特許 6018059 亜鉛化合物および抗微生物剤を含む口腔用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6018059

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年11月2日

(54)【発明の名称】亜鉛化合物および抗微生物剤を含む口腔用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 33/20 20060101AFI20161020BHJP

   A61K 33/30 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/315 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/4425 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 33/40 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 33/14 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 47/44 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 8/27 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 8/36 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20161020BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 9/46 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20161020BHJP

【ＦＩ】

   A61K33/20

   A61K33/30

   A61K31/315

   A61K31/4425

   A61K33/40

   A61K33/14

   A61K47/44

   A61K47/10

   A61P1/02

   A61K8/27

   A61K8/36

   A61K8/49

   A61Q11/00

   A61K45/00

   A61K9/08

   A61K9/06

   A61K9/46

   A61K9/14

【請求項の数】48

【全頁数】32

(21)【出願番号】特願2013-524134(P2013-524134)

(86)(22)【出願日】2011年8月5日

(65)【公表番号】特表2013-538199(P2013-538199A)

(43)【公表日】2013年10月10日

(86)【国際出願番号】US2011046831

(87)【国際公開番号】WO2012021415

(87)【国際公開日】20120216

【審査請求日】2014年7月31日

(31)【優先権主張番号】61/371,695

(32)【優先日】2010年8月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/371,696

(32)【優先日】2010年8月7日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】513029910

【氏名又は名称】ザ・リサーチ・フアウンデーシヨン・フオー・ザ・ステート・ユニバーシテイ・オブ・ニユー・ヨーク

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コーエン，マービン

(72)【発明者】

【氏名】コーエン，スザンヌ

(72)【発明者】

【氏名】フリン，ボブ

【審査官】 星 功介

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００１−５０３４０２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／０１６５４３９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２９２５３１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００２−５３８０９３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／０６８４４４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−１４３９１０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５３１０５４６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５１７４９９０（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特表２００２−５１５４１３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０４２２６８５１（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ８／００− ８／９９

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ １／０２

Ａ６１Ｑ １１／００−１１／０２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ｅ_ｈ上昇化合物である亜塩素酸ナトリウムおよび医薬として許容される担体を含む第１の成分と、
少なくとも１種の亜鉛化合物、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）および医薬として許容される担体を含む第２の成分と
を含む、口腔用組成物であって、
第１の成分は、０．０１質量％から３．０質量％のＥ_ｈ上昇化合物である亜塩素酸ナトリウムを含み、
第二の成分は、０．０２質量％から１．０質量％の亜鉛イオン及び０．０２質量％から０．６質量％のＣＰＣを含む、
口腔用組成物。

【請求項2】

第１の成分と第２の成分とが別々に保存される、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項3】

第１の組成物がさらに塩素含有化合物を含む、請求項１または２に記載の口腔用組成物。

【請求項4】

塩素含有化合物が、アルカリ金属塩化物塩、アルカリ土類金属塩化物塩およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の口腔用組成物。

【請求項5】

少なくとも１種の亜鉛化合物が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項6】

第１の成分が、０．５質量％〜２．５質量％の塩素含有化合物を含み、第２の成分が、０．０２質量％〜１．０質量％の亜鉛イオンおよび０．０２質量％〜０．６質量％のＣＰＣを含む、請求項４に記載の口腔用組成物。

【請求項7】

第１の成分のｐＨが、７．０〜８．５の範囲に及び、第２の成分のｐＨが、３．０〜６．０の範囲に及ぶ、請求項１〜６のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項8】

さらに精油を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項9】

さらにキシリトールを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項10】

口腔用組成物が、減感剤、美白剤、抗微生物剤、抗生剤、虫歯予防剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、口内乾燥を緩和または減少する薬剤、脱臭剤、研磨剤、洗浄剤および甘味料からなる群から選択される少なくとも１種のさらなる成分をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項11】

減感剤が、ベンゾカイン、硝酸カリウム、フッ化塩、塩化ストロンチウム、塩化カリウム、第二クエン酸ナトリウム、シュウ酸鉄、乳酸アルミニウム、硝酸ナトリウム、硝酸リチウム、硝酸マグネシウム、硝酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、プルロニックゲル中の第二クエン酸ナトリウム、酒石酸カリウム、水酸化カルシウム、第二リン酸カルシウム、酢酸ストロンチウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ホルムアルデヒド、ビサボロール、アスピリン、イブプロフェン、コデイン、アセトアミノフェン、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸トリエタノールアミンおよびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０に記載の口腔ケア組成物。

【請求項12】

美白剤が、過酸化カルバミド、過酸化水素、炭酸水素ナトリウムおよびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０または１１に記載の口腔用組成物。

【請求項13】

虫歯予防剤が、フッ化物、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ニコメタノールヒドロフルオリド、フッ化アンモニウム、およびフッ化カリウムの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項14】

抗歯垢剤が、アルコール、トリクロサン、サンギナリン、ヘキセチジン、クエン酸亜鉛、フッ化物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸亜鉛、酢酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、亜鉛アセチルメチオナート、クエン酸亜鉛三水和物、タンニン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ラクトビオン酸亜鉛、マルトビオン酸亜鉛、亜鉛加水分解コラーゲン、ピロリドンカルボン酸亜鉛（ＰＣＡ亜鉛）、亜鉛トリブロモサリチルアニリド、カプリル酸亜鉛、オクタン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、硫化亜鉛、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、スズ酸亜鉛、ｄｌ−乳酸亜鉛、三水和物、ココア酸亜鉛、タンニン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、ピロリン酸三水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ピロリン酸水素三ナトリウム、ピロリン酸水素三ナトリウム一水和物、ピロリン酸水素三ナトリウム九水和物、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム十水和物、ピロリン酸三水素カリウム、ピロリン酸二水素二カリウム、ピロリン酸水素三カリウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸二水素二アンモニウム、ピロリン酸水素三アンモニウム、ピロリン酸水素三アンモニウム一水和物、ピロリン酸二水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四アルミニウム、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、セルラーゼ、パパイン、ブロメリンおよびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１３のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項15】

抗歯石剤が、ピロリン酸塩、亜鉛塩およびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項16】

口内乾燥を緩和または減少する薬剤が、ラクトフェリン、リゾチーム、ラクトペルオキシダーゼ、免疫グロブリン、初乳抽出物、グルコースオキシダーゼ、アミラーゼ、アミログルコシダーゼ、グルコシダーゼ、パパイン、ペプチザイム、およびアロエベラの少なくとも１種を含む請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項17】

脱臭剤が、クロルヘキシジン、過酸化水素、ビタミンＢ、ビタミンＣ、炭酸水素ナトリウム、薬草、芸香およびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項18】

研磨剤が、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、水酸化アルミニウム、歯科用シリカ、沈降炭酸カルシウム、軽質炭酸カルシウム、中質炭酸カルシウム、高密度炭酸カルシウム、特別高密度炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、無水リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、オルトリン酸二ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸一マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化第二スズ、酸化亜鉛、チョーク、特別軽いチョーク、軽いチョーク、中程度のチョーク、コースチョーク、ベントナイト、軽石粉、α−アルミナ三水和物、微粉アルミナ、アルミナ水和物、アルミナエアロゲル、ゼラチン状アルミナ、ケイ酸アルミニウム、焼成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ヒドロキシアパタイト、架橋尿素ホルムアルデヒド樹脂、架橋メラミンホルムアルデヒド樹脂、ポリメタクリラート、ポリメチルメタクリラート、ポリスチレン、粉末ポリエチレン、シリカゲル、脱水シリカゲル、シリカ沈殿物、シリカキセロゲル、シリカヒドロゲル、シリカパイロゲル、シリカエアロゲル、グリセロリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、有機リン酸塩およびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項19】

洗浄剤が、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロイルサルコシンナトリウム、メチルココイルタウリン酸ナトリウム、ポリソルベート、ソルビタン誘導体およびこれらの組合せの少なくとも１種を含む、請求項１０〜１８のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項20】

第１の成分が、０．０４質量％〜１．２質量％の亜塩素酸ナトリウムを含み、第１の成分のｐＨが、７．０〜８．５の範囲に及び、第２の成分が、０．０４質量％〜０．７質量％の亜鉛イオンおよび０．０９質量％〜０．２質量％のＣＰＣを含み、第２の成分のｐＨが、３．０〜６．０の範囲に及ぶ、請求項１に記載の口腔用組成物。

【請求項21】

第１の成分および第２の成分が、１つ以上の複数の容器、注射器、二相錠剤または咀嚼製品に別々に保存される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項22】

第１の成分が溶液であり、第２の成分が溶液である、または成分の１種が溶液で別の成分がカプセルに入った形態で溶液中に存在する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項23】

組成物が、固形、液体、スプレー、ゲル、泡、シロップまたは粉末である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項24】

口腔用組成物が、デンタルケア製品、食品製品、錠剤、フラッシュメルト製剤、キャンディー、トローチ、チューインガム、糖剤、練り歯磨き、口内洗浄液、口臭スプレーおよびミントからなる群から選択される形態である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項25】

請求項１に記載の口腔用組成物を製造する方法であって、
医薬として許容される担体及び０．００５質量％〜１．５質量％のＥ_ｈ上昇化合物である亜塩素酸ナトリウムを含む第１の成分と、
医薬として許容される担体、０．０１質量％〜０．５質量％の亜鉛イオン及び、０．０１質量％〜０．３質量％のＣＰＣを含む第２の成分、
を混合することを含む方法。

【請求項26】

請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔用組成物を含む口腔ケアシステム。

【請求項27】

被験体の口臭を減少させるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項28】

被験体の口腔に口腔用組成物を送達する前に、第１の成分と第２の成分とを混合することを含む、請求項２７に記載の口腔用組成物を製造する方法。

【請求項29】

少なくとも２時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項２７に記載の口腔用組成物。

【請求項30】

少なくとも３時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項２９に記載の口腔用組成物。

【請求項31】

少なくとも４時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３０に記載の口腔用組成物。

【請求項32】

少なくとも５時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３１に記載の口腔用組成物。

【請求項33】

少なくとも６時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３２に記載の口腔用組成物。

【請求項34】

少なくとも７時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３３に記載の口腔用組成物。

【請求項35】

少なくとも８時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３４に記載の口腔用組成物。

【請求項36】

少なくとも９時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３５に記載の口腔用組成物。

【請求項37】

少なくとも１０時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３６に記載の口腔用組成物。

【請求項38】

少なくとも１１時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３７に記載の口腔用組成物。

【請求項39】

少なくとも１２時間、口臭を減少させるのに有効である、請求項３８に記載の口腔用組成物。

【請求項40】

被験体の歯疾患を治療または緩和するための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項41】

被験体の口腔に口腔用組成物を送達する前に、第１の成分と第２の成分とを混合することを含む、請求項４０に記載の口腔用組成物を製造する方法。

【請求項42】

歯疾患が、歯肉炎、歯周炎および虫歯からなる群から選択される、請求項４０に記載の口腔用組成物。

【請求項43】

被験体の歯垢を減少させるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項44】

被験体の口腔に口腔用組成物を送達する前に、第１の成分と第２の成分とを混合することを含む、請求項４３に記載の口腔用組成物を製造する方法。

【請求項45】

被験体の口内炎を減少させるための、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項46】

被験体の口腔に口腔用組成物を送達する前に、第１の成分と第２の成分とを混合することを含む、請求項４５に記載の口腔用組成物を製造する方法。

【請求項47】

被験体がヒトである、請求項２７、２９〜４０、４２、４３及び４５のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【請求項48】

被験体が非ヒト動物である、請求項２７、２９〜４０、４２、４３及び４５のいずれか一項に記載の口腔用組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、一般に、口腔用組成物、口腔ケアシステムおよびこの使用方法に関する。より詳細には、本開示は、少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物および少なくとも１種の亜鉛化合物を含む口腔用組成物、ならびにこの使用方法に関する。特定の実施形態では、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（Ｃ_２１Ｈ_３８ＮＣｌ）も口腔用組成物中に含まれる。

【背景技術】

【0002】

本節では、必ずしも従来技術ではない、本開示に関する背景情報を提供する。

【0003】

口の硬組織および軟組織は、異なる代謝能を有する細菌を含む微生物個体群で覆われており、そこでは微生物個体群が、グラム陽性細菌およびグラム陰性細菌の両方を含んでいる場合がある。一般に、グラム陽性好気性細菌は、炭水化物を容易に異化して口腔の硬組織を攻撃する酸を産生し、時間の経過とともに、歯う食病変（窩洞）の形成を生じル場合がある。対照的に、グラム陰性嫌気性細菌は、唾液のペプチドおよびタンパク質中に含まれる様々なアミノ酸を容易に代謝して、口臭および歯肉炎−歯周炎の形成を好む最終産物を生成する。口内細菌による、ペプチド、タンパク質およびアミノ酸分解のこの過程は、口腔細菌の腐敗と称される。タンパク質、ペプチドおよびアミノ酸の腐敗分解中にグラム陰性嫌気性細菌によって産生される悪臭化合物の混合物には、硫化水素、メタンチオールおよびジメチルスルフィド（含硫アミノ酸システイン、シスチンおよびメチオニンから形成される。）、インドールおよびスカトール（トリプトファンの代謝中に形成される。）、カダベリンおよびプトレッシン（リジンおよびオルニチンから生成される。）ならびにブチラートおよびバレラート（その他のアミノ酸の代謝から生成される。）が含まれる。口腔における悪臭化合物の産生は、一般に口臭と称される状態を生じる。

【0004】

硫化水素、メタンチオール、ブチラートおよびプロピオナートは、歯周炎の過程で非炎症性の役割を変化させる細胞および組織も有している腐敗最終産物である。硫化水素およびメタンチオールは、グラム陰性嫌気性細菌によって産生される高分子量化合物によって、口腔上皮の毒素およびその他の浸透性を促進し、歯肉炎および歯周炎の炎症特性および組織分解特性をもたらすのに特に有効な化合物である。歯肉炎は歯肉が赤く腫れ、出血している状態である。未治療のままにしておくと、歯肉炎は、歯周炎、即ち、上皮付着喪失、歯根膜および靭帯破壊ならびに歯肉および歯槽骨の喪失を含む、歯周組織の破壊を特徴とする状態に発展する恐れがある。深い歯周ポケットをもたらす重度の歯周炎によって、最終的に歯を喪失する恐れがある。

【0005】

従来の調査は、主として殺菌剤の使用に焦点を合わせて歯肉炎−歯周炎および口臭を治療して来た。これらの調査は、歯肉炎−歯周炎および口臭が共通の過程、即ち口腔細菌の腐敗から生じるということを認識しておらず、また同時に、口腔の酸化還元電位（Ｅ_ｈ）を低下させる口腔細菌の能力を低下させると同時に、口腔環境のＥ_ｈが口腔腐敗および口腔疾患の生成を助成しないところまで現存のＥ_ｈを上昇させることにより、この腐敗を阻害することができるということも認識していない。

【0006】

米国特許第６，４０９，９９２号明細書の分割出願である米国特許第６，４２３，３００号明細書の継続出願である、Ｋｌｅｉｎｂｅｒｇらの米国特許第６，９２９，７９０号明細書に、亜鉛化合物および少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物を含む口腔用組成物が公表されている。

【0007】

ＤｅＰｉｅｒｒｏらの米国特許第６，７２３，３０５号明細書に、亜鉛化合物およびＣＰＣを含む口腔用組成物が公表されている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第６，４０９，９９２号明細書

【特許文献2】米国特許第６，４２３，３００号明細書

【特許文献3】米国特許第６，９２９，７９０号明細書

【特許文献4】米国特許第６，７２３，３０５号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本節は、本開示の全体的概要を提供するが、本開示の全範囲またはこの特徴の全ての包括的な開示ではない。

【課題を解決するための手段】

【0010】

一般に、口腔用組成物を本明細書に提供する。口腔用組成物によって、含硫化合物の形成を阻害し、口臭および歯肉炎を減少させ、虫歯の形成を減少させ、歯垢の形成を阻害し、歯垢および歯石（歯石）の形成を減少することができる。さらに、本明細書に記載の口腔用組成物を含む口腔ケアシステムも提供する。

【0011】

一実施形態では、少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物および医薬として許容される担体を含む第１の成分と、少なくとも１種の亜鉛化合物、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）および医薬として許容される担体を含む第２の成分とを含む、口腔用組成物を提供する。

【0012】

特定の実施形態では、第１の成分および第２の成分を別々に保存する。

【0013】

一部の実施形態では、口腔用組成物に、キシリトールおよび／またはその他の口腔の健康成分がさらに含まれる。

【0014】

なお別の実施形態では、口臭を減少し、歯疾患を治療または緩和し、歯垢を減少し、口内炎を減少させる方法を提供する。方法は被験体の口腔に口腔用組成物を送達することを含む。被験体は、ヒトまたは非ヒト動物の場合がある。

【0015】

さらなる適用可能領域は、本明細書に提供する記述から明白であろう。本概要における記述および具体例は例示のみを目的としたものであり、本開示の特許請求の範囲を限定することを意図したものではない。

【図面の簡単な説明】

【0016】

本明細書に記載の図は、選択された実施形態の例証とする目的のためだけにあり、可能な全ての実施例ではなく、本開示の範囲を限定することを意図したものでもない。

【図1】ハリメーター（Ｈａｌｉｍｅｔｅｒ）で測定した揮発性硫黄化合物（ＶＳＣ）の１０億分の１（ｐｐｂ）単位のグラフ表示であり、蒸留水を用いて被験体を試験したものである。縦軸はｐｐｂでのＶＳＣであり、横軸は分での時間である。

【図2】Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）を用いて被験体を試験する以外は図１と同じである。

【図3】ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）を用いて被験体を試験する以外は図１と同じである。

【図4】ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａ （ＡＣＦ）（ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈＡＣＦ）（商標）を用いて被験体を試験する以外は図１と同じである。

【発明を実施するための形態】

【0017】

ここで例示的な実施形態について添付図面を参照しながらより詳細に説明する。

【0018】

一実施形態では、本明細書に記載の第１の成分と第２の成分とを混合するなどして接触させることにより形成する口腔用組成物を提供する。用語「口腔用組成物」は、口腔疾患の予防および／または治療、口腔の健康維持、口臭（口臭）の減少または除去、歯の美白ならびに歯肉劣化予防および／または虫歯予防を含むがこれらに限定されない、口腔衛生の全態様に対して有用である組成物の様々な実施形態を含むように意図されている。より詳細には、口腔用組成物は、口腔細菌によって口腔の酸化還元電位（Ｅ_ｈ）が低下するのを防止することを促進するのと同時に、口腔の腐敗および口腔疾患の生成を助成しない口腔環境を作るレベルまで、現存の酸化還元電位を上昇させることを促進する。さらに、硫黄含有アニオンの形成阻害、歯肉炎の減少、虫歯形成の減少、口内炎の減少、歯垢形成の阻害ならびに／または歯垢および歯石（歯石）形成の減少のために口腔用組成物を使用することができる。

【0019】

第１の成分は少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物を含む。本明細書に規定するように、Ｅ_ｈ上昇化合物は、口腔のＥ_ｈを直接的または間接的に上昇させることができる化合物である。Ｅ_ｈ上昇化合物の非限定的な例は、酸化還元緩衝液、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウムおよび亜臭素酸ナトリウムなどのオキシハロゲン化合物ならびに商業的に利用可能なこれらの組合せを含む。Ｅ_ｈ上昇化合物のさらなる例には、グルコース、ガラクトース、グロース、フルクトース、マルトース、ラクトースおよびスクロースなどの発酵性糖が含まれる。酸素の存在下で口腔細菌および特に口腔の連鎖球菌によって代謝されると、発酵性糖は、とりわけ過酸化水素を産生することができる。

【0020】

一実施形態では、第１の成分中のＥ_ｈ上昇化合物の濃度は、約０．０１％（１００ｐｐｍ）から約３．０％（３０，０００ｐｐｍ）まで、詳細には約０．０４％（４００ｐｐｍ）から約１．２％（１２，０００ｐｐｍ）まで、およびより詳細には約０．０６％（６００ｐｐｍ）から約０．６％（６，０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。特定の実施形態では、Ｅ_ｈ上昇化合物の濃度は、第１の成分の約０．０１質量％（１００ｐｐｍ）または約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）または約０．０３質量％（３００ｐｐｍ）または約０．０４質量％（４００ｐｐｍ）または約０．０５質量％（５００ｐｐｍ）または約０．０６質量％（６００ｐｐｍ）または約０．０７質量％（７００ｐｐｍ）または約０．０８質量％（８００ｐｐｍ）または約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）または約０．１質量％（１０００ｐｐｍ）または約０．２質量％（２０００ｐｐｍ）または約０．３質量％（３０００ｐｐｍ）または約０．４質量％（４０００ｐｐｍ）または約０．５質量％（５０００ｐｐｍ）または約０．６質量％（６０００ｐｐｍ）または約０．７質量％（７０００ｐｐｍ）または約０．８質量％（８０００ｐｐｍ）または約０．９質量％（９０００ｐｐｍ）または約１．０質量％（１０，０００ｐｐｍ）である。

【0021】

さらに、口腔用組成物中のＥ_ｈ上昇化合物の濃度は、口腔用組成物の約０．００５質量％（５０ｐｐｍ）から約１．５質量％（１５，０００ｐｐｍ）まで、詳細には約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約０．６質量％（６，０００ｐｐｍ）まで、およびより詳細には約０．０３質量％（３００ｐｐｍ）から約０．３質量％（３，０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。

【0022】

一部の実施形態では、塩素含有化合物を第１の成分に添加することができる。特定の実施形態では、Ｅ_ｈ上昇化合物が、口腔中のカタラーゼの過酸化水素分解または発酵性糖分解を阻害するのに十分な量の過酸化水素または発酵性糖であるとき、塩素含有化合物を第１の成分に添加することができる。塩素含有化合物は、口腔中のカタラーゼ活性を阻害することが可能である。様々な口腔用組成物中における適切な塩素含有化合物は、例えば、ＮａＣｌおよびＣａＣｌ_２などの、アルカリ金属塩化物塩およびアルカリ土類金属塩化物塩を含む。

【0023】

一実施形態では、第１の成分中の塩素含有化合物の濃度は、第１の成分の約０．５質量％（５００ｐｐｍ）から約２．５質量％（２５００ｐｐｍ）まで、詳細には第１の成分の約０．７質量％（７００ｐｐｍ）から約２．３質量％（２３００ｐｐｍ）まで、およびさらにより詳細には約１．０質量％（１０００ｐｐｍ）から約２．０質量％（２０００ｐｐｍ）の範囲まで及ぶ。特定の実施形態では、塩素含有化合物の濃度は、第１の成分の約１．０質量％（１０００ｐｐｍ）または約１．２質量％（１２００ｐｐｍ）または約１．４質量％（１４００ｐｐｍ）または約１．６質量％（１６００ｐｐｍ）または約１．８質量％（１８００ｐｐｍ）または約２．０質量％（２０００ｐｐｍ）である。

【0024】

さらに、口腔用組成物中の塩素含有化合物の濃度は、口腔用組成物の約０．２５質量％（２５０ｐｐｍ）から約１．２５質量％（１２５０ｐｐｍ）まで、詳細には口腔用組成物の約０．３５質量％（３５０ｐｐｍ）から約１．１５質量％（１１５０ｐｐｍ）まで、およびさらにより詳細には約０．５質量％（５００ｐｐｍ）から約１．０質量％（１０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。

【0025】

第２の成分は少なくとも１種の亜鉛化合物を含む。亜鉛化合物は、自由に利用可能な亜鉛イオンを提供することができる任意の化合物であってもよい。理論に束縛されるものではないが、自由に利用可能な亜鉛イオンは、口腔中のＥ_ｈ低下を阻害することができると考えられている。結合していない亜鉛イオンは自由に利用可能な亜鉛イオンを提供するため、結合した亜鉛イオンよりも、口腔内のＥ_ｈ低下酵素と強く反応する。具体的には、これらの自由に利用可能な亜鉛イオンは、口腔細菌による、唾液、粘膜組織および／または食物由来のシステインの分解を阻害することができる。従って、口腔細菌による口腔内に現存するＥ_ｈの低下を防止する。

【0026】

使用に適した亜鉛化合物の非限定的な例は、水に溶解すると自由に利用可能な亜鉛イオンを提供することができる任意の可溶性亜鉛塩を含む。例えば、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、およびこれらの任意の可能な組合せを使用してもよい。特定の実施形態では、亜鉛化合物は塩化亜鉛を含む。さらなる実施形態では、第２の成分は、塩化亜鉛およびさらなる亜鉛化合物を含んでもよい。さらに他の実施形態では、亜鉛化合物は、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛および／またはこれらの任意の可能な組合せの少なくとも１種を含んでもよい。

【0027】

一実施形態では、第２の成分中の亜鉛イオンの濃度は、第２の成分の約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約１．０質量％（１００００ｐｐｍ）まで、より詳細には約０．０４質量％（４００ｐｐｍ）から約０．７質量％（７０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。特定の実施形態では、亜鉛イオンの濃度は、第２の成分の約０．０４質量％（４００ｐｐｍ）または約０．０５質量％（５００ｐｐｍ）または約０．０６質量％（６００ｐｐｍ）または約０．０７質量％（７００ｐｐｍ）または約０．０８質量％（８００ｐｐｍ）または約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）または約０．１質量％（１０００ｐｐｍ）または約０．２質量％（２０００ｐｐｍ）または約０．３質量％（３０００ｐｐｍ）または約０．４質量％（４０００ｐｐｍ）または約０．５質量％（５０００ｐｐｍ）または約０．６質量％（６０００ｐｐｍ）または約０．７質量％（７０００ｐｐｍ）である。

【0028】

さらに、口腔用組成物中の亜鉛イオンの濃度は、口腔用組成物の約０．０１質量％（１００ｐｐｍ）から約０．５質量％（５０００ｐｐｍ）まで、詳細には約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約０．３５質量％（３５００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。

【0029】

さらなる実施形態では、第２の成分は、とりわけ、抗歯肉炎および／または抗歯垢効果を有するＣＰＣも含んでもよい。ＣＰＣは、真菌作用に対する強い殺菌性および抵抗性を有するカチオン界面活性剤である。詳細には、ＣＰＣは、一般に、式Ｃ_２１Ｈ_３８ＮＣｌに一致する第四級アンモニウム塩である。ＣＰＣは、細胞膜に浸透することによって主として抗微生物剤として作用することができ、細胞中の成分の漏出、細菌代謝の破壊、細胞成長の阻害および最終的には細胞死を引き起こす。

【0030】

抗歯肉炎／抗歯垢製品として治療上効果的であると見なされるためには、合理的な統計解析によって評価し、有効成分が標準製剤と統計的実質的に同等であり、陰性対照より統計的に優れているということを証明しなければならない（この全体が参照により本明細書に組み込まれるＦｅｄ．Ｒｅｇ．Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ．１０３を参照されたく、詳細にはｐｐ．３２２４０−４１およびｐｐ．３２２４７−４８を参照されたい。）。

【0031】

一実施形態では、第２の成分中のＣＰＣの濃度は、第２の成分の約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約０．６質量％（６０００ｐｐｍ）まで、より詳細には約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）から約０．２質量％（２０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。特定の実施形態では、ＣＰＣの濃度は、第２の成分の約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）または約０．１質量％（１０００ｐｐｍ）または約０．２質量％（２０００ｐｐｍ）である。

【0032】

さらに、口腔用組成物中のＣＰＣの濃度は、口腔用組成物の約０．０１質量％（１００ｐｐｍ）から約０．３質量％（３０００ｐｐｍ）まで、詳細には約０．０４５質量％（４５０ｐｐｍ）から約０．１質量％（１０００ｐｐｍ）までの範囲に及んでもよい。例えば、一部の実施形態では、ＣＰＣの濃度は、口腔用組成物の約０．０５質量％（５００ｐｐｍ）または約０．０６質量％（６００ｐｐｍ）または約０．０７質量％（７００ｐｐｍ）または約０．０８質量％（８００ｐｐｍ）または約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）または約０．１質量％（１０００ｐｐｍ）である。

【0033】

一実施形態では、第２の成分は、約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約１．０質量％（１０，０００ｐｐｍ）までの亜鉛イオンと、約０．０２質量％（２００ｐｐｍ）から約０．６質量％（６，０００ｐｐｍ）までのＣＰＣとを含む。

【0034】

特定の実施形態では、第２の成分は、約０．０４質量％（４００ｐｐｍ）から約０．７質量％（７０００ｐｐｍ）までの亜鉛イオンと、約０．０９質量％（９００ｐｐｍ）から約０．２質量％（２０００ｐｐｍ）までのＣＰＣとを含む。

【0035】

上記記載の任意のＥ_ｈ上昇化合物は、上記記載の任意の亜鉛化合物と組み合わせて使用することができるということを本明細書では考慮している。例えば、上記記載の任意のＥ_ｈ上昇化合物は第１の成分中で使用することができ、一方、上記記載の任意の亜鉛化合物は第２の成分中で使用することができる。各成分中にそれぞれ微量に存在してもよい。例えば、
酸化還元緩衝液、過酸化水素、亜塩素酸ナトリウムおよび亜臭素酸ナトリウムなどのオキシハロゲン化合物ならびにこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物を含む第１の成分であって、場合により、第１の成分がＮａＣｌおよびＣａＣｌ_２などのアルカリ金属塩化物塩およびアルカリ土類金属塩化物塩からなる群から選択される少なくとも１種の塩素含有化合物を含み、
塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛およびこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の亜鉛化合物、および場合によりＣＰＣを含む第２の成分と
を含む口腔用組成物を提供する。

【0036】

一実施形態では、口腔用組成物は、過酸化水素および場合により塩化ナトリウムおよび場合によりＣＰＣを含む第１の成分と、塩化亜鉛および場合によりＣＰＣを含む第２の成分とを含む。

【0037】

一実施形態では、口腔用組成物は、発酵性糖および場合により塩化ナトリウムおよび任意のＣＰＣを含む第１の成分と、塩化亜鉛および場合によりＣＰＣを含む第２の成分とを含む。

【0038】

一実施形態では、口腔用組成物は、亜塩素酸ナトリウムおよび場合により塩化ナトリウムおよび場合によりＣＰＣを含む第１の成分と、塩化亜鉛および場合によりＣＰＣを含む第２の成分とを含む。

【0039】

一実施形態では、口腔用組成物は、約０．０１質量％から約３．０質量％までのＥ_ｈ上昇化合物と、約０．０２質量％から約１．０質量％までの亜鉛イオンと、約０．０２質量％から約０．６質量％までのＣＰＣと、少なくとも１種の医薬として許容される担体とを含む。

【0040】

一実施形態では、口腔用組成物は、約０．５質量％から約２．５質量％までの塩素含有化合物を含み、第２の成分が、約０．０２質量％から約１．０質量％までの亜鉛イオンおよび約０．０２質量％から約０．６質量％までのＣＰＣを含む。

【0041】

特定の実施形態では、口腔用組成物は、Ｅ_ｈ上昇化合物および医薬として許容される担体を含む第１の成分と、亜鉛化合物、ＣＰＣおよび医薬として許容される担体を含む第２の成分との混合により調製される。

【0042】

様々な実施形態において、口腔用組成物は、例えば、少なくとも１種の、精油、減感剤、美白剤、抗微生物剤、抗生剤および／または抗真菌剤、抗ウイルス剤、虫歯予防剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、抗酸化剤、抗炎症剤、脱臭剤、研磨剤、洗浄剤、被膜剤、鉱化剤または再鉱化剤、口内乾燥を減少または緩和する薬剤、着色剤、保湿剤、甘味料ならびに／または香味料などのさらなる成分も含むことができる。

【0043】

例えば、一実施形態では、本発明による口腔用組成物は、少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物を含む第１の成分と、少なくとも１種の亜鉛化合物を含む第２の成分と、精油、美白剤、塩化セチルピリジニウム、抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイル剤、抗酸化剤、虫歯予防剤、抗歯垢剤、減感剤、口内乾燥を緩和または減少する薬剤および医薬として許容される担体からなる群から選択される第３の成分とを含むことができる。

【0044】

特定の実施形態では、第一の成分は亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素を含み；第２の成分は、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、亜鉛サリチル酸塩、硫酸亜鉛および硝酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛化合物を含み；また、第三成分は精油；美白剤；または塩化セチルピリジウムからなる群から選択される。

【0045】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに精油を含む。例えば、精油はオイカリプトール、メントール、サリチル酸メチルおよびチモールを含んでもよい。

【0046】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに、減感剤を含む。口腔用組成物での使用に適した減感剤は例えば、ベンゾカイン、硝酸カリウム；フッ化カリウム；塩化ストロンチウム；塩化カリウム；クエン酸カリウム；シュウ酸鉄；硝酸ナトリウム；硝酸リチウム；硝酸マグネシウム；硝酸カルシウム；水酸化カルシウム；第二リン酸カルシウム；酢酸ストロンチウム；ナトリウム・モノフルオロホスファート；ビサボロール；ＮＳＡＩＤＳ、アスピリン、アセトアミノフェンおよび／またはコデイン等の局所または全身の鎮痛薬；またはこれらの組合せを含んでいる。

【0047】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに美白剤を含む。口腔用組成物で使用される適切な美白剤は例えば、過酸化物、ｐＨ上昇剤、次亜塩素酸ナトリウムおよびこの塩類、およびこれらの組合せを含む。例えば、過酸化尿素または過酸化カルバミド、過酸化水素、炭酸水素ナトリウムおよびこれらの組合せ。

【0048】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに抗微生物剤を含む。口腔用組成物での使用に適した抗微生物剤は例えば、クロルヘキシジン、抗菌グラム陽性好気性の薬剤、抗菌グラム陰性薬剤、ブロモクロロプレン、１，６−ビス（ｐ−クロロフェニルジグアニド）ヘキサン、およびこのジグルコナート、ジアセテート、ジラクタート、ジクロロハイドレードのような水溶性塩；１，６−ジ（２−エチルヘキシルジグアニド）ヘキサンおよび１，６−ジ（２−エチルヘキシルジグアニド）ヘキセチジン、およびこの水溶性塩；１，６−ジ（２−ベンジルジグアニド）ヘキサン、１，６−ジ（２−ベンジルジグアニド）ヘキサミジン、ｐ−クロロフェニルジグアニド、Ｎ−（４−クロロベンジル）−Ｎ５−（２，４−ジクロロベンジル）オリグアニド、およびビグアニド等のこれらの水溶性塩；ベタナプトール、クロロチモール、チモール、アネトール、オイカリプトール、カルバクロール、メントール、フェノール、アミルフェノール、ヘキシルフェノール、ヘプチルフェノール、オクチルフェノール、ヘキシルレゾルシノール、ヘキサクロロフェン［２，２−メチレンビス（３，４，６−トリクロロフェノール）］、１，１’−ヘキサメチレンビス（５−）ｐ−クロロフェニル）ビグアニド）、サリチル酸メチルおよびこの塩類；モルホリニウムテトラデシルサルファート、ラウリルピリジニウムクロリド、ミリスチルピリジニウムクロリド、セチルピリジニウムフロリド、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウム、ヨウ化セチルピリジニウム、ステアリルピリジニウムクロリド、ドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、Ｃ_１２−Ｃ_１６ベンジルジメチルアンモニウムクロリド（ベンゼトニウムクロリド）、フェノキシエチルドデシルジメチルアンモニウムブロミド（ドミフェンブロミド）、トリクロビソニウムクロリド、安息香酸、安息香酸ナトリウム、安息香酸カリウム、ホウ酸、チロトリシン、グラミシジン、トリクロサン、ムタナーゼ、デキストラナーゼ、フッ化スズおよびこれらの組合せのような第四級アンモニウム塩化合物を含む。

【0049】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに抗生剤および／または抗真菌剤のような別の抗微生物剤を含む。口腔用組成物で使用されるのに適した抗生剤および／または抗真菌剤は、例えば、アモキシシリン、アモキシシリン−クラブラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎａｔｅ）、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、メトロニダゾール、メトロニダゾール・スピラマイシンおよびこれらの組合せを含んでいる。

【0050】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに抗ウイルス薬を含む。口腔用組成物において使用するのに適した抗ウイルス薬は、例えば、アバカビル、アシクロビル（ａｃｉｃｌｏｖｉｒ）、アシクロビル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）、アデホビルジピボキシル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ボセプレビル、シドホビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、侵入阻害剤、ファムシクロビル、固定用量の組合せ（抗レトロウイルス）、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、融合阻害剤、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ インヒビター、インターフェロン タイプＩＩＩ、インターフェロン タイプＩＩ、インターフェロン タイプＩ、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロジジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、ヌクレオシド類縁体（ヌクレオシド類縁体逆転写酵素阻害剤）、オセルタミビル、ペグインターフェロン α−２ａ、ペグインターフェロンα、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロックス、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、ピラミジン、ラルテグラビル、逆転写酵素阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、相乗エンハンサー（抗レトロウイルス）、ティーツリーオイル、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、およびジドブジンを含む。

【0051】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに虫歯予防剤を含む。口腔用組成物での使用に適した虫歯予防剤は、例えば、フッ化物、フッ化ナトリウム、モノフルオロリン酸ナトリウム、ニコメタノールヒドロフルオリド、フッ化スズ、フッ化アンモニウム、フッ化カリウム、フッ化アルミニウム、フッ化カルシウム、フッ化第一銅、フッ化バリウム；長鎖アミンフルオリド、フルオロリン酸塩、アルミニウムジフルオロホスファート、ナトリウムフルオロジルコニウム酸塩、カリウムフルオロジルコニウム酸塩、フルオロジルコニウム酸塩スズ、ケイフッ化ナトリウム、フッ化ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、緑茶、スピルリナ・アルガエのような有機フッ素、およびこれらの組合せを含む。

【0052】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに抗歯垢剤を含む。口腔用組成物で使用されるのに適した抗歯垢剤は、例えば、トリクロサン、サンギナリン、ヘキセチジン、クエン酸亜鉛、フッ化物、ラウリル硫酸ナトリウム、リン酸亜鉛、酢酸亜鉛、アスパラギン酸亜鉛、亜鉛アセチルメチオナート、クエン酸亜鉛三水和物、タンニン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、ラクトビオン酸亜鉛、マルトビオン酸亜鉛のようなアルコール、および亜鉛加水分解コラーゲン、ピロリドンカルボン酸亜鉛、亜鉛トリブロモサリチルアニリド、カプリル酸亜鉛、オクタン酸亜鉛、ラウリン酸亜鉛、ミリスチン酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸亜鉛、炭酸亜鉛、ホウ酸亜鉛、ケイ酸亜鉛、硫化亜鉛、硫酸亜鉛、酸化亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛、スズ酸亜鉛、ｄｌ−乳酸亜鉛、三水和物、タンニン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、ピロリン酸三水素ナトリウム、ピロリン酸二水素二ナトリウム、ピロリン酸水素三ナトリウム、ピロリン酸水素三ナトリウム一水和物、ピロリン酸水素三ナトリウム九水和物、ピロリン酸四ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム十水和物、ピロリン酸三水素カリウム、ピロリン酸二水素二カリウム、ピロリン酸水素三カリウム、ピロリン酸四カリウム、ピロリン酸二水素二アンモニウム、ピロリン酸水素三アンモニウム、ピロリン酸水素三アンモニウム一水和物、ピロリン酸二水素カルシウム、ピロリン酸カルシウム、ピロリン酸四アルミニウムおよびこれらの組合せを含む。

【0053】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに抗歯石剤／抗結石剤を含む。口腔用組成物で使用するのに適した抗歯石剤／抗結石剤は、例えば、ピロリン酸塩、亜鉛塩およびこれらの組合せを含む。

【0054】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに酸化防止剤を含む。口腔用組成物で使用するのに適した酸化防止剤は、例えば、ビタミンＡ、ＣまたはＥのようなビタミン；ポリフェノール；トコフェロール；エチレン−ジアミンテトラ酢酸；ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；および没食子酸プロピルを含んでいる。

【0055】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに抗炎症剤を含む。歯ぐきにふさわしい抗炎症剤はベータグリシルレチン酸（ｇｌｙｃｅｒｈｅｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、エノキソロン、サリチル酸、アズレン、イチョウの葉、マンサク、コルチコステロイド、ＮＳＡＩＤ、またこの塩類を含むが、これらに限定されない。

【0056】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに、口渇を軽減しおよび／または軽減するための薬剤を含む。口渇を軽減し、および／または軽減する適切な薬剤は、ラクトフェリン、リゾチーム、ラクトペルオキシダーゼ、免疫グロブリン、コロストロ抽出物、グルコースオキシダーゼ、アミラーゼ、アミログルコシダーゼ、グルコシダーゼ、パパイン、ペプチザイム、アロエ、口腔水を作ることができる同一の性質をもつ香味成分およびこれらの組合せを含むが、これに限定されない。

【0057】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに脱臭剤を含む。口腔用組成物で使用される適切な脱臭剤は例えば、クロルヘキシジン、過酸化水素、ビタミンＢ、ビタミンＣ、炭酸水素ナトリウム、薬草およびこれらの組合せを含んでいる。

【0058】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに研磨剤を含む。口腔用組成物で使用するのに適した研磨剤は、例えば、炭酸カルシウムおよび第二リン酸カルシウム二水和物、水酸化アルミニウム、歯科用シリカ、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、無水リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、三塩基性リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ピロリン酸カルシウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、オルトリン酸二ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、リン酸三マグネシウム、リン酸一マグネシウム、酸化マグネシウム、酸化第二スズ、酸化亜鉛、ベントナイト、軽石粉、α−アルミナ三水和物、アルミナ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸ジルコニウム、ヒドロキシアパタイト、架橋尿素ホルムアルデヒド樹脂、架橋メラミンホルムアルデヒド樹脂、ポリメタクリラート、ポリメチルメタクリラート、ポリスチレン、粉末ポリエチレン、シリカゲル、脱水シリカゲル、グリセロリン酸ナトリウム、トリメタリン酸ナトリウム、有機リン酸塩、およびこれらの組合せを含む。

【0059】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに洗浄剤を含む。口腔用組成物で使用するのに適した洗浄剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサルコシンナトリウム、ココイルメチルタウリンナトリウム、ポリソルベート、ソルビタン誘導体およびこれらの組合せを含んでいる。

【0060】

一実施形態では、口腔用組成物はさらに被膜剤を含む。タバコおよび他のタンニン酸からのタールから保護するのに適した被膜剤は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ペトロラタム、流動パラフィン、ジメチコーン、ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸を含むが、これらに限定されない。

【0061】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに鉱化剤か再鉱化剤を含む。適切な鉱化剤またはエナメル質の再鉱化剤は、鉱物および有機アパタイト、およびヒドロキシアパタイト塩類の任意の形のカルシウムを含むが、これに限定されない。

【0062】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに着色剤を含む。適切な着色剤は、ＦＤ＆Ｃ型色素およびレーキ顔料、例えば、Ｄ＆Ｃ青色１号、Ｄ＆Ｃ青色４号、Ｄ＆Ｃ茶色１号、Ｄ＆Ｃ緑色５号から８号まで、Ｄ＆Ｃオレンジ色４号から１１号まで、Ｄ＆Ｃ黄色２号から１１号まで、Ｄ＆Ｃ赤色６号から４０号まで、ＦＤ＆Ｃ青色１号、ＦＤ＆Ｃ青色２号、ＦＤ＆Ｃ青色４号、ＦＤ＆Ｃ赤色３号、ＦＤ＆Ｃ赤色４号、ＦＤ＆Ｃ赤色３３号、ＦＤ＆Ｃ赤色４０号、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号、ＦＤ＆Ｃ黄色１０号、ＦＤ＆Ｃオレンジ色４号、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、カーミンならびに果実および野菜エキスなどの、赤色、青色および緑色の食用着色剤を含むが、これらに限定されない。

【0063】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに保湿剤を含む。口腔用組成物での使用に適切な保湿剤は、グリセリン、プロピレングリコール、水素化グルコースシロップ、ポリエチレングリコール−１４（ＰＥＧ−１４）、ポリエチレングリコール−１８（ＰＥＧ−１８）、ポリエチレングリコール−５５（ＰＥＧ−５５）、ポリエチレングリコール−１００（ＰＥＧ−１００）、ポリエチレングリコール−１３５（ＰＥＧ−１３５）、ポリエチレングリコール−１８０（ＰＥＧ−１８０）、ポリエチレングリコール−２００（ＰＥＧ−４）、ポリエチレングリコール−２４０（ＰＥＧ−２４０）、ポリエチレングリコール−３００（ＰＥＧ−６）、ポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−８）、ポリエチレングリコール−４５０（ＰＥＧ−９）、ポリエチレングリコール−５００（ＰＥＧ−１０）、ポリエチレングリコール−６００（ＰＥＧ−１２）、ポリエチレングリコール−１５４０（ＰＥＧ−３２）、ポリエチレングリコール−２０００（ＰＥＧ−４０またはＰＥＧ−２Ｍ）、ポリエチレングリコール−３０００（ＰＥＧ−６０）、ポリエチレングリコール−４０００（ＰＥＧ−７５）、ポリエチレングリコール−６０００（ＰＥＧ−１５０）、ポリエチレングリコール−９０００（ＰＥＧ−９ＭまたはＰＥＧ−２００）、ポリエチレングリコール−２０，０００（ＰＥＧ−２０ＭまたはＰＥＧ−３５０）、ポリエチレングリコール−６００，０００（ＰＥＧ−１４Ｍ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリセロール（グリセリン）、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、ラクチトール、水素化デンプン加水分解物を含むが、これらに限定されない。

【0064】

一実施形態では、口腔用組成物は、口腔用組成物の味を改善し、息も爽やかにする甘味料をさらに含む。口腔用組成物での使用に適切な甘味料は、例えば、キシリトール、サッカリンナトリウム、メントール、ユーカリ、ソルビトール、マンニトール、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファムカリウム（アセスルファムＫ）、ステビア、ハッカ油、スペアミント油、およびこれらの組合せを含む。

【0065】

一実施形態では、口腔用組成物は、さらに香味料を含む。適切な香味料は、メントール、ユーカリプトール、ハッカ油、スペアミント油、アニス油、ベンズアルデヒド、苦扁桃油、ショウノウ、ニオイヒバ油、桂皮アルデヒド、桂皮油、シトロネラ油、丁字油、ヘリオトロピン、ラベンダー油、サリチル酸フェニル、ピン油、ピン針油、ローズマリー油、サッサフラス油、タイム油、チモール、ウインターグリーン油、レモン油、オレンジ油、バニリン、カルボン、アネトール、イロン、イリス、キャラウェイ、コリアンダー、ピメント、オイゲノール、ニクズクおよびアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）によって一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）その他の香味油を含むが、これらに限定されない。

【0066】

第１の成分および第２の成分はそれぞれ、１種以上の医薬として許容される担体をさらに含む。口腔用組成物およびシステムでの使用のための医薬として許容される担体は、当技術分野において周知である。医薬として許容される適切な担体の非限定的な例は、グリセリン、水、生理食塩水、ブドウ糖、スクロース、グリセロール、ポリエチレングリコール、エタノール、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびこれらの組合せを含む。

【0067】

一実施形態では、口腔用組成物は、上記成分の任意の組合せをさらに含む。このような実施形態は、上記の減感剤、美白剤、抗微生物剤、抗生剤および／または抗真菌剤、抗ウイルス剤、虫歯予防剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、抗酸化剤、抗炎症剤、口内乾燥を減少または緩和する薬剤、脱臭剤、研磨剤、洗浄剤、被膜剤、鉱化剤または再鉱化剤、着色剤、保湿剤、甘味料ならびに／または香味料の任意の組合せに関する。

【0068】

一実施形態では、第１の成分が少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物を含み、第２の成分が少なくとも１種の亜鉛化合物と、精油、美白剤、塩化セチルピリジニウムまたは別の抗微生物剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗酸化剤、虫歯予防剤、抗歯垢剤、減感剤、口内乾燥を緩和または減少する薬剤、および医薬として許容される担体とからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる（第３）成分とを含む、口腔用組成物を提供する。

【0069】

一実施形態では、第１の成分が亜塩素酸ナトリウムまたは過酸化水素を含み、第２の成分が、塩化亜鉛、酢酸亜鉛、乳酸亜鉛、サリチル酸亜鉛、硫酸亜鉛および硝酸亜鉛からなる群から選択される亜鉛化合物と、精油、美白剤、または塩化セチルピリジニウムを含む少なくとも１種のさらなる成分（場合により第２の成分の一部）とを含む、口腔用組成物を提供する。

【0070】

一実施形態では、第１の成分が少なくとも１種のＥ_ｈ上昇化合物および医薬として許容される担体を含み、第２の成分が少なくとも１種の亜鉛化合物、塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）および医薬として許容される担体を含む口腔用組成物を提供する。特定の実施形態では、第１の成分と第２の成分を別々に保存する。

【0071】

このような組合せの有効量は、口腔用組成物中で利用する特定の成分によって決定される。さらに、口腔用組成物は、上記記載の薬剤および成分に限定されず、その他の様々な薬剤および成分を含んでいてもよい。

【0072】

本発明の口腔用組成物のｐＨは、使用する特定のＥ_ｈ上昇化合物と特定の亜鉛化合物との組合せに依存する。例えば、Ｅ_ｈ上昇化合物が過酸化水素である場合、口腔用組成物のｐＨは、約３．０から約６．０までの範囲に及ぶ。一実施形態では、ｐＨは約３．５から約５．０まで、より適切には約４．２から約４．８までの範囲に及ぶ。酸性ｐＨは、自由に利用可能な亜鉛イオンの利用を確実にする。これは、ｐＨ約６．０以上の亜鉛イオンが溶液中の水酸化イオンと結合して溶けにくい水酸化亜鉛を形成し、これにより、自由に利用可能な亜鉛イオンがそれほど利用できなくなるからである。

【0073】

これに反して、Ｅ_ｈ上昇化合物が亜塩素酸ナトリウムなどのオキシハロゲン化合物である場合、約２．０から約６．５までの間のｐＨは、この保存中の亜塩素酸ナトリウムの安定性には不適切である。酸性ｐＨでは、不安定で望ましくない二酸化塩素が生じる。保存中の第１の組成物のｐＨは、亜塩素酸ナトリウムが最も安定している約７．０と約８．５との間である必要がある。ｐＨ６．０以上での亜鉛イオンの不安定性および約ｐＨ６．０以下での亜塩素酸塩の不安定性により、使用準備ができるまで第１の組成物および第２の組成物を２つの小室または２相システムの中で別々に保存するのに、時々好都合な場合がある。

【0074】

一実施形態では、口腔用組成物は、約０．０４質量％から約１．２質量％までの亜塩素酸ナトリウムを含む第１の成分（第１の成分のｐＨは約７．０から約８．５までの範囲に及ぶ。）と、約０．０４質量％から約０．７質量％の亜鉛イオンおよび約０．０９質量％から約０．２質量％までのＣＰＣを含む第２の成分（第２の成分のｐＨは約３．０から約６．０までの範囲に及ぶ。）を含んで提供される。

【0075】

一実施形態では、第１の成分および第２の成分を別々に保存するか、または互いに接触するのを実質的に防止し、使用者が使用前に互いを混合するなどして接触させてもよい。使用前に成分を約１０秒から約３０分まで接触させてもよい。特定の実施形態では、第１の成分および第２の成分を、使用から約１０分以内に、より詳細には使用から約５分以内に接触させる。

【0076】

本明細書に記載の第１の成分および第２の成分を一旦互いに接触させると、互いに接触させると、亜鉛化合物の一部は自由に利用可能な亜鉛イオンに解離する。

【0077】

一実施形態では、約０．００５質量％から約１．５質量％までのＥ_ｈ上昇化合物と、約０．０１質量％から約０．５質量％までの亜鉛イオンと、約０．０１質量％から約０．３質量％までのＣＰＣと、医薬として許容される少なくとも１種の担体とを含む口腔用組成物であって、Ｅ_ｈ上昇化合物および医薬として許容される担体を含む第１の成分と、亜鉛化合物、ＣＰＣおよび医薬として許容される担体を含む第２の成分との混合により調製される、口腔用組成物を提供する。

【0078】

本発明の別の実施形態では、本明細書に記載の口腔用組成物は、キシリトールを含んでもよい。キシリトール混入を使用して、口腔内の歯周病および歯垢付着の減少を促進することができる。口腔中の細菌は、組織を破綻させる毒素を放出し、これによって感染の増大を促進する。具体的には、細菌は歯肉線縁に沿った歯垢の生成を助ける。歯垢にさらされ続けると歯周病になる場合がある。さらに、口腔中のデキストランは、歯に歯垢が付着しやすくなるなど、細菌の凝集を加速することが示されている。キシリトールは、口腔中のデキストラン形成の減少を促進する。従って、歯垢付着が減少し、それが歯周病の減少につながる。

【0079】

さらに、キシリトールの使用により、新たな虫歯の減少に加え、現存する虫歯の抑止および回復さえすることが示されている。具体的には、キシリトールは、キシリトールの使用により口腔中に現れる細菌群集における長期持続的な変化が提供され得るように、口腔細菌の中で最も有害な菌種の少なくとも一部を抑制する。さらに、キシリトールは、歯の上のエナメル質の鉱化作用を増強する能力を有しており、効果的に歯の上の小さな虫歯箇所を治療するために使用してもよい。さらに、キシリトールは唾液の流れを刺激し、唾液のミネラルを有用な形で保つのを助けることができる。従って、キシリトールは、疾患、加齢、または医薬品副作用のため口内乾燥に苦しんでいる人のために、唾液の生成を亢進させるのに利用することができる。

【0080】

一実施形態では、キシリトールは、少量の四フッ化チタンと混合して、口腔中の歯垢付着をさらに減少させる増大した効果を提供する。

【0081】

さらに、キシリトール含有口腔用組成物は、耳、鼻および／または咽喉感染を引き起こす恐れのある細菌の減少にも有用である場合がある。さらに、キシリトール含有口腔用組成物は、骨量減少の回復、インスリン抵抗性の減少、糖尿病に関連し得る高血圧の減少および／またはホルモン不均衡の調整にも有用である場合がある。

【0082】

典型的に、口腔用組成物中のキシリトール量は、口腔用組成物の種類およびキシリトールの所望の機能に依存する。例えば、口腔用組成物が口内洗浄液である場合、組成物は、口腔用組成物全体の約０．１質量％から約１５質量％までの量のキシリトールを含んでいてもよい。別の実施形態では、口腔用組成物が糖剤またはチューインガムである場合、口腔用組成物は、約０．１質量％から約５０質量％までの量のキシリトールを含んでいてもよい。第１の組成物または第２の組成物中にキシリトールを含むことができる。また別の実施形態では、キシリトールは、第１の組成物および第２の組成物とはそれぞれ別々に保存される。

【0083】

口腔用組成物は、場合により、キシリトールおよび／または本明細書に記載の他の成分を含む。一実施形態では、形成された口腔用組成物は、組成物の約０．１％から約５０質量％までの範囲に及ぶ濃度のキシリトールをさらに含む。特定の実施形態では、キシリトールの濃度は、口腔用組成物の約０．１％から約５０質量％までの範囲に及ぶ。

【0084】

本開示の口腔用組成物は、ヒトおよび／または非ヒト動物への投与に適した様々な口腔ビヒクル中に提供されてもよい。例えば、口腔用組成物は、固形、液体、スプレー、ゲル、泡、シロップまたは粉末の形態を取ってもよい。さらに、口腔用組成物は、デンタルケア製品、食品製品、錠剤、カプセル、フラッシュメルト製剤、キャンディー、トローチ、チューインガム、糖剤、練り歯磨き、口内洗浄液、口臭スプレーおよび／またはミントを介して、経口的に送達されてもよい。

【0085】

一実施形態では、本発明の口腔用組成物は、本明細書に記載の第１の成分と第２の成分とを含んでいてもよく、例えば、分離容器または各成分のための別々の小室を有する１つの容器中で、別々に保存される。本明細書で使用されるように、「別々に保存される」という句は、第１の成分と第２の成分とが互いに接触するのを、所望の使用時点まで実質的に防止することを指す。例えば、早期接触を実質的に防止するために、第１の成分と第２成分とを分離容器の中に格納することができる。「実質的に」防止するという用語は、成分が互いに接触するのを所望の使用時点まで防止するということと、成分が重要度の低い化学的接触に至る恐れから防止するということの両方を、１００％物理的に達成することを意図している。成分を別々に保存するための任意の既知の容器または装置を、本開示に使用することができる。例えば、プランジャーを作動させるまで成分を別々に保っておく注射器様シリンダ、ボトル、管、カプセルまたはこれらの任意の同等物を使用することができる。

【0086】

代わりに、別の実施形態では、第１の成分または第２の成分のうちの１種がカプセル（またはカプセルと同等の任意の物）に入っている場合、口腔用組成物は溶液であってもよい。例えば、第１の成分が溶液であることができ、第２の成分が、封入された形態で溶液中に存在することができる。

【0087】

別の実施形態では、例えば使用者が接触させるまで第１の成分と第２の成分とが互いに接触するのを実質的に防止する場合、口腔用組成物は、錠剤、糖剤またはチューインガムであってもよい。さらなる例は、第１の成分と第２の成分とが混合したり互いに接触したりするのを実質的に防止する、使用することができる二相錠剤またはカプセルを含む。

【0088】

別の実施形態では、ペット用口内洗浄液またはリンス、練り歯磨き、ペット用スプレー、ペットトリート、ペットフード、動物用飼料および／または咀嚼用玩具の形態で口腔用組成物を非ヒト動物に送達してもよい。

【0089】

さらに、口腔用組成物のための経口投与ビヒクルは、上記に開示したビヒクルに限定されず、その他任意の許容できる口腔送達機構も含んでいてもよい。

【0090】

さらなる実施形態では、より詳細に以下に記載するように、口腔用組成物を形成する口腔ケアシステムを提供する。口腔ケアシステムは、口腔細菌による口腔の酸化還元電位（Ｅ_ｈ）の低下を防止することを促進するのと同時に、口腔の腐敗および口腔疾患の生成を助成しない口腔環境を作るレベルまで、現存の酸化還元電位を上昇させることを促進する。

【0091】

一実施形態では、本明細書に記載の、第１の成分と第２の成分とを含む口腔ケアシステムを提供する。特定の実施形態では、口腔ケアシステムにおいて、第１の成分と第２の成分とを別々に保存するか、または互いに接触するのを実質的に防止する。

【0092】

さらなる実施形態では、本発明の口腔ケアシステムおよび口腔用組成物を使用する方法を提供する。

【0093】

本発明によれば、本明細書に記載の方法は、被験体の口腔に口腔用組成物を送達することを含む。特定の実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達する前に、第１の成分と第２の成分とを上記のように混合する。

【0094】

一実施形態では、方法を、有効量の亜鉛イオン、Ｅ_ｈ上昇化合物および塩化セチルピリジニウムを含む口腔用組成物を口腔に送達することにより、口腔における含硫化合物の形成を阻害し、口腔の酸化還元電位の低下を防止するために提供する。本明細書で定義するように、含硫化合物は、例えば、スルフィド、硫化水素およびメタンチオールを含む。特定の実施形態では、有効量は、含硫化合物の形成を阻害し、および／または口腔の酸化還元電位の低下を防止するのに十分である。例えば、歯みがき剤または口内洗浄液中の亜鉛イオンの有効量は、口腔用組成物の約０．０１質量％から約０．５質量％まで、特定の実施形態では、約０．０２質量％から約０．３５質量％までの範囲に及ぶ。

【0095】

一実施形態では、有効量の亜鉛イオン、Ｅ_ｈ上昇化合物および塩化セチルピリジニウムを含む口腔用組成物を口腔に送達することにより口臭を減少させる方法も提供する。さらに、口臭（口臭）の減少または緩和は、逆に、爽やかな息または清潔な息を提供することを意味することができる。ある状況においては、官能（臭いをかぐこと）試験の利用によって口臭を定量化することができる。代わりに、１０億分率（ｐｐｂ）で口臭の硫黄ガスを測定するハリメーターを利用することにより口臭を定量化することができる。

【0096】

一実施形態では、方法は、少なくとも２時間から約１２時間まで口臭を減少させるのに有効である。例えば、本明細書に記載の口腔用組成物および口腔用組成物を使用する方法は、少なくとも２時間、好ましくは３時間、好ましくは４時間、好ましくは５時間、好ましくは６時間、好ましくは７時間、好ましくは８時間、好ましくは９時間、好ましくは１０時間、好ましくは１１時間、好ましくは１２時間口臭を減少させることができる。一部の実施形態では、方法は、１２時間を超えてまたは少なくとも１２時間口臭を減少させるのに有効である。

【0097】

一実施形態では、口腔に、有効量の亜鉛イオン、Ｅ_ｈ上昇化合物および塩化セチルピリジニウムを送達することを含む、歯疾患を防止または緩和する方法であって、歯疾患には例えば、歯肉炎、歯周炎および虫歯が含まれる方法も提供する。理論に束縛されるものではないが、有効量の亜鉛イオン、Ｅ_ｈ上昇化合物および／または塩化セチルピリジニウムは、正常なレベルまで口腔の酸化還元電位を上昇させるのに十分な量であると考えられている。これにより、虫歯、歯肉炎または歯周炎を防止または減少することができる。例えば、口腔用組成物の有効量は、硫化水素などの悪臭化合物の生成、ならびに歯肉炎および歯周炎を引き起こす恐れのある有害なグラム陰性嫌気性細菌の成長を、減少または防止するのに十分な量である。

【0098】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物の有効量を送達することにより、歯垢付着を減少させる方法、および／または口腔内の歯周病、即ち歯肉炎、歯周炎を治療する方法ならびに／または虫歯を減少させる方法を提供する。

【0099】

一実施形態では、口腔に有効量の口腔用組成物を送達することにより、象牙質を脱感作する方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の減感剤などの少なくとも１種の減感剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0100】

一実施形態では、口腔に有効量の口腔用組成物を送達することにより歯を白くする方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の美白剤などの少なくとも１種の美白剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0101】

一実施形態では、口腔に有効量の口腔用組成物を送達することにより、被験体に抗微生物の有益性を提供する方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の抗微生物剤などの少なくとも１種の抗微生物剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0102】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより被験体に抗生剤の有益性を提供する方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の抗生剤および／または抗真菌剤などの少なくとも１種の抗生剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0103】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより被験体の窩洞を減少または防止する方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の虫歯予防剤などの少なくとも１種の虫歯予防剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0104】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより被験体の歯垢を減少させる方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の抗歯垢剤などの少なくとも１種の抗歯垢剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0105】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより歯石／歯石を減少させる方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の抗歯石剤／抗歯石剤などの少なくとも１種の抗歯石（抗歯石）剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0106】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより被験体の口腔を脱臭する方法を提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の脱臭剤などの少なくとも１種の脱臭剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0107】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより歯を磨く方法も提供する。さらなる実施形態では、送達される口腔用組成物は、上記記載の研磨剤などの少なくとも１種の研磨剤をさらに含むが、これらに限定されない。

【0108】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより歯肉炎を減少または防止する方法を提供する。口腔用組成物は、本明細書に記載の任意のさらなる抗歯肉炎剤および／または任意のさらなる成分を含んでいてもよい。

【0109】

一実施形態では、口腔に口腔用組成物を送達することにより、口内炎の発生を治療、緩和もしくは予防または減少させる方法を提供する。

【0110】

一実施形態では、口腔用組成物を、１日当たり１回から５回まで投与することができる。一実施形態では、口腔用組成物は、１日当たり３回、好ましくは１日当たり２回または１日当たり１回でも投与することができる。

【0111】

本発明の別の実施形態では、本明細書に開示された組成物は、ペットなどの非ヒト動物に投与することができる。例えば、任意の口腔用組成物の実施形態は、非ヒト動物の口腔に送達することができる。さらに、任意の方法は、非ヒト動物で使用することができ、ここでは、被験体は非ヒト動物である。例には、犬および猫などの家庭動物、ならびに馬、牛およびブタなどの家畜／家畜、または健康の目的のために、動物園もしくは動物の自然環境にいる動物などの外来の野生生物が含まれる。

【0112】

ＣＰＣは使用後長期間口腔中に残存し、このことは、治療の間、より長時間にわたって健康な口腔を維持するのに有益となり得るということが見出された。口腔用組成物へのＣＰＣ添加は、明確な添加の有効性を証明する。

【0113】

相互作用活性は、ＣＰＣとＥ_ｈ上昇化合物と亜鉛化合物との間に存在するということがさらに見出された。例えば、相互作用活性は、ＣＰＣと亜塩素酸ナトリウムと亜鉛化合物との間に存在する。ＣＰＣを有しない口腔用組成物と比較して、ＣＰＣを有する口腔用組成物は、被験体にとっての薬効が強化（即ち、添加剤よりも）している。例えば、統計解析により、ＣＰＣを有しない口腔用組成物と比較して、ＣＰＣを含む口腔用組成物は、口臭を減少させる効果を高め、抗歯肉炎、抗歯垢および抗歯石（歯石）効果を高めるということが証明される。図３および図４を参照されたい。

【0114】

本開示は、包装資材を含む製品、および包装資材内に含まれる、本明細書に記載の１つ以上の口腔用組成物も提供する。口腔用組成物を収納するために使用する包装資材は、ガラス、プラスチック、金属またはその他任意の適切な不活性材料を含むことができる。例えば、口腔用組成物を収納する歯みがき剤は、アルミニウムまたはプラスチックなどの押出しチューブ、またはスクイーズ容器、またはポンプ容器、または内容物を計り分けるための加圧ディスペンサーまたは引き裂くことができる小袋に収納されていてもよい。さらに、包装資材は、亜鉛化合物とＥ_ｈ上昇化合物とを口腔用組成物の使用前に混合することができるように、これらを別々に保持することができる。さらに、任意の上記任意成分またはこれらの組合せを、任意の第１の成分および第２の成分、または塩化セチルピリジニウムと、前もって混合してもよい。代わりに、任意の上記任意成分またはこれらの組合せを、第１の成分および第２の成分と別々に保存してもよい。従って、任意化合物、亜鉛化合物、Ｅ_ｈ上昇化合物および塩化セチルピリジニウムを全て口腔用組成物の使用前に混合する。

【0115】

場合により、別々の組成物を、例えば、単一の容器または複数の容器の中に一緒に詰めることができる。例えば、亜鉛化合物およびＥ_ｈ上昇化合物のための分離容器を利用する。本明細書に記載の方法による使用に関して、分離容器を別々に単独で消費者に提供することもできる。

【実施例】

【0116】

本開示による口腔用組成物を様々な評価について処方する。全配合表（１−１２）について、溶液１のｐＨ領域は約７．０から約７．６５までであり、溶液２のｐＨ領域は約４．２から約４．８までである。

【0117】

［実施例１］

【0118】

【表1】

【0119】

［実施例２］

【0120】

【表2】

【0121】

［実施例３］

【0122】

【表3】

【0123】

［実施例４］

【0124】

【表4】

【0125】

［実施例５］

【0126】

【表5】

【0127】

［実施例６］

【0128】

【表6】

【0129】

［実施例７］

【0130】

【表7】

【0131】

［実施例８］

【0132】

【表8】

【0133】

［実施例９］

【0134】

【表9】

【0135】

［実施例１０］

【0136】

【表10】

【0137】

［実施例１１］

【0138】

【表11】

【0139】

［実施例１２］

【0140】

【表12】

【0141】

［実施例１３］
システイン負荷試験
システイン負荷試験は、（１）口中のＶＳＣの著しい生成を刺激して重度の口臭状態をシミュレートし、（２）試験製品／試験成分がこれらのＶＳＣ生成を防止することができる程度を評価し、これによって口臭を防止するように設計されたインビボの方法論である。このような試験では、被験体は、システインを含む所定量の溶液ですすぐ。システインは、食料源として作用し、グラム陰性嫌気性細菌によって直ちに代謝されるアミノ酸である。この細菌代謝の副産物は硫化水素、即ち、生成が最も速く、最も優勢なＶＳＣの成分である。システイン存在下の正常な環境下において、グラム陰性嫌気性生物は劇的に高レベルのＶＳＣを発生させることになる。試験リンス（「試験リンス」）を投与する前後に、ＶＳＣのこのような増加（「スパイク」）を評価して、ＶＳＣ生成に関する試験リンスの短期的および長期的な影響を判断する。

【0142】

システイン負荷試験の第１ステップは、被験体の最初の、ハリメーターを用いて試験前ＶＳＣレベルをｐｐｂで測定することである。被験体は、任意の試験リンスですすぐ前に、２５秒間システイン溶液ですすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、ＶＳＣレベルをｐｐｂで再測定する（「試験前スパイク」）。任意のシステインリンスの後に、システインが枯渇させられるにつれて、ＶＳＣレベルは徐々に最小値（「ベースライン値」）に戻る。一般に、これにはおよそ２０分かかる。任意のシステインリンス後の、３５０ｐｐｂ以下に下がる測定値がベースライン値と考えられる（本調査の統計解析に基づき）。一番初めのシステインリンス後のベースライン値で、一旦、被験体に試験リンスを投与し、再びＶＳＣ測定を行う。被験体は、残りの試験期間の間システイン溶液で何度もすすいで、各試験時点、即ち典型的には５４０分の全期間にわたり２０分から１８０分までの間隔で、スパイク（「（試験後スパイク」）が起こるかどうかを判断する。

【0143】

試験後スパイクの有無は、試験リンスが、システインを代謝し、ＶＳＣを産生するグラム陰性嫌気性生物の能力を阻害するかどうか、そうならば、このような阻害がこの後も継続するかどうかを示す。試験リンス後に投与した最初のシステインリンスが、同時の試験前スパイクとおよそ同じレベルである試験後スパイク「（最初の試験後スパイク」）を生じる場合、試験リンスは、嫌気性生物のシステイン代謝またはＶＳＣ生成を阻害しないということを確証する。逆に、試験リンス後に投与した最初のシステイン負荷が、休止後スパイクを生じない場合、システインを代謝しＶＳＣを産生する嫌気性生物の能力を、試験リンスが阻害するということを確証する。さらなるシステイン負荷を用いた進行中の試験後スパイクの有無により、試験リンスがこのような嫌気性生物および嫌気性生物のＶＳＣ生成に関して長期的な影響を有しているかどうかが判断される。

【0144】

試験リンスによる口臭の防止に関して、システイン負荷試験の結果（臨床的に発生した口臭）は、官能試験の結果（自然発生の口臭）とも関連している。

【0145】

具体的には、システイン負荷試験を使用して、４種の口内洗浄液、即ち偽薬（蒸留水）、市販の口内洗浄液（Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ）（登録商標）、別の市販の口内洗浄液（ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ）（登録商標）およびＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）の有効性を測定した。次いで、全試験リンスのシステイン負荷試験と、対応する既に公開された二重盲検臨床調査（「従来調査」）における官能試験との間の相関を評価した。

【0146】

この調査の対照として、蒸留水は、グラム陰性嫌気性生物、またはアミノ酸を代謝するグラム陰性嫌気性生物の能力に影響を与える成分を全く含まない。官能試験を利用する二重盲検臨床調査によって、蒸留水対照は爽やかな息を提供しない／口臭を１時間より長く防止しないということが、なぜ証明されたかということが、このことにより、説明されよう。

【0147】

５人の成人被験体がスクリーニング来院に参加する。スクリーニング来院の間に、候補者は、インフォームドコンセント用紙に署名し、関連の医学的質問を受け、秘密保持契約書（ＮＤＡ）に署名し、人口統計学用紙に記入する。

【0148】

選択／除外基準チェックリストに合格した後、候補者は調査に受け入れられ、認可された開業歯科医により投与される歯のスクリーニングがこの後に続く。被験体は、試験準備にあたっての、守るべきある種の食事制限および口腔衛生制限を記載した書面での説明書が与えられる。試験の２週間前および試験期間中、被験体は、標準的な練り歯磨き（Ｃｏｌｇａｔｅ）（登録商標）での歯磨き、およびフロッシングを除き、任意の口腔衛生製品の使用を控えなければならない。試験来院の朝は、被験体は、磨いたり、任意の口腔衛生製品を使用したり、飲み物を消費したりしない。

【0149】

ハリメーターを各試験操作前に再調整し、０．０ｐｐｂにセットし、安定性をチェックする。ハリメーターは、必要に応じて、０．０ｐｐｂ表示に調節する。唇をわずかに開き、口の３分の１奥の、舌の１センチメートル上に、ハリメーターに取り付けられたストローの先端を入れることにより、口腔の隙間の検体（空気）を採取する。ストローを被験体の唇、歯または舌に触れさせない。被験体に、必要に応じて鼻呼吸し、ストローに息を吹き込まないように指示する。最大ピーク値を記録する。

【0150】

各試験来院時に、ハリメーターを用いて連続３表示を採取することにより、被験体の最初の、試験前ＶＳＣレベル（ｐｐｂで）を確定する。

【0151】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに４表示を５分間隔で（合計２０分）採取する。

【0152】

被験体は、１単位１０ｍｌの試験材料、または２単位の試験材料（口内洗浄液または対照）のそれぞれ５ｍｌのいずれかで３０秒間激しくすすぎ、１５秒間うがいをし（合計４５秒間）、吐き出す。被験体も試験者も、どの試験リンスが投与されているか知らない。１０分後、次の表示を採取する。さらに４表示を５分間隔で（合計２０分間）採取する。

【0153】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに４つの表示を５分間隔で（合計２０分）採取する。

【0154】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに８表示を１０分間隔で（合計８０分）採取する。

【0155】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに９表示を２０分間隔で（合計１８０分）採取する。

【0156】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに６表示を１０分間隔で（合計６０分間）採取する。

【0157】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに６表示を１０分間隔で（合計６０分）採取する。

【0158】

被験体は、６ｍＭシステイン溶液の５ｍｌで２５秒間すすぎ、５秒間うがいをし（合計３０秒間）、吐き出す。次の表示を直ちに採取する。さらに６表示を１０分間隔で（合計６０分）採取する。

【0159】

混合、すすぎ、などを含まない試験時間は、合計５００分である。

【0160】

蒸留水およびＬｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）を用いてそれぞれ試験をした被験体からの、ハリメーターが出力した２例を、図１および図２に示す。図は、縦軸にＶＳＣのハリメーター出力をｐｐｂ単位で示し、横軸に時間を分で示したグラフに対応している。

【0161】

口内洗浄液として蒸留水を使用するシステイン負荷（図１に示す。）に関して、縦軸上で１０００ｐｐｂを超える１４の「高ＶＳＣ値」の平均値は、１３６０±１９９（１５％）に対応する。同様に、口内洗浄液としてＬｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）を使用した場合（図２に示す。）、縦軸上で１０００ｐｐｂを超える１３の高ＶＳＣ値は、１２９０±１４９（１２％）に対応する。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）および蒸留水を用いたシステイン負荷試験手法の統計結果（下記表１および表２）は、識別不能である。従って、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）が、口中のＶＳＣ生成を防止するのに蒸留水より優れているということは全くない。

【0162】

【表13】

【0163】

【表14】

【0164】

具体的には、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）の使用は、４００ｐｐｂを下まわるＶＳＣ値の時間を著しく延長し（＞１２０分）、６００ｐｐｂを下まわるＶＳＣ値の５００分より結果として長くなることを証明した従来のシステイン負荷調査の結果が、図３に示す結果により確認される。

【0165】

時間に依存するデータ（ハリメーター基線およびピーク値）の分布はガウス性があり、平均値（別名、平均値）および平均値からの標準偏差を記録することによって、結果として生じる「配列」を最も上手に要約できている。これらの結果を平均値／中央値±標準偏差として記録する。

【0166】

記録された測定は全て、（ａ）十分な程度まで、または十分に長い時間にわたり、グラム陰性嫌気性生物の数を減らして爽やかな息を１時間未満の間提供する／長くても１時間口臭を防止する口内洗浄液、および（ｂ）６時間から１２時間より長く（および一部の例ではさらに長く）爽やかな息を提供する口内洗浄液の、２つの特徴的な群に容易に入れることができる。

【0167】

この調査で収集されたハリメーターデータは「行儀がよかった。」多様な特性の口内洗浄液における類似性および相違を比較する目的にとって、「異なる２群」の統計概念は十分である。

【0168】

記録の限界は、１０−１５％レベルにあり（平均値からの１つの標準偏差に関して）、１時間未満または１２時間を超える「爽やかな息」特性において、異なる様々な口内洗浄液間の相違を識別するのに十分正確である。

【0169】

上記で言及したように、２５−５００分の期間にわたるＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）のベースライン値は、１９５±９６ｐｐｂ（４９％）に対応し、典型的であり、我々の期待値と一致している。しかしながら、ＡＣＦに関する図４は、個々の６つのシステインリンスの直後をそれぞれ含む、３０−５００分のシステイン負荷試験の全期間を通じて、全ベースライン値は２７５ｐｐｂを上回らないレベルにあるということを示す。この結果は、今までに観察または記録されていない。これは、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）とＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）との間の相互作用活性などの効果強化の明らかな証拠である。

【0170】

この相互作用に関するさらなる比較を表３に示す。システイン負荷試験の間に収集された統計資料を使用することにより、試験リンスの「長期的な爽やかな息の可能性」を算定することが可能である。この調査で記録されたハリメーター測定に基づき、水、Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）またはＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）を用いた試験後スパイクの２５％、５０％または７０％に到達するためにかかる時間（分で）を、直接比較により示す。時間が長ければ長いほど爽やかな息も続くことを意味する。

【0171】

【表15】

【0172】

対照として水リンスを用いると、この後のシステイン負荷（１５００±７５ｐｐｂ）から生じる高ＶＣＳ表示にわずかな変化があった。Ｌｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）を口内洗浄液として使用したとき、再び高ＶＣＳ表示にわずかな変化があった。ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）を用いて試験を行ったとき、５００分の範囲までずっと、この後の各システインの負荷でのＶＳＣレベルに有意な減少があった。

【0173】

さらに、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）を用いてシステイン負荷試験を行ったとき、これらの調査範囲の５００分まで、この後の各システイン負荷を継続しているＶＳＣレベルにおいて、継続的でさらに著しい低下があった。

【0174】

この調査により、蒸留水およびＬｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）は、グラム陰性嫌気性生物がシステインを代謝し、ＶＳＣを産生する能力を妨げないということが証明される。これらの両試験リンスについて、最初の試験後スパイク（およびこの後の全スパイク）は、試験前スパイクのレベルとおよそ同じレベルまで増加する。これにより、グラム陰性嫌気性生物がアミノ酸を代謝し、ＶＳＣを産生する能力は、これらのリンスに影響されなかったということが証明される。これらの結果は、蒸留水とＬｉｓｔｅｒｉｎｅ（登録商標）のいずれも、１時間超は、爽やかな息を提供しない／口臭を防止しないということを証明する従来の調査と一致しており、関連付けることができる。

【0175】

この調査により、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）は、グラム陰性嫌気性生物がシステインを代謝し、ＶＳＣを産生する能力を、長時間にわたり著しく妨げるということも証明される。ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）を用いると、最初の２つの試験後システイン負荷は、スパイクを全く生じず、この後のスパイクは、試験前スパイクレベルの５０％にさえ到達しなかった。これにより、グラム陰性嫌気性生物がアミノ酸を代謝し、ＶＳＣを産生する能力は、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）によって劇的に阻害されたということが証明される。この結果は、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）が爽やかな息を提供する／少なくとも１２時間口臭を防止するということを証明した従来の調査と一致しており、関連付けることができる。

【0176】

ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）の従来調査とＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）のシステイン負荷試験との間に相関が存在したかどうかを判断するために、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）とＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）とのシステイン負荷試験の特性比較を評価した。図３（ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標））は、（１）最初の試験後リンススパイクがおよそ１６０分で起こり、試験前スパイクのおよそ３０％に達し、（２）最後の試験後リンススパイクがおよそ４７０分で起こり、試験前スパイクのおよそ４１％に達したことを示している。比較すると、図４（ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標））は、（１）最初の試験後リンススパイクがおよそ３２０分で起こり、試験前スパイクのおよそ２５％に達し、（２）最後の試験後リンススパイクがおよそ４７０分で起こり、試験前スパイクの２５％を一度も上回らなかったことを示している。これにより、最初でも時間が経過しても、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）は、グラム陰性嫌気性生物がアミノ酸を代謝し、ＶＳＣを産生する能力に関し、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ（登録商標）よりさらに大きな効果があるということが証明される。この調査により、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）中のＣＰＣは、亜鉛イオン技術も阻害しないことが証明された。実際、ＣＰＣは、ＳｍａｒｔＭｏｕｔｈ ＡＣＦ（商標）中の亜鉛イオン効果を強化する。ＣＰＣが使用されるとき、成分間に相互作用が存在するような効果の強化が観察される。

【0177】

実施形態に関する上述の記載は、例示および記載の目的ために提供されたものである。これは、包括的であることも、開示を限定することも意図するものではない。特定の実施形態の個々の要素または特徴は、一般に当該特定の実施形態に限定されず、具体的に図示または記載なき場合でも、適用可能な場合、相互交換可能であり、選択された実施形態において使用することができる。同じものも、多くの方法で変更されてもよい。このような変更は、本開示からの逸脱としてみなされるべきではなく、このような改変は全て、本開示の範囲内に含まれることが意図される。

【0178】

本明細書に使用する用語は、特定の実施形態だけを説明する目的のものであり、限定することを意図したものではない。本明細書で使用されるように、単数形「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、特に文脈が明白に示していない限り、複数形も含むことが意図されている。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は包括的であり、このため、述べられた特徴、整数、ステップ、操作、要素および／または成分の存在を特定するが、１つ以上の、その他の特徴、整数、ステップ、操作、要素、成分および／またはこれらの群の存在または追加を除外するものではない。本明細書に記載の方法のステップ、過程および操作は、実施の順序として具体的に特定されていないならば、説明または例示されている特定の順序での実施を、必ず要求するものであると解釈されるべきではない。追加ステップまたは代替ステップを用いてもよいことも理解すべきである。

【0179】

本出願は、２０１０年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／３７１，６９５号明細書、および２０１０年８月７日に出願された米国仮特許出願第６１／３７１，６９６号明細書の利益を主張する。本項で特定した各出願の開示は、この全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】