特許 6021918 ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸の汎用的な立体特異的合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6021918

(24)【登録日】2016年10月14日

(45)【発行日】2016年11月9日

(54)【発明の名称】ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸の汎用的な立体特異的合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 269/06 20060101AFI20161027BHJP

   C07C 271/22 20060101ALI20161027BHJP

   C07F 5/02 20060101ALI20161027BHJP

   C07F 17/00 20060101ALI20161027BHJP

   C07F 9/54 20060101ALI20161027BHJP

   C07D 307/54 20060101ALI20161027BHJP

   C07D 333/24 20060101ALI20161027BHJP

   C07C 1/34 20060101ALN20161027BHJP

【ＦＩ】

   C07C269/06

   C07C271/22CSP

   C07F5/02 C

   C07F17/00

   C07F9/54

   C07D307/54

   C07D333/24

   !C07C1/34

【請求項の数】15

【全頁数】65

(21)【出願番号】特願2014-527630(P2014-527630)

(86)(22)【出願日】2012年8月28日

(65)【公表番号】特表2014-527539(P2014-527539A)

(43)【公表日】2014年10月16日

(86)【国際出願番号】EP2012066686

(87)【国際公開番号】WO2013030193

(87)【国際公開日】20130307

【審査請求日】2015年6月3日

(31)【優先権主張番号】61/528,376

(32)【優先日】2011年8月29日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】1159112

(32)【優先日】2011年10月10日

(33)【優先権主張国】FR

(73)【特許権者】

【識別番号】513297324

【氏名又は名称】センター ナショナル デ ラ リシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス）

(73)【特許権者】

【識別番号】514039060

【氏名又は名称】ユニバーシティ デ ブルゴーニュ

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ジュジュ，シルヴァン

(72)【発明者】

【氏名】バヤードン，ジェロウム

(72)【発明者】

【氏名】レーモンド，エマニュエル

(72)【発明者】

【氏名】オンデル−アイミン，マリエ−ジョエル

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 特開昭６１−０３３１４８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１９４５３５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−１２０７４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００３−５２８０９８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平１１−３４９５９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−０４４５９５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０６−２０６８５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 FRANCESCA CLERICI，TETRAHEDRON，１９９５年 １月 １日，V51 N36，P9985-9994

【文献】 ITAYA TAISUKE，TETRAHEDRON LETTERS，NL，ELSEVIER，１９８５年 １月 １日，V26 N3，P347-350

【文献】 Coulombel, Lydie et al.，Aluminium Triflate Catalysed Cyclisation of Unsaturated Alcohols: Novel Synthesis of Rose Oxide and Analogues，European Journal of Organic Chemistry，２００９年，(33)，5788-5795

【文献】 Elaridi, Jomana et al.，Controlled Synthesis of (S,S)-2,7-Diaminosuberic Acid: A Method for Regioselective Construction of Dicarba Analogues ofMulticystine-Containing Peptides，Journal of Organic Chemistry，２００６年，71(20)，7538-7545

【文献】 Otani, Theodore T.; Briley, Mary R.，Effect of acylated amino acids and acylated amino acid analogs onmicrobial antitumor screen，Journal of Pharmaceutical Sciences，１９７８年，67(4)，520-6

【文献】 Hernandez, J. Nicolas et al.，A practical method for selective cleavage of a tert-butoxycarbamoyl N-protective group from N,N-diprotected α-amino acid derivatives using montmorillonite K-10，European Journal of Organic Chemistry，２００７年，(30)，5050-5058

【文献】 Cluzeau, Jerome; Lubell, William D.，Remarkable asymmetric induction from remote stereocenters in conjugate addition chemistry for the synthesis of alkyl-branchedα,ω-diaminoazelates，Israel Journal of Chemistry，２００２年，Volume Date 2001, 41(4)，271-281

【文献】 Benohoud, Meryem et al.，Total synthesis and absolute configuration of the natural amino acid tetrahydrolathyrine，Journal of Organic Chemistry，２００９年，74(15)，5331-5336

【文献】 Gu, Wenxin; Silverman, Richard B.，Synthesis of (S)-2-Boc-amino-8-(R)-(tertbutyldimethylsilanyloxy)decanoic acid, a precursor to the unusual amino acid residue of the anticanceragent microsporin B，Tetrahedron Letters，２０１１年，52(42)，5438-5440

【文献】 Siebum, Arjan H. G. et al.，Access to any site-directed isotopomer of methionine, selenomethionine, cysteine, and selenocysteine - use of simple, efficient modular synthetic reaction schemes for isotope incorporation，European Journal of Organic Chemistry，２００４年，(13)，2905-2913

【文献】 Collier, Philip N.; Patel, Ian; Taylor, Richard J. K.，Heck reactions of amino acid building blocks: application to the synthesis of pyrrololine analogs，Tetrahedron Letters，２００２年，43(18)，3401-3405

【文献】 Collet, Sylvain et al.，Suzuki cross-coupling reactions of nonracemic vinylborono-α-amino acids，Synthetic Communications，２００１年，31(2)，249-255

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ｃ０７Ｆ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化1】

の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物：

【化2】

（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基を表す）と、
式（ＩＶ）の化合物（ここでは、式（ＩＶ）の化合物は、式ＲａＣＯＲｂのケトンもしくはアルデヒド、式ＲａＲｂＣ＝ＮＲｃのイミン、［Ｒａ，Ｒｂ］−三置換トリオキサンおよびＲａＲｂＣ（ＯＨ）（ＳＯ_３Ｎａ）からなる群から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、Ｒｃは、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、エステル基、トシル基、ホスホニル基から選択される置換または非置換の基を表す）とを、
Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_３ＰＯ_４、ＮａＨ、Ｋ_３ＰＯ_４およびＫ_２ＣＯ_３を含む群から選択される弱塩基および相転移条件に適した溶媒の存在下で反応させることによりウィッティヒ反応を行い、それによって式（Ｉ）の化合物を得ることを含み、前記相転移条件に適した溶媒は、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロベンゼン、ジクロロエタン、ジオキサンを含む群から選択される、方法。

【請求項2】

式（ＩＩ’）の化合物を反応させて式（Ｉ’）の化合物を得ることを含み：

【化3】

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義したとおりである）、
ホスフィンＰ（Ｒ４）_３（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）を、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化4】

（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に定義したとおりである）により四級化し、それによって式（ＩＩ’）の化合物を得ることを含む予備工程をさらに含む、
請求項１に記載の方法。

【請求項3】

式（ＩＩ”）の化合物を反応させて式（Ｉ”）の化合物を得ることを含み、

【化5】

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、請求項１に定義したとおりである）、
２つの予備工程：
ａ）ホスフィンＰ（Ｒ４）_３（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）を、式（ＩＩＩ）の化合物：

【化6】

（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、請求項１に定義したとおりである）で四級化して、式（ＩＩ’）の化合物：

【化7】

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１に定義したとおりである）を得る工程と、
ｂ）式（ＩＩ’）の化合物のカルボン酸官能基を脱保護し、それによって対応する式（ＩＩ”）の化合物を得る工程と、
をさらに含む、
請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＢｏｃ基であり、Ｒ４はフェニルであり、Ｒ５はアリルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項5】

前記弱塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

相転移条件に適した前記溶媒は、クロロベンゼンまたはジオキサンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

Ｒ１は、水素原子、アリル基およびベンジル基からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

Ｒ２は水素原子またはＢｏｃであり、Ｒ３はＢｏｃである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

前記ホスフィンＰ（Ｒ４）_３は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（４−フルオロフェニルホスフィン）およびトリ（４−クロロフェニル）ホスフィンを含む群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

ＲａＣＯＲｂは、ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２−フルアルデヒド、３−フェニルプロパナール、パラホルムアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド、カリックス−［４］−アレーンから誘導されたアルデヒド、フェロセンカルボキシアルデヒド、ｍ−フタルジアルデヒド、トランス−シンナムアルデヒド、（Ｅ）−４−アジドフェニルプロパ−２−エナール、４−オキソ−２−ブテノアート、３−メチルブテナール、４−ニトロ−トランス−シンナムアルデヒド、チオフェンプロペナール、フリルプロペナール、トリフルオロメチルアセトフェノンを含む群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ５はアリル基であり、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンおよびＨＮＥｔ_２の存在下で式（ＩＩ’）の化合物のカルボン酸官能基の前記脱保護を行う、請求項３に記載の方法。

【請求項12】

式（ＩＩＩ）の化合物が式（ＩＩＩ’）：

【化8】

の化合物であり、式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はＢｏｃ基であり、Ｒ５は請求項１に定義したとおりであり、
式（ＩＩＩ’）の化合物が、
メタノールによるエステル化によってモノエステルに変換することにより、Ｌ−アスパラギン酸の側鎖の酸官能基を保護する工程と、
アミノ官能基をＢｏｃ基で保護する工程と、
臭化物誘導体Ｒ５−Ｂｒの存在下でのエステル化により、残っているカルボン酸官能基を保護して、対応するジエステルを生成する工程と、
前記アミノ官能基を第２のＢｏｃ基でさらに保護する工程と、
水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてＬ−アスパラギン酸の側鎖に由来する末端エステルをアルデヒドに還元する工程と、
前記アルデヒド基をＮａＢＨ_４でさらに還元して、Ｎ，Ｏ保護ホモセリン誘導体を生成する工程と、
トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下でヨウ素と反応させて、Ｎ−二保護アミノエステルを生成する工程と、
ＣｅＣｌ_３の存在下でＮａＩと反応させ、さらに加水分解して、式（ＩＩＩ’）の化合物を得る工程と、
を含む方法によって製造される、
請求項２または３に記載の方法。

【請求項13】

式（Ｉ）の化合物：

【化9】

であって、式中、
ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ１は、水素原子を表し、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、Ｂｏｃ基を表すが、
ただし、Ｒａがアリール基、またはアリール置換基を含む基である場合、Ｒｂは、アリール基、またはアリール置換基を含む基ではなく、
Ｒａが、ホスフィノ、ホスホニルまたはホスホノ基で置換された１〜３個の炭素原子を有する非置換もしくはアルキル置換のα，ω−アルキレンである場合、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アルケニルまたはアリールからなる群から選択されない、
化合物。

【請求項14】

式（ＩＩ）の化合物：

【化10】

であって、式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される．置換または非置換の基を表す、
化合物。

【請求項15】

２種以上の請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物からなるライブラリー。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般式（Ｉ）のγ，δ−不飽和α−アミノ酸に関する。本発明は、ウィッティヒ反応を必要とする式（Ｉ）の前記化合物の立体特異的合成のための汎用的な方法も提供する。また、本発明は、化合物（Ｉ）の合成に関わる以下に示す一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間生成物にも関する。

【化1】

（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアルケニルから選択される置換または非置換の基を表し、
ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表す）。

【0002】

一般式（Ｉ）の化合物は、治療剤として、あるいはファインケミストリーのための試薬または中間体として有用であり得る。

【背景技術】

【0003】

α−アミノ酸は、ペプチドおよびタンパク質を構成するものであるため、重要な生物学的関心を与える。それらは生物において重要な役割を担っているため、化学者は、新しい生物学的特性または修飾されたペプチドを得るために、構造類似体を合成しようと努力している。非天然アミノ酸の使用により、例えば、代謝および酵素サイクルの研究を行うことができる。非天然アミノ酸は、新薬の開発にも必要とされる。

【0004】

天然アミノ酸の類似体を開発するための様々な戦略の中には、側鎖に不飽和を導入できるものがある。不飽和は、α炭素から多少離れていてもよい。本発明では、本出願人は、γ，δ−不飽和α−アミノ酸に関心の焦点を当てている。

【0005】

アミノ酸に不飽和を導入するとは、新しい生物学的特性を誘発することができる構造的変更を意味する。特に、不飽和アミノ酸を含むペプチド鎖は、βターン構成を有する強固な二次構造を示す。そのような構造は、新薬の開発または生物活性分子の固定化の改善にとって興味深い。従って、不飽和アミノ酸は、修飾されたペプチドの合成にとって重要であり、生物学または医薬品化学において有用である。また、不飽和アミノ酸を医用画像または診断において有用な新しいマーカーの開発のために使用してもよい。

【0006】

例えば、トランス−３，４−デヒドロアルギニンまたはリゾビトキシンなどのβ，γ−不飽和α−アミノ酸は、酵素阻害剤であることが分かっている。

【化2】

【0007】

不飽和アミノ酸は、２つの断片によって構成されたヘキサペプチドであるホモプシン（Ａ）などの抗生物質の調製のためにも使用されている。断片Ａは、β，γ−不飽和Ｌ−バリンである非古典的アミノ酸によってのみ構成されたシクロデジヒドロトリペプチドであり、断片Ｂは、環外骨格を有する直鎖状ジデヒドロトリペプチドである。

【化3】

【0008】

また、不飽和アミノ酸は、甘味料として、ポリアミド材料またはナノ材料において、界面活性剤として、あるいは植物衛生製品として有用なペプチド誘導体の調製のための用途も有し得る。

【0009】

側鎖に不飽和を有するアミノ酸は、有機合成、特に、ディールス・アルダー反応、付加環化反応または触媒反応（ヒドロホルミル化、メタセシス、ヘックカップリング、鈴木・宮浦カップリング）にも使用される。特に、不飽和アミノ酸に対するメタセシス反応を使用して、より不飽和度の高い同族体を得てもよい。

【0010】

また、抗ウイルス薬として有用な化合物であるノタポジチンＢの合成の場合または脂肪酸の１種であるα−アミノ−アラキドン酸の合成の場合のように、不飽和アミノ酸を生物学的関心の高い製品の全合成で使用してもよい。

【0011】

さらに、不飽和アミノ酸を遷移金属によって官能化してもよく、得られた錯体を、医用画像のための造影剤として、治療薬として、合成中間体またはキラル触媒として使用してもよい。

【0012】

アミノ酸の側鎖上に二重結合が存在することにより、アリール、アルキル、カリックスアレーニル（ｃａｌｉｘａｒｅｎｙｌ）、アジドまたはボロナト（ｂｏｒｏｎａｔｏ）基などの多種多様な化学基で分子をさらに官能化させることができ、従って、ハイスループット合成で有用な数多くの化合物を得ることができる。

【0013】

文献に記載されている不飽和アミノ酸の合成のうち、パラジウム錯体によって触媒するか相間移動条件下でＣ_α−Ｃ_β炭素結合を形成することによるシッフ塩基のアリル化は、そのような化合物を得るために最も使用される方法のうちの１つである（スキーム１）。この戦略により、スキーム１に描かれているアンモニウム塩などの有機分子触媒の存在下で、アリルグリシン誘導体の高度に立体選択的な合成が可能となる。但し、この方法は、一部のアリル基にのみ適用され、用いられるのは、主にｔ−ブチルエステルを含むシッフ塩基である。従って、この方法は汎用的ではない。さらに、この方法で使用される反応物および触媒は、高価であったり調製が難しいものであったりする。

【化4】

【0014】

ヒドロキシ酸誘導体を用いる光延反応、β脱離反応、セリンの銅亜鉛（ｃｕｐｒｏｚｉｎｃｉｃ）誘導体の使用またはストレッカー反応などの不飽和アミノ酸の合成の他の経路が利用可能である。但し、上記合成は、収率が不確実であり、かつ立体選択性が保証されていない多くの工程を必要とする。特に、これらの方法は、試薬の損失を伴うことが多く、単一の化合物の合成を特に目的としている。従って、これらの方法は、一連の化合物の合成には適していない。セリンの銅亜鉛誘導体の場合、銅亜鉛製品の使用は難しく、基質に依存し、そのような試薬の取り扱いには専門知識が必要である。

【0015】

γ，δ−不飽和アミノ酸の合成は、ウィッティヒ反応によっても想定される。しかし、今まで、アミノ酸部分に関わるウィッティヒ反応の例の記載はほとんどなかった。実際に、反応の塩基性条件は、ラセミ化を引き起こし、保護されていたとしてもアミノ酸の多官能性には適合しない。

【0016】

ウィッティヒ反応による不飽和アミノ酸の合成の一例は、アスパラギン酸またはグルタミン酸から誘導されたアルデヒドを必要とする(Kokotos G., Padron J.M., Martin T., Gibbons W.A. and Martin V.S., J. Org. Chem., 1998, 63, 3741-3744)。

【0017】

スキーム２に示すこの合成では、ホスホニウムイリドとグルタミン酸から誘導されたアルデヒドとのウィッティヒ反応により、酸およびアミン官能基の脱保護後に、鏡像異性的に純粋なα−アミノ−アラキドン酸が８８％の収率で得られる。

【化5】

【0018】

グルタミン酸の代わりにアスパラギン酸で開始すると、この方法により、γ，δ−不飽和アミノ酸を得ることができる。しかし、この戦略は、汎用的でないという不都合を示す。実際に、アミノ酸の側鎖上の二重結合の後ろに異なる部分を導入するには、それぞれ対応するホスホニウム塩の合成が必要となる。従って、この方法は、ハイスループット合成のために多種多様な不飽和アミノ酸を合成するのには適していない。

【0019】

スキーム３に描かれているＩｔａｙａの先駆的な研究では、ウィッティヒ反応を必要とする他の方法が提案された(Itaya T. and Mizutani A., Tetrahedron Lett., 1985, 26(3), 347-350)。この例では、Ｌ−セリンで開始する７つの工程でホスホニウムクロリドを調製した。次いで、立体選択的な方法で、ホスホニウムクロリドをアルデヒドと反応させ、対応するβ，γ−不飽和アミノ酸を５％の収率で得た。

【化6】

【0020】

ワイブチンの合成に必要とされるこの特定の不飽和アミノ酸の合成に対するさらなる研究では、Ｉｔａｙａは、条件の多少の最適化により、ウィッティヒ反応の収率を適度な収率（＜３０％）まで高めた(Itaya T, Mizutani A. and Iida T., Chem. Pharm. Bull., 1991, 39(6), 1407-1414)。

【0021】

従って、Ｉｔａｙａによって開発された方法では、ハイスループット合成において要求される満足な収率を得ることができない。さらに、Ｉｔａｙａによって使用される条件は強烈であり、その反応は、突然変異誘発物質であると疑われている溶媒のＨＭＰＴの存在下で行われる。

【0022】

アミノ酸のホスホニウム塩誘導体で開始する不飽和アミノ酸の合成でウィッティヒ反応を使用するためのＩｔａｙａの方法に代わる方法が、ＳｉｂｉおよびＢａｌｄｗｉｎによって提案された。

【0023】

Ｓｉｂｉによって開発された方法は、ウィッティヒ反応の塩基性条件でのエステルの脱プロトン化を回避するために、アルコール中での還元によりアミノ酸のカルボン酸官能基を保護することにある（スキーム４）(Sibi M.P. and Renhowe P.A., Tetahedron Lett., 1990, 31(51), 7407-7410; Sibi M.P., Rutherford D., Renhowe P.A. and Li B., J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7509-7516)。最初に、Ｌ−セリンをホスゲンによりオキサゾリジノン誘導体の中に保護する。次いで、その中間体を還元した後、ヨード誘導体に変換し、最終的にスキーム４に表すホスホニウム塩にする。ホスホニウム塩の脱プロトン化後に、このイリドをアルデヒドと反応させて不飽和の誘導体を得、次いで、これを加水分解してアミノアルコールにする。最終的に、重クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）による酸化後に、β，γ−不飽和アミノ酸が得られる。

【化7】

【0024】

Ｓｉｂｉによって開発された方法の不都合な点は、ホスゲンおよびクロム酸化剤を使用するということにある。他方で、この反応により、逆の絶対配置Ｄを有する不飽和アミノ酸が生じる。従って、不飽和Ｌ−アミノ酸の合成は、非常に高価なＤ−セリンを用いる必要がある。

【0025】

ウィッティヒ反応によりγ，δ−不飽和アミノ酸を合成するためのＢａｌｄｗｉｎの方法は、Ｌ−セリンから誘導されたアジリジンを、安定化されたイリドおよびアルデヒドと連続的に反応させることにある（スキーム５）(Baldwin J.E., Adlington R.M. and Robinson N.G., JCS Chem. Com., 1987, 153-155; Baldwin J.E., Spivey A.C., Schofield C.J. and Sweeney J.B., Tetrahedron, 1993, 43, 6309-6330)。

【化8】

【0026】

Ｂａｌｄｗｉｎによって開発された合成の不都合な点の１つは、適切に保護されたアジリジンを最初に合成しなければならないということにある。アジリジンは非常に不安定であるため、この予備工程はなおさら容易ではない。さらに、エステル官能基による安定化されたイリドを必要とする反応は、あまり一般的でなく、適度な収率となる。この方法の別の欠点は、全ての生成物のγ位にエステル基が存在することである。

【0027】

分子内ウィッティヒ反応では、オキサゾロン化合物で開始すると置換ピロリン誘導体が生じるとも言われている（スキーム６）(Clerici, F.; Gelmi, M. L.; Pocar, D.; Rondene, R. Tetrahedron 1995, 51, 9985)。この方法では、最初にオキサゾロン誘導体をトリフェニルビニルホスホニウムブロミドと反応させて、マイケル付加により、中間体のホスホニウム官能化オキサゾロン誘導体を得る。その反応物をメタノールおよび触媒としてのｐ−トルエンスルホン酸で失活させると、対応するアシルアミノメチルエステルが得られる。第２の工程では、この後者のホスホニウム塩を分子内ウィッティヒ反応に供して、期待のピロリン誘導体を得る。

【化9】

【0028】

Ｃｌｅｒｉｃｉらによって使用されたホスホニウムブロミドは、α炭素が第４級であるアミノ酸の誘導体であり、これは、ソープ・インゴールド(Thorpe Ingold)効果により環化を促進する。ウィッティヒ反応のために使用される条件は、強塩基および還流条件を使用するため厳しい。これらの条件はラセミ化条件であることが知られており、反応の立体選択性に関する本明細書には存在しない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0029】

上に示すように、不飽和アミノ酸を得るための先行技術で知られている合成は、化合物のライブラリーの合成には適していない。すなわち、それらは、化合物に特異的であるか、複数の工程を必要とするか、立体選択的でないか、あるいは満足な収率が得られず、より一般には汎用性が欠如している。

【0030】

従って、不飽和α−アミノ酸、特にγ，δ−不飽和アミノ酸のライブラリーの新しい合成方法の開発がなお必要とされている。そのような方法は、合成用途ならびにそれらの生物活性について試験することができる非天然アミノ酸の幅広いライブラリーが容易に得られる程十分に汎用的なものでなければならない。

【0031】

本出願人によって開発されたリン化学に続いて、側鎖上に有機リン基または金属リン基を有するアミノ酸の合成に対して集中的な研究が行われた。これらの合成を契機に、本出願人は、ウィッティヒ反応またはウィッティヒ・ホーナー反応によるＣ＝Ｃ二重結合の形成による不飽和アミノ酸の調製にそれらを適用する研究を開始した。

【0032】

その結果、本出願人は、アスパラギン酸から誘導された一般式（ＩＩ）のホスホニウム塩と各種化合物（ＩＶ）（前記化合物（ＩＶ）は、一般式ＲａＣＯＲｂのケトンもしくはアルデヒド、または［Ｒａ，Ｒｂ］−三置換トリオキサンなどのケトン誘導体、一般式ＲａＲｂＣ＝ＮＲｃのイミンあるいは一般式ＲａＲｂＣ（ＯＨ）（ＳＯ_３Ｎａ）の重亜硫酸塩の組み合わせである）とのウィッティヒ反応を必要とする、一般式（Ｉ）のγ，δ−不飽和アミノ酸の最適化された合成方法を見い出した（スキーム７）。

【化10】

【0033】

スキーム８に描かれているように、Ｒ１が水素原子とは異なる場合、化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ’）（式中、Ｒ５は水素原子ではない）に対応し、化合物（ＩＩＩ）から生成された化合物（ＩＩ’）から得られる。Ｒ１が水素原子である場合、化合物（Ｉ）は、一般式（Ｉ”）に対応し、化合物（ＩＩ’）から生成された化合物（ＩＩ”）から得られる。

【化11】

【0034】

化合物（Ｉ’）または（Ｉ”）をそれぞれ（ＩＩ’）および（ＩＩ”）から生成するために本出願人によって開発された方法は、Ｒ１基の性質に応じて特定の予備工程を必要とする。化合物（ＩＩ’）は、ヨード誘導体（ＩＩＩ）によるホスフィンＰ（Ｒ４）_３の四級化により得られる。化合物（ＩＩ”）は、化合物（ＩＩ’）の酸官能基の脱保護により得られる。

【0035】

有機合成における中間体としてのγ，δ−不飽和アミノ酸（Ｉ）の用途を探求した。特に、鈴木・宮浦カップリング、ディールス・アルダー反応、マイケル付加またはクリック化学における反応物として化合物（Ｉ）を使用することができる。化合物（Ｉ）は、医用画像、特にＩＲＭまたはＰＥＴでの造影剤としての用途も有し得、かつ興味深い生理活性も示し得る。

【課題を解決するための手段】

【0036】

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化12】

を製造するための方法であって、一般式（ＩＩ）のホスホニウム塩：

【化13】

（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基を表す）と、
化合物（ＩＶ）（ここでは、化合物（ＩＶ）は、式ＲａＣＯＲｂのケトンもしくはアルデヒド、式ＲａＲｂＣ＝ＮＲｃのイミン、［Ｒａ，Ｒｂ］−三置換トリオキサンおよびＲａＲｂＣ（ＯＨ）（ＳＯ_３Ｎａ）からなる群から選択され、式中、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、かつＲｃは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは電子吸引基から選択される置換または非置換の基を表す）とを、
Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_３ＰＯ_４、ＮａＨ、Ｋ_３ＰＯ_４およびＫ_２ＣＯ_３を含む群から選択される弱塩基および相転移条件に適した溶媒の存在下で反応させることによりウィッティヒ反応を行い、それによって化合物（Ｉ）を得ることを含む方法に関する。

【0037】

一実施形態によれば、本発明の方法は、ホスホニウム塩（ＩＩ’）を反応させて化合物（Ｉ’）を得ることを含み、

【化14】

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義したとおりである）
一般式（ＩＩＩ）のヨード誘導体：

【化15】

（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上に定義したとおりである）
により、ホスフィンＰ（Ｒ４）_３（式中、Ｒ４は上に定義したとおりである）を四級化し、それによって式（ＩＩ’）のホスホニウム塩を得ることを含む予備工程をさらに含む。

【0038】

別の実施形態によれば、本発明の方法は、ホスホニウム塩（ＩＩ”）を反応させて化合物（Ｉ”）を得ることを含み、

【化16】

（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、上に定義したとおりである）
以下の２つの予備工程：
ａ）一般式（ＩＩＩ）のヨード誘導体：

【化17】

（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上に定義したとおりである）
によるホスフィンＰ（Ｒ４）_３の四級化（式中、Ｒ４は、上に定義したとおりである）により、式（ＩＩ’）のホスホニウム塩：

【化18】

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上に定義したとおりである）
を得る工程と、
ｂ）ホスホニウム塩（ＩＩ’）のカルボン酸官能基を脱保護し、式（ＩＩ”）の対応するホスホニウム塩を得る工程と、
をさらに含む。

【0039】

一実施形態によれば、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＢｏｃ基であり、Ｒ４はフェニルであり、Ｒ５はアリルである。

【0040】

好ましい一実施形態によれば、弱塩基は、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｃｓ_２ＣＯ_３またはＫ_２ＣＯ_３であり、より好ましくは、弱塩基はＫ_３ＰＯ_４である。

【0041】

一実施形態によれば、相転移条件に適した溶媒は、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロベンゼン、ジクロロエタン、ジオキサンを含む群から選択され、好ましくはクロロベンゼンまたはジオキサンである。

【0042】

一実施形態によれば、Ｒ１は、水素原子、アリル基およびベンジル基からなる群から選択される。

【0043】

一実施形態によれば、Ｒ２は、水素原子またはＢｏｃであり、Ｒ３はＢｏｃである。

【0044】

一実施形態によれば、ホスフィンＰ（Ｒ４）_３は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（４−フルオロフェニルホスフィン）およびトリ（４−クロロフェニル）ホスフィンを含む群から選択され、好ましくはホスフィンＰ（Ｒ４）_３は、トリフェニルホスフィンである。

【0045】

一実施形態によれば、ＲａＣＯＲｂは、ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２−フルアルデヒド、３−フェニルプロパナール、パラホルムアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド、カリックス−［４］−アレーンから誘導されたアルデヒド、フェロセンカルボキシアルデヒド、ｍ−フタルジアルデヒド、トランス−シンナムアルデヒド、（Ｅ）−４−アジドフェニルプロパ−２−エナール、４−オキソ−２−ブテノアート、３−メチルブテナール、４−ニトロ−トランス−シンナムアルデヒド、チオフェンプロペナール、フリルプロペナール、およびトリフルオロメチルアセトフェノンを含む群から選択される。

【0046】

一実施形態によれば、Ｒ５はアリル基であり、ここでは、化合物（ＩＩ’）のカルボン酸官能基の脱保護をＰｄ_２（ｄｂａ）_３、ｄｐｐｅおよびＨＮＥｔ_２の存在下で行う。

【0047】

本発明は、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が一般式（ＩＩＩ’）：

【化19】

（式中、Ｒ５は、上に定義したとおりである）のＢｏｃ基であるヨード誘導体（ＩＩＩ）の製造方法であって、
− メタノールによるエステル化によりモノエステルに変換することにより、Ｌ−アスパラギン酸の側鎖の酸官能基を保護する工程と、
− アミノ官能基をＢｏｃ基で保護する工程と、
− 臭化物誘導体Ｒ５−Ｂｒの存在下でエステル化を行うことにより、残っている酸官能基を保護して、対応するジエステルを生成する工程と、
− アミノ官能基を第２のＢｏｃ基でさらに保護する工程と、
− ＤＩＢＡＬを用いてアルデヒド内の末端エステルを還元する工程と、
− アルデヒド基をＮａＢＨ_４でさらに還元して、Ｎ，Ｏ保護ホモセリン誘導体を生成する工程と、
− トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下でヨウ素と反応させて、Ｎ−二保護アミノエステルを生成する工程と、
− ＣｅＣｌ_３の存在下でＮａＩと反応させ、さらに加水分解して、Ｎ一保護化合物（ＩＩＩ’）を得る工程と、
を含む方法にも関する。

【0048】

本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：

【化20】

にも関し、式中、
ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５はアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよくそれぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表すが、
Ｒ１がｔ−ブチルであり、かつ｛Ｒ２、Ｒ３｝が｛Ｈ、ＰｈＦ｝または｛ＰｈＦ、Ｈ｝である場合、｛Ｒａ、Ｒｂ｝は、｛Ｈ、−ＣＯＯＭｅ｝、｛−ＣＯＯＭｅ、Ｈ｝、｛Ｈ、−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＨＰｈＦ）（ＣＯ_２ｔＢｕ）（ｎは、１、２または３である）｝または｛−ＣＯ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ（ＮＨＰｈＦ）（ＣＯ_２ｔＢｕ）（ｎは１、２または３である）、Ｈ｝ではなく、
Ｒａがアリール基、またはアリール置換基を含む基である場合、Ｒｂは、アリール基、またはアリール置換基を含む基ではなく、
Ｒａがホスフィノ、ホスホニルまたはホスホノ基によって置換された０〜３個の炭素原子を有する非置換もしくはアルキル置換のα，ω−アルキレンである場合、Ｒｂは、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アルケニルまたはアリールからなる群から選択されず、
Ｒ１が水素原子であり、かつ｛Ｒ２、Ｒ３｝が｛Ｈ、Ｈ｝である場合、｛Ｒａ、Ｒｂ｝は｛Ｈ、Ｈ｝ではなく、
Ｒ１が水素原子であり、かつ｛Ｒ２、Ｒ３｝が｛Ｔｒｏｃ、Ｈ｝または｛Ｈ、Ｔｒｏｃ｝である場合、｛Ｒａ、Ｒｂ｝は、｛Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）_２｝または｛−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）_２、Ｈ｝ではなく、
Ｒ１がメチル基であり、かつ｛Ｒ２、Ｒ３｝が｛Ｂｏｃ、Ｈ｝または｛Ｈ、Ｂｏｃ｝である場合、｛Ｒａ、Ｒｂ｝は｛Ｈ、Ｈ｝ではなく、
Ｒ１がメチル基であり、かつ｛Ｒ２，Ｒ３｝が｛Ｈ、Ｈ｝である場合、｛Ｒａ、Ｒｂ｝は、｛Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）_２｝または｛−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｍｅ）_２、Ｈ｝ではない。

【0049】

本発明は、一般式（ＩＩ）の化合物：

【化21】

にも関し、式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基を表す。

【0050】

本発明は、一般式（ＩＩＩ）の化合物：

【化22】

にも関し、式中、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基を表すが、
Ｒ５がメチルである場合、Ｒ２およびＲ３はどちらもＢｏｃ基ではなく、
Ｒ５がベンジルである場合、｛Ｒ２、Ｒ３｝は、｛Ｈ、Ｂｏｃ｝または｛Ｂｏｃ、Ｈ｝ではなく、
Ｒ５がエチルである場合、｛Ｒ２、Ｒ３｝は、｛Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ｝または｛Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＣＨ_２−Ｐｈ、Ｈ｝ではない。

【0051】

本発明は、２種以上の上記式（Ｉ）の化合物のライブラリーにも関する。

【発明を実施するための形態】

【0052】

定義
本発明では、以下の用語は、以下の意味を有する。

【0053】

「アルキル」とは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、を有するあらゆる飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素鎖、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを指す。アルキル基は、置換もしくは非置換のアリール基で置換されていてもよい。

【0054】

「シクロアルキル」とは、シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどの置換もしくは非置換の環式アルキル置換基を指す。

【0055】

「アリール」とは、１つ以上の芳香族環を有する（２つの環が存在する場合は、ビアリールと呼ぶ）、炭素原子数５〜２０、好ましくは６〜１２の単環系または多環系を指し、そのうち、フェニル基、ビフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、インダニル基およびビナフチル基を挙げることができる。アリールという用語は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むあらゆる芳香族環も意味する。アリール基は、ヒドロキシル基、１、２、３、４、５もしくは６個の炭素原子を含む置換もしくは非置換の直鎖状もしくは分岐鎖状アルキル基、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、シクロアルキル基、アルカノイル、アリールアルキル、アラルキルオキシ、アルコキシ基、ハロゲン原子、特に臭素、塩素およびヨウ素、ニトロ基、シアノ基、アジド基、アルデヒド基、ボロナト基、フェニル、トリフルオロメチル（ＣＦ_３）、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ＳＯ_２ＮＲＲ’、ＮＲＲ’、ＣＯＯＲ（式中、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立して、Ｈおよびアルキルからなる群から選択される）、上記のように置換されていてもよい第２のアリール基の中から互いに独立して選択された１〜３個の置換基によって置換されていてもよい。

【0056】

「アルキルオキシ」とは、あらゆるＯ−アルキル基を指す。

【0057】

「シクロアルキルオキシ」とは、あらゆるＯ−シクロアルキル基を指す。

【0058】

「アリールオキシ」とは、あらゆるＯ−アリール基を指す。

【0059】

「アルケニル」とは、炭素原子数２〜１２、好ましくは炭素原子数２〜６の少なくとも１つの二重結合を有するあらゆる直鎖状もしくは分岐鎖状炭化水素鎖を指す。アルケニル基は、置換もしくは非置換のアリール基で置換されていてもよい。

【0060】

「メタロセニル」とは、２個のシクロペンタジエニル基で挟まれた金属を含む基を指す。

【0061】

「Ｂｏｃ」とは、ペプチド合成においてα−アミノ基を保護するために通常使用されるｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを指す。

【0062】

「電子吸引基」とは、限定されるものではないが、エステル基、トシル基またはホスホニル基などの電子を引きつける能力を有する官能基を指す。

【0063】

数字の前の「約」は、前記数字の値の±１０％を意味する。

【0064】

上に述べた反応のいずれにおいても、基質分子内のあらゆる反応基を従来の化学実務に従って保護し得ることが分かる。上に述べた任意の反応における好適な保護基は、当該技術分野で従来から使用されているものである。そのような保護基の形成および除去方法は、保護されている分子に適当なそれらの従来の方法である。

【0065】

ウィッティヒ反応によるγ，δ−不飽和アミノ酸（Ｉ）の合成

【化23】

【0066】

本発明では、一般式（Ｉ）のγ，δ−不飽和α−アミノ酸は、一般式（ＩＩ）のホスホニウム塩と化合物（ＩＶ）とのウィッティヒ反応によって得られ、前記化合物（ＩＶ）は、一般式Ｒ_ａＣＯＲ_ｂのケトンもしくはアルデヒドまたは［Ｒａ，Ｒｂ］−三置換トリオキサンなどのケトン誘導体、一般式ＲａＲｂＣ＝ＮＲｃのイミンあるいは一般式ＲａＲｂＣ（ＯＨ）（ＳＯ_３Ｎａ）の重亜硫酸塩の組み合わせ(bisulfitic combination)である。

【化24】

【0067】

ウィッティヒ反応のための古典的な条件では、ホスホニウム塩、アルデヒドまたはケトンおよび強塩基を必要とする。従って、本出願人は、強塩基としてｔ−ＢｕＬｉ、ＬＤＡまたはＬｉＨＭＤＳを用いて古典的な条件で化合物（Ｉ）の合成を最初に行った。驚くべきことに、化合物（Ｉ）が１０〜３０％の収率で得られ、場合によっては、部分ラセミ化が生じた。化合物（Ｉ）のライブラリーの合成方法の開発の観点から、これらの結果の最適化が必要であるとみなされた。

【0068】

集中的な研究の結果、本出願人は、弱塩基の使用と組み合わせた相間移動条件により、５０％を超える（多くの場合７０％を超える）収率で、たとえ生じたとしても非常に僅かなラセミ化が生じるという興味深い結果が得られることを見い出した。ウィッティヒ反応中に化合物（ＩＩ）から形成されるホスホニウムイリドは不安定であり、また、弱塩基を必要とするウィッティヒ反応は、安定化されたイリドでのみ可能であると通常認められているため、これらの結果はなおさら驚きである。

【0069】

従って、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（ＩＩ）のホスホニウム塩：

【化25】

（式中、
Ｒ１は、水素原子またはＲ５（式中、Ｒ５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基である）を表し、
Ｒ２およびＲ３は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニルから選択される置換または非置換の基を表す）と、
式ＲａＣＯＲｂのケトンもしくはアルデヒド、式ＲａＲｂＣ＝ＮＲｃのイミン、［Ｒａ，Ｒｂ］−三置換トリオキサンおよびＲａＲｂＣ（ＯＨ）（ＳＯ_３Ｎａ）からなる群から選択される化合物（ＩＶ）（式中、ＲａおよびＲｂは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、またはアルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、メタロセニルおよび−ＣＯＲ（式中、Ｒは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アルケニル、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびアリールオキシから選択される置換または非置換の基である）から選択される置換または非置換の基を表し、かつＲｃは、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは電子吸引基から選択される置換または非置換の基を表す）とを、
弱塩基および相転移条件に適した溶媒の存在下で反応させることによりウィッティヒ反応を行い、それによって化合物（Ｉ）を得ることを含む方法に関する。

【0070】

一実施形態によれば、１〜１０当量、好ましくは１〜５当量の化合物（ＩＶ）の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。一実施形態によれば、１．５当量の化合物（ＩＶ）の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。別の実施形態によれば、１．２当量の化合物（ＩＶ）の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。別の実施形態によれば、２当量の化合物（ＩＶ）の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。

【0071】

好ましい実施形態によれば、化合物（ＩＶ）はアルデヒドである。好ましい実施形態によれば、化合物（ＩＶ）は、ベンズアルデヒド、４−トリフルオロメチルベンズアルデヒド、４−ニトロベンズアルデヒド、４−シアノベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、２−フルアルデヒド、３−フェニルプロパナール、パラホルムアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド、カリックス−［４］−アレーンから誘導されたアルデヒド、フェロセンカルボキシアルデヒド、ｍ−フタルジアルデヒド、トランス−シンナムアルデヒド、（Ｅ）−４−アジドフェニルプロパ−２−エナール、４−オキソ−２−ブテノアート、３−メチルブテナール、４−ニトロ−トランス−シンナムアルデヒド、チオフェンプロペナール、フリルプロペナールを含む群から選択される。

【0072】

別の実施形態によれば、化合物（ＩＶ）はケトンである。好ましい実施形態によれば、化合物（ＩＶ）は、トリフルオロメチルアセトフェノンである。

【0073】

一実施形態によれば、塩基の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。一実施形態によれば、塩基は、ｎ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミン（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）、ＫＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ、ＰｈＬｉを含む群から選択される強塩基である。別の実施形態によれば、塩基は、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｌｉ_３ＰＯ_４、ＮａＨ、Ｋ_３ＰＯ_４、Ｋ_２ＣＯ_３を含む群から選択される弱無機塩基である。好ましい実施形態によれば、塩基はＫ_３ＰＯ_４である。特定の実施形態によれば、上記弱塩基はＮＥｔ_３ではない。

【0074】

一実施形態によれば、１〜１０当量の塩基の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。一実施形態では、２〜６、好ましくは６当量の塩基の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。別の実施形態では、１〜２当量の塩基、好ましくは１．２当量の塩基の存在下で上記合成を行う。

【0075】

一実施形態によれば、化合物（Ｉ）の合成に使用される塩基は、固体または液体の形態である。好ましい実施形態によれば、上記塩基は固体の形態である。

【0076】

一実施形態によれば、無水条件で化合物（Ｉ）の合成を行う。別の実施形態によれば、１当量未満の水、好ましくは約０．８当量の水の存在下で化合物（Ｉ）の合成を行う。

【0077】

一実施形態によれば、テトラヒドロフラン、エタノール、ジメチルホルムアミド、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサン、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、エチレングリコールエーテル、プロピレングリコールエーテル、ダイグライムを含む群から選択される溶媒中で化合物（Ｉ）の合成を行う。一実施形態によれば、通常、相間移動条件に適した溶媒中で化合物（Ｉ）の合成を行う。好ましい実施形態によれば、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ジオキサンを含む群から選択される溶媒中で化合物（Ｉ）の合成を行う。好ましい実施形態によれば、使用される溶媒はクロロベンゼンである。別の好ましい実施形態によれば、使用される溶媒はジオキサンである。

【0078】

一実施形態によれば、２５〜１４０℃、好ましくは５０〜１２０℃、より好ましくは９０℃の温度で化合物（Ｉ）の合成を行う。

【0079】

一実施形態によれば、化合物（Ｉ）の合成を１〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間、より好ましくは１２時間行う。

【0080】

好ましい実施形態によれば、６当量のＫ_３ＰＯ_４および１．５当量のアルデヒドを用い、反応系を９０℃で一晩加熱することにより、無水条件で溶媒としてのクロロベンゼン中で化合物（Ｉ）の合成を行う。

【0081】

別の好ましい実施形態によれば、６当量のＫ_３ＰＯ_４および１．２当量のアルデヒドを用い、反応系を９０℃で一晩加熱することにより、無水条件で溶媒としてのジオキサン中で化合物（Ｉ）の合成を行う。

【0082】

一実施形態によれば、化合物（Ｉ）の合成の収率は、１０〜１００％、好ましくは５０〜１００％である。

【0083】

一実施形態によれば、化合物（Ｉ）の合成は立体選択的である。

【0084】

一実施形態によれば、クロマトグラフ法または再結晶化を用いて、化合物（Ｉ）を精製する。

【0085】

水素原子とは異なるＲ１を有する化合物（Ｉ）：（Ｉ’）

【化26】

【0086】

本発明の特定の実施形態では、置換基Ｒ１は、水素原子とは異なる。この具体的な事例では、化合物（Ｉ）は、Ｒ５が上に定義したとおりである具体的な一般式（Ｉ’）を有する。化合物（Ｉ’）は、上記のように、特定の式（ＩＩ’）のホスホニウム塩からウィッティヒ反応によって得られる。

【0087】

一実施形態では、ホスホニウム塩（ＩＩ’）は、ホスフィンＰ（Ｒ４）_３（式中、Ｒ４は、上に定義したとおりである）を一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、上に定義したとおりである）のヨード誘導体で四級化することにより得られる。

【0088】

好ましい実施形態によれば、Ｒ５は、アリルまたはベンジルであり、より好ましくはアリルである。別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＢｏｃ基である。別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＢｏｃ基である。

【0089】

好ましい実施形態によれば、ホスフィンＰ（Ｒ４）_３は、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリフリルホスフィン、トリ（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィン、トリ（４−フルオロフェニルホスフィン）、トリ（４−クロロフェニル）ホスフィンを含む群から選択される。非常に好ましい実施形態によれば、ホスフィンＰ（Ｒ４）_３はトリフェニルホスフィンである。

【0090】

一実施形態によれば、２〜５当量、好ましくは２〜３当量、より好ましくは２当量のホスフィンＰ（Ｒ４）_３の存在下で化合物（ＩＩ’）の合成を行う。

【0091】

一実施形態によれば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、アセトンまたはそれらの混合物を含む群から選択される溶媒中で化合物（ＩＩ’）の合成を行う。別の実施形態によれば、溶媒なしで化合物（ＩＩ’）の合成を行う。

【0092】

一実施形態によれば、７０〜１２０℃、好ましくは７０〜９０℃、より好ましくは８０℃の温度で化合物（ＩＩ’）の合成を行う。

【0093】

一実施形態によれば、化合物（ＩＩ’）の合成を１〜２４時間、好ましくは１〜４時間、より好ましくは２時間行う。

【0094】

一実施形態によれば、クロマトグラフ法または再結晶化を用いて、化合物（ＩＩ’）を精製する。

【0095】

好ましい実施形態によれば、Ｒ４はフェニルである。

【0096】

好ましい実施形態によれば、Ｒ４がフェニルである場合、２．５当量のＰＰｈ_３を用い、８０℃で２時間加熱することにより、溶媒なしで、対応する化合物（ＩＩ’）の合成を行う。

【0097】

一実施形態によれば、化合物（ＩＩ’）の合成は立体選択的である。

【0098】

一実施形態によれば、化合物（ＩＩ’）の合成の収率は、３０〜８０％、好ましくは４０〜７０％である。

【0099】

Ｒ１が水素原子である化合物（Ｉ）：（Ｉ”）

【化27】

【0100】

本発明の特定の実施形態では、置換基Ｒ１は水素原子である。この具体的な事例では、化合物（Ｉ）は一般式（Ｉ”）を有し、上記のように、特定の式（ＩＩ”）のホスホニウム塩からウィッティヒ反応により得られる。

【0101】

一実施形態では、ホスホニウム塩（ＩＩ’）のカルボン酸官能基を脱保護することにより、ホスホニウム塩（ＩＩ”）が得られる。上記のように、保護されたホスホニウム塩（ＩＩ’）を得てもよい。

【0102】

好ましい実施形態によれば、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＢｏｃ基である。別の好ましい実施形態によれば、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＢｏｃ基である。

【0103】

特定の実施形態では、化合物（ＩＩ’）の置換基Ｒ５はアリル基である。本実施形態では、ジエチルアミンでの脱アリル化により、化合物（ＩＩ’）のカルボン酸官能基の脱保護を行う。好ましい実施形態によれば、脱アリル化をジエチルアミンで行い、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）の存在下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）で触媒する。一実施形態によれば、上記触媒は、２．５モル％のＰｄ_２（ｄｂａ）_３の存在下で得られる。好ましい実施形態によれば、Guibe, F. Tetrahedron, 1998, 54, 2967-3042に記載されている条件で、脱アリル化を行う。

【0104】

一実施形態によれば、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、ＤＭＦ、トルエンを含む群から選択される溶媒中で脱アリル化を行う。

【0105】

一実施形態によれば、０〜５０℃、好ましくは２５℃の温度で脱アリル化を行う。

【0106】

一実施形態によれば、脱アリル化を４〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間行う。

【0107】

一実施形態によれば、脱アリル化の収率は、３０〜９０％、好ましくは５０〜９０％である。

【0108】

別の実施形態によれば、フェニルシランによる脱アリル化反応により、化合物（ＩＩ’）のカルボン酸官能基の脱保護を行う。好ましい実施形態によれば、脱アリル化をフェニルシランで行い、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）で触媒する。一実施形態によれば、上記触媒は、３．５モル％のＰｄ（ＰＰｈ_３）_４の存在下で得られる。好ましい実施形態によれば、Vazquez M.E., Blanco J.B. and Imperiali B., J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1300-1306に記載されている手順に従って、脱アリル化を行う。

【0109】

一実施形態によれば、化合物（ＩＩ”）の鏡像異性体純度は、Hebbe V., Londez A., Goujon-Gonglinger C., Meyer F., Uziel J., Juge S. and Lacour J., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 2467-2471に記載されている条件で、市販の錯化剤（Ｍ，Ｒ）−ＢＩＮＰＨＡＴの存在下で、ラセミ試料と比較して、³¹P NMRで決定する。

【0110】

一実施形態によれば、化合物（ＩＩ”）の合成は立体選択的である。

【0111】

一実施形態によれば、クロマトグラフ法または再結晶化を用いて、化合物（ＩＩ”）を精製する。

【0112】

Ｎ保護γ−ヨードアミノエステル（ＩＩＩ）の合成
本発明の特定の実施形態では、Ｒ２は水素原子であり、Ｒ３はＢｏｃ基であり、化合物（ＩＩＩ）は一般式（ＩＩＩ’）の化合物である。この場合、対応するヨード誘導体（ＩＩＩ’）をスキーム１２に従って合成してもよい。

【化28】

【0113】

本発明の好ましい実施形態によれば、スキーム１２に係るＬ−アスパラギン酸から開始して、２０〜４０％の全収率で、ヨード誘導体（ＩＩＩ）を調製する。

【0114】

本実施形態によれば、第１の工程は、メタノールによるエステル化によりモノエステルに変換することにより、Ｌ−アスパラギン酸の側鎖の酸官能基を保護することにある(Brown F.K., Brown P.J., Bickett D.B., Chambers C.L., Davies H.G., Deaton D.N., Drewry D., Foley M., McElroy A.B., Gregson M., McGeehan G.M., Myers P.L., Norton D., Salovich J.M., Schoenen F.J., Ward P., J. Med. Chem., 1994, 37, 674-688)。

【0115】

第２の工程は、ｔ−ブチルオキシカルボニル基によるアミノ基の保護にある(Ramalingam K. and Woodard R.W., J. Org. Chem., 1988, 53, 1900-1903)。

【0116】

第３の工程は、臭化物誘導体Ｒ５−Ｂｒの存在下でのエステル化により、残っている酸官能基を保護して、対応するジエステルを生成することにある(Stein K.A. and Toogood P.L., J. Org. Chem., 1995, 60, 8110-8112)。

【0117】

Ｎ保護γ−ヨードアミノエステル（ＩＩＩ’）は、文献(Adamczyk M., Johnson D. and Reddy R.E., Tetrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 3063-3068)に記載されている戦略に従った４つの追加の工程後に得られる。最初に、アミノ基をＢｏｃ_２Ｏでさらに保護する。次いで、ＤＩＢＡＬを用いて、末端エステルをアルデヒドに還元する。ＮａＢＨ_４でさらに還元することにより、Ｎ，Ｏ保護ホモセリン誘導体が得られる。最終的に、トリフェニルホスフィンおよびイミダゾールの存在下でヨウ素と反応させることにより、ヨードアミノエステルが得られる。

【0118】

最終工程は、ＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏの存在下でのＮａＩの反応およびさらなる加水分解により、Ｎ，Ｎ−二保護γ−ヨードアミノエステルを、対応するＮ一保護γ−ヨードアミノエステル（ＩＩＩ’）に変換することにある(Yadav J.S., Dubba Reddy B.V. and Reddy K.S., Synlett, 2002, 3, 468-470)。

【0119】

一実施形態によれば、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより、Ｎ保護γ−ヨードアミノエステルおよびＮ一保護γ−ヨードアミノエステル（ＩＩＩ’）を分析して、全てのこれらの合成工程中にラセミ化が生じていないことを確認する。

【0120】

化合物（Ｉ）の用途
有機合成における中間体としてのγ，δ−不飽和アミノ酸（Ｉ）の用途を探求した。特に、化合物（Ｉ）は、鈴木・宮浦カップリング、ディールス・アルダー反応、マイケル付加またはクリック化学における反応物として使用することができる。化合物（Ｉ）は、医用画像、特にＩＲＭまたはＰＥＴでの造影剤としての用途も有し得、興味深い生理活性も示し得る。

【実施例】

【0121】

以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、これらは、例示としてのみ提供されており、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではない。

【0122】

Ａ．概略
材料および方法
移動相としてヘキサン／プロパン−２−オール混合物を用い（流速１ｍＬ／分、ＵＶ検出λ＝２５４ｎｍ）、キラルカラム（Chiralcel OD-H、Chiralcel AD、Chiralcel OJ、Lux 5μm cellulose-2）を用いて、ＳＨＩＭＡＤＺＵ１０シリーズ装置でキラルＨＰＬＣ分析を行った。０．２５ｍｍのＥ．Ｍｅｒｃｋ社製プレコートシリカゲルプレート上で薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行い、ＵＶ、過マンガン酸カリウム、ニンヒドリンまたはヨウ素処理によって呈色させた。シリカゲル６０Ａ（３５〜７０μｍ、Ａｃｒｏｓ社）または標準化酸化アルミニウム９０（Ｍｅｒｃｋ社）を用い、指示されている溶媒を用いて、フラッシュクロマトグラフィーを行った。周囲温度で、BRUKER AVANCE300、500および600分光計を用いて、全てのＮＭＲスペクトルデータを記録した。データは、ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒｓ＝幅広い一重線、ｂｒｄ＝幅広い二重線、ｄｈｅｐｔ＝七重線（ｈｅｐｔｕｐｌｅｔ）の二重線、結合定数（単位：ヘルツ（Ｈｚ））で報告する。Kofler bench融点測定装置で融点を測定し、補正しなかった。１０ｃｍの石英容器を用い、Perkin-Elmer 341旋光計を用いて、旋光度を２０℃で記録した。Bruker Vector 22装置を用いて赤外線スペクトルを記録した。ブルゴーニュ大学(Universite de Bourgogne)(ディジョン)において、Mass, Bruker ESI micro TOF-Q装置を用いて、質量およびＨＲＭＳスペクトルを記録した。ブルゴーニュ大学の微量分析研究所(Microanalysis Laboratories)(Analyseur CHNS/O Thermo Electron Flash EA 1112 Serie)で、０．３％を超える精度で元素分析値を測定した。

【0123】

Ｂ． Ｎ保護γ−ヨードアミノエステル（ＩＩＩ）の合成
Ｂ．１． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）の合成
Ｂ．１．１． （Ｓ）−アスパラギン酸メチルモノエステル塩酸塩（ｃｈｌｏｒｈｙｄｒａｔｅ）の合成

【化29】

【0124】

２６ｍＬの乾燥メタノールに入れた３．８ｍＬ（４１．２ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ_２に、５ｇのＬ−アスパラギン酸（３７．６ｍｍｏｌ）を−１０℃で添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、７５ｍＬのジエチルエーテルを添加した。白色の固体を濾過し、２×５０ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、（Ｓ）−アスパラギン酸メチルモノエステル塩酸塩を８５％の収率で得た。白色の固体。¹H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) = 3.05 (dd, J = 3.4, 4.7 Hz, 2H, CH₂), 3.78 (s, 3H, OCH₃), 4.31-4.35 (m, 1H, CHN).

【0125】

Ｂ．１．２． ２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）ブタン酸の合成

【化30】

【0126】

３．７４ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−アスパラギン酸メチルモノエステル塩酸塩の８５ｍＬのジオキサン／Ｈ_２Ｏ（２：１）混合物溶液に、２．２１ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３を０℃で添加した。３０分後、２．２１ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）のＮａ_２ＣＯ_３および５ｇ（２５．７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ_２Ｏを混合物に添加し、これを室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残留物を混合物の氷水溶液（６０ｍＬ）の中に入れた。水層を２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、ｐＨが３になるまで１００ｍＬのＮａＨＳＯ_４（１Ｍ）で酸性化した。水層をジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過および濃縮後に、残留物を、溶離液として酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーで精製して、２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）ブタン酸を７５％の収率で得た。白色の固体、Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル）、［α］_Ｄ＝＋２８．６（ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3429 (N-H), 2979 (C-H), 1714 (C=O), 1509, 1438, 1394, 1367, 1156, 1057, 1026, 843, 780, 734。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.42 (s, 9H, CH₃), 2.82 (dd, J = 4.8, 17.2 Hz, 1H, CH₂), 3.02 (dd, J = 17.2, 4.1 Hz, 1H, CH₂), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 4.59-4.62 (m, 1H, CHN), 5.57 (d, J = 8.5 Hz, 1H, NHBoc), 10.8 (sl, 1H, COOH)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.2 (CH₃), 36.4 (CH₂), 49.7 (CHN), 52.1 (OCH₃), 80.5 (C(CH₃)₃), 155.6 (COO), 171.6 (COO), 175.8 (COO)。C₁₀H₁₇NO₆ (337.15)についての分析計算値:C 48.58, H 6.93, N 5.67; 実測値:C 48.64, H 7.04, N 5.68.

【0127】

Ｂ．１．３． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルの合成

【化31】

【0128】

５．６２ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）の２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）ブタン酸の７０ｍＬのＤＭＦ溶液に、７．５３ｇ（５４．５ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および３．９ｍＬ（４５．４ｍｍｏｌ）の臭化アリルをアルゴン下で導入した。一晩撹拌した後、７０ｍＬの水を添加し、水層を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させて残留物を得、これを、石油エーテル／酢酸エチル（４：１）の混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。化合物（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルを７９％の収率で単離した。無色の油、Ｒｆ：０．２９（酢酸エチル／石油エーテル＝２：８）、［α］_Ｄ＝＋１７．７（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3370 (N-H), 2980 (C-H), 1716 (C=O), 1502, 1439, 1367, 1339, 1286, 1246, 1209, 1161, 1049, 1026, 992。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.41 (s, 9H, CH₃), 2.79 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H, CH₂), 2.98 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H, CH₂), 3.65 (s, 3H, OCH₃), 4.53-4.57 (m, 1H, CHN), 4.60 (dt, J = 1.3, 5.7 Hz, 2H, OCH₂), 5.20 (dq, J = 1.2, 10.4 Hz, 1H, CH₂=), 5.28 (dq, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H, CH₂=), 5.79-5.92 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 36.6 (CH₂), 50.0 (CHN), 52.0 (OCH₃), 66.2 (OCH₂), 80.1 (C(CH₃)₃), 118.6 (CH₂=), 131.5 (CH=), 155.4 (COO), 170.7 (COO), 171.4 (COO)。C₁₃H₂₁NO₆(227.14)についての分析計算値: C 54.35, H 7.37, N 4.88; 実測値: C 54.50, H 7.38, N 4.93.

【0129】

Ｂ．１．４． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルの合成

【化32】

【0130】

４．８６ｇ（１６．９ｍｍｏｌ）のジエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルの８０ｍＬのアセトニトリル溶液に、アルゴン下で６４３ｍｇ（５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび９．３ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ_２Ｏを連続的に添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）混合物を用いるクロマトグラフィーで精製して、ジエステルであるＮ，Ｎ−二保護（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルを８８％の収率で得た。無色の油、Ｒｆ：０．３２（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、［α］_Ｄ＝−５４．１（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2982-2954 (C-H), 1742 (C=O), 1702 (C=O), 1458, 1439, 1368, 1314, 1269, 1243, 1168, 1142, 1116, 993, 934。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH₃), 2.71 (dd, J = 16.4, 8.5 Hz, 1H, CH₂), 3.23 (dd, J = 7.1, 16.4 Hz, 1H, CH₂), 3.67 (s, 3H, OCH₃), 4.59 (dt, J = 1.3, 5.6 Hz, 2H, OCH₂), 5.19 (dq, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, CH₂=), 5.28 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH₂=), 5.42-5.47 (m, 1H, CHN), 5.79-5.90 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.9 (CH₃), 35.6 (CH₂), 51.9 (CHN), 55.0 (OCH₃), 66.1 (OCH₂), 83.5 (C(CH₃)₃), 118.3 (CH₂=), 131.5 (CH=), 151.6 (COO), 169.5 (COO), 171.0 (COO)。C₁₈H₂₈NO₈(387.19)についての分析計算値: C 55.80, H 7.54, N 3.62; 実測値: C 56.16, H 7.75, N 3.53.

【0131】

Ｂ．１．５． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸アリルの合成

【化33】

【0132】

２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）のジエステルである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸アリルの６０ｍＬの蒸留したジエチルエーテル溶液に、８．２ｍＬ（８．２ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬをアルゴン下−７８℃で導入した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１０ｍＬの蒸留水で０℃で加水分解した。５分後、混合物をセライトで濾過し、３×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を除去した後、粗製生成物を真空下で乾燥して、アルデヒドである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸アリルおよび微量の対応するアルコールを得た。この粗製の混合物を、ＮａＢＨ_４による第２の還元のために直接使用した。無色の油、Ｒｆ：０．４５（酢酸エチル／石油エーテル＝２：８）。

【0133】

Ｂ．１．６． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸アリルの合成

【化34】

【0134】

１．８３ｇ（５．１ｍｍｏｌ）のアルデヒドである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸アリルの５０ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４：１）混合物溶液に、２２５ｍｇ（５．９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ_４をアルゴン下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水層を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗製生成物を、溶離液として酢酸エチル／石油エーテル（２：８、次いで３：７、次いで５：５）を用いるクロマトグラフィーで精製して、ホモセリン誘導体である（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸アリルを７１％の収率で得た。無色の油、Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル／石油エステル＝１：２）、［α］_Ｄ＝−２７．９（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3524 (OH), 2980-2934 (C-H), 1740 (C=O), 1700 (C=O), 1457, 1368, 1272, 1254, 1144, 1119, 1049, 989, 930, 855。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH₃), 1.97-2.07 (m, 1H, CH₂), 2.36-2.44 (m, 1H, CH₂), 3.54-3.61 (m, 1H, CH₂OH), 3.68-3.73 (m, 1H, CH₂OH), 4.59 (dt, J = 1.4, 5.5 Hz, 2H, OCH₂), 4.99 (dd, J = 4.7, 9.8 Hz, 1H, CHN), 5.20 (dq, J = 1.3, 10.4 Hz, 1H, CH₂=), 5.30 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH₂=), 5.81-5.92 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.9 (CH₃), 32.8 (CH₂), 55.6 (CHN), 59.0 (CH₂OH), 65.8 (OCH₂), 83.6 (C(CH₃)₃), 118.2 (CH₂=), 131.7 (CH=), 152.5 (COO), 170.5 (COO)。C₁₇H₂₉NO₄(359.19)についての分析計算値: C 56.81, H 8.13, N 3.90; 実測値: C 56.52, H 8.32, N 3.93.

【0135】

Ｂ．１．７． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩａ）の合成

【化35】

【0136】

１．３３ｇ（３．７ｍｍｏｌ）のホモセリン誘導体である（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸アリルの２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を入れたフラスコに、６００ｍｇ（８．８ｍｍｏｌ）のイミダゾールを添加した。１．５２ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＰＰｈ_３の１５ｍＬの乾燥ＴＨＦを入れた第２のフラスコに、１．５５ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のヨウ素を添加した。次いで、先の溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１００ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で加水分解した。水層を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。ＭｇＳＯ_４で乾燥した後、濾過および濃縮し、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９、次いで８：２）混合物を用いるクロマトグラフィーで精製して、ヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩａ）を９１％の収率で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．７５（酢酸エチル／石油エーテル＝１：９）、［α］_Ｄ＝−４４．６（ｃ＝０．７、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2981-2936 (C-H), 1747 (C=O), 1704 (C=O), 1479, 1457, 1368, 1236, 1171, 1131, 988, 930, 853。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.52 (s, 18H, CH₃), 2.36-2.48 (m, 1H, CH₂), 2.66-2.78 (m, 1H, CH₂), 3.16-3.25 (m, 2H, CH₂I), 4.63 (dt, J = 1.4, 5.5 Hz, 2H, OCH₂), 5.03 (dd, J = 5.5, 8.5 Hz, 1H, CHN), 5.24 (dq, J = 1.3, 10.5 Hz, 1H, CH₂=), 5.33 (dq, J = 1.5, 17.2 Hz, 1H, CH₂=), 5.84-5.97 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 0.0 (CH₂I), 26.2 (CH₃), 32.6 (CH₂), 52.8 (CHN), 64.1 (OCH₂), 87.7 (C(CH₃)₃), 116.5 (CH₂=), 129.8 (CH=), 150.2 (COO), 167.9 (COO)。C₁₇H₂₉NO₆I(469.10)についての分析計算値: C 43.51, H 6.01, N 2.98; 実測値: C 43.31, H 6.24, N 2.92.

【0137】

Ｂ．１．８． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）の合成

【化36】

【0138】

１．６ｇ（３．４ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩａ）の２０ｍＬのアセトニトリル溶液に、１．３ｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏおよび５１３ｍｇ（３．４ｍｍｏｌ）のＮａＩを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、２０ｍＬの水で加水分解した。水層を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。濃縮後、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：８）を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｎ一保護ヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）を８６％の収率で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、［α］_Ｄ＝＋１１．７（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2981-2936 (C-H), 1747 (C=O), 1704 (C=O), 1479, 1457, 1368, 1236, 1171, 1131, 988, 930, 853。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.42 (s, 9H, CH₃), 2.10-2.23 (m, 1H, CH₂), 2.37-2.43 (m, 1H, CH₂), 3.13-3.18 (m, 2H, CH₂I), 4.32-4.34 (m, 1H, CHN), 4.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H, OCH₂), 5.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H, NH), 5.24 (dd, J = 1.1, 10.4 Hz, 1H, CH₂=), 5.31 (dd, J = 1.4, 17.2 Hz, 1H, CH₂=), 5.82-5.95 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 0.0 (CH₂I), 28.9 (CH₃), 37.8 (CH₂), 55.0 (CHN), 66.9 (OCH₂), 80.9 (C(CH₃)₃), 119.8 (CH₂=), 132.0 (CH=), 155.9 (COO), 171.9 (COO)。C₁₂H₂₀NO₄I(369.09)についての分析計算値: C 39.04, H 5.46, N 3.79; 実測値: C 39.14, H 5.59, N 3.84.

【0139】

Ｂ．２． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸ベンジル（ＩＩＩ”）の合成
Ｂ．２．１． ２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルの合成

【化37】

【0140】

１．４２ｇ（５．７ｍｍｏｌ）のジエステルである２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−（メトキシカルボニル）ブタン酸の５０ｍＬのＤＭＦの溶液に、１．１５ｇ（８．３ｍｍｏｌ）のＫ_２ＣＯ_３および１．４８ｍＬ（１２．４ｍｍｏｌ）の臭化ベンジルをアルゴン下で添加した。一晩室温で撹拌した後、６０ｍＬのＨ_２Ｏを添加し、水層を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して残留物を得、これを石油エーテル／酢酸エチル（４：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルを８５％の収率で単離した。白色の固体、Ｒｆ：０．５６（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、鏡像体過剰率＞９９％^＊、［α］_Ｄ＝＋４．４（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3429 (N-H), 2997-2850 (C-H), 1732 (C=O), 1693 (C=O), 1457, 1388, 1320, 1265, 1240, 1220, 1146, 1130, 1098, 1084, 998, 980, 923, 869, 840, 817, 762, 739。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.36 (s, 9H, CH₃), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.7 Hz, 1H, CH₂), 2.94 (dd, J = 17.1, 4.6 Hz, 1H, CH₂), 3.55 (s, 3H, OCH₃), 4.51-4.57 (m, 1H, CHN), 5.05-5.16 (m, 2H, OCH₂Ph), 5.45 (d, J = 8.4 Hz, 1H, NHBoc), 7.24-7.30 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃)₃, 36.7 (CH₂), 48.1 (CHN), 50.1 (OCH₃), 67.4 (OCH₂Ph), 80.2 (C(CH₃)₃), 128.3 (Carom), 128.4 (Carom), 128.6 (Carom), 135.3 (Carom), 170.9 (COO), 171.3 (COO)。C₁₇H₂₄NO₆[M+H]⁺についての計算精密質量: 338.1598, 実測値: 338.1618。C₁₇H₂₃NO₆(337.15)についての分析計算値: C 60.52, H 6.87, N 4.15; 実測値: C 60.42, H 6.95, N 4.15。鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ（Chiralpack AD、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２４℃、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝４５．８分、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝５５．６分）で測定した。

【0141】

Ｂ．２．２． ２−（Ｓ）−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルの合成

【化38】

【0142】

１．６０ｇ（４．７ｍｍｏｌ）の２−（Ｓ）−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルの５０ｍＬのアセトニトリル溶液に、１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰおよび２．５ｇ（１１．６ｍｍｏｌ）のＢｏｃ_２Ｏをアルゴン下で連続的に添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を真空除去し、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）の溶媒混合物を用いるクロマトグラフィーで精製して、ジエステルである２−（Ｓ）−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルを９８％の収率で得た。白色の固体、Ｒｆ：０．６０（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、鏡像体過剰率＞９９％^＊、［α］_Ｄ＝−４０．４（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2982 (C-H), 1732 (C=O), 1693 (C=O), 1457, 1388, 1366, 1320, 1265, 1240, 1220, 1146, 1128, 1098, 1014, 998, 980, 923, 869, 840, 817, 762, 739。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.47 (s, 18H, CH₃), 2.76 (dd, 1H, J = 16.5, 6.5 Hz, CH₂), 3.30 (dd, 1H, J = 16.5, 7.2 Hz, CH₂), 3.69 (s, 3H, OCH₃), 5.13-5.23 (m, 2H, OCH₂Ph), 5.50-5.54 (t, J = 6.8 Hz, 1H, CHN), 7,34-7,35 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.9 (CH₃), 35.5 (CH₂), 51.9 (OCH₃), 55.0 (CHN), 67.2 (OCH₂Ph), 83.5 (C(CH₃)₃), 128.1 (Carom), 128.2 (Carom), 128.5 (Carom), 135.3 (Carom), 151.7 (COO), 169.7 (COO), 171 (COO)。C₂₂H₃₁NO₈Na[M+Na]⁺についての計算精密質量: 460.1942, 実測値: 460.1963。C₂₂H₃₁NO₈(437.20)についての分析計算値: C 60.40, H 7.14, N 3.20; 実測値: C 60.55, H 7.26, N 3.23。^＊鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ（Chiralcel OD、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、０．５ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２４℃、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝７６．７分、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝８３．１分）で測定した。

【0143】

Ｂ．２．３． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジルエステルの合成

【化39】

【0144】

５．５７ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）の２−（Ｓ）−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（メトキシカルボニル）ブタン酸ベンジルジエステルの１００ｍＬの蒸留したジエチルエーテル溶液に、１７．３ｍＬ（１７．６ｍｍｏｌ）のＤＩＢＡＬをアルゴン下−７８℃で導入した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、１７ｍＬの蒸留水で０℃で加水分解した。５分後、混合物をセライトで濾過し、３×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄した。溶媒を除去した後、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９、次いで１．５：８．５）の混合物を用いるクロマトグラフィーで精製した。アルデヒドである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジルエステルを９６％の収率で単離した。無色の油、Ｒｆ：０．４５（酢酸エチル／石油エーテル＝２：８）、［α］_Ｄ＝−３２．０（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2982-2936 (C-H), 1741 (C=O), 1703 (C=O), 1457, 1370, 1253, 1146, 1126, 1047, 853, 783, 738, 700。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.41 (s, 18H, CH₃), 2.80 (ddd, 1H, J = 17.4, 6.0, 1.1 Hz, CH₂), 3.26 (ddd, 1H, J = 17.9, 6.8, 1.1 Hz, CH₂), 5.11 (m, 2H, OCH₂Ph), 5.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H, CHN), 7.25- 7.29 (m, 5H, Harom), 9.71 (t, 1H, J = 1.1 Hz, CHO)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.9 (CH₃), 44.7 (CH₂), 53.0 (CHN), 67.4 (OCH₂Ph), 83.7 (C(CH₃)₃), 127.0-129.8 (m, Carom), 135.3 (Carom), 151.7 (COO), 169.7 (COO), 198.5 (CHO)。C₂₁H₂₉NO₇(407.46)についての分析計算値: C 61.90, H 7.17, N 3.44; 実測値: C 62.07, H 7.46, N 3.05.

【0145】

Ｂ．２．４． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ベンジルエステルの合成

【化40】

【0146】

３．６２ｇ（８．９ｍｍｏｌ）のアルデヒドである（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−オキソブタン酸ベンジルエステルの１００ｍＬのＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（４：１）混合物溶液に、１．３０ｇ（１８．５ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ_４をアルゴン下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、水層を３×７５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過および濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：８、次いで３：７、次いで５：５）混合物を用いるクロマトグラフィーで精製して、ホモセリン誘導体である（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ベンジルエステルを８３％の収率で得た。無色の油、Ｒｆ：０．３０（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７）、鏡像体過剰率＞９９％^＊、［α］_Ｄ＝−１９．８（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3528 (OH), 2980-2885 (C-H), 1744 (C=O), 1702 (C=O), 1500, 1479, 1457, 1369, 1315, 1274, 1145, 1122, 1047, 904, 853, 783, 750, 698。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.46 (s, 18H, CH₃), 1.99-2.08 (m, 1H, CH₂), 2.40-2.53 (m, 1H, CH₂), 3.58-3.63 (m, 1H, CH₂OH), 3.72-3.76 (m, 1H, CH₂OH), 5.03 (dd, 1H, J = 9.7, 4.7 Hz, CHN), 5.14-5.19 (m, 2H, OCH₂Ph), 7.26-7.36 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.9 (CH₃)₃, 32.6 (CH₂), 55.7 (CHN), 59.0 (CH₂OH), 66.9 (OCH₂Ph), 83.6 (C(CH₃)₃), 127.0-129.8 (m, Carom), 135.6 (Carom), 152.6 (COO), 170.7 (COO)。C₂₁H₃₁NO₇Na[M+Na]⁺についての計算精密質量: 432.1998, 実測値: 432.2007。C₂₁H₃₁NO₇(409.48)についての分析計算値: C 61.60, H 7.63, N 3.42; 実測値: C 61.75, H 7.85, N 3.35。^＊鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ（Chiralcel OD、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９０：１０、０．５ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝１６．２分、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝１８．４分）で測定した。

【0147】

Ｂ．２．５． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸ベンジルエステル（ＩＩＩｂ）の合成

【化41】

【0148】

２．７１ｇ（６．６ｍｍｏｌ）のホモセリン誘導体である（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸ベンジルエステルの２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液を入れたフラスコに、１．０８ｇ（１５．８ｍｍｏｌ）のイミダゾールを添加した。３．１２ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）のＰＰｈ_３の１４ｍＬの乾燥ＴＨＦを入れた第２のフラスコに、３．１６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のヨウ素を添加した。次いで、先の溶液を添加し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を１００ｍＬの２０％ＮａＣｌ水溶液で加水分解した。水層に３×５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９、次いで８：２）の混合物を用いるクロマトグラフィーで精製して、ヨウ素誘導体である（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸ベンジルエステル（ＩＩＩｂ）を９１％の収率で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．７５（酢酸エチル／石油エーテル＝１：９）、鏡像体過剰率＞９９％^＊、［α］_Ｄ＝−４１．９（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 2984-2937 (C-H), 1736 (C=O), 1690 (C=O), 1381, 1366, 1351, 1317, 1264, 1226, 1167, 1150, 1130, 1113, 1056, 976, 955, 896, 866, 851, 831, 789, 763, 752, 722, 700。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.46 (s, 18H, CH₃), 2.42 (m, 1H, CH₂), 2.71 (m, 1H, CH₂), 3.16-3.21 (m, 1H, CH₂I), 3.27-3.31 (m, 1H, CH₂I), 5.04 (dd, 1H, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.13-5.18 (m, 2H, CH₂Ph), 7.37-7.33 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 0.2 (CH₂I), 26.2 (CH₃), 32.4 (CH₂), 56.8 (CHN), 65.2 (OCH₂Ph), 81.7 (C(CH₃)₃), 126.2-126.9 (m, Carom), 133.6 (Carom), 150.2 (COO), 168.1 (COO)。C₂₁H₃₁NO₆NI[M+H]⁺についての計算精密質量: 520.1196, 実測値: 520.1202。C₂₁H₃₀NO₆I(519.38)についての分析計算値: C 48.56, H 5.82, N 2.70; 実測値: C 48.61, H 5.89, N 2.89。^＊鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ（Chiralpack AD、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、０．５ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ，１０℃、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝２１．７分、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝２９．２分）で測定した。

【0149】

Ｂ．２．６． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸ベンジル（ＩＩＩ”）の合成

【化42】

【0150】

０．８０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−ヨードブタン酸ベンジルエステル（ＩＩＩｂ）の２０ｍＬのアセトニトリル溶液に、０．７０ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＣｅＣｌ_３・７Ｈ_２Ｏおよび０．２８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）のＮａＩを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、１０ｍＬの水で加水分解した。水層を３×２０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒の蒸発後、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（２：８）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製して、Ｎ一保護ヨード誘導体である（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸ベンジル（ＩＩＩ”）を８６％の収率で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．６０（酢酸エチル／石油エーテル＝２：８）、鏡像体過剰率＞９９％^＊、［α］_Ｄ＝＋４．８（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3366 (N-H), 2985 (C-H), 1755 (C=O), 1682 (C=O), 1515, 1453, 1425, 1367, 1349, 1288, 1254, 1225, 1155, 1080, 1047, 1025, 954, 862, 791, 748, 694。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.37 (s, 9H, CH₃), 2.05-2.18 (m, 1H, CH₂), 2.32-2.38 (m, 1H, CH₂), 3.04-3.09 (m, 2H, CH₂I), 4.30-4.32 (m, 1H, CHN), 5.00-5.16 (m, 3H, OCH₂Ph / NH); 7.26-7.31 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 0.0 (CH₂I), 27.0 (CH₃), 32.4 (CH₂I), 55.1 (CHN), 68.2 (OCH₂Ph), 81.0 (C(CH₃)₃), 129.1 (Carom), 129.3 (Carom), 129.4 (Carom), 135.8 (Carom), 156.0 (COO), 172.1 (COO)。C₂₁H₃₁NO₆NI[M+Na]⁺についての計算精密質量: 442.0486, 実測値: 442.0507。C₁₆H₂₂NO₄I(419.06)についての分析計算値: C 45.84, H 5.29, N 3.34; 実測値: C 45.72, H 5.42, N 3.47。^＊鏡像体過剰率は、ＨＰＬＣ（Chiralpack AD、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、０．５ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、１０℃、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝２２．５分、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝２８．７分）で測定した。

【0151】

Ｃ． 化合物（ＩＩ’）の合成
Ｃ．１． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリフェニルホスホニウムヨージド）−ブタン酸アリル（ＩＩ’ａ）の合成

【化43】

【0152】

１．１ｇ（３．１ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）と１．９ｇ（７．１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンとの混合物を、アルゴン下８０℃で２時間撹拌した。次いで、室温まで冷却した後、５ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを混合物に添加した。白色の沈殿物を２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／石油エーテル（７：３）の混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。ホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）である２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−トリフェニルホスホニウムヨージドブタン酸アリルを７２％の収率で単離した。淡黄色の固体、Ｒｆ：０．５７（アセトン／石油エーテル＝７：３）、融点：８４〜８６℃、鏡像体過剰率＝９７％、［α］_Ｄ＝−１７．５（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3249 (NH), 3053-2870 (C-H), 1699 (C=O), 1648 (C=O), 1587, 1508, 1486, 1437, 1391, 1366, 1340, 1309, 1251, 1229, 1158, 1111, 1052, 995, 931, 857, 785, 739, 723, 688, 606。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.39 (s, 9H, CH₃), 2.26-2.30 (m, 2H, CH₂), 3.58-3.73 (m, 1H, CH₂P), 3.79-3.95 (m, 1H, CH₂P), 4.53-4.60 (m, 3H, OCH₂ + CHN), 5.15-5.29 (m, 2H, CH₂=), 5.78-5.89 (m, 1H, CH=), 6.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H, NH), 7.65-7.83 (m, 15H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 20.3 (d, J = 53.6 Hz, CH₂P), 23.8 (CH₂), 28.3 (CH₃), 53.2 (d, J = 17.3 Hz, CHN), 66.2 (OCH₂), 80.0 (C(CH₃)₃), 117.8 (d, J = 86 Hz, Carom), 118.6 (CH₂=), 130.6 (d, J = 12.8 Hz, Carom), 131.7 (CH=), 133.6 (d, J = 9.8 Hz, Carom), 135.2 (d, J = 3 Hz, Carom), 135.7 (COO), 170.7 (COO)。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ (ppm) = +25.2 (s)。C₃₀H₃₅N₁O₄P₁[M-I]⁺についての計算精密質量: 504.2298; 実測値: 504.2278.

【0153】

Ｃ．２． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−［トリ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−（ホスホニウムヨージド）］−ブタン酸アリル（ＩＩ’ｂ）の合成

【化44】

【0154】

０．２３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）と０．５６ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の［トリ−（４−トリフルオロメチルフェニル）］ホスフィンとの混合物を、アルゴン下８０℃で３時間撹拌した。次いで、室温まで冷却した後、３ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを混合物に添加した。白色の沈殿物を２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／石油エーテル（２：７）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。ホスホニウム塩（ＩＩ’ｂ）を３９％の収率で単離した。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +27 (s).

【0155】

Ｃ．３． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−［トリ−（４−メトキシフェニル）−（ホスホニウムヨージド）］−ブタン酸アリル（ＩＩ’ｃ）の合成

【化45】

【0156】

０．２３ｇ（０．６ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）と０．４２ｇ（１．２ｍｍｏｌ）の［トリ−（４−メトキシフェニル）］ホスフィンとの混合物を０．５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中、アルゴン下８０℃で撹拌した。３時間後、３ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを室温で混合物に添加した。白色の沈殿物を２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／石油エーテル（３：７）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。ホスホニウム塩（ＩＩ’ｃ）を７０％の収率で単離した。淡黄色の固体。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +21 (s).

【0157】

Ｃ．４． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−［トリ−（４−フルオロフェニル）−ホスホニウムヨージド］−ブタン酸アリル（ＩＩ’ｄ）の合成

【化46】

【0158】

０．２８ｇ（０．７６ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステルである（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ヨードブタン酸アリル（ＩＩＩ’）および０．４８ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の［トリ−（４−フルオロフェニル）］ホスフィンの混合物をＴＨＦ中、アルゴン下８０℃で２４時間撹拌した。次いで、３ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを室温で混合物に添加した。白色の沈殿物を濾別し、２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／石油エーテル（２：７）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。ホスホニウム塩（ＩＩ’ｄ）を６３％の収率で単離した。淡黄色の固体。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +26 (s).

【0159】

Ｃ．５． ２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリシクロヘキシルホスホニウムヨージド）−ブタン酸アリル（ＩＩ’ｅ）の合成

【化47】

【0160】

０．２０ｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステル（ＩＩＩａ）および０．２４ｇ（０．８５ｍｍｏｌ）のトリシクロヘキシルホスフィンの混合物を、アセトニトリル／ＴＨＦ（１：２）混合物中、アルゴン下で撹拌した。５日間の撹拌後、５ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを添加した。白色の沈殿物を濾別し、２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄して、ホスホニウム塩（ＩＩ’ｅ）を７９％の収率で得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.22-2.2 (m, 50H, CH₂, cHex, Boc), 2.4-2.6 (m, 2H, P⁺CH₂), 2.7-2.9 (m, 3H, P+CH), 4.65 (d, J = 6 Hz, 2H, OCH₂), 4.94 (t, J = 7Hz, 1H, CHN), 5.27 (d, J = 11Hz, 1H, CH(H)=), 5.34 (d, J = 17Hz, 1H, C(H)H=), 5.92 (m, 1H, -CH=)。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +32.5 (s).

【0161】

Ｃ．６． ２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリフェニルホスホニウムヨージド）−ブタン酸アリル（ＩＩ’ｆ）の合成

【化48】

【0162】

０．１２ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステル（ＩＩＩａ）および０．１７ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物を、アルゴン下５５℃で撹拌した。この温度で１６時間撹拌した後、残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（７：３）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。次いで、ホスホニウム塩（ＩＩ’ｆ）を６６％の収率で得た。淡黄色の固体、Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／石油エーテル＝７：３）、鏡像体過剰率＞９９％。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.48 (s, 18H, CH₃), 2.18 (m, 1H, CH(H)), 2.6 (m, 1H, C(H)H), 3.5-3.75 (m, 1H, CH₂P), 3.8-3.95 (m, 1H, CH₂P), 4.62 (d, 2H, CH₂O), 5.15 (t, J = 6Hz, 1H, CHN), 5.21-5.34 (2d, 2H, CH₂=), 5.83-5.93 (m, 1H, -CH=).7.71-7.88 (m, 15H, Harom)。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +24.1 (s)。C₃₅H₄₃NO₆PI[M-I]についての計算精密質量: 604.2855, 実測値: 604.2813.

【0163】

Ｃ．７． ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリフェニルホスホニウムヨージド）−ブタン酸ベンジル（ＩＩ’ｇ）の合成

【化49】

【0164】

０．６０ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のヨードアミノエステル（ＩＩＩ”）および１．０ｇ（４ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンの混合物を、アルゴン下８０℃で２時間撹拌した。次いで、室温まで冷却した後、５ｍＬのトルエン、その後に３０ｍＬのジエチルエーテルを混合物に添加した。白色の沈殿物を２×２５ｍＬのジエチルエーテルで洗浄し、アセトン／石油エーテル（７：３）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。次いで、ホスホニウム塩（ＩＩ’ｇ）を７０％の収率で得た。鏡像体過剰率＝９７％、［α］_Ｄ＝−１５．８（ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3243 (NH), 3057 (C=CH), 2977-2931 (CH₂, CH₃), 1737 (COO), 1699 (COO), 1500, 1437, 1365, 1158, 1111, 996, 738, 723, 688。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.30 (s, 9H, CH₃), 2.16-2.28 (m, 2H, CH₂), 3.54-3.75 (m, 1H, CH₂P), 3.81-3.89 (m, 1H, CH₂P), 4.53-4.55 (m, 1H, CHN), 5.09 (sl, 2H, OCH₂Ph), 6.28 (d, J = 6.5 Hz, 1H, NH), 7.20-7.26 (m, 5H, Harom), 7.59-7.73 (m, 15H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 20.4 (d, J = 53.1 Hz, CH₂P), 24.0 (CH₂), 28.0 (CH₃), 53.3 (d, J = 16.8 Hz, CHN), 67.4 (OCH₂Ph), 80.0 (C(CH₃)₃), 117.8 (d, J = 86.6 Hz, Carom), 128.2 (Carom), 128.5 (Carom), 130.6 (d, J = 12.6 Hz, Carom), 133.6 (d, J = 10.0 Hz, Carom), 135.2 (d, J = 2.9 Hz, Carom), 135.4 (Carom), 155.7 (COO); 170.9 (COO)。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +24.7 (s)。C₃₄H₃₇NO₄PI[M-I]についての計算精密質量: 554.2455, 実測値: 554.2461。C₃₄H₃₇NO₄I(681.67)についての分析計算値: C 59.92, H 5.47, N 2.06, 実測値: C 59.20, H 5.68, N 2.05.

【0165】

Ｄ． 化合物（ＩＩ”）の合成
Ｄ．１． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリフェニルホスホニウムヨージド）−ブタン酸（ＩＩ”ａ）の合成

【化50】

【0166】

１．２８ｇ（２ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）の２０ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温で４６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および４０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のｄｐｐｅを連続的に添加した。５分間の撹拌後、０．４２ｍＬ（４．２ｍｍｏｌ）のＨＮＥｔ_２を導入し、混合物を室温で一晩撹拌した。加水分解およびジクロロメタンでの抽出後、１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、アセトン／メタノール（１：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製して、ホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）を８０％の収率で得た。白色の固体、Ｒｆ：０．５０（アセトン／ＭｅＯＨ＝１：１）、融点＝１５２℃、鏡像体過剰率＝９７％、［α］_Ｄ＝＋４８．５（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3387 (NH), 3060-2932 (C-H), 1695 (C=O), 1605 (C=O), 1483, 1438, 1386, 1365, 1251, 1161, 1112, 1053, 1025, 997, 859, 830, 781, 739, 723, 689, 609。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.33 (s, 9H, CH₃), 2.13-2.32 (m, 2H, CH₂), 3.13-3.30 (m, 2H, CH₂P), 4.08 (t, J = 3.6 Hz, 1H, CHN), 6.27 (dl, J = 2.7 Hz, 1H, NH), 7.52-7.64 (m, 12H, Harom), 7.70-7.77 (m, 3H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 18.4 (d, J = 9.8 Hz, CH₂P), 25.7 (CH₂), 28.4 (CH₃)₃, 54.9 (d, J = 17.3 Hz, CHN), 78.6 (C(CH₃)₃), 118.3 (d, J = 86 Hz, Carom), 130.5 (d, J = 12.8 Hz, Carom), 133.3 (d, J = 9.8 Hz, Carom), 135.1 (d, J = 3 Hz, Carom), 156 (COO), 172.6 (COO)。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +24.3 (s)。C₂₇H₃₁N₁O₄P₁[M-I]⁺についての計算精密質量: 464.1985, 実測値: 464.1963.

【0167】

Ｄ．２． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−［トリ−（４−メトキシフェニル）−ホスホニウムヨージド］−ブタン酸（ＩＩ”ｃ）の合成

【化51】

【0168】

０．２ｇ（０．３ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩（ＩＩ’ｃ）の２ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温で、６ｍｇ（０．００６ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および５ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）のｄｐｐｅを連続的に導入した。５分間の撹拌後、０．１３ｍＬ（１．２ｍｍｏｌ）のＨＮＥｔ_２を添加し、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、アセトン、次いでアセトン／メタノール（１：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーカラムで精製して、ホスホニウム塩（ＩＩ”ｃ）を５０％の収率で得た。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) =+21 (s).

【0169】

Ｄ．３． ２−［（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−［トリ−（４−フルオロフェニル）−ホスホニウムヨージド］−ブタン酸（ＩＩ”ｄ）の合成

【化52】

【0170】

０．３３ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩（ＩＩ’ｄ）の４ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温で、１０ｍｇ（０．０１１ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および９ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）のｄｐｐｅを連続的に導入した。２時間の撹拌後、０．１７ｍＬ（１．６ｍｍｏｌ）のＨＮＥｔ_２を添加し、この溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、アセトン、次いでアセトン／メタノール（１：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーカラムで精製して、ホスホニウム塩（ＩＩ”ｄ）を５０％の収率で得た。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) =+26 (s).

【0171】

Ｄ．４． ２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリシクロヘキシルホスホニウムヨージド）−ブタン酸（ＩＩ”ｅ）の合成

【化53】

【0172】

０．１１ｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩（ＩＩ’ｅ）の３ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温で、３．４ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および３ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）のｄｐｐｅを連続的に添加した。５分間の撹拌後、０．０３１ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）のＨＮＥｔ_２を導入し、室温で１６時間撹拌し続けた。加水分解およびジクロロメタンでの抽出後、１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、アセトン／メタノール（１：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製して、ホスホニウム塩（ＩＩ”ｅ）を５０％の収率で得た。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +32 (s).

【0173】

Ｄ．５． ２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−４−（トリフェニルホスホニウムヨージド）−ブタン酸（ＩＩ”ｆ）の合成

【化54】

【0174】

０．６５ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のホスホニウム塩（ＩＩ’ｆ）の２ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液に、アルゴン下、室温で、４．６ｍｇ（０．００２５ｍｍｏｌ）のＰｄ_２ｄｂａ_３および１．９ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）のｄｐｐｅを連続的に添加した。５分間の撹拌後、０．０２２ｍＬ（０．２１ｍｍｏｌ）のＨＮＥｔ_２を導入し、室温で１６時間撹拌し続けた。加水分解およびジクロロメタンでの抽出後、１つにまとめた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空濃縮し、アセトン／メタノール（１：１）混合物を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製して、ホスホニウム塩（ＩＩ”ｆ）を８０％の収率で得た。³¹P NMR (121 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = +24 (s).

【0175】

Ｅ． 化合物（Ｉ’）の合成
Ｅ．１ （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−フェニルペンタ−４−エン酸アリル（Ｉ’ａ）の合成

【化55】

【0176】

１４０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のホスホニウム（ＩＩ’ａ）のクロロベンゼン（１．５ｍＬ）溶液に、３１ｍｇのベンズアルデヒド（０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を連続的に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、蒸留水（５ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：９、次いで１：４）混合物を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、対応するアミノエステル（Ｉ’ａ）を８３％の収率および８８：１２のシス／トランス比で得た。無色の油。鏡像体過剰率＝８３％^＊。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.45-1.48 (2s, 18H, CH₃), 2.87-3.20 (m, 2H, CH₂), 5.12-5.18 (m, 1H, CHN), 5.63-5.72 (m, 0.12H, CH= シス), 6.13-6.24 (m, 0.88H, CH= トランス), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 0.88H, CH= トランス), 6.58 (d, J = 11.6 Hz, 0.12H, CH= シス), 7.18-7.37 (m, 5H, Harom), 10.7 (sl, 1H, COOH)。^＊鏡像異性体純度は、ＨＰＬＣ（Lux 5u cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、０．７ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃）で測定した。

【0177】

Ｆ． 化合物（Ｉ”）の合成
Ｆ．１． Ｃｓ_２ＣＯ_３の弱塩基としての使用
Ｆ．１．１． （Ｓ）−２−［ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ］−５−フェニルペンタ−４−エン酸

【化56】

【0178】

３００ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）のホスホニウム（ＩＩ”ｆ）のクロロベンゼン（２．５ｍＬ）溶液に、６８ｍｇのベンズアルデヒド（０．６５ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＣｓ_２ＣＯ_３（７０６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌し、蒸留水（５ｍＬ）で加水分解し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。水層を、ｐＨが３になるまでＫＨＳＯ_４溶液（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）混合物＋１％酢酸を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、対応するアミノ酸を８７％の収率で得た。無色の油。鏡像体過剰率＞９９％。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.53 (s, 9H, CH₃), 2.64-2.95 (m, 2H, CH₂), 4.42-4.49 (m, 1H, CHN), 4.60-4.62 (m, 2H, OCH₂), 5.10-5.12 (m, 1H, NH), 5.22-5.37 (m, 2H, CH₂=), 5.47-5.56 (m, 0.85H, CH=CH= シス), 5.80-5.99 (m, 1.15H, CH= + CH=CH= トランス), 6.41 (d, J = 15.8 Hz, 0.15H, CH=CH= トランス), 6.53 (d, J = 11.6 Hz, 0.85H, CH=CH= シス), 7.18-7.32 (m, 5H, Harom).

【0179】

Ｆ．２． Ｋ_３ＰＯ_４の弱塩基としての使用
一般的な手順：
１２０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）のホスホニウム（ＩＩ”ａ）のクロロベンゼン（１．５ｍＬ）溶液に、アルデヒド（０．４ｍｍｏｌ、２当量）およびＫ_３ＰＯ_４（２５４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６当量）を連続的に添加した。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌し、蒸留水（５ｍＬ）で加水分解し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨが３になるまでＫＨＳＯ_４（１Ｍ）溶液で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を真空下で蒸発させた。次いで、粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）混合物＋１％酢酸を溶離液として用いるシリカクロマトグラフィーで精製して、対応するアミノ酸（Ｉ”）を得た。

【表1】

【0180】

Ｆ．２．１． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−フェニルペンタ−４−エン酸（Ｉ”ａ）

【化57】

【0181】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および４２．４ｍｇのベンズアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ａ）を７２％の収率および３０：７０のシス／トランス比で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．５２（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋２１．５（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3422 (N-H), 3026-2930 (CH₂, CH₃), 1711 (C=O), 1496, 1450, 1395, 1368, 1249, 1163, 1053, 1026, 966, 910, 853, 774, 735, 694, 648, 609。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.45 (s, 9H, CH₃), 2.65-2.81 (m, 1.4H, CH₂ トランス), 2.92-2.98 (m, 0.6H, CH₂ シス), 4.28-4.38 (m, 0.3H, CHN シス), 4.49-4.51 (m, 0.7H, CHN トランス), 5.05 (d, J = 8.1 Hz, 0.3H, NH シス), 5.12 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H, NH トランス), 5.60-5.69 (m, 0.3H, Hb’), 6.08-6.23 (m, 0.7H, Hb), 6.5 (d, J = 15.9 Hz, 0.7H, Ha), 6.63 (d, J = 11.7 Hz, 0.3H, Ha’), 7.22-7.38 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 31.1 (CH₂ シス), 35.8 (CH₂ トランス), 53.1 (CHN), 80.2 (C(CH₃)₃ トランス), 80.4 (C(CH₃)₃ シス), 123.5 (CH=), 125.6 (CH=), 126.3 (Carom), 126.4 (Carom), 127.1 (Carom), 127.6 (Carom), 128.3 (Carom), 128.4 (Carom), 128.5 (Carom), 128.6 (Carom), 128.7 (Carom), 129.7 (Carom), 130.2 (Carom), 132.8 (CH=), 134.2 (CH=), 136.8 (Carom), 155.6 (COO), 176.5 (COO)。C₁₆H₂₁N₁Na₁O₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 314.1363, 実測値: 314.1343。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、１．３ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝１３．１分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝１６．５分、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝２３．３分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ）＝３２．２分）で測定した。

【0182】

Ｆ．２．２． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−トリフルオロメチル）フェニル］ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｂ）

【化58】

【0183】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および６９．６ｍｇの４−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｂ）を９８％の収率および１０：９０のシス／トランス比で得た。白色の固体、Ｒｆ：０．３３（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋４０．９（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3352 (N-H), 2973-2925 (C-H), 1710 (C=O), 1681 (C=O), 1615, 1521, 1433, 1415, 1392, 1367, 1326 (CF₃), 1287, 1267, 1252, 1159, 1108, 1084, 1069, 1046, 1025, 1016, 973, 951, 853, 834, 812, 779, 752, 693。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.44 (s, 9H, CH₃), 2.68-2.70 (m, 1H, CH₂), 2.76-2.80 (m, 1H, CH₂), 4.21-4.23 (m, 0.1H, CHN シス), 4.30-4.52 (m, 0.89 H CHN トランス), 5.17 (d, J = 7.8 Hz, 0.9H, NH トランス), 5.71-5.88 (m, 0.1H, Hb’), 6.22-6.27 (m, 0.9H, Hb), 6.52 (d, J = 15.6 Hz, 0.9H, Ha), 6.62 (d, J = 11.4 Hz, 0.1H, Ha’), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 0.2H, NH シス), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H, Harom), 7.53-7.58 (m, 2H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.2 (CH₂ シスまたはトランス), 28.2 (CH₃),34.3 (CH₂ シスまたはトランス), 53.0 (CHN シスまたはトランス), 54.4 (CHN シスまたはトランス), 80.6 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 82.1 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 125.3 (q, J = 271.7 Hz, CF₃), 125.3 (q, J = 6.8 Hz, Carom), 126.4 (Carom), 126.6 (Carom), 127.7 (CH= シスまたはトランス), 128.2 (Carom), 128.6 (CH=), 128.8 (q, J = 31.7 Hz, Carom), 129.5 (CH= シスまたはトランス), 129.6 (CH= シスまたはトランス), 132.8 (Carom)。C₁₇H₁₉F₃N₂Na₁O₄[M+H]⁺についての計算精密質量: 358.1272, 実測値: 358.1256。鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にキラルカラムを用いたＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝６．９分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝８．２分、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝１０．６分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝１７．２分）で測定した。

【0184】

Ｆ．２．３． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（４−ニトロフェニル）ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｃ）

【化59】

【0185】

１２０ｍｇのホスホニウム（ＩＩ”ａ）および６０．４ｍｇの４−ニトロベンズアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｃ）を７５％の収率および１５：８５のシス／トランス比で得た。橙黄色の油、Ｒｆ：０．３３（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋３３．８（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3487 (N-H), 3059-2817 (C-H), 1703 (C=O), 1484, 1453, 1436, 1413, 1386, (N-O), 1366 (N-O), 1311, 1220, 1167, 1107, 1064, 1024, 1002, 954, 883, 823, 742, 698。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH₃), 2.65-2.78 (m, 1H, CH₂), 2.83-2.89 (m, 1H, CH₂), 4.54-4.56 (m, 1H, CHN), 5.2 (m, d, J = 7.8 Hz, 0.85H, NH トランス), 5.78-5.82 (m, 0.15H, Hb’), 6.30-6.54 (m, 0.85H, Hb), 6.56 (d, J = 15.6 Hz, 0.85H, Ha), 6.68 (d, J = 11.4 Hz, 0.15H, Ha’), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 0.15H, NH シス), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H, Harom), 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.2 (CH₃), 28.7 (CH₂ シス), 35.1 (CH₂ トランス), 51.9 (CHN トランス), 53.2 (CHN シス), 79.6 (C(CH₃)₃ トランス), 81.3 (C(CH₃)₃ シス), 122.6 (Carom シス), 122.9 (Carom トランス), 125.8 (Carom トランス), 128 (CH= トランス), 129.8 (CH= シス), 130.2 (Carom シス), 131.1 (CH= トランス), 133.8 (CH= シス), 142.2 (Carom トランス), 145.6 (Carom シス), 145.9 (Carom トランス), 149.9 (Carom シス), 154.4 (COO), 155.8 (COO), 174.9 (COO), 175.3 (COO)。C₁₆H₂₀N₂NaO₆[M+Na]⁺についての計算精密質量: 359.1214; 実測値: 359.1228。鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９０：１０、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝１６．２分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝２０．４分、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝２２．１分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝３４．２分）で測定した。

【0186】

Ｆ．２．４． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（４−シアノフェニル）ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｄ）

【化60】

【0187】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および５２ｍｇの４−シアノベンズアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｄ）を９６％の収率および２０：８０のシス／トランス比で得た。白色の固体、Ｒｆ：０．３１（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝−２１．５（ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3416 (N-H), 3135-2865 (C-H), 2221 (CN), 1737 (C=O), 1662 (C=O), 1604, 1522, 1457, 1442, 1412, 1396, 1371, 1334, 1305, 1252, 1210, 1157, 1442, 1412, 1396, 1371, 1334, 1305, 1252, 1210, 1086, 1027, 974, 969, 951, 900, 850, 836, 805, 780, 745, 714, 642。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH₃), 2.62-2.72 (m, 1H, CH₂), 2.78-2.88 (m, 1H, CH₂), 4.30-4.32 (m, 0.2H, CHN シス), 4.48-4.52 (m, 0.8H, CHN トランス), 5.21 (d, J = 8.1 Hz, 0.8H, NH トランス), 5.73-5.86 (m, 0.2H, Hb’), 6.24-6.34 (m, 0.8H, Hb), 6.50 (d, J = 15.6 Hz, 0.8H, Ha), 6.59 (d, J = 11.4 Hz, 0.2H, Ha’), 6.72 (d, J = 6.3 Hz, 0.2H, NH シス), 7.17-7.20 (m, 2H, Ph), 7.24-7.27 (m, 2H, Ph)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.2 (CH₃), 29.0 (CH₂ シスまたはトランス), 35.0 (CH₂ シスまたはトランス), 51.9 (CHN シスまたはトランス), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 79.6 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 81.0 (C(CH₃)₃ シス), 109.6 (Carom シス), 109.7 (Carom トランス), 117.8 (CN シスまたはトランス), 117.9 (CN シスまたはトランス), 125.8 (Carom), 126.5 (CH= シスまたはトランス), 127.1 (CH= シスまたはトランス), 127.8 (Carom), 128.3 (Carom), 128.5 (Carom), 130.1 (Carom), 131.1 (Carom), 131.4 (Carom), 131.5 (CH= シスまたはトランス), 132.3 (CH= シスまたはトランス), 140.2 (Carom), 155.4 (COO), 174.9 (COO)。C₁₇H₂₀N₂NaO₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 339.1315, 実測値: 339.1299。鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝８５：１５、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝１６．３分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝１９．２分、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝２３．８分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝３２．１分）で測定した。

【0188】

Ｆ．２．５． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（４−メトキシフェニル）ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｅ）

【化61】

【0189】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および１３６ｍｇ（１ｍｍｏｌ、５当量）の４−メトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、アミノ酸（Ｉ”ｅ）を６７％の収率および２４：７６のシス／トランス比で得た。淡黄色の油、Ｒｆ：０．４２（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋１２．３（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3288 (N-H), 2978-2838 (C-H), 1713 (C=O), 1578 (C=O), 1512, 1456, 1441, 1394, 1368, 1289, 1248, 1174 (O-CH₃), 1111, 1043, 968, 911, 839, 734, 633。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.44 (s, 9H, CH₃), 2.56-2.79 (m, 1.5H, CH₂ トランス), 2.94-2.99 (m, 0.5H, CH₂ シス), 3.81 (s, 3H, OCH₃), 4.33-4.43 (m, 1H, CHN シス+トランス), 5.03-5.13 (m, 1H, NH シス+トランス), 5.52-5.58 (m, 0.24H, Hb’), 5.93-6.02 (m, 0.76H, Hb), 6.43 (d, J = 15.6 Hz, 0.76H, Ha), 6.54 (d, J = 11.4 Hz, 0.24H, Ha’), 6.83-6.89 (m, 2H, Harom), 7.17-7.22 (m, 1H, Harom), 7.29-7.32 (m, 1H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 31.1 (CH₂ シス), 35.7 (CH₂ トランス), 53.1 (CHN), 55.3 (OCH₃), 80.5 (C(CH₃)₃ トランス), 80.6 (C(CH₃)₃ シス), 113.8 (Carom), 114.0 (Carom), 121.1 (CH=), 123.9 (CH=), 125.3 (Carom), 127.5 (Carom), 128.3 (Carom), 129.0 (Carom), 129.7 (Carom), 130.0 (Carom), 132.2 (CH=), 133.7 (CH=), 137.9 (Carom), 155.8 (COO), 158.6 (Carom-OCH₃ シス), 159.2 (Carom-OCH₃ トランス), 176.8 (COO)。C₁₇H₂₃N₁Na₁O₅[M+Na]⁺についての計算精密質量: 344.1468, 実測値: 344.1448。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にキラルカラムを用いたＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１．５ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝８．３分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝１０．４分、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝１３．１分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝１６．７分）で測定した。

【0190】

Ｆ．２．６． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（３，４−ジメトキシフェニル）ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｆ）

【化62】

【0191】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および２００ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、６当量）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｆ）を７６％の収率および２０：８０のシス／トランス比で調製した。淡黄色の油、Ｒｆ：０．４４（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋５２．６（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3293 (N-H), 2975-2824 (C-H), 1743 (C=O), 1704 (C=O), 1604, 1515, 1463, 1393, 1265 (OCH₃), 1088, 1024, 964, 855, 783, 738, 656。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.43 (s, 9H, CH₃), 2.59-2.81 (m, 1.6H, CH₂ トランス), 2.85-2.99 (m, 0.4H, CH₂ シス), 3.88 (s, 3H, OCH₃), 3.90 (s, 3H, OCH₃), 4.24-4.27 (m, 0.24H, CHN シス), 4.47 (m, 0.74H, CHN トランス), 5.07 (d, J = 7.8 Hz, 0.7H, NH トランス), 5.52-5.60 (m, 0.2H, Hb’), 5.94-6.04 (m, 0.8H, Hb), 6.2 (sl, 0.2H, NH シス), 6.44 (d, J = 15.6 Hz, 0.8H, Ha), 6.55 (d, J = 11.4 Hz, 0.2H, Ha’), 6.79-6.92 (m, 3H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃)₃, 31.1 (CH₂ シス), 35.7 (CH₂ トランス), 53.1 (CHN), 55.8 (OCH₃), 55.9 (OCH₃), 80.4 (C(CH₃)₃ トランス), 81.7 (C(CH₃)₃ シス), 108.8 (Carom), 111.1 (Carom), 121.3 (CH= シス), 121.4 (CH= トランス), 125.3 (Carom), 128.2 (Carom), 129 (Carom), 129.6 (Carom), 129.9 (Carom), 132.5 (CH= シス), 133.9 (CH= トランス), 148.1 (Carom-OCH₃ シス), 148.6 (Carom-OCH₃ トランス),148.8 (Carom-OCH₃ シス), 149.0 (Carom-OCH₃ トランス), 155.6 (COO), 176.7 (COO)。C₁₈H₂₄NNa₂O₆[M+2Na]⁺についての計算精密質量: 396.1393, 実測値: 396.1403。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１．５ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝８．３分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝１０．４分、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝１３．１分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝１６．７分）で測定した。

【0192】

Ｆ．２．７． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−フリルペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｇ）

【化63】

【0193】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および３８．４ｍｇの２−フルアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｇ）を８０％の収率で合成した。淡黄色の油、Ｒｆ：０．４０（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋４３．３（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3338 (N-H), 2978-2931 (C-H), 1780, 1694 (C=O), 1511, 1455, 1393, 1367, 1254, 1157 (C-O), 1349, 1017, 925, 863, 811, 735, 702, 653。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.45 (s, 9H, CH₃), 2.58-2.78 (m, 1H, CH₂), 2.90-3.16 (m, 1H, CH₂), 4.20-4.27 (m, 0.4H, CHN シスまたはトランス), 4.34-4.48 (m, 0.6H, CHN シスまたはトランス), 5.12-5.14 (m, 0.6H, NH シスまたはトランス), 5.45-5.54 (m, 0.4H, HbまたはHb’), 6.00-6.10 (m, 0.6H, HbまたはHb’), 6.21 (d, J = 3.3 Hz, 1H, Hfuryl), 6.35-6.41 (m, 3H, Ha, Ha’, Hfuryl), 7.17-7.20 (m, 0.4H, NH シスまたはトランス) 7.36 (dd, J = 21.9, 1.2 Hz, 1H, Hfuryl)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃)₃, 31.8 (CH₂ シスまたはトランス), 35.5 (CH₂ シスまたはトランス), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 54.5 (CHN シスまたはトランス), 80.4 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 81.7 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 107.5 (Cfuryl シスまたはトランス), 110.2 (Cfuryl シスまたはトランス), 111.1 (Cfuryl シスまたはトランス), 111.2 (Cfuryl シスまたはトランス), 120.5 (CH= シスまたはトランス), 122.2 (CH= シスまたはトランス), 122.6 (CH= シスまたはトランス), 123.1 (CH= シスまたはトランス), 141.8 (Cfuryl シスまたはトランス), 142.0 (Cfuryl シスまたはトランス), 152.3 (Cfuryl シスまたはトランス), 152.6 (Cfuryl シスまたはトランス), 155.5 (COO), 155.7 (COO), 176.3 (COO), 176.8 (COO)。C₁₄H₁₈N₁O₅[M+H]⁺についての計算精密質量: 280.1190; 実測値: 280.1188。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス＋トランス（Ｓ））＝１０．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１４．５分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１６分）で測定した。

【0194】

Ｆ．２．８． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−フェニルヘプタ−４−エン酸（Ｉ”ｈ）

【化64】

【0195】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および１２０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ、４．４当量）の３−フェニルプロパナールを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｈ）を５７％の収率で得た。橙黄色の固体、Ｒｆ：０．４８（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋５４．０（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3235 (N-H), 3077-2808 (C-H), 2326, 1652 (C=O), 1497, 1454, 1394, 1368, 1055, 983, 817, 736, 698, 649。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.46 (s, 9H, CH₃), 2.34-2.49 (m, 3H, CH₂), 2.57-2.72 (m, 3H, CH₂), 4.35-4.38 (m, 1H, CHN), 4.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H, NH), 5.32-5.40 (m, 1H, CH=), 5.62-5.68 (m, 1H, CH=), 7.11-7.23 (m, 3H, Harom), 7.27-7.34 (m, 2H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 29.2 (CH₂ シスまたはトランス), 29.7 (CH₂ シスまたはトランス), 30.9 (CH₂ シスまたはトランス), 32.0 (CH₂ シスまたはトランス), 34.3 (CH₂ シスまたはトランス), 35.7 (CH₂ シスまたはトランス), 53.0 (CHN), 79.2 (C(CH₃)₃), 123.3 (CH= シスまたはトランス), 125.9 (CH= シスまたはトランス), 128.3 (Carom), 128.5 (Carom), 128.7 (Carom), 133.4 (CH= シスまたはトランス), 134.8 (CH= シスまたはトランス), 141.6 (Carom), 155.8 (COO), 176.9 (COO)。C₁₈H₂₅NNaO₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 342.1676; 実測値: 342.1647。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝６．９分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝７．８分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１０．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１２．７分）で測定した。

【0196】

Ｆ．２．９． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ペンタエン酸（Ｉ”ｉ）

【化65】

【0197】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および１２ｍｇのパラホルムアルデヒドを使用して、アリルグリシン（Ｉ”ｉ）を５５％の収率で得た。無色の油、Ｒｆ：０．３９（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋１３．５（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3313 (N-H), 3082-2932 (C-H), 1703 (C=O), 1662 (C=O), 1509, 1439, 1394, 1368, 1250, 1157, 1050, 1024, 993, 920, 855, 778, 754, 739, 655。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.46 (s, 9H, CH₃), 2.57-2.67 (m, 2H, CH₂), 4.10-4.42 (m, 1H, CHN), 5.04 (d, J = 7.5 Hz, 0.7H, NH), 5.16-5.36 (m, 2H, CH₂=), 5.69-5.87 (m, 1H, CH=), 6.12 (d, J = 7.5 Hz, 0.3H, NH)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.4 (CH₃), 35.3 (CH₂), 51.8 (CHN), 79.3 (C(CH₃)₃), 118.4 (CH₂=), 131.1 (CH=), 155.5 (COO), 175.7 (COO)。C₁₀H₁₇NNaO₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 238.1050, 実測値: 238.1039。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（Ｓ）＝１２．２分、ｔ_Ｒ（Ｒ）＝２０．２分）で測定した。

【0198】

Ｆ．２．１０． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６−フェニルヘキサ−４−エン酸（Ｉ”ｊ）

【化66】

【0199】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および４８ｍｇのフェニルアセトアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｊ）を１０％の収率で得た。無色の油、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋４９（ｃ＝０．２、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3446, 3054, 2824, 1714, 1496, 1395, 1368, 1163, 1053, 741, 698, 602。C₁₇H₂₃NNaO₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 328.1519, 実測値: 328.1502。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９７：３、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１２．１分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１４．７分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝２１．５分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝２８．１分）で測定した。

【0200】

Ｆ．２．１１． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）］−ペンタ−４−エン酸（Ｉ”ｋ）

【化67】

【0201】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）と、ピナコールおよび４−ホルミルベンゼンボロン酸の反応により調製した９３ｍｇの４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドとを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｋ）を５７％の収率および２５：７５のシス／トランス比で得た。無色の油、Ｒｆ：０．４０（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋１２．８（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3346 (N-H), 2979-2931 (C-H), 1714 (C=O), 1608, 1515, 1496, 1455, 1397, 1358, 1321, 1270, 1214, 1143 (C-O), 1089, 1052, 1019, 963, 859, 787, 696, 656, 607, 546, 540, 535, 524, 517。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.36 (s, 12H, (CH₃)₂), 1.44 (s, 9H, CH₃), 2.67-2.80 (m, 2H, CH₂), 4.48-5.13 (m, 1H, CHN), 5.16-6.18 (m, 1H, NH), 5.61-5.73 (m, 0.25H, Hb’), 6.10-6.25 (m, 0.75H, Hb), 6.51 (d, J = 15.6 Hz, 0.75H, Ha), 6.63 (d, J = 12.3 Hz, 0.25H, Ha’), 7.15-7.41 (m, 4H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 24.8 ((CH₃)₂), 28.3 (CH₃), 31.2 (CH₂ シス), 35.9 (CH₂ トランス), 53.1 (CHN トランス), 54.4 (CHN シス), 80.4 (C(CH₃)₃ トランス), 81.7 (C(CH₃)₃ シス), 83.8 (C(CH₃)₂), 116.0 (Carom), 124.8 (Carom), 125.3 (CH= シス), 125.6 (CH= トランス), 126.4 (Carom), 128.0 (Carom), 128.2 (Carom), 129.0 (Carom), 129.4 (Carom), 131.6 (Carom), 132.5 (Carom), 134.2 (Carom), 134.8 (CH= シスまたはトランス), 135.1 (CH= シスまたはトランス), 137.9 (Carom), 139.5 (Carom), 155.6 (COO), 176.1 (COO)。C₂₂H₃₂BNNaO₆[M+Na]⁺についての計算精密質量: 440.2219, 実測値: 440.2215。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９０：１０、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝６．９分、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝７．８分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｒ））＝１０．２分、ｔ_Ｒ（シス（Ｒ））＝１２．７分）で測定した。

【0202】

Ｆ．２．１２． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−（２５，２６，２７，２８−テトラプロポキシカリックス−４−アレーニル（ａｒｅｎｙｌ））−４−エン酸（Ｉ”ｌ）

【化68】

【0203】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）と、カリックス−［４］アレーンから誘導された２４８ｍｇのアルデヒドとを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｌ）を２５％の収率で調製した。無色の油、Ｒｆ：０．４７（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋７．５（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3066 (N-H), 2957-2875 (C-H), 1716 (C=O), 1625, 1499, 1465, 1396, 1393, 1367, 1303, 1275, 1242, 1217, 1167, 1127 (OPr), 1086, 1039, 1005, 966, 917, 891, 831, 760, 726, 691, 665。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 0.98-1.03 (m, 12H, CH₃, OPr), 1.47 (s, 9H, CH₃), 1.94 (m, 8H, CH₂, OPr), 2.57-2.72 (m, 2H, CH₂), 3.16 (m, 4H, Ar-CH₂-Ar), 3.80 (m, 4H, CH₂O, OPr), 3.90 (m, 4H, CH₂O, OPr), 4.35 (d, J = 3.3 Hz, 1H, CHN シスまたはトランス), 4.45 (m, 4H, Ar-CH₂-Ar), 4.90 (d, J = 7.8 Hz, 1H, NH), 5.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H, CHN シスまたはトランス), 5.34 (m, 1H, CH=), 5.80 (m, 1H, CH=), 6.20-6.90 (m, 11H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 10.1 (CH₃, OPr シスまたはトランス), 10.2 (CH₃, OPr シスまたはトランス), 10.4 (CH₃, OPr シスまたはトランス), 10.5 (CH₃, OPr シスまたはトランス), 23.1 (CH₂, OPr シスまたはトランス), 23.2 (CH₂, OPr シスまたはトランス), 23.3 (CH₂, OPr シスまたはトランス), 23.4 (CH₂, OPr シスまたはトランス), 28.3 (CH₃), 29.6 (CH₂ シスまたはトランス), 29.7 (CH₂ シスまたはトランス), 31.0 (Ar-CH₂-Ar), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 76.7 (OCH₂, OPr), 76.8 (OCH₂, OPr), 80.4 (C(CH₃)₃), 115.3 (Carom シスまたはトランス), 121.8 (Carom シスまたはトランス), 121.9 (Carom シスまたはトランス), 126.3 (Carom シスまたはトランス), 126.5 (Carom シスまたはトランス), 127.8-128.7 (m, Carom), 129.6 (Carom シスまたはトランス), 130.1 (Carom シスまたはトランス), 130.4 (Carom シスまたはトランス), 132.8 (Carom シスまたはトランス), 134.4 (Carom シスまたはトランス), 134.5 (Carom シスまたはトランス), 134.7 (Carom シスまたはトランス), 135.5 (Carom シスまたはトランス), 135.7 (Carom シスまたはトランス), 156.3 (COO), 176.7 (COO)。C₁₀H₁₇N₁Na₁O₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 828.4446, 実測値: 828.4420。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９８：２、０．８ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１４．６分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝２１．４分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３０．８分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３９．２分）で測定した。

【0204】

Ｆ．２．１３． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−５−フェロセニルペンタ−４−エン酸メチル（Ｉ”ｍ）

【化69】

【0205】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および２１４ｍｇ（１ｍｍｏｌ、５当量）のフェロセンカルボキシアルデヒドを、２５４ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、６当量）のＫ_３ＰＯ_４と共に９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸留水（５ｍＬ）で加水分解し、ジエチルエーテル（３×５ｍＬ）で抽出した。水層をｐＨが３になるまでＫＨＳＯ_４（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗製生成物を２ｍＬのトルエン／メタノール（３：２）混合物に溶解し、０．１３ｍＬ（０．２５ｍｍｏｌ）のＴＭＳＣＨＮ_２を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３：７）を溶離液として用いるクロマトグラフィーで精製した。フェロセニルアミノエステル（Ｉ”ｍ）を５１％の収率および５０：５０のシス／トランス比で得た。橙黄色の油、Ｒｆ：０．４２（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、［α］_Ｄ＝＋１３３（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3390 (N-H), 2927-2854 (C-H), 1779 (C=O), 1695 (C=O), 1509, 1455, 1392, 1366, 1251, 1158, 1106, 1048, 1023, 1001, 821, 734, 662。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.46-1.47 (2s, 9H, CH₃ シスおよびトランス), 2.47-2.87 (2m, 2H, CH₂), 3.76-3.79 (2s, 3H, OCH₃ シスおよびトランス), 4.12-4.14 (2s, 5H, Fc, シスおよびトランス), 4.20-4.24 (2m, 2H, Fc, シスおよびトランス), 4.30-4.35 (2m, 2H, Fc, シスおよびトランス), 4.38-4.47 (m, 1H, CHN), 5.06-5.12 (m, 1H, NH), 5.33-5.39 (m, 1H, CH=), 5.58-5.68 (m, 1H, CH=), 6.22 (d, J = 15.6 Hz, 0.52H, CH= トランス), 6.26 (d, J = 11.8 Hz, CH= シス)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 31.7 (CH₂), 35.8 (CH₂ シスまたはトランス), 52.3 (OCH₃ シスまたはトランス), 52.4 (OCH₃ シスまたはトランス), 53.0 (CHN, シスまたはトランス), 53.1 (CHN, シスまたはトランス), 66.6 (CH, Fc, シスまたはトランス), 66.7 (CH, Fc, シスまたはトランス), 68.6 (CH, Fc シスまたはトランス), 68.7 (CH, Fc, シスまたはトランス), 68.8 (CH, Fc シスまたはトランス), 68.9 (CH, Fc シスまたはトランス), 69.0 (CH, Fc シスまたはトランス), 69.3 (CH, Fc シスまたはトランス), 81.0 (C(CH₃)₃), 82.7 (C(CH₃)₃), 120.4 (CH= シスまたはトランス), 121.7 (CH= シスまたはトランス), 130.1 (CH= シスまたはトランス), 131.8 (CH= シスまたはトランス), 155.2 (COO, シスまたはトランス), 155.3 (COO, シスまたはトランス), 172.6 (COO, シスまたはトランス), 173 (COO, シスまたはトランス)。C₂₁H₂₇FeNNaO₄[M+Na]⁺についての計算精密質量: 436.1182, 実測値: 436.1193。
^＊鏡像異性体純度は、ＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９７：３、０．８ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シス（Ｓ））＝２７．４分、ｔ_Ｒ（トランス（Ｓ））＝３０．７分、ｔ_Ｒ（シス＋トランス（Ｒ））＝４３．１分）で測定した。

【0206】

Ｆ．２．１４． ビス−［（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）ペンタ−４−エン−５−イル−オイック酸］−１，３−ベンゼン（Ｉ”ｎ）

【化70】

【0207】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および１３．４ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ、０．５当量）のｍ−フタルジアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｎ）を８５％の収率で調製した。白色の固体、Ｒｆ：０．２３（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋８２．６（ｃ＝０．５、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3555 (N-H), 3407 (N-H), 3056-3407 (C-H), 2326, 2244, 2030, 1949, 1583 (C=O), 1573 (C=O), 1493, 1471, 1462, 1431, 1296, 1273, 1241, 1180, 1129, 1108, 1070, 1022, 909, 851, 824, 795, 731, 698。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.44 (s, 18H, CH₃), 2.59-2.89 (m, 4H, CH₂), 4.14-4.70 (m, 2H, CHN シス+トランス), 5.26-5.32 (m, 1H, NH), 5.63-5.71 (m, 1H, CH=), 6.01-6.06 (m, 1H, CH=), 6.35-6.54 (m, 2H, CH=), 7.01-7.07 (m, 1H, NH), 7.08-7.11 (m, 2H, Harom), 7.14-7.18 (m, 2H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 31.3 (CH₂), 35.7 (CH₂), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 54.5 (CHN シスまたはトランス), 80.4 (C(CH₃)₃), 125.3 (Carom), 126.0 (CH= シスまたはトランス), 126.1 (CH= シスまたはトランス), 127.5 (CH= シスまたはトランス), 127.9 (Carom), 128.3 (CH= シスまたはトランス), 128.5 (CH= シスまたはトランス), 129.0 (Carom), 132.4 (CH= シスまたはトランス), 134.1 (CH= シスまたはトランス), 137.0 (Carom), 137.1 (Carom), 137.9 (Carom), 155.6 (COO), 156.8 (COO), 175.9 (COO)。C₂₆H₃₆N₂NaO₈[M+Na]⁺についての計算精密質量: 527.2364; 実測値: 527.2372。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化および水素化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９０：１０、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（ＳＳ）＝１４．３分、ｔ_Ｒ（ＲＳ＋ＳＲ）＝２１．７分、ｔ_Ｒ（ＲＲ）＝３２．２分）で測定した。

【0208】

Ｆ．２．１５． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−フェニルヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｏ）

【化71】

【0209】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および５３ｍｇのトランス−シンナムアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｏ）を７７％の収率で合成した。白色の固体、Ｒｆ：０．５３（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋３３．６（ｃ＝０．８、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3319 (N-H), 3083-3853 (C-H), 1710 (C=O), 1496, 1450, 1393, 1368, 1251, 1159, 1056, 1027, 989, 948, 920, 857, 807, 778, 752, 731, 694。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.44-1.47 (2s, 9H, CH₃ シスまたはトランス), 2.47-2.94 (m, 1H, CH₂), 4.14-4.33 (m, 0.3H, CHN シスまたはトランス), 4.45-4.53 (m, 0.7H, CHN シスまたはトランス), 5.04-5.20 (m, 1H, CH=(シスまたはトランス)またはNH), 6.27-6.38 (m, 0.7H, CH=(シスまたはトランス)またはNH), 6.49-6.62 (m, 1H, CH(シスまたはトランス)またはNH), 6.76 (dd, J = 10.2, 15.6 Hz, 0.7H, CH= シスまたはトランス), 7.03 (dd, J = 11.4, 15.6 Hz, 0.3H, CH= シスまたはトランス), 7.18-7.36 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.3 (CH₃), 31.9 (CH₂ シスまたはトランス), 35.6 (CH₂ シスまたはトランス), 53.1 (CHN シスまたはトランス), 54.6 (CHN シスまたはトランス), 79.4 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 80.8 (C(CH₃)₃ シスまたはトランス), 122.5 (Carom), 123.8 (CH= シスまたはトランス), 124.0 (CH= シスまたはトランス), 124.3 (Carom), 125.3 (Carom), 125.5 (Carom), 126.5 (Carom), 126.7 (Carom), 127.2 (Carom), 127.4 (Carom), 127.6 (Carom), 128 (Carom), 130.9 (CH= シスまたはトランス), 131.4 (CH= シスまたはトランス), 131.9 (CH= シスまたはトランス), 133 (CH= シスまたはトランス), 133.5 (CH= シスまたはトランス), 133.6 (CH= シスまたはトランス), 136.1 (Carom), 136.8 (Carom), 154.5 (COO), 155.7 (COO シスまたはトランス), 175.2 (COO シスまたはトランス), 175.5 (COO シスまたはトランス)。C₁₇H₁₉F₃N₂NaO₄[M-H]^-についての計算精密質量: 316.1554, 実測値: 316.1560。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１ｍＬ／分、λ＝２１０ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝２０．１分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝２９分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３２．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝６１．２分）で測定した。

【0210】

Ｆ．２．１６． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（４−アジドフェニル）ヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｐ）

【化72】

【0211】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および６９．２ｍｇの（Ｅ）−４−アジドフェニルプロパ−２−エナールを使用して、不飽和アミノ酸（Ｉ”ｐ）を５６％の収率で得た。赤色の固体、Ｒｆ：０．４３（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋８１．６（ｃ＝０．４、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3346 (N-H), 2925-2854 (C-H), 2114 (N₃), 1706 (C=O), 1598, 1504, 1454, 1393, 1367, 1284, 1259, 1157, 1127, 1053, 1025, 986, 948, 825, 789, 754, 699。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.43-1.46 (2s, 9H, CH₃ シスおよびトランス), 2.62-2.90 (m, 2H, CH₂), 4.26-4.33 (m, 0.25H, CHN シスまたはトランス), 4.44-4.46 (m, 0.75H, CHN(シスまたはトランス)またはNH), 5.42-5.50 (m, 0.55H, CH=(シスまたはトランス)またはNH), 5.67-5.77 (m, 0.5H, CH=(シスまたはトランス)またはNH), 6.24-6.38 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.42-6.56 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.65-6.70 (m, 0.53H, CH= シスまたはトランス), 6.97 (dd, J = 8.4, 3.0 Hz, 2H, Harom), 7.38 (dd, J = 8.4, 13.2 Hz, 2H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 27.3 (CH₃), 28.7 (CH₂ シスまたはトランス), 29.5 (CH₂ シスまたはトランス), 52.1 (CHN), 79.4 (C(CH₃)₃), 118.2 (Carom), 122.2 (Carom), 124.0 (CH= シスまたはトランス), 124.3 (CH= シスまたはトランス), 126.5 (Carom), 126.9 (Carom), 127.2 (CH= シスまたはトランス),128.1 (CH= シスまたはトランス), 130.0 (Carom), 131.6 (Carom), 131.7 (Carom), 132.3 (Carom), 133.1 (Carom), 133.5 (Carom), 137.9 (Carom), 138.1 (Carom), 154.5 (COO), 175.3 (COO)。C₁₈H₂₁N₄Na₂O₄[M-H+2Na]⁺についての計算精密質量: 403.1358, 実測値: 403.1303。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5u cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、１ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ，２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１２．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ）＋ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１６．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３０．４分）で測定した。

【0212】

Ｆ．２．１７． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−エトキシカルボニル−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｑ）

【化73】

【0213】

１２０ｍｇのホスホニウム塩ＩＩ”ａおよび２６ｍｇの４−オキソ−２−ブテン酸エチルを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｑを淡黄色の油として５８％の収率で得た。Ｒｆ：０．３６（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.22 (t, 3H, J = 36.6 Hz, CH₃), 1.45 (s, 9H, (CH₃)₃), 2.40-2.79 (m, 2H, CH₂), 4.12 (q, J = 7.54 Hz, CH₂), 4.32-4.39 (m, 1H, CHN), 4.93-4.99 (m, 1H, NH), 5.77 (d, 0.8H, J = 13.9 Hz, CH= シスまたはトランス), 5.87 (d, J = 13.4 Hz, 0.2H, CH= シスまたはトランス), 5.91-6.03 (m, 1H, CH=), 6.15-6.24 (m, 1H, CH=), 6.16-6.24 (m, 1H, CH=)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 14.2 (CH₃), 29.3 ((CH₃)₃), 39.9 (CH₂),52.8 (CHN), 60.5 (CH₂O), 80.5 (C(CH₃)₃), 121.1 (CH= シスまたはトランス), 122.9 (CH= シスまたはトランス), 128.8 (CH= シスまたはトランス), 130.9 (CH= シスまたはトランス), 132.1 (CH= シスまたはトランス), 136.6 (CH= シスまたはトランス), 138.5 (CH= シスまたはトランス), 143.8 (CH= シスまたはトランス), 155.5 (COO), 167.1 (COO).

【0214】

Ｆ．２．１８． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−ジメチルヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｒ）

【化74】

【0215】

１２０ｍｇのホスホニウム塩ＩＩ”ａおよび８４ｍｇの３−メチル−２−ブテナールを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｒを無色の油として７０％の収率で得た。Ｒｆ：０．５１（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、［α］_Ｄ＝＋７０．７（ｃ＝０．７５、ＣＨＣｌ_３）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.36 (s, 9H, (CH₃)₃), 1.68 (d, J = 5.82 Hz, 6H, CH₃), 2.51-2.66 (m, 2H, CH₂), 4.19-4.33 (m, 2H, CHN) 4.89-5.01 (m, 1H, NH), 5.31-5.49 (m, 1H, CH=), 5.72 (d, 0.8H, J = 11.16 Hz, CH= シスまたはトランス), 5.95 (d, J = 12.1 Hz, CH= シスまたはトランス), 6.21-6.32 (m, 1H, CH=); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 25.9 (CH₃), 26.3 (CH₃), 28.3 ((CH₃)₃), 29.7 (CH₂ シスまたはトランス), 30.0 (CH₂ シスまたはトランス), 53.7 (CHN), 80.1 (C(CH₃)₃), 119.8 (CH= シスまたはトランス), 121.8 (CH= シスまたはトランス), 124.4 (CH= シスまたはトランス), 124.6 (CH= シスまたはトランス), 128.0 (CH= シスまたはトランス), 128.5 (CH= シスまたはトランス), 130.8 (CH= シスまたはトランス), 134.8 (C=シスまたはトランス), 137.0 (C=シスまたはトランス), 155.8 (COO), 176.7 (COO); C₁₄H₂₂NO₄[M-H]⁺についての計算精密質量: 268.1543, 実測値: 268.1550.

【0216】

Ｆ．２．１９． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（４−ニトロフェニル）ヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｓ）

【化75】

【0217】

１２０ｍｇのホスホニウム塩ＩＩ”ａおよび５３ｍｇの４−ニトロ−トランス−シンナムアルデヒドを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｓを黄色の固体として７０％の収率で合成した。Ｒｆ：０．４６（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋６１．６（ｃ＝０．２５、ＣＨＣｌ_３）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.34-1.7 (2s, 9H, CH₃ シスまたはトランス), 2.47-2.94 (m, 1H, CH₂), 4.25-4.39 (m, 1H, CHN), 4.99-4.01 (m, 1H, NH), 5.51-5.60 (m, 0.2 H, CH=), 5.75-5.85 (m, 0.8H, CH= シスまたはトランス), 6.21-6.31 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.45 (d, 0.8H, J = 15.9 Hz, CH= シスまたはトランス), 6.52 (d, 0.2 H, J = 15.6 Hz, CH= シスまたはトランス), 6.76-6.85 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1.6H, H_arom シスまたはトランス), 7.45 (d, J = 8.74 Hz, 0.4H, H_arom), 8.08-8.10 (2d, 2H, J = 8.7, 9.0 Hz, H_arom); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 35.7 (CH₂), 53.0 (CHN), 80.6 (C(CH₃)₃, 123.6 (CH= シスまたはトランス), 124.1 (CH= シスまたはトランス), 125.3 (CH= シスまたはトランス), 126.6 (CH= シスまたはトランス), 126.9 (CH= シスまたはトランス), 127.8 (CH= シスまたはトランス), 128.2 (CH= シスまたはトランス), 129.0 (CH= シスまたはトランス), 129.6 (CH= シスまたはトランス), 131.3 (CH= シスまたはトランス), 131.5 (CH= シスまたはトランス), 132.8 (C_arom), 133.9 (CH= シスまたはトランス), 143.6 (C_arom), 143.7 (C_arom), 146.7 (C_arom), 146.8 (C_arom), 155.5 (COO), 176.1 (COO); C₁₈H₂₁N₂O₆[M-H]^-についての計算精密質量: 361.1391, 実測値: 361.1394。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝８５：１５、０．８ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１６．８分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝２２．２分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３０．９分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝３５．８分）で測定した。

【0218】

Ｆ．２．２０． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（２−チオフェニル）ヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｔ）

【化76】

【0219】

１２０ｍｇのホスホニウム塩ＩＩ”ａおよび５５ｍｇのチオフェンプロペナールを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｔを淡黄色の固体として８０％の収率で合成した。Ｒｆ：０．４０（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋６１．６（ｃ＝０．２５、ＣＨＣｌ_３）; ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.37 (s, 9H, CH₃), 2.49-2.66 (m, 2H, CH₂), 4.34-4.36 (m, 1H, CHN), 4.98-5.01 (m, 1H, NH), 5.54-5.56 (m, 0.17 H, CH=), 5.62-5.65 (m, 0.83H, CH= シスまたはトランス), 6.11-6.19 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.42-6.52 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.87-6.90 (m, 2H, CH= シスまたはトランス), 7.06-7.08 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 7.10-7.11 (m, 1H, CH= シスまたはトランス)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 29.7 (CH₂), 53.1 (CHN), 80.5 (C(CH₃)₃ 123.2 (CH= シスまたはトランス), 124.3 (CH= シスまたはトランス), 124.7 (CH= シスまたはトランス), 124.9 (CH= シスまたはトランス), 125.3 (CH= シスまたはトランス), 125.8 (CH= シスまたはトランス), 126.2 (CH= シスまたはトランス), 126.9 (CH= シスまたはトランス), 127.5 (CH= シスまたはトランス), 128.1 (CH= シスまたはトランス), 128.2 (CH= シスまたはトランス), 128.9 (CH= シスまたはトランス), 129 (CH= シスまたはトランス), 132.1 (CH= シスまたはトランス), 134.1 (CH= シスまたはトランス), 134.2 (CH= シスまたはトランス), 155.6 (COO), 176.5 (COO); C₁₆H₂₀NO₄S[M-H]^-についての計算精密質量: 322.1108, 実測値: 322.1111。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5u cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９０：１０、０．８ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝９．６分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１１．４分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１３．１分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝１９．２分）で測定した。

【0220】

Ｆ．２．２１． （Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−（２−フリル）ヘプタ−４，６−ジエン酸（Ｉ”ｕ）

【化77】

【0221】

１２０ｍｇのホスホニウム塩ＩＩ”ａおよび５０ｍｇのフリルプロペナールを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｕを黄色の固体として７３％の収率で合成した。Ｒｆ：０．５０（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、鏡像体過剰率＞９８％^＊、［α］_Ｄ＝＋２３６（ｃ＝０．１２、ＣＨＣｌ_３）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.37 (s, 9H, CH₃), 2.52-2.68 (m, 2H, CH₂), 4.31-4.33 (m, 1H, CHN), 4.99-5.05 (m, 1H, NH), 5.34-5.37 (m, 0.17 H, CH=), 5.57-5.67 (m, 0.83H, CH= シスまたはトランス), 6.10-6.18 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.42-6.52 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 6.87-6.90 (m, 2H, CH= シスまたはトランス), 7.06-7.08 (m, 1H, CH= シスまたはトランス), 7.10-7.11 (m, 1H, CH= シスまたはトランス); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 29.7 (CH₂), 53.1 (CHN), 80.3 (C(CH₃)₃) 108.3 (CH= シスまたはトランス), 108.9 (CH= シスまたはトランス), 111.5 (CH= シスまたはトランス), 111.6 (CH= シスまたはトランス), 119.3 (CH= シスまたはトランス), 119.6 (CH= シスまたはトランス), 121.4 (CH= シスまたはトランス), 122.1 (CH= シスまたはトランス), 125.2 (CH= シスまたはトランス) 127.0 (CH= シスまたはトランス), 127.9 (CH= シスまたはトランス), 128.2 (CH= シスまたはトランス), 129.0 (CH= シスまたはトランス), 132.2 (CH= シスまたはトランス), 134.2 (CH= シスまたはトランス), 142.1.2 (CH= シスまたはトランス), 142.3 (CH= シスまたはトランス), 153.0 (COO), 176.2 (COO); C₁₆H₂₀NO[M-H]^-についての計算精密質量: 306.1336, 実測値: 306.1338。^＊鏡像異性体純度は、ＴＭＳＣＨＮ_２によるエステル化後にＨＰＬＣ（Lux 5μm cellulose-2、ヘキサン：ｉＰｒＯＨ＝９５：５、０．８ｍＬ／分、λ＝２５４ｎｍ、２０℃、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１４．３分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｓ））＝１６．９分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝２１．３分、ｔ_Ｒ（シスまたはトランス（Ｒ））＝２９．４分）で測定した。

【0222】

Ｆ．３． ケトンを用いたウィッティヒ反応
２−（（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−６，６，６−トリフルオロ−５−フェニルヘキサ−４−エン酸（ＩＩ”ｖ）の合成

【化78】

【0223】

１２０ｍｇのホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）および３５ｍｇのトリフルオロメチルアセトフェノンを使用して、不飽和アミノ酸Ｉ”ｖを黄色の固体として８１％の収率および３７：６３のシス／トランス比（８１％の収率）で得た。融点＝３８〜４０℃、Ｒ_ｆ：０．６２（酢酸エチル／石油エーテル＝３：７＋１％酢酸）、［α］_Ｄ＝＋４０．９（ｃ＝０．６、ＣＨＣｌ_３）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): 1.18 (s, 9H, CH₃), 2.35-2.38 (m, 0.44H, CH₂), 2.0.56 (m, 0.38H, CH₂), 2.74-2.84 (m, 0.66H, CH₂), 2.84-2.99 (m, 0.63H, CH₂), 4.17-4.36 (m, 1H, CHN), 5.07 (d, 0.6H, J = 6.3 Hz, NH), 5.90 (t, 0.64H, J =7.5 Hz, CH=), 6.28 (t, 0.31H, J =7.5 Hz, CH=),7.08-7.31 (m, 5H, Harom); ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃) δ 22.7, 28.2, 29.3, 29.7, 31.5, 32, 52.7, 53.0, 80.6, 82.3, 108.7, 125.3 (q, J = 276.2 Hz), 125.5 (q, J = 10.8 Hz), 128.2, 128.3, 128.4, 128.6, 129, 129.1, 129.6, 131.6, 134.7, 135.1, 135.9, 155.5, 156.6, 174.8, 175.7; FTIR cm^-1 (neat): 3348, 2965-2918, 1731, 1678, 1587, 1518, 1501, 1432, 1376, 1334, 1319, 1272, 1261, 1244, 1154, 1110, 1080, 1066, 1041, 1018。HRMS (ESI-Orbitrap) C₁₇H₁₉F₃NO₄[M-H]^-についての計算値: 358.1264, 実測値: 358.1261。

【0224】

Ｇ． ホスホニウム塩（ＩＩ’）の合成の最適化
ホスホニウム塩誘導体（ＩＩ’）の合成を、以下の化合物を用いて最適化した：

【化79】

【表2】

【0225】

このようにして、トリシクロヘキシルホスフィンを、ヨードアミノエステル（ＩＩＩａ）のＴＨＦ／ＣＨ_３ＣＮ混合物溶液により室温で四級化して、鏡像異性的に純粋なホスホニウム塩（ＩＩ’ｅ）を７９％の収率で得た（表２、入力番号１）。トリフェニルホスフィンを、ヨードアミノエステル（ＩＩＩａ）を用いて適切な条件下５０℃で２時間四級化した場合、ホスホニウム塩（ＩＩ’ｆ）が６６％の収率で得られた（入力番号２）。この四級化を８０℃で行った場合、Ｎ一保護ホスホニウム塩（ＩＩ’ｆ）およびＮ，Ｎ−二保護ホスホニウム塩１の混合物が８５：１５の比で得られた（入力番号３）。

【0226】

Ｎ一保護ヨードアミノエステル（ＩＩＩ’）を使用して、トリフェニルホスフィンを四級化した場合、溶媒なしで８０℃で２時間加熱した後に、対応するホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）が７２％の収率で単離された（入力番号４）。ヨードアミノエステル（ＩＩＩ”）がトリフェニルホスフィンと反応した場合、対応するホスホニウム塩（ＩＩ’ｇ）が７０％の収率で得られた（入力番号５）。トリ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ホスフィンまたはトリ−（４−メトキシフェニル）ホスフィンをヨードアミノエステル（ＩＩＩ’）で四級化した場合、対応するホスホニウム塩（ＩＩ’ｂ）（またはＩＩ’ｃ）がそれぞれ３９％および７０％の収率で得られた（入力番号６および７）。最後に、８０℃で２４時間加熱すると、ヨード誘導体（ＩＩＩ’）がトリ−（４−フルオロフェニル）ホスフィンと反応して、対応するホスホニウム塩（ＩＩ’ｄ）が６３％の収率で得られた（入力番号８）。

【0227】

Ｈ． 化合物（Ｉ’）および（Ｉ”）の合成の最適化
Ｈ．１． 強塩基の使用
化合物（Ｉ）を生成するウィッティヒ反応条件について、強塩基およびアルデヒド反応物としてのベンズアルデヒド（ＰｈＣＨＯ）の存在下で調査した：

【表3】

【0228】

ホスホニウム塩（ＩＩ’ｆ）（Ｎ（Ｂｏｃ）_２）を過剰なｔ−ＢｕＬｉにより−７８℃次いで室温で脱プロトン化した後、ベンズアルデヒドを−７８℃で添加し、室温で反応させることにより、対応する不飽和アミノエステルが１５％の収率および８０：２０のシス／トランス比で得られる（表３、入力番号１）。ホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）（ＮＨＢｏｃ）の場合、同様の条件でｔ−ＢｕＬｉ、ＬｉＨＭＤＳまたはＬＤＡで脱プロトン化し、次いでベンズアルデヒドと反応させることにより、対応するアミノエステルが最大３０％の収率で得られる（入力番号３〜５）。同じ条件で、アミノ酸ホスホニウム塩（ＩＩ”ｆ）および（ＩＩ”ａ）により、対応するγ−δ不飽和アミノ酸がそれぞれ２６％および１０％の収率で得られる（入力番号２および６）。

【0229】

Ｈ．１． 弱塩基の使用
ホスホニウム塩は、弱無機塩基を用いるウィッティヒ反応を活性化させることができる相間移動剤として機能することができるため、これらの条件でベンズアルデヒドを用いた反応を調査した。ホスホニウム塩、塩基または相間移動条件に応じて得られた結果を以下に示す：

【表4】

【0230】

アミノ酸ホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）を、ベンズアルデヒド（１．５当量）を含むエチルアルコール（またはＴＨＦ）中、６当量のＣｓ_２ＣＯ_３の存在下で一晩加熱した場合、γ−δ不飽和アミノ酸は低い収率で得られる（＜８％、入力番号１および２）。ＤＭＦまたはクロロベンゼン中にＣｓ_２ＣＯ_３を用いて９０℃で反応を行う場合、γ−δ不飽和アミノ酸はそれぞれ、３３％および６５％の収率で得られる（入力番号３および４）。クロロベンゼン中にＬｉ_３ＰＯ_４、ＮａＨまたはトリエチルアミン（弱有機塩基）を９０℃で使用した場合、生成物の形成は生じなかった（入力番号５〜７）。アミノ酸ホスホニウム塩（ＩＩ”ａ）を、ベンズアルデヒドを含むクロロベンゼン中、６当量のＫ_３ＰＯ_４の存在下で一晩加熱した場合、より良好な結果が達成された（入力番号８）。次いで、γ−δ不飽和アミノ酸が、７０％の収率および７０：３０のトランス／シス比で単離された。対応するメチルエステル誘導体のキラルカラムによるＨＰＬＣ分析から、これらの条件で鏡像異性的に純粋なγ−δ不飽和アミノ酸が得られることが分かる（入力番号８）。同様に、ジオキサン中にＫ_３ＰＯ_４を用いて９０℃で反応を行う場合、期待の化合物は、７２％の収率（７０：３０のトランス：シス比）および＞９９％の異性体過剰率で単離される（入力番号１２）。

【0231】

微量の水の存在下でＫ_２ＣＯ_３を塩基として用い、メタノールを溶媒として用いた場合、低い収率が得られる（７％、入力番号９）。但し、溶媒としてのジオキサン中に微量の水の存在下でＫ_２ＣＯ_３を塩基として用いると、５８％の収率が得られる（入力番号１０）。ジオキサン中にＫ_２ＣＯ_３の代わりにＫ_３ＰＯ_４を用いた場合、同等の収率が得られた（４８％、入力番号１１）。

【0232】

アミノ酸ホスホニウム塩（ＩＩ”ｆ）（Ｎ，Ｎ（Ｂｏｃ）_２）の場合、クロロベンゼン中、５当量のＣｓ_２ＣＯ_３の存在下でベンズアルデヒド（１当量）と共に５０℃で一晩加熱すると、６０％の収率で鏡像異性的に純粋なγ−δ不飽和アミノ酸が得られる（入力番号１３）。溶媒および温度の点で同じ条件であるが、それぞれ１．５および２当量のベンズアルデヒドおよびＣｓ_２ＣＯ_３の存在下でこの反応を行った場合、アミノ酸は８７％の収率で得られる（入力番号１４）。

【0233】

相間移動条件では、アミノエステルのホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）は、ベンズアルデヒドとも反応して、対応するγ−δ不飽和アミノエステルが得られる（入力番号１５〜１７）。クロロベンゼン中、６当量のＣｓ_２ＣＯ_３の存在下で５０℃で一晩加熱した後、８６％の収率で、８８：１２比のトランス／シス混合物として、生成物が得られる（入力番号１５）。キラルカラムを用いたＨＰＬＣ分析により、これらの条件では、γ−δ不飽和アミノエステルは８３％の異性体過剰率で得られることが分かる（入力番号１５）。反応を４０℃で行った場合、当該生成物に対して得られる収率は３９％まで低下するが、鏡像体過剰率は８８％まで上昇する（入力番号１６）。

【0234】

アミノエステルのホスホニウム塩（ＩＩ’ａ）が、クロロベンゼン中、１当量の水の存在下でベンズアルデヒドと反応した場合、γ−δ不飽和アミノエステルは、３時間３０分後に９０％の収率および８３％の鏡像体過剰率で得られる（入力番号１７）。アミノエステルのホスホニウム塩を使用した場合に観察される部分ラセミ化（８３〜８８％の異性体過剰率）は、ここでも、塩基性条件下でのエステル（試薬または生成物）のα位における脱プロトン化によって説明することができる。

【0235】

Ｉ． 化合物（Ｉ）の用途
Ｉ．１． 錯体化：（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−フェニルヘプタ−４，６−ジエン酸メチルカルボニル鉄（ｆｅｒｒｉｃａｒｂｏｎｙｌ）
新しいアミノ酸ペンタカルボニル鉄錯体の調製のために、ジエン誘導体（Ｉ”ｏ）を使用した：

【化80】

【0236】

６２ｍｇのアミノエステル（Ｉ”ｏ）（０．１９ｍｍｏｌ）の２ｍＬの乾燥ジ−ｎ−ブチルエーテル溶液に、０．１１ｍＬのＦｅ（ＣＯ）_５（０．８５ｍｏｌ、４．５当量）を導入した。反応混合物をアルゴン下１３０℃で１６時間加熱し、真空濃縮した。粗製生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）を溶離液として用いる中性アルミナクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−７−フェニルヘプタ−４，６−ジエン酸メチルカルボニル鉄を４２％の収率で得た。橙黄色の油、Ｒｆ：０．３９（酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）、［α］_Ｄ＝＋２３（ｃ＝０．３、ＣＨＣｌ_３）。IR (cm^-1): 3499 (N-H), 3028-2927 (C-H), 2363, 2143 (C≡O), 2041 (C≡O), 1749 (C=O), 1715 (C=O), 1689, 1625, 1599, 1577, 1528, 1493, 1448, 1437, 1348, 1312, 1252, 1212, 1168, 1155, 1119, 1071, 1040, 1012, 989, 947, 912, 861, 794, 757, 732, 694, 622, 609, 559, 540。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 1.44-1.49 (4s, 9H, CH₃), 2.08-2.12 (2m, 1H, CH₂), 2.60-2.90 (4m, 1H, CH₂), 3.75-3.83 (4s, 3H, OCH₃), 4.40-4.56 (2m, 1H, CHN), 5.08-5.22 (2m, 1H, NH), 5.44 (dd, 1H, J = 4.2, 5.1 Hz, CH=), 5.67-5.79 (2m, 1H, CH=), 6.28-6.37 (m, 1H, CH=), 6.55 (2d, 1H, J = 8.1Hz, J = 7.8 Hz, CH=), 6.80 (2dd, J = 2.7, 5.1 Hz, J = 1.8, 5.7 Hz, CH=), 7.18-7.48 (m, 5H, Harom)。¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ(ppm) = 28.3 (CH₃), 30.1 (CH₂), 30.9 (CH₂), 52.4 (CHN), 52.5 (CHN), 123.5 (CH=またはCarom), 123.9 (CH=またはCarom), 125.0 (CH=またはCarom), 126.1 (Carom), 126.3 (Carom), 126.5 (Carom), 127.5 (Carom), 127.8 (Carom), 128.6 (Carom), 132.7 (Carom), 134.5 (CH=またはCarom), 137.2 (Carom)。C₂₂H₂₅Fe₁N₁Na₁O₇[M+Na]⁺についての計算精密質量: 494.0873, 実測値: 494.0843。

【0237】

Ｉ．２． 鈴木・宮浦カップリングにおける（Ｉ”ｋ）の使用
鈴木・宮浦カップリングにおける反応物としてボロナトアミノ酸（Ｉ”ｋ）を使用してもよい：

【化81】

【0238】

Ｉ．３． トリフルオロホウ酸塩誘導体を合成するための（Ｉ”ｋ）の使用
ボロナトアミノ酸（Ｉ”ｋ）をフッ化物イオンと反応させて、ＩＲＭまたはＰＥＴ医用画像で使用することができるトリフルオロホウ酸塩誘導体を得てもよい：

【化82】

【0239】

Ｉ．４． クリック化学における（Ｉ”ｐ）の使用
クリック化学による官能化アルキンの創出のために、アジドアミノ酸（Ｉ”ｐ）を使用してもよい：

【化83】