特許 6041877 キナゾリノン類似体及び特定のウイルス感染症の治療又は予防へのキナゾリノン類似体の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6041877

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】キナゾリノン類似体及び特定のウイルス感染症の治療又は予防へのキナゾリノン類似体の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/517 20060101AFI20161206BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 239/93 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 417/12 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/517

   A61P31/14

   C07D239/93

   C07D413/12

   C07D417/12

【請求項の数】33

【全頁数】46

(21)【出願番号】特願2014-525172(P2014-525172)

(86)(22)【出願日】2012年8月10日

(65)【公表番号】特表2015-506904(P2015-506904A)

(43)【公表日】2015年3月5日

(86)【国際出願番号】US2012050347

(87)【国際公開番号】WO2013025508

(87)【国際公開日】20130221

【審査請求日】2015年7月22日

(31)【優先権主張番号】61/522,859

(32)【優先日】2011年8月12日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】507258674

【氏名又は名称】サザン リサーチ インスティテュート

(73)【特許権者】

【識別番号】511090947

【氏名又は名称】サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイル， マリンサ エル．

(72)【発明者】

【氏名】コスフォード， ニコラス ディー．ピー．

(72)【発明者】

【氏名】アーデッキー， ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ゾウ， ジーウェン

【審査官】 磯部 洋一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５３４２９２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１１／０３２２７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／０１９１４００（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００９／００３５３０６（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 米国特許出願公開第２００７／００６６６３２（ＵＳ，Ａ１）

【文献】 Pestic. Sci., 1982, Vol.13, p.177-182

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／５１７

Ａ６１Ｐ ３１／１２

Ｃ０７Ｄ ２３９／９３

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を含有する、Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防するための薬剤：
２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メチル−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルプロパンアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［５−フルオロ−４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【請求項2】

以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を含有する、日本脳炎ウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防するための薬剤：
２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【請求項3】

以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を含有する、西ナイルウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防するための薬剤：
２−［３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（４，５−ジフルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【請求項4】

下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。

【化1】

（式中、Ｗは置換又は非置換のチアゾイル基であり、置換されている場合にはＷはＣ_１−６アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基で置換されており、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨであり、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ塩素であり、Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【請求項5】

２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；及び、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミドの群から選ばれる請求項４に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。

【請求項6】

Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防する薬剤であって、請求項４又は５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を含有する薬剤。

【請求項7】

Ｃ型肝炎ウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防する薬剤であって、請求項４又は５に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を含有する薬剤。

【請求項8】

Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防する薬剤であって、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を含有する薬剤。

【化2】

（式中、Ｒ_１は下記化学式：

【化3】

で表され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【請求項9】

Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるウイルス感染症を治療又は予防する薬剤であって、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を含有する薬剤。

【化4】

（式中、ＸはＳであり；
Ｙは（ＣＲ_１１Ｒ_１２）_ｎ（ＣＯ）_ｐＮＲ_１３Ｗであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１３はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｐは０又は１であり；
Ｗは水素、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、アミノＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ハロＣ_３−７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和五員若しくは六員複素環；又は、飽和若しくは不飽和五員、六員若しくは七員環のいずれかと縮合した、フェニル環若しくは前記六員芳香族複素環を含む九員、十員若しくは十一員の縮合二環式環であり、前記縮合二環式環は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合にはいずれの環もハロゲン基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、フェニル基、前記非置換の五員芳香族複素環、前記六員芳香族複素環、前記飽和六員環、若しくは、ＮＲ_１４Ｒ_１５で置換されていてもよく、Ｒ_１４及びＲ_１５はそれぞれ独立に水素若しくはＣ_１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ_１４及びＲ_１５は結合している窒素原子とともに飽和四員〜七員環を形成してもよく；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。）

【請求項10】

前記化学式中のＹは（ＣＨ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＷであり、Ｗは下記化合式からなる群から選ばれる１種である、請求項９に記載の薬剤。

【化5】

（式中、Ｒ_１６及びＲ_１７はそれぞれ独立にＨ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基及びアリール基からなる群から選ばれるか、又は、Ｒ_１６及びＲ_１７は結合して五員、六員若しくは七員環を形成してもよく、前記環は置換されていても置換されていなくてもよく、Ｏ、Ｓ及び／又はＮである１個以上のヘテロ原子を環内に含むヘテロ環であってもよい。）

【請求項11】

Ｗは下記化合式からなる群から選ばれる１種である、請求項９又は請求項１０に記載の薬剤。

【化6】

【請求項12】

前記アルキル基及び前記アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する、請求項６〜１１のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項13】

Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項14】

Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＣｌであり、Ｒ_４はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項15】

Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれＣｌである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項16】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項17】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_８はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項18】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_８はＣＨ_３である、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項19】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項20】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＩである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項21】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれＨであり、Ｒ_１０はＣＨ_３である、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項22】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれＨであり、Ｒ_１０はＯＣＨ_３である、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項23】

Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_５はそれぞれＣｌである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項24】

Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項25】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項26】

Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_７はそれぞれＦであり、Ｒ_４はＣｌである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項27】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_７はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項28】

Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項29】

Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_７はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項30】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれＣｌであり、Ｒ_７はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項31】

Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれＣｌであり、Ｒ_７はＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項32】

Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_５はＢｒであり、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【請求項33】

Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＢｒであり、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、請求項６〜１２のいずれか１項に記載の薬剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

連邦政府による資金提供を受けた研究開発
本発明は、国立衛生研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ）からグラント番号１Ｒ０３ＭＮ０８４８４７−０１及び５Ｕ５４ＨＧ００５３０３４として一部支援を受けたものであり、米国政府は本発明について一定の権利を有する。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、アメリカ合衆国法典第３５巻第１１９条（ｅ）に基づき、２０１１年８月１２日に出願され、現在係属中であるＨｅｉｌらの「特定のウイルス感染症の治療又は予防へのキナゾリノン類似体の使用（Ｕｓｅ ｏｆ Ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｏｎｅ Ａｎａｌｏｇｓ ｆｏｒ Ｔｒｅａｔｉｎｇ ｏｒ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ Ｃｅｒｔａｉｎ Ｖｉｒａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）」と題された米国仮特許出願第６１／５２２，８５９号に対して優先権を主張するものであり、上記特許出願の内容はその全体を本明細書に参照により援用する。

【0003】

技術分野
本開示は、ある特定のフラビウイルス及びアルファウイルスによるウイルス感染症を、キナゾリノン類似体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を治療上有効な量投与することによって治療又は予防することに関する。本開示に従って治療を行うフラビウイルスには、Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスが含まれる。本開示のキナゾリノン化合物の一部は、西ナイルウイルスに対する治療にも用いることができる。本開示はまた、ある種の新規キナゾリノン化合物にも関する。治療対象の患者又は患畜にはヒト及び動物が含まれる。

【背景技術】

【0004】

フラビウイルス及びアルファウイルスはプラスセンスＲＮＡウイルスであり、重篤な疾患や死亡を伴う急性ウイルス感染症を引き起こし得る重大なヒト及び／又は動物病原体である。フラビウイルスには、デング熱ウイルス（ＤＥＮＶ）、マレーバレー脳炎ウイルス（ＭＶＥＶ）、セントルイス脳炎ウイルス（ＳＬＥＶ）、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）、日本脳炎ウイルス（ＪＥＶ）、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）及びダニ媒介性脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）等のフラビウイルス属に属するものや、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）等のヘパシウイルス属に属するもの、さらにウシウイルス性下痢症ウイルス（ＢＶＤＶ）等のペスチウイルス属に属するものが含まれる。アルファウイルスには、ベネズエラウマ脳炎ウイルス（ＶＥＥＶ）、東部ウマ脳炎ウイルス（ＥＥＥＶ）、西部ウマ脳炎ウイルス（ＷＥＥＶ）及びロスリバーウイルス（ＲＲＶ）が含まれる。上記アルボウイルスの大半については、今現在、有効なワクチンや治療法が見つかっていない。アルファウイルスに対しては、今現在、ワクチンが全くない。これらの疾患への対策及び治療を進める上で、抗ウイルス薬の開発は急務となっている。

【0005】

ウイルス感染症の阻害及び消滅を目的としたウイルス性疾患治療法の開発に関して、長年にわたり膨大な量の研究が行われてきた。これらの研究のなかには、結果として臨床での使用が認可された薬剤もある。それでもなお、有望な抗ウイルス薬を見出すのは非常に困難であることから、ますます勢いを増しながら努力が続けられている。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

本開示は、ある特定のフラビウイルス及びアルファウイルスによるウイルス感染症を、キナゾリノン類似体、その薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を治療上有効な量投与することによって治療又は予防することに関する。本開示に従って治療を行うフラビウイルスには、Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスが含まれる。治療対象の患者又は患畜にはヒト及び動物が含まれる。

【0007】

本開示によれば、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を治療上有効な量でそれを必要とする患者又は患畜に投与する。

【0008】

【化1】

【0009】

（式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ_２０であり、Ｒ_２０はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｙは（ＣＲ_１１ＣＲ_１２）_ｎ（ＣＯ）_ｐＮＲ_１３Ｗであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１３はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｐは０又は１であり；
Ｗは水素、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、アミノＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ハロＣ_３−７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和五員若しくは六員複素環；又は、飽和若しくは不飽和五員、六員若しくは七員環のいずれかと縮合した、フェニル環若しくは上記六員芳香族複素環を含む九員、十員若しくは十一員の縮合二環式環であり、上記縮合二環式環は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合にはいずれの環もハロゲン基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、フェニル基、上記非置換の五員芳香族複素環、上記六員芳香族複素環、上記飽和六員環、若しくは、ＮＲ_１４Ｒ_１５で置換されていてもよく、Ｒ_１４及びＲ_１５はそれぞれ独立に水素若しくはＣ_１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ_１４及びＲ_１５は結合している窒素原子とともに飽和四員〜七員環を形成してもよく；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。）

【0010】

本開示はまた、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体にも関する。

【0011】

【化2】

【0012】

（式中、Ｗは置換又は非置換のチアゾイル基であり、置換されている場合にはＷはＣ_１−６アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基で置換されており、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−６アルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【0013】

本開示のさらなる態様は、患者又は患畜のＣ型肝炎ウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法に関する：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メチル−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルプロパンアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［５−フルオロ−４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0014】

本開示のさらに別の態様は、患者又は患畜の日本脳炎ウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法に関する：２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0015】

本開示の他の態様は、患者又は患畜の西ナイルウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法に関する：２−［３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（４，５−ジフルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0016】

本開示のさらに別の目的及び利点は、下記詳細な説明を読めば当業者ならば容易に理解できるであろう。なお、詳細な説明では、単に最良の形態を例示することにより好ましい実施形態のみを開示しているに過ぎない。理解されるように、本開示は他の異なる実施形態をとることが可能であり、その細部のいくつかについては、本開示から逸脱しない範囲で、種々の自明な点において改変することが可能である。従って、本明細書は本質的に説明のためのものとして捉えるべきであり、限定的なものではない。

【発明を実施するための形態】

【0017】

本開示は、患者又は患畜のウイルス感染症を治療又は予防する方法に関し、上記ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるものである。上記方法は、上記患者又は患畜に下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を治療上有効な量投与することを含む。

【0018】

【化3】

【0019】

（式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ_２０（より典型的にはＳ）であり、Ｒ_２０はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｙは（ＣＲ_１１ＣＲ_１２）_ｎ（ＣＯ）_ｐＮＲ_１３Ｗであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１３はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６（より典型的には１、２又は３）であり；
ｐは０又は１（より典型的には１）であり；
Ｗは水素、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、アミノＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ハロＣ_３−７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和五員若しくは六員複素環；又は、飽和若しくは不飽和五員、六員若しくは七員環のいずれかと縮合した、フェニル環若しくは上記六員芳香族複素環を含む九員、十員若しくは十一員の縮合二環式環であり、上記縮合二環式環は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合にはいずれの環もハロゲン基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、フェニル基、上記非置換の五員芳香族複素環、上記六員芳香族複素環、上記飽和六員環、若しくは、ＮＲ_１４Ｒ_１５で置換されていてもよく、Ｒ_１４及びＲ_１５はそれぞれ独立に水素若しくはＣ_１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ_１４及びＲ_１５は結合している窒素原子とともに飽和四員〜七員環を形成してもよく；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。）

【0020】

本開示のより典型的な態様によれば、上記化学式中のＹはＸ（Ｃ_２Ｈ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｗは下記化学式からなる群から選ばれる１種である。

【0021】

【化4】

【0022】

（式中、Ｒ_１６及びＲ_１７はそれぞれ独立にＨ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基及びアリール基からなる群から選ばれるか、又は、Ｒ_１６及びＲ_１７は結合して五員、六員若しくは七員環を形成してもよく、上記環は置換されていても置換されていなくてもよく、Ｏ、Ｓ及びＮである１個以上のヘテロ原子を環内に含むヘテロ環であってもよい。）
Ｗのさらにより典型的な例としては、下記化学式で表されるものが挙げられる。

【0023】

【化5】

【0024】

本発明で使用される化合物のさらにより典型的なものとして、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体が挙げられる。

【0025】

【化6】

【0026】

（式中、Ｒ_１は下記化学式：

【0027】

【化7】

【0028】

で表され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【0029】

本開示はまた、下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体に関する。

【0030】

【化8】

【0031】

（式中、Ｗは置換又は非置換のチアゾイル基であり、置換されている場合にはＷはＣ_１−６アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基で置換されており、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−６アルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）
この化学式で表される化合物の例としては、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；及び、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体が挙げられる。

【0032】

本開示はまた、患者又は患畜の西ナイルウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法に関する：２−［３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（４，５−ジフルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0033】

「アルキル基」とは、直鎖状又は分岐鎖状の非置換の炭化水素基であり、炭素数は、典型的には１〜２２、より典型的には１〜８、さらにより典型的には１〜４である。

【0034】

好適なアルキル基の例としては、メチル基、エチル基及びプロピル基が挙げられる。分岐鎖状アルキル基の例としては、イソプロピル基及びｔ−ブチル基が挙げられる。

【0035】

上記アルコキシ基は典型的には１〜６個の炭素原子を含む。好適なアルコキシ基は、典型的には１〜６個の炭素原子を含み、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基が挙げられる。

【0036】

ハロ基の例としては、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ及びＩが挙げられる。

【0037】

「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基及びジフェニル基等、単環式又は二環式の芳香族炭化水素基であって環部分に炭素原子を６〜１２個含むものである。

【0038】

「シクロアルキル基」とは、環式炭化水素環系であり、典型的には炭素原子を３〜６個含み、典型的な例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられる。

【0039】

好適なアルケニル基は、典型的には炭素原子を２〜６個含み、エテニル基及びプロペニル基が挙げられる。

【0040】

好適なアルキニル基は、典型的には炭素原子を１〜６個含み、エチニル基及びプロピニル基が挙げられる。

【0041】

「複素環」、「複素環式」及び「ヘテロシクロ」とは、必要に応じて置換されていてもよい完全飽和又は不飽和の芳香族又は非芳香族環状基であり、例えば、少なくとも１個のヘテロ原子と少なくとも１個の炭素原子とを環内に含む四員〜七員の単環系、七員〜十一員の二環系又は十員〜十五員の三環系が挙げられる。上記ヘテロ原子含有複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１、２又は３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、上記窒素及び硫黄ヘテロ原子は必要に応じて酸化されていてもよく、上記窒素ヘテロ原子は必要に応じて四級化されていてもよい。上記複素環基は、いずれのヘテロ原子又は炭素原子で結合していてもよい。複素環基及びヘテロアリール基としては特に限定されず、例えば、アゼチジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、ジヒドロインドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５、６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾール、チアゾリジン、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルともいう）、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル、フリル、フラニル、ピリジル、ピリミジル、チエニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、ピラゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、プリニル、カルバゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、チオフェン、フラン、イソピロール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、アジリジン類、チアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、チアジン、ピロリジン、オキサジラン類、モルホリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノキサリニル、キサンチニル、ヒポキサンチニル、プテリジニル、５−アザシチジニル、５−アザウラシリル、トリアゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、アデニン、Ｎ６−アルキルプリン類、Ｎ６−ベンジルプリン、Ｎ６−ハロプリン、Ｎ６−ビニルプリン、Ｎ６−アセチレンプリン、Ｎ６−アシルプリン、Ｎ６−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、チミン、シトシン、６−アザピリミジン、２−メルカプトピリミジン、ウラシル、Ｎ５−アルキルピリミジン類、Ｎ５−ベンジルピリミジン類、Ｎ５−ハロピリミジン類、Ｎ５−ビニルピリミジン、Ｎ５−アセチレンピリミジン、Ｎ５−アシルピリミジン、Ｎ５−ヒドロキシアルキルプリン、Ｎ６−チオアルキルプリン、及び、イソオキサゾリルが挙げられる。上記芳香族複素環部分及び複素環部分は、上述したアリール基の場合と同様に、例えばヒドロキシル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキル基、複素環基、ハロ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、アミド基、ニトロ基、シアノ基、スルホン酸、硫酸基、ホスホン酸、リン酸基及びホスホン酸基から選ばれる１以上の置換基で必要に応じて置換されていてもよい。これらの置換基は、例えばＧｒｅｅｎｅら著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、第２版、１９９１年に記載されるように、当業者に公知の方法で必要に応じて保護されていても保護されていなくてもよい。

【0042】

本明細書中、「環状基」とは、アリール基か非アリール基（すなわち、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基）のいずれか、又は、その両方を指す。環状基は、置換又は非置換の環系を１以上有する。環状基は、１以上のアリール基、又は、１以上の非アリール基、又は、１以上のアリール基と１以上の非アリール基を含んでいてもよい。

【0043】

本開示の化合物は、特に明記しない限り、分子中の考えられる各原子における光学異性体及び立体異性体の全てに関するものと理解される。化合物は、結晶化、クロマトグラフィー又は合成によって純粋なエナンチオマー又はジアステレオマーとして分離したり、調製したりしてもよい。

【0044】

重水素化体は、ジュウテリウムなど重水素を含む。炭素標識体はカーボン１３を含んでいてもよい。

【0045】

「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の誘導体であって、親化合物を酸性又は塩基性塩に形成することで修飾したものをいう。本開示の化合物は、多種多様な有機及び無機の酸及び塩基と共に酸付加塩及び塩基付加塩を形成するものであり、薬化学で用いられることが多い生理学的に許容される塩が挙げられる。これらの塩もまた本開示の一部である。これらの塩の形成に使用される無機酸のうち典型的なものとしては、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、次リン酸等が挙げられる。脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、ヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、脂肪族及び芳香族スルホン酸等の有機酸由来の塩も使用できる。従って、このような薬学的に許容される塩としては、酢酸塩、フェニル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩及び酒石酸塩等が挙げられる。

【0046】

塩の形成に一般的に使用される塩基としては、水酸化アンモニウム、アルカリ金属及びアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩、さらに脂肪族１級、２級及び３級アミン、脂肪族ジアミンが挙げられる。付加塩の調製に特に有用な塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミン、ジエチルアミン及びエチレンジアミンが挙げられる。

【0047】

「溶媒和物」とは、溶媒と溶質の相互作用により形成される化合物であり、水和物が挙げられる。溶媒和物は通常、結晶構造中に化学量論比又は非化学量論比で溶媒分子を含む結晶性固体付加物である。

【0048】

「有効な量」や「治療上有効な量」とは、ウイルス性疾患の治療又は予防に利点を示すか、ウイルス感染症又はウイルス誘発疾患に関連する症状を遅延又は最小限に抑えるか、あるいは、上記疾患又は感染又はその原因を治癒又は改善するのに充分な本発明の化合物の量である。特に、治療上有効な量とは、生体内で治療上の利点を示すのに充分な量を意味する。本開示の化合物の量について用いる場合、「好ましい」とは、全体的に治療を向上するか、疾患の症状又は原因を低減又は回避するか、あるいは、他の治療薬を併用した場合に治療効果又はその治療薬との相乗効果を高める無毒性量を包含する。

【0049】

「治療」とは、疾患、障害又は好ましくない健康状態を軽減すること、つまり、上記疾患、障害及び／又は好ましくない健康状態を退行させることである。「予防」とは、疾患、障害及び／又は好ましくない健康状態の素因を持ち得るがまだ発症したとの診断を下されていないヒト若しくは動物において上記疾患、障害若しくは好ましくない健康状態が生じないようにすること、及び／又は、疾患、障害若しくは好ましくない健康状態を阻害すること、つまり、その発生を抑止することである。

【0050】

本発明に係るより典型的な化合物はスキーム１に従って合成できる。

【0051】

【化9】

【0052】

化合物の製造方法
スキーム１に従い、以下の反応スキームによって化学式ＩＩＩ、化学式ＶＩ及び化学式ＶＩＩの化合物を調製することができる。

【0053】

【化10】

【0054】

アセトン又は類似の不活性有機溶媒の還流下でアントラニル酸Ｉとチオイソシアン酸塩ＩＩを反応させると、化学式ＩＩＩの化合物が生成する。トリエチルアミン等のアミン塩基を含むジクロロメタン又は類似の有機溶媒中で、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（ＩＶ）又は任意の芳香族アミンを塩化クロロアセチル又は類似の酸塩化物（Ｖ）で処理すると、化学式ＶＩの化合物が生成する。１，４−ジオキサン又は類似の有機溶媒中で、化合物ＩＩＩ及び化合物ＶＩを酢酸ナトリウム又は類似の塩基で処理すると、ＶＩＩＩ型の化合物が生成する。この反応は０℃〜５０℃で行うのが好ましい。

【実施例】

【0055】

２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの調製

【0056】

【化11】

【0057】

基本手順Ａ：実施例Ａ１
２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0058】

【化12】

【0059】

２−アミノ安息香酸（１ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）及びチオイソシアン酸フェニル（１．１８ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）をアセトン２０ｍＬに溶解させ、この反応混合物を還流させ、ＴＬＣで観察した。反応が終了したことをＴＬＣで確認し、反応混合物を室温まで冷却し、ろ過した。残渣をエタノールから結晶化させて、目的化合物である２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンの白色固体４６５ｍｇ（収率：２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．４５（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．６４（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）２５５［（Ｍ＋１）＋］^※

【0060】

実施例Ａ２
３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0061】

【化13】

【0062】

２−アミノ安息香酸とチオイソシアン酸３，４−ジクロロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３２４［（Ｍ＋１）＋］

【0063】

実施例Ａ３
３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0064】

【化14】

【0065】

２−アミノ安息香酸とチオイソシアン酸３−クロロ−４−フルオロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３０７［（Ｍ＋１）＋］

【0066】

実施例Ａ４
３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0067】

【化15】

【0068】

２−アミノ安息香酸とチオイソシアン酸３，４，５−トリフルオロフルオロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３０９［（Ｍ＋１）＋］

【0069】

実施例Ａ５
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0070】

【化16】

【0071】

２−アミノ安息香酸とチオイソシアン酸３，４−ジフルオロフルオロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２９１［（Ｍ＋１）＋］

【0072】

実施例Ａ６
３−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0073】

【化17】

【0074】

２−アミノ安息香酸とチオイソシアン酸３−フルオロ−４−クロロフルオロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３０７［（Ｍ＋１）＋］

【0075】

実施例Ａ７
５−フルオロ−２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0076】

【化18】

【0077】

２−アミノ−６−フルオロ安息香酸とチオイソシアン酸フェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２７３［（Ｍ＋１）＋］

【0078】

実施例Ａ８
３−（３−フルオロ−４−クロロフェニル）−５−フルオロ−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0079】

【化19】

【0080】

２−アミノ−６−フルオロ安息香酸とチオイソシアン酸３−フルオロ−４−クロロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３２５［（Ｍ＋１）＋］

【0081】

実施例Ａ９
３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0082】

【化20】

【0083】

２−アミノ−６−フルオロ安息香酸とチオイソシアン酸３，４−ジクロロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３４０［（Ｍ＋１）＋］

【0084】

実施例Ａ１０
３−（３−フルオロ−４−ブロモフェニル）−５−フルオロ−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オン

【0085】

【化21】

【0086】

２−アミノ−６−フルオロ安息香酸とチオイソシアン酸３−ブロモ−４−フルオロフェニルを基本手順Ａに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）３４０［（Ｍ＋１）＋］

【0087】

実施例Ｂ

【0088】

【化22】

【0089】

基本手順Ｂ：実施例Ｂ１
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド

【0090】

【化23】

【0091】

ジクロロメタン２００ｍＬを入れた５００ｍＬ容丸底フラスコに、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミン（１３．３２ｇ，０．０１ｍｏｌ）及びトリエチルアミン１５ｍＬを加えた。フラスコを０℃まで冷却し、塩化クロロアセチル（１１．１２ｇ，０．０１ｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍＬに溶かした溶液をゆっくりと加えた。反応液を室温まで昇温し、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル２００ｍＬと水１００ｍＬを合わせた液に残渣を溶解させた。有機層をＮａＨＣＯ_３、１０％クエン酸、塩水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、有機層を減圧下で蒸発させて、白色固体２．１ｇ（収率：９８％）として目的化合物である２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）２１０［（Ｍ＋１）＋］

【0092】

実施例Ｂ２
２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド

【0093】

【化24】

【0094】

２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２１０［（Ｍ＋１）＋］

【0095】

実施例Ｂ３
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−イル−２−クロロアセトアミド

【0096】

【化25】

【0097】

ベンゾ［ｄ］（１，３）ジオキソール−５−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２１４［（Ｍ＋１）＋］

【0098】

実施例Ｂ４
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミド

【0099】

【化26】

【0100】

２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンと３−クロロプロパノイルクロリドを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２２４［（Ｍ＋１）＋］

【0101】

実施例Ｂ５
４−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ブタンアミド

【0102】

【化27】

【0103】

２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンと４−クロロブタノイルクロリドを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２３８［（Ｍ＋１）＋］

【0104】

実施例Ｂ６
５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミド

【0105】

【化28】

【0106】

２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−アミンと４−クロロペンタノイルクロリドを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２５２［（Ｍ＋１）＋］

【0107】

実施例Ｂ７
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）アセトアミド

【0108】

【化29】

【0109】

５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２４５［（Ｍ＋１）＋］

【0110】

実施例Ｂ８
Ｎ−ベンゾイル［ｄ］チアゾール−６−イル−２−クロロアセトアミド

【0111】

【化30】

【0112】

ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２２８［（Ｍ＋１）＋］

【0113】

実施例Ｂ９
２−クロロ−Ｎ−（フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド

【0114】

【化31】

【0115】

４−フェニルチアゾール−２−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）２５３［（Ｍ＋１）＋］

【0116】

実施例Ｂ１０
２−クロロ−Ｎ−（メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド

【0117】

【化32】

【0118】

４−メチルチアゾール−２−アミンと塩化クロロアセチルを基本手順Ｂに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）１９１［（Ｍ＋１）＋］

【0119】

実施例Ｃ

【0120】

【化33】

【0121】

基本手順Ｃ：実施例Ｃ１
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミド

【0122】

【化34】

【0123】

２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（６５９．５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド（６２０．６ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（８４８．６ｍｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）及びジオキサン６ｍＬを５０ｍｌ容丸底フラスコに入れた。反応混合物を一晩加熱還流させた。減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン５０ｍＬと水５０ｍＬを合わせた液に残渣を溶解させた。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム５０ｍＬ、１Ｎ塩酸で連続して洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で蒸発させた。残渣をエタノールから結晶化させて、茶色の微細針状晶４００ｍｇ（収率：３０％）として目的化合物であるＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９５（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，３＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．７８（ｄ，３＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，３＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ），ＭＳ（ＥＩ）４２７［（Ｍ＋１）＋］

【0124】

実施例Ｃ２
２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミド

【0125】

【化35】

【0126】

３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）アセトアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）４９７［（Ｍ＋１）＋］

【0127】

実施例Ｃ３
２−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミド

【0128】

【化36】

【0129】

３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと２−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）アセトアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）４８０［（Ｍ＋１）＋］

【0130】

実施例Ｃ４
５−（３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミド

【0131】

【化37】

【0132】

３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５２２［（Ｍ＋１）＋］

【0133】

実施例Ｃ５
Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）アセトアミド

【0134】

【化38】

【0135】

３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと３−クロロ−Ｎ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）プロパンアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５３１［（Ｍ＋１）＋］

【0136】

実施例Ｃ６
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）アセトアミド

【0137】

【化39】

【0138】

３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンとＮ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−クロロアセトアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５１３［（Ｍ＋１）＋］

【0139】

実施例Ｃ７
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）−２−クロロアセトアミドとの２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミド化合物（１：１）

【0140】

【化40】

【0141】

３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと２−クロロ−Ｎ−（４−フェニルチアゾール−２−イル）アセトアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５１３［（Ｍ＋１）＋］

【0142】

実施例Ｃ８
２−（３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミド

【0143】

【化41】

【0144】

３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと２−クロロ−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イル）アセトアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）４７８［（Ｍ＋１）＋］

【0145】

実施例Ｃ９
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）ペンタンアミド

【0146】

【化42】

【0147】

３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−２−メルカプトキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５２４［（Ｍ＋１）＋］

【0148】

実施例Ｃ１０
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−５−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イルチオ）ペンタンアミド

【0149】

【化43】

【0150】

５−フルオロ−２−メルカプト−３−フェニルキナゾリン−４（３Ｈ）−オンと５−クロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）ペンタンアミドを基本手順Ｃに従って反応させて表題化合物を調製した。白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）５２４［（Ｍ＋１）＋］

【0151】

上述の基本手順Ａ、Ｂ及びＣに従って下記化合物を合成した。

【0152】

化合物、名称、ＭＳ（ＥＩ）［（Ｍ＋１）＋］^※の順に示す。
Ｃ１１， ２−［３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４４６
Ｃ１２， ２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４８１
Ｃ１３， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４９７
Ｃ１４， ２−（６−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４４６
Ｃ１５， ２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４４６
Ｃ１６， Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メチル−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド， ４４２
Ｃ１７， Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド， ４５８
Ｃ１８， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド， ４９７
Ｃ１９， Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド， ５０１
Ｃ２０， ２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４９７
Ｃ２１， ３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルプロパンアミド， ４９４
Ｃ２２， ２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド， ４８１
Ｃ２３， Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド， ４８５
Ｃ２４， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド， ４７８
Ｃ２５， Ｎ−インダン−５−イル−３−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］プロパンアミド， ４９７
Ｃ２６， ２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド， ５４３
Ｃ２７， ２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４６４
Ｃ２８， ２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド， ４６０
Ｃ２９， ２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４９９
Ｃ３０， ２−［５−フルオロ−４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５２４
Ｃ３１， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５１５
Ｃ３２， Ｎ−インダン−５−イル−２−（４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド， ４２８
Ｃ３３， ２−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４７７
Ｃ３４， ２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４６０
Ｃ３５， Ｎ−インダン−５−イル−２−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド， ４８２
Ｃ３６， ２−［３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５２１
Ｃ３７， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５１５
Ｃ３８， ２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４６４
Ｃ３９， ２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５１５
Ｃ４０， ２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４９７
Ｃ４１， ２−［３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ５４２
Ｃ４２， ２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４４６
Ｃ４３， ２−［３−（４，５−ジフルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４６５
Ｃ４４， ２−［３−（４−クロロ−５−フルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド， ４８２
Ｃ４５， ２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド， ５４０
Ｃ４６， Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド， ５１４
^※「ＭＳ（Ｅ１）［（Ｍ＋１）＋］」は、各化合物の構造を確認するために用いた質量分析によって測定された分子量である。

【0153】

他の本発明に係る化合物については、対応する２−アミノ安息香酸の置換体と、対応するチオイソシアン酸フェニルの置換体を用いて、上記方法と同様にして調製することができる。また、本開示に係る化合物は、Ｂａｙｌｉｓｓらによる国際公開第２００５／０４９６１３号に開示された方法によって、適当な反応物質を使用して調製することができる。上記国際公開公報の内容は本明細書に参照により援用する。

【0154】

下記表に、本開示に係る化合物を試験して得られた結果を示す。

【0155】

【表1】

ＩＣ_５０：Ａ＜１．０μＭ；Ｂ＝１〜５μＭ；Ｃ＞５及び＜２５μＭ
ＴＣ_５０：Ａ≧１００．０μＭ；Ｂ＜１００／≧５０μＭ；Ｃ＜５０／≧１０μＭ；Ｄ＜１０μＭ
ＴＩ_５０：Ａ≧５０；Ｂ＜５０／≧１０；Ｃ＜１０／≧５；Ｄ＜５

【0156】

【表2】

ＩＣ_５０：Ａ＜１．０μＭ；Ｂ＝１〜５μＭ；Ｃ＞５及び＜２５μＭ
ＴＣ_５０：Ａ≧１００．０μＭ；Ｂ＜１００／≧５０μＭ；Ｃ＜５０／≧１０μＭ；Ｄ＜１０μＭ
ＴＩ_５０：Ａ≧５０；Ｂ＜５０／≧１０；Ｃ＜１０／≧５；Ｄ＜５

【0157】

【表3】

ＩＣ_５０：Ａ＜１．０μＭ；Ｂ＝１〜５μＭ；Ｃ＞５及び＜２５μＭ
ＴＣ_５０：Ａ≧１００．０μＭ；Ｂ＜１００／≧５０μＭ；Ｃ＜５０／≧１０μＭ；Ｄ＜１０μＭ
ＴＩ_５０：Ａ≧５０；Ｂ＜５０／≧１０；Ｃ＜１０／≧５；Ｄ＜５

【0158】

【表4】

ＩＣ_５０：Ａ＜１．０μＭ；Ｂ＝１〜５μＭ；Ｃ＞５及び＜２５μＭ
ＴＣ_５０：Ａ≧１００．０μＭ；Ｂ＜１００／≧５０μＭ；Ｃ＜５０／≧１０μＭ；Ｄ＜１０μＭ
ＴＩ_５０：Ａ≧５０；Ｂ＜５０／≧１０；Ｃ＜１０／≧５；Ｄ＜５

【0159】

西ナイルウイルスに対する治療のために、本開示に係る化合物であるＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミドを使用することは既に開示されている。例えば、Ｃｈｕｎｇら，“Ａ Ｃｅｌｌ Ｂａｓｅｄ Ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌｅａｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ Ａｎｔｉ−Ｖｉｒａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ Ａｇａｉｎｓｔ Ｗｅｓｔ Ｎｉｌｅ Ｖｉｒｕｓ”，国立衛生研究所（ＮＩＨ）のＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｐｒｏｇｒａｍによる調査報告書［インターネット］，ベセスダ（メリーランド州）：国立生物工学情報センター（米国）；２０１０−２０１０年２月２７日［２０１０年１０月４日更新］，ＰＭＩＤ：２１４３３３９０［ＰｕｂＭｅｄ］を参照されたい。Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミドをＣ型肝炎ウイルスに対して試験したところ、活性が観察された（表１）。細胞ベースでのウイルスＣＰＥ減少分析においてＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミドの類似体を試験したところ、日本脳炎ウイルスの複製もＮ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミドの類似体によって阻害されることが明らかとなった（表２）。

【0160】

本開示に係る化合物は、Ｃ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）（表１及び表３）及び日本脳炎ウイルス（表２）に対する治療に使用することができる。さらに、本開示に係るある種の化合物は西ナイルウイルス（表４）に対する治療に使用することができる。

【0161】

ウイルスＲＮＡエンドポイントを用いて２つの分析法によってＨＣＶの減少を確認した。定量ＰＣＲ解析及びブロットハイブリダイゼーション法を用いて、活性がＨＣＶに対して特異的であり、ルシフェラーゼエンドポイントに対してではないことを示した（表４）。上記データから、ＨＣＶレプリコン細胞分析（ｃｏｎ １ｂ）における活性が示された。この細胞株は、ＨＣＶゲノムのＮＳ２ａ、ＮＳ２ｂ、ＮＳ３ａ、ＮＳ３ｂ、ＮＳ４ａ、ＮＳ４ｂ、ＮＳ５ａ及びＮＳ５ｂを含むサブゲノム部分を発現するが、ＨＣＶプロテアーゼ（ＮＳ３ｂ）、ＨＣＶヘリカーゼ、ＷＮＶプロテアーゼ（ＮＳ２ｂＮＳ３）及びＨＣＶポリメラーゼ（ＮＳ５ｂ）の生化学分析では活性はみられなかったため、上記データはキナゾリノン活性の標的としてこれらのタンパク質を除外したものである。

【0162】

本開示の実施形態の例として以下の実施形態が挙げられる。

【0163】

実施形態１：患者又は患畜のウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、上記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるものであり、上記患者又は患畜に下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を治療上有効な量投与することを含む方法。

【0164】

【化44】

【0165】

（式中、Ｒ_１は下記化学式：

【0166】

【化45】

【0167】

で表され；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【0168】

実施形態２：患者又は患畜のウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、上記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるものであり、上記患者又は患畜に下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を治療上有効な量投与することを含む方法。

【0169】

【化46】

【0170】

（式中、ＸはＯ、Ｓ又はＮＲ_２０であり、Ｒ_２０はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
Ｙは（ＣＲ_１１ＣＲ_１２）_ｎ（ＣＯ）_ｐＮＲ_１３Ｗであり；
Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ；
Ｒ_１３はＨ又はＣ_１−６アルキル基であり；
ｎは０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｐは０又は１であり；
Ｗは水素、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、アミノＣ_１−６アルキル基、カルボキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ハロＣ_３−７シクロアルキル基、置換若しくは非置換のフェニル環；Ｏ、Ｎ及びＳからそれぞれ独立に選ばれる１、２、３若しくは４個のヘテロ原子を含む置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和五員若しくは六員複素環；又は、飽和若しくは不飽和五員、六員若しくは七員環のいずれかと縮合した、フェニル環若しくは上記六員芳香族複素環を含む九員、十員若しくは十一員の縮合二環式環であり、上記縮合二環式環は置換されていても置換されていなくてもよく、置換されている場合にはいずれの環もハロゲン基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、ニトロ基、シアノ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルキル基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、フェニル基、上記非置換の五員芳香族複素環、上記六員芳香族複素環、上記飽和六員環、若しくは、ＮＲ_１４Ｒ_１５で置換されていてもよく、Ｒ_１４及びＲ_１５はそれぞれ独立に水素若しくはＣ_１−６アルキル基であるか、又は、Ｒ_１４及びＲ_１５は結合している窒素原子とともに飽和四員〜七員環を形成してもよく；
Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、ＣＦ_３、Ｓ（Ｃ_１−４アルキル）基、Ｓ（Ｏ）Ｃ_１−４アルキル基、Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−６アルキル基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、ハロＣ_１−６アルコキシ基、ヒドロキシＣ_１−６アルコキシ基、Ｃ_２−６アルケニル基、Ｃ_２−６アルキニル基、Ｃ_１−６アルキルアミノ基、及び、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ基からなる群から選ばれる。）

【0171】

実施形態３：上記化学式中のＹはＸ（Ｃ_２Ｈ_２）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｗは下記化学式からなる群から選ばれる１種である、実施形態２に係る方法。

【0172】

【化47】

【0173】

（式中、Ｒ_１６及びＲ_１７はそれぞれ独立にＨ、ハロ基、アルキル基、アルコキシ基及びアリール基からなる群から選ばれるか、又は、Ｒ_１６及びＲ_１７は結合して五員、六員若しくは七員環を形成してもよく、上記環は置換されていても置換されていなくてもよく、Ｏ、Ｓ及び／又はＮである１個以上のヘテロ原子を環内に含むヘテロ環であってもよい。）

【0174】

実施形態４：Ｗは下記化学式からなる群から選ばれる１種である、実施形態２又は３のいずれか１つに係る方法。

【0175】

【化48】

【0176】

実施形態５：上記アルキル基及び上記アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を有する、実施形態１〜４のいずれか１つに係る方法。

【0177】

実施形態６：Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0178】

実施形態７：Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＣｌであり、Ｒ_４はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0179】

実施形態８：Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれＣｌである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0180】

実施形態９：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0181】

実施形態１０：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_８はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0182】

実施形態１１：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_８はＣＨ_３である、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0183】

実施形態１２：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0184】

実施形態１３：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＩである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0185】

実施形態１４：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれＨであり、Ｒ_１０はＣＨ_３である、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0186】

実施形態１５：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８及びＲ_９はそれぞれＨであり、Ｒ_１０はＯＣＨ_３である、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0187】

実施形態１６：Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_５はそれぞれＣｌである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0188】

実施形態１７：Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0189】

実施形態１８：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_７はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0190】

実施形態１９：Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_７はそれぞれＦであり、Ｒ_４はＣｌである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0191】

実施形態２０：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_７はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0192】

実施形態２１：Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0193】

実施形態２２：Ｒ_２、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５及びＲ_７はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0194】

実施形態２３：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれＣｌであり、Ｒ_７はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0195】

実施形態２４：Ｒ_２、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３及びＲ_４はそれぞれＣｌであり、Ｒ_７はＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0196】

実施形態２５：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_５はＢｒであり、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0197】

実施形態２６：Ｒ_２、Ｒ_４、Ｒ_６、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれＨであり、Ｒ_３はＢｒであり、Ｒ_４及びＲ_７はそれぞれＦである、実施形態１〜５のいずれか１つに係る方法。

【0198】

実施形態２７：患者又は患畜のＣ型肝炎ウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル）−２−（４−オキソ−３−フェニル−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）チオ）アセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メチル−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（８−メトキシ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［ｄ］１，３−ジオキソレン−５−イル）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；３−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルプロパンアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；Ｎ−（２Ｈ−ベンゾ［３，４−ｄ］１，３−ジオキソラン−５−イル）−２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフチル）アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［５−フルオロ−４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；及び、Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0199】

実施形態２８：患者又は患畜の西ナイルウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法：２−［３−（２−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−５−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−（４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））アセトアミド；２−［３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；Ｎ−インダン−５−イル−２−［４−オキソ−３−（３，４，５−トリフルオロフェニル）（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−８−フルオロ−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−［３−（４，５−ジフルオロ（２−ピリジル））−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0200】

実施形態２９：患者又は患畜の日本脳炎ウイルスによるウイルス感染症を、上記患者又は患畜に以下の群から選ばれる化合物の少なくとも１種を治療上有効な量投与することによって治療又は予防する方法：２−（５−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−４−イルアセトアミド；２−［３−（２，６−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド；及び、２−（８−フルオロ−４−オキソ−３−フェニル（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ））−Ｎ−インダン−５−イルアセトアミド、これらの薬学的に許容される塩、これらの溶媒和物及びこれらの重水素化体。

【0201】

実施形態３０：下記化学式で表される化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。

【0202】

【化49】

【0203】

（式中、Ｗは置換又は非置換のチアゾイル基であり、置換されている場合にはＷはＣ_１−６アルキル基、フェニル基又はベンゾイル基で置換されており、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−６アルキル基からなる群から選ばれ、Ｒ_１１及びＲ_１２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン基、ヒドロキシル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ＣＦ_３、及び、Ｃ_１−４アルキル基からなる群から選ばれ、ｎは０、１、２、３、４、５又は６である。）

【0204】

実施形態３１：Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、Ｒ_９及びＲ_１０はそれぞれ水素であり、Ｒ_４及びＲ_５はそれぞれ塩素である、実施形態３０に係る化合物。

【0205】

実施形態３２：２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−フェニル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミド；Ｎ−ベンゾチアゾール−５−イル−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］アセトアミド；及び、２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−４−オキソ（３−ヒドロキナゾリン−２−イルチオ）］−Ｎ−（４−メチル（１，３−チアゾール−２−イル））アセトアミドの群から選ばれる実施形態３０に係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体。

【0206】

実施形態３３：患者又は患畜のウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、上記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルス（遺伝子型１〜７型）及び日本脳炎ウイルスからなる群から選ばれるフラビウイルスによるものであり、上記患者又は患畜に実施形態３０〜３２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩、その溶媒和物及びその重水素化体のうちの少なくとも１種を治療上有効な量投与することを含む方法。

【0207】

実施形態３４：患者又は患畜のウイルス感染症を治療又は予防する方法であって、上記ウイルス感染症がＣ型肝炎ウイルスによるものであり、上記患者又は患畜に実施形態３０〜３２のいずれか１つに係る化合物、その薬学的に許容される塩及びその溶媒和物のうちの少なくとも１種を治療上有効な量投与することを含む方法。

【0208】

本開示の化合物は、医薬品と共に使用できる従来の手段であればどのような手段で投与してもよく、単一治療薬として投与しても、併用治療薬として投与してもよい。上記化合物は単独で投与してもよいが、一般的には、選択した投与経路や標準薬務に基づいて選択される医薬担体と共に投与される。上記化合物は、他の治療薬と併用して投与してもよい。

【0209】

本明細書における薬学的に許容される担体、例えばビヒクル、アジュバント、賦形剤、希釈剤等は当業者に周知である。典型的には、薬学的に許容される担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用や毒性を示さない。薬学的に許容される担体としては、ポリマーやポリマーマトリックスが挙げられる。

【0210】

本開示の化合物は、医薬品と共に使用できる従来の方法であればどのような方法で投与してもよく、単一治療薬として投与しても、併用治療薬として投与してもよい。

【0211】

投薬量は、言うまでもないが、個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式及び経路；レシピエントの年齢、健康状態及び体重；症状の性質及び程度；併用治療の種類；治療の頻度；並びに、所望の効果など、公知の要因により異なるものである。有効成分の１日の投薬量は、体重１キログラム（ｋｇ）あたり約０．００１〜１０００ミリグラム（ｍｇ）と予想され、好ましくは０．１〜約３０ｍｇ／ｋｇである。

【0212】

投薬形態（投与に適した組成物）には、有効成分が１単位あたり約１ｍｇ〜約５００ｍｇ含まれているのが典型的である。このような医薬組成物では、通常、有効成分は組成物の総重量に対して約０．５〜９５重量％の量で含まれることになる。

【0213】

有効成分は、カプセル剤、錠剤及び粉末剤等の固体状投与形態や、エリキシル剤、シロップ剤及び懸濁剤等の液状投与形態で経口投与することができる。また、滅菌した液状投与形態で非経口投与することもできる。さらに、有効成分は、鼻腔内への投与（点鼻薬）や、粉末噴霧剤の吸入による投与も可能である。パッチメカニズムや軟膏による経皮投与など、他の投与形態が可能な場合もある。

【0214】

経口投与に適した剤形としては、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュース等の希釈剤に化合物を有効量溶解させたもの等の溶剤、（ｂ）固形物や顆粒として所定量の有効成分を含有するカプセル剤、サシェ剤、錠剤、薬用ドロップ剤（ロゼンジ）及びトローチ剤、（ｃ）粉末剤、（ｄ）好適な液体に懸濁させた懸濁剤、並びに、（ｅ）好適な乳剤が挙げられる。液体製剤の場合は、希釈剤として、水やアルコール（例えば、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、グリセリン及びポリエチレンアルコール類）等を含んでいてもよく、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁化剤又は乳化剤を添加しても添加しなくてもよい。カプセル剤としては、通常のハードシェル又はソフトシェルのゼラチンタイプのものが挙げられ、これらは、例えば界面活性剤、滑沢剤及び不活性充填剤（例えばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びコーンスターチ）等を含有する。錠剤は以下の１種以上を含有してもよい。ラクトース、スクロース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモ澱粉、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、グアールガム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸等の賦形剤、着色料、希釈剤、緩衝剤、崩壊剤、湿潤剤、保存料、フレーバー剤及び薬理学的に適合する担体。薬用ドロップ剤（ロゼンジ）は、フレーバー剤（通常は、スクロースとアラビアゴム又はトラガカントゴム）中に有効成分を含んでいてもよい。トローチ剤も同様に、不活性基材（ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等）に有効成分を含んでいてもよい。乳剤やジェル剤は、有効成分に加えて、当該技術分野において公知の担体を含んでもよい。

【0215】

本開示の化合物は、単独で又は他の好適な成分と併用して、吸入によって投与されるエアロゾル製剤に調製してもよい。このエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン及び窒素等の使用可能な高圧充填ガス中に含ませることができる。また、上記製剤は、ネブライザーやアトマイザー等に入れて使用する無加圧製剤用の医薬品として調剤してもよい。

【0216】

非経口投与に適した製剤としては、水性及び非水性の等張性無菌注射溶液が挙げられ、この溶液は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤の浸透圧を対象レシピエントの血液の浸透圧と等しくする溶質を含んでいてもよい。さらに、非経口投与に適した製剤としては、水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられ、この懸濁液は、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤及び保存料を含んでいてもよい。上記化合物は、医薬担体中の生理学的に許容される希釈剤、例えば滅菌済みの液体や液体混合物等に含有させた状態で投与することができる。上記液体や液体混合物としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液及び関連の糖溶液、アルコール類（例えばエタノール、イソプロパノール又はヘキサデシルアルコール等）、グリコール類（例えばプロピレングリコール、又は、ポリ（エチレングリコール）４００等のポリエチレングリコール等）、グリセロールケタール類（例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール等）、エーテル類、オイル、脂肪酸、脂肪酸エステル又はグリセリド、及び、アセチル化脂肪酸グリセリド等が挙げられ、薬学的に許容される界面活性剤（例えば石鹸又は洗浄剤等）、懸濁化剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロース等）又は乳化剤や他の医薬アジュバントを添加しても添加しなくてもよい。

【0217】

非経口製剤中で使用することができるオイルとしては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。オイルの具体例としては、落花生油、大豆油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ペトロラタム及び鉱油が挙げられる。非経口製剤に用いるのに好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤中で使用するのに好適な石鹸としては、脂肪族アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられる。また好適な洗浄剤としては、（ａ）カチオン性洗浄剤、例えばジメチルジアルキルアンモニウムハライド及びアルキルピリジニウムハライド等、（ｂ）アニオン性洗浄剤、例えばアルキル、アリール又はオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル又はモノグリセリド硫酸塩及びスルホコハク酸塩等、（ｃ）非イオン性洗浄剤、例えば脂肪酸アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、及び、ポリオキシエチレンポリプロピレン共重合体等、（ｄ）両性洗浄剤、例えばアルキルβ−アミノプロピオン酸塩及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩等、並びに、（ｅ）これらの混合物が挙げられる。

【0218】

非経口製剤は、典型的には、溶液中に約０．５〜約２５重量％の有効成分を含有する。そのような製剤中で、好適な保存料及び緩衝剤を使用してもよい。注射部位での刺激を最小限にする又は刺激をなくすために、上記組成物は、親水親油バランス（ＨＬＢ）が約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を１種以上含んでいてもよい。上記製剤中の界面活性剤の量は約５〜約１５重量％である。好適な界面活性剤としては、ソルビタンモノオレエート等のポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルや、プロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により形成される疎水性塩基とエチレンオキシドとの高分子量付加物が挙げられる。

【0219】

薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者には周知である。賦形剤は、具体的な化合物や、組成物を投与するのに用いる具体的な方法などによって選択されるものである。よって、本開示の医薬組成物の好適な製剤は多種多様である。以下の方法や賦形剤は単なる例示であって、これらに限定されるものではない。薬学的に許容される賦形剤としては、有効成分の作用を妨げることなく、有害な副作用を生じないものが好ましい。好適な担体や賦形剤には、水、アルコール及びプロピレングリコール等の溶媒、固体吸収剤及び希釈剤、界面活性剤、懸濁化剤、錠剤用結合剤、滑沢剤、フレーバー剤及び着色料が含まれる。

【0220】

上記製剤は、単回投与用又は反復投与用の密閉容器（アンプル、バイアル等）に封入してもよく、注射で使用する直前に無菌液状賦形剤（例えば水）を加えるだけでよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存してもよい。要時調製注射溶液及び懸濁液は、無菌粉末剤、顆粒剤又は錠剤から調製できる。注射用組成物に対して効果的な医薬担体が必要とする条件は当業者に周知である。“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅ”，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，Ｂａｎｋｅｒ ａｎｄ Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）、及び、“ＡＳＨＰ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｎ Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ Ｄｒｕｇｓ”，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ ｅｄ．，６２２−６３０（１９８６）を参照されたい。

【0221】

局所投与に適した製剤としては、フレーバー剤（通常は、スクロースとアラビアゴム又はトラガカントゴム）に有効成分を含む薬用ドロップ剤（ロゼンジ）；不活性基材（ゼラチン及びグリセリン、又は、スクロース及びアラビアゴム等）中に有効成分を含むトローチ剤；並びに、好適な液体担体中に有効成分を含む口内洗浄剤の他、有効成分に加えて当該技術分野において公知の担体を含むクリーム剤、乳剤及びジェル剤が挙げられる。

【0222】

さらに、経直腸投与に適した製剤は、乳化基材又は水溶性基材等の種々の基材を混合した坐剤であってもよい。経膣投与に適した製剤は、有効成分に加えて当該技術分野において公知の適切な担体を含む膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ジェル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤であってもよい。

【0223】

好適な医薬担体は、当該分野の標準参考書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙに記載されている。

【0224】

本開示において、動物、特にヒトへの投与量は、ある一定の適切な時間枠にわたって上記動物に治療反応をもたらすのに充分な量であるべきである。投与量が種々の要因、例えば動物の健康状態、動物の体重の他、治療する症状の重症度及びステージ等によって異なることは当業者には理解されよう。

【0225】

好適な投与量とは、患者又は患畜において、有効成分の濃度が所望の応答をもたらすことが知られている濃度となる量である。投薬量としては、制御の難しい副作用を引き起こすことなく、治療する症状を最大限に阻害することになる量が好ましい。

【0226】

投与サイズについても、投与経路、投与時期、投与頻度や、化合物の投与に伴う可能性のある副作用及び所望の生理学的効果の有無、性質及び程度によって決定されるものである。

【0227】

本開示に係る化合物を投与する際に有用な医薬投与形態は以下のように説明される。

【0228】

ハードシェルカプセル剤
標準的な２ピースハードゼラチンカプセル毎に、粉末状の有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填して、多数のカプセル単位を調製する。

【0229】

ソフトゼラチンカプセル剤
有効成分を可消化油（大豆油、綿実油、オリーブ油等）中に含ませて混合物を調製し、容積移送型ポンプを用いて溶かしたゼラチン内に注入することにより、有効成分を１００ｍｇ含有するソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。有効成分は、ポリエチレングリコール、グリセリン及びソルビトールの混合物に溶解させて、水混和性の薬剤混合物を調製することもできる。

【0230】

錠剤
有効成分１００ｍｇ、コロイド状二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、澱粉１１ｍｇ、ラクトース９８．８ｍｇを含む投与単位となるように、多数の錠剤を従来の手順で調製する。飲みやすくしたり、エレガンス（簡潔さ）や安定性を向上させたり、吸収速度を遅延させたりするために、適宜水性又は非水性のコーティングを施してもよい。

【0231】

即放性錠剤／カプセル剤
これらは従来の方法や新規方法で製造される経口投与用固体投与形態である。これらの投与単位は、すぐに溶解して薬物を送達するので、水無しで経口摂取される。砂糖、ゼラチン、ペクチン、甘味料等の成分を含む液体に有効成分を混合する。これらの液体を凍結乾燥法や固体抽出法によって固体化して、固体状の錠剤やカプレット剤にする。医薬化合物は、粘弾性又は熱弾性を有する糖やポリマー又は発泡性成分と共に打錠することにより、水なしでもすぐに放出されることを目的とした多孔性マトリックスを製造してもよい。

【0232】

さらに、本開示の化合物は、点鼻薬、又は、経鼻用若しくは経口用の定量噴霧式吸入器の形態で投与することもできる。薬剤は、細かい霧状の点鼻液として、又は、エアロゾル状の粉末として送達される。

【0233】

本明細書において、「含む（含有する）（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という語（及びその文法的変化形）は、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」又は「含む（包含する）（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という非限定的な意味で使用するものであり、「のみからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｎｌｙ ｏｆ）」という排他的な意味ではない。本開示において、“ａ”及び“ｔｈｅ”は、単数だけでなく複数も包含すると理解される。

【0234】

なお、請求項で使用される用語が本明細書中で定義されていない場合、その用語には、少なくとも１つの刊行物や発行済み特許公報に開示されるような当業者における最も広い定義を与えるものとする。本明細書中で引用した全出版物、特許及び特許出願は、あらゆる目的のために、その個々の出版物、特許又は特許出願が具体的かつ個別に示されて参照により引用されるように参照により本明細書に引用される。矛盾がある場合は、本開示が優先される。

【0235】

本開示の上述の説明は本開示を例示し、説明するものである。また、本開示は好ましい実施形態のみを示し、説明したものであるが、上述の通り、種々の他の組み合わせ、改変及び条件において使用可能なものであり、本明細書で示した本発明の概念の範囲内において、上記教示及び／又は関連分野のスキルや知見に応じた変更又は改変が可能であることは理解されるべきである。

【0236】

さらに、本明細書において上述した実施形態は、本発明を実施するための、出願人の知る限り最良の実施形態を説明し、当業者が、特定の用途や応用で必要な種々の改変を施して上記実施形態や他の実施形態において本開示を利用できるよう意図したものである。従って、本明細書は、本発明を本明細書で開示した形態に限定することを意図していない。また、添付の特許請求の範囲は、代替可能な実施形態も含むと解されることを意図している。