特許 6022585 分子検知デバイス、分子検知デバイスを用いる方法、表面増強ラマン分光システム、及び、分子検知デバイスを作製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6022585

(24)【登録日】2016年10月14日

(45)【発行日】2016年11月9日

(54)【発明の名称】分子検知デバイス、分子検知デバイスを用いる方法、表面増強ラマン分光システム、及び、分子検知デバイスを作製する方法

(51)【国際特許分類】

   G01N 21/65 20060101AFI20161027BHJP

【ＦＩ】

   G01N21/65

【請求項の数】15

【全頁数】17

(21)【出願番号】特願2014-537035(P2014-537035)

(86)(22)【出願日】2011年10月18日

(65)【公表番号】特表2014-530369(P2014-530369A)

(43)【公表日】2014年11月17日

(86)【国際出願番号】US2011056699

(87)【国際公開番号】WO2013058739

(87)【国際公開日】20130425

【審査請求日】2014年6月2日

(73)【特許権者】

【識別番号】511076424

【氏名又は名称】ヒューレット−パッカード デベロップメント カンパニー エル．ピー．

【氏名又は名称原語表記】Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｌ．Ｐ．

(74)【代理人】

【識別番号】100099623

【弁理士】

【氏名又は名称】奥山 尚一

(74)【代理人】

【識別番号】100096769

【弁理士】

【氏名又は名称】有原 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100107319

【弁理士】

【氏名又は名称】松島 鉄男

(74)【代理人】

【識別番号】110000039

【氏名又は名称】特許業務法人アイ・ピー・ウィン

(72)【発明者】

【氏名】リー・ジヨン

(72)【発明者】

【氏名】キム・アンソーン

【審査官】 横尾 雅一

(56)【参考文献】

【文献】 特開２００９−２２２４０１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−０３３５１８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２０８２７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００５−３３７７７１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０００−０１９０９９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１０−０４６０７２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０２５４３７７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００７−５０９３２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００９−２９３９８４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２０１１／０１６６０４５（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００３／００５９８２０（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１５３２６７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特表２００８−５１９２５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−１０７０３２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｇ０１Ｎ ２１／００−２１／７４

Ｇ０１Ｎ １／００− １／４４

Ｇ０１Ｎ ３５／００−３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

分子検知デバイスであって、
基板と、
ｉ）前記基板の表面上に配置された材料に形成されるか、又はｉｉ）前記基板の表面に形成されるウェルと、
前記ウェル内に配置され、信号増幅材料を備える信号増幅構造体と、
前記ウェル内に堆積されて前記信号増幅構造体を取り囲む浸漬流体であって、検知解析を行う前は、前記浸漬流体により前記信号増幅構造体を周囲環境から保護する、浸漬流体と、
閉鎖位置にあるときに前記ウェル内の前記浸漬流体を密封する取り外し可能カバーと
を備える、分子検知デバイス。

【請求項2】

前記浸漬流体は、不活性ガス、液体、又は液体及び該液体に溶解された機能性化学種を含む、請求項１に記載の分子検知デバイス。

【請求項3】

前記取り外し可能カバーは、検知用途を実行することが望まれるときは、剥ぎ取るか、破壊するか、クリップを取り外すことにより、取り外される、請求項１に記載の分子検知デバイス。

【請求項4】

ｉ）前記基板の前記表面上に配置された前記材料に形成されるか、又はｉｉ）前記基板の前記表面に形成される個別のウェルのアレイと、
前記個別のウェル内のそれぞれにおけるそれぞれの信号増幅構造体と、
を備える、請求項１に記載の分子検知デバイス。

【請求項5】

前記浸漬流体は、前記個別のウェルのそれぞれにおいて同じであるか、又は
前記浸漬流体は、前記個別のウェルのそれぞれにおいて異なるか、又は
前記個別のウェルのうちの幾つかは、前記浸漬流体を有し、前記個別のウェルのうちの他の幾つかは、前記浸漬流体と異なる１つ又は複数の他の浸漬流体を有する、請求項４に記載の分子検知デバイス。

【請求項6】

前記アレイにおける前記個別のウェルのうちの少なくとも２つを流体分離する隔壁を更に備える、請求項４に記載の分子検知デバイス。

【請求項7】

前記それぞれの信号増幅構造体のうちの少なくとも２つは、異なる化学種を受容するように機能化される、請求項４に記載の分子検知デバイス。

【請求項8】

前記それぞれの信号増幅構造体は、前記個別のウェル内のそれぞれにおいて同じである、請求項４に記載の分子検知デバイス。

【請求項9】

前記信号増幅構造体は、ラマン分光増強構造体である、請求項１に記載の分子検知デバイス。

【請求項10】

請求項１に記載の分子検知デバイスを用いる方法であって、前記基板の前記表面上の前記材料又は前記基板の表面に取り外し可能カバーを取り付けることによって、前記ウェル内の前記浸漬流体を密封することを含む、請求項１に記載の分子検知デバイスを用いる方法。

【請求項11】

表面増強ラマン分光システムであって、
請求項１に記載の分子検知デバイスと、
前記分子検知デバイスの前記ウェル内に導入される、化学種を含有する溶液と、
或る波長又は波長のスペクトル内の光を前記分子検知デバイスの前記ウェルに向けて放出するレーザー源と、
前記レーザー源からの前記光が前記ウェル内の前記化学種と相互作用した後に散乱した光を検出し、該散乱した光を検出したことに応答して信号を出力する光検出器と、
前記分子検知デバイスと前記光検出器との間に配置された光フィルタリング素子と、
前記分子検知デバイスと前記光検出器との間に配置された光分散素子と、
を備える、表面増強ラマン分光システム。

【請求項12】

分子検知デバイスを作製する方法であって、
ｉ）前記基板の表面上に配置された材料に、又はｉｉ）前記基板の表面に、ウェルを形成することと、
前記ウェル内に、信号増幅材料を備えた信号増幅構造体を形成することと、
前記信号増幅構造体が浸漬流体によって取り囲まれるように、該浸漬流体を前記ウェル内に導入することであって、検知解析を行う前は、前記浸漬流体により前記信号増幅構造体は周囲環境から保護される、導入されることと、
前記基板の前記表面上の前記材料又は前記基板の表面に取り外し可能カバーを付着させることによって、前記浸漬流体を前記ウェルに密封することと
を含む、分子検知デバイスを作製する方法。

【請求項13】

前記ウェルを形成すること及び前記信号増幅構造体を形成することは、同時に行われ、
前記ウェル及び前記信号増幅構造体を形成するステップは、
前記基板上に配置されたレジスト材料内にモールドをプレス加工することであって、該モールドは、前記ウェルと該ウェル内の前記信号増幅構造体とを形成するパターンを有することと、
前記モールドが前記レジスト材料内にプレス加工されている間、前記レジスト材料を少なくとも部分的に硬化させることと、
前記モールドを除去することと、
少なくとも前記信号増幅構造体の基部の表面上に信号増強材料を堆積させることと、
によって達成される、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

前記浸漬流体を導入する前に、所定の化学種に対して選択的である所定の機能性リガンドを含むように前記浸漬流体を選択することを更に含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項15】

前記付着される取り外し可能カバーは、検知用途を実行することが望まれるときは、剥ぎ取るか、破壊するか、クリップを取り外すことにより、取り外されるカバーである、請求項１２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本開示は、包括的には、分子検知デバイスに関する。

【背景技術】

【0002】

アッセイ検知システム及び他の検知システムが、化学分野、生化学分野、医療分野、及び環境分野において１つ又は複数の化学物質の存在及び／又は濃度を検出するのに用いられてきた。検知技法の中には、物質の検出及び測定に色又はコントラストを利用するものがあり、例えば、反射率、透過率、蛍光、又は燐光に基づく技法がある。ラマン分光法又は表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ：surface enhanced Raman spectroscopy）等の他の検知技法は、システムにおける振動モード、回転モード、及び他の低周波数モードを研究している。特に、ラマン分光法は、光子が分子と相互作用し、その結果、散乱光子のエネルギーがシフトしたときの分子エネルギー状態間の遷移を研究するのに用いられる。分子のこのラマン散乱は、２つのプロセスとして見ることができる。或る特定のエネルギー状態にある分子は、まず、通常は光周波数領域にある入射光子によって別の（仮想又は実際のいずれかの）エネルギー状態に励起される。次に、この励起された分子は、当該分子が、励起光子と比較して相対的に低くあり得る周波数（すなわち、ストークス散乱）又は相対的に高くあり得る周波数（すなわち、アンチストークス散乱）にある環境の影響を受けた双極子源として放射する。種々の分子又は物質のラマンスペクトルは、化学種（species）を識別するのに用いることができる特徴的なピークを有する。

【発明の概要】

【0003】

本開示の例の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び図面を参照することによって明らかになる。図面において、同様の参照符号は、場合によっては同一ではないが類似した構成要素に対応する。簡潔にするために、前に説明した機能を有する参照符号又は特徴は、これらが登場する他の図面に関して説明される場合もあるし、説明されない場合もある。

【図面の簡単な説明】

【0004】

【図1A】分子検知デバイスの２つの例の一方の斜視図である。

【図1B】分子検知デバイスの２つの例の他方の斜視図である。

【図2】分子検知デバイスの一例を形成する方法の一例を示す概略流れ図の一部である。

【図3A】異なるウェル構成及び異なる浸漬流体構成を有する分子検知デバイスの例の上面図である（カバー及び信号増幅構造体は示されていないことに留意されたい）。

【図3B】異なるウェル構成及び異なる浸漬流体構成を有する分子検知デバイスの例の上面図である（カバー及び信号増幅構造体は示されていないことに留意されたい）。

【図3C】異なるウェル構成及び異なる浸漬流体構成を有する分子検知デバイスの例の上面図である（カバー及び信号増幅構造体は示されていないことに留意されたい）。

【図4】分子検知デバイスの別の例の斜視図である。

【図5】分子検知デバイスの一例を備える表面増強ラマン分光システムの一例の概略説明図である。

【発明を実施するための形態】

【0005】

本明細書において開示される分子検知デバイスの例は、信号増幅構造体（複数の場合もある）を周囲環境に暴露することなく輸送及び／又は格納することを可能にする。本明細書において開示される分子検知デバイス（複数の場合もある）は、少なくとも信号増幅構造体（複数の場合もある）を取り囲む浸漬流体と、この浸漬流体をデバイス内に密封する取り外し可能なカバーとを備える。「浸漬流体」は、本明細書において用いられるとき、液体又は不活性ガスであり得る。密封された浸漬流体は、信号増幅構造体（複数の場合もある）が周囲環境から望ましくない化学種を時期尚早に吸収することを防止する。場合によっては、密封された浸漬流体は、信号増幅構造体（複数の場合もある）が望ましくない方法で時期尚早に作用することも防止する。一例として、浸漬流体は、検知解析を行う前に、指状ＳＥＲＳナノ構造体が１つ又は複数の隣接する指状ＳＥＲＳナノ構造体と関連して又はこれらの隣接する指状ＳＥＲＳナノ構造体の方向に不可逆的に移動することを防止し得る。浸漬流体は、デバイスが放置されている間、信号増幅構造体の安定性も提供する。

【0006】

次に、図１Ａ及び図１Ｂを参照すると、分子検知デバイスの２つの例１０及び１０’が示されている。分子検知デバイス１０、１０’のそれぞれは、基板１２を備える。図１Ａに示す分子検知デバイス１０は、基板１２の表面Ｓ₁₂に形成されたウェル１４を備える一方、図１Ｂに示す分子検知デバイス１０’は、基板１２の表面Ｓ₁₂上に配置された材料１６からなる表面Ｓ₁₆に形成されたウェル１４’を備える。双方の例のウェル１４、１４’は、以下で更に論述することにする。

【0007】

図１Ａに示す例又は図１Ｂに示す例のいずれかにおける基板１２は、検知システム（例えば、図５に示すシステム１００）において用いられるときに、分子検知デバイス１０、１０’の位置に応じて透明の場合もあるし、反射性の場合もある。例えば、センサーが、ウェル１４又は１４’が形成されている表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆の向かいに配置されている場合、基板１２は、反射性及び／又は非反射性の材料から選択され得る。この例における好適な基板の例には、ゲルマニウム、シリコン、又は、例えば、ガラス、石英、窒化物、アルミナ、サファイア、インジウムスズ酸化物、透明ポリマー（例えば、ポリカーボネート、ポリイミド、アクリル樹脂等）、それらを組み合わせたもの、及び／又はそれらの層等の透明の基板が含まれる。一例では、透明の基板は、基板１２の裏面ＢＳ₁₂上に反射鏡を備える。一方、センサーが裏面ＢＳ₁₂（すなわち、ウェル１４又は１４’が形成されている表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆に対向した表面）の向かいに配置されている場合、基板１２は、生成された任意の信号（例えば、散乱光）が基板１２を通ってセンサーに透過され得るように透明の材料から選択される。好適な透明の基板の例には、ガラス、石英、窒化物、アルミナ、サファイア、インジウムスズ酸化物、透明ポリマー（例えば、ポリカーボネート、ポリイミド、アクリル樹脂等）、若しくはこれらを組み合わせたもの、又はこれらの層が含まれる。ウェル１４が基板１２内に形成される場合は、基板１２も、当該基板にウェル１４を（例えば、エッチング、インプリンティング、又は別の好適な技法を介して）形成することができる材料から選択され得ることが理解されるべきである。

【0008】

基板１２は、任意の望ましい寸法を有し得る。図１Ａに示す例では、基板１２は、当該基板に単一のウェル１４を製造するように十分に小さくされる場合もあるし、当該基板に複数のウェル１４を製造するように十分大きくされる場合もある。図１Ａに示す基板１２の厚さは、当該基板に形成されたウェル１４が約１μｍの深さを有するように１μｍ厚よりも大きくあり得る。図１Ｂに示す例では、基板１２は、当該基板上に配置された材料１６に単一のウェル１４’を製造するように十分小さくされる場合もあるし、当該基板上に配置された材料１６に複数のウェル１４’を製造するように十分大きくされる場合もある。図１Ｂに示す基板１２は、当該基板上に配置された材料１６に支持を提供する任意の望ましい厚さを有し得る。

【0009】

図１Ｂに示す例では、材料１６は、基板１２上において、少なくとも当該基板に形成されるウェル１４’にとって望ましい厚さに堆積される（場合によっては硬化される）。例えば、材料１６の厚さは、当該材料に形成されるウェル１４’が約１μｍの深さを有するように１μｍ厚よりも大きくあり得る。一例では、材料１６は、当該材料に（例えば、エッチング、インプリンティング、又は別の好適な技法を介して）ウェル１４’を形成することができる任意の透明材料であり得る。透明材料１６は、基板１２が透明であるときに望ましい場合がある。好適な透明材料の例には、ガラス、石英、窒化物、アルミナ、シリカ、サファイア、透明ポリマー、又はそれらを組み合わせたものが含まれる。基板１２が透明でない場合、材料１６は、透明材料の場合もあるし、透明材料でない場合もある。他の好適な材料１６の例には、シリコン、ゲルマニウム、チタン、これらの材料の酸化物（例えば、シリコン酸化物）、又は窒化物が含まれる。ウェル１４’が、インプリンティング技法（図２Ａ〜図２Ｆを参照して更に説明する）によって材料１６に形成されるとき、材料１６は、紫外線硬化性レジスト又は熱硬化性レジストであり得る。幾つかの好適なレジストは、ニュージャージー州モンマスジャクションのナノネックス社（Nanonex Corp.）（例えば、ＮＸＲ−２０００シリーズ及びＮＸＲ−１０００シリーズ）、及びカリフォルニア州サンマルコスのナノリソソリューション社（NanoLithoSolution, Inc.）（例えば、ＡＲ−ＵＶ−０１）から市販されている。

【0010】

上述したように、分子検知デバイス１０及び１０’は、それぞれ、基板１２の表面Ｓ₁₂に形成されたウェル１４又は材料１６の表面Ｓ₁₆に形成されたウェル１４’を備える。図１Ａに示す例では、ウェル１４は、基板１２の表面Ｓ₁₂から基板１２内に、基板１２の厚さよりも小さな望ましい深さまで延在する陥凹部である。図１Ｂに示す例では、ウェル１４’は、材料１６の表面Ｓ₁₆から材料１６内に、材料１６の厚さ以下の望ましい深さまで延在する陥凹部である。したがって、一例では、ウェル１４は、基板表面Ｓ₁₂が暴露されるように材料１６の全厚さにわたって延在し、別の例では、ウェル１４’は、基板表面Ｓ₁₂が暴露されないように材料１６の全厚さよりも小さく延在する。

【0011】

ウェル１４、１４’は、（例えば、ウェル１４、１４’が上面図から現われているように）任意の望ましい形状を有するように形成され得、任意の望ましい寸法（例えば、長さ、幅、直径等）を有し得る。これらの寸法のそれぞれは、ウェル１４、１４’に形成される信号増幅構造体１８のタイプ及び数、形成されるウェル１４、１４’の数、基板１２のサイズ、並びに場合によっては材料１６のサイズに少なくとも部分的に依存する。例示の上面図における形状には、正方形、長方形（図３Ａ参照）、円形（図３Ｂ参照）、三角形（図３Ｃ参照）、楕円形、長円形等が含まれる。図１Ａ及び図１Ｂに示す例は、ウェル１４、１４’の深さ全体にわたって続く正方形状を有する。代替的に、ウェル１４、１４’の壁は、ウェル１４、１４’の寸法が表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆に向かって増加するようにテーパリングされ得る（図２Ｆ参照）。ウェル１４、１４’を形成するための技法は、以下でより詳細に論述する。

【0012】

図１Ａ及び図１Ｂのそれぞれには１つのウェル１４、１４’が示されているが、任意の数のウェル１４、１４’が単一の基板１２又は単一の材料１６に形成され得ることが理解されるべきである。用いられる基板１２のサイズによって規定される場合を除いて、形成され得るウェル１４、１４’の数に関して制限はない。複数のウェル１４、１４’が形成される場合、ウェル１４、１４’が互いに流体分離されるようにするとともに、検知技法が単一のウェル１４、１４’内で実行され得ることが望ましい場合にはそのようにされるように、各ウェル１４、１４’は、各隣接するウェル１４、１４’から十分に離間され得る。一例として、アレイのウェル１４、１４’は、少なくとも約１μｍ隔てられ得る。これは、場合によっては、ほぼレーザースポットサイズの限界である。

【0013】

図１Ａ及び図１Ｂに示す分子検知デバイス１０、１０’は、ウェル１４、１４’内に配置された前述した信号増幅構造体１８（複数の場合もある）も示している。用いられる信号増幅構造体１８のタイプ及び数は、分子検知デバイス１０、１０’を用いて実行される検知のタイプに少なくとも部分的に依存し得る。例えば、分子検知デバイス１０、１０’が表面増強ラマン分光法（ＳＥＲＳ）に用いられる場合、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）は、ナノ構造体であり得る。これらのナノ構造体は、少なくとも１つの寸法が約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲であり、高さが、当該ナノ構造体が形成されるウェル１４、１４’の深さよりも小さい。一例として、ウェル１４、１４’は、約１μｍの深さを有し、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）は、約５００ｎｍの高さを有する。

【0014】

ナノ構造体の例には、アンテナ、ピラー又はナノワイヤ、ポール、可撓性の柱状構造体又は指状構造体、円錐形構造体、多面構造体等が含まれる。ＳＥＲＳ信号増幅構造体１８（複数の場合もある）は、レーザー照射に暴露されたときに分子（すなわち、試料、対象となる化学種、所定の化学種）からのラマン散乱を増幅する金属ナノ構造体又は金属被覆されたプラズモニックナノ構造体であり得る。この金属又は金属被覆は、信号増強材料、すなわち、特定の検知プロセス中に生成される信号を増強することができる材料である。一例では、この信号増強材料は、分子（又は対象となる他の化学種）が信号増幅構造体１８（複数の場合もある）に近接して位置するとき、かつ分子及び材料が光／電磁放射を受けたときに、ラマン散乱光子の数を増加させるラマン信号増強材料である。ラマン信号増強材料には、銀、金、及び銅が含まれるが、これらに限定されるものではない。

【0015】

図１Ａ及び図１Ｂでは、ラマン信号増強材料は、２０の符号で示され、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の基部部分２２の先端に存在する材料である。信号増幅構造体１８（複数の場合もある）がラマン信号増強材料２０で部分的又は完全に被覆されているとき、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の基部部分２２は、基板１２の材料、材料１６等の他の任意の好適な材料から形成され得る。

【0016】

信号増幅構造体１８は、増強蛍光（例えば、金属増強蛍光又は表面増強蛍光（ＳＥＦ：surface enhanced fluorescence））又は増強化学ルミネセンス等の技法において用いられるようにも構成され得る。一例として、金属増強蛍光が適用される場合、信号増幅構造体１８の基部２２は、銀ナノ粒子で被覆され得る。別の例として、増強蛍光が適用される場合、信号増幅構造体１８は、局所表面プラズモン及び伝播表面プラズモンを結合するように構成され得る。

【0017】

信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を形成するための技法を以下でより詳細に論述する。

【0018】

前述したように、任意の数の信号増幅構造体１８（複数の場合もある）がウェル１４、１４’に存在し得るが、それは、ウェル１４、１４’の寸法、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）のサイズ、及び実行される検知のタイプに少なくとも部分的に依存している。例として、単一の信号増幅構造体１８が、単一のウェル１４、１４’に存在する場合もある。或いは、単一のウェル１４、１４’が複数構造体アセンブリを含み得るが、例えば、ダイマー（dimer：二量体）（すなわち、２つの構造体１８）、トライマー（trimer：三量体）（すなわち、３つの構造体１８）、テトラマー（tetramer：四量体）（すなわち、４つの構造体１８）、ペンタマー（pentamer：五量体）（すなわち、５つの構造体１８）等である。

【0019】

図１Ａ及び図１Ｂに示す分子検知デバイス１０、１０’は、ウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を取り囲むとともに場合によっては覆うようにウェル１４、１４’内に導入される浸漬流体２４も備える。浸漬流体２４は、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）に有害な影響（例えば、形態の劣化、変化等）を与えない任意の好適な液体又は気体であり得る。浸漬流体２４は、（カバー２６とともに）信号増幅構造体１８（複数の場合もある）が、周囲環境からの望ましくない化学種を吸収することを防止すると考えられている。換言すれば、流体２４は、所望の検知技法を実行する前に、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を周囲環境から保護する。複数の指状構造体が、信号増幅構造体１８として用いられ、同じウェル１４、１４’内に含まれるとき、浸漬流体は、これらの指状信号増幅構造体１８が（例えば、マイクロキャピラリー力等の外力に起因して）時期尚早に及び不可逆的に互いに向かって崩壊することを防止するとも考えられている。選択される浸漬流体２４は、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）に用いられる材料（複数の場合もある）に少なくとも部分的に依存する。一例では、浸漬流体２４は、水、水性溶液、非水系液体（複数の場合もある）、又は非水系溶液である。非水系液体の例には、アルコール（例えば、エタノール）、エタノールに溶解した炭化水素、窒素含有化合物、硫黄含有化合物、又はそれらを組み合わせたものが含まれる。別の例では、浸漬流体２４は、不活性ガス（例えば、ネオンガス、アルゴンガス、窒素系不活性ガス等）である。浸漬流体２４は、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の表面に取り付けるか又は別の方法で関連付けて、或る特定の検知用途向けに対象となる化学物質の特定の結合を増強するリガンド又は別のアンカー化学種（anchor species）（例えば、ＤＮＡ、タンパク質等）も含み得る。これらの場合に、浸漬流体２４は、保護及び表面機能化という２重の目的に貢献し得る。

【0020】

図１Ａ及び図１Ｂに示すように、分子検知デバイス１０、１０’は、（図１Ａに示すように）残りの表面Ｓ₁₂又は（図１Ｂに示すように）残りの表面Ｓ₁₆に取り付けられ得る取り外し可能カバー２６も備える。ウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８（複数の場合もある）に有害な影響を与えることなく表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆から取り外され得る任意の好適な材料が用いられ得る。取り外し可能カバー材料の例には、表面Ｓ₁₂若しくはＳ₁₆から剥ぎ取ることができる薄いポリマー膜／メンブレン、又は表面Ｓ₁₂若しくはＳ₁₆から破壊して取り去るか若しくは切り取ることができるガラス、金属層若しくはポリマー層が含まれる。取り外し可能カバー２６は、任意の好適な厚さを有し得る。

【0021】

カバー２６が閉鎖位置にある（すなわち、ウェル１４、１４’内の浸漬流体２４を密封するために基板１２、又は材料１６、又は基板１２若しくは材料１６上に堆積された材料２０に付着されるか又は別の方法で固定されている）場合は、分子検知デバイス１０、１０’は、当該デバイス１０、１０’を検知用途で用いることが望まれるときまで、輸送及び／又は格納が可能である。検知用途を実行することが望まれるとき、取り外し可能カバー２６は、例えば、カバー２６を剥ぎ取るか、カバー２６を破壊するか、カバー２６のクリップを取り外すか、又は他の或る好適な方法によってカバー２６を取り外すことによって取り外され得る。

【0022】

図１Ａ及び図１Ｂに示す分子検知デバイス１０、１０’は、複数の方法を介して形成され得る。特に、ウェル１４、１４’は、任意の好適な技法を介して形成され得る。この任意の好適な技法は、用いられる基板１２又は材料１６のタイプ、並びにウェル（複数の場合もある）１４、１４’及び信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を順次形成することが望ましいのか又は同時に形成することが望ましいのかに少なくとも部分的に依存する。

【0023】

一例示の方法では、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）及びウェル（複数の場合もある）１４、１４’は、順次形成される。この例示の方法では、２ステップマスキング及びエッチングプロセスが用いられ得る。ウェル（複数の場合もある）１４が基板１２に形成されることが望ましいとき、この方法のこの例は、最初に、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を基板１２に形成することと、次に、ウェル（複数の場合もある）１４を基板１２に形成することとを含む。例えば、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）用の所望のパターンを提供するマスクが基板１２上に配置され得、エッチングが、基板の厚さよりも小さくかつウェル（複数の場合もある）１４の所望の深さ以下である所望の深さまで実行され得る。用いられるエッチング液は、用いられている基板材料に依存するが、このステップは、一般に等方性（ウェット又はドライ）エッチングプロセスを伴う。信号増幅構造体１８（複数の場合もある）が形成された後、マスクは除去される。ウェル（複数の場合もある）１４用の所望のパターンを提供するとともに前に形成された信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を保護する別のマスクが、基板１２上に配置され得る。このエッチングステップは、基板１２の厚さよりも小さくかつ前に形成された信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の高さ以下である所望の深さまで実行され得る。

【0024】

用いられるエッチング液は、この場合も、用いられている基板材料に依存するが、このステップは、等方性又は異方性のいずれかの（ウェット又はドライ）エッチングプロセスを伴い得る。この同じ順次プロセスは、ウェル（複数の場合もある）１４’が材料１６に作製され、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）が当該材料に形成されるように、材料１６においても行われ得る。基板１２又は材料１６は、２つの層も有し得ることが理解されるべきであり、これらの２つの層では、上部層の材料及び厚さが、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を（上記で説明した第１のマスキング／エッチングステップを用いて）形成するのに好適であるとともに、底部層の材料及び厚さが、ウェル（複数の場合もある）１４、１４’が当該材料に（上記で説明した第２のマスキング／エッチングステップを用いて）形成されるのに好適である。

【0025】

別の例示の方法では、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）及びウェル１４、１４’は同時に形成される。この方法の１つの例が、図２Ａ〜図２Ｆに示され、分子検知デバイス１０’の形成を示している。この方法は、分子検知デバイス１０（又は図４に示す１０”）を形成するのにも用いられ得ることが理解されるべきである。

【0026】

図２Ａは、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）及びウェル１４’の双方を形成するのに用いられ得るモールド２８の断面図を示している。モールド２８は、単結晶シリコン、ポリマー材料（アクリル樹脂、ポリカーボネート、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリイミド等）、金属（アルミニウム、銅、ステンレス鋼、ニッケル、合金等）、石英、セラミック、サファイア、シリコン窒化物、又はガラスから形成され得る。

【0027】

モールド２８は、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）及びウェル１４’用のパターンＰを有する。図２Ａに示すモールドは、単一のウェル１４’及び当該ウェル内の信号増幅構造体１８（複数）を形成するためのものであるが、単一のモールド２８が複数のウェル１４、１４’を作製するのにも用いられ得ることが理解されるべきであり、それぞれのウェルが１つ又は複数の信号増幅構造体１８を有する。

【0028】

パターンＰは、所望の信号増幅構造体１８（複数の場合もある）及びウェル１４’のネガ複製であり、したがって、形成される信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の少なくとも基部（複数の場合もある）２２及びウェル１４’のための形状を画定する。パターンＰは、前述したナノ構造体（例えば、アンテナ、ピラー若しくはナノワイヤ、ポール、可撓性の柱状構造体若しくは指状構造体、円錐形構造体、又は多面構造体）のうちの任意のもののネガ複製であり得る。２つ以上の信号増幅構造体１８が所望されているとき、信号増幅構造体１８用のパターンＰは、全て同じの場合（例えば、全てがピラー）もあるし、全て異なる場合（例えば、１つはピラー、１つはポール、１つは指状構造体等）もあるし、信号増幅構造体１８のうちの幾つかのもののパターンＰが、信号増幅構造体１８のうちの１つ又は複数の他のものと異なる場合（例えば、１つはピラー、２つはポール、２つは円錐等）もある。さらに、２つ以上の信号増幅構造体１８が所望されているとき、信号増幅構造体１８用のパターンＰは、同じ又は異なる寸法を有し得る。またさらに、複数のウェル１４、１４’が同じモールド２８を用いて形成されるとき、ウェル１４、１４’用のパターンＰは、ウェル１４、１４’のうちの少なくとも１つについて同じである場合も又は異なる場合もあるとともに、信号増幅構造体１８用のパターンＰは、ウェル１４、１４’のうちの少なくとも１つについて同じである場合も又は異なる場合もある。例として、パターンＰは、縦長（tall）のナノワイヤ及び短いナノワイヤを同じウェル１４、１４’に形成するためのものである場合もあるし、幅広の直径の指状構造体を１つ又は複数のウェル１４、１４’に形成するとともに狭い直径の指状構造体を１つ又は複数の他のウェル１４、１４’に形成するためのものである場合もある。

【0029】

パターンＰは、モールド２８に一体形成され得る。一例では、パターンＰは、深掘り反応性イオンエッチング及びパッシベーションを介してモールド２８に形成され得る。より具体的には、ボッシュ（Bosch）プロセスが用いられ得、このプロセスは、エッチング（例えば、ＳＦ₆プラズマ及びＯ₂プラズマを用いる）とパッシベーション（例えば、Ｃ₄Ｆ₈プラズマを用いる）との一連の交番サイクルを伴う。結果として得られるパターンの形態は、プロセスの条件（例えば、真空圧力、ＲＦ電力、総処理時間、個々のエッチングサイクル時間、個々のパッシベーションサイクル時間、及びガス流量）を制御することによって制御され得る。一例では、エッチャーは、１５ｍＴｏｒｒ（１．９９９８Ｐａ）の圧力において作動され得、エッチャーのコイル及びプラテンの電力は、それぞれ８００Ｗ及び１０Ｗであり、各エッチングサイクル（ＳＦ₆及びＯ₂を用いる）は６秒であり、各パッシベーションサイクル（Ｃ₄Ｆ₈を用いる）は５秒であり、ＳＦ₆、Ｏ₂、及びＣ₄Ｆ₈の流量は、それぞれ１００ｓｃｃｍ、１３ｓｃｃｍ、及び１００ｓｃｃｍである。より一般的には、流量は、約１００ｓｃｃｍまでの任意の流量であり得る。

【0030】

パターンＰのうち、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を形成する部分は、信号増幅構造体の形状の規則的なアレイ又は不規則的なアレイを含み得る。前に説明したエッチングプロセス及びパッシベーションプロセスは、多くの場合、不規則的なアレイをもたらす。規則的なアレイを生成するために、集束イオンビームリソグラフィー、集束ｅビームリソグラフィー、又は光リソグラフィー等の製造方法が用いられ得ることが理解されるべきである。パターンＰのうち、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を形成する部分は、結果として得られる信号増幅構造体１８（複数の場合もある）がラマンスペクトル上の標的範囲に対して高感度になる（例えば、特定の波長においてより強い信号を生成することができる）ことを可能にする所定の方法で設計され得ると考えられる。

【0031】

図２Ｂに示すように、モールド２８は、基板１２上に事前に堆積されたレジスト材料１６内にプレス加工される。代替的に、レジスト材料１６をモールド２８上に堆積させることができ、その後、基板１２を材料１６に付着させることができる。レジスト材料１６は、紫外線（ＵＶ）硬化性レジスト材料又は熱硬化性レジスト材料であり得る。レジスト材料１６は、スピンコーティング、ドロップコーティング、ディップコーティング等の任意の好適な技法を介して基板１２又はモールド２８上に堆積され得る。レジスト材料１６の厚さは、当該レジスト材料に形成されるウェル１４’の所望の深さと同程度の厚さ又はそれよりも大きな厚さであり得る。

【0032】

モールド２８は、レジスト材料１６内に（又はそれ以外の場合にはレジスト材料と接触して）プレス加工されるが、構造体は、レジスト材料１６を部分的又は完全に硬化させるためにＵＶ光又は熱に暴露され得る。完全に硬化したものが図２Ｃに示されている。ＵＶ又は熱に暴露する時間、用いられるＵＶランプの電力、熱の温度、及び他の同様の硬化パラメーターは、用いられるレジスト材料１６に少なくとも部分的に依存することが理解されるべきである。図に示す例では、硬化が完了すると、モールド２８は、除去され得（図２Ｄに図示）、その結果得られる構造体は、ウェル１４’を形成するようにパターン化された硬化したレジスト１６と、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の基部（複数の場合もある）２２とを含む。上述したように、モールド２８は、レジスト材料１６内（又はそれ以外の場合にはレジスト材料と接触して）プレス加工されるが、部分的な硬化が実行され得る。部分的な硬化では、レジスト材料１６の全てではなく一部が硬化する。部分的な硬化の後、モールド２８は除去され得る。モールド２８が除去されると、レジスト材料１６が完全に硬化するまで、硬化は継続され得る。

【0033】

図２Ａ〜図２Ｆに示す方法の例では、硬化が完了し、モールド２８が除去された後、信号増強材料２０は、少なくとも、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）の基部部分２２の表面上に堆積される。信号増強材料２０は、任意の好適な堆積技法又は他のコーティング技法によって確立され得る。幾つかの例では、材料２０が、硬化したレジスト１６の暴露された部分の全てに確立されるように、ブランケット堆積技法が用いられ得る。他の例では、材料２０が、例えば、基部２２の先端のみに確立されるように、選択的堆積技法が用いられ得る。例として、材料２０は、電子ビーム（ｅビーム）蒸着又はスパッタリングを介して堆積され得る。更に他の例では、信号増強材料２０は、硬化したレジスト１６上に被覆される事前に形成された（例えば、銀、金、銅等の）ナノ粒子とすることができる。そのようなナノ粒子は、約１ｎｍ〜約１０ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。基部２２の頂端に（材料２０の連続コーティングではなく）材料２０のナノ粒子が存在することによって、例えば、ＳＥＲＳの動作中に電界強度が更に高められると考えられている。材料２０自体は、堆積プロセス中に自然発生的に形成される表面粗さも有し得る。この表面粗さは、付加的な光アンテナとして機能して、各信号増幅構造体１８上でのＳＥＲＳ活性サイトを増大させることができる。

【0034】

完全な信号増幅構造体１８が形成された後、選択された浸漬流体２４が、図２Ｆに示すように堆積されるか又は別の方法でウェル１４’内に導入される。浸漬流体２４は、例えば、信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を取り囲むとともに、場合によっては、ウェル１４’（又は１４）を満たす浸漬流体２４の量を堆積／分注することができる任意のディスペンサーを用いて堆積／分注され得る。浸漬流体２４は、例えば、先端又はピペットを介して手動で分注され得る。浸漬流体２４は、同様に又は代替的に、例えば、ジェットディスペンサー（例えば、サーマルジェットディスペンサー、ピエゾジェットディスペンサー、ピエゾキャピラリージェットディスペンサー）又はアコースティックディスペンサー（例えば、ラボサイトエコー（Labcyte Echo）アコースティックディスペンサー）を介して自動的に分注され得る。

【0035】

ガスが用いられるとき、構造体は、所望のガスで満たされた箱又は容器内に配置され得る。ウェル１４、１４’は、ガスで満たされた箱内にある間、密封され得る。

【0036】

浸漬流体２４は、構造体の最も外側の表面、又は液体２４をウェル１４’（又は１４’）内に密封する構造体の他の任意の表面に取り外し可能カバー２６を取り外し可能に取り付けることによって、ウェル１４’（又は１４）内に密封され得る。取り外し可能カバー２６は、図２Ｆに示されている。この特定の例では、取り外し可能カバー２６は、硬化した材料１６の最も外側の部分に存在する信号増強材料２０に付着されている。カバー２６を基板１２、材料１６、又は材料２０に取り付ける方法は、用いられる材料及び所望の取り外し方法に少なくとも部分的に依存する。例えば、薄いポリマー膜／メンブレンが取り外し可能カバー２６として用いられ、この膜／メンブレンを剥ぎ取ることができることが望ましい場合、カバー２６を分子検知デバイス１０、１０’に取り外し可能に固定するのに、接着剤が用いられ得る。別の例の場合、より厚いポリマー層又はガラス層が、取り外し可能カバー２６として用いられ、このカバー２６は、後でクリッパーを用いて分子検知デバイス１０、１０’からクリップを取り外され得るように、構造体に取り付けられ得る。一例では、クリップは、整合する孔及び突出部をエンボス加工することによって形成され得る。

【0037】

浸漬流体２４がカバー２６を介して密封されると、分子検知デバイス１０、１０’の輸送及び／又は格納の準備が完了する。

【0038】

次に図３Ａ〜図３Ｃを参照すると、デバイス１０、１０’の種々の上面図が示されている。カバー２６及び信号増幅構造体１８（複数の場合もある）は、明瞭にするために取り除かれている。これらの図は、ウェル１４、１４’に用いられ得る種々の形状（デバイス１０、１０’を上から見たときのもの）を示すとともに、ウェル１４、１４’に含まれる浸漬流体２４の様々な選択肢も示している。

【0039】

図３Ａは、矩形のウェル１４、１４’を有する一例示のデバイス１０、１０’を示し、このデバイスでは、この長方形は、表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆からウェル１４、１４’の深さにわたって延在する。矩形のウェル１４、１４’のそれぞれにおける異なるイラストは、長方形のウェル１４、１４’のそれぞれに堆積された異なる浸漬流体２４_A、２４_B、２４_C、２４_D、２４_E、２４_Fを表している。異なる浸漬流体２４_A、２４_B、２４_C、２４_D、２４_E、２４_Fは、例えば、１つのウェル１４、１４’に存在する信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を、他のウェル１４、１４’のそれぞれに存在する信号増幅構造体１８（複数の場合もある）と異なって機能化させることが望ましいときに用いられ得る。例えば、それぞれのウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８（複数の場合もある）が、異なるタイプのＤＮＡを用いて機能化される場合、浸漬流体２４_A、２４_B、２４_C、２４_D、２４_E、２４_Fは、特定のウェル１４、１４’内の特定のタイプのＤＮＡに好適な異なるイオン濃度及び／又は異なるｐＨレベルを有する異なるイオン溶液であり得る。この特定のデバイス１０、１０’を用いて検知が適用されている間、各ウェル１４、１４’を同じ試料に暴露することが望ましい場合もあるし、幾つかのウェル１４、１４’を特定の試料に暴露するとともに少なくとも１つの他のウェル１４、１４’を異なる試料に暴露することが望ましい場合もあるし、ウェル１４、１４’のそれぞれを異なる試料に暴露することが望ましい場合もある。

【0040】

図３Ｂは、円形のウェル１４、１４’を有する一例示のデバイス１０、１０’を示し、このデバイスでは、この円形は、表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆からウェル１４、１４’の深さにわたって延在する。この図では、円形のウェル１４、１４’のそれぞれにおける異なるイラストは、円形のウェル１４、１４’のそれぞれに堆積された同じ浸漬流体２４を表している。この同じ浸漬流体２４は、例えば、ウェル１４、１４’のそれぞれに存在する信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を同じように機能化させることが望ましいとき、又は非機能化された信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を同じ試料（浸漬流体２４がウェル１４、１４’に存在する間に加えることができる）に暴露することが望ましいときに用いられ得る。この特定のデバイス１０、１０’を用いて検知が適用されている間、各ウェル１４、１４’を同じ試料に暴露することが望ましい場合もあるし、幾つかのウェル１４、１４’を特定の試料に暴露するとともに少なくとも１つの他のウェル１４、１４’を異なる試料に暴露することが望ましい場合もあるし、ウェル１４、１４’のそれぞれを異なる試料に暴露することが望ましい場合もある。

【0041】

図３Ｃは、三角形のウェル１４、１４’を有する一例示のデバイス１０、１０’を示し、このデバイスでは、この三角形は、表面Ｓ₁₂又はＳ₁₆からウェル１４、１４’の深さにわたって延在する。三角形のウェル１４、１４’の異なる列における異なるイラストは、特定の列に整列されたそれぞれの三角形のウェル１４、１４’に堆積された異なる浸漬流体２４_A、２４_B、２４_Cを表している。異なる浸漬流体２４_A、２４_B、２４_Cは、例えば、１つの列のウェル１４、１４’に存在する信号増幅構造体１８（複数の場合もある）を、他の列のウェル１４、１４’に存在する信号増幅構造体１８（複数の場合もある）と異なって機能化させることが望ましいときに用いられ得る。例えば、第１列のウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８の全てをＤＮＡを用いて機能化させ、第２列のウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８の全てをタンパク質を用いて機能化させ、第３列のウェル１４、１４’内の信号増幅構造体１８の全てをリガンドを用いて機能化させることが望ましい場合がある。この例では、浸漬流体２４_Aは、ＤＮＡを含有する液体であり、浸漬流体２４_Bは、タンパク質を含有する液体であり、浸漬流体２４_Cは、リガンドを含有する液体である。この特定のデバイス１０、１０’を用いて検知が適用されている間、各ウェル１４、１４’を同じ試料に暴露することが望ましい場合もあるし、１つの列内のウェル１４、１４’の全てを同じ試料に暴露するが、列のそれぞれを異なる試料に暴露することが望ましい場合もあるし、１つの行内のウェル１４、１４’の全てを同じ試料に暴露するが、行のそれぞれを異なる試料に暴露することが望ましい場合もある。

【0042】

次に図４を参照すると、分子検知デバイスの別の例１０”が示されている。このデバイス１０”は、１つのウェル１４を別のウェル１４から更に隔離する隔壁３０を備える。隔壁３０は、任意の望ましい高さを有し得、それぞれのウェル１４、１４’を完全に取り囲むように配置又は形成することができる。ウェル１４、１４’を完全に取り囲む隔壁３０によって、浸漬流体２４が、隣接するウェル１４、１４’に入ることなくウェル１４、１４’からあふれ出ることが可能になる。ウェル１４、１４’を完全に取り囲む隔壁３０によって、異なる試料含有溶液を特定のウェル１４、１４’内に正確に分注する必要なく、異なる試料含有流体を異なるウェル１４、１４’に導入することも可能になる。これは、隔壁３０が、ウェル１４、１４’自体よりも大きな、ウェル１４、１４’を取り囲む包含エリアを作成することに起因している。

【0043】

この例示のデバイス１０”では、隔壁３０は、基板１２の表面Ｓ₁₂に取り付けられているが、壁３０は、基板１２と一体形成することができることが理解されるべきである。隔壁３０は、実行される検知技法を妨げない任意の望ましい材料（例えば、透明ポリマー、ガラス等）から作製され得る。隔壁３０は、基板１２とは別個のものであるとき、例えば、接着剤を用いて取り付けられ得る。

【0044】

このデバイス１０”は、ウェル１４が基板１２に形成されているので、図１Ａに示すデバイス１０に類似している。一方、デバイス１０”は、基板１２に存在する材料１６にウェル１４’を形成し、次いで、隔壁３０を材料１６に取り付けることによって、図１Ｂに示すデバイス１０’に類似させることができる。代替的に、隔壁３０は、材料１６と一体形成することができる。

【0045】

図４に示す例示のデバイス１０”では、２つのウェル１４内の信号増幅構造体１８は異なる。ウェル１４のうちの一方（図の左側）は、４つの指状信号増幅構造体１８を含み、ウェル１４のうちの他方（図の右側）は、３つの円錐形信号増幅構造体１８を含む。単一のモールド２８がそのようなウェル１４及び構造体１８を製造するのに用いられ得ることが理解されるべきである。

【0046】

図４に示す隔壁３０は、２つの別々のカバー２６がウェル１４を密封するのに利用され得るようにウェル１４を分離している。この例では、取り外し可能カバー２６が基板１２から個々に取り外され得るように、カバー２６は、基板１２のそれぞれのエリアに別々に取り付けられる。一例では、カバーされていないウェル１４を用いて分子検知技法を実行し得るように、一方のカバー２６は、ウェル１４のうちの一方から取り外され得るが、ウェル１４のうちの他方は、カバーされたままである。この例では、ウェル１４のうちの他方は、その後、そのウェル１４を用いて別の分子検知技法を実行し得るようにカバーを除かれ得る。別の例では、カバーされていないウェル１４のそれぞれを同時に用いて分子検知技法を実行し得るように、カバー２６のそれぞれが取り外され得る。隔壁３０がそれぞれのウェル１４を完全に取り囲む他の例では、単一のカバー２６が、ウェル１４の周囲のそれぞれのエリア（隔壁３０によって画定される）を密封するように隔壁３０に取り付けられ得る。

【0047】

次に図５を参照すると、分子検知システムの一例１００が示されている。図５に示すシステム１００は、レーザー源３２と、分子検知デバイスの一例１０’（ただし、デバイス１０及び１０”もシステム１００において利用され得る）と、光検出器３４とを備えるＳＥＲＳシステムである。この例では、信号増幅構造体１８は、ＳＥＲＳ信号増幅構造体であり、これらのＳＥＲＳ信号増幅構造体のそれぞれは、ピラー又は指状基部２２と、この基部２２の先端／上部に堆積されたラマン信号増強材料２０とを備える。試料分子Ａがウェル１４’内に導入される。

【0048】

レーザー源３２は、狭いスペクトル線幅を有する光源であり得、可視領域内又は近赤外領域内の単色光ビームＬを放出するように選択される。レーザー源３２は、定常状態レーザー又はパルスレーザーから選択され得る。レーザー源３２は、光Ｌを分子検知デバイス１０’上に投射するように配置される。レンズ（図示せず）及び／又は他の光学機器（例えば、光学顕微鏡）が、レーザー光Ｌを所望の方法で誘導する（例えば、曲げる）のに用いられ得る。１つの例では、レーザー源３２はチップ上に集積される。レーザー源３２は、電源（図示せず）にも作動接続され得る。

【0049】

システム１００の動作中、分子検知デバイス１０’のカバー（複数の場合もある）２６は取り外され、ウェル内の浸漬流体２４は、試料含有流体の導入前に除去され得るか又は試料含有流体が導入されるときにウェル１４’内に留まり得る。浸漬流体２４が除去されるか否かは、用いられる浸漬流体２４のタイプと、浸漬流体２４が導入される試料分子Ａと反応するか否か又はそれ以外で試料分子Ａと信号増幅構造体１８との間の望ましい相互作用を妨げるか否かとに少なくとも部分的に依存する。浸漬流体２４の除去は、液体２４をウェル（複数の場合もある）１４’の外部に流出させることによるか、液体２４をウェル（複数の場合もある）１４’からピペットで取り出すか若しくは吸引することによるか、ウェル（複数の場合もある）１４’にガスを流すことによるか、液体２４をウェル（複数の場合もある）１４’から気化させることによるか、又は他の任意の好適な技法によって達成され得る。

【0050】

試料分子Ａを含有するか又は試料分子Ａの担体として機能する流体（すなわち、液体（例えば、水、エタノール等）又は気体（例えば、空気、窒素、アルゴン等）は、ウェル（複数の場合もある）１４’内に導入される。上述したように、異なる試料分子Ａが、１つ又は複数の異なるウェル１４’内に導入される場合もあるし、同じ試料分子Ａが、ウェル１４’のそれぞれに導入される場合もある。試料分子Ａは、重力、マイクロキャピラリー力、及び／又は化学力に起因してＳＥＲＳ信号増幅構造体１８の表面上に沈殿し得る。１つの例では、試料分子Ａを含有する液体がウェル（複数の場合もある）１４’内に導入され、次いで、ウェル（複数の場合もある）１４’は、その後、乾燥される。マイクロキャピラリー力に少なくとも部分的に起因して、隣接するＳＥＲＳ信号増幅構造体１８は、互いに引き寄せ合い、試料分子Ａは、ＳＥＲＳ信号増幅構造体１８の先端に又はそれらの近くに捕捉され得る。これは、図５に示されている。

【0051】

次に、レーザー源３２が稼動して、分子検知デバイス１０’に向けて光Ｌを放出する。ウェル１４’のアレイ全体（及び当該ウェル内の構造体１８）が同じ時点で暴露される場合もあるし、１つ又は複数の個々のウェル１４’が特定の時点で暴露される場合もあることが理解されるべきである。したがって、同時の検知又は並行した検知が実行され得る。分子検知デバイス１０’のＳＥＲＳ信号増幅構造体１８に又はそれらの近くに凝縮している試料分子Ａは、光／電磁放射Ｌと相互作用してこの光／電磁放射を散乱する（散乱した光／電磁放射には符号Ｒが付されていることに留意されたい）。試料分子ＡとＳＥＲＳ信号増幅構造体１８のＳＥＲＳ信号増強材料２０との間の相互作用によって、ラマン散乱放射Ｒの強度が増加する。ラマン散乱放射Ｒは、光検出器３４に向けて方向転換される。この光検出器は、任意の反射成分及び／又はレイリー成分を光学的にフィルタリング除去し、次いで、入射波長の近くの波長ごとのラマン散乱放射Ｒの強度を検出し得る。

【0052】

システム１００は、分子検知デバイス１０’と光検出器３４との間に配置された光フィルタリング素子３８を備え得る。この光フィルタリング素子３８は、任意のレイリー成分、及び／又は所望の領域にないラマン散乱放射Ｒのうちの任意のものを光学的にフィルタリング除去するのに用いられ得る。システム１００は、分子検知デバイス１０’と光検出器３４との間に配置された光分散素子４０も備え得る。この光分散素子４０は、ラマン散乱放射Ｒを種々の角度に分散させ得る。素子３８及び４０は、同じデバイスの一部の場合もあるし、別々のデバイスの場合もある。

【0053】

プロセッサ３６は、レーザー源３２及び光検出器３４の双方に作動接続されて、これらの構成要素３２、３４の双方を制御し得る。プロセッサ３６は、光検出器３４から読み取り値も受信して、ラマンスペクトル読み出し情報を生成し得る。この読み出し情報のピーク及び谷は、その後、試料分子Ａを解析するのに利用される。

【0054】

本明細書において提供した範囲は、明記した範囲及び当該明記した範囲内の任意の値又は部分範囲を含むことが理解されるべきである。例えば、約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍの範囲は、約０．１ｎｍ〜約１００ｎｍの明示的に列挙した境界を含むだけでなく、０．２ｎｍ、０．７ｎｍ、１５ｎｍ等の個々の値、及び約０．５ｎｍ〜約５０ｎｍ、約２０ｎｍ〜約４０ｎｍ等の部分範囲も含むものと解釈されるべきである。さらに、「約」が、値を記載するのに利用されるとき、これは、明記した値から僅かな変化（＋／−１０％まで）を包含することを意図している。

【0055】

幾つかの例が詳細に説明されてきたが、開示した例は変更され得ることが、当業者には明らかであろう。したがって、上記説明は限定的なものでないとみなされるべきである。

【図1A】

【図1B】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4】

【図5】