特許 6028306 トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6028306

(24)【登録日】2016年10月28日

(45)【発行日】2016年11月16日

(54)【発明の名称】トリヘテロ環式誘導体、調製方法及びそれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 513/14 20060101AFI20161107BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20161107BHJP

   A61P 37/02 20060101ALI20161107BHJP

   C07D 519/00 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161107BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20161107BHJP

【ＦＩ】

   C07D513/14CSP

   A61K31/437

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61P43/00 111

   A61P35/00

   A61P11/06

   A61P17/02

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P25/00

   A61P1/04

   A61P35/02

   A61P37/02

   C07D519/00 301

   C07D519/00

   A61K31/519

   A61K31/4545

【請求項の数】9

【全頁数】73

(21)【出願番号】特願2014-547693(P2014-547693)

(86)(22)【出願日】2012年12月13日

(65)【公表番号】特表2015-500844(P2015-500844A)

(43)【公表日】2015年1月8日

(86)【国際出願番号】CN2012086492

(87)【国際公開番号】WO2013091502

(87)【国際公開日】20130627

【審査請求日】2014年6月23日

(31)【優先権主張番号】201110430906.3

(32)【優先日】2011年12月20日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210337103.8

(32)【優先日】2012年9月12日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514104737

【氏名又は名称】シャンハイ デ ノヴォ ファーマテック カンパニー リミテッド

【氏名又は名称原語表記】ＳＨＡＮＧＨＡＩ ＤＥ ＮＯＶＯ ＰＨＡＲＭＡＴＥＣＨ ＣＯ ＬＴＤ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(74)【代理人】

【識別番号】100148596

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 和弘

(72)【発明者】

【氏名】ガオ， ダシン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン， ヘピン

(72)【発明者】

【氏名】ユ， ヤジュン

【審査官】 谷尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５３０３００（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０５６７６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１０／０５４０５８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１０−５３９２３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００１−５２６２２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 CHAO,Q. et al，Identification of N-(5-tert-Butyl-isoxazol-3-yl)-N'-{4-[7-(2-morpholin-4- yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea Dihydrochloride (AC220), a Uniquely Potent, Selective, and Efficacious FMS-Like Tyrosine Kinase-3 (FLT3) Inhibitor，Journal of Medicinal Chemistry，２００９年 ９月１６日，Vol.52, No.23，p.7808-7816

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ５１３／０４

Ｃ０７Ｄ ５１３／１４

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ｃ０７Ｄ ５１９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中：
Ａｒは、

【化2】

であり；
Ｌは、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルであり；置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、及び−ＮＨヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ_２Ｒ_２’又は直接結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、独立してＮ又はＣＲ_１であり；しかしながらＸ_１、Ｘ_２及びＸ_３は同時にＣＲ_１ではなく；Ｒ_１はＨであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ_２及びＲ_２’は、水素、アルキル、及びシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ_２、Ｒ_２’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され、３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、アシル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される基でさらに場合によって置換される）。

【請求項2】

Ａｒが、

【化3】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルであり；置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、及び−ＮＨヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり；
Ｙが、Ｏ又はＮＲ_２Ｒ_２’であり；
Ｘ_１がＮであり；Ｘ_３がＣＲ_１であり；Ｘ_２及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＲ_１であり；Ｒ_１はＨであり；
Ｒは水素であり；
Ｒ_２及びＲ_２’が、水素若しくはアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され、３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、アシル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される基でさらに場合によって置換される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａｒが、

【化4】

であり；
Ｌが場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルであり；置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、及び−ＮＨヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり；
Ｙが、Ｏであり；
Ｘ_１がＮであり；Ｘ_３がＣＨであり；Ｘ_２及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒが、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａｒが、

【化5】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルであり；置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、及び−ＮＨヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり；
Ｙが、ＮＲ_２Ｒ_２’であり；
Ｒ_２、Ｒ_２’が、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され、３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、アシル、及びヘテロシクロアルキルから独立して選択される基でさらに場合によって置換され；
Ｘ_１がＮであり；Ｘ_３がＣＨであり；Ｘ_２及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒが、水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ａｒが、

【化6】

であり；
Ｌが場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキルであり；置換されている場合、置換基は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、アシル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、及び−ＮＨヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり；
Ｙが、直接結合であり；
Ｘ_１がＮであり；Ｘ_３がＣＨであり；Ｘ_２及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＲ_１であり；Ｒ_１はＨであり；
Ｒが水素である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

以下の

【化7-1】

【化7-2】

【化7-3】

【化7-4】

からなる化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。

【請求項7】

請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、添加剤、又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項8】

Ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤としての医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項9】

Ｆｌｔ３キナーゼ活性を阻害することによって細胞増殖性障害疾患を治療するための医薬の調製における、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍又はリンパ腫を含み、前記医薬が、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬化学分野に属し、プロテインキナーゼ阻害剤としての化合物、調製方法、それを含有する組成物、及びそれらの使用に関し、詳細には、新規なトリヘテロ環式誘導体、調製方法、それを含有する組成物及びそれらの使用、特にキナーゼの阻害剤としてのそれらの薬学的使用に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、多種多様な細胞過程の調節に重要な役割を果たし、細胞機能に対する制御を維持するタンパク質の大きなファミリーである。タンパク質チロシンキナーゼは、成長因子受容体（例えば、ＶＥＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲ及びｅｒｂＢ２）又は非受容体（例えば、ｃ−ｓｒｃ及びｂｃｒ−ａｂｌ）のキナーゼと分類され得る。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞増殖、分化、代謝、遊走、及び生存の調節に主要な役割を果たす。リガンド結合後、それらは、細胞質尾部の特定の残基においてチロシンリン酸化を受ける。これは、タンパク質基質の結合、及び／又はＲＴＫ仲介シグナル伝達に関与するアダプタータンパク質のためのドッキング部位の確立をもたらす。調節されない場合、受容体チロシンキナーゼは、このような異常キナーゼ活性を伴う疾患状態の発生の一因となり得る。クラスＩＩＩチロシンキナーゼ受容体ファミリーのメンバーである、Ｆｌｔ３（ＦＭＳ様受容体チロシンキナーゼ−３）は、造血前駆細胞で大部分は発現され、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の病因に重要な役割を果たす。Ｆｌｔ３は、野性型及びＦｌｔ３突然変異の２つの型を含めて、ほとんどのＡＭＬ患者の芽細胞において発現される。ＡＭＬ患者で特定されるこれらの２つの突然変異は、膜近傍ドメインにおける内部タンデム重複（ＩＴＤ）突然変異、及び点突然変異（ＴＫＤ）の活性化ループにおけるＴＫＤである。（Ｒｙａｎ Ｊ．Ｍａｔｔｉｓｏｎら、Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｎ Ｒｅｃｅｎｔ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌｓにおける概説、２００７年、２、１３５〜１４１頁参照）。Ｆｌｔ３／ＩＴＤ突然変異ＡＭＬ患者の再発率は、相当に増加しており、全体の生存率は、Ｆｌｔ３突然変異のないＡＭＬ患者と比較して減少している。したがって、Ｆｌｔ３／ＩＴＤ突然変異キナーゼを阻害する薬物の開発は、ＡＭＬを治療する有効な方法を提供し得る。現在、十数の既知のＦｌｔ３阻害剤が開発されており、一部は、ＡＭＬに対して有望な臨床効果を示している。（Ｌｅｖｉｓら、Ｉｎｔ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ、２００５年、８２：１００〜１０７頁参照）。

【0003】

ＤＣの大部分は、ＦＬＴ３受容体（ＣＤ１３５）を発現する造血前駆細胞に由来し、インビボ又はインビトロのいずれかでのＦＬＴ３リガンドを介した受容体の刺激は、ＤＣ表現型に向けてのこれらの前駆細胞の拡大及び分化を促進することが知られている。樹状細胞は、自己反応性免疫応答を含む免疫応答を仲介する、Ｔ細胞応答の開始のための主要な抗原提示細胞である。したがって、ＦＬＴ３シグナル伝達の阻害は、Ｔ細胞のＤＣ誘導刺激の阻害をもたらすことができ、それにより、自己免疫応答を阻害する。研究の１つは、成長促進性ＦＬＴ３遺伝子の作用を遮断することが既に知られている薬物である、Ｆｌｔ３阻害剤ＣＥＰ−７０１が、多発性硬化症を模倣するように操作されたマウスモデル（ＭＳモデル）に有効であることを示す。多発性硬化症は、Ｔ細胞に中枢神経系における神経の周りのミエリンタンパク質鞘を破壊させる疾患である。この研究は、Ｆｌｔ３阻害剤ＣＤＰ−７０１が、ＭＳマウスモデルにおいてミエリン喪失の低下に有効であることを示す。（Ｗｈａｒｔｅｎｂｙら、ＰＮＡＳ（２００５年）１０２：１６７４１〜１６７４６頁参照）。この研究は、Ｆｌｔ３リガンド（樹状細胞動員因子）及びＭ−ＣＳＦなどの造血サイトカインが、ランゲルハウス細胞組織球増殖症及び全身性エリテマトーデスの患者の血清中で顕著に上昇することも示す。サイトカインのより高いレベルは、より広範な疾患を有する患者と相関した。Ｆｌｔ３及びＭ−ＣＳＦの最高血清レベルは、広範な皮膚及び／又は多系統性併発の高い危険をもつ患者と関連していたが、これは、Ｆｌｔ３シグナル伝達をそれらの自己免疫疾患における樹状細胞前駆細胞の調節不全にさらに関連づける。（Ｒｏｌｌａｎｄら、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２００５年、１７４：３０６７〜３０７１頁参照）。

【0004】

癌治療で使用するキナーゼ阻害剤の開発に相当な関心がもたれている。それらのうちで、尿素誘導体は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１０：２０５１〜２０５４頁（２０００年）、１９９９年７月１日に公開された国際公開第９９／３２１０６号パンフレット、１９９９年７月１に公開されたＰＣＴ公開国際公開第９９／３２１１１号パンフレット及び２００７年９月２７日に公開されたＰＣＴ公開国際公開第２００７／１０９１２０号パンフレットにおいて、選択的Ｆｌｔ３阻害剤であることが報告されている。

【発明の概要】

【0005】

本発明者らは、今や、新規な種類のトリヘテロ環式誘導体、調製方法、それを含有する組成物、及びそれらの使用、特にキナーゼの阻害剤としてのそれらの薬学的使用を発見した。この化合物は、ＭＶ４−１１細胞増殖（ＭＶ４−１１細胞は、ＦＬＴ３−ＩＴＤ突然変異を発現するヒト白血病細胞株である）の阻害のレベルの驚くべき増加、及び／又はこの化合物の溶解度（水性媒体及び／又はリン酸緩衝液中）の驚くべき増加を示す−増加した溶解度は、例えば、ＩＶ経路による投与のための、又は小児科用途の経口製剤（例えば、液体及び小錠剤の形態）のための化合物の製剤化に有用であり得る。本発明の化合物の経口生物学的利用能は、増強させることができる。この化合物はまた、細胞におけるＭＤＲ１の作用に感受性が低い可能性がある。

【0006】

したがって、本発明の第１の態様は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【化1】

式中：
Ａｒは、場合によって置換された又は置換されていないアリール、及び場合によって置換された又は置換されていないヘテロアリールからなる群から選択され、置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、又はヒドロキシアルキルから独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｌは、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_２Ｒ_２’又は直接結合（左側のヘテロアリールと直接連結されたＬを意味する）であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、独立してＮ又はＣＲ_１であり、
Ｒ_１は、Ｈ、又は−Ｙ−Ｌであり、
Ｒ、Ｒ_２及びＲ_２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ_２、Ｒ_２’は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され得る。３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。Ｒ_２、Ｒ_２’及びＮは、

【化2】

などのヘテロ環に形成され得、Ｒ_７は、Ｈ、メチルスルホニル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル）から独立して選択される基であり得ることが好ましい。

【0007】

本発明の化合物の１つの好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化3】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、ＮＲ_２Ｒ_２’又は直接結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＲ_１であり、
Ｒ_１は、Ｈ、又は−Ｙ−Ｌであり、
Ｒ、Ｒ_２及びＲ_２’が、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル若しくはハロゲンからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され得る、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。Ｒ_２、Ｒ_２’及びＮは、

【化4】

などのヘテロ環に形成され得、Ｒ_７は、Ｈ、メチルスルホニル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル）から独立して選択される基であり得ることが好ましい。

【0008】

本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化5】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ_２Ｒ_２’であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＲ_１であり、
Ｒ_１は、Ｈ、又は−Ｙ−Ｌであり、
Ｒ、Ｒ_２及びＲ_２’が、水素若しくはアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択されるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され得る、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。Ｒ_２、Ｒ_２’及びＮは、

【化6】

などのヘテロ環に形成され得、Ｒ_７は、Ｈ、メチルスルホニル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル）から独立して選択される基であり得ることが好ましい。

【0009】

本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化7】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、Ｏであり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒが、水素である、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0010】

本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化8】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、ＮＲ_２Ｒ_２’であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＨであり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ_２、Ｒ_２’が、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され得る、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。Ｒ_２、Ｒ_２’及びＮは、

【化9】

などのヘテロ環に形成され得、Ｒ_７は、Ｈ、メチルスルホニル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル）から独立して選択される基であり得ることが好ましい。

【0011】

本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化10】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、直接結合又はＯ、Ｓ若しくはＮＲ_２Ｒ_２’であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＣＲ_１であり；
Ｒ_１は、Ｈ、又は−Ｙ−Ｌであり；
Ｒが、水素であり；
Ｒ_２、Ｒ_２’が、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ_２、Ｒ_２’が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ若しくはＮ原子の少なくとも１種から選択され得る、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。３〜７員のヘテロシクロアルキル環は、アルキル、シクロアルキル、メチルスルホニル、ウレイド、アシル、アミド、アミノカルボニル、アルキルアミノ、アルキルヒドロキシル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールから独立して選択される基でさらに場合によって置換され得る。Ｒ_２、Ｒ_２’及びＮは、

【化11】

などのヘテロ環に形成され得、Ｒ_７は、Ｈ、メチルスルホニル、低級アルキル（すなわち、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖及び分岐鎖アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル）から独立して選択される基であり得ることが好ましい。

【0012】

本発明の化合物の別の好ましいサブセットは、
Ａｒが、

【化12】

であり；
Ｌが、Ｈ、場合によって置換された若しくは置換されていないアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないアリール、場合によって置換された若しくは置換されていないアリールアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないスルホンアミド、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロシクロアルキルアルキル、場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリール、又は場合によって置換された若しくは置換されていないヘテロアリールアルキルであり；置換されている場合、置換基は、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アミド、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、シアノ、アセチル、アシル、カルボン酸、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシル、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択される１つ又は複数の基であり得；
Ｙが、直接結合であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４が、独立してＮ又はＣＲ_１であり；
Ｒ_１は、Ｈ、又は−Ｙ−Ｌであり；
Ｒが、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロアルコキシル、ヒドロキシル、アミノ、アミノカルボニル、スルホンアミド、シアノ、アルキニル、アルコキシル、アリールオキシル、カルボン酸、カルボン酸エステル又はハロゲンからなる群から独立して選択される、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0013】

本発明は、以下の化合物：

【化13】

から選択されるが、これらに限定されない、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0014】

本発明の第２の態様は、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、添加剤、又は賦形剤を治療有効用量で含む医薬組成物を提供する。

【0015】

本発明の第３の態様は、Ｆｌｔ３キナーゼ阻害剤としての医薬の調製における使用のための、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0016】

本発明の第４の態様は、ＦＬＴ３仲介疾患を調節することによる医薬の調製における使用のための、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、とりわけ、前記医薬は、治療有効量の上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び異性体、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを投与することを含む。

【0017】

本発明の第５の態様は、Ｆｌｔ３キナーゼ活性を阻害することによって細胞増殖性障害疾患を治療するための医薬の調製における使用のための、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、前記疾患は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄腫、卵巣癌、乳癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃癌、非小細胞肺癌、甲状腺癌、脳腫瘍又はリンパ腫などであり、前記医薬は、治療有効量の上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【0018】

本発明の第６の態様は、Ｆｌｔ３キナーゼ活性を阻害することによって炎症性及び自己免疫疾患を治療するための医薬の調製における使用のための、上記で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供し、前記疾患は、喘息、狼瘡、全身性狼瘡、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、又はクローン病などであり、前記医薬は、治療有効量の第１の態様で定義されたとおりの式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1】本発明の例示化合物のＭＶ４−１１急性骨髄性白血病異種移植腫瘍モデルに対する抗腫瘍効果を実証する図である。Ａ（溶媒）は、陰性対照群として用い、Ｂ（クイザルチニブ）は、陽性対照群として用い、Ｃ（本発明の例示化合物）は、試験群で用いる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

特に断りのない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される以下の用語は、以下に検討される意味を有する。

【0021】

前記「アルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_２０直鎖及び分岐鎖基を含む、飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、Ｃ_１〜Ｃ_１０直鎖及び分岐鎖基を有する適度の大きさのアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであることが好ましい。それが、Ｃ_１〜Ｃ_６直鎖及び分岐鎖基を有する低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、又はｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどであることがより好ましい。

【0022】

前記「場合によって置換されたアルキル」は、任意の利用可能な結合点で、及びハロ、ヒドロキシル、低級アルコキシ、アリール（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、アリールオキシ（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、ヘテロアリール（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、ヘテロシクロアルキル（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、ハロアルコキシル、アミノ、アミノカルボニル、シアノ、アルキニル、カルボン酸、又はカルボン酸エステルからなる群から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよいアルキル基を指す。

【0023】

前記「シクロアルキル」は、３〜８員のすべて炭素の単環式環、１個又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含んでもよいがその環のいずれも完全に共役したパイ−電子系を有しない、すべて炭素の５員／６員若しくは６員／６員縮合二環式環又は多環式縮合環（「縮合」環系は、系中のそれぞれの環が系中の他の環と炭素原子の隣接する対を共有することを意味する）を指す。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキサジエニル、アダマンチル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニルなどである。シクロアルキル基は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基（複数可）は、好ましくは低級アルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノ、アリール（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、アミノカルボニル、スルホンアミド、ウレイド、アリールオキシ（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、６員ヘテロアリール（環上に１〜３個の窒素原子を有し、環上の炭素は、それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換されている）、５員ヘテロアリール（窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、基の炭素及び窒素原子はそれぞれ、独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換されている）、５又は６員ヘテロ環式アルキル（窒素、酸素及び硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、基の炭素及び窒素（存在する場合）原子は、それぞれ、独立してハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換されている）、メルカプト、（低級アルキル）チオ、アリールチオ（それぞれ、独立して、ハロ、ヒドロキシ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で場合によって置換された）、シアノ、アシル、チオアシル、Ｏ−カルバミル、Ｎ−カルバミル、Ｏ−チオカルバミル、Ｎ−チオカルバミル、ニトロからなる群から独立して選択される１種又は複数である。

【0024】

前記「アルケニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する上に定義されたとおりのアルキル基を指す。代表例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−，２−，３−ブテニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。場合によって置換されたアルケニルは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で置換されていてもよいアルケニルを意味する。

【0025】

前記「アルキニル」は、少なくとも２個の炭素原子及び少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する上に定義されたとおりのアルキル基を指す。代表例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−，２−，３−ブチニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。場合によって置換されたアルケニルは、それぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル又は低級アルコキシ基である１個又は複数の基で置換されていてもよいアルキニルを意味する。

【0026】

前記「アリール（Ａｒ）」は、すべて炭素の環式アリール、及びビアリール基を含めて、少なくとも１つの芳香族環を有する、すなわち、共役バイ電子系を有する基を指す。アリールの例には、フェニル、ナタチルなどが挙げられる。前記アリール基は、ハロ、トリハロメチル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルコキシル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は複数の基で場合によって置換されていてもよい。

【0027】

前記「ヘテロアリール（Ｈｅｔ）」は、環原子としてＮ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子は、Ｃであるアリールを指す。前記環は、５又は６員環である。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−アルキルピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾール、ピリミジニル、ピラジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサトリアゾリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニルなどが挙げられる。前記ヘテロアリール基は、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、メルカプト、アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アルコキシル及びアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される１個又は複数の基で（炭素又はヘテロ原子を介して）場合によって置換されていてもよい。

【0028】

前記「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１２個の環原子のモノヘテロシクロアルキル、ビヘテロシクロアルキル、架橋ヘテロシクロアルキル又はスピロヘテロシクロアルキルを指し、ここで、１個、又は２個の環ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳ（Ｏ）ｎ（ｎは、０〜２の整数である）からなる群から選択され、残りの環原子は炭素であり、さらに、環は、１つ又は複数の二重結合を有していてもよいが、完全共役パイ電子系は有しない。

【0029】

前記モノヘテロシクロアルキルとしては、アゼチジル、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
前記ビヘテロシクロアルキルの例としては、

【化14】

が挙げられるがこれらに限定されない。
前記架橋ヘテロシクロアルキルの例としては、

【化15】

が挙げられるがこれらに限定されない。
前記スピロヘテロシクロアルキルの例としては、

【化16】

が挙げられるがこれらに限定されない。

【0030】

前記「ヘテロシクロアルキル」は、置換されていても、又は置換されていなくてもよい。置換されている場合、置換基は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、トリハロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ハロアルキル、メルカプト、ニトロ、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルスルホニル、及びアシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、好ましくは１個又は複数、より好ましくは１個、２個、又は３個、さらにより好ましくは１個又は２個の基である。前記「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｂ（式中、Ｒａは、上に定義されたとおりのアルキル基であり、Ｒｂは、上に定義されたとおりのシクロアルキル基である）の基を指す。アルキル基及びシクロアルキル基は、上に定義されたとおりに場合によって置換されていてもよい。

【0031】

前記「アリールアルキル」は、式−ＲａＲｃ（式中、Ｒａは、上に定義されたとおりのアルキル基であり、Ｒｃは、上に定義されたとおりのアリール基である）の基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチルなどを指す。アルキル基及びアリール基（複数可）は、上に記載されたとおりに場合によって置換されていてもよい。

【0032】

前記「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、式−ＲａＲｄ（式中、Ｒａは、上に定義されたとおりのアルキル基であり、Ｒｄは、上に定義されたとおりのヘテロシクロアルキル基であり、ヘテロシクロアルキルが窒素含有ヘテロシクロアルキルである場合、ヘテロシクロアルキルは、窒素原子又は炭素原子においてアルキル基に結合していてもよい）の基を指す。ヘテロシクロアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されたとおりに場合によって置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基のヘテロシクロアルキル部分は、ヘテロシクロアルキル基について上に定義されたとおりに場合によって置換されていてもよい。

【0033】

前記「ヘテロアリールアルキル」は、式−ＲａＲｅ（ここで、Ｒａは、上に定義されたとおりのアルキル基であり、Ｒｅは、上に定義されたとおりのヘテロアリール基である）の基を指す。ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されたとおりに場合によって置換されていてもよい。ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分は、アルキル基について上に定義されたとおりに場合によって置換されていてもよい。

【0034】

前記「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を指す。

【0035】

前記「アルコキシ」は、−Ｏ−（アルキル）と−Ｏ−（非置換シクロアルキル）基の両方を指す。代表例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0036】

前記「アミノ」は、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨ−ｎ−プロピル、−ＮＨ−イソプロピル、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨシクロプロピル、−ＮＨＰｈ、−ＮＨピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、ピペリジノ、−ＮＨアルキルヒドロキシル、−ＮＨアルコキシアルキル、−ＮＨアルキルアミノ、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨシクロアルキルアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキル、−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨアリール、−ＮＨアリールアルキル、−ＮＨヘテロアリール、又は−ＮＨヘテロアリールアルキルなどを指す。

【0037】

前記「−ＮＨアルキルヒドロキシル」は、アルキルが上に定義されたとおりである、−ＮＨ（アルキル）ヒドロキシルを指す。代表例としては、例えば、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２ＯＨなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0038】

前記「−ＮＨアルコキシルアルキル」は、アルキルが上に定義されたとおりである、−ＮＨ（アルキル）−Ｏ−（アルキル）を指す。

【0039】

前記「−ＮＨアルキルアミノ」は、アルキル及びアミノが上に定義されたとおりである、−ＮＨ（アルキル）（アミノ）を指す。代表例としては、例えば、−ＮＨＣＨ_２ＣＨＣＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）Ｈ_２ＮＨ_２、

【化17】

などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0040】

前記「−ＮＨシクロアルキル」は、シクロアルキルが上に定義されたとおりである、ＮＨ−シクロアルキルを指す。

【0041】

前記「−ＮＨシクロアルキルアルキル」は、アルキル及びシクロアルキルが、上に定義されたとおりである、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキルを指す。代表例としては、例えば、ＮＨ−ＣＨ_２−シクロプロピル−ＮＨ_２、ＮＨ−ＣＨ_２−シクロプロピル−ＮＨＣＨ_３、

【化18】

などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0042】

前記「−ＮＨヘテロシクロアルキル」は、ヘテロシクロアルキルが上に定義されたとおりである、ＮＨ−ヘテロシクロアルキルを指す。

【0043】

前記「−ＮＨヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルキルが上に定義されたとおりである、ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−アルキルを指す。

【0044】

前記「−ＮＨアリール」は、アリールが上に定義されたとおりである、ＮＨ−アリールを指す。

【0045】

前記「−ＮＨアリールアルキル」は、アリール及びアルキルが上に定義されたとおりである、−ＮＨ−アルキル−アリールを指す。代表例としては、例えば、

【化19】

などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0046】

前記「−ＮＨヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが、上に定義されたとおりである、−ＮＨ−アルキル−ヘテロアリールを指す。代表例としては、例えば、

【化20】

などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0047】

前記「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−（ハロアルキル）を指す。代表例としては、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0048】

前記「アリールオキシ」は、アリール及びヘテロアリールが上に定義されたとおりである、−Ｏ−アリールと−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を指す。代表例としては、フェノキシ、ピリジニルオキシ、フラニルオキシ、チエニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシなど、及びそれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。

【0049】

前記「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。

【0050】

前記「アルキルチオ」は、−Ｓ−（アルキル）及び−Ｓ−（非置換シクロアルキル）基を指す。代表例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0051】

前記「アリールチオ」は、アリール及びヘテロアリールが上に定義されたとおりである、−Ｓ−アリール及び−Ｓ−ヘテロアリール基を指す。代表例としては、例えば、フェニルチオ、ピリジニルチオ、フラニルチオ、チエニルチオ、ピリミジニルチオなど、及びそれらの誘導体が挙げられるがこれらに限定されない。

【0052】

前記「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_３基［ここで、Ｒ_３は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、非置換シクロアルキル、アリール（低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ及びハロ基からなる群から選択される１個又は複数、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で場合によって置換された）、ヘテロアリール（環炭素を介して結合した）（低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ及びハロ基からなる群から選択される１個又は複数、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で場合によって置換された）、及びヘテロ脂環式（環炭素を介して結合した）（低級アルキル、トリハロメチル、低級アルコキシ及びハロ基からなる群から選択される１個又は複数、好ましくは１個、２個、又は３個の置換基で場合によって置換され）からなる群から選択される基から選択される］を指す。代表的なアシル基としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが挙げられるがこれらに限定されない。

【0053】

前記「チオアシル」は、Ｒ_３が上に定義されたとおりである、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ_３基を指す。

【0054】

前記「アセチル」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３基を指す。

【0055】

前記「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはフルオロ又はクロロを指す。

【0056】

前記「ハロアルキル」は、（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＦＣ−、又は、ＣＨ_３（ＣＨ_２Ｆ）_２Ｃ−、又はＣＨ_３（ＣＨ_２Ｆ）_３Ｃ−基を指す。

【0057】

前記「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。

【0058】

前記「トリハロアルキル、又はトリハロメチル」は、ハロが上記のとおり定義されている、ＣＦ_３などを指す。

【0059】

前記「カルボン酸」は、−ＣＯＯＨ基を指す。

【0060】

前記「カルボン酸エステル」は、Ｒ_３がアルキル又はシクロアルキルである、−ＣＯＯＲ_３基を指す。

【0061】

前記「ヒドロキシアルキル」は、アルキル及びヒドロキシルが上に定義されたとおりである、−アルキル−ＯＨ基を指す。代表的なヒドロキシアルキル基としては、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、（ＣＨ_３）_２（ＣＨ_２ＯＨ）Ｃ−、ＣＨ_３（ＣＨ_２ＯＨ）_２Ｃ−、又は（ＣＨ_２ＯＨ）_３Ｃ−などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0062】

前記「アミノアルキル」は、アルキル及びアミノが上に定義されたとおりである、−アルキル−アミノ基を指す。代表的なアミノアルキル基としては、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、

【化21】

などが挙げられるがこれらに限定されない。

【0063】

前記「アミド」は、Ｒ_４及びＲ_５がアミノ置換基を指す、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５を指す。Ｒ_４は、Ｒ_５と同じであっても（又は同じでなくても）よく、それらの置換基は、水素又はアルキル（上記のとおりに定義された）であり得る。代表的なアミノ基としては、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_３、並びにＲ_４及びＲ_５が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジノなどのようなヘテロ環式環を形成した基が挙げられる。

【0064】

前記「アミノカルボニル」は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）−シクロプロピル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＮＣＨ_３Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈなどを指す。

【0065】

前記「スルホンアミド」は、Ｒ_４が、Ｒ_５と同じであっても（又は同じでなくても）よく、Ｒ_４Ｒ_５が、水素若しくはアルキルであるか、又はＲ_４及びＲ_５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリノ、ピペラジニル、ピペリジノなどのヘテロ環式環を形成する、−ＮＲ_４Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_６、又は−ＮＲ_４Ｒ_５Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_６を指す。Ｒ_６は、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１〜６低級アルキル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_３〜２０ヘテロシクロアルキル、Ｃ_５〜２０アリール、及びＣ_５〜２０ヘテロアリールを指し、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールは、上に定義されたとおりである。代表的なスルホンアミド基としては、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈ、及び−ＮＣＨ_３Ｓ（＝Ｏ）_２Ｐｈ、

【化22】

（Ａｒ及びＨｅｔは、上に記載されたとおりである）
が挙げられる。

【0066】

前記「ウレイド」は、Ｒ_３が水素又はアルキルであり；Ｒ_４及びＲ_５が上に定義されたとおりである、−ＮＲ_３Ｃ（Ｏ）ＮＲ_４Ｒ_５を指す。

【0067】

前記「メチルスルホニル」は、ＣＨ_３ＳＯ_２−を指す。

【0068】

前記「プロドラッグ」は、インビボで代謝される場合、元の活性化合物に逆変換する化合物を指す。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、又は活性化合物と比べてあまり活性でないが、有利な取扱い、投与、又は代謝特性を与え得る。

【0069】

前記「場合による」又は「場合によって」は、その後に記載される事象又は状況が起こっても、又は起こらなくてもよいこと、及びその記述が、事象又は状況が起こっても又は起こらなくてもよい場合を含むことを意味する。例えば、「アルキル基で場合によって置換されたヘテロシクリル」は、アルキルが存在していても又は存在していなくてもよいことを意味し、その記述は、ヘテロ環式基がアルキル基で置換されている状態及びヘテロ環式基がアルキル基で置換されていない状態を含む。

【0070】

前記「医薬組成物」は、本明細書での本発明に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物、或いはその水和物、若しくは溶媒和物、若しくは異性体、又は生理学的／薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグの１種又は複数と、他の化学成分、例えば生理学的／薬学的に許容される担体及びレシピエントとの混合物を指す。医薬組成物の目的は、温血動物及びヒトへの化合物の投与を容易にすることである。

【0071】

前記「例示化合物」は、本発明から与えられる化合物を指し、例えば、例示化合物８−１は、実施例１として示され、例示化合物８−２は、実施例２として示される、などである。

【0072】

本発明の化合物の合成
本発明の化合物である尿素、又はその環状形態は、本明細書で記載される方法と組み合わせて、当業者によく知られた方法によって、又は当技術分野で知られた方法を用いて合成され得る。

【0073】

方法１：
スキーム１で示すとおりに、出発物質としてニトロピリミジンクロリド化合物１を用い、モルホリンで置換後、ニトロ基を鉄粉末で還元してアミン化合物３を得、化合物４と縮合させ、次いで、鉄粉末で還元して、重要な中間体アミン６を得て、これをイソシアネート７とカップリングさせて、目標尿素化合物を得た。

【化23】

【0074】

方法２：
出発物質として化合物９を用い、チアゾール環を塩基性加水分解によって開き、次いで、アセチルクロリドで再び閉じて、中間体１２を得た。スキーム２で示すとおりに、化合物１２を化合物４と縮合させた後、ニトロ化合物１４を得て、ＨＢｒにより脱メチル化して、フェノール中間体１５を得、クロリド化合物１６によりフェノール基をアルキル化し、ニトロ化合物１７を鉄粉末によりアミン１８に還元し、１８をイソシアネート７と反応させることによって目標尿素化合物を得た。

【化24】

【0075】

方法３：
スキーム３−Ａに示すとおりに、出発物質としてクロロニトロピリジン２０を用い、メトキシル化後、ニトロ２１を鉄粉末によりアミンに還元し、次いで、アミノチアゾール２３に変換して、脱メチル化して、フェノール２４を得、化合物４と縮合させて、三環式ニトロ化合物２５を得、クロリド１６と反応させた後、ニトロを鉄粉末によりアミン２７に還元し、２７をイソシアネート７と反応させることによって最終目標尿素化合物を得た。

【0076】

他の発明化合物は、スキーム３−Ｂ〜スキーム３−Ｉにより製造することができた。

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【化33】

【0077】

方法４：
スキーム４−Ａに示すとおりに、出発物質としてニトロピリミジンクロライド化合物１を用い、２，２−ジメトキシエタナミン９１で置換した後、ニトロ９１を鉄粉末で還元して、アミン化合物９２を得、次いで、化合物９２を化合物４と縮合させ、続いてニトロ基を亜鉛粉末でアミン９４に還元し、イソシアネート７とカップリングさせて、尿素中間体９５を形成し、アセタールをアルデヒド９６に酸加水分解し、最後に異なるアミンによる還元アミノ化によって異なる９７の一連の化合物を形成した。

【化34】

【0078】

尿素は、トルエンの存在下でローソン試薬（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理することによってチオ尿素に変換され得る。

【0079】

「保護基Ｃｂｚ」（スキーム３−Ｂ、３−Ｃ、３−Ｆ参照）という用語は、一部又はすべての反応性部分を遮断し、保護基が除去されるまでこのような基が化学反応に参加するのを防止する化学的部分を指す。それぞれの保護基が、異なる手段によって除去できることが好ましい。完全に異種の反応条件下で切断される保護基は、異なる除去の要件を満たす。保護基は、酸、塩基、及び水素添加分解により除去され得る。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、水素添加分解により除去できるＣｂｚ基で保護されたアミノ基の存在下でカルボキシ及びヒドロキシ反応性部分を保護するために用いられてもよい。

【0080】

本発明はまた、薬学的に許容される非毒性である遊離塩基の形態又は酸付加によって形成される塩の形態で、式（Ｉ）の化合物が存在してもよい、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びトリフルオロ酢酸塩、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、塩酸塩、酒石酸塩及びトリフルオロ酢酸塩が挙げられる。

【0081】

さらに、本発明は、有効治療用量で式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物、並びにキナーゼ阻害剤としての医薬の調製における本開示の化合物又は薬学的に許容される塩の使用に関する。言い換えれば、本開示は、有効治療用量で上述の化合物を含む医薬組成物、及びＦｌｔ３阻害剤としての医薬の調製におけるそれらの使用も提供する。

【0082】

本発明の化合物は、様々な薬学的に許容される塩形態で有用である。「薬学的に許容される塩」という用語は、薬剤師に明らかである塩形態、すなわち、実質的に非毒性であり、所望の薬物動態学的特性、嗜好性、吸収性、分布性、代謝性又は排泄性を与えるものを指す。選択においてやはり重要である、事実上さらに実際的な他の要因は、原料のコスト、結晶化の容易性、収率、安定性、含水性、及び得られたバルク薬物の流動性である。医薬組成物が、薬学的に許容される担体と組み合わせて活性成分から調製され得ることが都合がよい。

【0083】

式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機又は有機酸から形成される、式（Ｉ）の化合物の従来の非毒性の塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、非毒性の塩としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導されるもの；及び有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩が挙げられる。

【0084】

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法で合成され得る。

【0085】

一般に、塩は、遊離の塩基又は酸を、化学量論量又は過剰の所望の塩形成性無機又は有機酸又は塩基と適切な溶媒又は溶媒組合せ中で反応させることによって調製される。

【0086】

本発明の化合物は、不斉中心を有していてもよく、ラセミ体、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして存在していてもよい。光学異性体、エナンチオマー異性体、ジアステレオマー異性体、立体異性体、エピマー異性体、及び幾何異性体を含む、このような異性体すべては、本発明に含まれる。

【0087】

本発明の化合物は、結晶又は非結晶形態であってもよく、いくつかの異なる多形相で存在していてもよく、場合によって水和又は溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に化学量論的量の水和物のみならず、変えられる量の水を有する化合物を含む。

【0088】

本明細書で記載される本発明はまた、キナーゼ阻害剤としての医薬の調製の使用における、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も含む。

【0089】

本明細書で提供される化合物は、増殖性障害などの不適当なＦＬＴ３活性を特徴とする状態の治療に有用である。ＦＬＴ３活性としては、細胞中のＦＬＴ３の増加した又は新たな発現から生じる増強されたＦＬＴ３活性、増加したＦＬＴ３発現又は活性、及び構成的活性化をもたらすＦＬＴ３突然変異が挙げられるがこれらに限定されない。不適当又は異常なＦＬＴ３リガンド及びＦＬＴ３レベル又は活性は、当該技術分野におけるよく知られた方法を用いて決定され得る。例えば、異常に高いＦＬＴ３レベルは、市販のＥＬＩＳＡキットを用いて決定され得る。ＦＬＴ３レベルは、フローサイトメトリー分析、免疫組織化学分析、及びｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術を用いて決定され得る。

【0090】

ＦＬＴ３の不適当な活性化は、ＦＬＴ３結合の後で起こる１つ又は複数の活性、すなわち、（１）ＦＬＴ３のリン酸化又は自己リン酸化；（２）ＦＬＴ３基質、例えば、Ｓｔａｔ５、Ｒａｓのリン酸化；（３）関連複合体、例えば、ＰＩ３Ｋの活性化；（４）アダプター分子の活性化；及び（５）細胞増殖、の増加により決定され得る。これらの活性は、当技術分野で周知の方法によって容易に測定される。

【0091】

本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物は、治療有効量で本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ）の化合物を含む組成物を患者に投与することによる、患者における増殖性疾患、状態、又は障害の予防又は治療に有用であるがこれらに限定されない。このような疾患、状態、又は障害としては、癌、特に造血性癌、転移性癌、アテローム性動脈硬化症、及び肺線維症が挙げられる。

【0092】

本明細書で開示される化合物は、癌腫、例えば、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚管、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；リンパ系の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系の造血性腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び骨髄球性白血病を含む）；間葉起源の腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、並びに他の肉腫、例えば、軟組織及び骨を含む）；中枢及び末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫及び神経鞘腫を含む）；並びに他の腫瘍（黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌及びカポジ肉腫を含む）を含めて（これらに限定されない）、癌及び転移を含む腫瘍形成の治療に有用である。

【0093】

この化合物はまた、免疫機能障害、自己免疫疾患、腎疾患、組織移植拒絶反応、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、炎症性腸疾患、関節リウマチ、関節炎、喘息のようなＦＬＴ３仲介及び／又はＣＳＦ−１Ｒ仲介疾患の治療に有用である。

【0094】

本明細書で開示される化合物はまた、糖尿病性網膜症及び細小血管障害などの糖尿病性状態の治療に有用である。

【0095】

本明細書で開示される化合物は、対象における腫瘍の血流の減少にも有用である。

【0096】

本明細書で開示される化合物はまた、対象における腫瘍の転移の減少に有用である。

【0097】

ヒト治療に有用であるほかに、これらの化合物はまた、哺乳動物、齧歯動物などを含めて、コンパニオンアニマル、エキゾチックアニマル及び家畜の獣医学的治療に有用である。他の実施形態において、動物としては、ウマ、イヌ、及びネコが挙げられる。本明細書で使用される場合、本明細書で開示される式（Ｉ）の化合物は、その薬学的に許容される誘導体を含む。

【0098】

化合物、塩などについて複数形が使用される場合、これは、単一の化合物、塩なども指すと解釈される。

【0099】

本明細書で開示される化合物又は組成物を投与するステップを含む治療方法は、化学療法剤若しくは抗増殖剤、又は抗炎症剤から選択される追加の治療剤（組合せ療法）を患者に投与するステップをさらに含むことができ、追加の治療剤は、治療される疾患に適当であり、追加の治療剤は、単一剤形として本明細書で開示される化合物若しくは組成物と一緒に、又は複数剤形の一部として化合物若しくは組成物と別に投与される。追加の治療剤は、本明細書で開示される化合物と同時に、又は異なる時に投与されてもよい。後者の場合、投与は、例えば、６時間、１２時間、１日間、２日間、３日間、１週間、２週間、３週間、１ヶ月間、又は２ヶ月間ずらされてもよい。

【0100】

本発明はまた、細胞を本明細書で開示される化合物又は組成物と接触させ、それにより、細胞の成長を阻害を引き起こすステップを含む、ＶＥＧＦＲ、又はｃ−Ｍｅｔを発現する細胞の成長を阻害する方法を特徴とする。その成長が阻害され得る細胞の例としては、乳癌細胞、結腸直腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭状癌、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵癌細胞、卵巣癌細胞、子宮頚癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨原性肉腫細胞、腎癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頚部扁平上皮癌細胞、黒色腫細胞、又は白血病細胞が挙げられる。

【0101】

本明細書でやはり提供される発明は、生物学的試料を本明細書で開示される化合物又は組成物と接触させるステップを含む、生物学的試料におけるＶＥＧＦＲ、及び／又はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性を阻害する方法である。本明細書で使用される場合の「生物学的試料」という用語は、生体外の試料を意味し、細胞培養液又はその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、若しくは他の体液又はそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。生物学的試料中のキナーゼ活性、特にＶＥＧＦＲ又はｃ−Ｍｅｔキナーゼ活性の阻害は、当業者に知られた様々な目的に有用である。このような目的の例は、血液輸液、臓器移植、生物学的試験片の貯蔵、及び生物学的アッセイが挙げられるがこれらに限定されない。

【0102】

本明細書で開示されるある種の実施形態において、化合物又は薬学的に許容される塩の「有効量」又は「有効用量」は、前述の障害の１種又は複数の重症度を治療又は低下するのに有効なその量である。本明細書で開示される方法による化合物及び組成物は、障害又は疾患の重症度を治療又は軽減するのに有効な投与の任意の量及び任意の経路を用いて投与され得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、対象ごとに変わる。化合物又は組成物は、上に検討されたとおりに、１種又は複数の他の治療剤と一緒に投与することもできる。

【0103】

本明細書で開示される化合物又はその医薬組成物はまた、補綴、人工弁、血管移植片、ステント及びカテーテルなどの埋め込み型医療デバイスにコーティングするために使用されてもよい。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管の再狭窄）を克服するために使用されてきた。しかしながら、ステント又は他の埋め込み型デバイスを使用する患者は、凝血塊形成又は血小板活性化の危険を冒す。これらの望ましくない作用は、本明細書で開示される化合物を含む薬学的に許容される組成物でデバイスを前コーティングすることによって予防又は緩和され得る。

【0104】

癌の治療のために患者に投与される場合、用いられる投与量は、癌の種類、患者の年齢及び全身状態、投与される特定の化合物、薬物によって受ける毒性又は副作用の存在又はレベル、及び他の要因に応じて変えることができる。適切な投与量範囲の代表例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ程度に低い投与量から約１００ｍｇ／ｋｇ程度に高い投与量までである。しかしながら、投与される投与量は、一般に医師の裁量に委ねられる。

【0105】

治療の方法は、好ましくは式（Ｉ）の化合物を経口的又は非経口的に送達することによって行われる。本明細書で使用される場合の「非経口の」という用語は、静脈内、筋内、又は腹腔内投与を含む。非経口投与の皮下及び筋内形態が、一般に好ましい。本発明はまた、式Ｉの化合物を皮下に、鼻腔内に、直腸内に、経皮的に又は膣内に送達することによって行うこともできる。

【0106】

式（Ｉ）の化合物はまた、吸入によって投与されてもよい。「吸入」によって、鼻腔内及び経口吸入投与が意味される。エアロゾル製剤又は定量吸入器などのこのような投与のための適当な剤形は、従来技術によって調製されてもよい。

【0107】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。式（Ｉ）の化合物はまた、第２の治療的に活性な化合物と組み合わせて医薬組成物中に含まれてもよい。用いられる薬学的担体は、例えば、固体、液体又は気体であってもよい。固体担体の例としては、ラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体の例としては、シロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、水などである。気体担体の例としては、二酸化炭素又は窒素が挙げられる。同様に、担体及び賦形剤は、単独で又はワックスと一緒に、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、当技術分野でよく知られた時間遅延物質を含んでもよい。

【0108】

多種多様な医薬剤形を用いることができる。固体調剤（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓａｇｅ）が、経口投与に用いられる場合、調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）は、錠剤、硬質ゼラチンカプセル剤、トローチ剤又はロゼンジ剤の形態であり得る。固体担体の量は、広範に変わるが、一般に約０．０２５ｍｇ〜約１ｇである。液体剤形が経口投与に望ましい場合、調製物は、典型的にはシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチンカプセル剤、懸濁剤又は液剤の形態である。非経口剤形が用いられる場合、その薬物は、固体又は液体形態であってもよく、直接投与のために製剤化されてもよいか、又は再構成に適切であってもよい。局所剤形も含まれる。局所剤形の例は、固体、液体及び半固体である。固体としては、散布剤、湿布剤などが含まれる。液体としては、液剤、懸濁剤及び乳剤が挙げられる。半固体としては、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤などが挙げられる。局所的に用いられる式（Ｉ）の化合物の量は、当然に、選択される化合物、状態の性質及び重症度によって変わり、医師の裁量に従って変えることができる。式（Ｉ）の化合物の代表的な局所用量は、約０．０１ｍｇ程度に低い用量から約２．０ｇ程度に高い用量までであり、１日１回から４回、好ましくは１回から２回投与される。

【0109】

活性成分は、局所投与の場合に、約０．００１％〜約１０％ｗ／ｗを構成し得る。

【0110】

本発明による滴剤は、滅菌又は非滅菌水性又は油性溶液又は懸濁液を含んでもよく、殺菌剤及び／若しくは殺真菌剤並びに／又は任意の他の適切な防腐剤を場合によって含む、並びに表面活性剤を場合によって含む適切な水溶液に、活性成分を溶解させることによって調製されてもよい。次いで、得られた溶液は、ろ過により透明にし、適切な容器に移し、次いで、これを、密封し、９８〜１００℃に半時間オートクレーブにかけるか又は維持することにより滅菌する。代替として、溶液はろ過により滅菌され、無菌で容器に移されてもよい。滴剤中の含有に適切な殺菌剤及び殺真菌剤の例は、硝酸又は酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）及び酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製のための適切な溶媒としては、グリセロール、希釈アルコール及びプロピレングリコールが挙げられる。

【0111】

本発明によるローション剤としては、皮膚又は目への適用に適するものが挙げられる。洗眼液は、殺菌剤を場合によって含有する滅菌水溶液から構成されてもよく、滴剤の調製のためのものと同様の方法によって調製されてもよい。皮膚への適用のためのローション剤又は塗布剤はまた、アルコール又はアセトンなどの乾燥を早め、皮膚を冷却する薬剤、及び／或いはグリセロールなどの保湿剤、又はヒマシ油若しくはラッカセイ油などの油を含んでもよい。

【0112】

本発明によるクリーム剤、軟膏剤又はパスタ剤は、外部適用のための活性成分の半固体製剤である。それらは、脂肪性基剤又は非脂肪性基剤とともに、単独で、又は水性若しくは非水性液体中溶液若しくは懸濁液中で、微細又は粉末化形態で活性成分を混合することによって作製されてもよい。基剤は、硬質、軟質又は液体パラフィンなどの炭化水素、グリセロール、蜜蝋、金属石鹸；粘滑剤（ｍｕｃｉｌａｇｅ）；アーモンド、トウモロコシ、ラッカセイ油、ヒマシ油又はオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂又はその誘導体、或いはプロピレングリコールなどのアルコールと一緒のステアリン酸若しくはオレイン酸などの脂肪酸、又はマクロゲルを含んでもよい。製剤は、任意の適切な表面活性剤、例えば、ソルビタンエステル又はそのポリオキシエチレン誘導体などの、アニオン性、カチオン性又は非イオン性界面活性剤を組み入れてもよい。天然ゴム、セルロース誘導体又はシリカなどの無機物質などの懸濁化剤、及びラノリンなどの他の成分も含まれてもよい。

【0113】

コーティングされた埋め込み型デバイスの適切なコーティング及び一般的な調製は、米国特許第６０９９５６２号、米国特許第５８８６０２６号及び米国特許第５３０４１２１号に記載されており、これらのそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。コーティングは、典型的には生物適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、及びそれらの混合物である。コーティングは、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質又はそれらの組み合わせでの適切なトップコートで場合によってさらに覆って、組成物に制御された放出特性を付与してもよい。本明細書で開示される化合物でコーティングされた埋め込み型デバイスは、本明細書で開示される別の実施形態である。化合物はまた、ビーズなどの埋め込み型医療デバイスにコーティングされて、又はポリマー若しくは他の分子と共製剤化されて、このようにして薬物が薬物の水性溶液の投与に比べてより長い時間をかけて放出されることを可能にする「薬物デポー」を与えてもよい。

【実施例】

【0114】

以下の実施例は、本発明における化合物、及び調製方法を例証するために役立つが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきでない。

【0115】

化合物の構造のすべては、核磁気共鳴（^１Ｈ ＮＭＲ）及び質量分析（ＭＳ）により同定した。^１Ｈ ＮＭＲ化学シフト（δ）は、ｐｐｍ（１０^−６）で記録した。ＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ−４００分光計で行った。適切な溶媒は、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）と一緒の重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ_３）、重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ_６）及び重水素化メタノール（ＣＤ_３ＯＤ）であり、化学シフトは、ｐｐｍ（１０^−６）で記録した。

【0116】

分析用低分解能質量スペクトル（ＭＳ）は、勾配溶出法、すなわち、５％〜９５％Ｂを１．５分間、続いて９５％Ｂを２分かけて用い、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、４．６×５０ｍｍ、３．５μｍを用いてＡｇｉｌｅｎｔ １２００ＨＰＬＣ／６１２０で記録した。
溶媒Ａ：（水中１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）
溶媒Ｂ：アセトニトリル
Ｆｌｔ３キナーゼの阻害率の平均及びＩＣ_５０は、Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）により決定した。

【0117】

薄層シリカゲルは、Ｙａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ＨＳＧＦ２５４又はＱｉｎｇｄａｏ ＧＦ２５４シリカゲルプレートであった。カラムクロマトグラフィーは、一般的に担体としてＹａｎｔａｉ Ｈｕａｎｇｈａｉ ２００〜３００メッシュシリカゲルを用いた。

【0118】

以下の略語を使用した：
ＤＭＳＯ−Ｄ_６：重水素化ジメチルスルホキシド；
ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム；
ＣＤ_３ＯＤ：重水素化メタノール；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＨＯＡｃ：酢酸；
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル；
ＭｅＩ：ヨードメタン；
ＨＣＨＯ：ホルムアルデヒド；
ＮａＨ：水素化ナトリウム；
ＢＲ_２：臭素；
ＨＢｒ：臭化水素；
ＫＳＣＮ：チオシアン酸カリウム；
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド；
Ｆｅ：鉄粉；
Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム；
ＫＯＨ：水酸化カリウム；
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホン酸アジド；
ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ（ＴｓＣｌ）：メチルアミノスルホニル；
ＮａＢＨ_３ＣＮ：シアノホウ素水素化ナトリウム；
ＮＨ_２ＮＨ_２：ヒドラジン。

【0119】

以下の中間体はすべて、報告された文献、又は本発明で記載される方法のいずれかに従って調製した。

【0120】

実施例１〜実施例６（化合物８−１〜化合物８−６は、スキーム１の方法により作製した）
化合物２の合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（化合物１）（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン（６０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌後、水（２０ｍｌ）を添加し、次いで、沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として粗化合物２（８３ｍｇ、収率４３％）を得て、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２６７．９

【0121】

化合物３の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物２（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、次いで、鉄粉（１２５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）に溶解させた。不溶性物質をろ過により除去し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、粗化合物３（１７０ｍｇ、収率８３％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３８．０

【0122】

化合物５の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中化合物３（１７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩還流させた後、反応物を室温に冷却し、得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物５（６６ｍｇ、収率２４％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３８３．０

【0123】

化合物６の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物５（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、次いで、鉄粉（９４ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の固体として粗化合物６（６０ｍｇ、収率１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３．１

【0124】

化合物８−１の合成
トルエン（５ｍｌ）中化合物６（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（１１ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が終了するまで（ＴＬＣでモニターした）、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、ＤＣＭ（１０ｍｌ）、水（５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３の混合物を反応物に添加した。水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、約２ｍｌの体積に濃縮して、石油エーテルを添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、桃色の固体として粗化合物８−１（７ｍｇ、収率２４％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１９．０
Ｈ^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ９．３２（１Ｈ，ｂｒ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、７．８３〜７．７９（４Ｈ，ｍ）、７．５９〜７．５６（２Ｈ，ｍ）、５．９２（１Ｈ，ｓ）、３．８６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、３．８２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）。

【化35】

【0125】

化合物８−２は、スキーム−１の８−１の方法に従って、桃色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４７７．０

【化36】

【0126】

化合物８−３は、スキーム−１の８−１の方法に従って、オフホワイトの固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６１８．３

【化37】

【0127】

化合物８−４は、スキーム−１の８−１の方法に従って、オフホワイトの固体（ＴＦＡ塩）として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．２

【化38】

【0128】

化合物８−５は、スキーム−１の８−１の方法に従って、黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．１

【化39】

【0129】

化合物８−６は、スキーム−１の８−１の方法に従って、淡黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６０２．３

【化40】

【0130】

実施例７（化合物１９は、スキーム２の方法により作製した）
化合物１０の合成
ＫＯＨ水溶液（５Ｎ、３０ｍｌ）中化合物９（３．０ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）の混合物を２４時間加熱還流させた。室温に冷却後、濃ＨＣｌを添加することにより反応溶液をｐＨ＝６に調整した。沈殿した固体をろ過により収集し、真空下で乾燥させて、茶色の固体として粗化合物１０（２．４ｇ、収率９３％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0131】

化合物１２の合成
トルエン（４ｍｌ）中化合物１０（０．３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化アセチル（化合物１１）（０．１６７ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を１５分で滴下添加した。この混合物を８０℃で一晩加熱後、室温に冷却し、混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３によりｐＨ＝８に調整した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、黄色の油として所望の粗化合物１２（０．２３ｇ、収率６６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ_１＝８．８Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、２．７９（３Ｈ，ｓ）

【0132】

化合物１３の合成
５ｍｌのトルエン中化合物１２（１．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び化合物４（２−ブロミン−４’−ニトロベンゼンケトン）（２．０４ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物１３（２．７ｇ、収率７６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0133】

化合物１４の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中化合物１３（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＥＡ（２６２ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を１０５℃に３０分間加熱後、混合物を室温に冷却した。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物１４（０．７６ｇ、収率９９％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３２５．０

【0134】

化合物１５の合成
密封管におけるＨＯＡｃ中３３％ＨＢｒ（６ｍｌ）中化合物１４（３００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した（ＴＬＣでモニターした）。反応物を室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、ろ過し、ケーキをＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、体積約５ｍｌに濃縮し、石油エーテル（１０ｍｌ）を添加し、黄色の固体を沈殿させ、ろ過により固体を収集して、黄色の固体として粗化合物１５（２２０ｍｇ、収率７６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１１．０

【0135】

化合物１７の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中化合物１５（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン１６（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に４時間加熱後、混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）間に分配し、次いで、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物１７（６８ｍｇ、収率１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２４．０

【0136】

化合物１８の合成
ＨＯＡｃ（３ｍｌ）中化合物１７（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、次いで、鉄粉（８９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を同じ温度で１時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過した。ろ液を蒸発させ、ＤＣＭ（１０ｍｌ）に添加し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、最後に水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物１８（４７ｍｇ、収率７４％）を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９４．１

【0137】

化合物１９の合成
トルエン（５ｍｌ）中化合物１８（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物７（５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール）（２４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌後、混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで別々に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製し、次いで、ＤＣＭ及び石油エーテルから再結晶させて、黄色の固体として化合物１９（８ｍｇ、収率１２％）を得た。

【化41】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６０．２
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８〜７．４５（ｍ，５Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，９Ｈ）。

【0138】

実施例８〜実施例２２（化合物２８−１〜化合物２８−１５は、スキーム−３−Ａの方法により作製した）
２−メトキシ−５−ニトロピリジンの合成
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中化合物２０（５．６ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間撹拌後、混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ入れ、得られた沈殿物をろ過し、空気乾燥させて、白色の粉末として２−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０４ｇ、収率９３％）を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。

【0139】

化合物２２の合成
ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中２−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（５ｇ、８９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に２時間加熱後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨＯＡｃ、次いで水で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、不溶性物質をろ過により除去した。水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ×４）で抽出後、合わせた有機相をブラインで洗浄し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の油として化合物２２（３．５ｇ、収率８６％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１２５．２

【0140】

化合物２３の合成
ＨＯＡｃ（５０ｍｌ）中化合物２２（３．４ｇ、２７．３９ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（１１．７ｇ、１２０．５ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で、温度が０℃を超えて決して上昇しないような速度で臭素（２５ｍｌのＨＯＡｃ中２．３５ｍｌ）を滴下ロートから添加した。すべての臭素を添加（７５分）後、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物２３（４．０ｇ、収率８０％）を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１８２．２

【0141】

化合物２４の合成
化合物２３（０．５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ中３３％ＨＢｒ（５ｍｌ）中に溶解させ、この混合物を１３０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。アセトン（１０ｍｌ）を添加することによって混合物を固化させた。所望の化合物２４（８００ｍｇ、収率８８％）をろ過により白色の固体として収集し、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１６８．１

【0142】

化合物２５の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中化合物２４（ヒドロブロミド）（４００ｍｇ）の混合物に、炭酸カリウム（４００ｍｇ）を添加し、この混合物を室温で１時間撹拌した。固体をろ別し、ろ液を濃縮して、遊離塩基の形態で化合物２４（２０５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を得、次いで、これをＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させた。得られた溶液に、化合物４（３９４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流させた後、得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として化合物２５（１４０ｍｇ、収率３７％）を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．１

【0143】

化合物２６の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中化合物２５（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び４−（２−クロロエチル）モルホリン（化合物１６）（３５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で２時間撹拌後、反応混合物を水（１０ｍｌ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過により収集し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄して、黄色の固体として粗化合物２６（３０ｍｇ、収率４４％）を得、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２６．２

【0144】

化合物２７の合成
ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中化合物２６（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、この混合物に鉄粉（３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を真空下で濃縮した。濃縮残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水性相をＤＣＭ中２％メタノール（１０ｍｌ×５）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物２７（２７ｍｇ、収率９７％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９６．２

【0145】

化合物２８−１の合成
トルエン（３ｍｌ）中化合物２７（２７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（１２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が終了するまで（ＴＬＣでモニターした）、８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応物をＤＣＭ（５ｍｌ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１０ｍｌ）間に分配した。次いで、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、約５ｍｌの体積に濃縮し、次いで、石油エーテル（５ｍｌ）を添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物２８−１（１１ｍｇ、収率２８％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６２．２
Ｈ^１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．７２〜９．６５（１Ｈ，ｂｒ）、９．２５〜９．１９（１Ｈ，ｂｒ）、８．６３（１Ｈ，ｓ）、８．３２〜８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．５４〜７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０７〜７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、４．４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．３（４Ｈ，ｍ）、２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）。

【化42】

【0146】

化合物２８−２は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．２

【化43】

【0147】

化合物２８−３は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１．２

【化44】

【0148】

化合物２８−４は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５．３

【化45】

【0149】

化合物２８−５は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、赤色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６１７．１

【化46】

【0150】

化合物２８−６は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７６．３

【化47】

【0151】

化合物２８−７は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７３．３

【化48】

【0152】

化合物２８−８は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５８７．３

【化49】

【0153】

化合物２８−９は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．３

【化50】

【0154】

化合物２８−１０は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６０．３

【化51】

【0155】

化合物２８−１１は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．３

【化52】

【0156】

化合物２８−１２は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４８．２

【化53】

【0157】

化合物２８−１３は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、白色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６２．３

【化54】

【0158】

化合物２８−１４は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、オフホワイトの固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４８．３

【化55】

【0159】

化合物２８−１５は、スキーム３−Ａの２８−１の方法に従って、オフホワイトの固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７４．３

【化56】

【0160】

実施例２３〜実施例２５（化合物３５−１〜化合物３５−３は、スキーム３−Ｂの方法により作製した）
化合物２９の合成
ＤＭＦ（１５ｍｌ）中化合物２０（５００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び化合物２１（９０７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ_２ＣＯ_３（８７１ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、４８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で別個に乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物２９（４３０ｍｇ、収率３２％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４４．１

【0161】

化合物３０の合成
ＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中化合物２９（３５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（１．１４ｇ、２０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として化合物３０（２１０ｍｇ、収率６６％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１４．３

【0162】

化合物３１の合成
ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中化合物３０（５３ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＳＣＮ（７３ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃に冷却後、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）中Ｂｒ_２（４０ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を温度が０℃を超えて決して上昇しないように滴下添加した。すべての臭素を添加した後（６０分）、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＳＯ_４溶液で中和し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物３１（３４ｍｇ、収率５４％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７１．１

【0163】

化合物３２の合成
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中化合物３１（３４．０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、化合物４（２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン）（２２．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過して、黄色の固体として粗化合物３２（１２ｍｇ、収率２５％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１６．１

【0164】

化合物３３の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物３２（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）及び鉄粉（４３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×５）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物３３（８ｍｇ、収率４２％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８６．２

【0165】

化合物３４の合成
トルエン（２ｍｌ）中化合物３３（８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（３．２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物にＤＣＭ（５ｍｌ）を添加し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物３４（７．０ｍｇ、収率６５％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６５２．２

【0166】

化合物３５−１の合成
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中化合物３４（４ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｃ中３３％ＨＢｒ（１ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、ＤＣＭ（３ｍｌ）で洗浄して、白色固体として純化合物３５−１（１．５ｍｇ、収率４７％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．２

【化57】

【0167】

化合物３５−２の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中化合物３５−１（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、及び無水酢酸（６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、淡黄色の固体として化合物３５−２（７ｍｇ、収率４３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６０．３

【化58】

【0168】

化合物３５−３の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中化合物３５−１（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホニルクロリド（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を室温で２時間撹拌し、反応物を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物３５−３（１．２ｍｇ、収率６．９％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５９６．３

【化59】

【0169】

実施例２６（化合物３５−４は、中間体２１を置き換えるために（Ｓ）−（−）−１−Ｂｏｃ−２−ピロリジンメタノールを用いることによって、スキーム３Ｂの方法により、淡桃色の固体として作製した）

【化60】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．３

【0170】

実施例２７〜実施例３０（化合物３９−１〜化合物３９−４は、スキーム−３−Ｃの方法により作製した）

【化61】

化合物３６−１の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中化合物３２（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物に、６０％ＮａＨ（１９．４ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で３０分間撹拌後、この混合物にＣＨ_３Ｉ（６８．８ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを石油エーテルで洗浄して、黄色の固体として粗化合物３６−１（５０ｍｇ、収率９７％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３０．１

【0171】

化合物３７−１の合成
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中３６−１（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び鉄粉（１０５ｍｇ、１．８９０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として３７−１（２３ｍｇ、収率４９％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５００．２

【0172】

化合物３８−１の合成
トルエン（３ｍｌ）及びＣＨＣｌ_３（１．５ｍｌ）中化合物３７−１（２３ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（９．１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間撹拌し、この反応物をＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和した。水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、白色固体として化合物３８−１（１９ｍｇ、収率６２％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６６６．２

【0173】

化合物３９−１の合成
ＡｃＯＨ（２ｍｌ）中化合物３８−１（１０．０ｍｇ、１５μｍｏｌ）の混合物に、ＨＯＡｃ中３３％ＨＢｒ（１ｍｌ）を添加し、この混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）間に分配し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物３９−１（４．２ｍｇ、収率５３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３２．３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５６（１Ｈ，ｓ）、８．９１（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．３３〜８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４〜７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０９〜７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５３（１Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、０．６４（４Ｈ，ｍ）

【0174】

化合物３９−２は、スキーム３−Ｃの３９−１の方法に従って、オフホワイトの固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．３
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ９．５５（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）、８．６４（１Ｈ，ｓ）、８．３３〜８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７９〜７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５４〜７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．０９〜７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、２．７５〜２．６９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２）、１．３１（９Ｈ，ｓ）、１．００〜０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、０．６５（４Ｈ，ｓ）。

【0175】

化合物３９−３は、スキーム３−Ｃの３９−１の方法に従って、淡黄色の固体として調製した。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６０．３

【0176】

化合物３９−４の合成
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中化合物３９−１（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の混合物に、３７％ホルムアルデヒド（０．１ｍｌ）及び一滴のＴＦＡを添加した。この混合物を室温で４時間撹拌後、この反応混合物にＮａＢＨ_３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）間に分配した。分離した水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物３９−４（１１ｍｇ、収率７１％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４６．２

【化62】

【0177】

実施例３１（化合物４６は、スキーム−３Ｄの方法により作製した）
化合物４１の合成
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中化合物２０（５．０ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の混合物に、モルホリン４０（６．８７ｇ、７８．８４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、黄色がかった固体を沈殿させた。得られた懸濁液を水（１００ｍｌ）中に注ぎ入れ、沈殿した固体をろ過により収集し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、淡黄色の固体として粗化合物４１（７．４ｇ、収率１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２１０．１

【0178】

化合物４２の合成
ＨＯＡｃ（４０ｍｌ）中化合物４１（４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（５．３４ｇ、８９．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌し、次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ過ケーキをＨＯＡｃ、次いで水で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×５）及びＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機の合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、赤色の固体として化合物４２（２．７ｇ、収率７９％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋１８０．３

【0179】

化合物４３の合成
ＨＯＡｃ（２０ｍｌ）中化合物４２（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＳＣＮ（４．７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を０℃に冷却した。この反応溶液に、温度が０℃を超えて決して上昇しないような速度で滴下ロートによりＢｒ_２（２０ｍｌのＨＯＡｃ中０．９５ｍｌ）を添加した。すべての臭素を添加（７５分）後、この混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、真空下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水性にＤＣＭ（１００ｍｌ）を添加し、不溶性物質をろ過により除去した。次いで、分離した水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ×２）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲル上カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物４３（４５０ｍｇ、収率１７％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３７．１

【0180】

化合物４４の合成
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中化合物４３（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（２０６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を一晩還流させた。得られた沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物４４（１４４ｍｇ、収率４５％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0181】

化合物４５の合成
６０℃に加熱されたＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中化合物４４（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の混合物に、鉄粉（１０２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を同じ温度で１時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発させ、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水性相をＤＣＭ（２０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４の上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中２％〜３％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物４５（２６ｍｇ、収率２０％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５２．２

【0182】

化合物４６の合成
トルエン（３ｍｌ）及びクロロホルム（３ｍｌ）の混合溶媒中化合物４５（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（９ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を、反応が終了するまで（ＴＬＣによりモニターした）、８０℃で２時間撹拌した。反応物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和した。水性相をＤＣＭ（５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、約５ｍｌの体積に濃縮して、石油エーテル（５ｍｌ）を添加して、固体を形成させた。沈殿物をろ過により収集して、オフホワイトの固体として粗化合物４６（１０．８ｍｇ、収率７３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１８．２

【化63】

【0183】

実施例３２〜実施例３３（化合物５３−１〜化合物５３−２は、スキーム−３−Ｅの方法により作製した）
化合物４８の合成
アセトニトリル（１０ｍｌ）中化合物２０（５０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及び化合物４７（６４ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２２ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で４８時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の油として化合物４８（５８ｍｇ、収率７３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５３．２

【0184】

化合物４９の合成
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中化合物４８（２００ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（４４２ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃に加熱し、２時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、水をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物４９（７５ｍｇ、収率４２％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２３．３

【0185】

化合物５０の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物４９（７２ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（１４１ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、次いで、ＨＯＡｃ（１ｍｌ）中Ｂｒ_２（７７ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、温度が０℃を超えて決して上昇しないように滴下添加した。すべての臭素を添加した後（６０分）、この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチした。この反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈した。不溶性物質をろ過により除去し、分離した水性相をＤＣＭ（５０ｍｌ×４）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の固体として化合物５０（２６ｍｇ、収率２９％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２８０．２

【0186】

化合物５１の合成
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中化合物５０（２６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の混合物に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（２２．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩還流させ、得られた沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として化合物５１（２３ｍｇ、収率５８％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４２５．１

【0187】

化合物５２の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物５１（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及び鉄粉（７８ｍｇ、１．４１０ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に２時間加熱した。次いで、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×５）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物５２（２６ｍｇ、収率９３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３９５．２

【0188】

化合物５３−１の合成
トルエン（３ｍｌ）及びＣＣｌ_４（１．５ｍｌ）中化合物５２（２６ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）及び５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（１３ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。この反応物を濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物５３−１（１２ｍｇ、収率３２％）を得た。

【化64】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５６１．２
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ９．５４（１Ｈ，ｓ）、８．８７（１Ｈ，ｓ）、８．５０（１Ｈ，ｓ）、７．９８〜７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７７〜７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５２〜７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、６．７０〜６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．５２（１Ｈ，ｓ）、３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４３〜３．３６（４Ｈ，ｍ）、２．４３（４Ｈ，ｂｒ）、１．３０（９Ｈ，ｓ）

【0189】

化合物５３−２の合成
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中化合物５３−１（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物に、３７％ホルムアルデヒド（０．０４ｍｌ）及び一滴のＴＦＡを添加し、この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）を添加した。一晩撹拌後、溶媒を真空下で除去し、混合物をＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物５３−２（３．５ｍｇ、収率６８％）を得た。

【化65】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５７５．３

【0190】

実施例３４〜実施例３５（化合物６３−１〜化合物６３−２は、スキーム−３Ｆの方法により作製した）
化合物５４の合成
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中化合物２１（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（３１０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次いで、混合物を水、及びブラインで洗浄し、有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、白色の固体として粗化合物５４（６５０ｍｇ、収率９６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0191】

化合物５５の合成
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中イソインドリン−１，３−ジオン（５４０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３０４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に１００℃で、化合物５４（５５０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中に溶解させた）を添加した。この混合物を１００℃で０．５時間撹拌後、反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。反応混合物を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、白色の固体として粗化合物５５（６２０ｍｇ、収率９６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0192】

化合物５６の合成
化合物５５（７２０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（ＥＴＯＨ（２０ｍｌ）中０．５ｍｌ）の撹拌溶液を４時間還流させた。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮して、残渣を得、これをＤＣＭに溶解させた。不溶性物質をろ過により除去後、ろ液を濃縮して、無色の油として粗化合物５６（４１０ｍｇ、収率９０％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２２１．３

【0193】

化合物５７の合成
アセトニトリル（２０ｍｌ）中化合物２０（３１６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）及び化合物５６（４００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４６９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ及び水（それぞれ２０ｍｌ）間に分け、次いで、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物５７（３００ｍｇ、収率４８％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３４３．３

【0194】

化合物５８の合成
ＨＯＡｃ（１５ｍｌ）中化合物５７（３００ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（２４４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水性相をＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として化合物５８（２５０ｍｇ、収率９１％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３１３．２

【0195】

化合物５９の合成
ＨＯＡｃ（１０ｍｌ）中化合物５８（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及びＫＳＣＮ（３５０ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌混合物に、臭素（１９１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、２ｍｌのＨＯＡｃに溶解させた）を６０分かけて滴下添加した。得られた混合物を室温で６０分間撹拌後、反応混合物を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３溶液でクエンチし、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、次いで、この混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、不溶性不純物をろ別した。分離した水性相をＤＣＭ（５０ｍｌ×４）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）により精製して、茶色の固体として化合物５９（２６ｍｇ、収率２９％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３７０．３

【0196】

化合物６０の合成
ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中化合物５９（７５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（２２．７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応溶液を一晩還流させた後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物６０（１０ｍｇ、収率１０％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１５．２

【0197】

化合物６１の合成
ＨＯＡｃ（５ｍｌ）中化合物６０（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（１０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌後、この反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過した。次いで、ろ液を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×５）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物６１（９．０ｍｇ、収率９６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４８５．３

【0198】

化合物６２の合成
トルエン（３ｍｌ）及びクロロホルム（１．５ｍｌ）中化合物６１（９．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１時間撹拌後、混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中７％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として化合物６２（７ｍｇ、収率５８％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６５１．３

【0199】

化合物６３−１の合成
ＨＯＡｃ（３ｍｌ）中化合物６２（７ｍｇ、１０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３３％ＨＢｒ−ＨＯＡｃ溶液（１ｍｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌後、この反応混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）及び水（２０ｍｌ）間に分配した。水性相を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で一晩乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物６３−１（１．２ｍｇ、収率２１％）を得た。

【化66】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１７．２

【0200】

化合物６３−２の合成
化合物６３−２は、中間体５６に代えて中間体６９を用いることによって、スキーム−３−Ｆの化合物６３−１と同じ方法で調製した。それは、淡黄色の固体である。

【化67】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３１．２

【化68】

【0201】

化合物６５の合成
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中化合物６４（３．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の氷冷撹拌溶液に、ＮａＨ（０．６８ｇ、６０％ １７．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、次いで、ＭｅＩ（０．８５ｍｌ、１３．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌後（ＴＬＣによりモニターした）、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、水（５０ｍｌ×４）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物６５（３．５ｇ、収率１００％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0202】

化合物６６の合成
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中化合物６５（３．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（４．０９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０．５時間還流させ、次いで、メタノール（２０ｍｌ）を還流において滴下添加し、この反応物をさらに３時間還流において撹拌した。反応物を真空下で乾燥まで濃縮し、水相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、有機相を水（２０ｍｌ）及びブラインで連続的に洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物６６（２．５ｇ、収率９８％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0203】

化合物６７の合成
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中化合物６６（２．２ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．４２ｇ、１４．０３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、５ｍｌのＤＣＭに溶解させた）を滴下添加し、次いで、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。この反応溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（１５ｍｌ×３）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物６７（２．９ｇ、収率９９％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0204】

化合物６８の合成
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中イソインドリン−１，３−ジオン（４．２３ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６３ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に１００℃で、化合物６７（３．０ｇ、９．５７ｍｍｏｌ、ＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解させた）を滴下添加した。この反応混合物をこの温度でさらに２時間撹拌し、次いで、反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（２０ｍｌ×４）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、白色の固体として化合物６８（０．９０ｇ、収率２６％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0205】

化合物６９の合成
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中化合物６８（０．９ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．５ｍｌ）の撹拌溶液を２時間還流させた。不溶性物質をろ別し、ろ液を濃縮し、次いで、残渣をＤＣＭに溶解させ、不溶性物質をろ過により除去した後、ろ液を濃縮して、粗化合物６９（５５０ｍｇ、収率９５％）得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２３５．３

【0206】

実施例３６（化合物８０は、スキーム−３−Ｇの方法により作製した）
化合物７１の合成
９５％ＥｔＯＨ（２００ｍｌ）中化合物７０（５５．８ｇ、３００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ水溶液（１２ｇ、３００ｍｍｏｌ）（５０ｍｌ）を滴下添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、減圧してＥｔＯＨを除去し、水（３００ｍｌ）を添加し、撹拌した。水性相をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×２）で洗浄後、水性相を１０％ＨＣｌ水溶液でｐＨ１．５に酸性化し、水性相をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物７１（３５ｇ、収率７３％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0207】

化合物７２の合成
ＴＨＦ（１８ｍｌ）中化合物７１（１．０ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．９７ｍｌ、７．５９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に−１０℃で、イソブチルクロロホルメート（０．９０ｍｌ、６．９６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで、この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、不溶性物質をろ別し、ろ液をその後に直接用いた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び水（２．５ｍｌ）中ＮａＢＨ_４（０．７１ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、上で得たろ液を滴下添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌させ、次いで、反応混合物を１０％ＨＯＡｃ水溶液中に注ぎ入れ、水性相をＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１〜２：１）により精製して、無色の油として化合物７２（０．６５ｇ、収率６１％）を得た。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、１．２８〜１．２３（５Ｈ，ｍ）、０．８６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ）

【0208】

化合物７３の合成
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中化合物７２（２００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に、メタンスルホニルクロリド（１９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１ｍｌのＤＣＭに溶解させた）を滴下添加した。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、無色の油として粗化合物７３（３００ｍｇ、収率９７％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0209】

化合物７４の合成
ＤＭＦ（１ｍｌ）中化合物１５（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び化合物７３（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃で２時間撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及び水（１０ｍｌ）で希釈し、水相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出し、有機相を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ）により精製して、黄色の固体として化合物７４（４ｍｇ、収率５６％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．２

【0210】

化合物７５の合成
ＴＨＦ（１ｍｌ）、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）の混合溶媒中化合物７４（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｎ）でｐＨ＝７に中和し、溶媒の濃縮し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、黄色の固体として粗化合物７５（２７ｍｇ、収率９７％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０９．３

【0211】

化合物７６の合成
トルエン（３ｍｌ）中化合物７５（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（４０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（２９ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（５３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、３時間還流させた。この反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色の固体として化合物７６（３５ｍｇ、収率６５％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５４４．２

【0212】

化合物７７の合成
ＤＭＦ（２ｍｌ）中化合物７６（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、７ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、ＭｅＩ（４５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）により精製して、黄色の固体として化合物７７（３０ｍｇ、収率８３％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５５８．２

【0213】

化合物７８の合成
ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中化合物７７（３０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（６０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１時間撹拌後、セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を濃縮して乾燥させた。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物７８（２５ｍｇ、収率８８％）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。

【0214】

化合物７９の合成
トルエン（１．５ｍｌ）及びクロロホルム（０．５ｍｌ）の混合溶媒中化合物７８（２５ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール（１０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１０ｍｌ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として所望の化合物７９（８ｍｇ、収率２４％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６９４．３

【0215】

化合物８０の合成
ＤＣＭ（３ｍｌ）中化合物７９（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．３ｍｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。この反応溶液を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物８０（２．４ｍｇ、収率３９％）を得た。

【化69】

ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３０．３

【0216】

実施例３７（化合物８３は、スキーム−３Ｈの方法により作製した）
化合物８１の合成
ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中化合物７６（２５ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（５１ｍｇ、０．９１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃で１時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、セライトを通して固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗化合物８１（２０ｍｇ、収率８４％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0217】

化合物８２の合成
トルエン（１．５ｍｌ）及びクロロホルム（０．５ｍｌ）の混合溶媒中化合物８１（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ｔｅｒｔ−ブチル−３−イソシアナトイソオキサゾール７（８ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した後、この反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、水性相をＤＣＭ（１０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）により精製して、黄色の固体として所望の化合物８２（９ｍｇ、収率３４％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋６８０．３

【0218】

化合物８３の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中化合物８２（９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（０．２ｍｌ）の溶液を、室温で０．５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）により精製して、白色の固体として化合物８３（１．２ｍｇ、収率１７％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５１６．３

【0219】

実施例３８〜実施例４１（化合物８９−１、８９−３、８９−４、及び８９−５は、スキーム−３−Ｉの方法により作製した）

【化70】

【表1】

【0220】

化合物８４の合成
酢酸（５０ｍｌ）中化合物２０（５．０ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄粉（８．８ｇ、１５７．６ｍｍｏｌ）を少しずつ室温で添加し、この反応は発熱性であり、温度は、添加の最後に、８０℃に上昇し、温度を４０〜５０℃に維持し、２時間撹拌した。セライトを通して反応物をろ過し、少量の酢酸で洗浄し、ろ液を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝８に調整し、ジクロロメタン（１００ｍｌ×５）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物８４（３．９ｇ、収率９６％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0221】

化合物８５の合成
化合物８４（２．５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（８．５ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）を酢酸（２５ｍｌ）に溶解させた。この溶液に、臭素の溶液（１．５ｍｌ、酢酸１０ｍｌ中２９．２ｍｍｏｌ）を約６０分間滴下添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、水（２０ｍｌ）を添加した。この反応混合物を８５℃で撹拌及びろ過し、ろ過ケーキを酢酸で洗浄した。得られたろ液を１／３体積に濃縮し、アンモニア水溶液でｐＨ＝６に中和し、沈殿物をろ過により収集して、黄色の固体として粗化合物８５（２．５ｇ、収率６９％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0222】

化合物８６の合成
ｎ−ブタノール（１５ｍｌ）中化合物８５（１．４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（２．０２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（０．６３ｇ、７．５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を還流において４時間撹拌し、次いで、この反応物を室温まで冷却し、ろ過して、黄色の固体として粗化合物８６（１．０６ｇ、収率４２％）を得、さらに精製することなく次工程に直接用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３３１．１

【0223】

化合物８７の合成
酢酸（２００ｍｌ）中化合物８６（１．０ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、鉄粉（０．８８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加し、得られた混合物を６０℃で５時間撹拌した。セライトを通して反応物をろ過した。ろ液を濃縮し、炭酸水素ナトリウムで中和し、水相を少量のＭｅＯＨを含むＤＣＭ（１００ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物８７（０．２６ｇ、収率２８％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３０１．２

【0224】

化合物８８−１の合成
Ｎ_１，Ｎ_１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（５ｍｌ）中化合物８７（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を１２５℃で３日間撹拌し、次いで、この混合物を蒸発乾固させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、塩化アンモニウムの飽和溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中６％メタノール）により精製して、白色の固体として化合物８８−１（６０ｍｇ、収率６４％）得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３５３．３

【0225】

化合物８８−２の合成
ＤＭＳＯ（１ｍｌ）及びＤＭＦ（０．５ｍｌ）中化合物８７（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６６ｍｏｌ）及び（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、１２５℃で５日間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水（２０ｍｌ×３）及びブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、オフホワイトの固体として化合物８８−２（２０ｍｇ、収率４１％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋３６４．３

【0226】

化合物８９−１の合成
トルエン（５ｍｌ）及びクロロホルム（１ｍｌ）の混合溶媒中化合物８８−１（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−イソシアナトイソオキサゾール７（３１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。この反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをジクロロメタン／トルエンから再結晶させて、白色の固体として化合物８９−１（４５ｍｇ、収率５１％）を得た。

【0227】

実施例４２〜実施例４４（化合物９７−１〜９７−３は、スキーム４−Ａの方法により作製した）

【化71】

【表2】

【0228】

化合物９１の合成
トルエン（１０ｍｌ）中２−クロロ−５−ニトロ−４−チオシアナトピリミジン（化合物１）（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、エタノール（１ｍｌ）中２，２−ジメトキシエタナミン（化合物９０）（３７８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、混合物をろ過して、白色の固体として化合物９１（６５０ｍｇ、収率９５％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0229】

化合物９２の合成
酢酸（１０ｍｌ）中化合物９１（６３０ｍｇ、２．２１ｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（６１６ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を一度に室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、２０％メタノールを含むジクロロメタン（５０ｍｌ）中に残渣を溶解させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でｐＨ＝８に調整し、不溶性残渣をろ別した。ろ液を炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、濃い茶色の固体として粗化合物９２（３５０ｍｇ、収率６２％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋２５６．１

【0230】

化合物９３の合成
エタノール（５ｍｌ）中化合物９２（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）エタノン４（１４３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一晩撹拌し、１００℃で３時間還流させ、次いで、この反応混合物を室温まで冷却し、ろ過して、黄色の固体として粗化合物９３（１２０ｍｇ、収率５１％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋４０１．１

【0231】

化合物９４の合成
酢酸（２０ｍｌ）中化合物９３（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜鉛粉末（４０８ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。セライトを通して混合物をろ過し、ろ液を蒸発乾固させ、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で中和し、次いで、１０％メタノールを含むジクロロメタン（１００ｍｌ）で水性相を抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、茶色の固体として粗化合物９４（１５０ｍｇ、収率３２％）を得、さらに精製することなく次の工程に直接用いた。

【0232】

化合物９５の合成
トルエン（５ｍｌ）、クロロホルム（１ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（１．５ｍｌ）の混合溶媒中化合物９４（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−３−イソシアナトイソオキサゾール７（２４ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）の混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次いで、残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中７％メタノール）により精製して、黄色の固体として化合物９５（５０ｍｇ、収率５１％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５３７．３

【0233】

化合物９７−１の合成
化合物９５（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（２５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（ＩＩ）（２０ｍｇ）を、メタノール（２．０ｍｌ）及びジクロロメタン（１ｍｌ）の混合溶媒に溶解させ、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、この溶液にシアノホウ素水素化ナトリウム（２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。この反応物に水（５ｍｌ）を添加し、２０％メタノールを含むジクロロメタン（５ｍｌ×３）で反応混合物を抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン中１５％メタノール）により精製して、黄色の固体として化合物９７−１（６ｍｇ、収率３７％）を得た。
ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］^＋５２０．３

【0234】

化合物９７−２及び化合物９７−３は、スキーム４−Ａの９７−１の方法に従って調製し、結果は、上記表に列挙した。

【0235】

生物学的アッセイ
本明細書で開示される生物学的活性の評価において、以下の代表的アッセイ（これに限定されない）を行った。

【0236】

１．ＭＶ４−１１細胞増殖アッセイ
癌細胞生存率に対する試験化合物の効果を、ＭＶ４−１１細胞（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ−９５９１）（構成的活性ＦＬＴ３受容体を発現し、ＡＭＬ患者に見られる内部タンデム重複（ＩＴＤ）を含むヒト白血病細胞株）で試験した。ＭＶ４−１１細胞を、１０％ウシ胎仔血清を含有する１００μｌのＩＭＤＭ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、１２４４０−０５３）中ウェル当たり１５，０００個細胞で９６ウェルプレートに播いた。試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、細胞に加えて、０．２μＭ〜０．０００００１μＭ（３倍連続希釈で１０の濃度点）の最終濃度を得た。次いで、培養皿を５％ＣＯ_２中３７℃で７２時間インキュベートした。

【0237】

７２時間後、細胞形態を倒立顕微鏡下で観察した。次いで、製造者の使用説明書に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｇ７５７１）を用いて、細胞生存率を室温で定量化した。簡単に言えば、１００μｌのＣｅｌｌｔｉｔｅｒ−Ｇｌｏ反応試薬の量を、各ウェルに添加して、細胞溶解を誘導した。室温で１０分間インキュベーションした後、ＡＴＰの量を測定することによって発光シグナルを生じさせた。シグナルは、培養液中に存在する生存細胞の数に直接比例した。

【0238】

ＭＶ４−１１細胞増殖の阻害における本発明の化合物のＩＣ_５０値は、以下の表１に列挙する。

【表3】

表１は、本発明の化合物の大部分が、クイザルチニブに比べてより良好なＭＶ４−１１細胞増殖阻害活性を有することを示した。

【0239】

２．ＦＬＴ３キナーゼ阻害アッセイ
ＦＬＴ３は、白血病細胞の生存及び増殖に関与する受容体チロシンキナーゼである。構成的活性化ＦＬＴ３突然変異は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の全患者の約３０％に見られた。試験化合物を、Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフトアッセイ（ＭＳＡ）を用いてＦＬＴ３キナーゼ活性を阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。アッセイは、微小流体チップを用いて、電気泳動による分離に続く、蛍光ペプチド基質のリン酸化産物への変換を測定する。時間経過とともに蛍光シグナルのサイン（ｓｉｇｎａｔｕｒｅ）は、反応の程度を明らかにする。

【0240】

プロテインチロシンキナーゼアッセイを、０．９ｎＭの純化ＦＬＴ３（Ｃａｒｎａ、Ｃａｔ ０８−１５４）酵素タンパク質、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ［ｐＨ＝７．５］、０．００１５％のＢｒｉｊ−３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、２ｍＭのＤＴＴ、２％ＤＭＳＯ、９７μＭのＡＴＰ、１．５μＭのペプチド２を含有する２５μｌの最終容積で行った。各化合物を、その反応物に３００ｎＭ〜０．０１５ｎＭ（３倍連続希釈法で１０の濃度点）の最終濃度に添加した。アッセイは、３８４ウェルプレート中２８℃で６０分間行い、２５μｌの停止緩衝液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ［ｐＨ＝７．５］、０．０１５％Ｂｒｉｊ−３５、０．２％Ｃｏａｔｉｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ＃３、５０ｍＭのＥＤＴＡ）を含有する）を添加することによって終了させた。データをＣａｌｉｐｅｒで収集し、阻害値に変換した。ＩＣ_５０値は、ＸＬｆｉｔグラフィックプログラムを用いて得た。

【0241】

ＦＬＴ３キナーゼの阻害における本発明の化合物のＩＣ_５０値を以下の表２に列挙する。

【表4】

表２は、本発明の化合物のほとんどが、クイザルチニブに比べてより良いＦＬＴ３キナーゼ阻害活性を有することを示した。

【0242】

３．本発明の化合物（Ｃ）（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ）を、ＭＶ４−１１急性骨髄性白血病異種移植片腫瘍モデルで評価し、クイザルチニブ（Ｂ）（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ）を陽性対照として用いた。

【0243】

２２％２−ヒドロキシプロピル−β＝シクロデキトリン（６０ｍｌ）中化合物Ｃ（１８ｍｇ）を、超音波を１５分かけて溶解させ、平均２．１４ｍｌを小ボトルのそれぞれに分け、２２ボトルを実験用に確保した。

【0244】

６〜８週齢のＮＯＤ／ＳＣＩＤ雌マウス（１８〜２５ｇ）を用いた。腫瘍成長のために０．１ｍｌのＰＢＳ／Ｍａｔｒｉｇｅｌ（１：１）中ＭＶ４−１１腫瘍細胞（１×１０^７）を各マウスの右側腹において皮下に接種した。平均腫瘍サイズが１８８ｍｍ^３に達したとき、処置を開始した。動物を試験群及び対照群として無作為に均等に分け、各群は腫瘍を持つ６匹のマウスからなる。試験物品を、腫瘍を持つマウスに１日１回経口投与した（２．１４ｍｌ）。腫瘍細胞接種の日付は、０日目と示す。腫瘍容積を、４日ごとに測定し、動物を２２日目に屠殺した。群間の腫瘍容積の差の統計分析は、一元配置分散分析法（ｏｎｅ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）を用いて評価し、続いてＧａｍｅｓ−Ｈｏｗｅｌｌを用いて個体比較を評価した（等分散は仮定しなかった）。

【0245】

すべてのデータは、ＳＰＳＳ１７．０を用いて分析した。ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると考えた。開示の化合物の抗腫瘍活性は、式：ＴＣ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％により計算する。（ＴＲＴＶ：薬物処置群ＲＴＶ：ＣＲＴＶ：ビヒクル処置群ＲＴＶ）。評価基準：Ｔ／Ｃ（％）＞４０％は、有効でないと考える；Ｔ／Ｃ（％）≦４０％は、Ｐ＜０．０５で有効と考える。

【0246】

図１は、本発明の例示化合物のＭＶ４−１１急性骨髄性白血病異種移植片腫瘍モデルアッセイにおける抗腫瘍効果を示し、ここで、ビヒクル（Ａ）、陽性対照化合物クイザルチニブ（Ｂ）、又は本発明の例示化合物（Ｃ）のいずれかで処置したマウスの平均腫瘍容積を測定し、投与日数に対してプロットする。本発明の化合物（Ｃ）（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ、２２日間）が、Ｔ／Ｃ＝９％（Ｐ＝０．０１）を有する陽性対照化合物クイザルチニブ（Ｂ）（３ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ、ｑｄ、２２日間）と比較して、Ｔ／Ｃ＝８％（Ｐ＝０．０１１）を実証したことがわかり、これは、本発明の例示化合物（Ｃ）が、このモデル試験でより良好な抗腫瘍効果を有し得ることを意味する。

【図1】