特許 6034329 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6034329

(24)【登録日】2016年11月4日

(45)【発行日】2016年11月30日

(54)【発明の名称】胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07K 7/08 20060101AFI20161121BHJP

   A61K 38/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 1/14 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 1/10 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 9/12 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 13/08 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20161121BHJP

   A61P 11/16 20060101ALI20161121BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20161121BHJP

   A61K 31/501 20060101ALI20161121BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161121BHJP

   A61K 31/53 20060101ALI20161121BHJP

【ＦＩ】

   C07K7/08ZNA

   A61K37/02

   A61P43/00 111

   A61P1/04

   A61P1/14

   A61P1/10

   A61P9/04

   A61P9/12

   A61P13/08

   A61P35/00

   A61P11/00

   A61P29/00

   A61P11/06

   A61P11/16

   A61K45/00

   A61P43/00 121

   A61K31/501

   A61K31/519

   A61K31/53

【請求項の数】14

【全頁数】97

(21)【出願番号】特願2014-99732(P2014-99732)

(22)【出願日】2014年5月13日

(62)【分割の表示】特願2010-511309(P2010-511309)の分割

【原出願日】2008年6月4日

(65)【公開番号】特開2014-185158(P2014-185158A)

(43)【公開日】2014年10月2日

【審査請求日】2014年5月13日

(31)【優先権主張番号】60/933,194

(32)【優先日】2007年6月4日

(33)【優先権主張国】US

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】509333575

【氏名又は名称】シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】カンワー シャイルバイ

(72)【発明者】

【氏名】ゲイリー エス． ジャコブ

【審査官】 小金井 悟

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第０２／０７８６８３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００６／０８６６５３（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 国際公開第２００７／０２２５３１（ＷＯ，Ａ２）

【文献】 HARRIS L A，CURRENT OPINION IN MOLECULAR THERAPEUTICS，２００７年 ８月，V9 N4，P430-410

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｋ １／００− １９／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

配列番号４５のアミノ酸配列からなるペプチドであって、
ａ）１位のアミノ酸がＤ−アミノ酸であり；
ｂ）５位のアミノ酸がグルタミン酸であり；
ｃ）６位のアミノ酸がロイシンであり；
ｄ）８位のアミノ酸がバリンであり；
ｅ）９位のアミノ酸がアスパラギンであり；
ｆ）１０位のアミノ酸がバリンであり；
ｇ）１１位のアミノ酸がアラニンであり；
ｈ）１３位のアミノ酸がスレオニンであり；
ｉ）１４位のアミノ酸がグリシンであり；
ｊ）１６位のアミノ酸がｄ−セリンであり；そして
ｋ）該ペプチドが二環であり、ジスルフィド結合が４位のシステインと１２位のシステインとの間、ならびに７位のシステインおよび１５位のシステインとの間に存在する、ペプチド。

【請求項2】

治療有効量で存在する請求項１に記載のペプチド、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む、単位用量形態での薬学的組成物。

【請求項3】

前記ペプチドが、細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させる、請求項１に記載のペプチド。

【請求項4】

前記単位用量形態が、錠剤、カプセル、溶液および吸入製剤からなる群から選択される、請求項２に記載の薬学的組成物。

【請求項5】

潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、術後便秘、胃不全麻痺、神経因性障害に関連する便秘、胸焼け、不良な胃腸運動、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、結腸癌、肺癌、膀胱癌、肝臓癌、唾液腺癌または皮膚癌、気管支炎、組織炎症、器官炎症、呼吸器炎症、喘息、およびＣＯＰＤからなる群から選択される状態を予防するためか、または処置するための組成物であって、有効な投薬量の、請求項１に記載のペプチドを含む、組成物。

【請求項6】

前記組成物が、有効な用量のｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物が、有効な用量のｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターと同時または連続的に組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターが、スリンダクスルホン、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルおよびシルデナフィルからなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。

【請求項9】

前記組成物が、有効な用量の少なくとも１つの抗炎症剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。

【請求項10】

前記抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症薬または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）である、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

ヒト疾患を処置するための薬物を製造する際の、請求項１に記載のペプチドの使用。

【請求項12】

細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させるための組成物であって、請求項１に記載のペプチドからなるペプチドを含む、組成物。

【請求項13】

前記組成物が、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターと組み合わせて細胞と接触させられることを特徴とする、請求項１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターが、スリンダクスルホン、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルおよびシルデナフィルからなる群から選択される、請求項１３に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
この出願は、２００７年６月４日に出願された米国仮出願第６０／９３３，１９４号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権の利益を主張する。

【0002】

発明の分野
本発明は、ｃＧＭＰの細胞内産生を増大させるための手段としての、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）アゴニストの治療的な使用に関する。このアゴニストは、特に消化管および肺の、炎症、癌ならびに他の障害を予防するためか、または処置するために、単独で使用され得るか、またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼのインヒビターとともに使用され得る。

【背景技術】

【0003】

発明の背景
ウログアニリン（Ｕｒｏｇｕａｎｙｌｉｎ）、グアニリン（ｇｕａｎｙｌｉｎ）および細菌ＳＴペプチドは、グアニル酸シクラーゼレセプターに結合し、かつ環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する、構造的に関連したペプチドである（１−６）。これは、腸管を裏打ちしている腸細胞からの塩化物の流出のための頂端膜チャネルである嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）の活性化をもたらす（１−６）。ＣＦＴＲの活性化、およびその後の塩化物の経上皮の分泌の増大によって、腸管内腔へのナトリウムおよび水の分泌が刺激される。ゆえに、ｃＧＭＰレセプターアゴニストは、ＣＦＴＲ活性のパラクリン制御因子として機能することによって、消化管における体液および電解質の輸送を制御する（１−６；特許文献１）。このように、ＣＦＴＲのｃＧＭＰ媒介性の活性化および下流のシグナル伝達は、腸の生理機能の正常な機能において重要な役割を果たす。それゆえ、このプロセスにおける任意の異常は、潜在的に胃腸の障害（例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、過剰酸性および癌）をもたらし得る（２５，２６）。

【0004】

上皮の再生のプロセスは、内腔における、ＧＩ細胞の増殖、遊走、分化、老化および最終的な喪失を含む（７，８）。ＧＩ粘膜は、上皮細胞の増殖指標に基づいて、３つの異なる帯に分けることができる。これらの帯のうちの１つである増殖帯は、新しい細胞の一定な供給に関与する未分化な幹細胞からなる。その幹細胞は、排出される内腔に向かって上向きに遊走する。それらの細胞は、遊走すると、分裂する能力を失い、ＧＩ粘膜の特殊な機能を果たすために分化される（９）。ＧＩ粘膜の再生は、非常に迅速であり、完全な代謝回転は、２４〜４８時間の周期の内に起きる（９）。変異した細胞および不必要な細胞は、このプロセスの間に新しい細胞で補充される。ゆえに、ＧＩ粘膜のホメオスタシスは、増殖速度とアポトーシス速度のバランスが絶え間なく維持されることによって制御されている（８）。

【0005】

腸の上皮における細胞の増殖およびアポトーシスの速度は、多種多様な異なる状況において、例えば、生理学的刺激（例えば、加齢、炎症性シグナル、ホルモン、ペプチド、成長因子、化学物質および食習慣）に応じて、上昇し得るか、または低下し得る。さらに、高い増殖速度は、代謝回転時間の短縮および増殖帯の拡大と関連することが多い（１０）。増殖指標は、潰瘍性大腸炎および他のＧＩ障害の病理学的な症例においてより高いと観察されてきた（１１）。したがって、腸管の過形成は、胃腸の炎症および発癌を促進する主要なものである。

【0006】

腸液およびイオン分泌の調節因子（ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）としてのウログアニリンおよびグアニリンに対する役割に加えて、これらのペプチドは、ＧＩ粘膜を裏打ちしている細胞の増殖とアポトーシスとのバランスを維持することによるＧＩ粘膜の絶え間ない再生にも関与し得る。ゆえに、ウログアニリンおよび／またはグアニリンの産生の減少に起因する、この再生プロセスにおける任意の破壊は、ＧＩの炎症および癌をもたらし得る（２５，２６）。このことは、特許文献２において以前に公開されたデータと一致し、そこでは、ウログアニリンの活性ドメインを有するペプチドが、結腸におけるポリープ発生のインヒビターとして機能し得、そして結腸癌の処置を構成し得ると示唆されている。しかしながら、最近のデータは、ウログアニリンは、ＧＣ−Ｃレセプターとは異なる現在不明のレセプターにも結合するとも示唆している（３，４）。このグアニル酸シクラーゼレセプターを欠いているノックアウトマウスは、腸におけるＳＴペプチドに対して抵抗性を示すが、ウログアニリンおよびＳＴペプチドの作用は、インビボにおいて腎臓で妨害されない（３）。これらの結果は、グアニリンによって誘導される膜の脱分極がチロシンキナーゼインヒビターであるゲニステインによって阻止される一方で、ウログアニリンによって誘導される過分極が影響されないという事実によってさらに支持された（１２，１３）。したがって、ウログアニリンおよびそのアナログの抗結腸癌活性および抗炎症活性が、これらのレセプターのうちの一方または両方への結合によって媒介されることは明らかではない。

【0007】

炎症性腸疾患は、赤く腫大した組織を特徴とする、腸を炎症性にさせる障害の一群に対して与えられる一般名である。胃腸の（ＧＩ）炎症は、慢性状態であり得、ＧＩ癌に至ることが多い（１４）。そのような炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の例としては、クローン病および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）が挙げられる。１，０００，０００人ものアメリカ人がＩＢＤに苦しんでいると推定されており、男性患者と女性患者が等しく罹患しているとみられる。ほとんどの症例が３０歳より以前に診断されているが、この疾患は、６０代、７０代およびそれ以上の年齢においても生じ得る。

【0008】

クローン病は、主に回腸および結腸にもたらされる重篤な炎症性疾患であるが、消化管の他の部分にも生じ得るのに対し、ＵＣは、もっぱら結腸、大腸の炎症性疾患である（１５）。腸のすべての層が関与し、そして病的な腸の一部分の間に正常で健常な腸が存在し得るクローン病とは異なり、ＵＣは、連続的な様式で、結腸の最内側の裏打ち（粘膜）だけに影響する（１６）。クローン病は、関与する消化管の部分に応じて、回腸炎、限局性腸炎、大腸炎などと称されることがある。クローン病およびＵＣは、消化管の運動性障害である、痙攣性結腸または過敏性腸症候群と異なる。

【0009】

ＩＢＤの正確な原因は不明であるが、ＧＩ粘膜の絶え間ない再生のプロセスの破壊が疾患に関与し得ると考えられている（１７，１８）。ＧＩの裏打ちの再生プロセスは、絶え間ない増殖および損傷を受けた不必要な細胞の補充を含む、効率的かつ動的なプロセスである。ＧＩ粘膜を裏打ちしている細胞の増殖速度は、非常に高く、造血系に次いで２番目である。したがって、ＧＩ粘膜のホメオスタシスの維持にとって、増殖とアポトーシスとのバランスが重要である（１９，２０）。

【0010】

ＧＩホメオスタシスは、腸の粘膜を裏打ちしている上皮細胞の増殖とプログラム細胞死（アポトーシス）の両方に依存する。それゆえ、細胞は、絨毛から腸の内腔にかけて絶えず失われ、実質的に等しい速度でその陰窩において細胞が増殖することによって細胞が補充された後、絨毛に上向きに移動する。また、その細胞死の調節が、細胞数および増殖指標の少なくとも重要な制御因子であることが徐々に明らかになってきている（１９，２０）。低いアポトーシス速度が、しばしば、異常な増殖、炎症および腫瘍性形質転換と関連する。したがって、増殖の減少および／または細胞死の増加の両方が、細胞数を減少させ得るのに対し、増殖の増加および／または細胞死の減少が、腸管組織の増殖指標を増大させ得（２０）、これはＧＩの炎症性疾患および癌をもたらし得る。

【0011】

ウログアニリンペプチドおよびグアニリンペプチドは、細胞のイオン流動を調節することによってアポトーシスを促進するともみられる。アポトーシスの変化は、転移性の表現型への腫瘍進行と関連する。原発性胃腸（ＧＩ）癌は、小腸、結腸および直腸に限定されるが、その癌は、骨、リンパ節、肝臓、肺、腹膜、卵巣および脳のような位置に転移し得、広がり得る。ウログアニリンおよび関連ペプチドは、Ｋ＋の流出およびＣａ＋＋の流入を増加させることによって、癌化した細胞の死を促進し得、それによって転移を阻害し得る。

【0012】

過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および慢性特発性便秘は、多くの腸管の不快感および困難を引き起こし得る病的状態であるが、ＩＢＳは、潰瘍性大腸炎およびクローン病などのＩＢＤ疾患とは異なり、重篤な炎症または腸組織の変化を引き起こさず、直腸結腸癌のリスクを上昇させると考えられていない。従来は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、セリアック病および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、完全に別個の障害と見なされてきた。現在は、ＩＢＳにおいて低度ではあるが炎症が報告されていること、およびＩＢＳとセリアック病との間に症状の重複が存在することから、この主張は、疑問視されている。急性の細菌による胃腸炎は、感染後過敏性腸症候群をその後発症することに対する、現在までに同定されている最も強い危険因子である。臨床上の危険因子としては、急性の疾病の遷延化および嘔吐症状が無いことが挙げられる。炎症性刺激に対する遺伝的に確定されている感受性もまた、過敏性腸症候群に対する危険因子であり得る。基礎をなす病態生理学は、腸管の透過性の増大および低度の炎症、ならびに運動性および内蔵感度の変化を示している（２７）。セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン［５−ＨＴ］）は、腸の機能の重要な調節因子であり、ＩＢＳの病態生理学において主要な役割を果たすと知られている。５−ＨＴの活性は、ｃＧＭＰによって制御されると示されている（２８）。ゆえに、この観察結果ならびにｃＧＭＰの他の効果に基づいて、本発明者らは、ＧＣ−ＣアゴニストがＩＢＳの処置に有用であると考えている。

【0013】

西洋社会における炎症状態の有病率、および炎症性の組織、特に腸管の組織から癌性の病変を発症する付帯リスクを考慮すると、炎症状態、特に消化管の炎症状態に対する処置の選択肢を改善する必要性がある。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0014】

【特許文献1】米国特許第５，４８９，６７０号明細書

【特許文献2】国際公開第０１／２５２６６号パンフレット

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0015】

発明の要旨
本発明は、グアニル酸シクラーゼレセプターのアゴニストの開発に基づいている。このアゴニストは、ウログアニリンおよび細菌ＳＴペプチドのアナログであり、優れた特性、例えば、Ｎ末端およびＣ末端において、カルボキシペプチダーゼならびに／または刺激されたヒト腸液中およびヒト胃液中に存在する他のタンパク分解性酵素による分解に対する強い抵抗性を有する。

【0016】

本発明のペプチドは、ｃＧＭＰの高い細胞内レベルに反応する任意の状態を処置するために使用され得る。ｃＧＭＰの細胞内レベルは、ｃＧＭＰの細胞内産生を増強することによって、および／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼによるその分解を阻害することによって、上昇し得る。処置され得るか、または予防され得る特定の状態は、胃腸の障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口の障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、強い胃腸の運動性および肥満症である。胃腸の（Ｇａｓｔｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）障害としては、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｓｅｕｄｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ）、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（消化管における強い酸性）、便秘（例えば、薬剤（例えば、オピオイド類、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬）の使用に関連する便秘；術後便秘、神経因性障害に関連する便秘が挙げられる。炎症性障害としては、組織および器官の炎症（例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膵臓の炎症（例えば、膵炎（ｐａｎｃｒｅａｔｉｓ））、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹））が挙げられる。肺障害としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症が挙げられる。癌としては、転移（ｍｅｔａｔａｓｅｓ）を含む組織および器官の発癌（例えば、胃腸癌（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、直腸結腸癌、腸管の癌、肛門癌、肝臓癌、胆嚢癌または結腸癌；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、メラノーマ）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌または腎臓癌）；血液癌（例えば、ミエローマまたは白血病）または前立腺癌）が挙げられる。心障害としては、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症（ｔｒａｃｈｅａ ｃａｒｄｉａ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、高コレステロールまたは高トリグリセリド（ｔｒｙｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ）が挙げられる。肝臓障害としては、例えば、肝硬変および線維症が挙げられる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストは、肝臓移植患者における肝臓再生を促進するためにも有用である。眼障害としては、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害しては、例えば、乾燥症が挙げられる。口の障害としては、例えば、口渇（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害としては、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。内分泌障害としては、例えば、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下および嚢胞性線維症が挙げられる。

【0017】

１つの局面において、本発明は、配列番号２〜５４および５７〜９８のアミノ酸配列から本質的になるペプチド、ならびにこれらのペプチドを含む治療的組成物に関する。好ましいペプチドは、配列番号８、９、１０、５８および５９を含む。用語「から本質的になる」は、列挙される配列識別番号、および構造または機能のいずれかに関して実質的に異ならない他の配列と同一であるペプチドを包含する。本願の目的として、ペプチドは、その構造が、配列番号２〜５４および５７〜９８のペプチドと３アミノ酸超異なる場合、またはその細胞のｃＧＭＰ産生の活性化が、コントロールペプチド（例えば、配列番号１、５５または５６）と比べて５０％超低下する場合、実質的に異なる。好ましくは、実質的に類似のペプチドは、２アミノ酸異なるべきであり、ｃＧＭＰ産生の活性化に関して、約２５％超異なるべきでない。本ペプチド配列は、少なくとも１２アミノ酸残基、好ましくは、１２〜２６アミノ酸長を含む。

【0018】

本ペプチドは、１つ以上の薬学的に許容可能なキャリア、賦形剤または希釈剤とともに、単位用量の形態での薬学的組成物中に存在し得る。用語「単位用量の形態」とは、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液または吸入製剤のことを指す。存在するペプチドの量は、患者に投与されたときに正の治療効果を有するのに十分であるべきである（代表的には、１００μｇ〜３ｇ）。「正の治療効果」を構成するものは、処置される特定の状態に依存し、当業者によって容易に認識される状態の任意の有意な改善を包含する。例えば、それは、炎症の減少、ポリープまたは腫瘍の縮小、転移性病変の減少などを構成し得る。

【0019】

なおも別の局面において、発明は、有効な用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）のインヒビターを、前記グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストと同時または連続的に前記患者に投与することを提供する。ｃＧＭＰ−ＰＤＥインヒビターとしては、例えば、スルジナクスルホン、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）およびモタピゾン（ｍｏｔａｐｉｚｏｎｅ）、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎｉｆｉｌ）およびシルデナフィルが挙げられる。さらに、ＧＣ−Ｃアゴニストペプチドは、環状ヌクレオチドトランスポーターのインヒビターと組み合わせて使用され得る。

【0020】

必要に応じて、抗炎症剤もまた投与される。抗炎症剤としては、例えば、ステロイド系抗炎症薬および非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）が挙げられる。

【0021】

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および請求項から明らかになり、そしてそれらによって包含される。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
配列番号２〜５４および５７〜９８のいずれか１つのアミノ酸配列から本質的になる、ペプチド。
（項目２）
治療有効量で存在するＮＯ：２〜５４および５６〜９４のいずれか１つの配列を有するグアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストペプチド、および薬学的キャリア、賦形剤または希釈剤を含む、単位用量での薬学的組成物。
（項目３）
前記ペプチドが、配列番号８、９、１０、５８または５９である、項目１に記載のペプチド。
（項目４）
前記ペプチドが、配列番号８、９、１０、５８または５９である、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目５）
前記ペプチドが、配列番号４５〜５４であり、該ペプチドが、細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させ、該ペプチドが、配列番号１ではない、項目１に記載のペプチド。
（項目６）
前記ペプチドが、配列番号４５〜５４であり、該ペプチドが、細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させ、該ペプチドが、配列番号１ではない、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目７）
前記ペプチドが、配列番号８７〜９８であり、該ペプチドが、細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させ、該ペプチドが、配列番号５５でも５６でもない、項目１に記載のペプチド。
（項目８）
前記ペプチドが、配列番号８７〜９８であり、該ペプチドが、細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させ、該ペプチドが、配列番号５５でも５６でもない、項目２に記載の薬学的組成物。
（項目９）
前記単位用量の形態が、錠剤、カプセル、溶液または吸入製剤からなる群から選択される、項目２、４、６または８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目１０）
潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、オピエート鎮痛剤の使用に関連する便秘、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、術後便秘、胃不全麻痺、神経因性障害に関連する便秘、胸焼け、不良な胃腸運動、うっ血性心不全、高血圧症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、結腸癌、肺癌、膀胱癌、肝臓癌、唾液腺癌または皮膚癌、気管支炎、組織炎症、器官炎症、呼吸器炎症、喘息、ＣＯＰＤからなる群から選択される状態を予防するためか、または処置するための方法であって、その必要のある患者に、ＮＯ：２〜５４および５６〜９４のいずれか１つの配列を有する、有効な投薬量のグアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストを投与する工程を包含する、方法。
（項目１１）
前記ペプチドが、配列番号８、９、１０、５８または５９である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
有効な用量のｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼのインヒビターを投与する工程をさらに包含する、項目１１または１２に記載の方法。
（項目１３）
有効な用量のｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼのインヒビターを、前記グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストと同時または連続的に、前記患者に投与する工程をさらに包含する、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターが、スルジナクスルホン、ザプリナストおよびモタピゾン、バルデナフィルおよびシルデナフィル（ｓｕｌｄｅｎｉｆｉｌ）からなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
有効な用量の少なくとも１つの抗炎症剤を投与する工程をさらに包含する、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
抗炎症剤が、ステロイド系抗炎症薬または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＩＳＡＩＤＳ）である、項目１２に記載の方法。
（項目１７）
ヒト疾患を処置するための薬物を製造する際の、配列番号２〜５４および５６〜９４のいずれか１つの配列を有するペプチドのいずれか１つの使用。
（項目１８）
前記ペプチドが、配列番号８、９、１０、５８または５９である、項目１７に記載の使用。
（項目１９）
細胞におけるｃＧＭＰ産生を増加させる方法であって、配列番号２〜５４および５７〜９８のアミノ酸配列からなる群から選択されるペプチドと、該細胞を接触させる工程を包含する、方法。
（項目２０）
前記細胞をホスホジエステラーゼインヒビターと接触させる工程をさらに包含する、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼインヒビターが、スルジナクスルホン、ザプリナストおよびモタピゾン、バルデナフィルおよびシルデナフィルからなる群から選択される、項目２０に記載の方法。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1A】図１Ａは、記載されているとおりの時間にわたって、刺激された胃液（ＳＧＦ）とインキュベートした後のＳＰ−３０４の生物学的活性を示している棒グラフである。Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成を刺激する能力を測定することによって、ＳＰ−３０４の生物学的活性を測定した。インキュベートした後、サンプルを、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成を刺激する能力のために使用した。ＳＧＦとのインキュベートの０分におけるサンプル中のｃＧＭＰ刺激活性を１００％とした。ＳＧＦとのインキュベートの他の時間からのサンプル中の活性を、０分におけるサンプル中の活性に関するパーセンテージとして計算した。このデータは、３つ組の平均値±ＳＤである。

【図1B】図１Ｂは、記載されている時点におけるＳＧＦとのインキュベート後のＳＰ−３０４サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフィ解析の結果の概略図である。ＳＰ−３０４の主要なピークは、ＳＧＦとのインキュベート後に変化しなかったことから、このペプチドが、ＳＧＦ消化に対して抵抗性であったことが示唆される。矢印は、ＳＰ−３０４の溶出位置を示している。

【図2A】図２Ａは、記載されている時間にわたって、刺激された腸液（ＳＩＦ）とインキュベートした後の、ＳＰ３０４サンプルによるＴ８４細胞における環状ＧＭＰ合成を示している棒グラフである。インキュベート後、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成を刺激する能力のために、サンプルを使用した。ＳＩＦとのインキュベートの０分におけるサンプルのｃＧＭＰ刺激活性を１００％とした。ＳＩＦとのインキュベートの他の時点からのサンプル中の活性を、０分におけるサンプル中の活性に関するパーセンテージとして計算した。このデータは、３つ組の平均値±ＳＤである。

【図2B】図２Ｂは、（Ａ）熱失活したＳＩＦと３００分間、または（Ｂ）ＳＩＦと１２０分間にわたってインキュベートした後のＳＰ３０４サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフィ解析の結果の概略図である。ＳＩＦとのインキュベートによって、ＳＰ−３０４が、^＊で示される９．４分に溶出される別のペプチドに完全に変換された。矢印は、ＳＰ−３０４の位置を示している。

【図3】図３は、ＳＰ−３０４の、可能性のある分解産物の概略図である。

【図4】図４は、ＳＰ−３０４の切断型ペプチドによるＴ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。このように、ＳＰ−３３８は、Ｃ末端においてＬｅｕを欠いていることを除いて、ＳＰ−３０４と同じペプチド配列を有する。同様に、ＳＰ−３２７、ＳＰ−３２９およびＳＰ−３３１は、それらの対応する親のＳＰ−３２６、ＳＰ−３２８およびＳＰ−３３０と比べて、Ｃ末端におけるＬｅｕが欠失している。Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成を刺激する能力について、ペプチドを評価した。これらの結果は、２つ組の平均値として表されている。

【図5】図５は、ＳＰ−３０４および同様のペプチドによる、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。細胞を、ペプチドアナログに３０分間曝露し、細胞可溶化物を用いて、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、３つ組の平均値±ＳＤとして表わされている。

【図6】図６は、ＳＰ−３３９および他のペプチドによるＴ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を記載されているペプチドに３０分間曝露し、細胞可溶化物を用いて、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、３つ組の平均値±ＳＤとして表わされている。

【図7-1】図７Ａは、記載されている時間にわたる、刺激された腸液（ＳＩＦ）による消化に対するＳＰ−３３３の安定性を示している。Ｃ１２０と記されたコントロールサンプルは、熱失活したＳＩＦとともにペプチドをインキュベートすることによって生成された。インキュベートからサンプルを取り出し、５分間９５℃で加熱することにより、消化酵素を失活させ、次いで、それを用いて、Ｔ８４細胞において環状ＧＭＰ合成を刺激した。０分におけるｃＧＭＰ刺激活性を各セットにおいて１００％とした。このデータは、３つ組の平均値±ＳＤである。

【図7-2】図７Ｂは、記載されている時間にわたる、刺激された腸液（ＳＩＦ）による消化に対するＳＰ−３３２の安定性を示している。Ｃ１２０と記されたコントロールサンプルは、熱失活したＳＩＦとともにペプチドをインキュベートすることによって生成された。消化からサンプルを取り出し、５分間９５℃で加熱することにより、消化酵素を失活させ、次いで、それを用いて、Ｔ８４細胞において環状ＧＭＰ合成を刺激した。０分におけるｃＧＭＰ刺激活性を各セットにおいて１００％とした。このデータは、３つ組の平均値±ＳＤである。

【図7-3】図７Ｃは、記載されている時間にわたる、刺激された腸液（ＳＩＦ）による消化に対するＳＰ−３０４の安定性を示している。Ｃ０およびＣ６０と記されたコントロールサンプルは、熱失活したＳＩＦとともにペプチドをインキュベートすることによって生成された。消化からサンプルを取り出し、５分間９５℃で加熱することにより、消化酵素を失活させ、次いで、それを用いて、Ｔ８４細胞において環状ＧＭＰ合成を刺激した。０分におけるｃＧＭＰ刺激活性を各セットにおいて１００％とした。このデータは、３つの測定の平均値±ＳＤである。

【図7-4】図７Ｄ−１は、ＳＩＦとのインキュベートの０および６０分後におけるＳＰ−３０４のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３０４ペプチドの溶出位置を示している。このデータは、１４．３分において溶出されているＳＰ−３０４のピークが完全に消えて、２つの新しいピークが７．４分および１０．３分に出現したことをはっきりと示している。これらの新しいペプチドピークは、ＳＰ−３０４の可能性のある分解産物を示している。

【図7-5】図７Ｄ−２は、ＳＩＦとのインキュベートの０および６０分後におけるＳＰ−３０４のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３０４ペプチドの溶出位置を示している。このデータは、１４．３分において溶出されているＳＰ−３０４のピークが完全に消えて、２つの新しいピークが７．４分および１０．３分に出現したことをはっきりと示している。これらの新しいペプチドピークは、ＳＰ−３０４の可能性のある分解産物を示している。

【図7-6】図７Ｅ−１は、ＳＩＦとのインキュベートの０および１２０分後におけるＳＰ−３３２のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３３２ペプチドの溶出位置を示している。このデータは、１４．８分において溶出されているペプチドＳＰ−３３２が、ＳＩＦとのインキュベート後に変化しなかったことを示しており、このことから、ＳＰ−３３２が、ＳＩＦ中に存在するプロテアーゼによるタンパク質分解に対して感受性でないことが示唆される。

【図7-7】図７Ｅ−２は、ＳＩＦとのインキュベートの０および１２０分後におけるＳＰ−３３２のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３３２ペプチドの溶出位置を示している。このデータは、１４．８分において溶出されているペプチドＳＰ−３３２が、ＳＩＦとのインキュベート後に変化しなかったことを示しており、このことから、ＳＰ−３３２が、ＳＩＦ中に存在するプロテアーゼによるタンパク質分解に対して感受性でないことが示唆される。

【図7-8】図７Ｆ−１は、ＳＩＦとのインキュベートの０および１２０分後におけるＳＰ−３３３のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３３３の溶出位置を示している。このデータは、１４．８分において溶出されているペプチドＳＰ−３３３が、ＳＩＦとのインキュベート後に変化しなかったことを示しており、このことから、ＳＰ−３３３が、１２０分間のインキュベート中に、ＳＩＦ中に存在するプロテアーゼによるタンパク質分解に対して感受性でないことが示唆される。

【図7-9】図７Ｆ−２は、ＳＩＦとのインキュベートの０および１２０分後におけるＳＰ−３３３のサンプルのＨＰＬＣ解析を示している。矢印は、ＳＰ−３３３の溶出位置を示している。このデータは、１４．８分において溶出されているペプチドＳＰ−３３３が、ＳＩＦとのインキュベート後に変化しなかったことを示しており、このことから、ＳＰ−３３３が、１２０分間のインキュベート中に、ＳＩＦ中に存在するプロテアーゼによるタンパク質分解に対して感受性でないことが示唆される。

【図8】図８は、ＳＰ−３３３のペグ化された（ｐｅｇｇｙｌａｔｅｄ）アナログによる、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を、記載されているペプチドに３０分間曝露し、細胞可溶化物を使用して、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、３つ組の平均値±ＳＤとして表わされている。

【図9】図９は、単独またはホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターであるスリンダクスルホン（１００μＭ）もしくはザプリナスト（１００μＭ）との併用でのＳＰ−３０４（０．１μＭ）による、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を、記載されているような様々な処理に３０分間曝露し、細胞可溶化物を使用して、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、２つ組の平均値として表わされている。

【図10】図１０は、単独または記載されているように徐々に増加する濃度のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）インヒビターとの併用でのＳＰ−３０４（０．１または１．０μＭ）による、Ｔ８４細胞におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を、記載されているような様々な処理に３０分間曝露し、細胞可溶化物を使用して、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、２つ組の平均値として表わされている。

【図11】図１１は、単独または記載されているような徐々に増加する濃度のザプリナストとの併用でのＳＰ−３３３（０．１または１．０μＭ）による、Ｔ８４におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を、記載されているような様々な処理に３０分間曝露し、細胞可溶化物を使用して、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、２つ組の平均値として表わされている。

【図12】図１２は、単独または記載されているような徐々に増加する濃度のスリンダクスルホンとの併用でのＳＰ−３３３（０．１μＭ）による、Ｔ８４におけるｃＧＭＰ合成の刺激を示している。Ｔ８４細胞を、記載されているような様々な処理に３０分間曝露し、細胞可溶化物を使用して、細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。結果は、２つ組の平均値として表わされている。

【図13】図１３は、ｃＧＭＰレベルの細胞内濃度の維持に関する概略図を示している。ｃＧＭＰの細胞内レベルは、ＧＣ−Ｃの活性化を介してｃＧＭＰの合成を刺激することによって、かつｃＧＭＰ−ＰＤＥによるｃＧＭＰの分解を阻害することによって、維持され得る。したがって、ＧＣ−Ｃアゴニストと、ＰＤＥのインヒビターとの組み合わせが、組織および器官におけるｃＧＭＰのレベルを上昇させる相乗効果をもたらし得る。

【発明を実施するための形態】

【0023】

詳細な説明
本発明は、グアニル酸シクラーゼ−Ｃ（ＧＣ−Ｃ）のアゴニストの開発に基づいている。そのアゴニストは、ウログアニリンおよび細菌ＳＴペプチドのアナログであり、優れた特性、例えば、Ｎ末端およびＣ末端において、カルボキシペプチダーゼならびに／または他のタンパク分解性酵素（例えば、刺激されたヒト腸液中およびヒト胃液中に存在するタンパク分解性酵素）による分解に対して強い抵抗性を有する。

【0024】

ＧＣ−Ｃは、様々な細胞上（胃腸の上皮細胞を含む）および腸管外の組織上（腎臓、肺、膵臓、下垂体、副腎、発生中の肝臓、心臓ならびに男性および女性の生殖組織を含む）に発現する（Ｖａａｎｄｒａｇｅｒ ２００２ Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２３０：７３−８３において概説されている）。ＧＣ−Ｃは、腸および腎臓における体液と電解質のバランスの重要な制御因子である。腸では、ＧＣ−Ｃが刺激されると、腸管上皮のｃＧＭＰが増加する。このｃＧＭＰの増加は、水およびナトリウムの吸収の減少ならびに塩素イオンおよびカリウムイオンの分泌の増加を引き起こし、それによって腸液および電解質の輸送が変化し、腸管の運動性が増大する。

【0025】

本発明に記載のグアニル酸（ｇｕａｌｙｌａｔｅ）シクラーゼ−Ｃアゴニストは、配列番号２〜５４および配列番号５７〜９８を含み、下記の表Ｉおよび表ＩＩに要約されている。本発明に記載のグアニル酸シクラーゼ−Ｃアゴニストは、本明細書中で集合的に「ＧＣＲＡペプチド」と称される。

【0026】

【表1-1】

【0027】

【表1-2】

【0028】

【表1-3】

【0029】

【表1-4】

【0030】

【表1-5】

【0031】

【表2-1】

【0032】

【表2-2】

【0033】

【表2-3】

【0034】

【表2-4】

【0035】

【表2-5】

【0036】

【表2-6】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）に結合し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の細胞内産生を刺激する。必要に応じて、ＧＣＲＡペプチドは、アポトーシスを誘導する。いくつかの局面において、ＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（例えば、ウログアニリン、グアニリンおよびＳＴペプチド）および／またはＳＰ−３０４よりも高レベルで細胞内のｃＧＭＰ産生を刺激する。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニスト（ａｎｇｏｎｉｓｔｓ）および／またはＳＰ−３０４と比べて、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上、細胞内のｃＧＭＰを刺激する。誘導されるという用語と、刺激されるという用語は、本明細書全体を通じて交換可能に使用される。本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４よりも安定である。より安定であるとは、そのペプチドが、刺激された胃腸の体液中および／または刺激された腸液中において、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４よりも、分解されないこと、および／またはゆっくりと分解されることを意味する。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４と比べて、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ未満だけ分解される。

【0037】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば、胃腸の障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口の障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、強い胃腸の運動性および肥満症を含む多岐にわたる障害および状態の処置において治療的な価値を有する。胃腸の障害としては、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（消化管における強い酸性）、便秘（例えば、薬剤（例えば、オピオイド類、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬）の使用に関連する便秘；術後便秘、神経因性障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害としては、組織および器官の炎症（例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症が挙げられる。癌としては、転移を含む組織および器官の発癌、例えば、消化器癌（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、直腸結腸癌、腸管の癌、肛門癌、肝臓癌、胆嚢癌または結腸癌；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、メラノーマ）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌または腎臓癌）；血液癌（例えば、ミエローマまたは白血病）または前立腺癌が挙げられる。心障害としては、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロールまたは高トリグリセリドが挙げられる。肝臓障害としては、例えば、肝硬変および線維症が挙げられる。眼障害としては、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害としては、例えば、乾燥症が挙げられる。口の障害としては、例えば、口渇（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害としては、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。内分泌障害としては、例えば、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下および嚢胞性線維症が挙げられる。

【0038】

本明細書中で使用されるとき、用語「グアニル酸シクラーゼＣ（ＧＣ−Ｃ）」とは、本発明のアゴニストペプチドまたは本明細書中に記載される天然のアゴニストが結合する、任意の細胞型上のグアニル酸シクラーゼＣレセプターのクラスのことを指す。本明細書中で使用されるとき、「腸管のグアニル酸シクラーゼレセプター」は、ＧＩ粘膜を裏打ちしている上皮細胞上にもっぱら見られる。ウログアニリン、グアニリンおよびＳＴペプチドは、これらのレセプターに結合すると予想され、アポトーシスを誘導し得る。各アゴニストペプチドに対する様々なレセプターが存在し得るという可能性は、排除されない。したがって、この用語は、ＧＩ粘膜を裏打ちしている上皮細胞上のグアニル酸シクラーゼレセプターのクラスのことを指す。

【0039】

本明細書中で使用されるとき、用語「ＧＣＲアゴニスト」は、腸管のグアニル酸シクラーゼＣに結合し、体液および電解質の輸送を刺激する、ペプチドおよび／または他の化合物のことを指すと意味される。この用語は、ＧＣ−Ｃに結合し、体液および水の分泌を刺激するフラグメントおよびプロ−ペプチドも包含する。

【0040】

本明細書中で使用されるとき、用語「実質的な等価物」は、本ペプチドの、腸管のグアニル酸シクラーゼレセプターに結合する能力ならびに体液および電解質の輸送を刺激する能力を損なわずに、ある特定の残基が欠失されているかまたは他のアミノ酸で置換されていることがある、結合ドメインのアミノ酸配列と等価なアミノ酸配列を有するペプチドのことを指すと意味される。

【0041】

本発明の組成物にキャリア（例えば、リン酸緩衝食塩水またはＰＢＳ）および他の成分を加えることは、十分に、この分野における技術レベルの範囲内である。そのような組成物は、本化合物に加えて、薬学的に許容可能なキャリア、ならびに投与を促進することおよび／または取り込みを増大させることが知られている他の成分を含み得る。他の製剤（例えば、ミクロスフェア、ナノ粒子、リポソームおよび免疫学的に基づいた系）もまた、本発明に従って使用され得る。他の例としては、ポリマー（例えば、２０％ｗ／ｖポリエチレングリコール）もしくはセルロースを含む製剤、または腸溶性の製剤が挙げられる。

【0042】

本発明は、いくつかの概念に基づいている。第１の概念は、細胞の増殖とアポトーシスとのバランスを制御するｃＧＭＰ依存性機構が存在すること、ならびにウログアニリン／グアニリンの欠乏および／またはｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼの活性化に起因するｃＧＭＰレベルの低下が、腫瘍性形質転換における初期かつ重大な工程であることである。第２の概念は、炎症のプロセス中に細胞質ホスホリパーゼＡ２（ｃＰＬＡ２）、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）およびおそらく５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の活性化をもたらす膜リン脂質からのアラキドン酸の放出が、ｃＧＭＰ依存性機構によってダウンレギュレートされて、プロスタグランジンおよびロイコトリエンのレベルの低下をもたらし、ゆえに、ｃＧＭＰの細胞内レベルの上昇が、抗炎症性反応をもたらし得ることである。さらに、ｃＧＭＰ依存性機構は、炎症促進性プロセスの調節に関与すると考えられている。それゆえ、ｃＧＭＰの細胞内レベルを上昇させることは、胃腸の障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口の障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、強い胃腸の運動性および肥満症を処置する手段および調節する手段として使用され得る。胃腸の障害としては、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（消化管における強い酸性）、便秘（例えば、薬剤（例えば、オピオイド類、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬）の使用に関連する便秘；術後便秘、神経因性障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害としては、組織および器官の炎症（例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹））が挙げられる。肺障害としては、例えば、ＣＯＰＤおよび線維症が挙げられる。癌としては、転移を含む組織および器官の発癌、例えば、消化器癌，（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、直腸結腸癌、腸管の癌、肛門癌、肝臓癌、胆嚢癌または結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、メラノーマ）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌または腎臓癌）；血液癌（例えば、ミエローマまたは白血病）または前立腺癌が挙げられる。心障害としては、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロールまたは高トリグリセリドが挙げられる。肝臓障害としては、例えば、肝硬変および線維症が挙げられる。眼障害としては、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害としては、例えば、乾燥症が挙げられる。口の障害としては、例えば、口渇（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害としては、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。内分泌障害としては、例えば、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下および嚢胞性線維症が挙げられる。

【0043】

いかなる理論にも拘束する意図はないが、原形質膜を横断するイオン輸送は、ｃＧＭＰ濃度を変化させる薬剤によって影響を受けるであろう細胞の増殖とアポトーシスとのバランスの重要な制御因子であることが判明し得ると想定されている。ウログアニリンは、消化管においてＫ＋流出、Ｃａ＋＋流入および水の輸送を刺激すると示されている（３）。さらに、特定のグアニル酸シクラーゼレセプターにも結合するペプチドである心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、ラットのメサンギウム細胞においてアポトーシスを誘導すること、およびｃＧＭＰ機構によって心筋細胞においてアポトーシスを誘導することも示されている（２１−２４）。

【0044】

グアニル酸シクラーゼレセプターへの本アゴニストの結合は、ｃＧＭＰの産生を刺激する。このｃＧＭＰ依存性タンパク質キナーゼおよびＣＦＴＲのカスケードの活性化を介したリガンド−レセプター相互作用は、標的細胞においてアポトーシスを誘導する。それゆえ、表ＩおよびＩＩに示されるような配列番号２〜５４および配列番号５７〜９８によって定義される新規ペプチド、すなわちウログアニリンに類似のペプチドまたはグアニリンもしくはＥ．ｃｏｌｉ ＳＴペプチドの投与は、胃腸の障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口の障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、強い胃腸の運動性および肥満症の発生を排除するか、または少なくとも遅らせる際に有用である。胃腸の障害としては、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、イレウス炎症（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（消化管における強い酸性）、便秘（例えば、薬剤（例えば、オピオイド類、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬）の使用に関連する便秘；術後便秘、神経因性障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害としては、組織および器官の炎症（例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹））が挙げられる。肺障害としは、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症が挙げられる。癌としては、転移を含む組織および器官の発癌、例えば、消化器癌（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、直腸結腸癌、腸管の癌、肛門癌、肝臓癌、胆嚢癌または結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、メラノーマ）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌または腎臓癌）；血液癌（例えば、ミエローマまたは白血病）または前立腺癌が挙げられる。心障害としては、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロールまたは高トリグリセリドが挙げられる。肝臓障害としては、例えば、肝硬変および線維症が挙げられる。眼障害としては、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害としては、例えば、乾燥症が挙げられる。口の障害としては、例えば、口渇（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害としては、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。内分泌障害としては、例えば、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下および嚢胞性線維症が挙げられる。

【0045】

ウログアニリンは、ナトリウム排泄増加性の活性を有する循環ペプチドホルモンであり、グアニル酸シクラーゼレセプターを活性化し、分泌性下痢を引き起こす、Ｅ．ｃｏｌｉおよび他の腸内細菌の病原性株によって分泌される熱安定性のエンテロトキシン（ＳＴペプチド）の別のファミリーと類似の様式で体液および電解質の輸送を刺激することが見出されている。細菌ＳＴペプチドと異なり、グアニル酸シクラーゼレセプターへのウログアニリンの結合は、腸の生理学的ｐＨに依存する。それゆえ、ウログアニリンは、重篤な下痢を引き起こすことなくｐＨ依存性様式で、体液および電解質の輸送を制御すると予想される。

【0046】

ＧＣＲＡペプチド
１つの局面において、本発明は、ＧＣＲＡペプチドを提供する。ＧＣＲＡペプチドは、アナログウログアニリンおよび細菌ＳＴペプチドである。用語「ペプチド」によって、特定の長さが意味されない。いくつかの実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、２５アミノ酸長未満、例えば、２０、１５、１４、１３、１２、１１、１０または５アミノ酸長以下である。

【0047】

ＧＣＲＡペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸またはその両方の組み合わせのポリマーであり得る。例えば、様々な実施形態において、本ペプチドは、Ｄレトロ−インベルソ（ｒｅｔｒｏ−ｉｎｖｅｒｓｏ）ペプチドである。用語「レトロ−インベルソ異性体」とは、配列の向きが逆転していて、各アミノ酸残基のキラリティが反転している、直鎖ペプチドの異性体のことを指す。例えば、Ｊａｍｅｓｏｎら、Ｎａｔｕｒｅ，３６８，７４４−７４６（１９９４）；Ｂｒａｄｙら、Ｎａｔｕｒｅ，３６８，６９２−６９３（１９９４）を参照のこと。Ｄ−エナンチオマーおよび逆合成（ｒｅｖｅｒｓｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）とを組み合わせた最終結果は、各アルファ炭素における側鎖基の位置が保存されつつ、各アミド結合におけるカルボニル基およびアミノ基の位置が入れ替わっていることである。別段明確に述べられない限り、対応する天然のＬ−アミノ酸配列に対する配列の逆を合成することによって、本発明の任意の所与のＬ−アミノ酸配列をＤレトロ−インベルソペプチドにし得ると推定される。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、配列番号配列番号２〜５４および配列番号５７〜９８の配列を含む。様々な実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、配列番号４５〜５４および配列番号８７〜９８のアミノ酸配列を含み、ここで、そのペプチドは、細胞によるｃＧＭＰ産生を誘導する。様々な実施形態において、本発明のＧＣＲＡペプチドは、式Ｉ〜ＩＸに記載のアミノ酸配列（例えば、配列番号４５〜５４）を含むが、ただし、ＧＣＲＡペプチドは、配列番号１ではない。さらなる実施形態において、本発明のＧＣＲＡペプチドは、式Ｘ〜ＸＶＩＩに記載のアミノ酸配列（例えば、配列番号８７〜９８）を含むが、ただし、ＧＣＲＡペプチドは、配列番号５５または配列番号５６ではない。ｃＧＭＰ産生の誘導とは、ＧＣＲＡペプチドが、細胞内のｃＧＭＰの産生を誘導することを意味する。細胞内のｃＧＭＰは、当該分野で公知の方法によって測定される。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストと比べて、細胞内のｃＧＭＰを５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上刺激する。必要に応じて、本発明の本発明のＧＣＲＡペプチドは、ＳＰ−３０４（配列番号１）と比べて、細胞内のｃＧＭＰを５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ以上刺激する。さらなる実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、アポトーシス、例えば、プログラム細胞死を刺激するか、または嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）を活性化する。いくつかの実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓｔ）において、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４（配列番号１）、ＳＰ−３３９（配列番号５５）もしくはＳＰ−３４０（配列番号５６）よりも安定である。より安定であるとは、そのペプチドが、刺激された胃液中および／または刺激された腸液（ｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）中において、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４よりも、分解されないことおよび／または遅く分解されることを意味する。例えば、本発明のＧＣＲＡペプチドは、天然に存在するＧＣ−Ｃアゴニストおよび／またはＳＰ−３０４、ＳＰ−３３９もしくはＳＰ−３４０と比べて、２％、３％、５％、１０％、１５％、２０％、３０％、４０％、５０％、７５％、９０％またはそれ未満分解される。

【0048】

本明細書中で使用されるとき、ＰＥＧ３、３ＰＥＧは、アミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸（ＡｅｅＡ）などのポリエチレングリコールを表すと意味される。本明細書中で（例えば、式Ｉ〜ＸＶＩＩ、配列番号４５〜５４および配列番号８７〜９８において）使用されるとき、Ｘ_ａａは、任意の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログであり；Ｍ_ａａは、システイン（Ｃｙｓ）、ペニシラミン（Ｐｅｎ）ホモシステインまたは３−メルカプトプロリンであり；Ｘａａ_ｎ１は、１、２または３残基長である任意の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を表すと意味され；Ｘａａ_ｎ２は、０または１残基長である任意の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を表すと意味され；そしてＸａａ_ｎ３は、０、１、２、３、４、５または６残基長である任意の任意の天然、非天然のアミノ酸またはアミノ酸アナログのアミノ酸配列を表すと意味される。さらに、Ｘａａ、Ｘａａ_ｎ１、Ｘａａ_ｎ２またはＸａａ_ｎ３によって表わされる任意のアミノ酸は、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、メチル化されたアミノ酸またはそれらの任意の組み合わせであり得る。必要に応じて、式Ｉ〜ＶＩＩによって表わされる任意のＧＣＲＡペプチドは、Ｎ末端、Ｃ末端またはその両方において１つ以上の（ｏｎ ｏｒ ｍｏｒｅ）ポリエチレングリコール残基を含み得る。例示的なポリエチレングリコールとしては、アミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸およびそのポリマーが挙げられる。

【0049】

いくつかの実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式Ｉのアミノ酸配列を含むペプチドを包含し、ここで、式Ｉの少なくとも１つのアミノ酸が、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸であり、そして／または１６位のアミノ酸が、セリンである。好ましくは、式Ｉの１６位のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。例えば、式Ｉの１６位のアミノ酸は、ｄ−ロイシンまたはｄ−セリンである。必要に応じて、式Ｉの１〜３位のアミノ酸の１つ以上が、Ｄ−アミノ酸もしくはメチル化されたアミノ酸、またはＤ−アミノ酸もしくはメチル化されたアミノ酸の組み合わせである。例えば、式ＩのＡｓｎ１、Ａｓｐ２またはＧｌｕ３（またはそれらの組み合わせ）は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＩのＸａａ^６位のアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。

【0050】

代替の実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＩＩのアミノ酸配列を含む含むペプチドを包含し、ここで、式ＩＩの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＩＩのＸａａ_ｎ２によって表されるアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。いくつかの実施形態において、式ＩＩのＸａａ_ｎ２によって表されるアミノ酸は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリンまたはｄ−セリンである。好ましくは、式ＩＩのＸａａ_ｎ１によって表されるアミノ酸の１つ以上は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＩＩのＸａａ^６位のアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。

【0051】

いくつかの実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＩＩＩのアミノ酸配列を含むペプチドを包含し、ここで、１）式Ｉの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸であり、そして／または２）Ｍａａは、システインでない。好ましくは、式ＩＩＩのＸａａ_ｎ２によって表されるアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。いくつかの実施形態において、式ＩＩＩのＸａａ_ｎ２によって表されるアミノ酸は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリンまたはｄ−セリンである。好ましくは、式ＩＩＩのＸａａ_ｎ１によって表されるアミノ酸の１つ以上は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＩＩＩのＸａａ^６位のアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。

【0052】

他の実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＩＶのアミノ酸配列を含む含むペプチドを包含し、ここで、式ＩＶの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸であり、そして／または２）Ｍａａは、システインでない。好ましくは、式ＩＶのＸａａ_ｎ２は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。いくつかの実施形態において、式ＩＶのＸａａ_ｎ２によって表されるアミノ酸は、ロイシン、ｄ−ロイシン、セリンまたはｄ−セリンである。好ましくは、式ＩＶのＸａａ_ｎ１によって表されるアミノ酸の１つ以上は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＩＶのＸａａ^６によって表されるアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。さらなる実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式Ｖのアミノ酸配列を含む含むペプチドを包含し、ここで、式Ｖの少なくとも１つのアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式Ｖの１６位のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。例えば、式Ｖの１６位のアミノ酸（すなわち、Ｘａａ^１６）は、ｄ−ロイシンまたはｄ−セリンである。必要に応じて、式Ｖの１〜３位のアミノ酸の１つ以上は、Ｄ−アミノ酸もしくはメチル化されたアミノ酸またはＤ−アミノ酸もしくはメチル化されたアミノ酸の組み合わせである。例えば、式ＶのＡｓｎ１、Ａｓｐ２またはＧｌｕ３（またはそれらの組み合わせ）は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式ＶのＸａａ^６において表されるアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。

【0053】

さらなる実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸのアミノ酸配列を含む含むペプチドを包含する。好ましくは、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの６位のアミノ酸は、ロイシン、セリンまたはチロシンである。いくつかの局面において、式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸの１６位のアミノ酸は、ロイシンまたはセリンである。好ましくは、式Ｖの１６位のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。

【0054】

好ましい実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、ＳＰ−３３２（配列番号８）、ＳＰ−３３３（配列番号９）またはＳＰ−３３４（配列番号１０）である。

【0055】

さらなる実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩのアミノ酸配列を含む含むペプチドを包含する。必要に応じて、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩの１つ以上のアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。好ましくは、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩに記載のペプチドのカルボキシ末端におけるアミノ酸は、Ｄ−アミノ酸またはメチル化されたアミノ酸である。例えば、式Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩに記載のペプチドのカルボキシ末端におけるアミノ酸は、Ｄ−チロシンである。

【0056】

好ましくは、式ＸＩＶのＸａａ^６によって表されるアミノ酸は、チロシン、フェニルアラニン（ｐｈｅｎｙａｌａｎｉｎｅ）またはセリンである。最も好ましくは、式ＸＩＶのＸａａ^６によって表されるアミノ酸は、フェニルアラニンまたはセリンである。好ましくは、式ＸＶ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩのＸａａ^４によって表されるアミノ酸は、チロシン、フェニルアラニンまたはセリンである。最も好ましくは、式Ｖ、ＸＶＩまたはＸＶＩＩのＸａａ^４位のアミノ酸は、フェニルアラニンまたはセリンである。

【0057】

好ましい実施形態において、ＧＣＲＡペプチドは、ＳＰ−３５３（配列番号５８）またはＳＰ−３５４（配列番号５９）である。

【0058】

ある特定の実施形態において、ＧＣＲＡペプチドの１つ以上のアミノ酸は、天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するか、もしくは天然に存在しないアミノ酸アナログによって置換され得る。標準的な２０個（Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、ＴｙｒおよびＶａｌ）以外に多くのアミノ酸が存在する。いくつかは、天然に存在するが、その他のものは、天然に存在しない。（例えば、Ｈｕｎｔ，Ｔｈｅ Ｎｏｎ−Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ
Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ，Ｂａｒｒｅｔｔ，Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ，１９８５を参照のこと）。例えば、芳香族アミノ酸は、３，４−ジヒドロキシ−Ｌ−フェニルアラニン、３−ヨード−Ｌ−チロシン、トリヨードチロニン、Ｌ−チロキシン、フェニルグリシン（Ｐｈｇ）またはノル−チロシン（ｎｏｒＴｙｒ）によって置換され得る。ＰｈｇおよびｎｏｒＴｙｒ、ならびにＰｈｅおよびＴｙｒを含む他のアミノ酸は、例えば、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＮＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＳＨまたは別の基によって置換され得る。任意のアミノ酸は、そのアミノ酸のＤ型によって置換され得る。

【0059】

天然に存在しないアミノ酸、または天然に存在するアミノ酸アナログおよび天然に存在しないアミノ酸アナログに関しては、本明細書中に記載されるポリペプチドおよびアゴニストにおけるいくつかの置換が、単独または組み合わせで存在し得る。

【0060】

例えば、グルタミン残基は、ガンマ−ヒドロキシ−Ｇｌｕまたはガンマ−カルボキシ−Ｇｌｕによって置換され得る。チロシン残基は、アルファ置換型アミノ酸（例えば、Ｌ−アルファ−メチルフェニルアラニン）またはアナログ（例えば：３−アミノ−Ｔｙｒ；Ｔｙｒ（ＣＨ３）；Ｔｙｒ（ＰＯ３（ＣＨ３）２）；Ｔｙｒ（ＳＯ３Ｈ）；ベータ−シクロヘキシル−Ａｌａ；ベータ−（１−シクロペンテニル）−Ａｌａ；ベータ−シクロペンチル−Ａｌａ；ベータ−シクロプロピル−Ａｌａ；ベータ−キノリル−Ａｌａ；ベータ−（２−チアゾリル）−Ａｌａ；ベータ−（トリアゾール−１−イル）−Ａｌａ；ベータ−（２−ピリジル）−Ａｌａ；ベータ−（３−ピリジル）−Ａｌａ；アミノ−Ｐｈｅ；フルオロ−Ｐｈｅ；シクロヘキシル−Ｇｌｙ；ｔＢｕ−Ｇｌｙ；ベータ−（３−ベンゾチエニル）−Ａｌａ；ベータ−（２−チエニル）−Ａｌａ；５−メチル−Ｔｒｐ；およびＡ−メチル−Ｔｒｐ）によって置換され得る。プロリン残基は、ホモプロ（Ｌ−ピペコリン酸）；ヒドロキシ−Ｐｒｏ；３，４−デヒドロ−Ｐｒｏ；４−フルオロ−Ｐｒｏ；またはアルファ−メチル−ＰｒｏもしくはＮ（アルファ）−Ｃ（アルファ）環化アミノ酸アナログ（構造：ｎ＝０、１、２、３）で置換され得る。アラニン残基は、アルファ−置換されたアミノ酸もしくはＮ−メチル化されたアミノ酸（例えば、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）、Ｌ／Ｄ−アルファ−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）、Ｌ／Ｄ−メチルバリンまたはＬ／Ｄ−アルファ−メチルロイシン）または非天然アミノ酸（例えば、ベータ−フルオロ−Ａｌａ））で置換され得る。アラニンはまた、ｎ＝０、１、２、３で置換され得る。グリシン残基は、アルファ−アミノイソ酪酸（ａｉｂ）またはＬ／Ｄ−アルファ−エチルアラニン（Ｌ／Ｄ−イソバリン）で置換され得る。

【0061】

非天然アミノ酸のさらなる例としては：チロシンの非天然アナログ；グルタミンの非天然アナログ；フェニルアラニンの非天然アナログ；セリンの非天然アナログ；トレオニンの非天然アナログ；アルキル、アリール、アシル、アジド、シアノ、ハロ、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドロキシル、アルケニル、アルキニル（ａｌｋｙｎｌ）、エーテル、チオール、スルホニル、セレノ、エステル、チオ酸、ボレート、ボロネート、ホスホ、ホスホノ、ホスフィン、複素環式、エノン、イミン、アルデヒド、ヒドロキシルアミン、ケトもしくはアミノで置換されたアミノ酸またはそれらの任意の組み合わせ；光活性化可能な（ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ）架橋剤を有するアミノ酸；スピンラベルされたアミノ酸；蛍光アミノ酸；新規官能基を有するアミノ酸；別の分子と共有結合的または非共有結合的に相互作用するアミノ酸；金属結合アミノ酸；天然にはアミド化されない部位でアミド化されたアミノ酸、金属含有アミノ酸；放射性アミノ酸；光ケージド（ｐｈｏｔｏｃａｇｅｄ）アミノ酸および／または光異性化可能なアミノ酸；ビオチンまたはビオチン−アナログを含有するアミノ酸；グリコシル化されているか、または炭水化物で改変されているアミノ酸；ケト含有アミノ酸；ポリエチレングリコールまたはポリエーテルを含むアミノ酸；重原子で置換されたアミノ酸（例えば、ジュウテリウム、トリチウム、^１３Ｃ、^１５Ｎまたは^１８Ｏを含むアミノ酸）；化学的に切断可能か、または光切断可能なアミノ酸；延長された側鎖を有するアミノ酸；毒性基を含むアミノ酸；糖で置換されたアミノ酸、例えば、糖で置換されたセリンなど；炭素結合型糖を含有するアミノ酸；酸化還元活性のあるアミノ酸；α−ヒドロキシ含有酸；アミノチオ酸含有アミノ酸；α，α二置換アミノ酸；β−アミノ酸；プロリン以外の環状アミノ酸；Ｏ−メチル−Ｌ−チロシン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；３−メチル−フェニルアラニン；ρ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｏ−４−アリル−Ｌ−チロシン；４−プロピル−Ｌ−チロシン；トリ−Ｏ−アセチル−ＧｌｃＮＡｃβ−セリン；Ｌ−Ｄｏｐａ；フッ化フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アジド−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−アシル−Ｌ−フェニルアラニン；ｐ−ベンゾイル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−ホスホセリン；ホスホノセリン；ホスホノチロシン；ｐ−ヨード−フェニルアラニン；４−フルオロフェニルグリシン；ｐ−ブロモフェニルアラニン；ｐ−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン；イソプロピル−Ｌ−フェニルアラニン；Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン；Ｄ−３−（２−ナフチル）アラニン（ｄＮａｌ）；アミノ−、イソプロピル−またはＯ−アリル−含有フェニルアラニンアナログ；ドパ、０−メチル−Ｌ−チロシン；グリコシル化されたアミノ酸；ｐ−（プロパルギルオキシ）フェニルアラニン；ジメチル−リシン；ヒドロキシ−プロリン；メルカプトプロピオン酸；メチル−リシン；３−ニトロ−チロシン；ノルロイシン；ピロ−グルタミン酸；Ｚ（カルボベンゾキシル）；ε−アセチル−リシン；β−アラニン；アミノベンゾイル誘導体；アミノ酪酸（Ａｂｕ）；シトルリン；アミノヘキサン酸；アミノイソ酪酸（ＡＩＢ）；シクロヘキシルアラニン；ｄ−シクロヘキシルアラニン；ヒドロキシプロリン；ニトロ−アルギニン；ニトロ−フェニルアラニン；ニトロ−チロシン；ノルバリン；カルボン酸オクタヒドロインドール；オルニチン（Ｏｒｎ）；ペニシラミン（ＰＥＮ）；テトラヒドロイソキノリン；アセトアミドメチル保護アミノ酸およびペグ化アミノ酸が挙げられる。非天然のアミノ酸およびアミノ酸アナログのさらなる例は、Ｕ．Ｓ．２００３０１０８８８５、Ｕ．Ｓ．２００３００８２５７５、ＵＳ２００６００１９３４７（パラグラフ４１０−４１８）およびそれらの中で引用されている参考文献に見られる。本発明のポリペプチドは、ＵＳ２００６００１９３４７のパラグラフ５８９に記載されているものを含むさらなる改変を含み得る。天然に存在しない（ｎ０ｎ−ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ）アミノ酸を含む例示的な（Ｅｘｅｍｐａｒｙ）ＧＣＲＡペプチドとしては、例えば、ＳＰ−３６８およびＳＰ−３６９が挙げられる。

【0062】

いくつかの実施形態において、アミノ酸は、天然に存在する可欠アミノ酸、例えば、タウリンによって置換され得る。

【0063】

あるいは、ＧＣＲＡペプチドは、環状ペプチドである。ＧＣＲＡ環状ペプチドは、当該分野で公知の方法によって調製される。例えば、大環状化は、ペプチドのＮ末端とＣ末端との間、側鎖とＮ末端もしくはＣ末端との間［例えば、ｐＨ８．５においてＫ_３Ｆｅ（ＣＮ）_６を用いる］（Ｓａｍｓｏｎら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３７：５１８２−５１８５（１９９６））または２つのアミノ酸側鎖（例えば、システイン）の間に、アミド結合を形成することによって達成されることが多い。例えば、ＤｅＧｒａｄｏ，Ａｄｖ
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｃｈｅｍ，３９：５１−１２４（１９８８）を参照のこと。様々な局面において、ＧＣＲＡペプチドは、［４，１２；７，１５］二環である。

【0064】

いくつかのＧＣＲＡペプチドにおいて、ジスルフィド結合を通常形成するＣｙｓ残基の一方または両方の対の一方または両方のメンバーが、ホモシステイン、ペニシラミン、３−メルカプトプロリン（Ｋｏｌｏｄｚｉｅｊら、１９９６ Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４８：２７４）；β，βジメチルシステイン（Ｈｕｎｔら、１９９３ Ｉｎｔ Ｊ Ｐｅｐｔ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｒｅｓ ４２：２４９）またはジアミノプロピオン酸（Ｓｍｉｔｈら、１９７８ Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２１：１１７）によって置換されることにより、通常のジスルフィド結合の位置において代替の内部架橋が形成され得る。

【0065】

さらに、１つ以上のジスルフィド結合は、代替の共有結合性架橋、例えば、アミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｏ）ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）ＣＨ２−）、エステル結合、チオエステル結合、ラクタム架橋、カルバモイル結合、尿素結合、チオ尿素結合、ホスホネートエステル結合、アルキル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、アルケニル結合（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、エーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−）、チオエーテル結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−または−ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２−）、アミン結合（−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−）またはチオアミド結合（−ＣＨ２ＣＨ（Ｓ）ＨＮＨＣＨ２−または−ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｓ）ＣＨ２−）によって置き換えられ得る。例えば、Ｌｅｄｕら（Ｐｒｏｃ Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：１１２６３−７８，２００３）は、ラクタム架橋およびアミド架橋を作製するための方法を記載している。ラクタム架橋を含む例示的なＧＣＲＡペプチドとしては、例えば、ＳＰ−３７０が挙げられる。

【0066】

ＧＣＲＡペプチドは、代替の結合によって置き換えられた１つ以上の従来のポリペプチド結合を有し得る。そのような置き換えは、そのポリペプチドの安定性を高め得る。例えば、アミノ末端の残基と芳香族残基（例えば、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ）との間のポリペプチド結合を代替の結合で置き換えることによって、カルボキシペプチダーゼによる切断が減少し得、消化管における半減期が延長し得る。ポリペプチド結合を置き換え得る結合としては：ＮＨ−Ｃ（Ｏ）の代わりのレトロ−インベルソ結合（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ；還元アミド結合（ＮＨ−ＣＨ２）；チオメチレン結合（Ｓ−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｓ）；オキソメチレン結合（０−ＣＨ２またはＣＨ２−Ｏ）；エチレン結合（ＣＨ２−ＣＨ２）；チオアミド結合（Ｃ（Ｓ）−ＮＨ）；トランス−オレフィン結合（ＣＨ＝ＣＨ）；フルオロ（ｆｉｕｏｒｏ）置換トランスオレフィン（ｏｌｅｆｍｅ）結合（ＣＦ＝ＣＨ）；ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＨＲまたはＣＨＲ−Ｃ（Ｏ）（Ｒは、ＨまたはＣＨ３である）；およびフルオロ−ケトメチレン結合（Ｃ（Ｏ）−ＣＦＲまたはＣＦＲ−Ｃ（Ｏ）（Ｒは、ＨまたはＦまたはＣＨ３である）が挙げられる。

【0067】

ＧＣＲＡペプチドは、標準的な改変を用いて改変され得る。改変は、アミノ（Ｎ−）末端、カルボキシ（Ｃ−）末端、内部で生じ得るか、または前述のもの（ｐｒｅｃｅｅｄｉｎｇ）のいずれかの組み合わせにおいて生じ得る。本明細書中に記載される１つの局面において、２つ以上のタイプの改変が、ポリペプチド上に存在し得る。改変としては：アセチル化、アミド化、ビオチン化、シンナモイル化（ｃｉｎｎａｍｏｙｌａｔｉｏｎ）、ファルネシル化、ホルミル化、ミリストイル化、パルミトイル化、リン酸化（Ｓｅｒ、ＴｙｒまたはＴｈｒ）、ステアロイル化、スクシニル化、スルフリル化（ｓｕｌｆｕｒｙｌａｔｉｏｎ）および環化（ジスルフィド架橋またはアミド環化を介する）ならびにＣｙｓ３またはＣｙｓ５による改変が挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、２，４−ジニトロフェニル（ＤＮＰ）、ＤＮＰ−リシン、７−アミノ−４−メチル−クマリン（ＡＭＣ）による改変、フルオレセイン（ｆｌｏｕｒｅｓｃｅｉｎ）、ＮＢＤ（７−ニトロベンゾ−２−オキサ−１，３−ジアゾール）、ｐ−ニトロ−アニリド、ローダミンＢ、ＥＤＡＮＳ（５−（（２−アミノエチル）アミノ）ナフタレン−１−スルホン酸）、ダブシル（ｄａｂｃｙｌ）、ダブシル（ｄａｂｓｙｌ）、ダンシル、テキサスレッド、ＦＭＯＣおよびＴａｍｒａ（テトラメチルローダミン）によっても改変され得る。本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）；アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ２０直鎖または分枝鎖アルキル基）；脂肪酸ラジカル；ＰＥＧと、アルキル基と、脂肪酸ラジカルとの組み合わせ（米国特許第６，３０９，６３３号；Ｓｏｌｔｅｒｏら、２００１ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０６−１１０を参照のこと）；ＢＳＡおよびＫＬＨ（キーホールリンペットヘモシアニン）に結合体化され得る。ＰＥＧおよび本発明のポリペプチドを改変するために使用され得る他のポリマーの付加は、ＵＳ２００６０１９３４７のＩＸ項に記載されている。

【0068】

本明細書中に記載されるペプチドと生物学的または機能的に等価なペプチドもまた、本発明に包含される。用語「生物学的に等価な」または機能的に等価な」は、本発明の組成物が、ｃＧＭＰ産生の調節作用の一部または全部を行うことができることを意味すると意図される。

【0069】

ＧＣＲＡペプチドは、ある特定のアミノ酸が欠失しているかまたは置換されている、ＧＣＲＡペプチドのハイブリッドおよび改変型、ならびに１つ以上のアミノ酸が、改変されたアミノ酸または通常のものではないアミノ酸に変更されているような改変、およびグリコシル化などの改変（その改変型がＧＣＲＡペプチドの生物学的活性を保持する限り（ｓｏ ｌｏｎｇ））を包含すると意図されるＧＣＲＡペプチドの誘導体も包含し得る。生物学的活性を保持するとは、ｃＧＭＰおよびまたはアポトーシスが、ＧＣＲＡペプチドによって誘導されることを意味するが、同定されている天然に存在するＧＣＲＡペプチドの作用強度と、必ずしも同じレベルの作用強度でない。

【0070】

好ましいバリアントは、１つ以上の予測される可欠アミノ酸残基において保存的なアミノ酸置換が行われているバリアントである。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置換されている置換である。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野において定義されている。これらのファミリーとしては、塩基性側鎖（例えば、リシン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非電荷極性側鎖（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性側鎖（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、ベータ−分枝側鎖（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）を有するアミノ酸が挙げられる。したがって、ＧＣＲＡポリペプチドにおける予測される可欠アミノ酸残基は、同じ側鎖ファミリー由来の別のアミノ酸残基で置換される。あるいは、別の実施形態では、変異は、ＧＣＲＡコード配列の全部または一部にわたってランダムに導入され得（例えば、飽和突然変異誘発によって）、得られた変異体は、活性を保持している変異体を同定するためにスクリーニングされ得る。

【0071】

ＧＣＲＡペプチドに対する抗体との交差反応性によって単離され得る任意のＧＣＲＡペプチドもまた、実質的に相同の意味の中に含められる。

【0072】

ＧＣＲＡペプチドの調製
ＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング手法を用いて容易に調製されるか、または固体法もしくは部位特異的突然変異誘発によって合成され得る。ＧＣＲＡペプチドは、ポリペプチドのドミナントネガティブ型を包含し得る。

【0073】

化学合成は、一般に、標準的な液相ペプチド合成法または固相ペプチド合成法を用いて行われ得、ここで、ペプチド結合は、１つのアミノ酸のアミノ基と他のアミノ酸のカルボキシ基との直接縮合（水分子が除去される）を介して生じる。上で述べたような直接縮合によるペプチド結合合成では、第１アミノ酸のアミノ基および第２アミノ酸のカルボキシル基の反応性の性質を抑制する必要がある。マスキング（ｍａｓｋｉｎｇ）置換基は、不安定なペプチド分子の分解を誘導せずに容易な除去を可能にするものでなければならない。

【0074】

液相合成では、多岐にわたるカップリング方法および保護基が使用され得る（Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ，ｅｄｓ．，“Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ”Ｖｏｌ．１−４ （Ａｃａｄｅｍｉｃ
Ｐｒｅｓｓ，１９７９）；Ｂｏｄａｎｓｋｙ ａｎｄ Ｂｏｄａｎｓｋｙ，“Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，”２ｄ ｅｄ．（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｖｅｒｌａｇ，１９９４）を参照のこと）。さらに、中間体の精製および段階的なスケールアップが可能である。当業者は、溶液合成では、主鎖および側鎖の保護基ならびに活性化方法を考慮する必要があることを認識しているだろう。さらに、セグメント縮合中のラセミ化を最小限にするために、慎重なセグメント選択が必要である。溶解性を考慮することも、１つの因子である。固相ペプチド合成は、有機合成中、支持体として不溶性ポリマーを使用する。ポリマーで支持されたペプチド鎖は、中間工程における面倒な精製の代わりに、簡便な洗浄工程および濾過工程を使用することができる。固相ペプチド合成は、一般に、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６３，８５：２１４９の方法に従って行われ得、この方法は、保護されたアミノ酸を用いて樹脂支持体上で線状ペプチド鎖をアセンブルすることを含む。固相ペプチド合成は、代表的には、ＢｏｃまたはＦｍｏｃストラテジーのいずれかを利用し、それらは、当該分野で周知である。

【0075】

当業者は、固相合成において、脱保護およびカップリング反応が、完了するまで進めなければならないこと、側鎖保護基が、その合成を通じて安定でなければならないことを認識しているだろう。さらに、固相合成は、一般に、ペプチドが小規模で作製されるとき最も安定である。

【0076】

Ｎ末端のアセチル化は、樹脂から切断する前に、最終的なペプチドを無水酢酸と反応させることによって達成され得る。Ｃ−アミド化は、Ｂｏｃ技術を用い、メチルベンズヒドリルアミン樹脂などの適切な樹脂を用いて達成される。

【0077】

あるいは、ＧＣＲＡペプチドは、現代のクローニング手法によって生成される。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、細菌（Ｅ．ｃｏｌｉが挙げられるがこれに限定されない）またはポリペプチドもしくはタンパク質を生成するための他の既存の系（例えば、Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ Ｓｆ９細胞を用いるバキュロウイルス発現系、酵母または糸状菌の発現系、哺乳動物細胞発現系）のいずれかにおいて生成されるか、あるいは化学的に合成され得る。ＧＣＲＡペプチドまたはバリアントペプチドが、細菌、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉにおいて生成される場合、そのポリペプチドをコードする核酸分子は、細胞から成熟ポリペプチドを分泌することを可能にするリーダー配列もコードし得る。したがって、そのポリペプチドをコードする配列は、例えば、天然に存在する細菌ＳＴポリペプチドのプレ配列およびプロ配列を含み得る。分泌された成熟ポリペプチドは、培養液から精製され得る。

【0078】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドをコードする配列は、細菌細胞にその核酸分子を送達し、細菌細胞内で維持することができるベクターに挿入され得る。そのＤＮＡ分子は、自律複製ベクター（適当なベクターとしては、例えば、ｐＧＥＭ３ＺおよびｐｃＤＮＡ３ならびにそれらの誘導体が挙げられる）中に挿入され得る。そのベクター核酸は、細菌またはバクテリオファージ（例えば、バクテリオファージラムダまたはＭ１３およびそれらの誘導体）ＤＮＡであり得る。本明細書中に記載される核酸を含むベクターの構築に続いて、細菌などの宿主細胞の形質転換が行われ得る。適当な細菌の宿主としては、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａが挙げられるがこれらに限定されない。その遺伝的構築物は、コード核酸分子に加えて、プロモーターおよび制御配列などの、発現を可能にするエレメントも含む。発現ベクターは、転写開始を調節する転写調節配列（例えば、プロモーター、エンハンサー、オペレーターおよびリプレッサー配列）を含み得る。

【0079】

種々の転写調節配列が、当業者に周知である。発現ベクターは、翻訳制御配列（例えば、非翻訳５’配列、非翻訳３’配列または配列内リボソーム進入部位）も含み得る。ベクターは、自律複製が可能であり得るか、またはポリペプチド生成中、確実に安定であるために宿主ＤＮＡに組み込まれ得る。

【0080】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドを含むタンパク質コード配列はまた、精製を容易にするために、ポリペプチド親和性タグ、例えば、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、マルトースＥ結合タンパク質、プロテインＡ、ＦＬＡＧタグ、ヘキサ−ヒスチジン、ｍｙｃタグまたはインフルエンザＨＡタグをコードする核酸に融合され得る。その親和性タグまたはレポーター融合物は、翻訳融合物が生成されるように、目的のポリペプチドの読み枠を、親和性タグをコードする遺伝子の読み枠に結合している。融合遺伝子の発現によって、目的のポリペプチドと親和性タグの両方を含む単一ポリペプチドの翻訳がもたらされる。親和性タグが利用されているいくつかの場合において、プロテアーゼ認識部位をコードするＤＮＡ配列が、親和性タグに対する読み枠と目的のポリペプチドに対する読み枠との間に融合される。

【0081】

細菌以外かつ当業者に周知のタンパク質発現系における、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドならびにバリアントの未成熟型および成熟型の生成に適した遺伝的構築物および方法もまた、生体系においてポリペプチドを生成するために使用され得る。

【0082】

本明細書中に開示されるペプチドは、そのペプチドに所望の特性（例えば、体内での長い半減期）を付与する第２の分子の付着によって改変され得る（例えば、ペグ化）。そのような改変物もまた、本明細書中で使用されるとき、用語「バリアント」の範囲内に入る。

【0083】

治療的な方法
本発明は、障害のリスクがある（または障害を受けやすい）被験体、またはグアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストによって媒介される、関連する障害を有する被験体を処置する、予防的な方法と治療的な方法の両方を提供する。グアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストによって媒介される障害としては、胃腸の障害、炎症性障害、肺障害、癌、心障害、眼障害、口の障害、血液障害、肝臓障害、皮膚障害、前立腺障害、内分泌障害、強い胃腸の運動性および肥満症が挙げられる。胃腸の障害としては、例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、非潰瘍性消化不良、慢性偽性腸閉塞症、機能性消化不良、偽性結腸閉塞、十二指腸胃逆流、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）イレウス（例えば、術後イレウス）、胃不全麻痺、胸焼け（消化管における強い酸性）、便秘（例えば、薬剤（例えば、オピオイド類、変形性関節症薬、骨粗鬆症薬）の使用に関連する便秘；術後便秘、神経因性障害に関連する便秘）が挙げられる。炎症性障害としては、組織および器官の炎症（例えば、腎臓の炎症（例えば、腎炎）、胃腸系の炎症（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）；膵臓の炎症（例えば、膵炎）、肺の炎症（例えば、気管支炎または喘息）または皮膚の炎症（例えば、乾癬、湿疹）が挙げられる。肺障害としては、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および線維症が挙げられる。癌としては、転移を含む組織および器官の発癌、例えば、消化器癌（例えば、胃癌、食道癌、膵癌、直腸結腸癌、腸管の癌、肛門癌、肝臓癌、胆嚢癌または結腸癌）；肺癌；甲状腺癌；皮膚癌（例えば、メラノーマ）；口腔癌；尿路癌（例えば、膀胱癌または腎臓癌）；血液癌（例えば、ミエローマまたは白血病）または前立腺癌が挙げられる。心障害としては、例えば、うっ血性心不全、気管噴門高血圧症、高コレステロールまたは高トリグリセリドが挙げられる。肝臓障害としては、例えば、肝硬変および線維症が挙げられる。眼障害としては、例えば、眼内圧上昇、緑内障、ドライアイ、網膜変性、涙腺の障害または眼の炎症が挙げられる。皮膚障害としては、例えば、乾燥症が挙げられる。口の障害としては、例えば、口渇（口腔乾燥症）、シェーグレン症候群、歯肉疾患（例えば、歯周病）または唾液腺管の閉塞もしくは機能不全が挙げられる。前立腺障害としては、例えば、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）が挙げられる。内分泌障害としては、例えば、真性糖尿病、甲状腺機能亢進症、甲状腺機能低下および嚢胞性線維症が挙げられる。

【0084】

用語「処置」とは、被験体において症状を低減もしくは軽減すること、症状の悪化もしくは進行を妨げること、および／または疾患を有していない被験体においてその疾患を予防することを指す。所与の被験体について、症状の改善、症状の悪化、後退または進行は、任意の客観的または主観的な基準によって判定され得る。処置の有効性は、罹患率または死亡率の改善（例えば、選択される集団についての生存曲線の延長）として判定され得る。したがって、有効な処置は、既存の疾患の治療、その進行を遅延させるかもしくは停止させることによる疾患の調節、疾患発生の予防、症状の数もしくは重症度の減少、またはそれらの組み合わせを包含し得る、その効果は、１つ以上の統計学的に有意な基準を用いて、対照研究において示され得る。

【0085】

細胞内のｃＧＭＰは、組織（例えば、胃腸の組織）または細胞をＧＣＲＡアゴニストに曝露すること、例えば、接触させることによって、誘導される。ＧＣ−Ｃレセプターは、消化管全体（食道から始まり、十二指腸、空腸、腸骨、盲腸および結腸）にわたって発現される。ヒト結腸癌細胞株（Ｔ８１、ＣａＣｏ−２およびＨＴ−２９）もまた、ＧＣ−Ｃレセプターを発現する。誘導とは、ＧＣＲＡペプチドまたはバリアントと接触していない組織または細胞と比べたときの、ｃＧＭＰ産生の増加のことを意味する。組織または細胞は、ＧＣＲＡペプチドまたはバリアントと直接接触される。あるいは、ＧＣＲＡペプチドまたはバリアントは、全身投与される。ＧＣＲＡペプチドまたはバリアントは、細胞内のｃＧＭＰ濃度を上昇させるのに十分な量で投与される。ｃＧＭＰ産生は、当該分野で公知の細胞ベースのアッセイによって測定される（２５）。

【0086】

障害は、その障害を処置されるか、予防されるか、または軽減される必要のある被験体、例えば、ヒトなどの哺乳動物に、治療的に有効な用量のＧＣＲＡペプチドを投与することによって、処置されるか、予防されるか、または軽減される。ＧＣＲＡペプチドは、１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とともに単位用量の形態での薬学的組成物として存在し得る。用語「単位用量の形態」とは、単一の薬物送達実体、例えば、錠剤、カプセル、溶液または吸入製剤のことを指す。存在するペプチドの量は、患者に投与されたときに正の治療効果を有するのに十分でなければならない（代表的には、１０μｇ〜３ｇ）。「正の治療効果」を構成するものは、処置される特定の条件に依存し、当業者が容易に認識するある状態における任意の有意な改善を包含する。

【0087】

ＧＣＲＡペプチドは、単独で投与され得るか、または他の薬剤とともに投与され得る。例えば、ＧＣＲＡペプチドは、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼのインヒビター（例えば、スルジナクスルホン、ザプリナスト、モタピゾン、バルデナフィルまたはシルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎｉｆｉｌ））；１つ以上の他の化学療法剤；または抗炎症薬（例えば、ステロイド系抗炎症薬または非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、例えば、アスピリン））と組み合わせて投与され得る。

【0088】

併用療法は、２つ以上の薬剤、例えば、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドおよび別の化合物を投与する（その各々が、別々に製剤化され、投与される）ことによって達成され得るか、または単一の製剤において２つ以上の薬剤を投与することによって達成され得る。他の組み合わせも併用療法によって包含される。例えば、２つの薬剤が、共に製剤化され得、第３の薬剤を含む別個の製剤とともに投与され得る。併用療法における２つ以上の薬剤が、同時に投与され得るが、それらは、そのように同時に投与される必要はない。例えば、第１の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与が、第２の薬剤（または薬剤の組み合わせ）の投与の数分、数時間、数日または数週間前に行われ得る。したがって、２つ以上の薬剤が、互いに数分以内、または互いに１、２、３、６、９、１２、１５、１８もしくは２４時間以内、または互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内、または互いに２、３、４、５、６、７、８、９または１０週間以内に投与され得る。いくつかの場合において、なおもより長い間隔もあり得る。多くの場合において、併用療法において使用される２つ以上の薬剤が、患者の体内に同時に存在することが望ましいが、そうである必要はない。

【0089】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、標的組織または標的器官においてｃＧＭＰのレベルをさらに増大させるために、ホスホジエステラーゼインヒビター、例えば、スリンダク（ｓｕｌｉｎｄａｅ）スルホン、ザプリナスト、シルデナフィル、バルデナフィルまたはタダラフィルと併用され得る。

【0090】

併用療法は、併用して使用される１つ以上の薬剤の２回以上の投与も包含し得る。例えば、薬剤Ｘおよび薬剤Ｙが併用して使用される場合、任意の組み合わせで１回以上連続的に、例えば、Ｘ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｘ−Ｙ、Ｙ−Ｙ−Ｘ、Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｙなどの順序で、投与され得る。

【0091】

併用療法は、異なる経路または位置を介する、２つ以上の薬剤の投与も包含し得る。例えば、（ａ）１つの薬剤が、経口的に投与され、別の薬剤が、静脈内に投与されるか、または（ｂ）１つの薬剤が、経口的に投与され、別の薬剤が、局所的に投与される。各々の場合において、それらの薬剤は、同時または連続的のいずれかであり得る。本明細書中に記載される併用療法の薬剤のうちのいくつかに対するおおよその投薬量は、ＷＯ０１／７６６３２の１１〜１７頁の表の“ＢＮＦ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ Ｄｏｓｅ”欄に見られ（２０００年３月 Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙによる表におけるデータ）、他の標準的な処方集および他の薬物処方規則書にも見られる。いくつかの薬物については、ある適応症に対する通例の処方（ｐｒｅｓｅｃｒｉｂｅｄ）用量は、国ごとにいくらか異なる。

【0092】

単独または併用でのＧＣＲＡペプチドは、任意の薬学的に許容可能なキャリアまたは媒質と組み合わされ得る。したがって、それらは、患者に投与されたときに有害なアレルギー性の反応または別途望まれない反応をもたらさない材料と組み合わされ得る。使用されるキャリアまたは媒質としては、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、放出制御剤および１つ以上の不活性な賦形剤（デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶性セルロース（例えば、セルフィア（ｃｅｌｐｈｅｒｅ）、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ ｂｅａｄｓ（登録商標）を含む）、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤など）などが挙げられ得る。所望であれば、開示される組成物の錠剤の製剤は、標準的な水性または非水性の手法によってコーティングされ得る。

【0093】

本発明の薬学的組成物は、意図される投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮的（局所的）、経粘膜的および直腸投与が挙げられる。非経口、皮内または皮下適用のために使用される溶液または懸濁液は、以下の成分：滅菌された希釈剤（例えば、注射用の水、食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒）；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；緩衝液（例えば、酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩）および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための薬剤を含み得る。ｐＨは、塩酸または水酸化ナトリウムなどの酸または塩基を用いて調整され得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチックから作製されたアンプル、使い捨て注射器または反復投与バイアルの中に封入され得る。

【0094】

注射可能な用途のために適した薬学的組成物としては、滅菌された水溶液（水溶性の場合）または分散液、および滅菌された注射可能な溶液または分散液の即時調製物のための滅菌された粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適当なキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ^ＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。すべての場合において、本組成物は、滅菌されなければならないし、容易に注射針を通過する程度に流動性であるべきである。本組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定でなければならないし、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコールなど）およびその適当な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散液の場合では必要な粒径を維持することによって、そして界面活性物質を使用することによって、維持され得る。微生物の作用を防止することは、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって達成され得る。多くの場合において、本組成物中に、等張剤、例えば、糖、多価アルコール（例えば、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、ソルビトール）、塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の吸収を延長することは、本組成物中に、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによってもたらされ得る。

【0095】

滅菌された注射可能な溶液は、必要な量の活性な化合物（例えば、ＧＣＲＡアゴニスト）を、１つで、または上に列挙した成分との組み合わせで、適切な溶媒中に組み込んだ後、必要に応じて、濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散物は、基本的な分散媒および上に列挙した成分の必要とされる他の成分を含む滅菌されたビヒクルに活性な化合物を組み込むことによって調製される。滅菌された注射可能な溶液を調製するための滅菌された粉末の場合、調製方法は、活性成分およびそれらの予め濾過滅菌された溶液から任意のさらなる所望の成分の粉末をもたらす、真空乾燥および凍結乾燥である。

【0096】

経口組成物は、一般に、不活性な希釈剤または可食キャリアを含む。例えば、マンニトール、フラクトオリゴ糖、ポリエチレングリコールおよび他の賦形剤（ｅｘｃｅｐｉｅｎｔｓ）。それらは、ゼラチンカプセル内に封入され得るか、または錠剤に圧縮され得る。経口での治療的な投与の目的のために、活性な化合物は、賦形剤とともに組み込まれ得、錠剤、トローチ剤またはカプセルの形態で使用され得る。経口組成物は、うがい薬として使用するための流体のキャリアを用いても調製され得、ここで、その流体のキャリア中の化合物は、経口的に適用され、局所使用され（ｓｗｉｓｈｅｄ）、吐き出されるか、または嚥下される。薬学的に適合性の結合剤および／または補助剤の材料は、組成物の一部として含められ得る。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ剤などは、以下の成分または類似の性質の化合物：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｓ）；流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香料）のいずれかを含み得る。

【0097】

吸入による投与の場合、本化合物は、適当な噴霧剤、例えば、二酸化炭素などのガスを含む加圧された容器もしくはディスペンサーまたは噴霧器からのエアロゾルスプレーの形態で送達される。

【0098】

全身投与もまた、経粘膜的または経皮的な手段によって行われ得る。経粘膜的投与または経皮的投与の場合、透過する障壁に適切な浸透剤が、製剤中に使用される。そのような浸透剤は、通常、当該分野で公知であり、それらとしては、例えば、経粘膜的投与のために、界面活性剤、胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜的投与は、点鼻薬または坐剤を使用することによって達成され得る。経皮的投与の場合、活性な化合物は、一般に当該分野で公知のような軟膏、膏薬、ゲルまたはクリームに製剤化される。

【0099】

本化合物は、直腸送達のために坐剤（例えば、カカオバターおよび他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を用いて）または停留浣腸の形態でも調製され得る。

【0100】

１つの実施形態において、活性な化合物は、本化合物が身体から迅速に排出されるのを保護するキャリア（例えば、埋没物およびマイクロカプセル化された送達系を含む放出制御製剤）とともに調製される。生分解性で生体適合性のポリマー（例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸）を使用することができる。そのような製剤を調製するための方法は、当業者に明らかであろう。上記材料は、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手可能でもあり得る。リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）懸濁液（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を用いて感染細胞に標的化されたリポソームを含む）もまた、薬学的に許容可能なキャリアとして使用され得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されているような当業者に公知の方法に従って調製され得る。

【0101】

投与を簡便にするため、および投薬量を均一にするために、経口組成物または非経口組成物を投薬単位で製剤化することが、特に有益である。投薬単位の形態とは、本明細書中で使用されるとき、処置される被験体に対する単位投薬量として適した物理的に別個の単位のことを指し；各単位は、必要な薬学的キャリアと関連して所望の治療効果をもたらすと計算された所定量の活性な化合物を含む。本発明の投薬単位の形態に対する詳細は、活性な化合物の独特の特徴および達成されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。

【0102】

本薬学的組成物は、投与のための指示書とともに容器、パックまたはディスペンサー内に含められ得る。

【0103】

本発明の組成物はまた、必要に応じて、他の治療的な成分、アンチケーキング剤、保存剤、甘味剤、着色料、香料、乾燥剤、可塑剤、色素、流動促進剤、付着防止剤、帯電防止剤、界面活性物質（湿潤剤）、酸化防止剤、フィルムコーティング剤などを含み得る。任意のそのような成分のいずれもが、製剤の安定性を保証するために本明細書中に記載される化合物と適合性でなければならない。

【0104】

本組成物は、必要に応じて、例えば（ｆｏｒ ｅｘａｎｐｌｅ）ラクトース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース（ｒａｆｆｎｏｓｅ）、マルチトール、メレジトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、スタキオース、ラクチトール、パラチナイト（ｐａｌａｔｉｎｉｔｅ）、デンプン、キシリトール、マンニトール、ミオイノシトールなど、およびそれらの水和物、ならびにアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンおよびベタイン、そしてポリペプチドおよびタンパク質、例えば、卵白を含む他の添加物を含み得る。

【0105】

薬学的に許容可能なキャリアおよび薬学的に許容可能な不活性なキャリアとして使用するための賦形剤ならびに上述のさらなる成分の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、抗菌剤およびコーティング剤（例えば：結合剤：トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、他のデンプン、ゼラチン、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア、キサンタン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギネート、トラガント末、グアーゴム）、セルロースおよびその誘導体（例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン、クロスポビドン、コポビドンなど）、メチルセルロース、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ、アルファ化デンプン（例えば、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｌｔｄ．から販売されているＳＴＡＲＣＨ１５００（登録商標）およびＳＴＡＲＣＨ１５００ＬＭ（登録商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース（ＦＭＣ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ，ＵＳＡ）またはそれらの混合物、充填剤：タルク、炭酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、リン酸水素カルシウム、第三リン酸カルシウム、硫酸カルシウム（例えば、顆粒剤または散剤）、微結晶性セルロース、セルロース末、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、デキストロース、フルクトース、ハチ蜜、無水ラクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、ラクトースおよび微結晶性セルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース＆ａｍｐ；グアーゴム、糖蜜、スクロース、またはそれらの混合物、崩壊剤：寒天−寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモもしくはタピオカのデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ゴム（例えば、ジェランガム）、低置換ヒドロキシプロピルセルロースまたはそれらの混合物、潤滑剤：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、植物ベースの脂肪酸潤滑剤、タルク、硬化植物油（例えば、落花生油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイド（ｓｙｌｏｉｄ）シリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ ＵＳＡ）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅａｕｓｓａ
Ｃｏ．，Ｐｉａｎｏ，ＴＸ ＵＳＡ）、発熱性二酸化ケイ素（ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ ＵＳＡ）またはそれらの混合物、抗ケーキング剤：ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルクまたはそれらの混合物、抗菌剤：塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブチルパラベン、塩化セチルピリジニウム、クレゾール、クロロブタノール、デヒドロ酢酸、エチルパラベン、メチルパラベン、フェノール、フェニルエチルアルコール、フェノキシエタノール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール（ｔｈｉｍｅｒｓｏｌ）、チモ（ｔｈｙｍｏ）またはそれらの混合物、およびコーティング剤：カルボキシルメチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロース、ゼラチン、薬学的グラッシ（ｇｌａｚｅ）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、スクロース、二酸化チタン、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、マルトデキストリン、メタクリレート、微結晶性セルロースおよびカラギナン、またはそれらの混合物）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0106】

本製剤はまた、他の賦形剤およびそれらのカテゴリーも含み得、それらとしては、Ｌ−ヒスチジン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ（例えば、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）およびＰｏｌｏｘａｍｅｒ１８８）、アスコルビン酸、グルタチオン、透過促進剤（例えば、脂質、コール酸ナトリウム、アシルカルニチン、サリチレート、混合胆汁酸塩、脂肪酸ミセル、キレート剤、脂肪酸、界面活性物質、中鎖グリセリド）、プロテアーゼインヒビター（例えば、ダイズトリプシンインヒビター、有機酸）、バイオアベイラビリティを高めるために有効なｐＨ低下剤および吸収促進剤（ＵＳ６０８６９１８およびＵＳ５９１２０１４に記載されているものが挙げられるがこれらに限定されない）、クリームおよびローション（例えば、マルトデキストリンおよびカラギナン）；チュアブル錠剤用の材料（例えば、デキストロース、フルクトース、ラクトース一水和物、ラクトースおよびアスパルテーム、ラクトースおよびセルロース、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロースおよびグアーゴム、結晶性ソルビトール）；非経口剤（ｐａｒｅｎｔｅｒａｌｓ）（例えば、マンニトールおよびポビドン）；可塑剤（例えば、セバシン酸ジブチル、コーティング用の可塑剤、ポリビニルアセテートフタレート）；粉末潤滑剤（例えば、ベヘン酸グリセリル）；ソフトゼラチンカプセル（例えば、ソルビトール特殊溶液）；コーティング用の球体（例えば、糖の球体）；球形化剤（例えば、ベヘン酸グリセリルおよび微結晶性セルロース）；懸濁剤／ゲル化剤（例えば、カラギナン、ジェランガム、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、キサンタンガム）；甘味料（例えば、アスパルテーム、アスパルテームおよびラクトース、デキストロース、フルクトース、ハチ蜜、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、糖蜜、結晶性ソルビトール、ソルビトール特殊溶液、スクロース）；湿式造粒剤（例えば、炭酸カルシウム、無水ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、マンニトール、微結晶性セルロース、ポビドン、デンプン）、カラメル、カルボキシメチルセルロースナトリウム、サクランボクリーム香料およびサクランボ香料、無水クエン酸、クエン酸、粉糖、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３３、Ｄ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ ＃１０アルミニウムレーキ、エデト酸二ナトリウム、エチルアルコール１５％、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ ＃１アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．１、ＦＤ＆Ｃ ｂｌｕｅ ｎｏ．２アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．４０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６アルミニウムレーキ、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．１０、パルミトステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリル、インジゴカルミン、レシチン、マンニトール（ｍａｎｉｔｏｌ）、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、グリチルリチン酸モノアンモニウム、天然および人工のオレンジ香料、薬学的グラッシ、ポロキサマー１８８、ポリデキストロース、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ポリビドン、アルファ化トウモロコシデンプン、アルファ化デンプン、赤色酸化鉄、サッカリンナトリウム、ナトリウムカルボキシメチルエーテル、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、イチゴ香料、合成黒色酸化鉄、合成赤色酸化鉄、二酸化チタンおよび白ろうが挙げられるがこれらに限定されない。

【0107】

固体経口剤形は、必要に応じて、コーティング系（例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ｆｘフィルムコーティング系、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ブルー（ＯＹ−ＬＳ−２０９２１）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ホワイト（ＹＳ−２−７０６３）、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ホワイト（ＹＳ−１−７０４０）および黒色インク（Ｓ−１−８１０６）で処理され得る。

【0108】

遊離型または塩のいずれかとしての薬剤を、ポリマー（例えば、ポリ乳酸−グリコール（ｇｌｙｃｏｌｏｉｃ）酸（ＰＬＧＡ）、ポリ−（Ｉ）−乳酸−グリコール酸−酒石酸（Ｐ（Ｉ）ＬＧＴ）（ＷＯ０１／１２２３３）、ポリグリコール酸（Ｕ．Ｓ．３，７７３，９１９）、ポリ乳酸（Ｕ．Ｓ．４，７６７，６２８）、ポリ（ε−カプロラクトン）およびポリ（アルキレンオキシド）（Ｕ．Ｓ．２００３００６８３８４））と組み合わせることにより、徐放性製剤が形成され得る。そのような製剤は、ポリマー、ポリマーの粒径および埋没物のサイズに応じて、数日、数週間または数カ月にわたってポリペプチドまたは別の薬剤を放出する埋没物に使用され得る（例えば、Ｕ．Ｓ．６，６２０，４２２を参照のこと）。使用される他の徐放性製剤およびポリマーは、ＥＰ０４６７３８９Ａ２、ＷＯ９３／２４１５０、Ｕ．Ｓ．５，６１２，０５２、ＷＯ９７／４００８５、ＷＯ０３／０７５８８７、ＷＯ０１／０１９６４Ａ２、Ｕ．Ｓ．５，９２２，３５６、ＷＯ９４／１５５５８７、ＷＯ０２／０７４２４７Ａ２、ＷＯ９８／２５６４２、Ｕ．Ｓ．５，９６８，８９５、Ｕ．Ｓ．６，１８０，６０８、Ｕ．Ｓ．２００３０１７１２９６．Ｕ．Ｓ．２００２０１７６８４１、Ｕ．Ｓ．５，６７２，６５９、Ｕ．Ｓ．５，８９３，９８５、Ｕ．Ｓ．５，１３４，１２２、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．５，１９２，７４１、Ｕ．Ｓ．４，６６８，５０６、Ｕ．Ｓ．４，７１３，２４４、Ｕ．Ｓ．５，４４５，８３２、Ｕ．Ｓ．４，９３１，２７９、Ｕ．Ｓ．，５，９８０，９４５、ＷＯ０２／０５８６７２、ＷＯ９７２６０１５、ＷＯ９７／０４７４４およびＵＳ２００２００１９４４６に記載されている。そのような徐放性製剤において、ポリペプチドの微小粒子（Ｄｅｌｉｅ
ａｎｄ Ｂｌａｎｃｏ−Ｐｒｉｅｔｏ ２００５ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ １０：６５−８０）は、ポリマーの微小粒子と組み合わされる。１つ以上の徐放性埋没物が、大腸、小腸またはその両方に留置され得る。Ｕ．Ｓ．６，０１１，０１およびＷＯ９４／０６４５２には、ポリエチレングリコール（すなわちＰＥＧ３００およびＰＥＧ４００）またはトリアセチンのいずれかを提供する徐放性製剤が記載されている。ＷＯ０３／０５３４０１には、消化管内でのその薬剤のバイオアベイラビリティを高め得、かつ放出制御をもたらし得る製剤が記載されている。さらなる放出制御製剤は、ＷＯ０２／３８１２９、ＥＰ３２６１５１、Ｕ．Ｓ．５，２３６，７０４、ＷＯ０２／３０３９８、ＷＯ９８／１３０２９；Ｕ．Ｓ．２００３００６４１０５、Ｕ．Ｓ．２００３０１３８４８８Ａ１、Ｕ．Ｓ．２００３０２１６３０７Ａ１、Ｕ．Ｓ．６，６６７，０６０、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１、ＷＯ０１／４９２４９、ＷＯ０１／４９３１１およびＵ．Ｓ．５，８７７，２２４に記載されており、ＷＯ０４０４１１９５に記載されているものを含み得る材料（その中に記載されているシールおよび腸溶コーティングを含む）ならびにＵＳ４，９１０，０２１およびＷＯ９００１３２９に記載されているものを含む、結腸における送達を達成するｐＨ感受性コーティング。ＵＳ４９１００２１には、カプセルをコーティングするためのｐＨ感受性材料の使用が記載されている。ＷＯ９００１３２９には、酸を含むビーズ上でのｐＨ感受性コーティングの使用が記載されており、ここで、そのビーズの中心における酸は、ｐＨ感受性コーティングの溶解を延長する。米国特許第５，１７５，００３号には、薬物送達系において使用するための、ｐＨ感受性の腸溶性材料、および腸溶性材料に透過性を付与することができるフィルム形成可塑剤から構成される二重機構ポリマー混合物；薬物で浸透されており、時折薬学的に中性の核を被覆している二重機構ポリマー混合物から構成されるマトリックスペレット；同じ組成または異なる組成の二重機構ポリマー混合物エンベロープでコーティングされたマトリックスペレットを含む膜コーティングされたペレット；およびマトリックスペレットを含む薬学的剤形が開示されている。そのマトリックスペレットは、酸ｐＨにおいて拡散することによって、および名目上約５．０またはそれ以上のｐＨレベルにおける崩壊によって、酸可溶性薬物を放出する。

【0109】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチド（ｐｅｐｔｉｄｅｄｓ）は、ＷＯ０４０５２３３９に記載されている、ｐＨによって引き金が引かれる標的化された調節放出系において製剤化され得る。本明細書中に記載される薬剤は、ＷＯ０３１０５８１２（押し出された水和可能な（ｈｙｒｄｒａｔａｂｌｅ）ポリマー）；ＷＯ０２４３７６７（酵素切断可能な膜輸送体）；ＷＯ０３００７９１３およびＷＯ０３０８６２９７（粘膜付着性の系）；ＷＯ０２０７２０７５（ｐＨ低下剤および吸収促進剤を含む二重層積層製剤）；ＷＯ０４０６４７６９（アミド化されたポリペプチド）；ＷＯ０５０６３１５６（融解時に偽向性（ｐｓｅｕｄｏｔｒｏｐｉｃ）特性および／またはチキソトロピー特性を有する固体脂質懸濁液）；ＷＯ０３０３５０２９およびＷＯ０３０３５０４１（侵食可能な胃保持（ｇａｓｔｒｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｖｅ）剤形）；ＵＳ５００７７９０およびＵＳ５９７２３８９（徐放性剤形）；ＷＯ０４１１２７１１（経口持続放出組成物）；ＷＯ０５０２７８７８、ＷＯ０２０７２０３３およびＷＯ０２０７２０３４（天然ゴムまたは合成ゴムを含む遅延放出組成物）；ＷＯ０５０３０１８２（放出速度が上がっていく放出制御製剤）；ＷＯ０５０４８９９８（マイクロカプセル化系）；米国特許第５，９５２，３１４号（生体高分子）；ＵＳ５，１０８，７５８（ガラス状のアミロースマトリックス送達）；ＵＳ５，８４０，８６０（加工デンプンベースの送達）、ＪＰ１０３２４６４２（キトサン、ならびにコムギのグリアジンまたはゼインなどの胃抵抗性材料を含む送達系）；ＵＳ５，８６６，６１９およびＵＳ６，３６８，６２９（サッカリド含有ポリマー）；ＵＳ６，５３１，１５２（水溶性コア（Ｃａペクチネートまたは他の水不溶性ポリマー）および破裂する外側のコート（例えば、疎水性ポリマー−Ｅｕｄｒａｇｒｉｔ）を含む薬物送達系を記載している）；ＵＳ６，２３４，４６４；ＵＳ６，４０３，１３０（カゼインおよび高メトキシペクチンを含むポリマーを用いたコーティング；ＷＯ０１７４１７５（メイラード反応産物）；ＷＯ０５０６３２０６（溶解性を増大させる製剤）；ＷＯ０４０１９８７２（輸送融合タンパク質）のいずれかに記載の方法に従って製剤化され得る。

【0110】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、胃腸保持系技術（ＧＩＲＥＳ；Ｍｅｒｒｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を用いて製剤化され得る。ＧＩＲＥＳは、可膨張性ポーチの内側に制御放出剤形を含み、これは、経口投与のために薬物カプセルの中に入れられる。カプセルが溶解する際、本明細書中に記載される薬剤を放出している間ずっと、気体発生系が、胃においてそのポーチを膨張させ、それは、１６〜２４時間保持される。

【0111】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＵＳ４，５０３，０３０、ＵＳ５，６０９，５９０およびＵＳ５，３５８，５０２に開示されているものを含む浸透圧デバイスとして製剤化され得る。ＵＳ４，５０３，０３０には、消化管のある特定のｐＨ領域に薬物を分配する浸透圧デバイスが開示されている。より詳細には、本発明は、薬物を含む区画を囲む、半透性のｐＨ感受性組成物で形成された壁を備えた浸透圧デバイスに関し、その壁を通る通路は、デバイスの外部とその区画とを接続している。そのデバイスは、３．５未満のｐＨを有する消化管の領域に、制御された速度で薬物を送達し、そのデバイスは、自己破壊し、３．５より高いｐＨを有する消化管の領域においてそのすべての薬物を放出することによって、薬物吸収のための全体的な有効性をもたらす。米国特許第５，６０９，５９０号および同第５，３５８，５０２号には、有益な薬剤を水性の環境に分配するための浸透圧破裂デバイスが開示されている。このデバイスは、半透膜によって少なくとも部分的に囲まれた、有益な薬剤およびオスマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）を含む。その有益な薬剤は、オスマジェントとしても機能し得る。その半透膜は、水に対して透過性であり、その有益な薬剤およびオスマジェントに対して実質的に不透過性である。引き金を引く手段は、半透膜に付着されている（例えば、カプセルの２つの半分をつないでいる）。引き金を引く手段は、３〜９のｐＨによって活性化され、最終的ではあるが急激な、有益な薬剤の送達を引き起こす。これらのデバイスは、浸透圧性の破裂によってボーラスとして、ｐＨによって引き金が引かれる、有益な薬剤のコアの放出を可能にする。

【0112】

併用療法用の例示的な薬剤
鎮痛剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、鎮痛剤、例えば、鎮痛性化合物または鎮痛性ポリペプチドとの併用療法において使用され得る。これらのポリペプチドおよび化合物は、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに（同時または連続的に）投与され得る。また、必要に応じて、それらを本明細書中に記載される薬剤と共有結合的に結合するか、または付着することにより、治療結合体を作製することができる。有用な鎮痛剤は：Ｃａチャネルブロッカー、５ＨＴレセプターアンタゴニスト（例えば、５ＨＴ３、５ＨＴ４および５ＨＴ１レセプターアンタゴニスト）、オピオイドレセプターアゴニスト（ロペラミド、フェドトジン（ｆｅｄｏｔｏｚｉｎｅ）およびフェンタニール）、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＣＣＫレセプターアゴニスト（例えば、ロキシグルミド（ｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ））、ＮＫ１レセプターアンタゴニスト、ＮＫ３レセプターアンタゴニスト、ノルエピネフリン−セロトニン再取り込みインヒビター（ＮＳＲＩ）、バニロイドレセプターアゴニストおよびカンナビノイド（ｃａｎｎａｂａｎｏｉｄ）レセプターアゴニストならびにシアロルフィン（ｓｉａｌｏｒｐｈｉｎ）である。様々なクラスの鎮痛薬は、文献に記載されている。

【0113】

有用な鎮痛性ポリペプチドは、ＶＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；ＶＲＧＰＲＲＱＨＮＰＲ（配列番号）；およびＲＱＨＮＰＲ（配列番号）を含むアミノ酸配列ＱＨＮＰＲ（配列番号）を含むポリペプチドを含む、シアロルフィン関連ポリペプチドである。シアロルフィン関連ポリペプチドは、ネプリライシンに結合し、サブスタンスＰおよびＭｅｔ−エンケファリンのネプリライシン媒介性の分解を阻害する。したがって、ネプリライシンのインヒビターである化合物またはポリペプチドは、同時治療において本明細書中に記載されるポリペプチドとともに投与され得るか、または本明細書中に記載されるポリペプチドに、例えば、共有結合によって結合され得る、有用な鎮痛剤である。シアロルフィンおよび関連ポリペプチドは、米国特許第６，５８９，７５０号；Ｕ．Ｓ．２００３００７８２００Ａ１；およびＷＯ０２／０５１４３５Ａ２に記載されている。

【0114】

オピオイドレセプターアンタゴニストおよびオピオイドレセプターアゴニストは、同時治療において本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに投与され得るか、または本明細書中に記載される薬剤に、例えば、共有結合によって結合され得る。例えば、オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナロキソン、ナルトレキソン、メチルナロキソン（ｍｅｔｈｙｌ ｎａｌｏｚｏｎｅ）、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）、シプロジム（ｃｙｐｒｉｄｉｍｅ）、ベータフナルトレキサミン、ナロキソナジン（ｎａｌｏｘｏｎａｚｉｎｅ）、ナルトリンドールおよびノルビナルトルフィミン）は、ＩＢＳの処置において有用であると考えられている。そのアンタゴニストの最初の放出が中央から遠位の小腸および／または上行結腸において生じるように、遅延放出性および徐放性の製剤であるこのタイプのオピオイドアンタゴニストを製剤化することが有用であり得る。そのようなアンタゴニストは、ＷＯ０１／３２１８０Ａ２に記載されている。エンケファリンペンタペプチド（ＨＯＥ８２５；Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌ−ホモセリン）は、ミューオピオイドレセプターおよびデルタオピオイドレセプターのアゴニストであり、腸管の運動性を高めるために有用であると考えられており｛Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２１９：４４５，１９９２）、このポリペプチドは、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得る。ミュー／デルタ／カッパーオピオイドレセプターに結合し、モチリンの放出を活性化し、ガストリン、血管作動性腸管ポリペプチド、ガストリンおよびグルカゴンの放出を調節すると考えられているトリメブチンもまた有用である。カッパーオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、フェドトジン、アシマドリン（ａｓｉｍａｄｏｌｉｎｅ）およびケトシクラゾシン（ｋｅｔｏｃｙｃｌａｚｏｃｉｎｅ）ならびにＷＯ０３／０９７０５１およびＷＯ０５／００７６２６に記載されている化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。さらに、ミューオピオイドレセプターアゴニスト（例えば、モルヒネ、ジフェニルオキシレート、フラケファミド（ｆｒａｋｅｆａｍｉｄｅ）（Ｈ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ａｌａ−Ｐｈｅ（Ｆ）−Ｐｈｅ−ＮＨ２；ＷＯ０１／０１９８４９Ａ１）およびロペラミド）が使用され得る。

【0115】

Ｔｙｒ−Ａｒｇ（キョートルフィン）は、ｍｅｔ−エンケファリンの放出を刺激することによって作用して、鎮痛作用を誘発するジペプチドである（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２６２：８１６５，１９８７）。キョートルフィンは、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0116】

クロモグラニン由来のポリペプチド（ＣｇＡ４７−６６；例えば、Ｇｈｉａら、２００４ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １１９：１９９を参照のこと）は、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0117】

両生類および他の種由来のセルレインなどのＣＣＫレセプターアゴニストは、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る、有用な鎮痛剤である。

【0118】

コノトキシンポリペプチドは、電圧開口型カルシウムチャネル、ＮＭＤＡレセプターまたはニコチンレセプターにおいて作用する鎮痛性ポリペプチドの大きいクラスである。これらのポリペプチドは、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。サイミュリンのペプチドアナログ（ＦＲ出願２８３０４５１）は、鎮痛活性を有し得、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0119】

ロキシグルミドおよびデキスロキシグルミド（ｄｅｘｌｏｘｉｇｌｕｍｉｄｅ）（ロキシグルミドのＲ−異性体）（ＷＯ８８／０５７７４）を含むＣＣＫ（ＣＣＫａまたはＣＣＫｂ）レセプターアンタゴニストは、鎮痛活性を有し得、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0120】

他の有用な鎮痛剤としては、５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、テガセロッド（Ｚｅｌｎｏｒｍ（登録商標））、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド（ｚａｃｏｐｒｉｄｅ）、シサプリド、レンザプリド（ｒｅｎｚａｐｒｉｄｅ）、ベンゾイミダゾロン誘導体（例えば、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８）およびリレキサプリド（ｌｉｒｅｘａｐｒｉｄｅ））が挙げられる。そのようなアゴニストは：ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１およびＵＳ５，２７３，９８３に記載されている。

【0121】

カルシウムチャネルブロッカー（例えば、ジコノチド、および例えば、ＥＰ６２５１６２Ｂ１、ＵＳ５，３６４，８４２、ＵＳ５，５８７，４５４、ＵＳ５，８２４，６４５、ＵＳ５，８５９，１８６、ＵＳ５，９９４，３０５、ＵＳ６０８７，０９１、ＵＳ６，１３６，７８６、ＷＯ９３／１３１２８Ａ１、ＥＰ１３３６４０９Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ａ１、ＥＰ８３５１２６Ｂ１、ＵＳ５，７９５，８６４、ＵＳ５，８９１，８４９、ＵＳ６，０５４，４２９、ＷＯ９７／０１３５１Ａ１に記載されている関連化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0122】

ＮＫ−Ｉ、ＮＫ−２およびＮＫ−３レセプターの様々なアンタゴニスト（概説として、Ｇｉａｒｄｉｎａら、２００３．Ｄｒｕｇｓ ６：７５８を参照のこと）が、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0123】

ＮＫ１レセプターアンタゴニスト（例えば：アプレピタント（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ Ｉｎｃ）、ボフォピタント（ｖｏｆｏｐｉｔａｎｔ）、エズロピタント（ｅｚｌｏｐｉｔａｎｔ）（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、Ｒ−６７３（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ｌｔｄ）、ＳＲ−４８９６８（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＣＰ−１２２，７２１（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＧＷ６７９７６９（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＴＡＫ−６３７（Ｔａｋｅｄａ／Ａｂｂｏｔ）、ＳＲ−１４０３３、および例えば、ＥＰ８７３７５３Ａ１、ＵＳ２００１０００６９７２Ａ１、ＵＳ２００３０１０９４１７Ａ１、ＷＯ０１／５２８４４Ａ１に記載されている関連化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0124】

ＮＫ−２レセプターアンタゴニスト（例えば、ネパデュタント（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）（Ｍｅｎａｒｉｎｉ Ｒｉｃｅｒｃｈｅ ＳｐＡ）、サレデュータント（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＧＷ５９７５９９（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＳＲ−１４４１９０（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）およびＵＫ−２９０７９５（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ））は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0125】

ＮＫ３レセプターアンタゴニスト（例えば、オサネタント（ｏｓａｎｅｔａｎｔ）（ＳＲ−１４２８０１；Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＳＲ−２４１５８６、タルネタント（ｔａｌｎｅｔａｎｔ）ならびに例えば、ＷＯ０２／０９４１８７ Ａ２、ＥＰ８７６３４７Ａ１、ＷＯ９７／２１６８０Ａ１、ＵＳ６，２７７，８６２、ＷＯ９８／１ １０９０、ＷＯ９５／２８４１８、ＷＯ９７／１９９２７およびＢｏｄｅｎら（Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３９：１６６４−７５，１９９６）に記載されている関連化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0126】

ノルエピネフリン−セロトニン再取り込みインヒビター（ＮＳＲＩ）（例えば、ミルナシプランおよびＷＯ０３／０７７８９７Ａ１に記載されている関連化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0127】

バニロイドレセプターアンタゴニスト（例えば、アルバニル（ａｒｖａｎｉｌ）およびＷＯ０１／６４２１２Ａ１に記載されている関連化合物）は、本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、またはそれらに結合され得る。

【0128】

上記の鎮痛性ポリペプチドおよび鎮痛性化合物は、本明細書中に記載されるポリペプチドおよびアゴニストとともに投与され得る（同時または連続的に）。その鎮痛剤はまた、本明細書中に記載されるポリペプチドおよびアゴニストに共有結合されることにより、治療結合体が作製され得る。その鎮痛薬が、ポリペプチドであり、かつ本明細書中に記載される薬剤に共有結合される場合、得られるポリペプチドは、少なくとも１つのトリプシン切断部位も含み得る。上記鎮痛性ポリペプチドが、本ポリペプチド内に存在するとき、その鎮痛性ポリペプチドの放出を可能にするトリプシン切断部位の前に位置してもよいし（それがカルボキシ末端である場合）、後に位置してもよい（それがアミノ末端である場合）。

【0129】

シアロルフィン関連ポリペプチドに加えて、鎮痛性ポリペプチドとしては：ＡｓｐＰｈｅ、エンドモルフィン−１、エンドモルフィン−２、ノシスタチン、ダラルギン（ｄａｌａｒｇｉｎ）、リュープロン、ジコノチドおよびサブスタンスＰが挙げられる。

【0130】

胃腸の障害を処置する薬剤
胃腸および他の障害を処置するさらなる治療薬の例としては、便秘を処置する薬剤（例えば、塩素イオンチャネルアクチベーター、例えば、二環式（ｂｉｃｙｌｉｃ）脂肪酸、ルビプロストン（Ｌｕｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）（以前にＳＰＩ−０２１１として知られた；Ｓｕｃａｍｐｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．；Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ）、下剤（例えば、増量性下剤（例えば、非デンプン多糖類、コロネル（Ｃｏｌｏｎｅｌ）錠剤（ポリカルボフィルカルシウム）、Ｐｌａｎｔａｇｏ Ｏｖａｔａ（登録商標）、Ｅｑｕａｌａｃｔｉｎ（登録商標）（カルシウムポリカルボフィル））、繊維（例えば、ＦＩＢＥＲＣＯＮ（登録商標）（カルシウムポリカルボフィル）、浸透圧性下剤、刺激性下剤（例えば、ジフェニルメタン（例えば、ビサコジル）、アントラキノン（例えば、カスカラ、センナ））および界面活性下剤（例えば、ひまし油、ドキュセート）、軟化薬／滑沢剤（例えば、鉱油、グリセリンおよびドキュセート）、ＭｉｒａＬａｘ（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ ＭＡ）、デキスロキシグルミド（Ｆｏｒｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，ＣＲ２０１７ Ｒｏｔｔａｐｈａｒｍ（Ｒｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ＳｐＡ）としても知られる）、食塩水下剤、浣腸、坐剤およびＣＲ３７００（Ｒｏｔｔａｐｈａｒｍ（Ｒｏｔｔａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｕｍ ＳｐＡ））；酸減少剤（例えば、プロトンポンプインヒビター、例えば、オメプラゾール（Ｐｒｉｌｏｓｅｃ（登録商標））、エソメプラゾール（Ｎｅｘｉｕｍ（登録商標））、ランソプラゾール（Ｐｒｅｖａｃｉｄ（登録商標））、パントプラゾール（Ｐｒｏｔｏｎｉｘ（登録商標））およびラベプラゾール（Ａｃｉｐｈｅｘ（登録商標））ならびにヒスタミンＨ２−レセプターアンタゴニスト（シメチジン、ラニチジン、ファモチジンおよびニザチジンをはじめとしたＨ２レセプターブロッカーとしても知られる））；イトプリド、オクトレオチド、ベタネコール、メトクロプラミド（Ｒｅｇｌａｎ（登録商標））、ドンペリドン（Ｍｏｔｉｌｉｕｍ（登録商標））、エリスロマイシン（およびその誘導体）またはシサプリド（ｐｒｏｐｕｌｓｉｄ（登録商標））を含む消化管運動改善薬；プロキネチシン（Ｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃｉｎ）ポリペプチドホモログ、それらのバリアントおよびキメラ（ＵＳ７，０５２，６７４に記載されているものを含み、それらは本明細書中に記載されるポリペプチドとともに使用され得るか、それらに結合され得る）；運動促進剤（ｐｒｏ−ｍｏｔｉｌｉｔｙ ａｇｅｎｔｓ）、例えば、バソスタチン（ｖａｓｏｓｔａｔｉｎ）由来ポリペプチド、クロモグラニンＡ（４−１６）（例えば、Ｇｈｉａら、２００４ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｓ １２１：３１を参照のこと）またはモチリンアゴニスト（例えば、ＧＭ−６１１またはミテムシナール（ｍｉｔｅｍｃｉｎａｌ）フマレエート）またはノシセプチン（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ）／オルファニン（Ｏｒｐｈａｎｉｎ）ＦＱレセプター調節因子（ＵＳ２００５０１６９９１７）；ＵＳ２００５０２８７０６７に記載されているものを含む、ＧＣ−Ｃに結合し得、かつ／またはＧＣ−Ｃを活性化し得る他のペプチド；完全または部分５ＨＴ（例えば、５ＨＴ１、５ＨＴ２、５ＨＴ３、５ＨＴ４）レセプターアゴニストまたはアンタゴニスト（５ＨＴ１Ａアンタゴニスト（例えば、ＡＧＩ−ＯＯｌ（ＡＧＩ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、５ＨＴ２Ｂアンタゴニスト（例えば、ＰＧＮ１０９１およびＰＧＮｌ１６４（Ｐｈａｒｍａｇｅｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）および５ＨＴ４レセプターアゴニスト（例えば、テガセロッド（ＺＥＬＮＯＲＭ（登録商標））、プルカロプリド（ｐｒｕｃａｌｏｐｒｉｄｅ）、モサプリド、メトクロプラミド、ザコプリド、シサプリド、レンザプリド、ベンゾイミダゾロン誘導体（例えば、ＢＩＭＵ１およびＢＩＭＵ８）およびリレキサプリドを含む）（そのようなアゴニスト／調節因子は：ＥＰ１３２１１４２Ａ１、ＷＯ０３／０５３４３２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ａ１、ＥＰ５０５３２２Ｂ１、ＵＳ５，５１０，３５３、ＥＰ５０７６７２Ａ１、ＥＰ５０７６７２Ｂ１、ＵＳ５，２７３，９８３およびＵＳ６，９５１，８６７）に記載されている）；ＭＫＣ−７３３などの５ＨＴ３レセプターアゴニスト；および５ＨＴ３レセプターアンタゴニスト、例えば、ＤＤＰ−２２５（ＭＣＩ−２２５；Ｄｙｎｏｇｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、シランセトロン（ｃｉｌａｎｓｅｔｒｏｎ）（Ｃａｌｍａｃｔｉｎ（登録商標））、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、オンダンセトロンＨＣｌ（Ｚｏｆｒａｎ（登録商標））、ドラセトロン（ＡＮＺＥＭＥＴ（登録商標））、パロノセトロン（ｐａｌｏｎｏｓｅｔｒｏｎ）（Ａｌｏｘｉ（登録商標））、グラニセトロン（Ｋｙｔｒｉｌ（登録商標））、ＹＭ０６０（ラモセトロン；Ａｓｔｅｌｌａｓ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．；ラモセトロンは、ＥＰ０１５８８７０７に記載されているように０．００２〜０．０２ｍｇという１日量として投与され得る）およびＡＴＩ−７０００（Ａｒｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ ＣＡ）；ムスカリンレセプターアゴニスト；抗炎症剤；鎮痙薬（抗コリン薬（例えば、ジサイクロミン（例えば、Ｃｏｌｉｍｅｘ（登録商標）、Ｆｏｒｍｕｌｅｘ（登録商標）、Ｌｏｍｉｎｅ（登録商標）、Ｐｒｏｔｙｌｏｌ（登録商標）、Ｖｉｓｃｅｒａｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｍｏｂａｎ（登録商標）、Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）、Ｂｅｎｔｙｌｏｌ（登録商標））、ヒヨスチアミン（例えば、ＩＢ−Ｓｔａｔ（登録商標）、Ｎｕｌｅｖ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）、Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ Ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ａ−Ｓｐａｓ Ｓ／Ｌ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｃｙｓｔｏｓｐａｚ−Ｍ（登録商標）、Ｄｏｎｎａｍａｒ（登録商標）、Ｃｏｌｉｄｒｏｐｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ（登録商標）、Ｇａｓｔｒｏｓｅｄ（登録商標）、Ｈｙｃｏ Ｅｌｉｘｉｒ（登録商標）、Ｈｙｏｓｏｌ（登録商標）、Ｈｙｏｓｐａｚ（登録商標）、Ｈｙｏｓｙｎｅ（登録商標）、Ｌｏｓａｍｉｎｅ（登録商標）、Ｍｅｄｉｓｐａｚ（登録商標）、Ｎｅｏｓｏｌ（登録商標）、Ｓｐａｃｏｌ（登録商標）、Ｓｐａｓｄｅｌ（登録商標）、Ｓｙｍａｘ（登録商標）、Ｓｙｍａｘ ＳＬ（登録商標））、ドナタル（Ｄｏｎｎａｔａｌ）（例えば、Ｄｏｎｎａｔａｌ Ｅｘｔｅｎｔａｂｓ（登録商標））、クリジニウム（例えば、クアルザン（Ｑｕａｒｚａｎ）、リブリウム（Ｌｉｂｒｉｕｍ）＝リブラックス（Ｌｉｂｒａｘ）と併用される）、メタンテリン（例えば、バンサイン（Ｂａｎｔｈｉｎｅ））、メペンゾレート（例えば、カンチル（Ｃａｎｔｉｌ））、ホマトロピン（例えば、ヒコダン（ｈｙｃｏｄａｎ）、ホマピン（Ｈｏｍａｐｉｎ））、臭化プロパンテリン（例えば、プロ・バンサイン）、グリコピロレート（例えば、Ｒｏｂｉｎｕｌ（登録商標）、Ｒｏｂｉｎｕｌ Ｆｏｒｔｅ（登録商標））、スコポラミン（例えば、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｓｃｏｐ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｄｅｒｍ−Ｖ（登録商標））、ヒオスシン（ｈｙｏｓｉｎｅ）−Ｎ−ブチルブロミド（例えば、Ｂｕｓｃｏｐａｎ（登録商標））、ピレンゼピン（例えば、Ｇａｓｔｒｏｚｅｐｉｎ（登録商標））臭化プロパンテリン（例えば、Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌ（登録商標））、ジシクロベリン（例えば、Ｍｅｒｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、臭化グリコピロニウム（例えば、Ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ（登録商標））、臭化水素酸ヒオスシン、ヒオスシンメトブロミド、メタンテリニウム（ｍｅｔｈａｎｔｈｅｌｉｎｉｕｍ）およびオクタトロピン（ｏｃｔａｔｒｏｐｉｎｅ））が挙げられるがこれらに限定されない）；ペパーミント油；および直接平滑筋弛緩剤、例えば、臭化シメトロピウム、メベベリン（ＤＵＳＰＡＴＡＬ（登録商標）、ＤＵＳＰＡＴＡＬＩＮ（登録商標）、ＣＯＬＯＦＡＣ ＭＲ（登録商標）、ＣＯＬＯＴＡＬ（登録商標））、臭化オチロニウム（オクチロニウム（ｏｃｔｉｌｏｎｉｕｍ））、ピナベリウム（例えば、Ｄｉｃｅｔｅｌ（登録商標）（臭化ピナベリウム；Ｓｏｌｖａｙ Ｓ．Ａ．））、Ｓｐａｓｆｏｎ（登録商標）（水和フロログルシノールおよびトリメチルフロログルシノール）およびトリメブチン（マレイン酸トリメブチン（Ｍｏｄｕｌｏｎ（登録商標）を含む）；抗うつ薬（本明細書中に列挙されるもの、ならびに三環式抗うつ薬、例えば、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、アモキサピン（Ａｓｅｎｄｉｎ（登録商標））、ノルトリプチリンが挙げられるがこれらに限定されない）；選択的セロトニン再取り込みインヒビター（ＳＳＲＴ）、例えば、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））およびシタロプラム（ｃｉｔｒａｌｏｐｒａｍ）（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））；ならびに他のもの、例えば、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））およびトラゾドン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標））；中枢作用鎮痛剤、例えば、オピオイドレセプターアゴニスト、オピオイドレセプターアンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）；炎症性腸疾患を処置するための薬剤；クローン病および／または潰瘍性大腸炎を処置するための薬剤（例えば、アレケール（ａｌｅｑｕｅｌ）（Ｅｎｚｏ Ｂｉｏｃｈｅｍ，Ｉｎｃ．；Ｆａｒｍｉｎｇｓａｌｅ，ＮＹ）、抗炎症性ポリペプチドＲＤＰ５８（Ｇｅｎｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）およびＴＲＡＦＩＣＥＴ−ＥＮ^ＴＭ（ＣｈｅｍｏＣｅｎｔｒｙｘ，Ｉｎｃ．；Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）；胃腸痛または内臓痛を処置する薬剤；ｃＧＭＰレベルを上昇させる薬剤（ＵＳ２００４０１２１９９４に記載されているような）、例えば、アドレナリンレセプターアンタゴニスト、ドーパミンレセプターアゴニストおよびＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター（本明細書中に開示されるものが挙げられるがこれらに限定されない）；腸に体液を出させる瀉下薬（例えば、ＶＩＳＩＣＯＬ（登録商標）、リン酸ナトリウム一塩基一水和物とリン酸ナトリウム二塩基性無水物との組み合わせ）；コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアンタゴニスト（ＮＢＩ−３４０４１（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、ＣＲＨ９−４１、アストレシン、Ｒ１２１９１９（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ）、ＣＰ１５４，５２６、ＮＢＩ−２７９１４、アンタラルミン（Ａｎｔａｌａｒｍｉｎ）、ＤＭＰ６９６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）ＣＰ−３１６，３１１（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＳＢ７２３６２０（ＧＳＫ）、ＧＷ８７６００８（Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ／Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）、ＯＮＯ−２３３３Ｍｓ（Ｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＳ−０４１（Ｊａｎｓｓｅｎ）、ＡＡＧ５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ならびにＵＳ５，０６３，２４５、ＵＳ５，８６１，３９８、ＵＳ２００４０２２４９６４、ＵＳ２００４０１９８７２６、ＵＳ２００４０１７６４００、ＵＳ２００４０１７１６０７、ＵＳ２００４０１１０８１５、ＵＳ２００４０００６０６６およびＵＳ２００５０２０９２５３に開示されているものを含む）；グルカゴン様ポリペプチド（ｇｌｐ−１）およびそのアナログ（エキセンディン（ｅｘｅｎｄｉｎ）−４およびＧＴＰ−０１０（Ｇａｓｔｒｏｔｅｃｈ Ｐｈａｒｍａ Ａ）を含む）ならびにＤＰＰ−ＩＶのインヒビター（ＤＰＰ−ＩＶは、ｇｌｐ−１の不活性化を媒介する）；
トフィソパム、鏡像異性的に純粋なＲ−トフィソパムおよびその薬学的に許容可能な塩（ＵＳ２００４０２２９８６７）；ジベンゾチアゼピンタイプの三環式抗うつ薬（Ｄｅｘｔｏｆｉｓｏｐａｍ（登録商標）（Ｖｅｌａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、チアネプチン（ｔｉａｎｅｐｔｉｎｅ）（Ｓｔａｂｌｏｎ（登録商標））およびＵＳ６，６８３，０７２に記載されている他の薬剤が挙げられるがこれらに限定されない）；（Ｅ）−４（１，３ビス（シクロヘキシルメチル）−１，２，３４，−テトラヒドロ−２，６−ジオノ−９Ｈ−プリン−８−イル）桂皮酸ノナエチレングリコールメチルエーテルエステルおよびＷＯ０２／０６７９４２に記載されている関連化合物；胃腸の障害の処置に有用な微生物を含んでいる生菌のＰＲＯＢＡＣＴＲＩＸ（登録商標）（Ｔｈｅ ＢｉｏＢａｌａｎｃｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ）；止瀉薬（ロペラミド（イモジウム（Ｉｍｏｄｉｕｍ）、ペプトジアレア（Ｐｅｐｔｏ Ｄｉａｒｒｈｅａ））、アトロピンを含むジフェノキシレート（ロモチル（Ｌｏｍｏｔｉｌ）、ロモコット（Ｌｏｍｏｃｏｔ））、コレスチラミン（クエストラン（Ｑｕｅｓｔｒａｎ）、コリバル（Ｃｈｏｌｙｂａｒ））、アトロピン（コ・フェノトロープ（Ｃｏ−Ｐｈｅｎｏｔｒｏｐｅ）、ジアルセド（Ｄｉａｒｓｅｄ）、ジフェノキシレート、ロフェン（Ｌｏｆｅｎｅ）、ロゲン（Ｌｏｇｅｎ）、ロノクス（Ｌｏｎｏｘ）、ビ−アトロ（Ｖｉ−Ａｔｒｏ）、硫酸アトロピン注射）およびＸｉｆａｘａｎ（登録商標）（リファキシミン；Ｓａｌｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ）、ＴＺＰ−２０１（Ｔｒａｎｚｙｍｅ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）、神経アセチルコリンレセプター（ｎＡＣｈ（登録商標））ブロッカーＡＧＩ−００４（ＡＧＩ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）および次サリチル酸ビスマス（Ｐｅｐｔｏ−ｂｉｓｍｏｌ）が挙げられるがこれらに限定されない）；抗不安薬（アチバン（Ａｔｉｖａｎ）（ロラゼパム）、アルプラゾラム（Ｘａｎａｘ（登録商標））、クロルジアゼポキシド／クリジニウム（Ｌｉｂｒｉｕｍ（登録商標）、Ｌｉｂｒａｘ（登録商標））、クロナゼパム（Ｋｌｏｎｏｐｉｎ（登録商標））、クロラゼペート（Ｔｒａｎｘｅｎｅ（登録商標））、ジアゼパム（Ｖａｌｉｕｍ（登録商標））、エスタゾラム（ＰｒｏＳｏｍ（登録商標））、フルラゼパム（Ｄａｌｍａｎｅ（登録商標））、オキサゼパム（Ｓｅｒａｘ（登録商標））、プラゼパム（Ｃｅｎｔｒａｘ（登録商標））、テマゼパム（Ｒｅｓｔｏｒｉｌ（登録商標））、トリアゾラム（Ｈａｌｃｉｏｎ（登録商標）；Ｂｅｄｅｌｉｘ（登録商標）（モンモリロナイトベイデリチック（ｍｏｎｔｍｏｒｉｌｌｏｎｉｔｅ ｂｅｉｄｅｌｌｉｔｉｃ）；Ｉｐｓｅｎ Ｌｔｄ）、Ｓｏｌｖａｙ ＳＬＶ３３２（ＡｒＱｕＩｅ Ｉｎｃ）、ＹＫＰ（ＳＫ Ｐｈａｒｍａ）、アシマドリン（Ａｓｉｍａｄｏｌｉｎｅ）（Ｔｉｏｇａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｍｅｒｃｋ）、ＡＧＩ−００３（ＡＧＩ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が挙げられるがこれらに限定されない）；ＵＳ２００６００４０９５０に記載されているものを含むニューロキニンアンタゴニスト；ＵＳ７，００２，０１５に記載されているものを含むカリウムチャネル調節因子；セロトニン調節因子ＡＺＤ７３７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＰＩｃ）；Ｍ３ムスカリンレセプターアンタゴニスト、例えば、ダリフェナシン（エナブレックス（Ｅｎａｂｌｅｘ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧおよびザミフェナシン（ｚａｍｉｆｅｎａｃｉｎ）（Ｐｆｉｚｅｒ）；ハーブおよび天然の治療薬（乳酸菌、カモミールティー、月見草油、ウイキョウの種子、ヨモギ、コンフリーおよびＵＳ６９２３９９２におけるようなＢａｏ−Ｊｉ−Ｗａｎの化合物（マグノロール、ホオノキオール、インペラトリン（ｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｎ）およびイソインペラトリン（ｉｓｏｉｍｐｅｒａｔｏｒｉｎ））が挙げられるがこれらに限定されない）；およびＥＰＯ１５５０４４３に記載されているような過敏性腸症候群を処置するためのリシンおよび抗ストレス剤を含む組成物が挙げられる。

【0131】

インスリンおよびインスリン調節剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、霊長類、げっ歯類またはウサギのインスリンを含む、インスリンおよび関連化合物（その生物学的に活性なバリアント（対立遺伝子バリアントを含む）を含む）、より好ましくは、組換え型で利用可能なヒトインスリンとの併用療法において使用され得る。ヒトインスリンの供給源は、Ｈｕｍｕｌｉｎ^ＴＭ（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．４６２８５）から入手可能なものなどの、薬学的に許容可能かつ滅菌された製剤を包含する。ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，５５．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（２００１）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）を参照のこと。

【0132】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、インスリンの作用または投与時の被験体のレベルを増加させ得る薬剤、例えば、グリピジドおよび／またはロシグリタゾンとの併用療法においても使用され得る。本明細書中に記載されるポリペプチドおよびアゴニストは、ＳＹＭＬＩＮ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）およびＥｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）（合成エキセンディン−４；３９ａａポリペプチド）との併用療法（ｃｏｍｂｉｔｈｅｒａｐｙ）において使用され得る。

【0133】

術後イレウスを処置するための薬剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、術後イレウスおよび他の障害を処置するために使用される薬剤（例えば、Ｅｎｔｅｒｅｇ^ＴＭ（アルビモパン；以前、ａｄｏ ｌｏｒ／ＡＤＬ８−２６９８と呼ばれていた）、コニバプタンおよびＵＳ６，６４５，９５９に記載されている関連薬剤）との併用療法においても使用され得る。

【0134】

降圧剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、降圧剤との併用療法において使用され得、その血圧降下薬としては：（１）利尿薬、例えば、クロルタリドン、クロルチアジド（ｃｈｌｏｒｔｈｉａｚｉｄｅ）、ジクロロフェナミド（ｄｉｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎａｍｉｄｅ）、ヒドロフルメチアジド（ｈｙｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈｉａｚｉｄｅ）、インダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ポリチアジドおよびヒドロクロロチアジドを含むチアジド系；ループ利尿薬、例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトルセミド（ｔｏｒｓｅｍｉｄｅ）；カリウム保持剤、例えば、アミロライドおよびトリアムテレン；炭酸脱水酵素インヒビター、浸透圧剤（ｏｓｍｏｔｉｃｓ）、例えば、グリセリン）およびアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン、エプレレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など；（２）ベータ−アドレナリンブロッカー、例えば、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メトプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール（ｐｒｏｐａｎｏｌｏｌ）、ソタロール（ｓｏｔａｌｏｌ）、テルタトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）およびチモロールなど；（３）カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピン、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム、エホニジピン、フェロジピン、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモジピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）およびベラパミルなど；（４）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、ベナゼプリル（ｂｅｎａｚｅｐｒｉｌ）；カプトプリル；セラナプリル（ｃｅｒａｎａｐｒｉｌ）；シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）；デラプリル；エナラプリル；エナロプリル（ｅｎａｌｏｐｒｉｌ）；フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）；リシノプリル；ロシノプリル（ｌｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）；モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）；キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）；キナプリラート（ｑｕｉｎａｐｒｉｌａｔ）；ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）；ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）；ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉｌ）；クアニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）；スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）；テモカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）；トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）およびゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）など；（５）中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えば、オマパトリラト（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カンドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）およびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）、ファシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０など）；（６）エンドセリンアンタゴニスト（例えば、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；（７）血管拡張薬、例えば、ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジルおよびニコチニルアルコールなど；（８）アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えば、エプロサルタン（ａｐｒｏｓａｒｔａｎ）、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタンおよびＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８ＫおよびＲＮＨ６２７０など；（９）α／βアドレナリンブロッカー、例えば、ニプラジロール（ｎｉｐｒａｄｉｌｏｌ）、アロチノロール（ａｒｏｔｉｎｏｌｏｌ）およびアモスラロール（ａｍｏｓｕｌａｌｏｌ）など；（１０）アルファ１ブロッカー、例えば、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、タムスロシン、ブナゾシン（ｂｕｎａｚｏｓｉｎ）、トリマゾシン（ｔｒｉｍａｚｏｓｉｎ）、ドキサゾシン、ナフトピジル（ｎａｆｔｏｐｉｄｉｌ）、インドラミン、ＷＨＰ１６４およびＸＥＮＯｌＯなど；（１１）アルファ２アゴニスト、例えば、ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）およびグアナベンズ（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）など；（１２）アルドステロンインヒビターなど；および（１３）アンジオポエチン−２−結合剤、例えば、ＷＯ０３／０３０８３３に開示されているものが挙げられるがこれらに限定されない。本明細書中に記載されるポリペプチドおよびアゴニストと組み合わせて使用され得る特定の降圧剤としては：利尿薬、例えば、チアジド系（例えば、クロルタリドン、シクロチアジド（ＣＡＳ ＲＮ２２５９−９６−３）、シクロチアジド（ＣＡＳ ＲＮ７２９５６−０９−３、ＵＳ２８０９１９４に開示されているように調製され得る）、ジクロロフェナミド、ヒドロフルメチアジド、インダパミド、ポリチアジド、ベンドロフルメチアジド（ｂｅｎｄｒｏｆｌｕｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、メチクロチアジド（ｍｅｔｈｙｃｌｏｔｈａｚｉｄｅ）、ポリチアジド、トリクロルメタジド（ｔｒｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｚｉｄｅ）、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネサゾン、アルチアジド（ａｌｔｈｉａｚｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ５５８８−１６−９、英国特許第９０２，６５８号に開示されているように調製され得る）、ベンズチアジド（ＣＡＳ ＲＮ９１−３３−８、ＵＳ３１０８０９７に開示されているように調製され得る）、ブチアジド（ｂｕｔｈｉａｚｉｄｅ）（英国特許第８６１，３６７号に開示されているように調製され得る）およびヒドロクロロチアジド）、ループ利尿薬（例えば、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミドおよびトラセミド（ｔｏｒａｓｅｍｉｄｅ））、カリウム保持剤（例えば、アミロライドおよびトリアムテレン（ＣＡＳ番号３９６−０１−Ｏ））およびアルドステロンアンタゴニスト（例えば、スピロノラクトン（ＣＡＳ番号５２−０１−７）、エプレレノン（ｅｐｉｒｅｎｏｎｅ）など）；β−アドレナリンブロッカー、例えば、アミオダロン（コルダロン（Ｃｏｒｄａｒｏｎｅ）、パセロン（Ｐａｃｅｒｏｎｅ））、塩酸ブノロール（ｂｕｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ３１９６９−０５−８、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、アセブトロール（±Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（ｌメチルエチル）アミノ］プロポキシ］フェニル］−ブタンアミドまたは（±）−３’−アセチル−４’−［２−ヒドロキシ−３−（イソプロピルアミノ）プロポキシ］ブチルアニリド）、塩酸アセブトロール（例えば、Ｓｅｃｔｒａｌ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、塩酸アルプレノロール（ＣＡＳ ＲＮ１３７０７−８８−５、オランダ特許出願番号６，６０５，６９２を参照のこと）、アテノロール（例えば、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、塩酸カルテオロール（例えば、Ｃａｒｔｒｏｌ（登録商標）Ｆｉｌｍｔａｂ（登録商標），Ａｂｂｏｔｔ）、塩酸セリプロロール（ＣＡＳ ＲＮ５７４７０−７８−７、ＵＳ４０３４００９もまた参照のこと）、塩酸セタモロール（ｃｅｔａｍｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＣＡＳ ＲＮ７７５９０−９５−５、ＵＳ４０５９６２２もまた参照のこと）、塩酸ラベタロール（例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、塩酸エスモロール（例えば、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ（登録商標），Ｂａｘｔｅｒ）、塩酸レボベタキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、Ｂｅｔａｘｏｎ^ＴＭ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ，Ａｌｃｏｎ）、塩酸レボブノロール（例えば、Ｃ ＣＡＰ（登録商標）Ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ＣａｐとともにＢｅｔａｇａｎ（登録商標）Ｌｉｑｕｉｆｉｌｍ（登録商標），Ａｌｌｅｒｇａｎ）、ナドロール（例えば、Ｎａｄｏｌｏｌ，Ｍｙｌａｎ）、プラクトロール（ＣＡＳ ＲＮ６６７３−３５−４、ＵＳ３４０８３８７もまた参照のこと）、塩酸プロプラノロール（ＣＡＳ ＲＮ３１８−９８−９）、塩酸ソタロール（例えば、Ｂｅｔａｐａｃｅ ＡＦ^ＴＭ，Ｂｅｒｌｅｘ）、チモロール（２−プロパノール，１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−４（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−，半水和物，（Ｓ）−，ＣＡＳ ＲＮ９１５２４−１６−２）、マレイン酸チモロール（Ｓ）−１−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−３−［［４−（４−モルホリニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］オキシ］−２−プロパノール（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）塩、ＣＡＳ ＲＮ２６９２１−１７−５）、ビソプロロール（２−プロパノール，１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−メチル］フェノキシル］−３−［（１−メト−イルエチル）アミノ］−，（±），ＣＡＳ ＲＮ６６７２２−４４−９）、フマル酸ビソプロロール（例えば、（±）−１−［４−［［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］メチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−２−プロパノール（Ｅ）−２−ブテンジオエート（２：１）（塩）、例えば、Ｚｅｂｅｔａ^ＴＭ，Ｌｅｄｅｒｌｅ Ｃｏｎｓｕｍｅｒ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖａｌｏｌ）（２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−メタノール、αα’−［イミノビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−，ＣＡＳ ＲＮ９９２００−０９−６、米国特許第４，６５４，３６２号もまた参照のこと）、塩酸シクロプロロール（ｃｉｃｌｏｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、そのような２−プロパノール、１−［４−［２−（シクロプロピルメトキシ）エトキシ］フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−，ハイドロクロライド，
Ａ．Ａ．Ｓ．ＲＮ ６３６８６−７９−３）、塩酸デキスプロプラノロール（ｄｅｘｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２−プロパノール，１−［１−メチルエチ）−アミノ］−３−（１−ナフタレニルオキシ）−ハイドロクロライド（ＣＡＳ ＲＮ１３０７１−１１−９）、塩酸ジアセトロール（ｄｉａｃｅｔｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（アセトアミド，Ｎ−［３−アセチル−４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチル−エチル）アミノ］プロポキシ］［フェニル］−，モノハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ６９７９６−０４−９）、塩酸ジレバロール（ｄｉｌｅｖａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ベンズアミド，２−ヒドロキシ−５−［１−ヒドロキシ−２−［１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチル］−，モノハイドロクロライド、ＣＡＳ ＲＮ７５６５９−０８−４）、塩酸エキサプロロール（ｅｘａｐｒｏｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２−プロパノール，１−（２−シクロヘキシルフェノキシ）−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，ハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ５９３３３−９０−３）、硫酸フレストロール（ｆｌｅｓｔｏｌｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）（安息香酸，２−フルオロ（ｆｌｕｒｏ）−，３−［［２−［アミノカルボニル）アミノ］−−ジメチルエチル］アミノ］−２−ヒドロキシプロピルエステル，（＋）−スルフェート（１：１）（塩）、ＣＡＳ ＲＮ８８８４４−７３−９；塩酸メタロール（ｍｅｔａｌｏｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（メタンスルホンアミド，Ｎ−［４−［１−ヒドロキシ−２−（メチルアミノ）プロピル］フェニル］−，モノハイドロクロライドＣＡＳ ＲＮ７７０１−６５−７）、メトプロロール２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［１−メチルエチル）アミノ］−；ＣＡＳ ＲＮ３７３５０−５８−６）、酒石酸メトプロロール（例えば、２−プロパノール，１−［４−（２−メトキシエチル）フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，例えば、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、硫酸パマトロール（ｐａｍａｔｏｌｏｌ ｓｕｌｆａｔｅ）（カルバミン酸，［２−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］プロポキシル］フェニル］−エチル］−，メチルエステル，（±）スルフェート（塩）（２：１）、ＣＡＳ ＲＮ５９９５４−０１−７）、硫酸ペンブトロール（２−プロパノール、１−（２−シクロペンチルフェノキシ）−３−［１，１−ジメチルエチル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｅ−ｔｈｙｌ））アミノ］１，（Ｓ）−，スルフェート（２：１）（塩）、ＣＡＳ ＲＮ３８３６３−３２−５）、プラクトロール（アセトアミド，Ｎ−［４−［２−ヒドロキシ−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−プロポキシ］フェニル］−，ＣＡＳ ＲＮ６６７３−３５−４；）塩酸チプレノール（プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（メチルチオ）−フェノキシ］−，ハイドロクロライド，（±），ＣＡＳ ＲＮ３９８３２−４３−４）、トラモロール（ｔｏｌａｍｏｌｏｌ）（ベンズアミド，４−［２−［［２−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェノキシ）−プロピル］アミノ］エトキシル］−，ＣＡＳ ＲＮ３８１０３−６１−６）、ボピンドロール、インデノロール、ピンドロール、プロパノロール、テルタトロールおよびチリソロールなど；カルシウムチャネルブロッカー、例えば、アムロジピンのベシル酸塩（例えば、３−エチル−５−メチル−２−（２−アミノエトキシメチル）−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチル−３，５−ピリジンジカルボキシレートベンゼンスルホネート、例えば、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）、マレイン酸クレンチアゼム（ｃｌｅｎｔｉａｚｅｍ ｍａｌｅａｔｅ）（１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−８−クロロ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−（２Ｓ−ｃｉｓ）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）、ＵＳ４５６７１９５もまた参照のこと）、イスラジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，４−（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−，メチル１−メチルエチルエステル，（±）−４（４−ベンゾフラザニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート、ＵＳ４４６６９７２もまた参照のこと）；ニモジピン（例えば、イソプロピル（２−メトキシエチル）１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−３，５−ピリジン−ジカルボキシレート、例えば、Ｎｉｍｏｔｏｐ（登録商標），Ｂａｙｅｒ）、フェロジピン（例えば、エチルメチル４−（２，３−ジクロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリジンジカルボキシレート−，例えば、Ｐｌｅｎｄｉｌ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ，ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ ＬＰ）、ニルバジピン（３，５−ピリジンジカルボン酸，２−シアノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−，３−メチル５−（１−メチルエチル）エステル、ＵＳ３７９９９３４もまた参照のこと）、ニフェジピン（例えば、３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステル、例えば、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ ＸＬ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｐｆｉｚｅｒ）、塩酸ジルチアゼムジルチアゼム（例えば、１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，モノハイドロクロライド，（＋）−ｃｉｓ．，例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標），Ｆｏｒｅｓｔ）、塩酸ベラパミル（例えば、ベンゼンアセトロニトリル，（アルファ）−［［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（アルファ）−（１−メチルエチル）ハイドロクロライド、例えば、Ｉｓｏｐｔｉｎ（登録商標）ＳＲ，Ｋｎｏｌｌ Ｌａｂｓ）、塩酸テルジピン（ｔｅｌｕｄｉｐｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（３，５−ピリジンジカルボン酸，２−［（ジメチルアミノ）メチル］４−［２−［（１Ｅ）−３−（１，１−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル］フェニル］−１，４−ジヒドロ−６−メチル−，ジエチルエステル，モノハイドロクロライド）ＣＡＳ ＲＮ１０８７００−０３−４）、ベルホスジル（ｂｅｌｆｏｓｄｉｌ）（ホスホン酸，［２−（２−フェノキシエチル）−１，３−プロパン−ジイル］ビス−，テトラブチルエステル ＣＡＳ ＲＮ１０３４８６−７９−９）、ホストジル（ｆｏｓｔｅｄｉｌ）（ホスホン酸，［［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニル］メチル］−，ジエチルエステル ＣＡＳ ＲＮ７５８８９−６２−２）、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、エホニジピン、ガロパミル、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、マレイン酸モナテピル（ｍｏｎａｔｅｐｉｌ ｍａｌｅａｔｅ）（１−ピペラジンブタンアミド，Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン−１１−イル）_４−（４−フルオロフェニル）−，（＋）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）（±）−Ｎ−（６，１１−ジヒドロジベンゾ（ｂ，ｅ）チエピン（ｔｈｉｅｐ−ｉｎ）−１１−イル）−４−（ｐ−フルオロフェニル）−１−ピペラジンブチルアミドマレエート（１：１）ＣＡＳ ＲＮ１３２０４６−０６−１）、ニカルジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピンなど；Ｔ−チャネルカルシウムアンタゴニスト、例えば、ミベフラジル；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル（例えば、３−［［１−（エトキシカルボニル）−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ］−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−（３Ｓ）−ベンザゼピン−１−酢酸モノハイドロクロライド、例えば、Ｌｏｔｒｅｌ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カプトプリル（例えば、１−［（２Ｓ）−３−メルカプト−２−メチルプロピオニル］−Ｌ−プロリン、例えば、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ，Ｍｙｌａｎ、ＣＡＳ ＲＮ６２５７１−８６−２およびＵＳ４０４６８８９に開示されているその他のもの）、セラナプリル（およびＵＳ４４５２７９０に開示されているその他のもの）、セタプリル（ｃｅｔａｐｒｉｌ）（アラセプリル（ａｌａｃｅｐｒｉｌ）、ＤａｉｎｉｐｐｏｎがＥｕｒ．Ｔｈｅｒａｐ．Ｒｅｓ．３９：６７１（１９８６）；４０：５４３（１９８６）に開示した）、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．９：３９（１９８７）において開示されたシラザプリル（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、インダラプリル（ｉｎｄａｌａｐｒｉｌ）（塩酸デラプリル（２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド，３−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−，１，１−ジオキシド ＣＡＳ ＲＮ２２５９−９６−３）；ＵＳ４３８５０５１に開示されている）、エナラプリル（およびＵＳ４３７４８２９に開示されているその他のもの）、エナロプリル、エナラプリラート（ｅｎａｌｏｐｒｉｌａｔ）、フォシノプリル，（（例えば、Ｌ−プロリン，４−シクロヘキシル−１−［［［２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ）プロポキシ］（４−フェニルブチル）ホスフィニル］アセチル］−，ナトリウム塩、例えば、モノプリル（Ｍｏｎｏｐｒｉｌ），Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ ＳｑｕｉｂｂおよびＵＳ４１６８２６７に開示されているその他のもの）、フォシノプリルナトリウム（Ｌ−プロリン，４−シクロヘキシル−１−［［（Ｒ）−［（１Ｓ）−２−メチル−１−（１−オキソプロポキシ（ｏｘ−ｏｐｒｏｐｏｘｙ））プロポキス（ｐｒｏｐｏｘ），イミダプリル、インドラプリル（ｉｎｄｏｌａｐｒｉｌ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：６４３，６５５（１９８３）に開示されている）、リシノプリル（Ｍｅｒｃｋ）、ロシノプリル、モエキシプリル、塩酸モエキシプリル（３−イソキノリンカルボン酸，２−［（２Ｓ）−２−［［（１Ｓ）−１−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロピル］アミノ］−１−オキソプロピル］−１，−２，３，４−テトラヒドロ−６，７−ジメトキシ−，モノハイドロクロライド，（３Ｓ）−ＣＡＳ ＲＮ８２５８６−５２−５）、キナプリル、キナプリラート、ＥＰ７９０２２およびＣｕｒｒ．Ｔｈｅｒ．Ｒｅｓ．４０：７４（１９８６）に開示されているラミプリル（Ｈｏｅｃｈｓｓｔ）、ペリンドプリルエルブミン（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ ｅｒｂｕｍｉｎｅ）（例えば、２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ−１−［（Ｓ）−Ｎ−［（Ｓ）−１−カルボキシブチルｊアラニルｊヘキサヒドロ＾−インドリンカルボン酸，１−エチルエステル，ｔｅｒｔ−ブチルアミンを有する化合物（１：１）、例えば、Ａｃｅｏｎ（登録商標），Ｓｏｌｖａｙ）、ペリンドプリル（Ｓｅｒｖｉｅｒ，Ｅｕｒ．Ｊ．ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１：５１９（１９８７）に開示されている）、クアニプリル（ＵＳ４３４４９４９に開示されている）、スピラプリル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ，Ａｃｔａ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．５９（Ｓｕｐｐ．５）：１７３（１９８６）に開示されている）、テモカプリル、トランドラプリル、ゾフェノプリル（およびＵＳ４３１６９０６に開示されているその他のもの）、レンチアプリル（ｒｅｎｔｉａｐｒｉｌ）（フェンチアプリル（ｆｅｎｔｉａｐｒｉｌ）、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１０：１３１（１９８３）に開示されている）、ピボプリル（ｐｉｖｏｐｒｉｌ）、ＹＳ９８０、テプロチド（ブラジキニン増強剤ＢＰＰ９ａ ＣＡＳ ＲＮ３５１１５−６０

−７）、ＢＲＬ３６，３７８（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ，ＥＰ８０８２２およびＥＰ６０６６８を参照のこと）、ＭＣ−８３８（Ｃｈｕｇａｉ，ＣＡ．１０２：７２５８８ｖおよびＪａｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０：３７３（１９８６）を参照のこと、ＣＧＳ１４８２４（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ，３−（［１−エトキシカルボニル−３−フェニル−（１Ｓ）−プロピル］アミノ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソ（ｏｘ−ｏ）−１−（３Ｓ）−ベンザゼピン−ｌ酢酸ＨＣｌ、英国特許第２１０３６１４号を参照のこと）、ＣＧＳ１６，６１７（Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ，３（Ｓ）−［［（１Ｓ）−５−アミノ−１−カルボキシペンチル］アミノ］−２，３，４，−５−テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンザゼピン−１−エタン酸、ＵＳ４４７３５７５を参照のこと）、Ｒｕ４４５７０（Ｈｏｅｃｈｓｔ，Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ ３４：１２５４（１９８５）を参照のこと）、
Ｒ３１−２２０１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１６５：２０１（１９８４））、ＣＩ９２５（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ ２６：２４３，２６６（１９８４））、ＷＹ−４４２２１（Ｗｙｅｔｈ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６：３９４（１９８３）を参照のこと）およびＵＳ２００３００６９２２（パラグラフ２８）、ＵＳ４３３７２０１、ＵＳ４４３２９７１に開示されているもの（ホスホンアミデート）；中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えば、オマパトリラト（Ｖａｎｌｅｖ（登録商標））、ＣＧＳ３０４４０、カンドキサトリルおよびエカドトリル、ファシドトリル（ｆａｓｉｄｏｔｒｉｌ）（アラドトリル（ａｌａｄｏｔｒｉｌ）またはアラトリオプリル（ａｌａｔｒｉｏｐｒｉｌ）としても知られる）、サンパトリラット、ミキサンプリル（ｍｉｘａｎｐｒｉｌ）およびゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０、およびＵＳ５３６２７２７、ＵＳ５３６６９７３、ＵＳ５２２５４０１、ＵＳ４７２２８１０、ＵＳ５２２３５１６、ＵＳ４７４９６８８、ＵＳ５５５２３９７、ＵＳ５５０４０８０、ＵＳ５６１２３５９、ＵＳ５５２５７２３、ＥＰ０５９９４４４、ＥＰ０４８１５２２、ＥＰ０５９９４４４、ＥＰ０５９５６１０、ＥＰ０５３４３６３、ＥＰ５３４３９６、ＥＰ５３４４９２、ＥＰ０６２９６２７に開示されているもの；エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン、Ａ３０８１６５およびＹＭ６２８９９など；血管拡張薬、例えば、ヒドララジン（アプレソリン（ａｐｒｅｓｏｌｉｎｅ））、クロニジン（塩酸クロニジン（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−，モノハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ４２０５−９１−８）、カタプレス（ｃａｔａｐｒｅｓ）、ミノキシジル（ロニテン（ｌｏｎｉｔｅｎ））、ニコチニルアルコール（ロニアコール（ｒｏｎｉａｃｏｌ））、塩酸ジルチアゼム（例えば、１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン，３−（アセチルオキシ）−５［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２，−３−ジヒドロ−２（４−メトキシフェニル）−，モノハイドロクロライド，（＋）−ｃｉｓ、例えば、Ｔｉａｚａｃ（登録商標），Ｆｏｒｅｓｔ）、イソソルビドジニトレート（例えば、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシトール２，５−ジニトレート 例えば、Ｉｓｏｒｄｉｌ（登録商標）Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、一硝酸イソソルビド（ｓｏｓｏｒｂｉｄｅ ｍｏｎｏｎｉｔｒａｔｅ）（例えば、１，４：３，６−ジアンヒドロ−Ｄ−グルシト（ｇｌｕｃｉｔｏ）−１，５−ニトレート，有機硝酸塩、例えば、Ｉｓｍｏ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ニトログリセリン（例えば、２，３プロパントリオールトリニトレート、例えば、Ｎｉｔｒｏｓｔａｔ（登録商標）Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）、塩酸ベラパミル（例えば、ベンゼンアセトニトリル，（±）−（アルファ）［３−［［２−（３，４ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−（アルファ）−（１−メチルエチル）ハイドロクロライド、例えば、Ｃｏｖｅｒａ ＨＳ（登録商標）Ｅｘｔｅｎｄｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｓｅａｒｌｅ）、クロモナール（ｃｈｒｏｍｏｎａｒ）（ＵＳ３２８２９３８に開示されているように調製され得る）、クロニテート（ｃｌｏｎｉｔａｔｅ）（Ａｎｎａｌｅｎ １８７０ １５５）、ドロプレニルアミン（ｄｒｏｐｒｅｎｉｌａｍｉｎｅ）（ＤＥ２５２１１１３に開示されているように調製され得る）、リドフラジン（ＵＳ３２６７１０４に開示されているように調製され得る）；プレニラミン（ＵＳ３１５２１７３に開示されているように調製され得る）、硝酸プロパチル（仏国特許第１，１０３，１１３号に開示されているように調製され得る）、塩酸ミオフラジン（ｍｉｏｆｌａｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１−ピペラジンアセトアミド，３−（アミノカルボニル）_４−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブチル］−Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）−，ジハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ８３８９８−６７−３）、ミキシジン（ｍｉｘｉｄｉｎｅ）（ベンゼンエタンアミン，３，４−ジメトキシ−Ｎ−（１−メチル−２−ピロリジニリデン）−ピロリジン，２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］−１−メチル−１−メチル−２−［（３，４−ジメトキシフェネチル）イミノ］ピロリジン ＣＡＳ ＲＮ２７７３７−３８−８）、モルシドミン（ｍｏｌｓｉｄｏｍｉｎｅ）（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩 ＣＡＳ ＲＮ２５７１７−８０−０）、イソソルビドモノニトレート（Ｄ−グルシトール、１，４：３，６−ジアンヒドロ−，５−ニトレート ＣＡＳ ＲＮ１６０５１−７７−７）、四硝酸エリトリチル（１，２，３，４−ブタンテトラオール，テトラニトレート，（２Ｒ，３Ｓ）−ｒｅｌ−ＣＡＳ ＲＮ７２９７−２５−８）、クロニトレート（ｃｌｏｎｉｔｒａｔｅ）（１，２−プロパンジオール，３−クロロ−，ジニトレート（７ＣＩ、８ＣＩ、９ＣＩ）ＣＡＳ ＲＮ２６１２−３３−１）、ジピリダモールエタノール，２，２’，２”，２”’−［（４，８−ジ−１−ピペリジニルピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン−２，６−ジイル）ジニトリロ］テトラキス−ＣＡＳ ＲＮ５８−３２−２）、ニコランジル（ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ）（ＣＡＳ ＲＮ６５１４１−４６−０ ３−）、ピリジンカルボキサミド（Ｎ−［２−（ニトロオキシ）エチル］−ニソルジピン３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，メチル２−メチルプロピルエステルＣＡＳ ＲＮ６３６７５−７２−９）、ニフェジピン３，５−ピリジンジカルボン酸，１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−４−（２−ニトロフェニル）−，ジメチルエステルＣＡＳ ＲＮ２１８２９−２５−４）、マレイン酸ペルヘキシリン（ピペリジン，２−（２，２−ジシクロヘキシルエチル）−，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）ＣＡＳ ＲＮ６７２４−５３−４）、塩酸オクスプレノロール（２−プロパノール，１−［（１−メチルエチル）アミノ］−３−［２−（２−プロペニルオキシ）フェノキシ］−，ハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ６４５２−７３−９）、ペントリニトロール（ｐｅｎｔｒｉｎｉｔｒｏｌ）（１，３−プロパンジオール，２，２−ビス［（ニトロオキシ）メチル］−，モノニトレート（エステル）ＣＡＳ ＲＮ１６０７−１７−６）、ベラパミル（ベンゼンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−ＣＡＳ ＲＮ５２−５３−９）など；アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、例えば、エプロサルタン、ゾラサルタン（ｚｏｌａｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン、プラトサルタン、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０、カンデサルタン（１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸，２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］４−イル］メチル］−ＣＡＳ ＲＮ１３９４８１−５９−７）、カンデサルタンシレキセチル（（＋／−）−１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エチル−２−エトキシ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールカルボキシレート、ＣＡＳ ＲＮ１４５０４０−３７−５、ＵＳ５７０３１１０およびＵＳ５１９６４４４）、エプロサルタン（３−［１−４−カルボキシフェニルメチル）−２−ｎ−ブチル−イミダゾール−５−イル］−（２−チエニルメチル）プロペン酸、ＵＳ５１８５３５１およびＵＳ５６５０６５０）、イルベサルタン（２−ｎ−ブチル−３−［［２’−（１ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］１，３−ジアザズスピロ（ｄｉａｚａｚｓｐｉｒｏ）［４，４］ノン−１−エン−４−オン、ＵＳ５２７０３１７およびＵＳ５３５２７８８）、ロサルタン（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール，カリウム塩、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１５３１９７およびＵＳ５１２８３５５）、タソサルタン（５，８−ジヒドロ−２，４−ジメチル−８−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，ｒ−ビフェニル］４−イル）メチル］−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン、ＵＳ５１４９６９９）、テルミサルタン（４’−［（１，４−ジメチル−２’−プロピル−（２，６’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−ｒ−イル）］−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸、ＣＡＳ ＲＮ１４４７０１−４８−４、ＵＳ５５９１７６２）、ミルファサルタン（ｍｉｌｆａｓａｒｔａｎ）、アビテサルタン（ａｂｉｔｅｓａｒｔａｎ）、バルサルタン（Ｄｉｏｖａｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ），（Ｓ）−Ｎ−バレリル−Ｎ−［［２’−（ｌＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］バリン、ＵＳ５３９９５７８）、ＥＸＰ−３１３７（２−Ｎ−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ５１５３１９７およびＵＳ５１２８３５５）、３−（２’−（テトラゾール−５−イル）−１，ｒ−ビフェン−４−イル）メチル−５，７−ジメチル−２−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、４’［２−エチル−４−メチル−６−（５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−１，ｒ−ビフェニル］−２−カルボン酸、２−ブチル−６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−２−［２’−）１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルメチル］グイナゾリン（ｇｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−４（３Ｈ）−オン、３−［２’−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−２−シクロプロピル−７−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、２−ブチル−４−クロロ−１−［（２’−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］イミダゾール−カルボン酸、２−ブチル−４−クロロ−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸−１−（エトキシカルボニル−オキシ）エチルエステルカリウム塩、二カリウム２−ブチル−４−（メチルチオ）−１−［［２−［［［（プロピルアミノ）カルボニル］アミノ］−スルホニル］（１，１’−ビフェニル）−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート、メチル−２−［［４−ブチル−２−メチル−６−オキソ−５−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−１−（６Ｈ）−ピリミジニル］メチル］−３−チオフェンカルボキシレート、５−［（３，５−ジブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−２−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルフェニル）］ピリジン、６−ブチル−２−（２−フェニルエチル）−５［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−メチル］ピリミジン−４−（３Ｈ）−オンＤ，Ｌリシン塩、５−メチル−７−ｎ−プロピル−８−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−［１，２，４］−トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン−２（３Ｈ）−オン、２，７−ジエチル−５−［［２’−（５−テトラゾリ）ビフェニル−４−イル］メチル］−５Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアゾールカリウム塩、
２−［２−ブチル−４，５−ジヒドロ−４−オキソ−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４−ビフェニルメチル］−３Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−５−イルメチル］安息香酸、エチルエステル、カリウム塩、３−メトキシ−２，６−ジメチル−４−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］メトキシ］ピリジン、２−エトキシ−１−［［２’−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸、１−［Ｎ−（２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル）−Ｎ−バレロリルアミノメチル（ｖａｌｅｒｏｌｙｌａｍｉｎｏｍｅｔｈｙｌ））シクロペンタン−１−カルボン酸、７−メチル−２ｎ−プロピル−３−［［２’１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−６］ピリジン、２−［５−［（２−エチル−５，７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−キノリニル］安息香酸ナトリウム、２−ブチル−６−クロロ−４−ヒドロキシメチル−５−メチル−３−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリジン、２−［［［２−ブチル−１−［（４−カルボキシフェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］メチル］アミノ］安息香酸テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ピリミジン−６−オン、４（Ｓ）−［４−（カルボキシメチル）フェノキシ］−Ｎ−［２（Ｒ）−［４−（２−スルホベンズアミド）イミダゾール−１−イル］オクタノイル］−Ｌ−プロリン、１−（２，６−ジメチルフェニル）−４−ブチル−１，３−ジヒドロ−３−［［６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−ピリジニル］メチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン、５，８−エタノ−５，８−ジメチル−２−ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−［［２’（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ，４Ｈ−１，３，４ａ，８ａ−テトラアザシクロペンタナフタレン（ｔｅｔｒａｚａｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｐｈｔｈａｌｅｎｅ）−９−オン、４−［１−［２’−（１，２，３，４−テトラゾール−５−イル）ビフェン−４−イル）メチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−トリフィルキナゾリン（ｔｒｉｆｙｌｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｅ）、２−（２−クロロベンゾイル）イミノ−５−エチル−３−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−１，３，４−チアジアゾリン，２−［５−エチル−３−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル−１，３，４−チアゾリン−２−イリデン］アミノカルボニル−１−シクロペンテンカルボン酸二カリウム塩および２−ブチル−４−［Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルクロトノイル）アミノ］−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−イミダゾール（ｉｍｉｄｚｏｌｅ）−５−カルボン酸１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、特許公報ＥＰ４７５２０６、ＥＰ４９７１５０、ＥＰ５３９０８６、ＥＰ５３９７１３、ＥＰ５３５４６３、ＥＰ５３５４６５、ＥＰ５４２０５９、ＥＰ４９７１２１、ＥＰ５３５４２０、ＥＰ４０７３４２、ＥＰ４１５８８６、ＥＰ４２４３１７、ＥＰ４３５８２７、ＥＰ４３３９８３、ＥＰ４７５８９８、ＥＰ４９０８２０、ＥＰ５２８７６２、ＥＰ３２４３７７、ＥＰ３２３８４１、ＥＰ４２０２３７、ＥＰ５００２９７、ＥＰ４２６０２１、ＥＰ４８０２０４、ＥＰ４２９２５７、ＥＰ４３０７０９、ＥＰ４３４２４９、ＥＰ４４６０６２、ＥＰ５０５９５４、ＥＰ５２４２１７、ＥＰ５１４１９７、ＥＰ５１４１９８、ＥＰ５１４１９３、ＥＰ５１４１９２、ＥＰ４５０５６６、ＥＰ４６８３７２、ＥＰ４８５９２９、ＥＰ５０３１６２、ＥＰ５３３０５８、ＥＰ４６７２０７
ＥＰ３９９７３１、ＥＰ３９９７３２、ＥＰ４１２８４８、ＥＰ４５３２１０、ＥＰ４５６４４２、ＥＰ４７０７９４、ＥＰ４７０７９５、ＥＰ４９５６２６、ＥＰ４９５６２７、ＥＰ４９９４１４、ＥＰ４９９４１６、ＥＰ４９９４１５、ＥＰ５１１７９１、ＥＰ５１６３９２、ＥＰ５２０７２３、ＥＰ５２０７２４、ＥＰ５３９０６６、ＥＰ４３８８６９、ＥＰ５０５８９３、ＥＰ５３０７０２、ＥＰ４００８３５、ＥＰ４００９７４、ＥＰ４０１０３０、ＥＰ４０７１０２、ＥＰ４１１７６６、ＥＰ４０９３３２、ＥＰ４１２５９４、ＥＰ４１９０４８、ＥＰ４８０６５９、ＥＰ４８１６１４、ＥＰ４９０５８７、ＥＰ４６７７１５、ＥＰ４７９４７９、ＥＰ５０２７２５、ＥＰ５０３８３８、ＥＰ５０５０９８、ＥＰ５０５１１１ ＥＰ５１３，９７９ ＥＰ５０７５９４、ＥＰ５１０８１２、ＥＰ５１１７６７、ＥＰ５１２６７５、ＥＰ５１２６７６、ＥＰ５１２８７０、ＥＰ５１７３５７、ＥＰ５３７９３７、ＥＰ５３４７０６、ＥＰ５２７５３４、ＥＰ５４０３５６、ＥＰ４６１０４０、ＥＰ５４００３９、ＥＰ４６５３６８、ＥＰ４９８７２３、ＥＰ４９８７２２、ＥＰ４９８７２１、ＥＰ５１５２６５、ＥＰ５０３７８５、ＥＰ５０１８９２、ＥＰ５１９８３１、ＥＰ５３２４１０、ＥＰ４９８３６１、ＥＰ４３２７３７、ＥＰ５０４８８８、ＥＰ５０８３９３、ＥＰ５０８４４５、ＥＰ４０３１５９、ＥＰ４０３１５８、ＥＰ４２５２１１、ＥＰ４２７４６３、ＥＰ４３７１０３、ＥＰ４８１４４８、ＥＰ４８８５３２、ＥＰ５０１２６９、ＥＰ５００４０９、ＥＰ５４０４００、ＥＰ００５５２８、ＥＰ０２８８３４、ＥＰ０２８８３３、ＥＰ４１１５０７、ＥＰ４２５９２１、ＥＰ４３０３００、ＥＰ４３４０３８、ＥＰ４４２４７３、ＥＰ４４３５６８、ＥＰ４４５８１１、ＥＰ４５９１３６、ＥＰ４８３６８３、ＥＰ５１８０３３、ＥＰ５２０４２３、ＥＰ５３１８７６、ＥＰ５３１８７４、ＥＰ３９２３１７、ＥＰ４６８４７０、ＥＰ４７０５４３、ＥＰ５０２３１４、ＥＰ５２９２５３、ＥＰ５４３２６３、ＥＰ５４０２０９、ＥＰ４４９６９９、ＥＰ４６５３２３、ＥＰ５２１７６８、ＥＰ４１５５９４、ＷＯ９２／１４４６８、ＷＯ９３／０８１７１、ＷＯ９３／０８１６９、ＷＯ９１／００２７７、ＷＯ９１／００２８１、ＷＯ９１／１４３６７、ＷＯ９２／０００６７、ＷＯ９２／００９７７、ＷＯ９２／２０３４２、ＷＯ９３／０４０４５、ＷＯ９３／０４０４６、ＷＯ９１／１５２０６、ＷＯ９２／１４７１４、ＷＯ９２／０９６００、ＷＯ９２／１６５５２、ＷＯ９３／０５０２５、ＷＯ９３／０３０１８、ＷＯ９１／０７４０４、ＷＯ９２／０２５０８、ＷＯ９２／１３８５３、ＷＯ９１／１９６９７、ＷＯ９１／１１９０９、ＷＯ９１／１２００１、ＷＯ９１／１１９９９、ＷＯ９１／１５２０９、ＷＯ９１／１５４７９、ＷＯ９２／２０６８７、ＷＯ９２／２０６６２、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９３／０１１７７、ＷＯ９１／１４６７９、ＷＯ９１／１３０６３、ＷＯ９２／１３５６４、ＷＯ９１／１７１４８、ＷＯ９１／１８８８８、ＷＯ９１／１９７１５、ＷＯ９２／０２２５７、ＷＯ９２／０４３３５、ＷＯ９２／０５１６１、ＷＯ９２／０７８５２、ＷＯ９２／１５５７７、ＷＯ９３／０３０３３、ＷＯ９１／１６３１３、ＷＯ９２／０００６８、ＷＯ９２／０２５１０、ＷＯ９２／０９２７８、ＷＯ９２１０１７９、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２／１０１８６、ＷＯ９２／１０１８１、ＷＯ９２／１００９７、ＷＯ９２／１０１８３、ＷＯ９２／１０１８２、ＷＯ９２／１０１８７、ＷＯ９２／１０１８４、ＷＯ９２／１０１８８、ＷＯ９２／１０１８０、ＷＯ９２／１０１８５、ＷＯ９２／２０６５１、ＷＯ９３／０３７２２、ＷＯ９３／０６８２８、ＷＯ９３／０３０４０、ＷＯ９２／１９２１１、ＷＯ９２／２２５３３、ＷＯ９２／０６０８１、ＷＯ９２／０５７８４、ＷＯ９３／００３４１、ＷＯ９２／０４３４３、ＷＯ９２／０４０５９、ＵＳ５１０４８７７、ＵＳ５１８７１６８、ＵＳ５１４９６９９、ＵＳ５１８５３４０、ＵＳ４８８０８０４、ＵＳ５１３８０６９、ＵＳ４９１６１２９、ＵＳ５１５３１９７、ＵＳ５１７３４９４、ＵＳ５１３７９０６、ＵＳ５１５５１２６、ＵＳ５１４００３７、ＵＳ５１３７９０２、ＵＳ５１５７０２６、ＵＳ５０５３３２９、ＵＳ５１３２２１６、ＵＳ５０５７５２２、ＵＳ５０６６５８６、ＵＳ５０８９６２６、ＵＳ５０４９５６５、ＵＳ５０８７７０２、ＵＳ５１２４３３５、ＵＳ５１０２８８０、ＵＳ５１２８３２７、ＵＳ５１５１４３５、ＵＳ５２０２３２２、ＵＳ５１８７１５９、ＵＳ５１９８４３８、ＵＳ５１８２２８８、ＵＳ５０３６０４８、ＵＳ５１４００３６、ＵＳ５０８７６３４、ＵＳ５１９６５３７、ＵＳ５１５３３４７、ＵＳ５１９１０８６、ＵＳ５１９０９４２、ＵＳ５１７７０９７、ＵＳ５２１２１７７、ＵＳ５２０８２３４、ＵＳ５２０８２３５、ＵＳ５２１２１９５、ＵＳ５１３０４３９、ＵＳ５０４５５４０、ＵＳ５０４１１５２およびＵＳ５２１０２０４に開示されているものならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル；α／βアドレナリンブロッカー、例えば、ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール、ブレチリウムトシレート（ＣＡＳ ＲＮ：６１−７５−６）、メシル酸ジヒドロエルゴタミン（ｄｉｈｙｄｒｏｅｒｇｔａｍｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）（例えば、エルゴタマン−３’、６’，１８−トリオン，９，−１０−ジヒドロ−１２’−ヒドロキシ−２’−メチル−５’−（フェニルメチル）−，（５’（α））−，モノメタンスルホネート、例えば、ＤＨＥ ４５（登録商標）Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、カルベジロール（例えば、（±）−１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−［［２−（ｏ−メトキシフェノキシ）エチル］アミノ］−２−プロパノール、例えば、Ｃｏｒｅｇ（登録商標），ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、ラベタロール（例えば、５−［１−ヒドロキシ−２−［（１−メチル−３−フェニルプロピル）アミノ］エチルｊサリチルアミドモノハイドロクロライド、例えば、Ｎｏｒｍｏｄｙｎｅ（登録商標），Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ブレチリウムトシレート（４−メチルベンゼンスルホン酸とのベンゼンメタンアミニウム，２−ブロモ−Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−，塩（１：１）ＣＡＳ ＲＮ６１−７５−６）、フェントラミンメシレート（フェノール，３−［［（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］（４−メチルフェニル）アミノ］−，モノメタンスルホネート（塩）ＣＡＳ ＲＮ６５−２８−１）、酒石酸ソリペルチン（ｓｏｌｙｐｅｒｔｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）（５Ｈ−１，３−ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール，７−［２−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］エチル］−，（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：１）ＣＡＳ ＲＮ５５９１−４３−５）、塩酸ゾレルチン（ｚｏｌｅｒｔｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ピペラジン，１−フェニル４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル］−，モノハイドロクロライド（８Ｃｌ、９Ｃｌ）ＣＡＳ ＲＮ７２４１−９４−３）など；αアドレナリンレセプターブロッカー、例えば、アルフゾシン（ａｌｆｕｚｏｓｉｎ）（ＣＡＳ ＲＮ：８１４０３−６８−１）、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン（Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ（登録商標））、タムスロシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＰ１６４、ＸＥＮＯｌＯ、塩酸フェンスピリド（ｆｅｎｓｐｉｒｉｄｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ＵＳ３３９９１９２に開示されているように調製され得る）、プロロキサン（ｐｒｏｒｏｘａｎ）（ＣＡＳ ＲＮ３３７４３−９６−３）および塩酸ラベタロールならびにそれらの組み合わせ；α２アゴニスト、例えば、メチルドパ、メチルドパＨＣＬ、ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、グアナベンズなど；アルドステロンインヒビターなど；
アリスキレン（Ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）（ＳＰＰｌＯＯ；Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ｓｐｅｅｄｅｌ）を含むレニンインヒビター；アンジオポエチン−２−結合剤、例えば、ＷＯ０３／０３０８３３に開示されているもの；抗アンギナ剤、例えば、ラノラジン（ｒａｎｏｌａｚｉｎｅ）（ハイドロクロライド１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシフェノキシ）プロピル］−，ジハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ９５６３５−５６−６）、塩酸ベタキソロール（２−プロパノール，１−［４−［２（シクロプロピルメトキシ）エチル］フェノキシ］−３−［（１−メチルエチル）アミノ］−，ハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ６３６５９−１９−８）、塩酸ブトプロジン（ｂｕｔｏｐｒｏｚｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（メタノン，［４−［３（ジブチルアミノ）プロポキシ］フェニル］（２−エチル−３−インドリジニル）−，モノハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ６２１３４−３４−３）、マレイン酸シネパゼト（ｃｉｎｅｐａｚｅｔ ｍａｌｅａｔｅｌ）−ピペラジン酢酸，４−［１−オキソ−３−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２−プロペニル］−，エチルエステル，（２Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）ＣＡＳ ＲＮ５０６７９−０７−７）、トシフェン（ｔｏｓｉｆｅｎ）（ベンゼンスルホンアミド、４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−ＣＡＳ ＲＮ３２２９５−１８４）、塩酸ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（ベンゼンアセトニトリル，α−［３−［［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］メチルアミノ］プロピル］−３，４−ジメトキシ−α−（１−メチルエチル）−，モノハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ１５２−１１４）、モルシドミン（１，２，３−オキサジアゾリウム，５−［（エトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−モルホリニル）−，分子内塩 ＣＡＳ ＲＮ２５７１７−８０−０）および塩酸ラノラジン（１−ピペラジンアセトアミド，Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）_４−［２−ヒドロキシ−３−（２−メト−オキシフェノキシ）プロピル］−，ジハイドロクロライド ＣＡＳ ＲＮ９５６３５−５６−６））；トシフェン（ベンゼンスルホンアミド，４−メチル−Ｎ−［［［（１Ｓ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］カルボニル］−ＣＡＳ ＲＮ３２２９５−１８４）；アドレナリン刺激剤（例えば、塩酸グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）（例えば、Ｎ−アミジノ−２−（２，６−ジクロロフェニル）アセトアミドハイドロクロライド、例えば、Ｒｏｂｉｎｓから入手可能なＴｅｎｅｘ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓ）；ヒドロクロロチアジドと組み合わされるメチルドパ−ヒドロクロロチアジド（例えば、レボ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−メチルアラニン）（例えば、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシド、例えば、Ｍｅｒｃｋから入手可能なＡｌｄｏｒｉｌ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔｓとしての組み合わせ）、メチルドパ−シクロチアジド（例えば、６−クロロ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−７−スルホンアミド１，１−ジオキシドおよび上に記載されたようなメチルドパ、例えば、Ａｌｄｏｃｌｏｒ（登録商標），Ｍｅｒｃｋ）、塩酸クロニジン（例えば、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンハイドロクロライドおよびクロルタリドン（例えば、２−クロロ−５−（１−ヒドロキシ−３−オキソ−１−イソインドリニル）ベンゼンスルホンアミド）、例えば、Ｃｏｍｂｉｐｒｅｓ（登録商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、塩酸クロニジン（例えば、２−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）−２−イミダゾリンハイドロクロライド、例えば、Ｃａｔａｐｒｅｓ（登録商標），Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、クロニジン（１Ｈ−イミダゾール−２−アミン，Ｎ−（２，６−ジクロロフェニル）４，５−ジヒドロ−ＣＡＳ ＲＮ４２０５−９０−７）、Ｈｙｚａａｒ（Ｍｅｒｃｋ；ロサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ）、Ｃｏ−Ｄｉｏｖａｎ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；バルサルタンとヒドロクロロチアジドとの組み合わせ、Ｌｏｔｒｅｌ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ；ベナゼプリルとアムロジピンとの組み合わせ）およびＣａｄｕｅｔ（Ｐｆｉｚｅｒ；アムロジピンとアトルバスタチンとの組み合わせ）、ならびにＵＳ２００３００６９２２１に開示されている薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0135】

呼吸器障害を処置するための薬剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、呼吸器障害および他の障害の処置に有用な以下の薬剤のうちの１つ以上との併用療法において使用され得、それらとしては：（１）β−アゴニスト：アルブテロール（ＰＲＯ ＶＥＮＴＩＬ（登録商標）、ＳＡＬＢＵＴ ＡＭＯｌ（登録商標）、ＶＥＮＴＯＬＩＮ（登録商標））、バンブテロール（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）、ビトルテロール（ｂｉｔｏｔｅｒｏｌ）、クレンブテロール、フェノテロール、フォルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）、イソエタリン（ｉｓｏｅｔｈａｒｉｎｅ）（ＢＲＯＮＫＯＳＯＬ（登録商標）、ＢＲＯＮＫＯＭＥＴＥＲ（登録商標））、メタプロテレノール（ＡＬＵＰＥＮＴ（登録商標）、ＭＥＴＡＰＲＥＬ（登録商標））、ピルブテロール（ＭＡＸＡＩＲ（登録商標））、レプロテロール（ｒｅｐｒｏｔｅｒｏｌ）、リミテロール（ｒｉｍｉｔｅｒｏｌ）、サルメテロール、テルブタリン（ＢＲＥＴＨＡＩＲＥ（登録商標）、ＢＲＥＴＨＩＮＥ（登録商標）、ＢＲＩＣＡＮＹＬ（登録商標））、アドレナリン、イソプロテレノール（ＩＳＵＰＲＥＬ（登録商標））、酒石酸水素エピネフリン（ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｂｉｔａｒｔｒａｔｅ）（ＰＲＩＭＡＴＥＮＥ（登録商標））、エフェドリン、オルシプレナリン（ｏｒｃｉｐｒｅｎｌｉｎｅ）、フェノテロールおよびイソエタリンが挙げられるがこれらに限定されない；（２）ステロイド類（ベクロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、ブネドシド（ｂｕｎｅｄｏｓｉｄｅ）、ブチキソコルト（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）、デキサメタゾン、フルニソリド、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）、フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、プレドニソロン、プレドニソン、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔａｌ）、トリアムシノロンおよびトリアムシノロンアセトニドが挙げられるがこれらに限定されない）；（３）β２−アゴニスト−コルチコステロイドの組み合わせ［例えば、サルメテロール−フルチカゾン（ＡＤ Ｖ ＡＩＲ（登録商標））、フォルモテロール−ブデソニド（ＳＹＭＢＩＣＯＲＴ（登録商標））］；（４）ロイコトリエンＤ４レセプターアンタゴニスト／ロイコトリエンアンタゴニスト／ＬＴＤ４アンタゴニスト（すなわち、ロイコトリエンとＣｙｓ ＬＴＩレセプターとの相互作用を阻止することができるか、阻害することができるか、減少することができるか、または別途妨害することができる任意の化合物）：ザフヒウカスト（ｚａｆｈｉｕｋａｓｔ）、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム（ＳＩＮＧＵＬＡＩＲ（登録商標））、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）、ＳＫＢ−１０６，２０３および米国特許第５，５６５，４７３号に記載されているＬＴＤ４拮抗活性を有すると記載されている化合物が挙げられるがこれらに限定されない；（５）５−リポキシゲナーゼインヒビターおよび／またはロイコトリエン生合成インヒビター［例えば、ジロートン（ｚｉｌｅｕｔｏｎ）およびＢＡＹ１００５（ＣＡ ｒｅｇｉｓｔｒｙ １２８２５３−３１−６）］；（６）ヒスタミンＨ１レセプターアンタゴニスト／抗ヒスタミン剤（すなわち、ヒスタミンとそのレセプター相互作用を阻止することができるか、阻害することができるか、減少することができるか、または別途妨害することができる任意の化合物）：アステミゾール、アクリバスチン（ａｃｒｉｖａｓｔｉｎｅ）、アンタゾリン、アザタジン、アゼラスチン（ａｚｅｌａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール（ａｓｔａｍｉｚｏｌｅ）、ブロムフェニラミン、マレイン酸ブロムフェニラミン、カルビノキサミン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ）、セチリジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロロフェニラミン、シメチジンクレマスチン（ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ ｃｌｅｍａｓｔｉｎｅ）、シクリジン、シプロヘプタジン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、デクスクロルフェニラミン、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、コハク酸ドキシラミン、ドキシラルニン（ｄｏｘｙｌａｒｎｉｎｅ）、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓｔｉｎｅ）、ファモチジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、レボカバスチン、レボセチリジン（ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、レボセチリジン、ロラタジン、メクリジン、メピラミン、メキタジン、メトジラジン、ミアンセリン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノルアステルニゾール（ｎｏｒａｓｔｅｒｎｉｚｏｌｅ）、ノルアズテミゾール（ｎｏｒａｚｔｅｍｉｚｏｌｅ）、フェニンダミン、フェニラミン、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、プロメタジン、ピンラミン（ｐｙｎｌａｍｉｎｅ）、ピリラミン、ラニチジン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉｎｅ）、テルフェナジン、トリメプラジン、トリペレナミン（ｔｒｉｐｅｌｅｎａｍｉｎｅ）およびトリプロリジンが挙げられるがこれらに限定されない；（７）抗コリン薬：アトロピン、ベンズトロピン、ビペリデン、フルトロピウム（ｆｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、ヒヨスチアミン（例えば、Ｌｅｖｓｉｎ（登録商標）；Ｌｅｖｂｉｄ（登録商標）；Ｌｅｖｓｉｎ／ＳＬ（登録商標）、Ａｎａｓｐａｚ（登録商標）、Ｌｅｖｓｉｎｅｘ ｔｉｍｅｃａｐｓ（登録商標）、ＮｕＬｅｖ（登録商標））、フルトロピウム（ｉｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、イプラトロピウム、臭化イプラトロピウム、メトスコポラミン、オキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｉｎｉｎ）、リスペンゼピン（ｒｉｓｐｅｎｚｅｐｉｎｅ）、スコポラミンおよびチオトロピウムが挙げられるがこれらに限定されない；（８）鎮咳薬：デキストロメトルファン、コデインおよびヒドロモルホンが挙げられるがこれらに限定されない；（９）うっ血除去薬：プソイドエフェドリンおよびフェニルプロパノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない；（１０）去痰薬：グアイフェネシン（ｇｕａｆｅｎｅｓｉｎ）、グアイコールスルフェート（ｇｕａｉｃｏｌｓｕｌｆａｔｅ）、テルピン、塩化アンモニウム、グリセロールグアイコレート（ｇｌｙｃｅｒｏｌ ｇｕａｉｃｏｌａｔｅ）およびヨウ化グリセロールが挙げられるがこれらに限定されない；（１１）気管支拡張薬：テオフィリンおよびアミノフィリンが挙げられるがこれらに限定されない；（１２）抗炎症剤：フルリビプロフェン（ｆｌｕｒｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ジクロフェナク（ｄｉｃｌｏｐｈｅｎａｃ）、インドメタシン、ケトプロフェン、Ｓ−ケトロプロフェン（ｋｅｔｒｏｐｒｏｐｈｅｎ）、テノキシカムが挙げられるがこれらに限定されない；（１３）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）インヒビター（本明細書中に開示されるものが挙げられるがこれらに限定されない）；（１４）組換えヒト化モノクローナル抗体［例えば、ゾーレア（ｘｏｌａｉｒ）（オマリズマブ（ｏｍａｌｉｚｕｍａｂ）とも呼ばれる）、ｒｈｕＭａｂおよびタリズマブ（ｔａｌｉｚｕｍａｂ）］；（１５）組換え型の界面活性物質タンパク質ＳＰ−Ｂ、ＳＰ−ＣまたはＳＰ−Ｄ［例えば、ＳＵＲＦＡＸＩＮ（登録商標）、以前はｄｓｃ−１０４（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）として知られた］を含むヒト化肺界面活性物質、（１６）上皮ナトリウムチャネル（ＥＮａＣ）を阻害する薬剤、例えば、アミロライドおよび関連化合物；（１７）肺の感染症を処置するために使用される抗菌剤、例えば、アシクロビル、アミカシン、アモキシシリン、ドキシサイクリン、トリメトプリム（ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｎ）−スルファメトキサゾール、アンホテリシンＢ、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、セファロスポリン（セフォキシチン（ｃｅｆｆｏｘｉｔｉｎ）、セフメタゾールなど）、シプロフロキサシン、エタンブトール、ゲンチマイシン（ｇｅｎｔｉｍｙｃｉｎ）、ガンシクロビル、イミペネム、イソニアジド、イトラコナゾール、ペニシリン、リバビリン、リファンピン、リファブチン、アマンタジン、リマンチジン（ｒｉｍａｎｔｉｄｉｎｅ）、ストレプトマイシン、トブラマイシンおよびバンコマイシン；（１８）Ｃａ＋＋依存性塩素イオンチャネルを通過する塩素イオン分泌を活性化する薬剤（例えば、プリンレセプター（Ｐ２Ｙ（２）アゴニスト）；（１９）痰の粘度を低下させる薬剤、例えば、ヒト組換えＤＮアーゼ１（Ｐｕｌｍｏｚｙｍｅ（登録商標））；（２０）非ステロイド系抗炎症剤（アセメタシン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アパゾン、アスピリン、ベノキサプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ブクロクス酸、カルプロフェン、クリダナク、ジクロフェナク、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）、エトドラク、フェンブフェン、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロズ酸、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルフェニサール、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ）、フルルビプロフェン、フルルビプロフェン、フロフェナク（ｆｕｒｏｆｅｎａｃ）、イブフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メフェナム酸、ミロプロフェン、モフェブタゾン、ナブメトンオキサプロジン、ナプロキセン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキスピナク（ｏｘｐｉｎａｃ）、オキシフェンブタゾン、フェナセチン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スドキシカム（ｓｕｄｏｘｉｃａｍ）、テノキシカム（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ）、スルファサラジン、スリンダク、スリンダク、スプロフェン、チアプロフェン酸、チオピナク（ｔｉｏｐｉｎａｃ）、チオキサプロフェン（ｔｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、トルフェナム酸、トルメチン、トルメチン、ジドメタシン（ｚｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ）、ゾメピラクおよびゾメピラク）；および（２１）Ｓ−ニトロソグルタチオンなどのエアロゾル化された抗酸化治療薬が挙げられるがこれらに限定されない。

【0136】

抗肥満症剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗肥満症剤との併用療法において使用され得る。適当なそのような薬剤としては：１１βＨＳＤ−Ｉ（１１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）インヒビター（例えば、ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、３−（１−アダマンチル）−４−エチル−５−（エチルチオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−（１−アダマンチル）−５−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、３−アダマンタニル−４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，３ａ−デカヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］［１１］アヌレン、ならびにＷＯ０１／９００９１、ＷＯＯ１／９００９０、ＷＯＯ１／９００９２およびＷＯ０２／０７２０８４に開示されている化合物）；５ＨＴアンタゴニスト（例えば、ＷＯ０３／０３７８７１、ＷＯ０３／０３７８８７などにおけるもの）；５ＨＴＩａ調節因子（例えば、カルビドパ、ベンセラジドおよびＵＳ６２０７６９９、ＷＯ０３／０３１４３９に開示されているものなど）；５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）アゴニスト（例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＳＢ２４３２１３（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）およびＹＭ３４８、ならびにＵＳ３９１４２５０、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６およびＷＯ０２／４０４５７に開示されているもの）；５ＨＴ６レセプター調節因子（例えば、ＷＯ０３／０３０９０１、ＷＯ０３／０３５０６１、ＷＯ０３／０３９５４７におけるものなど）；アシル−エストロゲン（例えば、ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ、Ｍ．ら、Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）および日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているオレオイル−エストロン）；食欲低下二環式化合物（例えば、１４２６（Ａｖｅｎｔｉｓ）および１９５４（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ならびにＷＯ００／１８７４９、ＷＯ０１／３２６３８、ＷＯ０１／６２７４６、ＷＯ０１／６２７４７およびＷＯ０３／０１５７６９に開示されている化合物）；ＣＢ１（カンナビノイド−１レセプター）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、リモナバン（ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（Ａｃｏｍｐｌｉａ；Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ）、ＳＲ−１４１７１６（Ｓａｎｏｆｉ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）およびＳＬＶ ３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ならびに特許公報ＵＳ４９７３５８７、ＵＳ５０１３８３７、ＵＳ５０８１１２２、ＵＳ５１１２８２０、ＵＳ５２９２７３６、ＵＳ５５３２２３７、ＵＳ５６２４９４１、ＵＳ６０２８０８４、ＵＳ６５０９３６７、ＵＳ６５０９３６７、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０１／７０７００、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０３／０２０２１７、ＷＯ０３／０２６６４７、ＷＯ０３／０２６６４８、ＷＯ０３／０２７０６９、ＷＯ０３／０２７０７６、ＷＯ０３／０２７１１４、ＷＯ０３／０３７３３２、ＷＯ０３／０４０１０７、ＷＯ０３／０８６９４０、ＷＯ０３／０８４９４３およびＥＰ６５８５４６に開示されているもの）；ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（例えば、ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１（ＧＳＫ）、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３およびＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ）ならびにＵＳ５７３９１０６に記載されているもの）；ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）（例えば、ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲｌ４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンジド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２およびＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ））；ＣＮＴＦ誘導体（例えば、Ａｘｏｋｉｎｅ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）およびＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８およびＷＯ９９／４３８１３に開示されているもの）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸；Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）１５３７−１５４０によって開示された）、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ２６インヒビター（ｉｎｈｉｂｔｏｒｓ）、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド（Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．２２，ｐｐ １１６３−１１６６および２７４５−２７４８（１９９６）によって開示されたような）および特許公報ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ９９／６７２７８（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ９９／６１４３１（Ｐｒｏｂｉｏｄｒｕｇ）、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００１８０、ＷＯ０３／０００１８１、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６／ＷＯ０３／０１７９３６、ＷＯ０３／０２４９４２、ＷＯ０３／０２４９６５、ＷＯ０３／０３３５２４、ＷＯ０３／０３７３２７およびＥＰ１２５８４７６に開示されている化合物；成長ホルモン分泌促進物質レセプターアゴニスト／アンタゴニスト（例えば、ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７（Ｍｅｒｃｋ）、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４３９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＬＹ４４４，７１１（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、Ｌ−６９２，４２９およびＬ−１６３，２５５ならびに（例えば、ＵＳＳＮ０９／６６２４４８、ＵＳ仮出願６０／２０３３３５、ＵＳ６３５８９５１、ＵＳ２００２０４９１９６、ＵＳ２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２およびＷＯ０２／３２８８８に開示されているもの））；Ｈ３（ヒスタミンＨ３）アンタゴニスト／インバースアゴニスト（例えば、チオペラミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバメート）、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット（ｉｏｄｏｐｈｅｎｐｒｏｐｉｔ）、イモプロキシファン（ｉｍｏｐｒｏｘｉｆａｎ）、ＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）およびＡ３３１４４０、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール］カルバメート（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプターアンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１）、ベンゾフェノン誘導体および関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ら、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））およびプロキシファン（ｐｒｏｘｉｆａｎ）誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．．４３：３３３５−４３（２０００））およびヒスタミンＨ３レセプター調節因子（例えば、ＷＯ０２／１５９０５、ＷＯ０３／０２４９２８およびＷＯ０３／０２４９２９に開示されているもの））；レプチン誘導体（例えば、ＵＳ５５５２５２４、ＵＳ５５５２５２３、ＵＳ５５５２５２２、ＵＳ５５２１２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９およびＷＯ９６／２３５２０に開示されているもの）；組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）および組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）を含むレプチン；リパーゼインヒビター（例えば、テトラヒドロリプスタチン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｌｉｐｓｔａｔｉｎ）（オーリスタット／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ ＷＲｌ３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン（ｌｉｐｓｔａｔｉｎ）、テアサポニン（ｔｅａｓａｐｏｎｉｎ）、リン酸ジエチルウンベリフェリル（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトン（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅ）Ａ、エベラクトンＢおよびＲＨＣ８０２６７、ならびに特許公報ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳ４５９８０８９、ＵＳ４４５２８１３、ＵＳＵＳ５５１２５６５、ＵＳ５３９１５７１、ＵＳ５６０２１５１、ＵＳ４４０５６４４、ＵＳ４１８９４３８およびＵＳ４２４２４５３に開示されているもの）；脂質代謝調節因子（例えば、マスリン酸（ｍａｓｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、エリトロジオール（ｅｒｙｔｈｒｏｄｉｏｌ）、ウルソル酸ウバオール（ｕｖａｏｌ）、ベツリン酸、ベツリンなどおよびＷＯ０３／０１１２６７に開示されている化合物）；Ｍｃ４ｒ（メラノコルチン（ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ）４レセプター）アゴニスト（例えば、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５およびＨＳ−１３１（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ならびにＰＣＴ公開番号ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯＯ１／９９１７５２、ＷＯＯ１／２５１９２、ＷＯＯ１／５２８８０、ＷＯＯ１／７４８４４、ＷＯＯ１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／０６２７６、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／３８５４４、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０２／０８１４３０、ＷＯ０３／０６６０４、ＷＯ０３／００７９４９、ＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０３／００９８５０、ＷＯ０３／０１３５０９およびＷＯ０３／０３１４１０に開示されているもの）；Ｍｃ５ｒ（メラノコルチン５レセプター）調節因子（例えば、ＷＯ９７／１９９５２、ＷＯ００／１５８２６、ＷＯ００／１５７９０、ＵＳ２００３００９２０４１に開示されているもの）；メラニン凝集ホルモン１レセプター（ＭＣＨＲ）アンタゴニスト（例えば、Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＢ５６８８４９、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、ならびに特許公報ＷＯＯ１／２１１６９、ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、ＷＯ０３／１３５７４、ＷＯ０３／１５７６９、ＷＯ０３／０２８６４１、ＷＯ０３／０３５６２４、ＷＯ０３／０３３４７６、ＷＯ０３／０３３４８０、
ＪＰ１３２２６２６９およびＪＰ１４３７０５９に開示されているもの）；ｍＧｌｕＲ５調節因子（例えば、ＷＯ０３／０２９２１０、ＷＯ０３／０４７５８１、ＷＯ０３／０４８１３７、ＷＯ０３／０５１３１５、ＷＯ０３／０５１８３３、ＷＯ０３／０５３９２２、ＷＯ０３／０５９９０４などに開示されているもの）；セロトニン作動剤（例えば、フェンフルラミン（例えば、Ｐｏｎｄｉｍｉｎ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−アルファ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−，ハイドロクロライド）、Ｒｏｂｂｉｎｓ）、デクスフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）（例えば、Ｒｅｄｕｘ（登録商標）（ベンゼンエタンアミン、Ｎ−エチル−アルファ−メチル−３−（トリフルオロメチル）−，ハイドロクロライド）、Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎ）およびシブトラミン（（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）、Ｋｎｏｌｌ／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ^ＴＭ）（ラセミ混合物、光学的に純粋な異性体（＋）および（−）として、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒、水和物、クラスレートおよびプロドラッグを含む）（その塩酸シブトラミン一水和物塩ならびにＵＳ４７４６６８０、ＵＳ４８０６５７０およびＵＳ５４３６２７２、ＵＳ２００２０００６９６４、ＷＯＯ１／２７０６８およびＷＯＯ１／６２３４１に開示されている化合物を含む））；ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送インヒビター（例えば、ＧＷ３２０６５９、デシプラミン（ｄｅｓｐｉｒａｍｉｎｅ）、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）およびノミフェンシン）；ＮＰＹ１アンタゴニスト（例えば、ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９ＡならびにＵＳ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３およびＷＯ０１／８９５２８に開示されているもの）；ＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）アンタゴニスト（例えば、１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ−３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４およびＨ４０９／２２、ならびに特許公報ＵＳ６１４０３５４、ＵＳ６１９１１６０、ＵＳ６２１８４０８、ＵＳ６２５８８３７、ＵＳ６３１３２９８、ＵＳ６３２６３７５、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３３５３４５、ＵＳ６３３７３３２、ＵＳ６３２９３９５、ＵＳ６３４０６８３、ＥＰ０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ／０１１３９１７、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯＯ１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０５１８０６、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０３／００９８４５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／０２２８４９、ＷＯ０３／０２８７２６およびＮｏｒｍａｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示されている化合物）；オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナルメフェン（ｎａｌｍｅｆｅｎｅ）（ＲＥＶＥＸ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン（ｍｅｔｈｏｘｙｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、メチルナルトレキソン（ｍｅｔｈｙｌｎａｌｔｒｅｘｏｎｅ）、ナロキソンおよびナルトレキソン（例えば、ＰＴ９０１；Ｐａｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、ならびにＵＳ２００５０００４１５５およびＷＯ００／２１５０９に開示されているもの）；オレキシンアンタゴニスト（例えば、ＳＢ−３３４８６７−Ａ、ならびに特許公報ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／４４１７２、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、ＷＯ０２／０８９８００、ＷＯ０２／０９０３５５、ＷＯ０３／０２３５６１、ＷＯ０３／０３２９９１およびＷＯ０３／０３７８４７に開示されているもの）；ＰＤＥインヒビター（例えば、ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅延させ、それにより、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に上昇させ得る化合物）；あり得るＰＤＥインヒビターは、第一に、ＰＤＥ３インヒビターからなるクラス、ＰＤＥ４インヒビターからなるクラスおよび／またはＰＤＥ５インヒビターからなるクラスのうちでナンバリングされる物質、特に、ＰＤＥ３／４インヒビターの混合タイプまたはＰＤＥ３／４／５インヒビターの混合タイプと命名され得る物質）（例えば、特許公報ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰＯ１１２９８７、ＥＰＯ１１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、ＵＳ４９６３５６１、ＵＳ５１４１９３１、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥ１１１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５ ＵＳ６３３１５４３、ＵＳ２００５０００４２２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩおよびパラグラフ３７〜３９、８５〜０５４５および５５７〜５７７に開示されているものを含む）、ＷＯ９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８およびＷＯ９６０３３９９に開示されているもの）、ならびにＰＤＥ５インヒビター（例えば、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン（ｖｅｓｎａｒｉｎｏｎｅ）、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ^ＴＭ））、ＰＤＥ４インヒビター（例えば、エタゾレート（ｅｔａｚｏｌａｔｅ）、ＩＣＩ６３１９７、ＲＰ７３４０１、イミダゾリジノン（ｉｍａｚｏｌｉｄｉｎｏｎｅ）（ＲＯ−２０−１７２４）、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｏｃｈｅ）、デンブフィリン（ｄｅｎｂｕｆｙｌｌｉｎｅ）、ロリプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、オキサグレラート（ｏｘａｇｒｅｌａｔｅ）、ニトラクアゾン（ｎｉｔｒａｑｕａｚｏｎｅ）、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、モタピゾン、リキサジノン（ｌｉｘａｚｉｎｏｎｅ）、インドリダン（ｉｎｄｏｌｉｄａｎ）、オルプリノン、アチゾラム（ａｔｉｚｏｒａｍ）、ＫＳ−５０６−Ｇ、ジパムフィリン（ｄｉｐａｍｆｙｌｌｉｎｅ）、ＢＭＹ−４３３５１、アチゾラム、アロフィリン（ａｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、フィラミナスト（ｆｉｌａｍｉｎａｓｔ）、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ピクラミラスト（ｐｉｃｌａｍｉｌａｓｔ）、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、モピダモール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）、アナグレリド、イブジラスト、アムリノン、ピモベンダン、シロスタゾール、クアジノン（ｑｕａｚｉｎｏｎｅ）およびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンズアミド）、ＰＤＥ３インヒビター（例えば、ＩＣＩ１５３、１００、ベモランダン（ｂｅｍｏｒａｎｄａｎｅ）（ＲＷＪ２２８６７）、ＭＣＩ−１５４、ＵＤ−ＣＧ２１２、スルマゾール（ｓｕｌｍａｚｏｌｅ）、アンピゾン（ａｍｐｉｚｏｎｅ）、シロスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、カルバゼラン（ｃａｒｂａｚｅｒａｎ）、ピロキシモン（ｐｉｒｏｘｉｍｏｎｅ）、イマゾダン（ｉｍａｚｏｄａｎ）、ＣＩ−９３０、シグアゾダン（ｓｉｇｕａｚｏｄａｎ）、アジベンダン（ａｄｉｂｅｎｄａｎ）、サテリノン（ｓａｔｅｒｉｎｏｎｅ）、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、エモラダン（ｅｍｏｒａｄａｎ）、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、レビジノン（ｒｅｖｉｚｉｎｏｎｅ）、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷＩＮ−６３２９１、エノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）およびミルリノン）、ＰＤＥ３／４インヒビター（例えば、ベナフェントリン（ｂｅｎａｆｅｎｔｒｉｎｅ）、トレキンシン（ｔｒｅｑｕｉｎｓｉｎ）、ＯＲＧ−３００２９、ザルダベリン（ｚａｒｄａｖｅｒｉｎｅ）、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２およびトラフェントリン（ｔｏｌａｆｅｎｔｒｉｎｅ））および他のＰＤＥインヒビター（例えば、ビンポセチン（ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎ）、パパベリン、エンプロフィリン（ｅｎｐｒｏｆｙｌｌｉｎｅ）、シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）、
フェノキシモン（ｆｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）、ペントキシフィリン、ロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）））であり；神経ペプチドＹ２（ＮＰＹ２）アゴニストは：ポリペプチドＹＹならびにそのフラグメントおよびバリアント（例えば、ＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）（Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４９：９４１，２００３；ＩＫＰＥＡＰＧＥ ＤＡＳＰＥＥＬＮＲＹ ＹＡＳＬＲＨＹＬＮＬ ＶＴＲＱＲＹ（配列番号ＸＸＸ））およびＰＹＹアゴニスト（例えば、ＷＯ０２／４７７１２、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５およびＷＯ０３／０２７６３７に開示されているもの）；セロトニン再取り込みインヒビター（例えば、パロキセチン、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ^ＴＭ）、フルボキサミン、セルトラリン、シタロプラムおよびイミプラミン、ならびにＵＳ６１６２８０５、ＵＳ６３６５６３３、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯ０１／２７０６０およびＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの）；甲状腺ホルモンβアゴニスト（例えば、ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）ならびにＷＯ０２／１５８４５、ＷＯ９７／２１９９３、ＷＯ９９／００３５３、ＧＢ９８／２８４４２５、米国仮出願番号６０／１８３，２２３および日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示されているもの）；ＵＣＰ−Ｉ（脱共役タンパク質−１）、２または３活性化因子（例えば、フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル（ｎａｐｔｈａｌｅｎｙｌ））−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸およびＷＯ９９／００１２３に開示されているもの）；β３（ベータアドレナリンレセプター３）アゴニスト（例えば、ＡＪ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、Ｌ７５０３５５（Ｍｅｒｃｋ）、ＣＰ３３１６４８（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４、Ｎ−５９８４（Ｎｉｓｓｈｉｎ Ｋｙｏｒｉｎ）、ＬＹ−３７７６０４（Ｌｉｌｌｙ）、ＳＲ５９１１９ＡおよびＵＳ５５４１２０４、ＵＳ５７７０６１５、ＵＳ５４９１１３４、ＵＳ５７７６９８３、ＵＳ４８８０６４、ＵＳ５７０５５１５、ＵＳ５４５１６７７、ＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６およびＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７、ＷＯ０３／０１４１１３、ＷＯ０３／０１６２７６、ＷＯ０３／０１６３０７、ＷＯ０３／０２４９４８、ＷＯ０３／０２４９５３およびＷＯ０３／０３７８８１に開示されているもの）が挙げられるがこれらに限定されない）；ノルアドレナリン作用薬（ジエチルプロピオン（例えば、Ｔｅｎｕａｔｅ（登録商標）（１−プロパノン，２−（ジエチルアミノ）−１−フェニル−，ハイドロクロライド），Ｍｅｒｒｅｌｌ）、デキストロアンフェタミン（硫酸デキストロアンフェタミン、デキサンフェタミン、デキセドリン（ｄｅｘｅｄｒｉｎｅ）、デキサンペックス（Ｄｅｘａｍｐｅｘ）、フェルンデックス（Ｆｅｒｎｄｅｘ）、オキシデス（Ｏｘｙｄｅｓｓ）ＩＩ、ロベス（Ｒｏｂｅｓｅ）、スパンキャップ（Ｓｐａｎｃａｐ）＃１としても知られる）、マジンドール（（または５−（ｐ−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オール）例えば、Ｓａｎｏｒｅｘ（登録商標），ＮｏｖａｒｔｉｓまたはＭａｚａｎｏｒ（登録商標），Ｗｙｅｔｈ Ａｙｅｒｓｔ）、フェニルプロパノールアミン（またはベンゼンメタノール，アルファ−（１−アミノエチル）−，ハイドロクロライド）、フェンテルミン（（またはフェノール、３−［［４，５−ジヒドロ（ｄｕｈｙｄｒｏ）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル］（４−メチルフェニル（ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙ−ｌ））アミノ］，モノハイドロクロライド）、例えば、Ａｄｉｐｅｘ−Ｐ（登録商標），Ｌｅｍｍｏｎ、ＦＡＳＴＩＮ（登録商標），Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ ＢｅｅｃｈａｍおよびＩｏｎａｍｉｎ（登録商標），Ｍｅｄｅｖａ）、フェンジメトラジン（（または（２Ｓ，３Ｓ）−３，４−ジメチル−２フェニルモルホリンＬ−（＋）−タルトレート（１：１））、例えば、Ｍｅｔｒａ（登録商標）（Ｆｏｒｅｓｔ）、Ｐｌｅｇｉｎｅ（登録商標）（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙ ｅｒｓｔ）、Ｐｒｅｌｕ−２（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）およびＳｔａｔｏｂｅｘ（登録商標）（Ｌｅｍｍｏｎ）、酒石酸フェンダミン（ｐｈｅｎｄａｍｉｎｅ ｔａｒｔｒａｔｅ）（例えば、Ｔｈｅｐｈｏｒｉｎ（登録商標）（２，３，４，９−テトラヒドロ−２−メチル−９−フェニル−１Ｈ−インデノール［２，１−ｃ］ピリジンＬ−（＋）−タルトレート（１：１）），Ｈｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ）、メタンフェタミン（例えば、Ｄｅｓｏｘｙｎ（登録商標）、Ａｂｂｏｔ（（Ｓ）−Ｎ，（アルファ）−ジメチルベンゼンエタンアミンハイドロクロライド））および酒石酸フェンジメトラジン（例えば、Ｂｏｎｔｒｉｌ（登録商標）Ｓｌｏｗ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｃａｐｓｕｌｅｓ、アマリン（Ａｍａｒｉｎ）（−３，４−ジメチル−２−フェニルモルホリンタルトレート）が挙げられるがこれらに限定されない）；脂肪酸酸化アップレギュレーター／インデューサー（例えば、Ｆａｍｏｘｉｎ（登録商標）（Ｇｅｎｓｅｔ））；モノアミンオキシダーゼインヒビター（ベフロキサトン（ｂｅｆｌｏｘａｔｏｎｅ）、モクロベミド（ｍｏｃｌｏｂｅｍｉｄｅ）、ブロファロミン（ｂｒｏｆａｒｏｍｉｎｅ）、フェノキサチン（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｎｅ）、エスプロン（ｅｓｕｐｒｏｎｅ）、ベフォール（ｂｅｆｏｌ）、トロキサトン（ｔｏｌｏｘａｔｏｎｅ）、ピルリンドール（ｐｉｒｌｉｎｄｏｌ）、アミフラミン（ａｍｉｆｌａｍｉｎｅ）、セルクロレミン（ｓｅｒｃｌｏｒｅｍｉｎｅ）、バジナプリン（ｂａｚｉｎａｐｒｉｎｅ）、ラザベミド（ｌａｚａｂｅｍｉｄｅ）、ミラセミド（ｍｉｌａｃｅｍｉｄｅ）、カロキサゾン（ｃａｒｏｘａｚｏｎｅ）およびＷＯ０１／１２１７６によって開示されているような他のある特定の化合物が挙げられるがこれらに限定されない）；および他の抗肥満症剤、例えば、５ＨＴ−２アゴニスト、ＡＣＣ（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ）インヒビター（例えば、ＷＯ０３／０７２１９７に記載されているもの）、アルファ−リポ酸（アルファ−ＬＡ）、ＡＯＤ９６０４、食欲抑制剤（例えば、ＷＯ０３／４０１０７におけるもの）、ＡＴＬ−９６２（Ａｌｉｚｙｍｅ ＰＬＣ）、ベンゾカイン、塩酸ベンズフェタミン（Ｄｉｄｒｅｘ）、ブラダーラック（ｂｌａｄｄｅｒｗｒａｃｋ）（ｆｏｃｕｓ ｖｅｓｉｃｕｌｏｓｕｓ）、ＢＲＳ３（ボンベシンレセプターサブタイプ３）アゴニスト、ブプロピオン、カフェイン、ＣＣＫアゴニスト、キトサン、クロム、結合体化リノール酸、コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト、デヒドロエピアンドロステロン、ＤＧＡＴｌ（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）インヒビター、ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）インヒビター、ジカルボキシレートトランスポーターインヒビター、マオウ、エキセンディン−４（ｇｌｐ−１のインヒビター）ＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）インヒビター（例えば、セルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）およびＣ７５）、脂肪再吸収インヒビター（例えば、ＷＯ０３／０５３４５１におけるものなど）、脂肪酸トランスポーターインヒビター、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ（ｐｓｙｌｌｉｕｍ）、シャゼンソウ（ｐｌａｎｔａｇｏ）、グアー、カラスムギ、ペクチン）、ガラニンアンタゴニスト、ガレガ（ｇａｌｅｇａ）（Ｇｏａｔ’ｓ Ｒｕｅ，Ｆｒｅｎｃｈ Ｌｉｌａｃ）、ｇａｒｃｉｎｉａ ｃａｍｂｏｇｉａ、ニガクサ（ｇｅｒｍａｎｄｅｒ）（ｔｅｕｃｒｉｕｍ ｃｈａｍａｅｄｒｙｓ）、グレリン抗体およびグレリンアンタゴニスト（例えば、ＷＯ０１／８７３３５およびＷＯ０２／０８２５０に開示されているもの）、島細胞分泌に影響を及ぼすそれらのポリペプチドホルモンおよびバリアント、例えば、セクレチン／胃抑制ポリペプチド（ＧＩＰ）／血管作動性腸管ポリペプチド（ＶＩＰ）／下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ＰＡＣＡＰ）／グルカゴン様ポリペプチドＩＩ（ＧＬＰ−ＩＩ）／グリセンチン／グルカゴン遺伝子ファミリーのホルモンおよび／またはアドレノメデュリン／アミリン／カルシトニン遺伝子関連ポリペプチド（ＣＧＲＰ）遺伝子ファミリーのホルモン（そのＣ末端がカルボキシル化された型もしくはアミド化された型の、または改変されたＧＬＰ−１ポリペプチドおよびその改変されたもの（ＵＳ２００５０１３０８９１のパラグラフ１７〜４４に記載されているものを含む）としての、ＧＬＰ−１（グルカゴン様ポリペプチド１）アゴニスト（例えば、（１）エキセンディン−４、（２）ＵＳ２００５０１３０８９１に記載されているそれらのＧＬＰ−１分子（ＧＬＰ−１（７−３４）、ＧＬＰ−１（７−３５）、ＧＬＰ−１（７−３６）またはＧＬＰ−１（７−３７）を含む））ならびにＧＬＰ−１−（７−３４）ＣＯＯＨおよび対応する酸アミドから得られる誘導体を含む）（以下の一般式：Ｒ−ＮＨ−ＨＡＥＧＴＦＴＳＤＶＳＹＬＥＧＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫ−ＣＯＮＨ_２（ここで、Ｒ＝Ｈ、または１〜１０個の炭素原子を有する有機化合物）を有する）が使用される。好ましくは、Ｒは、カルボン酸の残基である。特に好ましいのは、以下のカルボン酸残基：ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルである）およびｇｌｐ−１（グルカゴン様ポリペプチド−１）、糖質コルチコイドアンタゴニスト、グルコーストランスポーターインヒビター、成長ホルモン分泌促進物質（例えば、ＵＳ５５３６７１６に開示されているものおよびそれに明示的に記載されているもの）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）およびその調節因子（ＷＯ０３／０５７２３７におけるものなど）、Ｌ−カルニチン、Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）アゴニスト、ＭＣＨ２Ｒ（メラニン凝集ホルモン２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト、メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト、メラノコルチンアゴニスト（例えば、メラノタン（Ｍｅｌａｎｏｔａｎ）ＩＩまたはＷＯ９９／６４００２およびＷＯ００／７４６７９に記載されているもの）、ｎｏｍａｍｅ ｈｅｒｂａ、リン酸トランスポーターインヒビター、フィトファーム（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、ピルベート、ＳＣＤ−Ｉ（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ−１）インヒビター、Ｔ７１（Ｔｕｌａｒｉｋ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｕｌｄｅｒ ＣＯ）、トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標）、体重減少を高めることが示されている抗痙攣薬と表示されている）、転写因子調節因子（例えば、ＷＯ０３／０２６５７６に開示されているもの）、β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１インヒビター（β−ＨＳＤ−Ｉ）、β−ヒドロキシ−β−メチルブチレート、ｐ５７（Ｐｆｉｚｅｒ）、ゾニサミド（Ｚｏｎｉｓａｍｉｄｅ）（Ｚｏｎｅｇｒａｎ^ＴＭ、体重減少をもたらすことが示されている抗てんかん薬と表示されている）、およびＵＳ２００３０１１９４２８のパラグラフ２０〜２６に開示されている薬剤が挙げられるがこれらに限定されない。

【0137】

抗糖尿病剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、１つ以上の抗糖尿病剤との治療上の組み合わせにおいて使用され得、それらとしては：ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリタゾン類（例えば、ＷＡＹ−１２０，７４４、ＡＤ ５０７５、バラグリタゾン（ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、シグリタゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリタゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＰ−８６３２５，Ｐｆｉｚｅｒ）、エングリタゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＰ−６８７２２，Ｐｆｉｚｅｒ）、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＩＴ／Ｊ＆Ｊ）、ＭＣＣ−５５５（ＵＳ５５９４０１６において開示されているＭｉｔｓｉｂｉｓｈｉ）、ピオグリタゾン（例えば例えば、Ａｃｔｏｓ^ＴＭピオグリタゾン；Ｔａｋｅｄａ）、ロシグリタゾン（Ａｖａｎｄｉａ^ＴＭ；Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）、マレイン酸ロシグリタゾン、トログリタゾン（Ｒｅｚｕｌｉｎ（登録商標）、ＵＳ４５７２９１２に開示されている）、リボグリタゾン（ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＣＳ−Ｏｌ１，Ｓａｎｋｙｏ）、ＧＬ−２６２５７０（Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｃｏｍｅ）、ＢＲＬ４９６５３（ＷＯ９８／０５３３１に開示されている）、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＪＪＴ−５０１（ＪＰＮＴ／Ｐ＆Ｕ）、Ｌ−８９５６４５（Ｍｅｒｃｋ）、Ｒ−１１９７０２（Ｓａｎｋｙｏ／Ｐｆｉｚｅｒ）、ＮＮ−２３４４（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、ＹＭ−４４０（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）、ＬＹ−３００５１２、ＬＹ−５１９８１８、Ｒ４８３（Ｒｏｃｈｅ）、Ｔ１３１（Ｔｕｌａｒｉｋ）など、ならびにＵＳ４６８７７７７、ＵＳ５００２９５３、ＵＳ５７４１８０３、ＵＳ５９６５５８４、ＵＳ６１５０３８３、ＵＳ６１５０３８４、ＵＳ６１６６０４２、ＵＳ６１６６０４３、ＵＳ６１７２０９０、ＵＳ６２１１２０５、ＵＳ６２７１２４３、ＵＳ６２８８０９５、ＵＳ６３０３６４０、ＵＳ６３２９４０４、ＵＳ５９９４５５４、Ｗ０９７／１０８１３、ＷＯ９７／２７８５７、ＷＯ９７／２８１１５、ＷＯ９７／２８１３７、ＷＯ９７／２７８４７、ＷＯ００／７６４８８、ＷＯ０３／０００６８５、ＷＯ０３／０２７１１２、ＷＯ０３／０３５６０２、ＷＯ０３／０４８１３０、ＷＯ０３／０５５８６７に開示されている化合物およびそれらの薬学的に許容可能な塩；ビグアナイド類、例えば、塩酸メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボンイミド酸ジアミドハイドロクロライド、例えば、Ｇｌｕｃｏｐｈａｇｅ^ＴＭ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；グリブリドを含む塩酸メトホルミン（例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ^ＴＭ，Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ブホルミン（イミドジカルボンイミド酸ジアミド、Ｎ−ブチル−）；エトホルミン（ｅｔｏｆｏｒｍｉｎｅ）（１−ブチル−２−エチルビグアニド，Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ａ．Ｇ．）；他のメトホルミン塩の形態（塩は、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩（ｆｔｉｍａｒａｔｅ）、エンボン酸塩（ｅｍｂｏｎａｔｅ）、クロロフェノキシ酢酸塩、グリコール酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩、パラクロロフェノキシイソ酪酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、シクロヘキサンカルボン酸塩、ヘキサン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ヘキサデカン酸塩、オクトデカン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリメトキシ安息香酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、アダマンタンカルボン酸塩、グリコキシル酸塩、グルタミン酸塩、ピロリドンカルボン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、１−グルコースリン酸塩、硝酸塩、亜硫酸塩、ジチオン酸塩およびリン酸塩の群から選択されるものを含む）およびフェンホルミン；タンパク質チロシンホスファターゼ−ＩＢ（ＰＴＰ−ＩＢ）インヒビター（例えば、Ａ−４０１，６７４、ＫＲ ６１６３９、ＯＣ−０６００６２、ＯＣ−８３８３９、ＯＣ−２９７９６２、ＭＣ５２４４５、ＭＣ５２４５３、ＩＳＩＳ１１３７１５、ならびにＷＯ９９／５８５５２１、ＷＯ９９／５８５１８、ＷＯ９９／５８５２２、ＷＯ９９／６１４３５、ＷＯ０３／０３２９１６、ＷＯ０３／０３２９８２、ＷＯ０３／０４１７２９、ＷＯ０３／０５５８８３、ＷＯ０２／２６７０７、ＷＯ０２／２６７４３、ＪＰ２００２１１４７６８に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；スルホニル尿素、例えば、アセトヘキサミド（例えば、Ｄｙｍｅｌｏｒ，Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、カルブタミド、クロルプロパミド（例えば、Ｄｉａｂｉｎｅｓｅ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）、グリアミリド（ｇｌｉａｍｉｌｉｄｅ）（Ｐｆｉｚｅｒ）、グリクラジド（例えば、ジアミクロン（Ｄｉａｍｃｒｏｎ），ｅｒｖｉｅｒ Ｃａｎａｄａ Ｉｎｃ）、グリメピリド（例えば、ＵＳ４３７９７８５に開示されているもの、（例えば、アマリール（Ａｍａｒｙｌ），Ａｖｅｎｔｉｓ））、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリピジド（例えば、グルコトロール（Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ）またはグルコトロールＸＬ持続放出（Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ），Ｐｆｉｚｅｒ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソールアミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、グリブリド／グリベンクラミド（例えば、ミクロナーゼ（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）またはグリナーゼプレスタブ（Ｇｌｙｎａｓｅ Ｐｒｅｓｔａｂ），Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ ａｎｄ Ｄｉａｂｅｔａ，Ａｖｅｎｔｉｓ）、トラザミド（例えば、トリナーゼ（Ｔｏｌｉｎａｓｅ））およびトルブタミド（例えば、オリナーゼ（Ｏｒｉｎａｓｅ））ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル；メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）（例えば、レパグリニド（例えば、Ｐｒａｎｉｄｉｎ（登録商標），Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、ＫＡＤ １２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）およびナテグリニド（例えば、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；αグルコシド加水分解酵素インヒビター（またはグルコシドインヒビター）（例えば、アカルボース（例えば、ＵＳ４９０４７６９に開示されているＰｒｅｃｏｓｅ^ＴＭ，Ｂａｙｅｒ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）（例えば、ＵＳ４６３９４３６に開示されているＧＬＹＳＥＴ^ＴＭ，Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）（メチル６−デオキシ−６−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ］−アルファ−Ｄ−グルコピラノシド，Ｍａｒｉｏｎ Ｍｅｒｒｅｌｌ Ｄｏｗ）、ボグリボース（Ｔａｋｅｄａ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、プラディマイシン（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ）−Ｑ、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５およびＭＯＲ１４、ならびにＵＳ４０６２９５０、ＵＳ４１７４４３９、ＵＳ４２５４２５６、ＵＳ４７０１５５９、ＵＳ４６３９４３６、ＵＳ５１９２７７２、ＵＳ４６３４７６５、ＵＳ５１５７１１６、ＵＳ５５０４０７８、ＵＳ５０９１４１８、ＵＳ５２１７８７７、ＵＳ５１０９１およびＷＯＯ１／４７５２８に開示されている化合物（ポリアミン類））；α−アミラーゼインヒビター（例えば、テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）およびＡｌ−３６８８、ならびにＵＳ４４５１４５５、ＵＳ４６２３７１４およびＵＳ４２７３７６５に開示されている化合物）；ＳＧＬＴ２インヒビター（ＵＳ６４１４１２６およびＵＳ６５１５１１７に開示されているものを含む）；ａＰ２インヒビター（例えば、ＵＳ６５４８５２９に開示されているもの）；インスリン分泌促進物質（ｓｅｃｒｅａｔａｇｏｇｕｅｓ）（例えば、リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６、フォルスコリン（ｆｏｒｓｋｉｌｉｎ）、ジブチル（ｄｉｂｕｔｙｒｌ）ｃＡＭＰ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；脂肪酸酸化インヒビター（例えば、クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）およびエトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；Ａ２アンタゴニスト（例えば、ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エアロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）およびフルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；インスリンおよび関連化合物（例えば、インスリン模倣物）、例えば、ビオータ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド（ｎｏｖａｒａｐｉｄ）、インスリンデテミール（ｉｎｓｕｌｉｎ ｄｅｔｅｍｉｒ）、インスリンリスプロ（ｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｓｐｒｏ）、インスリングラルギン（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌａｒｇｉｎｅ）、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ（ｌｅｎｔｅ）およびウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−Ｉ（１−３６）アミド、ＧＬＰ−Ｉ（７３−７）（ＵＳ５６１４４９２に開示されているインスリントロピン（ｉｎｓｕｌｉｎｔｒｏｐｉｎ））、ＬＹ−３１５９０２（Ｌｉｌｌｙ）、ＧＬＰ−Ｉ（７−３６）−ＮＨ２）、ＡＬ−４０１（自己免疫性）、ＵＳ４５７９７３０、ＵＳ４８４９４０５、ＵＳ４９６３５２６、ＵＳ５６４２８６８、ＵＳ５７６３３９６、ＵＳ５８２４６３８、ＵＳ５８４３８６６、ＵＳ６１５３６３２、ＵＳ６１９１１０５およびＷＯ８５／０５０２９に開示されているようなある特定の組成物、ならびに霊長類、げっ歯類またはウサギのインスリン（対立遺伝子バリアントを含む、それらの生物学的に活性なバリアントを含む）、より好ましくは、組換え型で利用可能なヒトインスリン（ヒトインスリンの供給源は、薬学的に許容可能かつ滅菌された製剤（例えば、Ｈｕｍｕｌｉｎ^ＴＭ（ヒトインスリンｒＤＮＡ起源）としてＥｌｉ Ｌｉｌｌｙ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，Ｉｎｄ．４６２８５）から入手可能なもの）が挙げられ、ＴＨＥ ＰＨＹＳＩＣＩＡＮ’Ｓ ＤＥＳＫ ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ，５５．ｓｕｐ．ｔｈ Ｅｄ．（２００１）Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（他の適当なヒトインスリンを開示している）もまた参照のこと；非チアゾリジンジオン類（例えば、ＪＴ−５０１およびファルグリタザル（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；ＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト（例えば、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（Ａｚｔｒａｚｅｎｅｃａ）、ＧＷ−４０９５４４（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＢＶＴ−１４２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７（Ｋｙｏｒｉｎ Ｍｅｒｃｋ；５−［（２，４−ジオキソチアゾリジニル）メチル］メトキシ−Ｎ−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチルｊベンズアミド）、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７（Ｍｅｒｃｋ／Ｋｙｏｒｉｎ／Ｂａｎｙｕ）、ＳＢ２１９９９４、ムラグリタザル（ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）（ＢＭＳ）、テサグリタザル（ｔｅｓａｇｌｉｔｚａｒ）（Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）、レグリタザル（ｒｅｇｌｉｔａｚａｒ）（ＪＴＴ−５０１）およびＷＯ９９／１６７５８、ＷＯ９９／１９３１３、ＷＯ９９／２０６１４、ＷＯ９９／３８８５０、ＷＯ００／２３４１５、ＷＯ００／２３４１７、ＷＯ００／２３４４５、ＷＯ００／５０４１４、ＷＯ０１／００５７９、ＷＯ０１／７９１５０、ＷＯ０２／０６２７９９、ＷＯ０３／００４４５８、ＷＯ０３／０１６２６５、ＷＯ０３／０１８０１０、ＷＯ０３／０３３４８１、ＷＯ０３／０３３４５０、
ＷＯ０３／０３３４５３、ＷＯ０３／０４３９８５、ＷＯ０３１０５３９７６、２０００年９月１８日出願の米国出願番号０９／６６４，５９８、Ｍｕｒａｋａｍｉら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４７，１８４１−１８４７（１９９８）に開示されているもの、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；他のインスリン感作薬；ＶＰＡＣ２レセプターアゴニスト；ＧＬＫ調節因子（例えば、ＷＯ０３／０１５７７４に開示されているもの）；レチノイド調節因子（例えば、ＷＯ０３／０００２４９に開示されているもの）；ＧＳＫ３β／ＧＳＫ３インヒビター（例えば、４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル−ｌＨ−イミダゾール−５−イル］ピリジン、およびＷＯ０３／０２４４４７、ＷＯ０３／０３７８６９、ＷＯ０３／０３７８７７、ＷＯ０３／０３７８９１、ＷＯ０３／０６８７７３、ＥＰ１２９５８８４、ＥＰ１２９５８８５に開示されている化合物など）；グリコーゲンホスホリラーゼ（ＨＧＬＰａ）インヒビター（例えば、ＣＰ−３６８，２９６、ＣＰ−３１６，８１９、ＢＡＹＲ３４０１、およびＷＯＯ１／９４３００、ＷＯ０２／２０５３０、ＷＯ０３／０３７８６４に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩またはエステル）；ＡＴＰ消費促進剤（例えば、ＷＯ０３／００７９９０に開示されているもの）；ＴＲＢ３インヒビター；バニロイドレセプターリガンド（例えば、ＷＯ０３／０４９７０２に開示されているもの）；血糖降下剤（例えば、ＷＯ０３／０１５７８１およびＷＯ０３／０４０１１４に開示されているもの）；グリコーゲンシンターゼキナーゼ３インヒビター（例えば、ＷＯ０３／０３５６６３に開示されているもの、ＷＯ９９／５１２２５、ＵＳ２００３０１３４８９０、ＷＯ０１／２４７８６およびＷＯ０３／０５９８７０に開示されている薬剤）；ＷＯ０３／０５７８２７などに開示されているようなインスリン応答性ＤＮＡ結合タンパク質−１（ＩＲＤＢＰ−１）；アデノシンＡ２アンタゴニスト（例えば、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０３／０３５６４０などに開示されているもの）；ＰＰＡＲδアゴニスト（例えば、ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５ならびにＪＰ１０２３７０４９およびＷＯ０２／１４２９１に開示されている化合物）；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）インヒビター、例えば、イソロイシンチアゾリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ（Ｈｕｇｈｅｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８（３６），１１５９７−１１６０３，１９９９によって開示されている１−［［［２−［（５−シアノピリジン−２−イル）アミノ］エチル］アミノ］アセチル］−２−シアノ−（Ｓ）−ピロリジン）、Ｐ３２／９８、ＮＶＰ−ＬＡＦ−２３７、Ｐ３２９８、ＴＳＬ２２５（Ｙａｍａｄａら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８（１９９８）１５３７−１５４０によって開示されているトリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸）、バリンピロリジド、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＣＤ−２６インヒビター、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＤＰＰ４、ＳＤＺ２７４−４４４、Ａｓｈｗｏｒｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．２２，ｐｐ １１６３−１１６６および２７４５−２７４８（１９９６）によって開示されているような２−シアノピロリジドおよび４−シアノピロリジド、ならびにＵＳ６３９５７６７、ＵＳ６５７３２８７、ＵＳ６３９５７６７（開示されている化合物には、ＢＭＳ−４７７１１８、ＢＭＳ−４７１２１１およびＢＭＳ５３８，３０５が含まれる）、ＷＯ９９／３８５０１、ＷＯ９９／４６２７２、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６１４３１ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０およびＷＯ０３／０００１８１に開示されている化合物；ＧＬＰ−Ｉアゴニスト（例えば、エキセンディン−３およびエキセンディン−４（Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ（登録商標）と呼ばれる３９ａａポリペプチド合成エキセンディン−４を含む）ならびにＵＳ２００３０８７８２１およびＮＺ５０４２５６に開示されている化合物、ならびにそれらの薬学的に許容可能な塩およびエステル）；アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）およびＳｙｍｌｉｎ（登録商標）（酢酸プラムリンチド）を含むペプチド；およびグルコキナーゼ（ｇｌｙｃｏｋｉｎａｓｅ）活性化因子（例えば、ＵＳ２００２１０３１９９（縮合複素環式芳香族化合物）およびＷＯ０２／４８１０６（イソインドリン−１−オン−置換プロピオンアミド化合物）に開示されているもの）が挙げられるがこれらに限定されない。

【0138】

ホスホジエステラーゼインヒビター
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ホスホジエステラーゼインヒビターとの併用療法において使用され得る。ＰＤＥインヒビターは、上記ホスホジエステラーゼの阻害によって、環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）および／または環状ＧＭＰ（ｃＧＭＰ）の分解を遅延させ、それにより、ｃＡＭＰおよび／またはｃＧＭＰの細胞内濃度を相対的に上昇させ得る化合物である。あり得るＰＤＥインヒビターは、第一に、ＰＤＥ３インヒビターからなるクラス、ＰＤＥ４インヒビターからなるクラスおよび／またはＰＤＥ５インヒビターからなるクラスのうちでナンバリングされる物質、特に、ＰＤＥ３／４インヒビターの混合タイプまたはＰＤＥ３／４／５インヒビターの混合タイプと命名され得る物質である。それらのＰＤＥインヒビターの例としては、以下の特許公報および特許：ＤＥ１４７０３４１、ＤＥ２１０８４３８、ＤＥ２１２３３２８、ＤＥ２３０５３３９、ＤＥ２３０５５７５、ＤＥ２３１５８０１、ＤＥ２４０２９０８、ＤＥ２４１３９３５、ＤＥ２４５１４１７、ＤＥ２４５９０９０、ＤＥ２６４６４６９、ＤＥ２７２７４８１、ＤＥ２８２５０４８、ＤＥ２８３７１６１、ＤＥ２８４５２２０、ＤＥ２８４７６２１、ＤＥ２９３４７４７、ＤＥ３０２１７９２、ＤＥ３０３８１６６、ＤＥ３０４４５６８、ＥＰ０００７１８、ＥＰ０００８４０８、ＥＰ００１０７５９、ＥＰ００５９９４８、ＥＰ００７５４３６、ＥＰ００９６５１７、ＥＰＯ１１２９８７、ＥＰＯ１１６９４８、ＥＰ０１５０９３７、ＥＰ０１５８３８０、ＥＰ０１６１６３２、ＥＰ０１６１９１８、ＥＰ０１６７１２１、ＥＰ０１９９１２７、ＥＰ０２２００４４、ＥＰ０２４７７２５、ＥＰ０２５８１９１、ＥＰ０２７２９１０、ＥＰ０２７２９１４、ＥＰ０２９４６４７、ＥＰ０３００７２６、ＥＰ０３３５３８６、ＥＰ０３５７７８８、ＥＰ０３８９２８２、ＥＰ０４０６９５８、ＥＰ０４２６１８０、ＥＰ０４２８３０２、ＥＰ０４３５８１１、ＥＰ０４７０８０５、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０４９０８２３、ＥＰ０５０６１９４、ＥＰ０５１１８６５、ＥＰ０５２７１１７、ＥＰ０６２６９３９、ＥＰ０６６４２８９、ＥＰ０６７１３８９、ＥＰ０６８５４７４、ＥＰ０６８５４７５、ＥＰ０６８５４７９、ＪＰ９２２３４３８９、ＪＰ９４３２９６５２、ＪＰ９５０１０８７５、米国特許第４，９６３，５６１号、同第５，１４１，９３１号、ＷＯ９１１７９９１、ＷＯ９２００９６８、ＷＯ９２１２９６１、ＷＯ９３０７１４６、ＷＯ９３１５０４４、ＷＯ９３１５０４５、ＷＯ９３１８０２４、ＷＯ９３１９０６８、ＷＯ９３１９７２０、ＷＯ９３１９７４７、ＷＯ９３１９７４９、ＷＯ９３１９７５１、ＷＯ９３２５５１７、ＷＯ９４０２４６５、ＷＯ９４０６４２３、ＷＯ９４１２４６１、ＷＯ９４２０４５５、ＷＯ９４２２８５２、ＷＯ９４２５４３７、ＷＯ９４２７９４７、ＷＯ９５００５１６、ＷＯ９５０１９８０、ＷＯ９５０３７９４、ＷＯ９５０４０４５、ＷＯ９５０４０４６、ＷＯ９５０５３８６、ＷＯ９５０８５３４、ＷＯ９５０９６２３、ＷＯ９５０９６２４、ＷＯ９５０９６２７、ＷＯ９５０９８３６、ＷＯ９５１４６６７、ＷＯ９５１４６８０、ＷＯ９５１４６８１、ＷＯ９５１７３９２、ＷＯ９５１７３９９、ＷＯ９５１９３６２、ＷＯ９５２２５２０、ＷＯ９５２４３８１、ＷＯ９５２７６９２、ＷＯ９５２８９２６、ＷＯ９５３５２８１、ＷＯ９５３５２８２、ＷＯ９６００２１８、ＷＯ９６０１８２５、ＷＯ９６０２５４１、ＷＯ９６１１９１７、ＤＥ３１４２９８２、ＤＥｌ１１６６７６、ＤＥ２１６２０９６、ＥＰ０２９３０６３、ＥＰ０４６３７５６、ＥＰ０４８２２０８、ＥＰ０５７９４９６、ＥＰ０６６７３４５、ＵＳ６，３３１，５４３、ＵＳ２００５０００４２２２（式Ｉ〜ＸＩＩＩならびにパラグラフ３７〜３９、８５〜０５４５および５５７〜５７７に開示されているものを含む）およびＷＯ９３０７１２４、ＥＰ０１６３９６５、ＥＰ０３９３５００、ＥＰ０５１０５６２、ＥＰ０５５３１７４、ＷＯ９５０１３３８およびＷＯ９６０３３９９に記載されており、そして／または特許請求されているものなどが言及され得る。例として言及され得るＰＤＥ５インヒビターは、ＲＸ−ＲＡ−６９、ＳＣＨ−５１８６６、ＫＴ−７３４、ベスナリノン、ザプリナスト、ＳＫＦ−９６２３１、ＥＲ−２１３５５、ＢＦ／ＧＰ−３８５、ＮＭ−７０２およびシルデナフィル（Ｖｉａｇｒａ（登録商標））である。例として言及され得るＰＤＥ４インヒビターは、ＲＯ−２０−１７２４、ＭＥＭ１４１４（Ｒ１５３３／Ｒ１５００；Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｒｏｃｈｅ）、ＤＥＮＢＵＦＹＬＬＩＮＥ、ＲＯＬＩＰＲＡＭ、ＯＸＡＧＲＥＬＡＴＥ、ＮＩＴＲＡＱＵＡＺＯＮＥ、Ｙ−５９０、ＤＨ−６４７１、ＳＫＦ−９４１２０、ＭＯＴＡＰＩＺＯＮＥ、ＬＩＸＡＺＩＮＯＮＥ、ＩＮＤＯＬＩＤＡＮ、ＯＬＰＲＩＮＯＮＥ、ＡＴＩＺＯＲＡＭ、ＫＳ−５０６−Ｇ、ＤＩＰＡＭＦＹＬＬＩＮＥ、ＢＭＹ−４３３５１、ＡＴＩＺＯＲＡＭ、ＡＲＯＦＹＬＬＩＮＥ、ＦＩＬＡＭＩＮＡＳＴ、ＰＤＢ−０９３、ＵＣＢ−２９６４６、ＣＤＰ−８４０、ＳＫＦ−１０７８０６、ＰＩＣＬＡＭＩＬＡＳＴ、ＲＳ−１７５９７、ＲＳ−２５３４４−０００、ＳＢ−２０７４９９、ＴＩＢＥＮＥＬＡＳＴ、ＳＢ−２１０６６７、ＳＢ−２１１５７２、ＳＢ−２１１６００、ＳＢ−２１２０６６、ＳＢ−２１２１７９、ＧＷ−３６００、ＣＤＰ−８４０、ＭＯＰＩＤＡＭＯＬ、ＡＮＡＧＲＥＬＩＤＥ、ＩＢＵＤＩＬＡＳＴ、ＡＭＲＩＮＯＮＥ、ＰＩＭＯＢＥＮＤＡＮ、ＣＩＬＯＳＴＡＺＯＬ、ＱＵＡＺＩＮＯＮＥおよびＮ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−３−シクロプロピルメトキシ４−ジフルオロメトキシベンズアミドである。例として言及され得るＰＤＥ３インヒビターは、ＳＵＬＭＡＺＯＬＥ、ＡＭＰＩＺＯＮＥ、ＣＩＬＯＳＴＡＭＩＤＥ、ＣＡＲＢＡＺＥＲＡＮ、ＰＩＲＯＸＩＭＯＮＥ、ＩＭＡＺＯＤＡＮ、ＣＩ−９３０、ＳＩＧＵＡＺＯＤＡＮ、ＡＤＩＢＥＮＤＡＮ、ＳＡＴＥＲＩＮＯＮＥ、ＳＫＦ−９５６５４、ＳＤＺ−ＭＫＳ−４９２、３４９−Ｕ−８５、ＥＭＯＲＡＤＡＮ、ＥＭＤ−５３９９８、ＥＭＤ−５７０３３、ＮＳＰ−３０６、ＮＳＰ−３０７、ＲＥＶＩＺＩＮＯＮＥ、ＮＭ−７０２、ＷＩＮ−６２５８２およびＷＩＮ−６３２９１、ＥＮＯＸＩＭＯＮＥおよびＭＩＬＲＩＮＯＮＥである。例として言及され得るＰＤＥ３／４インヒビターは、ＢＥＮＡＦＥＮＴＲＩＮＥ、ＴＲＥＱＵＩＮＳＩＮ、ＯＲＧ−３００２９、ＺＡＲＤＡＶＥＲＩＮＥ、Ｌ−６８６３９８、ＳＤＺ−ＩＳＱ−８４４、ＯＲＧ−２０２４１、ＥＭＤ−５４６２２およびＴＯＬＡＦＥＮＴＲＩＮＥである。他のＰＤＥインヒビターとしては：シロミラスト、ペントキシフィリン、ロフルミラスト、タダラフィル（Ｃｉａｌｉｓ（登録商標））、テオフィリンおよびバルデナフィル（Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標））、ザプリナスト（ＰＤＥ５特異的）が挙げられる。

【0139】

抗子宮収縮剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、子宮収縮抑制剤（ベータ−アドレナリン作用薬、硫酸マグネシウム、プロスタグランジンインヒビターおよびカルシウムチャネルブロッカーが挙げられるがこれらに限定されない）との併用療法において使用され得る（例えば、子宮の収縮を減少させるか、または阻害するために）。

【0140】

抗腫瘍剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗悪性腫瘍剤（アルキル化剤、エピポドフィロトキシン、ニトロソ尿素、代謝拮抗物質、ビンカアルカロイド、アントラサイクリン抗生物質、ナイトロジェンマスタード剤などが挙げられるがこれらに限定されない）との併用療法において使用され得る。特定の抗腫瘍剤としては、タモキシフェン、タキソール、エトポシドおよび５−フルオロウラシルが挙げられ得る。

【0141】

本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、抗ウイルスおよびモノクローナル抗体の治療との併用療法（例えば、化学療法組成物におけるような）において使用され得る。

【0142】

うっ血性心不全を処置する薬剤
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、Ｄｏｏｌｅｙら（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２８３ （２）：７３５−７４１，１９９７）によって記載されているノシセプチンレセプターＯＲＬ１の部分的アゴニストとの併用療法において（例えば、うっ血性心不全の予防／処置または本明細書中に記載される別の方法において）使用され得る。そのアゴニストは、アミノ酸配列Ａｃ−ＲＹＹ（ＲＫ）（ＷＩ）（ＲＫ）−ＮＨ２（“Ｄｏｏｌｅｙポリペプチド”）を有するヘキサペプチドであり、ここで、括弧は、アミノ酸残基の許容可能なバリエーションを示す。したがって、Ｄｏｏｌｅｙポリペプチドとしては、ＫＹＹＲＷＲ、ＲＹＹＲＷＲ、ＫＷＲＹＹＲ、ＲＹＹＲＷＫ、ＲＹＹＲＷＫ（すべてＤアミノ酸（ａｍｉｎ ａｃｉｄｓ））、ＲＹＹＲＩＫ、ＲＹＹＲＩＲ、ＲＹＹＫＩＫ、ＲＹＹＫＩＲ、ＲＹＹＫＷＲ、ＲＹＹＫＷＫ、ＲＹＹＲＷＲ、ＲＹＹＲＷＫ、ＲＹＹＲＩＫ、ＲＹＹＫＷＲ、ＲＹＹＫＷＫ、ＲＹＹＲＷＫおよびＫＹＹＲＷＫが挙げられ得るがこれらに限定されず、ここで、これらのアミノ酸残基は、別段示されない限り、Ｌ型である。本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドは、ＷＯ０１９８３２４に記載されているＤｏｏｌｅｙポリペプチドのポリペプチド結合体化改変物との併用療法においても使用され得る。

【0143】

投薬量
被験体において、特に、炎症または疾患領域の部位および部位周囲において、本化合物の一過性または持続性の濃度を達成するために、ならびに所望の反応をもたらすために、薬学的組成物中の活性成分の投薬レベルもまた変動し得る。所望の効果を達成するのに必要な用量よりも低いレベルの化合物の用量から開始し、そして所望の効果が達成されるまでその投薬量を徐々に上げていくことは、十分に当該分野の技術範囲内である。任意の特定の被験体に対する特定の用量レベルが、体重、全般的な健康状態、食餌、疾患の自然史、投与の経路およびスケジューリング、１つ以上の他の薬物との併用、ならびに疾患の重症度をはじめとした、種々の因子に依存することが理解されるだろう。

【0144】

本組成物の有効な投薬量は、代表的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ／キログラム体重、好ましくは、約１０μｇ〜５ｍｇの化合物／キログラム体重である。投薬量の調節は、当該分野において通例の方法を用いて行われ得、使用される特定の組成物および臨床上の考慮に基づき得る。

【0145】

上に記載された方法において使用されるグアニル酸シクラーゼレセプターアゴニストは、経口的、全身的または局所的に投与され得る。剤形としては、吸入用または注射用の調製物、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、局所的膏薬およびローション、経皮的組成物、他の公知のペプチド製剤ならびにペグ化されたペプチドアナログが挙げられる。アゴニストは、唯一の活性な薬剤として投与されてもよいし、他の薬物、例えば、ｃＧＭＰ依存性ホスホジエステラーゼのインヒビターおよび抗炎症剤と併用して投与されてもよい。すべての場合において、追加の薬物は、既存の技術を規準として使用して、治療的に有効な投薬量で投与されるべきである。薬物は、単一の組成物として投与されてもよいし、連続的に投与されてもよい。

【0146】

本発明の方法において使用するためのＧＣＲアゴニストの投薬レベルは、代表的には、１日あたり約０．００１ｍｇ〜約１０，０００ｍｇ、好ましくは、１日あたり約０．００５ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。１日量のｍｇ／ｋｇに基づいて、投薬量（単回量または分割量のいずれかで投与される）は、代表的には、約０．００１／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１０，０００／７５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．００５／７５ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００／７５ｍｇ／ｋｇの範囲である。

【0147】

各インヒビターの総１日量は、単一用量で、または複数の分割用量（ｓｕｂｄｏｓｅｓ）で、患者に投与され得る。代表的には、分割用量は、１日あたり２〜６回、好ましくは、１日あたり２〜４回、なおもより好ましくは、１日あたり２〜３回で投与され得る。用量は、その病状に対して所望の調節が得られるのに十分有効な即時放出型または徐放型であり得る。

【0148】

併用および本発明の組成物を用いて、病状または障害を予防するか、処置するか、緩和するか、もしくは回復させるか、または別途病状から保護するか、もしくは病状を処置する、投与レジメンは、種々の因子に従って選択される。これらの因子としては、被験体のタイプ、年齢、体重、性別、食餌および病状、疾患の重症度、投与経路、薬理学的考慮（例えば、使用される特定のインヒビターの活性、有効性、薬物動態および毒物学プロファイル）（薬物送達系を利用するか否か、およびインヒビターが他の活性成分とともに投与されるか否かは関係ない）が挙げられるが、これらに限定されない。したがって、実際に使用される投与レジメンは、幅広く変化し得、ゆえに、上に示される好ましい投与レジメンから逸脱し得る。

【実施例】

【0149】

実施例１：ＧＣＲＡペプチドの合成および精製
固相ペプチド合成のための標準的な方法を用いて、ＧＣＲＡペプチドを合成した。生成されるペプチドのスケールに応じて、Ｂｏｃ／ＢｚｌまたはＦｍｏｃ／ｔＢｕ保護基のいずれかのストラテジーを選択した。少量の場合、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕプロトコルを用いて所望の生成物を得ることが可能であるが、大量（１ｇ以上）の場合、Ｂｏｃ／Ｂｚｌのほうが良い。

【0150】

各々の場合において、予め負荷されたＷａｎｇ（Ｆｍｏｃ）またはＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｂｏｃ）またはＰａｍ（Ｂｏｃ）樹脂のいずれかを用いることによって、ＧＣＲＡペプチドを開始した。Ｃ末端にＬｅｕを有する生成物の場合、Ｆｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｗａｎｇ（Ｄ−１１１５）またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｐａｍ樹脂（Ｄ−１２３０）またはＢｏｃ−Ｌｅｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ（Ｄ−１０３０）。したがって、Ｃ末端にｄ−Ｌｅｕを含むペプチドの場合、樹脂は、Ｆｍｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｗａｎｇ樹脂（Ｄ−２５３５）およびＢｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ、Ｂｏｃ−ｄＬｅｕ−Ｐａｍ−樹脂（それぞれＢａｃｈｅｍ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄ−１２３０およびＤ−１５９０）（ＳＰ−３３２および関連アナログ）であった。Ｃ末端がアミドとして生成されるペプチドの場合、Ｒａｍａｇｅリンカー（Ｂａｃｈｅｍ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄ−２２００）（Ｆｍｏｃ）またはｍＢＨＡ（Ｂｏｃ）（Ｂａｃｈｅｍ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄ−１２１０を有する樹脂を使用し、最初の合成工程としてＣ末端残基で負荷した。

【0151】

Ｆｍｏｃ−ｔＢｕの概要
各合成サイクルは、ＤＭＦ中の２０％ピペリジンを用いる脱保護からなるものであった。樹脂の洗浄は、ＤＭＦとＩｐＯＨ（それぞれ樹脂を膨らませ、縮ませる）とを交互に使用することによって達成された。ペプチド合成は、Ｃ末端からＮ末端にその鎖を伸ばした。各アミノ酸に対する活性化化学は、４５分間にわたる４倍過剰なＨＢＴＵ／ＤＩＥＡを用いるものであった。自動化された化学では、カップリング効率を最大にするために、各アミノ酸を二重カップリングした（ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｕｐｌｅｄ）。ジスルフィド結合の正確な位置を保証するために、Ｃｙｓ残基をＣｙｓ（Ａｃｍ）として１５位および７位に導入した。Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）は、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２に位置した。この保護基ストラテジーによって、正確なトポイソマーが主要な生成物として（７５：２５）得られる（エンテロトキシンアナログの場合、第３のジスルフィド結合保護基（Ｍｏｂ）を利用した）。

【0152】

Ｃ末端にＡｅｅａ（アミノエチルオキシエチルオキシアセチル）基を含むペプチドの場合、Ｆｍｏｃ保護されたＡｅｅａ誘導体を使用することによって、上の活性化化学と同じ活性化化学を用いて、これらをＲａｍａｇｅアミドリンカーに結合させた。これらの場合におけるＣｙｓのナンバリングは、同じままであり、保護基の位置も同じままである。Ｎ末端のＡｅｅａの延長を含むペプチドの場合、Ｃｙｓ残基のナンバリングは、３増えて、Ｃｙｓ４はＣｙｓ７になり、Ｃｙｓ１２はＣｙｓ１５になり；Ｃｙｓ７はＣｙｓ１０になり、そしてＣｙｓ１５はＣｙｓ１８になる。後者の対は、Ａｃｍで保護されており、前者の対は、Ｔｒｔ基を保持している。

【0153】

Ｄ−アミノ酸置換を含むアナログの場合、これらは、この文書に記載される活性化化学と同じ活性化化学を用いて、正しく保護された誘導体を所望の位置に組み込むことによって直接導入された。Ｆｍｏｃストラテジーの場合、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＡｓｐ（ｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ｄＧｌｕ（ｔＢｕ）−ＯＨが、そしてＢｏｃストラテジーの場合、Ｂｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｘａｎ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｎ（Ｔｒｔ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｃｈｘ）、Ｂｏｃ−ｄＡｓｐ（Ｂｚｌ）−ＯＨ、Ｂｏｃ−ｄＧｌｕ（Ｃｈｘ）−ＯＨおよびＢｏｃ−ｄＧｌｕ（Ｂｚｌ）−ＯＨが、利用され得る。

【0154】

ＴＦＡ：Ｈ２Ｏ：トリスイソプロピルシラン（８．５：０．７５：０．７５）ｍｌ／ｇの樹脂の切断カクテルをＲＴで２時間使用することにより、各ペプチドを固相支持体から切断する。脱保護された粗ペプチドを濾過することにより、使われた樹脂ビーズを取り出し、そして氷冷ジエチルエーテル中に沈殿させる。

【0155】

各ジスルフィド結合を直交的に導入した。簡潔には、粗合成産物を、ＮＨ_４ＯＨを含む水に溶解することにより、ｐＨを９まで上昇させた。その産物が完全に可溶化された後、Ｈ_２Ｏ_２を用いて滴定することによって、Ｔｒｔ脱保護されたＣｙｓ残基間にジスルフィド結合を作製した。単環式の生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。続いて、精製された単環式の生成物をヨウ素の溶液で処理することにより、Ａｃｍ保護基の除去と、第２のジスルフィド結合の導入とを同時に行った。

【0156】

エンテロトキシンアナログの場合、二環式の生成物を、ＲＴにおいて２時間、１０％ＤＭＳＯおよび５％チオアニソールを含むＴＦＡ８５％で処理することによって、Ｍｏｂ基を除去した。

【0157】

次いで、ＭｅＣＮに対するＨ２Ｏ中のＴＥＡＰ、続いて、ＭｅＣＮに対するＨ２Ｏ中のＴＦＡの組み合わせ緩衝液系を用いて、各生成物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。高度に純粋な分画を併せ、凍結乾燥した。アセテート負荷Ｄｏｗ−Ｅｘ樹脂によるイオン交換、またはＮＨ_４ＯＡｃの後、ＭｅＣＮに対する１％ＡｃＯＨ水溶液を使用する塩基洗浄工程を用いるＲＰ−ＨＰＬＣのいずれかを用いて、最終生成物を酢酸塩に変換した。

【0158】

ＦｍｏｃにおけるＣｙｓ（Ｔｒｔ）またはＢｏｃにおけるＣｙｓ（ＭｅＢ）を使用するランダムな酸化方法を用いて、エンテロトキシンアナログを調製することも可能である。切断後に、ジスルフィド交換酸化還元対（例えば、グルタチオン（ｒｅｄ／ｏｘ）および／またはシステイン／シスチン）を用いて、ジスルフィド結合を形成することができる。ジスルフィド対の位置を直接知る方法が存在しないので、このプロセスは、そのジスルフィド対が決定されていなければならない折り畳まれた生成物をもたらすことになる。

【0159】

Ｂｏｃ−Ｂｚｌプロセス
ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄもしくはＰａｍで予め負荷された樹脂において、またはＣ末端がアミドとして生成されるペプチドの場合はｍＢＨＡを用いて、ペプチド合成が開始される。各合成サイクルは、ＭｅＣＬ２中の５０％ＴＦＡを用いる脱保護工程からなる。その樹脂をＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨで繰り返し洗浄する。形成されたＴＦＡ塩を、ＭｅＣｌ２中の１０％ＴＥＡの塩基洗浄液を用いて中和する。その樹脂をＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、最後にＤＭＦで洗浄した後、カップリング工程を行う。脱保護を確かめるために、比色試験を行う。各カップリングは、ＨＯＢＴとともにジイソプロピルカルボジイミドで媒介されることにより、活性なエステルを形成する。各カップリングは、ＲＴにおいて２時間、または困難なカップリングに対しては一晩、継続させる。再カップリングは、遊離第１級アミンに対して陰性の比色試験が得られるまで、ウランまたはホスホニウム試薬のいずれかを用いて行われる。次いで、その樹脂をＤＭＦ、ＭｅＣｌ２およびＭｅＯＨで洗浄し、次の固相工程のために調製する。Ｃｙｓ保護は、７位および１５位においてＣｙｓ（Ａｃｍ）を利用し、Ｃｙｓ４およびＣｙｓ１２においてＣｙｓ（ＭｅＢ）を利用する。

【0160】

０℃において６０分間、スカベンジャー（９：１：１）ｍｌ：ｍｌ：ｇ（樹脂）としてアニソールを用いてＨＦで処理することによって、切断および同時の脱保護を行う。続いて、そのペプチドを樹脂から抽出し、氷冷エーテル中に沈殿させる。ジスルフィド結合の導入および精製に続いて、Ｆｍｏｃ生成された生成物について上に記載した全く同じプロトコルを行う。

【0161】

実施例２：刺激された胃液（ＳＧＦ）消化を用いるインビトロでのタンパク分解安定性
刺激された胃液（ＳＧＦ）の存在下におけるＳＰ−３０４の安定性を測定した。ＳＰ−３０４（最終濃度８．５ｍｇ／ｍｌ）を、ＳＧＦ（ＰＢＳ中の、プロテオースペプトン（８．３ｇ／リットル；Ｄｉｆｃｏ）、Ｄ−グルコース（３．５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．６ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ_２（０．１１ｇ／リットル）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のブタ胆汁（最終１×濃度０．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＰＢＳ中のリゾチーム（最終１×濃度０．１０ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ペプシン（最終１×濃度０．０１３３ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ））中でインキュベートした。ＳＧＦは、実験の日に調製し、必要に応じてＨＣｌまたはＮａＯＨを用いてｐＨを２．０±０．１に調整した。ｐＨを調整した後、０．２２μｍメンブランフィルターを用いてＳＧＦを濾過滅菌する。ＳＰ−３０４（最終濃度８．５ｍｇ／ｍｌ）を、３つ組のアリコートで、それぞれ０、１５、３０、４５、６０および１２０分間、３７℃のＳＧＦ中でインキュベートした。インキュベートした後、サンプルをドライアイス中で急凍し、次いで、２つ組でアッセイするまで、−８０℃の冷凍庫内で保存した。

【0162】

図１Ａは、記載されているとおりの時間にわたってＳＧＦとインキュベートした後のＳＰ−３０４の生物学的活性を示している棒グラフである。０分における活性を１００％とした。このデータは、各データポイントに対する３つ組の平均値±ＳＤである。このデータは、ＳＰ−３０４が、ＳＧＦによる消化に対して感受性でないことを証明している。さらに、このデータは、ＳＰ−３０４の活性が、ＳＧＦの酸性ｐＨへの曝露に影響されないことも示唆している。

【0163】

これらの結果は、ＳＧＦによる消化後のサンプルのＨＰＬＣ解析によってさらに確かめられた。ここでは、ＨＰＬＣを用いてＳＰ−３０４ペプチドを解析するために以前に開発された方法を用いて、すべての消化物からのサンプルのアリコートを解析した。ＳＧＦ消化物からのサンプルを希釈することにより、最終濃度０．１７ｍｇ／ｍＬのＳＰ−３０４を得た。図１Ｂは、記載されているとおりの時点におけるＳＧＦとのインキュベート後のＳＰ−３０４サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフを示している。ＳＰ−３０４の主要なピークは、ＳＧＦによる消化後に変化しなかったことから、このペプチドが、ＳＧＦ消化に対して抵抗性であったことが示唆される。

【0164】

実施例３：刺激された腸液（ＳＩＦ）消化を用いるインビトロでのタンパク分解安定性
ＳＰ−３０４の安定性を、刺激された腸液（ＳＩＦ）とのインキュベート後にも評価した。Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，２４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐ２２３６に記載されているような方法によってＳＩＦ溶液を調製した。ＳＩＦ溶液を調製するための処方箋は、以下に記載するとおりであった。ＳＩＦ溶液は、ＮａＣｌ（２．０５ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＫＨ_２ＰＯ_４（０．６ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）、ＣａＣｌ_２（０．１１ｇ／リットル）、ＫＣｌ（０．３７ｇ／リットル；Ｓｉｇｍａ）およびパンクレアチン（Ｐａｃｒｅａｔｉｎ）１０ｍｇ／ｍｌを含んでいた。ｐＨを６に調整し、その溶液を濾過滅菌した。ＳＰ−３０４の溶液（８．５ｍｇ／ｍｌ）を３７℃のＳＧＦ中、３つ組のアリコートで、それぞれ０、３０、６０、９０、１２０、１５０および３００分間にわたってインキュベートした。インキュベート後、サンプルを取り出し、ドライアイスで急凍し、２つ組でアッセイするまで、−８０℃の冷凍庫内で保存した。図２Ａは、記載されているとおりの時間にわたってＳＩＦとインキュベートした後の、ＳＰ−３０４がＴ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激する能力を示している棒グラフである。０分におけるｃＧＭＰ刺激活性を１００％とした。このデータは、３つ組の平均値±ＳＤである。このデータは、ＳＰ−３０４の生物学的活性が、ＳＩＦによる消化後に３０％減少していることを示した。これは、このペプチドの分解に起因し得る。それゆえ、ＳＩＦでの消化後のサンプルをＨＰＬＣによってさらに解析した。

【0165】

ＳＩＦに曝露されたＳＰ−３４０ペプチドの整合性を、ＳＧＦ消化について記載された方法を本質的に用いることによってＨＰＬＣで評価した。図２Ｂは、熱失活したＳＩＦと３００分間、およびＳＩＦと１２０分間にわたってインキュベートした後のそれぞれのＳＰ−３０４サンプルのＨＰＬＣクロマトグラフィ解析の結果の概略図である。１６．２分に溶出されるＳＰ−３０４の主要なピークは、９．４分における別のピークおよびいくつかの主要でないペプチドピークに変換された。したがって、ＳＩＦによる消化後に生成されるＳＰ−３０４の代謝産物の構造を明らかにすることが重要であった。ＳＰ−３０４ペプチドを様々な時間にわたってＳＩＦとともにインキュベートし、そのペプチド消化産物を単離し、ＭＳ解析による構造解明に供した。

【0166】

図３は、ＳＰ−３０４の、可能性のある代謝産物の概略図である。主要な分解産物は、ＳＰ３０４のＮ末端から切断されるＮおよびＤ、ならびにＣ末端からのＬを含む。しかしながら、生物学的活性が、３０％低下しただけだったことから、分解産物の１つ以上が生物学的に活性だったことが示唆される。この可能性に取り組むために、いくつかの切断型ペプチドを合成し、それらがＴ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激する能力について評価した（図４）。

【0167】

図４は、Ｔ８４細胞ｃＧＭＰ刺激アッセイにおける様々なペプチドの解析のデータを示している（本質的にはＳｈａｉｌｕｂｈａｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０，５１５１−５１５７（２０００）に記載されているとおり。簡潔には、２４ウェルプレートにおけるコンフルエントな単層のＴ−８４細胞を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む２５０μｌのＤＭＥＭで２回洗浄し、そして５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む２５０μｌのＤＭＥＭとともに３７℃で１０分間、プレインキュベートした。次いで、単層のＴ８４細胞を、図４に示されるペプチドのうちの１つを１．０μＭという濃度で含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む２５０μｌのＤＭＥＭとともに３０分間インキュベートした。３０分間インキュベートした後、その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えてｐＨを中和した後、ｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．５８１０２１；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて、可溶化物において細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。サンプルを２つ組でインキュベートし、各サンプルを２つ組でＥＬＩＳＡ試験した。

【0168】

このデータは、ＳＰ−３０４のＣ末端におけるロイシン（Ｌ）残基が、本ペプチドの生物学的効力に寄与することを示唆している。例えば、ＳＰ−３３８におけるように、ＳＰ−３０４からＬが欠失しているとき、効力はかなり減少した。同様に、Ｃ末端にＬを有しないペプチドＳＰ−３２７、ＳＰ−３２９およびＳＰ−３３１もまた、ＳＰ−３２６、ＳＰ−３２８およびＳＰ−３３０ペプチドにおけるように、Ｃ末端にＬを有するそれらの対応ペプチドと比べて、生物学的効力の２０〜２５％の低下を示した。さらに、結果は、Ｎ末端におけるアミノ酸残基もまた、本ペプチドの安定性および／または効力にとって重要であり得ることも示唆している。これらの結果に基づいて、本ペプチドのＣ末端およびＮ末端において対応するＬ型を置換するＤ型のアミノ酸を含む、いくつかの新しいペプチドを合成した。これらのペプチドを、図５に示されるように、それらがＴ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激する能力について評価した。

【0169】

図５に示される結果は、Ｃ末端およびＮ末端におけるＤ−アミノ酸によるＬ−アミノ酸の置換が、それらの効力を有意に変化させなかったことを示唆している。ペプチドＳＰ−３３２、ＳＰ−３３３およびＳＰ−３３５は、Ｔ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激するかなりの能力を示した。他方で、ＳＰ−３３７中の第６位におけるＤ−ロイシンによるＬ−ロイシンの置換は、Ｔ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激する能力を完全に喪失させた。これらの結果は、Ｎ末端におけるアミノ酸残基Ａｓｎ、ＡｓｐおよびＧｌｕ、ならびにＣ末端におけるＬｅｕが、それぞれのＤ−アミノ酸型で置換され得ることを示唆している。しかしながら、第６位におけるロイシンは、そのＤ型で置換できない。

【0170】

図７（Ａ〜Ｆ）は、ＳＩＦとともに２時間インキュベートしたときの、ペプチドＳＰ−３３２、ＳＰ−３３３およびＳＰ−３０４の安定性を示している。これらの結果は、Ｎ末端にＤ−ＡｓｎおよびＣ末端にＤ−Ｌｅｕを有するペプチドＳＰ−３３３が、ＳＩＦによる消化に対して実質的に完全に抵抗性であること（図７Ｆ）、およびＳＩＦ中での２時間のインキュベートの後、実質的に１００％生物学的に活性なままであること（図７Ａ）を証明した。Ｃ末端にＤ−Ｌｅｕを有するペプチドＳＰ−３３２は、ＳＩＦとの１２０分間のインキュベート後に、効力のいくらかの低下を示した（図７Ｂ）。しかしながら、ＳＰ−３３２のＨＰＬＣ解析が、そのペプチドのいかなる分解も現さなかった（図７Ｅ）ことから、これらのペプチドは、ＳＩＦによるタンパク質分解（ｐｒｏｔｅｏｙｓｉｓ）に対して完全に抵抗性であることが示唆される。一方、ペプチドＳＰ−３０４は、ほんの１時間のＳＩＦによる消化後に、その効力の約３０％を喪失した（図７Ｃ）。ＳＩＦインキュベート後のＳＰ−３０４のＨＰＬＣ解析によって、その分解が確認された（図７Ｄ）。これらの結果から、ペプチドＳＰ−３０４が、ＳＩＦとのインキュベート後にタンパク質分解を起こすのに対し、Ｎ末端におけるＤ−ＡｓｎによるＬ−Ａｓｎの置換かつＣ末端におけるＤ−ＬｅｕによるＬ−Ｌｅｕの置換は、ＳＩＦによる消化からＳＰ−３３３を保護することが示唆される。したがって、ペプチドＳＰ−３３３は、薬物候補として、より安定であり、かつ能力があるとみられる。

【0171】

実施例４：環状ｃＧＭＰ刺激アッセイ
腸管のＧＣ−Ｃレセプターに結合し、それを活性化するＧＣＲＡペプチドの能力を、Ｔ８４ヒト結腸癌細胞株を用いることによって試験した。ヒトＴ８４結腸癌細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎから入手した。１０％ウシ胎児血清、１００Ｕペニシリン／ｍｌおよび１００μｇ／ｍｌストレプトマイシンが補充された、Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２培地と、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）との１：１混合物中で、細胞を生育した。その細胞に３日に１回、新鮮培地を与え、約８０％のコンフルエンスにおいて分割した。

【0172】

以前に報告されているように（Ｓｈａｉｌｕｂｈａｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０，５１５１−５１５７（２０００））、ＧＣＲＡペプチドの生物学的活性をアッセイした。簡潔には、２４ウェルプレートにおけるコンフルエントな単層のＴ−８４細胞を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む２５０μｌのＤＭＥＭで２回洗浄し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む２５０μｌのＤＭＥＭとともに３７℃で１０分間、プレインキュベートした後、ＧＣＲＡペプチド（０．１ｎＭ〜１０．ｍｕ．Ｍ）とともに３０分間インキュベートした。その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、０．１Ｎ ＮａＯＨで中和した後、その上清を、ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｙｍｅｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈ．）を用いるｃＧＭＰの測定のために直接使用した。

【0173】

図６は、ｃＧＭＰ刺激アッセイ（上記のとおり）において、Ｅ．ｃｏｌｉのエンテロトキシンＳＴペプチドに類似のペプチドの効力を評価する実験の結果を示している。これらのうち、ペプチドＳＰ−３５３およびＳＰ−３５４は、Ｔ８４細胞においてｃＧＭＰ合成をかなり強力に刺激すると見出された。特に、第６位にＳｅｒ残基を有するペプチドＳＰ−３５３は、試験されたペプチドのうち、最も強力であることが見出された。Ｃ末端にＤ−Ｔｙｒを有するペプチドＳＰ−３５５は、他のペプチドよりも著しく低い効力を示した。

【0174】

実施例５：ペグ化されたペプチド
消化性プロテアーゼによる消化に対してペプチドをより抵抗性にするためのさらなるストラテジーは、そのペプチドをＮ末端およびＣ末端においてペグ化することである。Ｃ末端（ＳＰ−３４７）もしくはＮ末端（ＳＰ−３５０）または両方の末端（ＳＰ−３４３）において、アミノエチルオキシ−エチルオキシ−酢酸（Ａｅｅａ）基を用いて、ペプチドＳＰ−３３３をペグ化した。Ｔ８４細胞における環状ＧＭＰ合成を上に記載したような方法によって測定した。

【0175】

ペプチドＳＰ−３４７およびＳＰ−３５０は、Ｔ８４細胞においてｃＧＭＰ合成を刺激する能力について、ＳＰ−３３３に匹敵する効力を示した。しかしながら、ペプチドＳＰ−３４３は、試験された他のペプチドと比べて、かなり効力が低かった。ＳＰ−３４３の不良な活性は、両方の末端における大きなＡｅｅａ基によってもたらされる、かなりの立体障害に起因し得る。

【0176】

実施例６：グアニル酸シクラーゼアゴニストとホスホジエステラーゼインヒビターとの併用
環状ヌクレオチド（すなわち、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）の細胞内濃度の制御、そして、これらのセカンドメッセンジャーを介するシグナル伝達は、一般に、それらの細胞内の破壊の速度に対する産生の速度によって、支配されると考えられている。したがって、組織内および器官内のｃＧＭＰのレベルもまた、一般に癌および炎症性疾患において過剰発現されるｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ−ＰＤＥ）の発現レベルによって制御され得る。ゆえに、ｃＧＭＰ−ＰＤＥのインヒビターとともにＧＣ−Ｃのアゴニストからなる併用は、標的組織および標的器官におけるｃＧＭＰのレベルに対して相乗効果をもたらし得る。

【0177】

スリンダクスルホン（ＳＳ）およびザプリナスト（ＺＡＰ）は、ｃＧＭＰ−ＰＤＥの公知のインヒビターの２つであり、癌細胞においてｃＧＭＰ依存性機構を介してアポトーシスを誘導すると示されている。これらのＰＤＥインヒビターがｃＧＭＰの細胞内蓄積に対して任意の相乗効果を有するか否かを判断するために、ＳＳおよびＺＡＰをＳＰ３０４またはＳＰ−３３３と組み合わせて評価した（図９〜１２）。データが示すように、１００μＭという濃度のＳＳは、ｃＧＭＰの細胞内蓄積を高めなかった。しかしながら、ＳＳとＳＰ３０４との併用は、単独で使用したＳＰ３０４による刺激よりもｃＧＭＰ産生を数倍刺激した。ｃＧＭＰレベルに対するこの相乗効果は、ＳＰ３０４を０．１μＭ濃度で使用したときに、より顕著だった（図１０）。ＳＰ３０４またはＳＰ３３３をＺＡＰと組み合わせて使用したときに、同様の観察結果が得られた（図１０、図１１および図１２）。これらの結果から、ＳＳが、細胞内ｃＧＭＰの枯渇に関与し得るｃＧＭＰ−ＰＤＥを阻害するので、ｃＧＭＰの細胞内レベルが安定化されることが示唆される。したがって、ＧＣ−ＣアゴニストとｃＧＭＰ−ＰＤＥインヒビターとの組み合わせを使用するアプローチは、魅力的である。

【0178】

図９に示される結果について、Ｔ８４細胞における環状ＧＭＰ合成を、Ｓｈａｉｌｕｂｈａｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ６０，５１５１−５１５７（２０００）に記載されているように本質的に評価した。簡潔には、２４ウェルプレートにおけるコンフルエントな単層のＴ−８４細胞を、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む２５０μｌのＤＭＥＭで２回洗浄し、そして５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭイソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を含む２５０μｌのＤＭＥＭとともに３７℃で１０分間、プレインキュベートした。次いで、単層のＴ８４細胞を、以下の実験セットにおいて、以下に記載されるとおりにＳＰ−３０４またはＰＤＥインヒビターを単独または併用で含む５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む２５０μｌのＤＭＥＭとともにインキュベートした：１）コントロール；２）ＳＰ−３０４（０．１μＭ）；３）スリンダクスルホン（１００μＭ）；４）ザプリナスト（１００μＭ）；５）ＳＰ−３０４（０．１μＭ）＋スリンダクスルホン（１００μＭ）；および６）ＳＰ−３０４（０．１μＭ）＋ザプリナスト（１００μＭ）。３０分間インキュベートした後、その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えてｐＨを中和した後、ｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．５８１０２１；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて、可溶化物において細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。サンプルを２つ組でインキュベートし、各サンプルを２つ組でＥＬＩＳＡ試験した。

【0179】

図１０に示される結果について、使用した方法は、ＳＰ−３０４（０．１または１．０μＭ）または徐々に高くなる濃度のＰＤＥインヒビター（０〜７５０μＭ）を単独またはＳＰ−３０４との併用で含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む５００μｌのＤＭＥＭとともに単層のＴ８４細胞をインキュベートしたことを除いて、図９において使用した方法と同じだった。３０分間インキュベートした後、その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えてｐＨを中和した後、ｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．５８１０２１；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて、可溶化物において細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。サンプルを３つ組でＥＬＩＳＡ試験した。

【0180】

図１１に示される結果について、使用した方法は、ＳＰ−３３３３（０．１または１．０μＭ）または徐々に高くなる濃度のＺＡＰ（０〜５００μＭ）を単独またはＳＰ−３３３との併用で含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む５００μｌのＤＭＥＭとともに単層のＴ８４細胞をインキュベートしたことを除いて、図１０において使用した方法と同じだった。３０分間インキュベートした後、その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えてｐＨを中和した後、ｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．５８１０２１；Ｃａｙｍａｎ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて、可溶化物において細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。サンプルを３つ組でＥＬＩＳＡ試験した。

【0181】

図１２に示される結果について、使用した方法は、ＳＰ−３３３（０．１μＭ）または徐々に高くなる濃度のスリンダクスルホン（０〜５００μＭ）を単独またはＳＰ−３３３との併用で含む、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含む５００μｌのＤＭＥＭとともに単層のＴ８４細胞をインキュベートしたことを除いて、図１０において使用した方法と同じだった。３０分間インキュベートした後、その培地を吸引し、３％過塩素酸を加えることによって反応を終結させた。遠心分離し、ＮａＯＨ（０．１Ｎ）を加えてｐＨを中和した後、ｃＧＭＰ ＥＬＩＳＡキット（Ｃａｔ．Ｎｏ．５８１０２１；Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，ＭＩ）を用いて、可溶化物において細胞内のｃＧＭＰレベルを測定した。サンプルを３つ組でＥＬＩＳＡ試験した。

【0182】

実施例７：カニクイザルにおける経口の範囲測定毒性研究
本研究の目的は、カニクイザルへの単回の経口強制（ｏｒａｌ ｇａｖａｇｅ）投与後に、本発明に記載のＧＲＣＡペプチドの毒性を測定すること、および最低７日間の観察／休薬期間後の任意の変化に関する可逆性の評価を可能にすることである。本発明に記載の各ＧＲＣＡペプチドを、２つの異なる用量レベルで投与する。

【0183】

実験計画
被験物（例えば、本発明に記載のＧＲＣＡペプチド）およびコントロール／ビヒクル物を、観察期間として最低７日間離した３つのフェーズにおいて投与する。各フェーズは、以下の表に記載されるような、雌カニクイザルへの単回の経口強制投与からなる：
フェーズ１：
８頭の非未処置雌カニクイザルをＩＴＲ Ｓｐａｒｅ Ｍｏｎｋｅｙ留置所から移し、以下のとおり４つの投薬群に割り当てる：

【0184】

【表3】

フェーズ１の投薬が完了した後、すべてのサルを３３日間観察する。観察期間が終了したら、すべてのサルをＩＴＲ Ｓｐａｒｅ Ｍｏｎｋｅｙ留置所に戻す。

【0185】

フェーズ２：
フェーズ１において先に使用したのと同じ８頭の非未処置雌カニクイザルをＩＴＲ Ｓｐａｒｅ Ｍｏｎｋｅｙ留置所から移し、以下のとおり４つの投与群に割り当てる：

【0186】

【表4】

フェーズ２の投薬が完了した後、すべてのサルを最低７日間、観察する。

【0187】

投与の経路
経口の投与経路が、ヒトにおいて好ましい治療上の経路であるので、経口の投与経路を選択する。

【0188】

被験物およびコントロール／ビヒクル物の調製
被験物およびコントロール／ビヒクル物は、冷蒸留水（氷水浴中で維持）中で、投薬日に新しく調製する。所望の濃度を達成するために、十分量の被験物の粉末を、適切な量の蒸留水に加える。投薬製剤を単純に反転させることによって混合する。

【0189】

投薬製剤における被験物の濃度および安定性の解析
その製剤中の被験物の濃度および安定性の可能な確認のために、以下に記載されるように、各群の投薬の初日に、コントロール／ビヒクル物を含む各濃度の中央から代表的なサンプルを採取する。１日目において調製の直後にサンプルを回収し、そしてその日の投薬が完了した後に再度サンプルを回収し、２０ｍＬスクリューキャップバイアルにおいて凍結保存する（名目上約８０℃）。そして、投薬が完了した後できるだけ速やかに、残存している投薬製剤バイアルをＰｈａｒｍａｃｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔに返す。

【0190】

群１：１日目の中央からの２つ組での１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。

【0191】

群２：１日目の中央からの２つ組での１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。

【0192】

群３：１日目の中央からの２つ組での１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。

【0193】

群４：１日目の中央からの２つ組での１．５ｍＬ（投薬前および投薬後）。

【0194】

すべてのサンプリング手順中、その製剤を氷水浴内で冷却した状態で維持する。

【0195】

サンプリングの前に最低１５分間、その製剤を、スターバーを用いて絶え間なく撹拌する。

【0196】

解析のためにＳｐｏｎｓｏｒによって指名された研究室に発送するようにＳｐｏｎｓｏｒが依頼するまで、そのサンプルをＩＴＲにおいて冷凍して保持する（名目上約−８０℃）。分析者および試験責任者によってそのサンプルがもはや必要でないといったん判断されると、そのサンプルは、処分され得る。これらのサンプルの処分は、生データに記録される。

【0197】

解析される場合、投薬製剤の報告が試験責任医師によって作成され（製剤解析）、最終的な報告に含めるためにＩＴＲに提供される。

【0198】

試験系
種／系統：カニクイザル（Ｍａｃａｃａ Ｆａｓｉｃｕｌａｒｉｓ）
起源： ｏｒｌｄｗｉｄｅ Ｐｒｉｍａｔｅｓ Ｉｎｃ．，
Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ９７１２７９
Ｍｉａｍｉ，Ｆｌｏｒｉｄａ，３３１８７，ＵＳＡ
および
Ｃｏｖａｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．
Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ５４９
Ａｌｉｃｅ，Ｔｅｘａｓ，７８３３３，ＵＳＡ
研究におけるサルの総数：８頭の非未処置雌
体重の範囲： 処置開始時において２〜４ｋｇ開始時の年齢の範囲： 処置開始時において若年成体
順化期間： これらの動物はＩＴＲの予備のサル用留置所から移される。そして、それらは、その実験室の環境に十分に慣れると考えられる。

【0199】

実際の年齢および体重の範囲は、最終的な報告書に記述する。

【0200】

被験物およびコントロール／ビヒクル物の投与
被験物およびコントロール／ビヒクル物を、観察／休薬期間として最低７日間離した３つのフェーズにおいて、注射器に取り付けられた栄養管を用いて、経口強制投与によって投与する。各投薬セッションは、単回の経口強制投与からなる。すべての投薬体積を動物に確実に送達するために、投薬製剤を投与した直後に、その栄養管に３ｍＬの逆浸透水を流す。投薬体積は、コントロールを含むすべての動物に対して１０ｍＬ／ｋｇである。各フェーズの１日目に各サルに実際に投与する体積は、各フェーズの１日目の体重を用いて算出される。

【0201】

経口投与中、投薬製剤を氷水浴内に置くことによって冷却した状態で維持する。

【0202】

その投薬製剤は、投薬を開始する前に最低１５分間、撹拌プレート上に置かれていなければならないし、投薬手順の間ずっと、撹拌プレート上で維持されていなければならない。

【0203】

その投薬製剤は、調製の２時間以内に使用されなければならない。

【0204】

臨床所見
詳細な臨床実験日を除いて、以下に記載されるようにケージサイド（Ｃａｇｅ−ｓｉｄｅ）臨床的徴候（健康障害、行動の変化など）を記録するが、朝のケージサイド臨床的徴候は、詳細な臨床検査（ＤＣＥ）によって置き換えられる。定期的なケージサイド臨床的徴候および詳細な検査中は、排泄される糞便の量、糞便の描写などに関して、糞便に対して特別な注意を払う。

【0205】

ケージサイド臨床的徴候は、以下のとおり行われる：
前処理期間中および７日間（最低）の観察期間中：１日３回（各回の間は最低３時間）。

【0206】

フェーズ１の投薬日：投薬前、投薬の２、４、６、８および２４時間後。

【0207】

フェーズ２の投薬日：投薬前、投薬後の最初の４時間は絶え間なく、ならびに投薬の６、８および２４時間後。

【0208】

フェーズ３の投薬日：投薬前、投薬後の最初の４時間は絶え間なく、ならびに投薬の６、８および２４時間後。

【0209】

各サルの詳細な臨床検査は、動物を移動させるときに１回、およびその後１週間に１回行う。

【0210】

臨床獣医師または臨床獣医師の監視下で働く技術者によって動物が検査され、その動物の健康状態が、さらなる評価を正当化するために判断される。いったん試験責任者から同意が得られると、獣医師が推奨する任意の処置だけが行われる。可能である場合、Ｓｐｏｎｓｏｒは、治療的な薬物の投与の前に相談される。

【0211】

移動させた日から研究の終了日まで１日１回、すべての動物について、体重を記録する。

【0212】

移動させた日から研究の終了日まで１日１回、すべての動物について、食餌の消費を記録する。

【0213】

食餌クッキーがケージ内に残っていないことを確実にするために、食餌消費を開始する前に毎日ケージを清掃する。１２ｐｍより前に７枚のクッキーをサルに与え、１２ｐｍの後に７枚のクッキーを与える。その日に与えたクッキーの総数の合計を記録する。

【0214】

翌朝、ケージ内に残されたクッキーの数を調べるために目視検査を行う。食餌ホッパー（ｆｏｏｄ ｈｏｐｐｅｒ）内またはトレイ上に残っている完全なクッキーの数を記録する。食べたクッキーの数を算出するために、残されていた完全なクッキーの数を与えたクッキーの総数から減算する。

【0215】

実施例８：腸管の分泌の授乳期マウスモデル（ＳＵＭＩアッセイ）
腸管の分泌の授乳期マウスモデルを用いて、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドが腸管の分泌を増加させる能力についてＧＣＲＡペプチドを試験し得る。このモデルでは、ＧＣＲＡペプチドを７〜９日齢の授乳期マウスに投与する。それらのマウスを屠殺した後、胃から盲腸までの消化管を切開する（「腸」）。残りの部分（「死体」）ならびにその腸の重量を測定し、腸と死体との重量の比を計算する。その比が０．０９を超える場合、被験化合物は、腸管の分泌を増加させると結論づけることができる。このアッセイに対するコントロールとしては、野生型ＳＰ−３０４，ＳＴポリペプチドおよびＺｅｌｎｏｒｍ（登録商標）が挙げられ得る。フェニルベンゾキノン誘発性ライジングモデル ＰＢＱ誘導性ライジングモデルを用いることにより、本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドの疼痛調節活性を評価することができる。このモデルは、Ｓｉｅｇｍｕｎｄらによって報告されたものである（１９５７ Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏ．Ｍｅｄ．９５：７２９−７３１）。簡潔には、被験化合物、例えば、ＧＣＲＡペプチド、モルヒネまたはビヒクルを経口投薬した１時間後に、０．０２％フェニルベンゾキノン（ＰＢＱ）溶液（１２．５ｍＬ／ｋｇ）を腹腔内経路によってそのマウスに注射する。ストレッチおよびライジングの回数をＰＢＱ注射の５分後から１０分後に記録し、３５〜４０分後および６０〜６５分後にも数えることにより、速度論的評価が提供され得る。それらの結果は、ストレッチおよびライジングの回数（平均値±ＳＥＭ）ならびにビヒクル処置群の平均値から計算される侵害受容性閾値の変分に関するパーセンテージとして表わされる。処置群とコントロール群との間の任意の差異の統計的有意性は、ＳｉｇｍａＳｔａｔソフトウェアを使用して、１元配置分散分析（Ｐ＜０．０５）後の残差分散を用いるＤｕｎｎｅｔｔ検定によって判定される。

【0216】

実施例９：ＧＣＲＡペプチドの薬物動態学的特性の測定
曝露されたマウス（本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドを経口的または静脈内に投薬されたマウス）およびコントロールマウスの全血から血清サンプルを抽出し、次いで、さらに処理することなく、インライン固相抽出（ＳＰＥ）カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＨＬＢ ２５μｍカラム，２．０×１５ｍｍ直接接続）上に直接注射する（１０ｍＬ）。そのＳＰＥカラム上のサンプルを５％メタノール、９５％ｄＨ_２Ｏ溶液で洗浄し（２．１ｍＬ／分，１．０分）、次いで、分析用カラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８ ５μｍ ＩＳカラム，２．１×２０ｍｍ）上の逆転した流路にそのＳＰＥカラムを設置させるバルブスイッチを用いて、０分析用カラム上に負荷する。逆相勾配（移動相Ａ：ｄＨ_２Ｏ中の１０ｍＭ水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：８０％アセトニトリルおよび２０％メタノール中の１０ｍＭ水酸化アンモニウム；最初の３分間は２０％Ｂ、次いで、４分間にわたって９５％Ｂまで増加させ、そして２５分間にわたって保持、すべて０．４ｍＬ／分という流速）を用いて、上記サンプルを分析用カラムから溶出する。９．１分において、１分間にわたって勾配を２０％Ｂの初期条件に戻す。ポリペプチドを、分析用カラムから溶出し、トリプル四重極（ｔｒｉｐｌｅ−ｑｕａｄｒａｐｏｌｅ）質量分析（ＭＲＭ，７６４（＋２電荷状態）＞１８２（＋１電荷状態）Ｄａ；コーン電圧＝３０Ｖ；衝突＝２０ｅＶ；親分解能（ｐａｒｅｎｔ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）＝基準ピークにおける２Ｄａ；娘分解能（ｄａｕｇｈｔｅｒ ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ）＝基準ピークにおける２Ｄａ）によって検出する。調製された既知量の化学合成ポリペプチドを用い、同じ手順を用いてマウス血漿に注射された検量線と比較することによって、機械の反応を濃度単位に変換する。

【0217】

同様に、ＬＣＭＳ法を用いて、ラットにおいて薬物動態学的特性を測定する。Ｗａｔｅｒｓ Ｏａｓｉｓ ＭＡＸ９６ウェル固相抽出（ＳＰＥ）プレートを用いて、ＧＣＲＡペプチドを含むラット血漿サンプルを抽出する。２００μＬの体積のラット血漿を、準備されたＳＰＥプレートのウェルにおいて、２００μＬの^１３Ｃｇ、^１５Ｎ標識ポリペプチドと混合する。１５ｍｍＨｇ真空によってその固定相を通ってそれらのサンプルを取り出す。すべてのサンプルを２００μＬの２％水酸化アンモニウム水溶液ですすいだ後、２００μＬの２０％メタノール水溶液ですすぐ。それらのサンプルを連続的な１００μＬ体積の５／２０／７５ギ酸／水／メタノールおよび１００μＬの５／１５／８０ギ酸／水／メタノールで溶出する。それらのサンプルを窒素下で乾燥し、１００μＬの２０％メタノール水溶液に再懸濁する。Ｗａｔｅｒｓ ２７７７オートサンプラーを備えるＷａｔｅｒｓ １５２５バイナリーポンプに接続されたＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計によって、サンプルを解析する。４０μＬの体積の各サンプルをＴｈｅｒｍｏ Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＧＯＬＤ Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ，５ｕｍ）上に注射する。アセトニトリルおよび０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水を用いる３分間にわたる勾配によってポリペプチドを溶出する。例えば、７６４＞１８２または６８２＞１３６という質量の移行を用いて、複数反応モニタリング（ＭＲＭ）モードにおいてＱｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ質量分析計を作動させる。この方法を用いて、ポリペプチドを１０ｍｇ／ｋｇでラットに経口的およびＩＶで投薬する。曲線下面積およびバイオアベイラビリティ（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｔｙ）を含む薬物動態学的特性を測定する。

【0218】

実施例１０：利尿およびナトリウム排泄増加に対する利尿関連の実験の効果
本明細書中に記載されるＧＣＲＡペプチドの、利尿およびナトリウム排泄増加に対する効果は、ＷＯ０６／００１９３１（実施例６（ｐ．４２）および８（ｐ．４５））に記載されている方法と同様の方法を用いて測定され得る。簡潔には、本明細書中に記載されるポリペプチド／アゴニスト（１８０ｐｍｏｌ）を５つの麻酔下のマウスまたは霊長類の群に６０分間にわたって注入する。推定されるラット血漿体積を１０ｍＬと仮定すると、注入速度は、約３ｐｍｏｌ／ｍＬ／分である。注入前の約４０分間、注入中および注入後の約５０分間にわたって、血圧、尿産生およびナトリウム排出をモニターすることにより、利尿およびナトリウム排泄増加に対するＧＣＲＡペプチドの効果を測定する。比較のために、５匹のラットのコントロール群に通例の食塩水を注入する。尿およびナトリウムの排出を評価し得る。投薬の反応もまた測定し得る。本明細書中に記載されるポリペプチド／ＧＣ−Ｃアゴニストをマウスまたは霊長類に６０分間にわたって静脈内注入する。ポリペプチド／ＧＣ−Ｃアゴニスト注入が終了した後、最大１８０分まで３０分間隔で尿を回収し、各回収間隔について、尿の体積、ナトリウム排出およびカリウム排出を測定する。血圧を連続的にモニターする。各用量について、尿の体積、ナトリウムおよびカリウムの排出に対する用量反応の関連性を判定し得る。そのポリペプチド／ＧＣ−アゴニストの血漿濃度もまた、ｉｖ注入の前および後において測定する。

【0219】

マウスまたは霊長類の利尿実験：適切なレベルの麻酔が達成されるとすぐに、滅菌されたポリウレタンカテーテルを尿道に挿入し、尿道／カテーテル接合部に１〜２滴の獣医用の結合接着剤を適用して、固定する。次いで、静脈内経路または腹腔内経路を介して、動物にビヒクルまたは被験物のいずれかを投薬する。動物が意識を回復し、１〜５時間にわたって排泄した尿の体積を各ラットについて定期的に記録する。

【0220】

参考文献

【0221】

【数1】

【0222】

【数2】

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7-1】

【図7-2】

【図7-3】

【図7-4】

【図7-5】

【図7-6】

【図7-7】

【図7-8】

【図7-9】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]