特許 6029804 ビスピリジニウムアルカン（オクテニジンジヒドロクロリド）を含有する抗菌活性組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6029804

(24)【登録日】2016年10月28日

(45)【発行日】2016年11月24日

(54)【発明の名称】ビスピリジニウムアルカン（オクテニジンジヒドロクロリド）を含有する抗菌活性組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/34 20060101AFI20161114BHJP

   A61K 8/365 20060101ALI20161114BHJP

   A61K 8/44 20060101ALI20161114BHJP

   A61K 8/49 20060101ALI20161114BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20161114BHJP

   A61K 8/86 20060101ALI20161114BHJP

   A61K 31/444 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 1/02 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20161114BHJP

   A61Q 11/00 20060101ALI20161114BHJP

【ＦＩ】

   A61K8/34

   A61K8/365

   A61K8/44

   A61K8/49

   A61K8/73

   A61K8/86

   A61K31/444

   A61P1/02

   A61P31/04

   A61Q11/00

【請求項の数】10

【全頁数】13

(21)【出願番号】特願2009-533815(P2009-533815)

(86)(22)【出願日】2007年10月23日

(65)【公表番号】特表2010-508251(P2010-508251A)

(43)【公表日】2010年3月18日

(86)【国際出願番号】EP2007061363

(87)【国際公開番号】WO2008052912

(87)【国際公開日】20080508

【審査請求日】2010年8月17日

【審判番号】不服2014-9346(P2014-9346/J1)

【審判請求日】2014年5月20日

(31)【優先権主張番号】102006051891.8

(32)【優先日】2006年10月31日

(33)【優先権主張国】DE

(73)【特許権者】

【識別番号】399035504

【氏名又は名称】エール・リキード・サンテ（アンテルナスィオナル）

(74)【代理人】

【識別番号】100108855

【弁理士】

【氏名又は名称】蔵田 昌俊

(74)【代理人】

【識別番号】100109830

【弁理士】

【氏名又は名称】福原 淑弘

(72)【発明者】

【氏名】ベーレンドス、ザビーネ

(72)【発明者】

【氏名】バオア、ボリス

(72)【発明者】

【氏名】スプイダ、トマス

(72)【発明者】

【氏名】デットマン、アンドレアス

(72)【発明者】

【氏名】ティエデ、ヨアヒム

【合議体】

【審判長】 内藤 伸一

【審判官】 冨永 保

【審判官】 小久保 勝伊

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００５−５１７０３０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２１３７０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−２１９４８８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 欧州特許出願公開第０４１１３１５（ＥＰ，Ａ１）

【文献】 特開２００６−５６８９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５１４９９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表８−５０２９８８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

A61K8/00-8/99

A61Q1/00-90/00

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

Ａ）０．００１〜１０重量％のオクテニジンジヒドロクロライド
Ｂ）４０個のエチレンオキシド単位を含むマクロゴルグリセロールヒドロキシステアレートである０．０５〜３０重量％のノニオン性界面活性剤
Ｄ）０．０１〜１０重量％のアルカンジオールとアルカントリオールから選ばれるポリオールおよび
少なくとも５０重量％の水、
を含む、水性系抗菌活性組成物であって、
前記水性系抗菌活性組成物は、
−オクテニジンジヒドロクロライド以外の４級アンモニウム化合物を含まず、
−過酸化水素或いは過酸化物放出化合物を含まず、
−ベタイン及び/又はアミンオキシドを含まず、
−アルデヒドを含まず、および
−シリコンオイルを含まない水性系抗菌活性組成物。

【請求項2】

０．０１〜１重量％の成分Ａ）を含むことを特徴とする、請求項１記載の組成物。

【請求項3】

０．２〜１５重量％の成分Ｂ）を含むことを特徴とする、請求項１または２記載の組成物。

【請求項4】

ポリオールは、1,2-プロピレングリコール、1,3-プロピレングリコール、ブタン-1,4-ジオール、グリセロール及びそれらの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項記載の組成物。

【請求項5】

０．０５〜５重量％の成分Ｄ）を含むことを特徴とする、請求項１〜４何れか１項記載の組成物。

【請求項6】

加えて、成分Ｅ）０．０５〜１０重量％のフルーツ酸及び/又はその塩を含むことを特徴とする、請求項１〜５何れか１項記載の組成物。

【請求項7】

フルーツ酸は、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、フマール酸及びコハク酸並びにそれらの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項６記載の組成物。

【請求項8】

０．０５〜５重量％の成分Ｅ）を含むことを特徴とする、請求項７記載の組成物。

【請求項9】

加えて、成分Ｆ）０．０２５〜１０重量％の香料及び/又は甘味料を含むことを特徴とする、請求項１〜８何れか１項記載の組成物。

【請求項10】

甘味料は、アリテーム、アスパルテーム、ズルチン、ネオヘスペリジンＤＣ、ステビオサイド、スクラロース、スオサン及びソウマチン並びにそれらの混合物から選ばれることを特徴とする、請求項９記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ビスピリジニウムアルカンを含有する水系抗菌活性組成物と、また、その組成物の洗口液或いは経口消毒薬としての使用に関する。

【0002】

不利益を有する種々の活性化合物に基づく多くの洗口液が存在する。例えば、洗口液中に使用される活性化合物クロルヘキシジンは、長期使用の場合、歯、プラスチック充填物及び舌後部の黒褐色着色のような副作用のリスクを有し、それらは、専門的機械的歯磨きにより除去されねばならない。更に、味覚障害、口粘膜の剥離と損傷が起こり得る。創傷治癒障害も、手術後即時適用の結果として記載されている。

【0003】

加えて、アナフィラキシー反応と過敏症も報告されている。クロルヘキシジンの使用期間は、これら既知の副作用を考慮して、１４日を超えてはならない。

【0004】

更に、ポリビニルピロリドン-ヨード（ＰＶＰ-ヨード）に基づく経口消毒薬が知られている。それらの使用により、蛋白質は、それらの活性に対する効力をもたらすことができる。加えて、製品の着色は、布にしみをもたらす。加えて、製品の弱いか全くない残効性とヨウ素或いはヨウ化物の再吸収が存在する。ＰＶＰ-ヨードに基づく経口消毒薬の使用を妨害する禁忌症は、ヨウ素感受性として知られる甲状腺、妊娠及び分泌障害である。

【0005】

ヘキセチジンに基づく製品についても、過敏症反応が起こり得る。加えて、ヘキセチジンは、毒性的に懸念されるホルムアルデヒド放出化合物である。

【0006】

先行技術によると、加えて、トリクロサンが、重要な薬剤への耐性の形成を誘導する洗口液のための活性化合物として知られる。（C. Rungtip, K. Beinlich, T. T. Hoang, A. Becher, R. R. Karkhoff-Schweizer, H.P. Schweizer, Cross-Resistance between Triclosan and Antibiotics in Pseudomonas aeruginosa Is Mediated by Multidrug Efflux Pumps: Exposure of a Susceptible Mutant Strain to Triclosan Selects nfxB Mutants Overexpressing MexCD-OprJ, Antimicrob. Agents and Chemother. 45 (2001) 428-432)参照。）
加えて、フェノール化合物として毒性的に懸念されるチモール、オイカプリトール及びメントール活性化合物に基づく経口消毒薬が知られている。

【0007】

加えて、ビスピリジニウムアルカン（例えば、N-N’-（1,10-デカンジイルジ-1-[4H]-ピリジニル-4-イリデン）ビス-（1-オクタナミン）ジヒドロクロライド（今後は、オクテニジンジヒドロクロライドという））を含有する化合物の使用。オクテニジンは、以下の共鳴極限構造を有するビスピリジニウムアルカンである。

【化1】

【0008】

例えば、US-A-4 206 215は、ビスピリジニウムアルカンが抗微生物剤、特に歯垢防止歯科用剤として使用することができるという事実を記載している。WO 02/02128は、オクテニジンを含み得る健康増進用局所経口組成物を開示している。EP-A2-0 252 278は、消毒剤とそれの皮膚と粘膜の消毒のための使用を開示している。消毒剤はアルコールと過酸化水素或いは水性相で過酸化水素を生成する化合物を基礎として処方され、オクテニジンを含み得る。

【0009】

EP-A1-0 411 315は、オクテニジンジヒドロクロリドと、また、フェノキシエタノール及び/又はフェノキシプロパノールを規定量で含有する粘膜消毒としての、また創傷処置のための水性消毒組成物を開示している。実施例の処方は、洗口溶液のために望ましくない強い発泡をもたらすココアミドプロピルベタイン（（3-ココアミドプロピル）ジメチルアザニウミルアセテート）を含むか、大量の脂肪族アルコールとシリコン油を含むが、それらは、脂肪酸の不快な味覚の故に、口腔内での使用には不利である。

【0010】

US 2006/0 051 385 A1は、カチオン性消毒組成物とその使用に関する。組成物は、一般的開示によりオクテニジンを含み得る。如何にしてオクテニジン含有洗口液が処方され得るかについての特定の教示は、開示文書からは引き出されず、何れの例にも開示されていない。

【0011】

加えて、オクテニジンは、本出願人の粘膜及び創傷消毒剤オクテニセプト（octenisept、登録商標）に長期間成功裏に使用されてきた。欠点は、洗口液としての適切性を損なう、うがい時の市販品の苦い味と発泡性である。

【0012】

したがって、本発明の目的は、先行技術に記載された欠点に打ち勝つ組成物を提供することである。特に、組成物は、
-十分に無味か、例えば、オクテニジンの苦味を有さず、快い味であること、
-うがい時の発泡を生じないこと
-低濃度の活性化合物で、広範な微生物スペクトルに抗して十分に活性である、特に、スタフィロコッカスアウレウス（Staphylococcus aureus）とエンテロコッカスファエカリス（Enterococcus faecalis）型のメチシリン耐性種に抗して活性なこと、
-比較的長期間での使用の場合においてさえ、毒性的に無害であること
を備えねばならない。

【0013】

この目的は、
ａ）０．００１〜１０重量％のビスピリジニウムアルカン
ｂ）０．０５〜３０重量％のノニオン性界面活性剤
ｃ）０〜４０重量％の芳香族アルコール、及び
ｄ）０．０１〜１０重量％のアルカンジオールとアルカントリオールから選ばれるポリオール
を含む、水性系抗菌活性組成物により達成されることが、今回、驚くべきことに見出された。

【0014】

更なる随意の成分は、
ｅ）フルーツ酸及び/又はその塩、
ｆ）香料及び/又は甘味料、及び/又は
ｇ）酸、塩基及び/又は緩衝剤
である。

【0015】

本発明は、とりわけ、ビスピリジニウムアルカンに悪影響を及ぼさないノニオン性界面活性剤を使用することにより、うがい時に発泡せずに、無味である組成物が得られるということが見出されたという事実に基づいている。加えて、快い味に追加的に貢献する香料は、本発明による組成物中において、より良好に溶解性である。加えて、本発明の組成物は、経口消毒剤及び洗口液に関連する全ての有機体に抗して非常に高い活性であると同時に、非常に良好な適合性と受容性を有する。例えば、ほんの０．１重量％のオクテニジン活性化合物含有量を有する本発明の組成物は、０．２重量％のクロルヘキシジンジグルコネートを活性化合物として含む市販品クロルヘキサムドフォルテ（Chlorhexamed forte、登録商標）より活性であることが、例から理解できる。

【0016】

ａ）ビスピリジニウムアルカン
本発明の組成物は、少なくとも一つのビスピリジニウムアルカンを含む。ビスピリジニウムアルカンという表現はDE 27 08 331 C2 及びDE 102 05 883 A1に開示されたビス［4-（置換-アミノ）-1-ピリジニウム］アルカンを含む。ビスピリジニウムアルカンに関する全ての記載は物質のクラス全体に適用されるが、それらは、特に、本発明の具体例で好まれるオクテニジンに適用される。

【0017】

特に好ましくは、オクテニジンは、成分ａ）として使用される。

【0018】

成分ａ）の好ましい濃度は、０．０１〜１重量％、好ましくは、０．０３〜０．５重量％、より好ましくは、０．０５〜０．２重量％、特に、０．０８〜０．１２重量％、例えば０．１重量％である。

【0019】

ｂ）ノニオン性界面活性剤
本発明による組成物中に使用されることのできる好ましいノニオン性界面活性剤は、脂肪族アルコールポリアルコキシレート、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アルキルグリコシド、４０個のエチレンオキシド単位を含むマクロゴルグリセロールヒドロキシステアレート（CognisからEumulgin HRE 40 PH（登録商標）及びBASFからCremophor RH 40（登録商標）という名称で入手可能である。）が好ましい。

【0020】

アルコールポリアルコキシレートは、また、脂肪族アルコールアルコキシレート、例えば、種々のエチレンオキシドフラクションを含むイソデシルエトキシレート、イソトリデシルエトキシレート、ステアリル、ラウリル及びオレイルアルコールのポリエチレングリコールエステルを含む。アルコールは、エチレンオキシド、プロピレンオキシド或いはエチレンオキシドとプロピレンオキシドの任意の所望の混合物でアルコキシ化されたものであってよい。アルコールポリアルコキシレートは、とりわけ、Lutensol（登録商標）、Marlipal（登録商標）、Marlox（登録商標）、Brij（登録商標）及びPlurafac（登録商標）の名称で知られる。

【0021】

加えて、ノニオン性界面活性剤として、ポリソルベートと定義される、通常、オレアート、ステアレート、ラウレート及びパルミテートとして存在するソルビタンエステルの使用がなされる（例えば、ツイーン（登録商標））。

【0022】

加えて、ノニオン性界面活性剤として、アルキルグリコシドの使用がなされる。

【0023】

この場合、成分ｂ）の好ましい量は、０．１〜２０重量％若しくは０．２〜１５重量％、好ましくは、０．３〜１０重量％、特に、０．５〜５重量％のような、０．４〜８重量％、例えば、０．７〜２重量％、例えば、１．０重量％の範囲である。

【0024】

ｃ）芳香族アルコール
本発明により使用される芳香族アルコールは、好ましくは、（i)アリールオキシアルカノール（グリコールモノアリールエーテル）、（ii)アリールアルカノール及び（iii)オリゴアルカノールアリ−ルエーテルから選ばれる。

【0025】

（i)本発明により使用されるアリールオキシアルカノールは、Ｒが、独立してＨ（ｎ≧２）若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｎが整数、好ましくは、２〜１０、より好ましくは、２〜６、特に、２或いは３である、式Ａｒ-Ｏ-（ＣＨＲ）_ｎ-ＯＨを有する。ここで、基Ａｒは、核置換或いは非置換アリール基であってよく、非置換アリール、例えば、フェニル若しくはナフチルが好ましい。本発明により使用される例のアリールオキシアルカノールは、フェノキシエタノールとフェノキシプロパノールである。好ましいフェノキシプロパノールは、1-フェノキシプロパン-2-オール、2-フェノキシプロパン-1-オール或いはそれらの混合物及びまた、3-フェノキシプロパン-1-オールである。

【0026】

（ii)本発明により使用されるアリールアルカノールは、Ｒが、独立してＨ若しくはＣ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ｎが整数、好ましくは、１〜１０、より好ましくは、１〜６、特に、１，２，３或いは４である、式Ａｒ-（ＣＨＲ）_ｎ-ＯＨを有する。ここで、基Ａｒは、核置換或いは非置換アリール基であってよく、非置換アリール、例えば、フェニル若しくはナフチルが好ましい。例のアリールアルカノールは、3-フェニルプロパン-1-オール、フェネチルアルコール、ベラトリルアルコール（3,4-ジメトキシフェニルメチルアルコール）、ベンジルアルコール及び2-メチル-1-フェニル-2-プロパノールである。（iii)オリゴアルカノールアリ−ルエーテルは、例えば、フェノキシジエタノール、トリエタノール及びオリゴエタノール並びにフェノキシジプロパノール、トリプロパノール、トリエタノール及びオリゴプロパノールを含む。

【0027】

特に好ましい成分ｃ）は、フェノキシエタノールである。

【0028】

成分ｃ）の好ましい量は、０．２〜１５重量％、好ましくは、０．３〜１０重量％、より好ましくは、０．４〜８重量％、特に、０．７〜３重量％のような、０．５〜７重量％、例えば、約２．０重量％の範囲である。

【0029】

ｄ）ポリオール
好ましいポリオールは、1,2-プロピレングリコール、1,3-プロピレングリコール、ブタン-1,4-ジオール、ソルビトール、（ヘキサン-1,2,3,4,5,6-ヘキソール）及びグリセロールから選ばれ、グリセロールが、特に好ましい。成分ｄ）の好ましい量は、０．０５〜５重量％、好ましくは、０．１〜３重量％、より好ましくは、０．２〜２重量％、特に、０．３〜０．７重量％のような、０．２５〜１重量％、例えば、約０．４重量％である。

【0030】

ｅ）フルーツ酸及び/又はその塩
本発明の組成物は、加えて、ｅ）０．０５〜１０重量％の少なくとも一つのフルーツ酸及び/又はその塩を含み得る。適切なフルーツ酸は、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、フマール酸及びコハク酸から選ばれ、グルコン酸ナトリウムが、特に好ましい。成分ｅ）の好ましい量的範囲は、０．１〜５重量％、好ましくは、０．２〜３重量％、より好ましくは、０．２５〜２重量％、特に、０．３〜０．７重量％のような、０〜１重量％、例えば、約０．４重量％である。

【0031】

ｆ）香料及び/又は甘味料
本発明の組成物は、加えて、ｆ）０．０２５〜１０重量％の香料及び/又は甘味料を含み得る。適切な甘味料は、アリテーム、アスパルテーム、ズルチン、ネオヘスペリジンＤＣ、ステビオサイド、スクラロース、スオサン及びソウマチンから選ばれる。ネオヘスペリジンＤＣ（ネオヘスペリジンジヒドロカルコン；1-（4-（（2-Ｏ-［6-デオキシ-α-L-マンノピラノシル］β-D-グルコピラノシル）オキシ）-2-6-ジヒドロキシフェニル）-3-［3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル］-1-プロパノン）は、次の式

【化2】

【0032】

ネオヘスペリジンＤ
を有する化合物である。

【0033】

特に好ましい甘味料は、アスパルテーム及び/又はネオヘスペリジンＤＣで与えられる。

【0034】

好ましい香料は、ビスピリジニウムアルカンの苦味を十分にカバー或いはマスクし、使用者により良好に受容されるものである。

【0035】

ｇ）酸、塩基及び/又は緩衝剤
本発明の組成物は、加えて、ｐＨを設定するための酸、塩基及び/又は緩衝剤を含む。この場合、成分ｇ）が、２〜８、好ましくは、２．５〜７、より好ましくは、３．５〜５のような、３〜６、例えば、約４にｐＨを設定する量で存在することが好ましい。

【0036】

好ましい重量比は、
-成分ａ）：香料-１：１００〜５０：１、好ましくは、１：１０〜２：１；
-成分ａ）：甘味料-１：２００〜５０００：１、好ましくは、１：１０〜１０：１；
-香料：甘味料-１：２０〜１０００：１、好ましくは、１：１０〜１００：１；
である。

【0037】

本発明の組成物は、好ましくは、少なくとも５０重量％の、より好ましくは、少なくとも６０重量％の、特に、少なくとも８０重量％のような、特に、少なくとも７０重量％の、例えば、少なくとも９０重量％、例えば、少なくとも９５重量％の水含有量を有する水性溶液として存在するがゆえに、典型的には、単一相で、透明である。

【0038】

本発明によれば、種々の成分の存在は、必要ではないか、不利益でさえあることが判明した。したがって、これら成分は、本発明の好ましい具体例の組成物中には存在しない。

【0039】

-好ましくは、本発明によれば、US 2005/0 169 852 A1により必須であると規定される４級アンモニウム化合物を含まない。本発明により存在するビスピリジニウムアルカンとは対照的に、例えば、セチルピリジニウムクロライド及びベンザルコニウムクロライドのような４級アンモニウム化合物は、うがい時に、猛烈な泡の発生をもたらす。

【0040】

-本発明による好ましい組成物は、EP 0252 278 A2により必須であると規定される過酸化水素或いは過酸化物放出化合物を含まない。過酸化物の欠点は、不十分な粘膜適合性と限定された処方の安定性である。

【0041】

-加えて、本発明による組成物は、US 4 420 484 A1により提案される２つの活性化合物のクラス、ベタイン及び/又はアミンオキシドを含まない。市販されている通常のベタイン、例えば、ココアミドプロピルベタインは、水性組成物中の望ましくない激しい発泡をもたらす。加えて、アミンオキシドの存在は、発癌性として知られそれゆえ懸念されるニトロソアミンの発生を伴うとみなされる。

【0042】

-加えて、本発明による組成物は、DE 42 01391により必須であると規定されるホルムアルデヒドを含まない。アルデヒドは、毒性的に懸念される。

【0043】

-加えて、本発明による調製物は、シリコンオイルを含まない。シリコンオイルは、典型的には低い水溶性を有し、それゆえその存在は単一相組成物の製造の障害となる。

【0044】

-本発明の好ましい組成物は、５重量％未満のような１０重量％未満の、特に、３重量％未満の、例えば、１重量％未満の含有量の脂肪族アルコールを有する。特に好ましい具体例では、脂肪族アルコールは存在しない。

【0045】

加えて、本発明は、洗口液或いは経口消毒剤としての抗菌活性化合物の使用に関する。最も重要な適応は、
-歯科処置及び顎外科処置前の抗菌洗口；
-化学療法-或いは放射線治療で誘起されるムスコシチス（muscositis）の予防と治療；
-免疫抑制患者の口腔衛生の改善；
-感染体の口腔への偶発的吸引後の抗菌洗口；
-手術前或いは手術後の処置；
-上顎間固定による顎破損の場合の抗菌経口手当て；
-歯髄管消毒；
-虫歯と歯周組織の処置；
-インプラント；
-特定の患者群（例えば、免疫抑制患者）の日常口腔衛生のための追加的洗口；
-その歯を手で磨くことのできない患者の歯垢形成の減少と歯肉炎の予防；
-エアロジル中の微生物数の減少のための事前或いはその間の歯の処置；
-リスクに晒される患者での菌血症の防止と減少（例えば、心内膜炎の予防）；
-集中治療患者の感染防止；
-人口呼吸患者の感染防止；
-口内注射前処置；
-口腔内多耐性微生物の保菌者の処置（例えば、ＭＲＳＡ）
である。

【0046】

特に、本発明は、上記成分ａ）〜ｄ）及び必要ならばｅ）、ｆ）及び/又はｇ）の洗口液を製造するための、特に、ＭＲＳＡ及び/又はイー ファエカリスを防除するための使用にも関する。

【0047】

全ての適応はオクテニジンを含む洗口液及び/又は経口消毒剤により使用され得る。例えば、ＭＲＳＡ（メチシリン耐性エス アウレウス）のような多耐性病原体での感染の場合の処置及び歯周組織と歯髄管の処置が好ましい。歯髄管感染で重要な微生物イー ファエカリスへの有効性の比較は、本発明による好ましい処方が、クロルヘキサメド フォルテ（登録商標）より顕著に良好に作用することを示す。

【0048】

本発明の利益は、特に、以後の例から理解される。

【0049】

例
処方

【表1】

【0050】

例1
イー ファエカリス（ATCC19433）を使用する定量的懸濁液実験
使用された方法：２００１年９月１日の化学殺菌法試験のためのＤＧＨＭ（衛生学と微生物学のためのドイツ協会）標準法から抜粋
９． 細菌若しくは真菌の定量的活性の決定
懸濁液実験
９．１ 細菌（ミコバクテリアを除く）と真菌を使用する定量的懸濁液実験
９．１．３ 方法論
９．１．３．１ 原理
試験下の製品の試料が、細菌若しくは真菌懸濁液で準備され、この混合物は、試験温度に保たれる。処置時間の選択決定後、混合物のアリコートは、存在する細菌若しくは真菌の特性を調査するために、確認された方法によりすぐに中和される。各試料において、細胞数が測定され、そこでの減少が計算される。選択方法は、希釈中和法である。ただ適切な中和剤が見出されなければ、膜ろ過法が使用されてもよい。比較的低いか比較的高い有機物使用量での試験が、試験されるべき調製物の使用状態に対応する。

【0051】

９．１．５評価
栄養媒体は、ＣＦＵ（コロニー形成単位）の量が１５〜３００であるところで、主に評価される。減少係数（ＲＦ）は、次の公式により計算される：
Ｌｏｇ_１０ＲＦ＝Ｌｏｇ_１０（ＣＦＵｃｏｌ）−Ｌｏｇ_１０（ＣＦＵ Ｄ）
ＣＦＵｃｏｌ 製品の処置なしでのｍｌあたりＣＦＵ計数
ＣＦＵ Ｄ 製品の処置後のｍｌあたりＣＦＵ計数
試験報告では、ＣＦＵ値は、希釈段階あたりで挙げられねばならず、Ｌｏｇ_１０（ＣＦＵ Ｄ）とＲＦ値も表にされねばならない。

【0052】

処方９と市販製品との比較。減少係数が挙げられている。

【表2】

【0053】

（１）Ｃｏｎｃ．＝濃度
結果：
０．１％だけのオクテニジンを含む処方９は、０．２％のクロルヘキシジンジグルコネートを含むクロルヘキサメド フォルテ（登録商標）より、歯髄管の処置に関連する有機体エンテロコッカスファエカリスに抗して顕著により良好に作用する。

【0054】

例２
汚染条件下種々のＭＲＳＡ分離菌を使用する定量的懸濁液実験（処方６）
多耐性スタフィロコッカスアウレウス分離菌に抗する処方６の抗菌活性が試験された。抗菌活性は、DGHM Methods Book 2001 (mhp Verlag, ISBN 3-88681-042-9)による「汚染条件」下、定量的懸濁液実験で測定された。選ばれた処置時間は１０、２０及び３０秒であった。使用されたNos. 740、686及び710のＭＲＳＡ分離菌は、Hygiene-Institut Hamburgにより提供された。

【0055】

減少係数が、提示されている：

【表3】

【0056】

結果：
オクテニジン含有洗口液は、試験された濃度で、１０秒の処置時間でさえも、使用された全てのＭＲＳＡ分離菌に抗して十分な活性を示した。
本願発明の実施態様は、以下のとおりである。
１． ａ）０．００１〜１０重量％のビスピリジニウムアルカン
ｂ）０．０５〜３０重量％のノニオン性界面活性剤
ｃ）０〜４０重量％の芳香族アルコール、及び
ｄ）０．０１〜１０重量％のアルカンジオールとアルカントリオールから選ばれるポリオール
を含む、水性系抗菌活性組成物。
２． 成分ａ）が、オクテニジンジヒドロクロライドであることを特徴とする、１記載の組成物。
３． ０．０１〜１重量％、好ましくは、０．０３〜０．５重量％、より好ましくは、０．０５〜０．２重量％、特に、０．０８〜０．１２重量％、例えば０．１重量％の成分ａ）を含むことを特徴とする、１又は２記載の組成物。
４． ノニオン性界面活性剤が、脂肪族アルコールポリアルコキシレート、ポリソルベート、アルキルグリコシド及びアルコキシル化脂肪酸モノグリセリド並びにそれらの混合物から選ばれ、５〜１００個のエトキシ基により置換された脂肪酸モノグリセリドが好ましく、特に、２０〜７０個のエトキシ基、例えば、４０個のエトキシ基により置換された脂肪酸モノグリセリドであることを特徴とする、１〜３何れか記載の組成物。
５． ０．２〜１５重量％、好ましくは、０．３〜１０重量％、特に、０．５〜５重量％のような、０．４〜８重量％、例えば、０．７〜２重量％、例えば、約１．０重量％の成分ｂ）を含むことを特徴とする、１〜４何れか記載の組成物。
６． 芳香族アルコールは、i)アリールオキシアルカノール、ii)アリールアルカノール及びiii)オリゴアルカノールアリ−ルエーテル並びにそれらの混合物から選ばれ、フェノキシエタノールが、成分ｃ）として特に好ましいことを特徴とする、１〜５何れか記載の組成物。
７． ０．２〜１５重量％、好ましくは、０．３〜１０重量％、より好ましくは、０．４〜８重量％、特に、０．７〜３重量％のような、０．５〜７重量％、例えば、約２．０重量％の成分ｃ）を含むことを特徴とする１〜６何れか１記載の組成物。
８． ポリオールは、1,2-プロピレングリコール、1,3-プロピレングリコール、ブタン-1,4-ジオール、グリセロール、ソルビトール及びそれらの混合物から選ばれ、グリセロールが、成分ｄ）として特に好ましいことを特徴とする、１〜７何れか記載の組成物。
９． ０．０５〜５重量％、好ましくは、０．１〜３重量％、より好ましくは、０．２〜２重量％、特に、０．３〜０．７重量％のような、０．２５〜１重量％、例えば、約０．４重量％の成分ｄ）を含むことを特徴とする、１〜８何れか記載の組成物。
１０． 加えて、成分ｅ）０．０５〜１０重量％のフルーツ酸及び/又はその塩を含むことを特徴とする、１〜９何れか記載の組成物。
１１． フルーツ酸は、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、フマール酸及びコハク酸並びにそれらの混合物から選ばれ、グルコン酸ナトリウムが、成分ｅ）として特に好ましいことを特徴とする、１〜１０何れか記載の組成物。
１２． ０．０５〜５重量％、好ましくは、０．１〜３重量％、より好ましくは、０．２〜２重量％、特に、０．３〜０．７重量％のような、０．２５〜１重量％、例えば、約０．４重量％の成分ｅ）を含むことを特徴とする、１〜１１何れか記載の組成物。
１３． 加えて、成分ｆ）０．０２５〜１０重量％の香料及び/又は甘味料を含むことを特徴とする１〜１２何れか記載の組成物。
１４． 甘味料は、アリテーム、アスパルテーム、ズルチン、ネオヘスペリジンＤＣ、ステビオサイド、スクラロース、スオサン及びソウマチン並びにそれらの混合物から選ばれ、アスパルテーム及び/又はネオヘスペリジンＤＣが、特に好ましいことを特徴とする、１〜１３何れか記載の組成物。
１５． 加えて、成分ｇ）酸、塩基及び/又は緩衝剤を含むことを特徴とする、１〜１４何れか記載の組成物。
１６． 成分ｇ）が、２〜８、好ましくは、２．５〜７、より好ましくは、３．５〜５のような、３〜６、例えば、約４にｐＨを設定する量で存在することを特徴とする、１〜１５何れか記載の組成物。
１７． １〜１６何れか記載の抗菌活性組成物の洗口液としての使用。
１８． メチシリン耐性エス アウレウス（S.aureus）及び/又はイー ファエカリス（E.faecalis）を制御するために役立つ１７記載の使用。