特許 6018633 アミノメチルキノロン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6018633

(24)【登録日】2016年10月7日

(45)【発行日】2016年11月2日

(54)【発明の名称】アミノメチルキノロン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/22 20060101AFI20161020BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 413/04 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 215/48 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 487/08 20060101ALI20161020BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/551 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20161020BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20161020BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20161020BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/22

   C07D413/14CSP

   C07D413/04

   C07D471/04 114A

   C07D401/12

   C07D417/12

   C07D215/48

   C07D413/12

   C07D405/12

   C07D401/14

   C07D417/14

   C07D471/04 107Z

   C07D487/08

   C07D405/14

   A61K31/4709

   A61K31/5377

   A61K31/444

   A61K31/4375

   A61K31/4545

   A61K31/47

   A61K31/4995

   A61K31/55

   A61K31/496

   A61K31/541

   A61K31/551

   A61K31/517

   A61K31/506

   A61P43/00 111

   A61P43/00 105

   A61P29/00 101

   A61P19/02

   A61P11/06

   A61P3/10

   A61P25/28

   A61P25/16

   A61P9/10

   A61P35/00

   A61P35/02

   A61P13/12

【請求項の数】16

【全頁数】237

(21)【出願番号】特願2014-519516(P2014-519516)

(86)(22)【出願日】2012年7月9日

(65)【公表番号】特表2014-520827(P2014-520827A)

(43)【公表日】2014年8月25日

(86)【国際出願番号】EP2012063366

(87)【国際公開番号】WO2013007676

(87)【国際公開日】20130117

【審査請求日】2015年7月8日

(31)【優先権主張番号】61/506,702

(32)【優先日】2011年7月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591003013

【氏名又は名称】エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー

【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ

(74)【代理人】

【識別番号】110001508

【氏名又は名称】特許業務法人 津国

(74)【代理人】

【識別番号】100078662

【弁理士】

【氏名又は名称】津国 肇

(74)【代理人】

【識別番号】100131808

【弁理士】

【氏名又は名称】柳橋 泰雄

(74)【代理人】

【識別番号】100135873

【弁理士】

【氏名又は名称】小澤 圭子

(74)【代理人】

【識別番号】100116528

【弁理士】

【氏名又は名称】三宅 俊男

(74)【代理人】

【識別番号】100122736

【弁理士】

【氏名又は名称】小國 泰弘

(74)【代理人】

【識別番号】100122747

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 洋子

(74)【代理人】

【識別番号】100132540

【弁理士】

【氏名又は名称】生川 芳徳

(74)【代理人】

【識別番号】100146031

【弁理士】

【氏名又は名称】柴田 明夫

(74)【代理人】

【識別番号】100133651

【弁理士】

【氏名又は名称】森田 慶子

(72)【発明者】

【氏名】ビロッタ，ジョセフ・アンソニー

(72)【発明者】

【氏名】チェン，エイドリアン・ワイ−イン

(72)【発明者】

【氏名】フィロオスニア，ファリボルス

(72)【発明者】

【氏名】ガーティン，ケビン・リチャード

(72)【発明者】

【氏名】ヘイデン，スチュアート

(72)【発明者】

【氏名】ヘインズ，ナンシー−エレン

(72)【発明者】

【氏名】ルカーチ−リーズバーグ，クリスティン・エム

(72)【発明者】

【氏名】マルコプロス，ニコラス

(72)【発明者】

【氏名】マーツ，エリック

(72)【発明者】

【氏名】キー，リダ

(72)【発明者】

【氏名】チャン，イミン

(72)【発明者】

【氏名】ソ，スン−ソウ

(72)【発明者】

【氏名】タン，ジェニー

(72)【発明者】

【氏名】タッカー，クシティジ・チャビルブハイ

【審査官】 石井 徹

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５２７３４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００５−５０４８０７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉ：

【化334】

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［式中、
Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）Ａ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＨＡ又はＡであり；
Ａは、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、Ｃ_１−６アルキル、フェニル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
Ａ^１は、それぞれ独立して、Ａ^２又はＡ^３であり；
Ａ^２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ又はオキソであり；
Ａ^３は、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、カルバミン酸tert−ブチルエステル、スルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル又はヒドロキシＣ_１−６アルキルで場合により置換されている、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、アミド、Ｃ_１−６アルキルエステル、スルホニル、スルホンアミド、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏであり；
Ｒ’は、Ｈ又はメチルであり；
Ｘは、ＣＸ’であり；
Ｘ’は、Ｈ又はハロであり；
Ｘ^１は、Ｈ、２−オキサゾリル、ジメチルアミド又はＣ_１−６アルキルエステルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙ^１は、Ｈ、ハロ、Ｃ_１−６アルコキシ又はハロＣ_１−６アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。

【請求項2】

Ｒ’が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｘが、ＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｙが、ＣＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｙ^１が、Ｃｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｘ^１が、２−オキサゾリルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｘ^１が、ジメチルアミドである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

Ｘ^１が、Ｈ又はメチルエステルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｙが、Ｎであり、Ｙ^１が、Ｈ又はＣＦ_３であり、そして、Ｘ^１が、２−オキサゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項13】

Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されているフェニルである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項14】

以下からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物：
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタルアミド；
５−［（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド；
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−ニコチンアミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド；
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド；
７−クロロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
３−｛［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
３−｛［（１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
７−クロロ−３−（｛［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
７−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミド；
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−メトキシ−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−スルファモイル−ベンズアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ジメチルアミノ−イソニコチンアミド；
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンズアミド；
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド；
１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタルアミド；
３−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド；
６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド；
（１Ｓ，４Ｓ）−５−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル；
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド；
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
６−アゼパン−１−イル−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド；
４−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド；
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］−４−メチルアミド；
４−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド；
４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−ニコチンアミド；
｛５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド；
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸４−アミド ５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−ニコチンアミド
４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
２−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−テレフタルアミド；
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（（１Ｒ，３Ｒ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テレフタルアミド；
Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
６−ブロモ−Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド；
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド；
６−（１，１−ジオキソ−１λ^６−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミド；
Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド；
７−クロロ−３−［（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（ベンゾチアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−メチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−メトキシカルボニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
７−クロロ−３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル
７−クロロ−３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（ベンゾイルアミノ−メチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−（ベンゾイルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル
３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−メトキシ−３−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−メトキシ−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−フルオロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−［（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−クロロ−３−［（７−フルオロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−クロロ−１−フェニル−３−［（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
７−クロロ−１−フェニル−３−［（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル）−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン；
［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３イルメチル）−アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン−シアナミド；
［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ−メチレン−シアナミド；
（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル；
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル；
３−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−シクロペンチル−ウレア；
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
ピロリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル；
４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（（１Ｓ，３Ｒ，７Ｓ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ウレア；
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル；
１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレア；
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル；
１−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレア；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレア；
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレア；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−［１−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア；
モルホリン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−フェニル−ウレア；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア；
１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレア；
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ウレア；
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル；
７−クロロ−３−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−３−｛［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−４−オキソ−３−（フェノキシカルボニルアミノ−メチル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル；及び
７−クロロ−３−｛［（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル。

【請求項15】

請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物を少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体、賦形剤又は希釈剤と混合して含む、医薬組成物。

【請求項16】

関節リウマチの処置において使用するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

c-Jun Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）は、ｐ３８及び細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫｓ）とともにマイトジェン活性化プロテインキナーゼファミリーのメンバーである。１０個のスプライスバリアントをコードする３個の異なる遺伝子（ｊｎｋ１、ｊｎｋ２及びｊｎｋ３）が、同定されている。ＪＮＫ１及びＪＮＫ２は多種多様な組織において発現するのに対し、ＪＮＫ３は主にニューロンで、そして、そこよりは少ないが心臓及び精巣中で発現する。ＪＮＫファミリーのメンバーは、炎症誘発性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）及びインターロイキン−１β（ＩＬ−１β））に加え、環境ストレスにより活性化される。ＪＮＫｓの活性化は、Ｔｈｒ−１８３及びＴｙｒ−１８５の二重リン酸化を通して、その上流のキナーゼ、ＭＫＫ４及びＭＫＫ７により媒介される。ＭＫＫ４及びＭＫＫ７は、外部刺激及び細胞の状況に応じて、ＭＥＫＫ１及びＭＥＫＫ４を含む多様な上流のキナーゼによって活性化されうることが示されている。ＪＮＫシグナル伝達の特異性は、ＪＮＫ相互作用タンパク質と呼ばれる骨格タンパク質を使用して、キナーゼカスケードの複数の成分を含むＪＮＫに特異的なシグナル伝達複合体を形成することにより達成される。ＪＮＫｓは、転写因子（例えば、c-Jun、アクチベータタンパク質−１（ＡＰ−１）ファミリーの成分及びＡＴＦ２）及び非転写因子（例えば、ＩＲＳ−１及びＢｃ１−２）を含む特異性基質をリン酸化することにより、炎症、Ｔ細胞機能、アポトーシス及び細胞生存において重要な役割を担うことが示されている。ＪＮＫの過剰活性化が、自己免疫疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経疾患及び癌における重要なメカニズムであると考えられる。

【0002】

関節リウマチ（ＲＡ）は、関節の慢性炎症を特徴とする全身性自己免疫疾患である。ほとんどのＲＡ患者は、炎症過程により引き起こされる関節の腫脹及び疼痛に加え、最終的には衰弱した関節の損傷及び変形を発症する。細胞及び動物モデルによる複数の説得力のある薬理学的及び遺伝学的証拠から、ＲＡの病原における活性化ＪＮＫの関連性及び重要性が強く示唆された。最初に、ＪＮＫの異常な活性化が、ＲＡ患者のヒト関節炎関節及び動物関節炎モデルのげっ歯類関節炎関節の両方で検出された。加えて、選択的ＪＮＫ阻害剤によるＪＮＫ活性化の阻害が、ヒト滑膜細胞、マクロファージ及びリンパ球における炎症誘発性サイトカイン及びＭＭＰの産生を遮断した。重要なこととして、アジュバント関節炎のラット又はコラーゲン誘導性関節炎のマウスに選択的ＪＮＫ阻害剤を投与すると、サイトカイン及びコラゲナーゼの発現が阻害されることにより、関節の破壊が効果的に防御され、足の腫脹が有意に減少した。

【0003】

喘息は、細胞炎症過程の存在及び気道の構造変化に関連する気管支の過敏性を特徴とする、気道の慢性炎症疾患である。この障害は、Ｔリンパ細胞、好酸球、肥満細胞、好中球及び上皮細胞を含む気道中の多くの細胞型に操縦されていることが示された。ＪＮＫｓは、近年の概念証明型試験に基づき、喘息の有望な治療ターゲットとして浮上した（ＪＮＫ阻害剤が、活性化されたヒト気道平滑筋細胞において、ＲＡＮＴＥＳ産生を有意に遮断することが示された）。より重要なこととして、ＪＮＫ阻害剤は、細胞浸潤、炎症、過敏症、平滑筋細胞増殖、及びＩｇＥ産生を低減する能力に関して、慢性ラット及びマウスモデルで良好な有効性を示した。これらの観察から、アレルギー性炎症及び過敏性に関連する気道再構築過程におけるＪＮＫの重要な役割が示唆される。それゆえ、ＪＮＫ活性の遮断は、喘息の処置に有益であると予測される。

【0004】

２型糖尿病は、慢性的な低レベルの炎症及び酸化ストレスに関連する異常な脂質代謝の結果のインスリン抵抗性及びインスリン分泌障害を特徴とする、最も重篤で罹患率の高い代謝疾患である。ＪＮＫ活性が、肥満及び糖尿病状態での様々な糖尿病標的組織で異常に上昇していることが報告された。炎症誘発性サイトカイン及び酸化ストレスによるＪＮＫ経路の活性化は、Ｓｅｒ^３０７でのインスリン受容体基質−１（ＩＲＳ−１）のリン酸化を通して、インスリンシグナル伝達を負に調節し、それによりインスリン抵抗性及び耐糖能に寄与する。遺伝的（ob/ob）肥満マウス又は摂餌による肥満マウスのいずれかと交配させたｊｎｋ^−／−マウスを用いた洗練された動物モデル試験から、説得力のある遺伝的証拠が得られた。ＪＮＫ１機能の喪失（ＪＮＫ１^−／−）は、ＪＮＫ２機能（ＪＮＫ２^−／−）の喪失とは異なり、肥満マウスの体重増加を防ぎ、血糖値を定常レベルに上昇させ、及び血漿インスリンレベルを低下させた。これらの試験は、肥満／２型糖尿病の処置におけるＪＮＫ阻害剤の潜在的有用性を実証した。

【0005】

例えば、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）及び卒中等の神経変性疾患は、シナプス喪失、ニューロンの萎縮及び死を特徴とするＣＮＳ疾患である。c-Jun活性化に導くＪＮＫ経路が、様々な刺激物質の導入時に単離された初代胚ニューロン及び複数のニューロン細胞株のアポトーシスにおいて原因的役割を担うことが示された。ＡＤ患者のヒト脳、又は神経変性疾患の動物モデルから得られたげっ歯類脳切片において、ＪＮＫの過剰活性化が観察された。例えば、多量のホスホＪＮＫが、ＡＤ患者の検死後の脳で検出された。β−アミロイドペプチド投与により誘導されたＡＤのげっ歯類モデルにＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）を投与すると、シナプス可塑性の障害が予防された。ＰＤの動物モデル（ＭＰＴＰモデル）において、多量のホスホＭＫＫ４及びホスホＪＮＫｓが、ニューロン細胞死と同時に観察された。マウスの線条体へのＪＮＫ阻害ペプチド（ＪＩＰ−１ペプチド）のアデノウイルス遺伝子導入は、ＭＰＴＰが介在するＪＮＫ、c-Jun及びカスパーゼ活性化を阻害することにより行動障害を低減し、それにより黒質（substantia nigra）のニューロン細胞死を遮断した。加えて、グルタミン酸興奮毒性により誘導された虚血性卒中の動物モデルにおいて、ＪＮＫ３が欠損し、ＪＮＫ１又はＪＮＫ２が欠損していないマウスは、カイニン酸（グルタミン酸受容体アゴニスト）が介在する発作又はニューロン死に抵抗性があった。これらのデータは、ＪＮＫ３が、主に、虚血病状の重要な要素であるグルタミン酸興奮毒性の原因であることを示唆している。要約すると、ＪＮＫがニューロン細胞死に関連する複数のＣＮＳ疾患の魅力的な標的物質であることを示唆するデータが現れた。非制御下での細胞の成長、増殖、遊走は、脱調節下の血管新生と共に悪性腫瘍の形成に導く。ＪＮＫシグナル伝達経路は、アポトーシスに独占的に作用するとは限らず、ＡＰ１活性化をもたらす持続的ＪＮＫ活性化が、特異的癌種（例えば、グリア系腫瘍）及びＢＣＬ−ＡＢＬ−形質転換Ｂリンパ芽球の細胞生存に寄与することが、近年になり示唆された。グリア系腫瘍の場合、初代脳腫瘍試料のほとんどで、高度のＪＮＫ／ＡＰ１活性が増加した。形質転換Ｂリンパ芽球では、ＢＣＬ−ＡＢＬが、ＪＮＫ経路を活性化させることが示され、その一方で抗アポトーシスｂｃｌ−２遺伝子発現がアップレギュレートされた。興味深いこととして、難治性のＡＭＬ（急性骨髄性白血病）患者で認められた多剤耐性及び過剰増殖が、これらのＡＭＬ試料に存在する持続的ＪＮＫ活性に原因的に関連した。白血病細胞でのＪＮＫの活性化により、多剤耐性の原因となる排出ポンプ（例えば、ｍｄｒ１及びＭＲＰ１）の発現が誘導された。同じく、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼπ及びγ−グルタミルシステインシンターゼを含む、酸化ストレスへ応答する生存的利益のある遺伝子も、活性化されたＪＮＫ経路によりアップレギュレートされた。

【0006】

腎疾患は、進行性の糸球体硬化及び尿細管間質性線維化によって生じるネフロン機能の喪失によって特徴づけられる。腎疾患は、抗生物質、コントラスト剤又は他の腎毒性物質によって生じる炎症、高血圧症、糖尿病又は急性の組織損傷を含む多くの病状の結果として、発症しうる。ＪＮＫシグナル伝達は、免疫及び非免疫介在性糸球体腎炎、糖尿病ネフロパシー、高血圧症、急性損傷を含むヒトの多くの腎疾患からの病理標本においてアップレギュレートされることが示されており、腎多嚢胞性疾患においてシグナル伝達の役割を果たすように見える。ＪＮＫの中心的役割及びＪＮＫ阻害剤の治療的可能性に関する説得力のある証拠が、腎損傷の動物モデルの研究によって裏づけらている。ＪＮＫは、ラット抗糸球体基底膜誘発糸球体腎炎モデルにおいて増加し、そして、腎機能は、急性及び慢性の疾病パラダイムの両方における特異的な阻害剤によって改善された。また、ＪＮＫは、ダール塩感受性高血圧性ラット（高血圧性腎疾患のモデル）及び腎虚血−再灌流損傷のモデルにおいてにも増加した。ＪＮＫが腎損傷の一因となる可能性がある細胞機構は、一部には、マクロファージの炎症誘発性媒介物質のアップレギュレーションによってであり、並びに腎糸球体の細胞及び管状上皮の細胞における直接的なプロ線維症及びプロアポトーシス経路の活性化によってである。複数の疾病モデルにおけるＪＮＫの阻害によって腎機能を改善する能力は、さまざまな病因の腎疾患の治療に関してＪＮＫを興味ある対象として提案している。

【0007】

一態様において、本出願は、式Ｉ：

【化1】

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［式中、
Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）Ａ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＨＡ又はＡであり；
Ａは、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
Ａ^１は、それぞれ独立して、Ａ^２又はＡ^３であり；
Ａ^２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ又はオキソであり；
Ａ^３は、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルバミン酸tert−ブチルエステル、スルホニル、低級アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルエステル、スルホニル、スルホンアミド、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏであり；
Ｒ’は、Ｈ又はメチルであり；
Ｘは、ＣＸ’であり；
Ｘ’は、Ｈ又はハロであり；
Ｘ^１は、Ｈ、２−オキサゾリル、ジメチルアミド又は低級アルキルエステルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙ^１は、Ｈ、ハロ、低級アルコキシ又はハロ低級アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

【0008】

一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。

【0009】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。

【0010】

一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0011】

定義
特に明記しない限り、明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。明細書及び添付の特許請求の範囲において使用されるように、単数形の「a」、「an」及び「the」は、文脈が明確に他のことを示していない限り、複数形の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、本明細書において使用されるように、句「一つ（"a"又は"an"）の実体」は、一つ以上のその実体を指す；例えば、化合物（a compound）は、一つ以上の化合物又は少なくとも一つの化合物を指す。そのため、用語「一つ（"a"）」（又は「一つ（"an"）」）、「一つ以上」、及び「少なくとも一つ」は、本明細書では、互換的に使用されうる。

【0012】

本明細書において使用されるように、請求項における移行句であるか本文であるかを問わず、用語「含む（comprise(s)）」及び「含む（comprising）」は、オープンエンド（制限のない）の意味を有すると解釈されるべきである。すなわち、これらの用語は、語句「少なくとも〜を有する（having at least）」又は「少なくとも〜を含む（including at least）」と同意的に解釈されるべきである。方法に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、方法が少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含みうることを意味する。化合物又は組成物に関連して使用する場合、用語「含む（comprising）」は、化合物又は組成物が、少なくとも記載された特徴又は成分を有するが、さらなる特徴又は成分も含みうることを意味する。

【0013】

本明細書において使用されるように、別段具体的に示さない限り、用語「又は」は、「及び／又は」の「包含的」意味で使用され、「いずれか／又は」の「閉鎖的」意味では使用されない。

【0014】

用語「独立して」は、本明細書において、同一の化合物内で、同じ又は異なる定義を有する変数の存在又は不在に関わらず、変数が、任意の一つの場合に適用されることを示すことに使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、それが「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ”が炭素であることも、両方のＲ”が窒素であることも、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることもありうる。

【0015】

任意の変数（例えば、Ｒ、Ｘ、Ｘ１、Ｙ１及びＹ２）が本発明中で使用され又はクレームされている化合物を表し、そして記載している任意の部分又は式中に１回より多く出現する場合、出現ごとのその定義は、すべての他の出現でのその定義とは独立している。同じく、置換基及び／又は変数の組合せは、そのような化合物が安定した化合物に至る場合に限り許容される。

【0016】

結合の終端部の記号「＊」又は結合を貫いて延伸する「------」は、各々、官能基又は他の化学部分が、その一部である分子の残りに結合する点を指す。したがって、例えば：

【化2】

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【0017】

本明細書において使用される記号

【化3】

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は、cis又はtransのいずれかの立体配置でありうる結合を指す。

【0018】

環系中に引かれる結合（明確な頂点で連結されたものと対照をなす）は、結合が適切な環原子のいずれかに結合されうることを示す。

【0019】

本明細書において使用されるように、用語「場合による」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、その記載は、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。例えば「場合により置換されている」は、場合により置換される部分が、水素又は置換基を組み込みうることを意味する。

【0020】

用語「約」は本明細書において、およそ、ほぼ、おおまかに、あたり、を意味することに使用される。用語「約」が数値範囲との組み合わせで使用される場合、それは記載される数値の上及び下に境界を拡張することによってその範囲を修飾する。

【0021】

本発明の特定の化合物は互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２種以上の相互転換可能な種として存在できる。プロトン性（prototropic）互変異性体は、二つの原子間における共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般的に、通常平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離しようとすると、通例、化合物の混合物と変わらない化学的及び物理的性質を有する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴部分に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の多くの脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト型が優位を占める一方、フェノールでは、エノール型が優位を占める。一般的なプロトン性互変異性体は、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−⇔−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体である。後者二つはヘテロアリール及び複素環において特に一般的であり、本発明は本化合物のすべての互変異性型を含む。

【0022】

本明細書において用いられる技術及び科学用語は、特に定義されない場合、本発明が関連する技術における当業者によって、一般に理解される意味を有する。当業者に知られた様々な方法論及び材料を、本明細書において引用する。Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001) を含む標準引例は、薬理学の一般的原理を説明するのに役立つ。当業者に知られた任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明を実施する際に用いることができる。しかしながら、好ましい材料及び方法が記載されている。以下の説明書及び実施例で引用する材料、試薬等は、特に指示のない場合、商業的供給源より入手可能である。

【0023】

本明細書に記載される定義は、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」等の化学的に関連する組み合わせを形成するために加えられる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を示し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びジフェニルメチルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」は、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等を含む。したがって、本明細書において使用されるように、用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために用いられる。用語−（ar）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基を指す。用語−（ヘテロ）アリール又は（het）アリールは、アリール又はヘテロアリール基を指す。

【0024】

本明細書において使用されるように、用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、水素又は本明細書で定義された低級アルキルである。本明細書において使用されるように、用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒの基を示し、式中、Ｒは、本明細書において定義されたアルキルである。用語「Ｃ_１―６アシル」は、―Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を指し、ここでＲは１〜６個の炭素原子を含む。本明細書において使用されるように、用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、アリール基である）を意味し；本明細書において使用されるように、用語「ベンゾイル」は、「アリールカルボニル」基（ここでＲは、フェニルである）を意味する。

【0025】

本明細書において使用されるように、用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、非分岐又は分岐鎖の飽和一価の炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ_１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素からなるアルキルを指す。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル（を含む低級アルキル基）、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを非限定的に含む。

【0026】

用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に名前を挙げた基から選択される１個又は２個の置換基により置換されている、上記で定義されたアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−（ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたとおりの、フェニル基であり、Ｒ”は、アルキレン基である）を表し、フェニルアルキル部分の結合点はアルキレン基上であると理解される。アリールアルキル基の例は、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルを非限定的に含む。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール基であることを除き、同様に解釈される。用語「（het）アリールアルキル」又は「（het）アラルキル」は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外、同様に解釈される。

【0027】

本明細書において使用されるように、特に明記しない限り、用語「アルキレン」は、１〜１０個の炭素原子の二価の飽和直鎖炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）_ｎ）又は、２〜１０個の炭素原子の二価の飽和分岐鎖炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又はＣＨ_２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ_２−）を表す。メチレンの場合を除いて、アルキレン基の開いた原子価は、同じ原子には結合しない。アルキレン基の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンを非限定的に含む。

【0028】

本明細書において使用されるように、用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（これらの異性体を含む）のような、−Ｏ−アルキル基（ここで、アルキルは、上記と同義である）を指す。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書で使用される「Ｃ_１−１０アルコキシ」は、アルキルが、Ｃ_１−１０である−Ｏ−アルキルを指す。

【0029】

本明細書において使用される用語「アミド」は、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−基）を介して親分子部分に付加している、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を意味する。アミドの代表例としては、アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル及びエチルメチルアミノカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。

【0030】

本明細書で使用される用語「アミノ」は、―ＮＨ_２基を意味する。「アリール」は、単環式、二環式又は三環式の芳香族環からなる、一価の環式芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、本明細書で定義されたように場合により置換されうる。アリール部分の例は、場合により置換された、フェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、ペンタレニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジノニル、ベンゾピペラジニル（benzopiperadinyl）、ベンゾピペラジニル（benzopiperazinyl）、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等（部分的に水素化したそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。

【0031】

用語「塩基」は、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びアルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、重炭酸ナトリウム、炭酸セシウム）等を非限定的に含む。

【0032】

「シクロアルキル」又は「炭素環」は、単環式、二環式又は三環式環からなる一価の飽和炭素環部分を意味する。シクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換され得、ここで、各置換基は、特に示されない限り、独立して、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシハロ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、又はジアルキルアミノである。シクロアルキル部分の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等（部分的に不飽和であるそれらの誘導体を含む）を非限定的に含む。

【0033】

「ヘテロシクロアルキル低級アルキル」は、式−Ｒ^ａ−Ｒ^ｂ（式中、Ｒ^ａは、本明細書で定義されたとおりの、低級アルキレンであり、そしてＲ^ｂは、本明細書で定義されたとおりの、ヘテロシクロアルキルである）の部分を意味する。

【0034】

本明細書において使用されるように、用語「ヘテロアリール」又は「複素環式芳香族」は、１個の環につき４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香族環を有し、Ｎ、Ｏ又はＳヘテロ原子を１個以上組み込んでおり、残りの環原子が炭素である、５〜１２個の環原子の単環又は二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合位置が芳香環上にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、全てが炭素の相対物よりも低い芳香性を有する。つまり、本発明の目的では、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香性さえあればよい。ヘテロアリール部分の例は、５〜６個の環原子を、そして１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環を含み、非限定的に、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンを含み、これらは、場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから選択される１個以上の置換基、好ましくは１又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環基の例は、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールを非限定的に含む。二環部分は、いずれか一つの環上で場合により置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を含む環上にある。

【0035】

本明細書において使用される用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１個又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ，Ｏ又はＳ（Ｏ）_０−２から選択される）を含有する、１個の環あたり３〜８個の原子の１個又は複数の環、好ましくは、１〜２個の環からなる一価の飽和環状ラジカルを示し、そして、これらは、特に明記しない限り、場合により、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個又は複数、好ましくは、１又は２個の置換基で独立して置換されていてもよい。

【0036】

ヘテロ環基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

本明細書で使用する用語「ヒドロキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が水酸基により置き換えられている、本明細書において定義されたとおりのアルキル基を表す。

【0038】

一般的に使用される略語としては、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ピロ炭酸ジ−tert−ブチル又はboc無水物（ＢＯＣ_２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、Chemical Abstracts Registration Number（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロルエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−イソ−プロピル（ＤＩＡＤ）、水素化ジ−イソ−ブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ_２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド毎平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ_２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ_３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ_３ＳＯ_２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ_３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ_６Ｈ_４ＳＯ_２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が含まれる。接頭語のノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法は、アルキル部分と共に使用するとき、それらの慣用的な意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979Pergamon Press, Oxford.）。

【0039】

「ヘテロアルキル」は、分岐鎖Ｃ_４−Ｃ_７アルキルを含む、本明細書に定義されるアルキル部分を意味し、ここで、ヘテロアルキルラジカルの結合点が炭素原子を介しているという了解の下、１，２又は３個の水素原子は、−ＯＲ^ａ、−ＮＲ^ｂＲ^ｃ及び−Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ｄ（式中、ｎは、０〜２の整数である）からなる群より独立して選択される置換基で置き換えられており、Ｒ^ａは、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、互いに独立して、水素、アシル、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが０であるとき、Ｒ^ｄは、水素、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；ｎが１であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり；そして、ｎが２であるとき、Ｒ^ｄは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アシルアミノ、モノアルキルアミノ又はジアルキルアミノである。代表例としては、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチルエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシメチルエチル、３−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、２−メチルスルホニルエチル、アミノスルホニルメチル、アミノスルホニルエチル、アミノスルホニルプロピル、メチルアミノスルホニルメチル、メチルアミノスルホニルエチル、メチルアミノスルホニルプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

【0040】

「ヘテロアリール」は、ヘテロアリールラジカルの結合点が芳香族環上にあるという了解の下、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１，２又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１つの芳香族環を有する、５〜１２個の環原子の単環式又は二環式部分を意味する。ヘテロアリール環は、本明細書に定義されるように、場合により置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例としては、場合により置換されているイミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、チエニル、チオフェニル、フラニル、ピラニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチオピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、キノキサリニル、プリニル、キナゾリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アゼピニル、ジアゼピニル、アクリジニルなど（それらの部分水素化誘導体を含む）が含まれるが、これらに限定されない。

【0041】

用語「ハロ」、「ハロゲン」及び「ハライド」は、本明細書において互換可能に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。

【0042】

「ハロアルキル」は、１個以上の水素が同一又は異なるハロゲンで置き換えられている、本明細書で定義されたアルキルを意味する。用語「低級ハロアルキル」は、１個以上のハロゲン原子で置換されている１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖状又は分岐鎖状炭化水素残基を表す。例示的なハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＣｌ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_３等を含む。

【0043】

「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、１〜２個の環からなり、１、２、３又は４個のヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む、一価の飽和部分を意味する。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたヘテロアリール基と場合により縮合していてもよい。ヘテロシクリル環は、本明細書で定義されたとおり場合により置換されていてもよい。ヘテロシクリル部分の例としては、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キヌクリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリルイジニル、ベンゾチアゾリジニル、ベンゾアゾリルイジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、オクタヒドロ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン等を含むが、これらに限定されない。

【0044】

「場合により置換されている」は、独立して、低級アルキル、ハロ、ＯＨ、シアノ、アミノ、ニトロ、低級アルコキシ又はハロ−低級アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されている、置換基を意味する。

【0045】

「離脱基」は、有機合成化学においてそれに慣習的に関連する意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子又は基を意味する。離脱基の例は、ハロゲン、アルカン−又はアリーレンスルホニルオキシ、例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、チオメチル、ベンゼンスルホニルオキシ、トシルオキシ及びチエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、場合により置換されているベンジルオキシ、イソプロピルオキシ、アシルオキシ等を非限定的に含む。

【0046】

「場合による」又は「場合により」は、後に続く記載の事象又は状況が起こってもよいが起こる必要もなく、そしてその記載が、その事象又は状況が起こる場合と起こらない場合とを含むことを意味する。

【0047】

「アゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の活性を増強する化合物を指す。

【0048】

「アンタゴニスト」は、他の化合物又はレセプター部位の作動を減少又は阻害する化合物を指す。

【0049】

用語「薬剤候補」は、それがいずれか公知の生物活性を有するかどうかにかかわらず、動物の疾患状態の処置の可能な効果に関して試験される化合物又は製剤を指す。

【0050】

本明細書で用いられる用語「相同体」は、発見される生物種が主に異なるが、同一タンパク質の異なる変種であると当該技術分野で認められる程度まで、別の対象種において実質的に同じ機能を実施し、そして実質的な配列同一性を共有するタンパク質を指す。よって、例えば、ヒトＥＲＧ、マウスＥＲＧ及びラットＥＲＧは全て、互いに相同体であるとみなされる。

【0051】

「モジュレーター」は、標的物質と相互作用する分子を意味する。相互作用は、本明細書で定義されたアゴニスト、アンタゴニスト等を非限定的に含む。

【0052】

「疾患」及び「疾患状態」は、あらゆる疾患、状態、症状、障害又は適応症を意味する。

【0053】

用語「細胞株」は、不死化哺乳動物細胞のクローンを指す。「安定な」細胞株は、時間が経過しても実質的に一貫した特性を呈する（例えば、各々倍加する）細胞株である。本発明の範囲内の安定な細胞株は、約５０MOhmを超えるシール抵抗、約２００pAを超える電流振幅を提供することができ、そして対照条件下では、１時間にわたり約２０％を超えて変化しない電流振幅を提供する、実質的な割合の細胞を提供する。

【0054】

化合物の「薬学的に許容される塩」は、本明細書で定義されたとおり薬学的に許容しえて、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。そのような塩は：
（１） 無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等と形成した；又は有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸等と形成した酸付加塩；あるいは
（２） 親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオンで置き換えられる；又は有機もしくは無機塩基と配位するかのいずれかで形成される塩を含む。許容される有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。許容される無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び水酸化ナトリウムを含む。

【0055】

薬学的に許容される塩の全ての参照が、同じ酸付加塩の、本明細書で定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）を含むことを理解しなければならない。

【0056】

好適な薬学的に許容される塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛及びマグネシウムから形成された塩である。

【0057】

「溶媒和物」は、化学量論量又は非化学量論量のいずれかの溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態では一定モル比の溶媒分子を捕える傾向を有し、よって溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成した溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成した溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１個以上の水分子と物質１分子の組み合わせによって形成され、ここでは水はその分子状態をＨ_２Ｏとして保持し、そのような組み合わせは、一水和物以上を形成することができる。

【0058】

「被験体」は、哺乳類及び鳥類を含む。「哺乳類」は、ヒト；チンパンジー及び他の類人猿及びサル類のような人類以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのような愛玩動物；ラット、マウス及びモルモットのようなげっ歯類を含む実験動物等を非限定的に含む哺乳類のあらゆる構成員を意味する。用語「被験体」は特定の年齢又は性別を意味しない。

【0059】

「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被験体に投与される場合、疾患状態についてそのような処置を行うために十分な、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢及び相対的な健康状態、投与の経路及び形態、診察にあたる医師又は獣医の判断、並びに他の要因に応じて変化する。

【0060】

本明細書で使用される「薬理学的効果」は、意図される治療目的を達成する、被験体に生ずる効果を包含する。例えば、薬理学的効果は、処置される被験体において、尿失禁の予防、緩和又は軽減を結果的にもたらす。
疾患状態を「処置すること」又は「処置」は、（i）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝露されうる、もしくはかかりやすくなりうるが、疾患状態の症状を経験していないかもしくは示していない被験体において、疾患状態の臨床症状を発症させないこと；（ii）疾患状態を阻害すること、すなわち、疾患状態もしくは臨床症状の発症を停止させること；又は（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患症状もしくは臨床症状を一時的もしくは永久に緩解させることを含む。
本願明細書において特定した全ての特許及び刊行物は、その全体が本願明細書に参照として組込まれる。

【0061】

ＪＮＫ阻害剤
一態様において、本出願は、式Ｉ：

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

［式中、
Ｒは、−Ｃ（＝Ｏ）Ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＡ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）Ａ、−Ｃ（＝Ｎ−Ｃ≡Ｎ）ＮＨＡ又はＡであり；
Ａは、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、シクロアルキル、アダマンチル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり；
Ａ^１は、それぞれ独立して、Ａ^２又はＡ^３であり；
Ａ^２は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ又はオキソであり；
Ａ^３は、それぞれ独立して、１個又は複数のハロ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ヒドロキシシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、カルバミン酸tert−ブチルエステル、スルホニル、低級アルキルスルホニルヘテロシクロアルキル又はヒドロキシ低級アルキルで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロシクロアルキル、二環式ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アミノ、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、アミド、低級アルキルエステル、スルホニル、スルホンアミド、−Ｃ（＝Ｏ）又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏであり；
Ｒ’は、Ｈ又はメチルであり；
Ｘは、ＣＸ’であり；
Ｘ’は、Ｈ又はハロであり；
Ｘ^１は、Ｈ、２−オキサゾリル、ジメチルアミド又は低級アルキルエステルであり；
Ｙは、ＣＨ又はＮであり；そして
Ｙ^１は、Ｈ、ハロ、低級アルコキシ又はハロ低級アルキルである］
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。

【0062】

一態様において、本出願は、Ｒ’が、Ｈである、式Ｉの化合物を提供する。

【0063】

一態様において、本出願は、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0064】

一態様において、本出願は、Ｒ’が、Ｈであり、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0065】

一態様において、本出願は、Ｙが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0066】

一態様において、本出願は、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0067】

一態様において、本出願は、Ｙ^１が、Ｃｌである、式Ｉの化合物を提供する。

【0068】

一態様において、本出願は、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0069】

一態様において、本出願は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａである、式Ｉの化合物を提供する。

【0070】

一態様において、本出願は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0071】

一態様において、本出願は、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールである、式Ｉの化合物を提供する。

【0072】

一態様において、本出願は、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0073】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、２−オキサゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。

【0074】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、２−オキサゾリルであり、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0075】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、ジメチルアミドである、式Ｉの化合物を提供する。

【0076】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、ジメチルアミドであり、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0077】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、Ｈである、式Ｉの化合物を提供する。

【0078】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、Ｈであり、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0079】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、メチルエステルである、式Ｉの化合物を提供する。

【0080】

一態様において、本出願は、Ｘ^１が、メチルエステルであり、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されている、フェニル、ヘテロアリール又は二環式ヘテロアリールであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0081】

一態様において、本出願は、Ｒ’が、Ｈであり、Ｘが、ＣＨであり、Ｙが、Ｎであり、Ｙ^１が、Ｈ又はＣＦ_３であり、そして、Ｘ^１が、２−オキサゾリルである、式Ｉの化合物を提供する。

【0082】

一態様において、本出願は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡである、式Ｉの化合物を提供する。

【0083】

一態様において、本出願は、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＡであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0084】

一態様において、本出願は、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されているフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。

【0085】

一態様において、本出願は、Ａが、１個又は複数のＡ^１で場合により置換されているフェニルであり、Ｒが、−Ｃ（＝Ｏ）Ａであり、Ｙ^１が、Ｃｌであり、Ｙが、ＣＨであり、Ｒ’が、Ｈであり、そして、Ｘが、ＣＨである、式Ｉの化合物を提供する。

【0086】

一態様において、本出願は、以下からなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。

【0087】

一態様において、本出願は、ＪＮＫ媒介障害を有する被検体においてＪＮＫ媒介障害を処置する方法であって、それを必要とする被検体に、治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む、方法を提供する。

【0088】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。

【0089】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。

【0090】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節リウマチである。

【0091】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。

【0092】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。

【0093】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。

【0094】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。

【0095】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。

【0096】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。

【0097】

ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ媒介障害は癌であり、癌は脳腫瘍である。

【0098】

ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。

【0099】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。

【0100】

一つの態様では、本出願は、少なくとも一種の薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合した、前記実施態様の任意の一種の化合物を含む医薬組成物を提供する。

【0101】

本出願は、ＪＮＫ調節と関連する自己免疫及び炎症性疾患の処置のための医薬の調製における、式Ｉの化合物の使用を提供する。

【0102】

本明細書に記載される、化合物、方法又は使用。

【0103】

本開示において引用するすべての刊行物は、その全体が参照により本明細書において組み込まれる。

【0104】

化合物
以下に記載する化合物は、ＪＮＫを阻害して、ＪＮＫ媒介疾患等を処置するために有用なＪＮＫ阻害剤である。本発明によって、そして本発明の範囲内に包含される代表的な化合物の例を、化合物として表Ｉに提供する。

【0105】

一般に、本出願に使用される命名法は、IUPAC系統的命名法の作成のためのBeilstein InstituteコンピュータシステムであるAUTONOMTM v. 4.0に基づく。図示された構造とその構造を示す名称との相違がある場合、図示された構造がより重視される。加えて、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば太字又は点線によって示されていない場合、その構造又は構造の一部は、その立体異性体の全てを包含すると解釈すべきである。

【0106】

【表1】

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【0107】

合成 − 一般反応スキーム
本発明の化合物は、市販の出発物質から又は当業者に公知の一般的な合成技術及び手順を使用することによって調製することができる。そのような化合物の調製に適する反応スキームを下記に概説する。さらなる例示については、下記に詳述する具体例に見出すことができる。

【0108】

【化5】

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【0109】

式IIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよい）及び式IIIの化合物（式中、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）は、販売業者から容易に入手可能である。

【0110】

式IVの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、そして、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）は、式IIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよい）から、標準的な金属触媒カップリング条件下（例えば、PCT WO2008/138920を参照）又は塩基性条件下（例えば、PCT WO2005/051301を参照）、式IIIの化合物（式中、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）で処理することによって調製することができる。

【0111】

式Ｖの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、そして、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）は、式IVの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、そして、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標準的なアミドカップリング条件下で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0112】

式VIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、そして、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）は、式Ｖの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、そして、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）とエチルグリニャール試薬から調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0113】

式VIＩの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）は、販売業者から容易に入手可能である。

【0114】

式VIIIの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）は、式VIIの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、標準的なアミドカップリング条件下で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0115】

式IXの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）は、式VIIIの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）及びエチルグリニャール試薬から調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0116】

式VIの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）は、式ＩＸの化合物（式中、Ｘは、窒素であってもよく、そして、Ｒ１は、水素又はトリフルオロメチルであってもよい）及び式IIIの化合物（式中、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）から、酸触媒下、アニリンIIIで置換することによって調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0117】

式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾールであってもよい）は、式VIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）及び２−オキサゾールカルボニルクロリドから、塩基性条件下で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0118】

式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、メチルエステルであってもよい）は、式VIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）及びメチルオキサリルクロリドから、還流条件下、続く、塩基介在環化で調製することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0119】

式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、水素であってもよい）は、式VIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよい）とビルスマイヤー試薬から調製することができる（例えば、Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm. 1996, 26, 603を参照）。

【0120】

式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、メチルエステルである）の塩基性加水分解（例えば、Cairns, H.; Cox, D.; Gould, K. J.; Ingall, A. H.; Suschitzky, J. L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832を参照）、続く、ジメチルアミンとのアミド形成から調製することができる。

【0121】

式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式Ｘの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）から、標準的なラジカル臭素化条件下で調製することができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。

【0122】

式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）から、最初にアジ化ナトリウムで処理し（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）、続いて、水素雰囲気下、触媒の存在下で還元すること（例えば、Gueret, S. M.; O’Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）によって調製することができる。

【0123】

あるいは、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）から、最初にイミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチルで処理し（例えば、Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275を参照）、続いて、酸性条件下で脱保護すること（例えば、Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845を参照）によって調製することができる。

【0124】

あるいは、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾールであってもよい）から、最初にフタルイミドカリウムで処理し、続いて、ヒドラジンの存在下で脱保護すること（例えば、Sasaki, T.; Minamoto, K.; Itoh, H. J. Org. Chem. 1978, 43, 2320を参照）によって調製することができる。

【0125】

Ｉ−ａ型の対象化合物（スキーム２）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよく、そして、Ｒ５は、水素又はメチルであってもよい）は、塩基の存在下、式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XIIIのアミド（式中、Ｒ５は、水素又はメチルであってもよい）の反応によって調製することができる（例えば、Padwa, A.; Kappe, C. O.; Cochran, J. E.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786を参照）。

【0126】

Ｉ−ｂ型の対象化合物（スキーム２）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、標準的なアミドカップリング条件下、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XIVのカルボン酸の反応によって調製することができる（例えば、Freot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M. N.; Jouin, P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270を参照）。

【0127】

あるいは、Ｉ−ｂ型の対象化合物（スキーム２）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式ＸＶの酸塩化物の反応によって調製することができる。

【0128】

【化6】

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【0129】

Ｉ−ｃ型の対象化合物（スキーム２）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XVIの化合物（式中、Ｙは、塩素又はヒドロキシルである）の反応によって式XVIIIの中間体を得ることから調製することができる（例えば、Freot, E.; Coste, J.; Pantaloni, A.; Dufour, M. N.; Jouin, P. Tetrahedron, 1991, 47, 259-270を参照）。化合物XVIIIと式XXのアミンの反応によって、Ｉ−ｃの対象化合物を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。

【0130】

あるいは、Ｉ−ｄ型の対象化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XVIIのカルボン酸の反応によって式XIXの中間体を得ることから調製することができる。化合物ＸＩＸと式ＸＸのアミンの反応によって、Ｉ−ｃの対象化合物を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。

【0131】

Ｉ−ｅ型の対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXIのクロロホルムアミドの反応によって調製することができる（例えば、Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897を参照）。

【0132】

Ｉ−ｆ型の対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXIIのイソシアナートの反応によって調製することができる（例えば、Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994を参照）。

【0133】

Ｉ−ｇ型の対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と４−ニトロフェニルクロロホルマート（XXIII）の反応によって式XXIVの中間体を得ることから調製することができる（例えば、Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927を参照）。式XXIVの化合物と式XXVのアミンの反応によって、Ｉ−ｇ型の対象化合物を得ることができる（例えば、Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445を参照）。

【0134】

【化7】

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【0135】

Ｉ−ｈ型の対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXVIのクロロホルマートの反応によって調製することができる（例えば、Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927を参照）。

【0136】

式XXIVの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）とｂｏｃ保護４−アミノ−ピペリジン（XXVII）の反応から、酸介在の脱保護の後、式XXVIIIの中間体（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）を得ることができる。

【0137】

Ｉ−ｉの対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XXVIIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXIXの酸塩化物の反応によって調製することができる。

【0138】

Ｉ−ｊの対象化合物（スキーム３）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XXVIIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXXのスルホニルクロリドの反応によって調製することができる。

【0139】

Ｉ−ｋの対象化合物（スキーム４）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよく、そして、Ｚは、窒素又は炭素であってもよい）は、式XIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXXIのアミン（式中、Ｚは、窒素又は炭素であってもよい）の塩基介在反応によって調製することができる（例えば、Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421を参照）。

【0140】

【化8】

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【0141】

Ｉ−ｌの対象化合物（スキーム４）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよく、そして、Ｑは、硫黄又は窒素であってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXXIIの化合物（式中、Ｑは、硫黄又は窒素であってもよい）の塩基介在反応によって調製することができる（例えば、Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J-M.; Garbarg, M.; Ligneau, X.; Schwartz, J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342を参照）。

【0142】

Ｉ−ｍの対象化合物（スキーム４）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）と式XXXIIIのジクロロピリミジン及び式XXXIVのアミンの反応によって調製することができる（例えば、Luo, G.; Chen, L.; Poindexter, G. S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739を参照）。

【0143】

Ｉ−ｎの対象化合物（スキーム４）（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）は、式XIIの化合物（式中、Ｘは、窒素又は炭素であってもよく、Ｒ１は、水素、フッ素、塩素又はトリフルオロメチルであってもよく、Ｒ３は、水素、フッ素又は塩素であってもよく、そして、Ｒ２は、２−オキサゾール、水素、メチルエステル又はＮ，Ｎ−ジメチルアミドであってもよい）とジフェニルＮ−シアノカーボンイミダート（XXXV）及び式XXXVIのアミンの反応によって調製することができる（例えば、Fotsch, C.; Sonnenberg, J. D.; Chen, N.; Hale, C.; Karbon, W.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344を参照）。

【0144】

【化9】

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【0145】

化合物７（中間体Ａ）は、スキーム５に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件下、アニリンで処理して、化合物１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物２を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物３を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３を、２−オキサゾールカルボニルクロリド及びヘキサメチルジシラザンナトリウムで処理して、化合物４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物４を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物５を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物５を、イミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル及び水素化ナトリウムで処理して、化合物６を得ることができる（例えば、Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275を参照）。次に、化合物６を、酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸）で脱保護して、中間体Ａの化合物７を得ることができる（例えば、Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845を参照）。

【0146】

【化10】

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【0147】

化合物１４（中間体Ｂ）は、スキーム６に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−ニコチン酸を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物８を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物８を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物９を、標準的な置換条件下、アニリンで処理して、化合物１０を生成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１０を、２−オキサゾールカルボニルクロリド及びヘキサメチルジシラザンナトリウムで処理して、化合物１１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１１を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物１２を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物１２を、イミノジカルボン酸ジ−ｔ−ブチル及び水素化ナトリウムで処理して、化合物１３を得ることができる（例えば、Grehn, L.; Ragnarsson, U. Synthesis 1987, 275を参照）。次に、化合物１３を、酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸）で脱保護して、中間体Ｂの化合物１４を得ることができる（例えば、Connell, R. D.; Rein, T.; Aakermark, B.; Helquist, P. J. Org. Chem. 1988, 53, 3845を参照）。

【0148】

【化11】

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【0149】

化合物２１（中間体Ｃ）は、スキーム７に概説する反応に従って合成することができる。化合物３を、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物１５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。メチルオキサリラート（methyl oxalylate）の化合物１５を、炭酸カリウムを使用して環化して、化合物１６を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１６のメチルエステルを、塩基性加水分解条件下で処理して、対応するカルボン酸の化合物１７を形成することができる（例えば、Cairns, H.; Cox, D.; Gould, K. J.; Ingall, A. H.; Suschitzky, J. L. J. Med. Chem. 1985, 28, 1832を参照）。化合物１７を、ジメチルアミンの存在下、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＰｙＢｒＯＰ）で処理して、化合物１８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１８を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物１９を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物１９を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物２０を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物２０を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｃの化合物２１を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0150】

【化12】

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【0151】

化合物２５（中間体Ｄ）は、スキーム８に概説する反応に従って合成することができる。化合物３を、ビルスマイヤー試薬で処理して、化合物２２を得ることができる（例えば、Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm., 1996, 26, 603を参照）。化合物２２を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物２３を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物２３を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物２４を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物２４を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｄの化合物２５を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0152】

【化13】

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【0153】

化合物３２（中間体Ｇ）は、スキーム９に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸を、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件下、２−クロロアニリンで処理して、化合物２６を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２６を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物２７を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２７を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物２８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２８を、ビルスマイヤー試薬で処理して、化合物２９を得ることができる（例えば、Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm., 1996, 26, 603を参照）。化合物２９を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物３０を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物３０を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物３１を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物３１を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｇの化合物３２を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0154】

【化14】

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【0155】

化合物３９（中間体Ｈ）は、スキーム１０に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件下、２−フルオロアニリンで処理して、化合物３３を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３３を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物３４を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３４を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物３５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３５を、ビルスマイヤー試薬で処理して、化合物３６を得ることができる（例えば、Mendelson, W. L.; Hayden, S. Syn. Comm., 1996, 26, 603を参照）。化合物３６を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物３７を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物３７を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物３８を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物３８を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｈの化合物３９を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0156】

【化15】

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【0157】

化合物４２（中間体Ｉ）は、スキーム１１に概説する反応に従って合成することができる。化合物１６を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物４０を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。

【0158】

化合物４０を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物４１を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物４１を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｉの化合物４２を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0159】

【化16】

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【0160】

化合物５０（中間体Ｊ）は、スキーム１２に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸を、標準的な塩基性条件下、アニリンで処理して、化合物４３を得ることができる（例えば、PCT WO2005/051301を参照）。化合物４３を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物４４を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物４４を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物４５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物４５を、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物４６を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。メチルオキサリラートの化合物４６を、炭酸カリウムを使用して環化して、化合物４７を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物４７を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物４８を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物４８を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物４９を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物４９を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｊの化合物５０を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0161】

【化17】

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【0162】

化合物５８（中間体Ｋ）は、スキーム１３に概説する反応に従って合成することができる。市販の２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸を、標準的な金属触媒ハロゲン化アリール置換条件下、アニリンで処理して、化合物５１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５１を、標準的なカップリング条件下、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、ワインレブアミドの化合物５２を形成することができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５２を、標準的なグリニャール条件下、臭化エチルマグネシウムで処理して、化合物５３を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５３を、メチルオキサリルクロリドで処理して、化合物５４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。メチルオキサリラートの化合物５４を、メタノール中、炭酸カリウムを使用して環化して、化合物５５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５５を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物５６を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物５６を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物５７を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物５７を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｋの化合物５８を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Letters 2009, 11, 963を参照）。

【0163】

【化18】

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【0164】

化合物６２（中間体Ｌ）は、スキーム１４に概説する反応に従って合成することができる。メチルオキサリラートの化合物５４を、メタノール中、炭酸カリウムを使用して環化して、化合物５９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５９を、標準的なラジカル臭素化条件下で処理して、化合物６０を得ることができる（例えば、Gauuan, P. J. F.; Trova, M. P.; Gregor-Boros, L.; Bocckino, S. B.; Crapo, J. D.; Day, B. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 3013を参照）。化合物６０を、アジ化ナトリウムで処理して、化合物６１を得ることができる（例えば、Liu, J. M.; Young, J. J.; Li, Y. J.; Sha, C. K. J. Org. Chem. 1986, 51, 1120を参照）。次に、化合物６１を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、中間体Ｌの化合物６２を得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。

【0165】

【化19】

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【0166】

化合物６３（中間体Ｅ）は、スキーム１５に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ）、６−クロロニコチン酸で処理して、中間体Ｅの化合物６３を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0167】

【化20】

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【0168】

化合物６４（中間体Ｆ）は、スキーム１６に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ）、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸で処理して、中間体Ｆの化合物６４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0169】

【化21】

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【0170】

化合物６５（中間体Ｍ）は、スキーム１７に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理して、中間体Ｍの化合物６５を得ることができる（例えば、Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927を参照）。

【0171】

【化22】

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【0172】

化合物６７（中間体Ｎ）は、スキーム１８に概説する反応に従って合成することができる。化合物６５（中間体Ｍ）を、４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルで処理して、化合物６６を得ることができる（例えば、Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1445を参照）。次に、化合物６６を、塩化水素で処理して、中間体Ｎの化合物６７を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0173】

【化23】

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【0174】

実施例Ｉ−１〜Ｉ−８は、スキーム１９に概説する反応に従って合成することができる。化合物７（中間体Ａ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−１〜Ｉ−５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物７（中間体Ａ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、酸塩化物で処理して、実施例Ｉ−８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物５を、６−クロロ−ニコチンアミドのアニオンで処理して、実施例Ｉ−６を得ることができる（例えば、Kasuga, J.; Hashimoto, Y.; Miyachi, H. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 771を参照）。次に、実施例Ｉ−６を、アミンで処理して、実施例Ｉ−７を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。

【0175】

【化24】

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【0176】

実施例Ｉ−９〜Ｉ−１２は、スキーム２０に概説する反応に従って合成することができる。化合物１４（中間体Ｂ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−９〜Ｉ−１１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物１４（中間体Ｂ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、６−クロロニコチン酸で処理して、化合物６８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。次に、化合物６８を、ピペリジン−４−イルメタノールで処理して、実施例Ｉ−１２を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。

【0177】

【化25】

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【0178】

実施例Ｉ−１３〜Ｉ−２８は、スキーム２１に概説する反応に従って合成することができる。化合物２１（中間体Ｃ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で、又は酸塩化物で処理して、実施例Ｉ−１３〜Ｉ−２３を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２１（中間体Ｃ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、６−クロロニコチノイルクロリドで処理して、化合物６９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物６９を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−２４及びＩ−２５を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。あるいは、ワンポットで、化合物２１（中間体Ｃ）を６−クロロニコチノイルクロリドで処理し、続いて、ピペリジンを付加させて、実施例Ｉ−２８を得ることができる。化合物２１（中間体Ｃ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸で処理して、化合物７０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物７０を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−２６及びＩ−２７を得ることができる（例えば、Baker, L. A.; Williams, C. M. J. Hetero. Chem. 2003, 40, 353を参照）。

【0179】

【化26】

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【0180】

実施例Ｉ−２９〜Ｉ−５６及びＩ−９８〜Ｉ−９９は、スキーム２２に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−２９〜Ｉ−５６及びＩ−６１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２５（中間体Ｄ）を、標準的なアミド結合形成条件下、異なる酸塩化物で処理して、実施例Ｉ−５７〜Ｉ−６０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物２５（中間体Ｄ）を、４−（クロロカルボニル）安息香酸メチルで処理して、化合物７１を得ることができる（例えば、Kiggen, W.; Voegtle, F.; Franken, S.; Puff, H. Tetrahedron 1986, 42, 1859を参照）。化合物７１を塩基性条件下で加水分解して、化合物７２を得ることができる（例えば、Vivier, M.; Jarrousse, A-S.; Bouchon, B.; Galmier, M-J.; Auzeloux, P.; Sauzieres, J.; Madelmont, J-C. J. Med. Chem. 2005, 48, 6731を参照）。化合物７２を、標準的なアミド結合形成条件下、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−９８及びＩ−９９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0181】

【化27】

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【0182】

実施例Ｉ−６２〜Ｉ−９７は、スキーム２３に概説する反応に従って合成することができる。化合物５１（中間体Ｅ）を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−６２〜Ｉ−９０を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。化合物６４（中間体Ｆ）を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−９１及びＩ−９７を得ることができる（例えば、Baker, L. A.; Williams, C. M. J. Hetero. Chem. 2003, 40, 353を参照）。

【0183】

【化28】

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【0184】

実施例Ｉ−１００〜Ｉ−１０２は、スキーム２４に概説する反応に従って合成することができる。化合物３２（中間体Ｇ）を、標準的なアミド結合形成条件下、６−モルホリノニコチン酸で処理して、実施例Ｉ−１００を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３２（中間体Ｇ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、６−ブロモニコチン酸で処理して、実施例Ｉ−１０１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。次に、実施例Ｉ−１０１を、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールで処理して、実施例Ｉ−１０２を得ることができる（例えば、Buckley, G. M.; Gowers, L.; Higueruelo, A. P.; Jenkins, K.; Mack, S. R.; Morgan, T.; Parry, D. M.; Pitt, W. R.; Rausch, O.; Richard, M. D.; Sabin, V.; Fraser, J. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 3211を参照）。

【0185】

【化29】

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【0186】

実施例Ｉ−１０３〜Ｉ−１０８は、スキーム２５に概説する反応に従って合成することができる。化合物３９（中間体Ｈ）を、標準的なアミド結合形成条件下、異なる酸とカップリングさせて、実施例Ｉ−１０３及びＩ−１０４を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物３９（中間体Ｈ）は、また、標準的なアミド結合形成条件下、６−クロロニコチノイルクロリドで処理して、実施例Ｉ−１０５を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。次に、化合物Ｉ−１０５を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−１０６〜Ｉ−１０８を得ることができる（例えば、Huang, C. Q.; Baker, T.; Schwarz, D.; Fan, J.; Heise, C. E.; Zhang, M.; Goodfellow, V. S.; Markison, S.; Gogas, K. R.; Chen, T.; Wang, X-C.; Zhu, Y-F. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3701を参照）。

【0187】

【化30】

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【0188】

実施例Ｉ−１０９〜Ｉ−１５０は、スキーム２６に概説する反応に従って合成することができる。化合物４２（中間体Ｉ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−１０９〜Ｉ−１３１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。化合物４２（中間体Ｉ）を、標準的なアミド結合形成条件下、異なる酸塩化物で処理して、実施例Ｉ−１３２〜Ｉ−１５０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0189】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0190】

実施例Ｉ−１５１は、スキーム２７に概説する反応に従って合成することができる。化合物４１を、水素雰囲気下、触媒（例えば、酸化白金（IV））の存在下で還元して、化合物７３を副生成物として得ることができる（例えば、Gueret, S. M.; O'Connor, P. D.; Brimble, M. A. Org. Lett. 2009, 11, 963を参照）。化合物７３を、標準的なアミド結合形成条件下、ベンゾイルクロリドで処理して、実施例Ｉ−１５１を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0191】

【化32】

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【0192】

実施例Ｉ−１５２〜Ｉ−１５９は、スキーム２８に概説する反応に従って合成することができる。化合物５０（中間体Ｊ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−１５２〜Ｉ−１５９を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0193】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0194】

実施例Ｉ−１６０〜Ｉ−１６８は、スキーム２９に概説する反応に従って合成することができる。化合物５８（中間体Ｋ）を、標準的なアミド結合形成条件下、異なる酸塩化物で処理して、実施例Ｉ−１６０〜Ｉ−１６８を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0195】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0196】

実施例Ｉ−１６９〜Ｉ−１７０は、スキーム３０に概説する反応に従って合成することができる。化合物６２（中間体Ｌ）を、標準的なアミド結合形成条件下（例えば、ＢＯＰ、ＰｙＢｒＯＰ）、異なるカルボン酸で処理して、実施例Ｉ−１６９〜Ｉ−１７０を得ることができる（例えば、PCT WO2008/138920を参照）。

【0197】

【化35】

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【0198】

実施例Ｉ−１７１〜Ｉ−１７６は、スキーム３１に概説する反応に従って合成することができる。化合物２３を、異なるキナゾリン−４−アミンで処理して、実施例Ｉ−１７１及びＩ−１７２を得ることができる（例えば、Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421を参照）。化合物２５（中間体Ｄ）を、４，６−ジクロロピリミジン又は２，４−ジクロロピリミジンで処理し、続いて、ピペリジンでハロゲン化物置換して、実施例Ｉ−１７３又はＩ−１７４を得ることができる（例えば、Luo, G.; Chen, L.; Poindexter, G. S. Tett. Lett. 2002, 43, 5739を参照）。化合物２５（中間体Ｄ）を、２−クロロベンゾチアゾール又は２−クロロベンズイミダゾールで処理して、実施例Ｉ−１７５又はＩ−１７６を得ることができる（例えば、Ganellin, C. R.; Hosseini, S. K.; Khalaf, Y. S.; Tertiuk, W.; Arrang, J-M.; Garbarg, M.; Ligneau, X.; Schwartz, J-C. J. Med. Chem. 1995, 38, 3342を参照）。

【0199】

【化36】

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【0200】

実施例Ｉ−１７７及びＩ−１７８は、スキーム３２に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、ジフェニルシアノカルボンイミダートで処理し、続いて、異なるアミンで置換して、実施例Ｉ−１７７及びＩ−１７８を得ることができる（例えば、Fotsch, C.; Sonnenberg, J. D.; Chen, N.; Hale, C.; Karbon, W.; Norman, M. H. J. Med. Chem. 2001, 44, 2344を参照）。

【0201】

【化37】

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【0202】

実施例Ｉ−１７９は、スキーム３３に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、フェニルクロロホルマートで処理して、実施例Ｉ−１７９を得ることができる（例えば、Barlow, J. J.; Main, B. G.; Snow, H. M. J. Med. Chem. 1981, 24, 315を参照）。

【0203】

【化38】

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【0204】

実施例Ｉ−１８０〜Ｉ−１９９は、スキーム３４に概説する反応に従って合成することができる。化合物６５（中間体Ｍ）を、異なるアミンで処理して、実施例Ｉ−１８０〜Ｉ−１９１を得ることができる（例えば、Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445を参照）。実施例Ｉ−１９２（化合物６６）は、スキーム１４に記載したように調製することができる。化合物６６を、塩化水素で処理してＢｏｃ除去し、続いて、異なるクロロホルマート、酸塩化物又はスルホニルクロリドでキャッピング（capping）して、実施例Ｉ−１９３〜Ｉ−１９８を得ることができる。化合物６７（中間体Ｎ）を、４−ニトロフェニルクロロホルマートで処理し（例えば、Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927を参照）、続いて、アミン置換して、実施例Ｉ−１９９を得ることができる（例えば、Liu, Q.; Luedtke, N. W.; Tor, Y. Tet. Lett. 2001, 42, 1445を参照）。

【0205】

【化39】

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【0206】

実施例Ｉ−２００〜Ｉ−２０６は、スキーム３５に概説する反応に従って合成することができる。化合物２５（中間体Ｄ）を、モルホリン−４−カルボニルクロリドで処理して、実施例Ｉ−２００を得ることができる（例えば、Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897を参照）。化合物２５（中間体Ｄ）を、異なるイソシアナートで処理して、実施例Ｉ−２０１〜Ｉ−２０６を得ることができる（例えば、Tamaru, Y.; Hojo, M.; Higashimura, H.; Yoshida, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994, Z. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 3994を参照）。

【0207】

【化40】

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【0208】

実施例Ｉ−２０７及びＩ−２０８は、スキーム３６に概説する反応に従って合成することができる。化合物４０を、１−アミノイソキノリン又はキナゾリン−４−イルアミンで処理して、実施例Ｉ−２０７及びＩ−２０８を得ることができる（例えば、Gueiffier, A.; Viols, H.; Chapat, J. P.; Chavignon, O.; Teulade, J. C.; Dauphin, G. J. Hetero. Chem. 1990, 27, 421を参照）。

【0209】

【化41】

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【0210】

実施例Ｉ−２０９は、スキーム３７に概説する反応に従って合成することができる。化合物４２（中間体Ｉ）を、モルホリン−４−カルボニルクロリドで処理して、実施例Ｉ−２０９を得ることができる（例えば、Barrett, D. G.; Catalano, J. G.; Deaton, D. N.; Hassell, A. M.; Long, S. T.; Miller, A. B.; Miller, L. R.; Shewchuk, L. M.; Wells-Knecht, K. J.; Willard, D. H., Jr.; Wright, L. L. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4897を参照）。

【0211】

【化42】

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【0212】

実施例Ｉ−２１０は、スキーム３８に概説する反応に従って合成することができる。化合物４２（中間体Ｉ）を、フェニルクロロホルマートで処理して、実施例Ｉ−２１０を得ることができる（例えば、Mallakpour, S.; Rafiee, Z. Syn. Commun. 2007, 37, 1927を参照）。

【0213】

【化43】

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【0214】

実施例Ｉ−２１１は、スキーム３９に概説する反応に従って合成することができる。化合物４２（中間体Ｉ）を、Ｎ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド及び塩基（例えば、水素化ナトリウム）で処理して、実施例Ｉ−２１１を得ることができる（例えば、Padwa, A.; Kappe, C. O.; Cochran, J. E.; Snyder, J. P. J. Org. Chem. 1997, 62, 2786を参照）。

【0215】

医薬組成物及び投与
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び／又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。

【0216】

一般に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の有用性をもたらす薬剤について許容される任意の投与形態により投与される。適切な用量範囲は、処置される疾患の重篤度、被験体の年齢及び相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与経路及び形態、投与が目的とする適応症並びに担当する医師の選択及び経験のような数多くの要因に応じて、一般的には１日当たり１〜５００mg、好ましくは１日当たり１〜１００mg、最も好ましくは１日当たり１〜３０mgである。そのような疾患を処置する当該技術における通常の技術のうちの一つにより、必要以上に試験を行うことなく、個人的な知識及び本出願の開示により、ある特定の疾患用の本発明の化合物の治療有効量を確定することが可能となる。

【0217】

本発明の化合物は、経口（口腔及び舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所、経肺、経膣もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下及び静脈内を含む）投与に適切なものを含む医薬製剤として又は吸入もしくは通気による投与に適切な形態で投与してもよい。好ましい投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な１日用量レジメンを使用する経口である。

【0218】

本発明の化合物の一種又は複数を、慣用の佐剤、担体又は希釈剤の一種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬の形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、慣用の成分を慣用の割合で、追加の活性化合物もしくは成分と共に又は無しで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日用量の意図される範囲に釣り合う活性成分のあらゆる適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固形剤として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液剤として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。

【0219】

したがって、活性成分を１錠当たり約１mg、より広くは約０．０１〜約１００mg含有する製剤が、適切で代表的な単位投薬形態である。

【0220】

本発明の化合物は、多種多様な経口投与用の用量形態で処方されてもよい。医薬組成物及び用量形態は、活性成分として、１種もしくは複数の本発明の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含むことができる。薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれかであってよい。固体製剤は、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に、微粉化した活性成分との混合物である微粉化固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。粉末剤及び錠剤は、好ましくは活性化合物を約１〜約７０％含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、ココアバター等を非限定的に含む。用語「製剤」は、担体を有するか又は有しない活性成分がそれと関連する担体により周囲を囲まれているカプセル剤を提供する、担体としてのカプセル化材料を有する活性化合物の製剤を含むことを意図している。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も包含される。錠剤、粉末剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤は、経口投与に適切な固体形態であってよい。

【0221】

経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤のような液体形態の製剤、又は使用の直前に液体形態の製剤に変換されることが意図されている固体形態の製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製されることができるか、又は例えばレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。固体形態の製剤は、液剤、懸濁剤及び乳剤を含み、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有することができる。

【0222】

本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射又は持続注入による）のために配合することができ、アンプル剤、充填済注射器、防腐剤を添加した小型注入容器又は多用量容器に単位用量形態で存在できる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液中の液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性の担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）を含み、防腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散助剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水を用いて、使用前の構成用溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。

【0223】

本発明の化合物を、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として又は経皮パッチ剤として表皮に局所投与するために製剤化することができる。例えば、軟膏剤及びクリーム剤を、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて製剤化することができ、また一般的に、１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適切な製剤は、風味付けした基剤、通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシアのような不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤を含む。

【0224】

本発明の化合物は、坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、凝固させる。

【0225】

本発明の化合物は膣内投与用に製剤化することができる。活性成分に加えて、当該技術で適切であることが既知である担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤。

【0226】

対象化合物は、経鼻投与用に製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を、慣用の方法、例えば、滴瓶、ピペット又はスプレーを用いて直接鼻腔に適用する。製剤は単回投与又は多回投与形態で提供することができる。滴瓶又はピペットの後者の場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することで、それを達成することができる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成することができる。

【0227】

本発明の化合物は、特に、鼻内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に製剤化することができる。化合物は、一般的に、例えばほぼ５ミクロン以下程度の小さい粒径を有する。そのような粒径は、当該技術で既知の方法、例えば微粉砕により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素、或いは他の適切なガスのような、適切な噴射剤を用いた加圧パックで提供される。エアロゾルはまた、レシチンのような界面活性剤を都合よく含有することができる。薬剤の用量は、計量弁により制御されうる。あるいはまた、活性成分は、乾燥粉末の形態で、例えば、乳糖、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）のような適切な粉末基剤中の化合物の粉末混合物で提供されうる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル又はカートリッジ、又はブリスターパックのような単位用量形態で存在してよく、これから粉末剤が吸入器により投与される。

【0228】

所望であれば、製剤は、活性成分の持続的又は制御的放出投与に適合する腸溶性コーティングを用いて調製できる。例えば本発明の化合物は、経皮又は皮下薬剤送達装置に配合できる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、患者の処置レジメンに対するコンプライアンスが重要である場合に有利である。経皮送達系における化合物は、多くの場合、皮膚付着固体支持体に結合されている。目的の化合物は、また、浸透向上剤、例えばアゾン（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることができる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂質可溶膜、例えばシリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ酢酸中に化合物を包み込む。

【0229】

医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、製剤は、活性成分の適切な量を含有する単位用量に細分化されている。単位用量形態は、パッケージ製剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はパッケージ形態におけるこれらのうちのいずれかの適切な数であることができる。

【0230】

他の適切な医薬担体及びその製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。本発明の化合物を含有する代表的な医薬製剤は、以下に記載されている。

【0231】

幾つかの投与経路のための本対象の医薬組成物は、この実施例で記載されているように調製される。

【0232】

【表2】

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成分を混合し、それぞれ約１００mgを含有するようにカプセルに分注する。１カプセルがほぼ全投薬用１日量となる。

【0233】

【表3】

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成分を合わせ、メタノールなどの溶媒を使用して粒状にする。次に製剤を乾燥させ、適切な錠剤成形機を用いて錠剤（活性化合物約２０mg含有）を形成する。

【0234】

【表4】

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成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成する。

【0235】

【表5】

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活性成分を注射用の水の一部に溶解する。次に十分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えて、溶液を等張にする。注射用水の残りを溶液に負荷し、０．２μm膜フィルタを通して濾過し、滅菌条件下で包装する。

【0236】

本発明の更なる目的、利点及び新規な特徴は、以下に示すその実施例（限定することを意図しない）を検討する際に当業者に自明となるであろう。

【0237】

適応及び処置の方法
本発明の化合物は、ＪＮＫ阻害剤であり、そのため広範囲のＪＮＫ介在障害の処置に効果的であると予測される。典型的なＪＮＫ介在障害は、腎疾患、自己免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経疾患及び癌を非限定的に含む。したがって、本発明の化合物は、そのような障害の一種以上を処置するために使用することができる。幾つかの実施態様において、本発明の化合物は、ＪＮＫ介在障害、例えば関節リウマチ、喘息、II型糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病又は卒中を処置するために使用することができる。

【0238】

一つの態様では、本出願は、ＪＮＫ介在障害を有する被験体におけるＪＮＫ介在障害を処置する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量の上記化合物のいずれかを投与することを含む方法を提供する。

【0239】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、細胞増殖により特徴づけられる。

【0240】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、関節炎である。

【0241】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、関節炎は、関節リウマチである。

【0242】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、喘息である。

【0243】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、糖尿病である。

【0244】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、アルツハイマー病である。

【0245】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、パーキンソン病である。

【0246】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、虚血性卒中である。

【0247】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、癌である。

【0248】

ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ媒介障害は癌であり、癌は脳腫瘍である。

【0249】

ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は癌であり、癌は白血病である。

【0250】

ＪＮＫ介在障害を処置する方法の特定の実施態様において、ＪＮＫ介在障害は、腎疾患である。

【0251】

併用療法（炎症のためだけではない）
一態様において、本出願は、ＪＮＫ媒介障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、治療有効量の抗炎症化合物と、上記実施態様、バリエーション又は態様のいずれかの化合物とを組み合わせて同時投与することを含む、方法を提供する。

実施例
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。

【0252】

略語
Ａｃ_２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ １，２−ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン／塩化メチレン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール／エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ−ＣＰＢＡ ３−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ メタノール／メチルアルコール
ＭＷ マイクロ波
ＮＭＰ １−メチル−２−ピロリジノン
ＰＭＢ ４−メトキシベンジル
ＲＴ 室温
ＴＢＭＥ tert−ブチルメチルエーテル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
Ｔｆ_２Ｏ トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【0253】

一般的な条件
本発明の化合物は、実施例の部において下記の例示の合成反応に記載されている種々の方法により作成することができる。

【0254】

これらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業供給者から入手可能であるか、又はFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。当然のことながら、実施例の部に示す合成反応スキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法を単に例示するためのものであって、これらの合成反応スキームに対して様々な変更を行うことができるが、それらの変更は当業者であれば本出願に含まれる開示を参照することにより示唆するであろう。

【0255】

合成反応スキームの出発物質および中間体は、所望であれば、慣用的な技術（ろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどが挙げられるが、これらに限定されない）を使用して単離精製することができる。このような材料は、慣用的な手段（物理定数およびスペクトルデータなどが挙げられる）を使用して特徴付けることができる。

【0256】

特に断りのない限り、本明細書に記載の反応は、典型的には、大気圧で、不活性雰囲気下、約−７８℃〜約１５０℃、しばしば、約０℃〜約１２５℃、多くの場合でかつ好都合には、ほぼ室温（又は周囲温度）、例えば、約２０℃の反応温度で行われる。

【0257】

分取逆相高速液体クロマトグラフィー（RP HPLC）を下記の系の１つを使用して実施した：（Ａ）Waters Delta prep 4000ポンプ／コントローラー、２１５nmに設定した４８６検出器、及びLKB Ultroracフラクションコレクター；又は（Ｂ）１５０ＥＸ単一四重極質量分析計、Shimadzu LCシステム、ＬＥＡＰ自動注入装置及びGilsonフラクションコレクターを備えたSciex ＬＣ／ＭＳシステム。試料を、アセトニトリル／２０mM酢酸アンモニウム水溶液又はアセトニトリル／水／ＴＦＡの混合物に溶解し、Pursuit C-18 ２０×１００mmカラムに付して、１０％〜９０％ Ｂの直線勾配にて２０mL／分で溶離させた。ここで、（Ａ）：２０mM酢酸アンモニウム水溶液（ｐＨ７．０）及び（Ｂ）：アセトニトリル、又は（Ａ）：０．０５％ ＴＦＡを含有する水及び（Ｂ）：０．０５％ ＴＦＡを含有するアセトニトリル。

【0258】

調製例
パートＩ：中間体
３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン トリフルオロアセタート塩の調製（中間体Ａ）

【化44】

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【0259】

工程１： ４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸の調製

【化45】

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２−エトキシエタノール（４０mL）中の２−ブロモ−４−クロロ安息香酸（２５．０ｇ、１０６．０mmol）の溶液に、銅粉末（０．７４ｇ、１１．６mmol）、酸化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、５．３mmol）、炭酸カリウム（１５．８ｇ、１１４．０mmol）を窒素下、室温で加えた。５分間撹拌した後、アニリン（１１．２mL、１２４mmol）を反応混合物に加えた。反応混合物を、１３５℃で４８時間加熱した。反応の完了を、シリカＴＬＣ（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１；Ｒ_ｆ＝０．６）により確認した。反応混合物を室温に冷まし、振とうを続けながら水（３０mL）に注ぎ、そして１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化して沈殿物を形成した。混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を、焼結ガラス漏斗で濾過した。固体を水（２×１００mL）で洗浄した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸を得た（１９．０ｇ、粗収率７２．３％）。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ Ｃ_１３Ｈ_１０ＣｌＮＯ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値２４７、実測値２４８。

【0260】

工程２： ４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミドの調製

【化46】

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ＤＭＦ（２００mL）中の４−クロロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１０．１ｇ、４１．０mmol）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、３１．２ｇ、８２．０mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチル−ヒドロキシルアミン塩酸塩（７．９４ｇ、８２．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．０ｇ、３５０．０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応の完了を、シリカＴＬＣ（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３；Ｒ_ｆ＝０．５）により確認した。反応混合物を酢酸エチル（６００mL）で希釈し、有機層を水（４×２００mL）及びブライン（２００mL）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、極性移動相の勾配（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９〜１：４）を用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーで精製して、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（６．６２ｇ、収率５６．４％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 7.93 (s, 1H) 7.20 - 7.39 (m, 3H) 7.02 - 7.17 (m, 3H) 6.88 - 6.99 (m, 2H) 3.50 (s, 3H) 3.20 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１５ＣｌＮ_２Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値２９１．０、実測値２９１．０、［（Ｍ−Ｃ_２Ｈ_６ＮＯ）^＋］２３０．０、実測値２３０．０。

【0261】

工程３： １−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オンの調製

【化47】

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ＴＨＦ（６０mL）中の４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（５．０ｇ、１７．２mmol）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７０mL、７０mmol）を窒素下、０℃で滴下した。混合物を室温にゆっくり温め、２時間撹拌した。反応の完了を、シリカＴＬＣ（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１；Ｒ_ｆ＝０．５）によりモニターした。反応物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５０mL）を用いて０℃でクエンチし、酢酸エチル（２×３００mL）で抽出した。合わせた有機層を水（１００mL）、ブライン（１００mL）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、極性移動相の勾配（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９→１：４）を用いたシリカゲル（１００〜２００メッシュ）カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（４．１５ｇ、収率９２．９％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 10.53 (s, 1H) 8.00 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.34 - 7.51 (m, 2H) 7.28 (d, J=7.7 Hz, 2H) 7.13 - 7.23 (m, 1H) 7.07 (d, J=1.8 Hz, 1H) 6.82 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 3.07 (q, J=7.2 Hz, 2H) 1.09 (t, J=7.3 Hz, 3H)。

【0262】

工程４： オキサゾール−２−カルボニルクロリドの調製

【化48】

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１０mLの丸底フラスコ中で、オキサゾール−２−カルボン酸（３００mg、２．６５mmol）及びＤＭＦ（１０．３μL、０．１３３mmol）を、ジクロロメタン（２mL）と合わせて、白色の懸濁液を得た。塩化オキサリル（３８１mg、２５４μL、３．００mmol）を１５分かけてゆっくり加えると反応混合物は清澄な溶液に変化した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。この後、溶媒を除去して、粗オキサゾール−２−カルボニルクロリドを黄色の油状物として得、時間をかけてこれを凝固させた。粗物質を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0263】

工程５： ７−クロロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化49】

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２５mLの丸底フラスコ中で、１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（５２２mg、２．０１mmol）を、ＴＨＦ（４mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（５．０２mL、５．０２mmol）をゆっくり滴下すると暗赤色の溶液になった。ＴＨＦ（８mL）と８滴のＤＭＦ中のオキサゾール−２−カルボニルクロリド（３４４mg、２．６１mmol）の混合物を、反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、水を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次に濃縮して、黄色の油状物を得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の２５〜６５％酢酸エチル）により精製して、７−クロロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１６０mg、２３．６％）を黄色を帯びた固体として得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１３ＣｌＮ_２Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３３７、実測値３３７。

【0264】

工程６： ３−ブロモメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化50】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、７−クロロ−３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．５０ｇ、１．４８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２９１mg、１．６３mmol）及び２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、３６．６mg、０．２２３mmol）を、四塩化炭素（２０mL）と合わせた。混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温に冷まし、固体を濾別した。母液を濃縮し、そして３：２ ヘキサン−酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−ブロモメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（３００mg、収率４９％）を白色の固体として得た。

【0265】

工程７： ３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン ビス（tert−ブチルカルバマート）の調製

【化51】

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１０mLの丸底フラスコ中で、ジ−tertブチルイミノジカルボキシラート（５２．３mg、０．２４mmol）及び６０％水素化ナトリウム（２０mg、０．５mmol）を、無水ＤＭＦ（３mL）に順次加えた。反応物を室温で３０分間撹拌して、明黄色の溶液を得た。次に、３−ブロモメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．１０ｇ、０．２４mmol）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。反応物を数滴の水でクエンチし、濃縮乾固した。粗物質を、２５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたＨＰＬＣにより精製して、３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン ビス（tert−ブチル−カルバマート）（５０mg、収率３８％）を得た。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_３Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５３、実測値５５３。

【0266】

工程８： ３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン トリフルオロアセタート塩の調製

【化52】

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１０mLの丸底フラスコ中で、３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン ビス（tert−ブチル−カルバマート）（５０mg、０．０９mmol）及びトリフルオロ酢酸（１mL）を、無水ジクロロメタン（１mL）に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン トリフルオロアセタート塩を得た。中間体を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１４ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３５２、実測値３５２。

【0267】

３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン トリフルオロアセタート塩の調製（中間体Ｂ）

【化53】

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【0268】

工程１： １−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オンの調製

【化54】

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高圧反応チューブ中で、１，４−ジオキサン（５９．０mL）中の１−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、３５．４mmol）の溶液を、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２０．５ｇ、８８．４mmol）で処理した。得られた混合物を、固体のすべてが溶解するまで７０℃に加熱した。反応物を、熱浴から上げ、容器を開き、そしてアニリン（４．９４ｇ、４．８４mL、５３．１mmol）で処理した。次に、容器を再密閉し、そして９５℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応物を塩化メチレン（７５mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）で洗浄した。次に、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。次に、残留物をメタノールから再結晶化した。濾過（メタノール１０mL及びヘキサン３０mLで洗浄）により回収して、所望の生成物の１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（５．６４ｇ）を、黄色の、結晶質固体として得た。母液をシリカゲル上に乾燥装填した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１０〜２５％酢酸エチル−ヘキサン）により、さらなる量（１．２８ｇ、総収率８６％）の所望の生成物を黄色の固体として得た。

【0269】

工程２： ３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オンの調製

【化55】

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２５℃で、ＴＨＦ（１７．７mL）中の１−（２−フェニルアミノ−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（２．０ｇ、８．８４mmol）の溶液を、ナトリウム ビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（２２．１mL、２２．１mmol）で処理した。次に、得られた赤色の溶液を、ＴＨＦ（８mL）中のオキサゾール−２−カルボニルクロリド（１．５１ｇ、１１．５mmol）と１０滴のＤＭＦの混合物で処理した。次に、反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を水（５０mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×５０mL）に抽出した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカに吸着させ、高真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇ、２５％〜７５％酢酸エチル−ヘキサン）により、３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（５４０mg、２０．１％）を明黄色の固体として得た。

【0270】

工程３： ３−ブロモメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オンの調製

【化56】

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四塩化炭素（２２．０mL）中の２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（ＡＩＢＮ、４３．４mg、０．２６５mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３４５mg、１．９４mmol）と３−メチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（５３５mg、１．７６mmol）の混合物を、９０℃で２時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、一晩置いた。反応物を水（３０mL）で希釈し、塩化メチレン（２×５０mL）に抽出した。次に、合わせた有機物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を塩化メチレン及びメタノールに溶解し、シリカゲルで処理し、再濃縮し、そして真空下で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ、１５％〜４０％酢酸エチル−ヘキサン）により、３−ブロモメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オンを得た（３２１．７mg、４７．７％）。

【0271】

工程４： ３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン ビス（tert−ブチルカルバマート）の調製

【化57】

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３−ブロモメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン（３２０mg、０．８３７mmol）、ＴＨＦ（２．７９mL）及びＤＭＦ（２．７９mL）の混合物に、ジ−tert−ブチル イミノジカルボキシラート（１８２mg、０．８３７mmol）及び水素化ナトリウム（鉱油中の６０％、３３．５mg、０．８３７mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩加熱すると清澄な黄色の溶液に変化した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）で希釈し、塩化メチレン（３×５０mL）に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３０％〜５０％酢酸エチル−ヘキサン）により、３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン ビス（tert−ブチルカルバマート）（２９８．７mg、６８．８％）をオフホワイトの固体として得た。

【0272】

工程５： ３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン トリフルオロアセタート塩の調製

【化58】

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２５℃で、塩化メチレン（１６７μL）中の３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン ビス（tert−ブチルカルバマート）（２６mg、５０．１μmol）の溶液を、ＴＦＡ（８３．６μL）で処理した。反応物を２５℃で４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、次に高真空下で乾燥させて、３−アミノメチル−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−４−オン トリフルオロアセタート塩を得た。生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0273】

３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（中間体Ｃ）の調製

【化59】

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【0274】

工程１： Ｎ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステルの調製

【化60】

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トルエン（１５０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（１３．０ｇ、５０．２mmol）の溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（４２．８６ｇ、３５０．０mmol）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱還流した。反応の完了を、シリカＴＬＣ（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１；Ｒ_ｆ＝０．５）によりモニターした。反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステル１５．２ｇ（粗収率８７．６％）を得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0275】

工程２： ７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化61】

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メタノール（２００mL）中のＮ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステル（１５．０ｇ、４３．５mmol）の撹拌した懸濁液に、炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３mmol）を室温で加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。反応の完了を、シリカＴＬＣ（移動相；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３；Ｒ_ｆ＝０．６）によりモニターした。反応混合物を室温に冷ました。反応混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、固体をＭｅＯＨ（２×５０mL）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５００mL）に取り、水（２×２００mL）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン−エーテルの混合物での洗浄により精製して、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１０．５ｇ、収率７３．４％）を得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.78 (m, 6H) 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1H) 3.49 (s, 3H) 1.97 (s, 3H)；ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮＯ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３２８．０、実測値３２７．９。

【0276】

工程３： ７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸の調製

【化62】

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密閉管中で、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（３．８４ｇ、１１．７mmol）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（７０mL、７０mmol）を、ジオキサン（１５０mL）に加えた。反応混合物を１５０℃に一晩加熱した。反応混合物を酢酸エチル５００mLに注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（１×４００mL）及びブライン（１×１００mL）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質を、ジエチルエーテル（１×１００mL）でトリチュレートして、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（３．４０ｇ、収率９２．５％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_１７Ｈ_１２ＣｌＮＯ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３１４、実測値３１４．

【0277】

工程４： ７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製

【化63】

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５０mLの丸底フラスコ中で、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸（０．５ｇ、１．６０mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ、１．１１ｇ、２．３９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．１１mL、６．３７mmol）を、無水ＤＭＦ（５．０mL）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。ジメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、１．６mL、３．２mmol）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。混合物を濃縮乾固して、粗生成物を３：２ ヘキサン−酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（６００mg、収率＞１００％）を得た。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１７ＣｌＮ_２Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３４１、実測値３４１。

【0278】

工程５： ３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製

【化64】

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５０mLの丸底フラスコ中で、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（０．５４ｇ、１．５８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３６７ｇ、２．０６mmol）及びＡＩＢＮ（７８mg、０．４７５mmol）を、ジクロロエタン（６．０mL）に加えた。反応混合物を５時間加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物（３−ブロモメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを含有）を、ＤＭＦ（６．０mL）に再溶解した。反応混合物にアジ化ナトリウム（０．５１５ｇ、７．９２mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、蒸発乾固させ、そして４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（２６０mg、収率４３％）を得た。

【0279】

工程６： ３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩の調製

【化65】

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５０mLの丸底フラスコ中で、３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（０．４０ｇ、１．０５mmol）、酸化白金（IV）（０．０５ｇ、０．２０４mmol）及び４Ｎ ＨＣｌ（０．１mL）を、１：１ ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル（１０mL）に加えた。反応物に、バルーンを使用して１気圧のＨ_２を入れ、室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、メタノールで洗浄した。濾液を蒸発させて、３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド塩酸塩（０．３０３ｇ、収率７４％）を得た。中間体を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ Ｃ_１９Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３５６、実測値３５６。

【0280】

３−アミノメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｄ）の調製

【化66】

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【0281】

工程１： ７−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化67】

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窒素下、０℃で、ＴＨＦ（６０mL）とＤＭＦ（７．５mL）の混合物に、塩化オキサリル（６．５mL、７６．８mmol）を加え、その間に白色の沈殿物が形成した。温度を室温にゆっくり上昇させ、１．５時間撹拌した。ＴＨＦを、減圧下、そして窒素下で反応混合物から留去した。さらに、ガム状の残留物をＤＭＦ（１００mL）で希釈した。ＤＭＦ（５０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（５．０ｇ、１９．３０mmol）の溶液を、反応混合物に室温で加えた。反応物を１１５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に下げ、次に水（７５０mL）で希釈し、そして混合物を酢酸エチル（２×７５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００mL）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、７−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（４．２５ｇ、８１．６％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.52 - 7.80 (m, 5H) 7.40 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 6.87 (d, J=1.8 Hz, 1H) 2.01 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１２ＣｌＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値２７０．０、実測値２６９．８。

【0282】

工程２： ３−ブロモメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化68】

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５０mLの丸底フラスコ中で、７−クロロ−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．１４２ｇ、０．５２６mmol）、ＮＢＳ（１０３mg、０．５７９mol）及びＡＩＢＮ（１３．０mg、０．０７９mmol）を、四塩化炭素（３．５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。反応混合物を１１５℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、次に０℃に冷却した。混合物を濾過してスクシンイミドを除去し、そして濾液を濃縮した。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0283】

工程３： ３−アジドメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化69】

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２５mLの丸底フラスコ中で、粗３−ブロモメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．１８４ｇ、０．５２８mmol）及びアジ化ナトリウム（３４．３mg、０．５２８mmol）を、ＤＭＦ（３．５mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷に注ぎ、得られた白色の懸濁液を酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次に濃縮して、粗生成物を僅かに黄色の油状物として得た。粗生成物を、１５％〜４５％酢酸エチル／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アジドメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（７５mg、収率４６％）を白色の固体として得た。

【0284】

工程４： ３−アミノメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化70】

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２５０mLの丸底フラスコに、３−アジドメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（２．００ｇ、６．４４mmol）、酢酸エチル（１２０mL）、続いて酸化白金（IV）（１５２mg、０．６７１mmol）を加えた。反応混合物を排気し、大気の水素化装置を用いて水素ガスを逆充填した。反応混合物を、水素ガス（１気圧）下、室温で５時間撹拌した。ＴＬＣ（４０％酢酸エチル−ヘキサン）及びＬＣＭＳは、出発物質の非存在を示した。反応混合物を、Ｎ_２雰囲気下、セライトを通して濾過し、次にセライト層を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を濃縮して、３−アミノメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．７７ｇ、粗収率９６．６％）を明ベージュ色／灰色がかった固体として得た。物質を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0285】

６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド（中間体Ｅ）の調製

【化71】

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塩化メチレン中の６−クロロニコチン酸（１８３mg、１．１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０９mg、５５２μL、３．１６mmol）の撹拌した溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスホナート（ＢＯＰ）（５５９mg、１．２６mmol）を加えた。１５分後、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３００mg、１．０５mmol）を加えた。１．５時間後、懸濁液をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、続いてクエン酸溶液（５％）、そして最後に炭酸カリウム溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド（３４０mg、７６％）を得た。生成物を、さらに精製することなく次の反応において使用した。

【0286】

２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド（中間体Ｆ）の調製

【化72】

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塩化メチレン中の２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（２４１mg、１．１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０９mg、５５２μL、３．１６mmol）の撹拌した溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（５５９mg、１．２６mmol）を加えた。１５分後、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３００mg、１．０５mmol）を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水、続いて１Ｎ ＨＣｌ水溶液、そして最後に飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。さらに精製することなく、生成物 ２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド（４６４mg、９３％）を得た。

【0287】

３−アミノメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｇ）の調製

【化73】

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【0288】

工程１： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−安息香酸の調製

【化74】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−クロロ−安息香酸（１０ｇ、４２．５mmol）、２−クロロアニリン（８．４９ｇ、７．０mL、６６．６mmol）、炭酸カリウム（９．３９ｇ、６８．０mmol）、銅（０．０９２ｇ、１．４４mmol）及び酸化銅（Ｉ）（０．１２６ｇ、０．８８mmol）を、２−エトキシエタノール（２０mL）と合わせた。混合物を、１３０℃に４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、水１５０mLを加えた。スラリーを室温で２日間撹拌した。スラリーを濾過し、２−エトキシエタノールですすいだ。４Ｎ ＨＣｌを用いて濾液のｐＨを７に調整し、固体を濾別した。次に、緑色の固体を４時間空気乾燥させて、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−安息香酸を得た（３．５ｇ、収率２９％）。この物質を、さらに精製することなく次の工程において使用した。ＭＳ Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_２［（Ｍ−Ｈ）^−１］の計算値２８０．０、実測値２８０．０。

【0289】

工程２： ４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製

【化75】

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５００mLの丸底フラスコ中で、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−安息香酸（１．１５ｇ、４．０８mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ、２．２８ｇ、４．８９mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８０ｇ、８．２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．５mL、４２．９mmol）を、ジクロロメタン（６０．０mL）に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＬＣＭＳは、出発物質と生成物の混合物を示した。さらに、反応物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６１ｇ、１６．５mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ、１．８６ｇ、４．８９mmol）を入れ、そして混合物を室温で一晩撹拌した。翌日、ＬＣＭＳは、出発物質の完全消費を示した。反応混合物を酢酸エチルに注いだ。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、０〜１５％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを橙色の油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d6) δppm 8.03 (s, 1H) 7.39 - 7.58 (m, 2H) 7.20 - 7.37 (m, 2H) 6.92 - 7.17 (m, 3H) 3.52 (s, 3H) 3.24 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１４Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３２６．０、実測値３２４．９、［（Ｍ−Ｃ_２Ｈ_６ＮＯ_２）^＋］２６５．０、実測値２６４．０。

【0290】

工程３： １−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オンの調製

【化76】

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５００mLの丸底フラスコ中で、４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（１．０ｇ、３．０８mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に加えて、無色の溶液を得た。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、３．５９mL、１０．８mmol）をゆっくり滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ及びＨＰＬＣは、出発物質の存在を示した。反応物を室温に一晩温めた。翌日、ＴＬＣは、まだ出発物質の存在を示していた。反応物を０℃に再冷却し、そしてさらなる量の臭化エチルマグネシウム（３．５９mL、１０．８mmol）を加えた。反応物を１５℃で２．５時間撹拌した。ＴＬＣは、出発物質の完全消費を示した。反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗物質を、０〜２０％ジクロロメタン−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オン（５８４mg、収率６５％）を黄色の油状物として得た。¹H NMR (DMSO-d6) δppm 10.67 (s, 1H) 8.05 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.58 (ddd, J=12.8, 8.1, 1.1 Hz, 2H) 7.32 - 7.48 (m, 1H) 7.12 - 7.27 (m, 1H) 7.02 (d, J=2.0 Hz, 1H) 6.91 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 3.10 (q, J=7.3 Hz, 2H) 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H)。ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１３Ｃｌ_２ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値２９５．０、実測値２９４．１。

【0291】

工程４： ７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化77】

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３口、１００mLの丸底フラスコに、ＤＭＦ（２６mL）を加え、次に−４℃に冷却した。反応物に、塩化オキサリル（２．８ｇ、１．９３mL、２２．１mmol）をゆっくり滴下した。添加が完了すると、反応物を室温に温めた。上記の混合物に、ＤＭＦ（１０mL）中の１−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オン（１．３ｇ、４．４２mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃に加熱した。２時間後、ＨＰＬＣは、ＳＭ比率に対して３５：６５の生成物を示した。反応物を１３０℃で一晩加熱した。翌日、ＨＰＬＣは、ＳＭに対して１：１の混合物の生成物を示した。反応混合物を氷に注いだ。氷が溶解すると、固体を濾別した。固体の回収が低かったので、濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（約９００mg）を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、８０ｇ、ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチル）により精製した。１−［４−クロロ−２−（２−クロロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オン（６９４mg ５３．４％）の出発物質を、黄色の油状物として回収した。７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オンの所望の生成物である７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（２００mg、１４．９％）を、赤色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6) δppm (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.97 (d, J=0.6 Hz, 1H) 7.82 (dd, J=7.8, 1.7 Hz, 1H) 7.76 (dd, J=7.5, 2.0 Hz, 1H) 7.56 - 7.73 (m, 2H) 7.40 (dd, J=8.6, 1.9 Hz, 1H) 6.63 (d, J=1.8 Hz, 1H) 1.98 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１１Ｃｌ_２ＮＯ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３０５．０、実測値３０４．０。

【0292】

工程５： ３−ブロモメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化78】

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２５mLの丸底フラスコに、７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（３２４mg、１．０７mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１９mg、１．２３mmol）、ＡＩＢＮ（３３．０mg、２０１μmol）及び四塩化炭素（９mL）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、次に氷浴中に入れた。溶媒をデカントし、次に残留物をきわめて少量のジクロロメタンですすいだ。上澄みを濃縮し、粗３−ブロモメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンを、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0293】

工程６： ３−アジドメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化79】

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粗３−ブロモメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（４１０mg、１．０７mmol）を有する２５mLの丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（８３．５mg、１．２８mmol）及びＤＭＦ（９mL）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、ブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２４ｇ、ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−アジドメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（２１５mg、５８％）を明黄色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d6) δppm 8.17 - 8.36 (m, 2H) 7.83 (ddd, J=9.8, 7.9, 1.7 Hz, 2H) 7.68 (ddd, J=9.8, 7.8, 1.6 Hz, 2H) 7.48 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.70 (d, J=1.8 Hz, 1H) 4.09 - 4.44 (m, 2H)。ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１０Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３４６．０、実測値３４５．０。

【0294】

工程７： ３−アミノメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化80】

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１００mLの丸底フラスコに、３−アジドメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（２１５mg、０．６２３mmol）、酢酸エチル（２０mL）、続いて酸化白金（IV）（１８．０mg、０．０７９mmol）を加えた。反応容器を排気し、バルーンを介して水素ガスで逆充填した。ほとんど直ちにＰｔＯ_２の赤身を帯びた色は黒色に変化した。反応混合物を、水素ガスのバルーン下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を濃縮して、粗３−アミノメチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンを得た（１５２mg、７６．４％、ＨＰＬＣにより純度８１％）。¹H NMR (DMSO-d6) δppm 8.23 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.80 - 7.92 (m, 2H) 7.59 - 7.79 (m, 3H) 7.41 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.66 (d, J=1.8 Hz, 1H) 3.58 (s, 2H) 1.69 (br. s., 2H)。ＭＳ Ｃ_１６Ｈ_１２Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３２０．０、実測値３１８．９、［（Ｍ−ＮＨ_２）^＋］３０３．０、実測値３０１．９。

【0295】

３−アミノメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩（中間体Ｈ）の調製

【化81】

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【0296】

工程１： ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸の調製

【化82】

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５０mLの丸底フラスコ中で、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１２．７８ｇ、５８．４mmol）、２−フルオロアニリン（７．３３mL、７５．９mmol）、炭酸カリウム（９．６８ｇ、７０．０mmol）、銅（０．３７１ｇ、５．８４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．５５６ｇ、２．９２mmol）を、２−エトキシエタノール（５０mL）に加えた。混合物を１３５℃に一晩加熱した。混合物を冷却し、水１００mLを加えた。スラリーを室温で一晩撹拌した。スラリーをセライトのベッドを通して濾過し、２−エトキシエタノールで洗浄した。４Ｎ ＨＣｌを用いて、濾液のｐＨを２に調整し、固体を濾別した。次に、固体を高真空で乾燥させて、４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸を得た（１６．５ｇ、収率＞１００％）。

【0297】

工程２： ４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドの調製

【化83】

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５００mLの丸底フラスコ中で、４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−安息香酸（６．０ｇ、２４．１mmol）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（１８．５ｇ、４８mmol）及びトリエチルアミン（２０mL、１４４mmol）を、ＤＭＦ（８０．０mL）に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．７ｇ、４８mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル３００mLに注ぎ、飽和塩化アンモニウム（２×１５０mL）、水（２×２００mL）及びブライン（１×２００mL）で洗浄した。有機層を蒸発させ、そして３０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミドを得た（６．０ｇ、８５．３％）。

【0298】

工程３： １−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オンの調製

【化84】

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５００mLの丸底フラスコ中で、４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−ベンズアミド（６．０ｇ、２０．５mmol）を、ＴＨＦ（６０mL）に加えて、無色の溶液を得た。反応物を氷浴中で０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ、２７．４mL、８２．２mmol）を１５分間かけてゆっくり加えた。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）に注ぎ、１Ｎ ＨＣｌ（１×１５０mL）、水（２×１５０mL）及びブライン（２×１５０mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、２０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オンを得た（３．０ｇ、５６％）。

【0299】

工程４： ７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化85】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、１−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−フェニルアミノ）−フェニル］−プロパン−１−オン（３．０５ｇ、１１．７mmol）を、ＤＭＦ（４．３mL）に０℃で加えた。塩化オキサリル（８．１８mL、９６．７mmol）をゆっくり加え、反応混合物を０℃で撹拌した。次に、混合物を室温に温め、１．５時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、粗生成物をトルエン（８０mL）に再溶解した。反応混合物を１１５℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮乾固し、メタノールからトリチュレートして、７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．２０ｇ、３７．８％）を白色の固体として得た。

【0300】

工程５： ３−アジドメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製

【化86】

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５０mLの丸底フラスコ中で、７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１．２０ｇ、４．４２mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７８７ｇ、４．４２mmol）及びＶ６５ ［２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）］（０．３３ｇ、１．３３mmol）を、四塩化炭素（３５．０mL）と合わせた。反応混合物を５時間加熱還流した。反応物を濃縮乾固し、そして粗生成物（３−ブロモメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンを含有している）を、ＤＭＦ（１０．０mL）に再溶解した。この反応混合物にアジ化ナトリウム（１．４４ｇ、２２．１mmol）を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を蒸発乾固させ、そして４０％酢酸エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−アジドメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オンを得た（７４０mg、５３．６％）。

【0301】

工程６： ３−アミノメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩の調製

【化87】

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５０mLの丸底フラスコ中で、３−アジドメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（０．２９０ｇ、０．９２９mmol）を、１：１ ジクロロエタン−酢酸エチル（１５mL）中の酸化白金（ＩＶ）（０．０４０ｇ、０．１７６mmol）及び４Ｎ ＨＣｌ（２mL）に加えた。反応物に、バルーンを用いて１気圧のＨ_２を入れ、室温で３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させて、３−アミノメチル−７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩を得た（２００mg、収率６７％）。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0302】

３−アミノメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンの調製（中間体Ｉ）

【化88】

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【0303】

工程１： Ｎ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステルの調製

【化89】

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２５℃で、トルエン（１５０mL）中の１−（４−クロロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（１３．０ｇ、５０．２mmol）の溶液を、クロロオキソ酢酸メチル（４２．８６ｇ、３５０mmol）で処理した。次に、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。この時点で、反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステルを得た（１５．２ｇ、８７．６％）。この物質を、さらに精製することなく使用した。

【0304】

工程２： ７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化90】

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メタノール（２００mL）中のＮ−（５−クロロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステル（１５．０ｇ、４３．５mmol）の撹拌した懸濁液を、炭酸カリウム（３５．０ｇ、２５３mmol）を用いて２５℃で処理した。次に、混合物を８０℃で１時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。得られた固体を、焼結ガラス漏斗での濾過により回収し、次にメタノール（２×５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（５００mL）に溶解し、水（２×２００mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた固体をヘキサン及びジエチルエーテルでトリチュレートして、７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（１０．５ｇ、７３．４％）。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.24 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.28 - 7.78 (m, 6H) 6.69 (d, J=1.7 Hz, 1H) 3.49 (s, 3H) 1.97 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１４ＣｌＮＯ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３２８．０、実測値３２７．９。

【0305】

工程３： ３−ブロモメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化91】

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四塩化炭素（５０mL）中の７−クロロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．６ｇ、４．８８mmol）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８６９mg、４．８８mmol）及び過酸化ベンゾイル（１１８mg、０．４８８mmol）の溶液を、１００℃で５時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却した。得られた固体を濾過により回収して、３−ブロモメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、８５．６％）を白色の固体として得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。

【0306】

工程４： ３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化92】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラート（２．７ｇ、６．６４mmol）及びアジ化ナトリウム（１．２５ｇ、１９．２mmol）を、ＤＭＦ（４０mL）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次にそれを濃縮し、そして酢酸エチルでトリチュレートした。生成物 ３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２．３ｇ、９４％）を白色の固体として得た。

【0307】

工程５： ３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製

【化93】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、３−アジドメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル（２．００ｇ、５．４２mmol）、酸化白金（IV）（０．２００ｇ、０．８８１mmol）及び４．０Ｎ ＨＣｌ水溶液を、１：１ ジクロロメタン／酢酸エチル（３０mL）と合わせた。反応フラスコに、１気圧のＨ_２を入れ、室温で４時間撹拌した。触媒を濾別し、フィルターベッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た（１．７０ｇ、８２．５％）。

【0308】

３−アミノメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体Ｊ）

【化94】

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【0309】

工程１： ２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸

【化95】

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５０mLの丸底フラスコ中で、２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−ニコチン酸（５ｇ、２２．２mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）と合わせて、暗赤色の溶液を得た。反応溶液を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６６．５mL、６６．５mmol）を加え、そして２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０mL）中のアニリン（１９．６ｇ、１９．２mL、２１０mmol）の溶液を、反応物に滴下し、反応物を室温で徐々に温めた。得られた反応物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×１５０mL）、Ｈ_２Ｏ（１×５０mL）及びブライン（１×５０mL）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮した。この化合物をエーテルでトリチュレートして、２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（６．１９ｇ、９８．９％）を明褐色の固体として得た。この物質をさらに精製しなかった。

【0310】

工程２： Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド

【化96】

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１Ｌの洋ナシ形のフラスコ中で、２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（６．２ｇ、２２．０mmol）を、ＤＭＦ（１２０mL）と合わせて、暗褐色の溶液を得た。Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシル−アミン塩酸塩（２．７９ｇ、２８．６mmol）及びＨＢＴＵ（１３．３ｇ、３５．２mmol）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８８ｇ、１２mL、６８．７mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレン（４００mL）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１×３００mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１×３００mL）及びブライン（１×２００mL）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物２０．５ｇを褐色の油状物として得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２５０ｇ、１０％〜３５％酢酸エチル−ヘキサン）により精製した。所望の生成物を含有している画分を濃縮し、エーテルで処理し、再び濃縮して、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（６．８６ｇ、９６％）を褐色の油状物として得、これを静止させて室温で一晩凝固させた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.85 (s, 1H) 7.93 (d, J=7.5 Hz, 1H) 7.64 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.14 - 7.48 (m, 3H) 6.78 - 7.14 (m, 1H) 3.55 (s, 3H) 3.31 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３２６．０、実測値３２６．０。

【0311】

工程３： １−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン

【化97】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ニコチンアミド（１．７３ｇ、５．３２mmol）を、ＴＨＦ（２０mL）と合わせて褐色の溶液を得、そしてこの溶液を０℃に冷却した。臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（１６mL、１６．０mmol）を５分間かけて０℃で滴下した。反応混合物を氷浴中で２．５時間、そして室温で１時間撹拌した。さらなる臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ）（６mL、６．００mmol）を、３分間かけて導入し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０mL）で注意深くクエンチし、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１．５６ｇを黄色の固体として得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５０ｇ、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により精製して、１−（２−フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１．３５ｇ、収率８６．３％）を黄色の固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 11.13 (s, 7H) 8.67 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.8 Hz, 2H) 7.20 - 7.54 (m, 3H) 6.81 - 7.19 (m, 1H) 3.19 (q, J=7.2 Hz, 2H) 1.12 (t, J=7.1 Hz, 3H)。ＭＳ Ｃ_１５Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値２９５．０、実測値２９５．０。

【0312】

工程４： Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−プロピオニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−オキサラミン酸メチルエステル

【化98】

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２５０mLの洋ナシ形のフラスコ中で、１−（２−（フェニルアミノ−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−プロパン−１−オン（１．３５ｇ、４．５９mmol）を、トルエン（４０mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。メチルオキサリルクロリド（３．９９ｇ、３mL、３２．５mmol）を加えた。反応混合物を１８時間還流した。粗反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して、粗Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−プロピオニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−オキサラミン酸メチルエステル１．８６ｇ（粗収率１０７％）を暗黄色の固体として得た。この物質をさらに精製しなかった。

【0313】

工程５： ３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化99】

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２５０mLの洋ナシ形のフラスコ中で、Ｎ−フェニル−Ｎ−（３−プロピオニル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−オキサラミン酸メチルエステル（１．７４ｇ、４．５８mmol）を、メタノール（２５mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。炭酸カリウム（３．８ｇ、２７．５mmol）を加え、反応混合物２時間を還流した。反応混合物を冷却し、Ｈ_２Ｏ（７５mL）で希釈し、そして酢酸エチル（３×７５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１×５０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、粗生成物１．７ｇを黄色の固体として得た。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１２０ｇ、ヘキサン中の２０％〜５０％酢酸エチル）により精製して、３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．８９ｇ、３．７％）をオフホワイトの固体として得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.84 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.91 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.32 - 7.70 (m, 5H) 3.51 (s, 3H) 2.01 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１３Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３６３．０、実測値３６３．０。

【0314】

工程６： ３−ブロモメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化100】

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５０mLの洋ナシ形のフラスコ中で、３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（０．４５ｇ、１．２４mmol）、ＮＢＳ（２２１mg、１．２４mmol）及び過酸化ベンゾイル（６０．２mg、０．２４８mmol）を、四塩化炭素（１２mL）と合わせて、明黄色の懸濁液を得た。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（５０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０mL）及びブライン（１×２０mL）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗３−ブロモメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（５３６．６mg、９７．９％）を淡黄色の固体として得た。この物質をさらに精製しなかった。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.44 - 7.62 (m, 5H) 4.53 (s, 2H) 3.55 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１２ＢｒＦ_３Ｎ_２Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４２．０、実測値４４３．０。

【0315】

工程７： ３−アジドメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化101】

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２５mLの洋ナシ形のフラスコ中で、３−ブロモメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１５０．６mg、０．３４１mmol）及びアジ化ナトリウム（６６．６mg、１．０２mmol）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（２５mL）で希釈し、酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して、３−アジドメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（１３４．７mg、９７．８％）を黄色の油状物として得、これは不純物としてＤＭＦを含んでいた。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, J=8.2 Hz, 1H) 7.78 - 8.27 (m, 1H) 7.26 - 7.76 (m, 5H) 4.30 (s, 2H) 3.52 (s, 2H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１２Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４０４．０、実測値４０４．０、［（Ｍ＋Ｈ−Ｎ_２）^＋］３７６．０、実測値３７６．０。

【0316】

工程８： ３−アミノメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩

【化102】

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１００mLの洋ナシ形のフラスコ中で、１，４−ジオキサン（２．４ｇ、２mL）中の３−アジドメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル（４９０mg、１．２１mmol）、酸化白金（IV）（１００mg、０．４４０mmol）及び４Ｎ ＨＣｌを、酢酸エチル（１２mL）と合わせて褐色の懸濁液を得、これを大気圧で２５℃で１１時間水素化した。反応混合物をメタノール（２００mL）で希釈し、室温で１時間撹拌し、小さいセライトのパッドで濾過し、そして真空下で濃縮して、３−アミノメチル−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（０．５４ｇ、粗収率１０７％）を明褐色の固体として得た。物質をさらに精製することなく使用した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.93 (d, J=8.2 Hz, 1H) 8.21 (br. s., 2H) 8.04 (d, J=8.2 Hz, 1H) 6.80 - 7.72 (m, 4H) 3.88 (br. s., 2H) 3.54 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_１８Ｈ_１４Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３７８．０、実測値３７８．０、［（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ_３）^＋］ ３６１．０、実測値３６１．０、［（Ｍ＋Ｈ−ＮＨ_３＋ＣＨ_３ＣＮ）^＋］ ４０２．０、実測値４０２．０。

【0317】

３−アミノメチル−７−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩（中間体Ｋ）の調製

【化103】

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【0318】

工程１： ４−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸の調製

【化104】

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２−エトキシエタノール（７０mL）中の４−フルオロ−２−ブロモ−安息香酸（２５ｇ、１１４mmol）、アニリン（１２．５mL、１３７mmol）、炭酸カリウム（１７．４ｇ、１２６mmol）、銅粉末（７２５mg、１１．４mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１．０９ｇ、５．７１mmol）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１３８℃で７０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、次に水（６０mL）を加えた。混合物を、セライトを通して濾過した。濾液をｐＨ ＜２に調整し、さらなる２００mLの水を加えた。混合物を１時間撹拌した。沈殿した固体を、濾過により回収した。この固体を５％炭酸ナトリウム溶液に取り、次に濾過した。生成物を真空下、８５℃で一晩乾燥させた。

【0319】

工程２： ４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミドの調製

【化105】

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ＤＭＦ（１００mL）中の４−フルオロ−２−フェニルアミノ−安息香酸（１０ｇ、４３．２mmol）の溶液に、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）（３２．８ｇ、８６．５mmol）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．３ｇ、８６．５mmol）及びトリエチルアミン（２６．０ｇ、３６．２mL、２５９mmol）を室温で加えた。得られた混合物を、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、揮発物を減圧下で除去した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の３０％酢酸エチルの勾配）を使用して精製した。さらなる精製は、石油エーテル中の１０％酢酸エチルからの再結晶化によって達成された。生成物 ４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（９．３５ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。

【0320】

工程３： １−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オンの調製

【化106】

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ＴＨＦ（１７０mL）中の４−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−２−フェニルアミノ−ベンズアミド（９．３５ｇ、３４．１mmol）の溶液に、臭化エチルマグネシウム（ＴＨＦ中１Ｍ溶液）（１３６mL、１３６mmol）を窒素下、０℃で滴下した。混合物を室温にゆっくり温め、４時間撹拌した。この時点で、出発物質の５０％だけが消費された。反応混合物を０℃に再び冷却した。反応を完了させるために、ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムの３Ｍ溶液（５０mL、１５０mmol）を、冷却した反応混合物にゆっくり加えた。反応物を１Ｎ ＨＣｌの水溶液を用いて０℃でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の６％酢酸エチルの勾配）を使用して精製し、１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オンを得た。

【0321】

工程４： Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステルの調製

【化107】

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トルエン（７５mL）中の１−（４−フルオロ−２−フェニルアミノ−フェニル）−プロパン−１−オン（６．０ｇ、２４．７mmol）の溶液に、クロロオキソ酢酸メチル（１４．２mL、１４８mmol）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を１１０℃で１６時間加熱還流した。反応混合物を真空下で濃縮して、Ｎ−（５−フルオロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0322】

工程５： ７−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化108】

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メタノール（１５０mL）中のＮ−（５−フルオロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステル（８ｇ、２４．３mmol）と炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４６mmol）の混合物を、３時間還流した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、７−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルと７−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、約５ｇの白色の固体として得た。

【0323】

工程６： ３−アジドメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化109】

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ジクロロメタン（７５mL）中の、工程５から得られた上記の（７−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル及び７−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６ｇ、２０mmol）及びＶ６５（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル））（１１８mg、０．４８８mmol）の混合物を、４５℃で一晩加熱した。この時点で、反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＦ １００mLに溶解し、アジ化ナトリウム（４ｇ、６０mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。粗生成物を、２００ｇのシリカゲルカラム（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配）を使用して精製した。２つの生成物を単離した：３−アジドメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２９０mg）及び３−アジドメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５７０mg）。

【0324】

工程７： ３−アミノメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製

【化110】

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ジオキサン（２mL）中の３−アジドメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル（５７０mg、１．５６mmol）、酸化白金（IV）（５０mg、０．２２０mmol）及び４．０Ｍ ＨＣｌの混合物を、１：１：１ ジクロロメタン／酢酸エチル／メタノール（２０mL）と合わせた。反応フラスコに１気圧のＨ_２を入れ、室温で４時間撹拌した。触媒を注意深く濾別し、フィルターベッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、３−アミノメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た。

【0325】

３−アミノメチル−７−フルオロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩（中間体Ｌ）の調製

【化111】

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【0326】

工程１： ７−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化112】

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メタノール（１５０mL）中のＮ−（５−フルオロ−２−プロピオニル−フェニル）−Ｎ−フェニル−オキサラミン酸メチルエステル（８ｇ、２４．３mmol）と炭酸カリウム（２０．１ｇ、１４６mmol）の混合物を、３時間還流した。粗生成物をメタノールから再結晶化して、７−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルと７−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの混合物を、約５ｇの白色の固体として得た。

【0327】

工程２： ３−アジドメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルの調製

【化113】

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ジクロロメタン（７５mL）中の、工程１から得られた上記の（７−フルオロ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル及び７−メトキシ−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．６ｇ、２０mmol）及びＶ６５（２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル））（１１８mg、４８８μmol）の混合物を、４５℃で一晩加熱した。この時点で、反応物を濃縮した。粗生成物をＤＭＦ １００mLに溶解し、アジ化ナトリウム（４ｇ、６０mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間加熱した。粗生成物を、２００ｇのシリカゲルカラム（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の５０％酢酸エチルの勾配）を使用して精製した。２つの生成物を単離した：３−アジドメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（２９０mg）及び３−アジドメチル−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（５７０mg）。

【0328】

工程３： ３−アミノメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩の調製

【化114】

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ジオキサン（２mL）中の３−アジドメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−１−カルボン酸メチルエステル（２９０mg、８２３μmol）、酸化白金（IV）（４０mg、０．１７６mmol）及び４．０Ｍ ＨＣｌの混合物を、１：１ ジクロロメタン／酢酸エチル（１５mL）と合わせた。反応フラスコに、１気圧のＨ_２を入れ、室温で３時間撹拌した。この後、出発物質はまだ残留していた。反応フラスコに、追加の酸化白金（IV）を入れた。１気圧のＨ_２下、室温でさらに撹拌した後、触媒を注意深く濾別し、そしてフィルターベッドをメタノールで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させて、３−アミノメチル−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩を得た（２００mg、７５％）。

【0329】

（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（中間体Ｍ）の調製

【化115】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（１ｇ、３．５１mmol）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（７０８mg、３．５１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３６ｇ、１．８４mL、１０．５mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３０mL）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、反応混合物を濃縮乾固して、（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを得た（１．６ｇ、１００％）。

【0330】

１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−ウレア塩酸塩の調製（中間体Ｎ）

【化116】

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【0331】

工程１： ４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルの調製

【化117】

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２５mLの丸底フラスコ中で、４−ニトロフェニル（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバマート（中間体Ｍ）（１．６ｇ、３．５６mmol）、４−boc−アミノピペリジン（７１２mg、３．５６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３８ｇ、１．８６mL、１０．７mmol）を、塩化メチレン（５．００mL）と合わせた。反応混合物を室温で撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水に分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得た（１．７ｇ、９４％）。

【0332】

工程２： １−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−ウレア塩酸塩の調製

【化118】

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２５０mLのフラスコ中で、tert−ブチル ４−（３−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．６ｇ、３．１３mmol）及びＨＣｌガスを、ジオキサン（３０mL）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。この後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。生成物 １−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）−３−ピペリジン−４−イル−ウレア塩酸塩（１．４ｇ、１００％）を、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0333】

パートII：化合物の調製
実施例Ｉ−１
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化119】

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１０mLの丸底フラスコ中で、１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（３２．６mg、０．１４２mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（６６．３mg、０．１４２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７３．５mg、０．０９９mL、０．５６９mmol）を、ＤＭＦ（２mL）と合わせた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、３−アミノメチル−７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ａ）を加えた（０．０５０ｇ、０．１４２mmol）。反応混合物を室温で３時間撹拌した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製した。ＭＳ Ｃ_３２Ｈ_２４ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５６３．１、実測値５６３．３。

【0334】

実施例Ｉ−２〜Ｉ−５
以下の実施例Ｉ−２〜Ｉ−５を、中間体Ａ、適切な市販のカルボン酸、及び市販のアミドカップリング試薬（例えば、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ））を用いて出発し、実施例Ｉ−１と類似の方法で調製した。

【0335】

実施例Ｉ−２
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド

【化120】

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Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミドを、中間体Ａ及び２−モルホリノイソニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２５ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４２．２、実測値５４２．２。

【0336】

実施例Ｉ−３
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド

【化121】

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Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、中間体Ａ及び６−モルホリノニコチン酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.47 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=8.28 Hz, 1 H) 8.12 (t, J=4.50 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H) 7.47 - 7.57 (m, 4 H) 7.36 - 7.44 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 6.79 (d, J=9.03 Hz, 1 H) 6.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.24 (d, J=4.52 Hz, 2 H) 3.63 - 3.71 (m, 4 H) 3.48 - 3.55 (m, 4 H)。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４２．２、実測値５４２．０。

【0337】

実施例Ｉ−４
Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタルアミド

【化122】

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Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタル−アミドを、中間体Ａ及び４−（アミノカルボニル）安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.40 (t, J=4.50 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.02 (br. s, 1 H) 7.97 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 7.83 - 7.87 (m, 2 H) 7.73 - 7.78 (m, 2 H) 7.37 - 7.54 (m, 7 H) 7.16 (d, J=0.78 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=4.30 Hz, 2 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９９．１、実測値４９９。

【0338】

実施例Ｉ−５
５−［（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化123】

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５−［（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ａ及び６−（メトキシカルボニル）ニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１５．１、実測値５１５．０。

【0339】

実施例Ｉ−６
６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド

【化124】

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５mLの丸底フラスコに、６−クロロニコチンアミド（１４mg、０．０９１mmol）、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液、５．０mg、０．０１３mmol）及びＤＭＦ（１mL）を入れて、僅かに白色の懸濁液を得た。この混合物を、５０℃で１５分間撹拌した。この間に、反応混合物はより濁ってきて、撹拌するのが困難になった。反応混合物を室温に冷ました。ＤＭＦ（１mL）中の３−（ブロモメチル）−７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（３８mg、０．０９１mmol）の溶液を、室温の反応混合物に滴下した。反応物を５０℃で１時間かけて撹拌した。ＬＣ／ＭＳは、この時点で所望の生成物の形成を示唆した。反応混合物を徐々に室温に放冷し、次に室温で一晩撹拌した。反応物を、水１mLをゆっくり添加することによりクエンチした。次に、クエンチした反応混合物を酢酸エチル２０mLと水２０mLに分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次にシリカゲルで濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を、４０ｇのシリカゲルカラム上に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（７５％酢酸エチル−ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）を使用して、副生成物 ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ビス（（７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ニコチンアミドから所望の生成物 ６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）ニコチンアミドを部分的に精製した。均質の画分を濃縮して、６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イルメチル）ニコチンアミドを１mg（収率２％）の白色の固体として得た。¹H NMR （クロロホルム−ｄ） δ ppm 8.75 (d, J=2.4 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=8.2, 2.7 Hz, 1 H) 7.68 (bs, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.39 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 7.28 (m, 2H) 7.13 (s, 1H) 6.85 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 4.47 (d, J=5.5 Hz, 2 H)。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１６Ｃ_ｌ２Ｎ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９０．１、実測値４９０．９。

【0340】

実施例Ｉ−７
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化125】

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２０mLのフラスコ中で、６−クロロ−Ｎ−（（７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（実施例１−６）（６mg、０．０１２mmol）及びピペリジン（１０．４mg、０．０１２mL、０．１２２mmol）を、ＮＭＰ（０．５００mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を１２０℃で１．５時間加熱した。この後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、オフホワイトの固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.39 (d, J=2.30 Hz, 1 H) 8.31 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 8.08 (br. s, 1 H) 7.96 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 7.78 - 7.83 (m, 1 H) 7.45 - 7.54 (m, 4 H) 7.38 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=0.80 Hz, 1 H) 6.78 - 6.85 (m, 1 H) 6.71 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.21 (d, J=4.69 Hz, 2 H) 3.54 - 3.61 (m, 4 H) 1.45 - 1.63 (m, 6 H)。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４０．２、実測値５４０．１

【0341】

実施例Ｉ−８
ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化126】

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２０mLのバイアル中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−２−（オキサゾール−２−イル）−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ａ）（２０mg、０．０５７mmol）、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボニルクロリド（１２mg、０．０６５mmol）及びＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１．０mg、０．０８５mmol）を、塩化メチレン（１．５mL）と合わせて、褐色の溶液を得た。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７mg、０．０５０mL、０．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。午前中、ＬＣ／ＭＳは、所望の生成物への変換の完了を示した。反応混合物を塩化メチレン１０mLで希釈し、次に有機溶液を水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次にシリカゲルで濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を、２５ｇのSiliCycleカラム上に装填した。フラッシュクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル−ヘキサン〜７５％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）により、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（７−クロロ−２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを褐色の油状物として得た。¹H NMR (300 MHz、クロロホルム−ｄ） δ ppm 8.36 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 7.34 - 7.42 (m, 4 H) 7.30 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H) 7.15 - 7.26 (m, 6 H) 7.05 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 6.70 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 5.91 (s, 2 H) 4.37 (s, 2 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９９．９、実測値５００．０。

【0342】

実施例Ｉ−９
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド

【化127】

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５０mLの丸底フラスコ中で、１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（２１mg、０．９３mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル−３−エチルカルボジイミド（２３．０mg、０．１４８mmol）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（２０．０mg、０．１４８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを、塩化メチレン（５mL）と合わせた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、３−（アミノメチル）−２−（オキサゾール−２−イル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｂ）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を塩化メチレンと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（Isco、０％酢酸エチル−ヘキサン〜７０％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）を用いて精製し、１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミドを明褐色の粉末として得た（１２mg）。ＭＳ Ｃ_３１Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３０．２、実測値５３０．３

【0343】

実施例Ｉ−１０〜Ｉ−１１
以下の実施例Ｉ−１０〜Ｉ−１１を、中間体Ｂ、適切な市販のカルボン酸、及び市販のアミドカップリング試薬（例えば、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）又は１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）を用いて出発し、実施例Ｉ−９と類似の方法で調製した。

【0344】

実施例Ｉ−１０
６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−ニコチンアミド

【化128】

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６−モルホリン−４−イル−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イル−メチル）−ニコチンアミドを、中間体Ｂ及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から出発して調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.65 - 8.67 (m, 2 H) 8.48 (d, J=2.90 Hz, 1 H) 8.05 - 8.15 (m, 1 H) 7.98 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.85 (dd, J=8.70, 2.90 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.20, 4.40 Hz, 1 H) 7.23 - 7.45 (m, 5 H) 7.18 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 6.79 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=4.20 Hz, 2 H) 3.62 - 3.73 (m, 4 H) 3.47 - 3.57 (m, 4 H)。

【0345】

実施例Ｉ−１１
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド

【化129】

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メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｂ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１９Ｎ_６Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２７．１、実測値４２７．２。

【0346】

実施例Ｉ−１２
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミド

【化130】

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５０mLの丸底フラスコ中で、６−クロロニコチン酸（１８．２mg、０．１１６mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２８．７mg、０．１８５mmol）及び１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（１５．６mg、０．１１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２００mL、１．１６mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ml）と合わせた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、３−（アミノメチル）−２−（オキサゾール−２−イル）−１−フェニル−１，８−ナフチリジン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｂ）（５０mg、０．１１６mmol）を加え、次に混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２と水に分配した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。中間体６−クロロ−Ｎ−（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−ニコチンアミドを、さらに精製することなく次の工程において使用した。

【0347】

上記からの生成物を、ピペリジン−４−イルメタノール（２５mg、０．２１８mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９５mL、０．５４６mmol）及びＮＭＰ（５．００ml）と合わせた。混合物を室温で週末にかけて撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Isco、０％酢酸エチル−ヘキサン〜１００％酢酸エチル−ヘキサンの勾配）を用いて精製し、４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−オキサゾール−２−イル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−３−イルメチル）−アミドを得た。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３７．２、実測値５３７．３。

【0348】

実施例Ｉ−１３
７−クロロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化131】

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６−モルホリノニコチン酸（３２．６mg、０．１４２mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（１２０mg、０．３７４mmol）及びトリエチルアミン（１００mg、０．１３７mL、０．９８８mmol）を、ＤＭＦ（４mL）と合わせた。反応混合物を室温で１０分間撹拌した。この後、３−（アミノメチル）−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（中間体Ｃ）（０．０５２ｇ、０．１５６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）により、粗物質を精製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４６．２、実測値５４６．０。

【0349】

実施例Ｉ−１４〜Ｉ−２１
以下の実施例Ｉ−１４〜Ｉ−２１を、中間体Ｃ、適切な市販のカルボン酸、及び市販のアミドカップリング試薬（例えば、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ））を用いて出発し、実施例Ｉ−１３と類似の方法で調製した。

【0350】

実施例Ｉ−１４
７−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化132】

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７−クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５２．１、実測値５５２．０。

【0351】

実施例Ｉ−１５
７−クロロ−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化133】

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７−クロロ−３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び４−メトキシ安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９０．２、実測値４９０．０。

【0352】

実施例Ｉ−１６
３−｛［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化134】

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３−｛［（ベンゾチアゾール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及びベンゾチアゾール−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１７．１、実測値５１６．９。

【0353】

実施例Ｉ−１７
７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化135】

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７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２９ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４５．２、実測値５４５．２。

【0354】

実施例Ｉ−１８
７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化136】

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７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び４−（オキサゾール−４−イル）安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２７．１、実測値５２７．０。

【0355】

実施例Ｉ−１９
７−クロロ−３−［（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化137】

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７−クロロ−３−［（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び４−（メチルスルホニル）安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３８．１、実測値５３８．２。

【0356】

実施例Ｉ−２０
７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化138】

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７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び４−フルオロ−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＦＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７８．１、実測値４７７．９。

【0357】

実施例Ｉ−２１
７−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化139】

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７−クロロ−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び２，３−ジヒドロベンゾ−［１，４］ジオキシン−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２４ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１８、実測値５１８。

【0358】

実施例Ｉ−２２
３−｛［（１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化140】

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３−｛［（１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｃ及び１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３２Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５６７．２、実測値５６７．１。

【0359】

実施例Ｉ−２３
７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化141】

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７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体Ｄ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２３ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６４．１、実測値４６４．２。

【0360】

実施例Ｉ−２４
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化142】

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【0361】

工程１： ７−クロロ−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製

【化143】

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３−（アミノメチル）−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（中間体Ｃ、２００mg、０．５６２mmol）、６−クロロニコチノイルクロリド（１０９mg、０．６１８mmol）、トリエチルアミン（０．１５７mL、１．１３mmol）及び塩化メチレン（３０mL）の混合物を、室温で撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％酢酸エチル〜ヘキサン中の７０％酢酸エチルの勾配）により精製して、７−クロロ−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを得た。

【0362】

工程２： ４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドの調製

【化144】

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中間体７−クロロ−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（７０mg、０．１４１mmol）を、ピペリジン−４−イルメタノール（４０mg、０．３４６mmol）及びＮＭＰ（２mL）と合わせた。反応混合物を１２５℃で２時間加熱した。この後、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ精製に付した。生成物、４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、白色の固体３０mg（３７％）として得た。ＭＳ Ｃ_３１Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５７４．２、実測値５７４．３。

【0363】

実施例Ｉ−２５
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化145】

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４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体７−クロロ−３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド及び２−（ピペリジン−４−イル）エタノールから出発し、実施例３−１１について記載した手順に従って調製した。ＭＳ Ｃ_３２Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５８８．２、実測値５８８．３。

【0364】

実施例Ｉ−２６
３−（｛［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化146】

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【0365】

工程１： ３−｛［（２−ブロモ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製

【化147】

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２５０mLの丸底フラスコ中で、２−ブロモチアゾール−５−カルボン酸（１８２mg、０．８７７mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウム（ＰｙＢｒＯＰ）（３５２mg、１．１mmol）及びトリエチルアミン（２２２mg、２．１９mmol）を、ＤＭＦ（６mL）と合わせて、黄色の溶液を得た。中間体Ｃ（３−（アミノメチル）−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド）（２６０mg、０．７３１mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。

【0366】

工程２： ３−（｛［２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドの調製

【化148】

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中間体３−｛［（２−ブロモ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（７０mg、０．１２８mmol）を、ピペリジン−４−イルメタノール（６５mg、０．５６４mmol）及びＮＭＰ（２mL）と合わせた。反応混合物を１２５℃で２時間加熱した。この後、粗生成物を分取ＳＦＣ精製（ＰＹＲ−ＡＭＩＤＥ；改質剤：２５％エタノール；流速／流量：７０mL／分）に付した。生成物、３−（｛［２−（４−ヒドロキシメチルピペリジン１−イル）−チアゾール−５−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド（５３mg、５７％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５８０．２、実測値５８０．３。

【0367】

実施例Ｉ−２７
７−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド

【化149】

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７−クロロ−３−［（｛２−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−イル］−チアゾール−５−カルボニル｝−アミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミドを、中間体３−｛［（２−ブロモ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸ジメチルアミド及び２−（ピペリジン−４−イル）エタノールから出発し、実施例３−１３について記載した手順に従って調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５９４．２、実測値５９４．１。

【0368】

実施例Ｉ−２８
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド トリフルオロアセタート塩

【化150】

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６−クロロニコチノイルクロリド（４０mg、０．２２７mmol）、ピペリジン（５０mg、０．５８７mmol）、３−（アミノメチル）−７−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキサミド（中間体Ｃ）（５０mg、０．１４１mmol）、トリエチルアミン（１００mg、０．９９８mmol）及びＴＨＦの混合物を、マイクロ波反応器を用い、１４０℃で３０分間加熱した。所望の生成物 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド トリフルオロアセタート（２０mg、２６％）を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して得た。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４４．２、実測値５４４．３。脱塩素化生成物 ３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（２−ジメチルカルバモイル−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド（１５mg、２１％）もまた得られた。

【0369】

実施例Ｉ−２９
１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化151】

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２０mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（５０mg、０．１７６mmol）、１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸（４０．３mg、０．１７６mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（８１．８mg、１７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２mL、０．５２７mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００mL）と合わせた。反応混合物を室温で撹拌し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９６．１、実測値４９６．０。

【0370】

実施例Ｉ−３０〜Ｉ−５６
以下の実施例Ｉ−３０〜Ｉ−５６を、中間体Ｄ、適切なカルボン酸、及び市販のアミドカップリング試薬（例えば、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ））を用いて出発し、実施例Ｉ−２９と類似の方法で調製した。

【0371】

実施例Ｉ−３０
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化152】

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メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_１８ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９３．１、実測値３９３．０。

【0372】

実施例Ｉ−３１
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソニコチンアミド

【化153】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−モルホリン−４−イル−イソ−ニコチンアミドを、中間体Ｄ及び２−モルホリノイソニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７５．２、実測値４７５．０。

【0373】

実施例Ｉ−３２
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−イソニコチンアミド

【化154】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ピロリジン−１−イル−イソ−ニコチンアミドを、中間体Ｄ及び２−（ピロリジン−１−イル）イソニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５９．２、実測値４５９．０。

【0374】

実施例Ｉ−３３
３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化155】

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３Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２９．１、実測値４２９．０。

【0375】

実施例Ｉ−３４
１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化156】

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１−（４−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２１Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３０．１、実測値５３０．０。

【0376】

実施例Ｉ−３５
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−メトキシ−ニコチンアミド

【化157】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−メトキシ−ニコチンアミドを、中間体Ｄ及び６−メトキシ−ニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４１９．１、実測値４２０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］。

【0377】

実施例Ｉ−３６
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−スルファモイル−ベンズアミド

【化158】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−スルファモイル−ベンズアミドを、中間体Ｄ及び４−カルボキシベンゼンスルホンアミドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６７．９、実測値４６８．０。

【0378】

実施例Ｉ−３７
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化159】

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フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５５．１、実測値４５５．０。

【0379】

実施例Ｉ−３８
１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化160】

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１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−（３−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２６．２、実測値５２６．０。

【0380】

実施例Ｉ−３９
１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化161】

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１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−（２−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３０．１、実測値５３０．０。

【0381】

実施例Ｉ−４０
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド

【化162】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、中間体Ｄ及び６−モルホリン−４−イル−ニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７４．９、実測値４７４．９。

【0382】

実施例Ｉ−４１
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ジメチルアミノ−イソニコチンアミド

【化163】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２−ジメチルアミノ−イソ−ニコチンアミドを、中間体Ｄ及び２−ジメチルアミノ−イソニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３３．１、実測値４３２．９。

【0383】

実施例Ｉ−４２
ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化164】

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ベンゾチアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及びベンゾチアゾール−５−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＮ_３Ｏ_２Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４６．１、実測値４４５．９。

【0384】

実施例Ｉ−４３
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンズアミド

【化165】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンズアミドを、中間体Ｄ及び４−（２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５５．９、実測値４５６．０。

【0385】

実施例Ｉ−４４
１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化166】

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１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−（３−クロロ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３０．１、実測値５３０．０。

【0386】

実施例Ｉ−４５
３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化167】

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３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４４．１、実測値４４４．０。

【0387】

実施例Ｉ−４６
１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化168】

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１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２８．１、実測値４２７．９。

【0388】

実施例Ｉ−４７
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミド

【化169】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−４−オキサゾール−５−イル−ベンズアミドを、中間体Ｄ及び４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５５．９、実測値４５６．０。

【0389】

実施例Ｉ−４８
１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化170】

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１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_２５ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２６．２、実測値５２６．０。

【0390】

実施例Ｉ−４９
１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化171】

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１−（２−メトキシ−ベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１７ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３０．１、実測値４２９．９。

【0391】

実施例Ｉ−５０
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタル−アミド

【化172】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−テレフタルアミドを、中間体Ｄ及び４−（アミノカルボニル）安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３１．９、実測値４３２．０。

【0392】

実施例Ｉ−５１
３−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

【化173】

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３−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、中間体Ｄ及び１−（tert−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８１．３、実測値４８２．０。

【0393】

実施例Ｉ−５２
１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化174】

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ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−ベンジル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９６．１、実測値４９６．１。

【0394】

実施例Ｉ−５３
１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化175】

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メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２０Ｈ_１７ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９４．１、実測値３９４．０。

【0395】

実施例Ｉ−５４
１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化176】

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メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２０．１、実測値４２０．０。

【0396】

実施例Ｉ−５５
１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化177】

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ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び１−ベンジル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７０．１、実測値４６９．９。

【0397】

実施例Ｉ−５６
２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化178】

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２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｄ及び２−モルホリン−４−イル−ピリミジン−５−カルボン酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.67 (s, 2 H) 8.55 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 7.56 - 7.67 (m, 3 H) 7.49 - 7.55 (m, 2 H) 7.39 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.29 (d, J=5.52 Hz, 2 H) 3.67 - 3.76 (m, 3 H) 1.52 - 1.61 (m, 2 H) 1.39 - 1.48 (m, 3 H)。

【0398】

実施例Ｉ−５７
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド

【化179】

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２００mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（２５mg、０．０８８mmol）及び３，４−ジメトキシベンゾイルクロリド（１７．６mg、０．０８８mmol）を、塩化メチレン（３mL）と合わせて、黄色の懸濁液を得た。反応混合物を０℃に冷却した。低温で１５分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５６．７mg、７６．６μL、０．４３９mmol）を加えた。反応混合物が急激に黄色の溶液になり、次に０℃で１時間撹拌した。この後、ＬＣ／ＭＳは、反応が完了していることを示した。反応混合物を室温に温め、次に一晩撹拌した。午前中に、反応混合物をシリカゲルで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２５ｇAnalogix カラム、２０％酢酸エチル−ヘキサン〜１００％酢酸エチルの勾配）を使用して、生成物を精製した。Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミド（２６mg、５９％）を、白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４８．９、実測値４４９．１。

【0399】

実施例Ｉ−５８
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミド

【化180】

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１０mLの丸底フラスコに、３，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（７８．０mg、０．４４２mmol）及び無水塩化メチレン（５mL）を入れ、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（４９．８mg、０．１７５mmol）、トリエチルアミン（８７．１mg、０．１２mL、０．８６１mmol）、及び触媒のＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１スパチュラの先端）で処理した。フラスコをガラス栓で閉め、反応物を週末にかけて室温で撹拌した。反応物を塩化メチレン（２５mL）と水（２５mL）に分配した。有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして塩化メチレンですすぎ、ロータリエバポレーターにより濃縮し、そして真空ポンプにより短時間乾燥させた。次に、この物質を、１２ｇのシリカゲルカラム及び１％〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の溶離勾配を使用したAnalogix Intelliflash 280クロマトグラフィーで精製した。ビス−アシル化副生成物から所望の生成物を単離するのに２つのカラムを必要とした。２つの生成物を含有している画分を、別々に合わせ、そして濃縮した。溶離するための２番目の生成物は、所望の生成物 Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３，５−ジフルオロ−ベンズアミドであり、オフホワイトの固体として単離した（４４mg、６０％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 8.27 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.38 - 7.73 (m, 9 H) 6.90 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.37 (d, J=5.24 Hz, 2 H)。

【0400】

実施例Ｉ−５９〜Ｉ−６１
以下の実施例Ｉ−５９〜Ｉ−６１を、中間体Ｄ及び適切な市販のベンゾイルクロリドを用いて出発し、実施例Ｉ−５８と類似の方法で調製した。

【0401】

実施例Ｉ−５９
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミド

【化181】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，３−ジフルオロ−ベンズアミドを、中間体Ｄ及び２，３−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.15 -7.80 (m, 9 H) 6.92 (d, J=1.81 Hz, 1 H) .39 (d, J=5.64 Hz, 2 H)。

【0402】

実施例Ｉ−６０
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミド

【化182】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−２，５−ジフルオロ−ベンズアミドを、中間体Ｄ及び２，５−ジフルオロ−ベンゾイルクロリドから出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.70 (br. s., 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.53 - 7.79 (m, 5 H) 7.21-7.52 (m, 4 H) 6.92 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=5.64 Hz, 2 H)。

【0403】

実施例Ｉ−６１
６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド

【化183】

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６−クロロ−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド（中間体Ｅ）を、上記中間体の部に記載のように調製した。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１５Ｃ_ｌ２Ｎ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２４．０、実測値４２４。

【0404】

実施例Ｉ−６２
５−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸 tert−ブチルエステル

【化184】

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ＮＭＰ（５００μL）中の６−クロロ−Ｎ−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ニコチンアミド（中間体Ｅ）（３０mg、０．０７１mmol）、（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（４３mg、０．２１２mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．２mg、８０．０μL、０．４５６mmol）の混合物を、密閉管中で１１５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＣＨ_３ＣＮを用いてバイアルに移し、次に窒素流下で濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物 ５−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−２，５−ジアザ−ビシクロ−［２．２．１］−ヘプタン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２８mg、６８％）を白色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_３２Ｈ_３２ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５８６．２、実測値５８６．０。

【0405】

実施例Ｉ−６３〜Ｉ−８８
以下の実施例Ｉ−６３〜Ｉ−８８を、中間体Ｅ及び適切なアミンを用いて出発し、実施例Ｉ−６２と類似の方法で調製した。

【0406】

実施例Ｉ−６３
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化185】

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４−（２−ヒドロキシ−エチル）−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及び４−（ヒドロキシエチル）ピペリジンから出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.50 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.43 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.80 - 7.88 (m, 2 H) 7.54 - 7.65 (m, 3 H) 7.49 - 7.53 (m, 2 H) 7.38 (dd, J=8.66, 1.88 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=2.00 Hz, 1 H) 6.72 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 4.25 - 4.33 (m, 5 H) 3.38 (q, J=6.10 Hz, 2 H) 2.75 (t, J=12.50 Hz, 2 H) 1.58 - 1.67 (m, 3 H) 1.28 (q, J=6.53 Hz, 2 H) 0.92 - 1.05 (m, 2 H)。

【0407】

実施例Ｉ−６４
６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド

【化186】

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６−［ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びジエタノールアミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９３、実測値４９３。

【0408】

実施例Ｉ−６５
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化187】

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３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及びピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７３．２、実測値４７３。

【0409】

実施例Ｉ−６６
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミド

【化188】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びＮ−（メチルアミノ）エタノールから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６３．２、実測値４６３．０。

【0410】

実施例Ｉ−６７
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化189】

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４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及び４−ピペリジンメタノールから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０３．２、実測値５０３。

【0411】

実施例Ｉ−６８
６−アゼパン−１−イル−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミド

【化190】

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アゼパン−１−イル−Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びヘキサメチレンイミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８７．２、実測値４８７。

【0412】

実施例Ｉ−６９
４−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化191】

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【0413】

４−メタンスルホニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及び４−メタンスルホニルピペリジン塩酸塩から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５１．１、実測値５５１。

【0414】

実施例Ｉ−７０
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド

【化192】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及び３−ピロリジノールから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７５．２、実測値４７５．０。

【0415】

実施例Ｉ−７１
４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化193】

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４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及び４−メトキシピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０３．２、実測値５０３．０。

【0416】

実施例Ｉ−７２
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸 ５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］４−メチルアミド

【化194】

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３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸 ５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］４−メチルアミドを、中間体Ｅ及びピペリジン ４−カルボン酸メチルアミドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３０．２、実測値５３０．０。

【0417】

実施例Ｉ−７３
４−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミド

【化195】

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４−｛５−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸アミドを、中間体Ｅ及びピペラジン−１−カルボン酸アミドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_６Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１７．２、実測値５１７．０。

【0418】

実施例Ｉ−７４
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−メトキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド

【化196】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−メトキシ−エチル−アミノ）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及び２−メトキシエチルアミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６３．２、実測値４６３．０。

【0419】

実施例Ｉ−７５
４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化197】

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４−ジメチルアミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及びジメチル−ピペリジン−４−イル−アミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_３０ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１６．２、実測値５１６．０。

【0420】

実施例Ｉ−７６
４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化198】

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４−ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｅ及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８９．２、実測値４８９。

【0421】

実施例Ｉ−７７
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ニコチンアミド

【化199】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（２−ヒドロキシ−エチル−アミノ）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びエタノールアミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４９．１、実測値４４９．０。

【0422】

実施例Ｉ−７８
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ニコチンアミド

【化200】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アミノ）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及び４−アミノテトラヒドロピランから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８９．２、実測値４８９．０。

【0423】

実施例Ｉ−７９
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミド

【化201】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ジメチルアミノ−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びジメチルアミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３３．１、実測値４３２。

【0424】

実施例Ｉ−８０
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−ニコチンアミド

【化202】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン４−イル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びチオモルホリン−１，１−ジオキシドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２３．１、実測値５２３．０。

【0425】

実施例Ｉ−８１
｛５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル

【化203】

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｛５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、中間体Ｅ及び４−boc−アミノピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３２Ｈ_３４ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５８８．２、実測値５８８．０。

【0426】

実施例Ｉ−８２
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−ニコチンアミド

【化204】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−［１，４］−ジアゼパン−１−イル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びＮ−メチルホモピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０２．２、実測値５０２．０。

【0427】

実施例Ｉ−８３
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミド

【化205】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びＮ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１８．２、実測値５１８．０。

【0428】

実施例Ｉ−８４
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミド

【化206】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピロリジン−１−イル−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びピロリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５９、実測値４５９。

【0429】

実施例Ｉ−８５
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミド

【化207】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−ピペラジン−１−イル−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及びピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７４．２、実測値４７４。

【0430】

実施例Ｉ−８６
３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸 ４−アミド−５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］

【化208】

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３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４，５’−ジカルボン酸 ４−アミド−５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド］を、中間体Ｅ及びピペリジン−４−カルボキサミドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１６．２、実測値５１６．１。

【0431】

実施例Ｉ−８７
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−ニコチンアミド

【化209】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及び（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７５．２、実測値４７５．０。

【0432】

実施例Ｉ−８８
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド

【化210】

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【0433】

Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミドを、中間体Ｅ及び４−メチルピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８８．２、実測値４８８。

【0434】

実施例Ｉ−８９
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミド トリフルオロアセタート

【化211】

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ジクロロメタン（３mL）中の（１Ｓ，４Ｓ）−tert−ブチル ５−（５−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（２３mg、０．０３９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１mL、１３．０mmol）を加えた。得られた溶液を、ねじで蓋をしたバイアル中で室温で５時間振とうした。反応混合物を濃縮し、次にエーテルでトリチュレートして、明褐色の固体のＮ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ニコチンアミドのトリフルオロアセタート塩（２３mg、９８％）を得た。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８６．２、実測値４８６．０。

【0435】

実施例Ｉ−９０
４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド トリフルオロアセタート

【化212】

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４−アミノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドのトリフルオロアセタート塩を、｛５’−［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバモイル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例４−６１と類似の方法で調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８８．２、実測値４８８．１。

【0436】

実施例Ｉ−９１
２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化213】

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ＮＭＰ中の２−ブロモ−Ｎ−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−チアゾール−５−カルボキサミド（中間体Ｆ）（３０mg、０．０６３mmol）及びピペリジン（１０．８mg、０．１２６mmol）の混合物を、密閉したマイクロ波管中で１２０℃に加熱した。２時間加熱した後、混合物を室温に冷ました。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、２−ピペリジン−１−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_２Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７９．１、実測値４７８。

【0437】

実施例Ｉ−９２〜Ｉ−９７
以下の実施例Ｉ−９２〜Ｉ−９７を、中間体Ｆ及び適切なアミンを用いて出発し、実施例Ｉ−９１と類似の方法で調製した。

【0438】

実施例Ｉ−９２
２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化214】

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２−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及び４−メタンスルホニルピペリジン塩酸塩から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５７．１、実測値５５７。

【0439】

実施例Ｉ−９３
２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化215】

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２−（４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及び４−ヒドロキシメチルピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２５ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０９．１、実測値５０９。

【0440】

実施例Ｉ−９４
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化216】

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２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及び４−ヒドロキシピペリジンから出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.48 (t, J=5.54 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 7.78 (s, 1 H) 7.59 - 7.71 (m, 3 H) 7.54 - 7.59 (m, 1 H) 7.43 (dd, J=8.66, 2.01 Hz, 1 H) 6.88 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.79 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.26 (d, J=5.44 Hz, 2 H) 3.69 (dd, J=12.59, 4.53 Hz, 3 H) 3.20 (ddd, J=13.09, 9.37, 3.53 Hz, 2 H) 1.70 - 1.81 (m, 2 H) 1.39 (td, J=8.66, 4.23 Hz, 2 H)。

【0441】

実施例Ｉ−９５
２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化217】

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２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及び４−メチルピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ_２Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９４．１、実測値４９４。

【0442】

実施例Ｉ−９６
２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化218】

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２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及びモルホリンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８１．１、実測値４８１。

【0443】

実施例Ｉ−９７
２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化219】

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２−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−チアゾール−５−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｆ及びチオモルホリン−１，１−ジオキシドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２９．１、実測値５２９。

【0444】

実施例Ｉ−９８
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−テレフタルアミド

【化220】

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工程１：
塩化メチレン（３．５１mL）中の３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（１００mg、０．３５１mmol）とメチル ４−（クロロカルボニル）ベンゾアート（７３．２mg、０．３６９mmol）の混合物を、トリエチルアミン（１７８mg、２４７μL、１．７６mmol）及びＮ，Ｎ−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（１スパチュラの先端）で処理した。反応混合物を４時間撹拌した。この時点で、ＬＣＭＳは、所望の生成物への変換の完了を示した。反応物を、１２インチのシリカゲルカラムに直接装填した。２％メタノール／塩化メチレン〜４％メタノール／塩化メチレンの勾配で溶離して、中間体メチル ４−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）ベンゾアート（１２８mg、７７％）を明黄色の固体として得た。

【0445】

工程２：
テトラヒドロフラン（２．３mL）中のメチル ４−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）ベンゾアート（１２８mg、０．２８６mmol）の２５℃の溶液を、水（５７３μL）中の水酸化リチウム一水和物（２４．０mg、０．５７３mmol）の溶液で処理した。反応物を２５℃で２４時間撹拌した。この時点で、ＬＣ／ＭＳは、所望の酸への変換の完了を示した。反応物を水（３０mL）で希釈し、塩化メチレン（１×５０mL）で抽出した。次に、１Ｎ塩酸水溶液で水層を酸性化し、次に９０：１０ 塩化メチレン−メタノール（３×４０mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、中間体４−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）安息香酸を得た（５５．１mg、４４％）。

【0446】

工程３：
２５℃で、塩化メチレン中の４−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）安息香酸（２５．３mg、０．０５８mmol）、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール（５．２１mg、０．０５８mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１２．９mg、０．０９４mmol）及びＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１８．１mg、０．０９４mmol）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７６．３mg、１０３μL、０．５８４mmol）で処理した。反応物を２５℃で一晩撹拌した。反応物を塩化メチレン（２０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１×５０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１×５０mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（２％メタノール／塩化メチレン〜６％メタノール／塩化メチレンの勾配）により、Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−テレフタルアミドを得た（１４．３mg、４９％）。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.85 (t, J=5.27 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=6.12 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.91 (s, 4 H) 7.99 (s, 1 H) 7.54 - 7.74 (m, 5 H) 7.46 (dd, J=8.67, 1.88 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 4.54 (s, 1 H) 4.40 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 3.25 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 1.08 - 1.14 (m, 6 H)。

【0447】

実施例Ｉ−９９
Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テレフタルアミド

【化221】

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Ｎ−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−Ｎ’−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−テレフタルアミドを、４−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバモイル）安息香酸及びtrans−４−アミノアダマンタン−１−オールを用い、上記実施例Ｉ−９８に記載した手順と類似の方法を用いて調製した。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (t, J=5.47 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.95 - 8.08 (m, 2 H) 7.81 - 7.95 (m, 4 H) 7.62 - 7.76 (m, 3 H) 7.56 - 7.62 (m, 2 H) 7.47 (dd, J=8.59, 1.95 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=1.95 Hz, 1 H) 4.44 (s, 1 H) 4.41 (d, J=5.47 Hz, 2 H) 3.94 (br. s., 1 H) 1.90 - 2.19 (m, 5 H) 1.55 - 1.83 (m, 6 H) 1.34 (d, J=11.33 Hz, 2 H)。

【0448】

実施例Ｉ−１００
Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド

【化222】

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アルゴンでパージしている間に、２５mLの丸底フラスコに、３−アミノ−メチル−７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−４−オン（中間体Ｇ）（５０mg、０．１５７mmol）、６−モルホリノニコチン酸（３９．１mg、０．１８８mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホナート（ＨＢＴＵ）（７１．３mg、０．１８８mmol）を入れた。塩化メチレン（５mL）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０２mg、２７４μL、１．５７mmol）を加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン〜塩化メチレン中の４％メタノールの勾配で溶離した１２ｇのシリカゲルカラム）を使用して精製した。不十分な分離のため、２回目の精製を、２３ｇの球状のシリカカラム（１００％塩化メチレン〜塩化メチレン中の４％メタノールの勾配）を使用して実行した。Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−４−モルホリン−４−イル−ベンズアミド（４６．８mg、５７％）を、逆相ＨＰＬＣにより純度９７％の白色の固体として得た。分析ＳＦＣにより、２つのピークが存在したが、これは考えられるアトロプ異性体を示唆している。生成物を、分取ＳＦＣ（WHELK-O1 R,R ３×２５；改質剤：エタノール；流速／流量：７０mL／分）に付した；しかしながら、２つの生成物は、部分的にのみ分解された。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.45 - 8.69 (m, 2H) 8.26 (d, J=8.7 Hz, 1H) 7.56 - 8.07 (m, 6H) 7.45 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1H) 6.81 (d, J=9.1 Hz, 1H) 6.67 (d, J=1.6 Hz, 1H) 4.34 (qd, J=15.0, 5.6 Hz, 2H) 3.58 - 3.78 (m, 4H) 3.38 - 3.58 (m, 4H)。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｃｌ_２Ｎ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１０．０、実測値５０８．９。

【0449】

実施例Ｉ−１０１
６−ブロモ−Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミド

【化223】

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６−ブロモ−Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミドを、中間体Ｇ及び６−ブロモニコチン酸を用いて出発し、実施例５−１と類似の手順を使用して得た。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 9.02 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=2.1 Hz, 1H) 8.27 (d, J=8.8 Hz, 1H) 8.11 (dd, J=8.5, 2.4 Hz, 1H) 7.98 (s, 1H) 7.55 - 7.90 (m, 5H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1H) 6.68 (d, J=1.5 Hz, 1H) 4.15 - 4.62 (m, 2H)。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１４ＢｒＣｌ_２Ｎ_ｅＯ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０４．０、実測値５０４．０。

【0450】

実施例Ｉ−１０２
Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド

【化224】

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アルゴンでパージしながら、小さなマイクロ波管に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３０．０mg、０．１５５mmol）、Ｋ_３ＰＯ_４．Ｈ_２Ｏ（５３mg、０．２３０mmol）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（９．３mg、０．０１３mmol）を入れた。ＤＭＦ（０．５０mL）中の６−ブロモ−Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド（実施例Ｉ−１０１）（５０mg、０．０９９mmol）に、続いて水（０．０５mL）を加えた。反応混合物を、マイクロ波照射で、１２０℃で１５分間加熱した。ＨＰＬＣは、１つ又は２つの新たなピークの形成を示した；ＬＣ／ＭＳは、生成物の質量で新たなピークの一つを示した。反応混合物を１２０℃でさらに４０分間加熱した。この後、ＨＰＬＣにより観察されたように、大部分の出発物質が消費された。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄した。有機相をＮａ_２ＣＯ_３で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％塩化メチレン〜塩化メチレン中の０％メタノールの勾配で溶離する１２ｇのシリカゲルカラム）を用いて精製した。Ｎ−［７−クロロ−１−（２−クロロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ニコチンアミド（３．７mg、７％）を、逆相ＨＰＬＣにより純度９０％の明褐色の固体として得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１７Ｃｌ_２Ｎ_５Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９１．０、実測値４８９．９。

【0451】

実施例Ｉ−１０３
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド

【化225】

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３−（アミノメチル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｈ）（５０mg、０．１７５mmol）、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６６mg、０．３４９mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（１１２mg、０．２４mmol）、トリエチルアミン（５３mg、０．５２４mmol）及びＤＭＦ（３mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜ヘキサン中の７０％酢酸エチルで溶離する１２ｇのシリカゲル）により精製した。生成物 １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド（４６mg、５８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２６．１、実測値４２６．１。

【0452】

実施例Ｉ−１０４
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド

【化226】

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メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミドを、中間体Ｈ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール カルボン酸から出発し、実施例６−１の手順と類似の手順を用いて調製した。ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_１６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９５．１、実測値３９５．１。

【0453】

実施例Ｉ−１０５
６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド

【化227】

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３−（アミノメチル）−７−フルオロ−１−（２−フルオロフェニル）キノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｈ）（４７０mg、１．６４mmol）、トリエチルアミン（０．２２９mL、１．６４mmol）及びＣＨ_２Ｃｌ_２−ＤＭＦ混合物３５mLの混合物に、６−クロロニコチノイルクロリド（２９８mg、１．６４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この後、反応が完了して、６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミドを得た（５００mg、７２％）。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_１４ＣｌＦ_２Ｎ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２６．１、実測値４２６．１。

【0454】

実施例Ｉ−１０６
４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド

【化228】

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６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド（５５mg、０．１２９mmol）、ピペリジン−４−イルメタノール（２２．３mg、０．１９４mmol）、トリエチルアミン（０．０３６mL、２５８mmol）及びＤＭＦ（２mL）の混合物を、密閉管中で１４０℃で５時間加熱した。粗物質を、逆相クロマトグラフィー（１０％アセトニトリル−水〜６０％アセトニトリル−水の勾配）により精製した。生成物 ４−ヒドロキシメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド（２５mg、３８％）を、明黄色の固体として単離した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２６Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０５．２、実測値５０５．１。

【0455】

実施例Ｉ−１０７〜Ｉ−１０８
以下の実施例Ｉ−１０７〜Ｉ−１０８を、６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド（実施例Ｉ−１０５）及び適切なアミンを用いて出発し、実施例Ｉ−１０６と類似の方法で調製した。

【0456】

実施例Ｉ−１０７
６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミド

【化229】

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６−（１，１−ジオキソ−１−チオモルホリン−４−イル）−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド（実施例Ｉ−１０５）及びチオモルホリン−１，１−ジオキシドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２５．１、実測値５２５．２。

【0457】

実施例Ｉ−１０８
Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミド

【化230】

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Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−６−モルホリン−４−イル−ニコチンアミドを、６−クロロ−Ｎ−［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル］−ニコチンアミド（実施例Ｉ−１０５）及びモルホリンから出発して調製した。^１Ｈ ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．２、実測値４７７．０。

【0458】

実施例Ｉ−１０９
１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸 ［７−フルオロ−１−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル］−アミド

【化231】

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４−（メタンスルホニル）安息香酸（５０．２mg、０．２５１mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（１４０mg、０．３０１mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６２mg、１．２５mmol）及びＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）の混合物を、室温で５分間撹拌した。この後、３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体Ｉ）（９５mg、０．２５１mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、７−クロロ−３−［（４−メタンスルホニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_６Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２５．１、実測値５２５．０。

【0459】

実施例Ｉ−１１０〜Ｉ−１２３
以下の実施例Ｉ−１１０〜Ｉ−１２３を、中間体Ｉ及び適切なカルボン酸を用いて出発し、実施例Ｉ−１０９と類似の方法で調製した。

【0460】

実施例Ｉ−１１０
７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化232】

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７−クロロ−３−［（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−オキサゾール−５−イル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１４．１、実測値５１４．０。

【0461】

実施例Ｉ−１１１
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化233】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２１ＣｌＮ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１４．１、実測値５１４．０。

【0462】

実施例Ｉ−１１２
７−クロロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化234】

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７−クロロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２６ＣｌＮ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３３．２、実測値５３３．０。

【0463】

実施例Ｉ−１１３
３−｛［（ベンゾチアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化235】

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３−｛［（ベンゾチアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びベンゾチアゾール−５−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０４．１、実測値５０３．９。

【0464】

実施例Ｉ−１１４
７−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化236】

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７−クロロ−３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１３．１、実測値５１３．０。

【0465】

実施例Ｉ−１１５
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化237】

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クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−スルファモイル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２６．１、実測値５２６．０。

【0466】

実施例Ｉ−１１６
クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化238】

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クロロ−３−｛［（２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び２−モルホリン−４−イル−チアゾール−５−カルボン酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.36 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 7.62 - 7.70 (m, 3 H) 7.51 (dd, J=6.04, 2.42 Hz, 3 H) 6.72 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.64 - 3.71 (m, 4 H) 3.39 - 3.44 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３９．１、実測値５３９．１。

【0467】

実施例Ｉ−１１７
３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化239】

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３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（アミノカルボニル）安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９０．１、実測値４９０．０。

【0468】

実施例Ｉ−１１８
７−クロロ−３−［（４−メチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化240】

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７−クロロ−３−［（４−メチルカルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−メチルカルバモイル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０４．１、実測値５０４．０。

【0469】

実施例Ｉ−１１９
３−｛［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化241】

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３−｛［（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.28 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.14 (t, J=4.94 Hz, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.61 - 7.67 (m, 3 H) 7.46 - 7.54 (m, 3 H) 7.27 - 7.37 (m, 3 H) 7.22 (d, J=6.65 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 5.31 (s, 2 H) 4.34 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 3.34 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２３ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２７．１、実測値５２７．０。

【0470】

実施例Ｉ−１２０
７−クロロ−３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化242】

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７−クロロ−３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８６．１、実測値４８５．９。

【0471】

実施例Ｉ−１２１
７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化243】

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７−クロロ−３−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.29 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.10 (s, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 7.61 - 7.69 (m, 3 H) 7.51 (dt, J=6.50, 1.79 Hz, 3 H) 6.72 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 4.35 (d, J=5.04 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 3.36 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５１．１、実測値４５１．０。

【0472】

実施例Ｉ−１２２
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化244】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１３．１、実測値５１３．０。

【0473】

実施例Ｉ−１２３
７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化245】

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７−クロロ−３−［（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−モルホリン−４−イル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３２．２、実測値５３２．０。

【0474】

実施例Ｉ−１２４
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化246】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−［１，２，３］チアジアゾール−５−イル−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３１．１、実測値５３０．９。

【0475】

実施例Ｉ−１２５
７−クロロ−３−｛［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化247】

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７−クロロ−３−｛［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２９．１、実測値５２９．０。

【0476】

実施例Ｉ−１２６
７−クロロ−３−｛［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化248】

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７−クロロ−３−｛［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２２ＣｌＮ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２９．１、実測値５２９．０。

【0477】

実施例Ｉ−１２７
７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化249】

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７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（２−メチル−チアゾール−４−イル）−安息香酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４４．１、実測値５４４．０。

【0478】

実施例Ｉ−１２８
３−｛［（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化250】

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３−｛［（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_３３ＣｌＮ_３Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５４．２、実測値５５４．１。

【0479】

実施例Ｉ−１２９
７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化251】

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７−クロロ−３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.69 (t, J=4.90 Hz, 1 H) 8.30 (d, J=8.66 Hz, 1 H) 8.10 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.66 Hz, 2 H) 7.63 - 7.68 (m, 3 H) 7.46 - 7.55 (m, 3 H) 6.73 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 4.45 (d, J=4.90 Hz, 2 H) 4.44 (s, 3 H) 3.37 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２１ＣｌＮ_６Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２９．１、実測値５２９．１。

【0480】

実施例Ｉ−１３０
３−｛［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化252】

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３−｛［（１−アセチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１−アセチル−ピペリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９６．２、実測値４９６．０。

【0481】

実施例Ｉ−１３１
７−クロロ−３−｛［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化253】

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７−クロロ−３−｛［（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−カルボン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_６Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３２．１、実測値５３２．０。

【0482】

実施例Ｉ−１３２
７−クロロ−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化254】

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５０mLの丸底フラスコ中で、３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体Ｉ）（０．３０ｇ、０．７９１mmol）及び４−クロロベンゾイルクロリド（１３８mg、０．７９１mmol）をＣＨ_２Ｃｌ_２ １５mLに０℃で加えた。反応物を０℃で５分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１１mg、３．９６mmol）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、次に４０％酢酸エチル−ヘキサンを使用したフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物 ７−クロロ−３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１７１mg、４５％）を、白色の固体として得た。

【0483】

実施例Ｉ−１３３〜Ｉ−１５０
以下の実施例Ｉ−１３３〜Ｉ−１５０を、中間体Ｉ及び適切な酸塩化物を用いて出発し、実施例Ｉ−１３２と類似の方法で調製した。

【0484】

実施例Ｉ−１３３
７−クロロ−３−［（４−メトキシカルボニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化255】

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７−クロロ−３−［（４−メトキシカルボニル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（メトキシ）ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０５．１、実測値５０４．９。

【0485】

実施例Ｉ−１３４
７−クロロ−３−［（４−メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化256】

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７−クロロ−３−［４−（メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−（メトキシ）ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．１、実測値４７７．０。

【0486】

実施例Ｉ−１３５
７−クロロ−３−［（３−メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化257】

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７−クロロ−３−［３−（メトキシベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３−（メトキシ）ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．１、実測値４７７．０。

【0487】

実施例Ｉ−１３６
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化258】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びイソニコチノイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４８．１、実測値４４７．９。

【0488】

実施例Ｉ−１３７
７−クロロ−３−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化259】

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７−クロロ−３−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１８ＣｌＦ_２Ｎ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８３．１、実測値４８２．９。

【0489】

実施例Ｉ−１３８
７−クロロ−３−［（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化260】

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７−クロロ−３−［（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３−フルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６５．１、実測値４６４．９。

【0490】

実施例Ｉ−１３９
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化261】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びニコチノイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４８．１、実測値４４７．９。

【0491】

実施例Ｉ−１４０
７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化262】

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７−クロロ−３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び４−フルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６５．１、実測値４６４．９。

【0492】

実施例Ｉ−１４１
７−クロロ−３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化263】

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７−クロロ−３−［（３−クロロ−４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３−クロロ−４−フルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１８Ｃｌ_２ＦＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９９．１、実測値４９８．９。

【0493】

実施例Ｉ−１４２
７−クロロ−３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化264】

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７−クロロ−３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３−クロロ−ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８１．１、実測値４８１．０。

【0494】

実施例Ｉ−１４３
７−クロロ−３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化265】

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７−クロロ−３−［（３，４−ジメトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３，４−ジメトキシベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４ＣｌＮ_２Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５０７．１、実測値５０７．０。

【0495】

実施例Ｉ−１４４
７−クロロ−３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化266】

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７−クロロ−３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び３，４−ジクロロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１８Ｃｌ_３Ｎ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１５．０、実測値５１５．０。

【0496】

実施例Ｉ−１４５
７−クロロ−３−［（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化267】

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７−クロロ−３−［（２−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び２−フルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９ＣｌＦＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６５．１、実測値４６４．９。

【0497】

実施例Ｉ−１４６
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化268】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−２−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び２−ピリジンカルボン酸塩化物から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４８．１、実測値４４７．９。
実施例Ｉ−１４７

【0498】

７−クロロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化269】

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７−クロロ−３−（イソブチリルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びイソブチリルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４１３．１、実測値４１３．０。

【0499】

実施例Ｉ−１４８
７−クロロ−３−［（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化270】

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７−クロロ−３−［（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び２−クロロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９Ｃｌ_２Ｎ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８１．１、実測値４８１．０。

【0500】

実施例Ｉ−１４９
７−クロロ−３−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化271】

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７−クロロ−３−［（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及び２−メトキシベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２２ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．１、実測値４７７．０。

【0501】

実施例Ｉ−１５０
７−クロロ−３−［（ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化272】

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７−クロロ−３−［（ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４７．１、実測値４４６．９。

【0502】

実施例Ｉ−１５１
３−（ベンゾイルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化273】

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３−（ベンゾイルアミノ−メチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｉ及びベンゾイルクロリドの過剰に減少したバッチから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_２Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４１３．１、実測値４１２．９。

【0503】

実施例Ｉ−１５２
３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化274】

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６−モルホリンニコチン酸（２０．１mg、０．０９７mmol）、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムへキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒＯＰ）（５４．２mg、０．１１６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．０mg、１００μL、０．５７３mmol）の混合物を、ＤＭＦ（２mL）と合わせて、明黄色の溶液を得た。反応混合物を室温で４５分間撹拌し、０℃に冷却し、そしてＤＭＦ（１mL）中のメチル ３−（アミノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−７−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−カルボキシラート塩酸塩（中間体Ｊ）（４０mg、０．０９７mmol）を１分間かけて加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、そして室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.89 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 8.55 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.33 - 8.42 (m, 1 H) 7.89 - 8.02 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.39 - 7.47 (m, 2 H) 6.80 - 6.92 (m, 1 H) 4.43 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.63 - 3.73 (m, 4 H) 3.49 - 3.57 (m, 4 H) 3.37 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２４Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５６８．１、実測値５６８．１。

【0504】

実施例Ｉ−１５３〜Ｉ−５９
以下の実施例Ｉ−１５３〜Ｉ−１５９を、中間体Ｊ及び適切なカルボン酸を用いて出発し、実施例Ｉ−１５２と類似の方法で調製した。

【0505】

実施例Ｉ−１５３
３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化275】

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３−｛［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, J=8.1 Hz, 1H) 8.77 (t, J=4.6 Hz, 1H) 7.91 - 8.00 (m, 3H) 7.83 - 7.89 (m, 2H) 7.52 - 7.59 (m, 3H) 7.47 (s, 2H) 7.43 (dd, J=6.7, 2.7 Hz, 2H) 4.46 (d, J=4.8 Hz, 2H) 3.40 (s, 3H)。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４８．１、実測値５４８．１。

【0506】

実施例Ｉ−１５４
４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化276】

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４−オキソ−１−フェニル−３−［（４−スルファモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び４−スルファモイル−安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.77 (t, J=4.63 Hz, 1 H) 7.91 - 8.00 (m, 3 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 7.52 - 7.59 (m, 3 H) 7.47 (s, 2 H) 7.43 (dd, J=6.75, 2.72 Hz, 2 H) 4.46 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.40 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５６１．１、実測値５６１．１。

【0507】

実施例Ｉ−１５５
３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化277】

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３−［（４−カルバモイル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び４−（アミノカルボニル）安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.66 (t, J=4.73 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 7.97 (d, J=8.26 Hz, 1 H) 7.83 - 7.93 (m, 4 H) 7.53 - 7.60 (m, 3 H) 7.49 (br. s., 1 H) 7.40 - 7.45 (m, 2 H) 4.46 (d, J=4.63 Hz, 2 H) 3.40 (br. s., 3 H)。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２５．１、実測値５２５．１。

【0508】

実施例Ｉ−１５６
４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化278】

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４−オキソ−１−フェニル−３−｛［４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び４−（２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 12.99 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=7.85 Hz, 1 H) 8.52 (br. s., 1 H) 7.97 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 5 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.43 (dd, J=6.79, 2.87 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 4.46 (d, J=4.53 Hz, 2 H) 3.38 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４７．１、実測値５４８．１。

【0509】

実施例Ｉ−１５７
３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化279】

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３−｛［４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾイルアミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロ−メチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.91 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 8.71 (br. s., 1 H) 8.07 - 8.17 (m, 2 H) 7.90 - 8.03 (m, 3 H) 7.52 - 7.62 (m, 3 H) 7.39 - 7.50 (m, 2 H) 4.48 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 4.44 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H)。ＬＣＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２０Ｆ_３Ｎ_７Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５６３．１、実測値５６４．１。

【0510】

実施例Ｉ−１５８
３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化280】

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３−｛［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び１Ｈ−インドール−６−カルボン酸から出発して調製した。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.35 (br. s., 1 H) 8.90 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 8.36 (br. s., 1 H) 7.96 (d, J=8.15 Hz, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 7.37 - 7.59 (m, 8 H) 6.46 (br. s., 1 H) 4.47 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.37 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_１９Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２１．１、実測値５２１．０。

【0511】

実施例Ｉ−１５９
３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステル

【化281】

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３−［（３，４−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−［１，８］−ナフチリジン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｊ及び３，４−ジクロロ安息香酸から出発して調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 8.90 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 8.80 (t, J=4.63 Hz, 1 H) 8.04 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 7.97 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.67 - 7.83 (m, 2 H) 7.51 - 7.60 (m, 3 H) 7.35 - 7.47 (m, 2 H) 4.44 (d, J=4.83 Hz, 2 H) 3.39 (s, 3 H)。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_１６Ｃｌ_２Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４９．０、実測値５４９．９。

【0512】

実施例Ｉ−１６０
３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化282】

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塩化メチレン（４mL）中のメチル ３−（アミノメチル）−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラート（中間体Ｋ）（３０mg、０．０８９mmol）、３−クロロベンゾイルクロリド（３５mg、０．２００mmol）及びトリエチルアミン（４０mg、０．３０５mmol）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。この後、反応混合物を濃縮し、粗物質をジエチルエーテルでトリチュレートした。さらに精製することなく、生成物 ３−［（３−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．１、実測値４７６．９。

【0513】

実施例Ｉ−１６１〜Ｉ−１６８
以下の実施例Ｉ−１６１〜Ｉ−１６８を、中間体Ｋ及び適切な酸塩化物を用いて出発し、実施例Ｉ−１６０と類似の方法で調製した。

【0514】

実施例Ｉ−１６１
７−メトキシ−３−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化283】

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７−メトキシ−３−［（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び３−メトキシベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７３．２、実測値４７３．０。

【0515】

実施例Ｉ−１６２
７−メトキシ−３−［（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化284】

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７−メトキシ−３−［（３，４−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び３，４−ジフルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２０Ｆ_２Ｎ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７９．１、実測値４７９．１。

【0516】

実施例Ｉ−１６３
３−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化285】

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３−［（４−tert−ブチル−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び４−tert−ブチル−ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９９．２、実測値４９９．２。

【0517】

実施例Ｉ−１６４
３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化286】

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３−［（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び４−メトキシベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ_６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７３．２、実測値４７３．２。

【0518】

実施例Ｉ−１６５
７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化287】

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７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−３−｛［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及びピリジン−３−カルボニルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１Ｎ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４４．２、実測値４４４．０。

【0519】

実施例Ｉ−１６６
３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化288】

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３−［（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び４−フルオロベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＦＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６１．１、実測値４６０．９。

【0520】

実施例Ｉ−１６７
３−［（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化289】

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３−［（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び４−（ジメチルアミノ）ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７Ｎ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８６．２、実測値４８６．２。

【0521】

実施例Ｉ−１６８
３−［（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化290】

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３−［（４−ジメチルアミノ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−７−メトキシ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び４−クロロ−ベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７７．１、実測値４７７．１。

【0522】

実施例Ｉ−１６９
７−フルオロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化291】

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５０mLの丸底フラスコ中で、メチル ３−（アミノメチル）−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラートメチルエステル塩酸塩（中間体Ｌ）（５０mg、０．１５３mmol）、６−モルホリノニコチン酸（６３．８mg、０．３０６mmol）、ブロモトリピロリジン−１−イルホスホニウム（１４８mg、０．４６０mmol）及びトリエチルアミン（６２．０mg、０．６１３mmol）を、ＤＭＦ（４mL）と合わせて、白色の懸濁液を室温で得た。反応混合物を１時間撹拌した。粗生成物を、分取逆相クロマトグラフィーにより精製して、７−フルオロ−３−｛［（６−モルホリン−４−イル−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（６mg、７．６％）。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２５ＦＮ_４Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１７．２、実測値５１７．２。

【0523】

実施例Ｉ−１７０
３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化292】

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３−｛［（６−クロロ−ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−７−フルオロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｋ及び６−クロロニコチン酸から出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１７ＣｌＦＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６６．１、実測値４６６．１。

【0524】

実施例Ｉ−１７１
７−クロロ−３−［（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン

【化293】

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２５mLの丸底フラスコ中で、６，７−ジメトキシキナゾリン−４−アミン（６９．３mg、０．３３８mmol）を、ＤＭＦ（２．０mL）と合わせて、無色の溶液を得た。水素化ナトリウム（油中６０％懸濁液）（２３．０mg、０．５７５mmol）を、３回に分けて加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、反応混合物は黄色の溶液であった。次に、粗３−ブロモメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンのＤＭＦ溶液を、シリンジを介して滴下した。反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。この後、ＴＬＣは非常に混乱していたが、ＬＣ／ＭＳは所望の生成物（約４４％）の強力なピークを示した。反応混合物を室温に冷まし、次に水と酢酸エチルに分配した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、次に濃縮して褐色の油状物を得た。この粗生成物を塩化メチレンに溶解し、次にこの溶液をシリカゲルで濃縮した。シリカゲルに担持された粗生成物を、８０ｇのSiliCycleカラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（２．５％メタノール−塩化メチレン〜６％メタノール−塩化メチレンの勾配）により、７−クロロ−３−［（６，７−ジメトキシ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンを得た。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_２１ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７２．９、実測値４７３．０。

【0525】

実施例Ｉ−１７２
７−クロロ−３−［（７−フルオロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン

【化294】

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７−クロロ−３−［（７−フルオロ−キナゾリン−４−イルアミノ）−メチル］−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オンを、中間体Ｍ及び７−フルオロ−キナゾリン−４−アミンを用いて出発し、実施例１２−１について上述した手順に従って調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１６ＣｌＦＮ_４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３０．９、実測値４３１．３。

【0526】

実施例Ｉ−１７３
７−クロロ−１−フェニル−３−［（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン

【化295】

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ＮＭＰ（５００μL）中の３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３０mg、０．１０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．９mg、５５．２μL、０．３１６mmol）の撹拌した溶液に、４，６−ジクロロピリミジン（１５．７mg、０．１０５mmol）を加えた。混合物を密閉したマイクロ波管中で１２０℃に温めた。１．５時間後、ピペリジン（３５．９mg、４１．７μL、０．４２１mmol）を加え、そして加熱を１２０℃で９時間続けた。反応混合物を室温に冷ました。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、７−クロロ−１−フェニル−３−［（６−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン（２５mg、５３％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４６、実測値４４６。

【0527】

実施例Ｉ−１７４
７−クロロ−１−フェニル−３−［（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン トリフルオロアセタート塩

【化296】

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７−クロロ−１−フェニル−３−［（２−ピペリジン−１−イル−ピリミジン−４−イルアミノ）−メチル］−１Ｈ−キノリン−４−オン トリフルオロアセタート塩を、中間体Ｄ、２，４−ジクロロピリミジン、及びピペリジンを用いて出発し、実施例１２−４の上述の手順に従って調製した。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 11.81 (br. s., 1 H) 9.09 (t, J=5.50 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=8.30 Hz, 1 H) 8.16 (s, 1 H) 7.52 - 7.79 (m, 4 H) 7.46 (dd, J=8.86, 2.01 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=1.81 Hz, 1 H) 6.12 (d, J=7.25 Hz, 1 H) 4.42 (d, J=5.44 Hz, 2 H) 1.28 - 1.66 (m, 5 H)。

【0528】

実施例Ｉ−１７５
３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル）−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン

【化297】

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ＮＭＰ（０．５mL）中の３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（４０mg、０．１４０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．０mg、１００μL、０．５６７mmol）及び２−クロロベンゾチアゾール（３１mg、０．１８１mmol）の混合物を、密閉管中で１１５℃で加熱した。２時間後、ＬＣＭＳは、所望の生成物が一部残留している出発物質及び僅少な不純物とともに存在していることを示した。加熱を一晩続けた。午前中に、さらに２−クロロベンゾチアゾール（１２mg、０．０７０mmol）を加えた。加熱をさらに２４時間続けた。反応混合物を窒素流下で濃縮し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。所望の生成物 ３−（ベンゾチアゾール−２−イルアミノメチル）−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（１３mg、２２％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１６ＣｌＮ_３ＯＳ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４１８．１、実測値４１８。

【0529】

実施例Ｉ−１７６
３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン

【化298】

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ＮＭＰ（５００μL）中の３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（４０mg、０．１４０mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．０mg、１００μL、０．５７０mmol）及び２−クロロベンゾイミダゾール（２９mg、０．１８６mmol）の混合物を、密閉管中で１１５℃で一晩加熱した。この後、非常に少量の生成物がＬＣ／ＭＳを介して観察された。さらなる２−クロロベンゾイミダゾール（３０mg、０．１９６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７４．０mg、１００μL、０．５７０mmol）及びＮＭＰ（０．２mL）を加え、反応混合物を小さなマイクロ波管に移した。混合物を、マイクロ波照射を介して１８０℃で２時間加熱した。反応混合物を窒素流下で濃縮し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物 ３−［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルアミノ）−メチル］−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン（４mg、６．８％）を、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１７ＣｌＮ_４Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４０１．１、実測値４０１。

【0530】

実施例Ｉ−１７７
［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン−シアンアミド

【化299】

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ＮＭＰ（０．５mL）中の３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（３０mg、０．１０５mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４０．９mg、５５．２μL、０．３１６mmol）の撹拌した溶液に、ジフェニル−シアノカルボンイミダート（２５．１mg、０．１０５mmol）を加えた。１時間後、モルホリン（１１．９mg、１２．０μL、０．１３７mmol）を加え、混合物を密閉したマイクロ波管中で１２０℃に温めた。１時間後、ＬＣＭＳは生成物への変換の完了を示した。混合物を室温に冷まし、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製した。生成物 ［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３イルメチル）−アミノ］−モルホリン−４−イル−メチレン−シアン−アミド（２５mg、５６％）を、白色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 8.07 (s, 1 H) 7.61 - 7.76 (m, 3 H) 7.57 - 7.62 (m, 2 H) 7.48 - 7.53 (m, 1 H) 7.46 (dd, J=8.8, 1.9 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 4.36 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.51 - 3.62 (m, 4 H) 3.35 - 3.46 (m, 4 H)。

【0531】

実施例Ｉ−１７８
［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ−メチレン−シアンアミド

【化300】

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［（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミノ］−フェニルアミノ−メチレン−シアンアミドを、中間体Ｄ及びアニリンを使用し、実施例１３−１の上述の手順に従って調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４２８．１、実測値４２８。

【0532】

実施例Ｉ−１７９
（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステル

【化301】

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１０mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン中間体Ｄ（０．０５ｇ、０．１７６mmol）、フェニルクロロホルマート（２７．５mg、０．１７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．１mg、９２．０μL、０．５２７mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−カルバミン酸フェニルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＮ_５Ｏ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４０５．１、実測値４０４．９。

【0533】

実施例Ｉ−１８０
４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化302】

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２５mLの丸底フラスコ中で、４−ニトロフェニル（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチルカルバマート（中間体Ｍ）（０．０５ｇ、０．１１１mmol）、１−フェニルピペラジン（１８．０mg、０．１１１mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．１mg、５８．２μl、３３３μmol）を、塩化メチレン（５mL）と合わせた。反応混合物を室温で撹拌した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、４−フェニル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを得た。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２６ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７３．２、実測値４７３．０。

【0534】

実施例Ｉ−１８１〜Ｉ−１９１
以下の実施例Ｉ−１８１〜Ｉ−１９１を、中間体Ｍ及び適切なアミンを用いて出発し、実施例Ｉ−１８０と類似の方法で調製した。

【0535】

実施例Ｉ−１８１
｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル

【化303】

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｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、中間体Ｍ及びｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２５．２、実測値５２５．１。

【0536】

実施例Ｉ−１８２
｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル

【化304】

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｛４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、中間体Ｍ及びtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_３４ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５２５．２、実測値５２５．１。

【0537】

実施例Ｉ−１８３
３−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

【化305】

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３−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、中間体Ｍ及び３−アミノ−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４９７．２、実測値４９７．２。

【0538】

実施例Ｉ−１８４
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−シクロペンチル−ウレア

【化306】

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７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−シクロペンチル−ウレアを、中間体Ｍ及びシクロペンチルアミンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９６．１、実測値３９６．０。

【0539】

実施例Ｉ−１８５
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【化307】

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４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｍ及びcis−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６８．２、実測値４６８．０。

【0540】

実施例Ｉ−１８６
ピロリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化308】

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ピロリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−アミドを、中間体Ｍ及びピロリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３８２．１、実測値３８１．９。

【0541】

実施例Ｉ−１８７
４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化309】

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４−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｍ及び４−メチル−ピペラジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２４ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４１１．２、実測値４１１．０。

【0542】

実施例Ｉ−１８８
ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−アミド

【化310】

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ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｍ及びピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２２Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９６．１、実測値３９５．９。

【0543】

実施例Ｉ−１８９
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル

【化311】

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４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−シクロヘキサン−カルボン酸メチルエステルを、中間体Ｍ及びtrans−４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸メチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６８．２、実測値４６８．１。

【0544】

実施例Ｉ−１９０
４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化312】

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４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを、中間体Ｍ及び４−フェニル−ピペリジンから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２７ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７２．２、実測値４７２．２。

【0545】

実施例Ｉ−１９１
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ウレア

【化313】

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１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ウレアを、中間体Ｍ及びtrans−４−アミノアダマンタン−１−オールから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２９ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７８．２、実測値４７８．０。

【0546】

実施例Ｉ−１９２
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル

【化314】

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４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−boc−アミノピペリジン及び中間体Ｍから出発し、中間体の部で上述のように調製した。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_３２ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１１．２、実測値５１１．１。

【0547】

実施例Ｉ−１９３
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステル

【化315】

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２０mLの丸底フラスコ中で、１−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（中間体Ｎ）（０．１００ｇ、０．２４３mmol）、フェニルクロロホルマート（３８．１mg、３０．６μL、０．２４３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５７mg、２１３μL、１．２２mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ml）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸フェニルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３１．２、実測値５３１．０。

【0548】

実施例Ｉ−１９４〜Ｉ−１９８
以下の実施例Ｉ−１９４〜Ｉ−１９８を、中間体Ｎ及び適切なクロロホルマート、酸塩化物又はスルホニルクロリドを用いて出発し、実施例Ｉ−１９３と類似の方法で調製した。

【0549】

実施例Ｉ−１９４
１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレア

【化316】

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１−（１−ベンゾイル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレアを、中間体Ｎ及びベンゾイルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５１５．２、実測値５１５．２。

【0550】

実施例Ｉ−１９５
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル

【化317】

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４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを、中間体Ｎ及びクロロギ酸ベンジルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_３０Ｈ_３０ＣｌＮ_４Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５４５．２、実測値５４５．０。

【0551】

実施例Ｉ−１９６
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（１−フェニルスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレア

【化318】

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１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（１−フェニルスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレアを、中間体Ｎ及びベンゼンスルホニルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２８Ｈ_２８ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５５１．１、実測値５５１．１。

【0552】

実施例Ｉ−１９７
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレア

【化319】

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１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−ウレアを、中間体Ｎ及びメタンスルホニルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２６ＣｌＮ_４Ｏ_４Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８９．１、実測値４８９．１。

【0553】

実施例Ｉ−１９８
１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレア

【化320】

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１−（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレアを、中間体Ｎ及びアセチルクロリドから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２６ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５３．２、実測値４５３．１。

【0554】

実施例Ｉ−１９９
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−［１−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレア

【化321】

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工程１：
２５０mLの丸底フラスコ中で、１−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）−３−（ピペリジン−４−イル）ウレア（中間体Ｎ）（２．０ｇ、４．９mmol）、４−ニトロフェニルクロロホルマート（９８１mg、４．８７mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５２ｇ、３．４mL、１９．５mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ml）と合わせた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、次に粗生成物、４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−ピペリジン−１−カルボン酸 ４−ニトロフェニルエステルを、さらに精製することなく次の反応に使用した。

【0555】

工程２：
２０mLの丸底フラスコ中で、４−ニトロフェニル ４−（３−（（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−３−イル）メチル）ウレイド）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．１７４mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１２mg、１５２μL、０．８６８mmol）及び４−（メチルスルホニル）−ピペリジン（２８．３mg、０．１７４mmol）を、ＤＭＦ（５mL）と合わせた。反応混合物を週末にかけて１００℃で撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣにより精製し、生成物 １−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−［１−（４−メタンスルホニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−ウレアを得た。ＭＳ Ｃ_２９Ｈ_３５ＣｌＮ_５Ｏ_５Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値６００．２、実測値６００．０。

【0556】

実施例Ｉ−２００
モルホリン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミド

【化322】

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１０mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（０．０５ｇ、０．１７６mmol）、モルホリン−４−カルボニルクロリド（２６．３mg、０．１７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．１mg、９２．０μL、０．５２７mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、所望の生成物 モルホリン−４−カルボン酸（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−アミドを得た。ＭＳ Ｃ_２１Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値３９８．１、実測値３９８．０。

【0557】

実施例Ｉ−２０１
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−フェニル−ウレア

【化323】

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１０mLの丸底フラスコ中で、３−（アミノメチル）−７−クロロ−１−フェニルキノリン−４（１Ｈ）−オン（中間体Ｄ）（０．０５ｇ、０．１７６mmol）、イソシアン酸フェニル（２０．９mg、１９．２μL、０．１７６mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６８．１mg、９２．０μL、０．５２７mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３mL）と合わせた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−フェニル−ウレアを得た。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１９ＣｌＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４０４．１、実測値４０３．９。

【0558】

実施例Ｉ−２０２〜Ｉ−２０６
以下の実施例Ｉ−２０２〜Ｉ−２０６を、中間体Ｄ及び適切なイソシアナートを用いて出発し、実施例Ｉ−２０１と類似の方法で調製した。

【0559】

実施例Ｉ−２０２
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレア

【化324】

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１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−ウレアを、中間体Ｄ及び４−（ジメチルアミノ）−フェニルイソシアナートから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２４ＣｌＮ_４Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４４７．２、実測値４４７．２。

【0560】

実施例Ｉ−２０３
１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレア

【化325】

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１−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−ウレアを、中間体Ｄ及び４−（メトキシ）−フェニルイソシアナートから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４３４．１、実測値４３４．０。

【0561】

実施例Ｉ−２０４
１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレア

【化326】

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１−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレアを、中間体Ｄ及び４−クロロ−３−フルオロ−フェニルイソシアナートから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_１７Ｃｌ_２ＦＮ_３Ｏ_２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５６．１、実測値４５５．９。

【0562】

実施例Ｉ−２０５
１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレア

【化327】

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１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イル−メチル）−ウレアを、中間体Ｄ及び４−トリフルオロメトキシ−フェニルイソシアナートから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２４Ｈ_１８ＣｌＦ_３Ｎ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４８８．１、実測値４８８．０。

【0563】

実施例Ｉ−２０６
４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステル

【化328】

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４−［３−（７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−イルメチル）−ウレイド］−安息香酸メチルエステルを、中間体Ｄ及び４−イソシアナト−安息香酸メチルエステルから出発して調製した。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２１ＣｌＮ_３Ｏ_４［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６２．１、実測値４６２．０。

【0564】

実施例Ｉ−２０７
７−クロロ−３−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化329】

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１０mLの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１２３mmol）を、塩化メチレン（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。この溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン及び１−アミノイソキノリンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ ２５mLに注ぎ、酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ（１×１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０mL）及びＨ_２Ｏ（１×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中の５％〜４０％酢酸エチル）により精製し、７−クロロ−３−（イソキノリン−１−イルアミノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（４mg、７％）。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２０ＣｌＮ_３Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７０．１、実測値４７０．９。

【0565】

実施例Ｉ−２０８
７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化330】

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１０mLの丸底フラスコ中で、メチル ３−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラート（５０mg、０．１２３mmol）を、ジクロロメタン（５mL）と合わせて、無色の溶液を得た。キナゾリン−４−イルアミン（１７．８mg、０．１２３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１９．１mg、０．１４８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、この後、出発物質の存在だけを示した。水素化ナトリウム（６０％懸濁液）（９．８mg、０．２６４mmol）及びＴＨＦ ２mLを加えた。反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ ２５mLに注ぎ、酢酸エチル（１×２５mL）で抽出した。有機層を１Ｍ ＨＣｌ（１×１０mL）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×１０mL）及びＨ_２Ｏ（１×１０mL）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、４ｇ、ヘキサン中の３０％〜１００％酢酸エチル）により精製して、７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−３−（キナゾリン−４−イルアミノメチル）−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２６Ｈ_１９ＣｌＮ_４Ｏ_３［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４７１．１、実測値４７１．１。

【0566】

実施例Ｉ−２０９
７−クロロ−３−｛［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化331】

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５０mLのフラスコ中で、３−アミノメチル−７−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−キノリン−４−オン塩酸塩（中間体Ｉ）（５０mg、０．１３２mmol）及びモルホリン−４−カルボニルクロリド（２１．７mg、０．１４５mmol）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（５mL）と合わせ、０℃で１０分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを０℃で１時間かけて加えた。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、生成物 ７−クロロ−３−｛［（モルホリン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２３Ｈ_２３ＣｌＮ_３Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４５６．１、実測値４５５．９。

【0567】

実施例Ｉ−２１０
７−クロロ−４−オキソ−３−（フェノキシカルボニルアミノ−メチル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化332】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０mL）中の３−アミノメチル−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（中間体Ｉ）（０．０５０ｇ、０．１３０mmol）、フェニルクロロホルマート（０．０２０mL、０．５９mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０mL、０．５７４mmol）の混合物を、室温で撹拌し、次に濃縮乾固した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、７−クロロ−４−オキソ−３−（フェノキシカルボニルアミノ−メチル）−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。ＭＳ Ｃ_２５Ｈ_２０ＣｌＮ_２Ｏ_５［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値４６３．１、実測値４６２．９。

【0568】

実施例Ｉ−２１１
７−クロロ−３−｛［（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル

【化333】

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ＮＭＰ中のＮ−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２５．２mg、０．１１８mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（６０％懸濁液）（３．５４mg、０．１４８mmol）を加えた。５分後、メチル ３−（ブロモメチル）−７−クロロ−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロキノリン−２−カルボキシラート（４０mg、０．０９８mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。次に、混合物を水でクエンチし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化した。次に、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして真空下で濃縮した。分取逆相ＨＰＬＣにより、７−クロロ−３−｛［（４−メタンスルホニル−ベンゾイル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−オキソ−１−フェニル−１，４−ジヒドロ−キノリン−２−カルボン酸メチルエステル（１１mg、２０％）をオフホワイトの泡状物として得た。ＭＳ Ｃ_２７Ｈ_２３ＣｌＮ_２Ｏ_６Ｓ［（Ｍ＋Ｈ）^＋］の計算値５３９、実測値５３９。

【0569】

生物学的実施例
In vitroＪＮＫ１アッセイ
ＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎタンパク質（アミノ酸残基１〜７９）のリン酸化は、ＪＮＫ１活性として測定した。キナーゼ反応は、２μM ＡＴＰの存在下、０．２nMの活性ＪＮＫ１キナーゼ及び２６．７nMのＧＳＴ−ｃ−Ｊｕｎを含有した。反応バッファーは、５０mM ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、１０mM ＭｇＣｌ_２、１mM ＤＴＴ、０．１mM Ｎａ_３ＶＯ_４及び０．２mg／mL ＢＳＡを含有した。室温で３０分間インキュベートした後、８mM ＥＤＴＡ及びポリクローナル抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ抗体（Cell Signaling #9261L）を含有するバッファーを加えて反応を停止し、続いて、室温で３０分間さらにインキュベートした。次に、２nM ユーロピウム標識ヤギ抗ウサギ抗体及び２０nMのアロフィコシアニン標識抗ＧＳＴ抗体（Columbia Biosciences #D3-1310）を含有する検出試薬混合物を加えた。時間分解−蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）シグナルを１時間後にEnVisionリーダー（Perkin Elmer）で測定した。化合物の効力を１０段階希釈濃度で評価した。各濃度での阻害率を決定して、各化合物のＩＣ_５０値を生成した。

【0570】

【表6】

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【0571】

ＪＮＫ阻害剤の細胞ベースアッセイ
細胞ベースアッセイは、細胞内ＥＬＩＳＡ法を用いることによって、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）による刺激に応答して、ＨＫ−２細胞（ヒト近位尿細管細胞）でホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎが産生されることを妨害する化合物の能力を決定した。簡潔に述べると、ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎを定量するために、細胞（９６ウェルフォーマット）を固定及び透過処理し、次に、ホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープの存在に特異的なウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ一次抗体、そして、結合の比色定量のための西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）に連結したロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体で順次インキュベートした。一次抗体の非特異的結合を決定するために、ブランクウェルとして、マウス抗ホスホ（Ｓｅｒ６３）−ｃ−ｊｕｎブロッキング抗体とプレインキュベートした。これは、一次抗体のホスホ−Ｓｅｒ６３エピトープへの特異的結合を妨害するが、ロバ抗ウサギＩｇＧ二次抗体により認識されない。従って、残留シグナルが非特異的結合のみを表し、これを１００％阻害の値として使用した（ブランク値）。ブランクウェルには、ＴＮＦα刺激も化合物も与えなかった。追加のコントロールウェルにはＴＮＦα刺激を与えたが、化合物は与えなかった。この場合に得られたシグナルを０％阻害の値とした（コントロール値）。

【0572】

ＨＫ−２細胞（ＡＴＣＣ, Manassas, VA）のストック培養物を、５μg/L上皮成長因子及び５mg/Lウシ下垂体抽出物（両方とも培地と共に供給される）を含有し、１０％（v/v）ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；Invitrogen, Grand Island, NY）及び１％（v/v）抗生物質−抗真菌剤（ＡＢＡＭ：Sigma, St. Louis, MO）を追加で補填したケラチノサイト−ＳＦＭ培地（ＫＳＦＭ、Invitrogen, Grand Island, NY）中、５％ ＣＯ_２／９５％ Ｏ_２雰囲気下、３７℃で成長させた。アッセイのために、コラーゲンコート９６ウェルポリスチレンプレート（BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ）に、４０，０００細胞／ウェルの密度で細胞を播種して、同じ培地（１００μL／ウェル）中で２４時間培養し、続いて、同様の培地（ＦＣＳなし）１００μL中でさらに１６〜２４時間で培養した。次に、培地を、１００μL／ウェルのアッセイ培地（上記のようなＡＢＡＭ及び０．２％（w/v）低エンドトキシンウシ血清アルブミン（ＢＳＡ、Sigma, St. Louis, MO）のみを補填したＫＳＦＭ）に交換した。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の試験化合物のストック溶液を、全ての場合で最終ＤＭＳＯ濃度が１％（v/v）になるように、アッセイ培地中で希釈して所望の濃度にした。ＥＣ_５０を決定するために、６種類の濃度の化合物を使用した（４倍希釈）。ブランク及びコントロールウェルのアッセイ培地はＤＭＳＯを１％とし、化合物を不含とした。アッセイを開始するために、培地を、化合物を含有するアッセイ培地に交換し、培養を６０分間続けた後、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；Invitrogen, Grand Island, NY）中のＴＮＦα（Sigma, St. Louis, MO）の溶液５μLを加えて、１０ng/mL ＴＮＦαの最終濃度を得た（ブランク及びＰＢＳ単独を与えたＰＢＳコントロールウェルは除く）。細胞をさらに３０分間インキュベートし、次に、培地を吸引して、ウェルをＰＢＳ（１００μL／ウェル）で洗浄し、続いて、ＰＢＳ中の３．７％（v/v）ホルムアルデヒド（Ｆisher Scientific, Fair Lawn, NJ）１００μLを加えた。次に、プレートを室温で２０分間静置した後、ＰＢＳ（２００μL／ウェル）で洗浄した（さらなる工程を直ちに実施するか、又はプレートを４℃で保存し、翌日にアッセイを終了した）。各ウェルに、ＰＢＳ中の１％（v/v）TritonX-100（Sigma, St. Louis, MO）１００μLを加え、続いて、室温で２０分間静置し、ＰＢＳ（２００μL／ウェル）で洗浄して、ＰＢＳ中のクエンチングバッファー（１％（v/v）過酸化水素（Sigma, St. Louis, MO）及び０．１％（w/v）アジ化ナトリウム（Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ））を１００μL／ウェルで加え、室温でさらに２０分間静置した。次に、プレートをＰＢＳ中の０．１％（v/v）Tween-20（Teknova, Hollister, CA）で２００μL／ウェルにて２回洗浄した後、ＰＢＳ中の２％ＢＳＡ／０．１％ Tween-20を２００μL／ウェルで加え、室温でさらに１時間静置した。この時点で、バッファーをブランクウェルから除去し、１％ ＢＳＡ／０．１％Tween-20を含有するＰＢＳ（抗体希釈バッファー）で１：４０００に希釈したマウス抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３（BD Bioscience, 558036）（９０μL／ウェル）に交換した。その他のウェルは全て、抗体希釈バッファーで１：２５０に希釈したウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３（Cell Signaling, 9261）（９０μL／ウェル）に交換した。さらに１時間後、ウサギ抗ホスホ−ｃ−ｊｕｎ−Ｓｅｒ６３をブランクウェル中の溶液に直接加え、この抗体を１：２５０に希釈した。次に、プレートを低速の回転台に４℃で一晩置いた。次に、ウェルをＰＢＳ／０．１％ Tween-20（２００μL／ウェル）で３回洗浄した。３回目の洗浄液を加えた後、プレートを低速の回転台に室温で１５分間置いた。次に、最後のＰＢＳ／Tween-20洗浄液を抗体希釈バッファーで１：１０，０００に希釈したロバ抗ウサギＨＲＰ標識二次抗体（Jackson ImmunoResearch Laboratory, West Grove, PA）（１００μL／ウェル）に交換し、プレートを低速の回転台に室温で１時間置いた。次に、ウェルをＰＢＳ／０．１％ Tween-20（２００μL／ウェル）で４回洗浄した（３回目の洗浄は３０分間の、そして、最後の洗浄は１０分間の低速回転を含む）。次に、ウェルをTween-20不含のＰＢＳ ２００μLで１回洗浄した。次に、各ウェルに、ＴＭＢ溶液（Sigma, St. Louis, MO）１００μLを加え、続いて、室温で８分間インキュベートし、次に、３％（v/v）リン酸（Sigma, St. Louis, MO）を１００μL／ウェルで加えた。分光光度計（molecular Devices SpectraMax 250）を使用して、４５０nmの波長における吸光度を決定した。

【0573】

本発明を特定の実施態様を参照して記載してきたが、種々の変更を行ってよく、本発明の真髄及び範囲から逸脱しない限り同等物を置換してよいことが、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの修飾を、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、プロセス工程又は工程が本発明の客観的精神及び範囲に適合するように行ってよい。そのような修飾の全ては、本明細書に添付された特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。