特許 6039823 ロラゼパムの徐放性製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6039823

(24)【登録日】2016年11月11日

(45)【発行日】2016年12月7日

(54)【発明の名称】ロラゼパムの徐放性製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/5513 20060101AFI20161128BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20161128BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/5513

   A61P25/22

   A61K9/14

   A61K47/38

【請求項の数】19

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2015-551869(P2015-551869)

(86)(22)【出願日】2014年1月9日

(65)【公表番号】特表2016-504390(P2016-504390A)

(43)【公表日】2016年2月12日

(86)【国際出願番号】US2014010854

(87)【国際公開番号】WO2014110245

(87)【国際公開日】20140717

【審査請求日】2016年4月18日

(31)【優先権主張番号】61/750,797

(32)【優先日】2013年1月9日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/762,833

(32)【優先日】2013年2月8日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】515185751

【氏名又は名称】エッジモント ファーマシューティカルズ リミテッド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100086771

【弁理士】

【氏名又は名称】西島 孝喜

(74)【代理人】

【識別番号】100088694

【弁理士】

【氏名又は名称】弟子丸 健

(74)【代理人】

【識別番号】100094569

【弁理士】

【氏名又は名称】田中 伸一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(72)【発明者】

【氏名】サルテル ダグラス エイ

(72)【発明者】

【氏名】ヴァション マイケル

【審査官】 石井 裕美子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００９／１３７０６７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表昭６１−５０１５１１（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ ２５／２２

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含む医薬組成物であって、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量が０．５〜１０ｍｇであり、前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍａｘの±３５％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍｉｎの±３５％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、医薬組成物。

【請求項2】

前記組成物が、患者に１日１回投与される場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記組成物中のロラゼパムの１００％が、前記徐放性ビーズと前記遅延徐放性ビーズとの組合せに含有される、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記徐放性ビーズが、ロラゼパムの２０〜７０％を２時間で放出するような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり100rpmにて37℃±0.5℃で実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記溶解プロファイルが、１〜５時間以内でロラゼパムの５０％の放出をさらに含む、請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記溶解プロファイルが、ロラゼパムの９０％が１０時間よりも前には放出されないことをさらに含む、請求項４または５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、ロラゼパムの９０％の放出が１０時間より後に生ずるような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり100rpmにて37℃±0.5℃で実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記遅延徐放性ビーズが、ｐＨ依存性の遅延コーティングを含有し、前記遅延徐放性ビーズは、ロラゼパムの２０〜８０％が４時間で放出されるような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり100rpmにて37℃±0.5℃で実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、請求項１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記徐放性ビーズが、ポリマー母材中に分散されたロラゼパムを含み、前記遅延徐放性ビーズが、ポリマー母材中にロラゼパムが分散されている核と、前記核を取り囲む腸溶コーティングとを含む、請求項１から８までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項10】

徐放性ビーズ中および遅延徐放性ビーズ中の前記ポリマー母材がヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む、請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

前記腸溶コーティングが、ｐＨ７以上で薬物を放出するように設計されている、請求項９または１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

前記組成物が、１日１回投薬された場合、ロラゼパム各１ｍｇごとに１２ｎｇ／ｍｌ以下のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／またはロラゼパム各１ｍｇごとに少なくとも５ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、請求項１から１１までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍａｘの±２０％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現されたＣｍｉｎの±２０％以内であるロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、請求項１から１２までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項14】

前記組成物が、単回用量薬物動態試験で決定される、少なくとも２４時間にわたり、ロラゼパムの連続放出を示す、請求項１から１３までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記組成物が、４時間以上でＴｍａｘを含みかつ２０時間を超えてロラゼパムの連続放出を含む単回用量薬物動態プロファイルを有し；前記組成物は、患者に１日１回投与された場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、請求項１から１４までのいずれかに記載の医薬組成物。

【請求項16】

前記薬物動態プロファイルが、少なくとも２４時間にわたりロラゼパムの連続放出を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

前記薬物動態プロファイルが、少なくとも２８時間にわたりロラゼパムの連続放出を含む、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

前記薬物動態プロファイルが、０〜１２０時間でのＡＵＣの４０〜６０％を０〜２４時間でもたらされる、請求項１５に記載の組成物。

【請求項19】

ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置するための、請求項１から１８までのいずれかに記載の医薬組成物であって、定常状態の条件下で２４時間の治療効果がもたらされるように十分な用量で１日１回投与される医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１３年１月９日に出願された先行する米国仮特許出願第６１／７５０，７９７号および２０１３年２月８日に出願された先行する米国仮特許出願第６１／７６２，８３３号に基づいて、米国特許法第１１９条（ｅ）（３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ））の下、優先権の利益を主張するものであり；各仮出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、ロラゼパムの徐放性製剤と、１日１回用量のロラゼパムで患者を処置する方法とに関する。

【背景技術】

【0002】

ロラゼパムは、活性医薬成分±７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２−オンの一般名であり、この成分は下記の構造：

【化1】

を有する。その他のベンゾジアゼピンと同様に、ロラゼパムは、ＣＮＳ活性を有し：全般性不安障害、または大うつ病に関連した不安症など、不安関連障害の有用な処置薬であることが証明されている。ロラゼパムは水にほとんど溶解しない。この化合物は、米国特許第３，２９６，２４９号に開示された。

【0003】

ロラゼパムは、経口即放性錠剤の形態で、ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）という商標名で市販されている（当初はＷｙｅｔｈにより、現在はＶａｌｅａｎｔ Ｉｎｔｌにより）。錠剤は、ロラゼパムを０．５ｍｇ、１ｍｇ、または２ｍｇ含有し、通常は１日に２または３回投与されて（それぞれ、ｂ．ｉ．ｄ（１日２回）およびｔ．ｉ．ｄ（１日３回））、全用量２〜６ｍｇ／日を実現するが、１〜１０ｍｇ／日の用量を使用することもできる。ＡＴＩＶＡＮ（登録商標）に関する米国添付文書によれば：「不安症の場合、ほとんどの患者には、初期用量２〜３ｍｇ／日をｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄ．で与えることが必要である。」ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、典型的には、経口投与後約２時間（Ｔｍａｘ）で生ずる。ロラゼパムは、添付文書によれば、ヒト血漿中の半減期が約１２時間である。

【0004】

ロラゼパムの即放性錠剤は、１日多数回の用量のものが数十年にわたって利用されてきたが、これまで１日１回の剤形が商業的に導入されてこなかった。そのような剤形はしばしば望ましい。便宜上の利益に加え、２４時間の治療効果を発揮できる徐放性タイプは、即放性錠剤よりも低いピーク血漿中濃度レベルを有するが副作用を低減することができる。この理由のため、Ａｂｒａｍｓらは、ロラゼパム２ｍｇを含有する徐放性錠剤について調査し、ロラゼパム即放性錠剤２ｍｇ用量（２×１ｍｇ錠剤）と比較した。S. M. L. Abrams et al., "Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Comparison of Two Formulations of Lorazepam and Placebo," Human Psychopharmacology, Vol. 3, 133-138 (1988)。徐放性錠剤は、予想通りに、即放性錠剤（それぞれ、２時間（Ｔｍａｘ）および２２ｎｇ／ｍｌ（Ｃｍａｘ））よりも長いＴｍａｘ（中央値８時間）およびより低いＣｍａｘ（１２ｎｇ／ｍｌ）を有する。しかし相対的な生物学的利用能は徐放性錠剤で低減し、３０時間後のＡＵＣは、即放性錠剤で実現されたＡＵＣの約８５％でしかなかった。Ａｂｒａｍｓらは、「両方の製剤の［血清］中濃度が１０〜３０時間の間で類似していた」ことも記述した。このように、ロラゼパム血清中濃度の上昇の若干の遅延およびより低いＣｍａｘをもたらすにも関わらず、徐放性錠剤は、明らかに、即放性錠剤で実現される場合を超えてロラゼパムの治療持続時間を延ばすようには働かなかった。

【0005】

血漿中のロラゼパムの長い半減期は、１日１回の製剤を開発するのに、このロラゼパムを古典的に無視される候補にする。また、１日２回の用量で２４時間の治療を行う薬物生成物は、１日３回以上の用量とは対照的に、患者のコンプライアンス上の利益の大部分が実現されたと一般にみなされる。１日１回の用量の製剤が望まれた場合には、血漿中のロラゼパムの長い半減期により、即放性ロラゼパム錠剤を使用して完全な１日用量を提供することができる。しかし完全な１日用量を単一の即放性剤形で投与すると、従来のｂ．ｉ．ｄ．投与（即ち、１日２回の投薬）で得られる場合を超えてＣｍａｘおよびピーク−トラフ変動（ＣｍａｘとＣｍｉｎの間の濃度差）が増大する可能性があり、したがって薬物関連の有害事象、即ち副作用のリスクも同様に増大する可能性がある。徐放性製剤の使用は、血漿中薬物濃度およびＣｍａｘの値の増加率を低減させることができるが、特に投薬サイクルの終わり付近での治療量以下の血漿中濃度レベルおよび／または現行のｂ．ｉ．ｄ．即放性錠剤投与計画よりも低い全薬物曝露というリスクを冒す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

効果的で十分耐容性のある１日１回の投薬計画を行う可能性のある、徐放性プロファイルを提供するロラゼパム製剤が、有利と考えられる。

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明は、非常に長いロラゼパム放出を行う、徐放性ロラゼパム組成物に関する。本発明の第１の態様は、（ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含む医薬組成物であって、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量が０．５〜１０ｍｇである医薬組成物に関する。遅延徐放性ビーズは、以下により詳細に説明されるように、徐放の開始を遅延させるコーティングを有する徐放性ビーズである。好ましい実施形態では、２４時間の治療効果を有する組成物を１日１回投与する。典型的には、好ましい組成物は、２つのタイプのビーズを含有するカプセルであるが、そのようなものに限定するものではない。

【0008】

本発明の別の態様は、単回用量薬物動態試験で十分な量および持続時間でロラゼパム長期放出ビーズを含む、徐放性ロラゼパム医薬組成物であって、前記組成物が、４時間以上のＴｍａｘと、２０時間を超える、好ましくは少なくとも２４時間にわたる、より好ましくは少なくとも２８時間にわたる、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたるロラゼパムの継続吸収とを含む薬物動態プロファイルを有し；前記組成物が、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する経口剤形である、医薬組成物に関する。患者に１日１回投与する場合の組成物は、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する。長期吸収を実現する長期放出剤形を提供することにより、ロラゼパムは、血漿中に蓄積することができかつ好ましい定常状態の薬物動態プロファイルを提供することができる。
本発明のその他の態様は、ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置する方法であって、その必要がある患者に上述の医薬組成物を、定常状態の状況にある間に２４時間の治療効果をもたらすのに十分な用量で１日１回投与するステップを含む方法に関する。組成物は、（ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含んでいてもよく、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量は０．５〜１０ｍｇである。典型的なロラゼパムで処置可能な状態には、全般性不安障害、および大うつ病に関連した不安症などの、不安障害が含まれるが、これらに限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【0009】

【図1】２媒体溶解試験における、例１で作製されたロラゼパム徐放性ビーズの溶解を表す図である。

【図2】２媒体溶解試験における、例２で作製されたロラゼパム遅延徐放性ビーズの溶解を表す図である。

【図3】第２の媒体のｐＨが７．４ではなく６．８である異なる２媒体溶解試験を使用した、例２のロラゼパム遅延徐放性ビーズの溶解を表す図である。

【発明を実施するための形態】

【0010】

本発明は、非常に長い放出または吸収特性を有するロラゼパムの徐放性製剤が、効果的な１日１回の投薬計画を含んだ有利な定常状態の薬物動態プロファイルを提供できるという発見に関する。意外なことに、投薬サイクルの後半で非常に少量のロラゼパムを提供し続けることによって、血液中のロラゼパムの蓄積を十分に支えることができかつ有益な定常状態の薬物動態プロファイルをもたらすことができる。このように、より低いＣｍａｘ、より低いピーク−トラフ変動、しかし適正な薬物曝露および制限された治療量以下の血液レベルのリスクという目標を、達成することができる。

【0011】

ロラゼパムの長い放出／吸収を実現する一態様は、２つのタイプの徐放性ロラゼパムビーズを含むロラゼパム製剤に関する。第１のタイプは摂取後すぐに放出を開始し、長時間にわたって放出し続ける。第２のタイプは、ビーズからの放出の始まりを遅延させることになるコーティングにより、遅延する。コーティングが十分に除去されかつ／または透過性であると、遅延徐放性ビーズは長時間にわたって薬物を放出し始める。各タイプのビーズの徐放率を制御し、コーティングを介して遅延を制御し、かつそれらをカプセルなどの単位剤形に組み合わせることにより、２４時間の治療効果を有する１日１回の用量投薬ルーチンを提供することが可能である。好ましい実施形態では、２種類のビーズを含有する単位剤形は、少なくとも１日２回与えられまたはｂ．ｉ．ｄ．の、同じ全用量の従来の即放性錠剤に比べ、類似のもしくは改善された効力および／または低減した副作用を有することができる。明確にするために、１日１回、１日２回、またはｂ．ｉ．ｄ．などの投薬計画は、連続用量間が均等な時間間隔であることを指すものとする。例えば、ｂ．ｉ．ｄ．投与計画は、用量が１２時間ごとに投与されることを意味すると考えられ；１日１回の投薬計画は、２４時間ごとに１回投薬することを意味すると考えられる。

【0012】

ロラゼパム徐放性ビーズは、任意の種類の医薬ビーズ、ペレット、またはその他の医薬微粒子であって、ロラゼパムを含有しロラゼパムを長期間にわたって放出するものとすることができる。この徐放または持続放出特性は、適切なｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験で測定した場合に３０分以内にロラゼパムの９０％を放出することを一般に必要とする即放性プロファイルとは対照的である。本発明の目的では、徐放性ロラゼパムビーズは、溶解媒体として０．１Ｎ ＨＣｌを使用したＵＳＰ Ｉ型装置（Ｂａｓｋｅｔ）では、２時間未満でロラゼパムの９０％を放出しない。
徐放性ロラゼパムビーズは、２時間以内に好ましくはロラゼパムの２０〜８０％を放出し、典型的には２０〜７０％、より典型的には２５〜６０％、しばしば３０〜５０％を放出する。さらに、これらの好ましいビーズの放出プロファイルは、しばしば、４時間後（即ち、溶解試験の４時間の時点を超える）、より典型的には６時間後、いくつかの実施形態では８時間後に９０％を実現することを含む。事実、いくつかの稀な実施形態では、溶解試験において９０％の放出を実際には実現することができず；例えば溶解試験での最大放出は、例えばわずか８５％になる可能性がある。そのような結果は、本発明の実施形態により、９０％の放出が生じていないと考えられることまたは８時間前に実現されていないと考えられることを、意味すると考えられる。要するに、９０％の放出が最終的に実現されたか否かに関わらず、指定された時点以前で９０％は放出されない。いくつかの好ましい徐放性ロラゼパムビーズは非常に長持ちするので、１０時間よりも前に、より好ましくは１２時間よりも前に、いくつかの実施形態では１３時間またはさらに１４時間よりも前に、ロラゼパムの９０％を放出しない。しかしほとんどの実施形態では、９０％の放出は最終的には実現され、通常は、２０時間よりも前に、一般には１８時間までに、しばしば１６時間までまたは１６時間付近で生ずる。いくつかの実施形態では、９０％の放出は、１５時間よりも前にまたはさらに１４時間よりも前に、例えば１２または１３時間までに生ずる。放出曲線は、放出の終わり近くで比較的平らになる可能性があるので、放出された薬物のパーセント量の小さい変化が生ずるのに何時間かを要する可能性がある。したがって、９０％の放出を実現するための広い時間窓は、それにも関わらず比較的類似した放出曲線を含む可能性がある。９０％の放出を実現するための典型的な時間枠は、８〜２２時間、例えば８〜２０時間または８〜１８時間、より典型的には１０〜１８時間、時々１２〜１６時間を含む。しばしば溶解プロファイルは、６〜１６時間、典型的には６〜１４時間、より典型的には６〜１２時間、時々７〜１２時間の範囲内で、８０％の放出の実現を含むことになる。いくつかの実施形態では、ロラゼパムの５０％が１〜５時間以内に放出され、７０％が４〜１０時間以内に放出される。上記放出量−時間の関係のそれぞれは、個々に適用することができるが、本発明の好ましい徐放性ロラゼパムビーズは、上記関係の２つ以上の任意の組合せを満足させ；例えば放出曲線は、（ｉ）２時間で２０〜７０％の関係、（ｉｉ）４〜１０時間以内で７０％の関係、および（ｉｉｉ）１０〜１９時間以内で９０％の関係を満足させる。徐放性ロラゼパムビーズの定義とは異なって、徐放性ロラゼパムビーズに関する上述の好ましい放出関係のそれぞれは、ＵＳＰ Ｉ型装置（Ｂａｓｋｅｔ）を使用する２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を使用して決定／測定される。

【0013】

「２媒体溶解試験」では、最初の２時間は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体を使用して実施される。２時間で、媒体を、リン酸緩衝液を含みかつｐＨが７．４である媒体に交換する。当技術分野で理解されるように、第１の媒体が胃の状態に近いのに対し、第２の媒体は腸の状態に近い。例えば模擬腸液（ＳＩＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ）を配合する際に、当技術分野で公知のように、酵素などのその他の成分を媒体中に存在させることができる。２媒体溶解試験は３７℃で実行され、５００ｍｌまたは９００ｍｌの容器を使用することができる。撹拌速度は典型的には１００ｒｐｍであるが、この速度は、溶解試験によって特定の実施形態に関する有用な情報が得られるように、必要に応じて７５または５０ｒｐｍなどに調節することができる。明確にするために、異なるサイズの容器などの選択肢が提供される場合、任意の選択肢の下でプロファイル放出データを満足させるビーズは放出基準を満足させるとみなされ；例えば、９００ｍｌの容器において２時間で３１％の放出を示すが５００ｍｌの容器でわずか２７％の放出を示すビーズは、選択肢の１つにおける範囲を満足させるので、２時間で３０〜５０％の放出の範囲を満足させるとみなされる。放出されたロラゼパムのパーセンテージは、当技術分野で従来のような名目または標識量（例えば、２ｍｇ）に対するものであり、実際にアッセイされた量（例えば、１．９６ｍｇ）に対するものではない。十分に制御されたプロセスでは、実際にアッセイされた量は、一般に標識量の±５％以内である。ある時点での放出パーセンテージは、当技術分野におけるこれらの用語の従来の用法により、その時点までの累積放出を指す。ビーズから放出された（即ち、溶解媒体中に溶解した）ロラゼパムの量は、普通に行われている技法を使用した通常の方法によって決定することができる。

【0014】

遅延徐放性ロラゼパムビーズは、放出の開始時に遅延を引き起こす外側コーティング層を有する、上述の好ましいｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解放出プロファイルを有するような徐放性ロラゼパムビーズを含む。一般に遅延コーティングは、有意な放出が開始する前の、少なくとも３時間、しばしば４〜８時間以内のｉｎ ｖｉｖｏで放出遅延を実現するように設計される。遅延コーティングは、一般に当技術分野で公知であり、通常は、ｐＨ、溶解度、または組合せに基づく。腸溶コーティングとしても公知であるｐＨ依存性コーティングは、ｐＨに基づいて溶解度を変化させる。胃に見られるような低いｐＨでは、コーティングは不溶であり、体液がビーズに到達してビーズから薬物が放出されるのを防止する。腸で見られるようなより高いｐＨでは、コーティングが可溶になり除去され、かつ／または透過性になり、それによって体液がビーズに到達してビーズから薬物が放出されるようになる。遅延は、コーティングが可溶になるｐＨによって、かつコーティングの厚さ／量によって制御される。溶解度に基づくコーティングは、下にあるビーズを露呈させそれによって薬物放出が開始されるように、ゆっくり溶解しまたは侵食される低水溶性コーティングを使用する。コーティングの溶解度および厚さ／量は、遅延の時間（例えば、コーティングがなくなるまでどの程度長いか）を制御する。両方の種類のコーティングを、混成状態では一緒に使用することができる。

【0015】

様々な構成の遅延コーティングは、ｉｎ ｖｉｖｏで同じ効果を発揮することができるが、それらは設計原理により、条件に応じてｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験で異なる結果をもたらす可能性がある。例えば、上述の２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を使用して、ｐＨ依存性遅延コーティングは、ｐＨ７．４の媒体への切替え直後に薬物放出を開始させることになる。ｐＨ依存性ではない溶解度をベースにした遅延コーティングは、媒体切替えによる影響を受けることはない。

【0016】

上述の２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を使用して、ｐＨ依存性遅延コーティングは、第１の媒体において（例えば、最初に２時間で）ロラゼパムの放出が本質的にないこと、即ち３％未満、典型的には１％未満、一般に検出限界未満またはその付近であることを示すべきである。実際には、時々、最初の２時間の間にわずかに高い量のロラゼパムが放出され；一般に１０％以下であり、通常は５％以下である。遅延徐放性ビーズは、第２の媒体中で開始するかなりの放出を有する。好ましい実施形態は、４時間でロラゼパムの２０〜８０％、しばしば２５〜５０％の放出を実現し、さらに６時間後、より典型的には８時間後、いくつかの実施形態では１０時間後に９０％の放出を実現してもよい。いくつかの実施形態では、ロラゼパムの５０％が４〜８時間以内に放出され、７０％が７〜１２時間以内に放出される。実際には、徐放性ビーズに関して説明する好ましい放出関係は、０．１Ｎ ＨＣｌ中での最初の２時間の間における放出の遅延を示す時間に、２時間を追加した遅延徐放性ビーズからの放出についても説明できる。例えば、１０時間よりも前に９０％の放出が実現されない遅延放出ロラゼパムビーズの実施形態は、１２時間よりも前、例えば溶解試験で２時間後に９０％を放出しない遅延徐放性ビーズに転用される。

【0017】

溶解度をベースにしたｐＨ非依存性の遅延コーティングでは、２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験を使用した放出プロファイルが、一般に、２時間よりも早くないときに、典型的には４時間よりも早くないときに、しばしば６時間以降での、１０％放出の実現を含む。いくつかの実施形態では、これらの遅延徐放性ロラゼパムビーズは、８時間でロラゼパムの２０〜８０％の放出、しばしば２５〜５０％の放出を実現する。ロラゼパムの９０％の放出の実現は、しばしば１０時間後、より典型的には１２時間後、しかし２４時間よりも前に生ずる。明確にするために、ｐＨ依存性ポリマーおよびｐＨ非依存性ポリマーの両方を有する遅延コーティングは、ｐＨ依存性遅延コーティングとみなされる。

【0018】

２種類のビーズを含有する医薬組成物は、典型的には経口投与用の単位剤形である。ビーズはカプセルに充填されることが多いが、賦形剤と混合して錠剤に圧縮することもできる。望むなら、錠剤を２層錠剤として、一方の層に徐放性ロラゼパムビーズが含まれ他方の層に遅延徐放性ロラゼパムビーズが含まれているものとすることができるが、そのようにする必要はない。ビーズを含有するサッシェを含むその他の組成物も可能である。甘味料または矯味剤などの賦形剤をさらに含んでいてもよいサッシェ組成物は、パッケージから直接嚥下することができ、または食物に振りかけもしくは水やジュースなどの飲料中に堆積させ、次いですぐにそれぞれ食物または飲料と共に消費することができる。通常、組成物は、２つのビーズ集団：徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズのみを含有する。しかし、追加のロラゼパムビーズのタイプまたは集団を含有することが可能である。例えば即放性ロラゼパムビーズをさらに含めてもよい。即放性ロラゼパムの存在は一般に好ましくなく、存在する場合には、好ましくは組成物中のロラゼパムの全量の２０％以下、より好ましくは１０％以下を占める。典型的には、即放性ロラゼパムの量は本質的にゼロであり、治療効果または定常状態の血漿中濃度の調節をもたらすものではないゼロおよび些細な量を意味し、一般に３％未満、２％未満、および１％未満である。一般に、追加のロラゼパムビーズが存在する場合、ロラゼパムの全量の少なくとも８０％、時々少なくとも９０％、いくつかの実施形態では少なくとも９５％が、徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズとの組合せに含有される。上述のように、徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズとの組合せは、典型的には本発明の組成物中のロラゼパム含量の１００％をもたらす。全ての実施形態において、徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズとの比は、特に限定するものではなく、ロラゼパムの量に対してそれぞれ一般に１：０．５〜１：４である。しばしば、比は１：１±３０％であり、より典型的には±２５％、時々±１０％である。典型的には、必ずしも必要ではないが、ロラゼパムは組成物中で唯一活性である。

【0019】

医薬組成物は、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する。ロラゼパムおよびその合成は周知であり、薬物は一般に市販されている。ロラゼパムは、非晶質または結晶質とすることができる。これは塩を形成するのに使用することができるジアゼピン環窒素を有するが、典型的にはロラゼパムは、非塩または遊離塩基として使用される。ロラゼパムは、通常、ラセミ混合物として存在するが、個々の異性体または非ラセミ混合物を使用することもできる。本発明の目的のため、「ロラゼパム」は、他に指示しない限り、医薬として許容される塩、ラセミおよび非ラセミ形態または個々の異性体、水和物および溶媒和物を含めたその結晶質形態、および非晶質形態を含めた、ロラゼパムのそのような全ての医薬形態を包含するものとする。商業的な理由で典型的な量は、しばしば１〜６ｍｇであり、特に１〜４ｍｇであって、１ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、および４ｍｇを含めたものであるが；１〜１０の両端を含めた各整数も、適切な特定の投薬量を表す。いくつかの実施形態では、ミリグラムを単位とするロラゼパムの量は、１〜１０の整数＋（または−）０．２５または０．５ｍｇである。余分な０．２５または０．５は、徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズとの間で均等に分割することができる。あるいは、余分な量の全体を、徐放性ロラゼパムビーズに入れることができ、または遅延徐放性ロラゼパムビーズに全体を入れることができ、またはそれらの間の任意の変形例にすることができる。例えば、２．２５ｍｇの全ロラゼパム用量を処方する際、１ｍｇが徐放性ロラゼパムビーズとして存在してもよく、１．２５ｍｇが遅延徐放性ロラゼパムビーズとして存在してもよい（例えば、余分な量は、全体が遅延徐放性ロラゼパムビーズ中にある。）。

【0020】

徐放性ロラゼパムビーズは、所望のｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解放出プロファイルを実現するために、母材をベースにしたビーズまたは障壁コーティングをベースにしたビーズを含めた任意の徐放性ビーズ技法を使用して処方することができる。母材をベースにしたビーズは、一般に、ポリマー母材材料、ロラゼパムを含み、かつ結合剤や充填剤などの追加の賦形剤を含んでいてもよい、混合物の造粒および押出しによって作製される。典型的なポリマー母材材料には、様々なグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、様々なＥｕｄｒａｇｉｔブランドの組成物などのポリアクリレート、およびポリエチレンオキシドが含まれるが、これらに限定するものではない。結合剤および充填剤は、デンプン、微結晶質セルロース（ＭＣＣ）などを含む。押し出されたビーズは、典型的には球形化および乾燥に供される。障壁コーティングをベースにしたビーズは、典型的には糖核またはＭＣＣ核などのノンパレイル種子核で始まり、その後、連続機能コーティング層が形成される。例えば、核を封止コートでコーティングし、その後、薬物および結合剤を有する薬物層コートで、その後、放出制御ポリマーコート層（障壁層）でコーティングすることができる。障壁層は、一般に、成膜材料としての水不溶性ポリマーであるが、これに限定するものではない。その例には、エチルセルロースなどのセルロース、アクリレートポリマーおよびコポリマーが含まれる。追加の材料は、通常、被膜の性能を強化するために含まれる。これらには：柔軟性を与えかつコートの亀裂または物理的変化が薬物放出特性を損なわないことを確実にする可塑剤；加工または貯蔵中の粒子の接着／凝集を最小限に抑える粘着防止助剤；表面コーティングを助ける分散剤／湿潤剤；および薬物放出用のチャネルを提供することが示される細孔形成剤が含まれるが、これらに限定するものではない。いずれかの種類の徐放性ビーズにおいて、ロラゼパム薬物含量は一般に低く、ビーズの重量に対して典型的には７重量％未満であり、より典型的には５重量％未満、しばしば１〜４重量％未満である。徐放性ロラゼパムビーズは、典型的には１ミリメートル未満のサイズを有し、頻繁にはビーズは、０．４〜０．８ミリメートルのサイズ範囲内にある。

【0021】

遅延徐放性ロラゼパムビーズは、遅延コーティング層を有する徐放性ロラゼパムビーズ核である。核として使用される徐放性ロラゼパムビーズは、第１の集団で使用される徐放性ロラゼパムビーズと同じにすることができまたは異ならせることができる。典型的な実施形態では、遅延コーティングは周知の腸溶コーティングであり；即ち、ｐＨ依存性溶解度を有するポリマーをベースにしたものである。これらのポリマーは、酸性の水性媒体に不溶でありまたは実質的に不溶であるが、ｐＨが増大するにつれ、より可溶性になる。一般にそのようなポリマーは、限定するものではないが、酢酸フタル酸セルロースまたはポリメタクリレートおよびそれらのコポリマーなどの遊離酸基を有するが、これらに限定するものではない。有用な腸溶コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄをベースにすることができる。その他の可能性ある腸溶コーティング材料には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １００およびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ １２．５が含まれる。腸溶コーティングは、単一の腸溶ポリマーまたは組合せをベースにすることができ、典型的には可塑剤をさらに含有する。ビーズは、ポリマーをベースにしたコーティングが残るように乾燥することによって除去される、液体媒体をしばしば介して従来の手段によってコーティングすることができる。遅延徐放性ロラゼパムビーズは、コーティングの厚さにより、徐放性ロラゼパムビーズよりも通常はわずかに大きい。それにも関わらず、遅延徐放性ロラゼパムビーズも、典型的には１ミリメートル以下であり、しばしば０．４〜０．９の範囲内にある。

【0022】

腸溶コーティングは、腸溶コーティングが拡散し侵食されるよう十分に溶解するまで、かつ／または溶解してなくなるまで、胃および／または腸内での薬物の放出を防止することができる。ポリマーの種類およびコーティングの量を選択することにより、腸溶コーティングは、任意の所望のレベルのｐＨ保護を行うことができ；例えばｐＨ６、６．８、７などでの放出／可溶である。一般に本発明は、ｐＨ７以上で、特に約ｐＨ７．４で放出するように設計された腸溶コーティングを好む。市販の腸溶コーティングは、指定されたｐＨで放出することが、製造業者によってしばしば示される。したがってｐＨ７で放出がなされると示されるものは、ｐＨ７で放出するように設計されると考えられ、結腸放出が行われることが時々記述される。ＧＩ管内では、ｐＨが小腸内でｐＨ６から徐々に増大し、末端回腸で約ｐＨ７．４になる。本発明の好ましい実施形態では、遅延徐放性ロラゼパムビーズは、末端回腸内でまたはその付近で放出し始めることを目標とする。例えばｐＨ７．４で放出するように設計されたとしても、腸溶コーティングは一般に完全ではなく、しばしば、ｐＨ７よりも前に薬物がかなり放出される。本発明の目的のため、「ｐＨ７以上で放出するように設計された」腸溶コーティングは、２媒体溶解試験でｐＨ７．４リン酸緩衝媒体の代わりにｐＨ６．８リン酸緩衝媒体を用いた場合、２〜６時間の間に放出の著しい低減がなされるものを含む。著しい低減は、少なくとも５０％である。例えば、遅延徐放性ビーズが４時間でロラゼパムの３０％を放出した場合（ｐＨ７．４緩衝媒体での２時間目）、同じビーズは、より低いｐＨ６．８緩衝媒体を使用して試験をしたときに４時間で１５％以下しか放出しないと考えられる。この５０％の低減は、６時間にも当てはまると考えられる。しばしば低減は、より著しく、ｐＨ６．８緩衝液を使用して試験をした場合にｐＨ７．４緩衝液での放出のわずか３５％以下、時々２５％以下を実現する。以下の例で示されるように、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ ３０ Ｄは、「ｐＨ７以上で放出するように設計された」腸溶コーティングを提供するのに適している。

【0023】

遅延徐放性ロラゼパムビーズのいくつかの実施形態は、２媒体溶解試験において４時間でロラゼパムの２０〜５０％の放出を提供し、８時間で５０〜８０％の放出を提供し；しかしｐＨ７．４緩衝媒体の代わりにｐＨ６．８緩衝媒体を使用する修正された２媒体溶解試験では４時間でロラゼパムの１０％未満の放出を提供し、８時間以内で３５％未満、好ましくは３０％未満の放出を提供するのに十分な、放出メカニズムおよび腸溶コーティングを有する。

【0024】

あるいは遅延コーティングを、ｐＨの感受性ではなく厚さおよび水溶性に基づく時間遅延コーティングとすることができる。一般に、時間遅延放出用の被膜形成剤は、水溶性であり、ＧＩ内を通過する間に溶解し、または水不溶性であって生理学的条件下で膨潤し、膨潤したコーティングを通した拡散によって薬物放出を制御することができる。時間遅延の持続時間は、ポリマーの親水性および膨潤特性とコートの厚さの影響を受ける。そのようなポリマーの例は、酢酸セルロース、エチルセルロース、グリセリド、置換メタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ＨＰＭＣ、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）である。いくつかの実施形態では、コーティングは、ゆっくりと溶解してなくなる低い水溶性のポリマーを含有する。その他の実施形態では、コーティングは、水溶性および水不溶性のポリマー（または、より高いおよびより低い水溶性のポリマー）の混合物を含有する。ポリマーの比と、厚さ／量を制御することによって、所望の時間遅延を実現することができる。水溶性ポリマーの例には、セルロースエーテル、例えばＨＰＭＣ、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、Ｎａ ＣＭＣ、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。それほど可溶性ではない、または不溶性のポリマーには、エチルセルロースおよびポリメタクリレートが含まれる。

【0025】

実際には、本発明の医薬組成物は、１日１回の投薬計画を行うことができる。（ｉ）徐放性ロラゼパムビーズとして、および（２）遅延徐放性ロラゼパムビーズとして提供されたロラゼパムの量の制御、ならびに提供された徐放性および遅延の程度は、患者におけるロラゼパムの有用な血漿中濃度レベルを生成することができる。徐放性ロラゼパムビーズは、投与直後に数時間にわたってロラセパムを放出する。遅延徐放性ロラゼパムビーズは、最初の遅延後、典型的には数時間の、徐放を開始する。いくつかの実施形態では、遅延はおよそ６時間（例えば、５〜７時間、通常は５〜６時間）であり、かつ／または末端回腸の高いｐＨで開始する。末端回腸への平均通過時間は、一般に約６時間とみなされる。したがって、ロラゼパムのまる１日の用量は、時間と共に拡がって血漿中変動を低減させ、それと共に、最小治療濃度の保証が維持される。このように、本発明の好ましい組成物は、１日１回の投薬で、定常状態の条件下で２４時間にわたり治療効果をもたらすことができる。定量的に、本発明のある好ましい実施形態は、２４時間にわたる定常状態の条件下（例えば、１日用量から１日用量まで）、少なくとも２０時間、しばしば少なくとも２２時間、時々２４時間にわたり、１０ｎｇ／ｍｌ以上の血漿中濃度を提供することになる。

【0026】

明確にするために、「定常状態」という用語は、医薬分野におけるその通常の意味で使用する。この用語は、一定であることを意味せず、むしろ、薬物の一貫して連続した投与の後、典型的には数日後（例えば、ロラゼパムの場合には、半減期の５倍、または３〜５日）に得られる動的平衡である。例えば、規則的な計画（１日当たり２または３回）に基づいてロラゼパム即放性錠剤を既に摂取している患者は、次の用量が投与されるときに彼／彼女の血液中にロラゼパムを有する。摂取後、その用量が放出され、血液中のロラゼパムの量が最大血漿中濃度または「Ｃｍａｘ」まで増加する。ロラゼパムは、同時に身体の生物学的作用によって血液から代謝されかつ／または除去されており、したがって血漿中濃度は降下する。薬物血漿中濃度の減少は、ロラゼパムの次の用量が摂取されるまで継続することになる。薬物血漿中濃度は、ロラゼパムの新たな用量が血液に吸収される直前に、その最低濃度レベル、「Ｃｍｉｎ」に到達することになる。新たな用量は、血漿中濃度の上昇を引き起こし、サイクルが繰り返され、もう一度Ｃｍａｘに到達し、その後Ｃｍｉｎに降下し、新たにロラゼパムが投与されるようになる。定常状態とは対照的に、ロラゼパムの第１の用量は、投薬時には血液中にロラゼパムが存在しないので、異なる血漿中の値をもたらす。そのような単回用量実験に関するＣｍｉｎは、最初はゼロである。Ｃｍａｘは、典型的には定常状態のＣｍａｘよりも著しく低い。本発明は、ロラゼパムの長期投与（１週以上、おそらくは何カ月または何年）に適用可能であるので、定常状態のパラメーターはより意味のあるものとすることができる。事実、本発明のいくつかの実施形態では、単回用量試験（例えば、初期用量）は、血流中に治療濃度をもたらすのが１時間よりも早くなく、しばしば２時間以前でなく、いくつかの実施形態では３時間以前でない。いくつかの実施形態では、最小治療薬血漿中濃度は１０ｎｇ／ｍｌであると解釈することができる。

【0027】

好ましい実施形態は、ｂ．ｉ．ｄまたはｔ．ｉ．ｄ．投与計画による即放性錠剤を介した、ロラゼパムの同じ全１日量の投薬から得られる定常状態Ｃｍａｘとほぼ等しい、またはそれ未満の、１日１回の投薬からのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘを提供する。「ほぼ等しい」という用語は、制御放出組成物の定常状態Ｃｍａｘが、ｂ．ｉ．ｄ．またはｔ．ｉ．ｄで与えられた対応する即放性錠剤（同じ全１日用量を有する）に関する定常状態Ｃｍａｘの±３５％以内、好ましくは±２０％であることを意味する。いくつかの実施形態では、制御放出組成物の定常状態Ｃｍａｘは、ｂ．ｉ．ｄ．で与えられた対応する即放性錠剤の定常状態Ｃｍａｘに近く、またはそれ未満である。「近い」という用語は、±１５％、好ましくは±１０％を意味する。徐放性組成物のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎは、好ましくは、ｂ．ｉ．ｄ．（同じ全１日用量を有する）で与えられた対応する即放性錠剤の定常状態Ｃｍｉｎにほぼ等しく、またはそれよりも大きい。いくつかの実施形態では、定常状態Ｃｍｉｎは、ｂ．ｉ．ｄ．で与えられた対応する即放性錠剤のＣｍｉｎに近く、またはそれよりも大きい。「ほぼ等しい」および「近い」という用語は、Ｃｍａｘに関するものと同じ意味を有する。

【0028】

本発明の組成物のロラゼパム定常状態ＣｍａｘおよびＣｍｉｎ値は、ｂ．ｉ．ｄ．での即放性錠剤の、対応する用量のＣｍａｘおよびＣｍｉｎにほぼ等しくてもよいが、組成物は、鎮静、傾眠、眩暈、記憶障害などの有害事象のリスクを低下させると考えられる。Ｃｍａｘを超えると、ロラゼパム血中濃度の増加率も有害事象のリスクに相関すると考えられ：ロラゼパム血漿中濃度のより遅い上昇は、有害事象のリスクを少なくする。１日１回の剤形である本発明の組成物は、即放性錠剤の使用よりも、ロラゼパム血中濃度の遅い増加をもたらす。この相違は「Ｔｍａｘ」、即ち、用量が投与された後に定常状態Ｃｍａｘを再び得るための時間によって説明することができる。本発明の医薬組成物の好ましい実施形態は、典型的には、４時間よりも早くないＴｍａｘ、しばしば６時間よりも早くない、より典型的には７時間よりも早くない、しばしば８時間よりも早くないＴｍａｘを提供する。

【0029】

２つの徐放性ビーズ集団であって一方が放出開始前に遅延をさらに有する集団の使用は、有利な薬物動態プロファイルを提供することができる。薬物の放出は、効果的に滑らかになり長くなって、Ｃｍａｘ付近で比較的平らな血漿中濃度対時間曲線をもたらす（例えば、フラットトップ（ｆｌａｔ ｔｏｐ））。しばしば曲線は、少なくとも８時間にわたり、好ましくは少なくとも１０時間にわたり、時々少なくとも１２時間にわたり、±２ｎｇ／ｍｌ以内の変動で一定になる。

【0030】

本発明の別の態様は、単回用量薬物動態試験で十分な量および持続時間でロラゼパム長期放出ビーズを含む、徐放性ロラゼパム医薬組成物に関し、この組成物は、４時間以降にＴｍａｘを含み、かつ２０時間を超えて、好ましくは少なくとも２４時間にわたり、より好ましくは少なくとも２８時間にわたり、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたりロラゼパムの連続吸収を含む、薬物動態プロファイルを有する。組成物は、ロラゼパムを０．５から１０ｍｇ含有する、ビーズが充填されたカプセルなどの経口剤形である。典型的には、組成物は、１日１回の投薬計画で投与したときに２４時間にわたり治療効果を維持する（定常状態で）。

【0031】

「長期放出ビーズ」は、初期遅延があってもよい、長期徐放をもたらす任意の医薬微粒子である。長期放出ビーズは、組成物中の単独のビーズとして、または即放性および／または徐放性ビーズを含む１つもしくは複数のその他のビーズと組み合わせて使用することができる。長期放出ビーズは、例えば、即放性および／または比較的高速の徐放性ビーズと併せて使用されてもよい低速徐放性ビーズとすることができる。または長期放出ビーズは、ロラゼパムの２つの放出を有する混成ビーズとすることができ；即ち、外側コーティングからの最初の放出の後、ビーズのより内側部分から徐放がなされる。混成ビーズは、単独で、または即放性および／または徐放性ビーズと組み合わせて使用することができる。長期放出ビーズは、上述の遅延徐放性ビーズとすることもでき、徐放性ビーズと併せて使用することができかつ即放性ビーズと共に使用されてもよい。

【0032】

長期放出ビーズは、薬物動態試験の２０時間後であってもロラゼパムの吸収が検出可能であるように十分な量でかつ十分に長い放出（持続時間）で、徐放性組成物中に存在する。試験は、投与中は絶食状態で実施され、１２０時間実行する。剤形からのロラゼパムの連続放出および付随する吸収は、血漿中のロラゼパムの濃度の損失と、ロラゼパムの既知の（または測定された）排除率とを比較することによって、推論することができる。ロラゼパムの任意の明らかな量が身体に吸収されている限り、血漿中濃度の低下は、基本的なロラゼパム排除率よりも遅くなる。即放性錠剤の濃度低下との比較を使用して、徐放性組成物がより低速で低下するか否か、したがってロラゼパムの放出および吸収を実現しているか否かを確認しまたは決定することができる。濃度に関する対数スケールを使用してプロットしたときに、グラフによってその相違はより容易に理解される。「連続吸収」は、徐放性組成物により提供されたロラゼパムの比較的途切れのない放出および吸収を指す。吸収は初期遅延を有していてもよいが、放出および吸収が開始されると、薬物投入剤形が本質的に消耗されるまで、徐放性組成物はロラゼパムを放出し続けることになる。対照的に、ロラゼパムの２回分のボーラス用量を提供する組成物などの非徐放性組成物は、２回目のボーラスが２２時間で放出された場合であっても「連続吸収」はなされないと考えられる。

【0033】

十分な持続時間を有するようにロラゼパムを放出する長期放出ビーズ形態で、その吸収が単回用量薬物動態試験で２０時間を超えても見られるような、十分な量のロラゼパムを与えることによって、定常状態Ｃｍｉｎ（およびＣｍａｘ）は、驚くほど改善することができる。好ましくは吸収は、少なくとも２４時間、より好ましくは少なくとも２８時間、さらにより好ましくは少なくとも３０時間、さらに少なくとも３２時間まで進行する。吸収は、単回用量薬物動態試験から決定されるように大抵はわずかであるが、その累積効果は、Ｃｍｉｎ、Ｃｍａｘ、および全吸収／曝露、即ち曲線下面積（ＡＵＣ：Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ ｔｈｅ Ｃｕｒｖｅ）に有意な増加をもたらすことができる。長期放出および吸収により、いくつかの実施形態では、０〜１２０時間からの全ＡＵＣのほぼ半分が、単回用量薬物動態試験の最初の２４時間で実現され；一般には０〜１２０時間での全ＡＵＣの４０〜６０％、しばしば４５〜５５％が、０〜２４時間で実現される。そのように長い間吸収する薬物を提供する能力の一部は、ロラゼパムのビーズまたは微粒子形態に起因する。一般に、ＧＩ管内の通過時間は１２〜２４時間である。しかし粒径が１ｍｍ以下のビーズの場合、通過時間を非常に長くすることができる。ビーズは、腸管の上下に浸出してもよくかつ／または内腔組織の裂溝などで遅延してもよい。したがって、徐放性組成物の次の投与が生じる場合、その前の用量は、ロラゼパムをなお放出していてもよい。ロラゼパム徐放性ビーズおよびロラゼパム遅延徐放性ビーズを有する前述の組成物は、好ましくはこれら長期吸収およびＡＵＣの目標の１つまたは複数を満足させ、この遅延徐放性ビーズは長期放出ビーズとして働く。同様に、ロラゼパム長期放出ビーズを含む徐放性ロラゼパム医薬組成物は、典型的にはＣｍｉｎ、Ｃｍａｘ、およびＴｍａｘ値を満足させ、これらにはロラゼパム徐放性ビーズおよびロラゼパム遅延徐放性ビーズを有する組成物に関して既に記述されたような好ましい値が含まれる。

【0034】

本発明の特定の実施形態は、徐放性ロラゼパムビーズと遅延徐放性ロラゼパムビーズとにほぼ均等に分割された、ロラゼパム２ｍｇを含有しかつ１日１回の投薬が行われる医薬組成物に関する。そのような組成物は、１日１回投与した場合、好ましくは２６ｎｇ／ｍｌ以下、通常は２３ｎｇ／ｍｌ以下の定常状態Ｃｍａｘを提供する。しかしＣｍｉｎは、治療レベルよりも下に降下しない。好ましくはＣｍｉｎは、１日１回投与した場合に少なくとも１０ｎｇ／ｍｌであり、時々少なくとも１１ｎｇ／ｍｌであり、少なくとも１２ｎｇ／ｍｌとすることができる。Ｔｍａｘは、典型的には１日１回投与した後４〜１２時間の範囲内にある。

【0035】

典型的には本発明の組成物は、ロラゼパム１〜６ｍｇの範囲内で用量比例性を示す。比例性は、典型的にはＡＵＣ（全曝露）に関するものであるが、好ましくは定常状態ＣｍａｘおよびＣｍｉｎでも見出される。下記の近似は、定常状態Ｃｍａｘに関する好ましい実施形態に適用することができる。ロラゼパム各１ｍｇは、１０ｎｇ／ｍｌ±２０％以下のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘを提供する。したがって、この実施形態の下では、２ｍｇの用量が、好ましくは２０から２４ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは２０〜２４ｎｇ／ｍｌの範囲内の定常状態Ｃｍａｘを提供し；３ｍｇの用量は、好ましくは３０〜３６ｎｇ／ｍｌ以下、好ましくは３０から３６ｎｇ／ｍｌの範囲内の定常状態Ｃｍａｘを提供する、などである。これらの値は、１日１回の投薬を想定する。ロラゼパム定常状態Ｃｍｉｎは、ロラゼパム各１ｍｇごとに、好ましくは少なくとも５ｎｇ／ｍｌである。例えば、ロラゼパム２ｍｇは、好ましくは少なくとも１０ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを有し；一方、ロラゼパム４ｍｇは、好ましくは少なくとも２０ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを有するなどである。やはりこれらの値は、１日１回の投薬計画を想定する。

【0036】

明らかにするために、定常状態Ｃｍａｘ、Ｃｍｉｎ、およびＴｍａｘに関する値の全ては、単一対象に関するものとすることができるが、より一般的には多数の対象、例えば多数の患者、生物学的利用能試験の多数の参加者などの平均である。また、定常状態の値は、当技術分野で公知の方法により、単回用量薬物動態試験から計算することができる。そのような計算値（「シミュレーション」とも呼ぶ。）は、本発明の目的のために定常状態の値を決定するのにも適切である。

【0037】

本発明の医薬組成物は、任意のロラゼパム処置可能状態を処置するのに使用することができる。これらの状態は、ほとんどしばしば不安関連障害の処置または管理に関係する。その例には：全般性不安障害、および大うつ病に関連した不安症が含まれるが、これらに限定するものではない。しかしロラゼパムのその他の使用も本発明に適用することができ；例えばＰＴＳＤ、不眠症および／または睡眠障害、双極性障害、強迫性障害（ＯＣＤ）、社会不安障害、痙攣などである。本発明の医薬組成物は、一般に１日当たり１回投与される。用量は、通常１日１回投与されるが、一部の臨床医は、一部の患者に対して全１日用量を１日当たり１回または複数回の投与に分割することを選択することもある。

【0038】

本発明について、下記の非限定的な例に関してさらに記述する。

【0039】

（例１）
下記の名目上の組成を有する徐放性ロラゼパムビーズを作製した。

【表1】

【0040】

ビーズは、ロラゼパム、ＨＰＭＣ、およびデンプンをスクリーニングし（３０メッシュ）、５分刻みで混合することによって作製した。ＭＣＣをスクリーニングし（３０メッシュ）、引き続き１０分間混合しながら添加した。乾燥混合物を、水を添加しながら造粒し、押し出し、球形化した。ビーズを乾燥して、残留含水量を３％ｗ／ｗ未満にし、画分を４０メッシュと２５メッシュとの間でスクリーニングした。ビーズのサンプルを、２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験に供し、その結果を以下に示す。平均を、図１でグラフに示す。

【表2】

【0041】

（例２）
遅延徐放性ロラゼパムビーズを、上記徐放性ロラゼパムビーズを使用することによって作製し、腸溶コーティングを付着させた。腸溶コーティングは、ｐＨ７以上で放出するように設計し、特にｐＨ７．４で自由な放出がなされることを目的とした。得られた遅延徐放性ロラゼパムビーズは、下記の名目上の組成を有する。

【0042】

【表3】

【0043】

遅延徐放性ロラゼパムビーズを、例１により得られたビーズをコーティングすることによって作製した。Ｅｕｄｒａｇｉｔ、可塑剤、および水を混合し、スクリーニングして（３５メッシュ）、コーティング溶液／懸濁液を形成した。核ビーズを、Ｇｌａｔｔ流動床乾燥機を使用してコーティング溶液／懸濁液でコーティングした。任意でコロイド状二酸化ケイ素を、噴霧乾燥機を介してさらにコーティングすることができる。次いでコーティングされたビーズを乾燥し、過大サイズのビーズを、１８メッシュスクリーンカットオフを使用することによって除去する。

【0044】

遅延徐放性ロラゼパムビーズのサンプルを、ｐＨ７．４緩衝媒体を使用する２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験に供し、その結果を以下にまとめる。平均結果を、図２にグラフで表す。

【0045】

【表4】

比較のため、遅延徐放性ビーズのサンプルを、修正した２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験に供し、そこではｐＨ７．４緩衝媒体の代わりにｐＨ６．８緩衝媒体を用いた。結果を以下にまとめ、平均を、図３でグラフに示す。

【表5】

【0046】

上記結果からわかるように、遅延徐放性ビーズは、２媒体試験溶解試験で使用されたｐＨ７．４緩衝液と比較すると、ｐＨ６．８緩衝液において４時間および６時間で放出された量の著しい低減を示した。

【0047】

（例３）
徐放性ロラゼパムビーズおよび遅延徐放性ロラゼパムビーズを含有する医薬組成物を、カプセルに例１および２のビーズを充填することによって形成した。硬質ゼラチンカプセルに、下記の名目上の量の成分を充填して、２ｍｇのロラゼパム経口剤形を形成した。

【表6】

【0048】

名目上の２ｍｇのロラゼパムカプセルを、２４対象が関与する単回用量薬物動態試験で評価した。用量を、絶食状態の下で投与した。試験を１２０時間続けた。試験の平均は、ロラゼパムが３０時間を超えて吸収されたことを示した。計算された定常状態値は、本発明の２ｍｇのロラゼパムを１日１回投薬することにより、ロラゼパムの治療濃度が２４時間にわたって維持されることを示す。定常状態ＣｍａｘおよびＣｍｉｎは、１ｍｇの即放性ロラゼパム錠剤のｂ．ｉ．ｄ．投薬計画（１２時間当たり１ｍｇは、１日当たり２ｍｇに等しい）で実現された、対応するＣｍａｘおよびＣｍｉｎにそれぞれほぼ等しい。

【0049】

上記特許および論文のそれぞれは、参照により本明細書に組み込む。記述してきた本発明は、本発明を多くの方法で変えてもよくかつそのような修正の全ては下記の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると考えられることが明らかである。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． （ｉ）ロラゼパム徐放性ビーズと（ｉｉ）ロラゼパム遅延徐放性ビーズとを含む医薬組成物であって、前記組成物に含有されるロラゼパムの全量が０．５〜１０ｍｇであり、典型的には１〜６ｍｇ、例えば１〜４ｍｇである医薬組成物。
２． 前記組成物が、患者に１日１回投与される場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する、上記１に記載の医薬組成物。
３． 前記組成物中のロラゼパムの少なくとも９５％、好ましくは１００％が、前記徐放性ビーズと前記遅延徐放性ビーズとの組合せに含有される、上記１または２に記載の医薬組成物。
４． 前記徐放性ビーズが、ロラゼパムの２０〜７０％、より典型的には２５〜６０％、しばしば３０〜５０％を２時間で放出するような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から３までのいずれかに記載の医薬組成物。
５． 前記溶解プロファイルが、１〜５時間以内でロラゼパムの５０％の放出および／または４〜１０時間以内でロラゼパムの７０％の放出をさらに含む、上記４に記載の医薬組成物。
６． 前記溶解プロファイルが、ロラゼパムの９０％が１０時間よりも前には放出されないことをさらに含む、上記４または５に記載の医薬組成物。
７． 前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、６時間程度でありかつ／または末端回腸の高ｐＨで開始される、ｉｎ ｖｉｖｏでの放出の遅延を有する、上記１から６までのいずれかに記載の医薬組成物。
８． 前記ロラゼパム遅延徐放性ビーズが、ロラゼパムの９０％の放出が１０時間後に、典型的には１２時間後に生ずるような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から７までのいずれかに記載の医薬組成物。
９． 前記遅延徐放性ビーズが、ｐＨ依存性の遅延コーティングを含有し、前記遅延徐放性ビーズは、ロラゼパムの２０〜８０％、典型的には２５〜５０％が４時間で放出されるような２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験での溶解プロファイルを有し；前記２媒体ｉｎ ｖｉｔｒｏ溶解試験は、０．１Ｎ ＨＣｌを含む媒体中で２時間にわたり実施され、次いでリン酸緩衝液を含みｐＨが７．４である媒体中で実施される、上記１から８までのいずれかに記載の医薬組成物。
１０． 前記徐放性ビーズが、ポリマー母材中に分散されたロラゼパムを含み、前記遅延徐放性ビーズが、ポリマー母材中にロラゼパムが分散されている核と、前記核を取り囲む腸溶コーティングとを含む、上記１から９までのいずれかに記載の医薬組成物。
１１． 徐放性ビーズ中および遅延徐放性ビーズ中の前記ポリマー母材がＨＰＭＣを含む、上記１０に記載の医薬組成物。
１２． 前記腸溶コーティングが、ｐＨ７以上で放出するように設計されている、上記１０または１１に記載の医薬組成物。
１３． 前記組成物が、１日１回投薬された場合、ロラゼパム各１ｍｇごとに１０ｎｇ／ｍｌ＋２０％以下のロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／またはロラゼパム各１ｍｇごとに少なくとも５ｎｇ／ｍｌのロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、上記１から１２までのいずれかに記載の医薬組成物。
１４． 前記組成物が、１日１回投与された場合、（１）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現された対応するＣｍａｘにほぼ等しいロラゼパム血漿定常状態Ｃｍａｘ、および／または（２）ｂ．ｉ．ｄ．で与えられかつ同じ全１日量のロラゼパムを有する即放性錠剤によって実現された対応するＣｍｉｎにほぼ等しいロラゼパム血漿定常状態Ｃｍｉｎを提供する、上記１から１３までのいずれかに記載の医薬組成物。
１５． 前記組成物が、単回用量薬物動態試験で決定される、２０時間を超えて、好ましくは少なくとも２４時間にわたり、より好ましくは少なくとも２８時間にわたり、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたり、ロラゼパムの連続吸収を示す、上記１から１４までのいずれかに記載の医薬組成物。
１６． 徐放性ロラゼパム医薬組成物であって、単回用量薬物動態試験で、前記組成物が、４時間以上でＴｍａｘを含みかつ２０時間を超えて、好ましくは少なくとも２４時間にわたり、より好ましくは少なくとも２８時間にわたり、さらにより好ましくは少なくとも３０時間にわたりロラゼパムの連続吸収を含む薬物動態プロファイルを有するように、十分な量および持続時間でロラゼパム長期放出ビーズを含み；前記組成物は、ロラゼパムを０．５〜１０ｍｇ含有する経口剤形であり；前記組成物は、患者に１日１回投与された場合、少なくとも２４時間にわたり治療効果を維持する医薬組成物。
１７． 前記薬物動態プロファイルが、０〜１２０時間での全ＡＵＣの４０〜６０％、しばしば４５〜５５％が０〜２４時間で実現されることを含む、上記１６に記載の組成物。
１８． ロラゼパムで処置可能な患者の状態を処置するための、特に不安症を処置するための方法であって、その必要がある患者に、上記１から１７までのいずれかに記載の医薬組成物を、定常状態の条件下で２４時間の治療効果がもたらされるように十分な用量で１日１回投与することを含む方法。

【図1】

【図2】

【図3】