Ａと関連付けられるいずれの疾患の治療にも有用であると考えられる。

【0084】

ＤＹＲＫ１Ａは、インビトロおよび培養細胞の両方で、タウタンパク質を複数のスレオニンおよびセリン部位（Ｔｈｒ１８１、Ｓｅｒ２０２、Ｔｈｒ２０２、Ｔｈｒ２１７、Ｔｈｒ２３１、Ｓｅｒ３９６、Ｓｅｒ４００、Ｓｅｒ４０４およびＳｅｒ４２２を含む）でリン酸化することが明らかにされている。ＴａｕのＤＹＲＫ１Ａによる過剰発現がダウン症候群（ＤＳ）患者におけるアルツハイマー病（ＡＤ）の早期発症の原因であるとの証拠が提示されている。ＤＹＲＫ１Ａの免疫活性の増大が、タウリン酸化に付随する神経変性疾患（ＡＤ、ＤＳおよびピック病を含む）の細胞質ならびに内嗅皮質、海馬および新皮質の散在性ニューロンの核にて報告されている（Ferrerら、Neurobiol. Dis., 2005, 20（2）, 392-400）。ＤＹＲＫ１Ａの高活性はＤＳの認知障害およびＡＤの発症の一因となる。したがって、ＤＹＲＫ１ＡキナーゼはＤＳ、ＡＤおよびピック病の一因となり得ることが知られている。ＤＹＲＫ１Ａはまた、他の形態の神経変性（加齢、ＡＤ、ＤＳ／ＡＤおよび他の疾患でのＤＹＲＫ１Ａ陽性のアミロイド小体の蓄積を伴う、レビー小体におけるα−シヌクレイン凝集および繊維化、海馬錐体ニューロンにおける顆粒空胞変性（ＧＶＤ）、ならびに神経および星状細胞の変性を含む）の一因となり得る（Kimら、J. Biol. Chem., 2006, 281（44）, 33250-7）。したがって、式（Ｉ）の化合物は、神経変性および神経学的疾患および障害などの中枢神経系疾患の治療に有用である。「神経変性疾患」なる語は、限定されないが、ＤＳ、ＡＤ、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、変化（tangle）を伴うゲルストマン−ストロイスラー−シャインカー病、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ関連認知症、脆弱Ｘ関連性震え／運動失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）および線条体黒質変性（ＳＮＤ）（多系統萎縮症（ＭＳＡ）、脳損傷、筋萎縮性側索硬化症および炎症性疼痛として知られる一の症候群にオリーブ橘小脳変性（ＯＰＣＤ）およびシャイ・ドレーガー症候群（ＳＤＳ）と共に含まれる）を包含し、再生（回復）療法の、脊髄損傷、急性ニューロン損傷（卒中、外傷性脳損傷）、グアム−パーキンソン認知複合症、皮質基底核神経変性、前頭側頭認知症、気分障害などのＣＮＳ障害を包含する。ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物はＤＳ患者でのＡＤの早期発症を治療するのに使用される。さらには、本発明の化合物は、レビー小体におけるα−シヌクレイン凝集および繊維化、海馬錐体ニューロンにおける顆粒空胞変性（ＧＶＤ）、ならびに神経および星状細胞変性を含む、他の形態の神経変性の治療に使用され得る。それらはまた、加齢、ＡＤ、ＤＳ／ＡＤおよび他の疾患でのアミロイド小体の蓄積を治療するのにも使用され得る。

【0085】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のＡβ産生を減少させるための使用に関する。特に、式（Ｉ）の化合物はＡＰＰ切断を妨げるために使用される。特に、式（Ｉ）の化合物はＡβペプチドの形成を阻害し、その結果、脳におけるベータアミロイドプラーク形成を減少させるのに使用される。式（Ｉ）のＤＹＲＫ１Ａ阻害剤は、かくして、ＡＤおよび他のアミロイド関連性障害の治療に有用であり得る。

【0086】

成熟した脳および網膜ニューロンにおけるＤＹＲＫ１Ａの発現（Martiら、Brain Res., 2003, 964（2）, 250-63、Wegielら、Brain Res., 2004, 1010（1-2）, 69-80およびLagunaら、Dev. Cell., 2008, 15（6）, 841-53）ならびにＤＹＲＫ１Ａ制御性転写因子、すなわちＮＦＡＴ（Arronら、Nature, 2006, 441（7093）, 595-600）およびＣＲＥＢ（Yangら、J. Biol. Chem., 2001, 276（43）, 39819-24）とシナプス活性との関わりは、疾患にて改変したＤＹＲＫ１Ａ発現が脳および網膜での成熟したニューロン活性を修飾する可能性があることを示す。ＤＹＲＫ１Ａを阻害する式（Ｉ）の化合物は、従って、学習および記憶を改善し、脳および網膜の神経学的障害および疾患を妨げるのに有用である。網膜の神経学的障害および疾患は、限定されないが、網膜色素変性症（ＲＰ）、緑内障、網膜症、加齢黄斑変性症（ＡＲＭＤ）、近視性黄斑変性症および糖尿病患者での糖尿病に付随する神経学的合併症（すなわち、糖尿病性神経障害）を包含する。

【0087】

選択的スプライシングは＞９５％の遺伝子で観察され、それがタンパク質多様性をもたらす主要原因であり、スプライス部位の特異的使用により同じプレｍＲＮＡから異なるタンパク質が生成される。７０〜９６％の選択的スプライシング事象が最終的にタンパク質の配列にて変化をもたらし、平均して、所定の一の遺伝子が７つのスプライシング事象に付される。スプライシングのトランスクリプトーム機能的多様性に対するこの広範囲に及ぶ寄与はまた、疾患（多くのヒト癌（Venables JP.、Cancer Res., 2004, 64（21）, 7647-54）、筋ジストロフィー（Nishida A.、Nat., Commun., 2011, 2, 308）、早期老化障害（Koshimizu E.、PLoS One., 2011, 6（3）, e17688）およびアルツハイマー病など）の病態の進行にてスプライシングの異常調節が明らかに関連しているとの結果をもたらす。ＡＤ脳でのスプライシング多様性が、近年、ＡＤの発症（Miller, J. A.、S. Horvathら、2010, Proc. Ｎatl. Acad. Sci. USA, 107（28）, 12698-12703）およびその進行の危険性の両方と関連付けられた（Avramopoulos, D.、M. Szymanskiら、2010, Neurobiol. Aging, Jun 4.［Epub ahead of print］）。したがって、スプライシング機構を操作することで、遺伝子翻訳が制御され、異常なスプライシングを修正し得ると考えられる。ＤＹＲＫ１Ａを含む数種のキナーゼは、スプラセオソームの機能を改変し、リン酸化状態およびスプライセオソームのアセンブリーを制御し、構成的および選択的スプライシングの制御およびスプライシング部位の選択と関連付けられる、スプライシング因子の活性を制御する。したがって、本発明の化合物は、癌、筋ジストロフィー、早期老化障害およびＡＤなどの疾患にて観察されるスプライシング異常調節を治療するのに使用され得る。特に、本発明の化合物は、脳障害から助け出し、ある種の神経変性疾患および障害（タウオパシー（tauopathy）と称される）にて同定されるタウタンパク質のスプライシングおよびリン酸化の異常調節と関連付けられる疾患を治療するのに使用され得る。タウオパシーは、ニューロンのタウ凝集の存在、特に神経原線維変化の存在により特徴付けられる、障害および疾患、特に神経学的障害および疾患である。かくして、本発明は、式（Ｉ）の化合物をその必要とする対象に投与することによるタウオパシーの治療に関する。

【0088】

高いＤＹＲＫ１Ａはまた、癌細胞のような分裂細胞にて病理学的役割を果たしているかもしれない。膵内分泌腫瘍にて、非転移性膵内分泌腫瘍と比べた場合に、マイクロアレイハイブリダイゼーションデータは、転移性膵内分泌腫瘍においてＤＹＲＫ１Ａのアップレギュレーションを示し、該疾患におけるキナーゼの役割を示唆する（Hanselら、Clin. Cancer Res., 2004, 10, 6152-8, 2004）。その上、ＤＹＲＫ１Ａは活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦＡＴ）の活性化の異常調節を介して白血病誘発の一因となる、強力な巨核芽球性腫瘍促進遺伝子でもある。カルシニューリン／ＮＦＡＴ経路阻害はＤＳである大人での腫瘍発生率の減少と関連付けられ、その同じ経路が子供ではプロ白血性で、大人では抗腫瘍形成性の両方であり得る（Malinge S.ら、J. Clin. Invest., 2012, 122（3）, 948-962）。したがって、本発明はまた、癌または白血病などの異常な細胞分裂の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。特に、該化合物は転移性膵内分泌腫瘍または巨核芽球性白血病の治療に使用される。

【0089】

さらなる適用は、ウイルス感染、ウイルス感染に付随する癌性および神経学的合併症を制限することを包含する。不死化はウイルス関連性腫瘍形成における臨床的事象である。ＨＰＶ１６、すなわちハイリスク腫瘍形成ウイルスは子宮頸癌を発症する原因物質の一つとして同定された。ウイルス感染の後で、ウイルス性癌タンパク質Ｅ６およびＥ７の構成的発現が、転換形質の維持において重要な多くの役割を果たす。ＤＹＲＫ１Ａは、スレオニン５およびスレオニン７残基のリン酸化を介してＨＰＶ１６Ｅ７癌タンパク質を安定化させることにより、ＨＰＶ１６感染細胞の形質転換能を増大させる（Liangら、Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2008, 40, 2431-41）。また、ＨＰＶ１６不死化ケラチノサイトおよび頚部病変におけるＤＹＲＫ１Ａの発現の増加は、フォークヘッド（ＦＫＨＲ）制御経路における抗アポトーシス候補因子として働き、不死化および腫瘍形成を開始させるかもしれない。逆に、ＨＰＶ不死化細胞中でのＤＹＲＫ１Ａのノックダウンはアポトーシスの増大をもたらし（Changら、Int. J. Cancer., 2007, 120（11）, 2377-85）、そのことはＤＹＲＫ１Ａの強力かつ選択的阻害剤がＨＰＶ関連性癌に有益である可能性のあることを示唆する。かくして、式（Ｉ）の化合物はまた、ウイルス感染およびウイルス感染に付随する癌性および神経学的合併症を制限するのに使用され得る。特に、式（Ｉ）の化合物はＨＰＶ関連癌における、特にＨＰＶ不死化ケラチノサイトにおけるアポトーシスを増大させるのに使用され得る。ＤＹＲＫ１Ａにおける多形性（ＳＮＰ）は、単球誘発性マクロファージでのＨＩＶ−１複製と、ならびにＨＩＶ−１感染個体におけるＡＩＤＳの進行と関連付けられることが判明した（Ｂolら、PLoS One., 2011, 6（2）, e17190）。したがって、ウイルス感染はＡＩＤＳを包含する。特定の実施態様において、本発明の化合物は、ＨＩＶのウイルス複製を減少させるのに使用される。

【0090】

ＤＹＲＫ１Ａを過剰発現するトランスジェニックマウスは、破骨細胞の形成が減少しているにもかかわらず、骨量の有意な低下を示し、そのことはダウン症候群患者における骨粗鬆症の骨の表現型を連想させる（Leeら、J. Biol. Chem., 2009, 284（48）, 33343-51）。かくして、さらなる適用は、骨吸収の未制御を治療するための方策として使用され得る、ＤＹＲＫ１Ａの薬理学的調節を包含する。したがって、本発明はまた、骨吸収の治療にて用いるための式（Ｉ）の化合物に関する。

【0091】

また、それらのＤＹＲＫ１Ｂに対する活性のおかげで、本発明の化合物は癌、特に固形腫瘍癌の治療に使用されてもよい。したがって、本発明はまた、その必要とする対象にて、ＤＹＲＫ１Ｂの阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物に関する。特に、式（Ｉ）の化合物は、哺乳動物、特にヒトにおける、具体的には、固形腫瘍、例えば肺、膵臓、結腸、卵巣、乳房、骨（骨肉腫など）、前立腺癌および横紋筋肉腫を包含する癌の治療、改善または調整であって、該哺乳動物に、治療上の有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、癌の治療、改善または調整に使用される。

【0092】

本発明のさらなる態様および利点は以下の実施例にて開示されており、それらは例示であり、本願の範囲を限定するものではないと考えられるべきである。

【0093】

実施例

【0094】

実施例１：本発明の化合物の製造
一般

【0095】

シリカゲル６０Ｆ_２５４で予め被覆したアルミニウムプレート（０．２５ｍｍ）を用いる薄層クロマトグラフィーにより全ての反応をモニター観察した。

【0096】

固体化合物の融点をホットステージＷＭＥ Ｋｏｆｌｅｒを用いて±２℃の精度で測定し、修正しなかった。

【0097】

ＩＲスペクトルをパーキンエルマーＩＲＦＴ１６５０分光計に記録した。液体はＫＢｒウィンドウ間のフィルムとして塗布され、固体はＫＢｒペレットに分散させた。吸収帯はｃｍ^−１で表される。

【0098】

^１Ｈ、^１３Ｃおよび^１９Ｆ ＮＭＲスペクトルは、ブルカーＤＸＰ３００分光計で、各々、３００、７５および２８２ＭＨｚで記録した。ピーク多重度に使用される略語は、ｓ：一重項、ｄ：ニ重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項およびｍ：多重項である。結合定数ＪはＨｚで表され、化学シフトはｐｐｍで表され、ＤＭＳＯ−ｄ_６またはＤ_２Ｏでキャリブレートされる（残留溶媒シグナル）。

【0099】

質量スペクトル分析は、ルーアン大学のマス・スペクトロメトリー・ラボラトリーで行われた。マススペクトル（ＥＩ）をウォーターズＬＣＰ１^ｅｒＸＲ分光計を用いて記録した。

【0100】

マイクロ波実験は、合成化学用に特に設計されている市販のマイクロ波リアクターにて行われた。ＲｏｔｏＳＹＮＴＨ（Milestone S.r.l.、イタリア）は０〜１２００Ｗのマイクロ波電力デリバリーシステムを用いるマルチモード空洞共振器である。オープン容器実験を還流冷却器を備えた５０−１０００ｍＬの丸底フラスコにて行った。反応混合物に直接挿入される、テフロンコーティングのセラミックウェルで保護されている光ファイバー接触温度計を介して温度をモニター観察した。容器の中身を、マイクロ波空洞共振器のフロアの下に設置した調節可能な回転磁気プレートと、該容器に入れたテフロンコーティングの磁気攪拌棒との手段により攪拌した。温度、圧力および電力特性は、製造業者により提供されるＥＡＳＹコントロールソフトウェアを介して両方のケースにてモニター観察された。

【0101】

中間体Ｉ〜ＶＩＩの調製

【0102】

tert−ブチル ２−シアノ−４−ニトロフェニルカルバメート Ｉの合成

【化15】

【0103】

２−アミノ−５−ニトロベンゾニトリル（１０.０ｇ、６１.３ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８.５０ｍＬ、６１.３ミリモル）、炭酸−ジ−tert−ブチル（２６.８ｇ、１２３ミリモル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７.５０ｇ、６１.３ミリモル）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で４時間該溶液を攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−石油エーテル、８：２）で精製し、予想される化合物Ｉ（１４.６ｇ、収率９１％）を白色固体として得た；融点１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４１２、３０７２、３０１２、２９８２、２９３５、２２２９、１７３５、１６１７、１５８２、１５４３、１５０８、１４７３、１４５５、１４２０、１３７２、１３５０、１３２０、１３０３、１２５７、１２３４、１１７６、１１４３、１０５２、１０２８、９２３、９１５、８８９、８５３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １０.０４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、８.４４−８.４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２.７Ｈｚ、Ｊ_２＝９.３Ｈｚ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、１.４９（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５３.１、１４６.６、１４２.６、１２９.３、１２８.８、１２３.４、１１５.２、１０５.３、８１.２、２７.３；ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_３Ｏ_４（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ２６２.０８２８、測定値 ２６２.０８３１。

【0104】

化合物Ｉの還元：tert−ブチル ４−アミノ−２−シアノフェニルカルバメート ＩＩの合成

【化16】

【0105】

Ｉ（１０.０ｇ、３７.９ミリモル）、１８９.５ミリモルのギ酸アンモニウムおよび触媒量の活性炭上１０％パラジウムの３００ｍＬのエタノール中攪拌混合物にマイクロ波を３０分間照射した。６００Ｗの電源入力で一定温度（８５℃）を得るように、照射をプログラムした。セライトでの濾過により触媒を除去し、エタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で蒸発させた。次に、残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、還元された化合物２（８.４ｇ、収率９５％）を淡黄色固体として得た；融点１２６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４７６、３４３１、３３６５、３３９８、２９８８、２９３４、２２２２、１６９７、１６２８、１５８７、１５２１、１４４３、１４２９、１３９２、１３６７、１３２４、１２９４、１２７４、１２５０、１２３０、１１６１、１０５３、１０２８、９４７、９０２、８７２、８４９、８２４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.７Ｈｚ）、５.４４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５３.８、１４６.７、１２８.８、１２７.９、１１８.７、１１７.５、１１５.９、１０９.８、７９.０、２８.０；ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１６Ｎ_３Ｏ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ２３４.１２４３、測定値 ２３４.１２４０。

【0106】

化合物ＩＩの臭素化：tert−ブチル ４−アミノ−３−ブロモ−２−シアノフェニルカルバメート ＩＩＩの合成

【化17】

【0107】

臭素（２５.１ミリモル）のジクロロメタン（１.３ｍＬ）中溶液を、アルゴン雰囲気下、アミンＩＩ（２７.９ミリモル）の酢酸（３２５ｍＬ）中溶液に滴下した。室温で２.５ｈ攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。過剰量の酢酸をヘプタンと共沸させ、期待される化合物ＩＩＩ（１０.１ｇ、定量的収率）をベージュ固体として得た；融点１６３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３２７、２８２６、２６０５、２５６６、２２３６、１９５５、１７１６、１６１０、１５６１、１４９６、１４８１、１３９８、１３６９、１２８０、１２３８、１１９３、１１５３、１０５９、９６３、９０６、８３８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.０５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.０１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、１.４３（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５３.６、１４４.１、１３１.６、１２６.９、１１９.６、１１６.１、１１２.８、１０７.８、７９.５、２８.１；ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１５Ｎ_３Ｏ_２Ｂｒ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３１２.０３４８、測定値 ３１２.０３５４。

【0108】

アッペル塩の縮合：（Ｚ）−tert−ブチル ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート ＩＶの合成

【化18】

【0109】

オルト臭素化アミンＩＩＩ（５.０ｇ、１６.０ミリモル）、４，５−ジクロロ−１，２，３−ジチアゾリウムクロリド（７.３４ｇ、３５.２ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中懸濁液を、アルゴン雰囲気下、室温で攪拌した。室温で３時間攪拌した後、ピリジン（５.７ｍＬ、７０.５ミリモル）を加え、その混合物を室温で１時間再び攪拌し、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−石油エーテル、５：５）で精製し、予想される化合物ＩＶ（３.３ｇ、収率４６％）を橙色固体として得た；融点１４０−１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３６６、２９７７、２９３５、２２２７、１７１４、１５９７、１５７０、１５６０、１５０８、１３９２、１３６９、１２７０、１２３８、１１５６、１０５７、９７１、８５９、８４６、８０９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.６４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、７.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、１.４８（ｓ，９Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １６３.５、１５２.９、１４７.４、１４６.０、１４０.０、１２６.１、１２３.６、１１７.７、１１５.３、１１２.２、８０.４、２７.９；ＨＲＭＳ：Ｃ_１４Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_２Ｓ_２ＢｒＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４６.９３５２、測定値 ４４６.９３４０。

【0110】

アミノ基の脱保護：（Ｚ）−６−アミノ−２−ブロモ−３−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）ベンゾニトリル Ｖの合成

【化19】

【0111】

（Ｚ）−tert−ブチル ３−ブロモ−４−（４−クロロ−５Ｈ−１，２，３−ジチアゾール−５−イリデンアミノ）−２−シアノフェニルカルバメート ＩＶ（３.３ｇ、７.４ミリモル）および酢酸（１００ｍＬ）の混合物に、１１８℃で２時間、マイクロ波を照射した。冷却後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、所望の化合物Ｖ（２.８ｇ、定量的収率）を橙色固体として得た；融点１８８−１９８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４２１、３３４０、３２３１、２２２０、１７０１、１６４７、１５９６、１５７５、１４７３、１４０５、１２９１、１２５１、１１９２、１１３７、９７３、８６９、８４７、８０４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.５５（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５９.６、１５１.７、１４６.７、１３７.８、１２４.４、１１９.０、１１６.４、１１５.７、９７.２；ＨＲＭＳ：Ｃ_９Ｈ_５Ｎ_４Ｓ_２ＢｒＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４６.８８２８、測定値 ３４６.８８４６。

【0112】

６−アミノベンゾ［ｄ］チアゾール−２，７−ジカルボニトリル ＶＩにおける環化

【化20】

【0113】

イミンＶ（２.５ｇ、７.２ミリモル）、ヨウ化銅（２.７ｇ、１４.４ミリモル）のピリジン（５０ｍＬ）中懸濁液に、１３０℃（電源入力：４００Ｗ）で２０分間マイクロ波を照射した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃに溶かし、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）で精製し、予想される化合物ＶＩ（０.７９ｇ、収率５５％）を褐色固体として得た；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４３３、３３５０、３２５０、２２２５、１６５３、１５９３、１４８７、１４５１、１４１５、１３３０、１２９０、１２０６、１１６１、１１２８、８２１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.３１（ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）、７.１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５４.６、１４３.７、１４１.６、１３１.５、１３０.９、１１９.４、１１６.９、１１４.３、８３.６；ＨＲＭＳ：Ｃ_９Ｈ_３Ｎ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 １９９.００７８、測定値 １９９.００７６。

【0114】

（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−ジシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド ＶＩＩの合成

【化21】

【0115】

ＶＩ（０.４７ｇ、２.３４ミリモル）のジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６ｍＬ）中懸濁液にマイクロ波を７０℃（電源入力：６００Ｗ）で２分間照射した。冷却後、形成した褐色沈殿物を濾過し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ、予想される化合物７（０.４１ｇ、収率６８％）を褐色固体として得た；融点１８５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９３２、２９０１、２２２４、１６２２、１５６６、１５００、１４５０、１４１０、１３８７、１３６８、１２７２、１２２９、１１７３、１０９９、１０５８、９９５、９６４、９２８、８７４、８１９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.３Ｈｚ）、３.１５（ｓ，３Ｈ）、３.０７（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ １５７.３、１５６.５、１４５.９、１４０.２、１３３.０、１２９.３、１２０.３、１１６.６、１１３.３、９６.４、３４.３；ＨＲＭＳ：Ｃ_１２Ｈ_１０Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ２５６.０６５７、測定値 ２５６.０６４４。

【0116】

チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ−ｉｂの一般的合成操作
（Ｅ）−Ｎ'−（２，７−diシアノベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムイミドアミド ＶＩＩ（０.０５ｇ、０.１９ミリモル）および適切なアミン（０.２９ミリモル、１.５当量）の酢酸（２ｍＬ）中混合物に、マイクロ波を１１８℃（電源入力：６００Ｗ）で照射した。（ＴＬＣによる追跡で）完了時に、反応物を外界温度に冷却した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、予想される化合物 ＶＩＩＩａａ−ｉｂを得た。

【0117】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａａ

【化22】

【0118】

ＶＩＩおよび３−クロロ−４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：６４％；黄色固体；融点２５２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４５６、３０１５、２９７０、２９４６、２２２９、１６４２、１４４１、１１５３、１１２９、１０５１、９６８、９０３、８１７、７７４、６９５；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２３.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.３４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_７Ｎ_５ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５６.０１５６、測定値 ３５６.０１６７。

【0119】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｂａ

【化23】

【0120】

ＶＩＩおよび４−ブロモ−２−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：３０％；褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３２５、３０５３、２２３０、１６４９、１６１４、１５８２、１５５６、１４９９、１４６２、１３８０、１３５１、１２５０、１１５４、１１３２、１０５２、９６９、９０４、８７５、８１７；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１９.９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.５５−７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３８−７.２５（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９９.９６６８、測定値 ３９９.９６６２。

【0121】

９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｃａ

【化24】

【0122】

ＶＩＩおよび３−アミノベンゾニトリルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４０％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２４０、３１７１、３０８８、２２２８、１６２３、１５９１、１５５５、１５０９、１４６５、１３９３、１２７３、１２２９、１１４９、９６９、９１９、８２５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.５３（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_９Ｎ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３２９.０６０９、測定値 ３２９.０６００。

【0123】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｄａ

【化25】

【0124】

ＶＩＩおよび４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：２０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３４６、２９７７、２３６１、２２２７、１６４４、１６０９、１５８１、１５０３、１４６０、１３７７、１３５４、１３０３、１２３９、１１６４、１１２９、１０５１、１０３２、９７５、８２９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３３４.０７６３、測定値 ３３４.０７５８。

【0125】

９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｅａ

【化26】

【0126】

ＶＩＩおよび３，４，５−トリメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９４％；淡黄色固体；融点２３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２５５、３０８９、３００１、２９４７、２８３７、２２３０、１７３５、１６３７、１６１３、１５８１、１４９８、１４５８、１４１２、１３８１、１３５２、１３０７、１２７０、１２２９、１１９３、１１６５、１１２２、１０３７、１００２、９９１、９７０、９５２、８５２、８３０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０５（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.４６（ｓ，２Ｈ）、３.７７（ｓ，６Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９４.０９７４、測定値 ３９４.０９８７。

【0127】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｆａ

【化27】

【0128】

ＶＩＩおよび３，４−（メチレンジオキシ）アニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９：１）。収率：４９％；橙色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８９４、２２２６、１７３４、１７０６、１６４５、１６０９、１５８１、１５５５、１４９９、１４７１、１３７７、１３５４、１３０４、１２６４、１２３６、１２１１、１１８８、１１６２、１１２５、１０８６、１０３７、９７２、９３８、９２４、８５９、８２９、８０９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１４（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.７２（ｍ，１Ｈ）、６.０２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_９Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４８.０５５５、測定値 ３４８.０５６６。

【0129】

９−（４−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｇａ

【化28】

【0130】

ＶＩＩおよび２−ブロモ−３，４−（メチレンジオキシ）アニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：２１％；黄色固体、融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８８７、２２３３、１６３２、１６１０、１５８１、１５０１、１４８４、１４６５、１３７９、１３４８、１３０３、１２６７、１２３２、１１６１、１１１６、１０３４、９７０、９２９、８２９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２５（ｓ，１Ｈ）、６.８３（ｓ，１Ｈ）、６.０６（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_９Ｎ_５Ｏ_２ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ^＋）として，計算値 ４２５.９６６０、測定値 ４２５.９６４６。

【0131】

９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｈａ

【化29】

【0132】

ＶＩＩおよび１，４−ベンゾジオキサン−６−アミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：３３％；黄色固体；融点１８０−１９０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０５５、２９７８、２９３２、２８７５、２２３０、１７０９、１６３８、１６０９、１５７８、１４９６、１４６０、１３７６、１２９９、１２８１、１２３９、１２００、１１５１、１０６３、９１６、８８５、８１４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.８５（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.５６（ｍ，２Ｈ）、４.２５（ｓ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６２.０７１２、測定値 ３６２.０６９６。

【0133】

９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｉａ

【化30】

【0134】

ＶＩＩおよび３，４−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：７４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２６７、２８３９、２２２６、１６４４、１６１０、１５８３、１５０７、１４６０、１４４３、１３７９、１３０８、１２６０、１２２７、１２０１、１１６６、１１５０、１１２９、１０２０、９６７、９３５、８６１、８３９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３４（ｍ，１Ｈ）、７.７９（ｍ，１Ｈ）、７.７１（ｍ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.５４（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６４.０８６８、測定値 ３６４.０８５０。

【0135】

９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｊａ

【化31】

【0136】

ＶＩＩおよび４−アミノフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８０％；橙色固体；融点２３６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０７２、２２２５、１６４１、１６１５、１５７７、１５０３、１４６４、１３７８、１３５０、１３０７、１２３０、１２１２、１１５９、１０９７、９７２、８３２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０８（ｍ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.７９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３２０.０６０６、測定値 ３２０.０６１９。

【0137】

９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｋａ

【化32】

【0138】

ＶＩＩおよび５−アミノ−２−メトキシフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５４％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９２１、２８５１、２２２７、１７２４、１６４７、１６１６、１５８３、１５０９、１４６０、１３３４、１２８７、１２６３、１２１８、１１７２、１１４８、１１２０、１０３６、９７３、９５３、８６４、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.６５（ｍ，１Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５０.０７１２、測定値 ３５０.０７１５。

【0139】

９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｌａ

【化33】

【0140】

ＶＩＩおよび２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−アミンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。
収率：９５％；黄色固体；融点２１６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８９４、２８５３、２２２８、１６４３、１６０９、１５７９、１４８４、１４６７、１３７６、１３５３、１３０６、１２６９、１２１９、１１９２、１１６４、１１２３、９７８、９４１、８８１、８１４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｓ，１Ｈ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４６.０７６３、測定値 ３４６.０７６２。

【0141】

９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｍａ

【化34】

【0142】

ＶＩＩおよび４−クロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：８９％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８５０、２２２９、１６４３、１６０９、１５８３、１５５０、１４９１、１４８０、１４５７、１３７７、１３５５、１３０７、１２７０、１２１４、１１６４、１１３０、１０９２、１０１０、９８０、８３１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３３８.０２６７、測定値 ３３８.０２７４。

【0143】

９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｎａ

【化35】

【0144】

ＶＩＩおよび３，４−ジクロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：４２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８５１、２２２５、１６４４、１６１２、１５７９、１４５６、１３７８、１３５５、１３０８、１２７０、１２４１、１１６８、１１２２、１０２６、９７１、８７９、８３４、８１６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.３０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６３−７.５３（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＣｌ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７１.９８７７、測定値 ３７１.９８８２。

【0145】

９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｏａ

【化36】

【0146】

ＶＩＩおよび３−エチニルアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：８４％；黄色固体；融点１８２ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９５、３０６２、２８４６、２２２５、１６４２、１６１２、１５８１、１５６６、１４５８、１４０４、１３７６、１３４８、１３０６、１２６３、１２２９、１１６５、１１４８、１１２６、９７１、９１０、８８８、８３５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｍ，１Ｈ）、４.１７（ｓ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１０Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３２８.０６５７、測定値 ３２８.０６５９。

【0147】

９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｐａ

【化37】

【0148】

ＶＩＩおよび６−アミノベンゾイミダゾールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ ８：２）。収率：９８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０８４、２２２６、１６１５、１５５７、１４６４、１３７６、１３４７、１２４８、１１４７、９６７、９３９、８０９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１５−８.１０（ｍ，２Ｈ）、８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１０Ｎ_７Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４４.０７１８、測定値 ３４４.０７０５。

【0149】

９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｑａ

【化38】

【0150】

ＶＩＩおよび４−アミノ−２−ニトロフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：６０％；褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３３４、３０８１、２９２６、２２２５、１６２７、１５９１、１５６９、１５２５、１４６５、１４１９、１３９５、１３０５、１２３７、１１７１、１１３２、１０７０、９６６、９３０、８３４、８１９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.２８（ｍ，１Ｈ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６５.０４５７、測定値 ３６５.０４４１。

【0151】

９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｒａ

【化39】

【0152】

ＶＩＩおよび２，４−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：５９％；橙色固体；融点２５５−２５７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４０１、３０８１、２９４８、２８３７、２２３３、１６００、１５６５、１５４０、１５２５、１５０５、１４４３、１４１７、１３２９、１２７８、１２３１、１２０３、１１５９、１１３２、１０８８、１０３０、９５９、９１５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９５（ｍ，１Ｈ）、６.６７（ｓ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６４.０８６８、測定値 ３６４.０８５６。

【0153】

９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｓａ

【化40】

【0154】

ＶＩＩおよび３，５−ジメトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２４２、２９４０、２８３７、２２２３、１７１１、１６４７、１５７８、１４５５、１４１９、１３８３、１３５７、１３０６、１２６５、１２０５、１１４４、１０５８、１０４６、９６８、９４３、９１７、８３３、８０６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.３１（ｍ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６４.０８６８、測定値 ３６４.０８５６。

【0155】

９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｔａ

【化41】

【0156】

ＶＩＩおよびアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：６７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３９５、３０５７、２２２８、１７３１、１６４４、１６０８、１５７７、１４９１、１４５９、１３７８、１３５２、１３０１、１２５５、１２１４、１１４７、１１２８、１１０６、１０７１、９６７、８９６、８２７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３０４.０６５７、測定値 ３０４.０６５７。

【0157】

９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｕａ

【化42】

【0158】

ＶＩＩおよび４−トルイジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０１６、２８５３、２２２８、１７３１、１６４１、１６０５、１５８１、１５５４、１５０５、１４５８、１３７６、１３５３、１３０４、１２６８、１２１５、１１６５、１１３０、９７６、８３１、８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２０−７.１７（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３１８.０８１３、測定値 ３１８.０８１１。

【0159】

９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｖａ

【化43】

【0160】

ＶＩＩおよび４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０４９、２８４０、２２２６、１７２２、１６４３、１６１０、１５８１、１５５７、１５０２、１３７７、１３５５、１３０５、１２６９、１２２７、１２０８、１１６６、１１３０、１０９０、９８１、８４６、８２９、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.３１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６−７.０８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_５ＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３２２.０５６３、測定値 ３２２.０５５１。

【0161】

９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｗａ

【化44】

【0162】

ＶＩＩおよび２−ブロモ−４−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、９５：５）。収率：４４％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０６８、２８５３、２２２８、１７３６、１６４４、１６１１、１５８２、１４９７、１４７４、１４５９、１３８０、１３５３、１３０９、１２５２、１１８８、１１７１、１１２７、１０５０、１０３１、９８０、８８１、８６０、８２６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１９.３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ） ７.２４−７.１７（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９９.９６６８、測定値 ３９９.９６７５。

【0163】

９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｘａ

【化45】

【0164】

ＶＩＩおよび２−フルオロ−４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：８５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８４４、２２２６、１７３１、１６４９、１６１３、１５８３、１５０７、１４９３、１４６０、１４４５、１３７９、１３５６、１３０５、１２６３、１２１２、１１６８、１１５３、１１２９、１０９０、１０２７、９８０、９４７、８４１、８３０、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.０２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１１Ｎ_５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５２.０６６８、測定値 ３５２.０６５８。

【0165】

９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｙａ

【化46】

【0166】

ＶＩＩおよび４−アミノベンゾニトリルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９３、２２２５、２２１８、１７２２、１６２８、１５９０、１５６２、１４９５、１４６１、１３８７、１２６１、１２２８、１１３２、９６６、８４７、８１４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_９Ｎ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３２９.０６０９、測定値 ３２９.０６１２。

【0167】

９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｚａ

【化47】

【0168】

ＶＩＩおよび４−クロロ−２−フルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：５６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２２３１、１６３８、１６１４、１５８３、１４７６、１４１３、１３８０、１３５６、１３０９、１２７３、１２００、１１７０、１１２０、９８２、９０１、８３８、８２０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５６.０１７３、測定値 ３５６.０１６０。

【0169】

９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩａｂ

【化48】

【0170】

ＶＩＩおよび２，４−ジクロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０６３、２２３１、１７３６、１６４４、１６１１、１５７７、１４５９、１３８０、１３５５、１３１０、１２４２、１１７３、１０９８、１０５１、９８３、８３０、８１８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＣｌ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７１.９８７７、測定値 ３７１.９８７７。

【0171】

９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｂｂ

【化49】

【0172】

ＶＩＩおよび３−ニトロ−４−メトキシアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６１％；黄色固体；融点２００−２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２２２６、１６４４、１５２３、１４５９、１３４６、１２６７、１１９１、１１５５、１０７５、１０１５、９７０、９２８、８９０、８２２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｓ，２Ｈ）、７.３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１１Ｎ_６Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７９.０６１３、測定値 ３７９.０６１４。

【0173】

９−（４−tert−ブチルベンジルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｃｂ

【化50】

【0174】

ＶＩＩおよび４−tert−ブチルアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：９９％；黄色固体；融点１５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５８、２２３５、１６９３、１６４９、１５８２、１５０５、１４６６、１４０８、１３４９、１２８８、１２１９、１１５５、１１２５、９８９、９６８、８９４、８３１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_５Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６０.１２８３、測定値 ３６０.１２７３。

【0175】

９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｄｂ

【化51】

【0176】

ＶＩＩおよび３−クロロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：７４％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８４９、２２２６、１６４３、１６１１、１５７７、１４６１、１３７７、１３５４、１３０６、１２１８、１１６１、１１２８、１０７０、９７４、８７５、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４０−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.１１（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_５ＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３３８.０２６７、測定値 ３３８.０２５９。

【0177】

９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｅｂ

【化52】

【0178】

ＶＩＩおよびＮ，Ｎ−ジメチル−ｐ−フェニレン−ジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：２５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９３、２２２８、１６０９、１５７２、１５２３、１４６０、１３６８、１２７４、１２２９、１２０４、１１８８、１１６３、１１４１、１０５８、１００９、９４８、８４２、８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１６（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.００（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４７.１０７９、測定値 ３４７.１０６６。

【0179】

９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｆｂ

【化53】

【0180】

ＶＩＩおよび４−（ピロリジン−１−イル）アニリンルより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、８：２）。収率：４８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３０３、２８４２、２２３３、１７０９、１６２９、１６１３、１５８３、１５２２、１４６６、１３８８、１３４７、１２７５、１２１９、１１８５、１１６６、１０６０、１０１４、９８９、８２８、８０９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、３.１７（ｍ，４Ｈ）、１.９９（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１７Ｎ_６Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７３.１２３５、測定値 ３７３.１２１８。

【0181】

９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｇｂ

【化54】

【0182】

ＶＩＩおよび２，４−ジフルオロアニリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２２２８、１６４５、１６１１、１５８３、１５５７、１４８８、１４６０、１３７８、１３５７、１３１１、１２７６、１２６０、１１７２、１１３８、１０９１、９６２、８５４、８３１、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１７.６、−１１８.７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５−７.２４（ｍ，２Ｈ）、７.０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_８Ｎ_５ＳＦ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４０.０４６８、測定値 ３４０.０４５８。

【0183】

９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｈｂ

【化55】

【0184】

ＶＩＩおよび４−アミノ−２−フルオロフェノールより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：５８％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３７５、２２２８、１７３１、１６４９、１６１９、１５７８、１５１２、１４７０、１３７３、１３４７、１２９２、１２４１、１２０４、１１５０、１１１１、９７８、９４３、８５６、８３６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１３６.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９７−６.８１（ｍ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_９Ｎ_５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３３８.０５１２、測定値 ３３８.０５１６。

【0185】

９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＶＩＩＩｉｂ

【化56】

【0186】

ＶＩＩおよび４−アミノベンゾトリフルオリドより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）。収率：６１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８５１、２２２９、１６４９、１６０４、１５８２、１５１２、１４５７、１３８２、１３１８、１２７２、１２５２、１２２１、１１６５、１１１７、１１０１、１０６２、１０１１、９７９、８６３、８３０；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −６０.０１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、７.３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_９Ｎ_５ＳＦ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７２.０５２９、測定値 ３７２.０５３５。

【0187】

Ｎ−メチル化−チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸａ−ｃの一般的合成操作

【0188】

ヨウ化メチル（０.９０ミリモル）をカルボニトリル ＶＩＩＩｉａ、ＶＩＩＩｄａ、ＶＩＩＩｈａ（０.６０ミリモル）および水素化ナトリウム（０.９０ミリモル、鉱油中６０％分散液）のジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中攪拌懸濁液に滴下した。混合物を０℃で１時間、ついで室温で２時間攪拌した。冷却後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−酢酸エチル、１：９）で精製し、ＩＸａ−ｃを得た。

【0189】

９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸａ

【化57】

【0190】

カルボニトリル ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７４％；橙色固体；融点２２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０４０、２９８８、２９５７、２８２８、２２２５、１６２１、１５５３、１５０１、１４４２、１４０９、１３９２、１３６６、１２５５、１２２７、１２０１、１１７３、１１４２、１１２３、１０２３、９３６、８７２、８０３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２９（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、７.０８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２.１Ｈｚ、Ｊ_２＝８.７Ｈｚ）、６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.７７（ｍ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７８.１０２５、測定値 ３７８.１００８。

【0191】

９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸｂ

【化58】

【0192】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０７３、２９４９、２９０８、２８３５、２２２５、１６１５、１５５１、１４９７、１４８１、１４６１、１４５２、１４３６、１３６２、１２３５、１１５３、１０６０、１０３１、９７４、８３９、８２５、８０１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４８.０９１９、測定値 ３４８.０９０８。

【0193】

９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボニトリル ＩＸｃ

【化59】

【0194】

カルボニトリル ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３０％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４２２、２９３２、２８７５、２２２０、１６１２、１５４７、１４８７、１４５５、１３６０、１２９９、１２５３、１２０１、１１４９、１０６５、９１４、８７７、８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２８（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、６.９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２.４Ｈｚ、Ｊ_２＝８.７Ｈｚ）、６.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３４８.０９１９、測定値 ３４８.０９０８。

【0195】

２−置換のチアゾロ−［５，４−ｆ］キナゾリンの合成方法

【0196】

１）アミジン １〜３４の一般的合成操作

【0197】

カルボニトリル（１ミリモル）および適切なアミン（１.２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌混合物を、アルゴン下、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミジン １〜３６を得た。

【0198】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １

【化60】

【0199】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：７１％；黄色固体；融点１５８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５６、２８１６、１７９７、１６１４、１５６１、１４８５、１２５６、１１９９、１１１３、１０６９、９６６、９１６、８１６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１９.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.８７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｍ，１Ｈ）、３.７８−３.７５（ｍ，４Ｈ）、３.５２（ｍ，２Ｈ）、２.７６−２.７２（ｍ，２Ｈ）、２.６０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_７ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４８６.１２７９、測定値 ４８６.１２９２。

【0200】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２

【化61】

【0201】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：８２％；橙色固体；融点１４７℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９２８、２３６１、１５７２、１４８３、１３８０、１２５５、１２０１、１１２１、１０８６、１０５１、９６４、８７９、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ −１２３.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.５０（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.４９（ｍ，４Ｈ）、１.６３−１.５８（ｍ，４Ｈ）、１.４８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４８４.１４８６、測定値 ４８４.１５０１。

【0202】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３

【化62】

【0203】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６９％；橙色固体；融点１６６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３８１、３１４６、２９６５、２８０３、１６４１、１６１７、１５６２、１４８６、１３８３、１３４１、１２５３、１２００、１１２７、１０５０、９６５、８７６、８１６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２５.６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１５−７.１２（ｍ，１Ｈ）、３.４５（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４７０.１３３０、測定値 ４７０.１３４０。

【0204】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ４

【化63】

【0205】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；淡黄色固体；融点１７３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２２４、３０３８、２９５０、２８６１、２８２４、２７７３、１６１８、１５６０、１４８８、１３８６、１３２３、１２５４、１１９５、１１２７、１０８６、１０５２、９６７、８１６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２５.５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２９（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１０−７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.６４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、３.２７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.８０（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４４.１１７３、測定値 ４４４.１１５５。

【0206】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ５

【化64】

【0207】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；橙色固体；融点１４０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９５、２９６９、２８１２、１６７１、１６１８、１５６０、１４８９、１３８６、１３４６、１２５４、１１９６、１１２７、１０５２、９６６、８１７；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２５.３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２９−７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、２.９０−２.８３（ｍ，２Ｈ）、２.７７−２.７４（ｍ，４Ｈ）、１.１７−１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_７ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４７２.１４８６、測定値 ４７２.１５０２。

【0208】

Ｎ−ベンジル−９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ６

【化65】

【0209】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６９％；黄色固体；融点２３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０５７、１７２５、１６３９、１４９０、１３７７、１３４１、１２５２、１２０２、１１５１、１１２１、１０８６、１０５０、９６５、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２５.３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３５−７.１７（ｍ，５Ｈ）、７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１７Ｎ_６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４６３.０９０８、測定値 ４６３.０９１６。

【0210】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ７

【化66】

【0211】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４３％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４１１、３０５１、１６６３、１６２３、１５５９、１４８８、１３８３、１２５４、１２０２、１１５０、１０５１、９６６、８１９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２５.９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０−７.２１（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.３９（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０１.０７５１、測定値 ４０１.０７４２。

【0212】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ８

【化67】

【0213】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８５％；黄色固体；融点１９０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３７４、２９７５、２３６１、１６４５、１５８５、１３８１、１２６５、１２２７、１０９０、１０５３、９７３、９１６、８８２、８２５；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２６（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.１６（ｍ，１Ｈ）、３.６６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.４８−３.４２（ｍ，２Ｈ）、２.６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.６１（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_７ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５３０.０７７４、測定値 ５３０.０７８２。

【0214】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ９

【化68】

【0215】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：７２％；黄色固体；融点１４３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３４０、２９７５、２９３０、２３６１、１６１５、１５６１、１４７６、１３８０、１３４８、１２６２、１１９７、１１５３、１１１４、１０５２、８８１、８２１；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ −１２３.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５０−７.４５（ｍ，１Ｈ）、７.２９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１２−７.０６（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５２８.０９８１、測定値 ５２８.０９８６。

【0216】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １０

【化69】

【0217】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。
フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６４％；橙色固体；融点１２８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２７４、３０５８、２９４０、２８６１、２８２２、２７７３、１６１８、１５６０、１４７８、１３８０、１３４１、１２６２、１１９７、１１５５、１１１２、１０３８、９６５、８８１、８２３；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２２.３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１−７.３６（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.７６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.３７（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４８８.０６６８、測定値 ４８８.０６８８。

【0218】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １１

【化70】

【0219】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８６％；橙色固体；融点８８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９６５、２３６０、１７９３、１６１９、１５２０、１４７７、１３７８、１２６５、１１９８、１０６７、９６６、８８０、８２２；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２２.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.５８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.８２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.６８（ｍ，４Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５１６.０９８１、測定値 ５１６.０９８８。

【0220】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １２

【化71】

【0221】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６８％；橙色固体；融点１３９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９６８、２３６１、１５６３、１４７６、１３８０、１２６２、１２２３、１０６７、９６５、８８０、８２２；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２３.６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５−７.２９（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.８７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.６Ｈｚ）、２.６９（ｍ，４Ｈ）、１.８９（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５１４.０８２５、測定値 ５１４.０８２５。

【0222】

Ｎ−ベンジル−９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １３

【化72】

【0223】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６８％；黄色固体；融点１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９６４、２９０３、２３６０、１８１５、１６１４、１４７７、１３７９、１２６２、１１５３、１１１３、１０６９、９６６、８８０、８２１；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３（ｍ，３Ｈ）、７.３９−７.３０（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１７Ｎ_６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５０７.０４０３、測定値 ５０７.０４１２。

【0224】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １４

【化73】

【0225】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４０％；橙色固体；融点２２２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２７０、３１５４、３０６１、２９２３、１６３４、１５８４、１５１９、１４９２、１４１０、１３４６、１２９１、１２２６、１２０１、１１５２、１１１６、１０４９、９６４、８８１、８６３、８３１；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２１.６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２８−７.１９（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.１１（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４５.０２４６、測定値 ４４５.０２６４。

【0226】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−イソプロピルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １５

【化74】

【0227】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびイソプロピルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６０％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３２６、３１４４、２９６２、２８６４、２４６０、１６４３、１５８５、１５３０、１４９８、１４８２、１４０６、１３８４、１３５１、１３０６、１２５８、１２２６、１１７３、１１５０、１１２１、１０６２、９６７、８８０、８２４；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２２.３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.６４（ｓ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１７Ｎ_６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５９.０４０３、測定値 ４５９.０３８２。

【0228】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １６

【化75】

【0229】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよび４−フルオロベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２８％；淡黄色固体；融点１５０−１６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４０３、３１６５、２８５３、１６１７、１５９６、１５７０、１５０９、１４７８、１４１３、１３８２、１３５０、１３００、１２６２、１２２４、１１８１、１１５２、１１１２、１０８５、９６２、８７９、８１５；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１１８.５、−１２２.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４６−７.３１（ｍ，４Ｈ）、７.１５−７.０２（ｍ，３Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_６ＳＢｒＦ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５２５.０３０９、測定値 ５２５.０３０３。

【0230】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １７

【化76】

【0231】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよび３−フルオロベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２４％；橙色固体；融点１６８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１６５、３０５０、２９２６、２８５３、２３５５、１６１８、１５９４、１５２３、１４７９、１４４６、１４０９、１３８２、１３５０、１３０６、１２６３、１１８５、１１１３、１０８８、１０６７、９６２、８７９、８３４、８１１；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１１５.６、−１２２.２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１−７.３１（ｍ，３Ｈ）、７.２５（ｍ，１Ｈ）、７.１９−７.１１（ｍ，２Ｈ）、６.９６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_１６Ｎ_６ＳＢｒＦ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５２５.０３０９、測定値 ５２５.０３１７。

【0232】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １８

【化77】

【0233】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよびシクロヘキサンメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６０％；黄色固体；融点２２６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９２２、２８４８、２５１９、１６４３、１５９８、１５２９、１５０１、１４７７、１４４７、１４１４、１３８３、１３５０、１３０７、１２５８、１１９８、１１５８、１１２３、１０６２、１００５、９６６、８７９、８３５、８２２；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２２.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、３.１５（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.８９−１.８５（ｍ，４Ｈ）、１.２６−１.２３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_６ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５１３.０８７２、測定値 ５１３.０８９６。

【0234】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド １９

【化78】

【0235】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａおよび４−ピコリルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：１７％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１６５、３０５０、２９２５、２８４３、１６４４、１６０７、１５０３、１４７９、１４１８、１３８２、１３１１、１２６３、１２２４、１１９９、１１５４、１１１２、１０６３、１００２、９６５、８８１、８２６；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ −１２３.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.５１（ｍ，２Ｈ）、７.３９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、７.１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_１６Ｎ_７ＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ５０８.０３５５、測定値 ５０８.０３６１。

【0236】

９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２０

【化79】

【0237】

カルボニトリル ＶＩＩＩｃａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：５６％；黄色固体；融点１８３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０５１、２９２２、２２３４、１６４６、１５７２、１３０７、１２６２、１１４０、１０７２、９７１、９１５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７４−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝４.５Ｈｚ）、３.５２−３.４８（ｍ，２Ｈ）、２.７３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）、２.６０（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_８ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５９.１７１６、測定値 ４５９.１７１３。

【0238】

９−（３−シアノフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２１

【化80】

【0239】

カルボニトリル ＶＩＩＩｃａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：３８％；黄色固体；融点１５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９２３、２８５３、２３６０、２２２６、１５５０、１４７２、１３７８、１２５９、１２２８、１０７４、９６６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.７４−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.６４−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.４７−７.４４（ｍ，１Ｈ）、３.５４（ｍ，２Ｈ）、２.６７（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.７Ｈｚ）、２.５４（ｍ，４Ｈ）、１.６６−１.６０（ｍ，４Ｈ）、１.４９（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_８Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５７.１９２３、測定値 ４５７.１９３３。

【0240】

Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２２

【化81】

【0241】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５３％；黄色固体；融点１５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９４５、２８２７、２７７３、１６４３、１６１４、１５７２、１５０５、１４６４、１３７９、１３４１、１２３７、１１７７、１０３３、９６２、８３２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８１（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７０（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.３４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４２２.１７６３、測定値 ４２２.１７６６。

【0242】

Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２３

【化82】

【0243】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：５０％；黄色固体；融点１０３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９６７、２８３２、１６４１、１６１４、１５７２、１５０７、１３７８、１３４１、１２８５、１２３７、１１７８、１０８６、１０３４、９６２、８３４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.８６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７１（ｑ，４Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.１１（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２８Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５０.２０７６、測定値 ４５０.２０５８。

【0244】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２４

【化83】

【0245】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４７％；橙色固体；融点１３４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５７、２７９８、１６４３、１６１５、１５７３、１５０４、１３７９、１３４１、１２８４、１２３７、１１４７、１０８６、１０３３、９６２、８８０、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.８８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４８.１９２０、測定値 ４４８.１９２６。

【0246】

Ｎ−ベンジル−９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２５

【化84】

【0247】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２８％；黄色固体；融点１３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３６２、３０２８、２８３２、１６４０、１５９８、１５７２、１５０９、１３７７、１３５６、１２９９、１２３８、１１７７、１０８４、１０３０、９６２、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３５（ｍ，４Ｈ）、７.２６（ｍ，３Ｈ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２１Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４１.１４９８、測定値 ４４１.１５０７。

【0248】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２６

【化85】

【0249】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４１％；黄色固体；融点１３１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３６２、３１７５、２９２０、２８５２、１６４３、１５６７、１５０４、１４６９、１３８６、１２３４、１１１１、１０３２、９６４、８３６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｍ，４Ｈ）、３.４８（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.６２（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４６４.１８６９、測定値 ４６４.１８７４。

【0250】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２７

【化86】

【0251】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：４３％；黄色固体；融点１３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９３３、２８５２、１６４０、１６１３、１５７２、１５０７、１３７６、１３４９、１３０２、１２８３、１２３７、１１５５、１１２４、１０３５、９６２、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.８２（ｓ，３Ｈ）、３.４９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.７３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、２.５６（ｍ，４Ｈ）、１.６６（ｍ，４Ｈ）、１.５２（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２８Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４６２.２０７６、測定値 ４６２.２０９８。

【0252】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２８

【化87】

【0253】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａおよびジメチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６７％；淡黄色固体；融点１５２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１３９、２９２４、１６８１、１６４４、１５７１、１５０９、１３８３、１３４７、１２８６、１２３７、１１７６、１０３１、９６６、８３４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）、３.１３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７９.１３４１、測定値 ３７９.１３３３。

【0254】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリノエチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ２９

【化88】

【0255】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルモルホリンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４１％；黄色固体；融点１６９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３２４、２９６５、２９０１、２８６１、２８１２、１６４１、１６１６、１５８７、１５０３、１４６８、１３８２、１３５３、１３０４、１２７１、１２３２、１１８０、１１４８、１１１４、１０６７、１０３６、９６９、９３５、８３９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７４（ｓ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９６（ｓ，２Ｈ）、３.７４（ｍ，４Ｈ）、３.５５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６１（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４７８.１６６１、測定値 ４７８.１６４９。

【0256】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３０

【化89】

【0257】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルピペリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、３：７）。収率：３４％；黄色固体；融点１７０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３５０、２９３６、２７７３、２４８２、２０６１、１６４１、１６１３、１５８５、１５０３、１４６２、１３７４、１３３７、１３０４、１２２９、１１７６、１１４１、１１２１、１０３７、９８３、９６２、９３１、８５５、８３２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９９（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.７１（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.５７（ｍ，４Ｈ）、１.６４（ｍ，４Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４７６.１８６９、測定値 ４７６.１８８３。

【0258】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３１

【化90】

【0259】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよびＮ−アミノエチルピロリジンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：４８％；黄色固体；融点１７２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９０６、２８０３、１６４３、１６１４、１５７３、１５００、１４６７、１３７７、１３４７、１３０５、１２６５、１２２８、１１７５、１１２１、１０３６、９６６、９３３、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、３.４６（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８５（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６７（ｍ，４Ｈ）、１.８３（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２４Ｎ_７Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４６２.１７１２、測定値 ４６２.１７３６。

【0260】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−ベンジルチアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３２

【化91】

【0261】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよびベンジルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：２１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８８６、２４４７、１６４１、１５９７、１４９７、１４６６、１４１３、１３８４、１３５３、１３０７、１２６６、１２２９、１１７８、１１２２、１１０５、１０３６、９６７、９３４、８６１、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｍ，４Ｈ）、６.７５（ｍ，３Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９７（ｓ，２Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５５.１２９０、測定値 ４５５.１２８７。

【0262】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３３

【化92】

【0263】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよび２−ジメチルアミノエチルアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：１０％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３９１、２９２３、２８５２、１６４３、１６１５、１５３８、１４９８、１４６７、１３８３、１３４６、１３０２、１２６３、１２２９、１１７８、１１１８、１０３５、９６５、９３３、８５６、８３５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９０（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９１（ｓ，２Ｈ）、３.４３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.３３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_７Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４３６.１５５６、測定値 ４３６.１５４９。

【0264】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシイミドアミド ３４

【化93】

【0265】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａおよびジエチルエチレンジアミンより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：６６％；黄色固体；融点１４４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３３３、２９７０、２９２０、２８３２、１６４１、１６１４、１５８５、１５０２、１４６３、１４２１、１３７８、１３４８、１３０３、１２３１、１１７９、１１４５、１１２２、１０８８、１０３７、９６５、９３３、８５８、８３１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.８９（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）、６.７５（ｓ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、３.４２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.８３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２.６８（ｑ，４Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１.１０（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４６４.１８６９、測定値 ４６４.１８９６。

【0266】

２）アミド ３５〜４０の一般的合成操作

【0267】

カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＨ（２.５Ｎ溶液、５０μＬ）のブタノール（２.５ｍＬ）中攪拌混合物にマイクロ波を１１７℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、アミド ３７〜４３を得た。

【0268】

９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３５

【化94】

【0269】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４５３、１６８４、１６２４、１６０１、１５７６、１５３４、１５０６、１４８７、１３７６、１３４８、１２８２、１２６０、１２０９、１１２４、１０８５、１０５７、９９３、９６９、８２５、８１０；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２９.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.２６−８.２１（ｍ，２Ｈ）、８.１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.１８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７４.０２７９、測定値 ３７４.０２８０。

【0270】

９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３６

【化95】

【0271】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ １６８２、１６４５、１６１５、１５７５、１５５７、１４８６、１３４７、１２５４、１２００、１１５８、１１１８、１０７４、９９３、９６７、９４１、８６５、８１９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４１７.９７６９、測定値 ４１７.９７６９。

【0272】

９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３７

【化96】

【0273】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２１３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４０９、１６９１、１６３８、１６００、１５７２、１５０９、１４３１、１３８０、１３４９、１３２５、１３０１、１２３７、１１７７、１１２３、１０８５、１０３２、９６４、８３５、８１４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５２.０８６８、測定値 ３５２.０８７９。

【0274】

９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３８

【化97】

【0275】

カルボニトリル ＶＩＩＩｅａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４６６、２９３８、１６９２、１６４１、１５８２、１５０３、１４１３、１３５２、１３０６、１２２５、１１２３、１００３、９５２、８２６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.５９（ｍ，２Ｈ）、３.８５（ｓ，６Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４１２.１０８０、測定値 ４１２.１０７６。

【0276】

９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ３９

【化98】

【0277】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：３１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９１、２９１５、１６４８、１５７６、１５３２、１４９７、１４７６、１３７６、１３５１、１３２３、１２７２、１１９１、１１０４、１０３５、９６５、９２３、８３０、８１５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.０５−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.３７−７.３１（ｍ，１Ｈ）、６.９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２Ｈｚ、Ｊ_２＝９Ｈｚ）、６.７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２Ｈｚ、Ｊ_２＝９Ｈｚ）、５.８８（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６６.０６６１、測定値 ３６６.０６５８。

【0278】

９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ４０

【化99】

【0279】

カルボニトリル ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：５％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４４２、３２７５、２９３２、２８３３、１６３８、１５８２、１５０４、１４６３、１３７７、１２６０、１２２６、１１２６、１０２３、９６６、９３４、８４８、８０３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０３（ｍ，２Ｈ、ＮＨ_２）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８１（ｍ，２Ｈ、ＮＨ_２）、３.７６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８２.０９７４、測定値 ３８２.０９５８。

【0280】

３）イミダゾリン：Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４１の合成

【化100】

【0281】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａ（０.１４ミリモル）およびエチレンジアミン（５.６ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（７ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１１６℃で３０分間照射した。該混合物をジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を減圧中で除去し、予想される化合物４１（３１.１ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９２４、１６２９、１５８７、１４９３、１３４９、１２８６、１２５８、１２０５、１１４９、１０８０、１０５２、９６６、８８３、８３６、８１４；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２５.６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５８−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３６−７.２１（ｍ，１Ｈ）、３.６９（ｓ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_６ＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９９.０５９５、測定値 ３９９.０６０２。

【0282】

４）オキサゾール：２−（４，５−ジヒドロオキサゾール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−９−アミン ４２の合成

【化101】

【0283】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａ（０.１５ミリモル）およびエタノールアミン（６.０ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１７０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、８：２）で精製し、予想される化合物４２（４９.０ｍｇ、収率８７％）を橙色固体として得た；融点１６２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１５０、１６３９、１６１７、１５７１、１５００、１３７６、１２３６、１１６６、１０３０、９６７、８２５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.８６−３.８１（ｍ，５Ｈ） ３.５９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝５.４Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７８.１０２５、測定値 ３７８.１０２４。

【0284】

５）イミデート ４３〜８０の一般的合成操作

【0285】

カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＣＨ_３（ＭｅＯＨ中０.５Ｍ溶液、１３０μＬ）のメタノール（４ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を６５℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、イミデート ４３〜８０を得た。

【0286】

メチル ９−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４３

【化102】

【0287】

カルボニトリル ＶＩＩＩａａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９８％；橙色固体；融点２１２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ １６４２、１５５９、１４７９、１３５２、１２６０、１２０１、１１５６、１０７３、９４２、８１７；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２６.９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｍ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.２７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８８.０４３５、測定値 ３８８.０４４７。

【0288】

メチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４４

【化103】

【0289】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：９４％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５０、１６３８、１６１７、１５９５、１５５５、１５０７、１４７９、１４３４、１３９８、１３５２、１３２５、１２８８、１２２４、１１９７、１１５９、１１１５、１０７０、９８８、９６５、９４２、８８２、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１９.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｍ，１Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４３１.９９３０、測定値 ４３１.９９３７。

【0290】

メチル ９−（４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４５

【化104】

【0291】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、５：５）。収率：８２％；橙色固体；融点２４１℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２８３３、２３５４、１６４４、１６１４、１５６７、１５０４、１４３９、１３９７、１３７３、１３４９、１３２５、１２８６、１２４０、１２１５、１１８１、１１５５、１１０４、１０６９、１０３３、９６５、９３５、８５９、８３２、８１４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９８（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６６.１０２５、測定値 ３６６.１０３４。

【0292】

メチル ９−（（４−メトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４６

【化105】

【0293】

カルボニトリル ＩＸｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：９３％；黄色固体；融点２４８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２６７、３０５７、２９２９、２８３７、１７３６、１６５４、１６１３、１５５５、１４９３、１４３４、１４０４、１３６９、１３３０、１２６８、１２４０、１２１９、１１４６、１１００、１０５８、１０３３、９８２、９３９、８８６、８３５、８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ_４） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１８（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）、３.７３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８０.１１８１、測定値 ３８０.１１７９。

【0294】

メチル ９−（７−ブロモベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４７

【化106】

【0295】

カルボニトリル ＶＩＩＩｇａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２４８、２９１９、２４０６、１６４７、１６１７、１５７５、１５６０、１５１９、１５０４、１４８７、１４２４、１３７５、１３３４、１３００、１２６４、１１７８、１１４７、１１１４、１０３６、９６０、９２５、８４３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、６.７７（ｓ，１Ｈ）、５.０６（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_３ＳＢｒ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５７.９９２２、測定値 ４５７.９９３７。

【0296】

メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４８

【化107】

【0297】

カルボニトリル ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：９２％；黄色固体；融点２３２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８７、２９０２、１６４８、１６１７、１５７５、１５２８、１４９９、１４８３、１４５２、１４３２、１３８５、１３２２、１２７２、１１９６、１１２５、１０４３、９３６、８８５、８３４、８１７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.７４（ｍ，１Ｈ）、６.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）、５.９６（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８０.０８１７、測定値 ３８０.０８０５。

【0298】

メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４９

【化108】

【0299】

カルボニトリル ＶＩＩＩｈａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８０％；黄色固体；融点１９４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３５７５、３０６３、１６４７、１５７８、１４９９、１４３９、１３４７、１３０２、１２４１、１１９９、１１５６、１１２２、１０６２、９４８、９１５、８３６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.６７（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９４.０９７４、測定値 ３９４.０９５４。

【0300】

メチル ９−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５０

【化109】

【0301】

カルボニトリル ＩＸｃより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：６６％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９８、２９７３、２８７５、１６４２、１６２０、１５５５、１４８４、１４３５、１４０８、１３６０、１２９８、１２７３、１２４２、１２０３、１１６２、１１４６、１０６５、９３９、８７８、８４７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.８３（ｍ，２Ｈ）、４.２４（ｓ，４Ｈ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０８.１１３０、測定値 ４０８.１１１１。

【0302】

メチル ９−（３，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５１

【化110】

【0303】

カルボニトリル ＶＩＩＩｉａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８９％；黄色固体；融点２１８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８９、２９２１、２８５２、１６５１、１６１３、１５８３、１５０５、１４６６、１４３２、１３７６、１３４８、１３０９、１２６１、１２２６、１１９５、１１６４、１１４６、１１２８、１０７５、１０２７、９６８、９４５、９２４、８５４、８３２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９２（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２.１Ｈｚ、Ｊ_２＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７６（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９６.１１３０、測定値 ３９６.１１１９。

【0304】

メチル ９−（（３，４−ジメトキシフェニル）（メチル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５２

【化111】

【0305】

カルボニトリル ＩＸａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）。収率：７３％；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９８、２９８６、２８３２、１６４４、１６１９、１５５５、１４９２、１４３４、１３６１、１２５３、１２２８、１１６２、１１４２、１１２７、１０６９、１０２６、９５３、９２７、８３２、８００；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.１Ｈｚ）、６.９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ_１＝２.１Ｈｚ、Ｊ_２＝８.４Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７５（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９６.１１３０、測定値 ３９６.１１１９。

【0306】

メチル ９−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５３

【化112】

【0307】

カルボニトリル ＶＩＩＩｊａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８１％；黄色固体；融点１９６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５３、２８５２、１６４４、１６１９、１５７３、１５０８、１４７７、１３７２、１３２６、１２３５、１１６４、１１００、１０７７、９６８、９４０、８３５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.０４（ｍ，２Ｈ）、６.８０−６.７３（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５２.０８６８、測定値 ３５２.０８７３。

【0308】

メチル ９−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５４

【化113】

【0309】

カルボニトリル ＶＩＩＩｋａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。定量的収率；黄色固体；融点２１６℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８９、２９２１、２８５２、１６４３、１６１１、１５７８、１５０５、１４４１、１３７９、１３４８、１２８１、１２４５、１１５４、１１２８、１０７７、１０２７、９５７、８３４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.６５−６.５５（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８２.０９７４、測定値 ３８２.０９５７。

【0310】

メチル ９−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５５

【化114】

【0311】

カルボニトリル ＶＩＩＩｌａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６６％；黄色固体；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９１、３０５３、２９１１、１６４１、１６１１、１５７３、１５０８、１４８２、１４３７、１３５５、１３３３、１２８７、１２２６、１１９６、１１５８、１０９２、１０６７、９８５、９４２、８２１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.１２（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｍ，１Ｈ）、６.７８−６.７３（ｍ，１Ｈ）、４.５３（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.１９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝８.７Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_２Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７８.１０２５、測定値 ３７８.１００６。

【0312】

メチル ９−（４−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５６

【化115】

【0313】

カルボニトリル ＶＩＩＩｍａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９４８、１６４４、１６０４、１５５７、１５０９、１４８１、１４３５、１４０１、１３５６、１２８５、１２４０、１１５９、１０９４、１０７４、９９２、９４３、８１６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.０８（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５ＯＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７０.０５２９、測定値 ３７０.０５２１。

【0314】

メチル ９−（３，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５７

【化116】

【0315】

カルボニトリル ＶＩＩＩｎａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４５％；黄色固体；融点２３０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９６、２９２０、１６４０、１６０８、１５８８、１５５１、１５０７、１４９１、１４６９、１４３７、１３９７、１３５６、１２８４、１１５８、１１２９、１０７３、１０２３、９４２、８６０、８２１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.５６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.２２（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＣｌ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０４.０１４０、測定値 ４０４.０１３５。

【0316】

メチル ９−（３−エチニルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５８

【化117】

【0317】

カルボニトリル ＶＩＩＩｏａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６８％；黄色固体；融点２２０℃；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９３、２９５０、１７３１、１６４４、１６１３、１５５２、１４８９、１４３７、１３５３、１２８６、１１５７、１０７０、９６８、９４１、８７１、８２２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.２６−７.１６（ｍ，３Ｈ）、４.１６（ｓ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１４Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６０.０９１９、測定値 ３６０.０９０８。

【0318】

メチル ９−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ５９

【化118】

【0319】

カルボニトリル ＶＩＩＩｐａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、８：２）。収率：５７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３０９４、１６４１、１６１５、１５７３、１４７９、１３８０、１３４３、１２９４、１１９９、１１４１、１０７０、９４７、８２４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６−８.３６（ｍ，２Ｈ）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、８.０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.５４（ｍ，１Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_７ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７６.０９８１、測定値 ３７６.０９７４。

【0320】

メチル ９−（４−ヒドロキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６０

【化119】

【0321】

カルボニトリル ＶＩＩＩｑａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３４％；橙色固体；融点２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５７、２９１１、１７２４、１６２２、１５６０、１５２０、１４７６、１３７９、１３１０、１２４３、１１５６、１０７０、９７１、９４５、８２０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.６７（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.７Ｈｚ）、３.９６（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９７.０７１９、測定値 ３９７.０７１０。

【0322】

メチル ９−（３，４，５−トリメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６１

【化120】

【0323】

カルボニトリル ＶＩＩＩｅａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８７％；黄色固体；融点２５４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９１、２９４１、２８３３、１６４０、１５８３、１４９６、１４３４、１４１５、１３３７、１２２８、１１６４、１１４３、１１１６、１０７３、９９３、９７５、９５４、８６１、８４４、８２２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.３７（ｓ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７７（ｓ，６Ｈ）、３.６７（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４２６.１２３６、測定値 ４２６.１２４０。

【0324】

メチル ９−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６２

【化121】

【0325】

カルボニトリル ＶＩＩＩｒａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７１％；淡緑色固体；融点２４５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３８０、３２７７、２９９９、２９４２、２８２８、１６５４、１６０８、１５６６、１５４５、１５２６、１５０６、１４５５、１４３１、１３３２、１２７６、１２０４、１１５２、１１２３、１０９７、１０６３、１０２６、９９３、９６３、９４２、９１６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.８４（ｓ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.６８（ｍ，１Ｈ）、６.５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７９（ｓ，３Ｈ）、３.７２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９６.１１３０、測定値 ３９６.１１２４。

【0326】

メチル ９−（３，５−ジメトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６３

【化122】

【0327】

カルボニトリル ＶＩＩＩｓａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５８％；淡黄色固体；融点２５９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２３７、２９５５、２９２９、１７３１、１６６０、１５７９、１４９５、１４４０、１３６８、１３４７、１３０１、１２５０、１１８９、１１４９、１１０７、１０５８、９７３、９５３、８５６、８２４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９６（ｓ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.２５（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９６.１１３０、測定値 ３９６.１１２８。

【0328】

メチル ９−（フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６４

【化123】

【0329】

カルボニトリル ＶＩＩＩｔａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９４、３１４７、２９５０、２８７７、１７２７、１６４０、１６０９、１５７０、１５５２、１５０７、１４８０、１４３４、１３５１、１２８４、１２１０、１１５３、１０６７、９９０、９６５、９３９、８６９、８１９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.０９（ｍ，３Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１４Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３３６.０９１９、測定値 ３３６.０９０４。

【0330】

メチル ９−（ｐ−トリルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６５

【化124】

【0331】

カルボニトリル ＶＩＩＩｕａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８８％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９２、３１４８、２８４８、１７２５、１６４１、１６００、１５５７、１４８８、１４３４、１３５１、１２８３、１１５５、１０６８、９９０、９６６、９３９、８２０、８０４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２０（ｍ，２Ｈ）、７.１１（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.３２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１６Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５０.１０７６、測定値 ３５０.１０７２。

【0332】

メチル ９−（４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６６

【化125】

【0333】

カルボニトリル ＶＩＩＩｖａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７７％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３４１６、３２９８、３２２６、３１５０、２９５０、１７３１、１６４１、１６１１、１５７４、１５５８、１５０６、１４９０、１４３４、１４００、１３５５、１３２９、１２８５、１２２６、１１５７、１１０３、１０７２、９９４、９６８、９４３、８１９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１９（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５ＯＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３５４.０８２５、測定値 ３５４.０８１１。

【0334】

メチル ９−（３−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６７

【化126】

【0335】

カルボニトリル ＶＩＩＩｃａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：３３％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２７２、２２３５、１７２２、１６３８、１６１５、１５８１、１５７１、１４９１、１４３７、１１４３、１１０９、１０６７、９８９、９６８、９４３、８８５、８４０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.２０（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６１（ｍ，４Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６１.０８７２、測定値 ３６１.０８６２。

【0336】

メチル ９−（２−ブロモ−４−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６８

【化127】

【0337】

カルボニトリル ＶＩＩＩｗａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６９％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１５０、３０６３、２９５５、１７２６、１６４４、１５９８、１５６６、１５０８、１４７２、１４３６、１３９７、１３５３、１３２４、１２８２、１２６０、１１８５、１１５５、１０７１、９３９、８５３、８１２；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.３２；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｍ，１Ｈ）、７.１３（ｍ，１Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４３１.９９３０、測定値 ４３１.９９０９。

【0338】

メチル ９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ６９

【化128】

【0339】

カルボニトリル ＶＩＩＩｘａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８２％；黄色固体；融点２２４℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１５０、２９５０、１６４５、１６０１、１５７０、１４８８、１４３５、１３５５、１３２２、１２８５、１２６９、１２０３、１１５５、１０９６、１０６９、１０３２、９３９、８１９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.４４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３３（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.１９（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｍ，１Ｈ）、６.７７（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２ＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８４.０９３０、測定値 ３８４.０９２５。

【0340】

メチル ９−（４−シアノフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７０

【化129】

【0341】

カルボニトリル ＶＩＩＩｙａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５２％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２６４、２２１５、１６５５、１６２５、１５９１、１５６１、１４９３、１４３５、１３８５、１３３５、１２７２、１２２７、１１４６、１０６９、９９５、９３８、８４８、８１５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.２Ｈｚ）、７.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６.９Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３６１.０８７２、測定値 ３６１.０８６３。

【0342】

メチル ９−（４−クロロ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７１

【化130】

【0343】

カルボニトリル ＶＩＩＩｚａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５８％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５３、１６４１、１６００、１５５３、１５０７、１４８１、１３９７、１３５５、１２８７、１１９８、１１５９、１１２０、１０７２、９４４、８９９、８１８；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２０.１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１４（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２４（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＣｌＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８８.０４３５、測定値 ３８８.０４２６。

【0344】

メチル ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７２

【化131】

【0345】

カルボニトリル ＶＩＩＩａｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：８１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９５３、１７２７、１６４１、１５８６、１５０７、１４８８、１４６４、１３９４、１３５４、１２８４、１１５８、１０９９、１０７３、１０５４、９４１、８６０、８１６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１０（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＣｌ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０４.０１４０、測定値 ４０４.０１４６。

【0346】

メチル ９−（４−メトキシ−３−ニトロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７３

【化132】

【0347】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９５：５）。収率：５９％；黄色固体；融点２１４ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ １７３１、１６４３、１６０３、１５２０、１４８９、１４３８、１３４５、１２６６、１１５８、１０７２、１０１４、９４６、８７０、８２１、８１０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、７.３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１５Ｎ_６Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４１１.０８７６、測定値 ４１１.０８６９。

【0348】

メチル ９−（４−tert−ブチルフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７４

【化133】

【0349】

カルボニトリル ＶＩＩＩｃｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：６９％；黄色固体；融点＞２６０ ℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２６７、２９３９、１７３１、１６４４、１５９９、１５８０、１４９３、１３４２、１２６９、１２４８、１１６１、１１１４、１０６６、９８８、９６５、９４１、８９９、８３８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３１（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１７（ｓ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）、１.３１（ｓ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_５ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９２.１５４５、測定値 ３９２.１５３９。

【0350】

メチル ９−（３−クロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７５

【化134】

【0351】

カルボニトリル ＶＩＩＩｄｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７８％；淡黄色固体；融点２３５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９３、２９５０、１６３９、１５９３、１５５０、１５０７、１４７０、１４３７、１３５５、１２８６、１１５７、１０７０、９９４、９６８、９４３、８７６、８２１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３２（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.２３（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.０８（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５ＯＳＣｌ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７０.０５２９、測定値 ３７０.０５２４。

【0352】

メチル ９−（４−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７６

【化135】

【0353】

カルボニトリル ＶＩＩＩｅｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：９４％；ベージュ固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８８、２９４５、１６２９、１６０８、１５７７、１５２０、１４９６、１４４４、１３３７、１２９１、１２７５、１２０９、１１８３、１１６７、１０６８、９６８、９４３、８２０；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０７（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１９Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７９.１３４１、測定値 ３７９.１３３０。

【0354】

メチル ９−（４−（ピロリジン−１−イル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７７

【化136】

【0355】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７５％；ベージュ固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２９３、２８４７、１６３２、１６０８、１５７７、１５２０、１４９１、１４４４、１３８８、１２９３、１２６５、１２０９、１１７８、１１６３、１１０７、１０６２、９６８、９２７、８２０、８０６；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０６（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、６.７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.２９（ｍ，４Ｈ）、１.９８（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_６ＯＳ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０５.１４５７、測定値 ４０５.１４５２。

【0356】

メチル ９−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７８

【化137】

【0357】

カルボニトリル ＶＩＩＩｇｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７１％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ １６４４、１６０８、１５７４、１５５６、１５０９、１４８８、１４３５、１３５７、１２８５、１２６０、１１８８、１１４０、１０７３、９６３、９４３、８４３、８１９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１１７.６、−１１８.８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.３４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１２（ｓ，１Ｈ）、７.７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２７（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１２Ｎ_５ＯＳＦ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７２.０７３１、測定値 ３７２.０７２５。

【0358】

メチル ９−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７９

【化138】

【0359】

ＶＩＩＩｈｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：７０％；淡褐色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３７４、１７２９、１６５２、１６２６、１５８５、１５１９、１４６５、１３８６、１３５２、１３０２、１２４１、１２０９、１１５６、１１１１、９７８、８５６、８２７；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１３８.５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１９（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.０４−６.９１（ｍ，３Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１７Ｈ_１３Ｎ_５Ｏ_２ＳＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３７０.０７７４、測定値 ３７０.０７６２。

【0360】

メチル ９−（４−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８０

【化139】

【0361】

ＶＩＩＩｉｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＥｔＯＡｃ）。収率：５３％；淡黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２７７、１６４３、１６０１、１５８８、１５６１、１５０９、１４９３、１３２４、１２８４、１１５１、１１０４、１０６５、１０１５、９６６、９３７、８２９、８０９；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −５９.９５；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.６９（ｄ，３Ｈ、Ｊ＝７.８Ｈｚ）、７.３２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.８Ｈｚ）、３.９３（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_５ＯＳＦ_３（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０４.０７３６、測定値 ４０４.０７４２。

【0362】

６）エチルイミデート ８１および８２の一般的合成操作

【0363】

カルボニトリル（０.１３ミリモル）およびＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３（ＥｔＯＨ中０.５Ｍ溶液、１３０μＬ）のエタノール（４ｍＬ）中攪拌溶液に、マイクロ波を８０℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製してイミデート ８１および８２を得た。

【0364】

エチル ９−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８１

【化140】

【0365】

カルボニトリル ＶＩＩＩｂａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、２：８）。収率：６４％；黄色固体；融点２２０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３６５８、３０７２、２３６０、１６３８、１５８２、１４９４、１３７７、１３３３、１３０９、１２６０、１２２５、１１９７、１１６７、１１２０、１０８８、１０２５、９６６、９３２、８８２、８３０；^１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ −１２２.４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５４−７.３９（ｍ，２Ｈ）、７.２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.３８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.３７（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１４Ｎ_５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４６.００８６、測定値 ４４６.００８２。

【0366】

エチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８２

【化141】

【0367】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：７９％；黄色固体；融点１９３℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８６、２８９２、１７２２、１６５４、１６２６、１５７９、１４９７、１４８４、１４６５、１３７２、１３３４、１２４２、１２３０、１１８４、１１５９、１１２８、１０３６、９６６、９２３、８２４；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７６−６.４６（ｍ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、４.３８（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）、１.３８（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝６.９Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１９Ｈ_１６Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３９４.０９７４、測定値 ３９４.０９６７。

【0368】

７）イミド酸ベンジル：ベンジル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８３

【化142】

【0369】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａ（０.０５ｇ、０.１４ミリモル）およびＮａＯＣＨ_２Ｐｈ（ベンジルアルコール中１.０Ｍ溶液、７０μＬ）のベンジルアルコール（３ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１００℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）で精製し、イミド酸エステル ８３を黄色固体（０.０１８ｇ、収率２８％）として得た；融点１８２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３３７５、２２２８、１７２６、１６４４、１６１３、１５７５、１４７３、１３７８、１３２７、１２４４、１１９２、１１５１、１０３６、９２２、８３３；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.５１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、７.４３−７.３４（ｍ，３Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７.５Ｈｚ）、６.７８（ｍ，１Ｈ）、６.５９（ｍ，１Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、５.４５（ｓ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２４Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４５６.１１３０、測定値 ４５６.１１２８。

【0370】

８）メチルエステル：メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８４の合成

【化143】

【0371】

メチル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ４８（０.０１７ミリモル）および５ｍＬのＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ＋ＴＦＡ（０.１％）（６０／４０）の混合物を、アルゴン下、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）で精製し、エステル ８４（５.９ｍｇ、収率９４％）を黄色固体として得た；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２８７、２９０２、１６４８、１６１７、１５７５、１５２８、１４９９、１４８３、１４５２、１４３２、１３８５、１３２２、１２７２、１１９６、１１２５、１０４３、９３６、８８５、８３４、８１７；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、６.８４（ｍ，１Ｈ）、６.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）、５.９４（ｓ，２Ｈ）、４.０５（ｓ，３Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１８Ｈ_１３Ｎ_４Ｏ_４Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ３８１.０６５８、測定値 ３８１.０６５１。

【0372】

９）イソプロピルイミデート：イソプロピル ９−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８５の合成

【化144】

【0373】

カルボニトリル ＶＩＩＩｆａ（０.０７８ｇ、０.２２ミリモル）およびＫＯＨ（２.５Ｎ溶液、７８μＬ）のイソプロパノール（３.９ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１００℃で２時間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）で精製し、イミデート ８５を黄色固体（０.０２４ｇ、収率２７％）として得た；融点２２５℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３２６７、２９７７、２８７６、１６３８、１６１３、１５７２、１４８９、１４７５、１４５０、１３８２、１３６９、１３１７、１２７２、１２４４、１１８９、１１４２、１１１２、１０３６、９２４、８８５、８２８、８０８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、６.９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８.１Ｈｚ）、６.７５−６.５５（ｍ，２Ｈ）、６.０１（ｓ，２Ｈ）、５.３２−５.２４（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｄ，６Ｈ、Ｊ＝６.０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_３Ｓ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４０８.０９６２、測定値 ４０８.０９５６。

【0374】

１０）カルボキサミド：９−（（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８６の合成

【化145】

【0375】

カルボキサミド３５−４０について記載されている操作に従って、カルボニトリル ＶＩＩＩｗａより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：４４％；黄色固体；融点２１０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１５０（ＮＨ）、２９２０，１７３６（ＣＯ）、１６７１、１６３６、１６０６、１５７９、１１４９１、１１４６０、１４１０、１３８４、１２５４、１２０９、１１５８、９６６、８３２、７７９；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０１（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２５−７.２０（ｍ，１Ｈ）、７.１８−７.１３（ｍ，１Ｈ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_１６Ｈ_１０Ｎ_５ＯＳＢｒＦ（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４１７.９７７３、測定値 ４１７.９７６０。

【0376】

１１）カルボキサミド：９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキサミド ８７の合成

【化146】

【0377】

カルボキサミド３５−４０について記載されている操作に従って、カルボニトリル ＶＩＩＩａｂより調製した。フラッシュクロマトグラフィー溶出液（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、５：５）。収率：２２％；黄色固体；融点＞２６０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ３１５０（ＮＨ），１７０１（ＣＯ）、１５８７、１５０５、１４７０、１３８４、１２８３、１０９９、８０８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０３（s、１Ｈ）、７.７２（ｓ，１Ｈ）、７.６３（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ）、７.１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈz）。

【0378】

１２）ブチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ８８の合成

【化147】

【0379】

カルボニトリル ＶＩＩＩａｂ（０.０５ｇ、０.１３ミリモル）およびＮａＯＨ（水中２.５Ｍ溶液、５０μＬ）のブタノール（２.５ｍＬ）中攪拌混合物に、マイクロ波を１１７℃で３０分間照射した。溶媒を減圧中で除去し、粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＥｔＯＡｃ、７：３）で精製し、イミデート ８８を黄色固体（０.０５８ｇ、収率３３％）として得た；融点１７８℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ ２９６５、１６４１（ＣＯ）、１５７８、１５５７、１５０４、１４５８、１３７０、１３２５、１２８４、１１５２、１０９９、１０７１、９６２、８１１；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ９.２８（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）、８.４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.０９（ｓ，１Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２.０Ｈｚ）、７.３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０およびJ ２.０Ｈｚ）、７.２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、４.３４（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.７７（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、１.４７（ｑ，２Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）、０.９５（ｔ，３Ｈ、Ｊ＝７.０Ｈｚ）；ＨＲＭＳ：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_５ＯＳＣｌ_２（Ｍ＋Ｈ^＋）として、計算値 ４４６.０６０９、測定値 ４４６.０６１８。

【0380】

１３）メチルエステル：メチル ９−（（２，４−ジクロロフェニル）アミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルボキシレート ８９の合成

【化148】

【0381】

メチル ９−（２，４−ジクロロフェニルアミノ）チアゾロ［５，４−ｆ］キナゾリン−２−カルビミデート ７２（０.０４ｇ、０.０１ミリモル）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）および希Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｍＬの水中に０.５ｍＬ）（１ｍＬ）中混合物をアルゴン下室温で２時間攪拌した。水を加え、形成した沈殿物を濾過し、水で洗浄した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ、９：１）で精製し、エステル ８９（１９.４ｍｇ、収率４８％）を黄色固体として得た；融点２０２℃；ＩＲ（ＫＢｒ）ν_max／ｃｍ^−１ １７４２（ＣＯ）、１５８４、１５５２、１５０１、１４８２、１４７０、１３９１、１２９６、１２４５、１０９９、１０８０、１０５５、９３６、８５８、８２７、８０８；^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ８.５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、８.１５（ｓ，１Ｈ），）、７.７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.６２（ｓ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、７.２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９.０Ｈｚ）、３.９９（ｓ，３Ｈ）。

【0382】

実施例２：生物学的活性

【0383】

式（Ｉ）の化合物の生物学的活性をインビトロ機能アッセイで評価した。

【0384】

キナーゼアッセイ
ＩＣ_５０値を測定するためのＤＹＲＫ１ＡおよびＤＹＲＫ１Ｂキナーゼアッセイが、リアクション・バイオロジー・コーポレーション（Reaction Biology Corporation）により、ホットスポットテクノロジー（HotSpot technology）（www.reactionbiology.com、Malvern、PＡ）を用いて行われた。特異的キナーゼ／基質対でのキナーゼ反応を、必要とされる共同因子を含めて、２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７.５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０.０２％ Ｂｒｉｊ３５、０.０２ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、０.１ｍＭ Ｎａ_３ＶＯ_４、２ｍＭ ＤＴＴ、１％ＤＭＳＯ中で実施した。精製された組換えキナーゼを１０μＭの端濃度より開始して連続的に３倍希釈される試験化合物と共にインキュベートした。ＡＴＰ（Sigma、St. Louis MO）および^３３Ｐ ＡＴＰ（Perkin Elmer、Waltham MA）の混合物を１０μＭの最終濃度まで添加することにより反応を開始させ、それを室温で１２０分間実施させ、つづいてその反応をＰ８１イオン交換濾紙（Whatman Inc.、Piscataway、NJ）上にスポットした。０．７５％リン酸中での濾紙の広範な洗浄により、未結合のホスフェートを除去した。用量応答曲線をグラフパッド・ソフトウェア（Graph-Pad Software）からのプリズム５．０を用いて適合させた。

【0385】

結果
表２に結果を示す。

【表1】

【0386】

ハルミン、ＴＧ００３、ＮＣＧＣ−００１８９３１０およびロイセチン（Leucettine）Ｌ４１（表１を参照のこと）も、標準ＤＹＲＫ１ＡおよびＤＹＲＫ１Ｂ阻害剤として試験した。それらは、各々、２１.８３、２４.０１ｎＭ、２.２０ｎＭおよび７.６０ｎＭのＤＹＲＫ１Ａ ＩＣ_５０を、２７.８７、３４.３９ｎＭ、２０.５７ｎＭおよび３７.００ｎＭのＤＹＲＫ１Ｂ ＩＣ_５０を示した。