特許 6021952 慢性閉塞性肺疾患の治療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6021952

(24)【登録日】2016年10月14日

(45)【発行日】2016年11月9日

(54)【発明の名称】慢性閉塞性肺疾患の治療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/00 20060101AFI20161027BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20161027BHJP

   A61K 47/42 20060101ALI20161027BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20161027BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20161027BHJP

【ＦＩ】

   A61K37/02ZNA

   A61K47/36

   A61K47/42

   A61K9/08

   A61K47/24

【請求項の数】12

【全頁数】11

(21)【出願番号】特願2014-558957(P2014-558957)

(86)(22)【出願日】2013年2月27日

(65)【公表番号】特表2015-517979(P2015-517979A)

(43)【公表日】2015年6月25日

(86)【国際出願番号】US2013027929

(87)【国際公開番号】WO2013130538

(87)【国際公開日】20130906

【審査請求日】2014年8月27日

(31)【優先権主張番号】61/603,701

(32)【優先日】2012年2月27日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512066174

【氏名又は名称】ビーチ ツリー ラボ、インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000556

【氏名又は名称】特許業務法人 有古特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】マクマイケル， ジョン

【審査官】 六笠 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００８／０１８２７８９（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５００８７９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１０／１０２１４０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００９−５４５３３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１２／００２７６２（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Allergol. et Immunopathol.，２０００年，28(6)，p.307-309

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３８／００−３８／５８

ＷＰＩ

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

Ｊａｐｉｏ−ＧＰＧ／ＦＸ

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象において気管支拡張を誘導するかまたは気管支痙攣の緩和を提供するために用いられる組成物であって、薬学的に許容されるビヒクル中に有効量のストレプトリジンＯまたはその生物学的に活性のある断片を含む組成物。

【請求項2】

液滴の形態で舌下投与される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記ストレプトリジンＯが、水、生理食塩水、アルブミン、またはデキストロースからなる群から選択されるビヒクルに含有される、請求項１に記載の組成物。

【請求項4】

前記ストレプトリジンＯを、１日当たりの投与量として０.００３２〜５０ユニット含有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

前記ストレプトリジンＯが、配列番号１のアミノ酸７９〜５７１からなる、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

さらにＤＮＡを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項7】

前記有効量のＤＮＡが、約０.０００１２ｍｇ〜約０.００３ｍｇのＤＮＡである、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記有効量のＤＮＡが、約０.０００３ｍｇのＤＮＡである、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。

【請求項10】

前記対象が、ウマである、請求項１に記載の組成物。

【請求項11】

前記対象が、喘息に罹患している、請求項１に記載の組成物。

【請求項12】

追加の気管支拡張化合物と併用される、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１２年２月２７日に出願した米国仮出願第６１／６０３，７０１号の利益を主張するものであり、本開示は参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

ストレプトリジンＯは、Ａ群β型溶血性連鎖球菌から誘導されたろ過性溶血素のグループの１つである。具体的には、ストレプトリジンＯは、還元状態で溶血性であるが、酸化により不活性化される６０ｋＤのペプチドである。ストレプトリジンＯは、細胞を透過処理するための分析試薬として当技術分野で一般的に使用されている。例えば、Ｒａｚｉｎ ｅｔ ａｌ.,Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ’ｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.（ＵＳＡ）,９１：７７２２−７７２６（１９９４）を参照されたい。

【0003】

米国特許第５，５７６，２８９号は、ストレプトリジンＯの投与により、自閉症、多発性硬化症およびトゥレット症候群などの疾患における運動障害の症状の治療法に関する。

【0004】

米国特許第５，７３６，５０８号は、ストレプトリジンＯの投与により、小じわ、しわおよびストレッチマークの外観を含む瘢痕組織の治療法に関する。

【0005】

米国特許第５，７９８，１０２号は、β−アミロイド、ストレプトリジンＯおよび成長ホルモンを含む組成物を投与することを含む、心筋症の症状の治療法に関する。米国特許第６，３０３，１２７号は、同様に、β−アミロイド、ストレプトリジンＯおよび成長ホルモンを含む組成物を投与することによる、非ヒト動物における心筋症、パーキンソン病および肝硬変を含む変性肝疾患の症状の治療法に関する。

【0006】

米国特許第６，９９８，１２１号は、ストレプトリジンＯの投与による、末梢動脈疾患に起因するデュピュイトラン拘縮、強皮症、ペイロニー疾患、動物における乳腺炎、および跛行などの動物における結合組織障害の治療法に関する。

【0007】

米国特許第７，１９６，０５８号は、有効量のストレプトリジンＯを投与することを含む、対象における生殖線維症状態の症状を緩和する方法に関する。代表的な線維症には、子宮線維症、卵管線維症が含まれる。この特許は、ストレプトリジンＯがＣＤ４４受容体と相互作用し、ＣＤ４４媒介性プロセスを阻害する性質も開示している。

【0008】

米国特許第７，６２９，３１２号は、ストレプトリジンＯの投与による、腱炎、末梢動脈疾患に起因する跛行、デュピュイトラン拘縮、ペイロニー疾患、強皮症を含む結合組織障害、および慢性乳腺炎と関連する結合組織障害の治療法に関する。この特許も、ストレプトリジンＯがＣＤ４４受容体と相互作用し、ＣＤ４４媒介性プロセスを阻害する性質も開示している。

【0009】

米国特許公開第２００３／００３２６１４号は、ＤＮＡなどのポリ核酸の投与を含む呼吸困難（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｃｏｎｇｅｓｔｉｏｎ）の治療法を開示している。この特許公開は、合成ＤＮＡの投与によるウマ肺気腫（ｅｑｕｉｎｅ ｈｅａｖｅｓ）の治療を開示している。この特許公開は、放射線誘発性粘膜炎の治療のために、ストレプトリジンＯの存在下および非存在下でＤＮＡを舌下投与することも開示しているが、ストレプトリジンＯの組み込みが治療結果を改善するか否かを決定することができなかったと報告した。

【0010】

米国特許公開第２００８／０１８２７８９号は、肺組織への進行性の線維性変化を特徴とする進行性の、致死的な肺疾患である特発性肺線維症の治療法を開示している。この公開出願は、ストレプトリジン２ユニットおよびサケ精巣ＤＮＡ０．３μｇを含む組成物の舌下投与による、特発性肺線維症と診断された対象の治療を開示した。疾患の進行が停止し、この対象は、肺機能検査において安定なまたは改善された結果を有することが観察された。

【0011】

米国特許公開第２０１０／０１４４６０２号は、ストレプトリジンＯの投与によって転移癌を阻害する方法を開示し、さらにストレプトリジンＯが、ＣＤ４４受容体と相互作用し、ＣＤ４４媒介性過程を阻害する性質を開示している。

【0012】

２０１１年５月１６日に出願した米国仮出願第６１／４８６，５６６号は、対象にストレプトリジンＯおよび抗生物質療法を含む併用療法を投与する工程を含む、対象における結核などの隔離された細菌に関連する障害の治療法を開示している。本発明のいかなる特定の理論に縛られることなく、ストレプトリジンＯは、抗生物質が膿瘍内の細菌にアクセスすることを可能にして、多くの病原性細菌に関連する膿瘍を破壊することによって感染症の治療を促進すると考えられる。

【0013】

本発明は、ストレプトリジンＯが、瘢痕治癒、線維性疾患および隔離された細菌に関連する結核などの疾患の治療に関連する効果などの、線維症に関連するその他の効果に加えて、気管支拡張効果を有する発見に関する。

【0014】

気管支拡張薬は、気管支および細気管支を拡張し、そうすることによって、呼吸気道の抵抗を減少させ、肺への気流を増加させる物質である。気管支拡張薬は、炎症反応が気流の閉塞および気管支痙攣を引き起こす喘息などの疾患に有用である。喘息の症状には、喘鳴、咳、胸部圧迫感および息切れが含まれる。喘息は、慢性閉塞症状であるが、この用語は、具体的には、気管支拡張症、慢性気管支炎および肺気腫などの不可逆的疾患の併発を表すために使用されているように、慢性閉塞性肺疾患とはみなされない（Ｓｅｌｆ,Ｔｉｍｏｔｈｙ.Ｃｈｒｉｓｍａｎ,Ｃａｒｙ.Ｆｉｎｃｈ,Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ.“Ａｐｐｌｉｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ:Ｔｈｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｕｓｅ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ,９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ”Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ:Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ,２００９.Ｃｈａｐｔｅｒ ２２（Ａｓｔｈｍａ））。これらの疾患とは異なり、喘息における気道閉塞は、通常は可逆的であるが、放置すれば、慢性炎症により、気道リモデリングに起因して肺が不可逆的に妨げられた状態に成り得る。

【0015】

喘息は、気管支に影響を与えるが、肺気腫は肺胞に影響を与える。慢性気管支炎のような喘息は、気道の疾患である。空気の流れの妨げは、喘息においては気道の炎症および気道を取り巻く筋肉の痙攣が原因である。筋肉の痙攣により生じる狭窄は気管支痙攣と呼ばれている。一般的には、喘息における気管支痙攣は可逆的であり、自然に、または気管支拡張薬の使用により鎮静化する。喘息の主要な成分は、気道の炎症であり、この炎症は、気道壁の肥厚を引き起こす。この炎症には、慢性気管支炎に見られるものとは異なる炎症細胞およびメディエーターが伴う。このことは、似てはいるが異なっているこれらのエンティティのための抗炎症薬の選択に影響を及ぼし得る。多くの喘息患者において、吸入ステロイドなどの抗炎症薬は、この炎症を減少させるために必要とされる。長引く喘息では、この慢性炎症は、瘢痕化および定着した気道閉塞をもたらし得る。

【0016】

気管支拡張薬はまた、慢性呼気気流制限、すなわち、呼息を達成することができる速度の持続的な減速という一般的な特徴を共有する慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む他の肺疾患の態様の治療にも有用であり得る。一般的なＣＯＰＤには、慢性気管支炎、肺気腫および石綿肺が含まれ、呼吸困難を特徴とするが、異常な粘液の蓄積とは関連付けられていない。タバコの煙は、特に、金、石炭鉱業、繊維製品製造業、セメント、および鉄鋼などの職業に従事する者の職場環境における呼吸性粉塵への暴露にも関連しているＣＯＰＤの最も一般的な原因である。

【0017】

気管支拡張薬は、短時間作用型または長時間作用型のいずれかである。短時間作用型の気管支拡張薬は、急性気管支収縮からの迅速な救済を提供するために、「レスキュー」吸入器の中で使用されている。サルブタモールなどの薬物は、通常２０分以内に効き、喘息症状または再発から一時的な救済をもたらす。サルブタモールなどのいくつかの短時間作用型β−アゴニストは、肺に特異的であり、エフェドリンまたはエピネフリンなどの非特異的β−アゴニストのやっかいな心臓の（β−１）副作用が起きることなく、気管支痙攣を緩和することができる。

【0018】

サルメテロールおよびフォルモテロールなどの長時間作用型のβ２−アゴニストは、気管支収縮を予防するのに有用であるが、急速な救済には有用ではない。このような薬剤は、最大１２時間の気道狭窄を緩和することができ、１日に２回抗炎症薬を摂取することができる。

【0019】

抗コリン薬、アンフェタミン様の作用機序を有する精神刺激薬およびテオフィリンなどの他の化合物は、気管支拡張薬として作用するが、それらの使用は副作用のために制限されている。

【0020】

呼吸器症状の治療のための、遺伝子導入のないＤＮＡの使用に関する特許が本発明にとって興味深い。米国特許第５，７２６，１６０号は、患者における呼吸困難を緩和する方法であって、呼吸困難を特徴とする疾患を有する患者に、遺伝子の導入および発現に影響を及ぼさない方法で薬学的に許容されるビヒクル中の治療有効量のＤＮＡを舌下投与する工程を含む方法に関し、その際、前記呼吸困難は、前記患者の気道に溜まった粘性のある粘液および痰の過剰生産の結果であり、前記方法は、前記患者の気道における粘液の生産が増加し、粘液の蓄積が減少するように前記粘液または前記痰の粘性の低下をもたらす。

【0021】

米国特許第５，９５５，４４２号は、遺伝子の導入および発現に影響を及ぼさない方法で有効量のＤＮＡを投与することにより、嚢胞性線維症、肺気腫、気管支炎および副鼻腔炎を含む呼吸器疾患の治療法に関する。

【0022】

米国特許第５，９４８，７６８号は、舌下投与などによる有効量のＤＮＡの投与による中耳炎の治療法に関する。

【0023】

米国特許第６，０９６，７２１号は、対象にＤＮＡを投与する工程を含む、対象における気道の粘膜炎の治療法に関する。

【0024】

米国特許第６，１００，２４４号は、ＤＮＡの舌下投与による呼吸困難の治療法に関する。より具体的には、この特許は、患者における異常な粘液蓄積と関連しない呼吸困難の症状の治療法であって、気管支炎、肺気腫、石綿肺および喘息を含む慢性閉塞性肺疾患などの疾患を含むがこれらに限定されない、異常な粘液の蓄積に関連しない呼吸困難を特徴とする疾患を有する患者に、遺伝子導入に影響を及ぼさない方法で、薬学的に許容されるビヒクル中の有効量のＤＮＡを投与する工程を含む方法を提供する。この特許はさらに、放射線などによって引き起こされる粘膜炎を含む病状により、患者の気道に溜まった粘性のある粘液または痰の過剰生産の結果としての患者の呼吸困難を緩和する方法であって、呼吸困難を特徴とする疾患を有する患者に、遺伝子導入に影響を及ぼさない方法で、薬学的に許容されるビヒクル中の治療有効量のＤＮＡを投与する工程を含む方法を提供し、その際、前記呼吸困難は、前記患者の気道に溜まった粘性のある粘液および痰の過剰生産の結果であり、前記方法は、前記患者の気道における粘液の生産が増加し、粘液の蓄積が減少するように前記粘液または前記痰の粘性の低下をもたらす。

【0025】

本発明の方法は、呼吸困難を患う患者に有効量のＤＮＡを投与することを含む。このＤＮＡは、好ましくは、約０．０００１２〜約０．００３ｍｇの範囲の量で提供され、好ましくは、液体ビヒクルで処方され、単一液滴として約０．０００６ｍｇの濃度で提供される。好ましい投与経路は、舌下であるが、皮下、静脈内、筋肉内、および髄腔内などの他の経路も効果があると期待される。本発明で使用するためのＤＮＡは、原核生物のＤＮＡまたは真核生物のＤＮＡであってもよく、水、生理食塩水、アルブミン、およびデキストロースを含むいくつかの薬学的に許容されるビヒクルで処方されてもよい。

【0026】

気管支収縮を治療するための当技術分野で公知の様々な治療にもかかわらず、それを必要とする対象の気管支の拡張を促進する改良された方法が当技術分野において必要とされている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0027】

本発明は、ストレプトリジンＯ（ＳＬＯ）およびその生物学的に活性のある断片の投与が、それを必要とするヒトならびに馬および犬を含む他の哺乳動物における気管支拡張の促進ならびに気管支痙攣の予防に長時間作用薬として有用であるという発見に関する。喘息および気管支収縮によって特徴付けられる他の病状になりやすいものに対して、そのような収縮を緩和するためにＳＬＯそれ自体を投与してもよい。

【課題を解決するための手段】

【0028】

本発明を実施する好ましい方法は、液滴の形態でＳＬＯを舌下投与することを含む。ＳＬＯは、様々な病状の全ての気管支拡張を促進し、気管支痙攣を予防するために投与することができるが、特に、ＣＯＰＤなどの病状の非存在下での喘息を含む喘息の治療に有用である。ＳＬＯは、好ましくは、水、生理食塩水、アルブミン、またはデキストロースからなる群から選択されるものなどの液体ビヒクルで投与される。ストレプトリジンＯは、好ましくは、１日あたり０．００３２〜５０ユニットの投与量で投与され、１日あたり２ユニットの４用量の投与が特に好ましい。ＳＬＯは連鎖球菌から単離されたホロタンパク質として投与することができるか、または組み換えで産生されたホロタンパクもしくは生物学的に活性のある断片として投与することができ、配列番号１のアミノ酸７９〜５７１からなる断片が特に好ましい。

【0029】

ＳＬＯは、単独で、またはＤＮＡおよび他の気管支拡張薬などの他の成分と組み合わせて投与することができる。ＳＬＯと共に投与するためのＤＮＡの好ましい投与量は、約０．０００１２ｍｇ〜約０．００３ｍｇの範囲であり、約０．０００６ｍｇのＤＮＡの投与量が特に好ましい。

【発明を実施するための形態】

【0030】

ストレプトリジンＯは、Ａ群β型溶血性連鎖球菌から誘導されたろ過性溶血素のグループの１つである。具体的には、ストレプトリジンＯは、還元状態で溶血性であるが、酸化により不活性化される６０ｋＤのペプチドである。Ａ群連鎖球菌がストレプトリジンＯを産生する。ストレプトリジンＯは、細胞を透過処理するための分析試薬として当技術分野で一般的に使用されている（例えば、Ｒａｚｉｎ ｅｔ ａｌ.,Ｐｒｏｃ.Ｎａｔ’ｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.（ＵＳＡ）,９１：７７２２−７７２６（１９９４））。

【0031】

ストレプトリジンＯは、水、生理食塩水、アルブミン、デキストロースを含むがこれらに限定されないいくつかの薬学的に許容される賦形剤または当技術分野で公知の任意の他の薬学的に許容される賦形剤で処方されてよい。ストレプトリジンＯは、好ましくは、酸化状態で、１日あたり約０．００３２〜５０ユニット（２ユニット／０．０５ｍｌ）の範囲の投与量で投与され、好ましくは液体ビヒクルで処方され、単一液滴として約４ユニットの濃度で提供される。ストレプトリジンＯの単一液滴は、０．０５〜１０ユニットの範囲内である。より具体的には、ストレプトリジンＯの液滴は、単一液滴として約２ユニットを含む。ストレプトリジンＯは、より好ましくは、１日あたり約０．０１〜１０ユニットの範囲の量で投与され、さらにより好ましくは、１日あたり約０．１〜８ユニットの範囲の量で投与される。

【0032】

いくつかの実施形態において、ストレプトリジンＯは、水、生理食塩水、アルブミン、デキストロースを含むがこれらに限定されないいくつかの薬学的に許容される賦形剤または当技術分野で公知の任意の他の薬学的に許容される賦形剤で処方される。正確な用量は、患者間で変化し、当業者が容易に決定することができる。いくつかの実施形態において、ストレプトリジンＯは、約０．００３２〜５０ユニット（２ユニット／０.０５ｍｌ）の範囲の投薬量で投与され、好ましくは、液体ビヒクル中に処方される。ストレプトリジンＯの単一液滴は、０.０５〜１０ユニットの範囲内である。いくつかの実施形態において、ストレプトリジンＯの液滴は、単一液滴として２ユニットの量である。他の実施形態において、ストレプトリジンＯは、１日当たり約０.０１〜１０ユニットの範囲の量で投与される。さらに他の実施形態において、ストレプトリジンＯは、１日あたり約０.１〜８ユニットの範囲の量で投与される。他の実施形態において、ストレプトリジンＯの投与量は、約１ユニット〜約５ユニットである。さらに他の実施形態において、ストレプトリジンＯの投与量は、約２ユニットである。好ましい投与経路は、舌下であるが、頬、経口ドレンチ（ｏｒａｌ ｄｒｅｎｃｈ）、舌下、皮内、筋肉内、髄腔内、静脈内などの他の経路、吸入または局所投与も企図される。馬などのヒト以外の動物の場合の好ましい投与方法は、用量当たり２ユニット（０.２ｃｃ）の投与量での皮下投与によるものである。

【0033】

本発明の方法は、以下に記載の配列番号１の配列を有するＳＬＯホロタンパク質を使用することができ、本発明の一態様によると、配列番号１のアミノ酸７９〜５７１を含む組み換え産物を含むことができる。

【0034】

配列番号１
ＳＬＯタンパク質の天然のアミノ酸配列：
ＭＳＮＫＫＴＦＫＫＹＳＲＶＡＧＬＬＴＡＡＬＩＩＧＮＬＶＴＡＮＡＥＳＮＫＱＮＴＡＳＴＥＴＴＴＴＮＥＱＰＫＰＥＳＳＥＬＴＴＥＫＡＧＱＫＴＤＤＭＬＮＳＮＤＭＩＫＬＡＰＫＥＭＰＬＥＳＡＥＫＥＥＫＫＳＥＤＫＫＫＳＥＥＤＨＴＥＥＩＮＤＫＩＹＳＬＮＹＮＥＬＥＶＬＡＫＮＧＥＴＩＥＮＦＶＰＫＥＧＶＫＫＡＤＫＦＩＶＩＥＲＫＫＫＮＩＮＴＴＰＶＤＩＳＩＩＤＳＶＴＤＲＴＹＰＡＡＬＱＬＡＮＫＧＦＴＥＮＫＰＤＡＶＶＴＫＲＮＰＱＫＩＨＩＤＬＰＧＭＧＤＫＡＴＶＥＶＮＤＰＴＹＡＮＶＳＴＡＩＤＮＬＶＮＱＷＨＤＮＹＳＧＧＮＴＬＰＡＲＴＱＹＴＥＳＭＶＹＳＫＳＱＩＥＡＡＬＮＶＮＳＫＩＬＤＧＴＬＧＩＤＦＫＳＩＳＫＧＥＫＫＶＭＩＡＡＹＫＱＩＦＹＴＶＳＡＮＬＰＮＮＰＡＤＶＦＤＫＳＶＴＦＫＥＬＱＲＫＧＶＳＮＥＡＰＰＬＦＶＳＮＶＡＹＧＲＴＶＦＶＫＬＥＴＳＳＫＳＮＤＶＥＡＡＦＳＡＡＬＫＧＴＤＶＫＴＮＧＫＹＳＤＩＬＥＮＳＳＦＴＡＶＶＬＧＧＤＡＡＥＨＮＫＶＶＴＫＤＦＤＶＩＲＮＶＩＫＤＮＡＴＦＳＲＫＮＰＡＹＰＩＳＹＴＳＶＦＬＫＮＮＫＩＡＧＶＮＮＲＴＥＹＶＥＴＴＳＴＥＹＴＳＧＫＩＮＬＳＨＱＧＡＹＶＡＱＹＥＩＬＷＤＥＩＮＹＤＤＫＧＫＥＶＩＴＫＲＲＷＤＮＮＷＹＳＫＴＳＰＦＳＴＶＩＰＬＧＡＮＳＲＮＩＲＩＭＡＲＥＣＴＧＬＡＷＥＷＷＲＫＶＩＤＥＲＤＶＫＬＳＫＥＩＮＶＮＩＳＧＳＴＬＳＰＹＳＩＴＹＫ

【0035】

本発明による組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤が、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマーアミノ酸、アミノ酸コポリマーからなる群から選択されるものなどの薬学的に許容される賦形剤、ならびに不活性ウイルス粒子、酸化防止剤、キレート剤、炭水化物、デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸、油類、生理食塩水、グリセロール、エタノール、湿潤剤、乳化剤、pH緩衝物質およびリポソームを含むことができる。本発明の一態様によると、薬学的に許容される賦形剤は、無菌の固定油である。

【0036】

本発明のさらなる態様、特徴および変形は、発明を実施するための形態を含む本出願の全体から明らかであり、全てのこのような特徴は、本発明の態様として意図される。しかし、発明を実施するための形態および特定の実施例は例示のために与えられ、本発明の分野に精通した者には明白であろういくつかの様々な変更および修正も本発明の一部であることが理解されるべきである。

【0037】

「含む」という用語で記載される本発明の態様は、明確に列挙される要素、および必要に応じて、追加の要素を含むと理解されるべきである。「１つ（ａ）」または「１つ（ａｎ）」で記載される本発明の態様は、文脈が明らかに狭い意味を要求しない限り、「１つ以上」を含むものと理解されるべきである。

【0038】

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を例示し、特許請求の範囲の治療法の有効性の証拠を提供する。本発明の多くの改良およびさらなる態様は、以下の実施例を考慮すれば当業者に明らかである。

【0039】

実施例１
この実施例による７２歳の成人は、喘息歴が３０年以上であることが分かり、吸入ステロイド／気管支拡張薬により長年にわたって良好にコントロールされていた。

【0040】

スパイロメトリー：努力性肺活量は１.９３リットルまたは６９％と予測された。ＦＥＶ１は、１.３３リットルまたは６３％と予測された。ＦＥＶｌ／ＦＶＣ比は６９である。気管支拡張薬投与後の努力性肺活量は２.０５リットルまたは７３％と予測された。気管支拡張薬投与後のＦＥＶ１は１.４４リットルまたは６８％と予測された。総肺活量は２.６９リットルまたは５７％と予測された。拡散容量は７２％と予測される。評価：１）軽度の閉塞性障害。ＦＥＶ１およびＦＶＣは比例的に減少し、スパイロメトリーは制限と一致した。２）総肺活量に基づいて中程度の拘束性障害は５７％と予測された。３）拡散能力が若干低下した。

【0041】

最初のスパイロメトリー測定の１０ヶ月後に、身体検査を行い、前の両側胸水が消散したことを示した。右肺底にいくつかの胸膜肥厚があり、残留胸水もあった。葉間胸膜裂（ｉｎｔｅｒｌｏｂａｒ ｐｌｅｕｒａｌ ｆｉｓｓｕｒｅ）がわずかに隆起している領域がいつかあった。無気肺の局所的な浸潤または領域はなかった。心縦隔構造および肺血管系の分布は正常であった。１日に４回、ストレプトリジンＯ２ユニット、サケ精子ＤＮＡ０.０００６ｍｇを含む液滴の舌下投与を含む治療を開始した。

【0042】

治療の１２ヵ月後の呼吸器科医の評価は、気管支拡張薬の投与前の対象の肺機能検査では軽度の閉塞が少し疑われたが、気管支拡張薬の投与後は、正常範囲内に戻ったことを示した。患者が病気で、当時入院患者であった時の、ＳＬＯ／ＤＮＡ組成物での治療の１年前に行った検査と比較すると、彼女のＦＥＶｌは、１.３３〜２.０５に改善し（５４％の改善）、ＦＶＣは１.９３〜２.８９に改善した（５０％の改善）。

【0043】

その後、治療の１年後に対象に対してスパイロメトリーを行った。ＦＥＶ１＝２．０７、ＦＶＣ＝２．７７。

【0044】

【表1】

【0045】

この対象は喘息および高脂血症を患っていると評価した。この対象は非常に良好であり、健全な６ヶ月を過ごし、彼女の定量吸入器をほとんど使用しなかった。今や肺は、打診および聴診では問題はなく、呼吸器科医の診察では喘鳴が聞こえなかった。彼女の喘息は非常によくなった。さらに一年後の評価では、この対象がまだ良い状態であることが示された。

【0046】

実施例２
この実施例による６８歳の対象は、４５歳の時に初めて喘息および再発性副鼻腔炎／気管支炎と診断された。０日目に、この対象に対して、実施例１の方法による舌下液滴を含むＳＬＯおよびＤＮＡによる治療を開始した。その後の一年間は、この対象は、ウイルス性副鼻腔炎／気管支炎の一症例のみを有したが、抗生物質による治療を必要とするところまでは進行しなかった。良好であった。この対象は、ブデソニドおよびフォルモテロールの組み合わせ（Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標））１６０／４．５パフを１日に２回使用した（レスキュー薬をほとんど使用しなかった）。彼女は、約５１０日目に液滴の摂取を２ヶ月間やめた。スパイロメトリーを５７０日目に行い、その時に、この対象へのＳＬＯおよびＤＮＡ組成物の投与を再開した。

【0047】

【表2】

【0048】

実施例３
この実施例による７２歳の女性は、成人発症喘息（すなわち、高頻度に悪化する慢性喘息）であることが分かった。この対象を、１日に４回、実施例１の舌下投与用のＳＬＯ／ＤＮＡ液滴により治療し、その後１年間、軽度の副鼻腔炎／気管支炎の唯一の発症があったが、対象はすぐに回復した。この対象の喘息は、１日に２回、グルチカソン（ｇｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）とサルメテロール（Ａｄｖａｉｒ（登録商標）２４０／５０）の混合物でうまくコントロールされ、レスキュー吸入器はほとんど使用せず、スタミナは十分にあった。この対象は、以前よりもすっきりした感じで、１年間同じ薬に対して良好であることを報告した。

【0049】

実施例４
この実施例による５１歳の男性は、成人発症喘息、喘息／再発性副鼻腔炎であることが分かり、１日に４回、実施例１の舌下用ＳＬＯ／ＤＮＡ液滴により治療した。この対象は、喘息コントロールが大幅に改善し、副鼻腔炎の発症がはるかに減少したと報告した。

【0050】

実施例５
この実施例による５８歳の男性は、長期の喘息、非常に濃い粘液、再発ＤＭＥ浸出を伴う耳管機能障害であることが分かった。この対象は、彼の病状により完全に身体障害があり、慢性の高用量のプレドニゾンおよびグルチカゾンとサルメテロールの混合物（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））のレスキューを必要とした。スパイロメトリーデータは、ＦＶＣ＝８０％、ＦＥＶ１＝７３％と予測された。この対象を、１日に４回、実施例１の舌下用ＳＬＯ／ＤＮＡ液滴により治療し、３ヶ月後、この対象は、レスキュー吸入器をほとんど使用しないほど、はるかに改善した。ＦＶＣ＝９６％、ＦＥＶ１＝８２％と予測された。

【0051】

３ヶ月後、胸部Ｘ線により過膨張肺が示されたが、問題はなく、翌年、彼は再びテニスを始めることができた。

【0052】

【表3】

【0053】

実施例６
この実施例による６２歳の女性は、ＣＯＰＤ／肺気腫／慢性気管支炎であることが分かった。この対象は、１日に２〜３箱の喫煙者であり、骨粗鬆症および胆嚢疾患を患っており、右肺下葉の肺炎を患っていた。

【0054】

０日目に、この対象は、彼女の医師を訪れ、救済を切望した。スパイロメトリーデータは、ＦＥＶＣ＝６５％；ＦＥＶ１＝４７％；Ｏ_２飽和＝９２％、中程度の制限的閉塞性疾患を示した。この対象を、グルチカゾンとサルメテロールの混合物（Ａｄｖａｉｒ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））による治療に加えて、１日に４回、実施例１の舌下用ＳＬＯ／ＤＮＡ液滴により治療した。

【0055】

治療の５ヶ月後の１４９日目に、この対象は、まだ１日あたり２箱のタバコを吸っていたが、スパイロメトリーデータは、ＦＶＣ＝８２％；ＦＥＶ１＝５８％であり、非常に良好であったので、この時点で、彼女はＳＬＯおよびＤＮＡ組成物による治療をやめた。１５２日目に、彼女のＦＶＣは６９％まで下がり、ＦＥＶ１は４８％まで下がった。

【0056】

さらに２ヶ月後、この対象は、なおも順守せず、スパイロメトリー結果は、ＦＶＣ＝６５％；ＦＥＶ１＝４１％であった。一晩の酸素測定法により、Ｏ_２飽和は６０〜７０％まで下がったことが判明した。その後、この対象は、ＳＬＯおよびＤＮＡ組成物による治療を再開したが、１日あたり２〜３箱のタバコの喫煙は続けた。

【0057】

さらに５ヶ月後の３７４日目に、この対象は、スパイロメトリースコアが、それぞれＦＶＣ＝６５％およびＦＥＶ１＝４１％からＦＶＣ＝７９％、ＦＥＶ１＝４８％に改善した。

【0058】

６ヶ月後の５５４日目に、この対象は、まだ１日に２〜３箱吸っていたが、Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）、Ａｄｖａｉｒ（登録商標）、ＳＬＯおよびＤＮＡを用いた治療により、スパイロメトリーデータは、ＦＶＣ＝７７％；ＦＥＶ１＝５３％であった。

【0059】

【表4】

【0060】

実施例７
この実施例によると、ウマ肺気腫を患う３０頭の馬を、ＤＮＡ単独、ＳＬＯ単独またはＤＮＡとＳＬＯの組み合わせによって治療した。２頭または３頭の馬をＳＬＯ単独の投与によって治療しても効果はなかったが、その後、ＤＮＡとＳＬＯの組み合わせによる治療は成功した。約１０頭の馬は、最初に、ＤＮＡ単独の投与による治療ではある程度成功したが、ＤＮＡをＳＬＯと組み合わせた場合にさらに改善した。残りの馬を、常にＤＮＡとＳＬＯの組み合わせにより治療した。全体的に、対象の７５〜８０％において陽性反応があった。

【0061】

本発明の実施における多数の修正および変更は、それらの現在の好ましい実施形態を考慮すれば、当業者なら気づくことが予想される。したがって、本発明の範囲に与えられるべき唯一の制限は、添付の特許請求の範囲に現れるものである。

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]