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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6031107
(24)【登録日】2016年10月28日
(45)【発行日】2016年11月24日
(54)【発明の名称】新規な複素環誘導体及びその用途
(51)【国際特許分類】
C07D 471/14 20060101AFI20161114BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 11/02 20060101ALI20161114BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20161114BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 37/02 20060101ALI20161114BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20161114BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20161114BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20161114BHJP
A61P 19/02 20060101ALI20161114BHJP
A61P 17/04 20060101ALI20161114BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20161114BHJP
A61P 27/14 20060101ALI20161114BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 9/10 20060101ALI20161114BHJP
A61P 9/06 20060101ALI20161114BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20161114BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20161114BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20161114BHJP
A61K 31/4985 20060101ALI20161114BHJP
A61K 31/551 20060101ALI20161114BHJP
C07D 498/14 20060101ALI20161114BHJP
A61K 31/4375 20060101ALI20161114BHJP
【ＦＩ】
C07D471/14 102
C07D519/00 311
A61P11/02
A61P37/08
A61P29/00
A61P37/02
A61P27/02
A61P17/00
A61P11/00
A61P25/04
A61P43/00 113
A61P11/06
A61P19/02
A61P29/00 101
A61P17/04
A61P17/06
A61P27/14
A61P9/00
A61P9/10
A61P9/06
A61P25/00
A61P1/00
A61P3/10
A61P35/00
A61K31/4985
A61K31/551
C07D498/14CSP
A61K31/4375
【請求項の数】13
【全頁数】188
(21)【出願番号】特願2014-533218(P2014-533218)
(86)(22)【出願日】2012年9月28日
(65)【公表番号】特表2014-531458(P2014-531458A)
(43)【公表日】2014年11月27日
(86)【国際出願番号】KR2012007965
(87)【国際公開番号】WO2013048214
(87)【国際公開日】20130404
【審査請求日】2015年7月8日
(31)【優先権主張番号】10-2011-0100369
(32)【優先日】2011年9月30日
(33)【優先権主張国】KR
(31)【優先権主張番号】10-2012-0033444
(32)【優先日】2012年3月30日
(33)【優先権主張国】KR
(73)【特許権者】
【識別番号】514078818
【氏名又は名称】シー・アンド・シー・リサーチ・ラボラトリーズ
【氏名又は名称原語表記】Ｃ＆Ｃ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
(74)【代理人】
【識別番号】100101454
【弁理士】
【氏名又は名称】山田 卓二
(74)【代理人】
【識別番号】100062144
【弁理士】
【氏名又は名称】青山 葆
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100067035
【弁理士】
【氏名又は名称】岩崎 光隆
(72)【発明者】
【氏名】ホ・ピルス
(72)【発明者】
【氏名】ユン・ドンオ
(72)【発明者】
【氏名】ハン・ソンヨン
(72)【発明者】
【氏名】リ・ウォンイル
(72)【発明者】
【氏名】キム・ジョンスク
(72)【発明者】
【氏名】パク・ウォルスン
(72)【発明者】
【氏名】アン・スンオ
(72)【発明者】
【氏名】キム・ヒェジョン
【審査官】
黒川 美陶
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第２０１０／０７７５３０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０００−３１９２７７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／０１４６８１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００２−５０５３３０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２０１１／０５４８４６（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０８５５７０（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開２０００−１１９２７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
米国特許出願公開第２０１０／０１２０７４１（ＵＳ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１１／１１２７３１（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
国際公開第２０１０／０３０７５８（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
SAID, S.A., et al.，World Applied Sciences Journal，２０１０年，9(6)，589-599
【文献】
TEMPLE, Carroll Jr. et al.，J. Med. Chem，１９９０年，33，3044-3050
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記一般式（１’）の構造を有する複素環化合物またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩：
［式中、Ｘ１及びＸ２はＣであり、
Ｘ３及びＸ４の一方はＣであり、他方はＮであり、
Ｒ１はピペラジニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルまたはジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、ここで、Ｒ１は、コア三環式構造にＮ含有環のＮ原子を介して結合しており、Ｒ１がピペラジニルであるとき、それは非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された１個または２個の置換基で置換され、Ｒ１がアゼチジニルであるとき、それは３位を−ＮＲ６Ｒ７で置換され、ここで、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１がヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルであるとき、それは非置換であり、そして、Ｒ１がジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであるとき、それは非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）から選択され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ニトロ（−ＮＯ２）、−アミノ、−フェニル及び−フリルから選択され、
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルコキシ及び−ＯＨから選択され、
Ｒ５は−Ｈであり、
但し、Ｘ３がＮのとき、Ｒ４は存在せず、Ｘ４がＮのとき、Ｒ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５からなる環
は次の構造を有するものから選択され：
Ｙ３はＲ９で置換されていてよく、これは−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｙ４は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい］。
【化1】
Ｘ３及びＸ４の一方はＣであり、他方はＮであり、
Ｒ１はピペラジニル、アゼチジニル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルまたはジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであり、ここで、Ｒ１は、コア三環式構造にＮ含有環のＮ原子を介して結合しており、Ｒ１がピペラジニルであるとき、それは非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルから選択された１個または２個の置換基で置換され、Ｒ１がアゼチジニルであるとき、それは３位を−ＮＲ６Ｒ７で置換され、ここで、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒ１がヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イルであるとき、それは非置換であり、そして、Ｒ１がジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イルであるとき、それは非置換であるかまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換され、
Ｒ２は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）から選択され、
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、−ニトロ（−ＮＯ２）、−アミノ、−フェニル及び−フリルから選択され、
Ｒ４は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルコキシ及び−ＯＨから選択され、
Ｒ５は−Ｈであり、
但し、Ｘ３がＮのとき、Ｒ４は存在せず、Ｘ４がＮのとき、Ｒ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５からなる環
【化2】
【化3】
Ｙ４は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてよい］。
【請求項2】
Ｘ３はＣであり、Ｘ４はＮである、請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項3】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５からなる環は次の構造を有するものから選択される：
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【化4】
【請求項4】
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル、−Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシから選択される、請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項5】
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ及び−ＯＨから選択される、
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項6】
Ｒ３は−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ２−Ｃ７アルケニル及び−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項7】
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ及び−Ｃ１−Ｃ６アルコキシから選択される、
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項8】
Ｒ３及びＲ４は同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）から選択される、
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩。
【請求項9】
下記化合物よりなる群から選択される、請求項１に記載の複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩：
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７）；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物１３）；
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１６）；
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１７）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１８）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１９）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２０）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２１）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２３）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物２４）；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２５）；
４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２６）；
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２８）；
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２９）；
９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３１）；
９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３２）；
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３５）；
９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３９）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物４３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４６）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４７）；
１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物４８）；
８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４９）；
Ｎ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５０）；
１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５１）；
Ｎ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物５３）；
１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５４）；
Ｎ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５５）；
１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５８）；
１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５９）；
８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６０）；
７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６２）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２,２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６４）；
１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６５）；
８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６６）；
１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６７）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６８）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６９）；
８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７４）；
４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７５）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７７）；
８−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７８）；
１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８８）；
１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８９）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物９２）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９５）；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９８）；
８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１００）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２,２，２−トリフルオロアセテート（化合物１０４）；
１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０７）；
１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１０）；
Ｎ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物１１１）；
１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１６）；および
１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１７）。
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７）；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物１３）；
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１６）；
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１７）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１８）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１９）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２０）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２１）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２３）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物２４）；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２５）；
４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２６）；
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２８）；
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２９）；
９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３１）；
９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３２）；
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３５）；
９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３９）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物４３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４６）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４７）；
１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物４８）；
８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４９）；
Ｎ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５０）；
１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５１）；
Ｎ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物５３）；
１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５４）；
Ｎ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５５）；
１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５８）；
１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５９）；
８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６０）；
７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６２）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２,２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６４）；
１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６５）；
８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６６）；
１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６７）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６８）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６９）；
８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７４）；
４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７５）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７７）；
８−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７８）；
１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８８）；
１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８９）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物９２）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９５）；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９８）；
８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１００）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２,２，２−トリフルオロアセテート（化合物１０４）；
１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０７）；
１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１０）；
Ｎ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物１１１）；
１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１６）；および
１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１７）。
【請求項10】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩の有効量、及び薬剤学的に許容される担体を含む薬剤学的組成物。
【請求項11】
ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）阻害活性を示す、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項12】
炎症性疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、眼疾患、皮膚疾患、呼吸器疾患、痛み性疾患、心臓疾患及びヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）と関連した疾患よりなる群から選択された疾患の治療または予防用である、請求項１０に記載の薬剤学的組成物。
【請求項13】
鼻茸、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、ウイルス性鼻炎、鼻のかゆみ、副鼻腔炎（蓄膿症）、鼻閉（鼻詰まり）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、アレルギー性結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛,骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また、１型としても知られている）糖尿病、狼瘡、手術後接着形成、癌及び前庭障害よりなる群から選択された疾患の治療または予防用である、請求項１２に記載の薬剤学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒスタミン４受容体の様々な機能と関連された疾患を治療する医薬の製造に有用な新規な複素環化合物に関する。前記医薬は、特に、炎症障害、アレルギー（allergy）、痛み（pain）、鼻茸（nasal polyps）、鼻炎（rhinitis）、慢性副鼻腔炎（chronic sinusitis）、鼻閉（nasal congestion）、鼻のかゆみ（nasal itch）、喘息（asthma）、慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease）、リウマチ関節炎（rheumatoid arthritis）、アトピー性皮膚炎（atopic dermatitis）、乾癬（psoriasis）、湿疹（eczema）、掻庠症（prurtis）、皮膚掻痒症（itch skin）、じんま疹（urticaria）、慢性特発性じんま疹（idiopathic chronic urticaria）、硬皮症（scleroderma）、結膜炎（conjunctivitis）、角結膜炎（keratoconjunctivitis）、眼の炎症（ocular inflammation）、ドライアイ（dry eye）、心機能障害（cardiac dysfunction）、不整脈（arrhythmia）、アテローム性動脈硬化症（atherosclerosis）、多発性硬化症（multiple sclerosis）、炎症性腸疾患（inflammatory bowel disease）（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚（inflammatory pain）、神経性疼痛（neuropathic pain）、骨関節炎痛み（osteoarthritic pain）、甲状腺自己免疫疾患（autoimmune thyroid disease）、免疫介在性（immune-mediated）（また、１型としても知られている）糖尿病、狼瘡（lupus）、術後癒着（post-operative adhesions）、前庭障害（vestibular disorder）、そして癌（cancer）などの治療に有用である。
【背景技術】
【0002】
生体アミンであるヒスタミンは、神経伝達物質としての役割だけでなく、免疫反応と炎症反応で中心的な役割を果たす。例えば、ヒスタミンは抗原提供細胞（抗原提示細胞；樹枝状細胞、マクロファージ）、Ｔ細胞、Ｂ細胞、上皮細胞、内皮細胞などの様々な機能を調節し、Ｔ細胞の増殖や樹枝状細胞と肥満細胞でのサイトカイン分泌を調節する（非特許文献１）。ヒスタミン受容体としては、４個の受容体（ヒスタミン１受容体、ヒスタミン２受容体、ヒスタミン３受容体、そしてヒスタミン４受容体）が存在する（非特許文献２）。体内に偏在しているヒスタミン１受容体により急性アレルギー反応が調節（非特許文献３）され、ヒスタミン１受容体と同様に、体内に偏在しているヒスタミン２受容体により胃酸分泌が調節される（非特許文献４）。神経細胞で発現されるヒスタミン３受容体によって中枢神経系で神経伝達物質分泌が調節されることが知られている（非特許文献５）。ヒスタミン４受容体は、ヒスタミン１受容体、ヒスタミン２受容体、及びヒスタミン３受容体だけでは説明されない多くの信号伝達過程の生理学的機能が追加的に説明されている。ヒスタミン４受容体は、１９９４年に初めて明らかになっており、２０００年になってからクローニングが行われた。Ｇ−タンパク質共役受容体であるヒスタミン４受容体は、３９０個のアミノ酸から構成され、Ｇｉ／ｏタンパク質との結合により活性化され、カルシウム濃度を増加するか、環状アデノシン１リン酸塩（ｃＡＭＰ）分泌を抑制する（非特許文献６）。ヒスタミン４受容体は、主に骨髄や好酸球、好塩基球、Ｔ細胞、肥満細胞、単核白血球、そして樹枝状細胞等で発現され、脾臓、胸腺（thymus）、肺、心臓、そして腸（intｅstinｅs）からも観察されている（非特許文献７、８）。ヒスタミン４受容体は、免疫反応で中枢的に機能するだけでなく、様々な免疫細胞の活性化と遊走、そしてサイトカインとケモカイン生成に影響を与える（非特許文献９、１０、１１、１２）。様々な動物実験（in vivo）で、ヒスタミン４受容体は、炎症と掻痒感において重要な役割をすることが知られている（非特許文献１３、１４）。特に、Ｔｈ２（T helper type 2）反応を調節することが知られ、アレルギー性マウス喘息モデルでヒスタミン４拮抗剤は、肺炎症を緩和させることが明らかになっており、ヒスタミンにより誘発された掻痒感をヒスタミン４拮抗剤が效果的に抑制することが研究結果から確認された。このようなアレルギー性炎症と掻痒感に対する二重的効果は、ヒスタミン４受容体がアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性皮膚疾患を治療する良いターゲットになり得る根拠となる（非特許文献１５）。
【0003】
このような免疫細胞において、ヒスタミン４受容体の様々な機能に対する拮抗作用は、炎症障害、掻痒感、痛み、アレルギー性鼻炎、喘息、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、慢性特発性じんま疹、炎症性痛覚、神経性疼痛、及び骨関節炎痛み研究の非常に重要な焦点になっている。また、最近、ヒスタミン４受容体の抗癌効能と関連した研究結果も発表され、抗癌剤としての開発も期待される。最近、ヒスタミン４受容体に対して、キノキサリン系の誘導体が活性を示すことに対して、特許文献１に報告されたが、溶解度及び代謝安全性が高くなく、動物モデルで十分な生体内活性を示さなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0004】
【特許文献1】WO2010/030785
【非特許文献】
【0005】
【非特許文献1】JDDG, 2010, 8, 495-504
【非特許文献2】Br. J. Pharm 2006, 147, S127-S135
【非特許文献3】Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427-439
【非特許文献4】Nature 1972, 236, 385-390
【非特許文献5】Nature 1983, 302, 832-837
【非特許文献6】The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41
【非特許文献7】Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53
【非特許文献8】Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 279, 615-620
【非特許文献9】J. Immunol. 2005, 174, 5224-5232
【非特許文献10】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305, 1212-1221
【非特許文献11】J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 120, 300-307
【非特許文献12】J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448
【非特許文献13】J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 119, 176-183
【非特許文献14】J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413
【非特許文献15】J. Invest. Dermatol. 2010, 130(4), 1023-1033
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
ピリドピラジン、ピリドピリミジン、ナフチリジンなどを含む本発明の複素環化合物は、WO2010/030785に記述されたことのような、従来のヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）活性阻害剤と比較して、同等以上の強いヒスタミン４受容体阻害活性を示し、ヒスタミンの各亜型受容体及び膜に存在する受容体とトランスポータ、イオンチャネルに対して選択性を示し、より高い溶解度と代謝安定性を有することによって有効な薬物動態を示して、低容量と低投与回数で治療可能であり、病症において、ヒスタミンにより誘導される肥満細胞及び好酸球などのような炎症性細胞の浸潤に対する抑制効果を示すことで、アトピー皮膚炎モデルで強い抗炎症、抗掻痒効果を示し、またヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）リガンドとセロトニン３受容体リガンドと間には構造的類似性が高く（BMCL, 2011, 21, 5460-5464）、下痢や便泌などの副作用（Clinical and Experimental Immunology, 2010, 161, 19-27; Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 146-169）を防ぐために、セロトニン３受容体に対して選択性を有する。従って、本発明の目的は、新規な複素環化合物及びそれを含む薬剤学的組成物を提供することにある。
【0007】
本発明に係る新規な複素環化合物及びそれを含む薬剤学的組成物は、強力なヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）阻害活性を示すので、炎症障害、アレルギー、痛み、鼻茸、鼻炎、慢性副鼻腔炎（蓄膿症）、鼻閉（鼻詰まり）、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症,じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛、骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また１型としても知られている）糖尿病、狼瘡、術後癒着、前庭障害、及び癌などの治療または予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【0008】
本発明によれば、下記一般式（１）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩が提供される：【化1】
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３−１２員モノまたはポリヘテロシクリル（ここで、Ｒ１は非置換されるか、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択された１−３個の置換基で置換される。）であるか、Ｒ１は−Ｈ、−ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル；−アミノ−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；−ＣＮ；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルコキシ；−Ｃ２−Ｃ７アルケニル；−Ｃ２−Ｃ８アルキニル；−アミノ；−アミド；−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル；−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；−Ｃ1−Ｃ６アシル；−ＯＨ；−ニトロ（−ＮＯ２）；−Ｃ６−Ｃ１０アリール；−ヘテロシクリル；及び−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリルから選択｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３−６員ヘテロシクリルである。｝され、
但し、Ｘ１がＮのとき、Ｒ２は存在せず、Ｘ２がＮのとき、Ｒ３は存在せず、Ｘ３がＮのとき、Ｒ４は存在せず、Ｘ４がＮのとき、Ｒ５は存在せず、
【0009】
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｃまたはヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子）であり、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも一つはＮ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子であり、Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、Ｒ９で置換されていてもよく、Ｙ４は−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、−Ｈ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−ヘテロシクリル；−アミノ−Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル；−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル；−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；及びフェニルから選択｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３−６員ヘテロシクリルである。｝され、
Ｒ８は、−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−ＯＨ；−アミノ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ；−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−アミノ−Ｃ１−Ｃ６モノまたはジアルキル；−Ｓ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル；−Ｏ−ヘテロシクリル；または−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロシクリル｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３−６員ヘテロシクリルである。）であり、
Ｒ９は、水素；−ＯＨ；−Ｃ１−Ｃ６アルキル；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；−Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル；−アミノ−Ｃ１−Ｃ６モノ−またはジ−アルキル；−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；−ヘテロシクリル；−Ｃ６−Ｃ１０アリール；５〜１２員ヘテロアリール；−Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；−Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；−アミノ；−アミド；−Ｃ1−Ｃ６アシル；−ＣＮ；−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）；−Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボキシル；及び−ニトロ（−ＮＯ２）から選択され、但し、Ｙ４がＮであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ５がＣのとき、Ｙ３は−Ｃ（=Ｏ）−部分を有する置換基で置換されなく、
前記で、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アシル及びアリール基は、それぞれ独立して、非置換形態であるか、または−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）、−ＣＮ、−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、−アミノ、−アミド、−カルボキシル（−ＣＯＯＨ）、−Ｃ1−Ｃ６アシル、−ＯＨ、−ニトロ（−ＮＯ２）、ヘテロシクリル及びフェニルよりなる群から選択される一つ以上（例えば、１−３個の置換基）の基で置換された形態であってもよい｛ここで、ヘテロシクリルは１−３つのヘテロ原子（好ましくはＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３−６員ヘテロシクリルである。｝］。
【0010】
本発明の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、それぞれ独立して、ＣまたはＮであり、Ｘ４はＮである。
【0011】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｃまたはヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子）であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも３個がＮである。
【0012】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｒ１は１〜３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜８員モノ−またはポリ−ヘテロシクリルである（ここで、Ｒ１は非置換されるか、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択された１〜３個の置換基で置換される）。
【0013】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｒ３は、−Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル；ハロゲン（−Ｆ、Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６パーハロアルコキシ；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル及びＯＨから選択される。
【0014】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは窒素であり、
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３員〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル（ここで、Ｒ１は、非置換されるか、ＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択された１〜３個の置換基で置換される。）であるか、Ｒ１は、ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択され、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、−Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１−Ｃ６パーハロアルキル；ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ１−Ｃ６パーハロアルコキシ；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；Ｃ２−Ｃ８アルキニル；及びＯＨから選択され、但し、Ｘ１がＮのときＲ２は存在せず、Ｘ２がＮのときＲ３は存在せず、Ｘ３がＮのときＲ４は存在せず、Ｘ４がＮのときＲ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、炭素またはヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子）であり、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも２個は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択されたヘテロ原子であり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｙ４は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；及びカルボキシル（−ＣＯＯＨ）から選択され、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル；及びＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択され、
Ｒ９は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換されるか、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシよりなる群ら選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリルである。｝。
【0015】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは窒素であり、
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜１２員モノまたはポリヘテロシクリル（ここで、Ｒ１は非置換されるか、ＮＲ６Ｒ７及びＲ８から選択された１〜３個の置換基で置換される。）であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；及びＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、但し、Ｘ１がＮのときＲ２は存在せず、Ｘ２がＮのときＲ３は存在せず、Ｘ３がＮのときＲ４は存在せず、Ｘ４がＮのときＲ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立してＣ、Ｎ及びＯから選択され、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも２個はＮまたはＯであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ独立して非置換されるか、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシよりなる群ら選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい｛ここで、ヘテロシクリルは、１−３個のヘテロ原子（好ましくＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリルである。｝。
【0016】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは窒素であり、
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリル（ここで、Ｒ１は非置換されるか、ＮＲ６Ｒ７で置換される）であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；ハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）；ＣＮ；Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ２−Ｃ７アルケニル；及びＣ２−Ｃ８アルキニルから選択され、但し、Ｘ１がＮのときＲ２は存在せず、Ｘ２がＮのときＲ３は存在せず、Ｘ３がＮのときＲ４は存在せず、Ｘ４がＮのときＲ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ及びＯから選択され、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも２個はＮであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；及びＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、
ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルコキシ、アルケニル及びアルキニル基は、それぞれ独立して、非置換されるか、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシよりなる群ら選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリルである｝。
【0017】
本発明の他の好ましい具体例によれば、一般式（１）で、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、炭素または窒素であり、但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の少なくとも一つは窒素であり、
Ｒ１は、１−３個のヘテロ原子（好ましくは、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリル（ここで、Ｒ１は非置換されるか、ＮＲ６Ｒ７で置換される。）であり、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ独立して、水素；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル；及びハロゲン（−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ）から選択され、但し、Ｘ１がＮのときＲ２は存在せず、Ｘ２がＮのときＲ３は存在せず、Ｘ３がＮのときＲ４は存在せず、Ｘ４がＮのときＲ５は存在せず、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｎ及びＯから選択され、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４及びＹ５の少なくとも２個はＮであり、
Ｙ２及びＹ３は、それぞれ独立して、Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
Ｒ９は、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択され、
ここで、アルキルとヘテロシクリル基はそれぞれ独立して非置換されるか、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、及びＣ１−Ｃ４アルコキシよりなる群ら選択された一つ以上の置換基で置換されていてもよい｛ここで、ヘテロシクリルは１−３個のヘテロ原子（好ましくＮ、Ｏ及びＳから選択されたヘテロ原子）を含む飽和または不飽和３〜６員ヘテロシクリルである。｝。
【0018】
本発明の化合物は、ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）活性阻害剤であり、炎症障害、アレルギー、痛み、鼻茸、鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻閉（鼻詰まり）、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛、骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また１型としても知られている）糖尿病、狼瘡、術後癒着、前庭障害、及び癌などの治療または予防に有用であり、特にアトピー性皮膚炎治療剤として有用である。
【0019】
特に断らない限り、本発明で言及されたアルキル置換基及び本発明で言及された他の置換基（例えば、アルコキシ）のアルキル残基は、直鎖状または分岐状であってもよい。また、ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨード（Ｉ）を含む。本発明に係る一般式（１）化合物の代表的な例は、下記化合物が挙げられる：
３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１）；
８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４）；
３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物５）；
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物８）；
（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（化合物９）；
（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（化合物１０）；
【0020】
（Ｒ）−１−（３−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（化合物１１）；８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物１３）；
８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１４）；
８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１５）；
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１６）；
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１７）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１８）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１９）；
（Ｓ）−８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２０）；
【0021】
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２１）；８−クロロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２２）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２３）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物２４）；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２５）；
４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（化合物２６）；
１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物２７）；
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（化合物２８）；
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物２９）；
（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（化合物３０）；
【0022】
９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３１）；９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３２）；
１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物３３）；
９−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（化合物３４）；
９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３５）；
１−（９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物３６）；
９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３７）；
９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３８）；
９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物３９）；
９−クロロ−２−（メトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物４０）；
【0023】
９−クロロ−２−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（化合物４１）；９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン（化合物４２）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物４３）；
１−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物４４）；
８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物４５）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４６）；
８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（化合物４７）；
１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物４８）；
８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物４９）；
Ｎ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５０）；
【0024】
１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５１）；Ｎ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５２）；
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物５３）；
１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５４）；
Ｎ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物５５）；
１−（８−エチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５６）；
４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（化合物５７）；
１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５８）；
１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物５９）；
８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６０）；
【0025】
８−クロロ−７−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６１）；７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６２）；
８−クロロ−７−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２,２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６４）；
１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６５）；
８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物６６）；
１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物６７）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６８）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（化合物６９）；
８−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７０）；
【0026】
８−ブロモ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７１）；１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物７２）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ,３−ジメチルアゼチジン−３−アミン（化合物７３）；
８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７４）；
４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７５）；
８−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７６）；
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７７）；
８−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２,５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７８）；
８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物７９）；
８−クロロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物８０）；
【0027】
（Ｒ）−１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（化合物８１）；８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物８２）；
８−クロロ−４−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−b］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物８３）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（化合物８４）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（化合物８５）；
（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸（化合物８６）；
２−（（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）エタノール（化合物８７）；
１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８８）；
１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物８９）；
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（化合物９０）；
【0028】
１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９１）；８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（化合物９２）；
１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９３）；
８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９４）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９５）；
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９６）；
１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９７）；
８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（化合物９８）；
１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物９９）；
８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（化合物１００）；
【0029】
８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−オールＨＣｌ塩（化合物１０１）；Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（化合物１０２）；
１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０３）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２,２，２−トリフルオロアセテート（化合物１０４）；
（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０５）；
（Ｒ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０６）；
１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０７）；
１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０８）；
１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１０９）；
１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１０）；
【0030】
Ｎ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物１１１）；４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（化合物１１２）；
Ｎ−メチル−１−（８−フェニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（化合物１１３）；
１−（８−（フラン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１４）；
１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１５）；
１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１６）；
１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（化合物１１７）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンメタンスルホン酸塩（化合物１１８）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンマレイン酸塩（化合物１１９）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２−ヒドロキシプロパン−１,２，３−トリカルボン酸塩（化合物１２０）；
【0031】
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硝酸塩（化合物１２１）；１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロヨード酸塩（化合物１２２）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンリン酸塩（化合物１２３）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩（化合物１２４）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロ臭素酸塩（化合物１２５）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硫酸塩（化合物１２６）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（化合物１２７）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１Ｓ）−（+）−１０−カンファ―スルホン酸塩（化合物１２８）；
８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミン（化合物１２９）；
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩（化合物１３０）；
Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（化合物１３１）；及び
４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（化合物１３２）
【0032】
前記で記述した化合物の命名は、CambridgeSoft社製のChemBioDraw Ultra software (Version 12.02.1076)が提供する命名法に従って記載した。
【0033】
本発明に係る一般式（１）の化合物が、ラセミ体の場合、このラセミ体は、通常の分離方法により、例えば、順相シリカゲル（Isu Chemical Co.製、粒径：０．０４０〜０．０６３ｍｍ及び０．０６３〜０．２００ｍｍ）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、アミンシリカゲル（Isu Chemical Co.製、粒径：０．０４０〜０．０７５ｍｍ）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、または逆相で充填された加圧分取用カラムクロマトグラフィー（Yamazen, W-Prep 2XY）を用いる。それに該当する溶媒、好ましくは、順相でヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールを混合した溶媒、逆相では水とアセトニトリルの混合液を利用する方法により、それぞれの異性体で分離されていてもよい。
【0034】
本発明に係る一般式（１）の化合物は、また薬剤学的に許容される塩を形成していてもよい。このような薬剤学的に許容される塩（例えば、酸付加塩）の製造に用いられる代表的な酸には下記が含まれるが、これらに限定されない：塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、安息香酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンフル酸、カンファ―スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファ―スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプタン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸及びウンデシレン酸など。その他にも、アミン誘導体が属する技術分野で公知され、使用されている他の酸の塩を含んでもよい。これらは通常知られた工程により製造される。
【0035】
本発明に係る、前記で定義された一般式（１）の化合物は、以下の実施例に記述された方法に従って製造されてもよいが、これに限定されない。
【0036】
一般式（１）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）一般式（４）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨのときは除外）の化合物でアリール化して、一般式（３）の化合物を製造し；
（ｂ）製造された一般式（３）の化合物をアリール化して、一般式（２）の化合物を製造し；
（ｃ）製造された一般式（２）の化合物を環化する工程を含む（または、Ｒ１を脱保護化する工程を含んでもよい。）方法で製造できる。
【化2】
【化3】
【化4】
【0037】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１、Ｙ２及びＹ４がＮである一般式（５）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（１０）の化合物をハロゲン化して、下記一般式（９）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（９）の化合物をシアン化して、下記一般式（８）の化合物を製造する工程；
（ｃ）製造された一般式（８）の化合物をアシル化して、下記一般式（７）の化合物を製造する工程；
（ｄ）製造された一般式（７）の化合物を環化し、ハロゲン化により下記一般式（６）の化合物を製造する工程；及び
（ｅ）一般式（６）の化合物を一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程（または、Ｒ１の脱保護化する工程を含んでもよい。）を含む方法で製造できる。
【化5】
【化6】
【化7】
【化8】
【化9】
【化10】
【0038】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ２、Ｙ４及びＹ５がＮで一般式（１１）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（１７）の化合物をアリール化して、下記一般式（１６）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（１６）の化合物をイミド化して、下記一般式（１５）の化合物を製造する工程；
（ｃ）製造された一般式（１５）の化合物をアシル化して、下記一般式（１４）の化合物を製造する工程；
（ｄ）製造された一般式（１４）の化合物を環化して、下記一般式（１３）の化合物を製造する工程；
（ｅ）製造された一般式（１３）の化合物を還元し、ハロゲン化により下記一般式（１２）の化合物を製造する工程；及び
（ｆ）製造された一般式（１２）の化合物を一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含む方法で製造できる。
【化11】
【化12】
【化13】
【化14】
【化15】
【化16】
【化17】
【0039】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ２及びＹ３がＮである一般式（１８）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（２３）の化合物を、下記一般式（２２）の化合物とフリーデル・グラフツ反応して、下記一般式（２１）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（２１）の化合物を環化して、下記一般式（２０）の化合物を製造する工程；
（ｃ）製造された一般式（２０）の化合物をハロゲン化して、下記一般式（１９）の化合物を製造する工程；及び
（ｄ）製造された一般式（１９）の化合物を、一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含む方法で製造できる。
【化18】
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【0040】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１、Ｙ３及びＹ４がＮである一般式（２４）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（２９）の化合物を環化して、下記一般式（２８）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（２８）の化合物をハロゲン化とヒドロキシル化して、下記一般式（２７）の化合物を製造する工程；
（ｃ）製造された一般式（２７）の化合物を、一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化し、ハロゲン化により下記一般式（２６）の化合物を製造する工程；
（ｄ）製造された一般式（２６）の化合物をアリール化して、下記一般式（２５）の化合物を製造する工程；及び
（ｅ）一般式（２５）の化合物を環化する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含む方法で製造できる。
【化24】
【化25】
【化26】
【化27】
【化28】
【化29】
【0041】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ２がＮであり、Ｙ４がＯである一般式（３０）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（３７）の化合物をエステル化して、下記一般式（３６）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（３６）の化合物をアリール化して、下記一般式（３５）の化合物を製造する工程；
（ｃ）一般式（３５）の化合物を環化して、記一般式（３４）の化合物を製造する工程；
（ｄ）製造された一般式（３４）の化合物をエノラート添加反応して、下記一般式（３３）の化合物を製造する工程；
（ｅ）製造された一般式（３３）の化合物を環化して、下記一般式（３２）の化合物を製造する工程；
（ｆ）製造された一般式（３２）の化合物をハロゲン化して、下記一般式（３１）の化合物を製造する工程；及び
（ｇ）製造された一般式（３１）の化合物を、一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含む方法で製造できる。
【化30】
【化31】
【化32】
【化33】
【化34】
【化35】
【化36】
【化37】
【0042】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３が、それぞれ独立して、ＣまたはＮである一般式（３８）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（４２）の化合物を下記一般式（４１）の化合物と鈴木カップリング反応して、下記一般式（４０）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（４０）の化合物をハロゲン化して、下記一般式（３９）の化合物を製造する工程；及び
（ｃ）製造された一般式（３９）の化合物を、一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化反応する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含むことを特徴とする、請求項１に定義の一般式（１）において、Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がそれぞれ独立して、ＣまたはＮである、下記一般式（３８）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩の製造方法：
【化38】
【化39】
【化40】
【化41】
【化42】
【0043】
前記定義された一般式（１）で、Ｙ５がＮである一般式（４３）の構造を有する複素環化合物、またはそのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容しうる塩は：（ａ）下記一般式（４７）の化合物をピロール化して、下記一般式（４６）の化合物を製造する工程；
（ｂ）製造された一般式（４６）の化合物を環化して、下記一般式（４５）の化合物を製造する工程；及び
（ｃ）製造された一般式（４５）の化合物をハロゲン化して、下記一般式（４４）の化合物を製造する工程；及び
（ｄ）製造された一般式（４４）の化合物を、一般式のＲ１−Ｈ（Ｒ１が−Ｈの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程（または、Ｒ１の脱保護化反応する工程を含んでもよい。）；を含む方法で製造できる。
【化43】
【化44】
【化45】
【化46】
【化47】
【0044】
本発明に係る一般式（１）の化合物は、優れたヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）阻害活性を有する。従って、本発明は、また、有効量の一般式（１）の化合物、そのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容される塩と；薬剤学的に許容される担体と；を含む薬剤学的組成物を提供する。
【0045】
本発明に係る薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体、結合剤、安定化剤及び／又は希釈剤と有効量の一般式（１）の化合物、そのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容される塩を混合して製造していてもよい。また、本発明に係る薬剤学的組成物を注射液の形態に製造する場合、薬剤学的に許容される緩衝液、溶解補助剤及び／又は等張化剤を本発明の一般式（１）の化合物、そのラセミ体、異性体または薬剤学的に許容される塩と混合してもよい。
【0046】
本発明に係る薬剤学的組成物は、強力なヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）阻害活性を示すので、炎症障害、アレルギー、痛み、鼻茸、鼻炎、慢性副鼻腔炎（蓄膿症）、鼻閉（鼻詰まり）、鼻のかゆみ、喘息,慢性閉塞性肺疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛、骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また、１型としても知られている）糖尿病、狼瘡、術後癒着、前庭障害、及び癌などの治療または予防に有用である。
【0047】
本発明に係る薬剤学的組成物は、当業者に利用可能になるか、公知された調製技術及び適した薬剤学的賦形剤を用いて、薬剤学的薬剤の一つ以上の投与量ユニットを含む薬剤学的組成物の伝達形態を製造できる。本発明の方法で、組成物は、適した伝達経路、例えば経口または非経口投与、経皮、直腸、局所、または眼経路によるか、吸入により投与することができる。前記薬学製剤は、錠剤、カプセル、香嚢、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤（lozenge）、再構成用粉末、液体製剤または坐剤の形態であってもよい。例えば、組成物は、静脈内注入、噴霧用、局所投与または経口投与用に剤形化される。
【0048】
経口用製剤を製造する場合には、通常の薬剤学的担体を使用できる。例えば、懸濁液、シロップ剤、エリキシル及び溶液剤のような経口用液体製剤の場合、水、グリコール、油、アルコールなどを担体として使用でき；散剤、丸剤、カプセル剤及び錠剤のような固体製剤の場合には、デンプン、砂糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを担体として使用できる。投与の容易性に応じて、錠剤及びカプセル剤が最も便利な服用形態であり、錠剤及び丸剤は腸溶性錠剤として製造することが好ましい。
【0049】
非経口製剤の場合、担体としては、通常、滅菌水を用いる。溶解助剤のような他の成分も含んでもよい。注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または有性懸濁液は、公知された技術により適した分散剤、湿潤剤、または懸濁剤を用いて製造できる。用いられる溶媒には、水、リンガー液及び等張性ＮａＣｌ溶液があり、滅菌固定油も通常的に溶媒または懸濁媒体として使用する。このような目的でモノ−及びジグリセリドを含めて、無刺激性固定油が使用されてもよく、またオレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に使用できる。
【0050】
経皮製剤の場合には、担体として浸透促進剤及び／又は適当な湿潤剤を任意に皮膚に対する刺激性のない適当な添加剤と共に使用してもよい。添加剤としては皮膚を通した投与を促進させて／させるか、目的とする組成物を製造するのに役立つものを選択する。経皮製剤は、経皮用パッチ、点滴剤または軟膏剤のような様々な方式で投与される。
【0051】
本発明に係る薬剤学的組成物の投与量及び投与時間は、患者の疾患、状態、年齢、体重及び投与形態に応じて適宜に決められる。成人において、薬剤学的組成物は1日０．１〜２，０００ｍｇ、好ましくは、１〜２００ｍｇを１回または数回に分けて投与できるが、これに制限されない。
【0052】
本発明に係る薬剤学的組成物は、強力なヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）抑制活性を示すため、炎症障害、アレルギー、痛み、鼻茸、鼻炎、慢性副鼻腔炎（蓄膿症）、鼻閉（鼻詰まり）、鼻のかゆみ、喘息、慢性閉塞性肺疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛、骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また、１型としても知られている）糖尿病、狼瘡,術後癒着、前庭障害、及び癌などの治療または予防に有用である。
【0053】
特に断らない限り、本発明で記述されたアルキル部分及び他の置換基（例えば、アルコキシ）のアルキル部分は直鎖状または分岐状であってもよい。またハロゲンはフッ素、塩素、臭素及びヨードを含む。
【0054】
本発明に係る一般式（１）の化合物はラセミ体であってもよい。このラセミ体は、通常の分離方法により、例えば、順相上シリカゲル（メルク社製、０．０４０〜０．０６３ｍｍと０．０６３〜０．２００ｍｍ）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、アミンシリカゲル（chromatorex, 100-200 mesh）で充填した一般カラムクロマトグラフィー、または逆相で充填された製造用加圧カラムクロマトグラフィー装置（Yonglin, SDV 30 plus）を利用して、それに該当する溶媒、好ましくは、順相でヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、メタノールを混合した溶媒、逆相では水とアセトニトリルの混合液を利用する方法により、それぞれの異性体に分離されていてもよい。
【0055】
本発明に係る一般式（１）の化合物は、また薬剤学的に許容される塩を形成してもよい。このような薬剤学的に許容される塩には、薬剤学的に許容されるアニオンを含有する無毒性付加塩を形成する酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸のようなスルホン酸などにより形成された酸付加塩を含み、さらに、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩も含む。その他にも芳香族アミジン誘導体またはラクタム誘導体が属する技術分野で公知され使用されている他の酸または塩基との塩を含んでいてもい。これらは通常、知られた工程により製造される。
【0056】
本発明に係る一般式（１）の化合物は下記方法により製造してもよい。従って、本発明は、また一般式（１）の化合物を製造する方法を提供する。
【0057】
より詳しくは、一般式（１）の化合物は、非制限的に以下に記述された方法１〜８のそれぞれにより製造できる。
【0058】
方法１前記定義された一般式（１）で、Ｙ２及びＹ５がＮである下記一般式（２）の構造を有する化合物は、一般式（４）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨのときは除外）の化合物でアリール化して、一般式（３）の化合物を製造し；製造された一般式（３）の化合物をアリール化して、一般式（２）の化合物を製造し；製造された一般式（２）の化合物を環化する工程を含む方法で製造できる：
【化48】
【化49】
【化50】
【0059】
方法１を以下でさらに具体的に記述した。出発物質としても散られた一般式（２）、（３）及び（４）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい（例えば、 J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254, J. Med. Chem. 1997, 40, 2053-2063）。
【0060】
一般式（４）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（３）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0061】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用することができる。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジクロロメタンが特に好ましい。
【0062】
製造された一般式（３）の化合物をアリール化して一般式（２）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0063】
一般に、反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0064】
製造された一般式（２）の化合物を環化して、一般式（１）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0065】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0066】
環化反応は、５０〜２００℃で０．１〜２４時間、好ましくは８０℃で１時間、トリメチルオルトホルメートまたはトリエチルオルトホルメート下で行われる。
【0067】
下記実施例で、前記一般式（２）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法２
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１、Ｙ２及びＹ４がＮである、下記一般式（５）の構造を有する化合物は、下記一般式（１０）の化合物をハロゲン化して、一般式（９）の化合物を製造し；製造された一般式（９）の化合物をシアン化して、一般式（８）の化合物を製造し；製造された一般式（８）の化合物をアシル化して、一般式（７）の化合物を製造し；製造された一般式（７）の化合物を環化した後、ハロゲン化して、一般式（６）の化合物を製造し；製造された一般式（６）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化51】
【化52】
【化53】
【化54】
【化55】
【化56】
【0068】
方法２を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（５）、（６）、（７）、（８）、（９）及び（１０）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0069】
一般式（１０）の化合物をハロゲン化して、一般式（９）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0070】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはクロロホルムが特に好ましい。
【0071】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、臭素、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。臭素が好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0072】
製造された一般式（９）の化合物をシアン化して、一般式（８）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒とシアン化剤の存在下で行われる。
【0073】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ−メチルピロリドンが特に好ましい。
【0074】
この反応のための例示的なシアン化剤は、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、Ｚｎ（ＣＮ）２、ＣｕＣＮ、（ＣＨ３）２Ｃ（ＯＨ）ＣＮ及びＴＭＳＣＮを含む。Ｚｎ（ＣＮ）２が好ましい。反応は５０〜２００℃で約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0075】
製造された一般式（８）の化合物をアシル化して、一般式（７）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0076】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としては２−ブタノンが特に好ましい。
【0077】
製造された一般式（７）の化合物を環化した後、ハロゲン化して、一般式（６）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0078】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジフェニルエーテルが特に好ましい。
【0079】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0080】
製造された一般式（６）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（５）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0081】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0082】
下記実施例で、前記一般式（５）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法３
前記定義された一般式（１）で、Ｙ２、Ｙ４及びＹ５がＮである、下記一般式（１１）の構造を有する化合物は、下記一般式（１７）の化合物をアリール化して、一般式（１６）の化合物を製造し；製造された一般式（１６）の化合物をイミド化して、一般式（１５）の化合物を製造し；製造された一般式（１５）の化合物をアシル化して、一般式（１４）の化合物を製造し；製造された一般式（１４）の化合物を環化して、一般式（１３）の化合物を製造し；製造された一般式（１３）の化合物を還元した後、ハロゲン化して、一般式（１２）の化合物を製造し；製造された一般式（１２）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化57】
【化58】
【化59】
【化60】
【化61】
【化62】
【化63】
【0083】
方法３を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）及び（１７）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0084】
一般式（１７）の化合物をアリール化して、一般式（１６）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0085】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0086】
製造された一般式（１６）の化合物をイミド化して、一般式（１５）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0087】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはピリジンが特に好ましい。
【0088】
製造された一般式（１５）の化合物をアシル化して、一般式（１４）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0089】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジエチルエーテルが特に好ましい。
【0090】
製造された一般式（１４）の化合物を環化して、一般式（１３）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0091】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはトルエンが特に好ましい。
【0092】
この反応は５０〜２００℃で約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0093】
製造された一般式（１３）の化合物を還元した後、ハロゲン化して、一般式（１２）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒、還元剤及びハロゲン化剤の存在下で行われる。
【0094】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としては酢酸が特に好ましい。
【0095】
この反応のための例示的な還元剤は、炭素触媒上のパラジウム（５ｗ／ｗ％）、炭素触媒上のパラジウム（１０ｗ／ｗ％）、ラネー−ニッケル、亜鉛及び鉄を含む。鉄が特に好ましい。反応は５０〜２００℃で約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0096】
また、この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0097】
製造された一般式（１２）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（１１）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0098】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0099】
下記実施例で前記一般式（１１）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法４
前記定義された一般式（１）で、Ｙ２及びＹ３がＮである、下記一般式（１８）の構造を有する化合物は、下記一般式（２３）の化合物を下記一般式（２２）の化合物とフリーデル・グラフツ反応して、下記一般式（２１）の化合物を製造し；製造された一般式（２１）の化合物を環化して、一般式（２０）の化合物を製造し；製造された一般式（２０）の化合物をハロゲン化して、一般式（１９）の化合物を製造し；製造された一般式（１９）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化64】
【化65】
【化66】
【化67】
【化68】
【化69】
【0100】
方法４を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（１８）、（１９）、（２０）、（２１）、（２２）及び（２３）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0101】
一般式（２３）の化合物を一般式（２２）の化合物とフリーデル・グラフツ反応して、一般式（２１）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0102】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジクロロメタンが特に好ましい。
【0103】
製造された一般式（２１）の化合物を環化して一般式（２０）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0104】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0105】
この反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0106】
製造された一般式（２０）の化合物をハロゲン化して、一般式（１９）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒とハロゲン化剤存在下で行われる。
【0107】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはトルエンが特に好ましい。本反応では溶媒を使用しなくてもよい。
【0108】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0109】
製造された一般式（１９）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（１８）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0110】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0111】
下記実施例で前記一般式（１８）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法５
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１、Ｙ３及びＹ４がＮである、下記一般式（２４）の構造を有する化合物は、下記一般式（２９）の化合物を環化して、下記一般式（２８）の化合物を製造し；製造された一般式（２８）の化合物をハロゲン化１次のヒドロキシル化して、一般式（２７）の化合物を製造し；製造された一般式（２７）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化した後、ハロゲン化して、一般式（２６）の化合物を製造し；製造された一般式（２６）の化合物をアリール化して、一般式（２５）の化合物を製造し；製造された一般式（２５）の化合物を環化する工程を含む方法で製造できる：
【化70】
【化71】
【化72】
【化73】
【化74】
【化75】
【0112】
方法５を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（２４）、（２５）、（２６）、（２７）、（２８）及び（２９）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0113】
一般式（２９）の化合物を環化して一般式（２８）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒と環化剤存在下で行われる。
【0114】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジオキサンが特に好ましい。
【0115】
この反応のための例示的な環化剤は、ジホスゲンとトリホスゲンを含む。ジホスゲンが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0116】
製造された一般式（２８）の化合物をハロゲン化した後、ヒドロキシル化して、一般式（２７）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒、ハロゲン化剤及びヒドロキシル化剤の存在下で行われる。
【0117】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはｎ−ブタノールが特に好ましい。
【0118】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0119】
この反応のための例示的なヒドロキシル化剤は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムを含む。水酸化ナトリウムが好ましい。反応は室温で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0120】
製造された一般式（２７）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化した後、ハロゲン化して、一般式（２６）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒とハロゲン化剤の存在下で行われる。
【0121】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0122】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0123】
製造された一般式（２６）の化合物をアリール化して、一般式（２５）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0124】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0125】
製造された一般式（２５）の化合物を環化して、一般式（２４）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と環化剤の存在下で行われる。
【0126】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0127】
この反応のための例示的な好ましい環化剤はトリメチルオルトホルメートとトリエチルオルトホルメートを含む。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0128】
下記実施例で前記一般式（２４）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法６
前記定義された一般式（１）でＹ２がＮであり、Ｙ４がＯである、下記一般式（３０）の構造を有する化合物は、下記一般式（３７）の化合物をエステル化して、一般式（３６）の化合物を製造し；製造された一般式（３６）の化合物をアリール化して、一般式（３５）の化合物を製造し；製造された一般式（３５）の化合物を環化して、一般式（３４）の化合物を製造し；製造された一般式（３４）の化合物をエノラート添加反応で一般式（３３）の化合物を製造し；製造された一般式（３３）の化合物を環化して、一般式（３２）の化合物を製造し；製造された一般式（３２）の化合物をハロゲン化して、一般式（３１）の化合物を製造し；製造された一般式（３１）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化76】
【化77】
【化78】
【化79】
【化80】
【化81】
【化82】
【化83】
【0129】
方法６を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（３０）、（３１）、（３２）、（３３）、（３４）、（３５）、（３６）及び（３７）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0130】
一般式（３７）の化合物をエステル化して、一般式（３６）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒とエステル化私存在下で行われる。
【0131】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジクロロメタンとメタノールが特に好ましい。
【0132】
製造された一般式（３６）の化合物をアリール化して、一般式（３５）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒存在下で行われる。
【0133】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはエタノールが特に好ましい。
【0134】
製造された一般式（３５）の化合物を環化して一般式（３４）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と環化剤の存在下で行われる。
【0135】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジオキサンが特に好ましい。
【0136】
この反応のための例示的な環化剤は、ジホスゲンとトリホスゲンを含む。ジホスゲンが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0137】
製造された一般式（３４）の化合物をエノラート添加反応で一般式（３３）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒の存在下で行われる。
【0138】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはテトラヒドロフランが特に好ましい。
【0139】
反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0140】
製造された一般式（３３）の化合物を環化して、一般式（３２）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒の存在下で行われる。
【0141】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としては酢酸が特に好ましい。
【0142】
反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0143】
製造された一般式（３２）の化合物をハロゲン化して、一般式（３１）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適したハロゲン化剤の存在下で行われる。
【0144】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0145】
製造された一般式（３１）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（３０）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0146】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に好ましい。
【0147】
下記実施例で前記一般式（３０）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法７
前記定義された一般式（１）で、Ｙ１がＮであり、Ｙ２及びＹ３がそれぞれ独立して、ＣまたはＮであり、Ｙ１、Ｙ２及びＹ３の少なくとも一つがＮである、下記一般式（３８）の構造を有する化合物は、下記一般式（４２）の化合物を下記一般式（４１）の化合物と鈴木カップリング反応して、下記一般式（４０）の化合物を製造し；製造された一般式（４０）の化合物をハロゲン化して、一般式（３９）の化合物を製造し；製造された一般式（３９）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物で（に）アリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化84】
【化85】
【化86】
【化87】
【化88】
【0148】
方法７を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（３８）、（３９）、（４０）、（４１）及び（４２）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0149】
一般式（４２）の化合物を一般式（４１）の化合物と鈴木カップリング反応して、一般式（４０）の化合物を製造することは通常的な方法により適した溶媒と触媒の存在下で行われる。
【0150】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと水が特に好ましい。
【0151】
この反応のための例示的な触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、パラジウム（ＩＩ）アセテート（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、［１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）及びパラジウム（ＩＩ）クロリド（ＰｄＣｌ２）を含む。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）が好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0152】
製造された一般式（４０）の化合物をハロゲン化して、一般式（３９）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適したハロゲン化剤の存在下で行われる。
【0153】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0154】
製造された一般式（３９）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（３８）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0155】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはジクロロメタンが特に好ましい。
【0156】
下記実施例で、前記一般式（５）の化合物を製造する方法をさらに具体的に記述した。方法８
前記定義された一般式（１）で、Ｙ５がＮである、下記一般式（４３）の構造を有する化合物は、下記一般式（４７）の化合物をピロール化して、下記一般式（４６）の化合物を製造し；製造された一般式（４６）の化合物を環化して、一般式（４５）の化合物を製造し；製造された一般式（４５）の化合物をハロゲン化して、一般式（４４）の化合物を製造し；製造された一般式（４４）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化する工程を含む方法で製造できる：
【化89】
【化90】
【化91】
【化92】
【化93】
【0157】
方法８を以下でさらに具体的に記述した。出発物質として用いられた一般式（４３）、（４４）、（４５）、（４６）及び（４７）の化合物は当分野で公知された方法により製造されてもよい。
【0158】
一般式（４７）の化合物をピロール化して、一般式（４６）の化合物を製造することは通常的な方法によって適した溶媒の存在下で行われる。
【0159】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としては酢酸が特に好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0160】
製造された一般式（４６）の化合物を環化して、一般式（４５）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法により適した溶媒と環化剤の存在下で行われる。
【0161】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはトルエンが特に好ましい。
【0162】
この反応のための例示的な環化剤はジホスゲンとトリホスゲンを含む。トリホスゲンが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0163】
製造された一般式（４５）の化合物をハロゲン化して、一般式（４４）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法によって適したハロゲン化剤の存在下で行われる。
【0164】
この反応のための例示的なハロゲン化剤は、三塩化リン、塩化ホスホリル、オキシ臭化リン、塩化フェニルホスホニル、及び五塩化リンを含む。塩化ホスホリルが好ましい。反応は５０〜２００℃で、約０．１〜２４時間行われるが、これに制限されない。
【0165】
製造された一般式（４４）の化合物を一般式Ｒ１−Ｈ（Ｒ１がＨの場合は除く。）の化合物でアリール化して、一般式（４３）の化合物を製造する次ぎの工程は、通常的な方法によって適した溶媒と塩基存在下で行われる。
【0166】
反応に否定的影響を及ぼさない通常の溶媒を、この工程で使用してもよい。好ましい溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、２−ブタノン、ジグリムなどのエーテル系溶媒；ベンゼン、ピリジン、トルエン、ヘキサン、キシレンなどの炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール系溶媒；酢酸エチル、メチルアセテート、ブチルアセテートなどのエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの極性溶媒；及びこれらの溶媒の混合物を含む。本反応の溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドが特に好ましい。
【発明の効果】
【0167】
本発明に係る新規な複素環化合物は、従来のヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）阻害剤と比較して、同等以上の強力なヒスタミン４受容体阻害活性を示し、ヒスタミンの各亜型受容体及び膜に存在する受容体とトランスポータ、イオンチャネルに対して選択性を示し、溶解度と代謝安定性が高く、従って、ＳＤラットのような動物モデルを使用した薬動学的分析から、WO2010/030785に記載された化合物と比較した結果、本発明の化合物が曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）及び最高血中濃度のような薬動学的プロファイルから、比較化合物より７−８倍の優れた効果を示した。病症においても、ヒスタミン、物質Ｐ及び化合物４８／８０などで誘発された掻痒症が效果的に抑制され、本発明に係る複素環化合物が肥満細胞と好酸球のような炎症細胞のヒスタミン誘導性浸潤の抑制において、WO2010/030785に記載された化合物より３倍程度の優れた効果を有していることを確認した。オキサゾロンで誘発されたアトピー性皮膚炎モデルで、本発明に係る複素環化合物はWO2010/030785に記載された化合物より遥かに強力な抗炎症効果を示した。特に、コナヒョウニダニ（dermatophagoides farina）誘導性ＮＣ／Ｎｇａマウスのアトピー皮膚炎モデルで、本発明に係る複素環化合物は免疫抑制剤であるタクロリムス程度の抗炎症効果を示すことを確認し、セロトニン３受容体に対して選択性を有する化合物を確認した。
【0168】
従って、本発明に係る新規な複素環化合物及びこれを含む薬剤学的組成物は、炎症障害、アレルギー、痛み、鼻茸、鼻炎、慢性副鼻腔炎、鼻閉、鼻のかゆみ、喘息,慢性閉塞性肺疾患、リウマチ関節炎、アトピー性皮膚炎、乾癬、湿疹、掻庠症、皮膚掻痒症、じんま疹、慢性特発性じんま疹、硬皮症、結膜炎、角結膜炎、眼の炎症、ドライアイ、心機能障害、不整脈、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病、潰瘍性大腸炎を含む）、炎症性痛覚、神経性疼痛、骨関節炎痛み、甲状腺自己免疫疾患、免疫介在性（また１型としても知られている）糖尿病、狼瘡、術後癒着、前庭障害及び癌などの治療または予防において優れた効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【0169】
以下、本発明を下記実施例及び実験例を挙げてさらに詳細に説明した。しかし、これらの実施例及び実験例は例示だけのためであり、いかなる方法によっても本発明がこれらに制限されるものではない。
【0170】
以下の実施例で用いられた略号は以下の通りである。
【0171】
【表1】
【0172】
【表2】
【0173】
【表3】
【実施例】
【0174】
実施例１３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２−クロロ−３−ヒドラジニル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２３４．０ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の２−クロロ−３−ヒドラジニル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
LC/MS ESI (+): 210 (M+1), 212 (M+3)
【0175】
（ｂ）６−クロロ−３−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない２−クロロ−３−ヒドラジニル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の６−クロロ−３−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３４０．０ｍｇ、６６％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 220 (M+1), 222 (M+3)
【0176】
（ｃ）３−メチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成６−クロロ−３−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（４８．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の３−メチル−６−（４−メチル−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２５．０ｍｇ、３８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1), 286 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.83 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 4.34 (bs, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
【0177】
実施例２８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２−クロロ−７−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（４６８．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌し、水に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２−クロロ−７−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
LC/MS ESI (+): 278 (M+1), 280 (M+3)
【0178】
（ｂ）８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない２−クロロ−７−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１０８．０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、５０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しし、ろ過した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の２−ヒドラジニル−７−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない２−ヒドラジニル−７−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９４．０ｍｇ、３１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 284 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.45 (m, 2H), 4.37 (bs, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
【0179】
実施例３４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物の２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２６５．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
【0180】
（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２６０．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（６３．０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の反応液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１８６．０ｍｇ、７０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 10.04 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 1H), 4.60-4.21 (m, 4H), 2.55-2.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0181】
実施例４８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
５−クロロピリジン−２，３−ジアミン（１００００．０ｍｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（３０．０ｍＬ）に入れ、反応液を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥し、明るい褐色の固体化合物の７−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールを得た。精製されていない７−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールとＰＯＣｌ３（３０．０ｍＬ）混合液を１３０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を氷水に注いだ。生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１３７００．０ｍｇ、８４％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 234 (M+1), 236 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.23(d, 1H, J=2.6Hz), 8.86 (d, 1H, J=2.6Hz)
【0182】
（ｂ）２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４２８．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．５ｍＬ、１８．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（０．２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２９０．０ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
【0183】
（ｃ）８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２９０．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（９８．０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２１５．０ｍｇ、７３％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.40 (bs, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【0184】
実施例５３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２９．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ヒドラジン一水和物（３５．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
LC/MS ESI (+): 230 (M+1), 232 (M+3)
【0185】
（ｂ）３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない２，７−ジクロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過して、黄色の固体化合物の３，６−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た。精製されていない３，６−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンをＤＭＦ（２．０ｍＬ）に溶かした後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（０．１ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の３−クロロ−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２４．０ｍｇ、１２％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.46 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.93 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.54 (bs, 4H), 2.61 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)
【0186】
実施例６６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３００．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（４８．１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸発して、２−クロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない２−クロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、６−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンを得た。精製されていない６−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンをＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物の６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０．０ｍｇ、１７％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 270 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.51 (s, 1H), 8.30 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=4.6Hz), 7.94 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=8.0Hz), 7.44 (dd, 1H, J=4.6Hz, J=8.0Hz), 4.70-4.34 (m, 4H), 2.58-2.56 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
【0187】
実施例７８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８００．０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６６７．０ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９２．０ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 389 (M+3)
【0188】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８９２．０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２４４．０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
【0189】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとトリメチルオルトホルメート（２０．０ｍＬ）の混合液を７０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８１４．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
【0190】
（ｄ）８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８１４．０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０〜８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０３．０ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.00 (s, 1H), 8.84 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.56 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.40 (bs, 4H), 2.88 (m, 4H)
【0191】
実施例８１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（１６２．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２２４．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 370 (M+1), 372 (M+3)
【0192】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２２４．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（７６．０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１００．０ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 366 (M+1), 368 (M+3)
【0193】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を７０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（７０．０ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 376 (M+1), 378 (M+3)
【0194】
（ｄ）１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（７０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（６．３ｍｇ、１２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 276 (M+1), 278 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.93 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.93 (m, 2H)
【0195】
実施例９（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンの合成
（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（２０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とギ酸ナトリウム（２０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をギ酸／ホルムアミド（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に溶かし、１００℃で１時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。反応液をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０〜８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン（１３．０ｍｇ、５９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.59 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.01 (d, 1H, J=2.3Hz), 4.90 (m, 1H), 4.40-3.60 (m, 3H), 2.90 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.00 (m, 1H)
【0196】
実施例１０（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（９４．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１６９．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 398 (M+1), 400 (M+3)
【0197】
（ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１６９．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（５３．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 394 (M+1), 396 (M+3)
【0198】
（ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていない（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 404 (M+1), 406 (M+3)
【0199】
（ｄ）（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成精製されていない（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートをＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（５８．６ｍｇ、４５％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.97 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.50-4.20 (m, 2H), 3.90-3.40 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 2H)
【0200】
実施例１１（Ｒ）−１−（３−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成
実施例１０と同様にして、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−１−（３−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（１８．０ｍｇ、１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.84 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.50-4.20 (m, 2H), 3.90-3.50 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20-1.80 (m, 2H)
【0201】
実施例１２８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（５０００．０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（２０．０ｍＬ）に入れ、混合液を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、明るい褐色の固体化合物の７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールを得た。精製されていない７−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールとＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）混合液を１３０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６５００．０ｍｇ、７２％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 278 (M+1), 280 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.28 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.99 (d, 1H, J=2.4Hz)
【0202】
（ｂ）７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０００．０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５．０ｍＬ、３５．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（０．２ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を−１０℃でゆっくり添加した。反応液を１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０００．０ｍｇ、８１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1), 344 (M+3)
【0203】
（ｃ）８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４１３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１５０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で４時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（１０．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３６８．０ｍｇ、２９％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 8.95 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.40 (bs, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【0204】
実施例１３４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルの合成
８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１７．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下に２時間反応した後、室温に冷却した。反応液を水に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（６．０ｍｇ、１３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 295 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 9.13 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.93 (d, 1H, J=2.0Hz), 4.88 (bs, 2H), 4.14 (bs, 2H), 2.51 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0205】
実施例１４８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１１８０．０μＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（２２０．０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加した。反応液を−２０℃で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１１０．０ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 298 (M+1), 300 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.51 (d, 1H, J=2.7 Hz), 3.61 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H).
【0206】
（ｂ）７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（４６．０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、５７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 294 (M+1), 296 (M+3)
【0207】
（ｃ）８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトアセテート（１．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−１−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３０．０ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.42 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.36 (m, 4H), 3.02 (s, 3H), 2.49 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0208】
実施例１５８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１７４．７ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加した。反応液を−２０℃で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI(+): 384 (M+1), 386 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.96 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 3.61 (m, 4H), 3.54 (m, 4H), 1.43 (s, 9H)
【0209】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１１０．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３５．０μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、５１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 380 (M+1), 382 (M+3)
【0210】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５５．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトアセテート（０．７ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏとｎ−Ｈｅｘ（3０．０ｍＬ）を加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、６０％）を得た。
【0211】
（ｄ）８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−１−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温でゆっくり添加した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−クロロ−１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９．０ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.55 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 4.34 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.87 (m, 4H)
【0212】
実施例１６８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０００．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．３ｍＬ、２３．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４７８．０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥しし、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 428 (M+1), 430 (M+3)
【0213】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとヒドラジン一水和物（２９２．０ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
【0214】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとトリメチルオルトホルメート（１０．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下に乾燥して黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 434 (M+1), 436 (M+3)
【0215】
（ｄ）８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２７０．０ｍｇ、３５％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.36 (bs, 4H), 2.89 (m, 4H)
【0216】
実施例１７７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）５，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンの合成
５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０００．０ｍｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２（８７４０．０ｍｇ、４６．０９ｍｍｏｌ）を濃いＨＣｌ（２０．０ｍＬ）に入れた後、８０−１００℃で０．５時間撹拌した。反応液を飽和１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の５，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミン（１０００．０ｍｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 6.80 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 5.11 (s, 2H)
【0217】
（ｂ）２，３，６，７−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成５，６−ジクロロピリジン−２，３−ジアミン（１０００．０ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（２０．０ｍＬ）に入れ、混合液を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の６，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た。精製されていない６，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンとＰＯＣｌ３（２０．０ｍＬ）混合液を１３０℃で４８時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の２，３，６，７−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１２００．０ｍｇ、７２％；２工程）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.09 (s, 1H)
【0218】
（ｃ）２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，３，６，７−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１９０．０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（８５．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加し、１２時間撹拌した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
【0219】
（ｄ）７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない２，６，７−トリクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとヒドラジン一水和物（８９．０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の６，７−ジクロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない６，７−ジクロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０７．０ｍｇ、４５％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 338 (M+1), 340 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 4.80-3.80 (m, 4H), 2.51 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【0220】
実施例１８１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．２ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（８８．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１８．０ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 384 (M+1), 386 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.83 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.40 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.86 (m, 1H), 4.62 (m, 2H), 4.48 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【0221】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１６．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（４．２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２４．０μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１４．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 380 (M+1), 382 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 7.77 (bs, 1H), 7.25 (bs, 1H), 7.05 (m, 3H), 4.65 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)
【0222】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトホルメート（１．５ｍＬ）に溶かし、７５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 390 (M+1), 392 (M+3)
【0223】
（ｄ）１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、５７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 290 (M+1), 292 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.89 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
【0224】
実施例１９（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１１８０．０μＬ、８．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．５ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に希釈した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１８７．８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加した。反応液を−２０℃で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝３０：７０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３３．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 398 (M+1), 400 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.96 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.54 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.30 (m, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.24 (d, 3H, J=6.6 Hz)
【0225】
（ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２３０．０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（７０．０μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした。混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（２２０．０ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 394 (M+1), 396 (M+3)
【0226】
（ｃ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていない（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、８１％）を得た。
【0227】
（ｄ）（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温でゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.24 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 3.02 (m, 5H), 1.21 (d, 3H, J= 6 Hz)
【0228】
実施例２０（Ｓ）−８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
実施例１９の工程（ｄ）で得られた（Ｓ）−８−クロロ−４−（３−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド（７３．５μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（３７．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１２時間撹拌した後、反応液に塩水（ｂrinｅ）を注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−８−クロロ−４−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７０．０ｍｇ、４８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.03 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.06 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 2.37 (m, 5H), 1.22 (d, 3H, J= 6.3 Hz)
【0229】
実施例２１８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリルの合成
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かした。混合物をマイクロ波反応器内で６０Ｗ、１００℃条件下で１時間反応し、室温に冷却した後、反応液を水に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（２．０ｍｇ、２０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 329 (M+1), 331 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 2.54 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0230】
実施例２２８−クロロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２，６−ジメチルピペラジン（２００．０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に溶かし、（Ｂｏｃ）２Ｏ（４５８．７ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の液体化合物ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２１０．０ｍｇ、５６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 3.95 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.07 (d, 6H, J= 6.3 Hz)
【0231】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレートの合成ｔｅｒｔ−ブチル３，５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド（４４０．０μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、ＮａＢＨ４（１７２．６ｍｇ、５．５６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で１２時間撹拌した。反応液に塩水を注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製して、黄色の液体化合物ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、２７％）を得た。
【0232】
（ｃ）１，２，６−トリメチルピペラジンの合成ｔｅｒｔ−ブチル３，４，５−トリメチルピペラジン−１−カルボキシレート（５７．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を室温でゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の液体化合物１，２，６−トリメチルピペラジン（３２．０ｍｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 2.88 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 1.07 (d, 6H, J= 6 Hz)
【0233】
（ｄ）２，７−ジクロロ−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５８．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３４７．０μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に希釈した１，２，６−トリメチルピペラジン（３２．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を−２０℃でゆっくり添加した。反応液を−２０℃で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 326 (M+1), 328 (M+3)
【0234】
（ｅ）７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，７−ジクロロ−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（８．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸発して、黄色の固体化合物の７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 322 (M+1), 324 (M+3)
【0235】
（ｆ）８−クロロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、８−クロロ−４−（３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５．０ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 332 (M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.62 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.17 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H) 1.26 (s, 6H)
【0236】
実施例２３８−クロロ−７−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＮａOＥｔ（５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で１時間反応し、室温に冷却した後、反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−７−エトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．０ｍｇ、１４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.91 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 4.44 (q, 2H, J=7.0Hz), 4.40 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.24 (t, 3H, J=7.0Hz)
【0237】
実施例２４１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（１４７．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 428 (M+1), 430 (M+3)
【0238】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２２４．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（７２．０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
【0239】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（１０．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３７．０ｍｇ、４５％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 434 (M+1), 436 (M+3)
【0240】
（ｄ）１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（８７．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１６．０ｍｇ、２３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
【0241】
実施例２５４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１４．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で２時間反応し、室温に冷却した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−シアノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−シアノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（１０．０ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 281 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.93 (s, 1H), 9.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 8.88 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.95 (m, 1H), 4.49 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0242】
実施例２６４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリルの合成
８−ブロモ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で１時間反応し、室温に冷却した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−カルボニトリル（４．４ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 281 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ:δ9.98 (s, 1H), 9.09 (d, 1H, J=2.0Hz), 8.90 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.80 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 2.90 (m, 4H)
【0243】
実施例２７１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
２，３，６，７−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（１６２．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 418 (M+1), 420 (M+3)
【0244】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（６，７−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，６，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートとヒドラジン一水和物（３７．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（６，７−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 414 (M+1), 416 (M+3)
【0245】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（６，７−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（２０．０ｍＬ）の混合液を７０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１７３．０ｍｇ、５５％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M++1), 426 (M+3)
【0246】
（ｄ）１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１９．０ｍｇ、２０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0247】
実施例２８８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリルの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（１８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で１時間反応し、室温に冷却した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−７−シアノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−７−シアノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニトリル（２０．０ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 315 (M+1), 317 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0248】
実施例２９８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
実施例１８の（ａ）と同様にして２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を反応して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８３．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.86 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.17 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.45 (m, 2H), 3.32 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.51 (m, 1H)
【0249】
（ｂ）７−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成実施例１８の（ｂ）と同様にして、２，７−ジクロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１９．０μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）を反応し、オレンジ色の固体化合物の７−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 320 (M+1), 322 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.60 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J=3.0 Hz), 6.49 (bs, 1H), 4.20 (d, 2H, J=3.0 Hz), 3.94 (m, 2H), 3.17 (m, 3H), 2.87 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.50 (m, 1H)
【0250】
（ｃ）８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成実施例１８の（ｃ）と同様にして、７−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４５．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）を９０℃で５時間反応して、オレンジ色の固体化合物の８−クロロ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３７．０ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.16 (s, 1H), 8.61 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.04 (d, 1H, J=2.4 Hz), 6.39 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 3.55 (m, 0.5H), 3.20 (m, 3H), 2.90 (m, 0.5H), 2.42 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.88 (m, 3H), 1.52 (m, 1H)
【0251】
実施例３０（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−アミンの合成
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２００．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈した（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（１７５．０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２８４．０ｍｇ、８６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
【0252】
（ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２８４．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（９２．０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 380 (M+1), 382 (M+3)
【0253】
（ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートの合成精製されていない（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（５．０ｍＬ）の混合液を７０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥してアイボリーの固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２７２．０ｍｇ、９４％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
【0254】
（ｄ）（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−アミンの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）カルバメート（２７２．０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０〜５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の（Ｒ）−１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−アミン（７９．０ｍｇ、３９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1), 292 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.6-3.4 (m, 5H), 2.4-1.6 (m, 2H)
【0255】
実施例３１９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミンの合成
５−クロロピリジン−２−アミン（５０００．０ｍｇ、３８．９０ｍｍｏｌ）をCＨＣｌ３（７８．０ｍＬ）に溶かし、Ｂｒ２（２．０ｍＬ、３８．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ溶媒に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（７５００．０ｍｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 207 (M+1), 209 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 7.98 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.1 Hz), 4.93 (bs, 2H)
【0256】
（ｂ）２−アミノ−５−クロロニコチノニトリルの合成３−ブロモ−５−クロロピリジン−２−アミン（２７００．０ｍｇ、１３．００ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６０．０ｍＬ）に溶かし、Ｚｎ（ＣＮ）２（２３００．０ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５００．０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水とＥｔＯＡｃを添加し、１０分間撹拌した後、セライトでろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（１９００．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 154 (M+1), 156 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.22 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.07 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.14 (s, 2H)
【0257】
（ｃ）９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（３００．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（４９２．０ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）とクロロエチルホルメート（３．０ｍＬ）を添加した。反応液を還流し、室温に冷却し、ろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色非晶質の化合物のエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートを得た。精製されていないエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートをジフェニルエーテル（２．０ｍＬ）に溶かし、アセトヒドラジド（１４４．０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８０℃で３０分間撹拌し、室温に冷却した後、減圧した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（９１．０ｍｇ、２０％；２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 236 (M+1), 238 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.9 (s, 1H), 8.73 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.58 (d, 1H, J=2.4 Hz)
【0258】
（ｄ）５，９−ジクロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１２０．０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間還流し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の５，９−ジクロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 254 (M+1), 256 (M+3)
【0259】
（ｅ）９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成５，９−ジクロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２８．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．１ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（２４．０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−２−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１８．０ｍｇ、５１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.84 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.12 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.54 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【0260】
実施例３２９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
実施例３１の工程（ｄ）で得られた５，９−ジクロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（２９．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 404 (M+1), 406 (M+3)
【0261】
（ｂ）９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成ｔｅｒｔ−ブチル−４−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−２−メチル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２２．５ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.79 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.58 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.26 (m, 4H), 3.11 (m, 4H), 2.64 (s, 3H)
【0262】
実施例３３１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
実施例３１の工程（ｄ）で得られた５，９−ジクロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１２．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（１７．６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１９．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 404 (M+1), 406 (M+3)
【0263】
（ｂ）１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１８．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（９−クロロ−２−メチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（７．０ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.73 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.51 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.84 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.49 (s, 3H)
【0264】
実施例３４９−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの合成
（ａ）９−クロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成
実施例３１の（ｃ）と同様にして、２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（５００．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）からエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートを合成し、シクロプロパンカルボヒドラジド（３２６．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と反応して、褐色の固体化合物の９−クロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（３７．０ｍｇ、４％；２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 262 (M+1), 264 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.86 (bs, 1H), 8.71 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.7 Hz), 2.23 (m, 1H), 1.09 (m, 2H), 0.99 (m, 2H)
【0265】
（ｂ）９−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミンの合成９−クロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（３５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＥＡ（３７．０μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間還流させた後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のの９−クロロ−２−シクロプロピル−Ｎ，Ｎ−ジエチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−アミン（３２．０ｍｇ、７４％）を得た。
LC/MS ESI(+): 317 (M+1), 319 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.71 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.51 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.04 (q, 4H, J=6.9 Hz), 2.23 (m, 1H), 1.39 (t, 6H, J=6.9 Hz), 1.13 (m, 4H)
【0266】
実施例３５９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オンの合成
２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（５００．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（３．５ｍＬ）に溶かし、ＮａＨＣＯ３（８２０．４ｍｇ、９．７７ｍｍｏｌ）とクロロエチルホルメート（５．０ｍＬ）を添加した。反応液を２４時間還流した後、室温に冷却し、ろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色非晶質の化合物ののエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートを得た。精製されていないエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートをジフェニルエーテル（３．５ｍＬ）に溶かした後、ホルムヒドラジド（１９５．５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却して、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ、９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 221 (M+1), 223 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.95 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.59 (s, 1H).
【0267】
（ｂ）５，９−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１５０．０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間還流し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の５，９−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（５０．４ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 240 (M+1), 241 (M+3)
【0268】
（ｃ）９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成５，９−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（１０．３μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２５．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（６．０ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.82 (d, 1H, J=3.0 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.37 (s, 1H), 4.33 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
【0269】
実施例３６１−（９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
実施例３５の工程（ｂ）で得られた５，９−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（１７．３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２５．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した後、精製なしにＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（９−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２．６ｍｇ、１５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 290 (M+1), 292 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+MeOH-d4); δ: 8.70 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.28 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.84 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.82 (m, 1H), 2.46 (s, 3H).
【0270】
実施例３７９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
実施例３５の工程（ｂ）で得られた５，９−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６．７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２５．０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、精製なしにＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の９−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１．７ｍｇ、１０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 290 (M+1), 292 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+MeOH-d4); δ: 8.82 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.38 (s, 1H), 4.51 (m, 4H), 3.39 (m, 4H).
【0271】
実施例３８９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）５，９−ジクロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
９−クロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（１２５．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を実施例３１の（ｄ）と同様にして、ＰＯＣｌ３（２．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）と反応して、アイボリーの固体化合物の５，９−ジクロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（９０．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 280 (M+1), 282 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.01 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.7 Hz), 2.34 (m, 1H), 1.22 (m, 4H)
【0272】
（ｂ）９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成実施例３１の（ｅ）と同様にして、５，９−ジクロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（２０．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応して、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２２．０ｍｇ、７２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 344 (M+1), 346 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.77 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.56 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.31 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.64 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.15 (m, 4H)
【0273】
実施例３９９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
実施例３８の工程（ａ）と同様にして、得られた５，９−ジクロロ−２−シクロプロピルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（４０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌し、ＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、さらに１時間反応した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。Ｅｔ２Ｏとｎ−Ｈｅｘを添加した後、生成された固体をろ過して、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−２−シクロプロピル−５−（ピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（３１．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.77 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.56 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.25 (t, 4H, J=5.1 Hz), 3.10 (t, 4H, J=5.1 Hz), 2.25 (m, 1H), 1.15 (m, 4H)
【0274】
実施例４０９−クロロ−２−（メトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）９−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成
２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（５００．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）をＭＥＫ（４．０ｍＬ）に溶かし、Ｋ２ＣＯ３（１３５０．０ｍｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（２５０．０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びクロロエチルホルメート（６．０ｍＬ）を添加した。反応液を２４時間還流し、室温に冷却し、ろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色非晶質の化合物のエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートを得た。精製されていないエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートをジフェニルエーテル（２．０ｍＬ）に溶かし、２−メトキシアセトヒドラジド（２７１．０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１５０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の９−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（１５０．０ｍｇ、１７％；２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 266 (M+1), 268 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.99 (s, 1H), 8.74 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.64 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.38 (s, 3H)
【0275】
（ｂ）５，９−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成実施例３１の（ｄ）と同様にして、９−クロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（１４６．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を,ＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）と反応して、アイボリーの固体化合物の５，９−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（８９．０ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 284 (M+1), 286 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.06 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.87 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.85 (s, 2H), 3.59 (s, 3H)
【0276】
（ｃ）９−クロロ−２−（メトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成実施例３１の（ｅ）と同様にして、５，９−ジクロロ−２−（メトキシメチル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（２０．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）で反応させて、アイボリーの固体化合物の９−クロロ−２−（メトキシメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１８．０ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.81 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.76 (s, 2H), 4.33 (t, 4H, J=4.8 Hz), 3.57 (s, 3H), 2.64 (t, 4H, J=4.8 Hz), 2.38 (s, 3H)
【0277】
実施例４１９−クロロ−２−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）９−クロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オールの合成
実施例３１の（ｃ）と同様にして、２−アミノ−５−クロロニコチノニトリル（５００．０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）からエチル（５−クロロ−３−シアノピリジン−２−イル）カルバメートを合成し、エチルカルボヒドラジド（１５０．０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）と反応して、淡黄色の固体化合物の９−クロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（９５．０ｍｇ、１２％；２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 250 (M+1), 252 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.90 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.7 Hz), 2.86 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.5 Hz)
【0278】
（ｂ）５，９−ジクロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成９−クロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−５−オール（９２．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１３０．０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間還流し、室温に冷却した。反応液にトリエチルベンジル塩化アンモニウム（９２．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、１３０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した後、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、淡黄色の固体化合物の５，９−ジクロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（２１．０ｍｇ、２１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 268 (M+1), 270 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.12 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.96 (d, 1H, J=2.7 Hz), 2.99 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.5 Hz)
【0279】
（ｃ）９−クロロ−２−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンの合成実施例３１の（ｅ）と同様にして、ＤＣＭ溶媒下で５，９−ジクロロ−２−エチルピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（８．３μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応して、白色の固体化合物の９−クロロ−２−エチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン（５．２ｍｇ、４２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 332 (M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.84 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.64 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.13 (m, 4H), 2.91 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.53 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.36 (t, 3H, J=7.5 Hz)
【0280】
実施例４２９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ｃ］ピリミジンの合成
（ａ）６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
２−アミノ−５−クロロニコチンアミド（１６９．０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）とジホスゲン（６４６．０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６３．０ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 11.59 (s, 2H), 8.60 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.19 (d, 1H, J=2.6Hz)
【0281】
（ｂ）２，４，６−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成６−クロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１６３．０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）とＢＰＯＤ（２．０ｍＬ）の混合液を１８０℃で６時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、白色の固体化合物の２，４，６−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（１６９．０ｍｇ、８８％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 8.97 (d, 1H, J=2.8Hz), 8.49 (d, 1H, J=2.8Hz)
【0282】
（ｃ）２，６−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オールの合成２，４，６−トリクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（９０．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を１Ｎ ＮａＯＨ／ＢｕＯＨ（０．８ｍＬ／０．８ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、アイボリーの固体化合物の２，６−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６３．０ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 216 (M+1), 218 (M+3)
【0283】
（ｄ）６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの合成２，６−ジクロロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（６３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とＮ−メチルピペラジン（０．５ｍＬ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かした混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で蒸留した。反応液に水を注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、アイボリーの固体化合物の６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 280 (M+1), 282 (M+3)
【0284】
（ｅ）４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成６−クロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ）の混合液を９０℃で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留して、褐色の固体化合物の４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
【0285】
（ｆ）６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンの合成精製されていない４，６−ジクロロ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン、ＴＥＡ（２３３．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（１１５．０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、−２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。
LC/MS ESI (+): 294 (M+1), 296 (M+3)
【0286】
（ｇ）９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ｃ］ピリミジンの合成精製されていない６−クロロ−４−ヒドラジニル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を１００℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過して、紫朱色の固体化合物の９−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ｃ］ピリミジン（０．１ｍｇ、０．１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 3.66 (bs, 4H), 2.55 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0287】
実施例４３８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成
（ａ）エチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセテートの合成
５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５００．０ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）とＡｌＣｌ３（２１８０．０ｍｇ、１６．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、エチル２−クロロ−２−オキソアセテート（４４．０μＬ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した。０℃で、反応液にＥｔＯＨと氷を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物のエチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセテート（２００．０ｍｇ、２３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 253 (M+1), 255 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 10.39 (s, 1H), 8.72 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.68 (d, 1H, J=3 Hz), 8.39 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.44 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.45 (t, 3H, J=6.9 Hz)
【0288】
（ｂ）８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの合成エチル２−（５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−２−オキソアセテート（２００．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン硫酸塩（２２８．０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）と酢酸（６８．０μＬ、１１．８７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で１００Ｗ、１２０℃条件下で３０分間反応し、室温に冷却した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＤＣＭで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 235 (M+1), 237 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 11.88 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.38 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.14 (s, 3H)
【0289】
（ｃ）４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（３０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（６６．０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間還流し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮して、白色の固体化合物の４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（３０．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 253 (M+1), 255 (M+3)
【0290】
（ｄ）８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（２３．３μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５８．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（３．７ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 317 (M+1), 319 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.55 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.46 (m, 4H), 4.22 (s, 3H), 2.60 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
【0291】
実施例４４１−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート（３９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５８．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下に濃縮し、精製なしにＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３．２ｍｇ、２５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 303 (M+1), 305 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3+MeOH-d4); δ: 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.89 (m, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 2.76 (s, 3H).
【0292】
実施例４５８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成
４，８−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．３ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３９．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（５８．０μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下に濃縮し、精製なしにＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−２−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］［１，８］ナフチリジン（２．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 303 (M+1), 305 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.50 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.16 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.52 (m, 4H), 4.20 (s, 3H), 3.17 (m, 4H).
【0293】
実施例４６８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３．１ｍＬ、２１．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３３１．０ｍｇ、５２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 298 (M+1), 300 (M+3)
【0294】
（ｂ）７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンの合成２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と２，２−ジエトキシエチルアミン（２．０ｍＬ）の混合液を室温で２時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物の７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンを得た。
LC/MS ESI (+): 395 (M+1), 397 (M+3)
【0295】
（ｃ）８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジンの合成精製されていない７−クロロ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミンとＴｓＯＨ（１２８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（５．０ｍＬ）に溶かした混合液を１００℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で蒸留した。反応液に水に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（５６．０ｍｇ、５５％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 303 (M+1), 305 (M+3)
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6); δ: 8.81 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.74 (d, 1H, J=1.2Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.72 (d, 1H, J=1.4Hz), 4.42 (bs, 4H), 2.49 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)
【0296】
実施例４７８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４００．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２．４ｍＬ、１７．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 384 (M+1), 386 (M+3)
【0297】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートと２，２−ジエトキシエチルアミン（２．０ｍＬ）の混合液を室温で１２時間撹拌した後、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 481 (M+1), 483 (M+3)
【0298】
（ｃ）８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシレートとＴｓＯＨ（６６２．０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を１００℃で１時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で蒸留した。反応液を水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１〜９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン（１５５．０ｍｇ、３１％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1), 291 (M+3)
1H-NMR (300MHz,DMSO-d6); δ: 8.79 (d, 1H, J=2.5Hz), 8.74 (m, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.72 (m, 1H), 4.35 (bs, 4H), 2.84 (m, 4H)
【0299】
実施例４８１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（１．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕI（１．１ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ）とＫＩ（３８．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１−ブタノール（１．０ｍＬ）に加え、１００℃で１８時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、４５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 482 (M+1)
【0300】
（ｂ）１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９／１、３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.96 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
【0301】
実施例４９８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）５−ヨードピリジン−２，３−ジアミンの合成
５−ヨード−３−ニトロピリジン−２−アミン（２０００．０ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）、Fｅ（４８００．０ｍｇ、８５．９０ｍｍｏｌ）と濃いＨＣｌ（０．１ｍＬ）をＥｔＯＨ（７．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合物に添加した後、懸濁液を１００℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、セライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の５−ヨードピリジン−２，３−ジアミン（１７１０．０ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 236 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 7.37 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.1Hz), 5.59 (s, 2H), 4.91 (s, 2H)
【0302】
（ｂ）２，３−ジクロロ−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成５−ヨードピリジン−２，３−ジアミン（１４００．０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（１０．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールを得た。精製されていない７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールとＰＯＣｌ３（１５．０ｍＬ）の混合液を１５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の２，３−ジクロロ−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１０８０．０ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 326 (M+1), 328 (M+3)
【0303】
（ｃ）２−クロロ−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，３−ジクロロ−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２１３．０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（１６．０ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２−クロロ−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４０．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
【0304】
（ｄ）２−ヒドラジニル−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２−クロロ−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（７．５μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した後、生成された固体をろ過して、黄色の固体化合物の２−ヒドラジニル−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３９．４ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 386 (M+1)
【0305】
（ｅ）８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２−ヒドラジニル−７−ヨード−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−ヨード−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１３．５ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI(+): 396 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.00 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.57-4.17 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
【0306】
実施例５０Ｎ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−メチルピリジン−２，３−ジアミンの合成
５−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（５００００．０ｍｇ、０．３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１０００．０ｍＬ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０００．０ｍｇ）を添加した。フラスコ内を水素で置換した。反応液を室温で８時間反応した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸発して、褐色の固体化合物の５−メチルピリジン−２，３−ジアミン（９８０００．０ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 7.48 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H)
【0307】
（ｂ）７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成５−メチルピリジン−２，３−ジアミン（９８０００．０ｍｇ、０．８０ｍｏｌ）とシュウ酸（７６９００．０ｍｇ、０．８５ｍｏｌ）を３Ｎ ＨＣｌ（７８４．０ｍＬ）に加え、混合液を１２０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却した。生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１４００００．０ｍｇ、１００％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 12.26 (bs, 1H), 11.97(bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
【0308】
（ｃ）２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１４００００．０ｍｇ、０．７９ｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（９００．０ｍＬ）の混合液を１３０℃で２４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５５０００．０ｍｇ、３３％）を得た。
【0309】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成実施例２の工程（ｃ）と同様にして、２，３−ジクロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７５０．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（８５０．０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を反応して、淡黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７２０．０ｍｇ、５７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 364 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
【0310】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２０．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）に溶かし、４０℃で１２時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、濃い褐色の化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていない化合物ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（４．０ｍＬ）を反応して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（９２．０ｍｇ、２９％：２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 370 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.1 Hz), 4.60 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.47 (s, 9H)
【0311】
（ｆ）Ｎ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（９０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）とＴＦＡ（３．０ｍＬ）の混合物に溶かし、０℃で１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のＮ−メチル−１−（８−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（３９．０ｍｇ、５９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 270 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.13 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.50 (s, 6H)
【0312】
実施例５１１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ホルミルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２７０．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．６ｍＬ）の懸濁液に２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉヘキサン溶液を−７８℃でゆっくり添加した。反応液を−７８℃で１０分間撹拌した後、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）とＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合液を添加した。反応液を１時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄い白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ホルミルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１８．０ｍｇ、８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 384 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 10.14 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【0313】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ホルミルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とデオキソ−フッ素（０．８ｍＬ）の懸濁液をマイクロ波反応器内で５０Ｗ、７０℃条件下で１．５時間反応し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加した後ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０溶液で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５．０ｍｇ、４５％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.04-6.66 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
【0314】
（ｃ）１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（８−（ジフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１．５ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 306 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 10.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.42-7.05 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0315】
実施例５２Ｎ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミンの合成
５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（１７００．０ｍｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を濃いＨ２ＳＯ４（１０．０ｍＬ）に溶かし、濃いＨＮＯ３（１．７ｍＬ、２６．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を８０℃で４８時間撹拌した後、反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ＝９）し、ＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５３８．０ｍｇ、２５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.67 (d, 1H, J=1.7Hz), 8.59 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.92 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H)
【0316】
（ｂ）５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミンの合成３−ニトロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（５３８．０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２３４０．０ｍｇ、１０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に加え、６０℃で１２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ、中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸発して、褐色の固体化合物の５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミンを得た。
LC/MS ESI (+): 178 (M+1)
【0317】
（ｃ）２，３−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成精製されていない５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２，３−ジアミンをジエチルオキサレート（１０．０ｍＬ）に加え、混合液を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、明るい褐色の固体化合物の７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールを得た。精製されていない７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールとＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）混合液を１３０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の２，３−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３７０．０ｍｇ、５３％：３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 268 (M+1), 270 (M+3), 272(M+5)
【0318】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成２，３−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（８３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２６ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 418 (M+1)
【0319】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとヒドラジン一水和物（４７．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 414 (M+1)
【0320】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（１０．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
【0321】
（ｇ）Ｎ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートをＤＣＭ（４．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をＮａＨＣＯ３水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のＮ−メチル−１−（８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（２６．７ｍｇ、２０％：４工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.1 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0322】
実施例５３４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロ−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に希釈したＮ−メチルピペラジン（２１．０ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５３．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
【0323】
（ｂ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５３．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない２−ヒドラジニル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４．３ｍｇ、２３％：３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.13 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.87 (d, 1H, J=2.1Hz), 5.00-4.00 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0324】
実施例５４１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＭＳ−アセチレン（８１．０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（８．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕI（４．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）に添加した後、混合液をマイクロ波合成装置内で５０Ｗ、７０℃条件下で１．５時間反応し、室温に冷却した。反応液にＤＣＭと水を加え、生成された固体をろ過した後、得られた灰色の固体をＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９溶液で撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留して、灰色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、９６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 452 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.25-4.85 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.27 (s, 9H)
【0325】
（ｂ）１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−（（トリメチルシリル）エチニル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１．０ｍＬ）に溶かし、反応液を室温で１時間撹拌した後、生成された固体をろ過した。ろ過して得られた固体をＴＨＦ（１．０ｍＬ）に溶かした後、ＴＢＡＦ（０．２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、ＭｅＯＨを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（８−エチニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（６．０ｍｇ、１９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 280 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.60 (d, 1H, J=1.8 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
【0326】
実施例５５Ｎ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）とトリブチルビニルスズ（１．０ｍＬ、３．４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＣｕI（３９．４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｏ−Ｔｏｌ）３（４２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２４０．０μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）に添加した後、混合液をマイクロ波反応器内で１００Ｗ、１００℃条件下で３時間反応した後、室温に冷却した。反応液をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１５．０ｍｇ、１１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 382 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.20-4.65 (m, 3H), 4.65-4.20 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【0327】
（ｂ）Ｎ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１５．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のＮ−メチル−１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（１．５ｍｇ、２９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 282 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55-4.25 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
【0328】
実施例５６１−（８−エチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ビニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（１２．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした後、１０％Ｐｄ／Ｃ（４．８ｍｇ）を添加し、フラスコ内を水素で置換した後、１２時間反応した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かしてＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−エチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３．５ｍｇ、３９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 284 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.82 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.78-4.50 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7.5 Hz)
【0329】
実施例５７４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オールの合成
１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却し、ＤＣＭに１Ｍの濃度で溶けているトリブロモボラン（３．０ｍＬ）を添加した。温度をゆっくり４０℃に昇温し、１２時間撹拌した後、再び−７８℃に冷却し、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。反応液を室温に昇温し、濃縮し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−オール（１８．０ｍｇ、５０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4); δ: 9.73 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)
【0330】
実施例５８１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）とＮａＨ（４５０．０ｍｇ）を混合した溶液を室温で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）とＣｕI（２６２．８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶かした溶液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で３０分間反応し、室温に冷却した後、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４９．０ｍｇ、５５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 386 (M+1)
【0331】
（ｂ）１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、濃縮し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の１−（８−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２５．０ｍｇ、３３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 286 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4); δ: 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.7Hz), 4.76-4.19 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
【0332】
実施例５９１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ベンジルオキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ベンジルオキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（２１．６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９１．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＣｕI（１１４．３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（４．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で１００Ｗ、１００℃条件下で２時間反応し、室温に冷却した後、水３６．０ｍＬを添加した。反応液を減圧下で濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ベンジルオキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 462 (M+1)
【0333】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−（ベンジルオキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１２０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（３０．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かし、フラスコ内を水素で置換し、室温で３日間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下で蒸留し、カラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、３４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
【0334】
（ｃ）１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０５mｍＬ）をＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）に溶かし、水（０．７ｍＬ）に溶かしたＫＯＨ（６０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、ジエチル（ブロモジフルオロメチル）ホスホネート（６０．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、精製なしにＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かした後、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の１−（８−（ジフルオロメトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１０．０ｍｇ、１７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d4); δ: 9.79 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.24-6.75 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
【0335】
実施例６０８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（４．０ｍｇ：６０％油中、０．１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃で１時間反応した後、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−７−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．７ｍｇ、３７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 4.41 (m, 4H), 4.01 (m, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0336】
実施例６１８−クロロ−７−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジンの合成
実施例２の工程（ｃ）〜（ｅ）と同様にして、２，３，６，７−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンから得られたｔｅｒｔ−ブチル４−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（９．０ｍｇ：６０％油中、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−メトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートをＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をＴＥＡで中和（ｐＨ＝７）し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−７−メトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９．０ｍｇ、６０％：２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 320 (M+1), 322 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 2.94 (m, 4H)
【0337】
実施例６２７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をＴＥＡで中和（ｐＨ＝７）し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の７，８−ジクロロ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１４．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.00-4.00 (m, 4H), 2.95 (m, 4H)
【0338】
実施例６３８−クロロ−７−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＮａＯＥｔ（１６．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、９０℃条件下で１時間反応し、室温に冷却した後、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−エトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロ−７−エトキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラートをＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をＴＥＡで中和（ｐＨ＝７）し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−７−エトキシ−４−（ピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４．０ｍｇ、２５％：２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 4.53 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.40 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.46 (t, 3H, J=7.1Hz)
【0339】
実施例６４８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
７，８−ジクロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（１２．０ｍｇ：６０％油中、０．３０ｍｍｏｌ）をＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かした後、マイクロ波反応器内で６０Ｗ、１２０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９９：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−７−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．５１ｍｇ、２９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 402 (M+1), 404 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.93 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 5.14 (q, 2H, J=8.9Hz), 4.43 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0340】
実施例６５１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−ブロモ−４−メチルピリジン−２，３−ジアミンの合成
５−ブロモ−４−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（７００．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、Fｅ（１６８０．０ｍｇ、３０．２０ｍｍｏｌ）と濃いＨＣｌ（５０．０μＬ）をＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）と水（０．７ｍＬ）に添加した後、懸濁液を１００℃で３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の５−ブロモ−４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（５５０．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 202 (M+1), 204 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 7.37 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
【0341】
（ｂ）７−ブロモ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成５−ブロモ−４−メチルピリジン−２，３−ジアミン（５５０．０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（１０．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の７−ブロモ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（５９５．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 256 (M+1), 258 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 12.40 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)
【0342】
（ｃ）７−ブロモ−２，３−ジクロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−ブロモ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（５６０．０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥した後、得られた固体をＤＣＭに溶かし、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、赤色の固体化合物の７−ブロモ−２，３−ジクロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３６５．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI(+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.25 (s, 1H), 2.78 (s, 3H)
【0343】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成７−ブロモ−２，３−ジクロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．７ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（７２．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５８．０ｍｇ、７６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 442 (M+1), 444 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.85 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【0344】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５６．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（２０．０μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニル−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）に溶かし、８５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄茶色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、４５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
【0345】
（ｆ）１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモ−９−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１３．０ｍｇ、６８％）を得た。
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
【0346】
実施例６６８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロ−８−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（２０．０μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．７ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（７２．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、８２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ = 8.96 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0347】
（ｂ）８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−クロロ−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（２２．０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−ヒドラジニル−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない７−ブロモ−２−ヒドラジニル−８−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンをトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）に溶かし、８５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−ブロモ−９−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２４．０ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 362 (M+1), 364 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0348】
実施例６７１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミドの合成
４−クロロピリジン−２−アミン（１５００．０ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）をピリジン（６．０ｍＬ）に溶かし、塩化ピバロイル（２．２ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌、反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のＮ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミド（２４６０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 213 (M+1), 215 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.12 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.16 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=5.3Hz), 1.23 (s, 9H)
【0349】
（ｂ）Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミドの合成Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミド（２１６０．０ｍｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシニミド（６７８１．０ｍｇ、５０．７８ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（１００．０ｍＬ）に溶かし、７０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は１Ｎ ＮａＯＨ，塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のＮ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミド（１９９０．０ｍｇ、７９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 247 (M+1), 249 (M+3), 251 (M+5)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.23 (s, 9H)
【0350】
（ｃ）４，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミンの合成Ｎ−（４，５−ジクロロピリジン−２−イル）ピバル酸アミド（１９９０．０ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を濃いＨ２ＳＯ４（１１．０ｍＬ）に１０℃でゆっくり添加して溶かし、濃いＨＮO3／濃いＨ２ＳＯ４（３３２．０μＬ／４１５．０μＬ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２．５時間撹拌し、反応液を氷水に注ぎ、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ＝９）し、ＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の４，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５４８．０ｍｇ、３２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 208 (M+1), 210 (M+3), 212 (M+5)
【0351】
（ｄ）４，５−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンの合成４，５−ジクロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５４８．０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ粉末（１２７４．０ｍｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、無水ＣａＣｌ２（１５７８．０ｍｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）を９５％ＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に加え、１００℃で１時間撹拌し、反応液をセライトでろ過した後、減圧下で蒸発して、褐色の固体化合物の４，５−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンを得た。
LC/MS ESI (+): 178 (M+1), 180 (M+3), 182 (M+5)
【0352】
（ｅ）２，３，７，８−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成精製されていない４，５−ジクロロピリジン−２，３−ジアミンをジエチルオキサレート（１０．０ｍＬ）に加え、混合液を１２０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、明るい褐色の固体化合物の７，８−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンを得た。精製されていない７，８−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３（１Ｈ，４Ｈ）−ジオンとＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）混合液を１３０℃で４８時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の２，３，７，８−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２９０．０ｍｇ、４１％：３工程）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.35 (s, 1H)
【0353】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，７，８−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成２，３，７，８−テトラクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）に希釈したｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（８３．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．３ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，７，８−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 418 (M+1), 420 (M+3)
【0354】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（２，７，８−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメートとヒドラジン一水和物（４６．０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で２０分間撹拌し、減圧下で蒸留して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 414 (M+1), 416 (M+3)
【0355】
（ｈ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
【0356】
（ｉ）１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をＴＥＡで中和した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８，９−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３．５ｍｇ、３％：４工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0357】
実施例６８１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）と４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（１０．０ｍＬ）の混合液を室温で１２時間撹拌した。生成された固体をろ過し、乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（２００．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336(M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.0 (s, 1H), 9.69 (bs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2Hz), 5.20-4.80 (m, 2H), 4.70-4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.64(m, 3H)
【0358】
実施例６９１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１９０．０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）と４Ｎ ＨＣｌジオキサン溶液（５．０ｍＬ）の懸濁液を室温で８時間撹拌した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン塩酸塩（２１０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.77 (bs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
【0359】
実施例７０８−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．６ｍＬ、４．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に希釈した２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（５９．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌し、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７２．０ｍｇ、５２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
【0360】
（ｂ）７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，７−ジクロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７２．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（３２．０μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌し、生成された固体をろ過して、黄色の固体化合物の７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７１．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 320 (M+1), 322 (M+3)
【0361】
（ｃ）８−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７１．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）の混合液を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０．０ｍｇ、２７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.14 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.01 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)
【0362】
実施例７１８−ブロモ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）に希釈した２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（４９．６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１２時間撹拌、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６３．０ｍｇ、４８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 368 (M+1), 370 (M+3)
【0363】
（ｂ）７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−クロロ−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２５．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌し、生成された固体をろ過して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６２．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 364 (M+1), 366 (M+3)
【0364】
（ｃ）８−ブロモ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−ヒドラジニル−３−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６２．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）の混合液を９０℃で６時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ：ＭｅＯＨ＝４：４：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−ブロモ−４−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１１．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 374 (M+1), 376 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.17 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.14 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.73-4.55 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
【0365】
実施例７２１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（４３．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．８ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．８ｍＬ）の混合液に０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI(+): 428 (M+1), 430 (M+3)
【0366】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートの合成ヒドラジン一水和物（２８．０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートとＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI(+): 424 (M+1), 426 (M+3)
【0367】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）の懸濁液を９０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧して、薄茶色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５．０ｍｇ、３２％：３工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 434 (M+1), 436 (M+3)
【0368】
（ｄ）１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（２５．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−アミン（９．０ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.40 (bs, 2H), 1.43 (s, 3H)
【0369】
実施例７３１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ,３−ジメチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（４００．０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９．０ｍＬ）に溶かし、ベンジルクロロホルメート（０．８ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１．３ｍＬ、９．００ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で１２時間反応し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（６８０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 321 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 7.38-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.76 (bs, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (m, 9H)
【0370】
（ｂ）ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレートの合成ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（６７６．０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１．０ｍＬ）に溶かし、ＮａＨ（１１０．０ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１０分間撹拌し、ＭｅＩ（０．２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１２時間撹拌し、５０℃で１２時間反応した。反応液を室温に冷却した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：７）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、無色のひものとき１液体化合物ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、２６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 335 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (m, 9H)
【0371】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメートの合成ベンジル３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１８．０ｍｇ）を添加した。フラスコ内を水素で置換し、１２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で蒸留して、粘着性無色の液体化合物ｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、４６％）を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 3.85-3.75 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (m, 9H)
【0372】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ＴＥＡ（９０．０μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブチルメチル（３−メチルアゼチジン−３−イル）カルバメート（４７．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（２．２ｍＬ）の混合液に０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１０．０ｍｇ、１１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 442 (M+1), 444 (M+3)
【0373】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（３．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI(+): 438 (M+1), 440 (M+3)
【0374】
（ｆ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）に溶かし、混合液を８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留して、黄色の非晶質化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
【0375】
（ｇ）１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ,３−ジメチルアゼチジン−３−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−３−メチルアゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを４ＮＨＣｌジオキサン溶液に溶かし、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ,３−ジメチルアゼチジン−３−アミン（３．０ｍｇ、３８％：３工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.18-3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
【0376】
実施例７４８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
実施例２４の工程（ａ）と同様にして、７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２０６．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）とオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１０２．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を反応して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１８０．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 370 (M+1), 372 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.93 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.46 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.57 (m, 1H)
【0377】
（ｂ）８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（０．０２８ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８．０ｍＬ）に溶かし、４０℃で１２時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ／ＥｔＯＨを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色の化合物７−ブロモ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない７−ブロモ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）の混合液を８０℃で１．５時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の８−ブロモ−４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５．０ｍｇ、２６％：２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 374 (M+1), 376 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.40 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.55 (m, 1H)
【0378】
実施例７５４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３−ジクロロ−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２１３．０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で１時間撹拌し、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝３：９７）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３８．０ｍｇ、５８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 416 (M+1), 418 (M+3)
【0379】
（ｂ）３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニル−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２−クロロ−３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（６．７μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌し、生成された固体をろ過し、黄色の固体化合物の３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニル−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３７．５ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 412 (M+1)
【0380】
（ｃ）４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成３−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−ヒドラジニル−７−ヨードピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）の混合液を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の４−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−８−ヨードピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（９．０ｍｇ、２６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 422 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 10.01 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.18-5.25 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.45 (m. 1H)
【0381】
実施例７６８−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
実施例２の工程（ｃ）と同様にして、２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と１−シクロプロピルピペラジン（５９．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を反応して、黄色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５９．５ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.93 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.50 (d, 1H, J=2.7 Hz), 3.59 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.39 (m, 2H)
【0382】
（ｂ）７−クロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成実施例２の工程（ｄ）と同様にして、２，７−ジクロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５６．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１４．０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を反応して、オレンジ色の固体化合物の７−クロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 320 (M+1), 322 (M+3)
【0383】
（ｃ）８−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成実施例２の工程（ｅ）と同様にして、７−クロロ−３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６４．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（２．０ｍＬ）を８５℃で２時間反応して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（４０．６ｍｇ、６２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 10.01 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.80-3.93 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
【0384】
実施例７７４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（８９．０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（４．３ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（０．２ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、３時間撹拌した。反応液をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２０．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 396 (M+1), 398 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.79 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J=2.7 Hz), 5.30 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.95-3.63 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.56 (m, 9H)
【0385】
（ｂ）（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの合成（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（１２０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（４８．０μＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥した。得られた固体化合物をトリメチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）に添加し、８５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色固体化合物の（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（９１．０ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 402 (M+1), 404 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 6.27 (s, 0.7H), 5.27 (s, 0.3H), 4.57 (m, 1H), 4.24 (m, 0.7H), 3.80 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1.3H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 9H)
【0386】
（ｃ）４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（９０．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．２ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５８．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 302 (M+1), 304 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.19 (s, 0.7H), 5.17 (s, 0.3H), 4.16 (s, 0.7H), 3.78 (s, 1H), 3.70 (m, 1.3H), 3.12-2.80 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H)
【0387】
実施例７８８−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
４−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３８．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の懸濁液に３７％ホルムアルデヒド（２８．０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とＮａＢＨ４（１４．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣にＥｔＯＡｃと水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した後ＤＣＭ／Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２０．０ｍｇ、５０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 316 (M+1), 318 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 6.13 (s, 0.7H), 5.13 (s, 0.3H), 4.40 (m, 0.3H), 4.04 (m, 0.3H), 3.88 (m, 0.7H), 3.60 (m, 1.7H), 2.97 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 2H)
【0388】
実施例７９８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７０．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（６０．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１３５．０μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、溶液をＤＣＭで希釈した。有機層は水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて黄色の液体化合物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（８５．０ｍｇ、７１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 398(M+1), 400(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.82(d, 1H, J=2.67Hz), 8.12(d, 1H, J=2.67Hz), 4.15-3.92(m, 4H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.57-3.38(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.41(s, 9H)
【0389】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートの合成ｔｅｒｔ−ブチル４−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラート（８２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２．０ｍＬ）の混合液にヒドラジン一水和物（６．５μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏに希釈した後、室温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黄色固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートを得た。
LC/MS ESI(+): 394(M+1), 396(M+3)
【0390】
（ｃ）８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートとトリメチルオルトホルメート（１．１ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル４−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシラートをＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温でゆっくり添加し、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（２８．０ｍｇ、３５％：３工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 304(M+1), 306(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.01(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.84-4.72(m, 2H), 4.28-4.17(m, 2H), 3.21(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.94(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.12-2.02(m, 2H)
【0391】
実施例８０８−クロロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４,３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）２，７−ジクロロ−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かした後１−メチル−１，４−ジアゼパン（２６．１μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９４．７μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液をＤＣＭで希釈した後、有機層は水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて褐色の固体化合物の２，７−ジクロロ−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（４２．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI(+): 312(M+1), 314(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.80(d, 1H, J=2.6 Hz), 8.11(d, 1H, J=2.6 Hz), 4.09-4.03(m, 2H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.78-2.69(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.25-2.13(m, 2H)
【0392】
（ｂ）７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成２，７−ジクロロ−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３８．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）の混合液にヒドラジン一水和物（３．９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏに希釈した後、室温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、精製されていない黄色の固体化合物の７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。
LC/MS ESI(+): 308(M+1), 310(M+3)
【0393】
（ｃ）８−クロロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成精製されていない７−クロロ−２−ヒドラジニル−３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンとトリメチルオルトホルメート（０．７ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１６．０ｍｇ、４２％：２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 318(M+1), 320(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.01(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.87-4.74(m, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.21-2.09(m, 2H)
【0394】
実施例８１（Ｒ）−１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（７０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１７５．０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶かした（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルメチル（ピロリジン−３−イル）カルバメート（５５．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を０℃で１２時間撹拌し、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１１．１ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
【0395】
（ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１１．１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２５．０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）に溶かし、室温で３時間撹拌した後、生成された固体をろ過して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１０．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+):438 (M+1), 440 (M+3)
【0396】
（ｃ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１１０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を濃縮した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で第１次精製した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝５０：５０）で第２次精製して生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、３６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
【0397】
（ｄ）（Ｒ）−１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミンの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）ピロリジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（２０．７ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.86 (m, 3H)
【0398】
実施例８２８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１５０．０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルオクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１５１．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（２８８．０μＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、ＤＣＭに希釈した。有機層は水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１７３．０ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 424(M+1), 426(M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.81(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.38(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.69(m, 1H), 4.00-3.80(m, 4H), 3.70(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.38-1.26(m, 2H)
【0399】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成ｔｅｒｔ−ブチル６−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（１７０．０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）混合液にヒドラジン一水和物（３７．７μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏに希釈した後、室温で１時間撹拌し、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートを得た。
LC/MS ESI(+): 420(M+1), 422(M+3)
【0400】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル６−（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラートとトリメチルオルトホルメート（４．０ｍＬ）の混合液を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮した。アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル６−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７９．０ｍｇ、４６％：２工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 430(M+1), 432(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.16(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.03(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.91(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 3.94-3.71(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.91-1.68(m, 2H), 1.62-1.31(m, 11H)
【0401】
（ｄ）８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボキシラート（７６．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１２６．０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、室温で８時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（５１．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI(+): 330(M+1), 332(M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.50(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.53-4.41(m, 1H), 4.27-4.10(m, 1H), 3.84-3.64(m, 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 2.89-2.79(m, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.44-2.26(m, 2H), 1.84-1.35(m, 4H)
【0402】
実施例８３８−クロロ−４−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
８−クロロ−４−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）に溶かし、０℃でＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）に３７％ホルムアルデヒド（４０．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を添加し、ＮａＢＨ４（１８．９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で３時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃに希釈した後、有機層は水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて褐色の固体化合物の８−クロロ−４−（１−メチルヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（７．４ｍｇ、２２％）を得た。
LC/MS ESI(+): 344(M+1), 346(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.02(d, 1H, J=2.3 Hz), 5.06(m, 0.4H), 4.69-4.60(m, 0.6H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.19(m, 0.4H), 4.03(m, 1H), 3.80(m, 0.6H), 2.89-2.75(m, 2H), 2.67-2.47(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.95-1.55(m, 4H)
【0403】
実施例８４１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンの合成
ＮａＢＨ４（２９．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（７４．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（２９．０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００で精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（１２．０ｍｇ、１６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.34. (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.18 (s, 6H)
【0404】
実施例８５１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンの合成
ＮａＢＨ４（１１．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、３７％ホルムアルデヒド（１１．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）とＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１００で（に）精製し、生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（３．０ｍｇ、９％）を得た。
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.18 (s, 6H)
【0405】
実施例８６（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸の合成
実施例３の工程（ｅ）〜（ｆ）と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３０００．０ｍｇ、３０．３ｍｍｏｌ）から得られた１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンをアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバミン酸（５６．０ｍｇ、０．５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 378 (M+1), 380 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.97 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.65 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 2.89(m, 3H)
【0406】
実施例８７２−（（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）エタノールの合成
（ａ）２−（（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールの合成
２，３，７−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（５００．０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶かし、エタノールアミン（１３５．０μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９６５．０μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、反応液をＤＣＭに希釈した後、室温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、精製されていない褐色の固体化合物の２−（（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールを得た。
LC/MS ESI(+): 259 (M+1), 261 (M+3)
【0407】
（ｂ）２−（（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールの合成精製されていない２−（（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールとＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）混合液にヒドラジン一水和物（２７６．０μＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。反応液をＥｔ２Ｏに希釈した後、室温で１時間撹拌した。生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、晶精製されていない褐色の固体化合物の２−（（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールを得た。
LC/MS ESI(+): 255 (M+1), 257 (M+3)
【0408】
（ｃ）２−（（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）エタノールの合成精製されていない２−（（７−クロロ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）エタノールとトリメチルオルトホルメート（１６．０ｍＬ）の混合液を８０℃で４時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨに溶かした後、この混合物にＥｔＯＡｃを加えて希釈した後、有機層を水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＡｃ（２０．０ｍＬ）を加え、１時間程度撹拌した後、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の２−（（８−クロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）エタノール（８２．０ｍｇ、１４％：３工程）を得た。
LC/MS ESI(+): 265 (M+1), 267 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 9.93(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.64-8.58(brs, 1H), 8.55(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.84(m, 1H), 3.70-3.64(m, 4H)
【0409】
実施例８８１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１８０．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を２，２−ジエトキシエタンアミン（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ溶媒を加え、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
【0410】
（ｂ）１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−クロロ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２２５．１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸（１１６０．０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３．０ｍＬ）に溶かし、１００℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化（ｐＨ＝９）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（７０．０ｍｇ、５２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 289 (M+1), 291 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.53 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.12-4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
【0411】
実施例８９１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１７７．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を２，２−ジエトキシエタンアミン（２．０ｍＬ）に溶かし、室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ溶媒を加え、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。
【0412】
（ｂ）１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２１５．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホン酸（１０２０．０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３．０ｍＬ）に溶かし、１００℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液に水を注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化（ｐＨ＝９）し、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（６５．０ｍｇ、４７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 333 (M+1), 335 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.60 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.06 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.65 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.08-4.20 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
【0413】
実施例９０ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
（ａ）メチル２，５−ジクロロニコチネートの合成
２，５−ジクロロニコチン酸（２１５０．０ｍｇ、１１．２０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）とＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の混合溶液に溶かし、トリメチルシリルジアゾメタン（２．０Ｍ／ヘキサン）（１１．２ｍＬ、２２．４０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のメチル２，５−ジクロロニコチネート（２０２０．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 206 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.48(d, 1H, J=2.6Hz), 8.16(d, 1H, J=2.6Hz), 3.98 (s, 3H)
【0414】
（ｂ）メチル５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチネートの合成メチル２，５−ジクロロニコチネート（２０２０．０ｍｇ、９．７９ｍｍｏｌ）にＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）を加え、４−メトキシベンジルアミン（２．６ｍＬ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加した後、６５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、無色の液体化合物メチル５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチネート（８４０．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 307 (M+1)
【0415】
（ｃ）６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１,３］オキサジン−２，４−ジオンの合成メチル５−クロロ−２−（（４−メトキシベンジル）アミノ）ニコチネート（２０５．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶かし、ジホスゲン（１２０．０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応液を１１０℃で１２時間間撹拌し、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をトルエン（５．０ｍＬ）に溶かし、再び減圧下で蒸留しし、乾燥して、薄黄色の固体化合物の６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１,３］オキサジン−２，４−ジオンを得た。
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
【0416】
（ｄ）６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンの合成ＮａＨ（４０．４ｍｇ：６０％油中、１．０１ｍｍｏｌ）にＤＭＡ（３．０ｍＬ）を加え、室温でエチルニトロアセテート（１１０．０μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した後、３０分間撹拌した。この溶液に６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１,３］オキサジン−２，４−ジオンをＤＭＡ（１．０ｍＬ）に溶かし、室温でゆっくり添加した。反応液を１１０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧下で蒸留した。残渣をトルエン（５．０ｍＬ）に溶かし、再び減圧下で蒸留した後、固体をＤＣＭとＥｔ２Ｏの混合溶液で撹拌し、ろ過して、濃厚な黄色の固体化合物の６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２３２．０ｍｇ、９５％：２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 362 (M+1)
【0417】
（ｅ）８−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オンの合成６−クロロ−４−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）−３−ニトロ−１，８−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（２２０．０ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、酢酸無水物（２．７ｍＬ、２８．３０ｍｍｏｌ）、酢酸（４．０ｍＬ）の混合液を１２０℃で１２時間撹拌し、室温に冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧濃縮後、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を加え、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の８−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０８．０ｍｇ、５２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
【0418】
（ｆ）４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成８−クロロ−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４（５Ｈ）−オン（１０８．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ）に溶かし、１４０℃で１２時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、氷の塊が混ざっている飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出後、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：３）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄黄色の固体化合物の４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（４２．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 254 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.04(d, 1H, J=2.7Hz), 8.49(d, 1H, J=2.7Hz), 2.85 (s, 3H)
【0419】
（ｇ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（１９．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（２．０ｍＬ）を入れ、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（２６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３０．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６時間撹拌後、減圧下で蒸留した後、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.73(d, 1H, J=2.7Hz), 8.19(d, 1H, J=2.7Hz), 5.41-4.91(m, 1H), 4.82-4.68(m, 2H), 4.59-4.47(m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.48(s, 9H)
【0420】
実施例９１１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３．５０ｍｍｏｌ）を加え、６時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留した後、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄黄色の固体化合物の１−（８−クロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２０．３ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.71(d, 1H, J=2.7Hz), 8.16(d, 1H, J=2.7Hz), 4.78-4.68(m, 2H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.87-3.76(m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
【0421】
実施例９２８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジンの合成
４，８−ジクロロ−２−メチルオキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（１．０ｍＬ）を入れ、Ｎ−メチルピペラジン（２６．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（３０．０μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２時間撹拌後、減圧下で蒸留し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄黄色の固体化合物の８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾロ［４，５−ｃ］［１，８］ナフチリジン（７．９ｍｇ、８３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.72(d, 1H, J=2.7Hz), 8.17(d, 1H, J=2.7Hz), 4.51-4.28(m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
【0422】
実施例９３１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２，７−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（２．１ｍＬ）の懸濁液にＮａＮ３（１２２．０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水を加え、生成された固体を減圧下で乾燥して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７５．０ｍｇ、９３％）を得た。
LC/MS ESI(+): 391 (M+1), 393 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.88 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.78 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.21-4.85 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
【0423】
（ｂ）１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（７５．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−クロロピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（４２．０ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 291 (M+1), 293 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.83 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
【0424】
実施例９４８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
２，７−ジクロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にＮａＮ３（５５．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した後、水を加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、オレンジ色の固体化合物の８−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２１．０ｍｇ、７５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 305 (M+1), 307 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.79 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.80-3.90 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0425】
実施例９５１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）の懸濁液にＮａＮ３（７１．０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。水を加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４５．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 435 (M+1), 437 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.94 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.84 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.25-4.90 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65-4.30 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
【0426】
（ｂ）１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４５．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：６０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２８．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.92 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
【0427】
実施例９６８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
７−ブロモ−２−クロロ−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にＮａＮ３（５０．０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で蒸留した。水を加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、オレンジ色の固体化合物の８−ブロモ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］テトラゾロ［１，５−ａ］ピラジン（２４．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI(+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.95 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.65-4.05 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
【0428】
実施例９７１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジンの合成
５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−アミン（５００．０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（１．５ｍＬ）に溶かし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ８（４０６．１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌した後、反応液に水を注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化（ｐＨ＝９）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１０：９０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（２００．０ｍｇ、３３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 8.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.17 (m, 1H)
【0429】
（ｂ）５−クロロ−３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジンの合成５−クロロ−３−フルオロ−２−ニトロピリジン（１９０．０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（８０．０μＬ、１．６１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、室温で２時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過して、オレンジ色の固体化合物の５−クロロ−３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジン（１７０．０ｍｇ、８４％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.06 (brs, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=2.4Hz)
【0430】
（ｃ）（Ｚ）−Ｎ'−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）アセトヒドラゾーンアミドの合成５−クロロ−３−ヒドラジニル−２−ニトロピリジン（１００．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）とエチルアセッツイミダート塩酸塩（１０２．２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をピリジン（１．８ｍＬ）に入れ、室温で３時間撹拌した後、反応液に飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、赤色の固体化合物の（Ｚ）−Ｎ'−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）アセトヒドラゾーンアミド（７７．０ｍｇ、６３％）を得た。
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.53 (brs, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.62 (brs, 2H), 1.92 (s, 3H)
【0431】
（ｄ）エチル１−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラートの合成（Ｚ）−Ｎ'−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）アセトヒドラゾーンアミド（６０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とエチル２−クロロ−２−オキソアセテート（５４．０μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（０．６ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後、トルエン（６．０ｍＬ）を加え、８０℃で１時間撹拌した後、１８０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、水とＥｔＯＡｃを加え、ＫＯＨ水溶液で塩基性化（ｐＨ＝１２）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、赤色の固体化合物のエチル１−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（７８．０ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 312 (M+1), 314 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 8.95 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.83 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.28-4.21(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 3H)
【0432】
（ｅ）８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オンの合成エチル１−（５−クロロ−２−ニトロピリジン−３−イル）−３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキシラート（６２．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＦｅ（１６６．６ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を酢酸（１３．０ｍＬ）に加えた後、９０℃で２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液に１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、完全に溶かした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、８６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 236 (M+1), 238 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 12.89 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (d, 1H, J=2.4Hz), 2.53 (s, 3H)
【0433】
（ｆ）４，８−ジクロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン（４０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（６０．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５時間還流し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で蒸留して、アイボリーの固体化合物の４，８−ジクロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（４３．０ｍｇ、１００％）を得た。
LC/MS ESI(+): 254 (M+1), 256 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6); δ: 9.03 (m, 1H), 8.94 (m, 1H), 2.67 (s, 3H)
【0434】
（ｇ）１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成４，８−ジクロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１６．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（１３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートをＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の１−（８−クロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（７．０ｍｇ、４５％）を得た。
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.83 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (brs, 3H)
【0435】
実施例９８８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンの合成
４，８−ジクロロ−２−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１６．５μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍＬ）に溶かし、Ｎ−メチルピペラジン（６．５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、濃縮し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の８−クロロ−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン（８．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ: 8.65 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.49 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.45-4.18 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
【0436】
実施例９９１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）７−ブロモ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成
５−ブロモ−６−メチルピリジン−２，３−ジアミン（５００．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）とジエチルオキサレート（３．０ｍＬ）の混合液を１００℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、明るい褐色の固体化合物の７−ブロモ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（６１１．０ｍｇ、９７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 256 (M+1), 258 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 12.40 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)
【0437】
（ｂ）７−ブロモ−２，３−ジクロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−ブロモ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（３００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（６．０ｍＬ）の混合液を９５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した。反応液を氷水に注ぎ、生成された固体をろ過し、減圧下で乾燥して、黒色の固体化合物の７−ブロモ−２，３−ジクロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（３４０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.53 (s, 1H), 2.95 (s, 3H)
【0438】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成７−ブロモ−２，３−ジクロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメートＨＣｌ塩（７６．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３．４ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（１４０．０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、赤色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４３．０ｍｇ、２８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.23 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.836 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【0439】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４３．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（１５．０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）に溶かし、８５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、薄茶色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３５．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
【0440】
（ｅ）１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３５．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモ−７−メチルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１２．０ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
【0441】
実施例１００８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成
実施例９９の工程（ｂ）で得られた７−ブロモ−２，３−ジクロロ−６−メチルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（３８．０μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３．４ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（１４０．０μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、赤色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、１９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 8.32 (s, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
【0442】
（ｂ）８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成７−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン（２３．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（１０．０μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）に溶かした後、８５℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の８−ブロモ−７−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（１．１ｍｇ、４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 362 (M+1), 364 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 2.54-2.50 (m, 4H)
【0443】
実施例１０１８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−オールＨＣｌ塩の合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−７−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
実施例２７の工程（ｂ）で得られたｔｅｒｔ−ブチル（１−（７，８−ジクロロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．０ｍＬ）の混合液にＣｓＦ（３２．２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１３５℃で１２時間撹拌し、室温に冷却した後、ＣｓＦ（１６１．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をさらに添加した後、１４５℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−７−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１０．０ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 406 (M+1), 408 (M+3)
【0444】
（ｂ）８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−オールＨＣｌ塩の合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロ−７−ヒドロキシピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）の懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の８−クロロ−４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−オールＨＣｌ塩（３．２ｍｇ、４３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 306 (M+1), 308 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 13.00-12.30 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.75-9.65 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)
【0445】
実施例１０２Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミンの合成
（ａ）Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミンの合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１２０．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ベンゾイルペルオキシド（１１６．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７４．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の混合物にＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）を入れ、６５℃で１２時間間撹拌した。反応液を室温に冷却し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９３：７）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、灰色の固体化合物のO−ベンゾイル−Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１５０．０ｍｇ、９２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 454 (M+1), 456 (M+3)
【0446】
（ｂ）Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミンの合成ＮａＯＨ（２４．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）に溶かし、この溶液にO−ベンゾイル−Ｎ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（１２０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を入れ、１２時間間撹拌した後、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９１：９）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発し、ＤＭＳＯに溶かし、逆相高性能クロマトグラフィー（ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ＝６５：３５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、ベージュ色の固体を得た。得られた個体をＥｔ２Ｏで３０分間撹拌し、ろ過して、ベージュ色の固体化合物のＮ−（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）−Ｎ−メチルヒドロキシルアミン（７１．０ｍｇ、７７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 350 (M+1), 352 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.76 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)
【0447】
実施例１０３１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オールの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９３．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（４２３．０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６００．０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４．０ｍＬ）及びＤＭＥ（１６．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で１００Ｗ、１１０℃条件下で２時間反応した後、室温に冷却した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オール（１８０．０ｍｇ、４１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 12.11 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.39 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.72 (m, 1H)
【0448】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ＤＩＰＥＡ（２４．０μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−オール（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．１ｍＬ）の懸濁液に添加し、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．１ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメートＨＣｌ塩（５０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（２００．０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２８．０ｍｇ、５７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 433 (M+1), 435 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 8.65 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【0449】
（ｃ）１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２８．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の１−（２−ブロモピリド［３，２−ｅ］ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１４．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 8.62 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
【0450】
実施例１０４１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．８ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．９ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（１．８４ｍＬ）を加え、生成された固体をろ過し、乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２，２，２−トリフルオロアセテート（２７０．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 10.03 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.67 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.04 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
【0451】
実施例１０５（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１９３．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶かした混合液を、８０℃で８時間撹拌し、反応液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３４９．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.97 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.85 (brs, 1H), 4.80 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.48 (q, 2H, J=8.4Hz), 4.20-4.35 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J=6.6Hz)
【0452】
（ｂ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１９９．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（６３．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２９．０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（２１１．０ｍｇ、適量）を得た。
LC/MS ESI (+): 449 (M+1), 451 (M+3)
【0453】
（ｃ）（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１００．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で３時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＥＡで中和し、アミンシリカとシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（４２．０ｍｇ、５４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (t, 2H, J=10.6Hz), 3.80 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J=6.7Hz)
【0454】
実施例１０６（Ｒ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１９３．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶かした混合液を８０℃で８時間撹拌し、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３７８．０ｍｇ、６９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
【0455】
（ｂ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３７８．０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１２０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２４６．０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２０．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 449 (M+1), 451 (M+3)
【0456】
（ｃ）（Ｒ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＥＡで中和し、アミンシリカとシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｒ）−１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（７５．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J=10.6Hz), 3.80 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J=6.7Hz)
【0457】
実施例１０７１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（５００．０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と２−アミノエタノール（１５７．０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０．０ｍＬ）に溶かした混合液を９０℃で１２時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４８１．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 453 (M+1), 455 (M+3)
【0458】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（７−ブロモ−２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４８１．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＭｓＣｌ（１５８．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３２２．０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を室温で６時間撹拌した後、減圧下で蒸留した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４３５．０ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 435(M+1), 437 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 7.96 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.83 (brs, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
【0459】
（ｃ）１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（４３５．０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で３時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＥＡで中和し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモ−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１８６．０ｍｇ、５６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 335(M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.67 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.32 (brs, 1H), 2.23 (s, 3H)
【0460】
実施例１０８１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１３９．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）とＤＤＱ（１４０．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をキシレン（５．０ｍＬ）に溶かした混合液を９０℃で８時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの混合物を得た。
LC/MS ESI (+): 447(M+1), 449 (M+3)
【0461】
（ｂ）１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチル−１，２−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの混合物をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をＴＥＡで中和（ｐＨ＝７）し、シリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９８：２〜９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモ−２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド［２，３−ｅ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１４．０ｍｇ、１３％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 347(M+1), 349 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.75 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.43 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
【0462】
実施例１０９１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−ブロモ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１９０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（５００．０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（７５５．０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６００．０ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＤＭＥ（１２．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で１００Ｗ、１３０℃条件下で２時間３０分、１００Ｗ、１５０℃条件下で２時間反応した後、室温に冷却した。反応液に水を添加し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の５−ブロモ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンと９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの混合物（７８．０ｍｇ）を得た。
【0463】
（ｂ）９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの合成５−ブロモ−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンと９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの混合物（７８．０ｍｇ）と１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の懸濁液にジホスゲン（０．０５ｍＬ）を添加し、１１０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オール（５７．０ｍｇ、１２％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 279 (M+1), 281 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 12.34 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)
【0464】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ−ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ＤＩＰＥＡ（２２．０μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オール（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ）の懸濁液に添加し、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメートＨＣｌ塩（１１９．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４００．０μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．０ｍｇ、６７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.65 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.46 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)
【0465】
（ｄ）１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（９−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１５．０ｍｇ、６０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 347 (M+1), 349 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.64 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
【0466】
実施例１１０１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３９．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−３−ヨードピリジン−２−アミン（１００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（９９．０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３２７．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）及びＤＭＥ（２．０ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で１００Ｗ、１２０℃条件下で１時間３０分間反応した後、室温に冷却し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸（５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応液をマイクロ波反応器内で１００Ｗ、１３０℃条件下で２時間反応した後、室温に冷却した。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、褐色の固体化合物の５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンと９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの混合物（３９．０ｍｇ）を得た。
【0467】
（ｂ）９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの合成５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−アミンと９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オールの混合物と１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）の懸濁液にジホスゲン（０．０５ｍＬ）を添加し、１１０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オール（３２．０ｍｇ、３６％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 265 (M+1), 267 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d6); δ: 8.51 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H)
【0468】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ＤＩＰＥＡ（２５．０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−オール（３２．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２．０ｍＬ）の懸濁液に添加し、１２０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１．２ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメートＨＣｌ塩（１３５．０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４２０．０μＬ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で１２時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．０ｍｇ、６２％）を得た。
LC/MS ESI (+): 433 (M+1), 435 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.68 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
【0469】
（ｄ）１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．６ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（９−ブロモピラゾロ［１，５−ｃ］ピリド［３，２−ｅ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１６．０ｍｇ、６４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 333 (M+1), 335 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.67 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.86 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
【0470】
実施例１１１Ｎ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−ニトロピリジン−２，３−ジアミンの合成
３，５−ジニトロピリジン−２−アミン（３００．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とアンモニウムスルフィド溶液（２．４ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１１．３ｍＬ）に溶かし、７５℃で３０分間撹拌した後、室温に冷却した。生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、赤色の固体化合物の５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（２５０．０ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.99 (s, 2H), 5.32 (s, 2H)
【0471】
（ｂ）７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成５−ニトロピリジン−２，３−ジアミン（２５．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（５．０ｍＬ）に入れ、反応液を１８０℃で７２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、明るい褐色の固体化合物の７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１６７．０ｍｇ、４９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 12.95 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.11 (d, 1H, J=1.8Hz)
【0472】
（ｃ）２，３−ジクロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１６７．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２．６ｍＬ）混合液を１５０℃で４８時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物の２，３−ジクロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６８．０ｍｇ、３５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 245 (M+1), 247 (M+3)
【0473】
（ｄ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成２，３−ジクロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６８．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメートＨＣｌ塩（６１．８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６．０ｍＬ）に入れ、ＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９５．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 395 (M+1)
【0474】
（ｅ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロ−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（９０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（２４．０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．３ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。反応液にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、明るい黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ヒドラジニル−７−ニトロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとトリメチルオルトホルメート（２．５ｍＬ）の混合液を７５℃で５時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、得られた固体をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、アイボリーの固体化合物のｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（６４．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 10.23 (s, 1H), 9.47 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.32 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.00 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
【0475】
（ｆ）Ｎ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物のＮ−メチル−１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（２０．０ｍｇ、８９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 301 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 10.22 (s, 1H), 9.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.30 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.97 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)
【0476】
実施例１１２４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（１−（８−ニトロピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（３５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（９．０ｍｇ）をＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）に溶かし、フラスコ内を水素で置換し、室温で４０分間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．４ｍｇ）を得た。
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
【0477】
（ｂ）４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミンの合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−アミノピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（３２．４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を室温でゆっくり添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔOA：ＭｅＯＨ＝４０：４０：２０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、蒸発して、黄色の固体化合物の４−（３−（メチルアミノ）アゼチジン−１−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−８−アミン（５．０ｍｇ、２１％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 271 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 9.83 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.63 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
【0478】
実施例１１３Ｎ−メチル−１−（８−フェニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミンの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＤＭＥ（１．２ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で５０Ｗ、８０℃条件下で３０分間反応した後、室温に冷却した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させた。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過して減圧下で乾燥して黄色の固体化合物のＮ−メチル−１−（８−フェニルピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−アミン（４２．０ｍｇ、８５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.08 (s, 1H), 8.91 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (s, 1H)
【0479】
実施例１１４１−（８−（フラン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、フラン−２−イルボロン酸（３４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２２．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）及びＤＭＥ（１．２ｍＬ）の懸濁液に添加した。反応液をマイクロ波反応器内で５０Ｗ、８０℃条件下で３０分間反応した後、室温に冷却した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させた。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過して減圧下で乾燥して黄色の固体化合物の１−（８−（フラン−２−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３１．０ｍｇ、６５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
【0480】
実施例１１５１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−アミンの合成
５−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２０００．０ｍｇ、１０．６ｍｍｏｌ）と２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（１０．０ｍＬ）に溶かした混合液を９０℃で４時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、１０％ＮａＯＨ水溶液で中和（ｐＨ＝７）し、ＥｔＯＡｃ（２００．０ｍＬ）で抽出した。有機層は塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ｎ−Ｈｅｘ＝１：４）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮させて黄色の固体化合物の５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−アミン（６１４．０ｍｇ、２４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 238 (M+1), 240 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 8.13 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.83 (m, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.63 (brs, 2H)
【0481】
（ｂ）２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オンの合成５−ブロモ−３−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ピリジン−２−アミン（２００．０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（３７４．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を無水トルエン（８．０ｍＬ）に溶かした混合液を１１０℃で３時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、濃厚な緑色の固体化合物の２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１７８．０ｍｇ、８０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 11.86 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.74 (m, 1H)
【0482】
（ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートの合成２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン（１７８．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）に溶かし、ＤＩＰＥＡ（１４１．０μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１２０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。精製されていない２−ブロモ−６−クロロピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジンとＴＥＡ（０．５ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（７．０ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（１６４．０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１１０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、褐色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１７９．０ｍｇ、６２％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 432 (M+1), 434 (M+3)
【0483】
（ｄ）１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメート（１７９．０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．０ｍＬ）に溶かし、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＮＥｔ３で中和し、アミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０〜９０：１０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、褐色の固体化合物の１−（２−ブロモピリド［２，３−ｅ］ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（９１．０ｍｇ、６６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 332(M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.75 (m, 1H), 8.39 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)
【0484】
実施例１１６１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミンの合成
２，６−ジブロモ−３−ニトロピリジン（７００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を２ＭアンモニアのＥｔＯＨ溶液（２５．０ｍＬ、４９．６６ｍｍｏｌ）に加え、室温で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、黄色の固体化合物の６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５２６．０ｍｇ、９７％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.26 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz)
【0485】
（ｂ）６−ブロモピリジン−２，３−ジアミンの合成６−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５２０．０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）とＳｎＣｌ２２Ｈ２Ｏ（２１４０．０ｍｇ、９．５４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８．6ｍＬ）に入れ、８０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、１Ｎ ＮａＯＨで塩基化（ｐＨ＝９）し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した後、減圧下で濃縮して、褐色の固体化合物の６−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２３８．０ｍｇ、４４％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 6.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.81 (brs, 2H), 4.79 (brs, 2H)
【0486】
（ｃ）６−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成６−ブロモピリジン−２，３−ジアミン（２３８．０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（４．０ｍＬ）に入れ、混合液を１５０℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の６−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジンｅ−２，３−ジオール（２５０．０ｍｇ、８２％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 12.50 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 7.36(m, 2H)
【0487】
（ｄ）２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジンの合成６−ブロモピリド［２，３−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（２５０．０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４．０ｍＬ）混合液を１５０℃で１０時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、白色の固体化合物の２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１８０．０ｍｇ、６３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 8.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.8 Hz)
【0488】
（ｅ）２，６−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２，３，６−トリクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（１８．０μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で９０分間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない２，６−ジクロロ−３−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をトリメチルオルトホルメート（３．０ｍＬ）に溶かし、８５℃で１２時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０））で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ベージュ色の固体化合物の２，６−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５．０ｍｇ、５６％；２工程）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 10.14 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4Hz)
【0489】
（ｆ）１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成２，６−ジクロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（４１．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．０ｍＬ）に入れ、ＴＥＡ（５１．０μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。反応液を室温で３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ベージュ色の固体化合物の１−（２−クロロピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−６−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（３０．０ｍｇ、８６％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6); δ: 9.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
【0490】
実施例１１７１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成
（ａ）６−ブロモピリジン−３，４−ジアミンの合成
２−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−アミン（３００．０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）とＦｅ（３００．０ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨに加え、７５℃で４時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下で濃縮し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、褐色の固体化合物の６−ブロモピリジンｅ−３，４−ジアミン（２００．０ｍｇ、７８％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 7.39 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H)
【0491】
（ｂ）７−ブロモピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオールの合成６−ブロモピリジン−３，４−ジアミン（２００．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジエチルオキサレート（３．０ｍＬ）に入れ、混合液を１３０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、褐色の固体化合物の７−ブロモピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１９５．０ｍｇ、７６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 12.23 (brs, 1H), 12.11 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)
【0492】
（ｃ）２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジンの合成７−ブロモピリド［３，４−ｂ］ピラジン−２，３−ジオール（１９０．０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（３．０ｍＬ）混合液を１５０℃で１２時間撹拌した後、室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、得られた固体をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝５０：５０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、白色の固体化合物の２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１．０ｍｇ、５％）を得た。
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)
【0493】
（ｄ）４，８−ジクロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジンの合成２，３，７−トリクロロピリド［３，４−ｂ］ピラジン（１０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（１．９μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応液を室温で３時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、赤色の固体化合物の３，７−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［３，４−ｂ］ピラジンを得た。精製されていない３，７−ジクロロ−２−ヒドラジニルピリド［３，４−ｂ］ピラジンをトリメチルオルトホルメート（０．３ｍＬ）に溶かし、８０℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、オレンジ色の固体化合物の４，８−ジクロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．５ｍｇ、４２％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 240 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ: 9.35 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)
【0494】
（ｅ）１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンの合成４，８−ジクロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン（３．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イル（メチル）カルバメート塩酸塩（４．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に入れ、ＴＥＡ（５．０μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応液を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル（１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アゼチジン−３−イル）（メチル）カルバメートとＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ベージュ色の固体化合物の１−（８−クロロピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２．０ｍｇ、５７％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)
【0495】
実施例１１８１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンメタンスルホン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とエタノール（３．０ｍＬ）の懸濁液にメタンスルホン酸（３８．９μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、アイボリーの固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンメタンスルホン酸塩（２２６．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334(M+1), 336(M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.02 (s, 1H), 9.14 (brs, 2H), 8.99 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.3 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
【0496】
実施例１１９１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンマレイン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とエタノール（３．０ｍＬ）の懸濁液にマレイン酸（１３９．０,１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンマレイン酸塩（２４２．０ｍｇ、９０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.02 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.98 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.66(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.02 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
【0497】
実施例１２０１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２００．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（６．０ｍＬ）の懸濁液に２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸（２３０．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン２−ヒドロキシプロパン−１，２，３−トリカルボン酸塩（２４６．０ｍｇ、７８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.96 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)
【0498】
実施例１２１１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硝酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の懸濁液に７０％硝酸（１３．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硝酸塩（５５．８ｍｇ、９４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.02 (s, 1H), 9.15 (brs, 2H), 8.98 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
【0499】
実施例１２２１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロヨード酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の懸濁液に５５％ＨＩ（４１．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロヨード酸塩（６０．０ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.02 (s, 1H), 9.11 (brs, 2H), 8.99 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
【0500】
実施例１２３１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンリン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（２．０ｍＬ）の懸濁液に８５％リン酸（２５．９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンリン酸塩（５９．０ｍｇ、９１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.97 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.61 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
【0501】
実施例１２４１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン４,４'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（２．０ｍＬ）の懸濁液にパモン酸（８７．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、緑色固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン４，４'−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）塩（９５．０ｍｇ、８８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.35 (s, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.72 (s, 3H)
【0502】
実施例１２５１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロ臭素酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の懸濁液に３３％臭化水素の酢酸溶液（４１．３μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミンヒドロ臭素酸塩（５４．３ｍｇ、８７％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.04 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
【0503】
実施例１２６１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硫酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．０ｍＬ）の懸濁液に硫酸（２２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）に溶かした溶液をゆっくり添加した。反応液を室温で２０時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン硫酸塩（６４．６ｍｇ、９９％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.03 (s, 1H), 9.20 (brs, 2H), 9.01 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.69 (t, 3H, J=5.0 Hz)
【0504】
実施例１２７１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．０ｍＬ）の懸濁液に（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸（４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。反応液を室温で４８時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシコハク酸塩（６２．９ｍｇ、８６％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.97 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.2 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
【0505】
実施例１２８１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１Ｓ）−（+）−１０−カンファ―スルホン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（１．５ｍＬ）の懸濁液に（１Ｓ）−（+）−１０−カンファ―スルホン酸（６９．５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１２時間撹拌した後、生成された固体を減圧下でろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下で乾燥して、白色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（１Ｓ）−（+）−１０−カンファ―スルホン酸塩（３９．０ｍｇ、４６％）を得た。
LC/MS ESI(+): 334(M+1), 336(M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ); δ: 10.03(s, 1H), 9.03(brs, 2H), 8.99(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.67(d, 1H, J=2.0 Hz), 5.04(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.25(m, 1H), 2.86(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.71(m, 1H), 2.68(S, 3H), 2.36(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.23(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.85(1H, m), 1.80(d, 1H, J=18.4 Hz), 1.27(m, 2H), 1.05(S, 3H), 0.75(S, 3H)
【0506】
実施例１２９８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミンの合成
（ａ）７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−アミンの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−メチルピロリジン−３−アミン（４３．０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１．８ｍＬ）の混合液にＴＥＡ（１５０．０μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。反応液をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、黄色の固体化合物の７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−アミン（３０．０ｍｇ、２４％）を得た。
LC/MS ESI (+): 342 (M+1), 344 (M+3)
【0507】
（ｂ）８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミンの合成７−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−アミン（２６．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．０ｍＬ）の懸濁液にヒドラジン一水和物（５．５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をトリメチルオルトホルメート（１．０ｍＬ）に溶かした後、１００℃で５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：４０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮した。残渣にＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の８−ブロモ−Ｎ−（１−メチルピロリジン−３−イル）ピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミン（６．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.78 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 3H), 2.33-2.10 (m, 4H), 2.01 (m, 1H)
【0508】
実施例１３０１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩の合成
１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（５０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とエタノール（０．８ｍＬ）の懸濁液に（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸（１３５．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を水（０．８ｍＬ）に溶かした溶液を添加した。反応液を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣にＥｔＯＨとＥｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した後、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物の１−（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）−Ｎ−メチルアゼチジン−３−アミン（Ｓ）−２−ヒドロキシプロパン酸塩（３４．０ｍｇ、５３％）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 9.96 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.91 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (m, 3H)
【0509】
実施例１３１Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（１００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５．６ｍＬ）に溶かし、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０４．１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．２３ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり添加した。反応液を室温で４８時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝７０：３０）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（７２．０ｍｇ、３０％）を得た。
LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.20 (t, 1H, J=5.6 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
【0510】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とヒドラジン一水和物（１２．０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）に溶かし、室温で１時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏを加え、生成された固体をろ過した、後減圧下で乾燥して、黄色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４８．０ｍｇ、９８％）を得た。
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
【0511】
（ｃ）Ｎ−（アゼチジン−３−イルメチル）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩の合成ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルメート（１．５ｍＬ）の反応液を７０℃で１２時間撹拌した。室温に冷却した後、減圧下で乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。精製されていないｔｅｒｔ−ブチル３−（（（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）アミノ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートとＤＣＭ（１．０ｍＬ）の混合液にＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した。残渣をアミンシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝５：９５）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、ベージュ色の固体化合物のＮ−（アゼチジン−３−イルメチル）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−アミントリフルオロ酢酸塩（１．５ｍｇ、３％；２工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d4); δ: 9.77 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.64 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (s, 1H)
【0512】
実施例１３２４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩の合成
（ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（４７．９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液に６０％ＮａＨ（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した後、７−ブロモ−２，３−ジクロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を室温で入れた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈した後、有機層を水と塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製した。生成物を含有する画分を集め、濃縮して、白色の固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６５．８ｍｇ、６１％）を得た。
LC/MS ESI (+): 429 (M+1), 431 (M+3), 451 (M+23), 453 (M+25)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 9.00 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.79 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.13 (t, 2H, J=8.5 Hz), 3.85 (dd, 2H, J=5.2, 3.6 Hz), 3.13(m, 1H), 1.45(s, 9H)
【0513】
（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−クロロピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）の混合液にヒドラジン一水和物（１４．１μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した後、室温で４時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、精製されていないｔｅｒｔ−ブチル３−（（（７−ブロモ−２−ヒドラジニルピリド［２，３−ｂ］ピラジン−３−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートをトリメチルオルトホルメート（１．５ｍＬ）に溶かした。反応液を８０℃で４時間撹拌した後、反応液を減圧下で濃縮して、精製されていない褐色固体化合物のｔｅｒｔ−ブチル３−（（（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
LC/MS ESI (+): 435 (M+1), 437 (M+3), 457 (M+23), 459 (M+25)
【0514】
（ｃ）４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩の合成精製されていないｔｅｒｔ−ブチル３−（（（８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−４−イル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレートをＤＣＭ（１．５ｍＬ）に溶かし、４ＮＨＣｌの１，４−ジオキサン溶液（７５．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり添加した。混合液を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かした後、製造用ＨＰＬＣ（ＹＬ９１１０Ｓ YoungLin社製、アセトニトリル：水＝８：９２）で精製した。生成物を含有する画分を集め、凍結乾燥して、白色の固体化合物の４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）−８−ブロモピリド［２，３−ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（６．４ｍｇ、１１％；３工程）を得た。
LC/MS ESI (+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6); δ: 10.05 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.97 (brs, 2H), 8.78 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.79 (d, 2H, J=6.64Hz), 4.04 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.33 (m, 1H)
【0515】
【表4】
【0516】
【表5】
【0517】
【表6】
【0518】
【表7】
【0519】
【表8】
【0520】
【表9】
【0521】
【表10】
【0522】
【表11】
【0523】
【表12】
【0524】
【表13】
【0525】
【表14】
【0526】
実験例１：ヒトヒスタミン４受容体（ｈＨ４Ｒ）結合度分析実施例で製造された本発明の化合物をＤＭＳＯ溶液に１０００倍（ｖ／ｗ）希釈した後、希釈された化合物溶液（１μＬ）を９９μＬの分析緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＥＤＴＡ）と混合し、０．１、０．３、１、３、１０、１００μＭ濃度で調製した。調製された化合物溶液（２０μＬ）を９６−ウェルプレートの各ウェルに分注し、非特異的結合度と総結合度を計算するために分析緩衝液で希釈された２０μＬの１００μＭヒスタミンと１％ＤＭＳＯ溶液も各ウェルに分注した。ヒトヒスタミン４受容体が過発現されている細胞膜（PerkinElmer）（２５μｇ）を１６０μＬの分析緩衝液に希釈し、各ウェルに分注した。［３Ｈ］標識されたヒスタミン（PerkinElmer）を１μＭ濃度で希薄し、２０μＬずつ各ウェルに分注した後、３０分間２７℃の水槽で放置した。反応終了後、０．５％ポリエチレンアミンを予め吸収させたガラス繊維プレートに２００μＬの混合物を分注した後、結合しない［３Ｈ］標識されたヒスタミンを真空で除去した。２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で４回洗浄後、プレートを３７℃オーブンで１８時間乾燥した。１００μＬのBetaScintカクテル溶液を各ウェルに分注い、１時間後、ヒトヒスタミン４受容体に結合されている［３Ｈ］標識されたヒスタミンのＣＰＭ値（count per minute）をWallac beta-counter TriLuxで測定した。本発明の化合物に対するヒトヒスタミン４受容体の結合度（ＩＣ５０）はエクセルプログラムによって分析しており、評価結果は表１に示した。
【0527】
【表15】
【0528】
【表16】
【0529】
実験例２：ヒトヒスタミン３受容体（ｈＨ３Ｒ）の結合度の分析実施例で製造された本発明の化合物をＤＭＳＯ溶液に０．０２、０．０６、０．３、２ｍＭ濃度で調製した。調製された化合物溶液（１０μＬ）を９６−ウェルプレートの各ウェルに分注し、非特異的結合度と総結合度を計算するために分析緩衝液で希釈された１０μＬの２００μＭ（Ｒ）（−）−α−メチルヒスタミン（ＲａＭＨ）と１％ＤＭＳＯ溶液も各ウェルに分注した。ヒトヒスタミン３受容体が過発現されている細胞膜（PerkinElmer）（１５μｇ）を１８０μＬの分析緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、５ｍＭ ＭｇＣｌ２）に希釈し、各ウェルに分注した。［３Ｈ］標識されたＮ−α−メチルヒスタミン（PerkinElmer）を２０μＭ濃度で希薄し、１０μＬずつ各ウェルに分注した後、３０分間２７℃の水槽で放置した。反応終了後、０．５％ポリエチレンアミンを予め吸収させたガラス繊維プレートに２００μＬの混合物を分注した後、結合しない［３Ｈ］標識されたＮ−α−メチルヒスタミンを真空で除去した。２００μＬの洗浄緩衝液（５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、ｐＨ７．４）で５回洗浄後、プレートを３７℃オーブンで１８時間乾燥した。１００μＬのBetaScintカクテル溶液を各ウェルに分注し、１時間後、ヒトヒスタミン３受容体に結合されている［３Ｈ］標識されたＮ−α−メチルヒスタミンのＣＰＭ値をWallac beta-counter TriLuxで測定した。本発明の化合物に対するヒトヒスタミン３受容体の結合度（ＩＣ５０）はエクセルプログラムによって分析しており、評価結果は表２に示した。
【表17】
【0530】
【表18】
【0531】
【表19】
【0532】
実験例３：ヒトセロトニン３受容体（human 5-HT3 receptor）の結合度の分析実施例で製造された本発明化合物のヒトセロトニン３受容体に対する結合度はＣｅｒｅｐ （Poitiers, France）に依頼して分析しており、評価結果は表３に示した。
【表20】
【0533】
実験例４：人工胃腸管溶液での溶解度試験［第１液］
塩化ナトリウム（２．０ｇ）を３７％の塩酸（７．０ｍＬ）及び水に添加し、全体積を１Ｌにした。ｐＨは１Ｎ水酸化ナトリウムまたは１Ｎ塩酸で正確に１．２に調節された。この溶液を少量（２０ｍＬ）取った後、トリトンＸ−１００（２５μＬ）に添加し、全体積が２５ｍＬになるようにした。
［第２液］
水酸化ナトリウム（０．３４８ｇ）、ＮａＨ２ＰＯ４（３．４３８ｇ）、塩化ナトリウム（６．１８６ｇ）及び水を添加し、全体積を１Ｌにした。ｐＨは１Ｎ水酸化ナトリウムまたは１Ｎ塩酸で正確に６．５に調節された。この溶液を少量（２０ｍＬ）取った後、タウロコール酸水和物ナトリウム（sodium taurocholate hydrate）（４１．２５ｍｇ）とエタノールに溶かした７５０ｍＭレシチン（２５μＬ）を入れた後、全体積が２５ｍＬになるようにした。
【0534】
［実験方法］実施例で製造された本発明の化合物に対して試験サンプルを第１液と第２液にそれぞれ２ｍｇ／ｍＬになるように調製した後、１分間の振盪及び１分間の超音波処理を経て、３７℃で第１液は１時間、第２液は２時間加温した。加温終了後の試験液はフィルタに透過させ、試験液中の溶けない化合物を除去した。最終的に、化合物が完全に溶けている画分中の１００μＬにＣＨ３ＣＮ（１００μＬ）を添加し、分析溶液を調製した。各試験液に対する分析溶液に対して、液体クロマトグラフィーで溶解度を測定した。第１液果第２液での溶解度評価結果は表４に示した。
【0535】
【表21】
【0536】
実験例５：代謝安定性実験［ミクロソーム溶液の調製］
タンパク質濃度２０ｍｇ／ｍＬのミクロソーム（ヒト、マウス、ラット）を０．１Ｍのリン酸塩緩衝液（ｐＨ：７．４）で希釈し、１．３１６ｍｇ／ｍＬの濃度で調製した。実施例で製造された本発明の化合物をＤＭＳＯに溶かし、２．５ｍＭ溶液に調製し、蒸留水を用いて１２５μＭになるように希釈した。前記で調製したミクロソーム希釈液と化合物希釈液を混合し、タンパク質濃度１．２５ｍｇ／ｍＬ、化合物濃度６．２５μＭのミクロソーム溶液を調製した。
［ＮＡＤＰＨ溶液の調製］
ＮＡＤＰＨを０．１Ｍのリン酸塩緩衝液に溶かし、５ｍＭ溶液に調製した。
【0537】
［実験方法］実施例で製造された本発明の化合物濃度６．２５μＭのミクロソーム溶液を８０μＬずつ分注し、３７℃の水槽に入れ、５分間放置した後最、終反応濃度がミクロソームタンパク質１ｍｇ／ｍＬ、化合物５μＭ、ＮＡＤＰＨ １ｍＭになるように、５ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を２０μＬ加え、反応を開始した。０分、１０分、２０分、３０分後、アセトニトリル（１００μＬ）を加え、反応を終了させ、遠心分離した後、上清を液体クロマトグラフィーで分析した。０分、１０分、２０分、３０分後に残っている化合物のピーク面積を利用して半減期を求め、代謝安定性を示すパラメーターであるＣＬｈ．ｉｎｔを算出した。代謝安定性評価結果は表５に示した。
【表22】
【表23】
【0538】
実験例６：薬物動態実験［薬物調製］
実施例で製造された本発明の化合物をマウス投与のために、２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に５ｍｇ／ｍＬになるように溶かし、ラット投与液はＤＭＳＯ（５％）、５％デキストロース溶液（９４．７５％）、２Ｎ塩酸溶液（０．２５％）を順に入れ、２ｍｇ／ｍＬになるように溶かした。
【0539】
［実験法］ＩＣＲマウス、ＳＤラットは、それぞれ２０〜３０ｇ及び２００〜３００ｇの体重が適当であり、本発明の化合物の投与量は、マウスは１０ｍＬ／ｋｇ、ラットは５ｍＬ／ｋｇを用いて経口投与した。採血は０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間に抗凝固剤でコーティングされた毛細管を用いて眼窩静脈採血した後、遠心分離機で血漿を分離し、冷凍保管した。
【0540】
［分析法］動物から採取した血漿と基準濃度物質を固体状抽出方法で前処理した後、液体クロマトグラフィー質量分析器（Agilent社製、HPLC, API-3000）を利用して本発明の化合物の濃度を定量した。
得られた濃度値でWinNonlin（Version 6.2）を使用して薬物動態パラメーターを求めており、半減期（ｔ１／２）、最大血中濃度（Ｃｍａｘ）、曲線下の面積（ＡＵＣｉｎｆ）を下記の表６と表７に示した。
【0541】
【表24】
【0542】
【表25】
【0543】
実験例７：ヒスタミンによる肥満細胞遊走［動物］
実験動物は、OrientBio社から雌のＢａｌｂ／ｃマウス（７週齢、２０±３ｇ）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度下で、点灯と消灯を繰り返しながら飼育しており、水と飼料を制限がなく供給した。
【0544】
［実験方法］正常群と対照群には、賦形剤（第２次蒸留水に２０％シクロデキストリンを入れて調製）を、実験群には本発明の化合物（２０ｍｇ／ｋｇ容量で賦形剤に溶かして調製）を経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）し、１５分後、正常群にはＰＢＳ（リン酸塩緩衝液食塩水）を、対照群と実験群には０．１Ｍヒスタミン（ＰＢＳに溶かして調製）を２０分間エアゾール吸入させた。この過程を二日間繰り返した。最後のチャレンジが終了した後、気管をＰＢＳ潅流により血液を除去して摘出し、摘出した気管は１０％（ｗ／ｖ）ホルムアルデヒド溶液に入れて固定した後、パラフィン横断切片を作った。トルイジンブルー染色し、肥満細胞数を観察した後、群毎の平均を求めた（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 404-413）。正常群対比対照群の肥満細胞増加分に対する本発明の化合物の抑制効果は表８に示した。統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して、分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）を行っており、Ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。
【0545】
【数1】
【0546】
【表26】
【0547】
実験例８：ヒスタミンから誘発されたＩＣＲマウス掻痒症モデル［動物］
実験動物は、OrientBio社から雌のＩＣＲマウス（８週齢）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度下で、点灯と消灯を繰り返しがら飼育しており、水と食餌を制限がなく供給した。
【0548】
［実験方法：掻痒感誘発及び測定］実験に入る２４時間前に、イソフルランで麻酔し、クリッパー（8000AD, THRIVE）で吻側部分の毛を除去した。ヒスタミン（３００ｎｍol）を食塩水に溶かし、４０μＬを吻側部分に皮下投与した。マウスに、賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）または本発明の化合物を経口投与した。本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）に溶かし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。
マウスは３群（正常群、対照群、実験群）に分け、各群当たり１０匹として実験を進行した。実験前、動物の体重で群分けを行った。ヒスタミンまたは食塩水を投与する２０分前に、賦形剤または本化合物を投与した。皮下投与直後に動物を少なくとも実験１時間前に適応した４個の独立空間からなるアクリルケージ（略３０×３０×３０ｃｍ、Access社製）に掻痒感反応観察のために、入れた。マウスの上方にカメラ（Samsung社製、VLUUNV30）を配置し、動物等の反応を記録した。掻痒感は皮下投与後２０分間に実験動物が掻き回数をブラインド係数で測定した。掻き回数は動物の後足で投与部位周辺を３以上の個別急速掻き動作として定義された（J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 19(1), 176-183）。全データはエクセルとｐｒｉｓｍを用いて分析した。各投与群の掻き回数を平均±標準偏差で示した。化合物の抑制効果は、ヒスタミンに対する最大反応百分率で示した（対照群１００％）。
【0549】
統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）で行っており、ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。本発明の化合物の抑制効果は表９に示した。
【0550】
【数2】
【0551】
【表27】
【0552】
実験例９：物質Ｐから誘発されたＩＣＲマウスの掻痒症モデル［動物］
実験動物は、OrientBio社から雌のＩＣＲマウス（８週齢）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度で点灯と消灯を繰り返しながら飼育しており、水と食餌を制限がなく供給した。
【0553】
［実験方法：掻痒感誘発及び測定］実験に入る２４時間前に、イソフルランで麻酔し、クリッパー（8000AD, THRIVE）で吻側部分の毛を除去した。物質Ｐ（１００ｎｍol）を食塩水に溶かし、４０μＬを吻側部分に皮下投与した。マウスに、賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）または本発明の化合物を経口投与した。本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）に溶かし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。
マウスは３群（正常群、対照群、実験群）に分け、各群当たり１０匹として実験を進行した。実験前、動物の体重で群分けを行った。物質Ｐまたは食塩水を投与する２０分前に、賦形剤または本化合物を投与した。皮下投与直後に動物を少なくとも実験１時間前に適応した４個の独立空間からなるアクリルケージ（略３０×３０×３０ｃｍ、Access社製）に掻痒感反応観察のために、入れた。マウスの上方にカメラ（Samsung社製、VLUUNV30）を配置し、動物等の反応を記録した。掻痒感は皮下投与後２０分間に実験動物が掻き回数をブラインド係数で測定した。掻き回数は動物の後足で投与部位周辺を３以上の個別急速掻き動作として定義された（J. Toxicol. Sci. 2009, 34(4), 427-431; J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288）。全データはエクセルとｐｒｉｓｍを用いて分析した。各投与群の掻き回数を平均±標準偏差で示した。化合物の抑制効果は、ヒスタミンに対する最大反応百分率で示した（対照群１００％）。
【0554】
統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）で行っており、ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。本発明の化合物の抑制効果は表１０に示した。
【0555】
【数3】
【0556】
【表28】
【0557】
実験例１０：化合物４８／８０から誘発されたＩＣＲマウスの掻痒症モデル［動物］
実験動物は、OrientBio社から雌のＩＣＲマウス（８週齢）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度で点灯と消灯を繰り返しながら飼育しており、水と食餌を制限がなく供給した。
【0558】
［実験方法：掻痒感誘発及び測定］実験に入る２４時間前に、イソフルランで麻酔し、クリッパー（8000AD, THRIVE）で吻側部分の毛を除去した。化合物４８／８０（１００μｇ）を食塩水に溶かし、４０μＬを吻側部分に皮下投与した。マウスに、賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）または本発明の化合物を経口投与した。本発明化合物（５０ｍｇ／ｋｇ）を賦形剤（第２次蒸留水中の２０％シクロデキストリン）に溶かし、経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）した。
【0559】
マウスは３群（正常群、対照群、実験群）に分け、各群当たり８〜１０匹として実験を進行した。実験前、動物の体重で群分けを行った。化合物４８／８０または食塩水を投与する２０分前に、賦形剤または本化合物を投与した。皮下投与直後に動物を少なくとも実験１時間前に適応した４個の独立空間からなるアクリルケージ（略３０×３０×３０ｃｍ、Access社製）に掻痒感反応観察のために、入れた。マウスの上方にカメラ（Samsung社製、VLUUNV30）を配置し、動物等の反応を記録した。掻痒感は皮下投与後２０分間に実験動物が掻き回数をブラインド係数で測定した。掻き回数は動物の後足で投与部位周辺を３以上の個別急速掻き動作として定義された（J. Pharmacol. Sci. 2006, 100, 285-288; European J. of Pharmacol. 2002, 448, 175-183）。全データはエクセルとｐｒｉｓｍを用いて分析した。各投与群の掻き回数を平均±標準偏差で示した。化合物の抑制効果は、ヒスタミンに対する最大反応百分率で示した（対照群１００％）。統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）で行っており、ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。本発明の化合物の抑制効果は表１１に示した。
【0560】
【数4】
【0561】
【表29】
【0562】
実験例１１：オキサゾロンから誘発されたＢａｌｂ／ｃマウスのアトピー皮膚炎モデル［動物］
実験動物は、OrientBio社から雌のＢａｌｂ／ｃマウス（６週齢、２０±３ｇ）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度で点灯と消灯を繰り返しながら飼育しており、水と食餌を制限がなく供給した。
【0563】
［実験方法］実験開始日（１日目）に、アセトンとオリーブ油（４：１割合）の溶媒で調製された１％オキサゾロン（５０μＬ）をマウス腹部に局所塗布し、感作した。また８、１０、１２、１５、１７、１９、２２、２４、２6日目に、マウスの右耳中に２５μＬの０．２％オキサゾロンを局所塗布した。８日〜２８日間に本発明の化合物を一日２回、午前、午後に経口投与（１０ｍＬ／ｋｇ）し、１２、１９及び２７日目にマウスの右耳の厚さを測定した。２８日目にマウスの耳組織を摘出し、組織を１０％ホルマリン溶液で固定した後、組織スライドを製作し、Ｈ＆Ｅ（hematoxylin & eosin）で染色した後、耳の厚さを観察した（Journal of Investigative Dermatology, 2008, 128, 79-86）。統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）で行っており、ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。本発明の化合物の抑制効果は表１２に示した。
【0564】
【数5】
【0565】
【表30】
【0566】
実験例１２：コナヒョウヒダニ（Dermatophagoides farina）外用剤でアトピー皮膚炎を誘発したＮＣ／Ｎｇａマウスにおける薬効評価［動物］
実験動物は、Central Lab.から雌のＮＣ／Ｎｇａマウス（３週齢、１５〜１７ｇ）を購入し、２３±３℃の温度と５０±５％の湿度で点灯と消灯を繰り返しながら飼育しており、水と食餌を制限がなく供給した。
【0567】
［実験方法］マウスの背をクリッパーで剃り、残りの毛はシェービングクリームを利用して完全に除去した。Ｄｆ軟膏を塗る前に、１５０μＬの４％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を剃られた背の皮膚に塗布し、Ｄｆ軟膏（１００ｍｇ／マウス）を１週間に２回、３週間塗布した。本発明の化合物を毎日２回、午前と午後に、３週間、経口投与した後、皮膚病変を２、７、１０、１４、２１日目に評価した。皮膚病変の程度は、（１）紅斑／出血、（２）瘢痕／乾燥、（３）浮腫、（４）擦過傷／びらんの進行がない（０）、弱い（１）、重症度（２）、激しい（３）で評価した。全体皮膚点数は、個別点数の合計で定義した（Scandinavian Journal of Immunol. 2011, 73, 536-545）。統計学的分析は、実験群と対照群の変化数値に対して分散分析法（one-way ANOVA with Dunnett test）で行っており、ｐ値が０．０５未満のとき、統計的有意性有りと判定した。本発明化合物の皮膚病変に対する改善効果は下記表１３に示した。
【0568】
【表31】
【0569】
前記から分かるように、本発明に係る化合物は、従来の薬物対比溶解度及び代謝安定性が顕著に改善されているところ、ＩＣＲマウス及びＳＤラット動物モデルを用いた薬物の動態をWO2010/030785に公開された化合物と比較分析した結果、本発明の化合物がＡＵＣ、最高血中濃度などの薬物動態学籍プロファイルにおいて、比較化合物より７〜８倍程度優れた結果を示した。ヒスタミンにより誘導される肥満細胞及び好酸球などのような炎症性細胞の遊走は、ヒスタミン４受容体を介して媒介されることが明らかになり（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1212-1221）、ヒスタミン４受容体拮抗剤は、炎症性細胞数の増加を抑制することによって、抗炎症効果をもたらす。このような薬物動態学的プロファイルの改善からヒスタミンによる気管内にの肥満細胞遊走の抑制実験結果からも、本発明の化合物はWO2010/030785に公開された化合物より３倍程度優れた薬物学籍効果を示した。本発明の化合物は、ヒスタミンなどによる掻痒感誘発モデルにおいて強い控訴陽症効果を示しており、ヒトを真似したアトピーモデル中の一つオキサゾロンにより誘発されたアトピーモデル（J. Invest. Dermatol. 2008, 128, 79-86）でも、先行特許出願WO2010/030785に公開された化合物と比較して、非常に優れた抗炎症効果を示した。
【0570】
また、ヒトを真似したアトピーモデルであるＮＣ／Ｎｇａマウスアトピーモデル（J. Clin. Invest. 1999, 104, 1097-1105）で本発明の化合物は、現在、アトピー治療剤として使用されている使われているタクロリムスと比較して、同等以上の強い皮膚病便意改善効果を示すことから、アトピー患者を治療するのに非常に効果的であると期待される。