特許 6040344 アルファへリックスミメティック及び関連の方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6040344

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月7日

(54)【発明の名称】アルファへリックスミメティック及び関連の方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 207/16 20060101AFI20161128BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161128BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161128BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20161128BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20161128BHJP

   A61P 17/14 20060101ALI20161128BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 333/38 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/381 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 333/58 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 409/12 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/4436 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/40 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/428 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 213/81 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 207/416 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 231/38 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/415 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 277/82 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 215/40 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 495/14 20060101ALI20161128BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 487/14 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 471/14 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161128BHJP

   C07D 487/10 20060101ALI20161128BHJP

   C07C 275/26 20060101ALI20161128BHJP

   C07C 275/24 20060101ALI20161128BHJP

   C07C 281/06 20060101ALI20161128BHJP

【ＦＩ】

   C07D207/16CSP

   A61P35/00

   A61P9/10

   A61P13/12

   A61P9/00

   A61P17/14

   A61P25/28

   C07D333/38

   A61K31/381

   C07D401/12

   A61K31/4709

   C07D333/58

   C07D409/12

   A61K31/4436

   C07D409/14

   A61K31/40

   C07D417/12

   A61K31/428

   C07D213/81

   A61K31/44

   C07D207/416

   C07D231/38 B

   A61K31/415

   C07D277/82

   C07D215/40

   A61K31/47

   C07D495/14 B

   A61K31/519

   C07D487/14

   C07D471/14 102

   C07D487/04 147

   C07D487/10

   C07C275/26

   C07C275/24

   C07C281/06

【請求項の数】21

【外国語出願】

【全頁数】166

(21)【出願番号】特願2015-98968(P2015-98968)

(22)【出願日】2015年5月14日

(62)【分割の表示】特願2011-547097(P2011-547097)の分割

【原出願日】2010年5月7日

(65)【公開番号】特開2015-187127(P2015-187127A)

(43)【公開日】2015年10月29日

【審査請求日】2015年6月12日

(31)【優先権主張番号】61/176,363

(32)【優先日】2009年5月7日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/176,348

(32)【優先日】2009年5月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512193399

【氏名又は名称】株式会社 ＰＲＩＳＭ ＢｉｏＬａｂ

(74)【代理人】

【識別番号】100080791

【弁理士】

【氏名又は名称】高島 一

(74)【代理人】

【識別番号】100125070

【弁理士】

【氏名又は名称】土井 京子

(74)【代理人】

【識別番号】100136629

【弁理士】

【氏名又は名称】鎌田 光宜

(74)【代理人】

【識別番号】100121212

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 弥栄子

(74)【代理人】

【識別番号】100117743

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 美由紀

(74)【代理人】

【識別番号】100163658

【弁理士】

【氏名又は名称】小池 順造

(74)【代理人】

【識別番号】100174296

【弁理士】

【氏名又は名称】當麻 博文

(72)【発明者】

【氏名】小田上 剛直

(72)【発明者】

【氏名】小上 裕二

(72)【発明者】

【氏名】小路 弘行

【審査官】 伊藤 幸司

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００８−５３３１５５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００９／０５１３９７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００４／０３５５８７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Tetrahedron，２００７年，63，pp.12912-12916

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ｃ０７Ｃ

ＣＡＰＬＵＳ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の一般式（Ｉ）：

【化1】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず、
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。

【請求項2】

Ｂ及びＤが両方存在せず；且つ
Ｇ及びＹの少なくとも１つが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−又は−Ｃ（Ｒ^６’）_２−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、請求項１の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である請求項１又は２の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、請求項３の化合物。

【請求項5】

Ｂ及びＤが両方存在せず、且つ
Ｇ及びＹの少なくとも１つが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−又は−Ｃ（Ｒ^６’）_２−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、請求項４の化合物。

【請求項6】

Ｒ^３が水素又はＣ_１−４アルキル基である、請求項３又は４の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、請求項１の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル、必要に応じて置換されたベンゾジオキソリル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、請求項７の化合物。

【請求項9】

Ｂ及びＤが両方存在せず、且つ
Ｇ及びＹの少なくとも１つが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−又は−Ｃ（Ｒ^６’）_２−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、請求項７又は８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^３が水素又はＣ_１−４アルキル基である、請求項７〜９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり；且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、請求項１０の化合物。

【請求項12】

Ｂが存在せず、
Ｄが必要に応じて置換されたシクロアルカンである、請求項１の化合物。

【請求項13】

Ｂが存在せず、
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンである、請求項１２の化合物。

【請求項14】

ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、請求項１１の化合物。

【請求項15】

Ｒ^７０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチオフェニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、請求項１４の化合物。

【請求項16】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩、及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を必要に応じて含む、医薬組成物。

【請求項17】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、癌の治療剤又は予防剤。

【請求項18】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、線維症の治療剤又は予防剤。

【請求項19】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物又は医薬的に許容されるその塩を含む、癌、線維症、血管形成術に関連する再狭窄、多発性嚢胞腎、血管形成異常、結節性硬化症（ＴＳＣ）、ＫＳＨＶ関連腫瘍、脱毛、及びアルツハイマー病からなる群から選ばれる疾患又は状態の治療剤又は予防剤。

【請求項20】

以下の一般式（ＩＩ）：

【化2】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず；
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキルから選ばれ；且つ
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキルから選ばれる）
を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。

【請求項21】

以下の一般式（Ｉ）：

【化3】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず、
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである）
を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩を調製するための方法であって、以下の一般式（ＩＩ）：

【化4】

（式中、
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキルから選ばれ；
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキルから選ばれ；且つ
他の記号は上記定義の通りである）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩と、酸とを反応させることを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

技術分野
本発明は概して、アルファヘリックスミメティック（ａｌｐｈａ−ｈｅｌｉｘ ｍｉｍｅｔｉｃｓ）構造体及びこれと関連した化学ライブラリーに関する。本発明は、また医学的状態（例、癌疾患、線維症）の治療への適用と、当該ミメティックを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

背景技術
最近では、生物学的活性のあるタンパク質又はペプチドで見られるリバースターンの二次構造を非常によく模倣した非ペプチド化合物が開発されている。例えば、Ｋａｈｎの米国特許第５，４４０，０１３号及びＫａｈｎのＰＣＴ国際公開第９４／０３４９４号、ＰＣＴ国際公開第０１／００２１０Ａ１号及びＰＣＴ国際公開第０１／１６１３５Ａ２号は、それぞれ、リバースターンの三次元構造を模倣する立体配座的に制限された非ペプチド化合物を開示している。更に、Ｋａｈｎの米国特許第５，９２９，２３７号及びその一部継続出願である米国特許第６，０１３，４５８号はともに、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のリバースターン領域の二次構造を模倣する立体配座的に制限された化合物を開示している。リバースターンミメティックに関しては、ＰＣＴ国際公開第２００７／０５６５１３号及びＰＣＴ国際公開第２００７／０５６５９３号において、Ｋａｈｎが、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された、新たな化合物を開示している。

【0003】

立体配座的に制限されたリバースターンミメティック及びアルファヘリックスミメティックの合成及び同定は、著しく進展しているものの、当該技術分野において、ペプチドの二次構造を模倣する小分子のニーズが依然としてある。また、当該技術分野において、このようなメンバーを含むライブラリーだけでなく、生物学的活性のあるライブラリーメンバーを同定するために、当該ライブラリーメンバーを合成し、対象標的、特に、生物学的標的に対してスクリーニングする技術のニーズもある。

【0004】

本発明は、また、これらのニーズを満たし、更に、生物学的活性のあるペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された化合物を提供することにより、関連した利点を提供する。

【0005】

Ｗｎｔシグナル伝達経路は、細胞増殖、発癌及び発生を含めた種々のプロセスを調節する（Ｍｏｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．１３，１５７−１６２；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８，７８６０−７８７２；Ｎｕｓｓｅ ａｎｄ Ｖａｒｍｕｓ，１９９２，Ｃｅｌｌ ６９，１０７３−１０８７；Ｃａｄｉｇａｎ ａｎｄ Ｎｕｓｓｅ，１９９７，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１１，３２８６−３３０５；Ｐｅｉｆｅｒ ａｎｄ Ｐｏｌａｋｉｓ，２０００ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８７，１６０６−１６０９；Ｐｏｌａｋｉｓ ２０００，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１４，１８３７−１８５１）。Ｗｎｔシグナル伝達経路は、種々の生物において、極めてよく研究されている。Ｗｎｔシグナル伝達によるＴＣＦ４／β−カテニン介在性転写の活性化は、その生物学的機能において、鍵となる役割を果たすことが見出されている（Ｍｏｌｅｎａａｒ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｃｅｌｌ ８６：３９１−３９９；Ｇａｔ ｅｔ
ａｌ．，１９９８ Ｃｅｌｌ ９５：６０５−６１４；Ｏｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１４６：８５５−８６８；Ｂｉｅｎｚ ａｎｄ Ｃｌｅｖｅｒｓ，２０００，Ｃｅｌｌ １０３：３１１−２０）。

【0006】

Ｗｎｔシグナルがないときは、癌抑制遺伝子である大腸腺腫様結腸ポリポシス（ＡＰＣ）は、セリンキナーゼのグリコーゲンシンターゼキナーゼ（ＧＳＫ）−３β及びβ−カテニンと同時に相互作用する（Ｓｕ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６２，１７３４−１７３７：Ｙｏｓｔ ｅｔ ａｌ．，１９９６ Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１０，１４４３−１４５４：Ｈａｙａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，２４２−２４７：Ｓａｋａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３０２０−３０２３：Ｓａｋａｎａｋａ ａｎｄ Ｗｉｌｌｉａｍ，１９９９，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ ２７４，１４０９０−１４０９３）。ＧＳＫ−３βによるＡＰＣのリン酸化は、ＡＰＣとβ−カテニンとの相互作用を調節し、これは、ひいてはβ−カテニンのシグナル伝達機能を調節し得る（Ｂ．Ｒｕｂｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２，１０２３，１９９６）。Ｗｎｔシグナル伝達は、β−カテニンを安定化し、その核への移行を可能にし、そこで、リンパ球エンハンサー因子（ＬＥＦ１）／Ｔ細胞因子（ＴＣＦ４）ファミリーの転写因子のメンバーと相互作用する（Ｂｅｈｒｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６
Ｎａｔｕｒｅ ３８２，６３８−６４２：Ｈｓｕ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１８，４８０７−４８１８：Ｒｏｏｓｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５，１９２３−１９２６）。

【0007】

最近、ｃ−ｍｙｃ（公知の発癌遺伝子）は、β−カテニン／ＴＣＦ４介在性の転写の標的遺伝子であることが示された（Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９８ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８１ １５０９−１５１２：Ｋｏｌｌｉｇｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９，５６９６−５７０６）。多くの他の重要な遺伝子は、サイクリンＤ１及びメタロプロテイナーゼ（これらもまた、発癌に関与している）を含めて、ＴＣＦ４／β−カテニン転写経路により調節されることが確認されている（Ｃｒａｗｆｏｒｄ ｅｔ
ａｌ．，１９９９，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８，２８８３−２８９１：Ｓｈｔｕｔｍａｎ
ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，１１，５５２２−５５２７：Ｔｅｔｓｕ ａｎｄ ＭｃＣｏｒｍｉｃｋ，１９９９ Ｎａｔｕｒｅ，３９８，４２２−４２６）。更に、Ｗｎｔシグナル伝達のいくつかの下流メディエーターの過剰発現は、アポトーシスを調節することが見出されている（Ｍｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，７９５０−７９５４：Ｈｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９９，３３５−３４５： Ｏｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４６，８５５−８６８：Ｓｔｒｏｖｅｌ ａｎｄ Ｓｕｓｓｍａｎ，１９９９，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．，２５３，６３７−６４８）。ヒトの直腸結腸癌細胞におけるＡＰＣの過剰発現は、アポトーシスを誘導し（Ｍｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，１９９６，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．，９３，７９５０−７９５４）、β−カテニンの異所発現は、細胞外マトリクスへの接着が失われることと関連するアポトーシスを阻害した（Ｏｒｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４６，８５５−８６８）。ＴＣＦ４のドミナントネガティブ変異体の発現によるＴＣＦ４／β−カテニン転写の阻害は、Ｗｎｔ−１介在性の細胞生存を阻止し、細胞をアポトーシス刺激（例えば、抗癌剤）に感受性にした（Ｓｈａｏｑｉｏｎｇ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１５２，１，８７−９６）、また、ＡＰＣ変異は、サバイビン（周知の抗アポトーシスタンパク質）の構成的発現を可能にすることにより、アポトーシスを阻害する（Ｔａｏ Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６２，８６６４−８６６７）。

【0008】

Ｗｎｔ遺伝子の変異は、ヒトの癌では発見されていないものの、ＡＰＣ又はβ−カテニンの変異は、大部分の直腸結腸腫瘍の場合と同様に、ＴＣＦ４の不適切な活性化、ｃ−ｍｙｃの過剰発現及び新生物の成長を引き起こす（Ｂｕｂｉｎｆｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，１
９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，１７９０−１７９２：Ｍｏｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７５，１７８７−１７９０：Ｃａｓａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ．Ｇｒｏｗｔｈ．Ｄｉｆｆｅｒ．１０，３６９−３７６）。直腸結腸癌の８５％では、腫瘍抑制遺伝子（ＡＰＣ）は、失われるか不活性化され、種々の他の癌でも、同様である（Ｋｉｎｚｌｅｒ ａｎｄ Ｖｏｇｅｌｓｔｅｉｎ，１９９６，Ｃｅｌｌ ８７，１５９−１７０）。ＡＰＣの主要な役割は、Ｗｎｔシグナル伝達カスケードの負の調節因子という役割である。この経路の中心的な特徴は、大きなＡｘｉｎベースの複合体（これは、ＡＰＣを含む）との相互作用による、細胞質基質プールのβ−カテニンの安定性及び局在性の調節を包含する。この相互作用により、β−カテニンのリン酸化が起こり、それにより、その分解を標的化する。

【0009】

ＣＲＥＢ結合タンパク質（ＣＢＰ）／ｐ３００は、初期には、まず、転写因子ＣＲＥＢとの関連によって（Ｃｈｒｉｖｉａ ｅｔ ａｌ．，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ，３６５，８５５−８５９）、後に、アデノウイルス形質転換タンパク質Ｅ１Ａとの相互作用によって（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｖｉｏｌ．，６４，４４２１−４４２７：Ｅｃｋｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９４，Ｇｅｎｅｓ．Ｄｅｖ．，８，８６９−８８４）、タンパク質相互作用アッセイで同定された。ＣＢＰは、転写補助活性化因子機能を含めた種々の細胞機能に関与している可能性があった（Ｓｈｉｋａｍａ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，７，２３０−２３６：Ｊａｎｋｎｅｃｈｔ ａｎｄ Ｈｕｎｔｅｒ，１９９６，Ｎａｔｕｒｅ，３８３，２２−２３）。ＣＢＰ／ｐ３００は、ｓｉａｍｏｉｓプロモーター（公知のＷｎｔ標的）のβ−カテニン介在性の活性化を促進する（Ｈｅｃｈｔ ｅｔ ａｌ．，２０００，ＥＭＢＯ Ｊ．１９，８，１８３９−１８５０）。β−カテニンは、ＣＢＰのＣＲＥＢ結合ドメインと直接相互作用し、そしてβ−カテニンは、ＣＢＰと相乗作用して、ＴＣＦ４／β−カテニンの転写活性化を促進する（Ｋｅｎ−Ｉｃｈｉ Ｔａｋｅｍａｒｕ ａｎｄ Ｒａｎｄａｌｌ Ｔ．Ｍｏｏｎ，２０００ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，１４９，２，２４９−２５４）。

【発明の概要】

【0010】

発明の要旨
本発明は、概してアルファヘリックスミメティック構造体及びそれらの関連化学ライブラリーに関する。本発明は、医学的状態（例、癌疾患、線維症）の治療における応用及び当該ミメティックを含む医薬組成物にも関する。

【0011】

上記背景の検討から、ＴＣＦ４／β−カテニン及びＷｎｔ経路のＣＢＰ複合体が細胞増殖、腫瘍形成及び細胞のアポトーシスなどの調節についての分子標的と捉えることができると思われる。従って、本発明は、ＣＢＰの阻害によりＴＣＦ４／β−カテニン転写経路をブロックし、従って癌、特に直腸結腸癌、及び線維症の治療に用いられ得る化合物についてのニーズにも対処する。それらの態様においては、本発明は生物学的に活性のあるペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された新しいタイプの化合物に関する。本発明はそのような化合物を含有するライブラリー並びにそれらの合成及びスクリーニングも開示する。

【0012】

（１）以下の一般式（Ｉ）：

【0013】

【化1】

【0014】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず；
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり、且つ
Ｅが結合の場合、Ｄは存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＢ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；
但し
Ｄが存在せず、Ｅが結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり且つＲｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない；）を有する化合物又は医薬的に許容されるその塩。

【0015】

（２）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず、且つ
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された３−、４−、５−、６−又は７−員の単環式環である、上記（１）に記載の化合物。

【0016】

（３）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず、且つ
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された４−、５−、６−又は７−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がＳ、Ｎ及びＯから選ばれ、且つヘテロ原子数が１〜３の整数である、上記（１）に記載の化合物。

【0017】

（４）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず；
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された５−又は６−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がＳ、Ｎ及びＯから選ばれ、且つヘテロ原子数が１〜３の整数である、上記（１）に記載の化合物。

【0018】

（５）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；
Ｄが必要に応じて置換されたスピロ環であり；且つ
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６−、−Ｃ（Ｒ^６）_２−又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^６’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0019】

（６）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンであり；且つ
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６−、−Ｃ（Ｒ^６）_２−又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^６’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0020】

（７）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず、且つ
Ｇ及びＹの少なくとも１つが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６−、−Ｃ（Ｒ^６）_２−又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^６’は必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0021】

（８）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；且つ
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0022】

（９）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；
Ｇが−ＮＲ^６’−又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’は必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアリールである；）であり、且つ
Ｙが−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である、上記（１）に記
載の化合物。

【0023】

（１０）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；
Ｇが−ＮＲ^６’、−又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’は必要に応じて置換された低級アルキル、又は必要に応じて置換されたアルケニルである）であり、；且つ
Ｙが−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0024】

（１１）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換された低級アルキル、必要に応じて置換された低級アルケニル又は必要に応じて置換された低級アルキニルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0025】

（１２）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0026】

（１３）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、又は低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0027】

（１４）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルであり、且つ
Ｒ^８は水素又はアルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0028】

（１５）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素又は低級アルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0029】

（１６）式（Ｉ）において、
Ｅが−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^８は水素又は低級アルキルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0030】

（１７）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＥが結合である、上記（１）に記載の化合物。

【0031】

（１８）式（Ｉ）において、
Ｒ^３が水素又はＣ_１−４アルキル基である、上記（１）に記載の化合物。

【0032】

（１９）式（Ｉ）において、
Ｒ^３が水素である、上記（１）に記載の化合物。

【0033】

（２０）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず；且つ
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたシクロプロパン、必要に応じて置換されたシクロブタン、必要に応じて置換されたシクロペンタン、必要に応じて置換されたシクロヘキサン、必要に応じて置換されたシクロヘプタン、必要に応じて置換されたピロリジン、必要に応じて置換されたピラゾール、必要に応じて置換されたシクロプロペン、必要に応じて置換されたシクロブテン、必要に応じて置換されたシクロペンテン、必要に応じて置換されたシクロヘキセン、必要に応じて置換されたシクロヘプテン、必要に応じて置換されたシクロペンタジエン、必要に応じて置換されたジヒドロ−ピロール、必要に応じて置換されたピロール、必要に応じて置換されたジヒドロ−ピラゾール、必要に応じて置換されたイミダゾール、必要に応じて置換されたチオフェン、必要に応じて置換されたチアゾール、必要に応じて置換されたイソチアゾール、必要に応じて置換されたチアジアゾール、必要に応じて置換されたフラン、必要に応じて置換されたオキサゾール、必要に応じて置換されたイソキサゾール、必要に応じて置換されたオキサジアゾール、必要に応じて置換されたベンゼン、必要に応じて置換されたピリジン、必要に応じて置換されたピリダジン、必要に応じて置換されたピリミジン、必要に応じて置換されたピラジン及び必要に応じて置換されたトリアジンから選ばれる、上記（１）に記載の化合物。

【0034】

（２１）式（Ｉ）において、
Ｂが存在し、−Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｒ^９_、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）ＮＲ^４、及びハロゲン
（式中、
Ｒ^９及びＲ^４は、水素原子、必要に応じて置換された、環式又は非環式のアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから独立して選ばれる）からなる群から選ばれる１以上の化学物質部分により必要に応じて置換されている、上記（１）〜（４）及び（１１）〜（２０）のいずれかに記載の化合物。

【0035】

（２２）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；且つ
Ｄが必要に応じて置換されたシクロアルカンである、上記（１）に記載の化合物。

【0036】

（２３）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；且つ
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンである、上記（２２）に記載の化合物。

【0037】

（２４）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−６シクロアルカンである、上記（２２）に記載の化合物。

【0038】

（２５）式（Ｉ）において、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0039】

（２６）式（Ｉ）において、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（２３）に記載の化合物。

【0040】

（２７）式（Ｉ）において、
Ｒ^１０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記（２５）に記載の化合物。

【0041】

（２８）式（Ｉ）において、
Ｒ^１０が水素、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたト
リアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記（２６）に記載の化合物。

【0042】

（２９）式（Ｉ）において、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である；上記（１）に記載の化合物。

【0043】

（３０）式（Ｉ）において、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である；上記（２９）に記載の化合物。

【0044】

（３１）式（Ｉ）において、
Ｒ^２０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたブチル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたベンズヒドリル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じ
て置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル、必要に応じて置換されたベンゾジオキソリル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記（２９）及び（３０）に記載の化合物。

【0045】

（３２）式（Ｉ）において、
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0046】

（３３）式（Ｉ）において、
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（３２）に記載の化合物。

【0047】

（３４）式（Ｉ）において、
Ｒ^７０が水素、必要に応じて置換されたメチル、必要に応じて置換されたエチル、必要に応じて置換されたプロピル、必要に応じて置換されたブチル、必要に応じて置換されたイソプロピル、必要に応じて置換されたイソブチル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチ
アゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記（３２）に記載の化合物。

【0048】

（３５）式（Ｉ）において、
Ｒ^７０が水素、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたテトラヒドロナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチエニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアジアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル又は必要に応じて置換されたイミダゾピリジニルである、上記（３３）に記載の化合物。

【0049】

（３６）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず；
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された４−、５−、６−又は７−員の複素環式環であり、ヘテロ原子がＳ、Ｎ及びＯから選ばれ、且つヘテロ原子数が１〜３の整数であり；
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0050】

（３７）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンであり；
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0051】

（３８）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）
であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0052】

（３９）式（Ｉ）において、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである；）であり、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0053】

（４０）式（Ｉ）において、
Ｄが存在せず、且つＥが結合であり；
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0054】

（４１）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0055】

（４２）式（Ｉ）において、
Ｂが存在せず；
Ｄが必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンであり；
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである；）であり、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである；）であり、且つ
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0056】

（４３）式（Ｉ）において、
Ｂ及びＤが両方存在せず；
Ｇが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−、−Ｃ（Ｒ^６’）_２−、又は−Ｏ−
（式中、
Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｅが−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−、又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素又は必要に応じて置換された低級アルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである；）であり、
Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０
（式中、
Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）であり、
Ｒ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）であり、
ＡのＲ^７が−Ｒｃ−Ｒ^７０
（式中、
Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である、上記（１）に記載の化合物。

【0057】

式（Ｉ）の更なる実施形態においては、そのような化合物は式（Ｉａ）

【0058】

【化2】

【0059】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、
必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである）を含む。

【0060】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（Ｉｂ）

【0061】

【化3】

【0062】

（式中、
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又
は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｄは必要に応じて置換されたスピロ環であり、
Ｇは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−、
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである）を含む。

【0063】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（Ｉｃ）

【0064】

【化4】

【0065】

（式中、
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換さ
れたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｇは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素又は必要に応じて置換されたアルキルである）を含む。

【0066】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（Ｉｄ）

【0067】

【化5】

【0068】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換さ
れたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり；
Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｇは炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
但し
Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり；Ｗ^２２は−ＮＨ−であり；Ｒｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない）を含む。

【0069】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（ＩＩ）：

【0070】

【化6】

【0071】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず；
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり、且つ
Ｅが結合の場合、Ｄは存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＧ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ；且つ
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる；
但し
Ｄが存在せず、Ｅが結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり、Ｒｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない；）を含む。

【0072】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（ＩＩａ’）：

【0073】

【化7】

【0074】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
但し
Ｅが結合の場合、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＧ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり；且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ；且つ
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる；
但し、
Ｅが結結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり、Ｒｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない；）を含む。

【0075】

式（Ｉ）の更なる他の実施形態においては、そのような化合物は式（ＩＩｂ’）：

【0076】

【化8】

【0077】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、且つ
Ｄが存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応
じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり；且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ；且つ
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる；）
又はその塩を含む。

【0078】

本発明は、１以上の上記式（Ｉ）の化合物を含有するライブラリー、並びにそのようなライブラリーの合成方法及び生物学的に活性のある化合物を同定するための、そのようなライブラリーのスクリーニング方法にも関する。

【0079】

他の実施形態においては、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又は医薬上許容されるその塩、及び、必要な場合、医薬的に許容される担体又は希釈剤をともに含む。本発明の化合物を、医薬的に許容される担体又は希釈剤と組合せて含有する組成物も開示される。

【0080】

他の実施形態には、式（Ｉ）の化合物を投与することによる、癌の状態又は線維症を治療する方法がある。本発明は、Ｗｎｔシグナル伝達経路に関連する疾患を予防又は治療するための方法も提供する。本発明の化合物又は組成物を用いて治療又は予防され得る疾患としては、腫瘍又は癌（例、ＫＳＨＶ関連腫瘍）、線維症、血管形成術に関連する再狭窄、多発性嚢胞腎、血管形成異常、結節性硬化症、脱毛、及びアルツハイマー病が挙げられる。そのような方法は、それらを必要とする被験体に、本発明の化合物又は組成物を、所望の結果を達成するための有効量で投与することを含む。

【0081】

本発明の、これら及び他の態様は、添付の図及び以下の詳細な記載を参照すれば明らかであろう。この目的のために、種々の参考文献が本明細書中に提示されており、それらはいくつかの手順、化合物及び／又は組成物をより詳細に記載しているが、それら全体が参照により組込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0082】

【図1-1】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図1-2】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図1-3】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図1-4】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図1-5】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図1-6】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図2-1】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【図2-2】本発明のアルファヘリックスミメティックを調製するための全般的な合成スキームを提供する。

【発明を実施するための形態】

【0083】

発明の詳細な説明
本発明は、概してアルファヘリックスミメティック構造体及びそれらに関連する化学ライブラリーに関する。本発明は、生物学的ペプチド及びタンパク質のアルファヘリックス領域の二次構造を模倣する、立体配座的に制限された化合物（本明細書中、「アルファヘリックスミメティック」とも称される）にも関し、それらに関連する化学ライブラリーにも関する。本発明のアルファヘリックスミメティック構造体は、診断薬、予防薬及び／又
は治療薬としての用途を含む（が、これらに限定されない）、生物活性のある薬剤として有用である。本発明のアルファヘリックスミメティック構造体ライブラリーは、そのような用途を有する、生物活性のある薬剤の同定において有用である。本発明の実施においては、当該ライブラリーは数十〜数百、〜数千（又はそれを上回る）個別のアルファヘリックスミメティック構造体（本明細書中、「メンバー」とも称される）を含有し得る。

【0084】

定義
特に言及しなければ、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願のために次の意味を有するものである。

【0085】

「低級」は、特に表示しなければ、所定の基（ｒａｄｉｃａｌ）を構成する炭素原子数が、１と６との間であることを意味する。

【0086】

「必要に応じて置換された」は、特に示さなければ、所定の基が、利用可能な原子価による水素置換基のみからなってもよいこと、又は、利用可能な原子価による１個以上の水素ではない置換基を更に含んでいてもよいことを意味する。一般的に、水素ではない置換基は、置換されることが明示される所定の基の原子に結合し得る、いずれかの置換基であり得る。置換基の例としては、−Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｒ^９、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）ＮＲ^４、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）ＮＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）_２、−ＯＰＯ（ＯＮａ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン、及びメチレンジオキシ（式中、Ｒ^９及びＲ^４は独立して水素、環式又は非環式の、必要に応じて置換されたアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0087】

「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。

【0088】

「アルキル」は、直鎖又は分岐鎖の、飽和脂肪族の、炭素原子鎖を有する基を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアルキルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４である。アルキルの包括的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシル等が挙げられる。本明細書で用いる場合、「非環状アルキル」は「アルキル」と同じである。

【0089】

「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアルケニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。アルケニルの包括的な例としては、エテニル（ビニル）、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル及び２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。

【0090】

「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖の、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有する炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアルキニルが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは２〜１０、より好ましくは２〜６である。アルキニルの包括的な例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル及び２−へプチニル等が挙げられる。

【0091】

「アルキレン」は、特に示さなければ、直鎖又は分岐鎖の、飽和脂肪族の、多価の炭素鎖を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアルキレンが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。アルキレンの包括的な例としては、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、メチルメチレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，２−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，３−プロピレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，２−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、１，３−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−）、１，４−ブチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0092】

「オキシ」は、−Ｏ−基を意味する。当該オキシ基は、種々の置換基で更に置換されて、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ及びヘテロアリールオキシ等を含む、種々のオキシ基を形成してもよいことを指摘する。

【0093】

「チオ」は、−Ｓ−基を意味する。当該チオ基は、種々の置換基で更に置換されて、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ及びヘテロアリールチオ等を含む、種々のチオ基を形成してもよいことを指摘する。

【0094】

「スルフィニル」は、−ＳＯ−基を意味する。当該スルフィニル基は、種々の置換基で更に置換されて、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル及びヘテロアリールスルフィニル等を含む、種々のスルフィニル基を形成してもよいことを指摘する。

【0095】

「スルホニル」は、−ＳＯ_２−基を意味する。当該スルホニル基は、種々の置換基で更に置換されて、アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びヘテロアリールスルホニル等を含む種々のスルホニル基を形成してもよいことを指摘する。

【0096】

「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。Ｘ及びＹが、鎖中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアルコキシが、典型的に用いられる。鎖中の炭素原子数は、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６である。アルコキシの包括的な例としては、メトキシ、エトキシ（ｅｔｈｏｙ）、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔｅｒｔ−ペントキシ、ヘキシルオキシ及びイソヘキシルオキシ等が挙げられる。

【0097】

「ヘテロ原子」は、炭素原子及び水素原子ではない原子を指す。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない。

【0098】

「アリール」は、単環式又は多環式の基であって、各環が芳香族であるか、又は１以上の環と縮合する場合、芳香族環を形成する基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙアリールが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは６〜１４、より好ましくは６〜１０である。アリールの包括的な例としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナレニル等が挙げられる。「アリール」は部分的に水素化されていてもよい。部分的に水素化されたアリールの包括的な例としては、テトラヒドロナフチル及びインダニル等が挙げられる。

【0099】

「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である単環式又は多環式の芳香族基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原
子及びへテロ原子の数を示す、「Ｘ−Ｙ員へテロアリール」が、典型的に用いられる。環
中の炭素原子及びへテロ原子の数は、好ましくは５〜１４、より好ましくは５〜１０である。単環式のヘテロアリール基としては、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子であり、且つ残りの環原子が炭素である、５又は６個の環原子を有する環式芳香族基が挙げられるが、これらに限定されない。窒素原子は、必要に応じて４級化され得、硫黄原子は、必要に応じて酸化され得る。本発明の単環式ヘテロアリール基の包括的な例としては、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」はまた、二環式又は三環式の環（当該ヘテロアリール環は、芳香族環、シクロアルキル環、及び他の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環から成る群より独立して選択される１つ又は２つの環に縮合している）を含むが、これらに限定されない。二環式又は三環式ヘテロアリールの包括的な例としては、ベンゾフラン（例、ベンゾ［ｂ］フラン）、ベンゾチオフェン（例、ベンゾ［ｂ］チオフェン）、ベンズイミダゾール、ベンゾトリアジン（例、ベンゾ［ｅ］［１，２，４］トリアジン、ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアジン）、ピリドピリミジン（例、ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン）、ピリドピラジン（例、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、ピリド［２，３−ｂ］ピラジン）、ピリドピリダジン（例、ピリド［２，３−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，４−ｃ］ピリダジン、ピリド［４，３−ｃ］ピリダジン、ピリド［３，２−ｃ］ピリダジン）、ピリドトリアジン（例、ピリド［２，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４−ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［４，３−ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，２−ｄ］［１，２，３］トリアジン、ピリド［３，４−ｅ］［１，２，４］トリアジン、ピリド［３，２−ｅ］［１，２，４］トリアジン）、ベンゾチアジアゾール（例、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾール）、フロピリジン（例、フロ［３，２−ｂ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［２，３−ｂ］ピリジン）、オキサゾロピリジン（例、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン）、チアゾロピリジン（例、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン）、イミダゾピリジン（例、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン）、キナゾリン、チエノピリジン（例、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン）、インドリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノザリン、シンノリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、ピラゾロピリジン（例、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン）、イミダゾロピリミジン（例、イミダゾロ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾロ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン）、ピロロピリジン（例、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン）、ピロロピリミジン（例、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン）、ピロロピラジン（例、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン）、ピロロピリダジン（例、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン）、トリアゾピリジン（例、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン）、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、ペルミジン、１，１０−フェナントロリン（ｐｈｅｎｅｎｔｈｒｏｌｉｎｅ）、フェノキサチイン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、ベンゾジオキソール及びベンゾジオキソラン等から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。当該二環式又は三環式ヘテロ
アリール環は、当該ヘテロアリール基自身、或いはそれが縮合したアリール、シクロアルキル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを通して、親分子に結合することができる。

【0100】

「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和又は一部不飽和の、単環式、縮合二環式又は架橋多環式の環基を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙシクロアルキルが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８である。ヘテロシクロアルキルの包括的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５−シクロヘキサジエニル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル、デカヒドロナフチル及びビシクロ［２．２．１］ヘプト−１−イル等が挙げられる。本明細書で用いる場合、「環状アルキル」は「シクロアルキル」と同じである。

【0101】

「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中で定義したシクロアルキル（但し、環を形成する１つ以上の原子は、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選ばれるヘテロ原子である）を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子及びへテロ原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙへテロシクロアルキルが、典型的に用いられる。環中の炭素原子及びへテロ原子の数は、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８である。ヘテロシクロアルキルの包括的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、パーヒドロピロリジニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル及びテトラゾリル等が挙げられる。

【0102】

その上、上述の定義は、上述の置換基が結合する基にも当てはまり得る。例えば、「アリールアルキル」は、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチルメチル及び２−ナフチルメチル、ベンズヒドリル、２，２−ジフェニルエチル、トリチル等の１以上のアリール基により置換される、直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。

【0103】

本明細書で用いる場合、「単環式の環」は、単環式の飽和又は不飽和の炭素環或いは単環式の飽和又は不飽和の複素環を指す。典型的には「Ｘ（〜、又は）Ｙ員の単環式環」（式中、Ｘ及びＹは環集合中の炭素原子数及びヘテロ原子数を表示する）が用いられる。環中の炭素原子数及びヘテロ原子数は、好ましくは４〜７、より好ましくは５又は６である。「単環式の複素環」は単環式の芳香族又は非芳香族の環（少なくとも１つの環原子がへテロ原子(好ましくはＳ、Ｎ又はＯ）であり、且つ残りの環原子は炭素である）を意味す
る。窒素原子は必要に応じて４級化され得、硫黄原子は必要に応じて酸化され得る。

【0104】

単環式の飽和炭素環の包括的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン等が挙げられる。

【0105】

単環式の不飽和炭素環の包括的な例としては、シクロプロぺン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン及びベンゼン等が挙げられる。

【0106】

単環式の飽和複素環の包括的な例としては、ピロリドン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、１，３−ジオキサン及び１，４−ジオキサン等が挙げられる。

【0107】

単環式の不飽和複素環の包括的な例としては、ピラゾール、ジヒドロ−ピロール、ピロール、ジヒドロ−ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジン等が挙げられる。

【0108】

「スピロ環」は、本明細書で用いる場合、飽和又は不飽和のシクロアルカン或いは飽和
又は不飽和のヘテロシクロアルカンを指す。

【0109】

「シクロアルカン」は、非芳香族、飽和又は一部不飽和の、単環式、縮合二環式又は架橋多環式の環を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙシクロアルカンが、典型的に用いられる。環中の炭素原子の数は、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８である。シクロアルカンの包括的な例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン及びシクロオクタン等が挙げられる。

【0110】

「ヘテロシクロアルカン」は、本願中で定義されたとおりのシクロアルカン（ただし、環を形成する１以上の原子が、独立してＮ、Ｏ、及びＳから選ばれるヘテロ原子である）を意味する。Ｘ及びＹが、環集合中の炭素原子及びヘテロ原子の数を示す、Ｃ_Ｘ−Ｙへテロシクロアルカンが、典型的に用いられる。環中の炭素原子及びヘテロ原子の数は、好ましくは３〜１０、より好ましくは３〜８である。ヘテロシクロアルカンの包括的な例としては、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ペルヒドロピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，３−ジオキサン及び１，４−ジオキサン等が挙げられる。

【0111】

本明細書で用いる「縮合環」は、環集合を構成する環が、２つの環に共通した環原子が互いに直接結合するよう連結した、複数環の集合を指す。縮合環の包括的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン及びキノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和していても、一部飽和していても、芳香族であってもよい。

【0112】

本明細書で用いられる「架橋環」は、他の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成し、両方の環に共通した２つの環原子が互いに直接結合していない環を指す。架橋環を有する一般化合物の包括的な例としては、アダマンチン、ボルネオール、ノルボルナン及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、などが挙げられる。

【0113】

「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた化合物の誘導体類を意味する。好適な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９に見受けられ得る。

【0114】

「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序が異なるか、或いはそれらの原子の空間配置が異なる任意の化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれるか、又は「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの異なる置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。１つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマー形態を有する。２つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２^ｎ−１個のエナンチオマー対を有する（式中、ｎは、キラル中心の数である）。１個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーであるエーテルとして、或いはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が１個存在する場合、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴づけることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴づけられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則によって示される。立
体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当該技術分野で周知である（例えば、“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｒｃｈ，Ｊｅｒｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２を参照）。

【0115】

「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ及びシカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）を含む。

【0116】

「疾患」は、具体的には、動物又はその部分のどんな不健康な状態も含み、その動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、或いはそれに付随して起こり得る、不健康な状態（即ち、そのような療法の「副作用」）を含む。

【0117】

「医薬上許容され得る」とは、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用であることを意味し、且つヒトの医薬的用途のみならず獣医学的用途にも許容され得ることを含む。

【0118】

「医薬上許容され得る塩」とは、上で定義したように、医薬上許容され、且つ所望の薬理学的活性を有する本発明化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸及びムコン酸等の有機酸で形成された酸付加塩が挙げられる。

【0119】

医薬上許容され得る塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応できる場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容され得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容され得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン及びＮ−メチルグルカミン等が挙げられる。

【0120】

「治療するための有効量」は、疾患を治療するために動物に投与された場合に、当該疾患について、そのような治療を達成するのに十分な量を意味する。

【0121】

「予防するための有効量」は、疾患を予防するために動物に投与された場合に、当該疾患について、そのような予防を達成するのに十分な量を意味する。

【0122】

「有効量」は「治療するための有効量」及び「予防するための有効量」と同じである。

【0123】

「治療」又は「治療する」とは、本発明の化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、当該疾患の病理又は総体症状をまだ経験していない又は示していない動物における、疾患の発生の予防、
（２）疾患の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、当該疾患の阻害（即ち、病理及び／又は総体症状の更なる進行の停止）、或いは
（３）疾患の病理又は総体症状を経験している又は示している動物における、当該疾患の改善（即ち、病理及び／又は総体症状の逆転）。

【0124】

アルファへリックスミメティック
本発明の１つの態様においては、以下の式（Ｉ）：

【0125】

【化9】

【0126】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル、又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり、
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり、
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず、
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである；）であり、且つ
Ｅが結合の場合、Ｄは存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＢ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、又は必要に応じて置換されたアルキニルである；
但し
Ｄが存在せず、Ｅが結結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり且つＲｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない；）を有するアルファ−へリックスミメティック構造体又は医薬的に許容されるその塩が開示される。

【0127】

式（Ｉ）の１つの実施形態において、Ａは−ＣＨＲ^７−（式中、Ｒ^７は、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである）である。

【0128】

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル及びベンジルオキシブチル等が挙げられる。

【0129】

アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0130】

アルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0131】

アリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フリル、チ
アゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0132】

シクロアルキル及び必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル等が挙げられる。

【0133】

式（Ｉ）の他の実施形態において、Ａは−ＣＨＲ^７−（式中、Ｒ^７は、−Ｒｃ−Ｒ^７０（式中、Ｒｃは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つＲ^７０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである）である）である。

【0134】

低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0135】

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、、ベンジルオキシプロピル及びベンジルオキシブチル等が挙げられる。

【0136】

アリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0137】

シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル等が挙げられる。

【0138】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上述の実施形態におけるＲ^７０は必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである。

【0139】

アリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｏｐｅｎｙｌ）、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0140】

アリール基及びヘテロアリール基の好ましい例としては、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びナフチル等が上げられる。

【0141】

アリール基の最も好ましい例としてはフェニル等が挙げられる。

【0142】

Ｒ^７についての置換基の例としては、−Ｒ^９、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＨ、−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＨ_２、−ＳＯ_２ＮＨＲ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４ −ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯＲ^９_、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）（＝ＮＨ）、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）（＝ＮＲ^４）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）（ＯＨ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）−Ｏ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２及びハロゲン（式中、Ｒ^９及びＲ^４は独立して、直鎖又は分枝鎖、環式又は非環式、置換された又は置換されていない、アルキル鎖、アリール及びアリールアルキル部分から選ばれる）が挙げられる。

【0143】

当該置換基の好ましい例としては、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^９、−ＮＨ_２、−ＳＨ、−ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯＲ^９_、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^９）（ＯＨ）、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）−Ｏ−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２、及びハロゲンが挙げられる。

【0144】

当該置換基の最も好ましい例としては、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−ＣＯＯＨ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＮＨ_２、−ＮＨＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＮａ）_２、及びハロゲンが挙げられる。

【0145】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態において、Ｒ^７はフェニル、ベンジル、フェネチル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−ヒドロキシベンジル、４−ベンジルオキシベンジル、イミダゾリル−５−メチル、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピル、イソブチル、ヒドロキシメチル、４−アミノブチル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル及びベンジルオキシメチル等である。

【0146】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−（式中、Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアル
ケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり；且つＲ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである）である。

【0147】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、上記実施形態においてＲ^５は低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル又は低級アリールアルキルであり、且つＲ^８はアルキル、アルキニル又はアリールアルキルである。

【0148】

Ｒ^５についての低級アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

【0149】

Ｒ^５についての低級アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0150】

Ｒ^５についての低級アルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0151】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、Ｒ^５は−Ｒｄ−Ｒ^５０（式中、Ｒｄは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つＲ^５０は必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）で表されるアリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである。

【0152】

Ｒｄについての低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0153】

アリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0154】

Ｒ^８についてのアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

【0155】

Ｒ^８についてのアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0156】

Ｒ^８についてのアルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0157】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態においてＥが−ＣＨ_２−、−Ｏ−又は−Ｎ（ＣＨ_３）−である。

【0158】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、上記実施形態においてＥが結合であり、但しＥが結合の場合、Ｄは存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＧ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子である。

【0159】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｂが存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式環であり；Ｂが存在する場合、Ｄは存在せず、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子である。

【0160】

Ｂは、好ましくは、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された３−、４−、５−、６−又は７−員の単環式環であり、より好ましくは、Ｇ及びＹと一緒になって形成された、飽和又は不飽和の、必要に応じて置換された５−又は６−員の単環式環である。

【0161】

Ｂが、Ｇ及びＹと一緒になって形成された複素環式環の場合、好ましいヘテロ原子はＳ、Ｎ及びＯから選ばれ、且つヘテロ原子数は、好ましくは、１〜３の整数である。

【0162】

単環式環基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、ピラゾール、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、ジヒドロ−ピロール、ピロール、ピロリジン、ジヒドロ−ピラゾール、ピラゾール、イミダゾール、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、ベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン及びトリアジン等が挙げられる。

【0163】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態において、Ｑは、化合物の構造セクター；

【0164】

【化10】

【0165】

（式中、Ｑ^１は以下の基：

【0166】

【化11】

【0167】

の１つ等から選ばれる）を指す。

【0168】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；Ｄが存在する場合、Ｂは存在せず、且つＹは炭素原子であり、且つＧが−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−（式中、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である。

【0169】

Ｒ^６についての特定の実施形態を以下に詳細に説明する。

【0170】

Ｂ及びＤは両方は存在しない。

【0171】

スピロ環基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン、アゼパン及びシクロペンテン等が挙げられる。

【0172】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、Ｄは必要に応じて置換されたシクロアルカン、好ましくは必要に応じて置換されたＣ_３−８シクロアルカンである。

【0173】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態において、Ｑ^２は、化合物の構造セクター；

【0174】

【化12】

【0175】

（式中、スピロ環Ｑ^２は以下の基：

【0176】

【化13】

【0177】

の１つ等から選ばれる）を指す。

【0178】

Ｂ又はＤの置換基は、−Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＯＲ^９、−−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、−ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｒ^９、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）ＮＲ^４、ハロゲン及びメチレンジオキシ（式中、Ｒ^９及びＲ^４は独立して、水素原子、必要に応じて置換された、環式又は非環式の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる）からなる群から選ばれる１以上の化学物質部分である。

【0179】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−（式中、Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である。

【0180】

Ｒ^６についてのアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。

【0181】

Ｒ^６についてのアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0182】

Ｒ^６についてのアルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0183】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、Ｒ^６は−Ｒｅ−Ｒ^６０（式中、Ｒｅは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つＲ^６０は必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである）によって表されるアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルである。

【0184】

Ｒｅについての低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0185】

Ｒ^６０についてのアリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0186】

シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル等が挙げられる。

【0187】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、Ｇ及びＹの少なくとも１つが−ＮＲ^６’−、−ＣＨＲ^６’−又は−Ｃ（Ｒ^６’）_２−（式中、Ｒ^６’はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換された環式又は非環式の低級アルキル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）である。

【0188】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態においてＲ^６又はＲ^６’は水素、低級アルキル（例、メチル）又は低級アルケニル（例、アリル）である。

【0189】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである。

【0190】

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル及び３，３−ジフェニルプロピル等が挙げられる。

【0191】

アルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0192】

アルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0193】

式（Ｉ）の他の実施形態においては、Ｒ^１が−Ｒａ−Ｒ^１０（式中、Ｒａは必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つＲ^１０は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリール又は必要に応じて置換されたヘテロアリールである）である。

【0194】

必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチ
ル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル及び３，３−ジフェニルプロピル等が挙げられる。

【0195】

低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0196】

シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル等が挙げられる。

【0197】

アリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、インデニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等が挙げられる。

【0198】

低級アルキレン基の好ましい例としては、メチレン、エチレン及び１，３−プロピレン等が挙げられる。

【0199】

アリール基及びヘテロアリール基の好ましい例としては、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル及びイミダゾピリジニル等の縮合二環式アリール基及び縮合二環式ヘテロアリール基が挙げられる。

【0200】

Ｒ^１についての置換基の例としては、−Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｒ^９、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）ＮＲ^４、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）ＮＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）_２、−ＯＰＯ（ＯＮａ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（式中、Ｒ^９及びＲ^４は独立して、水素原子、必要に応じて置換された、環式又は非環式の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる）が挙げられる。

【0201】

当該置換基の好ましい例としては、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＨＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^４及びハロゲンが挙げられる。

【0202】

当該置換基の最も好ましい例としては、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＣＯＮＨ_２及びハロゲンが挙げられる。

【0203】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態においてＲ^１はイソプロピル、ベンジル、２、４−ジフルオロベンジル、４−ヒドロキシベンジル、１−フェニルエチル、
２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３、３−ジフェニルプロピル、ピリジル−４−メチル、ピリジル−２−メチル、チエニル−２−メチル、チエニル−３−メチル、イミダゾリル−５−メチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、４−キノリニルメチル、８−キノリニルメチル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌｍｅｔｈｙ）、ｌ、５−クロロキノリン−８−イルメチル、５−イソキノリニルメチル、８−イソキノリニルメチル、５−クロロイソキノリニン−８−イルメチル、インダゾリル−７−イルメチル、ベンゾチアゾール−４−イルメチル、ベンゾチアゾール−７−イルメチル、７−フルオロベンゾチアゾール−４−イルメチル、４−フルオロベンゾチアゾール−７−イルメチル、２−アミノベンゾチアゾール−４−イルメチル、２−アミノベンゾチアゾール−７−イルメチル、２−アミノ−７−フルオロベンゾチアゾール−４−イルメチル、２−アミノ−４−フルオロベンゾチアゾール−７−イルメチル、２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノベンゾチアゾール−４−イルメチル、ベンゾオキサゾール−４−イルメチル、ベンゾオキサゾール−７−イルメチル、７−フルオロベンゾオキサゾール−４−イルメチル、４−フルオロベンゾオキサゾール−７−イルメチル、２−アミノベンゾオキサゾール−４−イルメチル、２−アミノベンゾオキサゾール−７−イルメチル、２−アミノ−７−フルオロベンゾオキサゾール−４−イルメチル、２−アミノ−４−フルオロベンゾオキサゾール−７−イルメチル、ベンゾチオフェン−３−イルメチル、７−フルオロベンゾチオフェン−３−イルメチル、ベンゾチオフェン−４−イルメチル、ベンゾチオフェン−７−イルメチル、７−フルオロベンゾチオフェン−４−イルメチル、４−フルオロベンゾチオフェン−７−イルメチル、ベンゾチアジアゾール−４−イルメチル、ベンゾフラン−３−イルメチル、７−フルオロベンゾフラン−３−イルメチル、ベンゾフラン−４−イルメチル、ベンゾフラン−７−イルメチル、７−フルオロベンゾフラン−４−イルメチル又は４−フルオロベンゾフラン−７−イルメチルである。

【0204】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり；且つＲ^２０は、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである）である。

【0205】

Ｗ^２２についての低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン及びブチレン等が挙げられる。

【0206】

Ｒｂについての低級アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル及び１，３，３−プロパントリイル等が挙げられる。

【0207】

Ｒ^２０についての、必要に応じて置換されたアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル及び３，３−ジ
フェニルプロピル等が挙げられる。

【0208】

Ｒ^２０についてのアルケニル基の例としては、エテニル、アリル、１−プロペニル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0209】

Ｒ^２０についてのアルキニル基の例としては、エチニル及び１−プロピニル等が挙げられる。

【0210】

Ｒ^２０についてのアリール基及びヘテロアリール基の例としては、ビフェニル、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノザリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアジニル、インデニル、ピリドピリミジニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドトリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フロピリジニル、チエノピリジニル、ピロロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピリジニル及びベンゾジオキソリル等が挙げられる。

【0211】

シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びアダマンチル等が挙げられる。

【0212】

式（Ｉ）の更なる実施形態においては、上記実施形態におけるＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、メチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンであり；Ｒｂは結合、メチレン、エチレン、メチルメチレン、１，２−プロピレン、１，３−プロピレン、１，２−ブチレン、１，３−ブチレン、１，４−ブチレン、１，２，３−プロパントリイル又は１，３，３−プロパントリイルであり；且つＲ^２０はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、カルボキシブチル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、カルバモイルプロピル、カルバモイルブチル、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチオプロピル、メチルチオブチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシブチル、３，３−ジフェニルプロピル、エテニル、エチニル、アリル、１−プロピニル、２−メチルアリル、１−プロピニル、必要に応じて置換されたシクロプロピル、必要に応じて置換されたシクロブチル、必要に応じて置換されたシクロペンチル、必要に応じて置換されたシクロヘキシル、必要に応じて置換されたシクロヘプチル、必要に応じて置換されたアダマンチル、必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル、必要に応じて置換されたキノリニル、必要に応じて置換されたイソキノリニル、必要に応じて置換されたキナゾリニル、必要に応じて置換されたキノザリニル、必要に応じて置換されたシンノリニル、必要
に応じて置換されたナフチリジニル、必要に応じて置換されたベンゾトリアジニル、必要に応じて置換されたピリドピリミジニル、必要に応じて置換されたピリドピラジニル、必要に応じて置換されたピリドピリダジニル、必要に応じて置換されたピリドトリアジニル、必要に応じて置換されたベンゾフラニル、必要に応じて置換されたベンゾチオフェニル、必要に応じて置換されたインドリル、必要に応じて置換されたインデニル、必要に応じて置換されたベンゾオキサゾリル、必要に応じて置換されたベンズイミダゾリル、必要に応じて置換されたベンゾチアゾリル、必要に応じて置換されたフロピリジニル、必要に応じて置換されたチエノピリジニル、必要に応じて置換されたピロピリジニル、必要に応じて置換されたオキサゾロピリジニル、必要に応じて置換されたチアゾロピリジニル、必要に応じて置換されたイミダゾピリジニル、又は必要に応じて置換されたベンゾジオキソリル等である）である。

【0213】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態におけるＲ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり；Ｗ^２２は−ＮＨ−であり；Ｒｂは結合、メチレン又はエチレンであり；且つＲ^２０は必要に応じて置換されたビフェニル、必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたピリジル、必要に応じて置換されたピリミジル、必要に応じて置換されたピリダジニル、必要に応じて置換されたピラジニル、必要に応じて置換されたトリアジニル、必要に応じて置換されたピロリル、必要に応じて置換されたチエニル、必要に応じて置換されたフラニル、必要に応じて置換されたチアゾリル、必要に応じて置換されたオキサゾリル、必要に応じて置換されたイミダゾリル、必要に応じて置換されたナフチル又は必要に応じて置換されたベンゾジオキソリルである）である。

【0214】

Ｒ^２０についての置換基の例としては、−Ｒ^９、−ＯＲ^９、−ＣＯＲ^９、−ＣＯＯＲ^９、−ＯＣＯＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＲ^４ＣＯＲ^９、−ＮＲ^４ＣＯＯＲ^９、−ＳＲ^９、−ＳＯ_２Ｒ^９、ＳＯ_２ＮＲ^９Ｒ^４、−ＳＯ_３Ｒ^９、−ＮＨＣ（ＮＨＲ^９）ＮＲ^４、−ＮＨＣ（ＮＨ_２）ＮＨ、−ＯＰＯ（ＯＨ）_２、−ＯＰＯ（ＯＮａ）_２、−ＣＮ、−ＮＯ_２、ハロゲン及びメチレンジオキシ（式中、Ｒ^９及びＲ^４は独立して、水素原子、必要に応じて置換された、環式又は非環式の、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル及びヘテロアリールアルキルから選ばれる）が挙げられる。

【0215】

当該置換基の好ましい例としては、−Ｒ^９、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＯＲ^９、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＯＮＲ^９Ｒ^４、−ＮＨＲ^９、−ＮＲ^９Ｒ^４、ハロゲン及びメチレンジオキシが挙げられる。

【0216】

当該置換基のより好ましい例としては、−Ｒ^９、−ＮＨ_２、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ^９、−ＣＯＮＨ_２、ハロゲン及びメチレンジオキシが挙げられる。

【0217】

式（Ｉ）の１つの実施形態においては、Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである。

【0218】

好ましいアルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基が挙げられる。

【0219】

アルケニル基の例としては、エテニル、アリル及び２−メチルアリル等が挙げられる。

【0220】

アルキニル基の例としては、１−プロピニル及びエチニル等が挙げられる。

【0221】

Ｒ_３は、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル、より好ましくはメチル又はエチルである。

【0222】

式（Ｉ）の特定の実施形態においては、上記実施形態におけるＲ^３は水素又はメチルである。

【0223】

式（Ｉ）の更なる実施形態においては、上記実施形態におけるＲ^７は４−ヒドロキシ−ベンジルであり；且つＲ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり；Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり；Ｒｂは結合又は必要に応じて置換されたアルキレンであり；且つＲ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである）を表す。

【0224】

アクシデンタルアンティシペーションを避けるために、以下の条件；
Ｄが存在せず、Ｅが結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり、Ｒｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない
が式（Ｉ）に追加される。

【0225】

本発明における化合物の全般的な合成は図１及び図２中に説明されるが、化合物Ｉａ’は式（Ｉａ）及び（Ｉｄ）を示し、化合物Ｉｂ’は式（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を示す。

【0226】

式（Ｉａ）（式中、Ｂが存在し、且つＤが存在しない）及び式（Ｉｄ）（式中、Ｂが存在し、且つＥが存在しない）によって表される、本発明における化合物の全般的な合成は図１中に説明される技術により合成され得る。

【0227】

式（Ｉｂ）及び式（Ｉｃ）（式中、Ｄが存在するか、又は存在せず、且つＢが存在しない）によって表される本発明における化合物も、図２中に説明された方法と同様の方法により合成され得る。

【0228】

式（ＩＩａ’）（式中、Ｂが存在し、且つＤが存在しない）によって表される、本発明における化合物の全般的な合成は図１中に説明される技術により合成され得る。

【0229】

式（ＩＩｂ’）（式中、Ｄが存在するか、又は存在せず、且つＢが存在しない）によって表される本発明における化合物も、図２中に説明された方法と同様の方法により合成され得る。

【0230】

図１及び２中で説明されたＲ（式（ＩＩａ’）及び（ＩＩｂ’）中のＲ^９１及びＲ^９２を含む）は合成における使用に好適な保護基であり、この保護基は、固相合成を可能にするために、固相高分子支持体に結合されていてもよい。好適なＲ基としてはアルキル基が挙げられ、好ましい実施形態においては、Ｒはメチル基又はエチル基である。

【0231】

図１中で説明されたＬＧは、離脱基、例、ハロゲン（Ｈａｌ）基、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ及びトルエンスルホニルオキシ（ｔｏｌｕｅｎｅｓｕｆｏｎｙｌｏｘｙ）等である。

【0232】

図１及び図２中で説明されたＰ^１及びＰ^３は、カルボン酸保護基である。図１中で説明されたＰ^２及びＰ^５は、アミノ保護基である。図１中で説明されたＰ^４は、ヒドロキシ保
護基である。好ましい保護基としては、メチル、エチル、ベンジル、９Ｈ−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、メチルオキシカルボニル（ＭＯＣ）、及びアリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）が挙げられる。アミノ保護基については、保護されるアミノ基と一緒になって形成されるフタルイミドもまた好ましい。

【0233】

化合物ＩＶは、Ｈ_２Ｎ−Ｒ^１のＣＨ（ＯＲ）_２−ＣＲ^３Ｏとの還元アミノ化により、Ｒ^１’−ＣＨＯ（Ｒ^１＝ＣＨ_２−Ｒ^１’の場合）のＣＨ（ＯＲ）_２−ＣＨＲ^３ＮＨ_２との還元アミノ化により、Ｈ_２Ｎ−Ｒ^１とＣＨ（ＯＲ）_２−ＣＨＲ^３−ＬＧとの置換反応により、又はＬＧ−Ｒ^１とＣＨ（ＯＲ）_２−ＣＨＲ^３−ＮＨ_２との置換反応により、容易に合成され得る。

【0234】

Ｎ−保護アミノ酸は、市販のものが入手可能である；例えば、Ｆｍｏｃアミノ酸は、種々のソースから入手できる。アミノ酸のアジド誘導体を化合物ＸＶとして供する場合、そのような化合物は、Ｚａｌｏｏｍ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６：５１７３−７６，１９８１）で開示された反応により、対応するアミノ酸から調製され得る。

【0235】

本発明の化合物ＶＩは表示された構造（式中、Ｇ、Ｅ、Ｂ及びＲ^２は上記定義の通りである）を有し得る。他の好適な化合物ＸＩは種々のソースから市販のものが入手可能か、又は有機化学において周知の方法により調製され得る。

【0236】

化合物Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩＶ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸ、ＸＸＸＩＩＩ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶ、ＸＸＸＩＶ、ＸＸＸＶＩＩ、ＸＬ、ＸＬＩ、ＸＬＩＩ、ＸＬＩＶ、ＸＬＶ、ＸＬＶＩ及びＸＬＶＩＩは、種々のソースから市販のものが入手可能か、又は有機化学において周知の方法により調製され得る。

【0237】

図１で説明されるように、式（Ｉａ’）のアルファへリックスミメティック化合物は、化合物ＩＶを化合物ＸＸＩと反応させて結合化合物ＸＶを得、次いで結合化合物ＸＶをピペリジンで処理して化合物ＶＩを提供することによって合成され得る。このことが化合物ＶＩを化合物Ｖと順次反応させて結合化合物ＩＩａ’を提供し、次いでこの中間体を環化して式（Ｉａ’）のアルファへリックスミメティック構造体を得る。又は、式（Ｉａ’）のアルファへリックスミメティック化合物は、、化合物Ｖを化合物ＸＶＩＩＩと反応させて結合化合物ＩＸを得、次いで結合化合物ＩＸを水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで処理して化合物ＩＩＩを提供することによって合成され得る。図１で説明されるように、化合物ＩＩＩは化合物ＩＶと順次反応して結合化合物ＩＩａ’を提供し、次いでこの中間体を環化して式（Ｉａ’）のアルファへリックスミメティック構造体を得る。

【0238】

図２で説明されるように、式（Ｉｂ’）のアルファへリックスミメティック化合物は、図１中の方法と同様の方法で合成され得る。

【0239】

以下の一般式（ＩＩ）を有する化合物は、式（Ｉ）の化合物を調製するための新規中間体化合物である。

【0240】

【化14】

【0241】

（式中、
− − − −は単結合又は二重結合であり；
Ａは−ＣＨＲ^７−
（式中、
Ｒ^７は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルである；）であり、
Ｅは結合、−ＣＨＲ^５−、−Ｏ−又は−ＮＲ^８−
（式中、
Ｒ^５は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルであり、且つ
Ｒ^８は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルである；）であり、
Ｂは存在しないか、又はＧ及びＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換された単環式の環であり；
Ｄは存在しないか、又はＹと一緒になって形成された、必要に応じて置換されたスピロ環であり；
但し
Ｂ及びＤは両方は存在せず；
Ｂが存在する場合、Ｇ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり、
Ｄが存在する場合、Ｙは炭素原子で、且つＧは−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−であり、
Ｂ及びＤが両方存在しない場合、Ｇ及びＹは、同一か又は異なって、それぞれ−ＮＲ^６−、−Ｏ−、−ＣＨＲ^６−又は−Ｃ（Ｒ^６）_２−
（式中、
Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキル、必要に応じて置換されたアリールアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキルである）であり、且つ
Ｅが結合の場合、Ｄは存在せず、Ｂは必要に応じて置換された単環式の環であり、且つＧ及びＹは独立して炭素原子又は窒素原子であり；
Ｒ^１は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリールアルキル、必要に応じて置換されたヘテロアリールアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキルアルキル又は
必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ^２は−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０
（式中、
Ｗ^２１は−（ＣＯ）−又は−（ＳＯ_２）−であり、
Ｗ^２２は結合、−Ｏ−、−ＮＨ−又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、
Ｒｂは結合又は必要に応じて置換された低級アルキレンであり、且つ
Ｒ^２０は必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、必要に応じて置換されたアリール、必要に応じて置換されたヘテロアリール、必要に応じて置換されたシクロアルキル又は必要に応じて置換されたヘテロシクロアルキルである；）であり、且つ
Ｒ^３は水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアルケニル又は必要に応じて置換されたアルキニルであり；
Ｒ^９１は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれ；且つ
Ｒ^９２は必要に応じて置換されたアルキル、リンカー及び固相支持体から選ばれる；
但し
Ｄが存在せず、Ｅが結合であり、Ｂがベンゼンであり、且つＲ^２が−Ｗ^２１−Ｗ^２２−Ｒｂ−Ｒ^２０（式中、Ｗ^２１は−（ＣＯ）−であり、Ｗ^２２は−ＮＨ−であり、Ｒｂは結合である）である場合、Ｒ^２０は、必要に応じて置換されたフェニルであってはならない；又はその塩。

【0242】

式（ＩＩ）におけるＡ、Ｅ、Ｄ、Ｂ、Ｇ、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、及びＲ^３の例及び好ましい実施形態は式（Ｉ）についてのものと同じである。

【0243】

Ｒ^９１及びＲ^９２についての、必要に応じて置換されたアルキルの例としては、Ｒ^７について定義されたとおりのもの等が挙げられる。

【0244】

Ｒ^９１及びＲ^９２についての、リンカー及び固相支持体の例としては、以下に説明したとおりのライブラリーを調製するためのものが挙げられる。

【0245】

化合物（Ｉ）を調製するための化合物ＩＩの環化反応を、以下に詳細に説明する。

【0246】

この環化反応は、化合物ＩＩを酸と反応させることにより実施され得る。

【0247】

試薬を加える順番は特に限定されないが、例えば、酸が化合物ＩＩに加えられてもよく、又はその逆でもよい。

【0248】

環化反応において用いられる酸は特に限定されないが、その例としては、塩酸、硝酸、硫酸又はリン酸等の無機酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸；塩化水素溶液；臭化水素溶液；及びフッ化水素等が挙げられる。

【0249】

更に、水、アニソール、ｍ−クレゾール、エタンジチオール、チオアニソール又はトリイソプロピルシランが当該酸と共に用いられ得る。

【0250】

環化反応において用いられる酸の量は、一般的には１ｍｏｌの化合物ＩＩに対して０．００１ｍｏｌ〜１０００ｍｏｌ、好ましくは１ｍｏｌ〜１００ｍｏｌ、より好ましくは５ｍｏｌ〜５０ｍｏｌである。

【0251】

環化反応は溶媒を伴っても、又は伴わなくても、行い得る。環化反応において用いられる溶媒は、反応を阻害しない限り、いずれであってもよい。その例としては、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキサン及び２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル及びプロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素及びモノクロロベンゼン等のハロゲン化溶媒；ベンゼン、トルエン及びキシレン等の芳香族炭化水素；水等、並びにそれらの混合溶媒が挙げられる。混合溶媒が用いられる場合は、溶媒は任意の比率で混合され得る。

【0252】

環化反応における反応温度は、用いられる試薬等に依存するが、一般的には、−４０℃〜１２０℃、好ましくは−２０℃〜６０℃、より好ましくは−１０℃〜４０℃である。反応時間は一般的には、０．５時間〜９６時間、好ましくは１時間〜４８時間である。

【0253】

環化反応において得られる化合物（Ｉ）は、抽出、水洗浄、酸洗浄、アルカリ洗浄、結晶化、再結晶化、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の従来法により単離及び生成され得る。

【0254】

更に説明を継続するが、プロドラッグとして有用な本発明の化合物、その塩及びその誘導体類は薬理作用選択性、安全性（種々の毒性及び安全性薬理学）、薬物動態特性及び物理化学的性質等において優秀であり、従って薬剤の有効成分としての有用性が確認され得る。

【0255】

薬理作用選択性に関する試験の例としては、以下に列記する、種々の薬理学的標的レセプターへに対する阻害又は活性化アッセイ、種々の薬理学的標的酵素、イオンチャンネル又はトランスポーターに対する阻害アッセイ、及び種々の薬理学的作用についての評価用に用いられる細胞試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0256】

安全性に関する試験の例としては、以下に列記する、細胞毒性試験（例、ＨＬ６０細胞、肝細胞等を用いる試験等）、遺伝子毒性試験（例、エイムズ試験、マウスリンフォーマＴＫ試験、染色体異常試験及び小核試験等）、皮膚感作性試験（例、ビューラー法、ＧＰＭＴ法、ＡＰＴ法及びＬＬＮＡ試験等）、皮膚光感作性試験（例、Ａｄｊｕｖａｎｔ−Ｓｔｒｉｐ法等）、眼刺激試験（例、単回点眼、短期継続点眼、反復点眼等）、心臓血管系についての安全性薬理試験（テレメトリー法、ＡＰＤ法及びｈＥＲＧ阻害アッセイ等）、中枢神経系についての安全性薬理試験（例、ＦＯＢ法及び修正版Ｉｒｗｉｎ法等）、呼吸系についての安全性薬理試験（例、呼吸機能測定機器を用いる測定方法及び血液ガス測定装置を用いる測定方法等）及び一般的毒性試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0257】

薬物動態特性に関する試験の例としては、以下に列記するチトクロームＰ４５０酵素阻害又は誘導試験、細胞透過性試験（例、ＣａＣＯ−２細胞、ＭＤＣＫ細胞を用いる試験等）、薬物トランスポーターＡＴＰａｓｅアッセイ、経口吸収試験、血液濃度遷移計測試験、代謝試験（例、安定性試験、代謝物分子種試験及び反応性試験等）、及び溶解度試験（例、懸濁法に基づく溶解度試験等）等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0258】

物理化学的性質に関する試験の例としては、以下に列記する化学的安定性試験（例、ＨＰＬＣなどを用いる安定性試験等）、分配係数（例、オクターノール相／水相等を用いる分配試験等）、イオン化定数試験、及び結晶化試験等が挙げられるが、これらに限定されない。

【0259】

本発明の化合物は診断剤、予防剤及び治療剤等の生物活性剤として有用である。例えば、本発明のアルファヘリックスミメティック構造体は、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を動物に投与することを含む方法により、温血動物中の細胞シグナル伝達転写因子関連のペプチドを調節するために用いられ得る。

【0260】

他の実施形態においては、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を投与することにより癌性の状態又は線維症を治療する方法がある。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、直腸結腸癌等の癌等の、Ｗｎｔシグナル伝達経路により調節される疾患等を、阻害又は治療するために用いられ得る。

【0261】

他の実施形態においては、医薬組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物又は医薬的に許容されるその塩を、所望又は必要ならば医薬的に許容される担体とともに含む。他の態様において、本発明の目的は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物の有効量及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供することである。この組成物は、Ｗｎｔシグナル伝達経路（特に、ＴＣＦ４−β−カテニン−ＣＢＰ複合体）により調節される疾患を治療するのに使用し得る。

【0262】

更に、本発明は、本発明の上記組成物を使用することにより腫瘍細胞の増殖を阻害する方法；本発明の上記組成物を使用することにより腫瘍細胞のアポトーシスを誘導する方法；本発明の上記組成物を使用することによりＴＣＦ４−β−カテニン−ＣＢＰ複合体により調節される疾患を治療する方法；及び他の抗癌剤（例えば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、タキソール、シスプラチン、マイトマイシンＣ、テガフール、ラルチトレキセド、カペシタビン及びイリノテカンなど）と共に本発明の組成物を投与することにより癌（例えば、直腸結腸癌）を治療する方法を提供する。

【0263】

本発明の他の態様においては、本発明のアルファヘリックスミメティック構造体を含むライブラリーが開示されている。本発明のライブラリーは、一旦構築されると、生物活性を有する個々のメンバーを同定するために、スクリーニングされ得る。生物活性メンバーについての、ライブラリーのこのようなスクリーニングは、例えば、当該ライブラリーのメンバーの結合活性を評価すること又はライブラリーメンバーが機能アッセイに対して有する効果を評価することを含んでも良い。スクリーニングは、通常、当該ライブラリーメンバー（又はライブラリーメンバーのサブセット）と目的の標的（例えば、抗体、酵素、レセプター又は細胞株等）とを接触させることにより、達成される。ライブラリーメンバー（これらは、目的の標的と相互作用できる）は、本明細書中にて、「生物活性ライブラリーメンバー」又は「生物活性ミメティック」として参照される。例えば、生物活性ミメティックは、抗体又はレセプターに結合できるか、或いは酵素を阻害できるか、或いは、例えば細胞株に関連した機能応答を誘発又はアンタゴナイズできるライブラリーメンバーであってもよい。言い換えれば、本発明のライブラリーのスクリーニングは、どのライブラリーメンバーが１個以上の目的の生物学的標的と相互作用できるかを決定する。更に、相互作用が起こるとき、その生物活性ミメティックは、次いで、当該ライブラリーメンバーから同定され得る。当該ライブラリーから単一（又は限られた数）の生物活性ミメティック（複数可）を同定すると、アルファへリックスミメティック構造体が得られ、これらは、それ自体、生物活性であり、従って、診断薬、予防薬又は治療薬として有用であり、且つ、これらの分野での重要な化合物の同定を著しく進展させるのに使用され得る。

【0264】

本発明のライブラリーのペプチドミメティックの合成は、本発明の第一、第二及び第三成分片と組み合わせて、公知のペプチド合成技術を使用して、達成され得る。更に具体的には、立体配座的に制限されたアルファへリックスミメティックのＮ−末端及び／又はＣ
−末端には、アミノ酸配列が付加され得る。この目的のために、当該ミメティックは、固相支持体（例えば、ＰＡＭ樹脂）上で、公知技術（例、Ｊｏｈｎ Ｍ．Ｓｔｅｗａｒｔ ａｎｄ Ｊａｎｉｓ Ｄ．Ｙｏｕｎｇ，Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＩＩ．を参照）により、又はシリル連結樹脂上にて、アルコール結合（Ｒａｎｄｏｌｐｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１７：５７１２−１４，１９９５を参照）により、合成され得る。

【0265】

更に、溶液合成技術及び固相合成技術両方の組合せが、本発明のペプチドミメティックを合成するのに利用され得る。例えば、固相支持体は、この配列に立体配座的に制限されたアルファへリックスを加える時点まで、その直鎖ペプチド配列を合成するのに利用され得る。溶液合成技術により予め合成されている、好適な立体配座的に制限されたアルファへリックスミメティック構造体は、次いで、その固相合成の次の「アミノ酸」として加えられ得る（即ち、この立体配座的に制限されたアルファへリックスミメティックは、Ｎ−末端及びＣ−末端の両方を有するが、その直鎖ペプチドに加えられる次のアミノ酸として、利用され得る）。この配列に、この立体配座的に制限されたアルファへリックスミメティック構造体を取り込むと、次いで、追加アミノ酸が加えられ得、その固体相支持体に結合されたペプチドが完成する。或いは、これらの直鎖Ｎ−末端及びＣ−末端保護ペプチド配列は、固体支持体上で合成され、その支持体から取りだされ、次いで、公知の溶液カップリング技術を使用して、溶液中にて、この立体配座的に制限されたアルファへリックスミメティック構造体にカップリングされ得る。

【0266】

ライブラリーの構築方法に関しては、従来のコンビナトリアル・ケミストリー技術（例、Ｇａｌｌｏｐ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２３３−１２５１，１９９４を参照）により、基本分子足場に試薬を連続的に組み合わせることで、膨大な数の化合物を迅速に調製することが可能となる。コンビナトリアル技術は、天然に生じるアミノ酸から誘導されたペプチドライブラリーを構築するのに使用され得る。例えば、２０種の適当に保護した異なるアミノ酸の２０種の混合物を取り出し、そして各々を２０種のアミノ酸のうちの１種とカップリングすることにより、４００種（即ち、２０^２）のジペプチドのライブラリーが作り出される。この手順を７回繰り返すと、約２６０億（即ち、２０^８）のオクタペプチドから構成されるペプチドライブラリーが調製される。

【0267】

具体的には、本発明のライブラリーのペプチドミメティックの合成は、公知のペプチド合成技術（例えば、ＰＣＴ国際公開第２００５／１１６０３２号で開示されて、本明細書中参照により組み込まれる等のもの）を使用して、達成され得る。

【0268】

本発明の更なる態様においては、本発明は、生物活性についてライブラリーをスクリーニングする方法及び生物活性のあるライブラリーのメンバーを単離する方法を提供する。

【0269】

一つの実施形態においては、生理活性のデータは以下の態様で決定される。化合物は以下のレポーター遺伝子アッセイの方法を用いることによってアッセイされる。

【0270】

レポーター遺伝子アッセイ
Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害作用に関するスクリーニングは、ステ−ブルにトランスフェクトされた細胞株、Ｈｅｋ−２９３，ＳＴＦ１．１．を用い、以下の手順に従って行われ得る。

生育培地：ＳｕｐｅｒＴＯＰＦＬＡＳＨにドライブされるルシフェラーゼ遺伝子のセレクションを維持するために４００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ，１０％ＦＢＳ，ペニシリン−ストレプトマイシン。
１．アッセイの前日、細胞を乳白色の９６ウェルプレートに、ウェル当たり完全成育培地２００μｌ中２０，０００細胞で分配する。
２．プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１晩インキュベートし、細胞を付着させる。
３．翌日、試験するインヒビターを、Ｇ４１８を除いた完全増殖培地中に、所望の最終濃度の２×で調製する（全ての条件をデュプリケートで行う）。
４．マルチピペッターを用いて各ウェルから古い培地を丁寧に除去する。
５．インヒビターを含有する５０μｌの新鮮な（Ｇ１４８を除いた）増殖培地を各ウェルに加える。
６．培地のみを含有する２ウェル、刺激のコントロールについての２ウェル、ＤＭＳＯコントロールについての２ウェル、及びポジティブコントロール、ＩＣＧ−００１（２、５、及び１０マイクロモラー）についてのウェルを含むことを確認する。
７．すべてのインヒビター及びコントロールを一度に加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする。
８．プレートをインキュベートしている間に、新鮮な２０ｍＭＬｉＣｌを、（Ｇ１４８を除いた）完全増殖培地中に調製する。
９．１時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、（単なる完全培地５０μｌを加える）未刺激のコントロールの２ウェルを除く各ウェルに、２０ｍＭ ＬｉＣｌを含有する培地５０μｌを加える。
１０．プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。
１１．２４時間後、各ウェルに１００μｌのＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号：Ｇ７５７３）を加える。
１２．溶解の完了を確実にするために、プレートを５分間震盪する。
１３．ＰａｃｋａｒｄのＴｏｐＣｏｕｎｔでプレ−トを読む。

【0271】

本発明のライブラリーも、他の種々の技術及び方法により、生物活性についてスクリーニングし得る。例えば、このスクリーニングアッセイは、（１）ライブラリーのミメティックを目的の生体標的（例えば受容体）と接触させて、そのライブラリーのミメティックと標的との間の結合を生じさせることにより、そして（２）適当なアッセイ（例えば、Ｌａｍ ｅｔ ａｌ．（Ｎａｔｕｒｅ ３５４：８２−８４，１９９１）又はＧｒｉｍｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １２：１００８−１０１１，１９９４））により開示された熱量測定アッセイ）（これらの両方は、本明細書中参照により援用される）により、その結合イベントを検出することにより、実行され得る。好ましい実施形態では、これらのライブラリーメンバーは、溶液中にあり、標的は、固相に固定化される。或いは、このライブラリーは、固相に固定化され得、それを溶液中で標的と接触させることにより、精査され得る。

【0272】

結合アッセイを行うための方法も、以下のとおり適用され得る。当該方法は、第一補助活性化因子、相互作用タンパク質、及び試験化合物を含めた組成物を提供することを含み得る。前記第一補助活性化因子のアミノ酸構造は、ＬＸＸＬＬ、ＬＸＸＬＩ、又はＦＸＸＦＦ（式中、Ｘは、任意のアミノ酸である）の結合モチーフを含む。この方法は、化合物の存在に起因する前記第一補助活性化因子と前記相互作用タンパク質との間の結合の変化を検出することと、その後、試験化合物の結合への影響を特徴づけることを更に含む。アッセイは、試験化合物が２つのタンパク質間の結合に及ぼす影響を測定できる方法であれば、いずれの方法で行われてもよい。このようなアッセイが当該技術分野で多く知られており、本発明の方法に利用され得るが、いわゆる、２ハイブリッドシステム及びスプリットハイブリッドシステムが挙げられる。２ハイブリッドシステムと、このシステムを用いてアッセイを行う種々の方法は、例えば米国特許第６、４１０、２４５号に記載されている。スプリットハイブリッドシステムは、例、Ｈｓｉｕ−Ｍｉｎｇ Ｓｈｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ｉ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３：１３８９６−１３９０１，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １９９６；及び Ｊｏｈｎ Ｄ．Ｃｒｉｓｐｉｎｏ，ｅｔ ａｌ
．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，３：１−２０，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９９９に記載されている。スプリットハイブリッドシステムにおいて、融合タンパク質が用いられるが、この際、タンパク質Ｘは、ｌｅｘＡ ＤＮＡ結合部位（ｐＬｅｘＡ）に融合され、タンパク質Ｙは、転写活性化剤であるＶＰ１６（ｐＳＨＭ．１−ＬａｃＺ）に融合される。ｌｅｘＡ−Ｘ及びＶＰ１６−Ｙ間の相互作用は、テトラサイクリンリプレッサータンパク質（ＴｅｔＲ）の発現をもたらす。ＴｅｔＲは、ＨＩＳ３レポーター遺伝子の転写を妨げ、細胞がヒスチジンの欠けている培地で増殖できないようにする。タンパク質−タンパク質相互作用の崩壊は、テトラサイクリンリプレッサーの発現を停止させることにより、細胞がそのような培地で増殖する能力を回復させるであろう。従って、本発明の化合物は、増殖中の細胞に加えられてもよく、もし、その化合物を加えて細胞が培地で成長する能力を回復させれば、その化合物は、タンパク質間相互作用の有効な撹乱物質と認められ得る。スプリットハイブリッド系を形成するのに必要な酵母菌株としては、Ｓｔａｎｌｅｙ Ｍ．Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ １５（７）：３８１３−３８２２，Ｊｕｌｙ １９９５に記載されたような、２ハイブリッド体のＬｅｘＡ／ＶＰ１６コンストラクトが用いられ得る。スプリットハイブリッドシステムの有用な変更は、Ｔａｋｅｍａｒｕ，Ｋ．Ｉ．ａｎｄ Ｍｏｏｎ，Ｒ．Ｔ．Ｊ．ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１４９：２４９−２５４，２０００によって活用された。

【0273】

他のアッセイ形式もまた好適であり得る。例えば、ＡＰ−１に対するレポーター遺伝子アッセイ、例えばＥＬＩＳＡは、ＩＬ−２転写阻害剤を探すために、ＣＤ３及びＣＤ２８で刺激後、Ｔ−細胞株によるＩＬ−２の産生を遮断する。直接結合アッセイ（補助活性化因子とこれらのパートナーとの間）は、表面プラスモン共鳴分光器（Ｂｉａｃｏｒｅ，Ｓｗｅｄｅｎ，ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｓ ｓｕｉｔａｂｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）又はＥＬＩＳＡによって行うことができる。

【0274】

転写調節因子の例としては、ＶＰ１６、ＶＰ６４、ｐ３００、ＣＢＰ、ＰＣＡＦ、ＳＲＣｌ、ＰｖＡＬＦ、ＡｔＨＤ２Ａ及びＥＲＦ−２が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｒｏｂｙｒ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４：３２９−３４７；Ｃｏｌｌｉｎｇｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２３：２５５−２７５；Ｌｅｏ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｇｅｎｅ ２４５：１−１１；Ｍａｎｔｅｕｆｆｅｌ−Ｃｙｍｂｏｒｏｗｓｋａ（１９９９）Ａｃｔａ Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｐｏｌ．４６：７７−８９；ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６９：３−１２；Ｍａｌｉｋ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２５：２７７−２８３；及びＬｅｍｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．９：４９９−５０４．を参照）。他の転写調節因子の例としては、ＯｓＧＡＩ、ＨＡＬＦ−１、Ｃ１、ＡＰ１、ＡＲＦ−５、−６、−７、及び−８、ＣＰＲＦ１、ＣＰＲＦ４、ＭＹＣ−ＲＰ／ＧＰ並びにＴＲＡＢ１が挙げられるが、これらに限定されない（例えば、Ｏｇａｗａ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｇｅｎｅ ２４５：２１−２９；５ Ｏｋａｎａｍｉ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｇｅｎｅｓ Ｃｅｌｌｓ １：８７−９９；Ｇｏｆｆ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．５：２９８−３０９；Ｃｈｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４０：４１９−４２９；Ｕｌｍａｓｏｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：５８４４−５８４９；Ｓｐｒｅｎｇｅｒ−Ｈａｕｓｓｅｌｓ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｐｌａｎｔ Ｊ．２２：１−８；Ｇｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｌａｎｔ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．４１：３３−４４；及びＨｏｂｏ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９６：１５，３４８−１５，３５３を参照）。

【0275】

前記転写補助活性化因子は、ヒト転写補助活性化因子であり得る。他の実施形態においては、前記転写補助活性化因子は、ヒストン・アセチルトランスフェラーゼ活性を有する補助活性化因子のｐ３００／ＣＢＰファミリーのメンバーである。ｐ３００は、例えば、Ｅｃｋｎｅｒら．（１９９４）により開示され、ＣＢＰは、Ｂａｎｎｉｓｔｅｒ及びＫｏｕｚａｒｉｄｅｓ（１９９６）により開示されている。本発明の５つの目的のために、ｐ３００／ＣＢＰの引用は、ヒトのｐ３００のアレリック及び合成変異体に言及し、他の哺乳動物の変異体及びそのアレリック及び合成変異体に言及するのみならず、前記ヒト及び哺乳動物のｐ３００の形態のフラグメントに言及する。このアッセイの一つの態様においては、相互作用タンパク質が、転写因子又は第二補助活性化因子である。このアッセイの一つの態様においては、前記相互作用タンパク質は：ＲＩＰ１４０；ＳＲＣ−１（ＮＣｏＡ−１）；ＴＩＦ２（ＧＲＩＰ−１；ＳＲＣ−２）；ｐ（ＣＩＰ；ＲＡＣ３；ＡＣＴＲ；ＡＩＢ−１；ＴＲＡＭ−１；ＳＲＣ−３）；ＣＢＰ（ｐ３００）；ＴＲＡＰｓ（ＤＲＩＰｓ）；ＰＧＣ−１；ＣＡＲＭ−１；ＰＲＩＰ（ＡＳＣ−２；ＡＩＢ３；ＲＡＰ２５０；ＮＲＣ）；ＧＴ−１９８；及びＳＨＡＲＰ（ＣｏＡＡ；ｐ６８；ｐ７２）のいずれか一つである。このアッセイの他の態様においては、前記相互作用タンパク質は：ＴＡＬ１；ｐ７３；ＭＤｍ２；ＴＢＰ；ＨＩＦ−１；Ｅｔｓ−１；ＲＸＲ；ｐ６５；ＡＰ−１；Ｐｉｔ−１；ＨＮＦ−４；Ｓｔａｔ２；ＨＰＶＥ２；ＢＲＣＡ１；ｐ４５（ＮＦ−Ｅ２）；ｃ−Ｊｕｎ；ｃ−ｍｙｂ；Ｔａｘ；Ｓａｐ １；ＹＹ１；ＳＲＥＢＰ；ＡＴＦ−１；ＡＴＦ−４；Ｃｕｂｉｔｕｓ；Ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｕｓ；Ｇｌｉ３；ＭＲＦ；ＡＦＴ−２；ＪＭＹ；ｄＭａｄ；ＰｙＬＴ；ＨＰＶ Ｅ６；ＣＩＴＴＡ；Ｔａｔ；ＳＦ−１；Ｅ２Ｆ；ｊｕｎＢ；ＲＮＡヘリカーゼＡ；Ｃ／ＥＢＰβ；ＧＡＴＡ−１；Ｎｅｕｒｏ Ｄ；Ｍｉｃｒｏｐｈｔｈａｌｉｍｉａ；Ｅ１Ａ；ＴＦＩＩＢ；ｐ５３；Ｐ／ＣＡＦ；Ｔｗｉｓｔ；Ｍｙｏ Ｄ；ｐｐ９Ｏ ＲＳＫ；ｃ−Ｆｏｓ；及びＳＶ４０Ｌａｒｇｅ Ｔのいずれか一つである。このアッセイの他の態様においては、前記相互作用タンパク質は：ＥＲＡＰ１４０；ＲＩＰ１４０；ＲＩＰ１６０；Ｔｒｉｐ１；ＳＷＭ（ＳＮＦ）；ＡＲＡ７０；ＲＡＰ４６；ＴＩＦ１；ＴＩＦ２；ＧＲＩＰ１；及びＴＲＡＰのいずれか一つである。本発明のアッセイの他の態様においては、前記相互作用タンパク質は：ＶＰ１６；ＶＰ６４；ｐ３００；ＣＢＰ；ＰＣＡＦ；ＳＲＣ１ ＰｖＡＬＦ；ＡｔＨＤ２Ａ；ＥＲＦ−２；ＯｓＧＡＩ；ＨＡＬＦ−１；Ｃ１；ＡＰ−１；ＡＲＦ−５；ＡＲＦ−６；ＡＲＦ−７；ＡＲＦ−８；ＣＰＲＦ１；ＣＰＲＦ４；ＭＹＣ−ＲＰ／ＧＰ；及びＴＲＡＢ１のいずれか一つである。本発明の他の態様において、前記第一補助活性化因子は、ＣＢＰ又はｐ３００である。

【0276】

試験化合物は、本明細書中に記載の化合物から選択される。例えば、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物。典型的には、試験化合物は、いく通りかの異なる濃度において検討され得るが、これらの濃度は、部分的にはアッセイ条件に応じて選択される。アッセイ条件の例を挙げると、第一補助活性化因子及び相互作用タンパク質の濃度である。約０．１から１０μＭ範囲の濃度が用いられ得る。ある態様においては、このアッセイは、二つのタンパク質間の結合相互作用に影響を及ぼす、二つの化合物の相対的な効用を評価するということであるが、この二つの化合物の少なくとも一つは本発明の化合物である。より有効な化合物が、化合物構造と化合物活性との間の関係を研究するのに参照化合物となり得る。

【0277】

一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、それらがＣＢＰへ特異的に結合するため、癌細胞におけるＣＢＰ介在性の転写活性化を阻害し得る。本発明の化合物はＳＷ４８０細胞におけるサバイビン発現も阻害し、従って、癌細胞における発癌活性を阻害する。

【0278】

本発明の化合物は、癌細胞を抑制するために用いられ得、従って、細胞増殖の調節に有用である。本発明の化合物は、細胞においてアポトーシスを誘導するためにも、都合よく用いられ得る。

【0279】

本発明は、また、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の１つ以上の化合物を含むライブラリーを用いるプロドラッグに関する。プロドラッグは、典型的には、酵素的及び／又は化学的加水分解によって、吸収の途中又は後に体内に活性薬物を放出するように設計される。プロドラッグアプローチは、水に溶解性がより高い化合物へ化学的誘導体化することによって、水への溶解性が低い薬物の経口生体利用性又は静脈（ｉ．ｖ．）投与を向上させる効果的な手段である。ヒドロキシル基を有する薬物の水溶性を増加させるために最もよく用いられるプロドラッグアプローチは、イオン化可能な基、例えば、リン酸基、カルボキシレート基、アルキルアミノ基を含むエステルを製造するものである（Ｆｌｅｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１１５−１３０，１９９６；Ｄａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７２４７−７２５３）。

【0280】

他の態様においては、本発明は、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物を含有する医薬組成物を提供する。これらの組成物は、詳細を後述する本発明の様々な方法（例、癌、線維症又はアルツハイマー病の治療）に用いられ得る。

【0281】

本発明の医薬組成物は、目的とする投与経路に即して剤形化することができる。投与経路の例としては、非経口（例、静脈内）、皮内、皮下、経口（例、吸入）、経皮（局所）、経粘膜、及び直腸投与等が挙げられる。非経口、皮内又は皮下投与に用いられる液剤又は懸濁剤としては、以下の成分を含み得る：滅菌希釈液（例えば、注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール類、グリセリン、プロピレングリコール、又はその他の合成溶媒）、抗菌剤（例えば、ベンジルアルコール又はメチルパラベン）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）、キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩）、及び等張化剤（例えば、塩化ナトリウム又はデキストロース）。更に、ｐＨは、酸又は塩基（例えば、塩酸又は水酸化ナトリウム）で調節することができる。非経口剤は、アンプル、使い捨て注射器、或いはガラス又はプラスチック製複数回投与バイアルに封入することができる。

【0282】

注射用に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液と、滅菌注射溶液又は分散液の即時調整用製剤のための滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、クレモフォア（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬ（商標）（ＢＡＳＥ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。いかなる場合でも、前記組成物は、滅菌状態でなければならず、また容易に注射可能な程度に流動性がなければならない。製造及び貯蔵の状態下で安定でなければならず、バクテリア及び真菌などの微生物に汚染されずに保存されなければならない。前記担体としては、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液相ポリエチレングリコールなど）、そしてこれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒体であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆物の使用により、分散液の場合に必要な粒径の維持により、また界面活性剤の使用により維持することができる。微生物作用の予防は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等）により達成することができる。多くの場合、組成物中に等張化剤（例えば、糖、ポリアルコール、（例えば、マニトール、ソルビトール、塩化ナトリウム））を含有することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅らせる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）を前記組成物に含有させることにより行われ得る。

【0283】

滅菌注射溶液は、必要に応じて、上述した成分の単独又は組合せと共に、適切な溶媒中に、必要な量で、例えば一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有
する化合物である活性化合物を混入させた後、濾過による滅菌により調製することができる。一般に、分散液は、上述したものから必要な他の成分と分散媒体とを含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を混入することによって調製する。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥させて、予め滅菌−濾過された溶液からの所望の任意の追加成分及び活性成分の粉末を調製するものである。経口組成物は、一般に、不活性希釈剤又は食用担体を含有する。これらは、ゼラチンカプセル中に封止され得、或いは錠剤中に圧縮され得る。経口投与の治療目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に取り入れられ得、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で用いられ得る。

【0284】

経口組成物はまた、うがい薬として用いるための液体担体を用いて調製することができ、ここで、液体担体中の前記化合物は、経口的に適用され、ヒュっと音を出したり、吐かれたり又は飲み込まれたりする。医薬的に適合性のある結合剤及び／又は補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸薬、カプセル、トローチ等は、以下の成分又は類似性質の化合物のいずれかのものを含有することができる：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカント、又はゼラチン等）、賦形剤（例えば、デンプン、ラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、又はコーンスターチ）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム又はステロッツ（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ））、流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）、甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン）、又は香料添加剤（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料）を含有することができる。

【0285】

吸入投与の場合、化合物は、好適な噴射剤（例えば、二酸化炭素などのガス）又は噴霧剤を含有する、加圧容器又はディスペンサーからエアゾールスプレーの形態で送達される。

【0286】

全身投与はまた、経粘膜又は経皮手段によることができる。経粘膜又は経皮投与の場合、浸透しようとするバリアに適切な浸透剤が剤形に用いられる。このような浸透剤は、一般に当該分野において公知であり、また例えば、経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁塩、フシジン酸誘導体類を含む。経粘膜投与は、鼻腔用スプレー又は座薬の使用により達成され得る。経皮投与の場合、活性化合物は、一般に当該技術分野において公知の軟膏、膏薬、ゲル又はクリームに剤形化される。

【0287】

化合物はまた、座薬（例えば、カカオ脂及び他のグリセリドなどの従来の座薬の基剤とともに）又は直腸送達のための停留浣腸剤の形態に調製することもできる。

【0288】

１つの実施形態においては、活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化した送達システムを含む、制御された放出剤形のように、身体からの速い除去に対して前記化合物を保護する担体と共に調製され得る。生分解性、生体適合性高分子、例えば、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルソエステル類、及びポリ乳酸が用いられ得る。このような剤形の調製方法は、当該分野における技術者にとっては自明なことである。材料はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ及びＮｏｖａ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から市販のものを入手することができる。リポソーム懸濁剤（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する、感染細胞を標的にしたリポソームを含む）はまた、医薬的に許容可能な担体としても用いられ得る。これらは、例えば、米国特許第４，５２２，８１１号に開示されたように、当該分野の技術者にとって公知の方法により調製することができる。

【0289】

投与の容易性及び用量の均一性のために、投与量単位の形態で経口的又は非経口的組成物を剤形化することが更に有利であり得る。ここで用いられる投与量単位の形態とは、治療する被験体のための単一容量に好適な物理的に区別された単位を意味し、それぞれの単
位は、所望の治療効果をもたらすために、必要な医薬的担体と関連して計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の用量単位の形態についての明細は、前記活性化合物の独特な特徴、達成しようとする特別な治療効果、及び個人の治療のためそのような活性化合物を混合する技術に固有な制限により決定され、またこれらに直接依存する。

【0290】

例えば、ある実施形態において、本発明の好適な医薬組成物は、単位用量で経口投与に好適なもの、例えば、約１ｍｇ〜約１ｇの本発明の化合物を含有する錠剤又はカプセル剤である。他のいくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射又は筋肉内注射に好適なものである。患者は、例えば、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇの本発明の化合物の静脈内用量、皮下用量又は筋肉内用量を受け得る。静脈内用量、皮下用量及び筋肉内用量は、大量注射の手段により、与えられ得る。或いは、この静脈内用量は、一定時間にわたる連続注入により、与えられ得る。或いは、患者は、毎日非経口用量にほぼ等しい毎日経口用量を受け、その組成物は、１日あたり、１〜４回で、投与される。

【0291】

好ましくは、本発明の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、非経口的に（特に好ましくは、持続点滴又は急速静脈内投与により）、ヒトを含む哺乳動物に投与し得る。

【0292】

その場合は、投与量は、患者の体重及び／又は年齢、並びに／或いは症状の程度及び投与経路等の種々の要因に依存して適切に選択される。例えば一般的には、非経口投与のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物の投与量は持続点滴投与による、ヒト体表面積あたり１〜１００００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２の範囲であり、好ましくはヒト体表面積あたり１〜５０００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２の範囲であり、そしてより好ましくはヒト体表面積あたり１０〜５０００ｍｇ／ｄａｙ／ｍ^２である。

【0293】

一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物を含有する医薬組成物は、Ｗｎｔシグナル伝達経路により調節される疾患、具体的に、癌、より具体的には、直腸結腸癌の治療に用いられ得る。

【0294】

本発明の１つの態様においては、本発明は、腫瘍の成長を阻害する方法を提供する。このような方法は、腫瘍の成長を阻害する有効量で、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物を、腫瘍を有する被験体（例えば、哺乳動物被験体）に投与する工程を含む。化合物又は組成物は、腫瘍の大きさが、治療しなかったものよりも、化合物又は組成物の治療を受けた被験体において統計的に有意に小さい場合、腫瘍の成長を阻害する。

【0295】

腫瘍成長に対する本発明の特定の化合物又は組成物の阻害効果は、当該分野において公知である任意の適宜方法により特徴づけられてもよい。例えば、サバイビン発現に対する化合物又は組成物の効果を測定することができる。サバイビン発現をダウンレギュレートする化合物又は組成物は、おそらく腫瘍成長に対する阻害効果を示す。更に、腫瘍細胞株を用いたアッセイ（例えば、ＳＷ４８０細胞を用いた軟寒天アッセイ）及び腫瘍成長の動物モデル（例えば、腫瘍細胞を移植したヌードマウス及びＭｉｎマウスモデル）はまた、実施例において詳述するように、所定の化合物又は組成物の、腫瘍の成長に対する阻害効果を評価するのに用いられ得る。腫瘍成長に対する他の例示的な動物モデル又は異種移植片は、乳癌（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：４６７８−８４，２００２；Ｌｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．５７：１８３−９２，１９９９）、膵癌（Ｂｏｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６２：１５３４−４０，２００２）、卵巣腫瘍（Ｎｉｌｓｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：９３−１００，２００２
；Ｂａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｇｙｎｅｃｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．７８：３７３−９，２０００）、黒色腫（Ｄｅｍｉｄｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６１：２２９４−３００，２００１）、直腸結腸癌（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４５：１５７８−８４，２０００；Ｔｓｕｎｏｄａ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９：１１４９−５２，１９９９；Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，ＣＨｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５：２６７−７４，１９９９；Ｓｈａｗｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．Ｅｍｐｈａｓｉｓ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７：２０１−８，１９９５；ＭｃＧｒｅｇｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｄｉｓ．Ｃｏｌｏｎ．Ｒｅｃｔｕｍ．３６：８３４−９，１９９３；Ｖｅｒｓｔｉｊｎｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８：１１９３−２００，１９８８）、肝細胞癌（Ｌａｂｏｎｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．１８：７２−８５，２０００）、及び胃癌（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ８５：２４３−７，２０００）に関するものを含む。

【0296】

腫瘍成長を阻害する化合物又は組成物は、例えば、腫瘍が残留する組織に応じて、適切な経路を経て腫瘍を有する被験体に投与することができる。適切な用量は、上述したように、当該分野において公知の知識及び技術を用いて決定することができる。腫瘍成長に対する化合物又は組成物の治療効果はまた、当該分野において公知の方法を用いてモニターされ得る。様々な方法としては、例えば、結腸鏡検査、Ｓ状結腸鏡検査、生体検査、コンピュータ断層撮影法、超音波、磁気共鳴映像法、及び陽電子放出断層撮影法を含み、直腸結腸癌の進行及び／又は成長をモニターするのに用いられ得る。卵巣癌の進行及び／又は成長をモニターする方法としては、例えば、超音波、コンピュータ断層撮影法、磁気共鳴映像法、胸部Ｘ線、腹腔鏡検査法、組織検査が挙げられる。

【0297】

関連する態様においては、本発明は癌又は線維症の治療又は予防方法を提供する。このような方法は、被験体の癌又は線維症を治療又は予防する有効量で、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物又は組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む。癌（又は線維症）の治療は癌の進行（例えば、癌の成長及び転移）（又は適用可能なものとして、線維症）を減少または除去することを含むものと理解される。癌（又は線維症）の予防は、癌の発症を防止又は遅延することを含むものと理解される。様々な類型の癌が、本発明によって治療又は予防され得る。それらとしては、肺癌、乳癌、直腸結腸癌、胃癌、膵癌、肝癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、リンパ腫、及び白血病が挙げられるが、これらに限定されない。治療を必要とする被験体は、様々な類型の癌に罹ったヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であってもよい。

【0298】

予防を必要とする被験体は、癌又は線維症が発生する危険のあるヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であってもよい。癌又は線維症を診断し、そして癌又は線維症の危険が大きい個人をスクリーニングする方法は、当該分野において公知であり、本発明で用いられ得る。例えば、直腸結腸癌は、糞便潜血検査、Ｓ状結腸鏡検査、結腸鏡検査、空気注腸造影、及び仮想結腸鏡検査によって診断することができる。直腸結腸癌の危険が高い個々の患者は、一つ以上の直腸結腸癌の危険因子、例えば、強い家族歴の直腸結腸癌又はポリープ、公知の家族歴の遺伝性直腸結腸癌症候群、個人歴の腺腫性ポリープ、及び個人歴の慢性炎症性大腸炎を有し得る。

【0299】

癌（又は線維症）の治療又は予防に有用な一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、当該分野において公知の適切な方法により同定することができる。上述したように、腫瘍成長の阻害効果のための化合物を選択するのに使用され得る方法がまた用いられ得る。投与経路、所定の化合物の投与量、治療の効果は、当該分野において公知の知識及び技術を用いて決定することができる。このような決定において考慮し得る要因としては、例えば、治療する癌（又は線維症）の類型及び段階が挙げられる。

【0300】

癌の治療及び予防に有用な一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物は、他の抗腫瘍剤との組合せで投与することができる。抗腫瘍剤とは、腫瘍成長を阻害する化合物を指す。

【0301】

他の抗腫瘍剤の具体的な例としては、例には、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のスルホン酸アルキル類；ベンゾドーパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドーパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、及びウレドーパ（ｕｒｅｄｏｐａ）等のアジリジン類；アルトレートアミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド（ｔｒｉｅｔｈｉｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｅ）及びトリメチローロメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｎｅ）を含むエチレンイミン類及びメチラメラミン類；アセトゲニン類（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトセシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン（ｃａｌｌｙｓｔａｔｉｎ）；ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン類（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１を含む）；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチン（ｓａｒｃｏｄｉｃｔｙｉｎ）；スポンジスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えばクロランブシル、クロロナファジン（ｃｈｌｏｒｎａｐｈａｚｉｎｅ）、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシドヒドロクロリド、メルファラン、ノベンビチン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、トロフォスファミド（ｔｒｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ウラシルマスタード；ニトロスレアス（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン（ｃｈｌｏｒｏｚｏｔｏｃｉｎ）、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、特にカリケアマイシンガンマ１ｌ及びカリケアマイシンオメガＩｌ（例えばＡｇｎｅｗ Ｃｈｅｍ Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．３３：１８３−１８６（１９９４）参照のこと）；ダイネマイシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）Ａを含むダイネマイシン；クロドロネート等のビスホスホネート、エスペラマイシン；並びにネオカルチノスタチン発色団及び関連する色素タンパク、エネジイン抗生物質発色団）、アクラシノマイシン類（ａｃｌａｃｉｎｏｍｙｓｉｎｓ）、アクチノマイシン、オースラマイシン（ａｕｔｈｒａｒｎｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン（ｃａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン（ｄｅｔｏｒｂｉｃｉｎ）、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、アドリアマイシン（ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ）（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含む）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マーセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、マイコフェノール酸（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌｉｃ
ａｃｉｄ）、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン類（ｏｌｉｖｏｍｙｃｉｎｓ）、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ピューロマイシン、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン（ｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ゾルビシン（ｚｏｒｕｂｉｃｉｎ）；代謝拮抗剤、例えばメトトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）；葉酸類似体、例えばデノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、メトトレキ
セート、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）；プリン類似体、例えばフルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン；ピリミジン類似体、例えばアンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｄｉｎｅ）、６−アザウリジン（ａｚａｕｒｉｄｉｎｅ）、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン（ｅｎｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）；アンドロゲン類、例えばカルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン（ｔｅｓｔｏｌａｃｔｏｎｅ）；抗副腎剤、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；葉酸リプレニッシャー（ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、例えばフロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）；ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）；ビサントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）；エダトラキセート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン（ｄｅｍｅｃｏｌｃｉｎｅ）；ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；エルフォルニチン（ｅｌｆｏｒｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）；エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）；エトグルシド（ｅｔｏｇｌｕｃｉｄ）；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン（ｌｏｎｉｄａｍｉｎｅ）；メイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）類、例えばメイタンシン（ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）及びアンサミトシン類（ａｎｓａｍｉｔｏｃｉｎｓ）；ミトグアゾン（ｍｉｔｏｇｕａｚｏｎｅ）；ミトキサントロン；モピダンモール（ｍｏｐｉｄａｎｍｏｌ）；ニトラエリン（ｎｉｔｒａｅｒｉｎｅ）；ペントスタチン；フェナメット（ｐｈｅｎａｍｅｔ）；ピラルビシン；ロソキサントロン（ｌｏｓｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ ａｃｉｄ）；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖類複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン（ｒａｚｏｘａｎｅ）；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム（ｓｐｉｒｏｇｅｒｍａｎｉｕｍ）；テニュアゾン酸（ｔｅｎｕａｚｏｎｉｃ ａｃｉｄ）；トリアジコン（ｔｒｉａｚｉｑｕｏｎｅ）；２，２'，２'’；−トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン類（特にＴ−２毒素、ベラクリン（ｖｅｒｒａｃｕｒｉｎ）Ａ、ロリジン（ｒｏｒｉｄｉｎｅ）Ａ及びアングイジン（ａｎｇｕｉｄｉｎｅ））；ウレタン；ビンデシン；ダカーバジン；マンノムスチン（ｍａｎｎｏｍｕｓｔｉｎｅ）；ミトブロニトール；ミトラクトール（ｍｉｔｏｌａｃｔｏｌ）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド類、例えばＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ
Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）パクリタキセルのクレモフォア無添加アルブミン改変ナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）、及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドキセタキセル（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）；クロランブシル；ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金配位錯体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標）ビノレルビン；ノバントロン（ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）；テニポシド；エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）；ダウノマイシン；アミノプテリン；キセローダ（ｘｅｌｏｄａ）；イバンドロナート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）；イリノテカン（例、ＣＰＴ−１１）；トポイソメラーゼインヒビターＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド類；カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）；及び上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。

【0302】

更に、他の抗腫瘍剤としては、腫瘍に対するホルモン作用を調節又は阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えばタモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンを含む）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン（ｔｒｉｏｘｉｆｅｎｅ）、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（ｏｎａｐｒｉｓｔｏｎｅ）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮトレミフェンを含む抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体調節物質（ＳＥＲＭｓ）；副腎中でのエストロゲン産生を調節するアロマターゼ酵素を抑制するアロマターゼ阻害剤、例えば４（５）−イミダゾール類、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、フォルメスタン（ｆｏｒｍｅｓｔａｎｉｅ）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾール；及び抗アンドロゲン、例えばフルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリン；並びにトロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）；アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に接着（ａｄｈｅｒａｎｔ）細胞の増殖に関連するシグナル伝達経路における遺伝子の発現を阻害するもの、例えばＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ、及びＨ−Ｒａｓ；リボザイム、例えばＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤；遺伝子治療ワクチン等のワクチン、例えばＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチン；ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２；ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤；ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ；及び上記のいずれかの医薬的に許容される塩、酸又は誘導体が挙げられる。

【0303】

また、他の抗腫瘍剤の例としては、細胞の増殖を、インビトロ及び／又はインビボで阻害する化合物又は組成物を指す「成長阻害剤」も挙げられる。従って、成長阻害剤は、Ｓ期の細胞の割合を有意に減少させるものでありうる。成長阻害剤の例としては、細胞周期の進行を（Ｓ期以外の位置で）阻害する薬剤、例えばＧ１停止又はＭ期停止を誘発する薬剤が挙げられる。古典的なＭ期ブロッカーとしては、ビンカス（ビンクリスチン及びビンブラスチン）、タキソール（登録商標）、及びトポＩＩ阻害剤、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、エトポシド、及びブレオマイシンが挙げられる。また、Ｇ１停止させるそれらの薬剤は、Ｓ期停止にも影響を与えるが、例えば、ＤＮＡアルキル化剤、例えば、タモキシフェン、プレドニゾン、ダカルバジン、メクロレタミン、シスプラチン、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、及びアラ−Ｃである。

【0304】

更に、他の抗腫瘍剤の例としては、発癌（正常細胞が癌細胞になる過程）、腫瘍成長、又は腫瘍拡散に関わる特定分子を妨害することにより、癌の増殖及び転移を阻止する「分子標的薬」も挙げられる。「分子標的薬」の具体例としては、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、ニロチニブを含む、腫瘍のキナーゼ活性を阻害するキナーゼインヒビター；例えばイブリツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ等の、腫瘍細胞上の細胞表面分子又は増殖因子等に結合する抗体；及びボルテゾミブ等の、ユビキチン化されたタンパク質の分解によりタンパク質の発現及び機能を調節する、プロテアソームを阻害するプロテアソームインヒビター；並びに上記のいずれかの医薬上許容される塩、酸又は誘導体類が挙げられる。

【0305】

更なる情報が、Ｍｕｒａｋａｍｉらによる、「細胞周期調節、癌遺伝子及び新生物治療薬（“Ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ，ａｎｄ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｄｒｕｇｓ”）」と題した、癌の分子的機序（Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ）、Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ、Ｉｓｒ
ａｅｌ編、の第一章、特に１３頁中に見受けられる。

【0306】

抗腫瘍剤と併用して投与される、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物は、当該化合物と当該抗腫瘍剤が同時に投与されることを必ずしも必要としない。当該化合物及と当該剤は、ある時点においてそれらの両方が、同一の癌細胞に対して効果を有する限り、別個に投与されてもよい。

【0307】

例えば投与の態様は、（１）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と他の抗腫瘍剤とを同時に調合することにより得られた単一製剤の投与（２）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と他の抗腫瘍剤とを別個に調合することにより得られた２つの製剤の同一投与経路を通しての同時投与（３）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と他の抗腫瘍剤とを別個に調合することにより得られた２つの製剤の同一投与経路を通しての時間間隔付投与（４）式（Ｉ）の化合物と他の抗腫瘍剤とを別個に調合することにより得られた２つの製剤の異なる投与経路を通しての同時投与（５）式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と他の抗腫瘍剤とを別個に調合することにより得られた２つの製剤の異なる投与経路を通しての時間間隔付投与（例、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物、次いで他の抗腫瘍剤の順での投与、又は逆順での投与）等により例示され得る。投与される他の抗腫瘍剤の量は、臨床で用いられる投与量に準拠して適切に選択され得る。式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）の化合物と他の抗腫瘍剤との混合比は、投与対象、投与経路、治療される疾患、症状、組合せ等によって適切に選択され得る。

【0308】

更に、本発明の化合物は、例えばＶＥＧＦ又はＴＮＦａ等を包含する遺伝子治療、或いは種々の抗体医薬等を包含する治療法等と併用しても用いられ得る。

【0309】

更に関連する態様においては、本発明は癌細胞において、アポトーシスを促進する方法を提供する。そのような方法は、これらの細胞においてアポトーシスを促進する有効量で、癌細胞と一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物とを接触させる工程を含む。アポトーシスを行う癌細胞の数が、化合物の非在下よりも、化合物の存在下で統計的に有意に多い場合は、化合物はアポトーシスを促進する。そのような化合物は、培養された癌細胞株、異種移植片、又は動物癌モデルを使用して、当該分野において公知である方法（例、カスパーゼ活性及び／又は細胞死を測定）により同定することができる。好ましくは、前記化合物は、正常細胞よりも、癌細胞においてアポトーシスを促進するのにより活性がある。様々な組織起源の癌細胞が、本発明により治療可能である。

【0310】

本発明の他の態様においては、Ｗｎｔシグナル伝達経路により調節された疾患を治療する方法が開示され、当該方法は、患者に、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物の安全有効量を投与することを含む。本発明の化合物を含有する医薬組成物もまた、この目的に使用できる。このことに関連して、本発明では、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物又はそれらを含有する医薬組成物が、ＴＣＦ４−β−カテニン／ＣＢＰ複合体（これは、Ｗｎｔシグナル伝達経路に関連した癌細胞の過剰発現を開始する原因となると考えられている）により調節された疾患を治療するのに有用であり得ることが見出されている。従って、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）を有する化合物を使用して、ＴＣＦ−４−βカテニン／ＣＢＰ複合体により調節された疾患を治療する方法を提供することは、本発明の他の態様である。

【0311】

本発明は、サバイビン発現を阻害する化合物及び方法も提供する。サバイビンは、ＴＣ
Ｆ／β−カテニン経路の標的遺伝子であり、より具体的には、ＴＣＦ／β−カテニン／ＣＢＰ経路の標的遺伝子である。それは、ＩＡＰタンパク質（インヒビターオブアポトーシスタンパク質）ファミリーのメンバーである。サバイビンと関連した生物学的活性としては、細胞周期入口と出口を調節するＧ２／Ｍにおいて高度に発現；細胞周期フェーズに依存して微小管、中心体（ｃｅｎｔｒｏｓｏｍｅ）、セントロメア及び中心体（ｍｉｄｂｏｄｙ）と関連；カスパーゼ（例、カスパーゼ３、７及び９）との直接又は間接の相互作用を通じた抗アポトーシスが挙げられる。癌と関連して、サバイビンは、腫瘍細胞で広範囲且つ高度に発現するが、正常組織細胞では、殆ど又は全く発現しない。腫瘍がサバイビンを発現した癌患者は、全体的な生存率が減少することが観察されている。更に、サバイビンの発現程度は、他の癌のマーカー、例、Ｋｉ６７、ＰＮＣＡ、ｐ５３、ＡＰＣなどと相関している。

【0312】

サバイビン発現への本発明による特定の化合物の影響は、当該分野において公知の方法によって特徴づけられ得る。そのような方法としては、転写又は翻訳レベルでサバイビン発現を特徴づける方法が挙げられる。転写レベルでのサバイビン発現を特徴づける例示的な方法は；ｃＤＮＡマイクロアレイ、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応法（ＲＴ−ＰＣＲ）、クロマチン免疫沈降（ＣｈＩＰ）、サバイビンプロモーターによってドライブされたレポーター活性についてのアッセイである。翻訳レベルでのサバイビン発現を特徴づける例示的な方法は、ウエスタンブロット解析、免疫化学及びカスパーゼ活性である。上記の例示的な方法の詳細な記述は、下記実施例において見出され得る。

【0313】

上記したように、本発明は、サバイビン発現を阻害する方法を提供する。そのような方法は、サバイビン発現を阻害する有効量で、サバイビン発現細胞と本発明の化合物とを接触させる工程を含む。細胞内のサバイビン発現が、化合物の非存在下と比べて、化合物の存在下で減少する場合は、その化合物はサバイビン発現を阻害する。サバイビン発現細胞としては、肺癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、肝臓癌、子宮癌、卵巣癌、神経膠腫、黒色腫、直腸結腸癌、リンパ腫、及び白血病における、又は由来の細胞等の発現腫瘍細胞が挙げられる。サバイビン発現細胞と化合物とを接触させる工程は、インビトロ、エックスビボ、インビボにおいて行うことができる。サバイビン発現を阻害するのに有用な化合物が同定され得、そして、本発明の特定の化合物の効果は、詳細を上記したように当該分野において公知の適切な方法によって特徴づけられ得る。

【0314】

本発明の化合物は、サバイビンの発現も阻害し得る。Ｂｌａｎｃ−Ｂｒｕｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ８：９８７（２００２）は、サバイビンが平滑筋細胞アポトーシスの重要な調節因子であり、これは、病理学的血管壁再構築で重要であることを示している。従って、本発明の他の態様は、血管形成術に関連する再狭窄を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む。１つの実施形態においては、本発明は、再狭窄を治療する。即ち、再狭窄に罹った被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、再狭窄の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。他の実施形態においては、本発明は、再狭窄を予防する。即ち、新規又は追加の再狭窄を発症すると予測されている被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、予想される再狭窄の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。必要に応じて、当該被験体は、哺乳動物被験体である。

【0315】

本発明の化合物は、ＴＣＦ／β−カテニン転写も阻害し得る。Ｒｏｄｏｖａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２９５７７（２００２）は、ＰＫＤ−１プロモーターがβ−カテニン／ＴＣＦ経路の標的であることを示している。従って、本発明の他の態様は、多発性嚢胞腎を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、それが必要な被
験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む。１つの実施形態においては、本発明は、多発性嚢胞腎を治療する。即ち、多発性嚢胞腎に罹った被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、多発性嚢胞腎の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。他の実施形態においては、本発明は、多発性嚢胞腎を予防する。即ち、新規又は追加の多発性嚢胞腎を発症すると予測されている被験体に本発明のアルファへリックスミメティックを投与すると、予想される多発性嚢胞腎の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。任意に、当該被験体は、哺乳動物被験体である。

【0316】

本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達の発現も阻害し得る。Ｈａｎａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏ．１５８：５２９（２００２）は、公知の抗血管原性因子であるエンドスタチンがＷｎｔのシグナル伝達を阻害することを示している。従って、本発明の他の態様は、血管形成異常を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む。１つの実施形態においては、本発明は、血管形成異常を治療する。即ち、血管形成異常に罹った被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、血管形成異常の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。他の実施形態においては、本発明は、血管形成異常を予防する。即ち、新規又は追加の血管形成異常を発症すると予測される被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、血管形成異常の予想される重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。必要に応じて、当該被験体は、哺乳動物被験体である。

【0317】

本発明の化合物は、Ｗｎｔ経路のＴＣＦ／β−カテニンのシグナル伝達も阻害し得る。従って、本発明の他の態様は、結節硬化症（ＴＳＣ）を治療又は予防する方法を提供し、当該方法は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む。ＴＳＣを有する被験体は、典型的に脳、心臓、腎臓、及び他の組織において多発性局所性病変が発達する（例えばＧｏｍｅｚ，Ｍ．Ｒ．Ｂｒａｉｎ Ｄｅｖ．１７（ｓｕｐｐｌ）：５５−５７（１９９５）を参照）。哺乳動物細胞の研究は、ＴＳＣ１（ハマルチンを発現させる）及びＴＳＣ２（ツベリンを発現させる）の過剰発現が、細胞増殖を負に調節し、また、Ｇ−ｉ／Ｓ停止を誘発することが明らかとなっている（例えば、Ｍｉｌｏｌｏｚａ，Ａ． ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．９：１７２１−１７２７（２０００）を参照）。ハマルチン及びツベリンがβ−カテニン分解複合体のレベルで機能し、また、より具体的には、これらのタンパク質がβ−カテニン分解複合体に加わることにより、β−カテニンの安定性及び活性を負に調節することが明らかとなっている（例えば、Ｍａｋ，Ｂ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（８）：５９４７−５９５１，（２００３）を参照）。β−カテニンは、膜結合型カドヘリンファミリのメンバーとの結合を通じて細胞接着に関与し、また、Ｗｎｔ／Ｗｉｎｇｌｅｓｓ経路の鍵コンポーネントとして細胞増殖及び細胞分化に関与する、９５−ｋＤａタンパク質である（例えば、Ｄａｎｉｅｌｓ，Ｄ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ ２６：６７２−６７８（２００１）を参照）。この経路の誤調節は、ヒト及び齧歯動物において腫瘍を発生させることが明らかとなっている。本発明は、β−カテニンの活性及び、特に他のタンパク質とのその相互作用を調節する化合物を提供し、従って、ＴＳＣの治療に使用され得る化合物を提供する。１つの実施形態においては、本発明は、ＴＳＣを治療する。即ち、ＴＳＣに罹った被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、ＴＳＣの重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。他の実施形態においては、本発明は、ＴＳＣを予防する。即ち、新規又は追加のＴＳＣを発症すると予測されている被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、ＴＳＣの予想される重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。必要に応じて、当該被験
体は、哺乳動物被験体である。

【0318】

本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達の発現も阻害し得る。カポジ肉腫関連ヘルペス・ウィルス（ＫＳＨＶ）潜伏関連核抗原（ＬＡＮＡ）は、原発性滲出液リンパ腫（ＰＥＬ）及び多中心性キャッスルマン病等のカポジ肉腫（ＫＳ）及びβ−細胞腫瘍を含めた全てのＫＳＨＶ関連腫瘍において発現する。Ｆｕｊｉｍｕｒｏ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ９（３）：３００−３０６（２００３）は、ＬＡＮＡが、見かけ上、負の調節因子ＧＳＫ−３βの再分配によって、β−カテニンの安定化作用を果たすことを明らかにしている。本発明は、β−カテニンタンパク質相互作用、例えば、β−カテニン／ＴＣＦ複合体の形成を阻害する化合物及び方法を提供する。従って、本発明の化合物は、ＬＡＮＡ誘発性のβ−カテニン／ＴＣＦ複合体の蓄積及び少なくとも部分的なＫＳＨＶ感染の被害を防ぐ。従って、本発明の他の態様は、カポジ肉腫関連ヘルペス・ウィルス（ＫＳＨＶ）の感染による状態を治療又は予防する方法を提供する。そのような状態には、カポジ肉腫（ＫＳ）及び原発性滲出液リンパ腫（ＰＥＬ）を含めたＫＳＨＶ関連腫瘍を含む。当該方法は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む。１つの実施形態においては、本発明は、ＫＳＨＶ関連腫瘍を治療する。即ち、ＫＳＨＶ関連腫瘍に罹った被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、腫瘍の重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。他の実施形態においては、本発明は、ＫＳＨＶ関連腫瘍を予防する。即ち、新規又は追加のＫＳＨＶ関連腫瘍を発症すると予測されている被験体に本発明のアルファヘリックスミメティックを投与すると、腫瘍の予想される重症度、程度（ｅｘｔｅｎｔ）又は程度（ｄｅｇｒｅｅ）などの低減が達成される。必要に応じて、当該被験体は、哺乳動物被験体である。

【0319】

ＬＥＦ／ＴＣＦ ＤＮＡ結合タンパク質は、活性化したβ−カテニン（Ｗｎｔシグナル伝達の産物）と共に作用して、下流標的遺伝子を転写活性化する。ＤａｓＧｕｐｔａ，Ｒ．ａｎｄＦｕｃｈｓ，Ｅ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２６（２０）：４５５７−６８（１９９９）は、細胞運命の変化と分化のコミットメントが起こった場合、毛髪発生及び周期において特定時間に活性化したＬＥＦ／ＴＣＦ複合体の重要性を明らかにしている。更に、皮膚形態形成において、β−カテニンは、毛嚢形成において必須であることが明らかとなっていて、その過剰発現はマウスにおける「ｆｕｒｒｙ」表現型の原因となる、（Ｇａｔ，Ｕ．，ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ ９５：６０５−６１４（１９９８） ａｎｄ Ｆｕｃｈｓ，Ｅ．Ｈａｒｖｅｙ Ｌｅｃｔ．９４：４７−４８（１９９９。また、Ｘｉａ，Ｘ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１０８６３−１０８６８（２００１）を参照）。本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達の発現を阻害し、また、β−カテニン複合体の形成を妨げることが明らかとなっている。従って、本発明は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含む、毛髪の成長を調節する方法を提供する。ここで、前記量は、被験体において毛髪の成長を調節するのに有効な量である。必要に応じて、当該被験体は、哺乳動物被験体である。

【0320】

本発明は、アルツハイマー病を治療又は予防するのに有用な化合物も提供する。アルツハイマー病（ＡＤ）は、進行性痴呆を伴う神経変性病である。この疾患は、脳における三つの主な構造変化、即ち、ｉ）細胞内タンパク質沈着物（また、神経原線維変化、ＮＥＦとして知られている）、ｉｉ）ジストロフィー性の神経炎で取り囲まれているアミロイド斑と呼ばれる細胞外タンパク質沈着物、ｉｉｉ）びまん性の神経細胞喪失を伴う。

【0321】

本発明の化合物又は組成物は、プレセニリン−１変異に起因する神経分化の欠陥を治癒し、また、神経前駆体集団がアルツハイマーの脳で神経に分化する数又は速度を少なくすることができる。プレセニリンは、その機能が、ノッチ及びアミロイド前駆体タンパク質
の輸送、ターンオーバー及び切断と関連した膜貫通タンパク質である。プレセニリン−１（ＰＳ−１）におけるミスセンス変異は、早期発症の家族性アルツハイマー病と関連している（Ｆｒａｓｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｓｙｍｐ． ６７，８９（２００１））。本発明の化合物は、ＰＳ−１家族性アルツハイマー変異の個々の患者のみならず、一般のアルツハイマー病患者に対しても適用可能である。

【0322】

更に、本発明は、それが必要な被験体に、本発明のアルファヘリックスミメティックの安全有効量を投与することを含むアルツハイマー病の治療又は予防方法であって、前記量は、被験体においてアルツハイマー病を治療又は予防するのに有効である方法を提供し得る。アルツハイマー病の治療は、アルツハイマー病の症状特性の徴候を減少又は除去するか、或いはこの疾患の進行を遅延させることを含むものと理解される。アルツハイマー病の予防は、この疾患の発病を予防又は遅延させることを含むものと理解される。

【0323】

治療を必要とする被験体は、アルツハイマー病の様々な段階にあるヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物であってもよい。アルツハイマー病の診断方法としては、神経心理学的措置、機能的画像化措置、生物学的マーカー、及び頭脳組織の剖検の使用が挙げられ、当該分野において公知である（例、Ｄｉｎｓｍｏｒｅ，Ｊ．Ａｍ．Ｏｓｔｅｏｐａｔｈ．Ａｓｓｏｃ．９９（９ Ｓｕｐｐｌ．Ｊ：Ｓ１−６，１９９９；Ｋｕｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ．Ｓｕｐｐｌ．６２：１２７−３３，２００２；Ｓｔｏｒｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｖｉｏｓｃｉ．７：ｅ１５５−８４，２００２；Ｍａｒｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｒｉａｔｒｉｃｓ ５７：３６−４０，２００２；Ｋｒｉｌ ａｎｄ Ｈａｌｌｉｄａｙ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．４８：１６７−２１７，２００１；Ｇｕｒｗｉｔｚ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３：３８６，２０００；Ｍｕｌｌｅｒ−Ｓｐａｈｎ ａｎｄ Ｈｏｃｋ，Ｅｕｒ．Ａｒｃｈ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２４９ Ｓｕｐｐｌ．３：３７−４２；Ｆｏｘ ａｎｄ Ｒｏｓｓｏｒ，Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏ．（Ｐａｒｉｓ）１５５ Ｓｕｐｐｌ．４：Ｓ３３−７，１９９９を参照）。予防を必要とする被験体は、アルツハイマー病が発症する危険性のあるヒト又は非ヒト霊長類或いは他の動物、例えば、この疾患の原因である特定の遺伝子（例えば、アミロイド前駆体タンパク質、プレセニリン−１、及びプレセニリン−２をコードする遺伝子）及び／又はこの疾患への発病に関与する遺伝子（例えば、アポリポタンパク質Ｅ遺伝子）の変異を有する個体であってもよい（Ｒｏｃｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．６１：１−２４，２００３）。

【0324】

式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で示される構造を有する化合物は、当該分野において公知であるいずれかの適切な方法によるアルツハイマー病の治療又は予防において、その活性がスクリーニングされてもよい。このようなスクリーニングは、最初は、インビトロ培養細胞（例、ＰＣ−１２細胞）を使用して行うことができる。プレセニリン−１変異によって生じる神経分化の欠陥を治癒することができる化合物は、アルツハイマー病に対する様々な動物モデルを使用して更にスクリーニングすることができる。或いは、一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）で示される構造を有する化合物は、アルツハイマー病の動物モデルにおいて直接試験することができる。多くのモデルシステムが、当該分野において公知であり、また本発明において使用され得る（Ｒｏｗａｎら，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．３５８：８２１〜８，２００３；Ｓａｎｔ’Ａｎｇｅｌｏら，Ｎｅｕｒｅｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２８：１００９〜１５，２００３；Ｗｅｉｎｅｒ Ｈａｒｖ．Ｒｅｖ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４：３０６〜１６，１９９７）。アルツハイマー病の治療又は予防に対する選択された化合物の効果は、アルツハイマー病の進行を評価するために、当該分野において公知である方法によって、特徴づけ又はモニターすることができるが、これらの方法には、当該疾患の診断について上述したものを含む。

【0325】

本発明はまた、神経突起伸長を促進する方法を提供する。当該方法は、神経突起伸長を促進する有効量で、神経と式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物とを接触させる工程を含む。当該方法は、神経変性疾患（例、緑内障、黄斑変性、パーキンソン病、及びアルツハイマー病）及び神経系の損傷の治療に有用である。神経細胞の神経突起の長さが、化合物の非存在下よりも、化合物の存在下で統計的に有意に長ければ、その化合物は、神経突起伸長を促進する。このような化合物は、インビトロ培養細胞（例、ＰＣ−１２細胞、神経芽細胞種Ｂ１−４細胞）（Ｂｉｔａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ Ｒｅｓ．２９８：２３３−４２，１９９９；Ｐｅｌｌｉｔｔｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．４５：３６７−７６，２００１；Ｓａｔｏｈ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５８：５０−３，１９９９；Ｈｉｒａｔａ ａｎｄ Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．３２：４１５−２５，１９９７；Ｃｈａｕｖｅｔ ｅｔ ａｌ．，ＧＨａ１８：２１１−２３，１９９６；Ｖｅｔｔｅｒ ａｎｄ Ｂｉｓｈｏｐ，Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．５：１６８−７８，１９９４；Ｋｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：４７４８−５２，１９９３；Ｓｋｕｂｉｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１１５：１１３７−４８，１９９１；Ｏ'Ｓｈｅａ ｅｔ
ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ ７：２３１−７，１９９１；Ｒｙｄｅｌ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：１２５７−６１，１９８８）を使用するか、或いは、外植片（Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．３１：１４３−７，１９８３；Ｖａｎｈｅｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２：７７６−８２，１９９０；Ｃａｒｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：５６７−７８，１９９４）を使用して同定することができる。本発明による化合物と神経細胞とを接触させることは、インビトロ又はインビボにおいて行うことができる。得られた処理神経細胞は、インビトロで生成されれば、必要とする組織に移植することができる（Ｌａｃｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｐｒｏｔｏｃ．１１：１４５−５４，２００３；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．３４３：１２９−３３，２００３；Ｆｕｋｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ８：４３５−４１，１９９９）。

【0326】

本発明はまた、神経幹細胞の分化を促進する方法も提供し、前記方法は、神経幹細胞の分化を促進する有効量で、神経幹細胞と一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）又は（Ｉｄ）による化合物とを接触させることを含む。当該方法は、神経変性疾患（例えば、緑内障、黄斑変性、パーキンソン病、及びアルツハイマー病）及び神経系の損傷の治療にも有用である。「神経幹細胞」は、適切な条件下で、神経細胞、星状細胞、又は乏突起膠細胞に分化できる、クローン化可能細胞、未分化細胞、多能性細胞を意味する。神経幹細胞が化合物の非存在下よりも、化合物の存在下で統計的に有意に高い分化程度を示せば、その化合物は神経幹細胞の分化を促進する。このような化合物は、インビトロ培養幹細胞又は動物モデルと関係したアッセイを用いて確認され得る（Ａｌｂｒａｎｃｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．２５：７２５−３０，２００３；Ｄｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ． Ｎｅｕｒｏｌ．１８２：３７３−８２，２００３；Ｍｕｎｏｚ−Ｅｌｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ ２１：４３７−４８，２００３；Ｋｕｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．６６：２８９−９５，２００３；Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｉｎ．Ｍｅｄ．Ｊ．１１６：４２８−３１，２００３；Ｋａｗａｍｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｃｅｌｌ １５：１７８−８２，２００２；Ｓｔａｖｒｉｄｉｓ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．３１：４５−９，２００３；Ｐａｃｈｅｍｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｐｒｏｄ．Ｎｕｔｒ．Ｄｅｖ．４２：３１７−２６，２００２；Ｆｕｋｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。神経幹細胞は、培養された幹細胞、そのソースの組織から新たに単離した幹細胞又はそのソースの生物体内の幹細胞であってもよい。従って、神経幹細胞と本発明による化合物とを接触させることは、インビトロ（培養幹細胞又は新たに分離した幹細
胞の場合）又はインビボ（そのソースの生物体内の幹細胞の場合）のいずれかで行い得る。生じる分化神経細胞は、インビトロで作製されれば、必要とする組織に移植されてもよい（Ｌａｃｚａ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ；Ｆｕｋｕｎａｇａ ｅｔ ａｌ．，ｓｕｐｒａ）。このような組織としては、外傷又は神経変性病に罹った脳組織又は他の神経組織が挙げられる。

【0327】

本発明の１つの実施形態においては、本発明の化合物又は本発明の１以上の化合物を含有する医薬製剤は、一般的に、線維症の治療及び／又は予防において有用である。以下に、本発明の化合物により治療可能な線維症の、種々の型／形態の例を更に記載する。

【0328】

線維症の発症の鍵となるメディエーターである形質転換成長因子β（ＴＧＦβ）は、細胞の増殖及び分化、アポトーシス、並びに細胞外基質（ＥＣＭ）の沈着に重要である。ＴＧＦβシグナル伝達は、Ｓｍａｄ及びＡＰ−１の転写経路双方を活性化させる。肺線維症（ＰＦ）患者の気道におけるＴＧＦβは、最初に初期気道炎症の縮小と組織修復に関わる「治癒分子」として機能し得る。しかし、ＰＦにおいて発症する可能性があるもののような持続性の炎症反応を伴う場合は、過剰なＥＣＭ沈着及び気道線維症の発症にバランスがシフトすることがある。

【0329】

線維増殖性疾患は、一般に、ほとんどの臓器に見られる常在星細胞の活性化により引き起こされる。この星細胞の活性化は、筋細胞及び非筋細胞の特長を表す筋線維芽細胞へのその転換を引き起こす。活性化星細胞は、主にＴＧＦ−βにより媒介される炎症シグナルを開始する。ＴＧＦ−βに加え炎症性サイトカイン及びメディエーターは、筋線維芽細胞の増殖を引き起こす。星細胞由来の筋線維芽細胞が増殖し、健康で機能的な臓器細胞を筋肉及び結合組織特性を示す細胞外基質で置き換える。最終的には、非機能の線維性蜂巣状基質がある限界数の健常細胞を置換すると、臓器不全が起きる。

【0330】

線維症の最初の原因は、臓器組織への障害又は損傷の結果であると考えられている。この臓器組織への細胞障害は、しばしば毒性又は感染物質に由来し得る。肺線維症又は間質性肺疾患は、しばしば喫煙、慢性ぜんそく、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺炎の結果である。線維症はほぼすべての組織及び器官系を冒す。線維症が疾病率及び死亡率の主要原因である疾患の非限定的な例を以下に列記する。

【0331】

主要器官の線維症
間質性肺疾患（ＩＬＤ）としては、肺の炎症及び線維症が共通の最終的な病理経路である、広い範囲の特徴ある疾患が挙げられる。ＩＬＤの原因は、サルコイドーシス、珪肺症、薬の副作用、感染及び膠原血管病並びに全身性硬化症（強皮症）を含め１５０超ある。

【0332】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）はＩＬＤの最も一般的なタイプである。肝硬変の原因には、ＩＬＤの原因と同様のものがあるが、ウイルス性肝炎、住血吸虫症及び慢性アルコール依存症が世界中で主要な原因である。

【0333】

糖尿病を含む腎臓疾患により腎臓が損傷及び傷害され得るが、それで機能喪失の進行がもたらされる。未治療の高血圧症も腎臓の線維化拡大の一因になり得る。

【0334】

瘢痕組織に関係する心臓疾患により心臓のポンプ機能が損なわれ得る。

【0335】

黄斑変性症並びに網膜及び硝子体網膜症を含む眼疾患が視力を損なう。

【0336】

慢性膵炎は、慢性的な炎症及び線維症により特徴づけられる、膵臓の不可逆的な疾患であるが、それで内分泌及び外分泌機能の喪失がもたらされる。

【0337】

線維増殖性疾患としては、全身性及び局所性強皮症が挙げられる。強皮症は、局在性又は全身性であり得る、結合組織の慢性的な疾患であり、身体の多くの器官及び組織において影響があり得る。

【0338】

ケロイド及び肥厚性瘢痕は、外科手術後、外傷性創傷の後、火傷の後に、又は擦り傷後にさえも生じ得る。それらは傷害部位で、瘢痕組織の異常増殖として現れる。

【0339】

アテローム性動脈硬化症及び再狭窄。再狭窄とは、アテローム性動脈硬化症を治療するための血管形成術後に冠動脈が再び狭くなることを指す。外傷に関連する瘢痕化は、外傷関連の傷害部位での瘢痕組織の異常増殖と関連し得る。外科合併症は、瘢痕組織及び線維化拡大が外科的処置に起因するいずれの器官においても、線維症につながり得る。

【0340】

例えば化学療法後の肺においては、化学療法誘導性の線維症が起こり得、肺線維症として現れる。そして原発の悪性腫瘍が肺に影響しなかった場合でさえ、肺移植を要するのに十分なほど重篤になり得る。

【0341】

放射線誘導性線維症（ＲＩＦ）は、慢性痛、神経障害、関節の運動制限、及びリンパ節の腫脹を引き起こし得る、放射線治療の重篤且つ一般的な合併症である。それは胸、頭、首、及び結合組織において最もよく生じる。ＲＩＦは放射線治療に曝した後４〜６月乃至１〜２年までに発症し得、時間とともに重篤となる。ＲＩＦ発症の危険因子としては、高放射線量、大きな体積の組織の放射線への曝露、及び外科手術、化学療法、又は両方と併用される放射線が挙げられる。

【0342】

タンパク質が過剰生成される場合、火傷が線維症をもたらし得る。過剰なＥＣＭ沈着により組織の線維化が引き起こされる。

【0343】

肺線維症
肺線維症は、酸素及びその他の気体を血液内にまた血液外に輸送する肺の能力を損なう。この疾患は、肺の精巧な弾性組織を変更し、組織をより厚く、硬い線維性組織に変えてしまう。この原組織の変化又は置換は、他の損傷組織に発生することがある永久的な瘢痕に類似している。肺の瘢痕は、血液中に或いは血液外に気体（即ち酸素、二酸化炭素）を通過させる肺の能力を低下させる。次第に、肺の空気嚢は、線維化組織に置換される。瘢痕が形成すると、組織が肥厚し、酸素を血流中に運ぶ組織の能力の不可逆的喪失を引き起こす。症状としては、特に労作時における息切れ、慢性の頻発性空咳、疲労と脱力、胸部不快感、食欲不振、及び急激な体重の減少が挙げられる。

【0344】

肺線維症にはいくつかの原因が知られているが、それには職業及び環境曝露が含まれる。多くの仕事、特に採鉱に関わるもの、又は労働者がアスベスト又は金属塵に曝露されるものは、肺線維症を引き起こす可能性がある。このような種類の仕事をする労働者は、小粒子（シリカ粉塵やアスベスト線維など）を吸入する可能性があるが、これは肺の、特に末梢気道及び空気嚢に損傷を与え、線維症に関連する瘢痕を引き起こすことがある。農業労働者も影響を受けることがある。有機物質の中には、黴の生えた干草など、肺のアレルギー反応を引き起こすものがある。この反応は、農夫肺と呼ばれ、肺線維症の原因となり得る。農場で見られるその他のガスは、肺に対して直接的な毒性がある。

【0345】

他の原因には、サルコイドーシスがあるが、これは肉芽腫の形成（炎症細胞部分）を特徴とする疾患であり、身体のどの部分にも発病する可能性があるが、最も高い頻度で肺を冒す。

【0346】

一部の医薬は、乳癌の治療等の放射線と同じく、肺線維症を引き起こす望ましくない副作用を有する可能性がある。全身性硬化症等の結合組織病又は膠原病も、肺線維症に関連している。遺伝因子及び家族性の要因が関わっている可能性もあるが、この原因は上述の他の原因ほど一般的ではない。

【0347】

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）では、結合組織増殖及び線維症は、重度のＣＯＰＤを特徴づけることがある。ＣＯＰＤは、喫煙や慢性喘息の結果として発症し得る。

【0348】

特発性肺線維症（ＩＰＦ）
間質性肺疾患の知られている原因全てが除外された場合、その症状は（原因不明の）「特発性」肺線維症（ＩＰＦ）と呼ばれる。８３，０００人を超える米国人がＩＰＦを抱えて生活しており、３１，０００を上回る新しい症例が毎年発症している。この消耗性の状態は、肺の瘢痕（ｓｃａｎｉｎｇ）を伴う。肺の空気嚢は、瘢痕又は線維化組織を発達させ、これは徐々に血流中に酸素を運ぶ身体能力を妨害し、重要臓器及び組織が十分な酸素を得て正常に機能するのを妨げる。

【0349】

ＩＰＦを引き起こす可能性がある原因については、いくつかの学説があるが、これにはウイルス性疾患、及びアレルギー又は環境曝露（喫煙を含む）が含まれる。これらの学説は、まだ研究中である。バクテリア及びその他の微生物は、ＩＰＦの原因となると考えられていない。家族性特発性肺線維症として知られる家族型の疾患も存在する。この疾患を発症する遺伝的傾向が存在するかどうかを究明し、またＩＰＦの他の原因を究明するための、更なる研究が行われている。

【0350】

ＩＰＦ患者は、肺が血流中に酸素を運ぶ能力を失うと、肺線維症のものと類似の症状を経験する。これらの症状には、特に身体的活動中或いは後の息切れ、発作性空咳、意図しない緩やかな体重減少、疲労と脱力、胸部不快感、組織の蓄積による手の指（又は足指の場合もある）先の湾曲又は腫脹が含まれる。これらの症状は、ＩＰＦ患者の生活の質を著しく損ねる可能性がある。肺リハビリテーション及び酸素療法は、ＩＰＦの生活様式を変える影響を低減させ得るが、治癒はもたらさない。

【0351】

線維性疾患の治療を開発するために、疾患の状態が共有する最終的な病態への共通の経路に焦点を置くことが、原因に関わらず、また症状が現れる組織に関わらず、重要である。以下に、原因経路のいくつかのコンポーネントを、特にβ−カテニンの役割に関して、検討する。

【0352】

他の病的状態
アポトーシスのインヒビター、サバイビンは肺高血圧症に関係する。β−カテニン ＴＣＦ／ＬＥＦ介在性の転写を通じたサバイビン発現の上昇によって、ＣＫ２キナーゼ活性により細胞の生存が促進されることが示されている（Ｔａｐｉａ，ＪＣ（ｌＣ）．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．１０３：１５０７９−８４（２００６））。従ってこの経路は、β−カテニン介在性の遺伝子転写過程を改変するために本化合物を利用する別の機会を提供する。

【0353】

ＭｃＭｕｒｔｒｙ，Ｍ．Ｓ．（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：１４６１−１４６３（２００５））らは、肺動脈高血圧症の患者の肺動脈においてサバイビンが発現したが、肺動脈高血圧症でない患者の肺動脈においては発現しなかったことを報告した。肺動脈高血圧症を誘導するためにモノクロタリンで処理したラットにおいて同様の結果が見出された。当該ラットにおいては、生存期間が延長されて、ドミナント−ネガティブな特性を有するサバイビン変異体を有するアデノウイルスの吸入を伴う遺伝子治療により、肺動脈高血圧症が治療された。

【0354】

サバイビンの発現は過剰増殖性の新生血管系においてアップレギュレートされる（Ｓｉｍｏｓａ，Ｈ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖａｓｅ．Ｓｕｒｇ．４１：６８２−６９０，２００５）。サバイビンは、他のヒト硬化性プラーク及び狭窄静脈移植血管において特異的に発現した。大腿動脈のバルーン障害後過形成のウサギモデルにおいては、リン酸化欠損サバイビン変異体ベクターによる治療で新生内膜領域が減少した。サバイビン発現と血管傷害後の平滑筋細胞表現型の調節とが相関することにより、サバイビンが血管疾患の治療における治療法のための標的であることが指摘される。

【0355】

サバイビンは、本明細書中に記載の経路のうちの１以上を介しての、本明細書中に開示される化合物の投与による標的化に適している。特定の作用態様に縛られないが、本明細書中に開示される化合物は、血管形成の関係から例えば、コーティングしたステントの形態で投与され得る。コーティングしたステントの調製方法は当該技術分野で説明されており、本発明の化合物の使用のため必要に応じて変更されよう。例えば、米国特許第Ｎｏ．７，０９７，８５０号には種々の生物活性化合物によるステントのコーティング方法が開示及び教示されている。米国特許第Ｎｏ．７，０８７，０７８号には少なくとも１の有効成分を伴うステントの調製方法が開示されている。冠状動脈及び末梢のステントは両方とも本明細書中に開示される１以上の化合物を包含するのに適している。薬剤をコーティングしたステントに関する更なる教示はＧｒｕｂｅ，Ｅ．ｅｔ ａｌ．、Ｈｅｒｚ ２９：１６２−６（２００４）及びＷ．Ｌ．Ｈｕｎｔｅｒ，Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．５８：３４７−９（２００６）において入手できる。

【0356】

骨髄細胞は移植が関係するアテローム性動脈硬化症の一因となる（Ｓａｔａ，Ｍ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｍｅｄ．１３：２４９−２５３，２００３）。骨髄細胞は機械的血管損傷後の損傷形成の発症の一因にもなる（Ｓａｔａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：４０３−４０９，２００２）。従って、本発明の１以上の化合物でアテローム性動脈硬化症及び血管損傷を治療することにより、血管損傷形成の低減が達成され得る。

【0357】

サバイビンは静脈移植血管過形成においても役割を果たす（Ｗａｎｇ，Ｇ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｅ．Ｂｉｏｌ．２５：２０９１−２０８７，２００５）。バイパス移植ではよく、内膜過形成、内膜肥厚により特徴づけられる線維増殖性病変が発達する。ウサギの静脈移植血管がアデノウイルス性のサバイビンコンストラクトで治療された。アデノウイルスで治療された移植血管すべてで導入遺伝子の発現が証明された。ドミナントネガティブ型変異アデノウイルスによる治療で移植リモデリングの初期における細胞増殖が減少した。当該データにより、この系においても同様に、静脈移植血管リモデリングの調節におけるサバイビンの重要な役割についての証拠が提供され、そしてバイパス移植と併用する、本発明の化合物の役割が更に支持される。

【0358】

リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）は、結節性硬化症を伴う一部の患者に生じる疾患である（Ｍｏｓｓ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１６３：６６９−６７１，２００１）。

【0359】

ＬＡＭにおける嚢胞性肺疾患は、平滑筋細胞の異常な増殖により特徴づけられる。本明細書中で開示される化合物には、細胞増殖の調節及び軽減、従って臨床症状の緩和における用途が見出されると期待される。

【0360】

ＴＧＦ−βの役割
肺線維症においては、薄い正常な肺組織が、血液への酸素流入を損なう、厚くて粗い瘢
痕組織に置き換わり、肺機能の喪失をもたらす。過剰なＴＧＦ−βが線維症の直接の原因であることを示唆する研究が相次いでいる。マウスにおいて、このＴＧＦ−βの過剰発現が肺線維症を引き起こすことが示されている。異常に高いＴＧＦ−βシグナルが、健康な肺の上皮細胞を、アポトーシスを介して死亡させる。細胞死により健康な肺組織の、厚くて機能性に乏しい瘢痕組織への置換がもたらされる。健康な上皮細胞のアポトーシスが、肺線維症の発症に先立って要求される（Ｅｌｉａｓ ｅｔ ａｌ）。線維性肺疾患治療の１形態には、ＴＧＦ−βを特異的に阻害する薬物を投与し、ひいてはアポトーシスを阻止し、肺において線維性組織の形成を阻止することが包含される。しかしながら、以下で検討する理由により、ＴＧＦ−βそれ自体は、治療の理想的な標的ではないかもしれない。

【0361】

ＴＧＦ−βは、細胞増殖及び分化、アポトーシス、細胞外マトリクス（ＥＣＭ）沈着及び細胞接着に関わる分泌性ポリペプチドシグナル伝達分子からなる形質転換増殖因子スーパーファミリーのメンバーである。ＴＧＦ−βは細胞増殖の強力なインヒビターであり、免疫抑制特性を有する。しかしながら、ＴＧＦ−βは線維症につながるＥＣＭのコンポーネントの沈着も引き起こす。線維症発症における鍵調節因子としてのＴＧＦ−βの役割は、線維芽細胞に対する化学誘引物質として作用するその能力、線維芽細胞のプロコラーゲン遺伝子発現／コラーゲンタンパク質合成を刺激する能力、及びコラーゲン分解を阻害する能力に関係する。ＴＧＦ−βは、ＥＣＭプロテアーゼ群の発現を阻害することにより、及びＥＣＭプロテアーゼインヒビターの発現を刺激することにより、ＥＣＭを更に安定化する。線維素溶解系はＥＣＭの蓄積及び線維症において不可欠である。線維素溶解の阻害によりフィブリン及びＥＣＭの蓄積がもたらされる。プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター１（ＰＡＩ−１）は線維素溶解の鍵インヒビターである。ＰＡＩプロモーターは、ＴＧＦ−βによるＰＡＩ−１誘導を促進するＡＰ−１及びＳｍａｄ結合エレメントを含む、いくつかの転写因子結合部位を含有する。ＰＡＩ−１は、組織型プラスミノーゲンアクチベーター（ＴＰＡ）及びウロキナーゼ型プラスミノーゲンアクチベーター（ｕＰＡ）の両方の、主要なインヒビターである。従って、ＴＧＦ−β及びＰＡＩ−１はタンデムにはたらき、線維症の特徴的な組織を生成する。

【0362】

ブレオマイシン誘導性肺線維症（ＰＦ）モデルにおいては、ＰＡＩ−１遺伝子が欠失したマウスは、ＰＦ発症から防護された。更に、肺のヒドロキシプロリンの産生及びブレオマイシン誘導性の肺コラーゲンの増加は、共に線維症の顕著な特徴であるが、アデノウイルスを介してｕＰＡ遺伝子を肺へ導入すると、それらが有意に減少し、また弱められた。ＴＧＦ−βシグナル伝達経路は複雑である。ＴＧＦ−βファミリーのメンバーは、セリン／スレオニンレセプターキナーゼの特定のペアに結合する。結合に際しては、リガンドが２つのＩ型レセプター及び２つのＩＩ型レセプターを集合させて複合体にするよう作用する。ＩＩ型レセプターはＩ型レセプターをリン酸化し、Ｉ型レセプターは次いで、細胞内物質のＳｍａｄ２及びＳｍａｄ３をリン酸化する。次いで、この複合体はＳｍａｄ４に結合してシグナル伝播のために核へ移行する。ＴＧＦ−βは、ＭＡＰＫ経路を介してＡＰ−１（ＡＰ−ｌ）の転写も活性化する。ＴＧＦ−βは元来、初期の肺又は肝臓への炎症及び傷害の後に、当該組織において「治療分子」として作用するのかもしれない。しかしながら、継続的な炎症／傷害により、過剰な線維化蔓延及びＥＣＭ沈着にバランスがシフトし、「終わりなき治療」過程及び線維症の発症につながり得る。従って、ＴＧＦ−βの完全な阻害により、最初は治療過程を損ない得る。

【0363】

ＴＧＦ−βは、ＣＯＰＤ患者の気道上皮及び末梢気道のマクロファージで高発現している。コルチコステロイド及びインターフェロン−γ等の、ＰＦを治療するための抗炎症療法の使用は、効果のばらつきや重大な副作用のために、期待はずれとなっている。従って、患者に見られる線維症の進行防止又は治療のための重要な目標は、予め同定された、線維症の発症に関わる分子経路（即ち、ＴＧＦ−βシグナル伝達）と相互作用する小分子を同定することである。

【0364】

Ｗｎｔシグナル伝達とヒトの疾患
脊椎動物のＷｎｔタンパク質は、Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａのｗｉｎｇｌｅｓｓ遺伝子のホモログであり、細胞分化、増殖、及び極性の調節において重要な役割を果たすことが示されている。Ｃａｄｉｊａｎ，Ｋ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１１：３２８６−３３０５（１９９７）；Ｐａｒｒ，Ｂ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｏ Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．４：５２３−５２８（１９９４）；Ｓｍａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ
ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．１８：２１５−２３０（１９９９）；ａｎｄ
Ｗｉｌｌｅｒｔ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，ＣＵＩＴ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．８：９５−１０２（１９９８）。Ｗｎｔタンパク質は、少なくとも３つの公知の経路を通じてシグナルを伝達する、システインリッチな分泌性糖タンパク質である。これらのうち最もよく理解され、一般に標準経路と呼ばれる経路は、細胞表面レセプターｆｒｉｚｚｌｅｄ及び細胞表面低密度リポタンパク質共受容体へのＷｎｔタンパク質の結合を包含し、それによってグリコーゲンシンターゼキナーゼ３１３（ＧＳＫ−３１３）による細胞骨格タンパク質β−カテニンのリン酸化を阻害する。次いで、このリン酸化過少のβ−カテニンは核へと移行し、そこで転写因子のＬＥＦＩＴＣＦファミリーのメンバーと結合する。β−カテニンの結合によりＬＥＦ／ＴＣＦ因子がリプレッサーからアクチベーターへと転換し、それによって細胞特異的な遺伝子転写のスイッチをオンにする。Ｗｎｔタンパク質がシグナル伝達し得る他の２経路は、カルモジュリンキナーゼＩＩ及びプロテインキナーゼＣ（Ｗｎｔ／Ｃａ＋＋経路として知られる）又はｊｕｎ Ｎ−ターミナルキナーゼ（平面内細胞極性経路としても知られる）のいずれかの活性化を通したものである。

【0365】

Ｗｎｔ経路のいくつかのコンポーネントはヒト及びマウスにおける腫瘍形成に関係しているが、それらの研究が、ひいてはβ−カテニンの役割を同定している。Ｗｎｔ１は、マウスにおいて乳腺腫瘍を引き起こす、レトロウイルスの組み込みから最初に同定された。Ｔｓｕｋａｍｏｔｏ，Ａ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ ５５：６１９−６２５（１９８８）；ａｎｄ Ｊｕｅ，Ｓ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１２：３２１−３２８（１９９２）。乳腺におけるプロテインキナーゼＣＫ２の過剰発現により、β−カテニン依存性のＷｎｔシグナル伝達が促進されるが、トランスジェニックマウスにおいては乳腺腫瘍の発生率も増加する。Ｌａｎｄｅｓｍａｎ−Ｂｏｌｌａｇ，Ｅ． ｅｔ
ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２０：３２４７−３２５７（２００１）；ａｎｄ Ｓｏｎｇ，Ｄ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２３７９０−２３７９７（２０００）。Ｗｎｔシグナル伝達と腫瘍形成との最も克明な相関が、腸管上皮で明らかとなっている。幾例かの結腸腫瘍におけるβ−カテニン自体の変異が、いくつかの報告に記載されているが、これらの変異はＧＳＫ−３１３リン酸化部位か、又はその付近に生じている。Ｐｏｌａｋｉｓ，Ｐ．ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．４７０：２３−３２（１９９９）；ａｎｄ Ｍｏｒｉｎ，Ｐ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７５：１７８７−１７９０（１９９７）。Ｃｈｉｌｏｓｉと協力者ら（Ｃｈｉｌｏｓｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１６２：１４９７−１５０２，２００３）は、ＩＰＦ患者においてβ−カテニンの変異を調査したが、何も同定しなかった。これは、Ｗｎｔ経路の異常な活性化は応答であってＩＰＦの原因ではないとする機序と一貫する。

【0366】

肺発生とＷｎｔシグナル伝達
肺は、マウスにおいては原始前腸内胚葉から、マウスの発生過程の間の、おおよそＥ９．５から開始して生じる。（Ｗａｒｂｕｒｔｏｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．９２：５５−８１，２０００．）この原始上皮は、中胚葉に由来する多能性間葉細胞で囲まれるが、これらは時間どおりに、気管支及び血管平滑筋、肺線維芽細胞、及び血管の内皮細胞を含むいくつかの細胞系統に分化する。妊娠期間に気道上皮が生じ、分岐形態形成と称する過程を通じて成長する。この過程により、出生後の呼吸のための十分な表面領
域を形成するのに必要な気道の三次元樹状ネットワークが生じる。マウス胚の肺発生は：胚芽期（Ｅ９．５〜Ｅ１２．５）、偽腺状期（Ｅ１２．５〜Ｅ１６．０）、管状期（Ｅ１６．０〜Ｅ１７．５）、及び嚢胞／肺胞期（Ｅ１７．５〜出生後）の少なくとも４段階に分けられ得る。

【0367】

発生の間に、上皮−間充組織シグナル伝達は、上皮細胞及び間葉細胞の両方の分化及び発生の調節において重要な役割を果たす。気道上皮には、骨形成ファミリーのメンバー（ＢＭＰ−４）、形質転換増殖因子ファミリーのメンバー（ＴＧＦ−β１、−２）及びソニック・ヘッジホッグ（ＳＨＨ）を含む、いくつかの重要なシグナル伝達分子が発現しており、隣接する間充組織へシグナルを伝達する。すると今度は、間充組織でＦＧＦ−７、−９、及び−１０等のいくつかのシグナル伝達分子が発現するが、これらは肺の上皮組織の発生及び増殖に重要である。マウスでのｇａｉｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ型及びｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ型の実験により、肺上皮及び間充組織の増殖及び分化の調節におけるこれら各因子の重要な役割が証明されている。Ｂｅｌｌｕｓｃｉ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９７，１２４：４８６７−４８７８；Ｓｉｍｏｎｅｔ，Ｗ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １９９５，９２：１２４６１−１２４６５；Ｃｌａｒｋ，ｌＣ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００１，２８０：Ｌ７０５−Ｌ７１５；Ｍｉｎ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．１９９８，１２：３１５６−３１６１；Ｍｏｔｏｙａｍａ，Ｉ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，２０：５４−５７；Ｌｉｔｉｎｇｔｕｎｇ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．１９９８，２０：５８−６１；Ｐｅｐｉｃｅｌｌｉ，Ｃ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｏ Ｂｉｏｌ．１９９８，８：１０８３−１０８６；Ｗｅａｖｅｒ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９９，１２６：４００５−４０１５。

【0368】

Ｗｎｔシグナル伝達は肺発生の間も役割を果たす。発生中の肺及び成人の肺においては、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ２ｂ／１３、Ｗｎｔ７ｂ、Ｗｎｔ５ａ及びＷｎｔ１１を含む、いくつかのＷｎｔ遺伝子が発現する。Ｋｉｓｐｅｒｔ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９６，１２２：３６２７−３６３７；Ｌｉｎ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２００１，２２２：２６−３９；Ｍｏｎｋｌｅｙ，Ｓ．ｌ，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９６，１２２：３３４３−３３５３；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｔ．Ｐ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １９９９，１２６：１２１１−１２２３；Ｗｅｉｄｅｎｆｅｌｄ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７：２１０６１−２１０７０。これらのうち、Ｗｎｔ５ａ及びＷｎｔ７ｂは肺発生の間に、専ら発生中の気道上皮に高レベルで発現する。マウスにおいて、Ｗｎｔ２、Ｗｎｔ５ａ及びＷｎｔ７ｂが相同組換えにより不活化されている。Ｗｎｔ２ヌルマウスは明確な肺の表現形を示さず、Ｗｎｔ５ａヌルマウスは後期の肺成熟に欠陥があるが、これはＷｎｔ５ａが肺発生の後期において発現することと対応する（Ｍｏｎｋｌｅｙ，（１９９６）；Ｌｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２４８：６８−８１（２０００）。Ｗｎｔ７ｂの不活化により、胚以降の組織の欠陥のために胚が早期に死ぬか、又は肺発生の欠陥のために出産前後期に死ぬかのいずれかとなる。Ｐａｒｒ，Ｂ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．２３７：３２４−３３２（２００１）；Ｓｈｕ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ １２９：４８３１−４８４２（２００２））。これらの肺の欠陥としては、間充組織増殖の減少、分枝の減少により引き起こされる肺形成不全、及び肺における血管からの出血につながる肺血管平滑筋の欠陥が挙げられる（Ｓｈｕ，Ｗ．（２００２））。従って、Ｗｎｔシグナル伝達は、おそらく自己分泌及び傍分泌の両方のシグナル伝達機構を通じて、妊娠期間の間の上皮及び間充組織の両方の発生の重要局面を調節する。

【0369】

核β−カテニンの蓄積は、ヒト成体の肺において、上皮及び間葉（筋線維芽細胞）の両
方の細胞系統において観察されている。マウスの肺発生の間のこれらの観察は、他の報告により支持される（Ｔｅｂａｒ，Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．１０９：４３７−４４０（２００１））。ＩＩ型肺細胞は胚及び成体の両方において、高レベルのβ−カテニンを発現すると見られる（Ｔｅｂａｒ，２００１）。ＩＩ型細胞はＩ型細胞の前駆細胞であり、肺におけるガス交換のために重要な、散気可能な薄い層を形成する。肺上皮再形成のいくつかのモデルにおいては、ＩＩ型細胞は再び細胞周期に入り、増殖し、そしてＩ型細胞へと分化することが示されている（Ｂｏｒｏｋ，Ｚ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２：５０−５５（１９９５）；Ｄａｎｔｏ，Ｓ．ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２：４９７−５０２（１９９５））。

【0370】

重要なことだが、ＩＩ型細胞は、特発性線維症（ＩＰＦ）及び他の増殖性の肺疾患の間に過剰に増殖する。そしてこれらの細胞における核β−カテニンの増大により、Ｗｎｔシグナル伝達がこの増殖を調節することが示唆される。（Ｋａｗａｎａｍｉ，Ｏ．，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｂ．Ｉｎｖｅｓｔ．４６：３９−５３（１９８２）；Ｋａｓｐｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｈｉｓｔｏｌ．Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ．１１：４６３−４８３（１９９６））。過剰な増殖は多くの場合、細胞分化と対立的なので、ＩＰＦにおけるＩＩ型細胞の増殖促進により、それらのＩ型細胞への分化も阻害され得る。これに関連して、肺においては、いくつかの重要な転写及びシグナル伝達調節因子の発現が、在胎月齢に伴って減少することに留意するのは重要なことだ。これらのうちいくつか、ＢＭＰ−４，ＧＡＴＡ６及びＦｏｘａ２等の強制発現により、肺上皮成熟停止の態様を多く示す肺発生の異常がもたらされる（Ｗｅａｖｅｒ，１９９９；Ｋｏｕｔｓｏｕｒａｋｉｓ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｃｈ．Ｄｅｖ．１０５：１０５−１１４，２００１；Ｚｈｏｕ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ．Ｄｙｎ．２１０：３０５−３１４，１９９７）。従って、正常な肺発生には、いくつかの調節遺伝子の正確な時空間的発現の綿密なバランスが必要であり、これらの経路の不適切な活性化により、上皮の分化における重篤な欠陥がもたらされ得る。

【0371】

核β−カテニンは気道上皮に隣接する間充組織中に見出される（Ｃｈｉｌｏｓｉ，２００３）が、このことは、特にこれらの細胞は性質が筋線維芽細胞様であり、肺中の気管支及び血管の平滑筋に寄与し得るので、重要である。これらの間葉細胞におけるＷｎｔシグナルは、性質が自己分泌的であり得るが、おそらく間葉細胞は、Ｗｎｔ５ａ及びＷｎｔ７ｂ等のＷｎｔが発現する気道上皮からの傍分泌シグナルに応答している。このように上皮は、隣接する間充組織においてＷｎｔシグナル伝達の異常な活性化を引き起こす原因であり得、線維症の増大及び肺への損傷につながる。ＩＰＦ患者の気道においてＩＩ型細胞の数が増加することから、このことは特に関連がある。これはまた、Ｉ型細胞が稀少である肺胞における胚期の表現型への転換も反映しているのかもしれない。ひいてはこれにより、出生後の発生において発現が劇的にダウンレギュレートされるＷｎｔ７ｂ等のＷｎｔを含む、いくつかの遺伝子の発現上昇がもたらされる（Ｗｅｉｄｅｎｆｅｌｄ，２００２；Ｓｈｕ，２００２）。Ｗｎｔレベルの増加によって、修復過程が損なわれ、Ｉ型細胞等の、より成熟した肺胞細胞の適切な分化が阻害され得る。

【0372】

β−カテニンの核移行はＷｎｔシグナル伝達活性の結果であることから、それが末梢気道上皮組織及び気道上皮に隣接する間充組織等の細胞中に存在することにより、上皮組織−間充組織のＷｎｔシグナル伝達は活性があって、肺の発達の間及びＩＰＦ等の疾患状態の間の両方で重要な役割を果たし得ることが示唆される。

【0373】

Ｗｎｔシグナル伝達による細胞−マトリクス相互作用の調節
Ｗｎｔシグナル伝達と細胞接着及び移動を含む細胞−マトリクス相互作用の調節との関連が示されている。特に、Ｗｎｔシグナル伝達が黒色腫細胞の細胞移動性と侵襲性に影響を与えることが示されている（Ｗｅｅｒ ａｒａｎａ，Ａ．Ｔ．ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃ
ｅｒ Ｃｅｌｌ １：２７９−２８８（２００２））。この系において、Ｗｎｔ５ａを過剰発現する黒色腫細胞は、アクチン細胞骨格の再構築に関連する、接着性の増大を示す（Ｗｅｅｒ，２００２）。これらのデータにより、Ｗｎｔ５ａ発現が黒色腫腫瘍の転移能に直接関係することが示唆される。ＩＰＦの肺組織において（Ｃｈｉｌｏｓｉ，２００３）は、高レベルの核β−カテニンを含有する細胞のうちのいくつかにおいて、重要な細胞外マトリクスメタロプロテイナーゼ、マトリリシンが過剰発現した。これは、マトリリシンがＷｎｔシグナル伝達の分子標的であることを示す以前の研究により支持される（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｈ．Ｃ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １８：２８８３−２８９１，１９９９）。マトリリシンは小腸癌及び子宮内膜癌の両方において、発癌における役割に関連している。マトリリシン発現の増大は核β−カテニン発現の増大と強く相関し、この核移行の阻害はマトリリシン発現の減少をもたらす（Ｃｒａｗｆｏｒｄ，１９９９）。特定の仮説に縛られないが、そのメカニズムはマトリリシン発現の増大に起因する細胞外マトリクスの分解の増加を包含し、細胞接着の低減と細胞移動性の増加につながり得る。ＩＰＦにおいては、これで上皮細胞及び間葉細胞の両方の、障害後気道構造を適切に再構築する能力が低減し得る。更に、Ｉ型細胞の分化には細胞外マトリクスの完全性が必要であり得るが、それはそれらが扁平な形態であること及びそれらが肺胞において被覆する表面領域が非常に広いからである。この過程はＩＩ型細胞の増殖の増加に寄与し得、ひいてはＩ型細胞分化を減少させ得る。

【0374】

Ｗｎｔシグナル伝達とＩＰＦ
特定の仮説に縛られないが、いくつかのモデルで、ＩＰＦにおいてＷｎｔシグナル伝達が異常に活性化されるという知見を説明し得る。第一に、Ｗｎｔシグナル伝達経路の無秩序な活性化が肺障害又は修復過程のいずれかへの生理学的応答となり得るが、これは恐らく、ＩＩ型肺胞上皮及び隣接する筋線維芽細胞等の細胞の増殖においてＷｎｔ経路が必要なためである。このモデルにおいては、一度修復過程が完了すると、Ｗｎｔシグナル伝達が失活して、正常な増殖への回帰につながらなくてはならない。第二のモデルにおいては、異常なＷｎｔシグナル伝達はＩＩ型細胞における細胞増殖の増加につながる初期イベントであり、これがそのＩ型細胞への分化能及び肺胞構造の適切な再構築を阻害し得る。標準的なＷｎ経路のいくつかのコンポーネント又はこの経路を調節する調節分子における傷害誘導性又は自発性のいずれかの変異が、この細胞増殖の異常調節をもたらし得る。肺の他の増殖性疾患において核β−カテニンがアップレギュレートされるという事実により、以前のデータ（Ｃｈｉｌｏｓｉ，２００３）は、ＩＰＦにおける応答であり、原因となる主要なイベントではないかもしれないということが示唆される。その上、存在する核β−カテニンの増加と合わせ、ＩＩ型細胞及び間葉性線維芽細胞の無秩序増殖により、ＩＰＦ等の肺疾患においてはＷｎｔ経路が継続的に刺激されること、及びＷｎｔシグナル伝達の阻害剤がこの増殖の制御手段を提供し得ることが示唆される。核β−カテニンの増加は、筋線維芽細胞と記載される、気道上皮に隣接する間充組織で検出された（Ｃｈｉｌｏｓｉ，２００３）。これらの筋線維芽細胞は、おそらく細胞外マトリクスの分解を通じて、隣接する上皮細胞において、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでアポトーシスを誘導し得る（Ｕｂａｌ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７５：Ｌ１１９２−Ｌ１１９９，１９９８；Ｄｈａｌ，Ｂ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２６９：Ｌ８１９−Ｌ８２２，１９９５；Ｓｅｌｍａｎ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７９：Ｌ５６２−Ｌ５７４，２０００）。更に、ＩＰＦにおいては、上皮再形成の欠如又は、あるとすればわずかなＩ型細胞の成熟を伴う、ＩＩ型細胞の増加のいずれかが起きるように思われ、傷害領域で中胚葉性のコンポーネントが露出するか、又は未成熟ＩＩ型細胞により上皮が再形成される。ＩＰＦにおいて、ＩＩ型細胞は高レベルの、線維化促進性のサイトカインであるＴＧＦ−β１を発現することが証明されているので、いずれかのシナリオでこれら傷害領域の適切な上皮再形成が阻害され、線維症がもっと引き起こされるのだろう（Ｋａｐａｎｃｉ，Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１５２：２１６３−２１６９，１９９５；Ｋ
ｈａｌｉｌ，Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．１．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５：１５５−１６２，１９９１）。この過程はチェックされずに進行し得、結局は組織構造の大規模変化、結果的な組織破壊、及び肺機能の喪失をもたらす。

【0375】

結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）は３６〜３８ｋＤの、３４９アミノ酸を含むシステインリッチなペプチドであり、増殖因子のＣＣＮファミリー（ＣＴＧＦ，ｃｙｒ ６１／ｃｅｆ １０，ｎｏｖ）に属する。ＣＴＧＦの遺伝子は、ヒト臍帯内皮細胞のｃＤＮＡライブラリーから最初にクローニングされた。ＣＴＧＦは内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、及びいくつかの癌細胞株で検出されている。より初期の研究では、ヒト包皮線維芽細胞においてＴＧＦ−βｌが、ＣＴＧＦｍＲＮＡを顕著に増加させることが明らかとなった。ＰＤＧＦ，ＥＧＦ，及びＦＧＦもＣＴＧＦ発現を誘導することが示されたが、それらの効果は単に一過的であり、弱かった。

【0376】

結合組織増殖因子は多様な生物活性を有する。細胞種に依存するが、ＣＴＧＦは有糸分裂誘発、走化性、ＥＣＭ産生、アポトーシス、及び血管形成を引き起こすことが示された。より初期の研究において、ＣＴＧＦは線維芽細胞に対して有糸分裂誘発及び走化性の効果を有することが指摘された。ＣＴＧＦは線維芽細胞において、α１（Ｉ）コラーゲン、フィブロネクチン、及びインテグリン（ａｓ ｉｎｔｅｇｒｉｎ）のｍＲＮＡ発現を亢進するとも報告された。ＴＧＦ−βがＣＴＧＦ合成を増大させるという知見及びＴＧＦ−β及びＣＴＧＦが多くの機能を共有するという知見は、ＣＴＧＦがＴＧＦ−βの下流の調節因子であるという仮説と一貫している。

【0377】

ＣＴＧＦが、細胞に対してその効果（特にそのシグナル伝達）を発揮するメカニズムは依然としてよくわかっていない。ＣＴＧＦは線維芽細胞表面に高親和性で結合すると報告され、且つこの結合は組換えＰＤＧＦ ＢＢと競合した。これはＣＴＧＦがあるクラスのＰＤＧＦレセプターに結合するか、又はＰＤＧＦ ＢＢとＣＴＧＦレセプターとの交差反応がある程度あることを示唆する。

【0378】

結合組織増殖因子ｍＲＮＡは、全身性硬化症患者の硬化症の病班の線維芽細胞中に検出されている。限局性強皮症の患者においては、ＣＴＧＦｍＲＮＡは炎症段階の組織よりも硬化症段階の組織において線維芽細胞中により多く検出されたが、このことはＣＴＧＦと線維症との密接な相関関係を示唆する。ケロイド及び他の線維性疾患においても同様の結果が得られた。次いでＣＴＧＦ発現が、肝線維症、肺線維症、及び心臓線維症等の種々の線維症において報告されている。

【0379】

ＣＴＧＦは強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｅｌｍａ）という皮膚線維症にも関係する。しかし、線維症におけるＣＴＧＦの詳細な役割は依然不明である。この点を明らかにするために更なる研究が必要である。

【0380】

ＣＣＮファミリーはシステインリッチ６１（ＣＹＲ６１／ＣＣＮ１）、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ／ＣＣＮ２）、腎芽細胞腫過剰発現（ＮＯＶ／ＣＣＮ３）並びにＷｎｔ誘導性分泌タンパク質１（ＷＩＳＰ−１／ＣＣＮ４）、２（ＷＩＳＰ−２／ＣＣＮ５）及び３（ＷＩＳＰ−３／ＣＣＮ６）を含む。これらのタンパク質は有糸分裂、接着、アポトーシス、細胞外マトリクス産生、増殖停止及び多数の細胞種の移動を刺激する。おそらくこれらの活性の多くはＣＣＮタンパク質の、細胞表面インテグリンへ結合してそれを活性化する能力により生じる。

【0381】

Ｗｎｔ及びＢＭＰシグナル伝達の可能性のある標的として結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）が同定されている。ＣＴＧＦはＢ：ＭＰ９及びＷｎｔ３Ａ刺激の初期段階でアップレギュレーションされて、且つＷｎｔ３Ａにより調節されるＣＴＧＦ発現はβ−カテニン依存
性であったことがマイクロアレイの結果により確認され、実証された。

【0382】

上記各状態には、本発明の１以上の化合物による治療から利益がもたらされ得る。上記の各タイプの線維症は本発明の１以上の化合物により治療され得る。

【0383】

以下の比限定的実施例により本発明の化合物、組成物、及び使用方法を説明する。

【実施例】

【0384】

実施例
実施例を参照して本発明を更に詳しく説明する。しかしながら、本発明の範囲は以下の実施例に限定されない。実施例において、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）については、Ｐｒｅｃｏａｔｅｄ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ製、製品番号：５７１５−１Ｍ）を用いた。クロロホルム：メタノール（１：０〜１：１）又は酢酸エチル：ヘキサン（１：０〜０：１）で展開後、スポットを、ＵＶ（２５４ｎｍ）照射或いはニンヒドリン又はリンモリブデン酸のエタノール溶液で発色することにより観察した。有機溶媒の乾燥のためには、無水硫酸マグネシウム又は無水硫酸ナトリウムを用いた。カラムクロマトグラフィーに関しては、表示「Ｂｕｃｈ」はＢｕｃｈのセパコア分取クロマトグラフィーシステム（Ｂｕｃｈ製）の使用を意味し、サンプル量によって、同一製造業者により製造されたカートリッジカラムＳｉ６Ｍ−１２×７５ｍｍ、１２×１５０ｍｍ、４０×７５ｍｍ及び４０×１５０ｍｍから選ばれる１個又は数個のカラムを、使用した。カラムクロマトグラフィーに関しては、表示「Ｐｕｒｉｆ」は、Ｍｏｒｉｔｅｘ Ｐｕｒｉｆ分取カラムクロマトグラフィーシステム（Ｍｏｒｉｔｅｘ製）の使用を意味し、サンプル量によって、同一製造業者により製造されたカートリッジカラム２０、３５、６０、２００及び４００から選ばれる１個又は数個のカラムを、使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーについては、Ｓｉｌｉｃａ ｇｅｌ ６０Ｎ（球形、中性、４０〜１００μｍ、関東化学製）を用いた。サンプル量により、ＰＬＣ Ｐｌａｔｅ Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０ Ｆ２５４（２０×２０ｃｍ、厚さ：２ｍｍ、濃度帯：４ｃｍ、Ｍｅｒｃｋ製、製造番号：１３７９３−１Ｍを使用）の１又は数枚のプレートを用いることにより、分取薄層クロマトグラフィー（以後、「ＰＴＬＣ」と略す）を行った。

【0385】

表示「ＬＣＭＳ」は、質量スペクトルを液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により測定したことを意味する。ＬＣタイププラットフォームの質量分析機器ＺＱ２０００（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ製）を質量分析器として用いて、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）法により測定を行った。液体クロマトグラフィー機器としては、ｗａｔｅｒｓ製の機器を用いた。分離カラムとしては、以下に言及する（ｍｅｎｔｈｉｏｎｅｄ）表において、方法「Ａ」についてはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ Ｃ３０−ＵＧ−５（５０×４．６ｍｍ、野村化学株式会社）を、又はＡｇｉｌｅｎｔ ＺＯＢＡＸ ＳＢ−Ｃ（２．１×５０ｍｍ、Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いた。溶出は流速１ｍｌ／ｍｉｎｕｔｅで行い、方法「Ａ」については、溶媒として溶液Ａ＝水［０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有］及び溶液Ｂ＝アセトニトリル［０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸含有］を用いた。他の溶出方法は以下に示すとおり行った。

【0386】

以下に言及する表において、「ＲＴ」で表示するデータは液体クロマトグラフィーの保持時間のデータを意味する。「Ｍａｓｓ」の列においては、質量分析のデータを示す（「Ｎ．Ｄ」の表示は分子イオンのピークが検出されないことを意味する）。「方法」の列においては、液体クロマトグラフィーの溶出条件を記載する。液体クロマトグラフィーにおける保持時間の表示については、溶出条件についての「Ａ」の表示は、測定を５〜１００％（ｖ／ｖ）溶液Ｂ０分〜５分、次いで１００％溶液Ｂ６分までのリニアーグラジエントでの溶出により行ったことを意味する。

【0387】

表においては、レポーター遺伝子アッセイで決定された、１０マイクロＭ（μＭ）の濃度で５０％を上回る阻害活性を有する化合物を以下に示す。

【0388】

レポーター遺伝子アッセイ
Ｗｎｔシグナル伝達経路の阻害作用に関するスクリーニングは、ステ−ブルにトランスフェクトされた細胞株、Ｈｅｋ−２９３，ＳＴＦ１．１．を用い、以下の手順に従って行われた。
生育培地：ＳｕｐｅｒＴＯＰＦＬＡＳＨにドライブされるルシフェラーゼ遺伝子のセレクションを維持するために４００ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を加えたＤＭＥＭ，１０％ＦＢＳ，ペニシリン−ストレプトマイシン。
１．アッセイの前日、細胞を乳白色の９６ウェルプレートに、ウェル当たり完全成育培地２００μｌ中２０，０００細胞で分配する。
２．プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１晩インキュベートし、細胞を付着させる。
３．翌日、試験するインヒビターを、Ｇ４１８を除いた完全増殖培地中に、所望の最終濃度の２×で調製する（全ての条件をデュプリケートで行う）。
４．マルチピペッターを用いて各ウェルから古い培地を丁寧に除去する。
５．インヒビターを含有する５０μｌの新鮮な（Ｇ１４８を除いた）増殖培地を各ウェルに加える。
６．培地のみを含有する２ウェル、刺激のコントロールについての２ウェル、ＤＭＳＯコントロールについての２ウェル、及びポジティブコントロール、ＩＣＧ−００１（２、５、及び１０マイクロモラー）についてのウェルを含むことを確認する。
７．すべてのインヒビター及びコントロールを一度に加え、プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で１時間インキュベートする。
８．プレートをインキュベートしている間に、新鮮な２０ｍＭ ＬｉＣｌを、（Ｇ１４８を除いた）完全増殖培地中に調製する。
９．１時間後、プレートをインキュベーターから取り出し、（単なる完全培地５０μｌを加える）未刺激のコントロールの２ウェルを除く各ウェルに、２０ｍＭＬｉＣｌを含有する培地５０μｌを加える。
１０．プレートを３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートする。
１１．２４時間後、各ウェルに１００μｌのＢｒｉｇｈｔＧｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号：Ｇ７５７３）を加える。
１２．溶解の完了を確実にするために、プレートを５分間震盪する。
１３．ＰａｃｋａｒｄのＴｏｐＣｏｕｎｔでプレ−トを読む。

【0389】

実施例の多くの化合物が阻害活性を示した。例えば、実施例Ｉ−２、Ｉ−２５３、Ｉ−２５４、Ｉ−２５５、Ｉ−２５７、Ｉ−２５９及びＩ−２６０の化合物が、１０μＭの濃度で１％以上５０％以下、５０％未満の阻害活性を示した。更に、実施例Ｉ−４、Ｉ−２５０、Ｉ−２５１、Ｉ−２５２、Ｉ−２６１、Ｉ−２６２、Ｉ−２６８、Ｉ−２７０及びＩ−２７１の化合物が、１０μＭの濃度で５０％以上の優れた阻害活性を示した。

【0390】

［実施例ＸＸＸＶＩＩＩ−１］
（Ｓ）−ベンジル １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＸＸＶＩＩＩ−１）の合成
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩２１．９５ｇ（２２５ｍｍｏｌ）の１Ｎ水酸化ナトリウム２２５ｍｌ溶液に（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパン酸３３．４８ｇ（１５０ｍｍｏｌ）及び４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド６２．２６ｇ（２２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（ａｃｅｔｎｉｔｒｉｌｅ）２２５ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル６００ｍｌで希釈し、水３００ｍｌ及びブライン３００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過
し、母液を減圧下濃縮して標題化合物４２ｇ（９３％）を得た。

【0391】

［実施例ＸＸ−１］
（Ｓ）−ベンジル １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＸ−１）の合成
（Ｓ）−ベンジル １−（メトキシ（メチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＸＸＶＩＩＩ−１）５．３３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液に２Ｍ水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液を０℃で０．５時間加えた。結果生じる溶液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを滴下して加えた。沈殿物をセライトで濾過し、メタノール５０ｍｌで洗浄した。母液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌ及びブライン１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール５０ｍｌで希釈し、混合物を４Ｎ塩酸のジオキサン０．２５ｍｌ溶液に加えた。反応混合物を１８時間還流し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム２００ｍｌ及びブライン２００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜８０：２０）で精製して標題化合物３．５５ｇ（６３％、２段階）を得た。

【0392】

［実施例ＸＩＶ−１］
（Ｓ）−１，１−ジエトキシプロパン−２−アミン（化合物ＸＩＶ−１）の合成
（Ｓ）−ベンジル １，１−ジエトキシプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＸ−１）８４４ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素３０ｇを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール２００ｍｌで洗浄し、母液を減圧下濃縮して標題化合物４４２ｍｇ（１００％）を得た。

【0393】

［実施例ＩＶ−１］
Ｎ−ベンジル−２，２−ジエトキシエタンアミン（化合物ＩＶ−１）の合成
ベンズアルデヒド５．１ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）の２，２−ジエトキシエタンアミン１０．９ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）溶液を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン４５０ｍｌで希釈し、トリアセトキシボロヒドリド３２．０ｇ（１５０ｍｍｏｌ）を加えて混合物を一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム５００ｍｌ、水５００ｍｌ及びブライン５００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０〜５０：５０）で精製して標題化合物７．８ｇ（収率７０％）を得た。

【0394】

表Ｉに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。
表Ｉ

【0395】

【表1】

【0396】

［実施例ＩＶ−７］
Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−メチルブタン−１−アミン（化合物ＩＶ−７）の合成
２，２−ジエトキシエタンアミン２．９１ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル５０ｍｌ溶液に炭酸カリウム２．０ｇ（１５ｍｍｏｌ）及び臭化イソアミル１．２６ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル２０ｍｌ溶液を加え、混合物を６５℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌ及びブライン１００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮してＢｕｅｃｈのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜８０：２０）で精製し、標題化合物１．５７ｇ（７７％）を得た。

【0397】

表ＩＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。
表ＩＩ

【0398】

【表2】

【0399】

［実施例ＩＶ−１３］
（Ｒ）−２，２−ジエトキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）エタンアミン（化合物ＩＶ−１３）の合成
（Ｒ）−（＋）−１−フェニルエチルアミン６６．６ｇ（５５０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３００ｍｌ溶液に２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン４１．３ｍｌ（２７０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム７０．７ｇ（４０５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水５００ｍｌ及びブライン５００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１及び１：１）で精製し、標題化合物４６．０ｇ（７０％）を得た。

【0400】

表ＩＩＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。
表ＩＩＩ

【0401】

【表3】

【0402】

［実施例ＩＶ−１５］
（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１，１−ジエトキシプロパン−２−アミン（化合物ＩＶ−１５）の合成
（Ｓ）−１，１−ジエトキシプロパン−２−アミン（化合物ＸＩＶ−１）６８２ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液にベンズアルデヒド３３７ｍｇ（３．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物をテトラヒドロフラン３ｍｌで希釈し、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド８２９ｍｇ（３．９１ｍｍｏｌ）を加えて混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌ
で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌで２回及びブライン５０ｍｌで２回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮して標題化合物８２６ｍｇ（９８％）を得た。

【0403】

表ＩＶに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。
表ＩＶ

【0404】

【表4】

【0405】

［実施例ＸＶ−１］
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（ベンジル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＶ−１）の合成
（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸１．９８ｇ（６．０ｍｍｏｌ）の溶液に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０１ｇ（７．５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド１．４４ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液並びにＮ−ベンジル−２，２−ジエトキシエタンアミン（化合物ＩＶ−１）１．１２ｇ（５．０ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン６１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル２０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液２０ｍｌ、水２０ｍｌ及びブライン２０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０）で精製し、標題化合物１．１ｇ（収率４２％）を得た。

【0406】

表Ｖ−１〜Ｖ−４に示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味し、「Ｉｎｔ＿Ｘ」は対応するカルボン酸である。

【0407】

表Ｖ−１

【0408】

【表5-1】

【0409】

表Ｖ−２

【0410】

【表5-2】

【0411】

表Ｖ−３

【0412】

【表5-3】

【0413】

表Ｖ−４

【0414】

【表5-4】

【0415】

［実施例ＸＶ−６０］
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル （Ｓ）−１−（（Ｓ）−（１，１−ジエトキシプロパン−２−イル）（ベンジル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＶ−６０）の合成
（Ｓ）−２−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）プロパン酸６８ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート８４ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液に（Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１，１−ジエトキシプロパン−２−アミン（化合物ＩＶ−１５）４７ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン３８ｍｌ（０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ
溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍｌ、水５０ｍｌ及びブライン５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１〜７：３）で精製し、標題化合物４８ｍｇ（４５％）を得た。

【0416】

表ＶＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味し、「Ｉｎｔ＿Ｘ」は対応するカルボン酸である。

【0417】

表ＶＩ

【0418】

【表6】

【0419】

［実施例ＶＩ−１］
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）プロパンアミド（化合物ＶＩ−１）の合成
（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル １−（ベンジル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＶ−１）１．１２ｇ（２．１ｍｍｏｌ）に２５％−ピペリジン／ジクロロメタン１６ｍｌを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０、クロロホルム：
メタノール＝１００：０〜８０：２０）で精製し、標題化合物６４０ｍｇ（収率１００％）を得た。

【0420】

表ＶＩＩ−１〜ＶＩＩ−４に示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味する。

【0421】

表ＶＩＩ−１

【0422】

【表7-1】

【0423】

表ＶＩＩ−２

【0424】

【表7-2】

【0425】

表ＶＩＩ−３

【0426】

【表7-3】

【0427】

表ＶＩＩ−４

【0428】

【表7-4】

【0429】

［実施例ＶＩ−３２］
（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−３−（ナフタレン−１−イル）−Ｎ−（３−フェニルプロピル）プロパンアミド（化合物ＶＩ−３２）の合成
（Ｓ）−ベンジル １−（（２，２−ジエトキシエチル）（３−フェニルプロピル）アミノ）−３−（ナフタレン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（化合物ＸＶ−３２）２１．４ｇ（３６．８ｍｍｏｌ）のメタノール２００ｍｌ溶液に１０％パラジウム炭素（８ｇ）を加え、次いで混合物を水素雰囲気下、一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて標題化合物１４．５ｇ（収率８８％）を得た。

【0430】

表ＶＩＩＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味する。

【0431】

表ＶＩＩＩ

【0432】

【表8】

【0433】

［実施例Ｖ−１］
３−（３−ベンジルウレイド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−１）の合成
メチル ３−アミノ−チオフェン−２−カルボキシレート９．４３ｇ（６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１２ｍｌ溶液に２Ｎ−水酸化ナトリウム３６ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８５℃で５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ−塩酸３６ｍｌ（７２ｍｍｏｌ）で中和し、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌ及びベンジルイソシアネート７．４１ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル３６ｍｌ溶液を加え、混合物を一晩攪拌した。反応混合物を２Ｎ−水酸化ナトリウム６０ｍｌで塩基性化し、エーテル１００ｍｌで洗浄した。水相を２Ｎ−塩酸８５ｍｌで酸性化した。水相を濾過してＨ_２Ｏで洗浄した。固形物を減圧下乾燥して標題化合物６．４６ｇ（収率３９％）を得た。

【0434】

表ＩＸに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。

【0435】

表ＩＸ

【0436】

【表9】

【0437】

［実施例Ｖ−３］
３−（３−（ピリジン−４−イルメチル）ウレイド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−３）の合成
メチル ３−アミノチオフェン−２−カルボキシレート２０．０ｇ（０．１２７ｍｏｌ）の水１５０ｍｌ溶液に水酸化カリウム１０．７ｇ（０．１９１ｍｏｌ）の水溶液を加えた。結果生じる溶液を９０℃に２時間加熱した。出発物質が消費されるまでＴＬＣで検査した後、反応溶液を０℃に冷却した。次いでトリホスゲン１８．９ｇ（０．０６４ｍｏｌ）のトルエン１５０ｍｌ溶液を滴下して加えた。結果生じる溶液を室温で２時間攪拌した。残渣を濾過し、テトラヒドロフランから固形物を再結晶化して１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン８．５ｇ（収率４０％）を得た。
上記化合物１．０１ｇ（６．０ｍｍｏｌ）及び４−ピコリルアミン７３１μｌ（７．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣで検査した後、沈殿物を濾過し、テトラヒドロフラン２０ｍｌで洗浄して標題化合物１．４７ｇ（収率８８％）を得た。

【0438】

表Ｘに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味する。

【0439】

表Ｘ

【0440】

【表10】

【0441】

［実施例ＸＬ−１］
エチル ２−（１−メチルヒドラジニル）アセテート（化合物ＸＬ−１）の合成
メチルヒドラジン７．１３ｍｌ（１５０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１６．７ｍｌ（１２０ｍｍｏｌ）の溶液にエチル ２−ブロモアセテート１６．７ｇ（１００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５０ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、ブライン２００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、母液を減圧下濃縮して標題化合物１０．２ｇ（７７％）を得た。

【0442】

［実施例ＸＸＸＩＩ−１］
エチル ２−（１−メチル−２−（ベンジルカルバモイル）ヒドラジニル）アセテート（化合物ＸＸＸＩＩ−１）の合成
エチル２−（１−メチルヒドラジニル）アセテート（化合物ＸＬ−１）１０ｍｌ（７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にベンジルイソシアネート１１．１ｇ（８３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１５０ｍｌで希釈し、水７５ｍｌ及びブライン７５ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物１５．２ｇ（７６％）を得た。

【0443】

［実施例ＶＩＩＩ−１］
３−（３−ベンジルウレイド）プロパン酸（化合物ＶＩＩＩ−１）の合成
β−アラニン５．０ｇ（５６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５６ｍｌ／テトラヒドロフラン５６ｍｌ溶液にベンジルイソシアネート６．６ｍｌ（５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で一晩攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水２００ｍｌ及びブライン２００ｍｌで洗浄した。残りの溶液を減圧下、約１００ｍｌに濃縮した。混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液６０ｍｌを０℃で加えた。水相を３Ｎ ＨＣｌ水溶液２０ｍｌで酸性化し、次いで酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。抽出物をブライン５０ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮した。残渣にエーテル：ヘキサン＝１：１３０ｍｌを加え、沈殿物を濾過により回収して（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）標題化合物７．０５ｇ（５９％）を得た。

【0444】

［実施例ＶＩＩＩ−２］
２−（２−（ベンジルカルバモイル）−１−メチルヒドラジニル）酢酸（化合物ＶＩＩＩ−２）の合成
エチル ２−（１−メチル−２−（ベンジルカルバモイル）ヒドラジニル）アセテート（化合物ＸＸＸＩＩ−１）１．３３ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：３：１）２４ｍｌ溶液に水酸化リチウム一水和物４２０ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水２５ｍｌで希釈し、エーテル２５ｍｌで洗浄した。水相を１０％−クエン酸２５ｍｌで酸性化し、クロロホルム３０ｍｌで抽出した。有機相をブライン２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物１．０５ｇ（８８％）を得た。

【0445】

［実施例ＸＸＸＩＶ−１］
Ｎ−メチル−Ｎ’−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン（化合物ＸＸＸＩＶ−１）の合成
Ｎ−メチルヒドラジン５．２７ｍｌ（１００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン８．３６ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍｌ溶液に３０％ベンゾキシルオキシカルボニルクロリドのトルエン１１．３７ｍｌ（２０．０ｍｍｏｌ）溶液を加え、混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム２００ｍｌで希釈し、ブライン２００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮してＮ−ベンゾキシルオキシカルボニル−Ｎ−メチルヒドラジンを得た。該生成物を更に精
製することなく用いた。
上記化合物３．６０ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１１．１ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）の水４２ｍｌ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカーボネート９．１９ｍｌ（４０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル１８ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル２００ｍｌで希釈し、水２００ｍｌ及びブライン２００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、クロロホルムによる中性溶出）で精製し、Ｎ−ベンゾキシルオキシカルボニル−Ｎ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチオキシカルボニル（ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ））ヒドラジン４．０８ｇ（７２．８％）を得た。
上記化合物５．６１ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール８０ｍｌ溶液に５％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、混合物を水素雰囲気下、室温で一晩時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、メタノール４００ｍｌで洗浄した。母液を減圧下濃縮して標題化合物３．０５ｇ（８０．１％）を得た。

【0446】

［実施例ＸＬＩＩＩ−１］
（Ｒ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（化合物ＸＬＩＩＩ−１）の合成
４−ヒドロキシフェニルピルビン酸９．０１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１２０ｍｌ溶液にトリエチルアミン７．０ｍｌ（５０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−２０℃で０．５時間攪拌した。（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェニルボランの６０％ヘキサン４１．２ｍｌ（７０．０ｍｍｏｌ）溶液を反応混合物に滴下して加え、混合物を室温に加温し、６時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム２００ｍｌ溶液を加え、混合物をエチルエーテル２００ｍｌで洗浄した。水相に３Ｎ塩酸塩水溶液８０ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機相をブライン２００ｍｌで洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にｎヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０、５０ｍｌを加え、沈殿物を濾過により回収して（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸５．５３ｇ（収率６１％）を得た。
上記化合物２．７３ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液に、炭酸カリウム５．１８ｇ（３７．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間攪拌した。臭化ベンジル３．９２ｍｌ（３３．０ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３００ｍｌで希釈し、水３００ｍｌ及びブライン３００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮し、残渣にｎヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０、４０ｍｌを加え、沈殿物を濾過により回収して（ｃｏｒｒｅｃｔｅｄ）標題化合物３．７８ｇ（収率６９％）を得た。

【0447】

［実施例ＸＸＶＩＩ−１］
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（化合物ＸＸＶＩＩＩ−１）の合成
（Ｒ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（化合物ＸＬＩＩＩ−１）１．８１ｇ（５．００ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン８７４μｌ（７．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物１．２６ｍｌ（７．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で０．５時間攪拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチルヒドラジン（化合物ＸＸＸＩＶ−１）１．４６ｇ（１０．０ｍｏｌ）を混合溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を酢酸エチル１００ｍｌで希釈し、水１００ｍｌで洗浄した。有機相をブライン１００ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、クロロホルムによる中性溶出）で精製し、標題化合物０．９７ｇ（１７．３％）を得た。

【0448】

［実施例ＸＸＶＩＩＩ−１］
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）プロパノエート（化合物ＸＸＶＩＩＩ−２）の合成
（Ｒ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−ヒドロキシプロパノエート（化合物ＸＬＩＩＩ−１）１８．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン８０ｍｌ溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物１０．１ｍｌ（６０．０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン８．７４ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物にＮ−ヒドロキシフタルイミド８．１６ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン１０．５ｍｌ（７５．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５００ｍｌ、水５００ｍｌ及びブライン５００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜７０：３０による中性溶出）で精製し、標題化合物１５．０ｇ（収率５９％）を得た。

【0449】

［実施例ＸＶＩＩＩ−１］
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩＩ−１）の合成
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ’−メチルヒドラジニル）プロパノエート（化合物ＸＸＶＩＩ−１）４９１ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液にトリフルオロ酢酸７４３μｌ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで洗浄した。有機相を水５０ｍｌ及びブライン５０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して標題化合物を得、更に精製せずに用いた。

【0450】

［実施例ＸＶＩＩＩ−２］
（Ｓ）−ベンジル ２−（アミノオキシ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート （化合物ＸＶＩＩＩ−２）の合成
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）プロパノエート（化合物ＸＸＶＩＩＩ−１）１５．０２ｇ（２９．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ／メタノール６０ｍｌ溶液にヒドラジン一水和物４．３１ｍｌ（８８．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５００ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液２００ｍｌ、水２００ｍｌ及びブライン２００ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して標題化合物を得、更に精製せずに用いた。

【0451】

［実施例ＸＶＩＩ−１］
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）プロパノイル）−１−メチルヒドラジニル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩ−１）の合成
３−（３−ベンジルウレイド）プロパン酸（化合物ＶＩＩＩ−１）２６７ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ溶液にＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｔｒｉａｚｏｌｅ）２０３ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２８８ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。反応混合物に（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−メチルヒドラジニル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩＩ−１）３９０ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）及びジメチルアミノピリジン
６１ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液５０ｍｌで２回、水５０ｍｌで２回及びブライン５０ｍｌで洗浄し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５による中性溶出）で精製し、標題化合物０．３１ｇ（５２．０％）を得た。

【0452】

表ＸＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」及び「Ｉｎｔ＿２」は中間体化合物の番号を意味する。

【0453】

表ＸＩ

【0454】

【表11】

【0455】

［実施例ＸＶＩＩ−４］
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（１−（（３−ベンジルウレイド）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドオキシ）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩ−４）の合成
Ｆｍｏｃ−１−アミノメチル−シクロヘキサンカルボン酸２．４１ｇ（６．３６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．０７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．５２ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２０ｍｌ溶液に（Ｓ）−ベンジル ２−（アミノオキシ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩＩ−２）２．０ｇ（５．３ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン６５ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１５ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液４０ｍｌ、水４０ｍｌ及びブライン４０ｍｌで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。濾液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０による中性溶出）で精製し、（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）メチル）シクロヘキサンカルボキサミドオキシ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート１．２５ｇ（３２％）を得た。
上記化合物１．２５ｇ（１．６９ｍｍｏｌ）に２５％−ピペリジン／ジクロロメタン２０ｍｌを加え、混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０及びクロロホルム：メタノール＝１００：０〜８０：２０による中性溶出）で精製し、（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミドオキシ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエート５２８ｍｇ（６０％）を得た。
（Ｓ）−ベンジル ２−（１−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボキサミドオキシ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）プロパノエートのジクロロメタン９ｍｌ溶
液にベンジルイソシアネート１４３μｌ（１．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン２７１μｌ（１．９４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水１０ｍｌ及びブライン１０ｍｌで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。粗精製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０〜７０：３０による中性溶出）で精製し、標題化合物２５７ｍｇ（４１％）を得た。

【0456】

［実施例ＶＩＩ−１］
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）プロパノイル）−１−メチルヒドラジニル）プロパン酸（化合物ＶＩＩ−１）の合成
（Ｓ）−ベンジル ３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）プロパノイル）−１−メチルヒドラジニル）プロパノエート（化合物ＸＶＩＩ−１）１４９ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン：メタノール＝１：１．５ １．５ｍｌ溶液に水酸化リチウム一水和物１６ｍｇの水０．３ｍｌ溶液を加え、混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ水溶液１０ｍｌを加え、混合物を酢酸エチル２０ｍｌで抽出した。有機相を水２０ｍｌ及びブライン２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して標題化合物を得た。残渣を更に精製せずに用いた。

【0457】

表ＸＩＩに示す以下の化合物を、上記方法と同様の方法により得た。表中、「Ｉｎｔ＿１」は中間体化合物の番号を意味する。

【0458】

表ＸＩＩ

【0459】

【表12】

【0460】

［実施例ＩＩ−１］（Ｓｙｎ．ＩＩ−１）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ベンジルウレイド）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１）の合成
３−（３−ベンジルウレイド）チオフェン−２−カルボン酸（化合物Ｖ−１）４９．７ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール６．１ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド４３．１ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で０．５時間攪拌した。（Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル
）プロパンアミド（化合物ＶＩ−１）４４．２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１ｍｌ溶液を反応混合物に加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液１ｍｌ、水１ｍｌ及びブライン１ｍｌで洗浄した。有機相をセライト１ｇ及び硫酸マグネシウム１５０ｍｇで濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製し、標題化合物４４．７ｍｇ（５４％）を得た。

【0461】

［実施例ＩＩ−２６２］（Ｓｙｎ．ＩＩ−２）
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）プロパノイル）−１−メチルヒドラジニル）−Ｎ−（２，２−ジエトキシエチル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）プロパンアミド（化合物ＩＩ−２６２）の合成
（Ｓ）−３−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−２−（２−（３−（３−ベンジルウレイド）プロパノイル）−１−メチルヒドラジニル）プロパン酸（化合物ＶＩＩ−１）１２６ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に２，２−ジエトキシ−Ｎ−（ナフタレン−１−イルメチル）エタンアミン（化合物ＩＶ−２）８５ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びＤＭＴ−ＭＭ１７３ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物をクロロホルム５０ｍｌで希釈し、水５０ｍｌで２回、及びブライン５０ｍｌで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。母液を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｍｅｒｃｋ ６０Ｎ 球形、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０（各溶液は５０ｍｌ）による中性１０ｍｌ溶出）で精製し、所望の生成物を単黄色油８５．０ｍｇ（３５．８％）として得た。

【0462】

上記の例を含む、本明細書中に記載のいずれかの方法を用いて、対応する中間体を反応させ、且つ処理することにより得られ得る、一般式ＩＩを有する本発明の化合物の典型例を表ＸＩＩＩ−１〜ＸＩＩＩ−２５に示す。当該化合物は、表中、「Ｓｙｎ」の列において示される化合物番号（例、「ＩＩ−１」）の調製方法に従って調製されており、「Ｉｎｔ＿１」及び「Ｉｎｔ＿２」は中間体化合物の番号を表示する。「収率」の列における「ｎ．ｄ．」はこの段階では決定されず、更なる反応に用いられたことを意味する。「Ｒ」の列においては、「Ｒ^１」、「Ｒ^２」及び「Ｒ^３」は一般式ＩＩ中の化学基を表示した。

【0463】

一般式（ＩＩ）

【0464】

【化15】

【0465】

表ＸＩＩＩ−１

【0466】

【表13-1】

【0467】

表ＸＩＩＩ−２

【0468】

【表13-2】

【0469】

表ＸＩＩＩ−３

【0470】

【表13-3】

【0471】

表ＸＩＩＩ−４

【0472】

【表13-4】

【0473】

表ＸＩＩＩ−５

【0474】

【表13-5】

【0475】

表ＸＩＩＩ−６

【0476】

【表13-6】

【0477】

表ＸＩＩＩ−７

【0478】

【表13-7】

【0479】

表ＸＩＩＩ−８

【0480】

【表13-8】

【0481】

表ＸＩＩＩ−９

【0482】

【表13-9】

【0483】

表ＸＩＩＩ−１０

【0484】

【表13-10】

【0485】

表ＸＩＩＩ−１１

【0486】

【表13-11】

【0487】

表ＸＩＩＩ−１２

【0488】

【表13-12】

【0489】

表ＸＩＩＩ−１３

【0490】

【表13-13】

【0491】

表ＸＩＩＩ−１４

【0492】

【表13-14】

【0493】

表ＸＩＩＩ−１５

【0494】

【表13-15】

【0495】

表ＸＩＩＩ−１６

【0496】

【表13-16】

【0497】

表ＸＩＩＩ−１７

【0498】

【表13-17】

【0499】

表ＸＩＩＩ−１８

【0500】

【表13-18】

【0501】

表ＸＩＩＩ−１９

【0502】

【表13-19】

【0503】

表ＸＩＩＩ−２０

【0504】

【表13-20】

【0505】

表ＸＩＩＩ−２１

【0506】

【表13-21】

【0507】

表ＸＩＩＩ−２２

【0508】

【表13-22】

【0509】

表ＸＩＩＩ−２３

【0510】

【表13-23】

【0511】

表ＸＩＩＩ−２４

【0512】

【表13-24】

【0513】

表ＸＩＩＩ−２５

【0514】

【表13-25】

【0515】

［実施例Ｉ−１］（Ｓｙｎ．Ｉ−１）
（８Ｓ）−Ｎ，６−ジベンジル−８−メチル−７，１０−ジオキソ−４ａ，５，６，７，８，１０−ヘキサヒドロ−４Ｈ−ピラジノ［１，２−ａ］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド（化合物Ｉ−１）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−（ベンジル（２，２−ジエトキシエチル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−３−（３−ベンジルウレイド）チオフェン−２−カルボキサミド（化合物ＩＩ−１）４４．７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）にギ酸２ｍｌを加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をＰＴＬＣ（展開溶媒 クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製し、標題化合物２８ｍｇ（７６％）を得た。

【0516】

［実施例Ｉ−２６８］（Ｓｙｎ．Ｉ−２）
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−ヒドロキシベンジル）−１−メチル−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−３，９−ジオキソオクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］［１，２，５］トリアゼピン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ｉ−２６８）の合成
（２Ｓ）−Ｎ−ベンジル−２−（４−（ベンジルオキシ）ベンジル）−１−メチル−４−（ナフタレン−１−イルメチル）−３，９−ジオキソオクタヒドロピリミド［１，２−ｂ］［１，２，５］トリアゼピン−６（７Ｈ）−カルボキサミド（化合物Ｉ−２６７）３３ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を２５％ＨＢｒ酢酸溶液０．２ｍｌに溶解し、混合物を室温で５時間攪拌した。エーテル１．２ｍｌ及びｎ−ヘキサン０．８ｍｌを反応混合物に加え、混合物を減圧下濃縮した。沈殿物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９５：５）により精製し、標題化合物７．３ｍｇ（収率２５％）を得た。

【0517】

本明細書中に記載のいずれかの方法を用いて、対応する出発化合物を反応させ、且つ処理することにより得られ得る、本発明の化合物Ｉの典型例を表ＸＩＶ−１〜ＸＩＶ−２５に示す。当該化合物は、表中、「Ｓｙｎ」の列において示される化合物番号（例、「Ｉ−１」）の調製方法に従って調製された。「Ｉｎｔ」は中間体化合物の番号を意味する。以下に言及する表において、「ＲＴ」で表示するデータは液体クロマトグラフィーの保持時間のデータを意味する。「Ｍａｓｓ」の列においては、質量分析のデータを示した。「方法」の列においては、液体クロマトグラフィーの溶出条件を記載する。液体クロマトグラフィーにおける保持時間の表示については、溶出条件についての「Ａ」の表示は、測定を５〜１００％（ｖ／ｖ）溶液Ｂ０分〜５分、次いで１００％溶液Ｂ６分までのリニアーグラジエントでの溶出により行ったことを意味する。

【0518】

一般式（Ｉ）

【0519】

【化16】

【0520】

表ＸＩＶ−１

【0521】

【表14-1】

【0522】

表ＸＩＶ−２

【0523】

【表14-2】

【0524】

表ＸＩＶ−３

【0525】

【表14-3】

【0526】

表ＸＩＶ−４

【0527】

【表14-4】

【0528】

表ＸＩＶ−５

【0529】

【表14-5】

【0530】

表ＸＩＶ−６

【0531】

【表14-6】

【0532】

表ＸＩＶ−７

【0533】

【表14-7】

【0534】

表ＸＩＶ−８

【0535】

【表14-8】

【0536】

表ＸＩＶ−９

【0537】

【表14-9】

【0538】

表ＸＩＶ−１０

【0539】

【表14-10】

【0540】

表ＸＩＶ−１１

【0541】

【表14-11】

【0542】

表ＸＩＶ−１２

【0543】

【表14-12】

【0544】

表ＸＩＶ−１３

【0545】

【表14-13】

【0546】

表ＸＩＶ−１４

【0547】

【表14-14】

【0548】

表ＸＩＶ−１５

【0549】

【表14-15】

【0550】

表ＸＩＶ−１６

【0551】

【表14-16】

【0552】

表ＸＩＶ−１７

【0553】

【表14-17】

【0554】

表ＸＩＶ−１８

【0555】

【表14-18】

【0556】

表ＸＩＶ−１９

【0557】

【表14-19】

【0558】

表ＸＩＶ−２０

【0559】

【表14-20】

【0560】

表ＸＩＶ−２１

【0561】

【表14-21】

【0562】

表ＸＩＶ−２２

【0563】

【表14-22】

【0564】

表ＸＩＶ−２３

【0565】

【表14-23】

【0566】

表ＸＩＶ−２４

【0567】

【表14-24】

【0568】

表ＸＩＶ−２５

【0569】

【表14-25】

【産業上の利用可能性】

【0570】

本発明における式（Ｉ）の化合物は、ＣＢＰを阻害することによりＴＣＰ４／β−カテニン転写経路をブロックし、従って癌、特に直腸結腸癌及び線維症の治療のために用いられ得る。

【0571】

本願は米国において出願された、特許仮出願番号第６１／１７６，３４８号及び同第６１／１７６，３６３号に基づいており、その内容は参照により本明細書によって援用される。

【0572】

詳細が上記されているのは、本発明の、いくつかの例示的な実施形態のみであるが、当業者は本発明の新規な教示及び効果から実質的に逸脱することなく、当該例示的な実施形態における多くの変更があり得ることを容易に理解するであろう。従って、そのような変更を全て本発明の範囲内に含めることが意図される。

【図1-1】

【図1-2】

【図1-3】

【図1-4】

【図1-5】

【図1-6】

【図2-1】

【図2-2】