特許 6030120 ＣＮＳ障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6030120

(24)【登録日】2016年10月28日

(45)【発行日】2016年11月24日

(54)【発明の名称】ＣＮＳ障害の治療におけるジベンゾチアゼピン誘導体およびその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 281/12 20060101AFI20161114BHJP

   A61K 31/554 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161114BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161114BHJP

【ＦＩ】

   C07D281/12CSP

   A61K31/554

   A61P1/00

   A61P11/00

   A61P17/00

   A61P25/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】35

(21)【出願番号】特願2014-505712(P2014-505712)

(86)(22)【出願日】2012年4月16日

(65)【公表番号】特表2014-511897(P2014-511897A)

(43)【公表日】2014年5月19日

(86)【国際出願番号】GB2012050831

(87)【国際公開番号】WO2012143703

(87)【国際公開日】20121026

【審査請求日】2015年4月8日

(31)【優先権主張番号】1106520.8

(32)【優先日】2011年4月18日

(33)【優先権主張国】GB

(31)【優先権主張番号】1113163.8

(32)【優先日】2011年8月1日

(33)【優先権主張国】GB

(73)【特許権者】

【識別番号】513260144

【氏名又は名称】ニューメディクス リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】カヴァラ，デヴィッド

【審査官】 清水 紀子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２７５５４１（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 特開２００８−１３７９９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／０２０９４７４（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許第０３８７２１０２（ＵＳ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２８１／１２

Ａ６１Ｋ ３１／５５４

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１

【化1】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^３が、それぞれ独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルを表し、
Ｒ^２がハロを表し、
Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立に、Ｈを表し、
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^９が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルを表し、且つ
ｍが、１〜６の整数である）
の化合物または薬学的もしくは獣医学的に許容可能な塩、または薬学的もしくは獣医学的に許容可能な溶媒和化合物。

【請求項2】

Ｒ^１が、Ｃ_１−Ｃ_５アルキルを表す、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が、メチルを表す、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、クロロを表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^３が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^９が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｘが、Ｏを表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項8】

ｍが、１〜４の整数である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１が、メチルを表し、
Ｒ^２が、クロロを表し、
Ｒ^３が、Ｈを表し、
Ｒ^４およびＲ^５が、いずれもＨを表し、
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９が、Ｈを表し、
Ｘが、Ｏを表し；かつｍが、４であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。

【請求項10】

式（Ｉ）

【化2】

におけるアスタリスク（＊）を付してマークした脂肪族炭素に関し、
前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）のエナンチオマーを少なくとも９０重量％で含有すること、または（Ｓ）のエナンチオマーを少なくとも９０重量％で含有することを特徴とする、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

式（ＩＩ）または式（ＶＩＩ）の化合物であって：

【化3】

【化4】

式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、ｍおよびＸが、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物で定義されたものと同義であり、式（ＩＩ）の化合物中のＺが−Ｃ≡ＣＨ基を表す、化合物。

【請求項12】

請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはその薬学的に許容可能な溶媒和化合物を、
薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、またはキャリアーと共に含む、
薬学的組成物。

【請求項13】

ヒトの中枢神経系の医学的症状もしくは障害の治療における使用のための、または、ヒトの胃腸系、気道および／または皮膚の医学的症状もしくは障害の治療における使用のための、
請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和化合物。

【請求項14】

式（Ｉ）

【化5】

（式中、
Ｒ^１およびＲ^３が、それぞれ独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルを表し、
Ｒ^２が、ハロを表し、
Ｒ^４およびＲ^５が、それぞれ独立に、Ｈを表し、
Ｒ^６が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｘが、ＯまたはＳを表し、
Ｒ^９が、ＨまたはＣ_１−Ｃ_５アルキルを表し、且つ
ｍが、１〜６の整数である）、
の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、または薬学的に許容可能な溶媒和化合物の
調製プロセスであって、
前記プロセスが、
式（ＩＩ）

【化6】

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｘおよびｍは、前記式（Ｉ）の化合物において定義されたものと同義であり、かつＺは−Ｃ≡ＣＨ基を表す）
の化合物における−Ｃ≡ＣＨ基を酸化すること；
または、
式（ＶＩＩ）

【化7】

（式中、Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６，Ｘおよびｍは、前記式（Ｉ）の化合物において定義されたものと同義である）
の化合物を還元すること；
を含むことを特徴とする、
前記プロセス。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬学的に許容可能な化合物、薬学的組成物、ならびにこのような化合物および組成物の薬剤としての使用に関連する。特に、本発明の化合物および組成物は、排他するものではないが、中枢神経系（ＣＮＳ）の障害または状態の治療に使用することができる。さらに、本発明の化合物が、概して代謝安定度を高め、副作用が少なく、長期の期間にわたって治療効果を発揮し得ることが示される。

【背景技術】

【0002】

以下の式

【化1】

に示されるチアネプチンは、フランス国特許第２，１０４，７２８号に報告されており、神経変性病状、神経障害性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労症候群および過敏性腸症候群の治療に使用することができることが報告されている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

薬物としてのチアネプチンを使用する際の主な問題は、体内で急速に代謝されることにあり、ヒトの終末相半減期は、約２．５時間である（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ １９９０， １５（１）：６９−７４）。臨床診療においては、１日に３回チアネプチンを投与する。チアネプチンの急速な代謝率は、１日の複数回の投与計画と組み合わせることで、特定の投与頻度および治療をカバーする特定のレベルで、体内の活性薬剤のトラフ濃度に対する高いピーク比が発生し、それにより、口渇症、不眠症および鮮明な夢遊状態（ｖｉｖｉｄ ｄｒｅａｍｓ）、便秘症、めまい／失神、傾眠状態、ならびに体位性低血圧などの望ましくない副作用が発生すると考えられている。最近では、α−アミノ−３−（５−メチル３−オキソ−１，２−オキサゾール−４−ｙｌ）プロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体媒介反応を高めることによりチアネプチンが作用することが報告されている（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ Ｉｎｔ． ２０１１；５９（８）： １１０９−２２）。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明は、本発明の化合物が、一般にＣＮＳ中のＡＭＰＡの流れの強力なエンハーサーであり、一般的にチアネプチンと比較して代謝的な安定性が有意に増加するという発見に基づく。ＡＭＰＡの流れを高める化合物により、呼吸抑制が低減し、学習力および記憶力を促進させ、注意持続時間を改善させることが求められてきた（Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１０； ２（５）：８７７−９１； Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ． ２００９；１６８（ｌ−２）： １５３−７）。適宜、本発明の化合物は長期間にわたって治療効果を発揮し、それにより、より長期間にわたる症状から患者が解放されることが可能となり得る。任意に、この患者は、１日に１回の治療計画のみを要求してもよく、このことにより、通例である誤った治療を防ぐために、よりよい服薬率が予測される。さらに、より長い持続作用期間を、特定の投与頻度および治療をカバーする特定のレベルで、体内の活性薬剤のトラフ濃度に対してより低いピーク比を可能とすることができ、このことにより、活性に関連する副作用が低減してもよい。適宜、吐き気、便秘症、および腹痛などの胃腸障害、頭痛、眩暈、傾眠状態、ならびに不眠症および夢遊状態の変化などのチアネプチンに関連するような副作用が、チアネプチンと比較して本発明の化合物では低減し得る。

【0005】

本発明の第１の態様において、式Ｉ

【化2】

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１およびＲ^３は、本明細書で使用される際にはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２はハロを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、本明細書で使用される際にはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、３、４、５員の脂環を共に形成し、アルキル基およびアルケニル基は、それぞれ独立して任意に、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上が挿入される、ならびに／あるいは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結され、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表し、
Ｒ^７およびＲ^８は、本明細書で使用される際にはそれぞれ独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルでそれぞれ存在し、
Ｒ^９は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、各アルキル基およびアルケニル基が、それぞれ独立に、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上に任意に妨害され、ならびに／またはハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結され、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、本明細書で使用される際にはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルで存在し、またはＲ^１０およびＲ^１１は、３員、４員または５員の脂環を共に形成し、各アルキル基およびアルケニル基は、それぞれ独立独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上が任意に挿入される、ならびに／あるいは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結され、
ｍは１および１０を含む１〜１０の整数であり、
ただし、ＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す際は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｒ^１１のうちの少なくとも１つはＨではない、
化合物あるいは、その薬学的または獣医学的に許容可能な塩、あるいは、これらのいずれかの薬学的または獣医学的に許容可能な溶媒和化合物を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0006】

【図1】実施例２の化合物の代表的な電気生理学的記録を示す。

【発明を実施するための形態】

【0007】

本明細書に定義されるように、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語は、特段の記載のない限り、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ独立して、十分な数の炭素原子が存在する際に、直鎖もしくは分枝鎖、環状または非環状（ａｃｙｌｉｃ）、あるいは環／非環の一部を表し得る。好ましくは、このアルキル基は、非環式アルキル基であり、より好ましくは直鎖アルキル基である。アルキル基の代表的な例は、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチルおよびヘキシルを含む。

【0008】

本明細書に定義されるように、「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」という用語は、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、それぞれ独立して存在してもよく、少なくとも１つの炭素間二重結合を含むＣ_２−Ｃ_６の脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、十分な数の炭素原子がある際には直鎖もしくは分枝鎖、環状、非環状、または環／非環の一部を表し得る。好ましくは、このアルケニル基は、非環式アルケニル基であり、より好ましくは、直鎖アルケニル基である。アルケニル基の代表的な例は、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、ブテニルおよびペンテニルを含む。

【0009】

本明細書に定義されるように、「脂環」という用語は、Ｒ^４およびＲ^５ならびにＲ^１０およびＲ^１１が共に、それぞれ独立して、飽和もしくは不飽和、好ましくは飽和であってもよい炭素環構造を有する脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。この脂環という用語は、ベンゼノイド、複素環、および他の芳香環を除く。３員、４員または５員の脂環の代表的な例は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルを含む。

【0010】

「ハロ」という用語は、本明細書で使用される際に、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。

【0011】

誤解を避けるために、本明細書に記載される各Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１基は、それぞれ、他のＲ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１基と独立である。たとえば、Ｒ^４およびＲ^５の両方が、−ＯＲ^７と置換したメチルを表す場合、この２つのそれぞれの−ＯＲ^７置換基は、お互いに独立しており、同一である必要はない（この可能性を排除するものではない）。

【0012】

本発明の化合物の薬学的または獣医学的に許容可能な塩は、たとえば、塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、カルボン酸、または有機スルホン酸と形成した非毒性の酸付加塩である。例として、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩または重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩またはリン酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、グルコン酸塩、カンシラート、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩を含む。同様に、本発明の化合物は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、などの塩基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属炭酸塩などの無機塩基、またはトリエチルアミン、ベンジルアミン、ジエタノールアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびアルギニンなどの有機塩基と形成した非毒性の塩基付加塩である。適切な薬学的塩に関する概説に関しては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ． ａｌ．，Ｊ． Ｐｈａｒｍ．，Ｓｃｉ．，６６，１−１９，１９７７を参照されたい。非常に好ましい塩は、ナトリウム塩である。

【0013】

本発明の薬学的または獣医学的に許容可能な溶媒和化合物は、それらの水和物を含む。

【0014】

本発明の化合物は、特に式（Ｉ）の化合物中で、１つ以上の不斉炭素原子を含み、したがって２つ以上のステレオアイソマーの形体で存在する。本明細書で使用されるように、ラセミ体のエナンチオマーは、単一のステレオアイソマー、すなわち、実質的に他のステレオアイソマーがなく、好ましくは、このような単一のステレオアイソマーが少なくとも９０、好ましくは、少なくとも９５、より好ましくは少なくとも９８重量％である、単一のステレオアイソマーを実質的に含む、組成物を意味する。

【0015】

式（Ｉ）の化合物において、アスタリスク（＊）で表示された脂肪族炭素は、不斉炭素原子および炭素がカーン・インゴルド・プレローグシステムにより指定される（Ｒ）または（Ｓ）であってもよいことに関する絶対配置を表す。本発明は、アスタリスク（＊）で表示された脂肪族炭素に関して、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの（Ｒ）および（Ｓ）ステレオアイソマーならびにそれらの混合物（たとえばラセミ体）を含む。好ましい実施形態によると、本発明は、アスタリスク（＊）で表示された脂肪族炭素に関して、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーを含む。

【0016】

アスタリスク（＊）で表示された脂肪族炭素に関する本発明の化合物、特に、式（Ｉ）の化合物のそれぞれのエナンチオマーは、対応する光学的に純粋な中間体から調製されてもよく、または適切なキラル担体を使用したラセミ体のＨＰＬＣまたは分析のどちらかにより調製されてもよく、光学的に適切な活性酸または塩基とラセミ体の反応により形成されるジアステレオマー塩の分別結晶により適宜調製されてもよい。

【0017】

式（Ｉ）の化合物においてアスタリスク（＊）で表示された脂肪族炭素に加えて、本発明の化合物が１つ以上のさらなる不斉炭素原子を含んでいてもよく、各置換基Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１の同定に依存することが理解される。誤解を避けるために、本発明の化合物のすべてのステレオアイソマーおよびジアステレオマーは、本発明の範囲内に含まれる。

【0018】

式（Ｉ）の化合物が、アルケニル基を含み、同様に、シス（Ｅ）およびトランス（Ｚ）異性が起こってもよい。本発明は、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの構造異性体を含み、それらの個々の互変異性の形体、それらを加えた混合物も適切な物である。

【0019】

同様に、本発明は、生物学的研究にとって適切である式（Ｉ）の放射標識し同位体標識した誘導体をも含む。このような誘導体の例は、限定するものではないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、および^３６Ｃｌを含む。

【0020】

本発明のある化合物は、複合的な結晶または非結晶形体で存在してもよい。すべての物理的な形体および多形体は、本発明の範囲内に含まれる。

【0021】

好ましくは、式（Ｉ）における化合物中のＲ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、より好ましくは、Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキル、さらに好ましくは、直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表す。最も好ましくは、Ｒ^１はメチル基を表す。

【0022】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^２は、フルオロ、またはクロロ、特にはクロロである。

【0023】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ^３は、Ｈまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表す。最も好ましくは、Ｒ^３はＨを表す。

【0024】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^４およびＲ^５は、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルであり、またはＲ^４およびＲ^５は、３員、４員または５員の脂環を共に形成し、このアルキル基は、それぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上が任意に挿入される、ならびに／あるいは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物のＲ^４およびＲ^５は、それぞれ、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、３員、４員または５員の脂環を共に形成する。さらにより好ましくは、Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、さらにより好ましくは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、さらにより好ましくは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｈまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｈ、メチル、またはエチルを表す。好ましくは、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物におけるＲ^４およびＲ^５は、２つが同一であり、最も好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^４およびＲ^５は両方ともＨである。

【0025】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＲ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、最も好ましくは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表す。

【0026】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物におけるＸは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表し、より好ましくはＯ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、さらにより好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２、さらにより好ましくは、ＯまたはＳを表し、最も好ましくはＯを表す。

【0027】

好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物におけるＸは、Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す。

【0028】

代替的な好ましい実施形態によると、式（Ｉ）の化合物におけるＸは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２を表し、好ましくは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２を表し、より好ましくは、Ｏ、ＳまたはＳ（Ｏ）_２を表し、さらにより好ましくはＯまたはＳを表し、最も好ましくはＯを表す。

【0029】

適宜、式（Ｉ）の化合物におけるＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す際に、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、水素を示さず、好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^４およびＲ^５ならびにＲ^１０およびＲ^１１は、共に３員、４員または５員の脂環を形成し、より好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立してＣ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表し、最も好ましくは、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立してメチルまたはエチルを表す。

【0030】

式（Ｉ）の化合物におけるＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表し、Ｒ^４およびＲ^５の両方がＨを表す際に、本明細書に定義されるＲ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは水素を示さず、好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つはそれぞれ独立して、好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^１０およびＲ^１１は共に３員、４員または５員の脂環を形成し、より好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つはそれぞれ独立して、好ましくはＲ^１０およびＲ^１１の両方が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つはそれぞれ独立して、好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１の両方が、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１のうちの少なくとも１つはそれぞれ独立して、好ましくはＲ^１０およびＲ^１１の両方が、メチルまたはエチルを表す。

【0031】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物中に存在する際に、Ｒ^７は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、より好ましくはＨまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましくはＨを表す。

【0032】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物中に存在する際に、Ｒ^８は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキル、より好ましくはＨまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、最も好ましくはＨを表す。

【0033】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物中に存在する際に、Ｒ^９は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、このアルキル基は、それぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上が任意に挿入される、ならびに／あるいは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結される。より好ましくは、Ｒ^９はＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、さらに好ましくは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、さらにより好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表す。最も好ましくは、Ｒ^９は水素を表す。

【0034】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物中に存在する際に、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、共に３員、４員または５員の脂環を表し、このアルキル基は、それぞれ独立して−Ｏ−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ^７）−のうちの１つ以上が任意に挿入される、ならびに／あるいは、ハロ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^７、−Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８、−ＯＲ^７から選択される１つ以上の置換基により置換および／または終結される。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物中に存在する際に、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、共に３員、４員または５員の脂環を表す。さらに好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表し、さらにより好ましくは、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、さらにより好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_４アルキルを表し、さらにより好ましくはＨまたは直鎖Ｃ_１−Ｃ_４アルキルを表し、さらにより好ましくは、Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立して、Ｈ、メチルまたはエチルを表す。好ましくは、Ｒ^１０およびＲ１１のうちの少なくとも１つが、本明細書で定義されるように、より好ましくは水素を両方とも示さない。さらにより好ましくは、式（Ｉ）の化合物中のＲ^１０およびＲ^１１は、本明細書に定義されるように同一である。

【0035】

好ましくは、式（Ｉ）の化合物中のｍは、１および８を含む１〜８の整数であり、より好ましくは１および６を含む１〜６、さらにより好ましくは、１および４を含む１〜４、さらにより好ましくは２および４を含む２〜４の整数である。最も好ましくは、ｍは４である。

【0036】

式（Ｉ）の化合物の好ましい基は、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、３、４または５員の脂環を共に形成し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^１０およびＲ^１１は、３、４または５員の脂環を共に形成し、
ｍは１および８を含む１〜８の整数であり、
ただし、ＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す場合、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、およびＲ^１１のうちの少なくとも１つがそれぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表すか、またはＲ^４およびＲ^５は、３、４または５員の脂環を共に形成する、
基である。

【0037】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２を表し、さらにより好ましくはＯを表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはＨ、またはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数であり、
ただし、ＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す場合、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、およびＲ^１１のうちの少なくとも１つがそれぞれ独立にＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはＣ_１−Ｃ_６アルキル、より好ましくはメチルもしくはエチルを表す、
基である。

【0038】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２を表し、さらにより好ましくはＯを表し、
Ｒ^１０は、独立して存在する際に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^１１は、独立して存在する際に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、またはＣ_２−Ｃ_６アルケニル、好ましくはまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0039】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２を表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0040】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^２は、ハロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^９は、存在する際にＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓまたは、Ｓ（Ｏ）_２、さらにより好ましくは、Ｏを表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0041】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、
Ｒ^７およびＲ^８は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
Ｒ^９は、存在する際にＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２さらに好ましくは、Ｏを表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0042】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）_２、またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、より好ましくは、Ｏ、Ｓ、またはＳ（Ｏ）_２さらに好ましくは、Ｏを表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0043】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）、好ましくは、Ｏ、Ｓまたは、Ｓ（Ｏ）_２、より好ましくは、Ｏを表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0044】

式（Ｉ）の化合物のさらにより好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、または、Ｓ（Ｏ）_２、好ましくはＯを表し、
ｍは、１から８、好ましくは、１および４を含む１〜４の整数である、
基である。

【0045】

式（Ｉ）の化合物の最も好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＲ^４およびＲ^５の両方がＨを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｘは、Ｏを表し、
ｍは、１から３、好ましくは２および４を含む２〜４の整数であり、より好ましくは、ｍは４である、
基である。

【0046】

式（Ｉ）の化合物の代替的な好ましい基は、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはメチルを表し、
Ｒ^２は、クロロを表し、
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキル、好ましくはＨを表し、
Ｒ^４およびＲ^５は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９または−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９を表し、
Ｒ^９は、Ｈを表し、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^１０）、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２またはＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表し、
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それぞれ独立して存在する際に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルを表し、好ましくは、Ｈ、メチル、またはエチルを表し、
ｍは、１および４を含む１〜４の整数であり、
ただし、ＸがＣ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）を表す場合、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^１０、およびＲ^１１のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、メチルまたはエチルを表す、
基である。

【0047】

本発明の好ましい化合物は、以下に記載される例の化合物を含む。

【0048】

したがって、本発明のさらなる実施態様によると、前述の定義および／または条件に係らず、式（Ｉ）の化合物は、
２−（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）エトキシ）酢酸、
ｔ−ブチル ２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸塩、
２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸、
２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）エチル）チオ）酢酸、
２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）エチル）スルホニル）酢酸、
５−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，１ｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）ペンタンアミド、および
エチル ５−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）−３，３−ジメチルペンタノエート
が、提供される。

【0049】

本発明の最も好ましい化合物は、２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸であり、特には、式（Ｉ）のアスタリスクで表示された脂肪族炭素原子に関する（Ｒ）および（Ｓ）エナンチオマーである。

【0050】

さらなる実施態様において、以下に例示されるように、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その薬学的および獣医学的に許容可能な塩、ならびにこれらのいずれかの薬学的または獣医学的に許容可能な溶媒和化合物を提供する。

【0051】

以下のプロセスは、本発明の化合物を得るために採用されてもよい、一般的な合成手順を例表するものである。

【0052】

式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

【化3】

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｘおよびｍは、式（Ｉ）の化合物で前述に定義され、Ｚは、式（ＩＩ）の化合物中の−Ｃ≡ＣＨ基またはチオール基の酸化による−Ｃ≡ＣＨまたは−ＳＨを表す、
化合物から提供されてもよい。

【0053】

この−Ｃ≡ＣＨ基の酸化は、式（ＩＩ）の化合物中に存在する際に、一般的に室温で行われ、好ましくは、アセトニトリル水溶液などの適切な溶媒の存在下で、メタ過ヨウ素酸ナトリウムおよび三塩化ルテニウムなどの酸化剤を使用して行われる。

【0054】

式（ＩＩ）の化合物中の−Ｃ≡ＣＨ基の酸化により、Ｒ^６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、Ｒ^９は水素を表す式（Ｉ）の化合物を作製する。このような式（Ｉ）の化合物が、標準的な置換基および／または官能基の相互転換および変換により、他の式（Ｉ）の化合物へと容易に転換してもよい。たとえば、当業者に知られている（たとえば、’Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ， ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ’ ｂｙ Ｓｔｅｐｈａｎｅ Ｃａｒｏｎ （Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ２０１１）などのよく知られている合成有機化学のテキスト中の）技術による反応条件を使用してＲ^９ＯＨを使用したエステル化により、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、本明細書に定義されるようなＲ^６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９であり、Ｒ^９がＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表す、式（Ｉ）の化合物へと転換してもよい。同様に、たとえば、式ＨＮ（Ｒ^７）Ｒ^８のアミンと反応した後、塩化チオニルと反応することにより、活性化したカルボニル化合物を形成することにより、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、本明細書に定義されるようなＲ^６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表す式（Ｉ）の化合物へと転換してもよい。適宜、Ｘが（Ｏ）_２またはＳ（＝Ｏ）を表す式（Ｉ）の化合物は、ＸがＳを表す式（ＩＩ）の化合物中の−Ｃ≡ＣＨ基の酸化中に形成されてもよい。

【0055】

この式（ＩＩ）の化合物中のチオール基の酸化は、発生時は、一般的に外界気温で、またはそれよりわずかに高い気温で起こり、好ましくは、メタノールなどの適切な溶媒の存在下で、基本条件での次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、オゾン、または酸素などの酸化剤を使用することにより発生する。

【0056】

式（ＩＩ）の化合物中のチオール基の酸化により、Ｒ^６が−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９を表し、Ｒ^９が水素を表す式（Ｉ）の化合物を作製する。このような式（Ｉ）の化合物は、標準的な置換基および／または官能基の相互転換および変換により、他の式（Ｉ）の化合物へと容易に変換してもよい。たとえば、当業者に知られている（たとえば、’Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ， ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ’ ｂｙ Ｓｔｅｐｈａｎｅ Ｃａｒｏｎ （Ｗｉｌｅｙ−Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ ２０１１）などのよく知られている合成有機化学のテキスト中の）技術による反応条件を使用してＲ^９ＯＨを使用したエステル化により、Ｒ^６が−Ｓ（Ｏ）_２ＯＨを表す式（Ｉ）の化合物は、本明細書に定義されるように、Ｒ^６が−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９を表し、Ｒ^９がＣ_１−Ｃ_６アルキルもしくはＣ_２−Ｃ_６アルケニルを表す、式（Ｉ）の化合物へと変換してもよい。

【0057】

式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化4】

の化合物であって、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびｍは、式（ＩＩ）で前述に定義されているものと同様であり、Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒ^７）、またはＳであり、Ｒ^７は、式（ＩＶ）

【化5】

の化合物であって、
式中、
Ｒ^４、Ｒ^５、およびＺは、式（ＩＩ）で前述に定義され、Ｒ^１２は、たとえば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨード）などの脱離基である、
化合物との反応により、式（Ｉ）に定義されるものと同様である、
化合物から調製されてもよい。この反応は、特にＸがＯを表す際に、概して室温で行われ、好ましくは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などの適切な溶媒の存在下で、過剰の（ＩＶ）および水素化ナトリウムなどの適切な塩基を使用して行われる。Ｚが式（ＩＶ）の化合物中で−ＳＨを表す場合、適切な保護基とチオール基を保護することが望ましいことが明らかであってもよい。

【0058】

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）

【化6】

であって、
式中、
Ｒ^４およびＲ^２は、式（ＩＩＩ）で前述に定義され、Ｒ^１３は、
式（ＶＩ）

【化7】

であって、
式中、
Ｒ^３、Ｘ、およびｍは、式（ＩＩＩ）で前述して定義されたものと同様である、
化合物と反応することにより、
たとえば、ハロ（好ましくは、クロロ、ブロモ、またはヨード）などの適切な脱離基を表す、
化合物から調製されてもよい。この反応は、特にＸがＯを表す際に、一般的に、エタノールなどの適切な溶媒の存在下で還流して行われる。式（ＶＩ）の化合物中のＸは、もし、望ましいまたは必要な場合には、適切な保護基とで保護されてもよいことは明らかである。

【0059】

式（Ｉ）の代替的、一般的、適用可能な合成経路が、還元アミノ化（ｒｅｄｕｃｔｉｖｅ ａｎｉｍａｔｉｏｎ）を含む。

【0060】

したがって、同様に、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩ）

【化8】

であって、
式中、
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびｍは、式（Ｉ）の化合物で前述して定義されたものと同様である、化合物を還元することにより調製されてもよい。

【0061】

この反応は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの水素化還元剤の存在下で、室温で行われる。

【0062】

式（ＶＩＩ）の化合物、あるいは以下に説明される式（ＩＸ）および（Ｘ）の化合物におけるＲ^６は、それらの誘導体に適宜保護されてもよい。Ｒ^６が、式（ＶＩＩ）の化合物において−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９、−Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^９または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^７）Ｒ^８を表し、Ｒ^９がＨを表し、Ｒ^７およびＲ^８のうちの少なくとも１つが、一般的にはＲ^７およびＲ^８の両方がＨを表す際に、カルボン酸、スルホン酸、またはアミド基の適切な保護基の戦略を使用してもよい。この保護基は、一般的に、以下の式（ＶＩＩ）の化合物におけるイミン結合の還元の後に除去される。

【0063】

式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）

【化9】

であって、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２が、式（ＶＩＩ）で定義され、Ｒ^３が
式（ＩＸ）

【化10】

であって、
式中、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびｍが、式（ＶＩＩ）の化合物で定義されるものと同様である、
化合物との反応により、Ｈを表す、
化合物から調製されてもよい。この反応は、一般的に、たとえば、式（ＩＸ）の化合物およびトリエチルアミンなどの適切な塩基を過剰に使用し、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で、室温で行われる。

【0064】

式（ＩＸ）は、式（Ｘ）

【化11】

であって、
式中、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｘ、およびｍが、式（ＩＸ）で定義されるものと同様である、
化合物の酸化により調製されてもよい。この反応は、一般的に、０℃でジクロロメタンなどの適切な溶媒において、デス・マーチン・ペルヨージナンなどの適切な酸化剤を使用して行われる。

【0065】

式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＶＩＩ）の中間体化合物は、本発明の範囲内である。

【0066】

商業的に利用可能でなく、それ以降でも説明されない場合、式（Ｖ）、式（ＶＩ）、式（ＶＩＩＩ）、および（Ｘ）の化合物を、調製の部分で説明されているプロセスの例示、または有機化学に関する標準的なテキストまたは先行技術となる文献に関連した従来の合成手法のどちらかにより、容易に入手可能な開始材料から適切な試薬および反応条件を使用して得ることができる。

【0067】

記述したこのプロセスにおいて使用した合成ステップの順序は変動してもよく、特定の基質、鍵となる中間体の有効性、および（もしあるならば）採用される保護基の戦略に存在する他の官能基の性質などの要素にとりわけ依存するものである。同様に、このような要素がこの合成ステップにおいて使用した試薬の選択に影響を与えることは明白である。さらに、当業者は、得られた式（Ｉ）に定義される化合物と認められる以下の実施例および調製区分に記載されるプロセスに対する変動および代替物を認識するものである。

【0068】

式（Ｉ）のある化合物内の相互転換および変換した標準的な置換基または官能基が、式（Ｉ）の他の化合物を提供することは明白である。対応するカルボン酸（実施例２（ｃ）から実施例２（ｄ）および実施例６（ｄ）から実施例６（ｅ）の転換を参照）を形成するための、Ｒ^６が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^９を表し、Ｒ９がＣ_１−Ｃ_６アルキルを表すアルキル基の除去、ＸがＳ（Ｏ）_２を表す式（Ｉ）の化合物（実施例４参照）を形成するためのＸがＳを表すＸの酸化を含む。

【0069】

本発明の化合物を、従来の技術を使用した反応混合物から分離してもよい。

【0070】

上述のプロセスを実行する際に、中間体化合物の官能基が保護基により保護される必要があってもよいことは当業者にとって明らかである。

【0071】

保護されることが望ましい官能基は、ヒドロキシ、アミノ、チオール、カルボン酸、スルホン酸、およびアミンを含む。ヒドロキシルの適切な保護基は、トリアルキルシリルおよびジアリールアルキルシリル基（たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニルおよびアルキルカルボニル基（たとえば、メチル‐およびエチルカルボニル）を含む。アミノ基の適切な保護基は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを含む。カルボン酸およびスルホン酸の適切な保護基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルまたはベンジルエステルを含む。チオール基の適切な保護基は、ｔ−ブチルまたはトリチル基、またはチオエステル、チオ炭酸塩およびチオカルバミン酸塩の形体を含む。官能基の保護および脱保護は、本明細書に上述したいずれかの反応ステップの前後に起こってもよい。保護基は、当業者によく知られている技術に関連して除去されてもよい。保護基を使用については、ＪＷＦ ＭｃＯｍｉｅ， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ （１９７３）による’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’’および’’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’’， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ ＆ ＰＧＭ Ｗｕｔｚ， Ｗｉｌｅｙ− Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ （１９９１）に完全に記述される。

【0072】

例示的な保護基の戦略は、式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、および（Ｘ）の化合物の合成経路を表す。

【0073】

同様に、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な酸付加塩を、従来の方法により調製してもよい。たとえば、遊離塩基溶液は、きちんとしたまたは適切な溶媒で適切な酸と処置し、結果として得た塩を、真空下で反応溶媒の濾過または蒸発により分離される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、適切な塩基で式（Ｉ）の化合物の溶液を処置することにより、同様の方法で得ることができる。この両方の種類の塩を、イオン交換樹脂の技術を使用して形成または相互転換してもよい。

【0074】

式（Ｉ）の化合物のある保護された誘導体が、最終的な脱保護段階の前に作製されてもよく、このような薬理学的活性を有していなくてもよいが、ある例では、経口的または非経口的に投与されてもよく、その後、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成するために、体内で代謝されてもよい。したがって、このような誘導体を、「プロドラッグ」と記述してもよい。さらに、式（Ｉ）のある化合物は、式（Ｉ）の他の化合物のプロドラッグとして作用してもよい。

【0075】

式（Ｉ）の化合物の保護した誘導体およびプロドラッグのすべては、本発明の範囲内に含まれる。

【0076】

医学的使用
本発明の化合物は、動物、特にヒトを含む哺乳類において薬理学的活性を有するため有益である。したがって、本発明の化合物は、動物の薬物としての使用だけでなく、医薬品として使用することが示唆される。

【0077】

本発明のさらなる実施態様により、ヒトの薬物としての使用を目的とする式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのこれらのいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和化合物が提供される。

【0078】

本発明のさらなる実施態様により、動物の薬物としての使用を目的とする式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、またはそのこれらのいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和化合物が提供される。

【0079】

特に、式（Ｉ）の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるＡＭＰＡの流れの強力なエンハーサーとして見いだされてきた。式（Ｉ）の化合物は、脳に浸透し、それにより、うつ病、不安症、双極性障害、統合失調症、慢性疲労症候群、睡眠時無呼吸、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、自閉症、脆弱Ｘ症候群、線維筋痛症、神経障害性疼痛、または炎症性疼痛の治療に有益である。

【0080】

したがって、本発明は、このような治療を必要とする哺乳類に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、動物（たとえは、ヒトを含む哺乳類）のＣＮＳの医学的状態または障害を治療または予防する方法を提供する。

【0081】

適宜、本発明は、動物（たとえば、ヒトを含む哺乳類）のＣＮＳの医学的状態または障害を治療するための本発明の化合物の使用法を提供する。

【0082】

さらに、中枢神経系の外部で主に身体を介して分配される際に、主に（または部分的に）ＣＮＳの外側の経路により媒介される障害の治療にとって、式（Ｉ）の化合物は有益である。したがって、式（Ｉ）の化合物は、過敏性腸症候群などの胃腸管系の疾患（すなわち障害もしくは状態）、喘息を含む気道の疾患または状態、（たとえば、外科手術の後、またはオピエートもしくは麻酔薬などの薬剤により引き起こされる呼吸抑制を含む）低換気、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、肺線維症、アレルギー性鼻炎、ＣＯＰＤを併発した肺癌もしくは肺高血圧症およびアトピー性皮膚炎などの皮膚の疾患または条件の治療に有益である。

【0083】

したがって、本発明は、このような治療の必要のある哺乳類に本発明の化合物の治療有効量を投与することを含む、動物（たとえば、ヒトを含む哺乳類）の胃腸管系、気道、および／または皮膚の医学的状態または障害を治療または予防する方法を提供する。

【0084】

適宜、本発明は、動物（たとえば、ヒトを含む哺乳類）の胃腸管系、気道、および／または皮膚の医学的状態もしくは障害の治療のための本発明の化合物の使用を提供する。

【0085】

「治療」という用語は、治療（治癒）、対症療法、および予防治療のすべてを含む。

【0086】

「疾患」という用語は、たとえば、ヒトを含む哺乳類といった動物の細胞、組織、または器官の通常の機能を損傷し、または挿入するいずれかの状態または障害が含まれる。

【0087】

特に、式（Ｉ）の化合物を、治療もしくは予防するために使用されてもよい特に好ましい状態または障害は、本明細書に説明したＣＮＳの状態である。

【0088】

薬学的調製
本発明の化合物を、活性成分を含む薬学的に許容可能な調製の形体、任意に非毒性の有機もしくは無機の酸もしくは塩付加塩の形体で、薬学的に許容可能な剤形において経口的またはいずれかの非経口的な経路で通常投与する。投与経路と同じく、処置される障害および患者によって、この組成物を、変動した用量で投与してもよい。

【0089】

同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物を示すための状態または障害の治療に有益である他のいずれかの薬剤と組み合わせてもよい。呼吸器疾患のための本発明の化合物と同時投与するために有益な追加的薬剤の例は、ベクロメタソン、ブデソニド、ベタメタゾンおよびフルチカゾンなどのステロイド、粘液溶解薬、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害薬（ＭＭＰＩｓ）、ロイコトリエンＤ４アンタゴニスト、抗生剤、抗悪性腫瘍薬、鎮咳剤、ニコチン、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ３／４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、シクロスポリンＡ、タクロリムス、メトトレキサートおよびピメクロリムスなどの免疫抑制剤、サルブタモール、サルメテロール、ホルモテロールおよびフェノテロールなどのβ−２アドレナリンアゴニスト、チオトロピウム、イプラトロピウム、アクリジニウム、クリジニウムおよびグリコピロレートなどの抗ムスカリン薬、ならびにカロモグリク酸ナトリウムを含む。ＣＮＳ疾患のための、本発明の化合物と同時投与するために有益な追加的薬剤の例は、フルオキセチン、パロキセチンまたはミルタザピンなどの抗うつ剤、メマンチン、ドネペジルまたはミオチンなどの認知改善薬、クロザピン、オランザピンまたはリチウムなどの抗精神病薬、モルヒネ、メペリジン、フェンタニルまたはオキシコドンなどの鎮痛剤、またはモダフィニルなどの他のＣＮＳ薬剤を含む。

【0090】

本発明の化合物、その薬学的に許容可能な塩、およびこれらのいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和化合物を単独投与することができるが、ヒトの治療においては、一般的に、意図する投与経路および標準的な薬学的治療（ｐｒａｃｔｉｃｅ）に即して選択される適切な薬学的賦形剤、希釈剤、またはキャリアーとの混合物として投与する。

【0091】

たとえば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、即時性、遅行性、修飾性、持続性、または制御性、徐放性もしくは拍動性の送達の使用のために、香料もしくは着色剤を含んでも良い錠剤、（ソフトゲルカプセルを含む）カプセル、胚珠、エリキシル剤、溶液もしくは懸濁液の形体で、経口的に、頬側もしくは舌下に投与することができる。同様に、本発明の化合物を、陰茎海綿体内（ｉｎｔｒａｃａｖｅｎｏｓａｌ）注射を介して投与してもよい。同様に、急速に分散し、または急速に溶解する剤形を介して本発明の化合物を投与してもよい。

【0092】

このような錠剤は、結晶セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウムおよびグリシンなどの賦形剤、スターチ（好ましくは、コーン、ポテト、またはタピオカスターチ）、グリコール酸ナトリウムスターチ、クロスカルメロースナトリウムおよびケイ酸塩複合体などの崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアなどの顆粒結合剤を含んでもよい。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクなどの平滑剤を含んでもよい。

【0093】

同様の種類の固体組成物が、ゼラチンのカプセル内の賦形剤として使用されてもよい。このことに関する好ましい賦形剤を、ラクトース、スターチ、セルロース、乳糖または高分子量のポリエチレングリコールを含む。水性の懸濁液および／またはエリキシル剤のために、本発明の化合物を、多様な甘味料、香料または着色物質もしくは色素と、乳化剤および／または懸濁剤と、水、エタノール、プロピレングルコールおよびグリセリンおよびそれらの組み合わせなどの希釈剤と組み合わせてもよい。

【0094】

放出調節およびパルス放出の剤形は、放出率の調整剤として作用する追加的な賦形剤と共にある即時性の徐放剤形と説明されるような賦形剤を含んでいてもよく、これらは、この薬剤（デバイス）をコーティングし、またはこの中に含まれていてもよい。放出率の調整剤は、排他的に限定するものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリエチレンオキシド、キサンタンガム、カルボメルク、アンモニオメタクリル酸塩コポリマー、硬化ヒマシ油、カルナウバろう、パラフィン、酢酸セルロースフタル酸塩、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸塩、メタクリル酸コポリマーおよびそれらの混合物を含む。放出調節およびパルス放出の剤形は、放出率を調節する賦形剤の１つ以上の組み合わせを含んでもよい。放出率を調節する賦形剤は、この剤形内の両方に存在してもよく、すなわち、マトリックス内および／またはたとえば、表面またはコーティング上といった剤形上の両方に存在してもよい。１２時間、好ましくは１８時間、最も好ましくは２４時間より長い持続期間を有する本発明の化合物を含む、持続性徐放経口用剤形を提供するための製剤技術を使用してもよい。

【0095】

迅速溶解性または迅速崩壊性の投与剤形（ＦＤＤＦｓ）は、以下の、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ポリエチレングリコール、フュームシリカ、二酸化シリコン、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトールを含んでもよい。

【0096】

同様に、本発明の化合物を、非経口的、たとえば、陰茎海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、脳室内、尿管内、胸骨内（ｉｎｔｒａｓｔｅｒｎａｌｌｙ）、胸骨下内、筋肉内または皮下的に投与してもよく、または注入技術により投与してもよい。このような非経口的投与のため、たとえば、血液と等張の溶液を作製するために十分な塩またはグルコースといった他の基質を含んでも良い無菌性の水性溶液の形体で最も良く使用される。この水性溶液は、必要ならば適宜（好ましくはｐＨ３から９に）緩衝される。無菌条件下での適切な非経口的製剤の調製は、当業者によく知られている標準的な薬学的技術により容易に行われる。

【0097】

ヒトの患者の経口および非経口投与にとって、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物の一日の投与レベルは、（単一または分割投与において）通常、１から２５０ｍｇ、好ましくは、５から１００ｍｇ、最も好ましくは１０から５０ｍｇである。

【0098】

したがって、たとえば、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物の錠剤またはカプセルは、必要に応じた単一投与または２回以上の投与のために、２．５ｍｇから２５０ｍｇの活性化合物を含んでもよい。いずれの事象においても、内科医は、個々の患者に最も適切な実際の用量を決定することができ、この用量は、年齢、体重、および個々の患者により変動する。上述の用量は、平均的な場合の例示である。もちろん、用量の高低があることは評価に値するものであり、本発明の範囲内である。

【0099】

錠剤処方の例
一般的に、錠剤の処方では、錠剤が５０ｍｇから１０００ｍｇの範囲で充填し得るのに対し、概して、約２．５ｍｇおよび２５０ｍｇの間の本発明による化合物が含まれる。１０ｍｇの錠剤の処方の例は以下に例示される。

【表1】

【0100】

同様に、本発明の化合物を、鼻腔内にまたは吸入により投与することができ、たとえば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのヒドロフルオロアルカン、二酸化炭素または他の適切な気体といった適切な推進剤を使用した加圧コンテナポンプ、スプレーまたは噴霧器からのドライパウダー吸入器またはエアロゾルスプレーを提示する形体で、簡便に送達される。加圧したエアロゾルの場合、この単位用量を、定量を送達するバルブを提供することにより決定してもよい。加圧コンテナ、ポンプ、スプレー、または噴霧器は、たとえば、溶媒としてのエタノールおよび噴霧剤の混合物を使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含んでもよく、さらに、たとえば、ソルビタントリオレートといった潤滑剤を追加的に含んでいてもよい。吸入器または注入器の使用のための（たとえば、ゼラチンから作製した）カプセルおよびカートリッジを、本発明の化合物およびラクトースまたはスターチなどの適切な粉体ベースの粉体混合物を含むように処方してもよい。

【0101】

エアロゾルまたはドライパウダーの処方により、好ましくは、定量または「ひと吹き」が、患者に送達するために、式（Ｉ）の化合物の１から５０ｍｇを含むように配合してもよい。１日にわたり、単一用量または、通常は１回以上の分割した用量で投与してもよいエアロゾルの総１日用量は、１から５０ｍｇの範囲内である。

【0102】

同様に、本発明の化合物は、アトマイザー介する送達を目的として処方されてもよい。アトマイザー装置のための処方では、以下の水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量のプロピレングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ソルビタントリオレートおよびオレイン酸といった可溶化剤、乳化剤、または懸濁剤としての成分を含んでもよい。

【0103】

あるいは、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、座薬または膣座薬の形体で投与することができ、または、ゲル、ハイドロゲルローション、溶液、クリーム、軟膏または粉剤の形体で局所的に適用してもよい。同様に、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、経皮的（ｄｅｒｍａｌｌｙ）に投与してもよい。同様に、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、たとえば、皮膚パッチを使用して経皮的（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）に投与してもよい。同様に、これらを、眼または直腸の経路により投与してもよい。

【0104】

眼に使用するために、この化合物を、等張のｐＨ調整した無菌性の生理食塩水の微粉状の懸濁液、好ましくは、等張のｐＨ調整した無菌性生理食塩水の溶液として、任意に、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と組み合わせて処方することができる。あるいは、これらを、ワセリンなどの軟膏として処方してもよい。

【0105】

皮膚に局所的に適用するために、本発明の化合物またはその塩もしくは溶媒和化合物を、たとえば、以下の鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックス、および水のうちの１つ以上との混合物として、懸濁または溶解した活性化合物を含む適切な軟膏として処方することができる。あるいは、これらを、たとえば、以下の鉱油、ポリプロピレングリコール、液体パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水のうちの１つ以上の混合物で懸濁または溶解した適切なローションまたはクリームとして処方することができる。

【0106】

一般的に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が最も簡便な好ましい経路である。

【0107】

獣医学的な使用では、本発明の化合物またはその獣医学的に許容可能な塩もしくはその獣医学的に許容可能な溶媒和化合物もしくはプロドラッグは、通常の獣医学的な手順に関連した許容可能な製剤として適宜投与され、獣医外科医は、特定の動物に最も適した投与計画および投与経路を決定する。

【0108】

したがって、本発明のさらなる態様によると、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む薬学的製剤を、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、またはキャリアーと混合して提供する。

【0109】

好ましくは、薬学的製剤は単一の１日の用量の計画としての投与のために処方され、言い換えると、この処方は１２時間を超える持続作用時間を有し、たとえば、制御した徐放製剤の形体であってもよい。

【0110】

本発明のさらなる態様によると、本発明の化合物、またはその獣医学的に許容可能な塩、またはこれらのいずれかの薬学的に許容可能な溶媒和化合物を含む獣医学的製剤を、獣医学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、またはキャリアーと混合して提供する。

【0111】

本発明の化合物の生物学的活性または代謝安定度を、以下の試験方法により決定した。

【0112】

中枢神経系（ＣＮＳ）活性
中枢神経系の本発明の化合物の刺激活性を、本明細書の実験および調製の部分で以下により詳細に記述されるように、オスのＳＤラットのスライスからの海馬ＣＡ１ピラミッド状ニューロンを刺激した興奮性シナプス後電流（ＥＰＳＣ）の振幅を記録することにより、生体外で評価した。

【0113】

本発明の化合物は、概して、本発明の化合物を含まない対照となる試料と比較して、ＲＰＳＣのピーク振幅が有意に増加したことを示す。適宜、本発明の化合物が、ＣＮＳにおけるＡＭＰＡの流れを高める。

【0114】

代謝安定度
本発明の化合物の代謝安定度を、以下の実験および調節の部分でより詳細に記述するように、冷凍保存したビーグル犬の肝細胞を使用して生体外で評価した。

【0115】

本発明の化合物は、概して、対照となるチアネプチンと比較して代謝安定度が有意に増加したことを示す。適宜、本発明の化合物は、長期間にわたってその治療効果を発揮してもよく、それにより、より長い間患者の症状を軽減する利点を有することを可能とする。さらに、この患者は、１日に１回の投与計画のみを要求してもよく、このことにより、誤った治療を避けることができ、服薬率がより良くなることが予測される。さらに、より長い持続作用期間を有する治療により、得られた投与頻度および得られた治療をカバーするレベルのために、体内の活性薬剤のトラフ濃度に対するピーク比率をより低くすることができ、このことにより、活性に関連する副作用が低減する。適宜、本発明の化合物は、対照となるチアネプチンと比較して、吐き気、便秘、および腹痛などの胃腸障害、頭痛、めまいおよび夢遊状態の変化に関連する副作用が低減することを示してもよい。

【0116】

実施例および調製
実施例１：２−（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）エトキシ）酢酸
ａ）３−クロロ−ｌｌ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−メチル６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン５，５−ジオキシド
０℃で、３，ｌｌ−ジクロロ−６−メチル６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５０ｍｌ）溶液にエタノールアミン（０．９３ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間還流で加熱し、その後、室温まで冷却し、沈殿物を形成した。その後、この沈殿物を濾過し、寒冷エタノール（３×１０ｍｌ）で洗浄して所望の化合物を得た（４．４ｇ、収率８２％）。
ｍ．ｐ． １９０°Ｃ （ｄｅｃ）， ［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ３５３］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．２２ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０９ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ＝ ７Ｈｚ）， ５．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）。

【0117】

ｂ）３，１１−ジクロロ−６−メチル−ｌｌ−（（２−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−ｌ−ｙｌオキシ）エチル）アミノ）−６，ｌ１−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［１，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド
アルゴン雰囲気下、室温で、３−クロロ−ｌｌ−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−６−メチル−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド（１ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍｌ）撹拌溶液に、水素化ナトリウム（０．１２５ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、分散度６０％）を添加した。この反応混合物を、室温で１時間撹拌し、プロパルギルブロマイド（０．３７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を、１０分間にわたり、液滴した。その後、この反応混合物をさらに２時間撹拌した。その後、この反応を、水（１０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）の添加により反応停止させ、この有機層を分離し、乾燥させた（無水硫酸ナトリウム）。この結果として得られる溶液を真空中で濃縮して、所望の灰白色のゴム状の化合物（１．０５ｇ、収率９４％）を得た。この固体を、さらなる精製をすることなく使用した。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ３９１］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．２２ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２− ３．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ （ｔ， １Ｈ， Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）

【0118】

ｃ）２−（２−（（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）エトキシ）酢酸
５ｍｌの四塩化炭素、５ｍｌのアセトニトリル、７．５ｍｌの水、１ｇ（２．５６ｍｍｏｌ）の３−クロロ−６−メチルｌｌ−（（２−（ｐｒｏｐ−２−ｙｎ−ｌ−イルオキシ）エチル）アミノ）−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシドおよび２．２４ｇのメタ過ヨウ素酸ナトリウムを、マグネチックスターラーでフラスコに加えた。この二相溶液に、１６ｍｇの三塩化ルテニウム水和物を添加し、この反応混合物を、室温で２時間勢いをつけて撹拌した。この反応混合物に、４０ｍｌのジクロロメタン（ＤＣＭ）を添加してこの相を分離した。この上部水性相を、さらに２×１０ｍｌのＤＣＭで洗浄した。組み合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮し、この結果として得た残存物をエーテル中で煮沸して、灰白色の吸湿性、非結晶質の固体（０．８１ｇ、収率７７％）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ３１１］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １．２２ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．３−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）

【0119】

実施例２：２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸
ａ）ｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシブトキシ）酢酸塩
アルゴン雰囲気下、０℃で、ブタン−１，４−ジオール（１０ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２００ｍｌ）溶液を、水素化ナトリウム（４．４ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ、油中で６０％分散度）で処置し、この反応物を、１時間にわたって室温で温めた。この未精製のアニオンを０℃まで冷却し、この溶液に、ｔ−ブチル ２−ブロモ酢酸塩（２１．６４ｇ、１１０．９６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり液滴した。この時の温度を、０℃未満のまま維持した。その後、この反応物を、水で反応停止させた。この有機相を分離し、鹹水で洗浄し、無水炭酸ナトリウム上で乾燥させた。この試料を、真空下で濃縮し、油状としての所望の化合物（１６．５ｇ、収率７３％）を得た。この化合物を、さらなる精製を行わずに使用した。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ４．１−４．２ （ｍ， １Ｈ）。

【0120】

ｂ）ｔ−ブチル２−（４−オキソブトキシ）酢酸塩
ｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシ）酢酸塩（１０ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解させ、０℃の氷浴で撹拌した。この溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２．８４ｇ、５３．８５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この反応物を、０℃で１時間撹拌した。この反応物を、（６８ｇ、４００ｍｌの水中の）ＮＡ_２Ｓ_２Ｏ_３およびＮａＨＣＯ_３（飽和、水性、４００ｍｌ）の溶液と１０分間撹拌することにより、０℃で反応停止させ、反応しなかったデス・マーチン試薬を破壊した。この反応混合物を、分液ロート内へ注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を集め、鹹水（８０ｍｌ）で反応停止させ、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ濃縮して、油として同定した９．７ｇ（９８％）のほぼ純粋な産物を分離した油状として得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２−１．７２ （ｍ， １Ｈ）， ３．５１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ４．１−４．２ （ｍ， １Ｈ） １Ｈ）， ９．７８ （ｓ， １Ｈ）

【0121】

ｃ）ｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸塩
ｌｌ−アミノ−３−クロロ−６−メチル−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１００ｍｌ）撹拌溶液に、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびｔ−ブチル２−（４−オキソブトキシ）酢酸塩（１．０８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下、室温で半時間撹拌した。その後、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加して撹拌し続けた。この反応混合物を、２４時間さらに撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、水による洗浄の後に、４％水性水素化ナトリウムで洗浄した。この有機相を分離し、この水相をジクロロメタンで抽出した。この組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、さらに精製することなくその後のステップにもたらされる粗製化合物（１．４ｇ）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４３９ ｉ−ｔＢｕ ）］． ′Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．６２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．０３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ４．１−４．２ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）

【0122】

ｄ）２−（４−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸
ｔ−ブチル２−（４−（（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）ブトキシ）酢酸塩（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に、室温で５ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応混合物を、１８時間にわたって室温で撹拌して、複合混合物を得て、それにより通常の条件下での分取ＨＰＬＣにより精製し、無色の泡としての所望の化合物（０．２６ｇ、収率１９％）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４３９］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．６２−１．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１−３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４−３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ６Ｈｚ）， ４．１６ （ｄ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ）， ４．１−４．２ （ｍ， １Ｈ） １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ） １０．５ （ｂｒｏａｄ Ｓ， １Ｈ）

【0123】

実施例３：２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，１１−ジヒドロベンゾ［ｃ．ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）エチル）チオ）酢酸
ａ）３−ジクロロ−ｌｌ−（（２−メルカプトエチル）アミノ）−６−メチル−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド
３，ｌｌ−ジクロロ−６−メチル６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド（５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２ｍｌ）を含むエタノール（５０ｍｌ）溶液に、０℃でチオエタノールアミン塩酸塩（１．７ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、３時間還流で加熱し、その後、室温まで冷却して沈殿物を形成した。この沈殿物を濾過して、寒冷エタノール（３×１０ｍｌ）で洗浄して、非晶質の固体としての所望の化合物（４．１ｇ、収率７３％）を得た。
ｍ．ｐ． ２３０°Ｃ （ｄｅｃ）， ［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ３６９］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．２９ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）

【0124】

ｂ）２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）エチル）チオ）酢酸
アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−クロロ−ｌｌ−（（２−メルカプトエチル）アミノ）−６−メチル−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン５，５−ジオキシド（２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．８４ｍｍｏｌ）およびヨード酢酸（１．０１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、室温でさらに１８時間撹拌し、その後、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。この有機相を分離し、鹹水で洗浄し、（無水ＭｇＳＯ４）で乾燥させた。この有機相を真空下で濃縮し、クリーム色の泡として所望の化合物（１．３ｇ、収率５６％）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４２７］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．２９ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．０１ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）．

【0125】

実施例４：２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，１ｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）エチル）スルホニル）酢酸
２−（（２−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）エチル）チオ）酢酸（０．５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍｌ）撹拌溶液に、オキソン（０．１６ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でさらに１８時間撹拌し、水（５０ｍｌ）および酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈した。洗浄（１×２０ｍの水、１×２０ｍｌの鹹水）し、乾燥させ（無水ＮＡ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、黄褐色のゴム状として所望の化合物（０．５４ｇ、収率１００％）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４５９］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ、ＣＤＣ１３） δ １．２９ （ｔ， ２Ｈ Ｊ＝ ７ Ｈｚ）， ２．３７ （ｔ， ２Ｈ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．２８ （ｓ， ２Ｈ）， ５．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）。

【0126】

実施例５：５−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）ペンタンアミド
ａ）５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸
５−アミノ吉草酸（５．８５ｇ、０．０５ｍｏｌ）を含む１００ｍｌの２％水性水素化ナトリウムおよび１００ｍｌのジオキサン溶液に、４０ｍｌのジオキサン中のジ−ｔ−ブチルジカルボン酸塩（１０．９ｇ、０．０５ｍｏｌ）を含む溶液を液滴して添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、その後、１Ｎの塩酸を使用してＨ３まで酸性化した。この酸性化混合物を、ジクロロメタンで３回抽出した。この有機相を組み合わせて、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、１０．１ｇ（収率９３．５％）の所望の化合物を、結晶性の固体（融点 ４７−４９°Ｃ）として得た。

【0127】

ｂ）ｔ−ブチル（５−アミノ−５−オキシペンチル）カルバミン酸塩
イソブチルクロロ炭酸塩（１．５５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中を、５−（（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタン酸（２．６１ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルフォリン（１．３２ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を勢いよくテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中に撹拌した溶液に、イソブチルクロロ炭酸塩（１．５５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を、−１５度で約５分間にわたって液滴して添加し、この反応温度を、−２５℃および−１５度の間で維持した。この反応混合物を、１２分撹拌し、その後、１０ｍｌのメタノール中のアンモニア（０°Ｃでの飽和）溶液を、約−１５度で３０分にわたり液滴して添加した。この反応混合物を、寒冷した中で追加的に３０分間撹拌し、その後室温まで温め、一晩撹拌し続けた。この濃白色の懸濁液を水で希釈し、真空下で濃縮し、有機溶媒で除去し、その後、酢酸エチル（１５０ｍｌで抽出した。この酢酸エチル溶液を水で洗浄し、１０％の重硫酸カリウム、水、および鹹水で洗浄し、（無水硫酸ナトリウム）で乾燥させ、蒸発させて、１．５４ｇ（収率５９％）の白色の固体産物（融点 １３６−１３９℃）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ａｐｐ ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ３Ｈ）．

【0128】

ｃ）５−アミノペンタンアミド塩酸塩
ｔ−ブチル（５−アミノ−５−オキシペンチル）カルバミン酸塩（１．５ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）を含むエーテル（２０ｍｌ）溶液に、１Ｍの塩酸を含むジオキサン（１０ｍｌ）を添加し、この反応混合物を、１時間撹拌した。この沈殿物を濾過し、この寒冷エーテルで洗浄し、白色の泡として所望の化合物（ｌｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， Ｄ６ ＤＭＳＯ） δ １．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６９ （ａｐｐ ｄ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ８．０４ （ｓ， ３Ｈ）

【0129】

ｄ）５−（（３−クロロ−６−メチル−５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌ１−ｙｌ）アミノ）ペンタンアミド
３，ｌｌ−ジクロロ−６−メチル−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン ５，５−ジオキシド（ｌｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液に、５−アミノペンタミド（ｐｅｎｔａｍｉｄｅ）塩酸塩（０．４６５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の添加した後、トリエチルアミン（２ｍｌ）を０℃で添加し、この混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（溶離液 メタノール：ジクロロメタン（１：１０））により分離し、０．８５ｇの黄褐色の泡としての所望の化合物（収率６８％）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４０８］， １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．２３−１．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１（ｓ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ） ５．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．２０−７．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）

【0130】

実施例６：エチル ５−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−ｌｌ−ｙｌ）アミノ）−３，３−ジメチルペンタノエート
ａ）５−エトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
３，３−ジメチルグルタル酸無水物（９．０ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（０．７７ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を含むトリエチルアミン（８．８ｍｌ、６３．４ｍｍｏｌ）およびエタノール（７５ｍｌ）懸濁液を、一晩還流で加熱した。このエタノールを真空下で除去し、この残存物を、酢酸エチル（１５０ｍｌ）に溶解し、クエン酸（１、３×１００ｍｌ）、水、で連続して洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させて真空下で濃縮し、さらなる精製をすることなく次のステップで使用される無色の油状としての所望の化合物（１１．０６ｇ，１００％）を得た。
［Ｍ／ＺＭ＋ｌ＝１８８］

【0131】

ｂ）エチル５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタノエート
５−エトキシ−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸（１０ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）を含むＴＦＦ（２５０ｍｌ）溶液に１ＭのボランＴＨＦ（５３．３ｍｌ）を１時間にわたって添加した。この反応混合物を、室温で６時間撹拌し、その後、メタノール（１００ｍｌ）をこの反応混合物に添加し、真空下で濃縮した。これをさらに２回繰り返し、さらなる精製をすることなく、次のステップで使用される無色の油状としての所望の化合物（９ｇ、９７％）を得た。
［Ｍ／ＺＭ＋ｌ＝１７４］

【0132】

ｃ）エチル３，３−ジメチル−５−オキソペンタノエート
エチル ５−ヒドロキシ−３，３−ジメチルペンタノエート（８．５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３５０ｍｌ）中に溶解し、０℃の氷浴中で撹拌した。この溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２２．７６ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し、この反応物を０℃、１時間で撹拌した。この反応物を、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（６８ｇ、４００ｍｌの水に含まれている）およびＮａＨＣＯ_３（飽和、水性、４００ｍｌ）の溶液と、１０分間撹拌することにより反応停止させ、いずれかの反応していないデス・マーチン試薬を破壊した。この反応混合物を分取ロート内へ注ぎ、酢酸エチル（３×３００ｍｌ）で抽出した。この有機相を集め、鹹水（８０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮して、油として同定される８．０５ｇ（収率９５％）のほぼ純粋な産物を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ １８６］． １Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣ１３） δ １．１５ （ｓ， ６Ｈ），２．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１２（ｄ，３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ） ， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ） ９．８５ （ｓ １Ｈ）。

【0133】

ｄ）エチル５−（（３−クロロ−６−メチル５，５−ジオキシド−６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン−１１−ｙｌ）アミノ）−３，３−ジメチルペンタノエート
ｌｌ−アミノ−３−クロロ−６−メチル６，ｌｌ−ジヒドロベンゾ［ｃ，ｆ］［ｌ，２］チアゼピン５，５−ジオキシド（１．５ｇ，４．８６ｍｍｏｌ）を含むジクロロエタン（１００ｍｌ）撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（２．７ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）およびエチル ３，３−ジメチル−５−オキソペンタノエート（０．９２ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴン下、室温で、半時間撹拌した。その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(１．１３ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、連続的に撹拌し、この反応混合物をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水に続き、４％の水性水素化ナトリウム溶液で洗浄した。この組み合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、次のステップにもたらされる粗製化合物（２．１ｇ）を得た。
［Ｍ／Ｚ Ｍ＋ｌ ＝ ４６６］ Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ． ＣＤＣ１３） δ １．２２ （ｓ， ６Ｈ），２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６１（ ｂｒｏａｄ ｍ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄ，３Ｈ， Ｊ ＝ ７Ｈｚ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３−７．６ （ｍ， ７Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）

【0134】

代謝安定度
３００μｌのＬｅｉｂｏｖｉｔｚ培地中で、この試験化合物（１μＭ）を冷凍保存したビーグル犬の３００万の細胞／ｍｌの肝細胞を合計９０分間インキュベートした。この期間、２５μｌの一定分量が、１、１０、３０、５０、７０、および９０分採取され、アセトニトリルで反応停止された。反応停止した試料を、沈殿したタンパク質がペレットとなるまで遠心し、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ（タンデム質量分析計に接続した高性能の液体クロマトグラフィー）分析のため、上清を除去して残存する元の試験化合物の量を定量化した。この第１の消失速度定数（ｋ）は、時間に対する残存する元の試験化合物の自然対数のプロットから決定され、代謝安定度の半減期（Ｔ１／２）を計算するために使用し、ここで、Ｔ１／２＝ＬＬｎ２／ｋであって、ｋ＝消失速度定数である。この結果を以下の表に示す。

【表2】

Ｃｌ_ｉｎｔは、μｌ／分／１００万の細胞の単位の試験化合物の消失の比率として計算した固有クリアランスを表す。
ＰＰＢ，％結合、は、タンパク質と結合した化合物のパーセンテージを表す。
ＰＰＢ，Ｆｕは、タンパク質と結合していない化合物の画分を表す。

【0135】

実施例２の化合物の代謝安定度の半減期（２０６２分）は、チアネピンの代謝安定度の半減期（１５５分）の１０倍以上であった。さらに、タンパク質結合のない（０．１８のＰＰＢ，Ｆｕ）の実施例２の化合物の画分の量は、チアネピン（０．０８のＰＰＢ，Ｆｕ）と比較して、２倍より多く、それにより、本発明の化合物が、潜在的にチアネピンよりもさらに薬学的に活性である薬剤と同時投与するためにより適していることが示される。

【0136】

電気生理学（ＣＮＳ）活性
スライス標本
外科手術を行った生後１５から２０日のオスのＳＤマウスを本研究で使用した。この実験の日に、動物を、イソフルランを使用して麻酔し、脱臼させ、斬首した。この脳を除去し、４００μｍの傍矢状の厚さの脳のスライスを、Ｌｅｉｃａ ＶＴ１０００Ｓを使用して調製した。スライスは、電気生理学的な記録が開始される前に、スライスした後に１時間室温で、以下の９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の混合物と泡立てた（ｍＭ単位、水性溶液で説明される）１２７ ＮａＣｌ、１．９ ＫＣ１、１．２ ＫＨ_２ＰＯ_４、２．４ ＣａＣｌ_２、１．３ ＭｇＣｌ_２、２６ ＮａＨＣＯ_３、および１０ Ｄ−グルコースの組成の人工脳脊髄液（ＡＣＳＦ）に保存された。

【0137】

ホールセルの記録
海馬ＣＡ１交連神経連合性（ｃ／ａ）シナプスからのＡＭＰＡカイニン酸のＥＰＳＣのホールセルの記録を、当業者に知られている方法、たとえば、Ｋｏｌｅ（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １６， ８０７−８１６ （２００２）を使用して得てもよい。特に、スライス調製してから１時間後に、９５％Ｏ_２／５％ＣＯ_２の混合物と泡立てた以下の（ｍＭ、水性溶液）１２７ ＮａＣｌ、１．９ ＫＣ１、１．２ ＫＨ２Ｐ０４、２．４ ＣａＣｌ２、１．３ ＭｇＣｌ２、２６ＮａＨＣＯ_３、および１０Ｄ−グルコースの組成の４−１０ｍｌ．ｍｉｎ^−１の比率でＡＣＳＦと連続的に灌流するオーダーメードのチャンバーに個々のスライスを移動する。Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ ７００Ｂ増幅器を使用したパッチクランプの技術を使用して海馬ＣＡ１ピラミッド状ニューロンから、室温でホールセルの記録を行った。薄いホウケイ酸ガラスからパッチピペット電極を抜き出し、以下の（ｍＭの）、１４０Ｋ−グルコン酸、１０ ＫＣ１、１ ＥＧＴＡ−Ｎａ、１０ ＨＥＰＥＳ、２ Ｎａ２ＡＴＰの組成の細胞内水性溶液で満たした際に、３および８ＭΩの間の抵抗を有した。モル浸透圧濃度およびｐＨを、スクロースおよびＫＯＨで、３１０ｍＯｓｍおよび７．４に調整した。ニューロンに記録され、記録したピペットに対して２００から５００μｍ下位のシナプス後電流を刺激するために、シャッファー側枝経路内に配置した双極性同心上刺激電極でシナプス反応を引き起こす。刺激は、１から１０Ｖであり、０．２秒持続した。０．１Ｈｚの頻度の刺激を使用した。シナプスの電流の値は、６つの実験の平均を示した。記録を室温で実行した。（すなわち、試験化合物のない）対照となるＥＰＳＣ値を、試験化合物を適用する前に少なくとも１０分間記録した。この１０μＭの試験化合物を浴槽に適用した。実施例２の化合物の代表的な電気生理学的記録を図１に示し、この図は、この化合物が海馬のＣＡ１領域において興奮伝達を促進することを示す。ＥＰＳＣパラメータにおける変化を、対照のパーセンテージとして計算し、平均値±Ｓ．Ｅ．Ｍ（ｎ＝６）として表した。

【0138】

１０μＭの実施例２の化合物の浴槽適用（ｂａｔｈ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）により、−４４．０６±６．０６ｐＡから９４．８８±１７．４２ｐＡの範囲で発生する平均値ＥＰＳＣの振幅が、対照のＥＰＳＣ平均値と２２４．６７±３４．２７％の差で増加した。

【図1】