特許 6041880 ＥＰ１受容体のリガンド

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6041880

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】ＥＰ１受容体のリガンド

(51)【国際特許分類】

   C07D 209/08 20060101AFI20161206BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 235/08 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 265/36 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 215/48 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 215/36 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 241/42 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 209/34 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/404 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/416 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/538 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/47 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4375 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/403 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 13/02 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 15/06 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 19/10 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   C07D209/08CSP

   C07D401/06

   C07D471/04 104Z

   C07D235/08

   C07D487/04 140

   C07D405/10

   C07D231/56 Z

   C07D471/04 106C

   C07D265/36

   C07D215/48

   C07D215/36

   C07D471/04 114A

   C07D471/04 113

   C07D241/42

   C07D209/34

   A61K31/404

   A61K31/4439

   A61K31/437

   A61K31/4184

   A61K31/519

   A61K31/416

   A61K31/538

   A61K31/47

   A61K31/4375

   A61K31/498

   A61K31/403

   A61P43/00 111

   A61P29/00

   A61P25/04

   A61P25/06

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P17/02

   A61P17/00

   A61P13/02

   A61P15/00

   A61P1/04

   A61P1/00

   A61P15/06

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P25/00

   A61P25/28

   A61P25/14

   A61P25/16

   A61P19/10

   A61P13/12

   A61P9/00

   A61P9/10

   A61P31/12

【請求項の数】30

【全頁数】189

(21)【出願番号】特願2014-530243(P2014-530243)

(86)(22)【出願日】2012年9月14日

(65)【公表番号】特表2014-530184(P2014-530184A)

(43)【公表日】2014年11月17日

(86)【国際出願番号】EP2012068101

(87)【国際公開番号】WO2013037960

(87)【国際公開日】20130321

【審査請求日】2015年9月4日

(31)【優先権主張番号】11382296.9

(32)【優先日】2011年9月16日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512117971

【氏名又は名称】ラボラトリオス デル ドクトル エステヴェ エセ ア

【氏名又は名称原語表記】ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＯＳ ＤＥＬ ＤＲ． ＥＳＴＥＶＥ， Ｓ．Ａ．

(74)【代理人】

【識別番号】100067356

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 容一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100160004

【弁理士】

【氏名又は名称】下田 憲雅

(74)【代理人】

【識別番号】100120558

【弁理士】

【氏名又は名称】住吉 勝彦

(74)【代理人】

【識別番号】100148909

【弁理士】

【氏名又は名称】瀧澤 匡則

(74)【代理人】

【識別番号】100161355

【弁理士】

【氏名又は名称】野崎 俊剛

(72)【発明者】

【氏名】アントニ・トレンス・ホヴェール

(72)【発明者】

【氏名】ラモン・メルセー・ヴィダール

(72)【発明者】

【氏名】フランセース・ザヴィエール・カルデンテイ・フロンテーラ

(72)【発明者】

【氏名】アントニオ・ダヴィード・ロドリゲス・ガリード

(72)【発明者】

【氏名】エレーナ・カルセリェール・ゴンザレス

(72)【発明者】

【氏名】ジョルディ・サラス・ソラナ

【審査官】 三上 晶子

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許出願公開第２００２／００８２２８０（ＵＳ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ２０１／００−５２１／００

Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４

Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉの化合物（ただし、６−カルボキシ−１−（２−ベンジルオキシベンジル）−２−メチルベンズイミダゾールである場合を除く。）：

【化1】

一般式Ｉ中、
Ｗ^１が、フェニルまたは、１もしくは２つのＮ原子を含む６−員のヘテロ芳香環であり；Ｗ^１が、１つのＲ^１で置換されており、および場合により、１つ以上のＲ^２で置換されており；
Ｗ^２が、１つのＮ原子を含む、５−または６−員の複素環であり、および、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子をさらに含むことができ；前記環が、芳香族、部分的に不飽和または飽和であり、および、前記環が、場合により、１つ以上のＲ^３で置換されており；
Ｒ^１が、−Ｒ^６−Ｒ^７であり；
各Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキレン−ＯＲ^１４、−Ｃ_２−４−アルケニレン−ＣＯＯＨ、＝ＯおよびＣＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；または、Ｃ原子に結合している両Ｒ^４が共に、Ｃ_３−６−シクロアルキルを形成し；
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から選択され；
Ｒ^６が、直接結合、−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_２−４−アルケニレン−からなる群から選択され；
Ｒ^７が、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、５−テトラゾリル、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４−ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２−ＮＨＣＯＲ^１５からなる群から選択され、
Ｙが、−Ｃ_２−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｃ_２−４−アルケニレン−、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｏ−、−ＮＲ^１３−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_１−４−アルキレン−ＮＲ^１３−からなる群から選択され；
Ｂが、Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニルおよびＣｙからなる群から選択され、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ^８で置換されており；
各Ｒ^８が、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^９が、ＣＲ^１０およびＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１０が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキルおよびヒドロキシＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１１が、ＣＲ^５またはＮであり、
各Ｒ^１２が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１４およびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１３が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１５が、Ｃ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｃｙが、３−６員の単環式または８−１２員の多環式の環であり、前記環が、炭素環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３つのヘテロ原子を含む複素環であることができ、および、芳香族、部分的に不飽和または飽和であることができ、および、Ｃｙにおける１つ以上のＣまたはＳ原子が酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ_２を形成することができ；
Ｗ１およびＷ２がベンズイミダゾールである場合、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ同時に、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−ＣＯ_２Ｈではないか、または、Ｒ^７が、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２でないという条件であり：
ならびにその塩および溶媒和物。

【請求項2】

各Ｒ^９が、ＣＲ^１０であり、各Ｒ^１０が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

各Ｒ^４が、Ｈである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｙが、−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｏ−である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１１が、ＣＲ^５であり、Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲンおよび−Ｃ_１−６−ハロアルキルからなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。

【請求項6】

Ｂが、フェニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニルであるか、または、１もしくは２つのＮ原子を含む５−６員の単環式の複素環であって、芳香族、部分的に不飽和または飽和であることができ、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ^８で置換されている、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。

【請求項7】

Ｂが、１から５個のＲ^８で場合により置換されているフェニルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。

【請求項8】

【化2】

が、

【化3】

を表し、
Ｅ^１、Ｅ^２およびＥ^３が、ＣＲ^２であり；または、Ｅ^１、Ｅ^２もしくはＥ^３の１つが、Ｎであり、他のものが、ＣＲ^２であり；または、Ｅ^１、Ｅ^２もしくはＥ^３の２つが、Ｎであり、他のものが、ＣＲ^２である、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。

【請求項9】

【化4】

が、

【化5】

を表し、
Ｇが、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３、ＯＣＲ^３Ｒ^３；ＯＣＲ^３；ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
Ｄが、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
−−−が、単結合または二重結合を表す、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。

【請求項10】

【化6】

が、

【化7】

からなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。

【請求項11】

【化8】

が、

【化9】

を表す、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^６が、直接結合であり、Ｒ^７が、−ＣＯ_２Ｈである、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物。

【請求項13】

各Ｒ^２が、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、各Ｒ^３が、Ｈである、請求項１から１２のいずれかに記載の化合物。

【請求項14】

（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（４−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（３−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（３，５−ジクロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（（３−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸，
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸，
（Ｅ）−３−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（１−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸，
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸，
２−（（１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸，
２−（（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸，
２−（（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸，
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸，
３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
７−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸，
７−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸
４−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（２−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−シクロブトキシ−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
（Ｅ）−３−（２−カルボキシラトビニル）−１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
（Ｅ）−３−（２−カルボキシラトビニル）−１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸，
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸，
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸，
Ｎ−（（１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセトアミド，
Ｎ−（（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセトアミド，
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
４−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
４−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸，
１−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン，
８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸，
８−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド，
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド，
Ｎ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミド，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド，
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸，
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−メチルベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
４−（２−シクロブトキシ−５−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸，
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸，
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸
から選択される、化合物ならびにそれらの塩および溶媒和物。

【請求項15】

医薬として使用するための、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。

【請求項16】

ＥＰ１受容体により媒介される疾患または障害の処置および／または予防に使用するための、化合物であって、
前記疾患または障害が、炎症に関連する疼痛；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患；脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害；腎臓疾患；および／または、血栓症および血管閉塞性疾患の中から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。

【請求項17】

前記炎症に関連する疼痛が、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、変形性関節疾患、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、および／または、熱傷である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項18】

前記関節炎が、関節リウマチである、請求項１７に記載の化合物。

【請求項19】

前記熱傷が、放射線および腐食性薬品の傷害、および／または、日光皮膚炎である、請求項１７に記載の化合物。

【請求項20】

前記運動性関連障害が、消化器障害、尿失禁、および／または、他の尿路疾患である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項21】

前記神経変性疾患が、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病、または、筋萎縮性側索硬化症である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項22】

前記異常高熱が、種々のタイプの発熱である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項23】

前記種々のタイプの発熱が、リウマチ熱である、請求項２２に記載の化合物。

【請求項24】

前記凝固障害が、貧血、低プロトロンビン血症、または、血友病である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項25】

前記腎臓疾患が、腎炎である、請求項１６に記載の化合物。

【請求項26】

前記腎炎が、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、および／または、腎炎症候群である、請求項２５に記載の化合物。

【請求項27】

ＥＰ１受容体により媒介される疾患または障害の処置および／または予防に使用するための、化合物であって、
前記疾患または障害が、疼痛、炎症に関連する疼痛；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；および／または、片頭痛の中から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の化合物。

【請求項28】

前記炎症に関連する疼痛が、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、変形性関節疾患、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、および／または、熱傷である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

前記関節炎が、関節リウマチであり、前記熱傷が、放射線および腐食性薬品の傷害、および／または、日光皮膚炎である、請求項２８に記載の化合物。

【請求項30】

少なくとも１つの請求項１から１４のいずれかに記載の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、添加剤、補助剤または媒体とを含む薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＥＰ１受容体のリガンドの分野に属する。より具体的には、ＥＰ１受容体についての高い親和性および選択性を有する、一般式（Ｉ）の化合物に関する。また、本発明は、それを調製するための方法、前記ＥＰ１受容体により媒介される疾患または障害の処置および／または予防のための医薬としてのその使用、ならびに、それらを含む薬学的組成物にも関する。

【背景技術】

【0002】

プロスタノイドは、プロスタグランジン（ＰＧ）、プロスタサイクリン（ＰＧＩ）およびトロンボキサン（Ｔｘ）を含む、エイコサノイドのファミリーである。それらの受容体は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）のスーパーファミリーの受容体に属し、５つの分類、すなわち、天然に存在する５つのプロスタノイドである、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２［アルファ］、ＰＧＩ２およびＴｘＡ２それぞれに対するその感受性に基づいて、プロスタグランジンＤ（ＤＰ）、プロスタグランジンＥ（ＥＰ）、プロスタグランジンＦ（ＦＰ）、プロスタグランジンＩ（ＩＰ）およびトロンボキサンＡ（ＴＰ）にグループ化され得る（Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．，２０００）（非特許文献１）。

【0003】

プロスタグランジンは、末梢性炎症において、末梢および中枢の侵害受容ニューロンの感作に寄与し（Ｄｉｒｉｇ ａｎｄ Ｙａｋｓｈ，１９９９）（非特許文献２）、神経損傷に基づく神経因性疼痛の発症に重要な役割を果たす。（Ｓｙｒｉａｔｏｗｉｃｚら、１９９９；Ｋａｗａｈａｒａら、２００１；Ｓａｍａｄら、２００２；Ｍａ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎａｃｈ，２００３；Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２００６）（非特許文献３〜７）。

【0004】

プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、主な侵害促進性のプロスタノイドであると考えられる。Ｇｕａｙらは、脳脊髄液における種々のプロスタグランジンの濃度を分析することにより、ＰＧＥ２が、最も優勢なプロスタノイドであり、末梢性のカラゲニン誘導性炎症後に最も高い増加を示すことを見出した（Ｇｕａｙら、２００４）（非特許文献８）。ＰＧＥ２は、機械的、熱的または化学的傷害ならびに炎症性侵襲に対する応答において、ほとんどの細胞で産生され、感作または知覚神経終末付近の直接的な活性化をもたらす。その産生には、恒常的に発現されるＣＯＸ−１、または炎症誘導性ＰＧＥ２形成に関して誘導性で特に関連するＣＯＸ−２という、２つのシクロオキシゲナーゼのアイソフォームの少なくとも１つの活性を必要とする。したがって、ＣＯＸ−１およびＣＯＸ−２の非選択的阻害剤ならびに選択的ＣＯＸ−２阻害剤は、良好な疼痛緩和を提供する。しかしながら、それらの長期間の使用は、それぞれ、胃腸または循環器の副作用につながる。

【0005】

炎症性カスケードの下流における構成要素は、前記ＰＧＥ２に関連する疼痛の処置のための別の切り口となり得る。ＰＧＥ２は、４種類のＧタンパク質共役受容体、すなわち、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３およびＥＰ４に結合する（Ｎａｒｕｍｉｙａら、１９９９）（非特許文献９）。

【0006】

アンタゴニスト用いた研究から、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３またはＥＰ４の受容体を遮断することにより、ある種の疼痛が低下する場合があることが示唆されている（Ｏｋａら、１９９７；Ｏｍｏｔｅら、２００２；Ｌｉｎら、２００６）（非特許文献１０〜１２）。また、アゴニストは、侵害受容応答を向上する（Ｍｉｎａｍｉら、１９９４）（非特許文献１３）。これらのＰＧＥ２受容体サブタイプの中でも、薬剤開発研究の大部分は、ＥＰ１受容体に集中されてきた（Ｈａｌｌら、２００７）（非特許文献１４）。

【0007】

ＥＰ１受容体の刺激は、細胞内のカルシウムイオンの増大を媒介し、神経伝達物質の放出を促進する（Ａｓｂｏｔｈら、１９９６）（非特許文献１５）。ＥＰ１受容体は、一次感覚ニューロン、例えば、その脊髄末端において主に発現されるが（Ｏｉｄｄａら、１９９５）（非特許文献１６）、前記ＥＰ１受容体は、他の組織にも分布している（Ｂｒｅｙｅｒら、２０００；Ｓｃｈｌｏｔｚｅｒ−Ｓｃｈｒｅｈａｒｄｔら、２００２）（非特許文献１７および１８）。脳において、大脳領域の中でも、ＥＰ１発現レベルにおける顕著な差異が見出された。最も強いレベルのＥＰ１ ｍＲＮＡが、頭頂葉皮質および小脳において見出され、続けて降順で、前頭皮質および線条体で見出された。視床下部、海馬および脳幹では、低いレベルのＥＰ１ ｍＲＮＡシグナルを示した（Ｃａｎｄｅｌａｒｉｏ−Ｊａｌｉｌら、２００５）（非特許文献１９）。脊髄では、複数の研究が、神経興奮またはシナプス伝達（Ｂａｂａら、２００１）（非特許文献２０）および、痛みの伝達（Ｎａｋａｙａｍａら、２００４）（非特許文献２１）におけるＰＧＥ２の作用を報告してきた。このため、ＰＧＥ_２により媒介される正のフィードバックカスケードを遮断するＥＰ１受容体アンタゴニストは、鎮痛効果をもたらす場合がある。この点について、ＥＰ受容体欠損マウスを使用することにより、ＥＰ１受容体の顕著な関与が説明されてきた（Ｍｉｎａｍｉら、２００１）（非特許文献２２）。ＥＰ１−／−ノックアウトマウスは、ＰＧＥ２を皮下注射した後の末梢性の熱感作の媒介における、この受容体の役割を説明した（Ｍｏｒｉｙａｍａら、２００５；Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、２０１１）（非特許文献２３および２４）。および、ＥＰ１受容体遮断は、神経傷害のラット（Ｋａｗａｈａｒａら、２００１）（非特許文献２５）、カラゲニンモデル（Ｎａｋａｙａｍａら、２００２）（非特許文献２６）または、術後疼痛の切開モデル（Ｏｍｏｔｅら、２００２）（非特許文献２７）において、機械的な痛覚過敏を低下させることが報告されてきた。さらに、ＥＰ１アンタゴニストは、膝関節の関節炎の完全なＦｒｅｕｎｄのアジュバントモデルにおいて、鎮痛活性を示した（Ｇｉｂｌｉｎら、２００７；Ｈａｌｌら、２００９）（非特許文献２８および２９）。ＥＰ１受容体により媒介されるヒトの内臓痛の過敏症におけるＰＧＥ２の関与も報告されている（Ｓａｒｋａｒら、２００３）（非特許文献３０）。

【0008】

疼痛の調節に有用であることに加えて、ＥＰ１アンタゴニストは、他のＥＰ１受容体媒介性疾患、例えば、運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患の処置または予防にも有用であり得る。

【0009】

次に、ＥＰ１受容体アゴニストも、多くの有用性を有し得る。前記有用性としては、制限されず、インフルエンザの処置、骨折の回復、骨疾患、緑内障、高眼圧症、月経困難症、早期陣痛、免疫障害、骨粗しょう症、喘息、アレルギー、受胎力、男性性機能不全、女性性機能不全、歯周病、胃潰瘍および腎臓疾患があげられる。ＥＰ受容体アゴニストは、造血幹細胞群の増殖にも有用であり得る。

【0010】

動物およびヒトの研究から生じる上記結果に基づいて、ＥＰ１受容体は、ＰＧＥ２作用が関与するそれらの疾患の処置ための、新たな可能性のある療法の開発のための選択的なターゲットとして特定されてきた。ＥＰ１受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの可能性のある治療用途の観点から、選択的なリガンドを発見することに努力が向けられている。この分野における精力的な研究努力にもかかわらず、選択的なＥＰ１活性を有する化合物の報告は、非常に少ない。

【0011】

したがって、ＥＰ１受容体に対して薬理的な活性を有し、効果および選択性の両方を備え、および、良好な「ドラッガビリティ（ｄｒｕｇｇａｂｉｌｉｔｙ）」特性、すなわち、投与、分布、代謝および排出に関する良好な薬理的特性を有する化合物を見出す必要性が未だに存在する。

【0012】

本発明は、上記特性に適合する、いくつかの新規な化合物を提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0013】

【非特許文献1】Ｃｏｌｅｍａｎ，Ｒ．Ａ．，２０００

【非特許文献2】Ｄｉｒｉｇ ａｎｄ Ｙａｋｓｈ，１９９９

【非特許文献3】Ｓｙｒｉａｔｏｗｉｃｚら、１９９９

【非特許文献4】Ｋａｗａｈａｒａら、２００１

【非特許文献5】Ｓａｍａｄら、２００２

【非特許文献6】Ｍａ ａｎｄ Ｅｉｓｅｎａｃｈ，２００３

【非特許文献7】Ｄｕｒｒｅｎｂｅｒｇｅｒら、２００６

【非特許文献8】Ｇｕａｙら、２００４

【非特許文献9】Ｎａｒｕｍｉｙａら、１９９９

【非特許文献10】Ｏｋａら、１９９７

【非特許文献11】Ｏｍｏｔｅら、２００２

【非特許文献12】Ｌｉｎら、２００６

【非特許文献13】Ｍｉｎａｍｉら、１９９４

【非特許文献14】Ｈａｌｌら、２００７

【非特許文献15】Ａｓｂｏｔｈら、１９９６

【非特許文献16】Ｏｉｄｄａら、１９９５

【非特許文献17】Ｂｒｅｙｅｒら、２０００

【非特許文献18】Ｓｃｈｌｏｔｚｅｒ−Ｓｃｈｒｅｈａｒｄｔら、２００２

【非特許文献19】Ｃａｎｄｅｌａｒｉｏ−Ｊａｌｉｌら、２００５

【非特許文献20】Ｂａｂａら、２００１

【非特許文献21】Ｎａｋａｙａｍａら、２００４

【非特許文献22】Ｍｉｎａｍｉら、２００１

【非特許文献23】Ｍｏｒｉｙａｍａら、２００５

【非特許文献24】Ｊｏｈａｎｓｓｏｎら、２０１１

【非特許文献25】Ｋａｗａｈａｒａら、２００１

【非特許文献26】Ｎａｋａｙａｍａら、２００２

【非特許文献27】Ｏｍｏｔｅら、２００２

【非特許文献28】Ｇｉｂｌｉｎら、２００７

【非特許文献29】Ｈａｌｌら、２００９

【非特許文献30】Ｓａｒｋａｒら、２００３

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0014】

本発明は、ＥＰ１関連の障害または疾患の処置に使用され得る、ＥＰ１受容体に高い親和性を有する新規な化合物を開示する。

【課題を解決するための手段】

【0015】

具体的には、本発明の目的は、一般式Ｉの化合物：

【化1】

一般式Ｉ中、
Ｗ^１が、フェニルまたは、１もしくは２つのＮ原子を含む６−員のヘテロ芳香環であり、Ｗ^１が、１つのＲ^１で置換されており、および場合により、１つ以上のＲ^２で置換されており；
Ｗ^２が、１つのＮ原子を含む、５−または６−員の複素環であり、および、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子をさらに含むことができ；前記環が、芳香族、部分的に不飽和または飽和であり、および、前記環が、場合により、１つ以上のＲ^３で置換されており；
Ｒ^１が、−Ｒ^６−Ｒ^７であり；
各Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキレン−ＯＲ^１４、−Ｃ_２−４−アルケニレン−ＣＯＯＨ、＝ＯおよびＣＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｃ原子に結合している両Ｒ^４が共に、Ｃ_３−６−シクロアルキルを形成し；
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から選択され；
Ｒ^６が、直接結合、−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_２−４−アルケニレン−からなる群から選択され；
Ｒ^７が、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、５−テトラゾリル、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４−ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２−ＮＨＣＯＲ^１５からなる群から選択され、
Ｙが、−Ｃ_２−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｃ_２−４−アルケニレン−、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｏ−、−ＮＲ^１３−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_１−４−アルキレン−ＮＲ^１３−からなる群から選択され；
Ｂが、Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニルおよびＣｙからなる群から選択され、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ^８で置換されており；
各Ｒ^８が、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^９が、ＣＲ^１０およびＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１０が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキルおよびヒドロキシＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１１が、ＣＲ^５またはＮであり、
各Ｒ^１２が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１４およびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１３が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１５が、Ｃ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｃｙが、３−６員の単環式または８−１２員の多環式の環であり、前記環が、炭素環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３つのヘテロ原子を含む複素環であることができ、および、芳香族、部分的に不飽和または飽和であることができ、および、Ｃｙにおける１つ以上のＣまたはＳ原子が酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ_２を形成することができ；
Ｗ１およびＷ２がベンズイミダゾールである場合、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ同時に、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−ＣＯ_２Ｈではないか、または、Ｒ^７が、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２でないという条件であり；
ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグである。

【0016】

一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法も、本発明の目的である。

【0017】

別の態様では、本発明は、医薬として使用するための、一般式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明のさらに別の目的は、ＥＰ１受容体により媒介される疾患または障害の処置および／または予防に使用するための、一般式（Ｉ）の化合物である。前記疾患または障害としては、制限されず、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患等の疾患があげられる。

【0018】

本発明の別の目的は、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリア、添加剤、補助剤または媒体とを含む薬学的組成物である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

第１の態様では、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：

【化2】

一般式Ｉ中、
Ｗ^１が、フェニルまたは、１もしくは２つのＮ原子を含む６−員のヘテロ芳香環であり、
Ｗ^１が、１つのＲ^１で置換されており、および場合により、１つ以上のＲ^２で置換されており；
Ｗ^２が、１つのＮ原子を含む、５−または６−員の複素環であり、および、さらに、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される、１もしくは２つのヘテロ原子を含むことができ；前記環が、芳香族、部分的に不飽和または飽和であり、および場合により、１つ以上のＲ^３で置換されており；
Ｒ^１が、−Ｒ^６−Ｒ^７であり；
各Ｒ^２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、ＣＮ、−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５、−ＮＲ^１４ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^３が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキル、−Ｃ_１−４−アルキレン−ＯＲ^１４、−Ｃ_２−４−アルケニレン−ＣＯＯＨ、＝ＯおよびＣＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され、または、Ｃ原子に結合している両Ｒ^４が共に、Ｃ_３−６−シクロアルキルを形成し；
Ｒ^５が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_３−６−シクロアルキルおよび−ＳＯ_２Ｒ^１５からなる群から選択され；
Ｒ^６が、直接結合、−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_２−４−アルケニレン−からなる群から選択され；
Ｒ^７が、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈ、５−テトラゾリル、−ＯＰＯ_３Ｈ_２、−ＰＯ_３Ｈ_２、−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２、−ＮＲ^１４ＣＯＮＲ^１４−ＳＯ_２Ｒ^１５および−ＳＯ_２−ＮＨＣＯＲ^１５からなる群から選択され、
Ｙが、−Ｃ_２−４−アルキレン−、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−、−Ｃ_２−４−アルケニレン−、−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｏ−、−ＮＲ^１３−Ｃ_１−４−アルキレン−および−Ｃ_１−４−アルキレン−ＮＲ^１３−からなる群から選択され；
Ｂが、Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニルおよびＣｙからなる群から選択され、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ^８で置換されており；
各Ｒ^８が、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキル、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＨ_２ＯＲ^１４および−ＣＯＮＲ^１２Ｒ^１２からなる群から独立して選択され；
各Ｒ^９が、ＣＲ^１０およびＮからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１０が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキルおよびヒドロキシＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ^１１が、ＣＲ^５またはＮであり、
各Ｒ^１２が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−ハロアルキル、−ＮＲ^１４Ｒ^１４およびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１３が、Ｈ、Ｃ_１−６−アルキルＣ_１−６−ハロアルキルおよびＣ_３−６−シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１４が、ＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
各Ｒ^１５が、Ｃ_１−６−アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｃｙが、３−６員の単環式または８−１２員の多環式の環であり、前記環が、炭素環または、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から３つのヘテロ原子を含む複素環であることができ、および、芳香族、部分的に不飽和または飽和であることができ、Ｃｙにおける１つ以上のＣまたはＳ原子が酸化されて、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ_２を形成することができ；
Ｗ１およびＷ２がベンズイミダゾールである場合、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ同時に、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−および−ＣＯ_２Ｈではないか、または、Ｒ^７が、−ＣＯＮＨ−ＳＯ_２Ｒ^１２でないという条件であり；
ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグに関する。

【0020】

前記式（Ｉ）の化合物の異性体、多形体、同位体、塩、溶媒和物およびプロドラッグも本発明の範囲内に含まれる。本明細書全体を通して、式（Ｉ）の化合物へのいずれかの言及は、このような式Ｉの化合物の異性体、多形体、同位体、塩、溶媒和物またはプロドラッグのいずれかへの言及を含む。

【0021】

前記式Ｉの化合物は、種々の物理的形態、すわなち、非晶性および結晶性の形態で存在し得る。さらに、本発明の化合物は、多形として知られる特性である、２つ以上の形態に結晶化する能力を有し得る。多形体は、当該分野において周知の種々の物理的な特性、例えば、Ｘ線回折図形、融点または溶解性により区別され得る。前記式Ｉの化合物の全ての物理的な形態、例えば、その全ての多形型（「多形体」）が、本発明の範囲内に含まれる。

【0022】

本発明の化合物のいくつかは、複数の光学異性体および／または複数のジアステレオマーとして存在し得る。ジアステレオマーは、従来技術、例えば、クロマトグラフィーまたは分別晶出により、分離され得る。光学異性体は、光学分割の従来技術により分割されて、光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、任意のキラルな合成中間体または前記式Ｉの生成物において行われ得る。エナンチオ特異的合成を使用してもまた、光学的に純粋な異性体が個々に取得され得る。本発明は、合成により取得されるか、または、物理的にそれらを混合することにより取得されるかに関わらず、全ての個々の異性体およびそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物またはジアステレオマーの混合物）を包含する。

【0023】

さらに、本願明細書で与えられるいずれの式も、前記化合物における、非標識の形態および同位体標識された形態を表すことを意図する。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き替えられていること以外は、本願明細書で与えられた前記式で表される化学構造を有する。本発明の化合物に包含され得る同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３６Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌおよび^１２５Ｉがそれぞれあげられる。このような同位体標識された化合物は、代謝研究（好ましくは、１４Ｃにより）、反応速度論研究（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈにより）、検出または画像化技術［例えば、ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）］、例えば、薬剤もしくは基質の組織分布アッセイまたは患者の放射線処置に有用である。具体的には、^１８Ｆまたは^１１Ｃで標識された化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に好ましくあり得る。さらに、より重い同位体、例えば、重水素（すなわち、^２Ｈ）での置換により、高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または用量要求の低減による、特定の治療的利益が得られる場合がある。前記非標識型に加えて、前記式Ｉの化合物における全ての同位体標識型が、本発明の範囲内に含まれる。

【0024】

本発明で言及するとき、「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。

【0025】

単独または組み合わせにおける「アルキル」の用語は、非環式、直鎖状または分岐鎖状の、好ましくは、１から約６個の炭素原子を含む基を意味する。このような基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ターシャリ−ブチル、ペンチル、ｉｓｏ−アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等があげられる。具体的な置換が特定されていない場合、アルキル基は、場合により、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、クロロおよびフルオロからなる基で置換されていてもよい。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を指定する接尾辞により示される。このため、例えば、「Ｃ１−６−アルキル」は、１から６個の炭素原子を含んだアルキルを意味する。

【0026】

単独または組み合わせにおける「アルケニル」の用語は、直鎖状または分岐鎖状の非環式の基を意味し、好ましくは１から約６個の炭素原子を含み、少なくとも１つの二重結合を含む。このような基としては、例えば、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ターシャリ−ブテニル等があげられる。具体的な置換が特定されていない場合、アルケニル基は、場合により、ヒドロキシ、スルフヒドリル、メトキシ、エトキシ、アミノ、シアノ、クロロおよびフルオロからなる基で置換されていてもよい。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を指定する接尾辞により示される。このため、例えば、「Ｃ１−６−アルケニル」は、１から６個の炭素原子を含んだアルケニルを意味する。

【0027】

結合基である「アルキレン」は、好ましくは、１−４個の炭素原子を含み、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンを表す。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を指定する接尾辞により示される。このため、例えば、「Ｃ１−４−アルキレン」は、１から４個の炭素原子を含んだアルキレンを意味する。

【0028】

結合基である「アルケニレン」は、好ましくは、２から４個の炭素原子を含み、例えば、エテニレン、１，３−プロペニレン、１，４−ブト−１−エニレン、１，４−ブト−２−エチレンを表す。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を指定する接尾辞により示される。このため、例えば、「Ｃ２−４−アルケニレン」は、２から４個の炭素原子を含んだアルケニレンを意味する。

【0029】

「シクロアルキル」は、好ましくは、３から６個の炭素原子を含む単環式のシクロアルキルである。例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがあげられる。種々の炭化水素含有部分の炭素原子含量は、その部分における炭素原子の下限および上限の数を指定する接尾辞により示される。このため、例えば、「Ｃ３−６−シクロアルキル」は、３から６個の炭素原子を含んだシクロアルキルを意味する。

【0030】

「炭素環式」、「炭素環」および「カルボシクリル」の用語は、炭素原子のみから形成されている、飽和、不飽和または芳香族の、単環または多環のシクロアルキルを意味する。

【0031】

「複素環式」、「複素環」および「ヘテロシクリル」の用語は、１つ以上の炭素原子がＮ、ＳまたはＯにより置き替えられている、飽和、不飽和または芳香族の、単環または多環のシクロアルキルを意味する。「複素環式」、「複素環系」および「ヘテロシクリル」の用語は、完全に飽和の環構造、例えば、ピペラジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、オキシラニル、アジリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チアゾリジニル等を含む。「複素環式」、「複素環系」および「ヘテロシクリル」の用語は、部分的に不飽和の環構造、例えば、ジヒドロフラニル、ジヒドロピロリル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピロリニル、クロマニル、ジヒドロチエニル等も含む。「複素環式」、「複素環系」および「ヘテロシクリル」の用語は、芳香族の構造、例えば、場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。

【0032】

「ヘテロ芳香族環」の用語は、芳香族の複素環を意味する。「ヘテロ芳香族環」としては、例えば、場合により置換されている、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チオニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびテトラゾリルを含む。

【0033】

本発明に基づく「環」または「環系」の用語は、飽和、不飽和または芳香族の炭素環系を含む環系を意味する。前記炭素環系は、場合により、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を含み、場合により、少なくとも一置換されている。前記環系は、他の炭素環系と縮合され得る。

【0034】

「単環」の用語は、１つの環から構成される環系を意味する。

【0035】

「多環」の用語は、少なくとも２つの環から構成される環系を意味する。

【0036】

「塩」の用語は、この発明に基づいて使用される活性な化合物の任意の形態であり、前記化合物が、イオン型であるか、または、荷電され、対イオン（カチオンもしくはアニオン）と結合されているか、または、溶液中に存在するものと理解されるべきである。この定義は、四級アンモニウム塩および、活性な分子と他の分子およびイオンとの錯体、特にイオン性相互作用により形成される錯体も含む。その定義は、特に生理学的に許容され得る塩を含み；この用語は、「薬学的に許容され得る塩」と同等であると理解されるべきである。

【0037】

この発明の文脈における「薬学的に許容され得る塩」の用語は、処置に適切な方法で使用される、特にヒトおよび／または哺乳類に適用または使用される場合、生理学的（特に対イオンの結果として、非毒性であることを通常意味する）に許容される任意の塩を意味する。これらの薬学的に許容され得る塩は、カチオンまたは塩基により形成される場合があり、この発明の文脈において、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、本発明に基づいて使用される少なくとも１つの化合物−通常、（脱プロトンされた）酸−例えば、アニオンおよび少なくとも１つの生理学的に許容されるカチオン、好ましくは、無機のカチオンにより形成される塩であると理解される。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩、ならびにアンモニウムカチオン（ＮＨ_４^＋）と形成されたものが特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと形成されたものである。これらの生理学的に許容され得る塩は、アニオンまたは酸とも形成される場合があり、この発明の文脈において、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、本発明に基づいて使用される少なくとも１つの化合物−例えば、窒素において通常プロトン化された−例えば、カチオンおよび少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンにより形成される塩であると理解される。具体的には、この定義は、この発明の文脈において、特にヒトおよび／または哺乳類に使用される場合、生理学的に許容される酸により形成される塩、すなわち、特定の活性な化合物と生理学的に許容される有機もしくは無機の酸との塩を含む。この種の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸により形成されたものである。

【0038】

この発明に基づく「溶媒和物」の用語は、非共有結合により他の分子（通常、極性溶媒）に結合している、本発明に基づく活性な化合物の任意の形態、特に例えば、水和物およびアルコラート、例えば、メタノラートを意味すると理解されるべきである。

【0039】

「プロドラッグ」の用語は、その最も広い意味で使用され、生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）において本発明の化合物に変換される、それらの誘導体を包含する。プロドラッグの例としては、制限されないが、生体において加水分解可能な部分、例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸エステル、生体において加水分解可能な炭酸エステル、生体において加水分解可能なウレイドおよび生体において加水分解可能なリン酸エステル類似体を含む、式（Ｉ）の化合物の誘導体および代謝産物があげられる。好ましくは、カルボキシル官能基を有する化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。そのようなカルボン酸エステルは、分子中に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することにより、都合よく形成される。プロドラッグは、典型的には、周知の方法、例えば、Ｂｕｒｇｅｒにより記載されたもの「Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ６ｔｈ ｅｄ．（Ｄｏｎａｌｄ Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ ｅｄ．，２００１，Ｗｉｌｅｙ）および「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｄ．，１９８５，Ｈａｒｗｏｏｄ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）を使用して調製され得る。

【0040】

「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」、「予防的な（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）」、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」および「予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）」の用語は、その開始前に、疾患または症状の開始または進行を防止、最少化または困難にするための治療的能力を意味する。

【0041】

「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」の用語は、対象を苦しめる状態に関連する症状の、少なくとも抑制または緩和を意味する。抑制および緩和は、治療される状態に関連する症状、例えば、疼痛等のパラメータの度合いにおける少なくとも低下を意味するのに、広い意味で使用される。したがって、本発明の方法は、対象がその状態をもはや経験しないように、その状態が完全に防止され、終了される状態も含む。

【0042】

本発明の具体的および好ましい実施形態では、前記一般式（Ｉ）における各Ｒ^９は、ＣＲ^１０であり、各Ｒ^１０は、好ましくは、Ｈである。

【0043】

本発明の別の好ましい実施形態では、各Ｒ^４は、Ｈである。

【0044】

さらに別の具体的な実施形態では、Ｙは、好ましくは、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−または−Ｃ_１−４−アルキレン−Ｏ−、およびより好ましくは、−Ｏ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−Ｏ−である。好ましい実施形態では、Ｙは、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキレン−である。より好ましい実施形態では、Ｙは、−Ｏ−ＣＨ_２−である。

【0045】

別の実施形態では、Ｒ^１１は、ＣＲ^５であり、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、−ＯＨおよびＣ_１−６−アルキルからなる群から選択される。

【0046】

本発明の別の好ましい実施形態では、Ｒ^５は、Ｈ、ハロゲンおよび−Ｃ_１−６−ハロアルキルからなる群から選択される。

【0047】

別の好ましい実施形態は、Ｂが、Ｃｙであり、これが、好ましくは、フェニル、Ｃ_３−６−シクロアルキル、Ｃ_２−６−アルキル、Ｃ_２−６−アルケニルであるか、または、１もしくは２つのＮ原子を含む５−６員の単環式の複素環であって、芳香族、部分的に不飽和または飽和であることができ、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ^８で置換されている。

【0048】

別の実施形態では、Ｂは、フェニルまたはシクロプロピルであり、それらのいずれかが、場合により、１つ以上のＲ_８で置換されている。

【0049】

別の実施形態では、Ｂは、フェニルおよびＣ_２−６−アルキルである。

【0050】

好ましい実施形態では、Ｂは、好ましくは、場合により、１−５個のＲ^８、より好ましくは、１−４個のＲ^８で置換されているフェニルである。

【0051】

別の実施形態では、Ｂは、

【化3】

である。

【0052】

別の実施形態では、Ｂは、

【化4】

である。

【0053】

別の実施形態では、Ｂは、

【化5】

である。

【0054】

別の実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲン、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、Ｃ_１−６−アルキルおよび−ＯＨからなる群から独立して選択される。

【0055】

別の実施形態では、Ｒ^８は、ハロゲンおよびＣ_１−６−ハロアルキルからなる群から選択される。

【0056】

本発明の具体的な実施形態では、

【化6】

は、

【化7】

を表し、
Ｅ^１、Ｅ^２およびＥ^３は、ＣＲ^２であり；または、Ｅ^１、Ｅ^２もしくはＥ^３の１つが、Ｎであり、他のものが、ＣＲ^２であり；または、Ｅ^１、Ｅ^２もしくはＥ^３の２つが、Ｎであり、他のものが、ＣＲ^２である。

【0057】

別の実施形態では、Ｅ^１、Ｅ^２およびＥ^３は、ＣＲ^２である。

【0058】

別の実施形態では、Ｅ^１はＮであり、Ｅ^２およびＥ^３は、ＣＲ^２である。

【0059】

別の実施形態では、Ｅ^２はＮであり、Ｅ^１およびＥ^３は、ＣＲ^２である。

【0060】

別の実施形態では、Ｅ^３はＮであり、Ｅ^１およびＥ^２は、ＣＲ^２である。

【0061】

別の実施形態では、Ｅ^１およびＥ^３は、Ｎであり、Ｅ^２はＣＲ^２である。

【0062】

本発明の別の具体的な実施形態では、

【化8】

は、

【化9】

を表し、
Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３、ＯＣＲ^３Ｒ^３、ＯＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
Ｄは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
および、−−−は、単結合または二重結合を表す。

【0063】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される。

【0064】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３＝ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３、Ｎ−ＣＲ^３、Ｎ−ＣＲ^３Ｒ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−Ｎ、Ｏ−ＣＲ^３、Ｏ−ＣＲ^３Ｒ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−Ｏ、Ｓ−ＣＲ^３、Ｓ−ＣＲ^３Ｒ^３およびＣＲ^３Ｒ^３−Ｓからなる群から選択される。

【0065】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択される。

【0066】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３である。

【0067】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３、Ｎ、ＣＲ^３＝ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３、Ｎ−ＣＲ^３、Ｎ−ＣＲ^３Ｒ^３、ＣＲ^３Ｒ^３−Ｎからなる群から選択される。

【0068】

別の実施形態では、Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３、ＮおよびＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３からなる群から選択される。

【0069】

別の実施形態では、

【化10】

は、

【化11】

を表し、
Ｇは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
Ｄは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
−−−は、単結合または二重結合を表す。

【0070】

別の実施形態では、

【化12】

は、

【化13】

を表し、
Ｇは、ＣＲ^３Ｒ^３−ＣＲ^３Ｒ^３からなる群から選択され；
Ｄは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択され；
−−−は、単結合または二重結合を表す。

【0071】

別の実施形態では、Ｄは、ＣＲ^３、ＣＲ^３Ｒ^３およびＮからなる群から選択される。

【0072】

別の実施形態では、

【化14】

は、

【化15】

からなる群から選択される。

【0073】

本発明の好ましい実施形態では、

【化16】

は、

【化17】

からなる群から選択される。

【0074】

別の好ましい実施形態では、

【化18】

は、

【化19】

を表す。

【0075】

別の好ましい実施形態では、

【化20】

は、

【化21】

を表す。

【0076】

別の好ましい実施形態では、

【化22】

は、

【化23】

を表す。

【0077】

別の実施形態では、Ｒ^６は、直接結合である。

【0078】

別の実施形態では、Ｒ^７は、−ＣＯ_２Ｈ、−ＳＯ_３Ｈおよび５−テトラゾリルからなる群から選択される。

【0079】

別の実施形態では、Ｒ^７は、−ＣＯ_２Ｈである。

【0080】

本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ^６が直接結合であり、Ｒ^７が−ＣＯ_２Ｈである。

【0081】

具体的な実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−６−アルキル、Ｃ_１−６−ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−６−ハロアルキル、ヒドロキシＣ_１−６−アルキルおよびＣＮからなる群から独立して選択される。

【0082】

別の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択される。

【0083】

別の実施形態では、Ｒ^３は、Ｈである。

【0084】

別の実施形態では、各Ｒ^２は、Ｈおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、各Ｒ^３は、Ｈである。

【0085】

前記一般式（Ｉ）に包含される全ての化合物の中でも、下記化合物
（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（４−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，３，５，６−テトラフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（２，３，４−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（３−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（３−ブロモ−５−クロロ−２−（（２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）エチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（３−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−クロロベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（３，５−ジクロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−クロロ−２，６−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（（３−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸、
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（２，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（２−（（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（３，４，５−トリフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（２−（（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（１−（２−（ベンジルオキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（１−（５−ブロモ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸、
（Ｅ）−３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）アクリル酸、
２−（（１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、
２−（（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、
２−（（１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）酢酸、
１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸、
３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸、
７−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２，２−ジフルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸
４−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（２−（ベンジルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−フルオロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２−クロロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−プロポキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−シクロブトキシ−５−フルオロベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（２−カルボキシラトビニル）−１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
（Ｅ）−３−（２−カルボキシラトビニル）−１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（２−（（２−クロロ−４−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロブチルメトキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸）
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸、
１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸、
１−（２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸、
Ｎ−（（１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセトアミド、
Ｎ−（（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセトアミド、
１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロペンチルオキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
４−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−メチルベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−フルオロ−２−イソブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
４−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（シクロプロピルメトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（ネオペンチルオキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸、
１−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸、
８−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド、
１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド、
Ｎ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミド、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド、
１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸、
１−［５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−（２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）−５−メチルベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
１−｛２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−メチルベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸
４−（２−シクロブトキシ−５−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸、
１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸、
１−（５−クロロ−２−シクロブトキシベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸
１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグが特に好ましい。

【0086】

別の実施形態では、先の化合物のナトリウム塩が好ましい。

【0087】

別の態様では、本発明は、本発明の化合物を調製するための方法に関する。

【0088】

本発明の化合物は、各種の方法、例えば、標準的な化学的手法により製造され得る。特に断らない限り、上述で規定された各変数は、それよりも前に規定された意味を有し続ける。実例となる一般的な合成法が、以下に提示される。ついで、本発明の具体的な化合物の調製が、実験項において、より詳細に記載される。

【0089】

例えば、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法は、一般式（ＩＩ）：

【化24】

で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物または当該式のＷ^１におけるＲ^７基が保護されているその保護型と、の反応を含む。ここで、一般式（ＩＩ）におけるＬＧは、脱離基、好ましくはブロモである。

【化25】

【0090】

続けて、必要に応じ、任意の保護基が存在する場合にはこれを除去する。

【0091】

一般的に、式ＩＩＩの化合物は、保護型、すなわちＷ１におけるＲ^７基が適切な保護基で保護された状態で好ましく使用される。ＩＩＩがＩＩと保護型で反応する場合、Ｒ^７における前記保護基を除去するための次の工程が、式Ｉの化合物を得るために必要とされる。そのような次の工程は、当該分野において周知の標準的な条件下において行われる。式ＩＩＩの化合物におけるＲ^７が−ＣＯ_２Ｈである場合、化合物ＩＩＩは、保護型であるエステルとして使用される。このため、ＩＩとＩＩＩとの反応後に、標準的な条件下において、酸が脱保護されなければならない。このための適切な条件には、テトラヒドロフランまたはメタノール中にて、対応するエステルとＮａＯＨ（１０％）とを約５０℃で処理することが含まれる。

【0092】

このようにして得られた式Ｉの化合物は、標準的な手順を使用して塩に変換される。例えば、式Ｉの化合物におけるＲ^７が−ＣＯ_２Ｈである場合、例えば対応するカルボン酸とナトリウムターシャリ−ブトキシドとを室温にてメタノール中で処理することにより、そのナトリウム塩が取得され得る。

【0093】

一般式Ｉの化合物を合成するための方法は、下記のように要約され得る。

【化26】

【0094】

上記スキームにおいて、Ｗ^１、Ｗ^２、Ｒ^４、Ｙ、Ｂ、Ｒ^９およびＲ^１１は、先に規定の意味を有する。ＬＧは、脱離基を表す。脱離基は、不均等結合開裂において、その結合の電子対を維持する基である。適切な脱離基は、当該分野において周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ^１４を含む。Ｒ^１４は、Ｆ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−ハロアルキルまたは、場合により置換されているフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフラート、ノナフラートおよびフルオロスルホナートである。

【0095】

好ましくは、ＬＧがブロモである式（ＩＩ）の化合物が使用される。

【0096】

式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、不活性の有機溶媒中において、塩基の存在下で、互いに適切に反応される。このような溶媒としては、芳香族炭化水素、例えば、トルエン、ｏ−、ｍ−、ｐ−キシレン；ハロゲン化炭化水素、例えば、塩化メチレン、クロロホルムおよびクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ターシャリ−ブチルメチルエーテル、５ジオキサン、アニソールおよびテトラヒドロフラン；ニトリル、例えば、アセトニトリルおよびプロピオニトリル；ケトン、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトンおよびターシャリ−ブチルメチルケトン；アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ターシャリ−ブタノールがあげられ、ならびに、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド）および水もあげられる。好ましい溶媒としては、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、アセトニトリルおよびＴＨＦが挙げられる。これらの溶媒の混合物も様々な混合比において使用可能である。適切な塩基は、一般的に、無機化合物、例えば、アルカリ金属水酸化物およびアルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属酸化物およびアルカリ土類金属酸化物、酸化リチウム、酸化ナトリウム、酸化マグネシウムおよび酸化カルシウム；アルカリ金属水素化物およびアルカリ土類金属水素化物、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属、アミドおよびアルカリ土類金属アミド、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドおよびカルシウムアミド；アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ土類金属炭酸塩、例えば、炭酸リチウムおよび炭酸カルシウム；アルカリ金属重炭酸塩およびアルカリ土類金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウム；有機金属化合物、特にアルカリ金属アルキル、例えば、メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム；アルキルハロゲン化マグネシウム、例えば、メチルマグネシウムクロリドならびに、アルカリ金属アルコキシドおよびアルカリ土類金属アルコキシド、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムターシャリブトキシドおよびジ−メトキシマグネシウムでもあり、さらに、有機塩基、例えば、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジンである。水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、炭酸カリウムおよびトリエチルアミンが、特に好ましい。適切には、前記反応は、相間移動触媒、例えば、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム硫酸水素塩等の存在下で作用させてもよい。不活性なガス、例えば、Ｎ_２、ＡｒまたはＨｅを使用することにより不活性雰囲気とされてもよい。反応時間は、１から２４時間、好ましくは２から６時間で変動してもよい。その後必要であれば、得られた化合物は、その塩に変換される。

【0097】

一般式（ＩＩ）の開始化合物は、複数の方法で調製され得る。式（ＩＩ）の化合物の調製における全体的なスキームは、以下に表される。

【化27】

【0098】

上記スキームにおいて、
ＬＧは、脱離基を表す。脱離基は、不均等結合開裂において、前記結合の電子対を維持する基である。適切な脱離基は、当該分野において周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｏ−ＳＯ_２Ｒ^１６を含む。Ｒ^１６は、Ｆ、Ｃ_１−４−アルキル、Ｃ_１−４−ハロアルキルまたは、場合により置換されているフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフラート、ノナフラートおよびフルオロスルホナートである。
Ａ^１は、Ｃ_１−２−アルキレン基を表す。
Ａ^２は、−Ｃ_ｎ−アルキル−ＣＯ−Ｃ_ｍ−アルキル−Ｂを表し、ｎおよびｍは、独立して、０から２の値を有し、ｎ＋ｍ≦２である。
Ａ^３は、−Ｏ−または−ＮＲ^１３−のいずれかを表す。
全ての残りの置換基は、式（Ｉ）の化合物に関して先に規定したのと同じ意味を有する。

【0099】

式（ＩＩ）の化合物の調製のための適切な反応条件としては、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）および（ＩＶｄ）の化合物のヒドロキシル基を、脱離基、例えば、Ｂｒに変換するための従来からの方法が挙げられる。ＬＧ＝ブロモの場合、溶媒、例えばジクロロメタン中にて、低下させた温度、例えば０℃未満で、式（ＩＶ）の化合物を三臭化リンと反応させる。このような変換は、当業者に周知であり、例えば、Ｌ．Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄ．，ｐ．４７７，Ｐｅａｒｓｏｎ／Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ，２００５に記載されている。

【0100】

式（ＩＶ）の化合物を調製するための適切な反応条件としては、式（Ｖ）の化合物のカルボニル基をヒドロキシル基に還元するための従来の方法が挙げられる。前記還元工程は、還元剤、例えば、ＮａＢＨ_４、ＮａＣＮＢＨ_３、ＬｉＡｌＨ_４、ＬｉＢＨ_４またはＺｎ（ＢＨ_４）_２を使用して行われる。式（Ｖａ）、（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の化合物においては、ＮａＢＨ_４を使用して前記還元工程を行うのが好ましい。好ましくは、過剰量のＮａＢＨ_４が使用される。前記還元工程は、アルコール溶媒中で行われるのが好ましい。典型的なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。好ましいアルコールは、メタノールである。式（Ｖｂ）の化合物においては、ＬｉＡｌＨ_４を使用して前記還元工程を行うのが好ましい。好ましくは、過剰量のＬｉＡｌＨ_４が使用される。前記還元工程は、アルキルエーテル溶媒中で行われるのが好ましい。典型的なアルキルエーテル溶媒は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエーテルおよびそれらの混合物である。好ましいアルキルエーテルは、テトラヒドロフランである。このような変換は、当業者に周知であり、例えば、Ｂａｎｆｉ，Ｌ．；Ｎａｒｉｓａｎｏ，Ｅ．；Ｒｉｖａ，Ｒ．；Ｓｔｉａｓｎｉ，Ｎ．；Ｈｉｅｒｓｅｍａｎｎ，Ｍ．「Ｓｏｄｉｕｍ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ」ｉｎ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｅｄ：Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）２００４，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ．；および、Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，Ｊ．「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ ｂｙ ｔｈｅ Ａｌｕｍｉｎｏ−ａｎｄ Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；ＶＣＨ−Ｌａｖｏｉｓｉｅｒ：Ｐａｒｉｓ，１９９１に記載されている。

【0101】

式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物を調製するための適切な反応条件としては、式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物をアルキル化するための従来の方法があげられる。この場合において、Ａ^３は、−Ｏ−または−ＮＲ^１３−のいずれかを表す。適切なＬＧ基は、臭素または塩化物である。前記式（ＶＩａ）および（ＶＩｂ）の化合物のアルキル化反応は、不活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中において、室温または高温で、場合により、適切な塩基、例えば炭酸カリウムもしくはセシウムまたは強塩基、例えばナトリウムｔ−ブトキシドもしくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）の存在下において行うことができる。

【0102】

式（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の化合物を調製するための適切な反応条件としては、式（ＶＩｃ）および（ＶＩｄ）の化合物におけるシアノ基をヒドロキシル基に還元するための従来の方法があげられる。そのような還元工程は、還元剤、例えばＤＩＢＡ−Ｈを使用して、不活性な有機溶媒、例えばヘキサン、ヘプタンまたはシクロヘキサン中において、室温または低温、好ましくは０℃から５℃で行うことができる。

【0103】

Ａ^３が−Ｏ−または−ＮＲ^１３−のいずれかである式（ＶＩ）の中間体は、商業的に入手できるか、または、例えば、適切な商業的に入手できる出発原料から、当業者に公知の方法で容易に調製され得る。

【0104】

式（ＩＩＩ）の化合物は、商業的に入手できるか、または、従来の方法により取得され得る。

【0105】

一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の調製における具体的な実施形態については、以下に示す実験項の表題「中間体化合物」にて述べる。

【0106】

上記いずれかの反応中間体および式（Ｉ）の化合物における特定の置換基は、当業者に公知の従来の方法により、他の置換基に変換されてもよい。このような変換としては、例えば、アルケン基を得るためのアルデヒド基のＷｉｔｔｉｇ反応；エステルの加水分解、ヒドロキシおよびアミノ基のアルキル化；ならびに、カルボン酸の塩の形成があげられる。このような変換は、当業者に周知であり、例えば、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＩＳＢＮ ０−４７１−１９０３１−４に記載されている。

【0107】

上記経路のいずれかにおいて、種々の基および部分を分子に導入するための合成工程の正確な順序は、変更されてもよい。一段階のプロセスで導入される基または部分が、後の変換および反応による影響を受けないであろうことを確保すること、ならびに、そのために合成工程の順序を選択することは、当該分野における実務者の技術の範囲内である。一部の例では、１つ以上の基または部分の間の反応を防止するために、保護基を使用することが適切であり得る。このような手順は、当業者によく知られている（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆ｓｏｎｓ １０ １９９９）または、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」ｂｙ Ｐ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ １９９４）を参照のこと。）。

【0108】

本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する。上記のように、一般式（Ｉ）の化合物は、ＥＰ１受容体に対する強力な親和性を示す。このため、これらの化合物は、ＥＰ１受容体により媒介される障害および疾患の処置および／または予防に適切である。

【0109】

本発明の化合物は、疼痛の調節に特に有用である。本発明の化合物は、とりわけ、炎症に関連する疼痛（Ｈａｌｌら、２００７）、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛（Ｏｍｏｔｅら、２００１）、例えば、歯科的処置；神経因性疼痛（Ｋａｗａｈａｒａら、２００１）；内臓痛（Ｓａｒｋａｒら、２００３）；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛等を含む、複数の病状に関連する疼痛を処置または予防し得る。

【0110】

さらに、収縮性プロスタノイドと拮抗することまたは緩和性プロスタノイドを模倣することによる、プロスタノイド誘導性平滑筋収縮の阻害により、ＥＰ１調節剤は、運動性関連障害（疼痛を伴うかまたは伴わない）、例えば、消化器障害（Ｓａｒｋａｒら、２００３；Ｍｉｚｕｇｕｃｈｉら、２０１０）ならびに、尿失禁および他の尿路疾患（Ｔｅｒａｍｕｒａら、２０００；Ｌｅｅら、２００７；Ｏｋａｄａら、２０１０；Ｗｉｂｒａｈａｍら、２０１０；Ｍｉｋｉら、２０１０）、月経困難症ならびに早期陣痛の処置に使用され得る。

【0111】

本発明の化合物は、プロスタグランジン媒介性の増殖障害、例えば、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生、ガン（Ｗａｔａｎａｂｅら、１９９９；Ｎｉｈｏら、２００５）、細胞新生物性転移および転移性腫瘍増殖の阻害にも有用であり得る。

【0112】

本発明の化合物は、さらに、神経変性疾患（例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症）（Ｌｉら、２０１１）、神経保護作用／脳卒中（Ａｂｅら、２００９）、緑内障（Ｗｏｏｄｗａｒｄら、１９９７）、骨喪失（骨粗しょう症）および骨形成の割合（骨折の治療）（Ｚｈａｎｇら、２０１１；Ｌｅｅら、２００７）ならびに、他の骨疾患、例えば、パジェット病の処置に使用され得る。

【0113】

ラットにおけるＰＧＥ２誘導性の異常高熱が、主にＥＰ１受容体により媒介されるので（Ｈｏｎｅｍａｎｎら、２００１；Ｏｋａら、２００３）、種々の発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状ならびに感冒も、ＥＰ１調節剤に関する標的疾患であり得る。

【0114】

本発明の化合物は、化学療法に関連する種々の消化器障害もしくは過敏性腸症候群の患者における、細胞保護活性も有し得る。本発明の化合物により処置または予防され得る他の疾患としては、消化管出血、凝固障害、例えば、貧血、例えば、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患（腎炎（Ｒａｈａｌら、２００６）、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群）；血栓症および血管閉塞性疾患があげられる。

【0115】

この意味で、式（Ｉ）の化合物は、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；感冒、化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患を含む疾患または障害の処置または予防に適切である。

【0116】

このため、本発明は、ＥＰ１媒介性の疾患または障害の処置および／または予防に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛、運動性関連障害、消化器障害、尿路疾患、ガン、神経変性疾患、脳卒中、緑内障、骨疾患、発熱、凝固障害および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。好ましい実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛である。別の実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；感冒、化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。好ましい実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛を含む疼痛である。

【0117】

関連する態様は、ＥＰ１受容体により媒介されるか、または、ＥＰ１受容体が関与する疾患または障害の処置および／または予防のための、医薬の製造のための少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

【0118】

一実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛、運動性関連障害、消化器障害、尿路疾患、ガン、神経変性疾患、脳卒中、緑内障、骨疾患、発熱、凝固障害および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。好ましい実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛である。別の実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；感冒、化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛（例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎）；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；および片頭痛からなる群から選択される。

【0119】

前記一般式（Ｉ）の化合物の治療的使用に関する本発明の態様は、治療的に有効量の、少なくとも１つの一般式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、ＥＰ１受容体により媒介される障害および疾患の処置および／または予防をする方法である。一実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛、運動性関連障害、消化器障害、尿路疾患、ガン、神経変性疾患、脳卒中、緑内障、骨疾患、発熱、凝固障害および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。好ましい実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、疼痛である。別の実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛、例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；片頭痛；運動性関連障害、例えば、消化器障害、尿失禁および他の尿路疾患；月経困難症；早期陣痛；糖尿病性網膜症；腫瘍血管新生；ガン；転移性腫瘍増殖；神経変性疾患、例えば、老年性認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン病、パーキンソン病、クロイツフェルト−ヤコブ病または筋萎縮性側索硬化症；神経保護作用／脳卒中；緑内障；骨粗しょう症；骨折；パジェット病；異常高熱、例えば、種々のタイプの発熱、例えば、リウマチ熱；インフルエンザもしくは他のウイルスの感染に関連する症状；感冒、化学療法に関連する消化器障害もしくは過敏性腸症候群；消化管出血；凝固障害、例えば、貧血、低プロトロンビン血症、血友病または他の出血性の問題；腎臓疾患、例えば、腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群；血栓症および血管閉塞性疾患からなる群から選択される。別の実施形態では、前記ＥＰ１媒介性の疾患または障害は、炎症に関連する疼痛（例えば、腰部および頸部の疼痛、骨格痛、産後の疼痛、歯痛、捻挫および張り、筋炎、神経痛、滑膜炎、関節炎、例えば、関節リウマチ、変形性関節疾患（例えば、変形性関節症）、通風および硬直性脊椎炎、滑液包炎、熱傷、例えば、放射線および腐食性薬品の傷害および日光皮膚炎）；術後疼痛；神経因性疼痛；内臓痛；緊張型頭痛；群発性頭痛；および片頭痛からなる群から選択される。

【0120】

前記患者に投与されるべき活性成分の量は、前記患者の体重、用途の種類、前記疾患の症状および重症度により決まる。通常、ヒトにおいて、１から１５００ｍｇの活性成分が、１日に、１回または複数回投与される。

【0121】

本発明の更なる態様は、一般式（Ｉ）の化合物と、少なくとも薬学的に許容され得るキャリア、添加剤、補助剤または媒体とを含む薬学的組成物に関する。

【0122】

前記補助材料または添加剤は、キャリア、賦形剤、支持材料、潤滑剤、充填材、溶媒、希釈剤、着色剤、風味調整剤、例えば、糖、酸化防止剤および／または接着剤の中から選択され得る。坐剤の場合、これには、非経口用途のワックスもしくは脂肪酸エステルまたは保存料、乳化剤および／またはキャリアが含まれる。これらの補助材料および／または添加剤ならびに使用される量の選択は、前記薬学的組成物の投与形態により決定される。

【0123】

本発明に基づく薬学的組成物は、任意の剤形の投与に採用されることができ、経口的または非経口的、例えば、経肺、経鼻、直腸および／または静脈内である。したがって、本発明に基づく製剤は、局所的または全身的な用途、特に皮膚、皮下、筋肉内、関節内、腹膜内、肺、バッカル、舌下、経鼻、経皮、経膣、経口または非経口の用途に採用され得る。

【0124】

経口用途に適切な調製物は、錠剤、丸剤、チューインガム、カプセル剤、顆粒、ドロップまたはシロップである。非経口用途に適切な調製物は、溶液、懸濁液、再構成可能な乾燥調製物またはスプレーである。
経皮用途のための、溶解された形態またはパッチにおける堆積物としての本発明の化合物。
皮膚用途としては、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液またはエマルジョンがあげられる。
直腸用途の好ましい剤形は、坐剤の手段によるものである。

【0125】

下記段落では、中間体化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）ならびに式（Ｉ）の化合物の一部の具体的な実施例が提供され、あわせて、本発明の化合物の生物学的活性の実施例も提供される。

【0126】

［実験項］
下記略称は、実験項において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＣＤＩ：１，１’−カルボニルジイミダゾール
ＤＡＳＴ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルリン酸アジド
Ｄｐｐｆ：１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ．ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＡｃＯ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｈｅｘ：ヘキサン
ＨＭＴＡ：ヘキサメチレンテトラミン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析法
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭｅＩ：ヨードメタン
ＭＥＭ−Ｃｌ：２−メトキシエトキシメチルクロリド
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＥＳ：２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸
Ｍｅ−ＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロライド
ＮａＡｃＯ：酢酸ナトリウム
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３：ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨＭＤＳ：ヘキサメチルジシラザンナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＬｉ：ブチルリチウム
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｄ／Ｃ：パラジウム炭素
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２：酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐ（ＯＥｔ）_３：亜リン酸トリエチル
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
ＰＰＴＳ：パラトルエンスルホン酸ピリジニウム
ｐ−ＴｓＣｌ：塩化パラトルエンスルホニル
ｐ−ＴｓＯＨ：パラトルエンスルホン酸
Ｒｆ：保持因子
ＲＴ：室温
ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム
ｔ−ＢｕＯＮａ：ナトリウムターシャリ−ブトキシド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＮ_３：トリメチルシリルアジド
ｔｒ：保持時間
Ｘ−Ｐｈｏｓ：２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル

【0127】

［中間体化合物］
中間体化合物１：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼンの合成
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．０４ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、炭酸カリウム（２．６４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−２，４−ジフルオロベンゼン（２．８３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の混合物を、４０℃でオーバーナイト撹拌した。
ついで、その混合物を水で希釈し、ｐＨが中性に達するまで１Ｍ ＨＣｌを添加した。
得られた混合物を、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出し、有機相を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。

【0128】

ｂ）溶媒を除去した後に得られた白色の固形物（３．６７ｇ、１００％）を、２５ｍＬの無水ＥｔＯＨに懸濁させた。その混合物を、０℃に冷却し、ついで、５６０ｍｇ（１４．７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ_４を添加した。１０分後、白色の懸濁液は、無色の溶液となった。ＴＬＣにより、出発原料が残っていないことが示された。この溶液を水で希釈し、ｐＨが酸性に達するまで、１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出し、有機相を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、３．４２ｇ（１２ｍｍｏｌ、９３％）の（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）メタノールを得た。

【0129】

ｃ）（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）フェニル）メタノール（３．４２ｇ）の乾燥ＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、アルゴン下、０℃にて、ＰＢｒ_３（３．２５ｇ、１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その溶液を、０℃で９０分間、ついで、室温でオーバーナイト撹拌した。ついで、ｐＨが中性に達するまで炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。その混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。有機相を分離し、水で洗浄し、ついで、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。
Ｈｅｘ／ＥｔＡｃＯ ８：２を溶出液として、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを白色の固形物として取得した（３．６７ｇ、８８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，），６．９６（１Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｍ），５．１７（２Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ）．

【0130】

中間体化合物１におけるのと同じ手順を使用して、下記化合物を調製した。

【表1】

＊中間体化合物を、更なる分析をすることなく、次の工程に直接使用した。
＊＊ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．５５［Ｍ−Ｈ］⁻＝２８９

【0131】

中間体化合物２：２−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンの合成
ａ）１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）エタノール
５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル溶液に、３Ｍ 臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液（０．４５ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下において、０℃で添加した。混合物を撹拌し、室温に達しさせた。３時間後、ＴＬＣにより、出発原料が残っていないことが示された。この混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で処理し、水で希釈し、ジエチルエーテル（×３）で抽出した。有機相を合わせて塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を真空において除去して、粗製の目的物を定量的に得た。

【0132】

ｂ）１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）フェニル）エタノールを出発原料として使用して、中間体化合物１に記載したのと同様の手順（工程ｃ）に基づいて、表題の化合物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５２（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），５．５９（ｑ，１Ｈ），５．２０−５．０９（ｍ，２Ｈ），２．００（ｄ，３Ｈ）．

【0133】

中間体化合物３：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ）ベンゼンの合成
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび１−（１−ブロモエチル）−２，４−ジフルオロベンゼンを出発原料として使用して、中間体化合物１に記載したのと同様の手順（工程ａ、ｂ、ｃ）に基づいて、表題の化合物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１（１Ｈ，ｄｄ），７．３５（１Ｈ，ｄ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｔｄ），６．８４（１Ｈ，ｄ），５．１５（１Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｄ）．

【0134】

中間体化合物４：４−ブロモ−１−（（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−２−フルオロベンゼンの合成
ａ）５−ブロモ−２−メチル安息香酸（２．８０ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１１ｍＬ）に、２．５ｍＬの４．０Ｍ ＨＣｌ（１０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液を添加した。
その反応は、７０℃で加熱され、その温度でオーバーナイト撹拌した。
ついで、その混合物を濃縮し、０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、蒸発させて、メチル ５−ブロモ−２−メチルベンゾエートを黄色のオイルとして得た（２．８ｇ、９４％）。そのオイルは、針状結晶に凝固した。

【0135】

ｂ）２．８ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の５−ブロモ−２−メチルベンゾエートを１９ｍＬのＣＣｌ_４に溶解し、ついで、ＮＢＳ（２．６ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．２８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の混合物を８０℃に加熱し、その温度でオーバーナイト撹拌した。
固形物をろ過により除去し、ＤＣＭで洗浄した。黄色のろ液を濃縮し、溶出液をｈｅｘ／ＥｔＡｃＯ ９５：５、ついで９：１として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエートを得た。

【0136】

ｃ）２５５ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のメチル ５−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゾエートおよび１１１ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）の４−ブロモ−２−フルオロフェノールの乾燥ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、Ｋ_２ＣＯ_３（１１７ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を５０℃でオーバーナイト撹拌した。
ついで、その反応を室温に冷却した。水を添加し、白色の沈殿物が現れた。その混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を合わせて、ＮａＣｌの１０％水溶液で洗浄した。その有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ９：１を溶出液として、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで化合物を精製した。
メチル ５−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾエート（２９０ｍｇ、９８％）を白色の固形物として得た。

【0137】

ｄ）２９０ｍｇ（０．７ｍｍｏｌ）のメチル ５−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）ベンゾエートの乾燥ＴＨＦ溶液（４ｍＬ）をアルゴン下で０℃に冷却し、０．８ｍＬの１．０Ｍ ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液を滴下して添加した。
５分後、ＴＬＣにより、出発原料が残っていないことが示された。水分を含むＥｔＡｃＯを、前記反応を停止させるのに使用した。得られた混合物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ついで、セライトでろ過した。溶媒を蒸発させた後、（５−ブロモ−２−（（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）メチル）フェニル）メタノール（２６７ｍｇ、９９％）を白色の針状結晶として得た。

【0138】

ｅ）４−ブロモ−１−（（４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンジル）オキシ）−２−フルオロベンゼンを出発原料として、中間体化合物１に記載したのと同様の手順（工程ｃ）に基づいて、表題の化合物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ_３）δ ７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．３５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２０（１Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｔ），５．２１（２Ｈ，ｓ），４．５７（２Ｈ，ｓ）．

【0139】

中間体化合物５：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンゼンの合成
ａ）２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル
５−クロロ−２−メチルベンゾニトリル（２．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を四塩化炭素（４０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．９４ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、過酸化ベンゾイル（０．１０７ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を４時間還流し、白色のスクシンイミドの残渣をろ過した。溶媒を減圧下において蒸発させ、ヘキサン：ＥｔＡｃＯ（１：０から９：１）を溶出液として、残渣をシリカゲルでクロマトグラフした。１つの純粋な画分を、白色の結晶固形物として得た（２．０５ｇ、収率５４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．５０（１Ｈ，ｄ），４．６０（２Ｈ，ｓ）．

【0140】

ｂ）ジエチル ４−クロロ−２−シアノベンジルホスホナート
２−（ブロモメチル）−５−クロロベンゾニトリル（１．９５ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）およびＰ（ＯＥｔ）_３（３．６３ｍＬ、２１．１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を１４０℃にて４時間加熱した。過剰のＰ（ＯＥｔ）_３を真空下にて除去した。その後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物をわずかに黄色のオイルとして取得した（２．１ｇ、収率８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．００（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｄ），１．２９（６Ｈ，ｔ）．

【0141】

ｃ）（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゾニトリル
４−クロロ−２−フルオロベンズアルデヒド（１．４３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）およびジエチル ４−クロロ−２−シアノベンジルホスホネート（２．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）に、カリウムターシャリブトキシド（２．０３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。前記反応を３時間撹拌した。ついで、その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を真空下で除去した後、粗製の生成物をメタノールで結晶化させて精製した（２．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７６（１Ｈ，ｄ），７．６７−７．５３（３Ｈ，ｍ），７．３９（２Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．１１（２Ｈ，ｍ）．

【0142】

ｄ）５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンゾニトリル
（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゾニトリルをＴＨＦに溶解し、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。反応容器をＨ_２でパージし、Ｈ_２（１ａｔｍ）下において、室温で２４時間保持した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮して、所望の生成物を白色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５９（１Ｈ，ｄ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ），７．１５（１Ｈ，ｄ），７．０８−７．００（３Ｈ，ｍ），３．１３−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．０４−２．７６（２Ｈ，ｍ）．

【0143】

ｅ）５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンズアルデヒド
乾燥したシュレンク管において、５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンゾニトリル（４１０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、１．５４ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ）を、温度を５℃未満に維持しながらシリンジで滴下して添加した。２０分後、冷却浴を取り外し、その混合物を室温で撹拌した。出発原料が存在しないことがＴＬＣで示された時点で、１０ｍＬの希塩酸を注意深く添加した。飽和ＮａＣｌ水溶液を添加することにより、その混合物を解乳化し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン／Ｅｔ_２Ｏ、９：１）で粗製の生成物を精製し、生成物を白色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．１４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ），７．１３（１Ｈ，ｄ），７．０８−６．８７（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｔ），２．８９（２Ｈ，ｔ）．

【0144】

ｆ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンゼン
５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンズアルデヒドを出発原料として使用して、中間体化合物１に記載したのと同様の手順（工程ｂ、ｃ）に基づいて、表題の化合物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０（１Ｈ，ｄ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ），７．１１−６．９９（４Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），２．９９−２．７５（４Ｈ，ｍ）．

【0145】

中間体化合物６：（Ｅ）−２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゼンの合成
ａ）（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンズアルデヒド
乾燥したシュレンク管において、（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゾニトリル（３３５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。その溶液を０℃に冷却し、１．３４ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈのヘキサン溶液（ｃ＝１ｍｏｌ／ｌ）を、温度を５℃未満に維持しながらシリンジで滴下して添加した。２０分後、冷却浴を取り外し、その混合物を室温で撹拌した。出発原料が存在しないことがＴＬＣで示された時点で、１０ｍＬの希塩酸を注意深く添加した。飽和ＮａＣｌ水溶液を添加することにより、その混合物を解乳化し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、ロータリーエバポレータで濃縮した。白色の固形物として生成物を取得し、更なる精製をすることなく次の工程で使用した。

【0146】

ｂ）（Ｅ）−２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゼン
（Ｅ）−５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンズアルデヒドを出発原料として使用して、中間体化合物１に記載したのと同様の手順（工程ｂ、ｃ）に基づいて、表題の化合物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５８（１Ｈ，ｄ），７．５２（１Ｈ，ｔ），７．４１（２Ｈ，ｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．１８−７．０６（３Ｈ，ｍ），４．８１（２Ｈ，ｓ）．

【0147】

中間体化合物７：メチル ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの合成
ａ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロフェネチル）ベンゼン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（５．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に、臭化ビニルマグネシウム（７５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）を、−４０℃にて、３０分間かけて滴下して添加した。−４０℃で１時間後、その混合物を塩化アンモニウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）に注いだ。有機層を蒸発させ、粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、１．２ｇ（収率２２％）の４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドールを取得した。

【0148】

ｂ）メチル ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート
不活性雰囲気下において（グローブボックス）、２５ｍＬの容量を有し、マグネティックスターラーを備えたステンレススチールの高圧反応器に、４−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール（３ｍＬ）およびトリエチルアミン（１９６μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯでその系を３回パージし、２５ｂａｒに加圧した。反応器を１００℃に加温し、６００ｒｐｍでオーバーナイト撹拌した。ついで、室温に冷却し、生成物を減圧下において濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、４１ｍｇ（収率３０％）の所望の生成物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（１Ｈ，ｓＮＨ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ），７．３８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔｄ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．

【0149】

中間体化合物８：メチル ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの合成
ａ）４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３３６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）および３．５ｍＬの５７％ヨウ化水素酸の混合物を室温で１６時間撹拌した。固形物をろ過し、３ｍＬの水に懸濁させ、アンモニア水溶液でｐＨ＝８にした。その懸濁液を０℃に冷却し、固形物をろ過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、所望の生成物を取得した（４１０ｍｇ）。その生成物は、約１０％の出発原料を含む。

【0150】

ｂ）メチル ７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラート
不活性雰囲気下において（グローブボックス）、２５ｍＬの容量を有し、マグネティックスターラーを備えたステンレススチールの高圧反応器に、４−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスファン）パラジウム（０）（２８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、乾燥メタノール（４ｍＬ）およびトリエチルアミン（３４２μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯでその系を３回パージし、５ｂａｒに加圧した。その反応器を１００℃に加温し、６００ｒｐｍでオーバーナイト撹拌した。ついで、室温に冷却し、生成物を減圧下において濃縮した。粗製物を、シリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、２００ｍｇ（収率９２％）の所望の生成物を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．２７（１Ｈ，ｓＮＨ），９．０８（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ），７．１６（１Ｈ，ｄ），４．１１（３Ｈ，ｓ）．

【0151】

中間体化合物９：４−（２−（２−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランの合成

【化28】

ａ）鉱油を含む６０％ＮａＨ１８０ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ）を５ｍＬのベンゼンに懸濁させた懸濁液に、アルゴン下、０℃にて、１．５ｍＬ（７．５ｍｍｏｌ）のトリエチルホスホノアセテートを滴下して添加した（注：ガス発生）。その混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで、２５０ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オンを添加した。反応を室温で２時間撹拌した。ついで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でその反応を停止させ、ＥｔＡｃＯで抽出した。有機層を合わせて、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ｈｅｘ／ＥｔＡｃＯ ９５：５から８：２を溶出液として、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物である、エチル ２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテートを定量的に得た。

【0152】

ｂ）４２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のエチル ２−（ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−イリデン）アセテートのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に、１３３ｍｇの１０％パラジウム炭素を添加した。水素雰囲気とし（１ａｔｍ、バルーンによる）、反応を室温でオーバーナイト撹拌した。反応溶液を多量のＥｔＡｃＯで洗浄して、セライトのパッドを通してろ過した。溶媒を除去した後、所望の化合物である、エチル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートを、無色のオイルとして取得した（９９％）。

【0153】

ｃ）４２５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）のエチル ２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテートの乾燥ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、アルゴン下、０℃で冷却しながら、２．７１ｍＬの１Ｍ ＬｉＡｌＨ_４のＴＨＦ溶液を添加した。泡立ちが観察された。その溶液を、室温で３０分間撹拌し、ついで、水分を含むＥｔＡｃＯで反応を停止させ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、多量のＥｔＡｃＯで洗浄して、セライトでろ過した。溶媒を除去した後、所望の化合物である２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールを取得した（３００ｍｇ、９３％）。

【0154】

ｄ）３００ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エタノールのＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に、０℃にて、ＴＥＡ（０．３８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．１９ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温に温め、この温度でオーバーナイト撹拌した。その反応溶液に飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、１５分間撹拌した。水相をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過および濃縮をして、無色のオイルとして、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルメタンメタンスルホナートを定量的に収集した。

【0155】

ｅ）４６５ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチルメタンスルホナートのアセトン溶液（１１ｍＬ）に、ＬｉＢｒ（９７０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、５０℃で５時間撹拌した。ついで、その混合物を、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。水を添加し、その混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。抽出物を合わせてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。４−（２−ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを無色のオイルとして得た（２００ｍｇ、４６％）。

【0156】

ｆ）１６２ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、１７２ｍｇのＫ_２ＣＯ_３（１．２ｍｍｏｌ）および４−（２−ブロモエチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を４０℃でオーバーナイト撹拌し、その後室温に冷却した。水を添加し、白色の沈殿物が現れた。その混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を合わせて、ＮａＣｌの１０％水溶液で洗浄した。その有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させて、５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンズアルデヒドを得た（２２０ｍｇ、８０％）。

【0157】

ｇ）２２０ｍｇの５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）ベンズアルデヒドの無水エタノール懸濁液（４ｍＬ）に、０℃に冷却しながら、ＮａＢＨ_４（３７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＴＬＣにより、出発原料が残っていないことが示された。１Ｍ ＨＣｌで反応を停止させ、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出し、水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過することで、（５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）フェニル）メタノールを定量的に取得した。

【0158】

ｈ）（５−クロロ−２−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エトキシ）フェニル）メタノール（２２２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に、アルゴン下、０℃に冷却しながら、ＰＢｒ_３（７７μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。前記反応を、０℃で１時間、ついで、室温でオーバーナイト撹拌した。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合わせて、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させて、４−（２−（２−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを、白色の固形物として取得した（２００ｍｇ、７３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（４００ＭＨｚ）７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４ＭＨｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．４ＭＨｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７ＭＨｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２ＭＨｚ），３．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．６，５．０ＭＨｚ），３．４３（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１４．６，２．５ＭＨｚ），１．９４−１．３１（７Ｈ，ｍ）．

【0159】

４−（２−（２−（ブロモメチル）−４−クロロフェノキシ）エチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランにおいてと同じ手順（工程ｆ、ｇおよびｈ）を使用して、下記化合物を調製した。

【0160】

【表2】

【0161】

中間体化合物１０：１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸ナトリウムの合成
ａ）チオニルクロリド（４．２ｍＬ）を、混合物の温度を０−７℃に維持して、３０分にわたって、水（２５ｍＬ）に滴下して添加し、０℃に冷却した。その溶液を、１７時間かけて１８℃まで温め、ＣｕＣｌ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄緑色の溶液を、−３℃に冷却した。

【0162】

ｂ）濃塩酸（１４ｍＬ）を０℃に冷却し、キノリン−５−アミン（２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。これを、添加中にわずかに温めた。添加の完了後、−５℃の亜硝酸ナトリウム（１．０５３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）水溶液（４ｍＬ）を、前記反応混合物の温度を−５から０℃に維持して、４５分にわたって、滴下して添加した。

【0163】

ｃ）工程ｂからのスラリーを−５℃に冷却し、工程ａから得られた溶液に、反応混合物の温度を−３から０℃に維持して（工程ｂからのスラリーを添加中に−５℃に維持した。）、３０分にわたって滴下して添加した。その添加が完了した時点で、反応混合物を０℃で９０分間振とうした。沈殿した固形物をろ過し、水で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、キノリン−５−スルホニルクロリド（１．５ｇ、収率４８％）を赤橙色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．１８（ｄｔ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝４．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．３Ｈｚ，１Ｈ）．

【0164】

ｄ）キノリン−５−スルホニルクロリド（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのジオキサンに室温で懸濁させた。水酸化ナトリウム（８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加し、続けて、１ｍｇのＤＭＡＰを添加した。その反応の進行を、ｈｐｌｃ−ｍａｓｓで追跡した。６０℃で３時間後、溶媒を真空下において除去した。得られた固形物を冷えたＥｔＡｃＯで洗浄した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（２Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）．

【0165】

ｅ）３３０ｍｇのキノリン−５−スルホン酸（１．４３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した（２００ｍｇ）。その混合物を室温で水素化した（Ｈ_２バルーン）。その反応の進行をｈｐｌｃ−ｍａｓｓで追跡した。４時間後、前記懸濁液を、セライトのプラグを通過させた。ろ液を蒸発させて、無色のオイルとして生成物を得た（３３０ｍｇ、収率９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，重水）δ ７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−１．９０（ｍ，２Ｈ）．

【0166】

中間体化合物１１：メチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの合成
乾燥したアルゴン雰囲気下において、６ｍＬの無水ＤＭＦに溶解させた５７３ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のメチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの撹拌溶液に、０．９ｍＬ（９．８ｍｍｏｌ）の塩化リン酸化物を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。ついで、ＮａＨ_２ＣＯ_３の冷えた飽和水溶液にその反応混合物を注ぎ、３０分間撹拌した。得られた混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。ついで、そのろ液を減圧下において濃縮し、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを白色の固形物として得た（４００ｍｇ、６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ １０．４９（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．０５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．

【0167】

中間体化合物１２：エチル ３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートの合成
ａ）不活性雰囲気下において（グローブボックス）、１００ｍＬの容量を有し、マグネティックスターラーを備えたステンレススチールの高圧反応器に、４−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ），ｄｐｐｆ（８７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ），脱気したエタノール（４５ｍＬ）およびトリエチルアミン（８７６μＬ、６．３ｍｍｏｌ）を入れた。ＣＯでその系を３回パージし、２５ｂａｒに加圧した。その反応器を１３０℃に加温し、６００ｒｐｍでオーバーナイト撹拌した。ついで、室温に冷却し、ＤＣＭを添加した。有機相を、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下において濃縮した。シクロヘキサン：ＥｔＡｃＯ（４：１から２：１）を溶出液として、粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに供して、わずかに黄色の固形物として７００ｍｇ（収率７０％）のエチル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートを得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0168】

ｂ）エチル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラート（３８７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、４ｍＬの３３％ ＡｃＯＨに懸濁させた。ＨＭＴＡ（４２８ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、懸濁液をオーバーナイト還流した。１６時間後、その混合物を室温に冷却し、水を添加した。その後、ろ過し、水で洗浄して、所望の生成物を白色の固形物として得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ），１０．０９（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0169】

中間体化合物１３：メチル ３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートの合成
国際公開第２０１１／１４０３２５号パンフレットに基づく手順
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）ＣＤＣｌ_３ １０．８１（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ＭＨｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２ＭＨｚ），７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８ＭＨｚ）

【0170】

中間体化合物１４：Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセトアミドの合成
ａ）ＮＨ_４ＯＨの水溶液（３０％ ｗ／ｖの４５ｍＬ）を、キノリン−５−スルホニルクロリド（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の冷えた（０℃）ジオキサン溶液（３５ｍＬ）に添加した。前記反応を室温でオーバーナイト進行させた。水を添加し、ＥｔＡｃＯで２回およびＤＣＭで２回抽出した。有機相を合わせて乾燥させた。溶媒を蒸発させて、キノリン−５−スルホンアミドをわずかに褐色の固形物として得た（７５０ｍｇ、収率８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．１３−８．９２（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ）．

【0171】

ｂ）無水酢酸（１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１２３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、キノリン−５−スルホンアミド（７００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のピリジン懸濁液（２ｍＬ）に添加した。前記反応を撹拌して、室温で６時間進行させた。
ＨＰＬＣ−ｍａｓｓスペクトルにより、完全に変換されたことが示された。ＥｔＡｃＯ（１５０ｍＬ）を添加し、この溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５０ｍＬ）で２回およびＨ_２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させた（Ｍｇ_２ＳＯ_４）。溶媒を真空において除去して、Ｎ−（キノリン−５−イルスルホニル）アセトアミドをわずかに黄色の固形物として得た（３５０ｍｇ、収率４２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．１２−８．９６（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｔ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｓ，３Ｈ）．

【0172】

ｃ）３３０ｍｇのＮ−（キノリン−５−イルスルホニル）アセトアミド（１．３２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に懸濁させ、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した（２８１ｍｇ）。その混合物を室温で水素化した（Ｈ_２バルーン）。反応の進行をｈｐｌｃ−ｍａｓｓで追跡した。
３時間で完全に変換された。懸濁液を、セライトのプラグを通過させた。溶媒を、ロータリーエバポレータを使用して除去した。わずかに褐色の泡状物質（３３０ｍｇ、収率９８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）．

【0173】

中間体化合物１５：（１Ｈ−インドール−７−イル）ボロン酸の合成
遮光されたフラスコ中に、アルゴン雰囲気下、０℃で、ＫＨ（６２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．４ｍｌ）に懸濁させた。７−ブロモインドール（３００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２．６ｍＬ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した。−７８℃に冷却した後、予め−７８℃に冷却したｔＢｕＬｉのペンタン溶液（３．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物を室温にし、１５分間撹拌し、−７８℃に再度冷却した。Ｂ（ＯＭｅ）_３（３４１μｌ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間、撹拌を継続した。Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、その混合物をＥｔＡｃＯ（２×１０ｍｌ）で抽出した。水相を１０％ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ＥｔＡｃＯ（３×１０ｍｌ）で再度抽出した。有機相を合わせて、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させ、淡い褐色のオイルとして、粗製のインドリルボロン酸が残った。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ）．

【0174】

中間体化合物１６：メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートの合成
メチル ２−ヒドロキシ−３−ニトロベンゾエート（１１．１ｍｍｏｌ、２．１８ｇ）のＥｔＡｃＯ溶液（５５ｍＬ）に、１０％ Ｐｄ／Ｃを添加した。その溶液をＨ_２雰囲気（１ａｔｍ）下において、出発原料が消費されるまで（ＴＬＣ）、室温で撹拌した。溶液を、多量のＥｔＡｃＯで洗浄して、セライトを通してろ過した。溶媒を真空において除去した。褐色の固形物を更なる精製をすることなく使用した。

【0175】

ｂ）メチル ３−アミノ−２−ヒドロキシベンゾエート（１１ｍｍｏｌ、１．８４ｇ）の乾燥ＤＭＦ溶液（５５ｍＬ）に、オーブンで乾燥させたＫ_２ＣＯ_３（３３ｍｍｏｌ、４．５６ｇ）および１，２−ジブロモエタン（１３．２ｍｍｏｌ、１．１４ｍＬ）を添加した。その溶液を、出発原料が消費されるまで、１２０℃で撹拌した。ついで、溶液を冷却し、水で反応を停止させ、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を、塩水（×２）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ２：１を溶出液として、粗製の生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートを褐色のオイルとして得た（８１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１５（ｄｄ，１Ｈ），６．７９−６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４０（ｍ，３Ｈ）．

【0176】

中間体化合物１７：エチル ８−イソブトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートの合成
ａ）５−ブロモヒドロキシキノリンのＤＭＦ溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３を添加して、明るい黄色の溶液を得た。２−メチルブロモプロパンを滴下して添加し、出発原料のキノロンが完全に消費されるまで、８０℃で撹拌した。ついで、その混合物を冷却し、水で反応を停止させ、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を、塩水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去し、溶出液をシクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ９：１から１：１の勾配として、粗製の生成物をＳｉＯ_２ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を黄色がかった固形物として得た（収率６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．９７（ｄｄ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄ，２Ｈ），２．３９（ｈｅｐｔ，１Ｈ），１．１１（ｄ，６Ｈ）．

【0177】

ｂ）不活性雰囲気下において（グローブボックス）、スターラーバーを備えるステンレスの高圧反応器に、５−ブロモ−８−イソブトキシキノリン、パラジウム触媒、ｄｐｐｆ、脱気したＴＥＡおよび脱気したＥｔＯＨを入れた。ＣＯ（×３）でその系をパージし、２５ｂａｒに加圧した。その反応器を１３０℃に加温し、６００ｒｐｍでオーバーナイト撹拌した。ついで、前記系を冷却し、減圧した。混合物をＤＣＭで希釈した。この有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を真空において除去した。溶出液をシクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ９：１から１：１の勾配として、粗製の生成物をＳｉＯ_２ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈクロマトグラフィーで精製して、純粋な生成物を黄色のオイルとして得た（９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．４６（ｄｄ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，１Ｈ），８．３１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，１Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），４．４４（ｑ，２Ｈ），４．０６（ｄ，２Ｈ），２．４２（ｈｅｐｔ，１Ｈ），１．４５（ｔ，４Ｈ），１．１２（ｄ，６Ｈ）．

【0178】

ｃ）エチル ８−イソブトキシキノリン−５−カルボキシラートの酢酸溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを、室温において１５分にわたって、注意深く３回に分けて添加した。２時間後、出発原料は残っていなかった（ＴＬＣ）。その混合物を水で希釈し、２Ｍ ＮａＯＨで塩基性化し、ＤＣＭ（×５）で抽出し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶出液をシクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ９：１から１：１の勾配として、粗製の生成物をＳｉＯ_２ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を無色のオイルとして得た（収率６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．２７（ｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），４．３８（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｑ，３Ｈ），３．７８（ｄ，２Ｈ），３．４４−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｔ，２Ｈ），２．１３（ｈｅｐｔ，１Ｈ），２．０３−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），１．０４（ｄ，６Ｈ）．

【0179】

中間体化合物１８：（Ｅ）−メチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの合成
鉱油を含む６０％ＮａＨ（１１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのベンゼンに懸濁させた懸濁液に、アルゴン下、０℃に冷却して、トリエチルホスホノアセテート（０．６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した（注：ガス発生）。その混合物を０℃で２０分間撹拌し、ついで、ジヒドロメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）を添加した。反応を室温で２時間撹拌した。ついで、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でその反応を停止させ、ＥｔＡｃＯで抽出した。有機層を合わせて、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯを溶出液として、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。（Ｅ）−メチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た（２２０ｍｇ、８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ_３（３００ＭＨｚ）８．９９（１Ｈ，ｂｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８ＭＨｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ＭＨｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７ＭＨｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７ＭＨｚ），７．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７ＭＨｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８ＭＨｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１ＭＨｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），１．３５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１ＭＨｚ）．

【0180】

中間体化合物１９：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンゼンの合成
ａ）３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート
２−メチルプロパン−１，３−ジオール（２．３０ｍＬ、２６．２３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．５０ｍＬ、１０．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にｐ−ＴｓＣｌ（１．００ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。４時間後、その反応混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１５→５０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．８６ｇの３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ４−メチルベンゼンメタンスルホナートを得た［Ｒｆ＝０．４０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率６７％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：２４５（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0181】

ｂ）５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
一般的な手順に基づいて、出発原料として５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２．２７ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル ４−メチルベンゼンスルホナート（２．９５ｇ、１２．０７ｍｍｏｌ）を使用して、８０℃で１７時間撹拌した後に、表題の化合物を収率４６％で取得した（淡い黄色のオイル）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１，９２％）（方法５）．

【0182】

ｃ）３−（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホナート
−７８℃で冷却した５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（１．４０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１０ｍＬ、１２．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に、Ｔｆ_２Ｏ（１．６７ｍＬ、６．１２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１５分後、その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、２．９０ｇの３−（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホナートを取得し［Ｒｆ＝０．６０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、褐色の固形物、収率１００％］、更なる精製をすることなく使用した。

【0183】

ｄ）５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
０℃で冷却した３−（４−クロロ−２−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプロピル トリフルオロメタンスルホナート（２．２０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（９．１８ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、９．１８ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その混合物を室温に達しさせた。２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、得られた残渣をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５→１５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．６３ｇの５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒドを得た［Ｒｆ＝０．７０（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率４５％］。
ＬＣ：純度９３％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６８−４．３８（ｍ，２Ｈ）；４．１２−３．９８（ｍ，２Ｈ）；２．５２−２．２７（ｍ，１Ｈ）；１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．０Ｈｚ，３Ｈ）．

【0184】

ｅ）［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（０．６６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．１１ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率７３％で得た（無色のオイル）。
ＬＣ：純度９６％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．６６（ｓ，２Ｈ）；４．６４−４．３２（ｍ，２Ｈ）；４．０２−３．９０（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．２５（ｍ，１Ｈ）；１．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）．

【0185】

ｆ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、［５−クロロ−２−（３−フルオロ−２−メチルプロポキシ）フェニル］メタノール（０．４８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．１９ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率９８％で得た（淡い黄色のオイル）。

【0186】

中間体化合物２０：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（２−フルオロプロポキシ）ベンゼンの合成
ａ）４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５．００ｇ、３１．９３ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（５．４０ｍＬ、９５．７９ｍｍｏｌ）およびｐ−ＴｓＯＨ（０．３０ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍＬ）を、ディーンスターク装置に接続して還流した。３２時間後、反応を室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５□１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、３．４０ｇの４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノールを得た［Ｒｆ＝０．４０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率５３％］。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２５−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ＋ＯＨ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．９２（ｓ，１Ｈ）；４．１８−４．０４（ｍ，４Ｈ）．

【0187】

ｂ）１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］アセトン
１−クロロアセトン（０．２９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）Ｋ_２ＣＯ_３（０．６２ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノール（０．６０ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中での混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＡｃＯ（８０ｍＬ）に注ぎ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．６９ｇの１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］アセトンを得た［Ｒｆ＝０．２５（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色の固形物、収率９０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２５７（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２０（ｓ，１Ｈ）；４．５６（ｓ，２Ｈ）；４．１８−４．０１（ｍ，４Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）．

【0188】

ｃ）１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール
１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］アセトン（０．７７ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＭＥＯＨ溶液（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、これにＮａＢＨ_４（０．１２ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ガスの発生が観察された。１０分後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０％水溶液、３ｍＬ）で酸性化し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３０□４５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．５３ｇの１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−オールを得た［Ｒｆ＝０．３３（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率６９％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：２５９（Ｍ＋１，９３％）（方法５）．

【0189】

ｄ）２−［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン
１−［４−クロロ−２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−２−オール（０．５３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）を０℃に冷却し、これにＤＡＳＴ（０．５０ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を室温に達しさせた。１．５時間後、反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（８→１５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．３０ｇの２−［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−ジオキソランを得た［Ｒｆ＝０．５０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率５８％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２６１（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．

【0190】

ｅ）５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド
２−［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）フェニル］−１，３−ジオキソラン（０．５０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）およびアセトン（５ｍＬ）の混合物中の懸濁液に、ＰＰＴＳ（４８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を還流で６時間加熱した。反応を室温に達しさせた。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびＭａＯＨ（１０％、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、０．４２ｇの５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）ベンズアルデヒドを取得し［Ｒｆ＝０．５０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率１００％、粗製物］、更なる精製をすることなく使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２３−４．９０（ｍ，１Ｈ）；４．２２−４．１０（ｍ，２Ｈ）；１．５６−１．４２（ｍ，３Ｈ）．

【0191】

ｆ）［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）フェニル］メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）ベンズアルデヒド（０．６０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．１０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を、収率７１％で取得した（無色のオイル）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１８−４．８６（ｍ，１Ｈ）；４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，１３．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．１５−３．９９（ｍ，２Ｈ）；１．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；１．４６（ｄｄ，Ｊ＝２３．５，６．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0192】

ｇ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（２−フルオロプロポキシ）ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、［５−クロロ−２−（２−フルオロプロポキシ）フェニル］メタノール（０．４６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．２０ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率９１％で取得した（淡い黄色のオイル）。

【0193】

中間体化合物２１：５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒドの合成
ａ）Ｎ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］メチレン｝−アミン
ＮａＨ［０．１５ｇ（６０％オイル分散液）３．８４ｍｍｏｌ］の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中での懸濁液に、３−メチルブタン−２−オール（０．４１ｍＬ、３．８４ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で加熱した。３０分後、Ｎ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチレン］アミン（０．４１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（６ｍＬ）をカニューラで移し、得られた混合物を７０℃で１５時間加熱した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去することで、０．６０ｇのＮ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］メチレン｝アミンを取得し［Ｒｆ＝０．６０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率１００％、粗製物］、更なる精製をすることなく使用した。
Ｎ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチレン］アミンについては、Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，８０４２−８０５１に記載の方法に基づいて調製した。

【0194】

ｂ）５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
先の工程で取得した、粗製のＮ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］メチレン｝アミン（１．９２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）、水（６ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で撹拌した。１時間後、ＴＨＦをロータリーエバポレーションで除去し、得られた残渣をＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％水溶液、５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、０．５０ｇの５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒドを取得し［Ｒｆ＝０．６０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率１００％、粗製物］、更なる精製をすることなく使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ）；２．０８−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．２９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）；１．０２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．

【0195】

ｃ）［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（０．４４ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．０４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を、収率７７％で取得した（無色のオイル）。
ＬＣ：純度９９％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．７２−４．５７（ｍ，２Ｈ）；４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ）；２．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；２．０３−１．８８（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）；１．０３−０．９５（ｍ，６Ｈ）．

【0196】

ｄ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（１，２−ジメチルプロポキシ）ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、［５−クロロ−２−（１，２−ジメチルプロポキシ）フェニル］メタノール（０．３３ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．０７ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率９５％で取得した（無色のオイル）。

【0197】

中間体化合物２２：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（シクロブチルオキシ）ベンゼンの合成
ａ）Ｎ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メチレン｝アミン
ＮａＨ［０．１０ｇ（６０％オイル分散液）、２．５５ｍｍｏｌ］の１，４−ジオキサン（８ｍＬ）懸濁液を撹拌しながら、これにシクロブタノール（０．２０ｍＬ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。多量のガスの発生が観察され、粘性の溶液が形成された。２０分後、Ｎ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−［（１Ｅ）−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）メチレン］アミン（０．４２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（４ｍＬ）をカニューラで移し、得られた混合物を７０℃で加熱した。１５時間後、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去し、粘性の黄色の固形物であるＮ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メチレン｝アミンが残り、更なる精製をすることなく使用した。

【0198】

ｂ）５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアルデヒド
先の工程で取得した粗製のＮ−（ターシャリ−ブチル）−Ｎ−｛（１Ｅ）−［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メチレン｝アミン（１．９６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水溶液、５ｍＬ）の混合物に溶解し、室温で撹拌した。１時間後、ＴＨＦをロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＯＨ（１０％水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．１６ｇの５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアルデヒドを取得した［Ｒｆ＝０．４０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率３９％（２工程）］。
ＬＣ：純度９３％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４２（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．７９−４．６５（ｍ，１Ｈ）；２．５８−２．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３４−２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．６６（ｍ，２Ｈ）．

【0199】

ｃ）［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）ベンズアルデヒド（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．０５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率９２％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ：純度８６％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．７７−４．５７（ｍ，３Ｈ）；２．５４−２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．２６−２．０６（ｍ，２Ｈ）；１．９６−１．６１（ｍ，２Ｈ＋ＯＨ）．

【0200】

ｄ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（シクロブチルオキシ）ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、［５−クロロ−２−（シクロブチルオキシ）フェニル］メタノール（０．４７ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．１０ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を、収率９０％で取得した（無色のオイル）。

【0201】

中間体化合物２３：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］ベンゼンの合成
中間体化合物１、セクションａに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、ＮａＨ［０．２８ｇ（６０％オイル分散液）、７．０３ｍｍｏｌ］および３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（０．８６ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、室温で１時間撹拌した後に、表題の化合物を収率８１％で取得した（淡い黄色のオイル）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１，９０％）（方法５）．

【0202】

ｂ）｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］フェニル｝メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］ベンズアルデヒド（０．５４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．０５ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率５０％で取得した（黄色のオイル）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：１８１（Ｍ−１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．３０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１２−４．９９（ｍ，２Ｈ）；４．６９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；２．２３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；１．８３（ｓ，３Ｈ）．

【0203】

ｃ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、｛５−クロロ−２−［（２−メチルプロパ−２−エニル）オキシ］フェニル｝メタノール（０．２６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．１２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率８１％で取得した（淡い黄色のオイル）。

【0204】

中間体化合物２４：２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンゼンの合成
ａ）５−クロロ−２−｛［２−（クロロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
中間体化合物１、セクションａに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．５３ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）および３−クロロ−２−（クロロメチル）プロパ−１−エン（０．４４ｍＬ、３．８３ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、室温で２０時間撹拌した後に、表題の化合物を収率２４％で取得した（白色の固形物）。この化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した（１０→３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、Ｒｆ＝０．４０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）。
ＬＣ：純度９９％（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４４（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４７−５．４４（ｍ，１Ｈ）；５．４２−５．３８（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0205】

ｂ）５−クロロ−２−｛［２−（ヨードメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
ＮａＩ（０．１４ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−｛［２−（クロロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１４時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＥｔＡｃＯ（２５ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、０．２２ｇの５−クロロ−２−｛［２−（ヨードメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒドを取得し［Ｒｆ＝０．４０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色のオイル、収率１００％、粗製物］、更なる精製をすることなく使用した。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．５６−５．５３（ｍ，１Ｈ）；５．３５−５．３２（ｍ，１Ｈ）；４．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；４．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0206】

ｃ）５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド
５−クロロ−２−｛［２−（ヨードメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．２１ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（１．８２ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１．８２ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を室温で撹拌した。１時間後、反応をＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（８％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．０３ｇの５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒドを得た［Ｒｆ＝０．５０（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率２１％（２工程）］。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１０．４３（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４６−５．４２（ｍ，２Ｈ）；４．９９（ｄ，Ｊ＝５７．３Ｈｚ，２Ｈ）；４．７１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）．

【0207】

ｄ）（５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝フェニル）メタノール
中間体化合物１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づいて、５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンズアルデヒド（０．３６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_４（０．０３ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率５６％で取得した（無色のオイル）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．３２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４２−５．３８（ｍ，２Ｈ）；４．９７（ｄ，Ｊ＝４６．８Ｈｚ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）．

【0208】

ｅ）２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝ベンゼン
中間体化合物１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づいて、（５−クロロ−２−｛［２−（フルオロメチル）プロパ−２−エニル］オキシ｝フェニル）メタノール（０．２０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＰＢｒ_３（０．０８ｍＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を出発原料として使用して、表題の化合物を収率８３％で取得した（淡い黄色のオイル）。

【0209】

中間体化合物２５：（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルトリフルオロメタンスルホナートの合成
（３−メチルオキセタン−３−イル）メタノール（０．５８ｍｌ、５．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．６３ｍｌ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２９ｍＬ）に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．９８ｍｌ、５．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その反応混合物を、０℃で１時間、ついで、室温で１時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を添加した。水層をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過および濃縮をした。溶媒を除去した後、１．２０ｇの所望の化合物を取得し（収率８７％、粗製物）、更なる精製をすることなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．４８−４．１３（ｍ，２Ｈ）；３．５８−３．０２（ｍ，４Ｈ）；１．１７（ｓ，３Ｈ）．

【0210】

中間体化合物２５におけるのと同じ手順を使用して、下記化合物を調製した。

【表3】

【0211】

中間体化合物２６：３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２，２−ジオキシドの合成
ａ）２−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）エタノール
２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゼン（４．５０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の０℃で冷却したＡＣＮ溶液（５０ｍＬ）に、２−アミノエタノール（５．９８ｍＬ、９８．９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。前記反応を室温に達しさせる間に、白色の沈殿物が現れた。１５時間後、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（１００ｍＬ）に溶解し、塩水（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、３．５０ｇの２−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）エタノールを取得し［Ｒｆ＝０．１５（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、白色の固形物、収率８２％］、更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３４４（Ｍ＋１，８６％）（方法５）．

【0212】

ｂ）３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２−オキシド
２−（｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝アミノ）エタノール（３．４８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．７５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）のＴＥＡ（３．１ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）中における懸濁液に、０℃で冷却しながら、ＳＯＣｌ_２（０．８１ｍＬ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）を滴下して添加した。その懸濁液は、黄色がかった溶液に変わり、前記反応を室温に達しさせた。４時間後、混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）に注ぎ、塩水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、４．１ｇの３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２−オキシドを取得し［Ｒｆ＝０．４０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、黄色のオイル、定量的収率］、更なる精製をすることなく使用した。

【0213】

ｃ）３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２，２−ジオキシド
粗製の３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２−オキシド（１０．１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ溶液（６０ｍＬ）に、氷冷下、ＲｕＣｌ_３・Ｈ_２Ｏ（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続けて、ＮａＩＯ_４（３．２４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、ついで、水（４０ｍＬ）を添加した。その反応を２時間かけて室温に達しさせ、さらに５時間撹拌した。混合物をＥｔ_２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、有機相を分離した。水相をＥｔ_２Ｏ（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２０□３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、１．３１ｇの３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２，２−ジオキシドを得た。［Ｒｆ＝０．３０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率３２％（３工程）］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：４０４（Ｍ−１，９７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５１−７．１０（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．５６−４．４８（ｍ，２Ｈ）；４．２６（ｓ，２Ｈ）；３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ）．

【0214】

中間体化合物２６におけるのと同じ手順を使用して、下記化合物を調製した。

【表4】

＊ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：３８８（Ｍ−１，９７％）（方法５）．
＊＊ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３７２（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．
＊＊＊ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．

【0215】

中間体化合物２７：１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミンの合成
５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド（３．２０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（１．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮａＡｃＯ（１．６３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（２５ｍＬ）を還流で３０分間加熱した。前記反応を室温に達しさせ、ＥｔＯＨをロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、３．６０ｇの５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンズアルデヒド オキシムを得た。この固形物を２５ｍＬのＡｃＯＨに懸濁させ、Ｚｎ粉末（３．２４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）を２時間かけて少量ずつ添加した。３時間後、前記反応をＭｅＯＨで洗浄して、セライトのパッドを通してろ過した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（７％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、１．７０ｇの１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミンを取得した［Ｒｆ＝０．２５（１０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）、白色の固形物、収率５２％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２８４（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９６−６．８１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，２Ｈ）；１．６１（ｂｒ ｓ，２Ｈ，ＮＨ_２）．

【0216】

中間体化合物２７におけるのと同じ手順を使用して、下記化合物を調製した。

【表5】

【実施例】

【0217】

下記実施例は、本発明の範囲を説明する。
一般式Ｉの化合物の実施例
ＬＣ−ＭＳスペクトルに関し、下記のＨＰＬＣ法を使用した：
方法１：Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８、２．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラム；温度：３５℃；速度 １．５ｍＬ／分；溶出液：Ａ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ １０ｍＭ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：９８％ Ａ ０．５分、４分で９８から５％ Ａ、５％ Ａ ２分、０．７５分で５から９８％ Ａ、９８％ Ａ １．７５分。
方法２：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ３．５μｍ、２．１×１００ｍｍカラム；温度：３５℃；速度 ０．３ｍＬ／分；溶出液：Ａ：ＡＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）、Ｂ：水、Ｃ：酢酸アンモニウム ２０ｍＭ ｐＨ７；勾配：１０：８５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）３分から１７分で９５：５（Ａ：Ｃ）および９５：５（Ａ：Ｃ）１０分。試料を予めメタノールに溶解した。
方法３：ＸＤＢ−Ｃ１８ ５μｍ、４．６×１５０ｍｍカラム；温度：２５℃；速度 １ｍＬ／分；溶出液：Ａ：水（０．０５％ ＴＦＡ）、Ｂ：ＡｃＮ；勾配 ７分で５％ Ｂから９５：５（Ａ：Ｂ）および９５：５（Ａ：Ｂ）４分。
方法４：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×５０ｍｍカラム；温度：４０℃；速度 ０．５ｍＬ／分；溶出液：Ａ＝ＮＨ_４ＨＣＯ_３ １０ｍＭ、Ｂ＝ＡＣＮ；勾配：９０％ Ａ ０．２５分、２．７５分で９０から１０％ Ａ、１０％ Ａ ０．７５分、０．０１分で１０から９０％ Ａ、９０％ Ａ １．２４分。
方法５：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８ ５μｍ、２．１×５０ｍｍ、速度 ０．３ｍＬ／分；溶出液：Ａ：ＡｃＣＮ：ＭｅＯＨ（１：１）、Ｂ：酢酸アンモニウム ５ｍＭ ｐＨ７；勾配：１０：９０（Ａ：Ｂ）２分、２分で１０：９０（Ａ：Ｂ）から９５：５（Ａ：Ｂ）、９５：５（Ａ：Ｂ）５分。試料を予めメタノールに溶解した。

【0218】

実施例１：（Ｅ）−１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸
ａ）鉱油を含む６０％ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに懸濁させた懸濁液に、０℃下にて、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。３０分後、（Ｅ）−２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンゼン（１７３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。
ＴＬＣ分析により全ての変換が示された時点で、砕いた氷を添加し、溶液をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固形物として、（Ｅ）−メチル １−（４−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロスチリル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た（１５５ｍｇ、収率８５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５（１Ｈ，ｄｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ），７．２６（１Ｈ，ｄ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．１９−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ），７．０６−６．９７（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ），３．９９（３Ｈ，ｓ）．

【0219】

ｂ）上記で取得した化合物（１３５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＬｉＯＨ（２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１ｍＬ）を密封したチューブに入れた。ＴＬＣにより出発原料が残っていないことが示されるまで、その混合物を８０℃で撹拌した。ついで、混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下で除去した。溶出液としてジクロロメタン：ＭｅＯＨ（９．５：０．５）を使用して、残渣をクロマトグラフし、１１０ｍｇ（収率８４％）の表題の化合物（実施例１）を白色の固形物として取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．８７−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ），７．２１（２Ｈ，ｄｄ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ），６．６６（１Ｈ，ｄ），５．７５（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝９．５９［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２（方法３）．

【0220】

実施例１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてメチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび指定の化合物ＩＩを使用して、下記化合物を調製した。

【表6】

【0221】

実施例６４から７８：出発原料としてのメチル １Ｈ−インドール−５−カルボキシラートの使用
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としてのメチル １Ｈ−インドール−５−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表7】

【0222】

実施例７９から８３：出発原料としての（Ｅ）−エチル ３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリレートの使用
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としての（Ｅ）−エチル ３−（１Ｈ−インドール−４−イル）アクリレートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表8】

【0223】

実施例８４から８６：出発原料としての２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アセテートの使用
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としてのメチル ２−（（１Ｈ−インドール−４−イル）オキシ）アセテートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表9】

【0224】

実施例８７：１−（２−（ベンジルオキシ）−５−ブロモベンジル）−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸）の合成
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル １Ｈ−インドール−６−カルボキシラートおよび１−（ベンジルオキシ）−４−ブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例８７）を得た。
ＬＣＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．３３、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３８

【0225】

前記同じ方法ならびに、指定のメチル １Ｈ−インドール−６−カルボキシラート、化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表10】

【0226】

実施例８９：３−（１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−イル）プロパン酸の合成
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、エチル ３−（１Ｈ−インドール−４−イル）プロパノエートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例８９）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ_３）δ ７．２６−７．１０（７Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ，），６．８４（１Ｈ，ｄ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ），５．２９（２Ｈ，ｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｔ），２．８５（２Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝９．２８，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７２（方法３）．

【0227】

実施例９０：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸の合成
実施例１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル １Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例９０）を取得した。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３５（１Ｈ，ｄ），７．６４（１Ｈ，ｄ），７．６０（１Ｈ，ｄ），７．５６（２Ｈ，ｔ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ），７．３２（２Ｈ，ｄｄｄ），７．２１（１Ｈ，ｄ），６．９１（１Ｈ，ｄ），６．８２（１Ｈ，ｄ），５．４９（２Ｈ，ｓ），５．２０（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝９．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５（方法３）

【0228】

前記同じ方法ならびに、式ＩＩＩの出発原料としての１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸および指定の化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表11】

【0229】

実施例９２：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸の合成
６０％ ＮａＨ（１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（４ｍＬ）に、０℃にて、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。３０分後、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１０３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。その混合物を室温で１６時間保持した。溶媒を蒸発させた後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９．５：０．５から９：１）を溶出液として、残渣をシリカゲルでクロマトグラフして、表題の化合物（実施例９２）を白色の固形物として得た（９６ｍｇ、収率７２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．２９（１Ｈ，ｄ），７．９９（１Ｈ，ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｔ），７．４８（１Ｈ，ｄ），７．４０（２Ｈ，ｄｄｄ），７．３１（１Ｈ，ｔ），７．２４（１Ｈ，ｄ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ），５．４４（２Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝７．２７；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４５（方法３）

【0230】

実施例９３：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸の合成
ａ）Ｋ_２ＣＯ_３（４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびメチル インドリン−４−カルボキシラート（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（１ｍＬ）に、０℃にて、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１１４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。前記反応を室温でオーバーナイト撹拌した（ＴＬＣ分析により完全な変換が示された。）。ついで、その溶液を砕いた氷に注ぎ、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固形物として、メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボキシラートを得た（１１１ｍｇ、収率８１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３６（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），７．２９−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ），７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ），５．０９（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．３４（２Ｈ，ｍ）．

【0231】

ｂ）メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボキシラート（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびＬｉＯＨ（１３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２３ｍＬ）を密封したチューブに入れた。その混合物を７５℃でオーバーナイト撹拌した。ついで、その混合物を室温に冷却し、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２−３に酸性化した。反応混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を真空下において除去した。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９８：２）を溶出液として、粗製物をシリカゲルでクロマトグラフし、わずかに黄色の固形物として、７５ｍｇ（収率９１％）の表題の化合物（実施例９３）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６０（１Ｈ，ｔ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ），７．３６−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．００（１Ｈ，ｔ），６．５６（１Ｈ，ｄ），５．２０（２Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），３．３６（２Ｈ，ｔ），３．２２（２Ｈ，ｔ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．９８分、［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４６、（方法１）。

【0232】

実施例９４：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸の合成
実施例１に記載したのと同様の手順に基づいて、メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを出発原料として使用して、表題の化合物（実施例９４）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６３（１Ｈ，ｔ），７．５１（１Ｈ，ｄｄ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ），７．２２（１Ｈ，ｄ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．９５−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．３９−６．２８（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），３．３９−３．３２（２Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ），１．９３−１．８４（２Ｈ，ｍ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝９．６１，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０（方法３）．

【0233】

前記同じ方法ならびに、式（ＩＩＩ）の出発原料としてのメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートおよび指定の化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表12】

【0234】

実施例９６：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例１に記載したのと同様の方法に基づいて、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを出発原料として使用して、メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た。

【0235】

ｂ）上記取得した化合物（６４０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液に、２Ｍ ＮａＯＨ（１．７５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で添加した。ＴＬＣにより、出発原料が残っていないことが示されるまで、その混合物を８０℃で撹拌した。混合物を冷却し、ＥｔＯＨを真空下において除去した。残渣をＥｔＡｃＯに溶解し、水（×３）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの勾配を溶出液として、粗製の生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで精製した。表題の化合物（実施例９６）を白色の固形物として得た（５４０ｍｇ、収率８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７２（１Ｈ，ｄｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ），７．５８−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄ），７．１３（１Ｈ，ｔ），６．９８（１Ｈ，ｄ），６．８６（１Ｈ，ｄ），５．３９（２Ｈ，ｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．７３；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４（方法１）．

【0236】

実施例９７：１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を使用して、表題の化合物（実施例９７）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚＤＭＦ−ｄ_７）δ ８．０５（１Ｈ，ｄ），７．９２−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ），７．５４−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，），５．７０（２Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｓ）
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．９５，［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２８（方法１）．

【0237】

実施例９８から９９：出発原料としての２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートの使用
実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としての２−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−カルボキシラートおよび指定の化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表13】

【0238】

実施例１００：１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例１００）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７１（１Ｈ，ｄｄ），７．６０−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ），７．３７−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄ），７．１１（１Ｈ，ｔｄ），７．０６（１Ｈ，ｔ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ），６．５４（１Ｈ，ｄ），５．５１（２Ｈ，ｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．８５；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４４（方法１）

【0239】

実施例１０１：１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（１０ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＮａ（３２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。２時間後、溶媒を透明な溶液から除去し、白色の固形物を取得した。その固形物をＥｔ_２Ｏ（１０ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥させて、１３０ｍｇの１−｛２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウム（収率８７％）（実施例１０１）を取得した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：４２２［Ｍ−Ｎａ］⁻，ｔ_Ｒ＝１８．１４（方法２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６７−７．５２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４０−７．０７（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；５．１４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．５６（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）．

【0240】

実施例１０２：１−［５−クロロ−２−（シクロヘキシルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
実施例１０１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（シクロヘキシルメトキシ）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例１０２）を取得した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：３９６［Ｍ−Ｎａ］⁻，ｔ_Ｒ＝２１．１８（方法２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３６−７．１８（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；７．０７−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３３（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．８５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；１．９１−１．６０（ｍ，６Ｈ）；１．３８−１．００（ｍ，５Ｈ）．

【0241】

実施例１０３：１−［５−クロロ−２−（シクロペンチルメトキシ）ベンジル］−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
実施例１５におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（シクロペンチルメトキシ）ベンゼンを使用して、表題の化合物（実施例１０３）を取得した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：３８２［Ｍ−Ｎａ］⁻，ｔ_Ｒ＝２０．４０（方法２）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３９−７．１７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０−６．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）；３．９３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２）；２．４７−２．３０（ｍ，１Ｈ）；１．９３−１．１１（ｍ，８Ｈ）．

【0242】

実施例１０４から１１３：出発原料としてのメチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの使用
実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としてのメチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表14】

^＊ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋に代えて、ｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］⁻
実施例１１４から１１５：出発原料としてのメチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートの使用

【0243】

実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、式ＩＩＩの出発原料としてのメチル ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートおよび指定の化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表15】

【0244】

実施例１１６から１２２：出発原料としてのメチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートの使用
実施例９６におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートおよび指定の化合物ＩＩを使用して、次の化合物を調製した。

【表16】

【0245】

実施例１２３：１−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）６０％ ＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（１ｍＬ）に、０℃にて、メチル １Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を滴下して添加した。１０分後、２−（ブロモメチル）−１−（（２−クロロベンジル）オキシ）−４−フルオロベンゼン（２３６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）を滴下して添加した。０℃で１６時間後、水を添加し、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。粗製物を、溶媒としてシクロヘキサン／ＥｔＡｃＯを使用して、ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ順相カラムを有するｃｏｍｂｉｆｌａｓｈシステムを使用するカラムクロマトグラフィーで精製した。わずかに褐色の固形物として、メチル １−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートの化合物（１４４ｍｇ、収率５０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ）．

【0246】

ｂ）メチル １−（２−（（２−クロロベンジル）オキシ）−５−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（０．３ｍＬ）での懸濁液に、ＮａＯＨ（３４ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の水溶液（０．３ｍＬ）を室温で添加した。その混合物を８０℃でオーバーナイト撹拌した。混合物を冷却し、水を添加した。水層をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、ろ過および濃縮をした。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．４４；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１１（方法１）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１７．１，８．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ）．

【0247】

実施例１２４から１３８：出発原料としてのメチル １Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートの使用
実施例１２３におけるのと同じ方法を使用し、示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表17】

【0248】

実施例１３９：出発原料としてのメチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラートの使用
実施例１２３におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのメチル １Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表18】

【0249】

実施例１４０：出発原料としてのエチル ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの使用
実施例１２３におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのエチル ７−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表19】

【0250】

実施例１４１．１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）鉱油に含まれる、４１．３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）の６０％ＮａＨのＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）に、アルゴン下、０℃に冷却しながら、２００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）のメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートのＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。ついで、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼンのＤＭＦ溶液（４ｍＬ）を滴下して添加した。反応を０℃で１．５時間撹拌した。前記反応を水で停止させ、ＥｔＡｃＯで抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（４５０ｍｇ、９４％）を白色の固形物として得た。

【0251】

ｂ）対応するアルデヒド（１９５ｍｇ）のエタノールにおける懸濁液（０．２Ｍ）に、ＮａＢＨ_４を０℃で添加した（１．２当量、２１ｍｇ）。混合物を５分間撹拌した。ついで、１ｍＬのＴＨＦを完全な溶液を得るために添加した。３０分後、ＴＬＣにより出発原料が残っていないことが示された。溶液を、水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。粗製の白色の固形物を、続く工程の反応に、更なる精製をすることなく使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３２−７．０６（ｍ，６Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）．

【0252】

ｃ）４４０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）のメチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの無水エタノール懸濁液（１８ｍＬ）に、１．１２ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨの水溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ついで、水を添加した。その混合物をＥｔＡｃＯで抽出した。溶媒を蒸発させた後、１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムを得た（３８５ｍｇ、８６％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．７１；［Ｍ−Ｈ］＝４７２（方法１）

【0253】

実施例１４２から１５１：出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの使用
実施例１４１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表20】

【0254】

実施例１５２から１５３：出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートの使用
実施例１４１におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表21】

【0255】

実施例１５４：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）３１０ｍｇ（０．９ｍｍｏｌ）の（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリドのトルエン懸濁液（２ｍＬ）に、アルゴン下、０℃にて、０．６Ｍ ＮａＨＭＤＳ（１．２ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液をシリンジで添加した。０℃で２０分間撹拌した後、メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを、５ｍＬのトルエンおよび３．５ｍＬのＤＣＭにおける溶液として添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。ついで、その混合物を室温に温め、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液で反応を停止させた。混合物をＥｔＡｃＯで抽出した。有機層を合わせて、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、粗製物をカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−メトキシビニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを黄色のオイルとして得た（２３０ｍｇ、９９％）。

【0256】

ｂ）メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−メトキシビニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（９ｍＬ）に、１Ｍ ＨＣｌ（２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃で１時間撹拌した。ついで、水を添加し、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た（１９０ｍｇ、８５％）。

【0257】

ｃ）メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−オキソエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（７．５ｍＬ）に、ＮａＢＨ４（１７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌した。水を添加し、その混合物をＥｔＡｃＯで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロオキセピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（１Ｈ）−オンを得た（１２０ｍｇ、６５％）。

【0258】

ｄ）７０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３，４−ジヒドロオキセピノ［５，４，３−ｃｄ］インドール−６（１Ｈ）−オンの無水エタノール懸濁液（３ｍＬ）に、０．１８ｍＬの２Ｍ ＮａＯＨの水溶液を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。ついで、水を添加し、その混合物をＥｔＡｃＯで抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムを黄色の固形物として得た（６３ｍｇ、８３％）。
ｔ_Ｒ＝３．６１分；ｍ／ｘ（Ｍ＋Ｈ）^＋４８８

【0259】

実施例１５５から１６０：出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの使用
実施例１４１、工程ａにおけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのメチル ３−ホルミル−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートおよび、以下の表に示した化合物ＩＩを使用して、実施例１５４におけるのと同じ方法の使用に基づいて、次の化合物を取得した。

【表22】

【0260】

実施例１６１：（Ｅ）−３−（２−カルボキシラトビニル）−１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）鉱油を含む６０％ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ懸濁液（２ｍＬ）に、アルゴン下、０℃に冷却した状態で、（Ｅ）−メチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した。ついで、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１７６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を滴下して添加した。反応を０℃で３時間撹拌した。反応を水で停止させ、ＥｔＡｃＯで抽出した。有機抽出物を合わせて、塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を蒸発させた。シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液とし、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｅ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（２３０ｍｇ、９４％）を得た。

【0261】

ｂ）（Ｅ）−メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ懸濁液（４ｍＬ）に、０．２８ｍＬ（０．５６ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮａＯＨ水溶液を添加した。その混合物を８０℃でオーバーナイト加熱した。前記混合物を室温に冷却した。白色の固形物が現れた。その固形物をろ過し、冷水で洗浄した。表題の化合物を得た（１４３ｍｇ、９３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．２８；［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１４（方法１）

【0262】

実施例１６２：出発原料としての（Ｅ）−メチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートの使用
実施例１６１におけるのと同じ方法を使用し、（Ｅ）−メチル ３−（３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを使用し、示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表23】

【0263】

実施例１６３：１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）６０％ＮａＨ（１９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（１ｍＬ）に、０℃にて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（６７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。１０分後、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１６２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を滴下して添加した。０℃で１６時間後、水を添加し、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、わずかに褐色の固形物として、所望の化合物を得た（１５９ｍｇ、収率８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８３（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ）．

【0264】

ｂ）１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル（１４８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（３ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１４４ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７５ｍＬ）を室温で添加した。その混合物を９０℃でオーバーナイト撹拌した。前記混合物を冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。水およびＥｔＡｃＯを添加し、水相をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ＤＣＭ：ＭｅＯＨの勾配（９．５−０．５から９−１）を溶出液として、粗製の生成物をＳｉＯ_２カラムクロマトグラフィーで精製した。白色の粉末として、表題の化合物を得た（９０ｍｇ、収率５８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ）．

【0265】

ｃ）１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（５ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＮａ（１９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。２時間後、溶媒を透明な溶液から除去し、わずかに黄色の固形物を取得した。その固形物をＥｔ_２Ｏですりつぶし、真空乾燥させて、８１．５ｍｇの１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムを取得した（収率８９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．３７［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４２９（方法１）．

【0266】

実施例１６４：出発原料としての１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルの使用
実施例１６３におけるのと同じ方法を使用し、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリルおよび示した化合物ＩＩで開始して、次の化合物を取得した。

【表24】

【0267】

実施例１６５：１−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）Ｋ_２ＣＯ_３（１７６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびメチル インドリン−４−カルボキシラート（２１５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（３ｍＬ）に、０℃にて、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（４４３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）を添加した。前記反応を室温でオーバーナイト撹拌した。ついで、前記溶液を砕いた氷に注ぎ、ＥｔＡｃＯ（×２）で抽出した。有機抽出物を合わせて、水、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。ヘキサン：ＥｔＡｃＯを溶出液としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、白色の固形物として、所望の化合物を得た（４３０ｍｇ、収率８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．３２（ｍ，２Ｈ）．

【0268】

ｂ）メチル １−（５−クロロ−２−（（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（８ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１０８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。前記混合物を８０℃でオーバーナイト撹拌した。その混合物を冷却し、水を添加した。水層をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過および濃縮をした（３８０ｍｇ、収率９３％）。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．７９［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４３０（方法１）．
_１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），３．２４−３．１７（ｍ，４Ｈ）．

【0269】

実施例１６６から１７１：出発原料としてのメチル インドリン−４−カルボキシラートの使用
実施例１６５におけるのと同じ方法を使用し、示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。

【表25】

【0270】

実施例１７２から１８２：出発原料としてのメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートの使用
実施例１６５におけるのと同じ方法を使用し、出発原料としてのメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を取得した。化合物１７５から１８２の調製では、１当量のＫＩを工程ａ）の反応混合物に添加した。

【表26】

【0271】

実施例１８３：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸ナトリウムの合成
Ｋ_２ＣＯ_３（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ懸濁液（４ｍＬ）に、室温にて、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１８６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応を室温でオーバーナイト撹拌した。水を添加し、溶液をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機抽出物を合わせて濃縮した。ＡｃＮ：水（１０分で２％ ＡｃＮから９５％）で溶出する、Ｃ１８カラムにおけるカラムクロマトグラフィーにより、わずかに褐色の固形物として所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：ｔ_Ｒ＝３．９５［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９６（方法１）．
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ ７．５３（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．１７（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），３．３８（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝８．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ）．

【0272】

実施例１８４から１８５：出発原料としての１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−スルホン酸ナトリウムの使用
実施例１８３におけるのと同じ方法を使用し、示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表27】

【0273】

実施例１８６から１８７：出発原料としてのＮ−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセタミドの使用
実施例１８３におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル）スルホニル）アセタミドおよび示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表28】

【0274】

実施例１８８：１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）メチル ３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４．５ｍＬ）に、０℃にて、鉱油を含む６０％ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンゼン（１３５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で３０分間撹拌した。ついで、水を添加した。得られた混合物をＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機層を合わせて、ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、シクロヘキサン／ＥｔＡｃＯ ９：１から６：４の混合物を溶出液として、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートを得た（７６ｍｇ、４２％）。

【0275】

ｂ）メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に、０℃で冷却しながら、ＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水を添加し、得られた混合物をＥｔＡｃＯで抽出した。有機相を合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラートを添加した（６０ｍｇ、７９％）。

【0276】

ｃ）メチル １−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ溶液（２．５ｍＬ）に、２Ｍ ＮａＯＨの水溶液を添加した（０．１５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）。その混合物を８０℃で１時間撹拌した。ついで、その混合物を室温に冷却した。水を添加し、得られた混合物をＥｔＡｃＯで抽出した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ナトリウムを得た（４２ｍｇ、６９％）。ｔ_Ｒ＝３．６０分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４７５。

【0277】

実施例１８９：１−（５−クロロ−２−（２−フルオロ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
化合物１８８と同じ方法を使用し、２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−（２−フルオロ−（２−メチルプロピル）オキシ）ベンゼンを使用して、この化合物を合成した。ｔ_Ｒ＝３．２３分、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４０７。

【0278】

実施例１９０：１−（５−クロロ−２−（プロポキシ）ベンジル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラート・塩酸塩（１７２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ懸濁液（５ｍＬ）に、５−クロロ−２−プロポキシベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）およびＡｃＯＨ（２滴）を滴下して添加した。その反応混合物を室温でオーバーナイト撹拌した。０℃で、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）_３を少量ずつ添加した。反応混合物を室温でオーバーナイト撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＡｃＯで３回抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過および濃縮をした。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液とし、極性を増加させながら、粗製残渣をシリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）によりクロマトグラフして、９４ｍｇの所望の生成物を得た（収率３３．３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝３．４３ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３７４（ＭＨ^＋）．

【0279】

ｂ）実施例１２３（セクションｂ）に記載のそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３６０（方法４）
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１１−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．０７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．３９（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．４２−３．２９（ｍ，２Ｈ）；２．９５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．８６−１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．０７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）．

【0280】

実施例１９１から１９３：出発原料としてのメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラート・塩酸塩の使用
実施例１９０におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として指定の対応するアルデヒドを使用して、次の化合物を得た。

【表29】

【0281】

実施例１９４から１９９：出発原料としてのメチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートの使用
実施例１９０におけるのと同じ方法を使用し、出発原料として、メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラートおよび指定の対応するアルデヒドを使用して、下記化合物を調製した。

【表30】

【0282】

実施例２００：１−（５−クロロ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例１９０（工程ａ）に記載したそれに類似する手順に基づき、メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラート・塩酸塩に代えて、メチル インドリン−４−カルボキシラート、および、５−クロロ−２−プロポキシベンズアルデヒドに代えて、５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒドから開始して、メチル １−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを取得した（収率８３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．５８ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ^＋）．

【0283】

ｂ）先のセクションで取得した化合物（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メトキシプロパン（１８１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃でオーバーナイト撹拌した。反応混合物を、ＥｔＡｃＯおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加することにより希釈し、ＥｔＡｃＯ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過および濃縮をした。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、極性を増加させながら、粗製残渣をシリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）においてクロマトグラフして、所望の生成物を定量的収率で得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝３．０９［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０
ｃ）実施例１２３（セクションｂ）に記載したそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を取得した。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．７２［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３１−７．２３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．１−６．９９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４−３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0284】

実施例２０１から２０６：出発原料としてのメチル インドリン−４−カルボキシラートの使用
実施例２００におけるのと同じ方法を使用し、各ケースにおいて、対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表31】

【0285】

実施例２０７：１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウム
ａ）ｐＨ＝２においてＥＯＡｃで抽出したこと以外は実施例１４１のように取得した、１−（５−クロロ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（８５５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１０ｍＬ）に、０℃にて、５５％ ＮａＨ（２３６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．４５ｍＬ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイト撹拌し、蒸発乾固させた。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝２になるまで添加し、それをＤＣＭで３回抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製残渣をＥｔＡｃＯおよびＤＣＭで連続して洗浄し、２３６ｍｇ（収率２５．８％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］⁻＝４８６

【0286】

ｂ）実施例１２３（セクションｂ）に記載したそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を取得した（定量的収率）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．０５ ［Ｍ＋Ｈ］⁻＝４８６
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７２−７．５５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４７−７．１１（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；７．０４−６．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８５−６．７４（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４−５．２２（ｍ，４Ｈ）；４．８８−４．７８（ｍ，２Ｈ）；３．３１（ｓ，３Ｈ）．

【0287】

実施例２０８：１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−２−オキソインドリン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例４８のセクションａで取得した、メチル １−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（７８５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ懸濁液（１５ｍＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（２４０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ついで、蒸発乾固させた。得られた泡状の残渣を酢酸（７ｍＬ）に溶解した。その反応混合物を７０℃で加熱した。８５％ Ｈ_３ＰＯ_４（１９７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間還流した。その反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ＝１１に塩基性化し、ＥｔＡｃＯ（×３）で抽出した。有機相を合わせて、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、極性を増加させながら、粗製残渣をシリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）においてクロマトグラフした。多量の白色の固形物が画分収集中に現れた。その固形物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄して、２３０ｍｇ（収率２８．３１％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．９９［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４

【0288】

ｂ）実施例１２３（セクションｂ）に記載したそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を取得した（収率９３％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．９４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６０
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７７−７．４９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．４６−７．２５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６−７．０１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３１（ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，２Ｈ）．

【0289】

実施例２０９：１−（２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）−５−シクロプロピルベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例１３６、セクションａで取得した、メチル １−（５−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシラート（１９７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１５ｍＬ）に、Ｋ_３ＰＯ_４（１６６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（３７ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（８．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルボロン酸（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物をオーバーナイト還流した。粗製反応物をセライト（登録商標）のプラグを通してろ過し、蒸発乾固させた。粗製の生成物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＡｃＯ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過および濃縮をした。ＥｔＡｃＯ／ヘキサンの混合物を溶出液として、極性を増加させながら、粗製残渣をシリカゲルフラッシュシステム（ＳＰ１ Ｂｉｏｔａｇｅ）においてクロマトグラフして、７０ｍｇ（収率３８．５％）の所望の化合物を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝３．２４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５

【0290】

ｂ）実施例１２３（セクションｂ）に記載したそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を取得した（収率８．６５％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．０２ ［Ｍ＋Ｈ］⁻＝４４９
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２−６．９９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．９４−６．８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．７−６．６５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４８（ｓ，２Ｈ）；４．９４（ｓ，２Ｈ）；１．５２（ｍ，１Ｈ）；１．３４−１．０６（ｍ，４Ｈ）．

【0291】

実施例２１０：（Ｓ）−１−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例２０６で取得した、（Ｓ）−メチル １−（５−クロロ−２−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ベンジル）インドリン−４−カルボキシラート（３６０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ懸濁液（１５ｍＬ）に、０℃にて、５５％ ＮａＨ（５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．０７ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でオーバーナイト撹拌し、蒸発乾固させた。それを０℃に冷却し、２Ｍ ＨＣｌ水溶液をｐＨ＝２になるまで添加し、それをＥｔＡｃＯで３回抽出した。有機相を合わせて、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣を逆相クロマトグラフィーで精製した。２４ｍｇ（収率７％）の１−（５−クロロ−２−（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）ベンジル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得た。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．８９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３９０

【0292】

ｂ）実施例１２３（セクションｂ）に記載したそれに類似する手順に基づき、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を取得した（収率９７％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．８９ ［Ｍ＋Ｈ］⁻＝３９０
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．３−７．２２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．１−６．９８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．８７（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．９８−３．８４（ｍ，２Ｈ）；３．４７−３．２４（ｍ，６Ｈ）；３．２１（ｓ，３Ｈ）；２．２４−１．９９（ｍ，１Ｈ）；０．９９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）．

【0293】

実施例２１１：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）メチル １−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−（ブロモメチル）−４−クロロ−２−エチルベンゼン（０．１８ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中における混合物を室温で１７時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．２０ｇのメチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを取得した［Ｒｆ＝０．５０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率６８％］。
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２８−７．０９（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２８（ｓ，２Ｈ）；５．０２（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；２．６３（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【0294】

ｂ）メチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．１９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１０％水溶液、０．３ｍＬ）を添加し、８０℃で２時間加熱した。ロータリーエバポレーションで揮発性物質を除去した後、得られた残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（１０％水溶液、５ｍＬ）で酸性化し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５□７５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．１２ｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を得た。白色の固形物、収率６５％。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋１，９３％）（方法５）．

【0295】

ｃ）１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（１１７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ懸濁液（８ｍＬ）に、ｔ−ＢｕＯＮａ（２５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。１．５時間後、溶媒を透明な溶液から除去し、淡い黄色の固形物を得た。その固形物をＥｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥させて、９０ｍｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−エチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムを取得した。白色の固形物、収率７４％。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４５４（Ｍ＋２−Ｎａ，９２％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５６−７．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３９−７．１５（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３２（ｓ，２Ｈ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．

【0296】

実施例２１２：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（２．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の２−プロパノール懸濁液（２０ｍＬ）に、ヒドラジン一水和物（０．７８ｍＬ、１５．９４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、６０℃で加熱した。２時間後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０□４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、１．６２ｇの４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを得た［Ｒｆ＝０．３０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率８２％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：２４６（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：１２．４５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）．

【0297】

ｂ）実施例１、セクションａに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として、４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．１７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゼン（０．３０ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を使用して、３時間後、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンを、収率３１％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１，８７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．０５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．９０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３６−７．０５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．６９（ｓ，２Ｈ）；５．０４（ｓ，２Ｈ）．

【0298】

ｃ）１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（０．３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３１ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（８ｍＬ）を、アルゴンで十分にパージし、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（１３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一酸化炭素で再度パージした。前記反応を、一酸化炭素の圧力（バルーン）下において、還流で３時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５→１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、１０５ｍｇのエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートを得た［Ｒｆ＝０．６０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率４０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１，７３％）（方法５）．

【0299】

ｄ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を収率５８％で得た（淡いピンク色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋１，９６％）（方法５）．

【0300】

ｅ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（９６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムを収率９５％で得た（淡い褐色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４６（Ｍ＋２−Ｎａ，９８％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：８．５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７−７．１１（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．７０（ｓ，２Ｈ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）．

【0301】

実施例２１３から２１４：出発原料としての４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの使用
実施例２１２におけるのと同じ方法を使用し、示した化合物ＩＩを使用して、次の化合物を得た。

【表32】

【0302】

実施例２１５：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例２１２、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル トリフルオロメタンメタンスルホナート（６６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を使用して、４時間後、エチル ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートを、収率６１％で得た（淡いオレンジ色の固形物）。後者を標準的な条件に基づいて、既知の５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンから得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．４３−３．３５（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．５６（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0303】

ｂ）実施例１、セクションａに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてエチル ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラート（０．１７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＮａＨ（３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゼン（０．３４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を使用して、エチル−１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラートを未特定の混合物の一部として得た。

【0304】

ｃ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として先の工程で取得した混合物を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸を収率２６％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．

【0305】

ｄ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（６２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸ナトリウムを収率８５％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７４（Ｍ＋２−Ｎａ，９８％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３−７．０２（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；３．２２−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．６５（ｍ，２Ｈ）．

【0306】

実施例２１６：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）２−フルオロ−３−ヨードピリジン（０．３２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１２ｍＬ）に、−７８℃で冷却した状態にて、新たに調製したＬＤＡ（１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。１．５時間後、３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２，２−ジオキシド（０．７０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（８ｍＬ）をカニューラでそのアニオン性溶液に移し、室温に達しさせた（オーバーナイト）。スルファミン酸中間体に相当する強力な極性のスポットがＴＬＣで示された。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌して、１．０ｍＬのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ）で処理した。１６時間後、前記反応を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０％水溶液、５ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。その混合物をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、塩水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０□３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．５１ｇのＮ−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル］アミンを得た［Ｒｆ＝０．７０（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、無色のオイル、収率６４％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５４９（Ｍ＋１，９０％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４３−７．１１（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０７（ｓ，２Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．０１−２．７４（ｍ，４Ｈ）．

【0307】

ｂ）Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［２−（２−フルオロ−４−ヨードピリジン−３−イル）エチル］アミン（０．５１ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中での混合物を１００℃で４時間加熱した。前記反応を、室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０□２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．３４ｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを得た［Ｒｆ＝０．６５（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率６９％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２９（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２８−７．０７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）．

【0308】

ｃ）実施例２１２、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を使用して、７時間後に、エチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラートを、収率７１％で取得した（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２７−７．０７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；６．９２−６．８４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．５５−３．２８（ｍ，４Ｈ）；１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0309】

ｄ）実施例２１１、セクションｂに記載の全体的な手順に基づき、出発原料としてエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシラート（０．２０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を、収率９６％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：４４５（Ｍ−１，９２％）（方法５）．

【0310】

ｅ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムを収率９０％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋２−Ｎａ，９７％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２８−７．０３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．７９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；４．５５（ｓ，２Ｈ）；３．４８−３．２１（ｍ，４Ｈ）．

【0311】

実施例２１７から２２２：種々の出発原料の使用
実施例２１６におけるのと同じ方法を使用し、示した対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表33】

【0312】

実施例２２３：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンナトリウム塩の合成
ａ）１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）_２（３７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）をアルゴンで十分にパージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を再度パージし、９０℃で加熱した。１６時間後、前記反応を、室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（２０ｍＬ）に注ぎ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０→１５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．１０ｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリルを得た［Ｒｆ＝０．３５（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色の固形物、収率９０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４２８（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0313】

ｂ）１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＢｕ_２ＳｎＯ（１７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液にＴＭＳＮ_３（９１□Ｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、密封したチューブにおいて１２０℃で加熱した。多量の白色の固形物が前記反応中に現れた。２２時間後、前記反応を、室温に達しさせた。トルエンをロータリーエバポレーションで除去した。固形物の残渣をＭｅ−ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水溶液、５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３→１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、４０ｍｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを取得した［Ｒｆ＝０．２５（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色の固形物、収率３７％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋１，８３％）（方法５）．

【0314】

ｃ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン ナトリウム塩を収率７１％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７１（Ｍ＋２−Ｎａ，９８％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，δ）：（希釈）７．７８−７．４５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．３８−７．０７（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）．ＣＨ_２のシグナルは、水のピークを下回る。

【0315】

実施例２２４：８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸塩の合成
ａ）２−フルオロ−３−ヨードピリジン（２．００ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃で冷却した状態にて、新たに調製したＬＤＡ（８．９７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．９６ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）をそのアニオン性溶液に添加し、室温に達しさせた（オーバーナイト）。反応容量を約１０ｍＬに減少させた。その混合物をＥｔＡｃＯ（６０ｍＬ）に注ぎ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２→４％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、１．８８ｇの３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジンを得た［Ｒｆ＝０．７０（５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率７０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．６２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．９９−２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．１０−１．９７（ｍ，２Ｈ）．

【0316】

ｂ）３−（３−クロロプロピル）−２−フルオロ−４−ヨードピリジン（０．２３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（０．２６ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．２２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を８０℃で２４時間加熱した。前記反応を、室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５→１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．２９ｇの１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジンを得た［Ｒｆ＝０．６５（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率７１％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２７（Ｍ＋１，９２％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５０−７．３７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９７−６．７９（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．８４（ｓ，２Ｈ）；３．３６−３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ）；２．００−１．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0317】

ｃ）実施例２１２、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５−ヨード−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン（０．２８ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を使用して、６時間後に、エチル ８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボキシラートを収率７４％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７３（Ｍ＋１，８３％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４９−７．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９３−６．７７（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ）；３．０９−３．０１（ｍ，２Ｈ）；１．９９−１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0318】

ｄ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてエチル ８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボキシラート（０．１５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を使用して、８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸を収率６０％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１，９１％）（方法５）．

【0319】

ｅ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を使用して、８−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−４−カルボン酸ナトリウムを収率７９％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋２−Ｎａ，９８％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６４−７．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０−６．９５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；６．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，２Ｈ）；３．４１−３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．９５−２．８７（ｍ，２Ｈ）；２．０１−１．８８（ｍ，２Ｈ）．

【0320】

実施例２２５：種々の出発原料の使用
実施例２２４におけるのと同じ方法を使用し、示した対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表34】

【0321】

実施例２２６：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸ナトリウム
ａ）３−ブロモ−５−フルオロピリジン（３．００ｇ、１７．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）に、−７８℃に冷却しながら、新たに調製したＬＤＡ（２０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（６．９８ｇ、３４．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）をカニューラでそのアニオン性溶液に添加し、室温に達しさせた。１時間後、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（６０ｍＬ）に溶解し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２□４％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、３．０７ｇの３−ブロモ−４−（３−クロロプロピル）−５−フルオロピリジンを得た。［Ｒｆ＝０．６０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率７１％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３００（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．５０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．３３（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．５９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．１６−１．９８（ｍ，２Ｈ）．

【0322】

ｂ）３−ブロモ−４−（３−クロロプロピル）−５−フルオロピリジン（０．６０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（０．９３ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．３９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．８２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１５０℃で５時間加熱した。前記反応を室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（６０ｍＬ）に注ぎ、塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１２％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．６８ｇの５−ブロモ−１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジンを得た［Ｒｆ＝０．３５（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率５８％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４９６（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２３−７．１０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ）；２．８６−２．７９（ｍ，２Ｈ）；２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ）．

【0323】

ｃ）５−ブロモ−１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン（０．５０ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（６０ｍＬ）をアルゴンで十分にパージし、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一酸化炭素で再度パージした。その混合物をステンレススチールの圧力反応器に入れ、一酸化炭素の圧力（３０ｂａｒ）下において、１３０℃で１６時間加熱した。前記反応を室温に達しさせ、一酸化炭素を放出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２０□２５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．４２ｇのエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシラートを得た［Ｒｆ＝０．５０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色の固形物、収率８５％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４８９（Ｍ＋１，９８％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．３２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２−７．１１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．４２−３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．１８−３．１０（ｍ，２Ｈ）；２．０７−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．３９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0324】

ｄ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボキシラート（０．４０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸を収率９１％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0325】

ｅ）実施例２１１、セクションｃに記載の全体的な手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸（０．３３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−５−カルボン酸ナトリウムを収率９９％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋２−Ｎａ，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．８１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４４（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．４９（ｓ，２Ｈ）；３．４６−３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．０３−２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ）．

【0326】

実施例２２７：１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミン材料の使用
実施例２２６におけるのと同じ方法を使用し、示した対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表35】

【0327】

実施例２２８：１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸
ａ）４−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピリジン−２−カルボキサミド（０．３０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６ｍＬ）に、−７８℃で冷却しながら、ｎ−ＢｕＬｉ［０．９３ｍＬ（ヘキサン中、１．６Ｍ）、１．５０ｍｍｏｌ］を滴下して添加した。１．５時間後、１−クロロ−３−ヨードプロパン（０．３３ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）をそのアニオン性溶液に添加し、室温に達しさせた。３０分後、揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に溶解し、塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．３１ｇの４−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピリジン−２−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．６５（５０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率７７％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３１７（Ｍ＋１，９３％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．３２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．６８−３．４２（ｍ，４Ｈ）；３．３３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．２９−２．１２（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，６Ｈ）．

【0328】

ｂ）４−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピリジン−２−カルボキサミド（０．７０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）、１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミン（０．７５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、ＫＩ（０．４４ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．６１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中における混合物を１００℃で１５時間加熱した。前記反応を、室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（２×６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（２０□７０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．８２ｇの１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．５０（７０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色の固形物、収率７０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２８（Ｍ＋１，９５％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４８−７．３６（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．９７−６．８１（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．１５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，２Ｈ）；３．７３−３．４４（ｍ，２Ｈ）；３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）；２．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；２．０５−１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）；１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．

【0329】

ｃ）１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボキサミド（０．８１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に、−７８℃で冷却しながら、ＤＩＢＡＬ−Ｈ［１．５２ｍＬ（トルエン中、１．５Ｍ）、２．２９ｍｍｏｌ］の溶液を滴下して添加した。１時間後、その反応混合物を室温に温めた。５時間後、ＨＣｌ（１０％水溶液、２ｍＬ）を滴下して添加することにより、反応を停止させた。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（５０ｍＬ）に溶解し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．１７ｇの１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルバルデヒドを得た［Ｒｆ＝０．５０（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色のオイル、収率２５％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４２９（Ｍ＋１，７８％）（方法５）．

【0330】

ｄ）１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルバルデヒド（０．１７ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のギ酸溶液（５ｍＬ）に、Ｈ_２Ｏ_２（３０％水溶液、０．０７ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、室温で２２時間撹拌した。別の０．０７ｍＬのＨ_２Ｏ_２を添加し、さらに２０時間撹拌を継続した。その反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（４□１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．０８ｇの１−｛５−クロロ−２−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−５−カルボン酸を得た。オレンジ色の固形物、収率４８％。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４５（Ｍ＋１，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５４−７．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２−７．１５（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．０５−６．９２（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｓ，２Ｈ）；３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ）；３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ）；１．９８−１．８５（ｍ，２Ｈ）．

【0331】

実施例２２９：出発原料としての４−クロロ−３−（３−クロロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルピリジン−２−カルボキサミドおよび１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］フェニル｝メタンアミンの使用

【表36】

【0332】

実施例２３０：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）２−アミノエタノール（０．７０ｍＬ、１１．５０ｍｍｏｌ）およびメチル ２−クロロ−３−ニトロベンゾエート（０．６２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）を７０℃で３０分間加熱した。前記反応を、室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（２×３０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、０．６８ｇのメチル ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロベンゾエートを取得し［Ｒｆ＝０．３０（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、黄橙色の固形物、収率９９％］、更なる精製をすることなく使用した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２４１（Ｍ＋１，８５％）（方法５）．
注：長期の反応時間は、分子内環化をもたらす。

【0333】

ｂ）０．２５ｇのＰｄ（５％、木炭）およびメチル ２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−３−ニトロベンゾエート（０．５６ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中における混合物を、水素雰囲気（バルーン）下において、室温で撹拌した。１４時間後、前記反応を、セライトのパッドを通してろ過し、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（７０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．３６ｇのメチル ３−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエートを得た［Ｒｆ＝０．１５（５０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率８０％、２工程］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：２１１（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0334】

ｃ）メチル ３−アミノ−２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ベンゾエート（０．１８ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．３５ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃で冷却しながら、ＭｓＣｌ（０．６４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その間に、白色の懸濁液が現れた。５分後、ＴＬＣにより、出発原料の完全な変換が示された。前記反応を、室温に温め、さらに６時間撹拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（２０ｍＬ）に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、９９ｍｇのメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラートを得た［Ｒｆ＝０．４５（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、黄色のオイル、収率６２％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：１９３（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４６−６．３８（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；３．５９−３．５０（ｍ，２Ｈ）；３．４０−３．３３（ｍ，２Ｈ）．

【0335】

ｄ）実施例１６５に記載したのと同様の手順に基づいて、出発原料としてメチル １，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラート（９５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（８９ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−４−クロロ−１−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンゼン（２３４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を使用して、３時間後に、メチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラートを収率５５％で得た（黄色の泡状物質）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．４６−７．１１（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４５−６．３６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．１０（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ）；３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ）．

【0336】

ｅ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてメチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボキシラート（０．３２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸を収率６８％で得た（黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋１，９６％）（方法５）．

【0337】

ｆ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−５−カルボン酸ナトリウムを収率９９％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４６１（Ｍ＋２−Ｎａ，９６％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５３（ｔ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３０−７．１３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．３６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；４．３６（ｓ，２Ｈ）；３．５１−３．３３（ｍ，４Ｈ）．

【0338】

実施例２３１：１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（３．０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（３．４ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびＭＥＭ−Ｃｌ（２．４ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中における混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物をＥｔＡｃＯ（１００ｍＬ）に注ぎ、水（５０ｍＬ）およびＮａＯＨ（１０％水溶液、３×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、３．８ｇの５−クロロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒドを取得し［Ｒｆ＝０．２０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡黄色のオイル、収率８１％］、更なる精製をすることなく使用した。

【0339】

ｂ）５−クロロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンズアルデヒド（３．８０ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）に、０℃に冷却しながら、ＮａＢＨ_４（０．５９ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。多量のガスの発生が観察された。２０分後、溶媒をロータリーエバポレーションで除去した。得られた残渣をＥｔ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、３．１５ｇの｛５−クロロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝メタノールを得た［Ｒｆ＝０．３３（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率８２％］。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．３２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３０（ｓ，２Ｈ）；４．６５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．８４−３．７９（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｓ，３Ｈ）；２．３８（ｔ，Ｊ＝６．０，１Ｈ，ＯＨ）．

【0340】

ｃ）｛５−クロロ−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］フェニル｝メタノール（２．６５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２．９８ｍＬ、２１．４８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、０℃に冷却しながら、ＭｓＣｌ（１．００ｍＬ、１２．８９ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。その混合物を室温に達しさせた。２０時間後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＨＣｌ（５％水溶液、３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、１．７３ｇの４−クロロ−（２−クロロメチル）−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゼンを取得し［Ｒｆ＝０．６５（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、無色のオイル、収率５０％］、更なる精製をすることなく使用した。

【0341】

ｄ）メチル １Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．７６ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に、０℃に冷却しながら、ＮａＨ［０．２１ｇ（鉱油中に６０％）、５．２３ｍｍｏｌ］を添加して、黄色の混合物が形成された。３０分後、４−クロロ−（２−クロロメチル）−１−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ベンゼン（５ｍＬのＤＭＦ）を添加した。その混合物をさらに２時間撹拌した。前記反応をＥｔＡｃＯ（５０ｍＬ）に注ぎ、水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後に、残渣を２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、Ｈ_２ＳＯ_４（０．２３ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加し、前記反応を還流で２時間加熱した。前記反応を室温に達しさせた。ＭｅＯＨをロータリーエバポレータにおいて除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（３０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、１．２２ｇのメチル １−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た［Ｒｆ＝０．５０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率８８％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：３１６（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９４−７．８９（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５８−７．５３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３３（ｓ，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）．

【0342】

ｅ）メチル １−（５−クロロ−２−ヒドロキシベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．１９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１２ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル ４−メチルベンゼンメタンスルホナート（０．２４ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を６０℃で１６時間撹拌した。その反応混合物を室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．２５ｇのメチル １−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラートを得た［Ｒｆ＝０．６０（２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、黄色のオイル、収率９２％］。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．１Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２４−７．１３（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；４．１９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）．

【0343】

ｆ）実施例２１１、セクションｂに記載した手順と同様の手順に基づき、出発原料としてメチル １−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボキシラート（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸を収率６２％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋１，９５％）（方法５）．

【0344】

ｇ）実施例２１１、セクションｃに記載の全体的な手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸ナトリウムを収率９１％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４２（Ｍ＋２−Ｎａ，９５％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６１−７．４６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３２−６．９１（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；６．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２０（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）．

【0345】

実施例２３２：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドの合成
ＥＤＣｌ（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（４９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸（０．１９ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中における混合物を室温で１８時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色の固形物として、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドを得た。この固形物をＥｔ_２Ｏ（２×５ｍＬ）ですりつぶし、真空乾燥させ、収率５８％で白色の固形物を取得した。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋１，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．４０−６．９９（ｍ，８Ｈ，ＡｒＨ）；６．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．４０（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｓ，２Ｈ）；３．４０（ｓ，３Ｈ）．

【0346】

実施例２３３：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドナトリウム塩の合成
実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミドナトリウム塩を収率９３％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２１（Ｍ＋２−Ｎａ，９８％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４３−７．０３（ｍ，９Ｈ，ＡｒＨ）；６．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．３６（ｓ，２Ｈ）；５．１７（ｓ，２Ｈ）；３．１５（ｓ，３Ｈ）．

【0347】

実施例２３４：１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドナトリウム塩の合成
ａ）ＥＤＣｌ（１８０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）および１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（２４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物を室温で２１時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）および塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１□５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、１１５ｍｇの１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．５０（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色の固形物、収率３９％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．

【0348】

ｂ）実施例２１１、セクションｃに記載の全体的な手順に基づき、出発原料として１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（１１５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、１−（５−クロロ−２−イソブトキシベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドナトリウムを収率９８％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４３８（Ｍ＋２−Ｎａ，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．４７（ｓ，２Ｈ）；３．７７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．４６−３．１８（ｍ，４Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）；２．１０−１．９３（ｍ，１Ｈ）；０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．

【0349】

実施例２３５：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドナトリウム塩の合成
ａ）ＣＤＩ（９９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（０．２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中における混合物を０℃で撹拌した。１時間後、ＤＢＵ（０．０９ｍＬ、０６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応を室温に達しさせた。１６時間後、さらに、ＤＢＵ（０．０９ｍＬ、０６１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３５℃で４時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１□３％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、０．１９ｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．４５（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、白色の固形物、収率８１％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５３７（Ｍ＋１，９５％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．４７−６．８６（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）；４．４４（ｓ，２Ｈ）；３．５４−３．３４（ｍ，５Ｈ）；３．０７−２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．１２−１．９６（ｍ，２Ｈ）．

【0350】

ｂ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド（０．１４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドナトリウム塩を収率９９％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５３６（Ｍ＋１−Ｎａ，９６％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３１−６．９９（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，２Ｈ）；３．４１−３．３３（ｍ，２Ｈ）；３．０９（ｓ，３Ｈ）；３．０１−２．９１（ｍ，２Ｈ）；２．０５−１．９３（ｍ，２Ｈ）．

【0351】

実施例２３６：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドの合成
ＣＤＩ（０．１２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中における混合物を０℃で撹拌した。１時間後、溶媒を除去し、残渣を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（０．１２ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルスルファミド（９４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。前記反応を１００℃で７時間および８０℃でオーバーナイト加熱した。前記反応混合物を室温に達しさせた。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（３０ｍＬ）に溶解し、水（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水溶液、１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーで精製して（１０□２０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．１５ｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．４０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン、白色の固形物、収率５０％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋１，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，δ）：１１．６９（ｓ，１Ｈ）；７．６９−７．４９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．３９−７．１９（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．９９−６．８８（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２３（ｓ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，２Ｈ）；２．８８（ｓ，６Ｈ）；２．８３−２．７３（ｍ，２Ｈ）；１．９９−１．８５（ｍ，２Ｈ）．１つのＣＨ２は、水のピークを下回る。

【0352】

実施例２３７：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミドナトリウム塩の合成
実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキサミド（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を使用して、表題の化合物を収率８７％で得た（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５６６（Ｍ＋２−Ｎａ，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：７．５６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３３−７．００（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４２（ｓ，２Ｈ）；３．４２−３．３４（ｍ，２Ｈ）；３．０４−２．９５（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｓ，６Ｈ）；２．０６−１．９３（ｍ，２Ｈ）．

【0353】

実施例２３８：Ｎ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミドナトリウム塩の合成
ａ）１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）のトルエン懸濁液（８ｍＬ）に、ＤＰＰＡ（０．０６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で加熱した。１９時間後、反応混合物を室温に達しさせた。揮発性物質をロータリーエバポレーションで除去した。残渣をＥｔＡｃＯ（２５ｍＬ）に溶解し、水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、５２ｍｇのＮ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミドを得た［Ｒｆ＝０．６０（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、黄色の固形物、収率４１％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋１，７７％）（方法５）．

【0354】

ｂ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてＮ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミド（６１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を使用して、Ｎ−（｛１−（５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−イル］アミノ｝カルボニル）メタンスルホンアミドナトリウム塩を収率６５％で得た（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５５２（Ｍ＋２−Ｎａ，９５％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．６９−６．９４（ｍ，７Ｈ，ＡｒＨ）；６．６８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．８２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．２２（ｓ，２Ｈ）；４．３３（ｓ，２Ｈ）；３．３３−３．１８（ｍ，２Ｈ）；２．７３（ｓ，３Ｈ）；１．９７−１．７９（ｍ，２Ｈ）．１つのＣＨ２は、水のピークを下回る。

【0355】

実施例２３９：１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドナトリウム塩の合成
ａ）ＥＤＣｌ（１１１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（１８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中における混合物を室温で１７時間撹拌した。その反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）およびＨＣｌ（１０％水溶液、２ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（０→５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、８３ｍｇの１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドを得た［Ｒｆ＝０．６０（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色の固形物、収率３９％］
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５２４（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0356】

ｂ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミド（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−Ｎ−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキサミドナトリウムを収率９１％で取得した（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ− ｍ／ｚ：５２２（Ｍ−Ｎａ，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，δ）：７．７３−７．６０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３５−７．２７（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．８５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．１９（ｓ，２Ｈ）；４．４６（ｓ，２Ｈ）；３．４１−３．１７（ｍ，４Ｈ）；２．８１（ｓ，３Ｈ）．

【0357】

実施例２４０から２４６：種々の出発原料の使用
実施例２２４におけるのと同じ方法を使用し、示した対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表37】

【0358】

実施例２４７．４−（２−シクロブトキシ−５−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）実施例１９０（工程ａ）に記載のそれに類似する手順に基づいて、メチル １，２，３，４−テトラヒドロキノリン−５−カルボキシラート・塩酸塩に代えて、メチル ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−カルボキシラート、および、５−クロロ−２−プロポキシベンズアルデヒドに代えて、５−フルオロ−ヒドロキシベンズアルデヒドから開始して所望の化合物を取得した（収率３１％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．０５ｍｉｎ；ｍ／ｚ＝３１８（ＭＨ^＋）．

【0359】

ｂ）先のセクションで取得した化合物（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に炭酸カリウム（２１７ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）およびブロモシクロブタン（１６０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を６０℃でオーバーナイト撹拌した。反応混合物をＥｔＡｃＯおよび飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）を添加することにより希釈し、ＥｔＡｃＯ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過および濃縮をした。ヘキサン／ＥｔＡｃＯの混合物を溶出液として、極性を増加させながら、粗製残渣をシリカゲルフラッシュシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１）においてクロマトグラフして、所望の生成物を得た（収率９６％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝２．９ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２

【0360】

ｃ）実施例１２３（工程ｂ）に記載のそれに類似する手順に基づいて、出発原料として先のセクションで取得した化合物を使用して、所望の化合物を得た（収率７９％）。
ＬＣ−ＭＳ（方法４）：ｔ_Ｒ＝１．７２ ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．０８−６．７８（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ）；６．６−６．４１（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）；６．３２−６．２２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；４．８７−４．６（ｍ，１Ｈ）；４．３４（ｓ，２Ｈ）；４．２４−４．０４（ｍ，２Ｈ）；３．５７−３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．３３（ｍ，２Ｈ）；２．２１−１．９６（ｍ，２Ｈ）；１．９１−１．５１（ｍ，２Ｈ）．

【0361】

実施例２４８．１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムの合成
ａ）３−ブロモ−５−フルオロピリジン（０．１５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）に、−７８℃で冷却しながら、新たに調製したＬＤＡ（０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、３−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，３−オキサチアゾリジン ２，２−ジオキシド（０．３７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）をカニューラでそのアニオン性溶液に移した。２０分後、スルファミン酸中間体に相当する強力な極性のスポットがＴＬＣで示された。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で撹拌して、０．４０ｍＬのＨＣｌ（１，４−ジオキサン中で４Ｍ）で処理した。１７時間後、前記反応を０℃に冷却し、ＮａＯＨ（１０％水溶液、４ｍＬ）でゆっくり塩基性化した。その混合物をＥｔＡｃＯ（４０ｍＬ）に注ぎ、水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（２０□およびろ過した。溶媒を除去した後、Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝アミン［Ｒｆ＝０．７０（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、淡い黄色のオイル、収率７４％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：５０３（Ｍ＋１，９３％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．４８（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；８．３１（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．４２−７．３３（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．２５−７．１０（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０６（ｓ，２Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）；３．０３−２．９３（ｍ，２Ｈ）；２．８６−２．７８（ｍ，２Ｈ）．

【0362】

ｂ）Ｎ−［２−（３−ブロモ−５−フルオロピリジン−４−イル）エチル］−Ｎ−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝アミン（０．３０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中における混合物を１２０℃で１２時間および１４０℃で２時間加熱した。前記反応を室温に達しさせ、ＥｔＡｃＯ（６０ｍＬ）に注ぎ、水（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（５□およびろ過した。除去した後、０．１８ｇの４−ブロモ−１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン［Ｒｆ＝０．７５（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、白色の固形物、収率６５％］
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４８３（Ｍ＋１，９７％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：７．９６（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．６０（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７−７．０８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０８（ｓ，２Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；３．５２−３．４２（ｍ，２Ｈ）；３．０６−２．９８（ｍ，２Ｈ）．

【0363】

ｃ）４−ブロモ−１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（０．１８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ懸濁液（６０ｍＬ）をアルゴンで十分にパージし、Ｐｄ（ＡｃＯ）_２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。前記混合物を一酸化炭素で再度パージした。前記混合物をステンレススチールの圧力反応器に入れ、一酸化炭素の圧力（３０ｂａｒ）下において、１２０℃で１６時間加熱した。前記反応を室温に達しさせ、一酸化炭素を放出した。溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して（１５□２５％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、０．１５ｇのエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラートを取得した［Ｒｆ＝０．５０（４０％ ＥｔＡｃＯ／ヘキサン）、淡い黄色の固形物、収率８４％］。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４７５（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨｚ，δ）：８．４９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．７９（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．３７−７．０８（ｍ，５Ｈ，ＡｒＨ）；６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ）；５．０９（ｓ，２Ｈ）；４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．３１（ｓ，２Ｈ）；３．５０−３．３７（ｍ，４Ｈ）；１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【0364】

ｄ）実施例２１１、セクションｂに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料としてエチル １−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボキシラート（０．１４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸を収率８８％で取得した（淡い黄色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４８（Ｍ＋１，９９％）（方法５）．

【0365】

ｅ）実施例２１１、セクションｃに記載したのと同様の手順に基づき、出発原料として１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を使用して、１−｛５−クロロ−２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ベンジル｝−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−４−カルボン酸ナトリウムを収率８０％で取得した（白色の固形物）。
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ＋ ｍ／ｚ：４４７（Ｍ＋１−Ｎａ，９９％）（方法２）．
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，２５０ＭＨｚ，δ）：８．２２（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５５（ｓ，１Ｈ，ＡｒＨ）；７．５０−７．０７（ｍ，６Ｈ，ＡｒＨ）；５．１４（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，２Ｈ）；３．４９−３．２８（ｍ，４Ｈ）．

【0366】

実施例２４９から２５０：種々の出発原料の使用
実施例２０８におけるのと同じ方法を使用し、示した対応する出発原料を使用して、次の化合物を取得した。

【表38】

【0367】

［生物学的活性の実施例］
下記の実施例において、ＥＰ１受容体に対する式（Ｉ）の化合物の生物学的活性を示す。

【0368】

試験１：ヒトＥＰ１受容体放射性リガンド結合アッセイ
ヒトＥＰ１受容体に対するＥＰ１受容体リガンドの結合特性を調べるために、遺伝子導入されたＨＥＫ−２９３の細胞膜および［３Ｈ］−ＰＧＥ２（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用した。９６ウェルプレートにて、そのアッセイを全反応液量２５０μｌとして行い、反応液は、２５μｌの膜懸濁液（３０μｇのタンパク質／ウェル）、２５μｌの［３Ｈ］−ＰＧＥ２（１０ｎＭ）をそれぞれ含み、その反応液には２５μｌのバッファー又はＰＧＥ２（１０μＭ）のいずれかが存在する又は不存在のいずれかとした。この２５μｌのバッファー又はＰＧＥ２は、それぞれ全結合及び非特異的結合に対応する。結合バッファーは、１０ｍＭ ＭＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡを含み、ｐＨ６．０とした。プレートを２５℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、２００μｌのインキュベート物をＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＢプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に移してろ過し、プレートを氷冷したｐＨ６．０での１０ｍＭ ＭＥＳ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２および１ｍＭ ＥＤＴＡで６回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔリキッドシンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において計測した。
化合物活性を、１０ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＥ２のみにてインキュベートしたウェル（全結合）の０％阻害、および１０ｎＭ ［３Ｈ］−ＰＧＥ２に加えて１０μＭ ＰＧＥ２にてインキュベートしたウェル（非特異的結合）の１００％阻害と比較して関連づけることで、パーセント阻害を算出した。

【0369】

試験２：均一時間分解蛍光測定によるＩＰ１応答の測定
ヒトＥＰ１受容体を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞におけるＩＰ１測定を、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）（Ｇａｂｒｉｅｌら、２００３）に基づくシステムを使用することにより行った。この技術は、生きている細胞におけるＩＰ１の直接的な測定を可能にする。このアッセイの原理は、細胞により産生されたＩＰ１とＩＰ１−ｄ２コンジュゲートとの間の、モノクローナル抗ＩＰ１クリプテートコンジュゲートへの結合競合に基づいている。ＣｉｓＢｉｏからの前記ＨＴＲＦのＩＰ１キットをメーカーの説明書に基づいて使用した。実験手順を、以下に示したように行った。
４０μｌの刺激バッファー（前記キットから供給）中に懸濁した細胞（ウェルあたりに３０，０００個の細胞）を９６ウェル培養プレートに添加した。ついで、化合物を２０μｌの刺激バッファーとともに添加し、３７℃で１５分間インキュベートし、続けて、１０μｌのＰＧＥ２を添加して、最終濃度を３０ｎＭにした。３７℃で９０分後、前記メーカーにより提供されたリシスバッファー中に用意されていた１５μｌのクリプテートおよび１５μｌのＩＰ１−ｄ２の混合物の存在下で前記細胞を溶解して、前記反応を停止させた。プレートを室温で更に１時間インキュベートし、ＵｌｔｒａＥｖｏｌｕｔｉｏｎプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して、６６５ｎｍ／６２０ｎｍで読み取った。
化合物活性を、１０ｎＭ ＰＧＥ２のみでインキュベートしたウェルの０％阻害、および１０ｎＭ ＰＧＥ２に加えて１μＭの参照アンタゴニストでインキュベートしたウェルの１００％阻害と比較して関連づけることで、アンタゴニスト パーセント阻害を算出した。

【0370】

試験３：均一時間分解蛍光測定によるＩＰ１応答の測定
ヒトＥＰ１受容体を安定的に発現するＨＥＫ−２９３細胞におけるＩＰ１測定を、均一時間分解蛍光測定（ＨＴＲＦ）（Ｇａｂｒｉｅｌら、２００３）に基づくシステムを使用することにより行った。この技術は、生きている細胞におけるＩＰ１の直接的な測定を可能にする。このアッセイの原理は、細胞により産生されたＩＰ１とＩＰ１−ｄ２コンジュゲートとの間の、モノクローナル抗ＩＰ１クリプテートコンジュゲートへの結合競合に基づいている。ＣｉｓＢｉｏからの前記ＨＴＲＦのＩＰ１キットをメーカーの説明書に基づいて使用した。実験手順を、以下に示したように行った。
４０μｌのＯｐｔｉｍｅｍ中の、ウェルあたりに４０，０００個の細胞を９６ウェル培養プレートに添加し、３７℃でオーバーナイト、インキュベートした。Ｏｐｔｉｍｅｍを４０μｌの刺激バッファー（前記キットから供給）で置き替え、ついで、化合物を２０μｌの刺激バッファーとともに添加し、３７℃で１５分間インキュベートし、続けて、１０μｌのＰＧＥ２を添加して、最終濃度を１０ｎＭにした。３７℃で９０分後、前記メーカーにより提供されたリシスバッファー中に用意されていた１５μｌのクリプテートおよび１５μｌのＩＰ１−ｄ２の混合物の存在下で前記細胞を溶解して、前記反応を停止させた。プレートを室温で更に１時間インキュベートし、ＵｌｔｒａＥｖｏｌｕｔｉｏｎプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ）を使用して、６６５ｎｍ／６２０ｎｍで読み取った。
化合物活性を、１０ｎＭ ＰＧＥ２のみでインキュベートしたウェルの０％阻害、および１０ｎＭ ＰＧＥ２プラス１０μＭの参照アンタゴニストでインキュベートしたウェルの１００％阻害と比較して関連づけることで、アンタゴニスト パーセント阻害を算出した。

【0371】

式（Ｉ）の代表的な化合物に関して、試験１、２および３において開示された前記生物学的アッセイにおいて取得された結果を、以下の表に示す。

【表39】

・^＊１０μＭでの結合アッセイ（試験１）＃ ％阻害＞７５、＃＃ ４５＜％阻害＜７５；
・^＊＊１０μＭでの機能性アッセイ（試験２および３）＄ ％阻害＞７５、＄＄ ４５＜％阻害＜７５。

【0372】

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Ｍｏｒｉｙａｍａ Ｔ，Ｈｉｇａｓｈｉ Ｔ，Ｔｏｇａｓｈｉ Ｋ，Ｉｉｄａ Ｔ，Ｓｅｇｉ Ｅ，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｙ，Ｔｏｍｉｎａｇａ Ｔ，Ｎａｒｕｍｉｙａ Ｓ，Ｔｏｍｉｎａｇａ Ｍ．（２００５）Ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｒＰＶ１ ｂｙ ＥＰ１ ａｎｄ ＩＰ ｒｅｖｅａｌｓ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ．Ｍｏｌ Ｐａｉｎ．１：３．
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Ｎｉｈｏ Ｎ，Ｍｕｔｏｈ Ｍ，Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｔ，Ｔａｋａｈａｓｈｉ Ｍ，Ｓａｔｏ Ｈ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｔ，Ｏｈｕｃｈｉｄａ Ｓ，Ｓｕｇｉｍｕｒａ Ｔ，Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ Ｋ．（２００５）Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｚｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｌｏｎ ｃａｎｃｅｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ａ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＥＰ１−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．９６（５）：２６０−２６４．
Ｏｉｄｄａ Ｈ．，Ｎａｍｂａ Ｔ．，Ｓｕｇｉｍｏｔｏ Ｙ．，Ｕｓｈｉｋｕｂｉ Ｆ．，Ｏｈｉｓｈｉ Ｈ．，Ｉｃｈｉｋａｗａ Ａ．ｅｔ ａｌ（１９９５）Ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍＲＮＡ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｍｏｕｓｅ ｏｒｇａｎｓ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ １９９５，１１６，２８２８−２８３７．
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Ｓａｒｋａｒ Ｓ，Ｈｏｂｓｏｎ ＡＲ，Ｈｕｇｈｅｓ Ａ，Ｇｒｏｗｃｏｔｔ Ｊ，Ｗｏｏｌｆ ＣＪ，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ＤＧ，Ａｚｉｚ Ｑ．（２００３）Ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ−１ （ＥＰ−１）ｍｅｄｉａｔｅｓ ａｃｉｄ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｖｉｓｃｅｒａｌ ｐａｉｎ ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．１２４（１）：１８−２５．
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Ｌ．Ｇ．Ｗａｄｅ，Ｊｒ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ ｅｄ．，ｐ．４７７，Ｐｅａｒｓｏｎ／Ｐｒｅｎｔｉｃｅ Ｈａｌｌ，Ｕｐｐｅｒ Ｓａｄｄｌｅ Ｒｉｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，ＵＳＡ，２００５．
Ｗａｔａｎａｂｅ Ｋ，Ｋａｗａｍｏｒｉ Ｔ，Ｎａｋａｔｓｕｇｉ Ｓ，Ｏｈｔａ Ｔ，Ｏｈｕｃｈｉｄａ Ｓ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈ，Ｍａｒｕｙａｍａ Ｔ，Ｋｏｎｄｏ Ｋ，Ｕｓｈｉｋｕｂｉ Ｆ，Ｎａｒｕｍｉｙａ Ｓ，Ｓｕｇｉｍｕｒａ Ｔ，Ｗａｋａｂａｙａｓｈｉ Ｋ．（１９９９）Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ Ｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ ＥＰ１ ｉｎ ｃｏｌｏｎ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９（２０）：５０９３−５０９６．
Ｗｉｌｂｒａｈａｍ Ｄ．，Ｍａｓｕｄａ Ｔ．，Ｄｅａｃｏｎ Ｓ．，Ｋｕｗａｙａｍａ Ｔ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ Ｓ．（２０１０）Ｓａｆｅｔｙ，ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ａｓｃｅｎｄｉｎｇ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｐ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｎｏ−８５３９，ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ｔｈｅｒａｐｙ ｔｏ ｏｖｅｒａｃｔｉｖｅ ｂｌａｄｄｅｒ ｉｎ ｈｅａｌｔｈｙ ｙｏｕｎｇ ａｎｄ ｅｌｄｅｒｌｙ ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ｅｕｒ Ｕｒｏｌ Ｓｕｐｐｌ ９（２）：２５０．
Ｗｏｏｄｗａｒｄ ＤＦ，Ｒｅｇａｎ ＪＷ，Ｌａｋｅ Ｓ，Ｏｃｋｌｉｎｄ Ａ．（１９９７）Ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｏｃｕｌａｒ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．４１ Ｓｕｐｐｌ ２：Ｓ１５−２１．
Ｚｈａｎｇ Ｍ，Ｈｏ ＨＣ，Ｓｈｅｕ ＴＪ，Ｂｒｅｙｅｒ ＭＤ，Ｆｌｉｃｋ ＬＭ，Ｊｏｎａｓｏｎ ＪＨ，Ａｗａｄ ＨＡ，Ｓｃｈｗａｒｚ ＥＭ，Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ＲＪ．Ｊ（２０１１）ＥＰ１（−／−）ｍｉｃｅ ｈａｖｅ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｏｓｔｅｏｂｌａｓｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ ｆｒａｃｔｕｒｅ ｒｅｐａｉｒ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ Ｒｅｓ．２６（４）：７９２−８０２．