特許 6026013 新規キノロン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6026013

(24)【登録日】2016年10月21日

(45)【発行日】2016年11月16日

(54)【発明の名称】新規キノロン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 215/60 20060101AFI20161107BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 495/04 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 513/04 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 498/04 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4704 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4365 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 7/06 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20161107BHJP

【ＦＩ】

   C07D215/60CSP

   C07D471/04 114A

   C07D417/12

   C07D495/04 105A

   C07D401/12

   C07D471/04 113

   C07D471/04 116

   C07D471/04 118

   C07D413/12

   C07D401/04

   C07D409/12

   C07D491/048

   C07D471/04 104Z

   C07D513/04 343

   C07D471/04 106C

   C07D498/04 105

   A61K31/4704

   A61K31/4375

   A61K31/4709

   A61K31/4365

   A61K31/5377

   A61K31/4355

   A61K31/437

   A61K31/519

   A61P43/00 111

   A61P7/06

   A61P13/12

   A61P9/10

   A61P9/00

   A61P1/16

【請求項の数】8

【全頁数】83

(21)【出願番号】特願2015-548889(P2015-548889)

(86)(22)【出願日】2013年12月23日

(65)【公表番号】特表2016-503052(P2016-503052A)

(43)【公表日】2016年2月1日

(86)【国際出願番号】IN2013000796

(87)【国際公開番号】WO2014102818

(87)【国際公開日】20140703

【審査請求日】2015年8月21日

(31)【優先権主張番号】3600/MUM/2012

(32)【優先日】2012年12月24日

(33)【優先権主張国】IN

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】507365927

【氏名又は名称】カディラ・ヘルスケア・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】ランジット・シー・デサイ

(72)【発明者】

【氏名】ヴラジェシュ・パンディヤ

(72)【発明者】

【氏名】パンカジ・アール・パテール

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１１−２２５５８３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００７／０３８５７１（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１１５３１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／０７０３５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／０７６４２５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３７０６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３７０８４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１０３９０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１３６９９０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３０５２７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／１３０６００（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１０８４９６（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１０８４９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１０８４９９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１５８３１５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１３／１１５２６５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１５／６０

Ｃ０７Ｄ ４０１／０４

Ｃ０７Ｄ ４０１／１２

Ｃ０７Ｄ ４０９／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８

Ｃ０７Ｄ ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ ４９８／０４

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ａ６１Ｋ ３１／４３５５〜５３７７

Ａ６１Ｐ １／１６

Ａ６１Ｐ ７／０６

Ａ６１Ｐ ９／００

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ １３／１２

Ａ６１Ｐ ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式(I)

【化1】

（式中、
R₁は水素、場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルケニル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、(C₅-C₈)シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、シクロアルカニルアルキル基、ヘテロアラルキル基、又はヘテロシクリルアルキル基を表し、
R₂は水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、又はアシル基を表し、
R₃及びR₄は、互いに独立して水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、若しくはヘテロアリール基を表すか、又はR₃及びR₄は、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、
R₅は-OR₆、-COOR₆、-NR₇COR₆、及び-NR₇SO₂R₆より成る群から選択され、ここで、R₆及びR₇のそれぞれは、各出現ごとに独立して、水素、場合により置換された、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基から選択される基より成る群から選択され、
「A」は、5〜7員の飽和又は不飽和の炭素環又は複素環系であり、前記複素環は、N、O、又はS(O)_mから選択される１以上のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、「Ａ」で表される前記環は、R₈で表される置換基の群から選択される１以上の置換基でさらに置換され、
R₈が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、-COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-SO₂NR₉R₁₀、-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体から成る群から選択され、
R₉及びR₁₀のそれぞれは、各出現ごとに独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルケニル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、(C₅-C₈)シクロアルケニル基、場合により置換されたアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、若しくはヘテロシクリルアルキル基を表すか、又は可能な場合、R₉及びR₁₀はこれらが結合している原子と一緒に、-O-、-NR₇-、及びS(O)_mから選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を含む５〜８員環を形成することができ、ここで、R₇は上で定義したとおりであり、
「m」は0〜2の整数を表し、「n」は1〜4の整数を表す）
の化合物。

【請求項2】

R₁が、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルケニル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、シクロアルカニルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、及びヘテロシクリルアルキル基から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

R₂が、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、及びアシル基から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項4】

R₃及びR₄が、独立して水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基から選択されるか、又はR₃及びR₄が、これらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する、請求項１に記載の化合物。

【請求項5】

R₅が、-OR₆、-NR₇COR₆、及び-NR₇SO₂R₆から成る群から選択され、ここで、R₆及びR₇は前記請求項で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。

【請求項6】

R₁又はR₈における前記置換基が、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、イミノ、ハロアルキル、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、-COR₉、-C(O)COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-NR₉NR₁₀COR₉、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-P(O)(OR₁₀)₂、-SO₂NR₉R₁₀、及び-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体から独立して選択され、ここで、R₉及びR₁₀は前記請求項で定義したとおりである、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

以下の群から選択される、請求項１に記載の化合物。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【表5】

【表6】

【表7】

【表8】

【表9】

【請求項8】

治療上有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物と、場合により１以上の医薬的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、一般式(I)の新規化合物、その互変異性体、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、これらを含む医薬組成物、これらを調製する方法、これらの化合物の医薬における使用、及びこれらの調製に関与する中間体に関する。

【0002】

【化1】

【背景技術】

【0003】

低酸素誘導因子（HIF）は、α及びβサブユニットを有するヘテロ２本鎖である。βサブユニットは、通常過剰に存在し、一方、αサブユニットは機能的二量体の形成において制限要因である。HIF-αサブユニットは核内でβサブユニットに結合し、補助因子の協力で低酸素応答性領域と呼ばれるDNA配列に結合し、対象遺伝子の発現を誘発する。αサブユニットには３つのアイソフォーム、HIF-1α、HIF-2α、及びHIF-3αがある。HIFの活性は、PHD1、PHD2、及びPHD3として知られているプロリルヒドロキシラーゼ酵素の酸素感受性ファミリーによる２つのプロリン残基でのヒドロキシル化により制御される。これらのプロリン残基の１つ又は両方のヒドロキシル化は、先ずフォンヒッペル・リンダウ腫瘍抑制タンパク質(pVHL)、次いでユビキチンリガーゼによるHIF-αの結合を可能にし、これにより急速なユビキチン化及びプロテアソーム分解をもたらす。HIF-αサブニットはまた、酸素依存性ヒドロキシラーゼ酵素であるHIF阻害因子(FIH)によるＣ末端アスパラギン残基のヒドロキシル化によっても制御される。HIF阻害因子は、転写共役因子の補充を妨げ、これによりHIFの活性を阻害する。

【0004】

正常酸素（含酸素）条件下ではHIF-1αはすぐに分解されるが、低酸素条件下では、HIF-1αは低酸素によるPHD及びFIHの活性の低減により安定化され、核中に移動し、恒常的に発現されているHIF-1βと二量体化し、グルコース輸送体、解糖系酵素、血管新生増殖因子等のいくつかの遺伝子の発現、並びにエリスロポエチン（EPO）、トランスフェリン、エンドセリン-1、iNOS、ヘムオキシゲナーゼ1、VEGF、IGF、及びIGF結合タンパク質等のアポトーシス及び細胞増殖に関与するいくつかの分子の発現を誘発する。

【0005】

酸素感受性PHDファミリーは、第一鉄、アスコルビン酸塩、及びクエン酸サイクルの中間体である2-オキソグルタル酸（2OG）の存在にも依存する。そのため、HIF活性は、酸素濃度、アクセス可能な鉄、及びFIH及びPHDによる制御を介したグルコース代謝にも依存する。

【0006】

そのため、HIFプロリルヒドロキシラーゼ及びHIFアスパラギルヒドロキシラーゼの阻害は、ＨＩＦの酸素依存性活性化への強力なアプローチを提供する。そうした薬理学的手段によるHIFの活性化は、低炭素／虚血状態から回復させる複数の機能を発揮する上述した遺伝子の発現を向上させる。そのため、HIFの活性化は、様々な種類の貧血等の様々な病的状態、及び、低炭素／虚血状態から引き起こされる組織の損傷、例えば急性腎傷害、心筋梗塞、脳卒中、肝虚血-再灌流傷害、末梢血管疾患、並びに肝臓及び腎臓の移植において顕著な治療上の利点をもたらすことができる。

【0007】

Hb(ヘモグロビン)は、酸素を送達する赤血球(RBCs)中の鉄-含有金属タンパク質である。貧血に起因する減少したHb濃度は、種々の期間において低酸素症を引き起こし、その結果、患者に重篤な臨床合併症、例えば重度の疲労、呼吸困難、心臓障害、神経損傷、損なわれた精神機能、さらには死までも引き起こし得る。貧血の原因は多因子であり、失血、増大したRBCの破壊（例えば、溶血性貧血）、及び低下または障害のある赤血球産生（例えば、鉄欠乏及び鎌状赤血球貧血）等が挙げられる。慢性腎臓病（CKD）を患う患者の80%が、肝臓でのエリスロポエチン（EPO）の産生の減少により貧血に罹患している。EPOは、赤血球の産生を促進する必須の成長因子であり、これらの能力を維持する。関節リウマチ、慢性炎症性及び感染性疾患、慢性心不全、並びに癌に罹患している患者、又は化学療法を受けている患者は、EPO産生の不足により、しばしば貧血症になる。

【0008】

慢性疾患における貧血、例えば慢性腎疾患の貧血のための現在の治療は、鉄の補充とEPO又はそのアナログでの治療である。EPO及びそのアナログが高コストであることに加えて、このアプローチにはいくつかの欠点がある。先ず、これらは皮下又は静脈内注射（注入）されなければならず、投与をより難しくしている。次に、EPO又はそのアナログの治療に対して抵抗性の患者が、かなりの割合で存在する。HIF-ヒドロキシラーゼ阻害剤を用いる貧血の治療は、鉄代謝への影響を介して、EPO抵抗性を回避することができ、且つ、EPOの超生理学的濃度に関連する死及び心血管イベントを回避することができる。

【0009】

そのため、HIFヒドロキシラーゼを阻害し、これによりHIFを活性化し、向上した種々の遺伝子、例えば、EPO、血管内皮増殖因子（VEGF）、アドレノメデュリン（adrenomodulin）等の発現をもたらすための手段を提供する化合物が、様々な種類の貧血及び虚血／低酸素症に関連する状態を含む、種々の疾患の治療に有効であることが期待される。

【0010】

特許文献１には、以下の一般式の置換複素環カルボキサミド類並びにそのプロリル-4-ヒドロキシラーゼの阻害剤及びコラーゲン生合成の阻害剤としての使用が開示されている。

【0011】

【化2】

【0012】

特許文献２には、イソキノリン誘導体及びその内因性エリスロポエチンの増大における使用が開示されている。

【0013】

特許文献３には、プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示す以下の一般式のキノリン系化合物及びその使用が開示されている。

【0014】

【化3】

【0015】

特許文献４には、プロリルヒドロキシラーゼ阻害活性を示す以下の一般式のアザキノリン系化合物及びその使用が開示されている。

【0016】

【化4】

【0017】

特許文献５には、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤及びエリスロポエチン産生誘導因子としての以下の一般式の特定のトリアゾロピリジン誘導体が開示されている。

【0018】

【化5】

【0019】

特許文献６には、HIFヒドロキシラーゼ阻害剤としての以下のナフチリジン誘導体系化合物が開示されている。

【0020】

【化6】

【0021】

特許文献７には、貧血及びそうした状態を治療するHIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として有用であり、以下の一般式を有する置換した特定のピリミジン化合物が開示されている。

【0022】

【化7】

【先行技術文献】

【特許文献】

【0023】

【特許文献1】EP661269

【特許文献2】WO2004108681

【特許文献3】WO2007070359

【特許文献4】WO2008076425

【特許文献5】WO2011007856

【特許文献6】WO2012106472

【特許文献7】WO2013043621

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0024】

しかしながら、これらの化合物のいずれも上市には達しておらず、上述した潜在的な有益な効果に基づいた、これらの化合物の重要な満たされていない医療ニーズを考慮すると、プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤として作用し得るさらなる化合物を同定することの必要性が存在する。本発明者らは、本明細書において、そうした阻害剤として作用することが期待される新規化合物を開示する。

【課題を解決するための手段】

【0025】

本発明は、HIFヒドロキシラーゼを阻害し、これにより低酸素誘導因子（HIF）の安定性及び／又は活性を増大させ、虚血、低酸素症及び／又は貧血が関与するあらゆる病的状態に有用である、一般式（I）で定義される新規化合物を開示する。

【0026】

本発明の主な目的は、一般式（I）により表される新規な置換された化合物、その互換異性体、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、及びこれらを含む医薬組成物又はその適当な混合物を提供することである。

【0027】

本発明の一実施形態において、一般式（I）で表される新規化合物、その互換異性体、その立体異性体、その医薬的に許容される塩の調製方法が提供される。

【0028】

本発明のさらなる実施形態において、一般式（I）の化合物、その互換異性体、その立体異性体、その医薬的に許容される塩、又は適当な担体、溶媒、希釈剤、又はそうした組成物の調製に通常採用される他の媒体と組み合わせたその混合物が提供される。

【0029】

さらなる実施形態において、本発明の化合物又はその適当な医薬的に許容される塩の医薬における使用のための使用が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0030】

そのため、本発明は一般式（I）の化合物に関する。

【0031】

【化8】

【0032】

式中、
R₁は水素、場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₅-C₈)シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アラルキル、シクロアルカニルアルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル基を表し、

【0033】

R₂は、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、又はアシル基を表し、

【0034】

R₃及びR₄、それぞれ独立して、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基を表すか、又はR₃及びR₄は、これらが結合している炭素原子と一緒にシクロアルキル基若しくはヘテロシクリル基を形成し、ここで、ヘテロシクリル基はさらにO、N、及びSから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、

【0035】

R₅は、-OR₆、-COOR₆、-NR₇COR₆、及び-NR₇SO₂R₆より成る群から選択され、ここで、R₆及びR₇のそれぞれは、各出現ごとに独立して、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、ヘテロシクリル基、及びヘテロアリール基から選択される基より成る群から選択され、

【0036】

「A」は、5〜7員の飽和又は不飽和炭素環又は複素環系を表し、ここで、この複素環はN、O、又はS(O)_mから選択される１以上のヘテロ原子を含んでもよく、

【0037】

前記「Ａ」で表される環は、R₈で表される置換基の群から選択される１以上の置換基でさらに置換されていてもよく、

【0038】

R₈は、各出現ごとに独立して、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、イミノ、若しくはハロアルキルを表すか、又は場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₅-C₈)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、-COR₉、-C(O)COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-NR₉NR₁₀COR₉、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)C(O)COR₁₀、-C(O)CONR₉R₁₀、-OCONR₉R₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-P(O)(OR₁₀)₂、-SO₂NR₉R₁₀、-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体より成る群から選択される基を表し、ここで、R₉及びR₁₀は、各出現ごとに独立して、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキルを表すか、場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルケニル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、(C₅-C₈)シクロアルケニル基、場合により置換されたアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基を表し、ただし、置換基のいずれもS-S又はO-O結合を形成せず；或は、可能な場合、R₉及びR₁₀は、これらが結合している原子と一緒に、-O-、-NR₇-（R₇は上記で定義した通りである）、及びS(O)_m-から選択される０〜２個の追加のヘテロ原子を場合により含む、5〜8員の環構造を形成してもよく、

【0039】

R₁又はR₈のいずれかががさらに置換される場合、この置換基は水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、イミノ、ハロアルキル、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、(C₅-C₈)シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルスルホニルオキシ、-COR₉、-C(O)COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-NR₉NR₁₀COR₉、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)C(O)COR₁₀、-C(O)CONR₉R₁₀、-OCONR₉R₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-P(O)(OR₁₀)₂、-SO₂NR₉R₁₀、-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体から選択されることができ、ここで、R₉及びR₁₀のいずれも上記で定義した通りであり、

【0040】

「m」は、0〜2の整数を表し、「n」は1〜6の整数を表す。

【0041】

一実施形態において、上述した(C₁-C₁₀)アルキル鎖は、O、S、若しくはNから選択される１〜４個のヘテロ原子、又はNRaRb、S(O)_m、カルボニル、若しくはイミノカルボニル(-C=NH)基をさらに場合により含んでもよく；ここで、RaRbのそれぞれは、独立してH、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₃-C₁₀)シクロアルキル基から選択され、ただし、この形成されるアルキル鎖は、S-S又はO-O結合を含まない。

【0042】

さらに好ましい実施形態を以下に記載する。

【0043】

好ましいR₁は、(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルケニル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、シクロアルカニルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、ヘテロシクリルアルキル基から選択することができる。

【0044】

好ましいR₁における置換基は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ニトロ、オキソ、イミノ、ハロアルキル、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロシクリルアルキル、-COR₉、-C(O)COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-NR₉NR₁₀COR₉、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-P(O)(OR₁₀)₂、-SO₂NR₉R₁₀、-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体から選択することができ、ここで、R₉及びR₁₀のそれぞれは、上記で定義した通りである。

【0045】

好ましいR₂は、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基及びアシル基から選択することができる。

【0046】

好ましいR₃及びR₄は、水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基から選択することがき、又はR₃及びR₄は、これらが結合した炭素原子と一緒にシクロアルキル又はヘテロシクリル環を形成する。

【0047】

好ましいR₅は、-OR₆、-NR₇COR₆、及び-NR₇SO₂R₆から成る群から選択することができる。好ましいR₆及びR₇は、独立して水素、場合により置換されたアルキル基、シクロアルキル基、及びヘテロシクリル基からなる群から選択することができる。

【0048】

好ましいR₈は、水素、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、ハロアルキル、(C₁-C₁₀)アルキル、(C₂-C₁₀)アルケニル、(C₂-C₁₀)アルキニル、(C₃-C₈)シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、-COR₉、-COOR₉、-OR₉、-S(O)_mR₉、-NR₉R₁₀、-CONR₉R₁₀、-N(R₉)COR₁₀、-N(R₉)COOR₁₀、-OCH₂COR₉、-N(R₉)CH₂COR₁₀、-N(R₉)CONR₉R₁₀、-SO₂NR₉R₁₀、-N(R₉)SO₂R₁₀誘導体から成る群から選択することができる。

【0049】

好ましいR₉及びR₁は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換された(C₁-C₁₀)アルキル基、(C₂-C₁₀)アルキニル基、(C₃-C₈)シクロアルキル基、場合により置換されたアミノ基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アラルキル基、及びヘテロシクリルアルキル基から選択することができる。

【0050】

さらなる実施形態において、上述した基、ラジカルは、以下から選択され得る。

【0051】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルキル」基は、１〜６個の炭素を含む直鎖状又は分岐状の基を示し、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、アミル、t-アミル、n-ペンチル、n-ヘキシル等を示す。

【0052】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルケニル」は、２〜６個の炭素を含む基から選択され、より好ましくはビニル、アリル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル等から選択され、「アルケニル」基は直鎖及び分岐鎖のジエン及びトリエンを含む。

【0053】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルキニル」基は、２〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の基、より好ましくはチエニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル等から選択される。用語「アルキニル」はジ-及びトリ-エンを含む。

【0054】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルキル」又は「脂環式」基は、３〜６個の炭素を含む環状基、より好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等から選択される。

【0055】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルケニル」基は、好ましくはシクロプロペニル、1-シクロブテニル、2-シクロブテニル、1-シクロペンテニル、2-シクロペンテニル、3-シクロペンテニル、1-シクロヘキセニル、2-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル等から選択される。

【0056】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アルコキシ」基は、酸素原子に直接結合した上記で定義したアルキル基から選択され、より好ましくはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、iso-プロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、iso-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等から選択される。

【0057】

「ハロアルキル」基は、１以上のハロゲンで適切に置換された上記で定義したアルキル基から選択され、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、モノ又はポリハロ置換メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、又はヘキシル基から選択される。

【0058】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アリール」又は「芳香族」基は、１、２、又は３環を含む適当な芳香族系から選択され、そうした環はペンダント式に結合していても、縮合していてもよく、より好ましくはこの基はフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダン、ビフェニル等から選択される。

【0059】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヘテロシクリル」又は「複素環式」基は、O、N、又はSから選択される１以上のヘテロ原子を含む適当な芳香族又は非芳香族基から選択される。この非芳香族基は、窒素、硫黄、及び酸素から選択される１以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に飽和、又は非飽和の単環式、二環式、又は三環式基であることができ、より好ましくは、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペリジニル、4-オキソピペリジニル、2-オキソピペラジニル、3-オキソピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、2-オキソモルホリニル、アゼピニル、ジアゼピニル、オキサピニル、チアゼピニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ベンゾピラニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾジヒドロフラニル、ベンゾジヒドロチエニル、ピラゾロピリミドニル、アザキナゾリノイル、チエノピリミドニル、キナゾロニル、ピリミドニル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、チエノピペリジニル等から選択される。前記した芳香族基は、O、N又はSから選択される１以上のヘテロ原子を含む、適当な単独の又は縮合した単環式、二環式、又は三環式芳香族複素環式基から選択され、より好ましくはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される。

【0060】

一実施形態において、複素環式基は、上記で定義したとおり、適用可能な場合、適切な数の炭素原子から成り、N、O、及びS(O)_m（mは0〜2）から選択される１〜４個のヘテロ原子を含むことができ、ここで、複素環式基は、１〜２のカルボニル若しくは１〜２のイミノカルボニル基、又は上記で定義したR₈から選択される1以上の基でさらに置換されていてもよい。

【0061】

本明細書で用いられる「炭素環」又は「炭素環基」は、飽和、部分的に不飽和、又は芳香族であり得る、任意の安定な単環式、二環式、又は三環式環を意味することが意図される。そうした炭素環の例としては、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタン、[4.3.0]ビシクロノナン、[4.4.0]ビシクロデカン（デカリン）、[2.2.2]ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。

【0062】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」又は「複素芳香族」基は、O、N又はSから選択される１以上のヘテロ原子を含む、適当な単独の又は縮合した単環式、二環式、又は三環式芳香族複素環式基から選択され、より好ましくはピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリニル、インドリル、アザインドリル、アザインドリニル、ピラゾロピリミジニル、アザキナゾリニル、ピリドフラニル、ピリドチエニル、チエノピリミジル、キノリニル、ピリミジニル、ピラゾリル、キナゾリニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、カルバゾリル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル等から選択される。

【0063】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アシル」基は、１〜８個の炭素を含む基から選択され、より好ましくは置換されていてもよいホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、iso-ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等から選択される。

【0064】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「アラルキル」基は、上記で定義したアルキル基に直接結合した、上記で定義したアリール基から選択され、より好ましくは、ベンジル、フェネチル等から選択される。

【0065】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヘテロシクリルアルキル」基は、上記で定義したアルキル基に直接結合した、上記で定義したヘテロシクリル基を含む基から選択される。

【0066】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「シクロアルカニルアルキル」基は、上記で定義したアルキル基に直接結合した、上記で定義したシクロアルキル基を含む基から選択される。

【0067】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「ヘテロアラルキル」基は、上記で定義したアルキル基に直接結合した、上記で定義したヘテロアリール基を含む基から選択される。

【0068】

本明細書で単独（-C=O-）又は他の基、例えば上記したアルキルと組み合わせて、例えば「アルキルカルボニル」として用いられる「オキソ」又は「カルボニル」基は、上記したアルキルで置換されたカルボニル基(-C=O-)、例えばアシル又はアルカノイルを意味する。

【0069】

本明細書で単独又は組み合わせで用いられる「アルキルスルホニルオキシ」基は、酸素原子に直接結合したアルキルスルホニル基を示し、ここで適当な上記で定義したアルキル基がスルホニル基に結合される。

【0070】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「一置換アミノ」基は、上記で定義した(C₁-C₆)アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、又はアリールアルキル基から選択される１つの基で置換されたアミノ基、より好ましくは、メチルアミン、エチルアミン、n-プロピルアミン、n-ブチルアミン、n-ペンチルアミン等から選択される基を表す。

【0071】

本明細書で単独又は他の基と組み合わせて用いられる「二置換アミノ」基は、上記で定義した、(C₁-C₆)アルキル基、置換アルキル基、アリール基、置換アリール基、又はアリールアルキル基から選択される、同じか又は異なる２つの基で置換されたアミノ基を表し、より好ましくはジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、フェニルメチルアミノ等から選択される基を表す。

【0072】

適切な（官能）基及びこの基における置換基は、本明細書のいずれかに記載されたものの中から選択することができる。

【0073】

本発明に係る好ましい化合物は、これらに限定されないが、以下が挙げられる：
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-N-(2-(メチルスルホンアミド)-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1,4-ジヒドロキシ2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-クロロ-1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((3,5-ジメチルベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((4-シアノベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((2-シアノベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-イソブトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-8-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(5-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-8-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド [2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4,7-ジヒドロキシ3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-(2-(メチルチオ)エトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロヘキシルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- (S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸;
- 2-(8-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-ヒドロキシ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- (S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-フェニル酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸tert-ブチル-;
- 2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロペンチルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロペンチルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- メチル2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)アセテート;
- (S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-4-メチルペンタン酸;
- (S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-3-メチルブタン酸;
- 3-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- (S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパン酸;
- (S)-4-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-ヒドロキシブタン酸;
- 5-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ペンタン酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(6-シアノ-1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(8-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- (S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((4-シクロプロピルブテ-3-エン-1-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ヘプタン-4-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- エチル-2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)アセテート;
- 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ヘプチルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェネトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェネトキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-6-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4,6-ジヒドロキシ2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-((4-(tert-ブチル)ベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-((4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(ピリジン-2-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(フェニルチオ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-スルファモイル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(6-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-N-メチル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-メチルプロパン酸;
- 1-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド) シクロプロパンカルボン酸;
- 3-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸;
- 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-N-(2-(メチルスルホンアミド)-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
- 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-カルボキシアミド)エチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(8-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-1-メチル5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-6,6-ジオキシド-2-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸;
- 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸。

【0074】

本発明の化合物は、公知な適当な賦形剤及び配合剤を用いることにより、製剤化され得る。そうした製剤は、投与経路、投与量、及び患者のプロファイルに応じて変化し得る。当業者は、患者の最善の利益を念頭に置きながら、勘案することが必要なこれら及び他の要因に基づいて、本発明の化合物を製剤化することについて十分に理解している。

【0075】

本発明の新規化合物は、以下のスキームに示され、この項に記載された反応及び技術を用いて調製され得る。反応は、試薬、用いられる材料に適した溶媒中で行われ、且つ、作用される変換に好適なものである。表される合成ステップの性質及び順番は、本発明の化合物の形態を最適化する目的で変化し得ることが当業者には理解される。当業者に公知の技術により、簡易な合成のために１以上の反応物が保護され、脱保護され得ることも十分に理解される。本発明の１以上の化合物は、立体異性体及び／又はジアステレオマー形態で存在し得ることも十分に理解される。そうした立体異性体及び／又はジアステレオマー形態、並びにこれらの光学異性体は、本発明の範囲内であると解釈される。これらの１以上の化合物が、当業者に容易に理解できる、化合物に存在する特定の基に基づくこれらの塩及び他の誘導体に変換され得ることも、十分に理解される。そうした塩及び／又は他の誘導体も、本発明の範囲内であると理解される。

【0076】

【化9】

【0077】

ここで、「X」はハロゲン、メシル等の適当な脱離基を示す。「R’」は、メチル、エチル、n-ブチル、ベンジル等の適当なアルキル基又はアラルキル基を表す。

【0078】

文献に記載された一般的な技術を用いて化合物（II）のニトロ基の部分的な還元により、化合物（III）が得られる。好ましい方法としては、酸の存在下での金属を用いる還元が挙げられる。最も好ましい技術としては、例えばアルコール、THF、アセトニトリル、水等の溶媒中で、NH₄Clにより供される穏やかな酸性環境の存在下でのZn金属の使用を含むか、又は、THF:CH₃OHの溶媒混合物中での塩化第一スズ二水和物及びナトリウムアセテート三水和物での処理を含む。好ましい反応温度は、0℃〜60℃の範囲内である。

【0079】

文献に報告された種々の技術を用いて、式R₁-X（式中、R₁及びXは上記で定義したとおりである）の適当な試薬による化合物（III）のアルキル化により、一般式（V）の化合物が得られる。最も好ましい技術は、アルコール等のプロトン性溶媒及びTHF、アセトニトリル、DMF等の非プロトン性溶媒中での、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下でのアルキル化を含む。

【0080】

代わりに、一般式（IV）の化合物からの脱離基「X」をO-置換ヒドロキシルアミン誘導体(NH₂OR₁)で直接置換することによっても、一般式（V）の化合物を得ることができる。この置換技術としては、有機塩基、例えばTEA、DIPE等の存在下又は非存在下、ジオキサン、DMF、トルエン等の溶媒の存在下又は非存在下で、化合物（IV）をNH₂OR₁と反応させることを含む。この反応温度は、25℃〜150℃の範囲内である。

【0081】

酸塩化物のカップリングのための文献に記載されている種々の技術を用いて、化合物（V）をエチルマロニルクロリドと反応させることにより、一般式（VI）の化合物を得ることができる。好ましい技術は、DCM、EDC等の溶媒中での、有機塩基、例えばTEA、DIPEA、ピリジン等を使用する反応を含む。一般式（VI）の化合物はまた、DCM、EDC、CH₃CN等の溶媒の存在下又は非存在下で、化合物（V）をPOCl₃-ピリジンカップリング法を用いるマロン酸水素エチルと０〜２５℃で反応させることによっても調製できる。

【0082】

式（VII）の化合物は、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等の溶媒中での、金属アルコキシド（例えば、NaOCH₃、NaOC₂H₅、カリウムtert-ブトキシド）等の強塩基を用いる化合物（VI）の環化反応により得ることができる。好ましい温度は０〜４０℃の範囲内である。

【0083】

一般式（I）の化合物は、文献公知の種々の技術を用いて、適当なアミン誘導体（VIII）で化合物（VII）をアミド化することによって得ることができる。好ましい方法は、TEA、DIPEA等の有機塩基の存在下又は非存在下、ジオキサン、トルエン、キシレン等の溶媒の存在下又は非存在で、化合物（VII）を化合物（VIII）と加熱することを含む。化合物（VIII）がアミノ酸誘導体を表す場合、好ましい方法は、アミノ酸誘導体に対して等モル量のナトリウムメトキシド等の塩基、及びジオキサン、トルエン等の溶媒を利用する。代わりに、上述した方法を用いて、アミノ酸のエステル誘導体を化合物（VII）と結合させ、続いてNaOH、KOH等の強塩基を用いて、水、THF、メタノール、又はこれらの混合物等の溶媒中でエステル基を加水分解できる。

【実施例】

【0084】

本発明は、以下の実施例によりより詳細に説明される。この実施例は、説明する目的としてのみ記載され、本発明の範囲を制限するものとして解されるべきではない。

【0085】

実施例で示す1H NMRスペクトルデータ(下記参照)は、400 MHz分光計 (Bruker Topspin 2.0)を用いて記録され、δスケールで示す。テトラメチルシランを内部標準として用いる。

【0086】

実施例1
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0087】

【化10】

【0088】

ステップ1: 2-(ヒドロキシアミノ)安息香酸エチルの調製
2-ニトロ安息香酸エチル(32.0g, 0.164mol)及び塩化アンモニウム(22.28g, 0.416mol)の水(240 mL)及びTHF(288 mL)の撹拌している混合溶液に、亜鉛粉末(26.8 g, 0.410 mol)を0℃でゆっくり加えた。反応混合物を０℃〜１０℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を水、続いてDCMで希釈し、ハイフロー床（Hyflow bed）を通して濾過した。有機層を分離し、蒸留して除去して粗生成物を得て、これをヘキサン中の0〜5%EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を明黄色の固体として得た（収率50%）。

【0089】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.30 (t, J = 7 Hz, 3H), 4.24-4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 6.77-6.81 (m, 1H), 7.25-7.27 (dd, J = 0.4 and 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 1H), 7.78-7.780 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.16 (s, 1H).

【0090】

ステップ2: 2-(ベンジルオキシアミノ)安息香酸エチルの調製
臭化ベンジル(1.038 g, 6.07 mmol)及び炭酸セシウム(2.70 g, 8.28 mmol)の撹拌しているDMF(4 mL)懸濁液に、DMF 2mL中に溶解させた2-(ヒドロキシアミノ)安息香酸エチル(1.0 g, 5.52 mmol)を室温で加え、１時間撹拌させた。反応混合物を水で希釈し、EtOACで抽出した。有機層を分離し、蒸留して除去して粗生成物を得て、これをヘキサン中の0〜3%EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を72%の収率で得た。

【0091】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.86-6.90 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.43 (m, 3H), 7.45-7.48 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 2H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.81-7.83 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 9.76 (s, 1H).

【0092】

ステップ3: 2-(N-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)安息香酸エチルの調製
マロン水素エチル(0.6 g, 4.54 mmol)及び2-(ベンジルオキシアミノ)安息香酸エチル(1.12 g, 4.13 mmol)の撹拌しているアセトニトリル(10 mL)溶液に、ピリジン(1.3 g, 16.51 mmol)を加えて、この反応混合物を0〜10℃まで冷却した。これに、POCl₃ (0.423 mL, 4.54 mmol)を0〜10℃で15〜30分かけて加え、１時間撹拌を続けた。反応混合物をDCMで希釈して、水で洗浄した。有機層を分離し、蒸留して除去して粗生成物を得て、これをヘキサン中の15%EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を79%の収率で得た。

【0093】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.69 (s, 2H), 4.05-4.10 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.19-4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (s, 2H), 7.36 (m, 5H), 7.46-7.51 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.77 (d, J =7.2 Hz, 1H).

【0094】

ステップ4: 1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
2-(N-(ベンジルオキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)安息香酸エチル(1.3 g, 3.37 mmol)の撹拌しているMeOH(10 mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.255 g, 4.72 mmol)を20〜25℃でゆっくり加えた。反応混合物を１時間撹拌した。過剰なメタノールを蒸留して除去し、この反応混合物をNH₄Cl溶液を用いて希釈した。沈殿した生成物を濾過して、乾燥させて表題の化合物を58%の収率で得た。

【0095】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.26-4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.60-7.62 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H) 8.01-8.04 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H).

【0096】

ステップ5: 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル (700 mg, 2.063 mmol)、2-アミノ酢酸エチル塩酸塩(387 mg, 2.77 mmol)の撹拌しているジオキサン(5 mL)中の懸濁液に、DIPEA (0.660 ml, 3.78 mmol)を加えた。反応混合物を１２時間、100℃に加熱した。反応混合物から溶媒を蒸留して除き、粗生成物を得て、これをヘキサン中の15% EtOACを用いてカラム精製し、表題の化合物を37%の収率で得た。

【0097】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14-4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.40-7.47 (m, 4H), 7.63-7.67 (m, 3H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz,1H), 10.33 (t, J = 5.8 Hz, 1H)

【0098】

ステップ6: 2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチル(500 mg, 1.261 mmol)の撹拌しているTHF (5 mL)溶液に、水酸化ナトリウム (126 mg, 3.15 mmol)の水溶液(5 mL)を加えて、25〜30℃で２時間撹拌した。有機溶媒を蒸留して除き、続いて氷水を加えた。反応混合物を希HClを用いてpH2〜3まで酸性化した。沈殿した固体を濾過して、表題の化合物を80%の収率で得た。

【0099】

¹HNMR (DMSO-d₆): 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.39-7.46 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 3H), 7.83-7.85 (dd, J = 2 and 7.6 Hz, 1H), 8.10-8.13 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.29 (t, 1H).

【0100】

実施例2
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0101】

【化11】

【0102】

ステップ1: (ヨードメチル)シクロプロパンの調製
シクロプロピルメタノール(30 g, 0.416 mol)の撹拌しているアセトン(60 mL)溶液に、塩化メタンスルホニル(35.7 ml, 0.46 mol)を加えて、反応混合物を-15〜-20℃まで冷却した。これに、TEA (63.8 ml, 0.46 mol)のアセトン(60 mL)溶液を-15〜-20℃で２時間かけて加え、さらに１時間撹拌した。沈殿した塩を濾過した。濾過物をアセトン(600 mL)で希釈し、別のフラスコに移した。これに、ヨウ化ナトリウム(68.6 g, 0.46 mol) を室温で加え、５時間還流した。反応混合物を水で希釈して、ヘキサンで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、分離し、蒸留して除いて表題の化合物を黄色の液体として得た（収率66%）。

【0103】

¹HNMR (CDCl₃): 0.29-0.31 (m, 2H), 0.79-0.83 (m, 2H), 1.29-1.33 (m, 1H), 3.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H).

【0104】

ステップ2: 2-(ヒドロキシアミノ)安息香酸エチルの調製
2-ニトロ安息香酸エチル (1.0 g, 5.12 mmol)、酢酸ナトリウム三水和物 (4.18 g, 30.7 mmol)のMeOH (7 ml)とTHF (7 ml)の撹拌している混合溶液に、塩化第一スズ二水和物 (3.47 g, 15.37 mmol)を10〜20℃でゆっくり加えた。反応混合物を25〜30℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈して、重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、蒸留して除去して粗生成物を得て、これをヘキサンで撹拌して白色固体を80%の収率で得た。

【0105】

ステップ3: 2-((シクロプロピルメトキシ)アミノ)安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ１の生成物を用いて実施例1（ステップ2）と同様の手順で調製し、50%の収率で得た。

【0106】

¹HNMR (DMSO-d₆): 0.31 (m, 2H), 0.52-0.56 (m, 2H), 1.10-1.17 (m, 1H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.25-4.30 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.81-7.83 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H) 9.27 (s, 1H).

【0107】

ステップ4: 2-(N-(シクロプロピルメトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ３の生成物を用いて実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製し、85%の収率で得た。

【0108】

¹HNMR (DMSO-d₆): 0.22-0.25 (m, 2H), 0.45-0.50 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 1H), 1.16-1.27 (m, 6H), 3.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.10-4.15 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.18-4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.64-7.67 (m, 1H), 7.72 (d, J =7.6 Hz, 1H).

【0109】

ステップ5: 1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ４の生成物を用いて実施例1（ステップ４）と同様の手順で調製し、75%の収率で得た。

【0110】

¹HNMR (DMSO-d₆): 0.32-0.40 (m, 2H), 0.45-0.50 (m, 2H), 1.22-1.28 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.31-4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.78-7.82 (m, 1H), 8.05-8.07 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H).

【0111】

ステップ6: 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ５の生成物を用いて実施例1（ステップ５）と同様の手順で調製し、70%の収率で得た。

【0112】

¹HNMR (DMSO-d₆): 0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.25-1.30 (m, 1H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12-4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H) 7.39-7.43 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.27 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0113】

ステップ7: 2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ６の生成物を用いて実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、90%の収率で得た。

【0114】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.38-0.40 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 1H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.98 (bs, 1H).

【0115】

実施例3
1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-N-(2-(メチルスルホンアミド)-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミドの調製

【0116】

【化12】

【0117】

実施例２の生成物(600 mg, 1.806 mmol)の撹拌しているDMF(6 mL)溶液に、メタンスルホンアミド(206 mg, 2.167 mmol)、DMAP (110 mg, 0.903 mmol)、4-エチルモルホリン(624 mg, 5.42 mmol)、及びEDCI.HCl (415 mg, 2.167 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOACで抽出した。有機層を分離し、蒸留して除いて粗生成物を得て、これを分取HPLC法により精製して表題の化合物を41%の収率で得た。

【0118】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.37-0.40 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.30 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 4.04 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.28 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.06 (bs, 1H). ESI/MS m/z 410 (M+H)⁺.

【0119】

実施例4
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0120】

【化13】

【0121】

ステップ1: 2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオンの調製
N-ヒドロキシフタルアミド (5.25 g, 32.3 mmol)の撹拌しているDMF(30 mL)溶液に、炭酸セシウム(15.80 g, 48.5 mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンゼン (5 ml, 32.3 mmol)を室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、水で希釈した。沈殿させた生成物を濾過し、乾燥して表題の化合物を87%の収率で得た。

【0122】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 5.28 (s, 2H), 7.75-7.80 (m, 4H), 7.87 (m, 4H).

【0123】

ステップ2: O-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミンの調製
2-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(9 g, 28.0 mmol)の撹拌しているエタノール(90 mL)溶液に、ヒドラジン水和物 (1.543 g, 30.8 mmol)を室温で加えた。反応混合物を１６時間撹拌させた。反応混合物を濾過し、濾過物を水で希釈して、EtOACで抽出した。有機層を分離して、蒸留して除き、表題の化合物を68%の収率で得た。

【0124】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.65 (s, 2H), 6.17 (s, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H).

【0125】

ステップ3: 2-(((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)アミノ)ニコチン酸エチルの調製
2-クロロニコチン酸エチル (1.4 g, 7.54 mmol)及びO-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ヒドロキシルアミン (2.163 g, 11.31 mmol)の混合物を120℃に6時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOACで抽出した。有機層を分離し、蒸留して除いて粗生成物を得て、これをヘキサン中の15〜20% EtOAcを用いてカラム精製して表題の化合物を41%の収率で得た。

【0126】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.23-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 6.93-6.96 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.67-7.76 (m, 4H), 8.13-8.16 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz,1H), 8.47-8.48 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz,1H), 10.14 (s, 1H)

【0127】

ステップ4: 2-(3-エトキシ-3-オキソ-N-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)プロパンアミド)ニコチン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ３の生成物を用いて実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製し、72%の収率で得た。

【0128】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.04-4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.54-7.57 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.20-8.23 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H).

【0129】

ステップ5: 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ4の生成物を用いて実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製し、65%の収率で得た。

【0130】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.07-4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.11-7.14 (dd, J = 4.8 and 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.23 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 3.2 Hz, 1H).

【0131】

ステップ6: 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ5の生成物を用いて実施例1（ステップ5）と同様の手順で調製し、56%の収率で得た。

【0132】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.14-4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.50-7.53 (dd, J = 4.8 and 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.51-8.54 (dd, J = 1.6 and 7.6 Hz, 1H), 8.89-8.90 (dd, J = 1.6 and 4.8 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0133】

ステップ7: 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ６の生成物を用いて実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、67%の収率で得た。

【0134】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 7.49-7.52 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.51-8.54 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).

【0135】

実施例5
2-(1,4-ジヒドロキシ2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0136】

【化14】

【0137】

実施例１の生成物(383 mg, 1.261 mmol)の撹拌しているMeOH (2 mL)溶液に、10% Pd/C (10 mg)を加えた。反応混合物を室温で2時間、H₂雰囲気下で撹拌した。反応混合物をハイフロー床（Hyflow bed）を通して濾過した。有機層を蒸留して除き、表題の化合物を固体として57%の収率で得た。

【0138】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.00 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.44 (bs, 1H).

【0139】

実施例6
2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0140】

【化15】

【0141】

ステップ1: 2-((ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)アミノ)安息香酸エチルの調製
2-(ヒドロキシアミノ)安息香酸エチル及び2-(クロロメチル)ベンゾ[d]チアゾールを用いて、実施例１(ステップ2)と同様の手順により表題の化合物を収率52%で得た。

【0142】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 6.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.83-7.86 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.26 (s, 1H).

【0143】

ステップ2: 2-(N-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ１の生成物を用いて実施例1（ステップ３）と同様の手順で調製し、77%の収率で得た。

【0144】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.84 (s, 2H), 4.02-4.07 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.45-7.56 (m, 4H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

【0145】

ステップ3: 1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ2の生成物を用いて実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製し、63%の収率で得た。

【0146】

ESI/MS m/z 397 (M + H)⁺.

【0147】

ステップ4: 2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸tert-ブチルの調製
1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチル (930 mg, 2.346 mmol)、2-アミノ酢酸tert-ブチル (369 mg, 2.82 mmol)の撹拌しているジオキサン(5 mL)懸濁液に、DIPEA (410 μl, 2.346 mmol)を加えた。反応混合物を100℃に12時間加熱した。反応混合物から溶媒を蒸留して除き、粗生成物を得て、これをヘキサン中の15% EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を43%の収率で得た。

【0148】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.44 (s, 9H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.55-7.59 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 8.06-8.08 (m, 1H), 8.11-8.13 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 10.19 (t, 1H).

【0149】

ステップ5: 2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸tert-ブチル (0.3 g, 0.623 mmol)の撹拌しているDCM (2 ml)溶液に、TFA (3.36 ml, 43.6 mmol)を20〜25℃でゆっくり加えた。反応混合物を３時間撹拌した。過剰な溶媒を蒸留して除き、続いて水で希釈した。沈殿した生成物を濾過して粗生成物を得てこれをEtOH:EtOAC中で再結晶させて表題の化合物を87%の収率で得た。

【0150】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.72 (s, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 1.2 and 10.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.18-8.21 (m, 1H), 10.20 (t, 1H), 12.96 (bs, 1H).

【0151】

実施例7
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0152】

【化16】

【0153】

ステップ1: 2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボン酸エチルの調製
エチル 2,2,2-トリフルオロエタンチオアミド(0.35 g, 2.71 mmol)の撹拌しているTHF (12 ml)溶液に、エチルブロモピルベート (0.375 ml, 2.98 mmol)を室温で加えた。反応混合物を90〜100℃に１６時間加熱した。反応混合物を水及びDCMで希釈した。有機層を分離して蒸留して除き、粗生成物を得て、これをヘキサン中の0〜2% EtOACを用いてカラム精製し、表題の化合物を42%の収率で得た。

【0154】

¹HNMR (CDCl₃): 1.42 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.44-4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 8.38 (s, 1H).

【0155】

ステップ2: (2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノールの調製
2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-カルボン酸エチル (1.0 g, 4.44 mmol)の撹拌しているTHF (10 ml)溶液に、LiAlH₄ (0.169 g, 4.44 mmol)を0〜10℃で加え、１時間室温で撹拌した。反応混合物を冷却し、飽和硫酸ナトリウム溶液で沈殿が確認されるまでクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、濾過物を濃縮させて目的の生成物を56%の収率で得た。

【0156】

¹HNMR (CDCl₃): 2.21 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H).

【0157】

ステップ3: 4-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾールの調製
(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メタノール (550 mg, 3.00 mmol)の撹拌しているDCM (5 ml)溶液に、PBr₃ (0.283 ml, 3.00 mmol)を0〜5℃で5〜10分かけて加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、蒸留して除いて粗生成物を得て、これをヘキサン中の0〜2% EtOACを用いてカラム精製し、表題の化合物を36%の収率で得た。

【0158】

¹HNMR (CDCl₃): 4.61 (s, 2H), 7.57 (s, 1H).

【0159】

ステップ4: 2-(((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)アミノ)安息香酸エチルの調製
表題の化合物を2-(ヒドロキシアミノ)安息香酸エチルと、上述したステップ3の生成物とを用いて、実施例1（ステップ2）と同様の手順で調製し、52%の収率で得た。

【0160】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.29 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.23-4.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).

【0161】

ステップ5: 2-(3-エトキシ-3-オキソ-N-((2-(トリフルオロメチル) チアゾール-4-イル)メトキシ)プロパンアミド)安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ4の生成物を用いて、実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製し、78%の収率で得た。

【0162】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.72 (s, 2H), 4.06-4.11 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20-4.25 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.62-7.66 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H).

【0163】

ステップ6: 4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ5の生成物を用いて、実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製し、62%の収率で得た。

【0164】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.03-4.08 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.94-6.98 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.86-7.89 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H).

【0165】

ステップ7: 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ6の生成物を用いて、実施例1（ステップ5）と同様の手順で調製し、79%の収率で得た。

【0166】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.15-4.20 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 8.06-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.27 (t, 1H).

【0167】

ステップ8: 2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)チアゾール-4-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ7の生成物を用いて、実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、86%の収率で得た。

【0168】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 8.06-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.23 (t, 1H).

【0169】

実施例8
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0170】

【化17】

【0171】

ステップ1: 2-ニトロ-5-フェノキシ安息香酸エチルの調製
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸エチル (15 g, 65.3 mmol)及びK₂CO₃ (13.54 g, 98 mmol)の撹拌しているDMF (5 ml)懸濁液に、フェノール(6.76 g, 71.9 mmol)を加えた。反応混合物を、130℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、蒸留して除いて粗生成物を得て、これをヘキサン中の10% EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を36%の収率で得た。

【0172】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.27-4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 3H), 7.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H).

【0173】

ステップ2: 2-(ヒドロキシアミノ)-5-フェノキシ安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ1の生成物を用いて、実施例1（ステップ1）と同様の手順で調製した。粗生成物を直接次のステップに用いた。

【0174】

ステップ3: 2-((アリルオキシ)アミノ)-5-フェノキシ安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ2の生成物を用いて、実施例1（ステップ2）と同様の手順で調製した。

【0175】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.22-4.27 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.37-4.4 (m, 2H), 5.27-5.30 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 1H), 6.00-6.07 (m, 1H), 6.92-7.07 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 1H), 7.28-7.30 (m, 2H), 7.34-7.38 (m, 2H), 7.44-7.45 (m, 1H), 9.65 (s, 1H).

【0176】

ステップ4: 2-(N-(アリルオキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-5-フェノキシ安息香酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ3の生成物を用いて、実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製した。粗生成物を直接次のステップに用いた。

【0177】

ステップ5: 1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ4の生成物を用いて、実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製した。

【0178】

ESI/MS m/z 382 (M + H)⁺.

【0179】

ステップ6: 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ5の生成物を用いて、実施例1（ステップ5）と同様の手順で調製した。

【0180】

ESI/MS m/z 439.1 (M + H)⁺.

【0181】

ステップ7: 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ6の生成物を用いて、実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、78%の収率で得た。

【0182】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.48-5.52 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.12-6.22 (m, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.4 and 9.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H).

【0183】

実施例9
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0184】

【化18】

【0185】

ステップ1: 4-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの調製
5-クロロ-2-ニトロ安息香酸エチル (2 g, 8.71 mmol)及びフェニルボロン酸 (2.124 g, 17.42 mmol)の撹拌しているDMF (20 ml)溶液に、K₃PO₄ (2.77 g, 13.07 mmol)、酢酸パラジウム(0.098 g, 0.436 mmol)、及び臭化テトラブチルアンモニウム(4.21 g, 13.07 mmol)を加えた。反応混合物を95℃に16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離して、蒸留して除いて粗生成物を得て、これをヘキサン中の10% EtOACを用いてカラム精製して表題の化合物を89%の収率で得た。

【0186】

¹HNMR (DMSO-d₆): 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.32-4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48-7.57 (m, 3H), 7.80-7.83 (m, 2H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 1H).

【0187】

ステップ2: 4-(ヒドロキシアミノ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ1の生成物を用いて、実施例1（ステップ1）と同様の手順で調製した。粗生成物を次のステップに直接用いた。

【0188】

ステップ3: 4-((アリルオキシ)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ2の生成物を用いて、実施例1（ステップ2）と同様の手順で調製した。

【0189】

ESI/MS m/z 297.9 (M + H)⁺.

【0190】

ステップ4: 4-(N-(アリルオキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ3の生成物を用いて、実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製した。

【0191】

ESI/MS m/z 412.0 (M + H)⁺.

【0192】

ステップ5: 1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ4の生成物を用いて、実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製した。

【0193】

ESI/MS m/z 366.0 (M + H)⁺.

【0194】

ステップ6: 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ5の生成物を用いて、実施例1（ステップ5）と同様の手順で調製した。

【0195】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.14-4.19 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.38-5.41 (dd, J = 0.8 and 10.0 Hz, 1H), 5.49-5.53 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.49-7.53 (m, 2H), 7.74-7.76 (dd, J = 1.6 and 8.8 Hz, 3H), 8.17-8.20 (dd, J = 2.0 and 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H).

【0196】

ステップ7: 2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ6の生成物を用いて、実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、79％の収率で得た。

【0197】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.38-5.40 (m, 1H), 5.33-5.49 (dd, J = 1.6 and 17.2 Hz, 1H), 6.14-6.24 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 2H), 7.27-7.75 (m, 3H), 8.16-8.19 (dd, J = 2.0 and 8.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 12.98 (bs, 1H).

【0198】

実施例10
2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0199】

【化19】

【0200】

ステップ1: 3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸メチルの調製
3-アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル (5 g, 31.8 mmol)の撹拌している濃HCl (4.77 ml)溶液に、硝酸ナトリウム水溶液(2.195 g, 31.8 mmol)を0〜5℃でゆっくり加えた。反応混合物を0〜5℃で１時間撹拌した。これに、テトラフルオロホウ酸ナトリウム水溶液(5.24 g, 47.7 mmol)を１ロットで加えた。３０分後、沈殿した生成物を濾過した。この生成物を、銅粉(6.06 g, 95 mmol)及び硝酸ナトリウム(26.3 g, 382 mmol)の撹拌している水(100 ml)懸濁液中に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を水及びEtOAcで希釈し、ハイフロー床を通して濾過した。有機層を分離し、蒸留して除き粗生成物を得て、これをヘキサン中の0〜5% EtOACを用いてカラム精製し、表題の化合物を明黄色の固体として得た（収率63%）。

【0201】

¹HNMR (DMSO-d₆): 3.86 (s, 3H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.6 Hz, 1H).

【0202】

ステップ2: 3-(ヒドロキシアミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルの調製
表題の化合物を上述したステップ1の生成物を用いて、実施例1（ステップ1）と同様の手順で調製した。粗生成物を直接次のステップに用いた。

【0203】

ステップ3: 3-((アリルオキシ)アミノ)チオフェン-2-カルボン酸メチルの調製
表題の化合物を上述したステップ2の生成物を用いて、実施例1（ステップ2）と同様の手順で調製し、49％の収率で得た。

【0204】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.86 (s, 3H), 4.36-4.38 (m, 2H), 5.25-5.28 (m, 1H), 5.32-5.38 (m, 1H), 5.96-6.06 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.33 (s, 1H).

【0205】

ステップ4: 3-(N-(アリルオキシ)-3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)チオフェン-2-カルボン酸メチルの調製
表題の化合物を上述したステップ3の生成物を用いて、実施例1（ステップ3）と同様の手順で調製した。
ESI/MS m/z 328.0 (M + H)⁺.

【0206】

ステップ5: 4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボン酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ4の生成物を用いて、実施例1（ステップ4）と同様の手順で調製し、68％の収率で得た。

【0207】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.31-4.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.70 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.32-5.34 (dd, J = 0.8 and 10.0 Hz, 1H), 5.40-5.45 (dd, J = 1.2 and 18.4 Hz, 1H), 6.07-6.14 (m, 1H), 7.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 13.36 (bs, 1H).

【0208】

ステップ6: 2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製
表題の化合物を上述したステップ5の生成物を用いて、実施例1（ステップ5）と同様の手順で調製し、62％の収率で得た。

【0209】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.13-4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.46 (dd, J = 1.6 and 17.2 Hz, 1H), 6.09-6.19 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0210】

ステップ7: 2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製
表題の化合物を上述したステップ6の生成物を用いて、実施例1（ステップ6）と同様の手順で調製し、75％の収率で得た。

【0211】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.34 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.42-5.47 (dd, J = 0.8 and 16.8 Hz, 1H), 6.11-6.17 (m, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.22 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.94 (bs, 1H).

【0212】

適当な出発原料の使用及び上述した実施例に記載した方法の適切な変更、例えば、必要とされ得るステップの適切な追加及び／又は削除は、当業者の技能の範囲内であり、以下の化合物は類似の方法で調製された。

【0213】

実施例11
2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0214】

【化20】

【0215】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.01 (s, 3H), 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).

【0216】

実施例12
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0217】

【化21】

【0218】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82-7.90 (m, 5H), 8.11-8.13 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.27 (t, 1H).

【0219】

実施例13
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((2-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0220】

【化22】

【0221】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.41 (s, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.79-7.85 (m, 3H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.22 (t, 1H).

【0222】

実施例14
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0223】

【化23】

【0224】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.71-7.74 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 8.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 4 Hz, 1H), 10.27 (t, 1H).

【0225】

実施例15
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0226】

【化24】

【0227】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.14 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 6.12-6.22 (m, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.87 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 10.25 (t, 1H).

【0228】

実施例16
2-(1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0229】

【化25】

【0230】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.17 (d, J = 6 Hz, 2H), 5.4 (s, 2H), 7.18 (t, 2H), 7.37 (t, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.78-7.82 (m, 1H), 8.07-8.10 (dd, J = 1.2 and 8 Hz, 1H), 10.22 (t, 1H).

【0231】

実施例17
2-(1-(ベンジルオキシ)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0232】

【化26】

【0233】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.62 (t, 2H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).

【0234】

実施例18
2-(7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0235】

【化27】

【0236】

¹H NMR (DMSO-d₆): 4.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.18 (t, 1H).

【0237】

実施例19
2-(1-(アリルオキシ)-7-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0238】

【化28】

【0239】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.07 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.36 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 6.14-6.20 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.29 (t, 1H).

【0240】

実施例20
2-(7-クロロ-1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0241】

【化29】

【0242】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.40-7.43 (dd, J = 2.0 and J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.13 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0243】

実施例21
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0244】

【化30】

【0245】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.06 (t, 3H), 1.79-1.87 (m, 2H), 4.12-4.16 (m, 4H), 7.41 (t, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 -7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 0.8 and J = 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).

【0246】

実施例22
2-(1-((3,5-ジメチルベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0247】

【化31】

【0248】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 2.32 (s, 6H), 4.16 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (t, 2H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.13 (t, 1H), 10.29 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0249】

実施例23
2-(1-((4-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0250】

【化32】

【0251】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.28 (t, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H),

【0252】

実施例24
2-(1-((4-シアノベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0253】

【化33】

【0254】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.14 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 3H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.23 (t, 1H).

【0255】

実施例25
2-(4-ヒドロキシ-1-イソプロポキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【化34】

【0256】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.77-4.83 (m, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.26 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.91 (bs, 1H).

【0257】

実施例26
2-(1-((2-シアノベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0258】

【化35】

【0259】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.76-7.83 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.924 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).

【0260】

実施例27
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0261】

【化36】

【0262】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.74 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.31 (d, 1H), 5.40-5.44 (m, 1H), 6.09-6.18 (m, 1H), 7.46-7.50 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 8.48-8.50 (dd, J = 1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.85-8.86 (dd, J = 1.6 and 4.4 Hz, 1H), 10.18 (t, 1H), 12.98 (bs, 1H).

【0263】

実施例28
2-(4-ヒドロキシ-1-イソブトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0264】

【化37】

【0265】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.07 (d, 6H), 2.13-2.21 (m, 1H), 3.96 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H).

【0266】

実施例29
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0267】

【化38】

【0268】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.57 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 10.33 (t, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0269】

実施例30
2-(1-(アリルオキシ)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0270】

【化39】

【0271】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.46 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.10-6.21 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H).

【0272】

実施例31
2-(1-(アリルオキシ)-5-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0273】

【化40】

【0274】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.71 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.12-6.17 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.26 (t, 1H).

【0275】

実施例32
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0276】

【化41】

【0277】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.35-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J =6.00 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 10.06 (t, 1H).

【0278】

実施例33
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0279】

【化42】

【0280】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.85 (s, 3H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.35-5.38 (m, 1H), 5.45-5.50 (dd, J = 1.2 and 16.8 Hz, 1H), 6.10-6.20 (m, 1H), 7.33-7.62 (m, 3H), 10.32 (t, 1H).

【0281】

実施例34
2-(4-ヒドロキシ-6-メトキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0282】

【化43】

【0283】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.66-3.71 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.03 (d, 2H), 7.48 (t, 2H), 7.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.24 (t, 1H).

【0284】

実施例35
2-(5-(シクロプロピルメトキシ)-8-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0285】

【化44】

【0286】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.36-0.37 (m, 2H), 0.55-0.59 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 12.97 (bs, 1H).

【0287】

実施例36
2-(5-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-8-ヒドロキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド [2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0288】

【化45】

【0289】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.11 (t, 2H), 7.50 (t, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.13 (t, 1H).

【0290】

実施例37
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0291】

【化46】

【0292】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.38-0.39 (m, 2H), 0.58-0.62 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 7.49 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.4 and 9.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.28 (t, 1H).

【0293】

実施例38
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(ペンタン-3-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0294】

【化47】

【0295】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.94 (t, 6H), 1.58-1.64 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.45-4.51 (m, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83 (t, 1H), 8.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.23 (t, 1H), 12.93 (bs, 1H).

【0296】

実施例39
2-(4-(アリルオキシ)-7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0297】

【化48】

【0298】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 2.47 (s, 3H), 4.04 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.45-5.50 (dd, J = 1.2 and 17.2 Hz, 1H), 6.02-6.09 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).

【0299】

実施例40
2-(7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0300】

【化49】

【0301】

¹H NMR (CD₃OD) : 1.07 (t, 3H), 1.84-1.90 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 4.18 (d, 2H), 4.21 (t, 2H), 7.67 (s, 1H).

【0302】

実施例41
2-(4,7-ジヒドロキシ3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0303】

【化50】

【0304】

¹H NMR (CD₃OD) : 2.53 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 7.62 (s, 1H).

【0305】

実施例42
2-(4-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-7-ヒドロキシ-3-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0306】

【化51】

【0307】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 2.27 (s, 3H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 7.17 (t, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 10.19 (t, 1H).

【0308】

実施例43
2-(4-ヒドロキシ-1-(2-(メチルチオ)エトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0309】

【化52】

【0310】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 2.16 (s, 3H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (dd, J = 7.2 and 14.4 Hz, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, 1H), 12.9 (bs, 1H).

【0311】

実施例44
2-(1-(シクロヘキシルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0312】

【化53】

【0313】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.13-1.35 (m, 5H), 1.65-1.76 (m, 3H), 1.88-1.91 (bd, 3H), 3.98-4.038 (m, 2H), 4.14 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.09-8.12 (dd, J = 7.2 Hz, 1H), 10.25 (t, 1H), 13.06 (bs, 1H).

【0314】

実施例45
(S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸の調製

【0315】

【化54】

【0316】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.38-0.40 (dd, J = 4.0 and 5.6 Hz, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 4.04 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.39-7.44 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.38 (d, 1H).

【0317】

実施例46
2-(8-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-5-ヒドロキシ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0318】

【化55】

【0319】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.05 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.19-7.10 (m, 2H), 7.55-7.47 (m, 1H), 9.17 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.94-9.85 (m, 1H)

【0320】

実施例47
(S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-フェニル酢酸の調製

【0321】

【化56】

【0322】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.41 (m, 2H), 0.57-0.61 (m, 2H), 1.27-1.31 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.57 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.37-7.46 (m, 6H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.10-8.08 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H).

【0323】

実施例48
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-7-モルホリノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0324】

【化57】

【0325】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.40 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.72 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.35-5.38 (dd, J = 1.6 and 10.4 Hz, 1H), 5.46-5.51 (dd, J = 1.2 and 16 Hz, 1H), 6.14-6.20 (m, 1H), 6.82 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05-7.08 (dd, J = 2.0 and 9.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.13 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0326】

実施例49
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸tert-ブチルの調製

【0327】

【化58】

【0328】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.26-1.30 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0329】

実施例50
2-(7-クロロ-1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0330】

【化59】

【0331】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.30-0.55 (m, 2H), 0.59-0.61 (m, 2H), 1.23-1.35 (m, 1H), 4.07 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.43-7.46 (dd, J = 2.0 and 8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 10.15 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0332】

実施例51
2-(1-(シクロペンチルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0333】

【化60】

【0334】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.56-1.63 (m, 6H), 1.81-1.86 (m, 2H), 2.49-2.52 (m, 1H), 4.07 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 2.4 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0335】

実施例52
2-(1-(シクロペンチルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0336】

【化61】

【0337】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.75-1.80 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 4H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.10-5.13 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.6 and 8.4 Hz, 1H), 10.24 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0338】

実施例53
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸メチルの調製

【0339】

【化62】

【0340】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.3-0.6 (m, 2H), 0.79-0.80 (m, 2H), 0.56-0.82 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 4.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H).

【0341】

実施例54
(S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-4-メチルペンタン酸の調製

【0342】

【化63】

【0343】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.2-0.4 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 2H), 0.92-0.95 (dd, J = 6.0 and 8.0 Hz, 6H), 1.26-1.31 (m, 1H), 1.67-1.73 (m, 3H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.51-4.56 (dd, J = 6.8 and 14.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

【0344】

実施例55
(S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-3-メチルブタン酸の調製

【0345】

【化64】

【0346】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.2-0.5 (m, 2H), 0.6-0.9 (m, 2H), 1.15-1.26 (m, 6H), 1.27-1.32 (m, 1H), 2.24-2.30 (m, 1H), 4.02-4.09 (m, 2H), 4.45-4.49 (dd, J = 4.8 and 8.4 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 8.09-8.11 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.45 (d, J = 8.4 Hz,

【0347】

実施例56
3-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸の調製

【0348】

【化65】

【0349】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.34-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 2.57 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.60 (dd, J = 6.4 and 12.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.15 (t, J = 6.0 Hz, 1H).

【0350】

実施例57
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-7-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0351】

【化66】

【0352】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.09 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.23-5.35 (m, 2H), 5.88-5.98 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 10.13 (bs, 1H).

【0353】

実施例58
(S)-2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-3-フェニルプロパン酸の調製

【0354】

【化67】

【0355】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.35-0.38 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 1.23-1.29 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 4.80-4.82 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.86 (m, 1H), 8.07-8.09 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H).

【0356】

実施例59
(S)-4-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-ヒドロキシブタン酸の調製

【0357】

【化68】

【0358】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.3-0.4 (m, 2H), 0.5-0.7 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 1H), 1.75-1.84 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 1H), 3.47-3.52 (dd, J = 6.4 and 13.2 Hz, 2H), 4.00-4.05 (m, 3H), 5.42 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.01 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 12.46 (bs, 1H).

【0359】

実施例60
5-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)ペンタン酸の調製

【0360】

【化69】

【0361】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.35-0.39 (m, 2H), 0.56-0.59 (m, 2H), 1.27-1.33 (m, 1H), 1.57 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.83 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38-7.42 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.05 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.03 (bs, 1H).

【0362】

実施例61
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(プロパ-2-イン-1-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0363】

【化70】

【0364】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.59 (bs, 1H), 4.00 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.66 (bs, 1H), 7.82 (bs, 1H), 8.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).

【0365】

実施例62
2-(1-((2-フルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0366】

【化71】

【0367】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.08-8.11 (dd, J = 0.8 and 8.0 Hz, 1H), 10.26 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0368】

実施例63
2-(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0369】

【化72】

【0370】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.21-4.26 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.27 (bs, 1H).

【0371】

実施例64
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0372】

【化73】

【0373】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.25 (s, 2H), 7.39-7.46 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 3H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 10.27 (t, J = 5.4 Hz, 1H).

【0374】

実施例65
2-(1-((2,4-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0375】

【化74】

【0376】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 8.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.24 (bs, 1H).

【0377】

実施例66
2-(1-((2,6-ジフルオロベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0378】

【化75】

【0379】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.13 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.51 (m, 2H), 8.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).

【0380】

実施例67
2-(4-ヒドロキシ-1-((4-メトキシベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0381】

【化76】

【0382】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.78 (s, 3H), 4.17 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.09-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.30 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.96 (bs, 1H).

【0383】

実施例68
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0384】

【化77】

【0385】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.54-0.59 (m, 2H), 1.23-1.28 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.45-7.48 (dd, J = 4.4 and 7.6 Hz, 1H), 8.47-8.49 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 1H), 8.84-8.85 (dd, J = 1.6 and 4.4 Hz, 1H), 10.19 (bs, 1H).

【0386】

実施例69
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0387】

【化78】

【0388】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.99-5.06 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (bs, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (bs, 1H), 8.12-8.14 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).

【0389】

実施例70
2-(1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0390】

【化79】

【0391】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.57-0.60 (m, 2H), 1.29-1.35 (m, 1H), 4.11-4.14 (m, 4H), 7.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.10 (s, 1H), 10.22 (bs, 1H).

【0392】

実施例71
2-(6-シアノ-1-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0393】

【化80】

【0394】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.36-0.39 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.26-1.35 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.19-8.28 (m, 1H), 8.50 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.11 (bs, 1H).

【0395】

実施例72
2-(8-(ベンジルオキシ)-5-ヒドロキシ-7-オキソ-7,8-ジヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0396】

【化81】

【0397】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 4.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.21 (s, 2H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.66-7.68 (dd, J = 2.0 and 8.0 Hz, 2H), 9.32 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H).

【0398】

実施例73
(S)-2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸の調製

【0399】

【化82】

【0400】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.80-1.86 (m, 2H), 4.14 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.51-4.55 (q, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 8.10-8.12 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 10.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 13.13 (bs, 1H).

【0401】

実施例74
2-(4-ヒドロキシ-1-(2-メトキシエトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0402】

【化83】

【0403】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 3.30 (s, 3H), 3.68 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 8.07-8.09 (dd, J = 1.2 and 8.0 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.94 (bs, 1H).

【0404】

実施例75
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0405】

【化84】

【0406】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.08-1.85 (m, 2H), 4.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.09-7.11 (dd, J = 1.2 and 8.8 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60-7.63 (dd, J = 2.8 and 9.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.29 (bs, 1H).

【0407】

実施例76
2-(1-((4-シクロプロピルブテ-3-エン-1-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0408】

【化85】

【0409】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.32-0.34 (m, 2H), 0.66-0.68 (m, 2H), 1.39-1.42 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 4.13 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 5.13-5.19 (m, 1H), 5.55-5.60 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 10.24 (bs, 1H), 12.95 (bs, 1H).

【0410】

実施例77
2-(1-(ヘプタン-4-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0411】

【化86】

【0412】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 6H), 1.39-1.48 (m, 4H), 1.53-1.63 (m, 4H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.60-4.64 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 10.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 12.91 (bs, 1H).

【0413】

実施例78
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸エチルの調製

【0414】

【化87】

【0415】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.31-0.34 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H), 1.20-1.25 (m, 4H), 4.09 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.12-4.19 (m, 4H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 10.25 (t, J = 5.6 Hz, 1H).

【0416】

実施例79
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0417】

【化88】

【0418】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.32-0.35 (m, 2H), 0.53-0.57 (m, 2H), 1.21-1.27 (m, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 7.40 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 10.23 (t, J = 4.6 Hz, 1H).

【0419】

実施例80
2-(1-(ヘプチルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸の調製

【0420】

【化89】

【0421】

¹H NMR (DMSO-d₆) : 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.26-1.38 (m, 6H), 1.45-1.51 (m, 2H), 1.77-1.84 (m, 2H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85-7.89 (dd, J = 1.2 and 8.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 10.25 (bs, 1H).

【0422】

以下の化合物は、当業者の知識の範囲内である反応、反応条件、試薬、試薬の量を適切に変更して、上述した手順と同様の手順により、以下の化合物を調製できる。

【0423】

実施例81
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0424】

【化90】

【0425】

実施例82
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェネトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0426】

【化91】

【0427】

実施例83
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0428】

【化92】

【0429】

実施例84
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェネトキシ)-1,2-ジヒドロ-1,8-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0430】

【化93】

【0431】

実施例85
2-(1-(ブタ-2-イン-1-イルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0432】

【化94】

【0433】

実施例86
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0434】

【化95】

【0435】

実施例87
2-(1-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0436】

【化96】

【0437】

実施例88
2-(1-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0438】

【化97】

【0439】

実施例89
2-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメトキシ)-6-クロロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0440】

【化98】

【0441】

実施例90
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0442】

【化99】

【0443】

実施例91
2-(1-エトキシ-4-ヒドロキシ-8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0444】

【化100】

【0445】

実施例92
2-(4-ヒドロキシ-1-(オキサゾール-2-イルメトキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0446】

【化101】

【0447】

実施例93
2-(1-(アリルオキシ)-6-シアノ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0448】

【化102】

【0449】

実施例94
2-(1-(アリルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0450】

【化103】

【0451】

実施例95
2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0452】

【化104】

【0453】

実施例96
2-(4,6-ジヒドロキシ2-オキソ-1-プロポキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0454】

【化105】

【0455】

実施例97
2-(1-((4-(tert-ブチル)ベンジル)オキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0456】

【化106】

【0457】

実施例98
2-(1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメトキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0458】

【化107】

【0459】

実施例99
2-(4-ヒドロキシ-1-((4-(オキサゾール-2-イル)ベンジル)オキシ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0460】

【化108】

【0461】

実施例100
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェノキシ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0462】

【化109】

【0463】

実施例101
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(ピリジン-2-イルオキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0464】

【化110】

【0465】

実施例102
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(フェニルチオ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0466】

【化111】

【0467】

実施例103
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルホニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0468】

【化112】

【0469】

実施例104
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0470】

【化113】

【0471】

実施例105
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(4-メトキシフェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0472】

【化114】

【0473】

実施例106
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0474】

【化115】

【0475】

実施例107
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-スルファモイル-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0476】

【化116】

【0477】

実施例108
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-6-(メチルスルホンアミド)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0478】

【化117】

【0479】

実施例109
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-6-(トリフルオロメトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0480】

【化118】

【0481】

実施例110
2-(6-ベンゾイル-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0482】

【化119】

【0483】

実施例111
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-N-メチル2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0484】

【化120】

【0485】

実施例112
2-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)-2-メチルプロパン酸

【0486】

【化121】

【0487】

実施例113
1-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)シクロプロパンカルボン酸

【0488】

【化122】

【0489】

実施例114
3-(1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)プロパン酸

【0490】

【化123】

【0491】

実施例115
1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-N-(2-(メチルスルホンアミド)-2-オキソエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド

【0492】

【化124】

【0493】

実施例116
1-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-(2-オキソ-2-(チオフェン-2-カルボキシアミド)エチル)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド

【0494】

【化125】

【0495】

実施例117
2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,5-ナフチリジン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0496】

【化126】

【0497】

実施例118
2-(8-ヒドロキシ-5-メトキシ-6-オキソ-5,6-ジヒドロピリド[2,3-b]ピラジン-7-カルボキシアミド)酢酸

【0498】

【化127】

【0499】

実施例119
2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0500】

【化128】

【0501】

実施例120
2-(4-(シクロプロピルメトキシ)-7-ヒドロキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0502】

【化129】

【0503】

実施例121
2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロフロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0504】

【化130】

【0505】

実施例122
2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチエノ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0506】

【化131】

【0507】

実施例123
2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-1-メチル5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0508】

【化132】

【0509】

実施例124
2-(7-ヒドロキシ-1-メチル5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロ-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0510】

【化133】

【0511】

実施例125
2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0512】

【化134】

【0513】

実施例126
2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロチアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0514】

【化135】

【0515】

実施例127
2-(4-ヒドロキシ-7-メトキシ-1-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0516】

【化136】

【0517】

実施例128
2-(7-ヒドロキシ-4-メトキシ-5-オキソ-4,5-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0518】

【化137】

【0519】

実施例129
2-(7-ヒドロキシ-5-オキソ-4-プロポキシ-4,5-ジヒドロオキサゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシアミド)酢酸

【0520】

【化138】

【0521】

実施例130
2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-2-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0522】

【化139】

【0523】

実施例131
2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0524】

【化140】

【0525】

実施例132
2-(7-(シクロプロピルメトキシ)-4-ヒドロキシ-6-オキソ-6,7-ジヒドロチエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0526】

【化141】

【0527】

実施例133
2-(4-ヒドロキシ-1-メトキシ-6,6-ジオキシド-2-オキソ-1,2,5,7-テトラヒドロチエノ[3,4-b]ピリジン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0528】

【化142】

【0529】

実施例134
2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-1-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0530】

【化143】

【0531】

実施例135
2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0532】

【化144】

【0533】

実施例136
2-(7-エトキシ-4-ヒドロキシ-3-メチル6-オキソ-6,7-ジヒドロイソチアゾロ[5,4-b]ピリジン-5-カルボキシアミド)酢酸

【0534】

【化145】

【0535】

実施例137
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-(2-(2-オキソオキサゾリジン-3-イル)エトキシ)-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0536】

【化146】

【0537】

実施例138
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-((4-(トリフルオロメチル)ベンジル)オキシ)-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0538】

【化147】

【0539】

実施例139
2-(4-ヒドロキシ-2-オキソ-1-プロポキシ-1,2,5,6,7,8-ヘキサヒドロキノリン-3-カルボキシアミド)酢酸

【0540】

【化148】

【0541】

化合物のin vivoでの有効性の実証
(1)マウス中での循環EPOの放出を評価するためのプロトコル
C57マウスに、10ml/kgでの強制経口投与により、本発明の化合物を種々の量(10 mg/kg, 30 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg)で投与した。化合物の投与から６時間後に、マウスから、軽いエーテル麻酔下で、2% EDTA(10μl／血液100μ)を含むマイクロフュージ(microfuge)チューブ中に眼窩穿刺により採血した。血漿を分離し、マウスEPO ELISAによりEPO含有量を解析した。表１に示すとおり、選択されたいくつかの化合物が、EPO濃度の顕著な増加を示した。

【0542】

【表1】

【0543】

(2)マウス中のヘモグロビン濃度を評価するためのプロトコル
本発明の化合物を、10 ml/kg（20 mg/kg）で、経口投与で１日１回午前中に毎日７日連続でC57マウスに投与した。８日目にこの動物から、軽いエーテル麻酔下で、全血のために、2% EDTA(10μl／血液100μ)を含むマイクロフュージ(microfuge)チューブ中に眼窩穿刺により採血した。ヘモグロビン、網状赤血球数、及びRBC数を標準の手順により測定した。表２に示すとおり、いくつかの化合物がHb濃度の顕著な増加を示した。

【0544】

【表2】

【0545】

本発明の新規化合物は、公知の技術、プロセス、及び濃度により、適した賦形剤と組み合わせて適当な医薬的に許容される組成物中に処方（配合、製剤化）され得る。

【0546】

式（I）の化合物又はこれらを含む医薬組成物は、様々な種類の貧血及び虚血／低酸素症に関連する状態を含む、種々の疾患の治療に有用である。これらの化合物は、ヒト及び他の温血動物に適しており、経口、局所、又は非経口投与により投与され得る。

【0547】

この医薬組成物は、通常の技術を用いて提供される。好ましくは、この組成物は有効量の活性成分、すなわち、本発明の式（I）の化合物を含む単位投与形態である。

【0548】

活性成分、すなわち本発明の式（I）の化合物の医薬組成物及びその単位投与形態中の量は、具体的な適用方法、具体的な化合物の効力、及び所望の濃度に応じて広く変化し、又は調節される。一般的に、活性成分の量は、組成物の0.5質量%〜90質量%の範囲内である。