技術分野
GLP−1受容体アゴニスト(例えば、外因性GLP−1またはGLP−1類似体)および特定のDPP−4阻害剤の併用投与を含む、代謝性疾患、特に、2型真性糖尿病、肥満症および/またはそれに関連する状態(例えば、糖尿病性合併症)を治療および/または予防する方法、このような活性構成成分を含む医薬組成物および組合せ、ならびにその特定の治療用途に関する。
さらに、本発明は、GLP−1受容体アゴニスト(例えば、GLP−1またはGLP−1類似体)および特定のDPP−4阻害剤の併用(例えば、別々、同時または逐次)投与を含む、それを必要としている患者において、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者(特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者)において、体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関し、好ましくは、前記方法は、GLP−1受容体アゴニスト、それに続く特定のDPP−4阻害剤の逐次投与を含む。
さらに、本発明は、i)(例えば、有効量のGLP−1受容体アゴニストを患者に投与することによって)体重減少を誘発するステップと、ii)有効量の特定のDPP−4阻害剤を患者に投与するステップとを含む、それを必要としている患者において、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者(特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者)において、体重および/もしくは体脂肪を減少および維持する方法に関する。
さらに、本発明は、体重減少治療(例えば、食事、運動および/または抗肥満剤もしくは体重減少剤による治療など)中断後、特に、GLP−1受容体アゴニストによる治療の中断の後に、体重および/もしくは体脂肪の増加の予防、または減少した体重および/もしくは体脂肪の管理、安定化もしくは維持において使用するための特定のDPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、特に、体重減少および/または脂肪減少治療の休止または中止に続いて、対象(特に、糖尿病を有する、または有さない肥満症患者)において、体重および/もしくは体脂肪の増加の遅延、ならびに/または体重および/もしくは体脂肪の減少の維持において使用するための特定のDPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、対象においてGLP−1受容体アゴニストによる治療によって誘発される、体重および/または体脂肪の増加を遅延させる、および/または体重および/または体脂肪の減少を維持する方法において使用するための特定のDPP−4阻害剤に関し、前記方法は、GLP−1受容体アゴニストによる治療の休止、および対象をGLP−1受容体アゴニストからDPP−4阻害剤による治療に移行することを含む。
さらに、本発明は、盛んに体重が増えている対象において、体重および/または体脂肪の減少、その減少の維持、またはその増加の遅延において使用するためのDPP−4阻害剤に関する。
またさらに、本発明は、例えば、体重減少治療を中止した後、または体重増加と関連する治療(例えば、その使用が体重増加と関連するスルホニル尿素、グリニド、インスリンおよび/またはチアゾリジンジオンの作用による)下にあるなど、盛んに体重が増えている、および/または脂肪の沈着によって体重が増加している状態にある対象において、体重および/または体脂肪の減少、その減少の維持、またはその増加の遅延において使用するためのDPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、それを必要としている患者において、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者(特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者)において、筋細胞内脂肪および/または肝脂肪の減少において使用するための特定のDPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、例えば、糖尿病を有する、または有さない過体重または肥満症患者(特に、肥満または過体重である2型糖尿病患者)において、例えば、代謝性疾患(例えば、2型真性糖尿病、肥満症および/またはそれに関連する状態(例えば、糖尿病性合併症)など)の有効な治療に必要とされるGLP−1受容体アゴニスト医薬品の用量の減少の達成において使用するための、DPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、特に例えば、皮下および/または典型的には皮膚を貫通する針もしくはシリンジによって投与される、GLP−1受容体アゴニスト、インスリンもしくはインスリン類似体、または他の薬物の注入もしくは注射と関連する、またはこれらによって誘発される、皮膚壊死の治療、予防またはその危険性の減少において使用するための特定のDPP−4阻害剤に関する。
さらに、本発明は、本明細書に記載の併用療法において使用するための、各々本明細書に定義されているDPP−4阻害剤および/またはGLP−1受容体アゴニスト
発明が解決しようとする課題[発明の詳細な説明]から抜粋
本発明の範囲内で、本明細書に定義されている特定のDPP−4阻害剤、ならびに本明細書に定義されているこれらのDPP−4阻害剤とGLP−1受容体アゴニスト(例えば、外因性GLP−1またはGLP−1類似体)との本発明による医薬品の組合せ、組成物または併用使用は、予想外で特に有利な特性を有し、それによって本発明の目的のために、および/またはの必要性の1つもしくは複数を満たすために適していることが今や見出された。
課題を解決するための手段[発明の詳細な説明]から抜粋
したがって、本発明は、本明細書に記載されている治療における、特に、同時、別々または逐次使用のための、各々が本明細書に定義されている、特定のDPP−4阻害剤(特に、BI1356)およびGLP−1受容体アゴニスト(例えば、外因性GLP−1またはGLP−1類似体)を含む組合せ
この発明についての権利主張の範囲[特許請求の範囲]
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この特許公報に記載されている図面[図面の簡単な説明]から抜粋
【図1】体重の進展;結果は、調節された平均+semである。n=5〜51(括弧内のn値は、21日目に残っている数である)。SEMは、統計学的モデルの残差から計算する。データは、1日目の体重を共変数としてANCOVAによって分析する。ビヒクル対照群に対する多重比較は、多重t検定による。ビヒクル対照からの有意差:*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001。エキセナチド30μg/kg/日(1〜10日目)+ビヒクル(11日目から)からの有意差:#p<0.05、##p<0.01(多重t検定)。パーセント値は、21日目のビヒクルと比較した体重減少である。 エキセナチド処理動物は、皮膚の変質についてより高い発生率を示し、これは各々の動物の安楽死をもたらすことが多い。リナグリプチン処理動物は、より良好な生存を示す(図2を参照されたい、例えば、約22〜23日の処理後、ビヒクル処理動物(A)は、約65%生存を示し、エキセナチド+ビヒクル処理動物(B)は、約67%生存を示し、エキセナチド+BI1356処理動物(E)は、約75%生存を示し、エキセナチド処理動物(F)は、約45%生存を示す)。
【図2】生存プロット
【図3】リナグリプチンは、GLP−1Rアゴニスト(例えば、エキセンディン−4)処理の中断後の体重(体脂肪を含めた)増加のリバウンドを減退させる。結果は、10日または21日の期間エキセナチドで処理された肥満Wistar系雌性ラットの体重における平均変化である(n=5〜11;エキセナチドによる1〜11日目のデータを集め、この期間にわたりエキセナチドで処理された動物についての全てのデータを含む)。平均は、ベースライン(1日目)における異なる処理群の体重の間の差異に応じて調節する。SEMは、統計学的モデルの残差から計算する。11日目に、ミニポンプを除去し、第2のミニポンプと置き換えた。エキセナチドで10日間処理された動物は、研究の残りの間、ビヒクル処理に切り換えた。エキセナチドを中止した、DPP−4阻害剤であるリナグリプチン(3mg/kg、po)で処理された動物の体重の変化を、図に例示する(右から1番目のバー:エキセナチド;右から2番目のバー:エキセナチド、続いてリナグリプチン;右から3番目のバー:エキセナチド、続いてビヒクル)。ビヒクル対照群に対する多重比較は、多重t検定によった。ビヒクル対照からの有意差:*p<0.05;**p<0.01。エキセナチド30μg/kg/日(1〜10日目)+ビヒクル、s.c.およびp.o.からの有意差(11日目から):#p=0.07(多重t検定)。
【図4】GLP−1Rアゴニスト(例えば、エキセンディン−4)の休止およびリナグリプチンによる置き換えは、体脂肪質量の再増加を予防する。
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