特許 6033423 マイクロニードル製剤製造用システム及び空調方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6033423

(24)【登録日】2016年11月4日

(45)【発行日】2016年11月30日

(54)【発明の名称】マイクロニードル製剤製造用システム及び空調方法

(51)【国際特許分類】

   A61M 37/00 20060101AFI20161121BHJP

【ＦＩ】

   A61M37/00 505

   A61M37/00 520

【請求項の数】13

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2015-519945(P2015-519945)

(86)(22)【出願日】2014年5月29日

(86)【国際出願番号】JP2014064331

(87)【国際公開番号】WO2014192890

(87)【国際公開日】20141204

【審査請求日】2015年11月4日

(31)【優先権主張番号】特願2013-113449(P2013-113449)

(32)【優先日】2013年5月29日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000160522

【氏名又は名称】久光製薬株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100088155

【弁理士】

【氏名又は名称】長谷川 芳樹

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100126653

【弁理士】

【氏名又は名称】木元 克輔

(72)【発明者】

【氏名】橋本 英治

(72)【発明者】

【氏名】松戸 俊之

(72)【発明者】

【氏名】西村 真平

(72)【発明者】

【氏名】徳本 誠治

【審査官】 姫島 卓弥

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１１−５００２５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００６−１３０５９６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／１４８９９４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２０１３−０４８９０８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１１−２０６１７８（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｍ ３７／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布してマイクロニードル製剤を製造するためのマイクロニードル製剤製造用システムであって、
マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布するための塗布チャンバーと、
前記塗布チャンバーに送風ラインを介して接続される空気圧縮機と、
前記送風ラインに設けられ、前記空気圧縮機から供給される空気の湿度を７０％（ＲＨ）以上に調節する湿度調節装置と、
前記送風ラインに設けられ、前記塗布チャンバー内に供給される空気を除菌するエアフィルターと
を備えるマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項2】

前記空気圧縮機から供給される空気の温度を調節する圧縮空気温度調節装置を備える、請求項１に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項3】

湿度センサーと、前記湿度センサーにより検出される湿度に対応する信号に基づいて前記圧縮空気温度調節装置を制御する第１の制御手段とを備える、請求項２に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項4】

温度センサーと、前記温度センサーにより検出される温度に対応する信号に基づいて前記圧縮空気温度調節装置を制御する第２の制御手段とを備える、請求項２又は３に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項5】

前記湿度調節装置は、前記空気圧縮機から供給される空気と湿度調節源たる水分とが透湿膜で分離されている透湿膜型であり、水分の温度を調節することで湿度を調節するようになっているものである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項6】

前記透湿膜が中空糸状に形成されているものである、請求項５に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項7】

前記湿度調節装置が、前記水分を供給する水分供給器を備える、請求項５又は６に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項8】

前記水分供給器が恒温水槽である、請求項７に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項9】

前記水分供給器が水温を調節可能であるものである、請求項７又は８に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項10】

湿度センサーと、前記湿度センサーにより検出される湿度に対応する信号に基づいて前記水分供給器の水温を制御する第３の制御手段とを備える、請求項９に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項11】

温度センサーと、前記温度センサーにより検出される温度に対応する信号に基づいて前記水分供給器の水温を制御する第４の制御手段とを備える、請求項９又は１０に記載のマイクロニードル製剤製造用システム。

【請求項12】

塗布チャンバーに送風ラインを通して送り込む空気の湿度を、前記送風ラインに設けられた湿度調節装置によって７０％（ＲＨ）以上に調節する工程と、
前記空気を前記送風ラインに設けられたエアフィルターによって除菌する工程と、
湿度が調節され除菌された前記空気を前記塗布チャンバーに導入する工程と、
前記塗布チャンバー内に、薬剤を含む塗布液、及びマイクロニードルを用意する工程と、
湿度が調節され除菌された前記空気が送り込まれた前記塗布チャンバー内で、前記マイクロニードルに前記塗布液を塗布する工程と
を含む、マイクロニードル製剤の製造方法。

【請求項13】

前記塗布液が塗布されたマイクロニードルを乾燥する工程を更に含む、請求項１２に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、マイクロニードルに薬剤を塗布してマイクロニード製剤を製造するためのシステム及び空調方法に関する。

【背景技術】

【0002】

薬剤の経皮吸収を向上させるためのデバイスとしてマイクロニードル製剤が知られている。マイクロニードル製剤のマイクロニードルに薬剤を塗布する方法には、ディップ方式と称されるものがある（例えば、特許文献１）。これは、マスク版に形成された複数個の開口部に、薬剤を含む塗布液を充填し、その開口部にマイクロニードルを挿入して塗布液をマイクロニードルに塗布するという方法である。この方法によれば、マイクロニードルに塗布液を一定量塗布することができる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２００８／１３９６４８号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

しかしながら、塗布液に溶媒として水が用いられている場合、特許文献１に開示された方法を用いて塗布を行っても、塗布液をマイクロニードルに塗布した後、乾燥工程を経て得られるマイクロニードル製剤のマイクロニードル上の薬剤量を調べると、製造日又は製造時間等によってばらつきが生じており、安定的に製造することが困難であることが分かった。

【0005】

そこで、本発明は、マイクロニードル上に塗布される薬剤量のばらつきを防止することのできるマイクロニードル製剤製造用のシステム及び空調方法を提供することを主目的とする。

【課題を解決するための手段】

【0006】

まず、本発明者らは、マイクロニードルへの薬剤塗布が行われる塗布チャンバー内の環境に着目し、塗布チャンバー内を所定範囲の温度及び湿度にすることで、塗布液の物性変化を抑え、これにより、マイクロニードルに塗布される薬剤量のばらつきを抑えられることを見出した。

【0007】

しかし、塗布チャンバーの内部に温度調節装置及び調湿器を設けることによって塗布チャンバー内の温湿度を直接制御することは困難であった。そこで、本発明者らは、塗布チャンバーの外部で予め所定範囲の温度及び湿度に調節した空気を塗布チャンバー内に供給することによって、塗布チャンバー内を所望の温湿度に維持するという手段を着想するに至った。

【0008】

また、上述のように、塗布チャンバー内の温湿度を調節することによって塗布液の物性変化を抑制しようとする場合、塗布液の組成によっては高い湿度を要する。一方、マイクロニードル製剤は無菌状態で製造される必要がある。通常、ある空間を無菌状態にするためには、湿度を下げて微生物の繁殖を抑制するという手段が採用されているため、マイクロニードル製剤製造用システムにおいては、従来、高湿度と無菌状態という相反する二つの状態を同時に実現することは困難であると考えられてきた。

【0009】

しかしながら、この相反する要請についても、塗布チャンバーの外部で予め所定範囲の温度及び湿度に調節した空気を塗布チャンバー内に供給するという手段を採用することで十分に応えうることを、本発明者らは見出した。

【0010】

すなわち、本発明は、マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布してマイクロニードル製剤を製造するための塗布チャンバー内の空気環境を調節するマイクロニードル製剤製造用システムであって、空気圧縮機と、空気圧縮機から供給される空気の湿度を調節する湿度調節装置と、塗布チャンバー内に供給される空気を除菌するエアフィルターと、を備えるマイクロニードル製剤製造用システムを提供するものである。

【0011】

このような構成を有するマイクロニードル製剤製造用システムを温度が所定の範囲内である環境下で用いることによって、塗布チャンバー内に、所定範囲の温度及び湿度である無菌状態の空気を安定的に供給することができる。

【0012】

マイクロニードル製剤製造用システムは、空気圧縮機から供給される空気の温度を調節する圧縮空気温度調節装置を備えていてもよい。システムが置かれる環境の温度が変動し、空気圧縮機によってシステム内に供給される空気が所望範囲の温度でない場合には、システムが圧縮空気温度調節装置を備えることにより、塗布チャンバー内に送り込む空気を任意の温度に調節することができ、湿度の制御をより精度よく行うことができる。

【0013】

また、マイクロニードル製剤製造用システムは、湿度センサーと、湿度センサーにより検出される湿度に対応する信号に基づいて圧縮空気温度調節装置を制御する第１の制御手段とを備えることが好ましい。さらに、マイクロニードル製剤製造用システムは、温度センサーと、温度センサーにより検出される温度に対応する信号に基づいて圧縮空気温度調節装置を制御する第２の制御手段とを備えることとしてもよい。このように第１の制御手段及び／又は第２の制御手段を設けることにより、塗布チャンバー内の温湿度に対応して圧縮空気温度調節装置を随時操作することができ、より効率的、かつ確実に塗布チャンバー内の温湿度を制御することができる。

【0014】

湿度調節装置は、空気圧縮機から供給される空気と湿度調節源たる水分とが透湿膜で分離されている透湿膜型であり、水分の温度を調節することで湿度を調節するようになっているものを用いることができる。湿度調節装置がこのような構成を有することによって、システム内に水分を水蒸気として容易に供給することができ、精密な湿度調節を効率的に行うことができる。また、透湿膜を介して水分をシステム内に供給することにより、水分中に微生物等が含まれている場合であっても、それらがマイクロニードル製剤製造用システム内を流れる空気に混入することを防ぐことができる。

【0015】

透湿膜は中空糸状に形成されているものであることが好ましい。透湿膜がこのような形状を有していることによって、塗布チャンバー内に供給される空気の温湿度の制御を効率的に、かつより精密に行うことができる。

【0016】

湿度調節装置は、水分を供給する水分供給器を備えることが好適である。湿度調節装置がこのような構成を有することによって、システム内の湿度を調節するための水分を簡便に供給することができる。

【0017】

水分供給器は恒温水槽であることが望ましい。恒温水槽を水分供給器として用いることにより、水分供給器の水分を容易に一定の温度に保つことができるため、温湿度の制御をより高精度に行うことができる。

【0018】

また、水分供給器は水温を調節可能であるもの、すなわち、幅を持った温度範囲のうち、任意の温度に調節することができるものであることが有効である。水分供給器がこのような機能を有することにより、水分供給器の水分を、幅広い範囲の任意の一定温度に保つことができる。

【0019】

マイクロニードル製剤製造用システムは、湿度センサーと、湿度センサーにより検出される湿度に対応する信号に基づいて水分供給器の水温を制御する第３の制御手段とを備えてもよい。さらに、マイクロニードル製剤製造用システムは、温度センサーと、温度センサーにより検出される温度に対応する信号に基づいて水分供給器の水温を制御する第４の制御手段とを備えてもよい。このように第３の制御手段及び／又は第４の制御手段を設けることによって、塗布チャンバー内の温湿度に対応して水分供給器の水温を随時操作することができ、より効率的、かつ確実に塗布チャンバー内の温湿度を制御することができる。

【0020】

本発明の別の態様によれば、マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布してマイクロニードル製剤を製造するための塗布チャンバー内の空気環境を調節するための空調方法であって、塗布チャンバーに送り込む空気の湿度を湿度調節装置によって調節する工程と、前記空気をエアフィルターによって除菌する工程と、湿度が調節され除菌された空気を塗布チャンバーに導入する工程とを含む空調方法を提供する。

【0021】

このような空調方法によれば、温度が所定の範囲内である空気を湿度調節装置に供給することで、温湿度が所望の範囲である無菌状態の空気を、安定的に塗布チャンバー内に供給することができる。

【発明の効果】

【0022】

本発明のマイクロニードル製剤製造用システム又は空調方法により、温湿度が所定の範囲内であり、かつ無菌状態である空気を、安定的に塗布チャンバー内に供給することができる。これにより、塗布チャンバー内外の温湿度の日間及び日内変動に影響されることなく、塗布チャンバー内を所望範囲の温湿度に維持することができるため、塗布チャンバー内の塗布液物性の変動を抑制することができる。したがって、本発明のマイクロニードル製剤製造用システム又は空調方法によって調節された空気環境下でマイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布すると、一定の薬剤量が塗布されたマイクロニードル製剤を安定的に製造することができる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】マイクロニードル製剤製造用システムの一実施形態を示すブロック構成図である。

【図2】マイクロニードル製剤製造用システムの一実施形態を示すブロック構成図である。

【図3】マイクロニードル製剤製造用システムにおける湿度調節装置の一実施形態を模式的に示す断面図である。

【図4】マイクロニードル製剤の一例を示す斜視図である。

【図5】図４のマイクロニードル製剤のＶ−Ｖ線断面図である。

【図6】（ａ）〜（ｃ）は、マイクロニードル製剤の製造方法の一例を示す模式図である。

【図7】（ａ）は塗布チャンバー内の温度推移を示すグラフ、（ｂ）は塗布チャンバー内の湿度推移を示すグラフである。

【図8】（ａ）は塗布チャンバー内の温度推移を示すグラフ、（ｂ）は塗布チャンバー内の湿度推移を示すグラフである。

【図9】（ａ）は塗布チャンバー内の温度推移を示すグラフ、（ｂ）は塗布チャンバー内の湿度推移を示すグラフである。

【図10】マイクロニードル上に塗布された薬剤の含量を示すグラフである。

【図11】風量調節試験用の塗布チャンバーを示す模式斜視図である。

【図12】（ａ）は塗布チャンバー内の温度推移を示すグラフ、（ｂ）は塗布チャンバー内の湿度推移を示すグラフである。

【図13】マイクロニードル上に塗布された薬剤の含量を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、図面を参照しながら本発明によるマイクロニードル製剤製造用システム及び空調方法の好適な実施形態について説明する。なお、図中、同一又は相当部分には同一符号を付し、その詳細な説明は省略する。

【0025】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム（以下、場合により単に「システム」ともいう。）は、マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布してマイクロニードル製剤を製造する作業を行うのに適した空気環境を作り出すものである。本明細書では湿度とは相対湿度のことをいう。

【0026】

図１は、本発明のマイクロニードル製剤製造用システムの第１実施形態を示すブロック構成図である。第１実施形態では、マイクロニードル製剤製造用システム１００は、空気圧縮機１０、圧縮空気温度調節装置１２、風量調節装置１４、エアフィルター１６及び湿度調節装置１８が、それぞれ送風ラインＬを介してこの順に接続されることによって構成されている。送風ラインＬの終端は、マイクロニードルが配置され薬剤の塗布が行われる塗布チャンバー２０に接続されている。

【0027】

次に、本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００の各構成について説明する。

【0028】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００における空気圧縮機１０は、所望の風速（流速）の気流を発生することのできるものであればよく、空気圧縮機１０の圧縮比は特に制限されない。したがって、空気圧縮機１０としては、ＪＩＳ（Ｂ ０１３２：２００５）に規定されるところの圧縮機に限定されず、圧縮比の低い送風機などを用いることもできる。空気圧縮機１０によって本システム１００内に供給される空気の風量は、１０〜２５０Ｌ／ｍｉｎであることが好ましく、２０〜１００Ｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。また、風量は、１０Ｌ／ｍｉｎ以下であってもよく、例えば０．３〜１０Ｌ／ｍｉｎであってもよい。供給される空気の風量は、塗布チャンバー２０の容積当たりの風量として計算することができる。塗布チャンバー２０の容積１Ｌ当たりに供給される空気の風量は、２８〜６９６Ｌ／ｍｉｎであることが好ましく、５６〜２７８Ｌ／ｍｉｎであることがより好ましい。また、塗布チャンバー２０の容積１Ｌ当たりに供給される空気の風量は２８Ｌ以下であってもよく、例えば、１〜２８Ｌ／ｍｉｎであってもよい。なお、空気圧縮機１０により本システム１００内に供給される空気としては、システム外部に存在する空気を用いることができるが、マイクロニードルに塗布される塗布液の組成に応じて、任意のガスを混合してもよい。

【0029】

空気圧縮機１０からの空気の風量（流量）は空気圧縮機１０自体の機能によって調節することも可能であるが、空気圧縮機１０の下流側に風量調節装置１４を接続することで、本システム１００内を流れる空気の風量をより高精度に調節できるようにすることが好適である。本システム１００が風量調節装置１４を含む場合、本システム１００内を流れる空気の風量を調節することにより、マイクロニードルに塗布される薬剤の量を制御することもできる。例えば、風量調節装置１４によって本システム１００内を流れる空気の風量を多くすると、塗布チャンバー２０内でマイクロニードルに塗布される薬剤の量を増やすことができる。また、逆に、風量調節装置１４によって前記風量を低下させると、塗布される薬剤の量を減らすことができる。なお、風量が一定量以上、例えば２．０Ｌ／ｍｉｎ以上であると、塗布チャンバー内における温湿度の分布をより均一化することができる。

【0030】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００における圧縮空気温度調節装置１２は、空気圧縮機１０によって外部から本システム１００内に供給された空気の温度を、任意の温度に調節することができるものである。したがって、本システム１００の外気の温度に日間及び日内の変動がある場合でも、圧縮空気温度調節装置１２を設けることにより、外部の環境によらず本システム１００内に流れる空気の温度を所望の範囲内に維持することができる。圧縮空気温度調節装置１２は、圧縮空気温度調節装置１２に注入される空気の温度として、およそ５〜４０℃の範囲に適応できることが好ましい。圧縮空気温度調節装置１２から下流側の送風ラインＬに送り込まれる空気の温度は、用いる塗布液の組成に応じて、任意に設定することができるが、温度調節の効率の観点から、室温付近に設定することが好ましく、２０〜３０℃に設定することがより好ましい。また、排出空気の温度を±０．５℃以下の精度で制御できる圧縮空気温度調節装置１２を用いることが好ましい。圧縮空気温度調節装置１２としては、圧縮空気の温度を精度よく制御できるものであればよく、温度制御方式、放冷方式などによるものを用いることができる。

【0031】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００におけるエアフィルター１６は、通過する空気中に含まれる細菌、真菌類などの微生物を捕捉して除菌することができるものであれば制限なく用いることができる。このようなエアフィルター１６を用いることにより、微生物だけでなく、空気中の塵埃を取り除くことができる。フィルター１６の孔径は、除菌効率の観点から、０．２μｍ以下であることが好ましい。また、例えば、ＨＥＰＡ（High Efficiency Particulate Air）フィルターなどの除塵効果のあるフィルターと、除菌効果のあるエアフィルターとを組み合わせるなど、２つ以上のエアフィルターを用いることもできる。本実施形態に係るシステム１００内では、絶えず空気圧縮機１０から供給された空気が塗布チャンバー２０の開口２１に向かって流れているため、エアフィルター１６を本システム１００内に備えていることによって、より確実に塗布チャンバー２０内を無菌状態にすることができる。なお、風量調節装置１４の下流側に設置されているが、本システム１００内の空気圧縮機１０より下流側の送風ラインＬ上の任意の位置に設けることができる。

【0032】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００における湿度調節装置１８は、上述の圧縮空気温度調節装置１２と組み合わせて用いることによって、本システム１００内に流れる空気を、所望の湿度に調節し維持することができるものである。本システム１００により調節して得られる空気の湿度は、例えば、７０〜９５％（ＲＨ）とすることができ、９５％（ＲＨ）以上とすることもできる。湿度調節装置１８は、透湿膜を有する透湿膜型であることが好ましい。透湿膜型の湿度調節装置１８としては、例えば、水分供給器２２と、透湿性の膜（透湿膜）を有する透湿膜装置２４とを備えるものを用いることができる。透湿膜としては、例えば、イオン交換樹脂を中空糸状に成形したものを用いることができる。透湿膜は、水蒸気を透過させ、液体の水を透過させない性質を有する。

【0033】

水分供給器２２は、一定に水温を制御するために恒温水槽を用いることが有効である。さらに、恒温水槽は、幅をもった温度範囲に調節可能であり、任意の温度に高精度に調整が可能であるものが好適である。水分供給器２２に用いられる水は、無菌状態を確保するために純水であることが好ましい。水分供給器２２から透湿膜装置２４に供給された水分は、透湿膜を介して、気化されて水蒸気として本システム１００内に供給される。

【0034】

透湿膜装置２４としては、種々の形態が考えられるが、効率性の観点から、中空糸状に形成された透湿膜が多数束状に固定されたものである中空糸モジュールを用いることが好ましい。中空糸モジュールを用いる場合、中空糸状透湿膜の内部に本システム１００内を流れる空気が通過するように、中空糸モジュールを本システム１００の送風ラインＬに接続する。そして、中空糸状透湿膜の外部には、水分供給器２２、好ましくは恒温水槽によって水温を制御された水が接するように流れ、中空糸状透湿膜と水分供給器２２との間を常に循環するように構成されることが好ましい。中空糸状透湿膜を介して一定の温度の水分と所定範囲の温度の気体が接した場合、所定範囲の湿度の気体が中空糸モジュールから導出される。したがって、圧縮空気温度調節装置１２により温度調節された空気が中空糸モジュールに導入されかつ恒温水槽から一定温度の純水が中空糸モジュールを通過することで、中空糸モジュールからの空気は所望範囲の湿度を有して下流へと流れていくことになる。また、恒温水槽などの水分供給器２２の水温を制御することによって、湿度の制御を高精度に行うことができることにもなる。すなわち、水温をある温度にまで上昇させることによって、本システム１００内を流れる空気をその温度に対応した湿度まで加湿でき、逆に水温をある温度まで下げることによって、本システム１００内を流れる空気をその温度に対応した湿度まで除湿することができる。なお、中空糸モジュールを有する透湿膜装置２４を用いた場合、中空糸モジュールにはフィルター機能があるため、水分供給器２２中の水に含まれている可能性のある微生物は中空糸モジュールにより捕捉され、本システム１００内に流れる空気中に混入することを抑制することができる。

【0035】

本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システム１００における送風ラインＬは、その材質を問わず、空気の漏出入のないものであればどのような形態のものを用いてもよい。圧縮空気温度調節装置１２による温度調節の効果をより確実にし、塗布チャンバー２０内の空気環境を所望の温度により安定的に維持するため、送風ラインＬは断熱効果を有するものであることが好ましい。送風ラインＬが断熱効果を有するようにするための方法としては、送風ラインＬの周囲を覆うように断熱材を設けてもよく、送風ラインＬの材質自体を断熱効果のある素材にしてもよい。

【0036】

湿度調節装置１８から導出された、温湿度が所定の範囲内である空気は、内部でマイクロニードルに薬剤を含む塗布液を塗布してマイクロニードル製剤を製造するための塗布チャンバー２０に送り込まれる。塗布チャンバー２０は、その壁面の一部に開口２１を有している。この開口２１は、本システム１００から供給された空気が排出される排気口としてだけでなく、塗布液を塗布されるマイクロニードル製剤の搬入口の役割も有している。開口２１は、塗布チャンバー２０が例えば箱型である場合、塗布チャンバー２０の上面に設けられていてもよく、側面又は下面に設けられていてもよい。塗布チャンバー２０内を所望の空気環境で十分に満たすために、開口２１と、本システム１００との接続部とは十分離れていることが好ましい。塗布チャンバー２０に吹き込まれる空気の風量は、十分に高く保たれていることが望ましい。この風量を十分に高く保つことで、塗布チャンバー２０内を本システム２００の外部に対して陽圧に保ち、開口２１から外部の空気が塗布チャンバー２０内に流入することを防ぐことができる。そのため、塗布チャンバー２０内を所望の温湿度に維持することができ、また、菌類が開口２１から塗布チャンバー２０内部に侵入することを防ぐことができる。

【0037】

塗布チャンバー２０の内部には、塗布チャンバー２０内の空気の温湿度を把握するために、温湿度センサー（温度センサー及び湿度センサー）２６を設置することが好ましい。本システム１００によって塗布チャンバー２０内に供給された空気が、所望の温湿度に維持されているかを随時把握可能にすることにより、塗布チャンバー２０内の温湿度に対応して圧縮空気温度調節装置１２及び湿度調節装置１８を逐次操作し、さらに厳密に塗布チャンバー２０内の空気の温湿度を制御することができるからである。また、温湿度センサー２６によって検出された塗布チャンバー２０内の温度及び湿度に対応する信号を制御装置（圧縮空気温度調節装置１２を制御する第１の制御手段及び／又は第２の制御手段、並びに水分供給器２２の水温を制御する第３の制御手段及び／又は第４の制御手段）２８に送り、その信号に基づいて制御装置２８が圧縮空気温度調節装置１２又は湿度調節装置１８内の水分供給器２２を操作するシステム、すなわちフィードバックシステムを設けてもよい。具体的には、例えば、塗布チャンバー２０内の湿度低下を検知すると、水分供給器２２の加熱機構を作動させ、逆に塗布チャンバー２０内の湿度上昇を検知すると、水分供給器２２の冷却機構を作動させるようなフィードバックシステムを設けることができる。また、例えば、塗布チャンバー２０内の温度が所定の下限値よりも低いことを検知すると、圧縮空気温度調節装置１２の加熱機構の加熱を促進し、又は冷却機構の冷却を抑制し、逆に、塗布チャンバー２０内の温度が所定の上限値よりも高いことを検知すると、圧縮空気温度調節装置１２の加熱機構の加熱を抑制し、又は冷却機構の冷却を促進するようなフィードバックシステムを設けることができる。このようなフィードバックシステムを設けることによって、塗布チャンバー２０内の温湿度制御をより効率的に、かつ確実に行うことができる。

【0038】

以上のような構成のマイクロニードル製剤製造用システム１００を作動させると、まず、空気圧縮機１０によって外部から空気が吸入され、本システム１００内に供給される。空気圧縮機１０によって吸入された空気は、送風ラインＬを通って圧縮空気温度調節装置１２に注入され、所定の温度に調節される。圧縮空気温度調節装置１２によって所定の温度に調節された空気は、送風ラインＬを通り、必要に応じて風量調節された後、エアフィルター１６によって除菌される。エアフィルター１６によって除菌された空気は湿度調節装置１８に注入され、所定の湿度に調節される。このようにして温湿度を調節された無菌状態の空気は、送風ラインＬを通って塗布チャンバー２０内に供給される。それまで塗布チャンバー２０内に存在していた空気は、塗布チャンバー２０を構成する壁の一部に設けられている開口２１から排出され、塗布チャンバー２０の内部は、所望の温湿度を有する無菌状態の空気で満たされる。開口２１からは、本システム１００により塗布チャンバー２０内に供給された空気が随時排出される。本システム１００内を流れる空気は、空気圧縮機１０の送風力によって、常にある程度の風速をもった状態で、開口２１に向かって一方向に流れている。そのため本システム１００の内部で空気が滞留することはなく、本システム１００内部に菌が存在していたとしても、その繁殖は抑制される。

【0039】

塗布チャンバー２０内には、マイクロニードルに薬剤を含む塗布液を予め用意しておく。塗布作業をする間、前述したように、常に塗布チャンバー２０内は所定範囲の温湿度かつ無菌状態の環境下にあるため、塗布液に含まれる水の気化反応、及び空気中の水分の液化反応は制御され、塗布液の物性の変化が抑制される。これによって、マイクロニードルに塗布される薬剤の量のばらつきを抑制することができ、マイクロニードル製剤を無菌環境下で安定的に生産することができる。マイクロニードルに塗布される薬剤の量のばらつきの度合いを示すＣＶ（変動係数）値は１０％以下であることが好ましく、５％以下であることがさらに好ましい。ＣＶ値とは、標準偏差を平均値で除し、百分率で表した値である。

【0040】

図２は、本発明によるマイクロニードル製剤製造用システム２００の第２実施形態を示すブロック構成図である。第２実施形態のシステムは、圧縮空気温度調節装置１２の下流かつ湿度調節装置１８の上流に圧力調節装置３０が接続されている点が、第１実施形態のシステム１００と異なる特徴点である。この構成は、透湿膜を有する透湿膜装置２４、特に中空糸モジュール型の透湿膜装置２４を用いたシステムにおいて、透湿膜装置２４が、導入される空気の圧力によっても導出される空気の湿度を調節できる点に鑑みてなされたものである。すなわち、湿度調節装置１８に注入される空気の圧力を、圧力調節装置３０によって制御することによっても、塗布チャンバー２０内に供給される空気の湿度を精密に制御することができる。

【0041】

なお、圧力調節装置３０を用いる場合、設置レイアウトの関係から、風量調節装置１４及びエアフィルター１６は湿度調節装置１８より下流に設けられることが好ましい。また、圧力調節装置３０を迂回して圧縮空気温度調節装置１２から湿度調節装置１８に空気を直接移送できるようなラインを設けてもよい。さらに、この第２実施形態に係るシステム２００に関しても、図示のようにフィードバックシステムを設け、温湿度センサー２６によって塗布チャンバー２０内の温度及び湿度に対応する信号を制御装置２８に送り、その信号に応じて制御装置２８が湿度調節装置１８内の水分供給器２２、圧縮空気温度調節装置１２及び圧力調節装置３０を操作可能とすることが好適である。

【0042】

上記実施形態では、本システム１００が置かれる環境の温度が変動するものとして説明したが、環境全体の温度が制御されている空間の中で本システム１００を用いる場合など、空気圧縮機１０から供給される空気が既に所定範囲の温度に保たれているときには、圧縮空気温度調節装置１２を構成中に備えていなくてもよい。

【0043】

また、湿度調節装置１８は、中空糸状の透湿膜を有する透湿膜装置２４を有するものとして説明したが、透湿膜は中空糸状の形状に制限されず、任意の形状のものを用いることができる。図３に示す湿度調節装置１８は、隔壁型に設けられた透湿膜２３を有している。図３中の透湿膜２３は、空気圧縮機１０から本システム２００内に供給される空気と、湿度調節源たる水分とを分離している。水分は、透湿膜２３を介して水蒸気として本システム１００の流路内を流れる空気中に供給される。

【0044】

図３中の圧力調節装置３０は、湿度調節装置１８の上流側の外部に接続されており、湿度調節装置１８内に導入される空気の圧力を調節する。なお、圧力調節装置３０は、湿度調節装置１８の内部に設けられ、湿度調節装置１８内に導入された空気の圧力を調節するようになっていてもよい。

【0045】

以上の構成におけるマイクロニードル製剤製造用システムを用いて、マイクロニードル製剤を製造する方法について、概要を説明する。図４は、本実施形態に係るシステムを用いて製造されるマイクロニードル製剤の一例を示す斜視図である。図４に示すマイクロニードル製剤４０は、基板４２と、基板４２上に二次元状に配置された複数のマイクロニードル４４と、マイクロニードル４４上に形成された塗布層４６とを備えている。塗布層４６は、本実施形態に係るマイクロニードル製剤製造用システムを用いて塗布されたものであり、その揮発成分の少なくとも一部が除去されていることが好ましい。

【0046】

基板４２は、マイクロニードル４４を支持するための土台である。基板４２の面積は、０．５〜１０ｃｍ^２であることが好ましく、さらに好ましくは１〜５ｃｍ^２、より好ましくは１〜３ｃｍ^２である。この基板４２を数個つなげることで所望の大きさの基板を構成するようにしてもよい。

【0047】

マイクロニードル４４は微小構造であり、その高さ（長さ）は、好ましくは５０〜６００μｍである。ここで、マイクロニードル４４の長さを５０μｍ以上とすることにより、塗布液に含まれる薬剤の投与を確実に行うことができる。また、マイクロニードル４４の長さを６００μｍ以下とすることにより、マイクロニードルが神経に接触するのを回避して、痛みの可能性を確実に減少させるとともに、出血の可能性を確実に回避することができるようになる。また、マイクロニードル４４の長さが５００μｍ以下であると、皮内に入るべき量の薬剤を効率良く投与することができ、基底膜を穿孔させずに投与することも可能である。マイクロニードル４４の長さは、３００〜５００μｍであることが特に好ましい。

【0048】

ここで、マイクロニードル４４とは、凸状構造物であって、広い意味での針形状、又は針形状を含む構造物を意味する。もっとも、マイクロニードルは、鋭い先端を有する針形状のものに限定されるものではなく、先の尖っていない形状のものであってもよい。マイクロニードル４４が円錐状構造である場合には、その基底における直径は５０〜２００μｍ程度であることが好ましい。本実施形態ではマイクロニードル４４は円錐状であるが、四角錐などの多角錐状や、別の形状のマイクロニードルであってもよい。

【0049】

マイクロニードル４４は、典型的には、針の横列について１ミリメートル（ｍｍ）当たり約１〜１０本の密度となるように間隔を空けて設けられる。一般に、隣接する横列は横列内の針の空間に対して実質的に等しい距離だけ互いに離れており、１ｃｍ^２当たり１００〜１００００本の針密度を有する。１００本以上の針密度があると、効率良く皮膚を穿孔することができる。一方、１００００本を超える針密度では、マイクロニードル４４の強度を保つことが難しくなる。マイクロニードル４４の密度は、好ましくは２００〜５０００本、さらに好ましくは３００〜２０００本、特に好ましくは４００〜８５０本である。

【0050】

基板４２又はマイクロニードル４４の材質としては、シリコン、二酸化ケイ素、セラミック、金属（ステンレス、チタン、ニッケル、モリブテン、クロム、コバルト等）及び合成又は天然の樹脂素材等が挙げられるが、マイクロニードルの抗原性及び材質の単価を考慮すると、ポリ乳酸、ポリグリコリド、ポリ乳酸−ｃｏ−ポリグリコリド、プルラン、カプロノラクトン、ポリウレタン、ポリ無水物等の生分解性ポリマー、又は非分解性ポリマーであるポリカーボネート、ポリメタクリル酸、エチレンビニルアセテート、ポリテトラフルオロエチレン、ポリオキシメチレン等の合成又は天然の樹脂素材が特に好ましい。また、多糖類であるヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、プルラン、デキストラン、デキストリン又はコンドロイチン硫酸等も好適である。

【0051】

基板４２又はマイクロニードル４４の製法としては、シリコン基板を用いたウエットエッチング加工又はドライエッチング加工、金属若しくは樹脂を用いた精密機械加工（放電加工、レーザー加工、ダイシング加工、ホットエンボス加工、射出成型加工等）、機械切削加工等が挙げられる。これらの加工法により、基板４２とマイクロニードル４４は、一体に成型される。マイクロニードル４４を中空にする方法としては、マイクロニードル４４を作製後、レーザー等で２次加工する方法が挙げられる。

【0052】

マイクロニードル製剤４０は、マイクロニードル４４上に塗布層４６を備えているが、塗布層４６は、塗布液を塗付することにより形成されることが好ましい。塗付方法としては、噴霧コーティング及び浸漬コーティング等が挙げられ、浸漬コーティングが好ましい。なお、図４では、全てのマイクロニードル４４に塗布層４６が形成されているが、塗布層４６は複数存在するマイクロニードル４４の一部だけに形成されていてもよい。図４ではまた、塗布層４６はマイクロニードル４４の先端部分だけに形成されているが、マイクロニードル４４の全体を覆うように形成されていてもよい。さらには、塗布層４６は基板４２の上に形成されていてもよい。

【0053】

図５は図４のＶ−Ｖ線断面図である。図５に示すように、マイクロニードル製剤４０は、基板４２と、基板４２上に設けられた、マイクロニードル４４と、当該マイクロニードル４４上に設けられた塗布層４６と、を備えるものである。マイクロニードル上に付着している塗布層４６は、薬剤を含有するものであり、例えば上述した工程を経て製造することができる。

【0054】

図６（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）は、マイクロニードル製剤４０の製造方法の一例を示す図である。この方法はディップ方式と称される。この方法では、まず、図６（ａ）に示すように、塗布液５０をマスク版５２上でヘラ５４により矢印Ａ方向に掃引する。これにより、開口部５６に塗布液５０が充填される。続いて、図６（ｂ）に示すように、マスク版５２の開口部５６にマイクロニードル４４を挿入する。その後、図６（ｃ）に示すように、マスク版５２の開口部５６からマイクロニードル４４を引き出す。これにより、マイクロニードル４４上に塗布液５０を付着させる。なお、塗布液５０は基板４２上に付着させてもよい。

【0055】

図６（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）に示す作業を塗布チャンバー内において行うことで、マイクロニードル製剤を製造するわけであるが、その際の条件として、本実施形態に係るシステムを用いることによって、塗布チャンバー内を、温湿度を制御した無菌状態の空気環境にする。具体的には、本システムにおける各装置を起動させ、空気圧縮機から供給された空気を所望の環境に調節し、塗布チャンバー内に吹き込む。塗布チャンバー内の温湿度計測結果を恒温水槽などにフィードバックすることによって、安定的に所望の温湿度の空気環境を維持する。このようにして得られる空気環境下で塗布を行うことによって、一定の薬剤含量である塗布液をマイクロニードルに安定的に塗布することができる。

【0056】

上述のようにして塗布を行った後、風乾、真空乾燥、又はそれらの組み合わせの既知の方法により、マイクロニードル４４上の塗布液５０の揮発成分を除去する。これにより、マイクロニードル４４上に塗布層４６が強固に付着し、典型的にはガラス質又は固形状になり、マイクロニードル製剤４０が製造される。塗布層４６の水分含有量は通常、塗布層４６の全量基準で５５質量％以下、好ましくは、３０質量％以下、さらには１０質量％以下である。上記方法により、付着した塗布液５０の液ダレが防止される。液ダレとは、針先から塗布液が垂れてくることを指し、図６（ｃ）ではＨ部分が長くなることを意味する。

【0057】

マイクロニードル４４上に付着している塗布層４６の高さＨは、図６（ｂ）に示すクリアランス（ギャップ）Ｃで調整される。このクリアランスＣは、マイクロニードル４４の基底からマスク版５２表面までの距離（基板４２の厚みは関与しない）で定義され、マスク版５２のテンションとマイクロニードル４４の長さに応じて設定される。クリアランスＣの距離の範囲は、好ましくは、０〜５００μｍである。クリアランスＣの距離が０の場合には、塗布液５０がマイクロニードル４４の全体に対して塗付されることを意味する。マイクロニードル４４上に付着している塗布液５０の高さＨはマイクロニードル４４の高さによって変動するが、０〜５００μｍとすることができ、通常１０〜５００μｍであり、好ましくは３０〜３００μｍ程度で、特に好ましくは４０〜２５０μｍ程度である。塗布液５０中の薬剤を有効に用いるためには、マイクロニードルの一部分、すなわちニードルの先端部分に集中的に存在させた方が好ましく、また、皮膚に対する刺激及び薬物の皮膚への移行率の観点からも、先端から２００μｍまでに存在させることが好ましい。塗布液５０は、例えば高分子化合物を水溶液中に溶解させることができ、高い粘度を有することから、マイクロニードルの一部分に塗布層４６を形成することが可能となる。このような形でマイクロニードル４４上に保持された塗布液５０は、マイクロニードル４４を皮膚へ穿刺させたときに同時に皮内へ挿入される。

【0058】

マイクロニードル４４上に付着している塗布層４６の乾燥後の厚さは５０μｍ未満であることが好ましく、より好ましくは４０μｍ未満、さらに好ましくは１〜３０μｍである。一般に、マイクロニードル上に付着している塗布層４６の厚さは、乾燥後にマイクロニードル４４の表面にわたって測定される平均の厚さである。マイクロニードル４４上に付着している塗布層４６の厚さは、塗布液５０の複数の被膜を適用することにより増大させること、すなわち、塗布液５０を付着させた後に付着工程を繰り返すことで増大させることができる。

【0059】

塗布液５０に含まれる薬剤としては、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ、ＲＮＡ等の高分子化合物が考えられるが特に限定されず、分子量が１０００程度であれば、ワクチン、低分子ペプチド、糖、核酸等であってもよい。生理活性物質としては、例えば、ナルトレキソン、酢酸セトロレリクス、タルチレリン、ナファレリン酢酸塩、プロスタグランジンＡ１、アルプロスタジル、α−インターフェロン、多発性硬化症のためのβ−インターフェロン、エリスロポイエチン、フォリトロピンβ、フォリトロピンα、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ヒト絨毛性腺刺激ホルモン、黄体形成（ｌｅｕｔｉｎｉｚｉｎｇ）ホルモン、サケカルシトニン、グルカゴン、ＧＮＲＨ アンタゴニスト、インスリン、ヒト成長ホルモン、フィルグラスチン、ヘパリン、低分子ヘパリン、ソマトロピン、インクレチン、ＧＬＰ−１誘導体等が挙げられる。また、ワクチン類の例としては、日本脳炎ワクチン、ロタウィルスワクチン、アルツハイマー病ワクチン、動脈硬化ワクチン、癌ワクチン、ニコチンワクチン、ジフテリアワクチン、破傷風ワクチン、百日咳ワクチン、ライム病ワクチン、狂犬病ワクチン、肺炎双球菌ワクチン、黄熱病ワクチン、コレラワクチン、種痘疹ワクチン、結核ワクチン、風疹ワクチン、麻疹ワクチン、おたふくかぜワクチン、ボツリヌスワクチン、ヘルペスウイルスワクチン、他のＤＮＡワクチン、Ｂ型肝炎ワクチン等が挙げられる。

【0060】

その他、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、ハロペリドール、クロミプラミン、アミトリプチリン、デシプラミン、アモクサピン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラザドン、ロヘプラミン、ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラフェキシン、塩酸クロルプロマジン、チオリダジン、ジアゼパム、メプロバメート、エチゾラム等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロピトカイン等）、泌尿器官用剤（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール、塩酸スキサメトニウム、等）、生殖器官用剤（塩酸リトドリン、酒石酸メルアドリン）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム、カルバマゼピン等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、塩化ベタネコール等）、抗パーキンソン病剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、塩酸タリペキソール、カベルゴリン、ドロキシドパ、ピペリデン、塩酸セレギリン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン、酒石酸エルゴタミン、塩酸フルナリジン、塩酸サイプロヘプタジン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、プロメタジン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、硫酸サルブタモール、塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロ−ル、硫酸テルブタリン、硫酸イソプレナリン、フマル酸ホルモテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ニコランジル等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、フェロジピン、ベシル酸アムロジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、塩酸マニジピン、塩酸ベニジピン、マレイン酸エナラプリル、塩酸デモカプリル、アラセプリル、塩酸イミダプリル、シラザプリル、リシノプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、アテノロール、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、塩酸アロチノロール、塩酸セリプロロール、カルベジロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベバントロール、バルサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタンカリウム、塩酸クロニジン等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、塩酸プロカインアミド、塩酸メキシチレン、ナドロール、ジソピラミド等）、抗悪性潰瘍剤（シクロフォスファミド、フルオロウラシル、デガフール、塩酸プロカルバジン、ラニムスチン、塩酸イリノテカン、フルリジン等）、抗脂血症剤（プラバスタチン、シンバスタチン、ベザフィブレート、プロブコール等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、クロルプロパミド、トルブタミド、グリミジンナトリウム、グリブゾール、塩酸ブホルミン）、消化性潰瘍治療剤（プログルミド、塩酸セトラキサート、スピゾフロン、シメチジン、臭化グリコピロニウム）、利胆剤（ウルソデスオキシコール酸、オサルミド等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、肝臓疾患用剤（チオプロニン等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、抗ウイルス剤（アシクロビル等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、抗生剤（セファロリジン、セフジニル、セフポドキシムプロキセチル、セファクロル、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、メチルエリスロマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロセリン、テトラサイクリン、ベンジルペニシリンカリウム、プロピシリンカリウム、クロキサシンナトリウム、アンピシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、カルベニシリンナトリウム、クロラムフェニコール、等）、習慣性中毒用剤（シアナミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド、ピラジナミド等）、血液凝固促進剤（塩酸チクロピジン、ワルファリンカリウム）、抗アルツハイマー剤（フィゾスチグミン、塩酸ドネペジル、タクリン、アレコリン、キサノメリン等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン、塩酸ラモセトロン、塩酸アザセトロン等）、痛風治療剤（コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン等）、麻薬系の鎮痛剤（クエン酸フェンタニル、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、リン酸コデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等）が挙げられる。

【0061】

なおこれらの薬剤は単独で用いても２種類以上併用してもよく、薬学的に許容できる塩であれば、無機塩又は有機塩のいずれの形態の薬物も当然含まれる。また、薬物は、塗布液中に包含させるのが基本であるが、塗布液中には薬剤を包含させずに別に後からマイクロニードルの基板に施された貫通孔より供給することもできる。塗布液中の（Ａ）薬剤の含有量は、０．１〜８０重量％であり、好ましくは１〜７０重量％であり、特に好ましくは５〜６０重量％である。

【0062】

塗布液は、上記薬剤とは異なる高分子化合物を含んでいてもよい。当該高分子化合物としては、例えば、ポリエチレンオキサイド、ポリヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメチルセルロース、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、プルラン、カルメロースナトリウム、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、デキストラン、アラビアゴム等が挙げられる。

【0063】

この他、塗布液には、必要に応じて溶解補助剤又は吸収促進剤として、炭酸プロピレン、クロタミトン、ｌ−メントール、ハッカ油、リモネン、ジイソプロピルアジペート等や、薬効補助剤として、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ｌ−メントール、チモール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、トウガラシエキス等を添加してもよい。

【0064】

さらに、塗布液には、必要に応じて、安定化剤、抗酸化剤、乳化剤、界面活性剤、塩類等を添加してもよい。界面活性剤は、非イオン性活性剤、イオン性活性剤（カチオン、アニオン、両性）のいずれでもよいが、安全性の面から通常医薬品基剤に用いられる非イオン性活性剤が望ましい。さらに詳しくは、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖アルコール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

【0065】

他の既知の製剤補助物質は、それらが塗布液の塗布に必要な溶解性及び粘度の特徴、並びに乾燥された塗布層の性状及び物性に有害な影響を及ぼさない限り、塗布液に添加されてもよい。

【0066】

塗布液には、液だれすることのないよう、ある程度の粘性が必要であり、具体的には１００〜１０００００ｃｐｓ程度の粘度が必要である。塗布液のより好ましい粘度は、１００〜６００００ｃｐｓであり、粘度がこの範囲にあることにより、マイクロニードル４４の材質に依存することなく、所望量の塗布液を一度に塗布することが可能となる。また、一般的に粘度が高くなればなるほど塗布される塗布液の量が増える傾向にあり、粘度が６００ｃｐｓ未満であるとき最低限の塗布液をマイクロニードル４４に塗布することが困難になる。しかし、意外なことに４５０００ｃｐｓ以上であると逆に得られる塗布層４６中の薬剤含量が減少に転じる。このような特徴から、塗布液の粘度を４５０００ｃｐｓ以上の粘度にすると、使用する薬剤に応じた塗布層４６中の薬剤の含量が望めなくなり、経済的に好ましくないため、塗布液の粘度は、６００〜４５０００ｃｐｓとすることが特に好ましい。

【実施例】

【0067】

以下、実施例に基づき本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

【0068】

（実施例１）
コンプレッサー、圧縮空気温度調節装置、風量調節装置、エアフィルター及び湿度調節装置をこの順に備えるマイクロニードル製剤製造用システムを作製した。湿度調節装置としては、中空糸モジュール及び恒温水槽を組み合わせて用いた。具体的には、中空糸モジュールの中空糸状膜の内部を、システム内に流れる気体が通過するように接続し、中空糸モジュールの中空糸状膜の外部に、恒温水槽から供給される一定温度（２４．５℃）の水が接触し恒温水槽と循環するように接続した。各装置を接続する送風ラインにはテフロン（登録商標）チューブ及びシリコンチューブを用い、断熱材としてチューブの周囲に気泡ニトリル系合成ゴム製保温材を設置した。使用した各装置の詳細は以下のとおりである。
コンプレッサー：制御圧力０．６〜０．８ＭＰａ、吐出し空気量８５Ｌ／ｍｉｎ
圧縮空気温度調節装置：電子冷熱式、設定排出温度２３℃
風量調節装置：設定風量３０Ｌ／ｍｉｎ
エアフィルター：ポリテトラフルオロエチレン製、孔径０．２μｍ、有効面積５０ｃｍ^２
恒温水槽：循環恒温水槽
中空糸モジュール：内径１ｍｍ、外形１．３ｍｍ、長さ３００ｍｍのフッ素系イオン交換樹脂製の中空糸を２３０本内蔵した、円筒形モジュール
作製したマイクロニードル製剤製造用システムを、塗布チャンバーにポリプロピレンチューブを介して接続した。塗布チャンバーとしてはアクリル製チャンバーを用いた。塗布チャンバーはさらにブースで覆い、ブース内の温湿度を精密温湿度ユニットによって管理した。各装置を起動させ、塗布チャンバー内を、温湿度を調節した空気で満たした。

【0069】

塗布チャンバー内の温度及び湿度を経時的に測定した。結果を図７（ａ）、（ｂ）に示す。実施例１のシステムを用いることにより、塗布チャンバー内の温度及び湿度を任意に調節することができた。

【0070】

（実施例２、３）
中空糸モジュールの中空糸状膜の外部に恒温水槽から供給される水の温度を１２℃に変更した以外は上記実施例１と同じ方法で、温湿度を調節した空気で塗布チャンバー内を満たし、経時的に塗布チャンバー内の温度及び湿度を測定した（実施例２）。結果を図８（ａ）、（ｂ）に示す。また、中空糸モジュールの中空糸状膜の外部に恒温水槽から供給される水の温度を１７℃に変更した以外は、上記実施例１と同じ方法で、温湿度を調節した空気で塗布チャンバー内を満たし、塗布チャンバー内の温度及び湿度を経時的に測定した（実施例３）。結果を図９（ａ）、（ｂ）に示す。塗布チャンバー内を７０％ＲＨ以上の任意の湿度に調節することができた。

【0071】

＜塗布試験＞
上述の実施例１の方法で温湿度を調節した塗布チャンバー内で、マイクロニードルデバイスへの塗布試験を行った。塗布試験の具体的な方法としては以下のとおりである。
（マイクロニードル）
材質：ポリ乳酸、高さ：５００μｍ、密度：６２５本／ｃｍ^２、マイクロニードルデバイスの製剤面積：１ｃｍ^２／ｐａｔｃｈ
（塗布液）
ＦＲ−４０（食用赤色４０号、モデル薬剤）の濃度が１質量％、プルランの濃度が２４質量％となるように水と混合し、塗布液を得た。
マイクロニードルへの塗布液の塗布を、上述の図６（ａ）〜（ｃ）に示す方法で行った。塗布チャンバー内に設置したメタルマスク版（厚さ１００μｍ、開口径２５０μｍ、ピッチ４００μｍ）に、得られた塗布液をヘラにより掃引し、メタルマスク版の開口部に充填した。充填した開口部にマイクロニードルを挿入させた後引き出すことにより、マイクロニードルに塗布液を塗布した。塗布後のマイクロニードルを風乾後、室温にて保存した。２００枚のマイクロニードルデバイスの塗布に要した時間は約２時間であった。
モデル薬剤定量方法：風乾後のマイクロニードル上の薬剤を１ｍｌの水で抽出した。抽出して得られた抽出液の５０４ｎｍの吸光度を、吸光度計を用いて測定した。得られた測定値から、マイクロニードル製剤１枚当たりのＦＲ−４０含量を測定した。

【0072】

乾燥後のモデル薬剤含量の測定結果を図１０に示す。２００枚のマイクロニードルデバイスに、モデル処方塗布液を塗布したところ、乾燥後のマイクロニードル上のモデル薬剤含量の各デバイス間における変動は非常に小さく、モデル薬剤含量の平均値は１．０４μｇ、標準偏差は０．０４μｇ、ＣＶ値は３．５８％であった。

【0073】

（実施例４）
実施例１と同様に、コンプレッサー、圧縮空気温度調節装置、風量調節装置、エアフィルター及び湿度調節装置をこの順に備えるマイクロニードル製剤製造用システムを用いて、下記の風量調節試験を行った。塗付チャンバー内の湿度を９７％ＲＨ及び９８％ＲＨに設定し、それぞれの湿度下で、風量調節装置によって表１に示す風量に調節し、それぞれの条件下で塗付試験を行った。塗布液として、ＯＶＡの濃度が２５質量％、プルランの濃度が１５質量％となるように水と混合したものを用いた以外は実施例１と同様に塗布試験を行い、塗布液乾燥後の、マイクロニードル上のＯＶＡ含量を測定した。結果を表１に示す。風量を高めることにより、乾燥後のマイクロニードル上のＯＶＡ含量が上昇した。風量を制御することによりマイクロニードルに塗付される薬物量を調節することが可能であった。

【0074】

【表1】

【0075】

（実施例５）
実施例１と同様のシステム及び図１１に示す塗布チャンバーを用いて、風量調節試験を行った。塗布チャンバーのサイズは以下のとおりである。
高さ３５ｍｍ、幅５０ｍｍ、長さ２０５ｍｍ、容積約０．３５９Ｌ
排気口（開口）２１：長方形、２５ｍｍ×３０ｍｍ
送風ラインＬが接続された給気口：円形、直径１６ｍｍ

【0076】

システムの各装置を起動させ、風量を風量調節装置によって表２に示す各値に設定し、必要に応じて恒温水槽温度、循環水量及び圧縮空気温度を適宜調節した。塗布チャンバー内に中央と四隅の計５つの測定位置ｐを設け、それぞれ塗布チャンバーの高さの２分の１の高さの位置とした。各測定位置ｐにおいて湿度を測定し、５点の平均湿度、標準偏差（ＳＤ）及びＣＶ値を求めた。結果を表２に示す。風量がいずれの値であっても湿度を任意に調節することが可能であったが、風量が一定量以上である場合、塗布チャンバー内の湿度をより均一に調節することが可能であった。

【0077】

【表2】

【0078】

（比較例１）
コンプレッサー、風量調節装置及び湿度調節装置を、送風ラインを介してこの順に接続した。コンプレッサー及び風量調節装置は実施例１と同じものを用い、同様に設定を行った。湿度調節装置としては循環恒温水槽のみを用いた。塗布チャンバー内の温度及び相対湿度の推移を計測した。結果を図１２（ａ）、（ｂ）に示す。塗布チャンバー内の温度には日間及び日内で変動が見られた。また、塗布チャンバー内の相対湿度も大きく変動していた。この塗布チャンバー内で、モデル化合物としてＯＶＡを用いた以外は、実施例１と同様にマイクロニードルへの塗布試験を行った。塗布液乾燥後の、マイクロニードル上のモデル化合物の含量を測定した。結果を図１３に示す。２００枚のマイクロニードルデバイスに塗布液を塗布した結果、各マイクロニードルデバイスによってモデル化合物の含量は大きくばらつき、ＣＶ値は１３．５％であった。

【符号の説明】

【0079】

１０…空気圧縮機、１２…圧縮空気温度調節装置、１４…風量調節装置、１６…エアフィルター、１８…湿度調節装置、２０…塗布チャンバー、２１…開口、２２…水分供給器、２３…透湿膜、２４…透湿膜装置、２６…温湿度センサー（温度センサー及び湿度センサー）、２８…制御装置（第１〜第４の制御手段）、３０…圧力調節装置、４０…マイクロニードル製剤、４２…基板、４４…マイクロニードル、４６…塗布層、５０…塗布液、５２…マスク版、５４…ヘラ、５６…開口部、１００，２００…マイクロニードル製剤製造用システム、Ｌ…送風ライン。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図7】

【図8】

【図9】