特許 6039861 ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む粘膜適用組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6039861

(24)【登録日】2016年11月11日

(45)【発行日】2016年12月7日

(54)【発明の名称】ヒドロキシアルキルメチルセルロースを含む粘膜適用組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 47/38 20060101AFI20161128BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 8/73 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 8/19 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 8/60 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 8/34 20060101ALI20161128BHJP

【ＦＩ】

   A61K47/38

   A61K47/02

   A61K47/26

   A61K47/10

   A61K9/08

   A61K8/73

   A61K8/19

   A61K8/60

   A61K8/34

【請求項の数】9

【全頁数】16

(21)【出願番号】特願2016-516042(P2016-516042)

(86)(22)【出願日】2014年7月16日

(65)【公表番号】特表2016-522207(P2016-522207A)

(43)【公表日】2016年7月28日

(86)【国際出願番号】US2014046812

(87)【国際公開番号】WO2015009799

(87)【国際公開日】20150122

【審査請求日】2016年1月8日

(31)【優先権主張番号】61/847,224

(32)【優先日】2013年7月17日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】502141050

【氏名又は名称】ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100077517

【弁理士】

【氏名又は名称】石田 敬

(74)【代理人】

【識別番号】100087413

【弁理士】

【氏名又は名称】古賀 哲次

(74)【代理人】

【識別番号】100128495

【弁理士】

【氏名又は名称】出野 知

(74)【代理人】

【識別番号】100173107

【弁理士】

【氏名又は名称】胡田 尚則

(74)【代理人】

【識別番号】100142387

【弁理士】

【氏名又は名称】齋藤 都子

(72)【発明者】

【氏名】ジェイミー・エル・カーティス−フィスク

(72)【発明者】

【氏名】スーザン・エル・ジョーダン

(72)【発明者】

【氏名】トゥルー・エル・ロジャース

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ビー・アッペル

(72)【発明者】

【氏名】マティアス・クナール

(72)【発明者】

【氏名】ローランド・アデン

【審査官】 深谷 良範

(56)【参考文献】

【文献】 特表平０９−５０８１４３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表平０６−５０５７０５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開昭６１−１６５３３７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−３４２１９７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SARKAR,N. et al，Journal of Applied Polymer Science，１９７９年，Vol.24，p.1073-1087

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｋ ８／１９

Ａ６１Ｋ ８／３４

Ａ６１Ｋ ８／６０

Ａ６１Ｋ ８／７３

Ａ６１Ｋ ９／０８

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／２６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物の総重量に基づいて、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０．５〜１０パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の補助剤を含み、残部が液体希釈剤であり、
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、１．６〜２．７のＤＳ及び０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳが、ヒドロキシプロポキシル基のモル置換であり、
前記液体希釈剤の少なくとも５５重量パーセントが水である、粘膜に適用するための組成物。

【請求項2】

前記生理学的活性剤が、１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、１つ以上の精油、または美容もしくは栄養補給の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤から選択される、請求項１に記載の前記組成物。

【請求項3】

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、１．７０〜２．２０のＤＳを有する、請求項１または２に記載の前記組成物。

【請求項4】

前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが、０．６０〜１．１０のＭＳを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の前記組成物。

【請求項5】

１２〜３７℃の沈殿温度を示す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の前記組成物。

【請求項6】

鼻腔内投与のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の前記組成物。

【請求項7】

前記組成物の総重量に基づいて、０．５〜１０パーセントのヒドロキシプロピルメチルセルロース、０．３〜６．０パーセントの等張化剤、０．０１〜１０パーセントの生理学的活性剤、及び０．０１〜２０パーセントの１つ以上の補助剤を含み、残部が前記液体希釈剤である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の前記組成物。

【請求項8】

塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、マンニトール、及びソルビトールから選択される１つ以上の等張化剤を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の前記組成物。

【請求項9】

容器が、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記組成物を含む容器。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために粘膜に適用する組成物、及び生理学的活性剤を個体に投与する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

生理学的活性剤の経粘膜送達用の薬学的組成物のような、粘膜に適用するための組成物は、長い間知られている。点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、鼻腔への投与が意図される薬物送達系として知られている。しかし、既知の点鼻薬及び鼻用噴霧剤は、多くの場合、鼻孔から、または鼻腔の後ろから鼻咽頭へのしたたりを介して鼻腔から急速に流出し、生理学的活性剤の不十分な効力をもたらし得る。軟膏剤またはゲル剤のような高粘度送達系は、鼻腔内に長時間保持されるが、軟膏剤またはゲル剤の正確な投与量を計量すること、続いて鼻腔内の所望の位置に送達することは困難である。同様の問題は、薬学的組成物が目の粘膜のような他の粘膜、または頬粘膜のような口腔内の粘膜に適用される場合に経験される。

【0003】

この問題に対処するため、ヨーロッパ特許第００２３３５９号は、薬物及び担体を含む、鼻腔の粘膜への適用のための粉末状の薬学的組成物を開示する。組成物の少なくとも９０％が、有効粒子直径の２０〜２５０μｍを有する粒子からなる。２％水溶液において３７℃±０．２℃で決定された粘度の５〜５０００ｍＰａ・ｓを有するセルロースの低級アルキルエーテルを含む組成物。セルロースの低級アルキルエーテルは、好ましくは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースである。０．１〜６、とりわけ０．４〜４．６のエーテル置換度を有するものが、好ましいと言われている。薬学的組成物は、鼻粘膜の粘膜を吸収し、流体表面として鼻粘膜を覆う。残念ながら、粉末状薬学的組成物を鼻腔に噴霧することは、かなり複雑である。ヨーロッパ特許第０２３３５９号は、カプセルに粉末状組成物を充填すること、針を備えた噴霧器にそれを装着すること、針をカプセルに突き刺して、カプセルの上面及び底面に微小の穴を開けること、その後、ゴム風船を用いて空気を送り、粉末を噴射させることを提案している。更に粉末状組成物は、多くの場合、鼻腔内で異物として感じられ、鼻腔を刺激し、鼻腔の乾燥をもたらし得る。

【0004】

粘膜に適用される従来技術の組成物の上述された欠陥を考慮すると、本発明の目的は、粘膜に容易に適用することができ、粘膜に長時間保持される組成物を提供することである。

【発明の概要】

【0005】

本発明の一態様は、等張化剤、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、及び液体希釈剤を含み、ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、１．６〜２．７のＤＳ及び０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳがメトキシル基の置換度であり、ＭＳがヒドロキシアルコキシル基のモル置換であり、液体希釈剤の少なくとも５５重量パーセントが水である、粘膜に適用するための組成物である。

【0006】

本発明の別の態様は、上述された組成物を含む容器であり、容器は噴霧により、または滴薬として組成物を放出するように設計されている。

【0007】

本発明のなお別の態様は、生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、生理学的活性剤を追加的に含む上述された組成物が個体の粘膜に適用される方法である。

【図面の簡単な説明】

【0008】

【図1】本発明の組成物の沈殿温度及びゲル化温度がどのように決定されるかを例示する。

【発明を実施するための形態】

【0009】

驚くべきことに、本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃まで、より典型的には３３℃までの沈殿温度を示すことが見出された。一般に、本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃までのゲル化温度も示す。本発明の組成物の沈殿温度は、一般に少なくとも１２℃、典型的には少なくとも１５℃、より典型的には少なくとも２０℃、最も典型的には少なくとも２４℃である。本発明の組成物のゲル化温度は、一般に少なくとも２４℃、典型的には少なくとも２６℃、より典型的には少なくとも２８℃、最も典型的には少なくとも３０℃である。

【0010】

本発明の組成物は、例えば生理学的活性剤の経粘膜送達のために、粘膜への適用に極めて有用である。５℃または２０℃での、すなわち組成物が通常貯蔵及び／または適用される温度での低粘度は、組成物の、そのような組成物を含む容器からの、例えば滴薬としての、または噴霧による放出、及び粘膜への組成物の投与を促進する。組成物の温度は、粘膜への適用の後に増加する。

【0011】

沈殿温度で、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、液剤から沈殿し始め、このことは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、したがって等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤の、粘膜への接着力を増加する。ヒドロキシアルキルメチルセルロース、等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤は、濃縮して、粘膜と最も密接に連結する小さい沈殿層になる。沈殿事象は、熱ゲル化事象よりも低い温度で生じる。

【0012】

本発明の組成物のゲル化温度での熱ゲル化は、送達系の効力を最大化する追加の現象を誘発する。熱ゲル化組成物の主要部分の高い粘度は、本発明の組成物の粘膜における保持を促進する。慣用的には、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースは、増粘、凍結／解凍安定性、潤滑性、水分保持及び放出、膜形成、改変放出、手触り、稠度、形状保持、乳化、結合、ゲル化、ならびに懸濁特性を提供する、様々な用途に極めて有用であることが見出されている。しかし、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなヒドロキシアルキルメチルセルロースは、通常、添付の実施例に示されているように、ヒトのような哺乳動物の鼻腔内で遭遇する温度で組成物の十分な増粘効果を提供しない。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの１つの並外れた特性は、水中で逆熱ゲル化を示すことが知られていることであり、換言すると、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、２％の濃度で溶解したとき、５０℃を超える温度でゲル化し、２０℃以下の温度に冷却されると液体を形成する。約５℃の水に単独で２重量％に溶解するヒドロキシアルキルメチルセルロースの大部分の等級は、ヒトの通常の体温より少なくとも約１０℃高い温度で沈殿し、続いてゲル化する。

【0013】

本発明では、特定のヒドロキシアルキルメチルセルロースが、経粘膜送達用の組成物にとって必須の構成成分である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、セルロースの誘導体である。セルロースは、本発明の文脈においてアンヒドログルコース単位と呼ばれるβ−１，４−グリコシド結合Ｄ−グルコピラノース反復単位からなり、これは下記式により表される非置換セルロースを表し、

【0014】

【化1】

【0015】

アンヒドログルコース単位における炭素原子の番号付与を例示している。アンヒドログルコース単位における炭素原子の番号付与は、対応する炭素原子に共有結合しているエーテル置換基の部分を指定するために参照される。ヒドロキシアルキルメチルセルロースでは、アンヒドログルコース単位の２、３、及び６位のセルロース主鎖の少なくとも一部のヒドロキシル基が、メトキシルとヒドロキシアルコキシル基の組み合わせにより置換されている。ヒドロキシアルコキシル基は、典型的には、ヒドロキシメトキシル、ヒドロキシエトキシル、及び／またはヒドロキシプロポキシル基である。ヒドロキシエトキシル及び／またはヒドロキシプロポキシル基が好ましい。典型的には、一または二種のヒドロキシアルコキシル基が、ヒドロキシアルキルメチルセルロースに存在する。好ましくは、単一の種類のヒドロキシアルコキシル基、より好ましくはヒドロキシプロポキシル基が存在する。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの例示は、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びヒドロキシブチルメチルセルロースである。最も好ましくは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。アンヒドログルコース単位の２、３、及び６位のセルロース主鎖のヒドロキシル基は、メトキシル及びヒドロキシアルコキシル基以外の任意の基により置換されていない。

【0016】

本発明の組成物に使用される特定のヒドロキシアルキルメチルセルロースの必須の特徴は、メトキシル基及びヒドロキシアルコキシル基によるアンヒドログルコース単位の２、３、及び６位のヒドロキシル基の置換度である。アンヒドログルコース単位１つあたりのメトキシル基の平均数は、メトキシル基の置換度ＤＳと呼ばれる。ＤＳの定義において、用語「メトキシル基により置換されているヒドロキシル基」には、セルロース主鎖に直接結合しているメトキシル化ヒドロキシル基のみならず、セルロース主鎖に結合しているヒドロキシアルコキシル置換基のメチル化ヒドロキシル基も含まれることが本発明の範囲内であると解釈されるべきである。

【0017】

ヒドロキシアルコキシル基によるアンヒドログルコース単位の２、３、及び６位のヒドロキシル基の置換度は、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換ＭＳにより表される。ＭＳは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースにおけるアンヒドログルコース単位１つあたりのヒドロキシアルコキシル基の平均モル数である。ヒドロキシアルキル化反応の際、セルロース主鎖に結合しているヒドロキシアルコキシル基のヒドロキシル基は、メチル化剤及び／またはヒドロキシアルキル化剤により更にエーテル化され得ることが更に理解されるべきである。アンヒドログルコース単位の同じ炭素原子の位置に関して続く多数のヒドロキシアルキル化エーテル化反応は、側鎖を生じ、多数のヒドロキシアルコキシル基は、エーテル結合により互いに共有結合し、各側鎖は、全体として、セルロース主鎖へのヒドロキシアルコキシル置換基を形成する。用語「ヒドロキシアルコキシル基」は、したがって、２つ以上のヒドロキシアルコキシル単位がエーテル結合により互いに共有結合している、単一のヒドロキシアルコキシル基または上で概説された側鎖のいずれかを含む、ヒドロキシアルコキシル置換基の構成単位としてのヒドロキシアルコキシル基を指すとＭＳの文脈において解釈される必要がある。この定義の範囲内において、ヒドロキシアルコキシル置換基の末端ヒドロキシル基が更にメチル化されているかは重要ではなく、メチル化及び非メチル化の両方のヒドロキシアルコキシル置換基が、ＭＳを決定するために含まれる。

【0018】

本発明の組成物に利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．６〜２．７のＤＳ及び０．４０〜１．３０のＭＳを有する。好ましくは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．６〜２．３、より好ましくは１．７０〜２．２０のＤＳを有する。好ましくは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、０．５０〜１．２０、より好ましくは０．６０〜１．１０のＭＳを有する。ＤＳの任意の好ましい範囲を、ＭＳの任意の好ましい範囲と組み合わせることができる。最も好ましくは、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、１．７０〜２．２０のＤＳ及び０．６０〜１．１０のＭＳを有する。ＤＳとＭＳの合計は、好ましくは少なくとも２．０、より好ましくは少なくとも２．３、最も好ましくは少なくとも２．４、好ましくは３．２まで、より好ましくは３．０まで、最も好ましくは２．９までである。

【0019】

メトキシル基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシアルコキシル基のモル置換（ＭＳ）は、ヨウ化水素によるヒドロキシアルキルメチルセルロースのＺｅｉｓｅｌ開裂、続く定量的ガスクロマトグラフィー分析によって決定することができる（Ｇ．Ｂａｒｔｅｌｍｕｓ ａｎｄ Ｒ．Ｋｅｔｔｅｒｅｒ，Ｚ．Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２８６（１９７７）１６１−１９０）。ヒドロキシアルキルメチルセルロースがヒドロキシプロピルメチルセルロースである場合、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従って実施される。得られる値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％である。続いてこれらは、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換される。塩の残留量が変換の考慮に入っている。

【0020】

本発明の組成物に利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースは、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して、好ましくは３〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは２０〜２００，０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは２０〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは２０〜１５，０００ｍＰａ・ｓ、特に４０〜５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。６００ｍＰａ・ｓまでの粘度は、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定により決定される。６００ｍＰａ・ｓを超える粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定される。２重量％のＨＰＭＣ溶液の調製及びＵｂｂｅｌｏｈｄｅとＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄの両方の粘度測定条件についての記載は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、４２３〜４２４頁及び３４６７〜３４６９頁、ならびにそれに参照されているＡＳＴＭ Ｄ−４４５及びＩＳＯ３１０５）に記載されている。

【0021】

本発明の組成物の別の必須成分は、等張化剤である。１つ以上の等張化剤は、体液、例えば鼻腔からの流体または目からの流体の等張性を部分的または完全に達成し、低減した刺激レベルもたらすために、本発明の組成物に含まれ得る。薬学的に許容される等張化剤の例には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、デキストロース、キシリトール、塩化カルシウム、グルコース、グリセリン、マンニトール、及びソルビトールが含まれるが、これらに限定されない。等張化剤は、組成物の総重量に基づいて、好ましくは０．１〜１０パーセント、より好ましくは０．２〜８．０パーセント、さらにより好ましくは０．３〜６．０パーセント、最も好ましくは０．５〜４．０パーセントの量で含まれる。一実施形態において、等張化剤は、デキストロース及び／またはキシリトールである。別の実施形態において、等張化剤は、塩化ナトリウムである。なお別の実施形態において、等張化剤は、緩衝剤である。適切な緩衝剤には、クエン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、フタル酸、またはリン酸の塩のような有機酸塩が含まれるが、これらに限定されない。リン酸緩衝液が特に有用である。リン酸緩衝液は、典型的には、二塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウム、または一塩基性リン酸ナトリウム若しくはカリウムを含む。加えて、アミノ酸構成成分を緩衝剤として使用することもできる。そのようなアミノ酸構成成分には、グリシン及びヒスチジンが限定されることなく含まれる。緩衝剤は、改善されたｐＨ制御を提供する。一実施形態において、本発明の組成物は、５．０〜８．０、好ましくは６．０〜８．０、より好ましくは６．０〜７．０のｐＨを有する。特定の実施形態において、本発明の組成物は約６．５のｐＨを有する。

【0022】

上で更に記載されたヒドロキシアルキルメチルセルロースを等張化剤と組み合わせて含む本発明の組成物は、同じ種類及び量のヒドロキシアルキルメチルセルロースを等張化剤なしで含有する比較組成物よりも低い温度で熱沈殿及び／または熱ゲル化を示すことが、驚きを持って見出された。代替的には、低濃度の前述のヒドロキシアルキルメチルセルロース及び／または低粘度（水中２重量％の溶液により２０℃で測定）を有する前述のヒドロキシアルキルメチルセルロースを、等張化剤の存在下で利用することができ、同時に、所望の温度で組成物の熱沈殿及び／または熱ゲル化を依然として達成することができる。上で更に記載されたヒドロキシアルキルメチルセルロースと組み合わせた等張化剤の効果は、実施例においてより詳細に例示されている。

【0023】

本発明の組成物は、粘膜への適用のため、例えば鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、または直腸内適用のために有用である。

【0024】

本発明の一実施形態において、組成物は、１つ以上の生理学的活性剤、好ましくは１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、もしくは１つ以上の精油、または美容もしくは栄養補給の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤を含む。用語「薬物」は、個体、特に哺乳動物、とりわけヒトに投与される場合、有益な予防及び／または治療特性を有する化合物を示す。鼻腔内、頬側、舌下、膣内、眼内、もしくは直腸内送達のような経粘膜送達、または歯肉もしくは唇に位置する粘膜を介する送達に有用である生理学的活性剤は、当該技術分野において知られている。

【0025】

本発明の組成物は、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、及び炎症の治療、糖尿病、片頭痛、嘔気、禁煙、急性疼痛緩和、夜尿症、骨粗鬆症、ビタミンＢ１２欠乏症の治療、ならびに鼻腔内インフルエンザワクチンの投与に有用な薬物のような１つ以上の生理学的活性剤の鼻腔内送達、または口腔内に位置する粘膜を介する送達に特に有用であるが、生理学的活性剤は、これらの例に限定されない。とりわけ好ましい薬物は、アセトアミノフェン、アゼラスチン塩酸塩、ジプロピオン酸ベクロメタゾン一水和物、コハク酸スマトリプタン、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、プロピオン酸フルチカゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、クエン酸フェンタニル、酒石酸ブトルファノール、ゾルミトリプタン、酢酸デスモプレシン水和物、サケカルシトニン、酢酸ナファレリン、酢酸ブセレリン、エルカトニン、オキシトシン、インスリン、フロ酸モメタゾン、エストラジオール、メトクロプラミド、キシロメタゾリン塩酸塩、臭化イプラトロピウム水和物、オロパタジン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、デクスパンテノール、ヒドロコルチゾン、ナファゾリン塩酸塩、フェニレフリン塩酸塩、マレイン酸メピラミン（ｍｅｐｙｒａｍｉｎｅ ｍａｌｅａｔｅ）、フェニレフリン塩酸塩、クロモリンナトリウム、レボカバスチン塩酸塩、ビタミンＢ１２、メタスルホ安息香酸ナトリウムプレドニゾロン（ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｓｕｌｐｈｏｂｅｎｚｏａｔｅ）、硝酸ナファゾリン、テトラヒドロゾリン塩酸塩、マレイン酸クロルフェニラミン、塩化ベンゼトニウム、フマル酸ケトチフェン、ヒスタミン二塩酸塩、フサファンギン、またはこれらの組み合わせである。精油の例は、メントール、サリチル酸メチル、チモール、ユーカリ油、ショウノウ、アニス、アマダイダイ、またはこれらの組み合わせである。本発明の組成物中のある特定の生理学的活性剤の存在は、熱沈殿及び／または熱ゲル化が生じる温度を更に低減できることが、驚きを持って見出された。

【0026】

本発明のなお別の実施形態において、組成物は、薬物、診断剤、精油、または美容もしくは栄養補給の目的に有用である生理学的活性剤から選択される生理学的活性剤を含まない。上に記載されたヒドロキシアルキルメチルセルロースを等張化剤と組み合わせるが、追加的に生理学的活性剤と組み合わせることなく含む組成物は、例えば、鼻腔をすすぐ、及び／もしくは潤いを与えるため、または人工涙として有用である。

【0027】

経粘膜送達用の組成物は、液体希釈剤を更に含み、その少なくとも５５重量パーセント、１００パーセントまでが水である。本発明の組成物は、有機液体希釈剤を追加的に含むことができるが、本発明の組成物は、有機液体希釈剤及び水の総重量に基づいて、少なくとも５５、好ましくは少なくとも６５、より好ましくは少なくとも７５、最も好ましくは少なくとも９０、特に少なくとも９５重量パーセントの水、及び、４５まで、好ましくは３５まで、より好ましくは２５まで、最も好ましくは１０まで、特に僅か５重量パーセントの有機液体希釈剤を含むべきである。一実施形態において、希釈剤は水からなる。水は、典型的には、精製水、例えば米国薬局方精製水、ヨーロッパ薬局方精製水、または注射用水（ＷＦＩ）のような高級等級の水である。

【0028】

用語「有機液体希釈剤」は、本明細書で使用されるとき、２５℃及び大気圧で液体である有機溶媒または２つ以上の有機溶媒の混合物を意味する。好ましい有機液体溶媒は、酸素、窒素、またはハロゲン（塩素など）のような１個以上のヘテロ原子を有する極性有機溶媒である。より好ましい有機液体希釈剤は、アルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、及びグリセロールのような多官能アルコール、あるいは、好ましくはエタノール、イソプロパノール、もしくはｎ−プロパノールのような単官能アルコール、または酢酸エチルのようなアセテートである。より好ましくは、有機液体希釈剤は、１〜６個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。有機液体希釈剤は、好ましくは、エタノールまたはグリセロールのように薬学的に許容される。

【0029】

本発明の組成物は、１つ以上の懸濁剤、臭気、風味、もしくは味覚改善剤、防腐剤、薬学的に許容される界面活性剤、着色剤、乳白剤、または酸化防止剤のような１つ以上の任意の補助剤を含むことができる。典型的には、薬学的に許容される任意の補助剤が選択される。

【0030】

安定性の目的において、本発明の組成物（例えば、鼻腔内組成物）は、１つ以上の防腐剤を含めることによって微生物または真菌の汚染及び増殖から保護され得る。薬学的に許容される抗微生物剤または防腐剤の例には、第四級アンモニウム化合物（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、塩化ラウラルコニウム（ｌａｕｒａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、及びミリスチルピコリニウムクロリド（ｍｙｒｉｓｔｙｌ ｐｉｃｏｌｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））、水銀剤（例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀、及びチメロサール）、アルコール剤（例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、及びベンジルアルコール）、抗菌性エステル（例えば、パラヒドロキシ安息香酸のエステル）、エデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）のようなキレート剤、ならびにクロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びその塩（ソルビン酸カリウム）、及びポリミキシンのような他の抗微生物剤が含まれ得るが、これらに限定されない。薬理学的に許容される抗真菌または防腐剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、プロピオン酸ナトリウム、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、及びブチルパラベンが含まれ得るが、これらに限定されない。防腐剤は、含まれる場合、組成物の総重量に基づいて、典型的には０．００１〜１％、例えば０．０１５％〜０．５％の量で存在する。一実施形態において、防腐剤は、塩化ベンザルコニウム、ＥＤＴＡ、及び／またはソルビン酸カリウムから選択される。更なる実施形態において、防腐剤は、ＥＤＴＡ及び／またはソルビン酸カリウムである。

【0031】

典型的には、本発明の組成物は、組成物の総重量に基づいて、０．１〜２０パーセント、好ましくは０．２〜１５パーセント、さらにより好ましくは０．５〜１０パーセント、最も好ましくは０．５〜８パーセントの上に定義されたヒドロキシアルキルメチルセルロース、０．１〜１０パーセント、より好ましくは０．２〜８．０パーセント、さらにより好ましくは０．３〜６．０パーセント、最も好ましくは０．５〜４．０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセント、または０．０１〜１０パーセント、または０．１〜５パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセント、または０．０１〜２０パーセント、または０．１〜１０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部は液体希釈剤である。液体希釈剤の少なくとも５５パーセント、好ましくは少なくとも６５パーセント、より好ましくは少なくとも７５パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセント、特に少なくとも９５パーセント、１００パーセントまでの重量が、水である。組成物は、組成物が５℃で液体であるように、一般に十分な量の液体希釈剤を含む。好ましくは、液体希釈剤の量は、組成物の総重量に基づいて、少なくとも５０パーセント、より好ましくは少なくとも８０パーセント、最も好ましくは少なくとも９０パーセントである。本発明の組成物は、５℃及び１０ｓ^−１の剪断速度で測定して、好ましくは１００〜５０，０００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１００〜３０，０００ｍＰａ・ｓ、さらにより好ましくは２００〜１０，０００ｍＰａ・ｓ、最も好ましくは５００〜４０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する。

【0032】

本発明の組成物は、好ましくは、噴霧可能な溶液もしくは懸濁液の形態、滴薬として適用される溶液もしくは懸濁液、またはシロップの形態である。組成物は、送達装置としての役割も果たすことができる適切な容器に、例えば、噴霧剤または滴薬を生成し、続いて意図される送達部位に適用するように設計された容器に包装され得る。送達装置は、多用量または単位用量装置であり得る。

【0033】

本発明の組成物は、好ましくは、容器中の組成物の体積が１００ｍｌ以下、より好ましくは５０ｍｌ以下、または２５ｍｌ以下であるように、容器に包装される。典型的には、容器中の組成物の体積は、少なくとも０．１ｍｌ、または少なくとも１ｍｌ、または少なくとも２ｍｌ、または少なくとも５ｍｌ、または少なくとも１０ｍｌである。液体組成物の体積は、典型的には意図される用途に応じて決まる。単回用量バイアルは、多くの場合、僅か０．１〜２ｍｌの液体組成物を含む。組成物を一滴ずつ放出するように設計されているスプレーまたはボトルは、通常、より多くの量の液体組成物、例えば５〜５０ｍｌまたは１０〜２５ｍｌを含む。

【0034】

本発明の組成物は、好ましくは１〜２３℃、より好ましくは５〜２０℃の温度で貯蔵される。本発明の組成物を個体の粘膜に適用すると、組成物の温度は増加し、組成物の水性希釈剤に懸濁している、好ましくは溶解しているヒドロキシアルキルメチルセルロースは、本発明の組成物の温度が粘膜の温度、すなわち、３０〜３７℃、典型的には３０〜３５℃の温度に適合すると沈殿またはゲル化する。粘膜の正確な温度は、粘膜の種類、個体、時刻、及び周囲環境の状態に応じて幾らか左右される。ヒトの場合、鼻腔内の粘膜は、典型的には３０〜３５℃の温度を有し、舌下の口腔粘膜は、典型的には約３６．８±０．４℃の温度を有し、直腸粘膜は、典型的には約３７℃の温度を有する。沈殿温度で、ヒドロキシアルキルメチルセルロースは、溶液から沈殿し始め、このことは、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、したがって等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤の、粘膜への接着力を増加する。ヒドロキシアルキルメチルセルロース、等張化剤、及び典型的に存在する生理学的活性剤は、濃縮して、粘膜と最も密接に連結する小さい沈殿層になる。ヒドロキシアルキルメチルセルロースの沈殿は、熱ゲル化事象の直前に生じる（図１を参照すること）。

【0035】

続く組成物の熱ゲル化は、送達系の効力を最大化する追加の事象である、本発明の組成物の大部分の粘度の増加をもたらし、このことは組成物を固化させ、付着部位、例えば鼻腔または口腔内に留める。

【0036】

組成物の沈殿またはゲル化は、実施例部分において記載されているように決定され得る。本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃まで、より典型的には３３℃までの沈殿温度を示す。低沈殿温度に起因して、本発明の組成物は、鼻粘膜への適用に特に有用である。一般に、本発明の組成物は、３７℃まで、典型的には３５℃までのゲル化温度も示す。

【0037】

本発明の組成物に利用されるヒドロキシアルキルメチルセルロースの沈殿及びゲル化挙動を、ある特定の経粘膜送達系の特定の必要性にある程度適応させることができる。例えば、本発明の組成物の所望の粘度増加は、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して高粘度等級のヒドロキシアルキルメチルセルロースが選択された場合、低粘度等級のヒドロキシアルキルメチルセルロースが選択された場合よりも低い温度で達成され得る。また、本発明の組成物の所望の粘度増加は、組成物が、高濃度のヒドロキシアルキルメチルセルロースを有する場合、濃度が低い場合よりも低い温度で達成され得る。

【0038】

本発明の組成物の熱沈殿及び熱ゲル化は、上に記載された生理学的活性剤の存在下でさらに低い温度で達成され得ることが、驚きを持って見出された。上で更に記載されたヒドロキシアルキルメチルセルロース及び等張化剤と組み合わせた生理学的活性剤の効果は、実施例においてより詳細に例示されている。本発明の幾つかの実施形態が、ここで、以下の実施例において詳細に記載される。

【実施例】

【0039】

特に記述のない限り、全ての部及び百分率は重量による。実施例では以下の試験手順が使用される。

【0040】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースのＤＳ及びＭＳの決定
メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％の決定は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、３４６７〜３４６９頁）に従って実施した。得られた値は、メトキシル％及びヒドロキシプロポキシル％であった。続いてこれらを、メトキシル置換基の置換度（ＤＳ）及びヒドロキシプロポキシル置換基のモル置換（ＭＳ）に変換した。塩の残留量を変換の考慮に入れた。

【0041】

ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度の決定
ヒドロキシアルキルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）試料の粘度は、水中２．０重量％の溶液として２０℃±０．１℃で測定した。６００ｍＰａ・ｓまでの粘度は、Ｕｂｂｅｌｏｈｄｅ粘度測定により決定した。６００ｍＰａ・ｓを超える粘度は、Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計を使用して決定した。２重量％のＨＰＭＣ溶液の調製及びＵｂｂｅｌｏｈｄｅとＢｒｏｏｋｆｉｅｌｄの両方の粘度測定条件についての記載は、米国薬局方（ＵＳＰ３５、「Ｈｙｐｒｏｍｅｌｌｏｓｅ」、４２３〜４２４頁及び３４６７〜３４６９頁、ならびにそれに参照されているＡＳＴＭ Ｄ−４４５及びＩＳＯ３１０５）に記載されている。

【0042】

粘膜に適用する水溶液の粘度の決定
粘膜に適用する水溶液の粘度は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡＲＥＳ ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用し、５℃及び１０ｓ^−１の剪断温度で測定した。

【0043】

貯蔵弾性率Ｇ′、損失弾性率Ｇ″、沈殿温度、及びゲル化温度の決定
ＨＰＭＣ、及び任意に緩衝剤のような等張化剤、ならびに／または生理学的活性剤を含む水溶液のレオロジー測定は、カップ及び下げ振り取付具を有するＡｒｅｓ ＲＦＳ３レオメーター（ＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて実施した。１７ミリリットルの溶液をカップ取付具に移し、隙間を５ｍｍに設定した。試料を、２％の一定歪み、及び１秒毎５ラジアンの一定角振動数により、１分毎１℃の速度で加熱した。レオロジー測定により得た貯蔵弾性率Ｇ′は、溶液の弾性特性を表す。レオロジー測定により得た損失弾性率Ｇ″は、溶液の粘度特性を表す。

【0044】

ＨＰＭＣの沈殿が高温で発生したとき、貯蔵弾性率は下降した。この沈殿温度を、２本の接線の交差として、温度に対する貯蔵弾性率Ｇ′の対数のプロットから分析した。第１の接線を、温度増加を伴う貯蔵弾性率Ｇ′の減少に適合させ、第２の接線を、１〜３℃の温度範囲にわたる貯蔵弾性率の落下に適合させた。沈殿温度は、粘膜への適用のために設計される水溶液にとって重要なパラメーターである。更なる温度の増加により、貯蔵弾性率の値が増加し、貯蔵弾性率と損失弾性率の交差を得た。Ｇ′とＧ″の交差は、ゲル化温度と決定される。

【0045】

図１は、本発明の組成物及び比較組成物の沈殿温度及びゲル化温度がどのように決定されるかを例示する。実施例１の結果を図１に例示する。

【0046】

利用したＨＰＭＣ
比較例Ａ〜Ｃに使用されたＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍ、及びＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍセルロースエーテルは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから市販されている。

【0047】

１．６〜２．７のＤＳ及び０．４０〜１．３０のＭＳを有するヒドロキシアルキルメチルセルロースは、米国特許第４，６１４，５４５号により知られている。そのようなＨＰＭＣが本発明に使用されており、ＨＰＭＣ−Ｉ、ＨＰＭＣ−ＩＩ、及びＨＰＭＣ−ＩＩＩと表される。ＨＰＭＣ−ＩＩ及びＨＰＭＣ−ＩＩＩのような、示されたＤＳ及びＭＳ、ならびに低分子量を有するヒドロキシアルキルメチルセルロースは、ヨーロッパ特許出願第１１４１０２９号及びそれに引用された従来技術に記載されているように、高分子量ＨＰＭＣの部分脱重合により生成され得る。

【0048】

【表1】

【0049】

鼻粘膜への適用のための水溶液の調製
濃縮ＨＰＭＣ溶液は、良好な分散を達成するために４００ｒｐｍでＹａｍａｔｏ ＬＴ４００実験室オーバーヘッドミキサーを使用して撹拌しながら、６０℃を超える温度の水にＨＰＭＣを分散することによって調製した。２．５重量％のＨＰＭＣ−Ｉ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｅ４Ｍ、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｆ４Ｍ、またはＭＥＴＨＯＣＥＬ（商標）Ｋ４Ｍを含有する濃縮溶液を調製した。７．０重量％のＨＰＭＣ−ＩＩを含有する濃縮溶液、及び１０．０重量％のＨＰＭＣ−ＩＩＩを含有する濃縮溶液を調製した。溶液を冷却し、ＨＰＭＣが完全に分散されるまで、室温まで撹拌した。次に、分散体を含む容器を、５℃未満の温度を有する氷浴に入れ、撹拌を１時間続けた。次にＨＰＭＣ溶液を、使用前に冷蔵庫において５℃で一晩かけて平衡にした。

【0050】

冷蔵庫からの濃縮ＨＰＭＣ溶液を、水、または等張化剤及び／もしくは冷蔵庫からの活性医薬成分（ＡＰＩ）の濃縮水溶液のいずれかと、撹拌機の使用により、均質な溶液が達成されるまで混合した。アセトアミノフェンをＡＰＩとして使用した。この追加の混合の際に、溶液温度は依然として冷たく、７℃を超える温度に達していなかった。水中のＡＰＩの濃度がその溶解度を超える場合、ＡＰＩの懸濁液を調製し、ＨＰＭＣ溶液をこの懸濁液に混合しながら加えた。２つの溶液の混合比は、得られる混合物の所望のＨＰＭＣ濃度を提供するように選択した。濃縮水溶液における等張化剤及び／またはＡＰＩの濃度は、選択された混合比で得られた混合物に所望の濃度を達成するように選択した。例えば、実施例１の水溶液は、４体積部の２．５重量％ＨＰＭＣ−Ｉ水溶液を、１体積部の１５重量％ＮａＣｌ水溶液と混合することによって調製した。全ての実施例及び比較例の最終組成物は、完全に可溶性の明澄な溶液であった。

【0051】

実施例１及び比較例Ａ〜Ｃ
上に記載された手順を適用して、水溶液の総重量に基づいて、２重量パーセントの、下記の表２に列挙されているＨＰＭＣ、及び３重量パーセントのＮａＣｌを含む水溶液を調製した。残部は水であった。沈殿温度及びゲル化温度は、下記の表２に列挙されている。

【0052】

【表2】

【0053】

表２の結果は、実施例１のＨＰＭＣ−Ｉが比較ＨＰＭＣよりも有意な利点を有することを例示している。ＨＰＭＣ−Ｉを等張化剤と組み合わせて水性組成物に組み込むと、沈殿は３２℃の低さの温度で発生し、これはほぼヒトの鼻粘膜の温度である。３２℃の低さの温度での沈殿は、組成物の鼻腔内適用にとって極めて有利である。更に、実施例１による本発明の水溶液は、鼻腔の通常の温度範囲内にあり、口腔の通常の温度を下回ってもいるゲルを既に形成している。比較例Ａ〜Ｃの水溶液は、ヒトの鼻及び口腔粘膜の温度をはるかに超える沈殿及びゲル化温度を示し、そのような粘膜への改善された接着力を有さない。したがって、比較例Ａ〜ＣのＨＰＭＣは、粘膜に適用される組成物にとっては、実施例１のＨＰＭＣ−Ｉよりもはるかに適性が少ない。

【0054】

実施例２ａ及び２ｂ、３ａ及び３ｂ
下記の表３は、様々な濃度のＨＰＭＣ−ＩＩと３％ＮａＣｌを含み、残部が水である、本発明の水溶液を例示する。溶液を２回生成及び測定した。繰返しは良好な再現性を示している。

【0055】

【表3】

【0056】

実施例２ａ、２ｂ、４〜８、及び比較例Ｄ〜Ｆ
下記の表４〜６は、様々な粘度等級の本発明の範囲内の様々なＨＰＭＣ、様々な濃度の等張化剤（ＮａＣｌ）の存在または不在、及び任意の生理学的活性剤を含み、残部が水である水溶液を例示する。

【0057】

【表4】

【0058】

【表5】

【0059】

【表6】

【0060】

表４〜６の結果は、驚くべきことに、本発明の範囲内のＤＳ及びＭＳを有するＨＰＭＣを等張化剤と組み合わせて含む水溶液が、同じＨＰＭＣを等張化剤の不在下で含む対応する水溶液よりも著しく低い沈殿温度及びゲル化温度を有することを例示している。実施例２ａ及び２ｂ、５、ならびに７の組成物の沈殿温度は、鼻粘膜において沈殿が発生するには十分に低い。更に、生理学的活性剤、例えばアセトアミノフェンのような薬物は、実施例４、６、及び８に例示されているように、水溶液の沈殿温度及びゲル化温度をさらに低下させる。したがって、本発明の組成物は、粘膜への、特に鼻粘膜への適用に極めて有用であり、ＨＰＭＣは、沈殿して、薬物のような組成物における他の成分の経粘膜送達を促進する。

【0061】

実施例９〜１１
下記の表７は、脱イオン水中に０．６５重量パーセントの塩化ナトリウム及び０．２５重量パーセントのリン酸ナトリウムを含むｐＨ６．５のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）中の、様々な濃度で様々な粘度の本発明の範囲内のＤＳ及びＭＳを有するＨＰＭＣを例示する。溶液は、それぞれ追加的に１％アセトアミノフェンを含む。

【0062】

【表7】

【0063】

表７の結果は、組成物中のＨＰＭＣがヒトの鼻または口腔粘膜の通常の温度で、またはそれを下回って沈殿する、例えばアセトアミノフェンのような薬物の生理学的活性剤の経粘膜送達用の組成物を調製することができることを例示する。沈殿は、ヒドロキシアルキルメチルセルロースの、したがって等張化剤及び薬物の、粘膜への接着力を増加する。ヒドロキシアルキルメチルセルロース、等張化剤、及び薬物は、濃縮して、粘膜と最も密接に連結する小さい沈殿層になる。沈殿温度を下回ると、例えば典型的な冷蔵庫の温度（５℃）または典型的な室温（２０℃）では、溶液は低い粘度を有し、そのことは、組成物の、そのような組成物を含む容器からの、例えば滴薬として、または噴霧による放出、及び粘膜への組成物の投与を促進する。表７の結果は、冷蔵庫または室温で一連の粘度を有する本発明の組成物を調製できることを例示している。このことは、本発明の組成物が所望の最終使用に適応することを可能にする。例えば、実施例９及び１０の組成物は、主に点鼻薬として適しており、一方、実施例１１の組成物は、鼻用噴霧剤または点鼻薬として使用することができる。実施例１１の組成物の比較的低い粘度は、組成物の噴霧を促進する。
本開示は以下も包含する。
［１］ 等張化剤、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、及び液体希釈剤を含み、
前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、１．６〜２．７のＤＳ及び０．４０〜１．３０のＭＳを有し、ＤＳが、メトキシル基の置換度であり、ＭＳが、ヒドロキシアルコキシル基のモル置換であり、
前記液体希釈剤の少なくとも５５重量パーセントが水である、粘膜に適用するための組成物。
［２］ 生理学的活性剤を追加的に含む、上記態様１に記載の前記組成物。
［３］ 前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、１．７０〜２．２０のＤＳを有する、上記態様１または２に記載の前記組成物。
［４］ 前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、０．６０〜１．１０のＭＳを有する、上記態様１〜３のいずれかに記載の前記組成物。
［５］ 前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して２０〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様１〜４のいずれかに記載の前記組成物。
［６］ 前記ヒドロキシアルキルメチルセルロースが、水中２重量％の溶液として２０℃で測定して４０〜５，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様５に記載の前記組成物。
［７］ ５℃で測定して１００〜５０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様１〜６のいずれかに記載の前記組成物。
［８］ ５℃及び１０ｓ^-1の剪断速度で測定して２００〜１０，０００ｍＰａ・ｓの粘度を有する、上記態様７に記載の前記組成物。
［９］ １２〜３７℃の沈殿温度を示す、上記態様１〜８のいずれかに記載の前記組成物。
［１０］ 鼻腔内投与のための、上記態様１〜９のいずれかに記載の前記組成物。
［１１］ 前記組成物の総重量に基づいて、０．１〜２０パーセントの前記ヒドロキシアルキルメチルセルロース、０．１〜１０パーセントの等張化剤、０〜２０パーセントの生理学的活性剤、及び０〜３０パーセントの１つ以上の任意の補助剤を含み、残部が液体希釈剤である、上記態様１〜１０のいずれかに記載の前記組成物。
［１２］ 前記生理学的活性剤が、１つ以上の薬物、１つ以上の診断剤、１つ以上の精油、または美容もしくは栄養補給の目的に有用である１つ以上の生理学的活性剤から選択される、上記態様１〜１１のいずれかに記載の前記組成物。
［１３］ 前記精油が、メントールまたはサリチル酸メチルである、上記態様１２に記載の前記組成物。
［１４］ 容器が、噴霧により、または滴薬として前記組成物を放出するように設計されている、上記態様１〜１３のいずれかに記載の前記組成物を含む容器。
［１５］ 生理学的活性剤を個体に経粘膜投与する方法であって、上記態様２〜１３のいずれかに記載の前記組成物を前記個体の粘膜に適用する方法。

【図1】