特許 6041911 Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6041911

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物

(51)【国際特許分類】

   C07C 237/26 20060101AFI20161206BHJP

   C07C 237/40 20060101ALI20161206BHJP

   A01P 3/00 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 37/44 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/36 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/44 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/40 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/713 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/647 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/50 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/56 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/38 20060101ALI20161206BHJP

   A01N 43/84 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 31/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/65 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 207/10 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 207/14 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 207/12 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 207/08 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 209/52 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 209/44 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 213/74 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 231/56 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 231/12 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 233/61 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 249/04 20060101ALI20161206BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   C07C237/26CSP

   C07C237/40

   A01P3/00

   A01N37/44

   A01N43/36 A

   A01N43/44

   A01N43/40 101P

   A01N43/713

   A01N43/647

   A01N43/50 F

   A01N43/56 B

   A01N43/56 G

   A01N43/40 101J

   A01N43/38

   A01N43/84 101

   A61P31/04

   A61P31/00

   A61K31/65

   C07D207/10

   C07D207/14

   C07D207/12

   C07D207/08

   C07D209/52

   C07D209/44

   C07D213/74

   C07D231/56 Z

   C07D231/12 E

   C07D233/61 103

   C07D249/04 502

   C07D257/04 A

【請求項の数】30

【全頁数】171

(21)【出願番号】特願2015-18405(P2015-18405)

(22)【出願日】2015年2月2日

(62)【分割の表示】特願2014-41460(P2014-41460)の分割

【原出願日】2009年8月7日

(65)【公開番号】特開2015-120723(P2015-120723A)

(43)【公開日】2015年7月2日

【審査請求日】2015年2月27日

(31)【優先権主張番号】61/188,307

(32)【優先日】2008年8月8日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】511032017

【氏名又は名称】テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100095832

【弁理士】

【氏名又は名称】細田 芳徳

(72)【発明者】

【氏名】チョウ，ジンイエ

(72)【発明者】

【氏名】シアオ，シアオ−イー

(72)【発明者】

【氏名】プラモンドン，ルイス

(72)【発明者】

【氏名】ハント，ダイアナ，キャサリン

(72)【発明者】

【氏名】クラーク，ロジャー，ビー．

(72)【発明者】

【氏名】ザラー，ロバート，ビー．

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 英国特許出願公告第００９３５３８４（ＧＢ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３０１０６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０５５７４０２６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 特許第５４９６２０２（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特許第５６９０９５７（ＪＰ，Ｂ２）

【文献】 特開平０７−３０９８２３（ＪＰ，Ａ）

【文献】 SATO，F.，ET AL.，"Structure-Activity Relationship Investigation of Some New Tetracyclines by Electronic Index Methodo，OS ALAMOS NATIONAL LABORATORY, PREPRINT ARCHIVE, QUANTITATIVE BIOLOGY，２００７年 ８月２１日，PP.1-18，ＵＲＬ，http://arxiv.org/pdf/0708.2931v1.pdf

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

Ａ０１Ｎ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式ＩＩ：

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｘは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルから独立して選択され、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分ならびにＮＲ^１Ｒ^２が一緒になったものにより表わされる各複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分ならびにＮＲ^１Ｒ^２が一緒になったものにより表わされる各ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択され、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
ＸおよびＲ^Ｆにより表わされる基の各カルボシクリル、アリール、またはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
ｍは、１または２であり、
各Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
但し、前記化合物は、

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

ではない、化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項2】

前記化合物は、以下の構造式

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、およびアリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択され、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含む、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。

【請求項3】

Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている、請求項２または３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１は、水素、メチルおよびエチルから選択される、請求項２〜４のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_２Ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意で置換されている、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、前記ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている、請求項２に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群から選択される複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

前記複素環が、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基により任意で置換されている、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

ａ）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、シクロプロピルである、
ｂ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、シクロプロピルである、
ｃ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、シクロブチルである、
ｄ）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、シクロブチルである、
ｅ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、シクロプロピルメチルである、
ｆ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、シクロブチルメチルである、
ｇ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ベンジルである、
ｈ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、メトキシプロピルである、
ｉ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、メトキシエチルである、
ｊ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、フェニルである、
ｋ）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、ｔ−ブチルである、
ｌ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ｔ−ブチルである、
ｍ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、メチルである、
ｎ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、エチルである、
ｏ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、プロピルである、
ｐ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ブチルである、
ｑ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ペンチルである、
ｒ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ヘキシルである、
ｓ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、ヘプチルである、
ｔ）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、メチルである、
ｕ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、イソプロピルである、
ｖ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、２，２−ジメチルプロピルである、
ｗ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、トリフルオロエチルである、
ｘ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、２−メチルプロピルである、
ｙ）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、３−フルオロプロピルである、
ｚ）Ｒ^１は、エチルであり、Ｒ^２は、エチルである、
ａ１）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、水素である、
ｂ１）Ｒ^１は、水素であり、Ｒ^２は、シクロペンチルである、
ｃ１）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、シクロペンチルである、もしくは
ｄ１）Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、プロピルである、
化合物または上記のいずれかの薬学的に許容できる塩である、請求項２に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、
ａ）アゼチジン−１−イル、
ｂ）３−フルオロアゼチジン−１−イル、
ｃ）３−メチルアゼチジン−１−イル、
ｄ）３−メトキシアゼチジン−１−イル、
ｅ）モルホリン−４−イル、
ｆ）３−フルオロピロリジン−１−イル、
ｇ）３−ヒドロキシピロリジン−イル、
ｈ）３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、
ｉ）２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、
ｊ）ピペリジン−１−イル、
ｋ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、
ｌ）イソインドリン−２−イル、もしくは
ｍ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、
または上記のいずれかの薬学的に許容できる塩から選択される基を形成する、請求項２に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、あるいは
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、単環式もしくは二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式もしくはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、前記ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている、請求項２に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、Ｒ^１およびＲ^２とそれらが結合する窒素原子と一緒になったものにより形成される前記環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により任意で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび２−フルオロエチルから選択され、または、
Ｒ^１およびＲ^２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルもしくはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルから選択される環を形成し、Ｒ^１およびＲ^２とそれらが結合する窒素原子と一緒になったものにより形成される前記環は、フルオロにより任意で置換されている、請求項２に記載の化合物。

【請求項16】

薬学的に許容できる担体または希釈剤と、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物またはその塩とを含む医薬組成物。

【請求項17】

細菌により引き起こされる感染を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。

【請求項18】

前記感染は、グラム陽性生物により引き起こされる、請求項１７に記載の使用。

【請求項19】

前記グラム陽性生物は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ノカルジア属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ，）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）からなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。

【請求項20】

前記感染は、グラム陰性生物により引き起こされる、請求項１７に記載の使用。

【請求項21】

前記グラム陰性生物は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテウス族（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）からなる群から選択される、請求項２０に記載の使用。

【請求項22】

前記感染は、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、およびマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）からなる群から選択される生物により引き起こされる、請求項１７に記載の使用。

【請求項23】

前記感染は、皮膚感染症、気道感染症、または院内感染である、請求項１７に記載の使用。

【請求項24】

前記感染は腹腔内感染である、請求項１７に記載の使用。

【請求項25】

前記感染は尿路感染症である、請求項１７に記載の使用。

【請求項26】

前記細菌は炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）である、請求項１９に記載の使用。

【請求項27】

前記細菌は、大腸菌、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、または野兎病菌である、請求項２０に記載の使用。

【請求項28】

請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩は、単独で投与されることが意図される、請求項１７に記載の使用。

【請求項29】

請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩は、１つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与されることが意図される、請求項１７に記載の使用。

【請求項30】

請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩と薬学的に許容できる担体または希釈剤を混合する工程を含む、請求項１６記載の組成物の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物に関する。

【0002】

関連出願の相互参照
本出願は、２００８年８月８日出願の米国仮特許出願第６１／１８８，３０７号明細書の利益を主張する。上記出願の全教示内容が、本明細書に参考文献として援用される。

【背景技術】

【0003】

テトラサイクリンは、人間および動物用薬剤に広く使われている幅広い抗菌剤である。発酵または半合成によるテトラサイクリンの総生産量は、１年あたり数千メートルトンとなる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】米国特許第５，９２９，０５５号明細書

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

テトラサイクリンの治療目的での使用が広がるにつれ、非常に感染し易い細菌種の中にも、これらの抗生物質に耐性が現れてきた。従って、他のテトラサイクリン応答疾病または疾患に対して、改善された抗菌活性および薬効を有する新たなテトラサイクリン類似体が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

即ち、本発明の要旨は、
〔１〕構造式（Ａ）

【化1-1】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｘは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン-Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択され、
ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でなく、
各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
各Ｒ^Ｄおよび各Ｒ^Ｅは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは自然発生アミノ酸側鎖部分から独立して選択され、または
Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅにより形成された前記ヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ｍは、１または２、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅにより表わされる基の各アルキルは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
各Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている化合物、
〔２〕前記化合物は、以下の構造式

【化1-2】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分およびＮＲ^１Ｒ^２により表わされる各複素環は併せて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分およびＮＲ^１Ｒ^２により表わされる各ヘテロアリールは併せて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている〔１〕に記載の化合物、
〔３〕前記化合物は、以下の構造式

【化1-3】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含む〔２〕に記載の化合物、
〔４〕Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである〔３〕に記載の化合物、
〔５〕Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている〔３〕または〔４〕に記載の化合物、
〔６〕Ｒ^１は、水素、メチルおよびエチルから選択される〔３〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の化合物、
〔７〕Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_２Ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つまたは２つの置換基により任意で置換されている〔６〕に記載の化合物、
〔８〕Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される〔７〕に記載の化合物、
〔９〕Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、前記ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている〔３〕に記載の化合物、
〔１０〕Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群から選択される複素環を形成し、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている〔９〕に記載の化合物、
〔１１〕前記複素環が、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルまたはジメチルアミノ基により任意で置換されている〔１０〕に記載の化合物、
〔１２〕ａ）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、シクロプロピル、
ｂ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、シクロプロピル、
ｃ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、シクロブチル、
ｄ）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、シクロブチル、
ｅ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、シクロプロピルメチル、
ｆ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、シクロブチルメチル、
ｇ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ベンジル、
ｈ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、メトキシプロピル、
ｉ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、メトキシエチル、
ｊ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、フェニル、
ｋ）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、ｔ−ブチル、
ｌ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ｔ−ブチル、
ｍ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、メチル、
ｎ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、エチル、
ｏ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、プロピル、
ｐ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ブチル、
ｑ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ペンチル、
ｒ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ヘキシル、
ｓ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、ヘプチル、
ｔ）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、メチル、
ｕ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、イソプロピル、
ｖ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、２，２−ジメチルプロピル、
ｗ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、トリフルオロエチル、
ｘ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、２−メチルプロピル、
ｙ）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、３−フルオロプロピル、
ｚ）Ｒ^１は、エチル、Ｒ^２は、エチル、
ａ１）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、メチル、
ｂ１）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、水素、
ｃ１）Ｒ^１は、水素、Ｒ^２は、シクロペンチル、
ｄ１）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、シクロペンチル、または
ｅ１）Ｒ^１は、メチル、Ｒ^２は、プロピル、
または上記のいずれかの薬学的に許容できるその塩である〔３〕に記載の化合物、
〔１３〕Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、
ａ）アゼチジン−１−イル、
ｂ）３−フルオロアゼチジン−１−イル、
ｃ）３−メチルアゼチジン−１−イル、
ｄ）３−メトキシアゼチジン−１−イル、
ｅ）ピロリジン−１−イル、
ｆ）モルホリン−４−イル、
ｇ）３−フルオロピロリジン−１−イル、
ｈ）３−ヒドロキシピロリジン−イル、
ｉ）３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イル、
ｊ）２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、
ｋ）ピペリジン−１−イル、
ｌ）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２−イル、
ｍ）イソインドリン−２−イル、
ｎ）３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、
または上記のいずれかの薬学的に許容できるその塩から選択される群を形成する〔３〕に記載の化合物、
〔１４〕Ｒ^１は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、溶融二環式、架橋二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、前記ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、前記複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、前記ヘテロアリールは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている〔３〕に記載の化合物、
〔１５〕Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成された前記環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により任意で置換されている〔２〕に記載の化合物、
〔１６〕Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび２−フルオロエチルから選択され、または、
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成された前記環は、フルオロにより任意で置換されている〔３〕に記載の化合物、
〔１７〕薬学的に許容できる担体または希釈剤と、〔１〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩とを含む医薬組成物、
〔１８〕対象に、〔１〕〜〔１６〕のいずれか１項に記載の化合物またはその塩を、有効量で投与することを含む、対象における感染または定着を処置または予防する方法、
〔１９〕前記感染は、グラム陽性菌により引き起こされる〔１８〕に記載の方法、
〔２０〕前記グラム陽性菌は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ノカルジア菌属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ，）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）からなる群から選択される〔１９〕に記載の方法、
〔２１〕前記感染は、グラム陰性菌により引き起こされる〔１８〕に記載の方法、
〔２２〕前記グラム陰性菌は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）からなる群から選択される〔２１〕に記載の方法、
〔２３〕前記感染は、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）、マイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）および任意のその他細胞内病原菌からなる群から選択される細菌により引き起こされる〔１８〕に記載の方法、
〔２４〕前記感染は、２つ以上の細菌により引き起こされる〔１８〕に記載の方法、
〔２５〕前記感染は、１つ以上の抗生物質に耐性のある細菌により引き起こされる〔１８〕に記載の方法、
〔２６〕前記感染は、テトラサイクリンまたはテトラサイクリン抗生物質の第１および第２世代のいずれかのメンバーに耐性のある細菌により引き起こされる〔２５〕に記載の方法、
〔２７〕前記感染は、メチシリンまたはβ−ラクタムクラスの任意の抗生物質に耐性のある細菌により引き起こされる〔２５〕に記載の方法、
〔２８〕前記感染は、バンコマイシンに耐性のある細菌により引き起こされる〔２５〕に記載の方法、
〔２９〕前記感染は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性のある細菌により引き起こされる〔２５〕の方法、
〔３０〕前記感染は、チゲサイクリンに耐性のある細菌により引き起こされる〔２５〕に記載の方法
に関する。

【発明の効果】

【0007】

本発明により、Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明は、構造式（Ａ）

【化1-4】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｘは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択され、
ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でなく、
各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロアリールから選択され、または
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４の追加のヘテロ原子を任意で含み、
各Ｒ^Ｄおよび各Ｒ^Ｅは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは自然発生アミノ酸側鎖部分から独立して選択され、または
Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
ｍは、１または２、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅにより表わされる基の各アルキルは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
各Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている化合物に関する。

【0009】

本発明の他の実施形態は、構造式（ＩＩ）

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含み、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシおよびシクロアルコキシ部分およびＮＲ^１Ｒ^２により表わされる各複素環は併せて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^１およびＲ^２により表わされる基の各アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分およびＮＲ^１Ｒ^２により表わされる各ヘテロアリールは併せて、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、
Ｒ^３およびＲ^４は、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている化合物に関する。ＸおよびＲ^Ｆについての値は、構造式（Ａ）で上記したとおりである。

【0010】

本発明の他の実施形態は、構造式（Ｉ）

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

により表わされる化合物、または薬学的に許容できるその塩であって、式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからそれぞれ独立して選択され、または
Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式またはスピロ二環式複素環を形成し、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つの追加のヘテロ原子を任意で含み、変数の残りは、構造式（ＩＩ）で上記したとおりである化合物に関する。

【0011】

本発明の他の実施形態は、薬学的に許容できる担体または希釈剤と、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、対象の感染を処置する等の治療に用いられる。

【0012】

本発明の他の実施形態は、対象に、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象における感染を処置する方法である。

【0013】

本発明の他の実施形態は、対象に、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象における感染を予防する方法である。

【0014】

本発明の他の実施形態は、対象における感染を処置する薬剤を製造するための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。

【0015】

本発明の他の実施形態は、対象における感染を予防する薬剤を製造するための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。

【0016】

本発明の他の実施形態は、対象における感染を処置または予防する等治療のための、構造式（Ａ）、（ＩＩ)または（Ｉ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩の使用である。

【0017】

本発明は、構造式（Ａ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。構造式（Ａ）の変数についての値および選択肢の値は、以下のとおり定義される。

【0018】

Ｘは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｘは水素である。変形実施形態において、Ｘは、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルである。あるいは、Ｘは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。他の実施形態において、Ｘは、カルボシクリルである。他の変形実施形態において、Ｘは、アリールまたはヘテロアリールである。他の変形実施形態において、Ｘはフェニルである。

【0019】

Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でない。一実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択され、ただし、ＸおよびＹの少なくとも１つは水素でない。一実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^Ｄ’）（Ｒ^Ｅ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択される。他の実施形態において、Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ａ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ’）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^Ｄ’）（Ｒ^Ｅ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）から選択される。あるいは、上記したＹにより表わされる−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。さらに他の実施形態において、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−複素環および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから選択される。あるいは、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）におけるＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、それぞれ、Ｒ^１およびＲ^２である。

【0020】

各Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−カルボシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−アリール、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロシクリル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロシクリルおよび−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロアリールから独立して選択され、または
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し、複素環またはヘテロアリールは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜４つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、各Ｒ^Ａは、水素およびメチルから独立して選択され、Ｒ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−複素環および−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロアリールから選択され、または、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、窒素原子と併せて、複素環を形成し、複素環は、＝Ｏおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）により任意で置換されている。他の実施形態において、Ｒ^Ａは水素であり、Ｒ^Ｂは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３から選択され、または、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、併せて、４〜７員環の複素環を形成する。

【0021】

各Ｒ^Ｄおよび各Ｒ^Ｅは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたは自然発生アミノ酸側鎖部分から独立して選択され、または、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成する。Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、Ｒ^Ｄおよび各Ｒ^Ｅは両方共−Ｈである。

【0022】

Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。一実施形態において、Ｒ^Ｆは、水素である。他の実施形態において、Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。他の実施形態において、Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルおよびフェニルから選択される。他の実施形態において、Ｒ^Ｆは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびフェニルから選択される。

【0023】

Ｒ^Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび自然発生アミノ酸側鎖部分から選択され、またはＲ^Ｄ’およびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。一実施形態において、Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを形成する。

【0024】

ｍは１または２である。一実施形態において、ｍは２である。

【0025】

上述した各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリール（例えば、Ｙ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅにより表わされる基）は、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル）、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）およびＣＮから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、各カルボシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。他の実施形態において、各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、−ＣＨ_３、フルオロおよび-Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。

【0026】

上述した各アルキル（例えば、Ｙ、Ｒ^Ａ、Ｒ^Ｂ、Ｒ^Ｄ、Ｒ^Ｄ’、Ｒ^Ｅ、Ｒ^ＦおよびＲ^Ｆ’により表わされる基の）は、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フルオロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、各アルキル基（例えば、ＹまたはＲ^Ｂにより表わされる基の）は、ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。

【0027】

各Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、−（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、ハロ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。一実施形態において、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルにより任意かつ独立して置換されている。

【0028】

本明細書で用いる際、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成するとき、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂにより表わされるヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂが結合する窒素原子に隣接するヘテロ原子を有する環系を含むことができる。例えば、−ＮＲ^ＡＲ^Ｂは、これらに限られるものではないが、以下の環系とすることができる。

【化4】

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【0029】

同様に、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅ、またはＲ^Ｄ’およびＲ^Ｅが、結合する炭素原子と併せて、ヘテロシクリルを形成するとき、ヘテロシクリルは、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅ、またはＲ^Ｄ’およびＲ^Ｅが結合する炭素原子に隣接するヘテロ原子を有する環系を含むことができる。

【0030】

本発明は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。構造式（Ｉ）または（ＩＩ）の変数についての値および選択肢の値は、以下のとおり定義される。

【0031】

Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルから選択される。Ｒ^１により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールスルフィニルおよびアリールスルホニル部分は、構造式（Ｉ）について上に定義した１つ以上の独立して選択される置換基により任意で置換することができる。あるいは、Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびアリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。他の変形において、Ｒ^１は、−Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。他の変形において、Ｒ^１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルである。他の変形において、Ｒ^１は、−Ｈ、メチルまたはエチルである。さらに他の変形において、Ｒ^１は、−ＯＣＨ_３または−ＯＣ（ＣＨ_３）_３である。

【0032】

Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルから選択される。Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールおよびアリールオキシ部分は、構造式（Ｉ）について上に定義した１つ以上の独立して選択される置換基により任意で置換することができる。あるいは、Ｒ^２は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、アリール、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびアリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択される。あるいは、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシおよびシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_２Ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたフェニルまたはベンジル基である。他の変形において、Ｒ^２は、非置換フェニルまたはベンジルである。他の変形において、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２ＣＨ_３から選択される。

【0033】

あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリール、または単環式、縮合二環式、橋かけ二環式またはスピロ二環式複素環も形成することができ、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｒ^１およびＲ^２が結合するＮ原子に加えて、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１つまたは２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。ヘテロアリールまたは複素環は、構造式（Ｉ）について上述した１つ以上の独立して選択される置換基により、任意で置換することができる。あるいは、ヘテロアリールまたは複素環は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を含む。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、ピペリジン、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、イソインドリンおよびアザビシクロ［３．１．０］ヘキサンからなる群から選択される複素環を形成し、複素環は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。より具体的な実施形態において、これらの複素環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形実施形態において、これらの複素環は、ハロゲン、メトキシ、ヒドロキシ、メトキシメチルおよびジメチルアミノからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成される環は、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、ヒドロキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）により任意で置換されている。より具体的には、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成される環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により任意で置換されている。

【0034】

Ｒ^３およびＲ^４は、−Ｈおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、Ｒ^３およびＲ^４により表わされる（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシおよび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ^３およびＲ^４は、両方共メチルである。他の変形において、Ｒ^３およびＲ^４は、両方共−Ｈである。さらに他の変形において、Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ、非置換（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

【0035】

第１の変形実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物または薬学的に許容できるその塩であり、式中、
Ｒ^１は、−Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、フェニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、Ｒ^２により表わされる基の各アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、Ｒ^２により表わされる基の各フェニル部分は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。あるいは、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、フェニル、ベンジル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−（ＣＨ_２）_３−ＯＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−（ＣＨ_２）_２−ＣＨ_２Ｆおよび−（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３からなる群から選択され、ｎは、０、１、２、３、４、５または６であり、Ｒ^２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−ＣＮ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシからなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。他の変形において、Ｒ^２により表わされるフェニルまたはベンジル基は、非置換である。さらに他の変形において、Ｒ^２は、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_３および−ＣＨ_２−ＣＨ_３から選択される。

【0036】

第２の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２についての値および変形値は、第１の変形実施形態で上述したとおりである。

【0037】

第３の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ^１は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルであり、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、フェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルおよびフルオロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルから選択され、またはＲ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリル、イソインドリニル、インダゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成された環は、フルオロ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３またはＮ（ＣＨ_３）_２により任意で置換されている。より具体的には、Ｒ^１は、水素、メチル、エチル、メトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシである。

【0038】

第４の変形実施形態において、構造式（Ｉ）または（ＩＩ）により表わされる化合物について、Ｒ^１は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ^２は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、（Ｃ_４−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_５）シクロアルキルメチル、メトキシエチルおよび２−フルオロエチルから選択され、または、Ｒ^１およびＲ^２は、結合する窒素原子と併せて、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラゾリルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルから選択される環を形成し、結合する窒素原子と併せて、Ｒ^１およびＲ^２により形成された環は、フルオロにより任意で置換されている。

【0039】

第５の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘが、水素のとき、Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＣＨ＝Ｎ−ＯＲ^Ａ、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^Ｄ’）（Ｒ^Ｅ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ａ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−アリール−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−カルボシクリル、−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールから選択され、
Ｒ^Ｄ’は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび自然発生アミノ酸側鎖部分から選択され、または
Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、３〜７員環のカルボシクリルまたは４〜７員環のヘテロシクリルを形成し、Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅにより形成されたヘテロシクリルは、Ｎ、ＳおよびＯから独立して選択される１〜２つの追加のヘテロ原子を任意で含む。

【0040】

Ｒ^Ｆ’は、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、カルボシクリル、アリールおよびヘテロアリールから選択される。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。あるいは、Ｒ^Ｆ’は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびフェニルから選択され、変数の残りは、第５の変形実施形態で上述したとおりである。

【0041】

第６の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘは、水素、メチル、エチルおよびフェニルから選択され、Ｙは、水素、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ａ）、−Ｎ（Ｒ^Ｆ’）−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒ^Ｄ’）（Ｒ^Ｅ）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）および−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）から選択され、または
Ｘは、メチル、エチルおよびフェニルから選択され、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）であり、
各Ｒ^Ａは、水素およびメチルから独立して選択され、
Ｒ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_６）アルキレン−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）_ｍ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−複素環および−（Ｃ_０−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_ｍ−ヘテロアリールから選択され、または、
Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、共通の窒素原子に結合しているとき、窒素原子と併せて、複素環を形成し、複素環は、＝Ｏおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）により任意で置換されており、
Ｒ^Ｄ’およびＲ^Ｅは結合する炭素原子と併せて、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルを形成し、および
ｍは、１または２、
各カルボシクリル、アリール、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
ＹまたはＲ^Ｂにより表わされる基の各アルキル部分は、ハロ、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されており、
Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^Ｇにより表わされる基の各アルキルは、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルにより任意かつ独立して置換されている。変数の残りは、第５の変形実施形態で上記したとおりである。

【0042】

第７の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｘは、水素およびメチルから選択され、
Ｙは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−複素環および−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールから選択され、または、
Ｘは、メチルであり、
Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）であり、
Ｒ^Ａは、水素であり、
Ｒ^Ｂは、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３から選択され、または、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、併せて、４〜７員環の複素環を形成し、各カルボシクリル、アリール、ヘテロアリールまたは複素環は、−ＣＨ_３、フルオロおよび−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意かつ独立して置換されている。

【0043】

第８の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、

【化5】

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であり、環Ａは、４〜７員環のヘテロシクリルを表わし、Ｒ^３’は、水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニルまたはオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、ハロ、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。さらにより具体的には、上述した環Ａは、１つ以上のフルオロにより任意で置換されている。

【0044】

第９の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール中のヘテロアリールは、チエニル、ピリジニル、ピロリル、オキサゾリル、ピラゾリルおよびチアゾリルからなる群から選択され、そのそれぞれが、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。より具体的には、ピロリルおよびピラゾリルは、環中のＮ原子がメチル基により任意で置換されている。

【0045】

第１０の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル中のフェニルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。より具体的には、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−フェニル中のフェニルは、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３および−Ｎ（ＣＨ_３）_２から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されている。

【0046】

第１１の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−フェニル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）_２−ヘテロアリールにより表わされる。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。より具体的には、Ｙにより表わされる基中のフェニル、ヘテロアリールまたはアルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、ハロ置換−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル（例えば、−ＣＦ_３）、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基により任意で置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。

【0047】

第１２の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）により表わされ、式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、式中、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルは、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）により任意で置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルである。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。

【0048】

第１３の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−（ＣＨ_２）−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）により表わされ、式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択され、またはＲ^ＡおよびＲ^Ｂは、結合する窒素原子と併せて、ヘテロシクリルを形成し、式中、Ｒ^ＡまたはＲ^Ｂにより表わされる（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルは、−Ｎ（Ｒ^Ｇ）（Ｒ^Ｇ）により任意かつ独立して置換されており、式中、Ｒ^Ｇは、水素または（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、Ｒ^Ｇにより表わされる（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−Ｆにより任意で置換されている。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。

【0049】

第１４の変形実施形態において、構造式（Ａ）により表わされる化合物について、Ｙは、−ＣＨ_２−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_０−１−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）により表わされ、式中、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂは、水素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルからそれぞれ独立して選択される。変数の残りについての値および変形値は、構造式（Ａ）で上述したとおりである。

【0050】

本発明の化合物を、以下の表に示す化合物または薬学的に許容できるその塩ならびに以下の実施例１〜１２に記載した化合物または薬学的に許容できるその塩により実証する。

【0051】

【表1】

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【0052】

【表2】

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【0053】

【表3】

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【0054】

【表4】

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【0055】

【表5】

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【0056】

【表6】

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【0057】

「アルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族の分岐または直鎖の一価炭化水素ラジカルを意味する。このように、「（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル」は、鎖状または分岐配置で１〜７つの炭素原子を有するラジカルを意味する。「（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルを含む。「置換アルキル」の好適な置換基としては、これらに限られるものではないが、−ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）が挙げられ、式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上述したとおりである。

【0058】

「シクロアルキル」は、指定数の炭素原子を有する飽和脂肪族環状炭化水素ラジカルを意味する。（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。「置換シクロアルキル」の好適な置換基としては、ハロゲン、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよび−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）（式中、Ｒ^３およびＲ^４は、上述したとおりである）が挙げられる。

【0059】

「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含有する４〜１２員環の部分不飽和または飽和複素環を意味する。１つのヘテロ原子がＳのとき、任意で、一または二酸素化（すなわち、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２−）することができる。複素環は、単環式、縮合二環式、橋かけ二環式またはスピロ二環式複素環とすることができる。

【0060】

単環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、イソチアゾリジン、イソチアゾリジン１，１−ジオキシドが例示される。

【0061】

縮合二環式複素環は、共通する２つの近接する環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、第２の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環、フェニル、ヘテロアリールまたは単環式複素環である。例えば、第２の環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。あるいは、第２の環は、フェニルである。縮合二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、インドリン、イソインドリン、２，３−ジヒロドロ−１Ｈ−［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール、オクタヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール、オクタヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール、オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよび３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタンが例示される。

【0062】

スピロ二環式複素環は、共通する１つのみの環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、第２の環は、シクロアルキル、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。例えば、第２の環は、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルである。スピロ二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アザスピロ［４．４］ノナン、７−アザスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、８−アザスピロ［４．５］デカン、アザスピロ［５．５］ウンデカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカンおよび３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカンが例示される。

【0063】

橋かけ二環式複素環は、共通する３つ以上の近接する環原子を有する２つの環を持つ。第１の環は、単環式複素環であり、他方の環は、シクロアルキル（（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル等）、部分不飽和炭素環または単環式複素環である。橋かけ二環式複素環としては、これらに限られるものではないが、アザビシクロ［３．３．１］ノナン、３−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタンが例示される。

【0064】

複素環が、Ｒ^１およびＲ^２が結合する窒素原子以外のＮ原子を含有するとき、Ｎ原子は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルにより置換することができ、そのそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキル等により任意で置換することができる。複素環は、オキソ基（Ｃ＝Ｏ）により任意で置換することができ、オキソ置換複素環としては、これらに限られるものではないが、チオモルホリン１−オキシド、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシドおよびイソチアゾリジン１，１−ジオキシド、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、ピペラジン−２−オンおよびモルホリン−２−オンが挙げられる。複素環のその他任意の置換基としては、（Ｃ_１-Ｃ_４）アルキル、ハロ、−ＯＨ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルホニル、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルおよびハロ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシが挙げられる。

【0065】

「ヘテロアリール」は、５〜１２員環の単環ヘテロ芳香族単環または二環ラジカルを意味する。ヘテロアリールは、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２または３つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリールとしては、これらに限られるものではないが、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール１−オキシド、１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジンおよびテトラゾールが挙げられる。二環ヘテロアリール環としては、これらに限られるものではないが、ビシクロ［４．４．０］およびビシクロ［４．３．０］縮合環系、例えば、インドリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズチアゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジンおよびプテリジンが挙げられる。

【0066】

「炭素環」は、４〜１２員環の飽和または不飽和脂肪族環状炭化水素環を意味する。

【0067】

「アルコキシ」は、酸素結合原子を通して付加したアルキルラジカルを意味する。「アルコキシ」はまた、−Ｏ−アルキルと表現することもできる。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシはまた、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと表現することもできる。「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシが含まれる。

【0068】

「アルキルチオ」は、硫黄結合原子により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルチオ」はまた、−Ｓ−アルキルと表現することもできる。例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルチオ」はまた、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと表現することもできる。「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルチオ」には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが含まれる。

【0069】

「アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−結合基により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−アルキルと表現することができる。例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと表現することができる。「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルフィニル」には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが含まれる。

【0070】

「アルキルスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−結合基により付加したアルキルラジカルを意味する。「アルキルスルホニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）_２−アルキルと表現することができる。例えば、「（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと表現することができる。「（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルスルホニル」には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが含まれる。

【0071】

ハロアルキルおよびハロシクロアルキルは、モノ、ポリおよびパーハロアルキル基を含み、各ハロゲンは、フッ素、塩素および臭素から独立して選択される。ハロアルキルおよびハロシクロアルキルはまた、ハロ−置換アルキルおよびハロ−置換シクロアルキルとそれぞれ呼ぶこともできる。

【0072】

「シクロアルコキシ」は、酸素結合原子を通して付加したシクロアルキルラジカルを意味する。「シクロアルコキシ」はまた、−Ｏ−シクロアルキルと表現することもできる。例えば、「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ」はまた、−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルと表現することができる。「（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ」には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシが含まれる。

【0073】

「アリール」は、芳香族単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）炭素環式系を意味する。一実施形態において、「アリール」は、６〜１２員環の単環式または二環式系である。アリール系には、これらに限られるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フルオレニル、インデニル、アズレニルおよびアントラセニルが含まれる。

【0074】

「アリールオキシ」は、酸素結合原子を通して付加したアリール部分を意味する。「アリールオキシ」はまた、−Ｏ−アリールと表現することもできる。アリールオキシには、これらに限られるものではないが、フェノキシが含まれる。

【0075】

「アリールチオ」は、硫黄結合原子により付加したアリール部分を意味する。「アリールチオ」はまた、−Ｓ−アリールと表現することもできる。アリールチオには、これらに限られるものではないが、フェニルチオが含まれる。

【0076】

「アリールスルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−結合基により付加したアリール部分を意味する。「アリールスルフィニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することもできる。アリールスルフィニルには、これらに限られるものではないが、フェニルスルフィニルが含まれる。

【0077】

「アリールスルホニル」は、−Ｓ（Ｏ）_２−結合基により付加したアリール部分を意味する。「アリールスルホニル」はまた、−Ｓ（Ｏ）_２−アリールと表現することもできる。アリールスルホニルには、これらに限られるものではないが、フェニルスルホニルが含まれる。

【0078】

「ヘテロ」とは、環系の少なくとも１つの炭素原子員を、Ｎ、ＳおよびＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子で置換することを指す。「ヘテロ」はまた、非環式系における少なくとも１つの炭素原子員の置換も指す。ヘテロ環系またはヘテロ非環系は、ヘテロ原子により置換された１、２または３つの炭素原子員を有していてもよい。

【0079】

本明細書で用いる「ハロゲン」または「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素またヨウ素を指す。

【0080】

本明細書で用いるシクロアルキルアルキルは、−アルキレン−シクロアルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルと表現することができる。

【0081】

本明細書で用いるアルコキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−アルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキルと表現することができる。

【0082】

本明細書で用いるシクロアルコキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−シクロアルキルと表現することができる。例えば、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルコキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−（Ｃ_３−Ｃ_６）アルキルと表現することができる。

【0083】

本明細書で用いるアリールアルキルは、−アルキレン−アリールと表現することができる。例えば、アリール（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−アリールと表現することができる。

【0084】

本明細書で用いるアリールオキシアルキルは、−アルキレン−Ｏ−アリールと表現することができる。例えば、アリールオキシ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｏ−アリールと表現することができる。

【0085】

本明細書で用いるアリールチオアルキルは、−アルキレン−Ｓ−アリールと表現することができる。例えば、アリールチオ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ−アリールと表現することができる。

【0086】

本明細書で用いるアリールスルフィニルアルキルは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することができる。例えば、アリールスルフィニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）−アリールと表現することができる。

【0087】

本明細書で用いるアリールスルホニルアルキルは、−アルキレン−Ｓ（Ｏ）_２−アリールと表現することができる。例えば、アリールスルホニル（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｓ（Ｏ）_２−アリールと表現することができる。

【0088】

本発明の他の実施形態は、１つ以上の薬学的に許容できる担体および／または希釈剤と、本明細書に開示された化合物または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物である。

【0089】

「薬学的に許容できる担体」および「薬学的に許容できる希釈剤」は、動物または人間に適切に投与されれば、概して、副作用を起こさず、製剤原料（すなわち、本発明の化合物）のビヒクルとして用いられる、本発明の組成物の処方に用いるのに十分な純度および品質のある非治療的成分を意味する。

【0090】

本発明の化合物の薬学的に許容できる塩もまた含まれる。例えば、アミンまたはその他塩基性基を含む本発明の化合物の酸塩は、化合物を、好適な有機または無機酸と反応させて、薬学的に許容できるアニオン塩形態にすることにより得ることができる。アニオン塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルリゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモエート、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物およびトリエチルヨウ化物塩が例示される。

【0091】

カルボン酸またはその他酸性官能基を含む本発明の化合物の塩は、好適な塩基と反応させることにより調製することができる。かかる薬学的に許容できる塩は、薬学的に許容できるカチオンを与える塩基により作製してもよく、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、同様に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、ならびにリシンよびアルギニン等の塩基性アミノ酸等の薬学的に許容できる有機塩基から作製された塩を含む。

【0092】

本発明はまた、様々な異性体およびその混合物も含む。本発明の特定の化合物は、様々な立体異性体で存在してよい。立体異性体は、その空間配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称置換炭素原子を含むことにより、鏡像が重なり合わない立体異性体対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり、重なり合わない分子対の１つを意味する。ジアステレオマーは、鏡像として関係しない立体異性体である。２つ以上の非対称置換炭素原子を含むことによるのが最も一般的な理由である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子の置換基の構成を表わす。キラル中心がＲまたはＳと定義されていないときは、純粋な鏡像異性体または両構成の混ざったもののいずれかが存在している。

【0093】

「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、かかる混合物は、光学活性を示さない、すなわち、偏向面を回転しない。

【0094】

本発明の化合物は、異性体特異合成により個々の異性体として調製する、または異性体混合物から分解してもよい。従来の分解技術には、異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を、光学活性酸を用いて形成し（分別結晶および遊離塩基の再生が続く）、異性体対の各異性体の酸形態の塩を、光学活性アミンを用いて形成し（分別結晶および遊離酸の再生が続く）、異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて形成し（クロマトグラフィー分離およびキラル補助基の除去が続く）、または出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を、様々な周知のクロマトグラフィー法を用いて分解することが含まれる。

【0095】

開示された化合物の立体化学が、構造により命名または表現されるとき、命名または表現された立体異性体は、他の立体異性体に対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％である。単一の鏡像異性体が、構造により命名または表現されるとき、命名または表現された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％光学的に純粋である。重量基準でのパーセント光学純度は、存在する鏡像異性体を併せた重量で除算した存在する鏡像異性体の重量とその光学異性体の重量の比である。

【0096】

本発明はまた、対象に、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を、有効量で、投与することを含む、対象のテトラサイクリン応答疾病または疾患を処置または予防する方法も提供する。

【0097】

「テトラサイクリン応答疾病または疾患」とは、本発明のテトラサイクリン化合物の投与により、処置、予防またはその他改善できる疾病または疾患を指す。テトラサイクリン応答疾病または疾患としては、感染症、癌、炎症、自己免疫疾患、動脈硬化、角膜潰瘍、気腫、関節炎、骨粗鬆症、変形性関節症、多発性硬化症、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患、皮膚および眼疾患、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、前立腺炎、潰瘍増殖および浸潤、転移、糖尿病、糖尿病タンパク尿、びまん性汎細気管支炎、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化、マラリヤ、老化、糖尿病、血管発作、神経変性疾患、心臓病、若年性糖尿病、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、ヴェグナー肉芽腫、好中球性皮膚症および疱疹状皮膚炎等のその他炎症性疾患、白血球破砕性血管炎、水疱型エリテマトーデス、膿疱性乾癬、持久性隆起性紅斑、白斑、円板状エリテマトーデス、壊疽性膿皮症、膿疱性乾癬、眼瞼炎またはマイボーム腺炎、アルツハイマー病、加齢性黄斑変性症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、急性および慢性皮膚炎、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢炎、嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷および日焼け、骨量疾患、急性肺外傷、慢性肺疾患、虚血、脳卒中または虚血性脳卒中、皮膚創傷、大動脈または血管動脈瘤、糖尿病性網膜症、脳出血、血管新生およびテトラサイクリン化合物が活性であることがわかったその他状態（例えば、それぞれ本明細書に参考文献として明確に援用される米国特許第５，７８９，３９５号明細書、同第５，８３４，４５０号明細書、同第６，２７７，０６１号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書を参照のこと）。

【0098】

また、任意の疾病または疾病状態を処置する方法は、一酸化窒素、金属プロテアーゼ、炎症性メディエータおよびサイトカイン、反応性酸素種、そして走化性、リンパ球転換、遅延型過敏症、抗体産生、食作用および食細胞の酸化的代謝をはじめとする免疫応答の成分の発現および／または機能を調節することにより利益が得られる。Ｃ−反応性タンパク、シグナル伝達経路（例えば、ＦＡＫシグナル伝達経路）の発現および／または機能、および／またはＣＯＸ−２およびＰＧＥ_２産生の発現増大を調節することにより利益が得られる任意の疾病または疾病状態を処置する方法が包含される。血管新生の抑制から利益が得られる疾病または疾病状態を処置する方法が包含される。

【0099】

本発明の化合物は、下痢、尿路感染症、皮膚および皮膚組織の感染症、耳、鼻および咽喉の感染症、傷口感染症、乳腺炎等の哺乳類および動物の重要疾病を予防または処置するのに用いることができる。また、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて腫瘍を処置する方法も含まれる（ｖａｎ ｄｅｒ Ｂｏｚｅｒｔら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，４８：６６８６−６６９０（１９８８））。

【0100】

本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な感染症としては、これらに限られるものではないが、皮膚感染症、ＧＩ感染症、尿路感染症、泌尿生殖器感染症、気道感染症、鼻腔感染症、中耳炎、全身感染症、コレラ、インフルエンザ、気管支炎、にきび、マラリヤ、梅毒および淋病をはじめとする性感染症、レジオネラ症、ライム病、ロッキー山紅斑熱、Ｑ熱、発疹チフス、腺ペスト、ガス壊疽、院内感染、レプトスピラ症、百日咳、鼠径リンパ肉芽腫に関係する薬剤により引き起こされる炭疽および感染症、封入体結膜炎またはオウム病が挙げられる。感染症としては、細菌性、真菌性、寄生性およびウイルス性感染症（他のテトラサイクリン化合物に耐性のあるものを含む）があり得る。

【0101】

一実施形態において、感染は、細菌による可能性がある。他の実施形態において、感染は、グラム陽性菌により引き起こされる。本実施形態の具体的な態様において、感染は、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、プロピオニバクテリウム属（Ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、バチルス属（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、コリネバクテリウム属（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、ノカルジア菌属（Ｎｏｃａｒｄｉａ ｓｐｐ，）、クロストリジウム属（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｓｐｐ．）、アクチノバクテリア属（Ａｃｔｉｎｏｂａｃｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）およびリステリア属（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｓｐｐ．）から選択されるグラム陽性菌により引き起こされる。

【0102】

他の実施形態において、感染は、グラム陰性菌により引き起こされる。本実施形態の一態様において、感染は、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）、その他エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）、シュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、モラクセラ属（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ）、ステノトロフォモナス（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ）、ブデロビブリオ（Ｂｄｅｌｌｏｖｉｂｒｉｏ）、酢酸バクテリア、レジオネラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ）またはアルファ−プロテオバクテリア、例えば、ボルバキア（Ｗｏｌｂａｃｈｉａ）をはじめとするプロテオバクテリア（例えば、ベータプロテオバクテリア（Ｂｅｔａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ）およびガンマプロテオバクテリア（Ｇａｍｍａｐｒｏｔｅｏｂａｃｔｅｒｉａ））により引き起こされる。他の態様において、感染は、シアノバクテリア（ｃｙａｎｏｂａｃｔｅｒｉａ）、スピロヘータ（ｓｐｉｒｏｃｈａｅｔｅｓ）、緑色硫黄細菌または緑色非硫黄細菌（ｇｒｅｅｎ ｓｕｌｆｕｒ ｏｒ ｇｒｅｅｎ ｎｏｎ−ｓｕｌｆｕｒ ｂａｃｔｅｒｉａ）から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。本実施形態の具体的な態様において、感染は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、広域スペクトルβ−ラクタマーゼ（β−ｌａｃｔａｍａｓｅｓ）および／またはカルバペネマーゼ（ｃａｒｂａｐｅｎｅｍａｓｅｓ）を含むものをはじめとする大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ））、バクテロイデス科（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄａｃｅａｅ）（例えば、バクテロイデスフラジリス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｆｒａｇｉｌｉｓ））、ビブリオ科（Ｖｉｂｒｉｏｎａｃｅａｅ）（コレラ菌（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ））、パスツレラ属（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａｅ）（例えば、インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ））、シュードモナス科（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｄａｃｅａｅ）（例えば、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ））、ナイセリア科（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）（例えば、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ））、リケッチア（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、モラクセラ科（Ｍｏｒａｘｅｌｌａｃｅａｅ）（例えば、モラクセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ））、プロテアエ（Ｐｒｏｔｅｅａｅ）の任意の種、アシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）、ヘリコバクター属（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）およびカンピロバクター属（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．））から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。

【0103】

特定の実施形態において、感染は、エンテロバクター科（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉｃｅａｅ）（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、シュードモナス菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）およびアシネトバクター属（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｓｐｐ．）からなる群から選択されるグラム陰性細菌により引き起こされる。

【0104】

他の実施形態において、感染は、肺炎桿菌（Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、サルモネラ菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）、腸内連鎖球菌（Ｅ．ｈｉｒａｅ）、アシネトバクター・バウマニ菌（Ａ．ｂａｕｍａｎｉｉ）、モラクセラ・カタラーリス菌（Ｍ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、インフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、フェシウム菌（Ｅ．ｆａｅｃｉｕｍ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）および腸球菌（Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）からなる群から選択される細菌により引き起こされる。

【0105】

他の実施形態において、感染は、リケッチア（ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａｅ）、クラミジア（ｃｈｌａｍｙｄｉａｅ）、レジオネラ属（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）およびマイコプラズマ属（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｓｐｐ．）からなる群から選択される細菌により引き起こされる。他の実施形態において、感染は、テトラサイクリンならびにテトラサイクリン抗生物質（例えば、ドキシサイクリンまたはミノサイクリン）の第１および第２世代の任意のメンバーに耐性のある細菌により引き起こされる。

【0106】

他の実施形態において、感染は、メチシリンに耐性のある細菌により引き起こされる。

【0107】

他の実施形態において、感染は、バンコマイシンに耐性のある細菌により引き起こされる。

【0108】

他の実施形態において、感染は、キノロンまたはフルオロキノロンに耐性のある細菌により引き起こされる。

【0109】

他の実施形態において、感染は、チゲサイクリンに耐性のある細菌により引き起こされる。

【0110】

他の実施形態において、感染は、多剤耐性病原体（２つ以上の抗生物質のいずれかに対して中等度または完全耐性を有する）により引き起こされる。他の実施形態において、感染は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染である。「炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）感染」には、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）またはセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）群の他のメンバーに露出または露出の疑いにより引き起こされるまたはそれから生じる、任意の状態、疾病または疾患が含まれる。他の実施形態において、感染は、炭疽菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）（炭疽)、ペスト菌（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）（ペスト）または野兎病菌（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）（野兎病））により引き起こされる。

【0111】

さらに他の実施形態において、感染は、上述した２つ以上の細菌により引き起こされる可能性がある。かかる感染としては、これらに限られるものではないが、腹腔内感染（（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）のようなグラム陰性種とバクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）のような嫌気性細菌の混合物であることが多い）、糖尿病性足病変（レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、セラシア属（Ｓｅｒｒａｔｉａ）、ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）および腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）の様々な組み合わせ）、嫌気性細菌（Ｓ．Ｅ．Ｄｏｗｄら、ＰｌｏＳ ｏｎｅ２００８；３：ｅ３３２６）および呼吸器疾患（特に、嚢胞性線維症のような慢性的感染症を持つ患者−例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）プラス緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）またはインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）、異種病原体）、創傷および膿瘍（様々なグラム陰性およびグラム陽性バクテリア、特に、ＭＳＳＡ／ＭＲＳＡ、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ｃｏａｇｕｌａｓｅ−ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）、エンテロコッカス属（ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ）、アシネトバクター（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、バクテロイデス・フラギリス（Ｂ．ｆｒａｇｉｌｉｓ）および血流感染（１３％が多菌性であった（Ｈ．Ｗｉｓｐｌｉｎｇｈｏｆｆら、Ｃｌｉｎ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．２００４；３９：３１１−３１７））が例示される。

【0112】

さらなる実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、細菌性感性でない。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、実質的に非抗菌性である。例えば、本発明の非抗菌性化合物は、当該技術分野において公知の分析および／または実施例１４に示した分析により測定すると、約４μｇ／ｍｌを超えるＭＩＣ値を有する可能性がある。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、抗菌性と非抗菌性の両効果を有する。

【0113】

テトラサイクリン応答疾病または疾患にはまた、炎症過程関連状態（ＩＰＡＳ）に関連する疾病または疾患も含まれる。「炎症過程関連状態」という用語には、炎症または炎症性因子（例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰｓ）、一酸化窒素（ＮＯ）、ＴＮＦ、インターロイキン、血漿タンパク質、細胞防御システム、サイトカイン、脂質の代謝産物、プロテアーゼ、毒性ラジカル、接着分子等）が、異常な量、例えば、対象を変化、例えば、対象に利益を与えるのに好都合であろう量で含まれる、または存在している状態が含まれる。炎症過程は、生体組織の損傷に対する応答である。炎症の原因は、物理的損傷、化学物質、微生物、組織壊死、癌またはその他因子によるものの可能性がある。急性炎症は、短期間で、僅か数日しか続かない。ただし、長く続く場合には、慢性炎症と呼ばれることがある。

【0114】

ＩＰＡＳには、炎症性疾患が含まれる。炎症性疾患には、通常、熱、発赤、腫れ、痛みおよび機能喪失といった特徴がある。炎症性疾患の原因としては、これらに限られるものではないが、微生物感染（例えば、細菌感染および真菌感染）、物理的因子（例えば、火傷、放射線および外傷）、化学的因子（例えば、毒素および腐食性物質）、組織壊死および様々な免疫学的反応が例示される。

【0115】

本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な炎症性疾患としては、これらに限られるものではないが、変形性関節症、関節リウマチ、急性および慢性感染症（細菌および真菌、ジフテリアおよびペストを含む）、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、炎症性腸疾患、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、脈管炎、敗血症、腎炎、膵炎、肝炎、紅斑性狼瘡、例えば、湿疹、皮膚炎、乾癬、壊疽性膿皮症、酒さおよび急性および慢性皮膚炎をはじめとする炎症性皮膚疾患、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷（熱、化学および電気）および日焼けが例示される。

【0116】

ＩＰＡＳにはまた、マトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（ＭＭＰＡＳ）も含まれる。ＭＭＰＡＳには、異常量のＭＭＰｓまたはＭＭＰ活性を特徴とする状態が含まれる。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処理することのできるマトリックスメタロプロテアーゼ関連状態（「ＭＭＰＡＳ」）としては、これらに限られるものではないが、動脈硬化症、角膜潰瘍、肺気腫、変形性関節症、多発性硬化症（Ｌｉｅｄｔｋｅら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．１９９８，４４：３５−４６；Ｃｈａｎｄｌｅｒら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．１９９７，７２：１５５−７１）、骨肉腫、骨髄炎、気管支拡張症、慢性肺疾患、皮膚および眼病、歯周炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、炎症性疾患、潰瘍増殖および浸潤（Ｓｔｅｔｌｅｒ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９３，９：５４１−７３；Ｔｒｙｇｇｖａｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １９８７，９０７：１９１−２１７；Ｌｉら、Ｍｏｌ．Ｃａｒｃｉｌｌｏｇ．１９９８，２２：８４−８９））、転移、急性肺外傷、脳卒中、虚血、糖尿病、大動脈または血管動脈瘤、皮膚組織創傷、ドライアイ、骨、軟骨退化（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄら、Ｂｏｎｅ１９９８，２２：３３−３８；Ｒｙａｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．１９９６，８：２３８−２４７）が例示される。その他のＭＭＰＡＳとしては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書、同第５，３２１，０１７号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，２５８，３７１号明細書、同第４，９３５，４１２号明細書、同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，６６６，８９７号明細書およびＲＥ特許第３４，６５６号明細書に記載されたものが挙げられる。

【0117】

さらなる実施形態において、ＩＰＡＳとしては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，９２９，０５５号明細書および同第５，５３２，２２７号明細書に記載された疾患が挙げられる。

【0118】

テトラサイクリン応答疾病または疾患には、ＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患も含まれる。「ＮＯ関連状態」という用語には、一酸化窒素（ＮＯ）または誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）が含まれる、またはそれに関連する状態が含まれる。ＮＯ関連状態には、異常量のＮＯおよび／またはｉＮＯＳを特徴とする状態が含まれる。好ましくは、ＮＯ関連状態は、本発明のテトラサイクリン化合物を投与することにより処置することができる。米国特許第６，２３１，８９４号明細書、同第６，０１５，８０４号明細書、同第５，９１９，７７４号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載された疾患、疾病および状態も、ＮＯ関連状態に含まれる。これら特許のそれぞれの全内容が、本明細書に参考文献として援用される。

【0119】

本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能なＮＯ関連状態に関連する疾病または疾患としては、これらに限られるものではないが、マラリヤ、老化、糖尿病、脳卒中、神経変性疾患（アルツハイマー病およびハンチントン病）、心臓疾患（高速後の再潅流関連傷害）、若年性糖尿病、炎症性疾患、変形性関節症、関節リウマチ、急性、反復および慢性感染症（細菌、ウイルスおよび真菌）、急性および慢性気管支炎、一般的な風邪を含む副鼻腔炎および呼吸器感染症、急性および慢性胃腸炎および大腸炎、急性および慢性膀胱炎および尿道炎、急性および慢性皮膚炎、急性および慢性結膜炎、急性および慢性漿膜炎（心膜炎、腹膜炎、滑膜炎、胸膜炎および腱炎）、尿毒症性心膜炎、急性および慢性胆嚢、嚢胞性線維症、急性および慢性膣炎、急性および慢性ブドウ膜炎、薬物反応、虫刺傷、火傷（熱、化学および電気）および日焼けが例示される。

【0120】

他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、癌である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な癌としては、全ての固形腫瘍、すなわち、悪性腫瘍、例えば、腺癌および肉腫が例示される。腺癌は、腺組織から誘導された悪性腫瘍である、または腫瘍細胞が、認識し得る腺構造を形成している。肉腫には、細胞が、胎生結合組織のような線維または均質物質に埋め込まれた腫瘍が広く含まれる。本発明の方法を用いて処置可能な悪性腫瘍としては、これらに限られるものではないが、前立腺、乳房、卵巣、睾丸、肺、結腸および乳房の悪性腫瘍が例示される。本発明の方法は、これらの腫瘍タイプの処置に限定されず、任意の臓器系から誘導される任意の固形腫瘍まで拡大される。処置可能な癌としては、これらに限られるものではないが、結腸癌、膀胱癌、乳癌、黒色腫、卵巣悪性腫瘍、前立腺悪性腫瘍、肺癌および様々なその他癌も例示される。本発明の方法によってまた、腺癌、例えば、前立腺、乳房、腎臓、卵巣、睾丸および結腸における癌増殖も抑制される。一実施形態において、本発明の方法により処置される癌としては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，１００，２４８号明細書、同第５，８４３，９２５号明細書、同第５，８３７，６９６号明細書または同第５，６６８，１２２号明細書に記載されているものが挙げられる。

【0121】

あるいは、テトラサイクリン化合物は、癌再発の可能性を防止または減少して、例えば、外科的切除または放射線治療後の残存癌を処置するのに有用であろう。本発明による有用なテトラサイクリン化合物は、他の癌処置に比べて、実質的に無毒であるので特に有利である。

【0122】

さらなる実施形態において、本発明の化合物は、標準的な癌治療、これらに限られるものではないが、例えば、化学療法と組み合わせて投与される。

【0123】

本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能なテトラサイクリン応答状態としては、精神神経と神経変性疾患の両方を含む神経疾患、これらに限られるものではないが、例えば、アルツハイマー病、アルツハイマー病関連痴呆症（ピック病）、パーキンソンおよびその他びまん性レヴィー小体病、老年性認知症、ハンチントン病、ジョルジュ・ジル・ド・ラ・トゥレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、進行性核上性麻痺、てんかんおよびクロイツフェルト−ヤコブ病、自律神経疾患、例えば、高血圧および睡眠障害、ならびに神経精神病、例えば、鬱病、統合失調症、統合失調性感情障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害または恐怖性障害、学習または記憶障害、例えば、記憶喪失または加齢による記憶障害、注意欠陥障害、気分変調性障害、大鬱病性障害、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用による障害、不安神経症、恐怖症、パニック障害、同じく、双極性感情障害、例えば、重度の双極性感情（情動）障害（ＢＰ−１）、双極性感情神経障害、例えば、片頭痛および肥満が例示される。

【0124】

さらなる神経障害としては、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ‘ｓ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｎｔａｌ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（ＤＳＭ）にリストされているものが挙げられ、その最新版の全内容が本明細書に参考文献として援用される。

【0125】

他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、糖尿病である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な糖尿病としては、これらに限られるものではないが、若年性糖尿病、糖尿病、Ｉ型糖尿病またはＩＩ型糖尿病が挙げられる。さらなる実施形態において、タンパク質糖化は、本発明のテトラサイクリン化合物の投与に影響されない。他の実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物は、標準的な糖尿病治療、例えば、これらに限られるものではないが、インスリン療法と組み合わせて投与される。

【0126】

他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、骨量障害である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な骨量障害としては、対象の骨に障害が生じる障害、および骨の形成、補修または再形成が有利な状態が挙げられる。例えば、骨量障害としては、骨粗鬆症（例えば、骨強度および密度の減少）、骨折、外科的処置に関連する骨形成（例えば、顔面再建）、骨形成不全症（骨粗鬆症）、低ホスファターゼ血症、パジェット病、線維性骨異形成、大理石骨病、骨髄腫による骨疾患および原発性副甲状腺機能亢進症に関連するような骨のカルシウム欠乏症が挙げられる。骨量障害には、骨の形成、補修または再形成が対象にとって有利な全ての状態、および本発明のテトラサイクリン化合物により処置可能な対象の骨または骨格系に関連するその他全ての疾患が含まれる。さらなる実施形態において、骨量障害としては、それぞれその全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，４５９，１３５号明細書、同第５，２３１，０１７号明細書、同第５，９９８，３９０号明細書、同第５，７７０，５８８号明細書、ＲＥ第３４，６５６号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第４，９２５，８３３号明細書、同第３，３０４，２２７号明細書および同第４，６６６，８９７号明細書に記載されたものが挙げられる。

【0127】

他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、急性肺外傷である。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な急性肺外傷としては、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、ポンプ後症候群（ＰＰＳ）および外傷が挙げられる。外傷には、外因性因子または事象により生じる生体組織に対する何らかの損傷が含まれる。外傷としては、これらに限られるものではないが、挫滅外傷、硬質表面との接触または肺に対する切断またはその他損傷が例示される。

【0128】

本発明のテトラサイクリン応答疾病または疾患には、慢性肺疾患も含まれる。本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な慢性肺疾患としては、これらに限られるものではないが、喘息、嚢胞性線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）および肺気腫が例示される。さらなる実施形態において、本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて処置可能な急性および／または慢性肺疾患としては、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，９７７，０９１号明細書、同第６，０４３，２３１号明細書、同第５，５２３，２９７号明細書および同第５，７７３，４３０号明細書が挙げられる。

【0129】

さらに他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、虚血、脳卒中または虚血性発作である。

【0130】

さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、上述したもの、ならびに本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，２３１，８９４号明細書、同第５，７７３，４３０号明細書、同第５，９１９，７７５号明細書および同第５，７８９，３９５号明細書に記載された疾患を処置することができる。

【0131】

他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、皮膚の創傷である。本発明はまた、急性外傷性障害（例えば、切傷、火傷、擦傷等）に対する再建組織（例えば、皮膚、粘膜）の治癒反応を改善する方法も提供する。方法には、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、再建組織の能力を改善して、急性創傷を治癒することが含まれる。本方法で、治癒組織のコラーゲン蓄積速度を増大することができる。本方法はまた、ＭＭＰｓのコラーゲン分解および／またはゼラチン分解活性を減少することにより、再建組織のタンパク質分解活性を減少することもできる。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩は、皮膚の表面に（例えば、局所的に）投与される。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩を用いて、皮膚の創傷、ならびに、例えば、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第５，８２７，８４０号明細書、同第４，７０４，３８３号明細書、同第４，９３５，４１２号明細書、同第５，２５８，３７１号明細書、同第５，３０８，８３９号明細書、同第５，４５９，１３５号明細書、同第５，５３２，２２７号明細書および同第６，０１５，８０４号明細書に記載されているようなその他疾患を処置する。

【0132】

さらに他の実施形態において、テトラサイクリン応答疾病または疾患は、対象（例えば、大動脈または血管動脈瘤を有する、またはそのリスクのある対象等）の血管組織における大動脈または血管動脈瘤である。テトラサイクリン化合物または薬学的に許容できるその塩は、大動脈瘤のサイズを減じるのに有効である、または動脈瘤を防止するよう、血管動脈瘤の発現前に対象に投与することができる。一実施形態において、血管組織は、動脈、例えば、大動脈、例えば、腹部大動脈である。さらなる実施形態において、本発明のテトラサイクリン化合物を用いて、その全内容が本明細書に参考文献として援用される米国特許第６，０４３，２２５号明細書および同第５，８３４，４４９号明細書に記載された疾患を処置する。

【0133】

本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、本明細書に開示された本発明の方法において、単体、または１つ以上の治療薬と組み合わせて用いることができる。

【0134】

他の治療薬または処置と「組み合わせる」という文言には、テトラサイクリン化合物の他の治療剤または処置との、単一組み合わせの投薬形態か、多数の個別の投与形態のいずれかでの同時投与、テトラサイクリン化合物を最初に投与してから、他の治療剤または処置を行うこと、他の治療剤の投与または処置を最初にしてから、テトラサイクリン化合物を与えることが含まれる。

【0135】

他の治療剤は、テトラサイクリン応答疾病または疾患の兆候を処置、防止または減少することが当該技術分野において知られた任意の薬剤であってよい。追加の治療剤の選択は、処置している特定のテトラサイクリン応答疾病または疾患を基準とする。かかる選択は、担当医であれば分かる。さらに、他の治療剤は、テトラサイクリン化合物の投与と組み合わせて投与すると、患者に利点のある任意の薬剤であってよい。

【0136】

本明細書で用いる「対象」という用語は、処置または予防を必要としている哺乳動物、例えば、ペット（例えば、犬、猫等）、家畜（例えば、牛、豚、馬、羊、山羊等）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモット等）を意味する。典型的に、対象は、特定の処置を必要としている人間である。

【0137】

本明細書で用いる「処置している」または「処置」という用語は、所望の薬理学および／または生理学的効果を得ることを指す。この効果には、以下の結果のうち１つ以上を部分的または実質的に得ることを含み得る。すなわち、疾病、疾患または症候群の程度の部分的または完全な減少、疾患の臨床症状または指標の改良または改善、疾病、疾患または症候群の進行の可能性を遅延、阻害または減少すること。

【0138】

本明細書で用いる「防止する」または「防止」とは、疾病、疾患または症候群の発病または発現の可能性を減じることを指す。

【0139】

「有効量」とは、対象における所望の生物学的応答を引き出す活性化合物薬剤の量を意味する。一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。

【0140】

本発明は、本発明の１つ以上の化合物と、任意の薬学的に許容できる担体とを混合することを含む組成物の製造プロセスをさらに含み、従来の製薬技術を含む、かかるプロセスから得られる組成物を含む。

【0141】

本発明の組成物は、閉塞、静脈（ボーラスと注入の両方）、吸入および注射あり（腹腔内、皮下、筋肉内、腫瘍内または非経口）、またはなしでの眼、口腔、鼻、経皮、局所の処方を含む。組成物は、眼内、口腔、鼻腔内、舌下、非経口、直腸内、吸入または吹送投与のためのタブレット、ピル、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、殺菌目薬または眼内送達器具（即時放出、徐放または持続放出を促進するコンタクトレンズ等）、非経口溶液または懸濁液、計量エアロゾルまたは液体スプレー、液滴、アンプル、自動注入器具または坐薬といった調剤単位であってよい。

【0142】

口腔投与に好適な本発明の組成物は、ピル、タブレット、カーペット、カプセル（それぞれ即時放出、徐放および持続放出処方が含まれる）、顆粒および粉末等の固体形態、ならびに溶液、シロップ、エリキシル剤、乳剤および懸濁液等の液体形態を含む。眼内投与に有用な形態としては、殺菌溶液または眼内送達器具が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、殺菌溶液、乳剤および懸濁液が挙げられる。

【0143】

本発明の組成物は、１週間に１回または１カ月に１回の投与に好適な形態で投与してもよい。例えば、活性化合物の不溶塩を適応させて、筋肉内注射用デボー製剤（例えば、デカン酸塩）や、点眼用溶液を提供してもよい。

【0144】

本発明の組成物を含む調剤形態は、治療効果を与えるのに必要な有効量の活性成分を含む。組成物は、約５，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇ〜約０．５ｍｇ）の本発明の化合物またはその塩形態を含有していてよく、選択した投与形態に好適な任意の形態へ構成してよい。組成物は、１日当たり約１〜約５回処方してよい。連日投与または後定期的（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ）投薬してもよい。

【0145】

口腔投与については、組成物は、例えば、５００〜０．５ミリグラムの活性化合物を含むタブレットまたはカプセルの形態にあるのが好ましい。調剤は、処置している特定の患者に関連する因子（例えば、年齢、体重、食事および投与時間）、処置している状態の重症度、用いている化合物、処方のモードおよび製剤の濃度に応じて異なる。

【0146】

口腔組成物は、均一組成物として処方されるのが好ましく、活性成分が混合物全体に均一に分散され、等量の本発明の化合物を含む調剤単位へと容易に細かく分けることができる。好ましくは、組成物は、本発明の化合物（または薬学的に許容できるその塩）を、１つ以上の任意で存在する医薬担体（でんぷん、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤および崩壊剤等）、１つ以上の任意で存在する不活性医薬賦形剤（水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、防腐剤、着色剤およびシロップ）、１つ以上の任意で存在する従来の錠剤化成分（コーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムおよび様々なゴムのいずれか等）および任意の希釈剤（水等）と混合することにより調製される。

【0147】

結合剤としては、スターチ、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコースおよびベータ−ラクトース）、コーンシロップ、天然および合成ゴム（例えば、アカシアおよびトラガカント）が挙げられる。崩壊剤としては、スターチ、メチルセルロース、寒天およびベントナイトが挙げられる。

【0148】

タブレットおよびカプセルは、有利な口腔調剤単位形態である。タブレットは、標準的な技術を用いて、糖衣をかける、またはフィルムコートしてよい。タブレットはまた、コートその他化合して、長期の制御放出治療効果を与えてもよい。調剤形態は、内側調剤と外側調剤成分を含んでいてよく、外側成分は、内側成分を覆う外皮の形態にある。２つの成分は、胃中での分解に抵抗し（例えば、腸溶性層）、内側成分が、十二指腸へと無傷で通過する層、あるいは放出を遅延または持続する層によりさらに分離されていてもよい。様々な腸溶性および非腸溶性層またはコーティング材料（例えば、ポリマー酸、シェラック、アセチルアルコール、酢酸セルロースまたはこれらの組み合わせ）を用いてよい。

【0149】

本発明の化合物はまた、徐放組成物を介して処方してもよく、組成物は、本発明の化合物および生物分解性徐放担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容できる非生物分解性徐放担体（例えば、イオン交換担体）を含む。

【0150】

生物分解性および非生物分解性徐放担体は、当該技術分野において周知されている。生物分解性担体を用いて、活性剤を保持し、好適な環境（例えば、水性、酸性および塩基性等）において徐々に分解／溶解して薬剤を放出する粒子またはマトリックスを形成する。かかる粒子は、体液中で分解／溶解して、活性化合物を中に放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子またはナノ乳剤（例えば、直径約１〜５００ｎｍの範囲、好ましくは、直径約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは、直径約１００ｎｍ）である。徐放組成物を調製するプロセスにおいて、徐放担体および本発明の化合物を、まず、有機溶媒に溶解または分散する。得られた混合物を、任意の表面活性剤を含む水溶液に添加して、乳剤を生成する。有機溶媒を、乳剤から蒸発させて、徐放担体および本発明の化合物を含む粒子のコロイド懸濁液を与える。

【0151】

本明細書に開示された化合物は、水溶液、好適なフレーバーのシロップ、水性または油懸濁液、綿実油、ごま油、ヤシ油またはピーナツ油等の食用油によるフレーバーの乳剤等の液体形態、またはエリキシル剤または同様の薬学的賦形剤で経口投与または注射により組み込んでよい。水性懸濁液の好適な分散または懸濁化剤としては、合成および天然ゴム、例えば、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンおよびゼラチンが挙げられる。好適なフレーバーの懸濁化または分散剤の液体形態には、合成および天然ゴムも含まれていてよい。非経口投与については、殺菌懸濁液および溶液が望ましい。静脈投与が望ましいときは、通常、好適な防腐剤を含む等張製剤を用いる。

【0152】

化合物は、注射により、非経口で投与してもよい。非経口処方は、適切な不活性液体担体に溶解またはそれと混合した活性成分からなるものであってよい。許容できる液体担体は、通常、溶解または防腐を補助するための水性溶媒およびその他任意の成分を含む。かかる水性溶媒としては、殺菌水、リンゲル液または等張食塩水が挙げられる。その他任意の成分としては、植物油（例えば、落花生油、綿実油およびごま油）および有機溶媒（例えば、ソルケタール、グリセロールおよびホルミル）が挙げられる。殺菌不揮発性油を、溶媒または懸濁化剤として用いてもよい。非経口処方は、液体担体に活性成分を溶解または懸濁化することにより調製して、最終調剤単位が、０．００５〜１０重量％の活性成分を含むようにする。その他の添加剤としては、防腐剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤および鎮痛剤が挙げられる。注射できる懸濁液を調製してもよく、この場合は、適切な液体担体、懸濁化剤等を用いてもよい。

【0153】

本発明の化合物は、好適な鼻腔内ビヒクルを用いて鼻腔内に処方してよい。

【0154】

他の実施形態において、本発明の化合物は、吸入により肺に直接処方してよい。

【0155】

本発明の化合物はまた、好適な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを用いることにより、局所投与または強化してもよい。

【0156】

眼内投与については、組成物は、眼科用組成物の形態であるのが好ましい。眼科用組成物は、点眼処方として処方し、例えば、好適なピペットを備えたスポイトのような適切な容器に充填して、眼への投与を促すのが好ましい。組成物は、精製水を用いた、殺菌および水系であるものが好ましい。本発明の化合物に加えて、眼科用組成物は、ａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルとしての界面活性剤、ｂ）典型的に、約０．０５〜約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度ｎのセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマーおよびポリビニルピロリドン等の増粘剤、ｃ）（窒素およびＦｅ等の酸素を含まない吸収剤を任意で含む容器に組成物を保管する変形として、またはそれに加えて）、約０．００００５〜約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のブチル化ヒドロキアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウムまたはブチル化ヒドロキシトルエン等の酸化防止剤、ｄ）約０．０１〜０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のエタノール、およびｅ）等張剤、バッファ、防腐剤および／またはｐＨ制御剤等のその他賦形剤のうち１つ以上を含んでいてよい。眼科用組成物のｐＨは、４〜８の範囲内であるのが望ましい。

【0157】

特定の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の追加の薬剤を含む。他の治療薬は、テトラサイクリン応答疾病または疾患の症状を処置、防止または減少することのできる薬剤であってよい。あるいは、他の治療剤は、本発明のテトラサイクリン化合物と組み合わせて処方すると、患者に利点を与える任意の薬剤であってよい。

【0158】

本発明を、その実施形態を参照して特別に示し説明してきたが、当業者であれば、添付の請求項に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を行えるものと考えられる。

【0159】

例証
以下の略記および用語は示した意味を有する。

【0160】

【表7】

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【0161】

【表8】

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【0162】

【表9】

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【実施例】

【0163】

実施例１ 構造式（Ｉ）の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１に示した合成スキームに従って調製することができる。

【化6】

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【0164】

スキーム１に示した反応の特定の条件を以下の実施例で示す。

【0165】

化合物１

【化7】

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−７８℃で冷却した５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸（５００ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ５２３０９７）のＴＨＦ溶液に、ｓ−ＢｕＬｉ（４．６０ｍＬ、１．４０Ｍ、６．４４ｍｍｏｌ、２．２当量）およびＴＭＥＤＡ（０．９７ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ、２．２当量）のＴＦＨ溶液を添加した。反応を、−７８℃で２時間攪拌した。ＭｅＩ（１．１０ｍＬ、１７．６４ｍｍｏｌ、６．０当量）を、反応混合物に滴下して添加した。反応を２５℃まで、１時間かけて温め、２５℃で１時間攪拌した。ＮａＯＨ（６Ｎ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、ｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ×２）で抽出した。水性層を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×４）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、５１０ｍｇの粗生成物１が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d７．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．８，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ１８５．１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0166】

化合物２

【化8】

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塩化オキサル（０．９５ｍＬ、１１．１０ｍｍｏｌ、５．５当量）を、１（５１０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１５ｍＬ、無水）に添加した。ＤＭＦ（０．１ｍＬ）を得られた混合物に添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌し、濃縮した。得られた固体を、１５ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解した。フェノール（５２０ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２．８当量）、ＤＭＡＰ（６７０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、２．８当量）およびトリエチルアミン（１．９０ｍＬ、１３．９０ｍｍｏｌ、７．０当量）を、反応混合物に添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを、残渣に添加した。有機層を、ＮａＯＨ（１Ｎ）、Ｈ_２Ｏおよび塩水で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮した。シリカゲル（４０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、４００ｍｇの化合物２が得られた（２工程で５２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d７．４７−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２６１．１２（Ｍ＋Ｈ）。

【0167】

化合物３

【化9】

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ＢＢｒ_３（１．８５ｍＬ、１Ｍ、１．８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を、２（４００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（８ｍＬ）に−７８℃で添加した。反応を、−７８℃から２５℃まで１．５時間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３で急冷し、濃縮した。ＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏを、反応混合物に添加した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、３６０ｍｇの粗生成物３が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１０．６６（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，３Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５．１１（Ｍ−Ｈ）。

【0168】

化合物４

【化10】

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Ｂｏｃ_２Ｏ（３５０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、１．１当量）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を、粗生成物３（３６０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に添加した。反応を、２５℃で１．５時間攪拌し、濃縮した。シリカゲル（３５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、４００ｍｇの化合物４が得られた（２工程で９４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４５．１８（Ｍ−Ｈ）。

【0169】

化合物５

【化11】

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４（４８７ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ溶液を、ＬＤＡ（６．３０ｍＬ、１０重量％、４．２０ｍｍｏｌ、６．０当量）およびＴＭＥＤＡ（１．７０ｍＬ、１１．２０ｍｍｏｌ、１６．０当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で５分間攪拌した。エノン（３３９ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液を、反応混合物に滴下して添加した。反応を、−７８℃から２５℃まで１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結（ｍａｓｓ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．３〜８．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、室温でロータリエバポレータで濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、１８５ｍｇの純粋な５が得られた（３５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）d１５．６７（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．４１（ｍ，３Ｈ），２．４８（ｓ，６Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３５．４５（Ｍ＋Ｈ）。

【0170】

化合物６

【化12】

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水性ＨＦ（３ｍＬ、４８％）およびＴＦＡ（４μＬ）を、ポリプロピレン管中５（２１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（７ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（２１ｇ、１５０ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、１８０ｍｇの粗生成物６が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１４．６４（ｓ，１Ｈ），１１．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２１．３０（Ｍ＋Ｈ）。

【0171】

化合物７

【化13】

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パラジウム炭素（３５ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物６（１８０ｍｇ）のＭｅＯＨ／ジオキサン溶液（４ｍＬ／４ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ_２（バルーン）下、２５℃で１時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．４〜８．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５１ｍｇの化合物７が得られた（２工程で４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．０９−２．９１（ｍ，２Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0172】

化合物８

【化14】

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ＨＮＯ_３（８．５μＬ、６９％）およびＨ_２ＳＯ_４（０．５ｍＬ）を、７（５１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＨ_２ＳＯ_４溶液（１ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌した。得られた混合物を、激しく攪拌したジエチルエーテル（６０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小セライトパッドを通してろ過し、数回さらにジエチルエーテルで洗った。セライトパッドを、溶離液が無色になるまで、ＭｅＯＨで洗った。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物８が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５０−２．９７（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７８．２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0173】

化合物９

【化15】

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パラジウム炭素（１２ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物８のＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ_２（バルーン）下、２５℃で２時間攪拌した。触媒を、小セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物９が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。５．０〜６．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４３ｍｇの純粋な９が得られた（２工程で８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０６−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４８．２４（Ｍ＋Ｈ）。

【0174】

化合物１１

【化16】

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塩酸２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリド（４．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、９（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、０．０５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：２０分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムへ注入した。６．４〜７．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．９ｍｇの純粋な１１が得られた（６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），３．２２−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．３９（Ｍ＋Ｈ）。

【0175】

化合物３２

【化17】

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無水Ｎａ_２ＣＯ_３（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、５．５当量）を、９（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＰＵ／アセトニトリル（１５０μＬ／５０μＬ）溶液に添加した。ブロモアセチルブロミド（２．８μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ、１．２当量）を、混合物に添加した。反応を、２５℃で１０分間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ分析により、中間体１０の完全な形成が示された。アゼチジン（３６μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）を、反応混合物に添加した。反応を、２５℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中０．５Ｎ、０．７ｍＬ）で酸性化した。得られた混合物を、激しく攪拌したジエチルエーテル（１０ｍＬ）に滴下して添加した。懸濁液を、小セライトパッドを通してろ過し、数回さらにジエチルエーテルで洗った。セライトパッドを、溶離液が無色になるまで、ＭｅＯＨで洗った。黄色のＭｅＯＨ溶離液を集め、減圧下で濃縮したところ、粗生成物３２が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：３０分にわたって１０→２０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。１０．８〜１２．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．０ｍｇの純粋な３２が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，２），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１８−２．８６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0176】

化合物１１の合成における２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリドを適切なハロゲン化アシルに、化合物３２の合成におけるアゼチジンを環状アミンに代えて、化合物１２〜３１および化合物３３〜４６を、化合物１１または３２と同様にして調製した。

【0177】

化合物１２

【化18】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0178】

化合物１３

【化19】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0179】

化合物１４

【化20】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１１Ｈ），２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，６Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８９．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0180】

化合物１５

【化21】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0181】

化合物１６

【化22】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．３０（ａｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２３−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。

【0182】

化合物１７

【化23】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１９−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８９−２．３８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｂｒ ｓ，２），０．９４（ｂｒ ｓ，２）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0183】

化合物１８

【化24】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１６−２．９７（ｍ，９Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0184】

化合物１９

【化25】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．７，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２４（Ｍ＋Ｈ）。

【0185】

化合物２０

【化26】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２−２．９２（ｍ，５Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７１（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0186】

化合物２１

【化27】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．１８（ｍ，２Ｈ）１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0187】

化合物２２

【化28】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．１４−４．０５（ｍ，３Ｈ），３．１８−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２８（Ｍ＋Ｈ）。

【0188】

化合物２３

【化29】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１４−２．９３（ｍ，１５Ｈ），２．２４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．１７（Ｍ＋Ｈ）。

【0189】

化合物２４

【化30】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，１４Ｈ），２．３６−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２５（Ｍ＋Ｈ）。

【0190】

化合物２５

【化31】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），３．１３−２．９９（ｍ，９Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0191】

化合物２６

【化32】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９６（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１４．０，１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３８（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0192】

化合物２７

【化33】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９４（ｍ，９Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０８−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，１５．２，１５．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0193】

化合物２８

【化34】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，９Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0194】

化合物２９

【化35】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，１１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７８−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１３．６，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，８Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0195】

化合物３０

【化36】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．３２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９９（ｍ，１１Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，５．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．８，１４．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0196】

化合物３１

【化37】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，９Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，３Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１４．４，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0197】

化合物３３

【化38】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３３（ｍ，２Ｈ），４．７１−４．３７（ｍ，４Ｈ），４．４０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６３．２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0198】

化合物３４

【化39】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．８３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５−２．８９（ｍ，１２Ｈ），２．３２−２．００（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３９（Ｍ＋Ｈ）。

【0199】

化合物３５

【化40】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．３１（ｍ，１Ｈ），４．３９−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．８９（ｍ，１２Ｈ），２．５０−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３２（Ｍ＋Ｈ）。

【0200】

化合物３６

【化41】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．５７−５．３７（ｍ，１Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．１５−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．８３（ｍ，１２Ｈ），２．５５−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0201】

化合物３７

【化42】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．０９−２．５７（ｍ，１８Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0202】

化合物３８

【化43】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２６−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．００−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９１（ｍ，１６Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０２．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0203】

化合物３９

【化44】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．４４−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．２７（Ｍ＋Ｈ）。

【0204】

化合物４０

【化45】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９９−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．８４（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３３（Ｍ＋Ｈ）

【0205】

化合物４１

【化46】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），３．２３−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．０４（ｍ，６Ｈ），１．９１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．３５（Ｍ＋Ｈ）。

【0206】

化合物４２

【化47】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．２０−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．０２（ｍ，６Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０３．４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0207】

化合物４３

【化48】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６５−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９２（ｍ，１０Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．７９（ｍ，６Ｈ），１．６９−１．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３５（Ｍ＋Ｈ）。

【0208】

化合物４４

【化49】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，２Ｈ），３．９４−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．６８−．３．５５（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．８８（ｍ，１２Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0209】

化合物４５

【化50】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ，ジアステオマーの２：１混合物）d８．２５（ｄ＋ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９，４．２４（ｓ＋ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ＋ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ＋ｍ，３Ｈ），３．２０−２．６２（ｍ＋ｍ，１３Ｈ），２．３５−２．１６（ｍ＋ｍ，３Ｈ），１．８３−１．４６（ｍ＋ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９．３６（Ｍ＋Ｈ）。

【0210】

化合物４６

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｓ，５Ｈ），４．５０−４．３７（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．１０−２．７０（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０７．３４（Ｍ＋Ｈ）。

【0211】

化合物４７

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．１０−２．８７（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0212】

化合物４８

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．０８−２．８７（ｍ，１１Ｈ），２．７０−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0213】

化合物４９

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６１（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0214】

化合物５０

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．２０−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５９（ｍ，６Ｈ），１．３９−１．２１（ｍ，４Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０１．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0215】

化合物５１

【化56】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７７−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２９−２．１０（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0216】

化合物５２

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９７（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．０９（ｍ，４Ｈ），１．９２−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６３（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．２６（ｍ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８７．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0217】

化合物５３

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９８（ｍ，９Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0218】

化合物５４

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．２２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0219】

化合物５５

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0220】

化合物５６

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔｔ，Ｊ＝５３．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．２，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９−２．９１（ｍ，９Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６９．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0221】

化合物５７

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．５９−３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２−２．８７（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．５０（ｍ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0222】

化合物５８

【化63】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．７９−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．３７−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0223】

実施例２ Ｒ^１およびＲ^２が、結合する窒素原子と併せて、単環式または二環式ヘテロアリールを形成する構造式（Ｉ）の化合物の合成

【化64】

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以下の化合物をスキーム２に従って調製した。

【0224】

化合物２−１

【化65】

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２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物３（１４．４７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量、粗生成物）、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．９０ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）、１，２−ジクロロエタン（６０ｍＬ）および水（６０ｍＬ）を添加した。透明な二層を２０℃の水浴中で冷やした。硝酸（７．２ｍＬ、７０重量％、１１２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。添加後、反応温度を２６℃まで徐々に上げた。反応を、室温で一晩（１９時間）攪拌した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９．５／０．５）によれば、反応が完了したことが示された。有機層を分離し、水（６０ｍＬ×２）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去したところ、褐色の油として化合物２−１が得られ、静置により固化した（１７．７１ｇ、定量）。粗生成物を次の工程に直接用いた。

【0225】

化合物２−２

【化66】

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２５０ｍＬの丸底フラスコに、化合物２−１（１７．７ｇ、５６．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）、アセトン（１７７ｍＬ）、無水炭酸カリウム（１５．６ｇ、１１３．００ｍｍｏｌ、２．０当量）およびヨウ化カリウム（０．４７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。室温で攪拌した懸濁液に、臭化ベンジル（７．０３ｍＬ、５９．１０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。懸濁液を、５６℃まで４時間加熱した。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によれば、反応が完了したことが示された。固体をろ過により除去し、アセトン（３０ｍＬ）で洗った。ろ液を濃縮してペーストとした。ペーストをメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ、１２０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）に分離した。有機層を水（８０ｍＬ）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、褐色の油として化合物２−２が得られた（２１．０９ｇ、９８％）。粗生成物を次の工程に直接用いた。

【0226】

化合物２−３

【化67】

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１Ｌの丸底フラスコに、化合物２−２（２１．０８ｇ、５５．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＨＦ（２３０ｍＬ）を添加した。溶液を、冷水浴で１０℃まで冷やした。水（２３０ｍＬ）を含む他の５００ｍＬの丸底フラスコに、次亜硫酸ナトリウム（Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４、５６．７ｇ、２７６．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を、攪拌しながら徐々に添加した。次亜硫酸ナトリウムの水溶液を、化合物２−２のＴＨＦ溶液に添加した。添加後、温度を、１０℃から２０．４℃に即時に上げた。冷水浴を、一晩かけて室温まで徐々に温めながら、黄色の懸濁液を攪拌したところ、オレンジ色の濁った溶液が得られた。この間の反応温度は、１５℃〜１９℃であった。ＴＬＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ＝９／１）によれば、反応が完了したことが示された。オレンジ色の濁った溶液を、ＥｔＯＡｃ（４６０ｍＬ）で希釈した。有機層を、水（１５０ｍＬ×２）および塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色の油として、粗生成物が得られた。粗生成物を、ヘプタンＥｔＯＡｃ９／１で溶離したフラッシュシリカゲルカラムにより精製したところ、所望の生成物２−３が得られた（１５．８３ｇ、８０％、３工程）。

【0227】

化合物２−４

【化68】

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ＮＭＰ溶液（５０ｍＬ）に、アニリン２−３（１０．０２ｇ、２８．５ｍｍｏｌ、１当量）、臭化アリル（７．６５ｍＬ、８５．５ｍｍｏｌ、３当量）および炭酸カリウム（１１．７９ｇ、８５．５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。ヨウ化カリウム（９９４．８ｍｇ、６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加し、反応混合物を窒素下に置き、１００℃まで加熱した。１６時間後、反応を冷やし、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ、次に、２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、水（２×３５ｍＬ）で洗い、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ、１２５ｇ、グラジエント、ヘキサン中１−６％ＥｔＯＡｃ）により、１０．９７ｇの純粋な２−４が得られた（８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d７．４２−７．３０（ｍ，７Ｈ），７．４２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０ＨＺ，１Ｈ），５．７７−５．７０（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．１２（ｍ，６Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３２．３４（Ｍ＋Ｈ）。

【0228】

化合物２−５

【化69】

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２−４（８７５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）を、ＴＨＦ（０．０５１Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、１．２５当量）およびＴＭＥＤＡ（３０４μＬ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）の新たに調製したＬＤＡ溶液（０．０５１Ｍ、２．０３ｍｍｏｌ、４０ｍＬ、１．２５当量）に−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で１５分間攪拌した。エノン（７８４ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ溶液（６．５ｍＬ）を、反応混合物に滴下して添加した後、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加した。反応を、−７８℃から−１０℃まで１時間攪拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（６ｍＬ）で急冷し、２５℃まで温めた。溶液を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４×３．６−４．２ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１２分にわたって８８→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．６〜１０．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、凍結乾燥したところ、５５２ｍｇの純粋な２−５が得られた（４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１６．２２（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７６−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），５．１７−５．１１（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｍ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．８３−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．１４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０−２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３５（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２６（ｓ，３Ｈ），０．１３（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８２０．５５（Ｍ＋Ｈ）。

【0229】

化合物２−６

【化70】

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脱気したＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ、１および１．５ｍＬ濯ぎ）中、２−５（５５０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を、窒素下で、シリンジにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルバルビツール酸（３２４ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、３．０当量）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６．９ｍｇ、０．０４９２ｍｍｏｌ、０．０７当量）を含む火炎乾燥したフラスコに添加した。得られた溶液を３５℃まで４時間加熱してから濃縮して、溶媒を除去した。得られた粗混合物を、Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：３×３．１ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１７分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。６．１〜１０．１分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３５２ｍｇの純粋な２−６が得られた（７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１６．１０（ｓ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．９−７．２９（ｍ，６Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．３１（ｍ，９Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ），０．２７（ｓ，３Ｈ），０．１２（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７４０．４４（Ｍ＋Ｈ）。

【0230】

化合物５９

【化71】

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ＴＨＦ（６００μＬ）中アニリン２−６（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（３．７μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。１５分後、インダゾール（５３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。１５時間後、反応を８０℃まで加熱した。さらに２６時間後、さらに２０ｍｇのインダゾール（０．１７ｍｍｏｌ、４当量）を添加し、反応を８０℃まで加熱した。２０時間後、溶媒を真空で除去し、得られた粗混合物を真空下で乾燥した。

【0231】

上記の粗中間体を、ジオキサン（１．２ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。５時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（３０ｍＬ中３．６ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0232】

パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して２分間発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４〜１４．６５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．６ｍｇの化合物５９が得られた（１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．７１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．５７（ｍ，２Ｈ），７／３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０６．４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0233】

化合物６０

【化72】

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ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２２ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．７μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、ピラゾール（３６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１８当量）を添加した。２０分後、反応を、８０℃まで１．５時間加熱し、室温まで１５時間にわたって冷やし、８０℃で４．５時間加熱した。溶媒を真空で除去し、得られた粗混合物を真空下で乾燥した。

【0234】

上記の粗中間体を、アセトニトリル（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。２０時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0235】

パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して２分間発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ中１０％ＣＨ_３ＣＮ）、１０分にわたって１０→６０％Ｂのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．８〜１０．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。得られた黄色の固体を、上記の手順を用いて、２０分にわたるグラジエントで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により２回目の精製を行い、１０．７〜１２．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、８．２ｍｇの純粋な６０が得られた（５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９２（ｍ，２Ｈ），６．６２−６．５７（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４２（Ｍ＋Ｈ）。

【0236】

化合物６１

【化73】

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ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．９μＬ、０．０３４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、イミダゾール（３２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１５当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。２時間後、溶液を冷やし、溶媒を真空で除去した。

【0237】

上記の粗中間体を、ジオキサン（１．２ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１．５時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（３０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0238】

パラジウム炭素（１０％、８ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。さらにパラジウム触媒を添加し、水素による排気およびバックフィルを、１．５時間と５時間さらに２回行った。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。７．０〜７．８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４．１ｍｇの純粋な６１が得られた（２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d９．０２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３４−２１．７（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．４５（Ｍ＋Ｈ）。

【0239】

化合物６２

【化74】

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ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（２０．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．５μＬ、０．０２９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。３０分後、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（３１μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。１７時間後、さらに３１μＬ（２０当量）の１Ｈ−１，２，３−トリアゾールを添加し、溶液を２２時間加熱した。溶液を冷やし、溶媒を真空で除去した。

【0240】

上記の粗中間体を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１７時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0241】

パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．２５〜１０．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。上述した２回目の精製を行って、９．７５〜１０．２５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの純粋な６２が得られた（１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１６−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．４４（Ｍ＋Ｈ）。

【0242】

化合物６３

【化75】

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ＴＨＦ（５００μＬ）中アニリン２−６（１６．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ブロモアセチルブロミド（２．０μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ、１．０５当量）を添加した。２０分後、テトラゾール溶液（ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ、５００μＬ、０．２３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加し、溶液を８０℃まで加熱した。４時間後、炭酸カリウム（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１１当量）を添加し、反応を３５分間加熱した。溶液を冷やし、セライトを通してろ過し、溶媒を真空で除去した。

【0243】

上記の粗中間体を、ジオキサン（１．０ｍＬ）中のプラスチックバイアルに移し、フッ化水素（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１８時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0244】

パラジウム炭素（１０％、７ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記粗中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して発泡させて、反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で１時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ中１０％ＣＨ_３ＣＮ）、１５分にわたって１０→６０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１１．２〜１２．１分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。上述した２回目の精製を、２０分を超えるグラジエントで行って、１３．７〜１４．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．６ｍｇの純粋な６３が得られた（１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．７８（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１７−２．８１（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．４３（Ｍ＋Ｈ）。

【0245】

実施例３ Ｘが、水素、Ｙが、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ−ヘテロシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−１−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−ＮＨ−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ_２−カルボシクリル、−ＮＨ−ＳＯ_２−アリール、−ＮＨ−ＳＯ_２−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−ＳＯ_２−ヘテロアリールである構造式（Ａ）の化合物の合成

【化76】

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【0246】

スキーム３において、Ｒ’は、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、カルボシクリル、アリール、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−１−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）を表わし、Ｒ^２’は、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−ヘテロアリールまたは−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−ヘテロシクリルを表わす。スキーム３および後述の方法により作製された特定の化合物について、Ｒ^Ｚは、水素、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、結合する炭素および窒素原子と併せて、任意で置換された４〜７員環の不飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、当業者であれば、このスキーム３はまた、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚが、それぞれ、構造式（Ａ）で定義されるＲ^Ｂ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅである化合物を合成するのにも有用であることが容易に理解されるであろう。以下の化合物を、スキーム３に従って調製した。

【0247】

化合物６４

【化77】

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ＤＭＦ（２００μＬ）中アニリン９（１７．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン酸塩化物（トルエン中１．０Ｍ、５７μＬ、１．５当量）を添加した。５０分後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、ろ過して、固体を全て除去した。得られた溶液の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、２５分にわたって１０→２０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。２７．１〜２８．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。

【0248】

パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、上記中間体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、２．３ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応溶液を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．７時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の半分を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。７．８〜８．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．９ｍｇの化合物６４が得られた（３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９５（ｍ，９Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0249】

化合物６５

【化78】

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ＤＭＦ（２００μＬ）中アニリン９（１５．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ−プロリン酸塩化物（トルエン中１．０Ｍ、５３μＬ、１．５当量）を添加した。５０分後、反応は完了した。反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、ろ過して、固体を全て除去した。得られた溶液の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって１５→８０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．９５〜８．１０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。

【0250】

パラジウム炭素（１０％、１５ｍｇ）を、上記中間体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、２．３ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルし、反応を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた残渣の半分を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．３５〜８．８５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．９３ｍｇの化合物６５が得られた（２４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．４８−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0251】

化合物６６

【化79】

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粗生成物６４（０．０１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の残りの半分をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、５．３μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ、６当量）、トリエチルアミン（５．０μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、３．２当量）を連続して添加した。２時間後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで１．８ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：１０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．６〜９．３５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、所望の化合物およびオーバーホルミル化生成物の混合物が得られた。得られた化合物混合物を、４Ｎ水性ＨＣｌ溶液（１．５ｍＬ）に溶解し、５０時間攪拌してから、フリーズドライしたところ、１．０ｍｇの所望の化合物６６が得られた（１５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８２−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0252】

化合物６７

【化80】

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粗生成物６５（０．００７ｍｍｏｌ、１．０当量）の残りの半分をＤＭＦ（５００μＬ）に溶解し、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、３．１μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ、６当量）およびＴＥＡ（３．０μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、２．６当量）を連続して添加した。２．２時間後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで１．８ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：１０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。８．９〜９．６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、所望の化合物およびオーバーホルミル化生成物の混合物が得られた。得られた化合物混合物を、６Ｎ水性ＨＣｌ溶液に溶解し、５０時間攪拌してから、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの所望の化合物６７が得られた（３８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８４−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．７９−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．０５（ｍ，５Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．４０（Ｍ＋Ｈ）。

【0253】

化合物６８

【化81】

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ＤＭＦ（２００μＬ）中（Ｓ）−（−）−１−Ｃｂｚ−ピペリジンカルボン酸（３４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｏｌ、３当量）の溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン９（１７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって１５→７０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。９．０７〜１０．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。パラジウム炭素（１０％、４ｍｇ）を、この発泡体のジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、１．２ｍＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．１５〜８．５８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．７５ｍｇの化合物６８が得られた（４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０２−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0254】

化合物６９

【化82】

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ＤＭＦ（２００μＬ）中（Ｒ）−（＋）−１−Ｃｂｚ−ピペリジンカルボン酸（３５．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｏｌ、３当量）の溶液に、ＴＥＡ（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン９（１６．６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を、Ｈ_２Ｏ中０．０５Ｎ ＨＣｌで３ｍＬまで希釈し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって１０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。１２．１〜１２．９分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。パラジウム炭素（１０％、５ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：３、８００μＬ）の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．７５時間攪拌してから、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３５％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。８．７５〜９．１６分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、０．５５ｍｇの化合物６９が得られた（３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，３Ｈ），２．０４−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．６０（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．３８（Ｍ＋Ｈ）。

【0255】

化合物７０

【化83】

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ＤＭＦ（５００μＬ）中化合物６８（０．０１３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、６．２μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ、６当量）、ＴＥＡ（５．８μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ、３当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、３．７当量）を連続して添加した。１７時間後、反応混合物を濃縮して、アミンを除去し、６Ｎ水性ＨＣｌ（５００μＬ）を添加した。１９日後、反応溶液を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：１５分にわたって１５→５０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで、分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。５．７５〜６．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．４ｍｇの所望の化合物７０が得られた（３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．０６−２．９６（ｍ，５Ｈ），２．９０ｍ（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０２−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３３（Ｍ＋Ｈ）。

【0256】

化合物７１

【化84】

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ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）、（４Ｒ）−４−フルオロ−１−メチル−Ｌ−プロリン（９．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＡＴＵ（３４．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、２．０当量）に添加した。反応混合物を、室温で２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、生成物７１が得られた（６．１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝５１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７２（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７４−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，１４Ｈ），２．３５−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0257】

化合物７２および７３は、対応のアミノ酸を用いて、化合物７１と同様にして調製した。

【0258】

化合物７２

【化85】

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化合物７１と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄ，Ｊ＝５１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．２４−２．９６（ｍ，１３Ｈ），２．５５−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７７．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0259】

化合物７３

【化86】

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化合物７１と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．２５−２．７３（ｍ，１２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0260】

化合物３−１−１

【化87】

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１−（Ｂｏｃアミノ）シクロプロパンカルボン酸（６７．４ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２７ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７８ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中で３０分間攪拌した。化合物９（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を添加した。一晩攪拌した後、反応混合物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、１０分にわたって０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により直接精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。材料を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、１５分にわたって０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により再精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。これにより化合物３−１−１（５９％、約８０％純粋）が４２ｍｇ得られ、さらに精製することなくこれを用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３１．４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0261】

化合物７４

【化88】

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化合物３−１−１（４２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、約８０％純粋）を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中４ＭＨＣｌで一晩攪拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、１０分にわたって０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製により精製した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。材料を、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、溶液を、激しく攪拌したジエチルエーテル（２００ｍＬ）に滴下して添加した。得られた固体を、セライトパッドでろ過により集めた。これをジエチルエーテルで（３回）洗い、固体をＭｅＯＨに溶解し、減圧下で濃縮した。材料をフリーズドライしたところ、２５．８ｍｇの化合物７４が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＣｌ１滴入りＣＤ_３ＯＤ）d８．００（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５２（ｍ，３Ｈ），１．３５−１．２２（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．３３（Ｍ＋Ｈ）。

【0262】

化合物７５

【化89】

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室温で、化合物９（０．２６０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（０．１３９ｍＬ、１．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。透明な溶液が形成されるまで、反応を室温で攪拌した。メチルイソシアネート（８９．４μＬ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）を反応混合物に滴下して添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌させた。追加のメチルイソシアネート（４５μＬ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、一晩攪拌した。ＬＣＭＳによれば、まだ出発材料が存在していることが示された。溶媒を真空下で除去したところ、粗生成物７５が得られた。粗生成物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、２．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ）中試料、１５分にわたって１５→６５％Ｂのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］でのＨＰＬＣにより精製したところ、黄色の固体として所望の生成物７５が得られた（８０ｍｇ、３１．７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．４１（Ｍ＋Ｈ）。

【0263】

化合物７６

【化90】

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ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）および０．１ｍＬ塩化ベンゾイル溶液（１ｍＬ ＴＨＦ中５４ｕＬ、０．０４７ｍｍｏｌ、１．０５当量）に添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物７６（５．５ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0264】

化合物７７−８３は、対応の酸塩化物を用いて化合物７６と同様にして調製した。

【0265】

化合物７７

【化91】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．８９（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２０．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0266】

化合物７８

【化92】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．０９−７．０７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ， ３Ｈ），３．１２−２．８６（ｍ，９Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0267】

化合物７９

【化93】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１２（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９８（ｍ，９Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0268】

化合物８０

【化94】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d９．３４（ｓ，１Ｈ），９．０４−９．００（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１５（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．２７−２．９４（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0269】

化合物８１

【化95】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１３−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），３．１４−２．８３（ｍ，９Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0270】

化合物８２

【化96】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．０８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ），３．１２−２．８８（ｍ，９Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0271】

化合物８３

【化97】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），．４．１２（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，６Ｈ），３．２１−２．９６（ｍ，９Ｈ），２．４１−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９５．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0272】

化合物８４

【化98】

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ＴＨＦ中化合物９（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＩＥＡ（１１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、２．０当量）および２−チオフェンスルホニルクロリド（１２．２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．５当量）に添加した。反応混合物を、室温で、２０時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、出発材料が完全に消費されたことが示された。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１ｍＬ、４Ｎ）を、混合物に、０℃で添加し、２分間攪拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、化合物８４が得られた（２．０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９３．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0273】

化合物８５−８７は、対応のスルホニルクロリドを用いて、化合物８４と同様にして調製した。

【0274】

化合物８５

【化99】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９０（ｍ，１２Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0275】

化合物８６

【化100】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５８−７．４６（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．１０−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0276】

化合物８７

【化101】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．７２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），３．０３−２．８２（ｍ，９Ｈ），２．１９−２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．５０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２２．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0277】

実施例４ Ｘが水素、Ｙが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリールである構造式（Ｉ）の化合物の合成

【化102】

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【0278】

スキーム４において、Ｒは、ヘテロアリール、Ｒ^２は、構造式（Ａ）で定義されたＲ^Ａである。スキーム４および後述の方法により作製された特定の化合物について、Ｒ^Ｚは、水素、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ結合する炭素および窒素原子と併せて、任意で置換された４〜７員環の飽和ヘテロシクリルを形成する。しかしながら、当業者であれば、このスキーム４はまた、Ｒ^Ｘ、Ｒ^ＹおよびＲ^Ｚが、それぞれ、構造式（Ａ）で定義されるＲ^Ｂ、Ｒ^ＤおよびＲ^Ｅである化合物を合成するのにも有用であることが容易に理解されるであろう。

【0279】

以下の化合物を、スキーム４に従って調製した。

【0280】

化合物８８

【化103】

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ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中、１−Ｆｍｏｃ−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、２．９当量）および（２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート）（１６４ｍｇ、０．４３ｍｏｌ、３当量）の懸濁液に、トリエチルアミン（６０μＬ、０．４３ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。３０分後、アニリン２−６（１０６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。１８時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣを、Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：３×２．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１０．３５〜１２．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１３１ｍｇの黄色の粉末が得られた。

【0281】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中の上記中間体の溶液に、ピペリジン（５００μＬ）を添加した。３０分後、反応溶液を、水性ｐＨ７ホスフェートバッファに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油のシリカゲル（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、ヘキサン中５ｇ、０〜５から１０〜５０％ＥｔＯＡｃグラジエント）でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、４７．６ｍｇの中間体が得られた。

【0282】

上記中間体（２４ｍｇ）の半分を、アセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１８．５時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（２０ｍＬ中２．５ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。

【0283】

パラジウム炭素（１０％、１２．５ｍｇ）を、ジオキサン：メタノール（１：１、１ｍＬ）中の上記中間体溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で４．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→３０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．８〜１１．２５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライした。得られた不純な粉末を、１２分にわたって１５→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で３分保持、質量分析計直結の留分収集により、上述した分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。６．５〜８．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．０ｍｇの化合物８８が得られた（５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２９−５．２４（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１１（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．８９（ｍ，１０Ｈ），２．６９−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３１．３０（Ｍ＋Ｈ）。

【0284】

Ｎ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸

【化104】

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ＭｅＯＨ（３．６ｍＬ）中、Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（２９０ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１当量）の懸濁液に、水性ホルムアルデヒド溶液（３７％、２３５μＬ、３．１５ｍｍｏｌ、１．１当量）およびパラジウム炭素（１０％、７６ｍｇ）を添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。反応を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１９時間攪拌し、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去した。得られた溶液を、減圧下で濃縮し、トルエンで３回濃縮し、真空下で乾燥したところ、Ｎ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸が得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d４．５０（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｔ，Ｊ＝４．３，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．７１−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．３８（ｍ，１Ｈ）。

【0285】

化合物４−１−１

【化105】

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ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中のアニリン２−６（３０２ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１当量）およびＮ−メチル−Ｌ−アゼチジン−２−カルボン酸（１４８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３．１当量）の懸濁液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（３９５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、３当量）およびＤＩＥＡ（２８５μＬ、１．６４ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。１６．５時間後、得られたオレンジ色の溶液を、減圧下で濃縮し、Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４×２．５〜３．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって５０→９０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。４．６〜６．５分および６．５〜９．４分で溶離した所望のＭＷを有する２組の留分を個別に集め、フリーズドライしたところ、１４７ｍｇの４−１−１が得られた（４３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１６．０４（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，５Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．３６（ｍ，１０Ｈ），２．２３−２．０６（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８３７．３７（Ｍ＋Ｈ）。

【0286】

化合物８９

【化106】

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ジオキサン（３．５ｍＬ）中４−１−１（１４７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、７５０μＬ）の水溶液を添加した。４時間後、反応溶液を、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（９０ｍＬ中９ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、１２８．４ｍｇの粗黄色発泡体が得られた。

【0287】

ＨＦ脱保護生成物（１４４ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、４ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（１０％、４３．５ｍｇ）を添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で３．２５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。この油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２×３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→３５％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。各実験についてそれぞれ６．１０〜８．４０および６．９〜９．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を併せた。０℃での溶液のｐＨを、０．５Ｍ水性ＮａＯＨ溶液（約７．８ｍＬ）の滴下による添加で調整し（ｐＨ１．８〜ｐＨ７．４）、電子ｐＨ計で注意深くモニターした。水溶液を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×６０ｍＬ）で抽出し、結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、７９．９ｍｇの化合物８９が遊離塩基として得られた（０．１４６ｍｍｏｌ、７３％）。この黄色の固体をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＭｅＳＯ_３Ｈ（１９μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥し、水からフリーズドライしたところ、１０５ｍｇの８９がジメシレート塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０２ （ｍ，２Ｈ），３．１７−２．８５（ｍ，１０Ｈ），２．６８（ｓ，６Ｈ，メシレートＨ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0288】

化合物９０〜９４の調製の基本手順
ＴＨＦ（０．０５−０．０９Ｍ）中、アニリン２−６（１当量）の溶液に、酸塩化物（３当量）を添加した。反応溶液をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた油をジオキサン（１ｍＬ）中に溶解し、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。完了時、反応を、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液（３０ｍＬ中２．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの粗油溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした後、溶液を発泡水素で２分間脱気した。反応を水素ガス雰囲気（バルーン）下で２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。

【0289】

化合物９０

【化107】

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次の試薬、アニリン２−６（２１．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１当量）、ピコリノイルクロリド塩酸塩（１５．８ｍｇ、０．０８８、３当量）、トリエチルアミン（１１．７μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製し粗油とした。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．８〜１６．４分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５．８ｍｇの所望の化合物９０が得られた（３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．７３−８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５８−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．００（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２９−２．９２（ｍ，９Ｈ），２．３８−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５３．２７（Ｍ＋Ｈ）。

【0290】

化合物９１

【化108】

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次の試薬、アニリン２−６（３１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチルピロール−２−カルボニルクロリド（２２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって２０→７０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライし、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂで同システムにより再精製した。１５．５〜１６．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．５ｍｇの所望の化合物９１が得られた（１１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．１７−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３３−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５５．３２（Ｍ＋Ｈ）。

【0291】

化合物９２

【化109】

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次の試薬、アニリン２−６（３１．０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、１当量）、５−メチルイソオキザオール−３−カルボニルクロリド（１９．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．８ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．５〜１５．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、４．０ｍｇの所望の化合物９２が得られた（１７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．３２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．１９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５７．２６（Ｍ＋Ｈ）。

【0292】

化合物９３

【化110】

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次の試薬、アニリン２−６（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボニルクロリド（１６．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１２．５〜１４．５分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１１．２ｍｇの所望の化合物９３が得られた（４９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），６．８２−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１６−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５６．３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0293】

化合物９４

【化111】

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次の試薬、アニリン２−６（３０．０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）、１，３−チアゾール−２−カルボニルクロリド（１７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３当量）および１０％Ｐｄ−Ｃ（１５ｍｇ）により上記基本手順で調製。粗生成物の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．２ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、グラジエント：２０分にわたって１０→６０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。１４．６〜１７．０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、５．４ｍｇの所望の化合物９４が得られた（２３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．３４−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５６（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５９．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0294】

実施例５ Ｙが、−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）または−ＮＨ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_２−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である構造式（Ａ）の化合物の合成

【化112】

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スキーム５において、Ｒは、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−カルボシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−アリール、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−ヘテロシクリル、−（Ｃ_０−Ｃ_５）アルキレン−ヘテロアリール、−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表わし、Ｒ^ＵおよびＲ^Ｖは、それぞれ、構造式（Ｂ）で定義されるＲ^ＡおよびＲ^Ｂである。

【0295】

以下の化合物を、スキーム５に従って調製した。

【0296】

化合物５−１−１

【化113】

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化合物２−６（１５０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）に溶解した。ＨＯＡｃ（５８．１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ、５当量．）およびイソバレルアルデヒド（３２．９μＬ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１時間攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１２９ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物をさらに１時間攪拌した。混合物をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）で洗い、濃縮したところ、粗生成物５−１−１（２５０ｍｇ）が得られ、さらに精製することなく、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１０．５９（Ｍ＋Ｈ）。

【0297】

化合物９５

【化114】

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水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８−５０％）を、５−１−１（２５０ｍｇの粗生成物）のＣＨ_３ＣＮ溶液（１．５ｍＬ）に、プラスチックバイアルで、２５℃で添加した。反応を２５℃で１８時間攪拌した。得られた混合物を、Ｋ_２ＨＰＯ_４（２ｇ）の水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。溶液を、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮したところ、粗中間体が得られた（１５５ｍｇ）。

【0298】

１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を、上記粗中間体のジオキサン／ＭｅＯＨ溶液（４ｍＬ、１：１）に添加した。ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ、０．５Ｎ）も添加した。反応混合物を、Ｈ_２（バルーン）下、２５℃で２時間攪拌し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物１４４ｍｇが得られた。粗生成物を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ１００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、２．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ）中試料、１５分にわたって１０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］でのＨＰＬＣにより精製したところ、所望の生成物９５が、黄色の固体として得られた（８２ｍｇ、７８％、２工程）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．４２−３．３７（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９７（ｍ，３Ｈ），２．３９−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５９（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．４３（Ｍ＋Ｈ）。

【0299】

化合物９６〜１０１は、還元的アルキル化工程で対応のアルデヒドを用いて、化合物９５と同様にして調製した。

【0300】

化合物９６

【化115】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．３５（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．３２（Ｍ＋Ｈ）。

【0301】

化合物９７

【化116】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２４−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．４６（Ｍ＋Ｈ）。

【0302】

化合物９８

【化117】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．２８−２．９５（ｍ，１１Ｈ），２．４１−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１１（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．６８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．３８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０２．４０（Ｍ＋Ｈ）。

【0303】

化合物９９

【化118】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d６．９７−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．５９（ｍ，７Ｈ），１．３８−１．２０（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．００（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．５０（Ｍ＋Ｈ）。

【0304】

化合物１００

【化119】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d６．８３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１１−２．９３（ｍ，５Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．４８（Ｍ＋Ｈ）。

【0305】

化合物１０１

【化120】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４６−７．４２（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１７−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２９（Ｍ＋Ｈ）。

【0306】

化合物１０２

【化121】

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ｔＢｕＮ（Ｃｂｚ）ＣＨ_２ＣＨＯを用いて９５と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d６．７２（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１４−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．５１（Ｍ＋Ｈ）。

【0307】

化合物１０３

【化122】

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化合物１０３も、１０２の調製から単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），３．１３−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５４（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．４２（Ｍ＋Ｈ）。

【0308】

化合物５−３−１

【化123】

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アニリン２−６（１８．２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ_２ｄｂａ_３（３．０ｍｇ、０．００３３ｍｍｏｌ、０．１３当量）、キサントホス（３．４ｍｇ、０．００５９ｍｍｏｌ、０．２５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（４０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、７．８当量）および４，６−ジクロロピリミジン（６．５ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１．８当量）を含む容器を、窒素ガスで３回排気およびバックフィルした。ジオキサン（５００μＬ）を添加し、反応混合物を激しく攪拌し、８０℃で４．５時間加熱した。反応混合物をセライトを通してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた黄色の油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：１．８ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。９．２〜９．８分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、７．５ｍｇの化合物５−３−１が得られた（３７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１５．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２８（ｍ，８Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．１１（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ０，４．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３９（ｍ，８Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．２８（ｓ，３Ｈ），０．１４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８５２．５７（Ｍ＋Ｈ）。

【0309】

化合物１０４

【化124】

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ジオキサン（１．４ｍＬ）中の５−３−１（７．５ｍｇ、０．００８８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＨＦ（５０％、２００μＬ）の水溶液を添加した。１５．５時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４（２０ｍＬ中２．４ｇ）の水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、１０ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１ｍＬ）中のこの油の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルした。水素ガスを、反応溶液を通して３分間発泡させて、反応混合物を水素ガス雰囲気（バルーン）下で２．５時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：２．０ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって１０→５０％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．９０〜７．８０分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２．２ｍｇの１０４が得られた（４８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３７−８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．４０−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５２６．３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0310】

化合物１０５

【化125】

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１，２−ジクロロエタン（５００μＬ）中アニリン２−６（３０．０ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ピリジン（１６．３μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、５当量）および２−クロロエタンスルホニルクロリド（２１μＬ、０．２０ｍｍｏｌ、５当量）を添加した。反応容器を密閉し、４５℃まで加熱した。１時間後、反応は、固体の黄色いゲルであり、さらに５００μＬの１，２−ジクロロエタンを添加して、懸濁液を形成し、反応を密閉し、４５℃まで加熱した。１８．５時間後、ピロリジン（６８μＬ、０．８２ｍｍｏｌ、２０当量）を添加し、反応を４５℃まで２．５時間加熱した。溶液を、水性ｐＨ７ホスフェートバッファ（８ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。結合した有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＣＨ_３ＣＮ（１．８ｍＬ）中のこの粗油の溶液に、ＨＦ（５０％、３００μＬ）の水溶液を添加した。１５時間後、反応溶液をＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（３０ｍＬ中３．６ｇ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。結合した有機抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。パラジウム炭素（１０％、８．４ｍｇ）を、ジオキサン：ＭｅＯＨ（１：１、１．２ｍＬ）中のこの油の溶液に添加した。フラスコは、隔壁を備えており、水素ガスで３回排気およびバックフィルし、反応混合物を、水素ガス雰囲気（バルーン）下で１．５時間攪拌した。別の１０ｍｇのパラジウム触媒を添加し、反応を、前と同じく、水素ガスで排気およびバックフィルした。６時間後、反応混合物を、セライトを通してろ過し、パラジウム触媒を除去し、減圧下で濃縮した。得られた油の分取逆相ＨＰＬＣ精製を、Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−γ １００Ｒカラム［３０×２１．２０ｍｍ、１０ミクロン、溶媒Ａ：水中０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：３．５ｍＬ（水中０．０５Ｎ ＨＣｌ）、１０分にわたって０→１００％Ｂでのグラジエント溶離、その後、１００％で５分保持、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムで行った。６．３〜７．１および８．７〜９．３分で溶離した所望のＭＷを有する２組の留分を集め、フリーズドライしたところ、９．７ｍｇの粗化合物１０５が得られた。２０分にわたって２０→７０％Ｂでのグラジエント溶離、質量分析計直結の留分収集］での分取逆相ＨＰＬＣによる精製で、３．３ｍｇの純粋な１０５が得られた（１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．７９−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．１８−２．９０（ｍ，１１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１０（ｍ，３Ｈ），２．１０−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３６（Ｍ＋Ｈ）。

【0311】

化合物１０６

【化126】

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化合物１０６（１．７ｍｇ、７％）も、化合物１０５の調製から単離された。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d６．７１（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，１Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，９Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．９１（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６０９．３６（Ｍ＋Ｈ）。

【0312】

実施例６ 化合物１０７および１０８の合成

【化127】

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【0313】

以下の化合物をスキーム６に従って調製した。

【0314】

化合物６−１

【化128】

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ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中、化合物２−３（５．０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＨＣＨＯ（２．３ｇ、３７％、２８．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）の水溶液およびパラジウム炭素（０．５ｇ、１０重量％）に添加した。反応を水素でパージし、Ｈ_２（バルーン）下で、室温で、２時間攪拌した。反応混合物を、セライトを通してろ過し、濃縮したところ、１．３ｇの粗化合物６−１が黄色の固体として得られた。

【0315】

化合物６−２

【化129】

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ＤＣＭ中化合物６−１（０．９ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）に、Ｂｏｃ_２Ｏ（２．１４ｇ、９．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下して添加した。ＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、１５重量％）を混合物に添加し、反応を室温で１時間攪拌した。次に、反応混合物を、還流まで１時間加熱した。反応混合物を濃縮した。粗化合物を、（ＰＥ：ＥＡ＝２００：１→１００：１）で溶離したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製したところ、化合物６−２が淡黄色の固体として得られた（１．１６ｇ、７３．４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）d７．６０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0316】

化合物６−３

【化130】

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−７８℃のＴＨＦ中ジイソプロピルアミン（０．２８ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、ｎＢｕＬｉ（０．８ｍＬ、２．５０Ｍ／ヘキサン、３．２ｍｍｏｌ、１０．０当量）およびＴＭＥＤＡ（０．４０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ、１０．０当量）に、−７８Ｃで滴下して添加した。反応を、−７８Ｃで４０分間攪拌した。ＴＨＦ中化合物６−２（４８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を、反応混合物に滴下して−７８Ｃで添加した。得られた深赤溶液を、−７８℃で６０分間攪拌し、ＴＨＦ中エノン（１６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、混合物に滴下して−７８Ｃで添加した。深赤溶液を、攪拌しながら、−７８Ｃから−２０℃へ１時間かけて徐々に温めた。得られたオレンジ色の溶液を０℃にし、水性飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）により急冷した。黄緑の混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。０％、５％、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物６−３が、淡黄色の固体として得られた（４２ｍｇ、１４．８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d１５．７０（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．４７（ｍ，９Ｈ），２．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．２９（ｓ，３Ｈ），０．１５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８６４．４３（Ｍ＋Ｈ）。

【0317】

化合物１０７

【化131】

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化合物６−３（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、水性ＨＦ（４０％、２ｍＬ）を滴下して添加した。黄色の溶液を、室温で一晩攪拌した。得られた深赤の溶液を、攪拌しながら、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液へ徐々に添加した。混合物のｐＨを、Ｋ_２ＨＰＯ_４水溶液により約８まで調整した。黄色の混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。

【0318】

上記粗化合物（１２０ｍｇ、粗、約０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）をＨＰＬＣ等級のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を、温和に攪拌しながら、５分間、水素を発泡させて、水素でパージした。次に、反応を、水素バルーン下で、室温で２時間、激しく攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、反応が完了したことが示された。触媒をろ過し、混合物を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１０７が、黄色の固体として得られた（５０ｍｇ、７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９３（ｍ，９Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。

【0319】

化合物１０８

【化132】

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ＴＨＦ（２ｍＬ）中、化合物１０７（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ピロリジン−１−イル酢酸（１０．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１０．２ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＨＡＴＵ（２５．５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、２．０当量）に添加した。反応混合物を、室温で、４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳ分析によれば、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１０８が、黄色の固体として得られた（２．１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．０３−２．８３（ｍ，１１Ｈ），２．３１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．９（Ｍ＋Ｈ）。

【0320】

実施例７ 化合物１０９−１１２の合成

【化133】

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【0321】

以下の化合物を、スキーム７に従って調製した

【0322】

化合物７−２

【化134】

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ＤＭＦ（２０ｍＬ）Ｂｏｃ−Ｌ−グルタミン酸−１−ベンジルエステル（７−１）（３．００ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）に、室温で、炭酸カリウム（１．８４ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）およびヨウ化メチル（０．６７ｍＬ、１０．７４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ×２）および塩水（１００ｍＬ×１）で洗った。ＥｔＯＡｃ溶液を、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。Ｒ_ｆ０．３３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。

【0323】

Ｂｏｃ_２Ｏ（２．９１ｇ、１３．３３ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、ＤＭＡＰ（５４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）およびＤＩＥＡ（３．１０ｍＬ、１７．８０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を、上記中間体に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中で添加した。溶液を、室温で６０時間攪拌し、飽和水性重炭酸ナトリウム（１００ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、結合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮したところ、所望の生成物７−２が、青白い液体として得られた（定量的）。Ｒ_ｆ０．４５（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）d７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0324】

化合物７−３

【化135】

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無水ジエチルエーテル（４０ｍＬ）中の化合物７−２（８．８９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に、−７８℃で、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１２．３３ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン、１２．３３ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）を滴下して添加した。反応を−７８℃で２時間攪拌した。追加のＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．２０ｍＬ、１Ｍ／ヘキサン、１．２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、−７８℃でさらに１時間攪拌し、ＨＯＡｃ（２．８０ｍＬ）により、−７８℃で急冷した。反応を室温まで温め、１０％の水性炭酸ナトリウム（７５ｍＬ）を添加した。混合物を、１５分間攪拌し、塩化メチレン（２００ｍＬ×１、５０ｍＬ×２）で抽出した。塩化メチレン抽出物を結合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮したところ、生成物７−３（定量的）が得られた。Ｒ_ｆ ０．４０（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）d９．７５（ｓ，１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ，５Ｈ）、５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８７−４．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，１８Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２２．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0325】

化合物７−５

【化136】

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無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中、アニリン９（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、ビス−ＨＣｌ塩、１ｅｑ）に、アルデヒド７−３（１０１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。溶液を室温で１時間攪拌し、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に徐々に添加した。黄色の固体を集め、さらにジエチルエーテル（５ｍＬ×３）で洗い、真空下で乾燥したところ、中間体７−４が得られた。

【0326】

中間体７−４を、ジオキサン／メタノール（５ｍＬ、１：４ｖ／ｖ、０．１Ｎ ＨＣｌを含有）に溶解した。１０％Ｐｄ−Ｃ（８５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。混合物を水素でパージして、１気圧の水素下で、室温で１時間攪拌した。触媒を小セライトパッドでろ過し、メタノール（２ｍＬ×３）で洗った。ろ液を真空で濃縮した。移動相として、メタノールおよび０．０５Ｎ ＨＣｌ／水を用いて、逆相分取ＨＰＬＣにより、粗生成物を精製した。自由乾燥により、主に、Ｂｏｃ−脱保護生成物が、茶色の固体（２５ｍｇ、２２％、２工程）として得られ、これを、Ｂｏｃ_２Ｏ（１１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＴＨＦ／水（５ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）中ＤＩＥＡ（０．０３９ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）での処理により、室温で１時間再保護した。濃縮により、所望の生成物７−５が、黄色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６６３．２（Ｍ＋Ｈ）として得られ、これをさらに精製することなく、次の工程に用いた。

【0327】

化合物７−６

【化137】

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ＴＨＦ中、化合物７−５（０．０４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）および炭酸ナトリウム（７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の懸濁液に、室温で、ＨＡＴＵ（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を、室温で２時間急速攪拌した。メタノール（５ｍＬ）を添加した。固体をろ過した。ろ液を減圧下で濃縮したところ、粗生成物７−６が、黄色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４５．１（Ｍ＋Ｈ）として得られた。

【0328】

化合物１０９

【化138】

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化合物７−６（０．０４４ｍｍｏｌ）を、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）により、室温で一晩処理し、真空で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）に再溶解し、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）に滴下して添加した。黄色の沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（５０ｍＬ×３）で洗い、真空下で乾燥したところ、粗生成物１０９が、茶色の固体として得られた。

【0329】

上記粗生成物の５分の１を、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、純粋な１０９が黄色の固体として得られた（１．５ｍｇ、３１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３６（ｄ，９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７０−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．５０（ｍ，１２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４５．１（Ｍ＋Ｈ）。

【0330】

化合物１１０

【化139】

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ＤＭＦ（１ｍＬ）中、粗生成物１０９（０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２／５に、水性ホルムアルデヒド（０．００７ｍＬ、３６．５％／水、０．０９４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）、ＩｎＣｌ_３（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。反応を、室温で２時間攪拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）で急冷した。溶液を、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴下して添加した。沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（２ｍＬ×４）で洗い、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１１０が黄色の固体として得られた（１．８ｍｇ、１８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）d７．７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．５０（ｍ，１５Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0331】

化合物１１１

【化140】

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ＤＭＦ（１ｍＬ）中、粗生成物１０９（０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の２／５に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１．４μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＩｎＣｌ_３（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加した。反応を、室温で一晩攪拌し、０．５Ｎ ＨＣｌ／メタノール（１ｍＬ）で急冷した。溶液を、急速攪拌しながら、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に滴下して添加した。沈殿物を集め、さらにジエチルエーテル（２ｍＬ×４）で洗い、逆相ＨＰＬＣにより精製したところ、所望の化合物１１１が黄色の固体として得られた（１．３ｍｇ、１２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，１Ｈ），３．６０−３．７８（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．５０（ｍ，１２Ｈ），２．００−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），０．７０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９９．４（Ｍ＋Ｈ）。

【0332】

化合物１１２

【化141】

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ジアルキル化生成物１１２も、化合物１１１の調製から単離された（１．０ｍｇ、黄色の固体、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．５０（ｍ，１３Ｈ），２．１０−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，４Ｈ），０．３８−０．５８（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）。

【0333】

実施例８ Ｙが−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）または−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキレン−Ｎ（Ｒ^Ｆ）−Ｃ（Ｏ）−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_０−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である構造式（Ａ）の化合物の合成

【化142】

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【0334】

スキーム８において、ＲおよびＲ’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＲ^ＢおよびＲ^Ａであり、Ｒ^ｗは、−［Ｃ（Ｒ^Ｄ）（Ｒ^Ｅ）］_１−４−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）を表わす。

【0335】

以下の化合物を、スキーム８に従って調製した。

【0336】

化合物１１３

【化143】

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ベンジルＮ−（ヒドロキシメチル）カルバメート（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を、化合物７（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＣＨ_３ＳＯ_３Ｈ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：２０分にわたって０→３０％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、２３ｍｇの純粋な１１３が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．４７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．２１−２．９４（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３），２．３７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６２．２６（Ｍ＋Ｈ）。

【0337】

化合物１１４

【化144】

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Ｅｔ_３Ｎ（２μＬ、０．０１３６ｍｍｏｌ、２．０当量）を、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中、１１３（３ｍｇ、０．００６５ｍｍｏｌ）およびピバルアルデヒド（０．８μＬ、０．００７１５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物に、２５℃で添加した。反応を２５℃で１５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（２μＬ）を、得られた混合物に添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１ｍｇの１１４が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２３−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５３２．２７（Ｍ＋Ｈ）。

【0338】

化合物１１５〜１１８は、対応のアルデヒドを用いて化合物１１４と同様にして調製した。

【0339】

化合物１１５

【化145】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，７Ｈ），１．４２−０．９５（ｍ，５Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0340】

化合物１１６

【化146】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．２１（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．２２（Ｍ＋Ｈ）。

【0341】

化合物１１７

【化147】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９２（ｍ，４），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．１９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０４．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0342】

化合物１１８

【化148】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．８５（ｍ，３Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｓ，３Ｈ），２．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９０．１９（Ｍ＋Ｈ）。

【0343】

化合物１１９

【化149】

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同様の条件下、ホルムアルデヒドを用いて、還元的アルキル化により化合物１１４から調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９０（ｍ，５），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．３０（Ｍ＋Ｈ）。

【0344】

化合物１２０

【化150】

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１１３のｔ−Ｂｕ−Ｎ（Ｃｂｚ）−ＣＨ_２ＣＨＯによる還元的アルカリ化の後、水素化により１１４と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），３．６０−２．９５（ｍ，７Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５６１．３１（Ｍ＋Ｈ）。

【0345】

化合物１２１

【化151】

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塩酸２−ｔ−ブチルアミノアセチルクロリド（５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を、１１３（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物を、０．０５Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムに注入した。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、３．０ｍｇの純粋な１２１が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），３．１８−２．９２（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７５．３０（Ｍ＋Ｈ）。

【0346】

化合物１２２

【化152】

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化合物１２１と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．３３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），３．２３−２．９１（ｍ，３），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．９５（ｓ，６Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４７．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0347】

化合物１２３

【化153】

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ｎ−プロピルイソシアネートを用いて１２１と同様にして調製。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２４（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．１８−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５８４．０１（Ｍ＋Ｈ）。

【0348】

実施例９ Ｙが−（ＣＨ_２）_３−Ｎ（Ｒ^Ａ）（Ｒ^Ｂ）である構造式（Ａ）の化合物の合成

【化154】

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【0349】

スキーム９において、ＲおよびＲ’は、構造式（Ａ）に定義される、それぞれ、Ｒ^ＡおよびＲ^Ｂである。

【0350】

以下の化合物を、スキーム９に従って調製した。

【0351】

化合物９−１

【化155】

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Ｂｒ_２（２．７ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ、１．２当量）を、酢酸（１００ｍＬ）中３（１０．６ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌した。得られた混合物を、氷水（４００ｍＬ）に滴下して添加した。混合物を、２５℃まで１時間にわたって温めた。得られた懸濁液を、セライトのパッドを通してろ過した。固体を、ＥｔＯＡｃで洗い流した。結合した有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、１４ｇの粗生成物９−１が得られた。

【0352】

化合物９−２

【化156】

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炭酸カリウム（８．９ｇ、６４．５ｍｍｏｌ、１．５当量）および臭化ベンジル（１１．５ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、２．２５当量）を、粗生成物９−１（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（１００ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１２時間攪拌し、濃縮した。得られた混合物を、Ｈ_２ＯとＥｔＯＡｃに分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物９−２が得られた。シリカゲル（１００：１〜３０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、１５．４ｇの化合物９−２が得られた（２工程で８７％）。

【0353】

化合物９−３

【化157】

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Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２２７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰ（Ｏ−Ｔｏｌ）_３（４６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．３ｅｕｉｑｖ）を、９−２（２．１ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）に添加した。反応を、Ｎ_２で５分間パージした。Ｅｔ_３Ｎ（３．５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ、５当量）およびアリルオキシ−ｔ−ブチルジメチルシラン（２．２ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ、２当量）を、反応に添加した。反応を、８８℃まで加熱し、８８℃で５時間攪拌した。反応を２５℃まで冷やし、Ｈ_２Ｏで急冷した。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物９−３が得られた。シリカゲル（１００：０〜１００：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、１．２ｇの化合物９−３が得られた（４７％）。

【0354】

化合物９−４

【化158】

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ｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、５．５当量）を、ジイソプロピルアミン（０．３ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ、５．５当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌し、−７８℃まで冷やした。ＴＭＥＤＡ（０．８ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ、１５当量）を混合物に添加した。得られた溶液に、９−３（４７５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、２．５当量）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を添加した。反応を、−７８℃で１０分間攪拌した。エノン（１８１ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を、反応に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって１００→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、２００ｍｇの９−４が得られた（５９％）。

【0355】

化合物９−５

【化159】

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ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、９−４のＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）溶液に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１時間攪拌した。反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で急冷した。反応を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物９−５が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、８０ｍｇの９−５が得られた（４６％）。

【0356】

化合物９−６

【化160】

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Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を、９−５（２８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２溶液（１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で３０分間攪拌し、Ｈ_２Ｏで希釈した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。結合したＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物９−６が得られた。

【0357】

化合物９−７−１

【化161】

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ピロリジン（１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ、５当量）を、粗生成物９−６（０．０３６ｍｍｏｌ）のジクロロエタン溶液（１ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で１０分間攪拌した。ＨＯＡｃ（１５μＬ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、２当量）を、反応に添加した。反応混合物を、２５℃で１時間攪拌し、Ｈ_２Ｏで急冷した。得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。結合したＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物９−７−１が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、ロータリエバポレータで、２５℃で濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、６ｍｇの９−７−１が得られた（２工程で２０％）。

【0358】

化合物１２４

【化162】

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水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中９−７−１（６ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（２ｇ、１５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗デシリル組成物が得られた。

【0359】

パラジウム炭素（２ｍｇ、１０重量％）を、粗デシリル生成物のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージして、Ｈ_２（バルーン）下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流速、２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：７分にわたって０→５０％Ｂ、３分にわたって５０→１００％、および５分にわたって１００％、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。６．４〜８．２分で溶離した所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの化合物１２４が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，１Ｈ），３．７１−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．３２−２．９５（ｍ，７Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．３２−１．９８（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．５９（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４４．１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0360】

化合物１２５〜１２７は、還元的アミノ化工程において、対応のアミンを用いて、化合物１２４と同様にして調製した。

【0361】

化合物１２５

【化163】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２５−２．９４（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，６Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１８．２６（Ｍ＋Ｈ）。

【0362】

化合物１２６

【化164】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５４６．２０（Ｍ＋Ｈ）。

【0363】

化合物１２７

【化165】

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^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２５−２．９５（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７２．２２（Ｍ＋Ｈ）。

【0364】

化合物１２８

【化166】

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化合物１２８は、化合物９−５から、ＨＦ処理の後、同様の条件下での水素化により調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．２１（ｄ，Ｊ＝９．８７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．６３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２０−２．９０（ｍ，５Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．１８（Ｍ＋Ｈ）。

【0365】

実施例１０ 化合物１２９の合成

【化167】

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【0366】

以下の化合物を、スキーム１０に従って調製した。

【0367】

化合物１０−１

【化168】

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ｉＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（０．６８ｍＬ、１．２Ｍ、０．８２ｍｍｏｌ、２当量）を、９−２（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に、０℃で添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌した。ＭｅＩ（０．２ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ、４当量）を、反応混合物に添加した。反応を、０℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温めた。反応をＮＨ_４Ｃｌ溶液で冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−１が得られた。シリカゲル（３０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）でのフラッシュクロマトグラフィーで、３１ｍｇの化合物１０−１が得られた（２２％）。

【0368】

化合物１０−２

【化169】

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１０−１（３１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、１．７当量）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、ＬＤＡ（０．１３ｍＬ、１．３Ｍ、０．１７６ｍｍｏｌ、３．３当量）およびＴＭＥＤＡ（３９μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、４．９当量）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に添加した。反応を、−７８℃で１０分間攪拌した。エノン（２６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を、反応に、−７８℃で添加した。反応を、−７８℃で３０分間攪拌し、２５℃まで１時間にわたって温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で急冷し、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−２が得られた。Ｓｕｎｆｉｒｅ ＰｒｅｐＣ１８ＯＢＤカラム［５μｍ、１９×５０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＨ_２Ｏ、溶媒Ｂ：０．１％ＨＣＯ_２Ｈを含むＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（ＣＨ_３ＣＮ）、グラジエント：１５分にわたって８０→１００％Ｂ、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、２５℃でロータリエバポレータで濃縮して、アセトニトリルの大半を除去した。得られた大半の水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、１０ｍｇの１０−２が得られた（２６％）。

【0369】

化合物１０−３

【化170】

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水性ＨＦ（０．３ｍＬ、４８％）を、ポリプロピレン管中１０−２（６ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ溶液（２ｍＬ）に、２５℃で添加した。反応を、２５℃で、１８時間攪拌した。得られた混合物をＫ_２ＨＰＯ_４水溶液（２ｇ、１５ｍＬの水に溶解したもの）に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。結合したＥｔＯＡｃ抽出物を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、濃縮したところ、粗生成物１０−３が得られた。

【0370】

化合物１２９

【化171】

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パラジウム炭素（２ｍｇ、１０重量％）を、粗生成物１０−３のＨＣｌ／ＭｅＯＨ溶液（０．５Ｎ、２ｍＬ）に添加した。反応を、水素でパージし、Ｈ_２（バルーン）下、２５℃で４時間攪拌した。反応混合物を、小セライトプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮したところ、粗生成物が得られた。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｐｏｌｙｍｅｒｘ１０μＲＰ−１ １００Ａカラム［１０μｍ、１５０×２１．２０ｍｍ、流量２０ｍＬ／分、溶媒Ａ：０．０５Ｎ ＨＣｌ／水、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ、注入量：４．０ｍＬ（０．０５Ｎ ＨＣｌ／水）、グラジエント：７分にわたって０→７０％Ｂ、３分にわたって７０→１００％Ｂおよび５分にわたって１００％、質量分析計直結の留分収集］を用いたＷａｔｅｒｓ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎシステムでの分取逆相ＨＰＬＣ精製。所望のＭＷを有する留分を集め、フリーズドライしたところ、１．５ｍｇの化合物１２９が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）d７．１９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，１Ｈ），３．２０−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．１７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６９−１．５８（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．２３（Ｍ＋Ｈ）。

【0371】

実施例１１ 化合物１３０〜１３２の合成

【化172】

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【0372】

スキーム１１において、Ｒ^６、Ｒ^９およびＲ^９’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＸ、Ｒ^ＢおよびＲ^Ａである。

【0373】

化合物１３０〜１３２を、スキーム１１に従って調製した。

【0374】

化合物１３０

【化173】

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【0375】

化合物１３１

【化174】

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【0376】

化合物１３２

【化175】

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【0377】

実施例１２
化合物１３３〜１３５の合成

【化176】

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【0378】

スキーム１２において、Ｒ^９およびＲ^９’は、それぞれ、構造式（Ａ）に定義されるＲ^ＢおよびＲ^Ａである。

【0379】

化合物１３３〜１３５を、スキーム１２に従って調製した。

【0380】

化合物１３３

【化177】

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【0381】

化合物１３４

【化178】

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【0382】

化合物１３５

【化179】

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【0383】

実施例１３
本発明の化合物の抗菌活性を、以下のプロトコルに従って調べた。

【0384】

最小阻止濃度分析
凍結菌株を、解凍し、ミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）培養液（ＭＨＢ）またはその他適切な媒体（レンサ球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）は、血液を必要とし、ヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）はヘミンおよびＮＡＤを必要とする）で二次培養した。一晩培養後、菌株を、ミューラーヒントン寒天培地（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ Ａｇａｒ）で二次培養し、再び一晩培養した。コロニーが、適切なコロニー形態であるか、そして汚染がないか観察した。単離したコロニーを選択して、０．５マクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）標準に等しい出発接種材料を作製した。出発接種材料を、さらに用いるために、ＭＨＢを用いて、１：１２５で希釈した。殺菌水中で５．１２８ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで希釈することにより、試験化合物を調製した。抗生物質（凍結保管、解凍および解凍３時間以内に使用）および化合物を、所望の実用濃度までさらに希釈した。

【0385】

分析を次のようにして行った。５０μＬのＭＨＢを、９６ウェルプレートのウェル２−１２に加えた。１００μＬの適切に希釈した抗生物質を、ウェル１に加えた。５０μＬの抗生物質を、ウェル１から除去し、ウェル２に加えて、ウェル２の中身を、上下に５回ピペット操作することにより混合した。ウェル２の５０μＬの混合物を取り出し、ウェル３に加え、上記したとおり混合した。連続希釈を、同じようにして、ウェル１２まで続けた。全てが５０μＬを含有するように、５０μＬをウェル１２から取り出した。５０μＬの実用接種材料を、全試験ウェルに加えた。空のウェルに、５０μＬの実用接種材料および５０μＬのＭＨＢを加えることにより、増殖対照ウェルを作製した。プレートを３７℃で一晩培養し、培養器から取り出し、各ウェルを、プレート読取ミラーで読み取った。バクテリアの増殖を抑制する試験化合物の最小濃度（ＭＩＣ）を記録した。

【0386】

実施例

【0387】

【表10】

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【0388】

接種濃度を判断するためのプロトコル（生菌数）
９０μＬの殺菌０．９％ＮａＣｌを、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェル２−６にピペットで入れた。５０μｌの接種材料を、ウェル１にピペットで入れた。１０μＬをウェル１から取り出し、それをウェル２に加えて混合した。１０μＬをウェル２から取り出し、ウェル３の中身と混合し、ウェル６まで連続希釈を行った。１０μＬを各ウェルから取り出し、適切な寒天プレートに垂らした。プレートを、ＣＯ_２培養器に一晩入れた。明らかなコロニーを含むスポットのコロニーを数えた。コロニー数に希釈係数を乗算することにより、生菌数を計算した。

【0389】

【表11】

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【0390】

菌株
下に挙げた１５の菌株の、最小阻止濃度（ＭＩＣ）分析を行った。

【0391】

【表12】

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【0392】

結果
本発明の化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）の値を、表１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂおよび３に示す。

【0393】

【表13】

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【0394】

【表14】

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【0395】

【表15】

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【0396】

【表16】

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【0397】

【表17】

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【0398】

【表18】

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【0399】

【表19】

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【0400】

【表20】

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【0401】

ＥＤ_５０ＩＶ調査
本発明の化合物の、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）分離株、ＡＴＣＣ１３７０９に対するマウス全身感染モデルでの薬効について評価した。マウスは、感染後４８時間以内の生存率が０％となるであろう細菌負荷で腹腔内注射により感染させた。マウスに、静脈注射により、感染６０分後に、試験化合物を与えた。感染対照グループには治療を行わなかった。生存を４８時間にわたって調べた。パーセント生存率を計算し、ＰＤ_５０値を、プロビット（Ｐｒｏｂｉｔ）分析を用いて求めた。

【0402】

Ｔｅｔ−Ｒ敗血症調査
テトラサイクリン抵抗敗血症調査のプロトコルは、感染モデルで、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＳＡ１６１、テトラサイクリン抵抗菌株を用いた以外は、上述したＥＶ_５０ＩＶ調査のプロトコルと同様であった。

【0403】

ＧＮ敗血症
ＧＮ敗血症調査のプロトコルは、感染モデルで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）ＡＴＣＣ２５９２２を用いた以外は、上述したＥＶ_５０ＩＶ調査のプロトコルと同様であった。

【0404】

代謝的安定性
ＤＭＳＯに化合物を、１．０ｍｇ／ｍＬの最終濃度まで溶解することにより、試験化合物の貯蔵液を調製した。

【0405】

被分析物および内部標準を希釈し、ＬＣ／ＭＳシステムに注いで、最適イオン化、極性および特定のＭＲＭ（多重反応モニタリング）トランジションの選択のためのＭＳ／ＭＳフラグメンテーションを求めた。一般的なクロマトグラフィー条件を、５分未満のサイクルタイムで整えた。

【0406】

プールされたヒトミクロゾーム分析を、０．２ｍｇ／ｍＬのタンパク質で、ＮＡＤＰＨ生成補因子システム（１．３ｍＭ ＮＡＤＰ＋、３．３ｍＭグルコース−６−ホスフェート、０．４Ｕ／ｍＬグルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼおよび３．３ｍＭ塩化マグネシウム）により行った。

【0407】

試験化合物を、ＤＭＳＯ貯蔵液から、１μＭの反応濃度まで希釈した。０および６０分でタイムポイントを取り出した。アセトニトリルによるタンパク質破壊後、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。ピーク領域を、タイム０試料と比べ、残ったパーセント分析物を計算する。補因子を含まない反応を用いて、非特異的結合、熱分解および溶解度による分析物喪失の対照とした。

【0408】

ＳＡ ＭＩＣ９０
２０の無作為に選択した黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の臨床分離株を用いて、分離株の９０％（ＭＩＣ_９０）についての試験化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。ＭＩＣは、上述したとおり、米国臨床検査標準委員会（ＣＬＳＩ）ガイドラインに従って、９６ウェルフォーマットでのマイクロタイター液体希釈法により行った。

【0409】

１０倍の連続希釈により、生菌数を求めた。希釈物は、殺菌０．９％ＮａＣｌ中で調製した。１０マイクロタイターの接種材料と５つの各希釈物を、血液またはミューラーヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）寒天プレートに置き、一晩、３７℃、５％ＣＯ_２で、培養し、数えた。

【0410】

ＴｅｔＲ ＭＩＣ９０
テトラサイクリンに対する抵抗に基づいて選択した１０の分離株を用いて、上述したとおりにして、ＭＩＣ_９０を求めた。

【0411】

ＥＣ ＭＩＣ９０
２０の無作為に選択した、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）の臨床分離株を用いて、上述したとおりにして、ＭＩＣ_９０を求めた。

【0412】

タンパク質結合
試験化合物を、ＤＭＳＯ中、１．０ｍｇ／ＭＬの貯蔵液として調製した。被分析物および内部標準を希釈し、ＬＣ／ＭＳシステムに注いで、最適イオン化、極性および特定のＭＲＭ（多重反応モニタリング）トランジションの選択のためのＭＳ／ＭＳフラグメンテーションを求めた。一般的なクロマトグラフィー条件を、５分未満のサイクルタイムで整えた。

【0413】

ＤＭＳＯ貯蔵液を、ヒト血漿中１および１０μｇ／ｍＬまで希釈し、ＲＥＤデバイスで、４時間、３７℃で培養した。培養期間終了時でタイムポイントを取り出した。アセトニトリルによるタンパク質破壊後、試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析した。バッファ（受容体）および試料（供与体）チャンバのピーク領域を比べ、タンパク質結合留分を計算する。分析は２回行った。

【0414】

大腿部負荷
雌のＣＤ−１マウスを、シクロホスファミドで前処置して、好中球減少マウスとした。マウスに、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ１３７０９を、右大腿部筋肉へマウス１匹当たり０．１ｍｌ注射することにより感染させた。感染後１時間半、マウスを、試験化合物により、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇまたは０．３〜２０ｍｇ／ｋｇの投与量でＩＶ処置した。４匹のマウスを各薬剤濃度で処置した。２４時間の後処置で、ＣＯ_２吸引によりマウスを安楽死させた。マウスの右大腿部を無菌で除去し、秤量し、ホモジナイズし、連続希釈し、ＴＳＡ培地に置いた。プレートを、一晩、３７℃、５％ＣＯ_２で培養した。大腿部１グラム当たりのコロニー形成単位を、プレートにあるコロニーを数え、連続希釈および大腿部の重量で調節することにより、計算した。

【0415】

上述した生物活性についての結果を表４に示す。

【0416】

【表21】

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【0417】

本発明を、その例示の実施形態を参照して具体的に示し、説明してきたが、添付の請求項に包含される本発明の特許請求の範囲から逸脱することなく、形態および詳細に様々な変更を行えることは、当業者であれば理解されるであろう。