特許 6042876 コーティング組成物および医療機器

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6042876

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】コーティング組成物および医療機器

(51)【国際特許分類】

   A61L 29/00 20060101AFI20161206BHJP

   A61L 31/00 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   A61L29/00 W

   A61L31/00 B

【請求項の数】11

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2014-507711(P2014-507711)

(86)(22)【出願日】2013年3月15日

(86)【国際出願番号】JP2013057495

(87)【国際公開番号】WO2013146377

(87)【国際公開日】20131003

【審査請求日】2016年2月1日

(31)【優先権主張番号】61/721725

(32)【優先日】2012年11月2日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】特願2012-71668(P2012-71668)

(32)【優先日】2012年3月27日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2013-12180(P2013-12180)

(32)【優先日】2013年1月25日

(33)【優先権主張国】JP

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】000109543

【氏名又は名称】テルモ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】100080159

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 望稔

(74)【代理人】

【識別番号】100090217

【弁理士】

【氏名又は名称】三和 晴子

(74)【代理人】

【識別番号】100152984

【弁理士】

【氏名又は名称】伊東 秀明

(72)【発明者】

【氏名】山下 恵子

(72)【発明者】

【氏名】野沢 滋典

【審査官】 小森 潔

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５４０１５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５０９９９１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０２３７６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５０９７２２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５１６３０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９０年，Ｖｏｌ．１７８，Ｎｏ．２，ｐ２５１−２５４

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｌ ２９／００−２９／１８

Ａ６１Ｌ ３１／００−３１／１８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

水不溶性薬剤としてのパクリタキセルと、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物；
ここで前記エステル化合物が、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、炭素数５以下の一価アルコールとのエステル化合物である。

【請求項2】

前記アミノ酸が、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸、セリンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸である請求項１に記載の、薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物。

【請求項3】

前記エステル化合物がベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも１つである、請求項１または２に記載の薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物。

【請求項4】

前記エステル化合物および／またはその塩を、前記水不溶性薬剤１００質量部に対して、５〜２００質量部有する請求項１ないし３のいずれか１項に記載のコーティング組成物。

【請求項5】

さらに低級アルコールを含有する、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物。

【請求項6】

前記低級アルコールがグリセリンである、請求項５に記載の薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物。

【請求項7】

前記水不溶性薬剤がさらに、パクリタキセル誘導体、ラパマイシン、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つを含有する、請求項１ないし６のいずれか１項に記載のコーティング組成物。

【請求項8】

請求項１ないし７のいずれか１項に記載のコーティング組成物によりバルーンの表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。

【請求項9】

請求項１ないし７のいずれか１項に記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性のバルーン。

【請求項10】

前記バルーンが、その表面の少なくとも一部が、ポリアミド類である請求項１ないし９のいずれか１項に記載の組成物、薬剤コート層またはバルーン。

【請求項11】

前記ポリアミド類が、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミド、および、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルまたは脂肪族ポリエステルをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーからなる群から選択される少なくとも一つである請求項９または１０に記載のバルーン。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物、薬剤溶出性の医療機器の薬剤コート層および／またはそのコーティング組成物でコートされた薬剤溶出性の医療機器に関する。

【背景技術】

【0002】

局所薬剤デリバリー治療の一例として、薬剤溶出ステント（ＤＥＳ）がある。ＤＥＳは、局所で薬剤を長期にわたって持続的に放出することによって、血管の再狭窄を防止するように設計されている。ＤＥＳの薬剤徐放は、ポリ乳酸（ＰＬＡ）等のポリマーコンジュゲートにより達成されているが、該ポリマーが長期的に生体内に残存するため、病変患部での慢性炎症や遅発性血栓など、重篤な合併症が課題とされている。

【0003】

従来、再狭窄を抑制するためには、長期の薬剤徐放が必要であると報告されてきた。ところが、近年では、薬剤を標的組織に急速に移行させ、短期の薬剤持続効果でも再狭窄を防止することができることが明らかになりつつある。急速に薬剤を送達する技術は、徐放のためのＰＬＡ（ポリ乳酸）やＰＬＧＡ（ポリ乳酸−グリコール酸共重合体）等のポリマーマトリクスを必要とせず、合併症を回避するために有利である。

【0004】

また、近年では、バルーンカテーテルに薬剤をコートした薬剤溶出バルーン（ＤＥＢ：Ｄｒｕｇ Ｅｌｕｔｉｎｇ Ｂａｌｌｏｏｎ）の開発も積極的に行われており、再狭窄の治療および予防に効果的であると報告されている。バルーンは、薬剤および添加剤を含むコーティングによってコートされており、血管を拡張した際にバルーンを血管壁に押付け、薬剤を標的組織に送達させる。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかし、バルーンが標的組織に送達されるまでの過程で、薬剤が容易にバルーンから剥がれると、病変患部に送達されたときには既に、治療効果に十分な薬剤がバルーンに残存しない状態になり、期待される治療効果が望めない。また、送達過程で容易に剥がれてしまった薬剤は、不必要に血中に暴露することになるため、安全性の面でも好ましくない。従って、薬剤でコートしたバルーンカテーテルを、病変患部に薬剤が剥がれることなく送達させ、拡張と同時にバルーンを血管壁に押し付け、薬剤を迅速に放出させることを可能にする薬剤コート層が望まれる。

【0006】

また、薬剤と一緒にコーティングされる低分子化合物について、その化合物の疎水性が強すぎると、水不溶性薬剤との疎水性相互作用が強くなり、かつ、これらの疎水性領域がバルーン表面と強い親和性をもつため、バルーンが患部（血管内表面）と接触しても薬剤がバルーンから患部へ放出（移行）しにくくなる。さらに、疎水性薬剤と一緒に混合する低分子化合物の疎水性が強いと、水不溶性薬剤同士の疎水性相互作用が強くなり、医療機器表面に凝集しやすく、均一にコートすることが難しい場合がある。また、凝集した状態で医療機器表面にコートされた薬剤は取り扱いの間に容易にバルーン表面から脱落しやすく、安全性および機能面で好ましくない。一方、低分子化合物の親水性が強すぎると、水不溶性薬剤と混合することが難しい場合があり、安定な薬剤コート層溶液を調製することが困難になる場合や、その強い親水性によって、薬剤とともに容易に血流に流される可能性も出てくる。従って、薬剤と一緒にコーティングされる低分子化合物には、水不溶性薬剤同士の疎水性相互作用を緩和し、薬剤を均一に分散させることのできる親水性領域と共に、水不溶性薬剤と親和性のある疎水性領域も共存することが望ましく、それらのバランスが重要である。

【0007】

そこで、本発明は、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができ、送達後、病変患部において迅速に薬剤を放出し、薬剤の標的組織への移行性を高めることを可能にする薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供することを課題とする。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねたところ、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ；ＨＩ）が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有するコーティング組成物を用いると、医療機器の表面に、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができる薬剤コート層を形成することができることを知得し、本発明を完成させた。

【0009】

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１３）を提供する。
（１）水不溶性薬剤としてのパクリタキセルと、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性のバルーンのためのコーティング組成物；
ここで前記エステル化合物が、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、炭素数５以下の一価アルコールとのエステル化合物である。
（２）前記アミノ酸がαアミノ酸である、上記（１）に記載のコーティング組成物。
（３）前記エステル化合物が、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、炭素数５以下の一価アルコールとのエステル化合物である、上記（１）または（２）に記載のコーティング組成物。
（４）前記エステル化合物が下記式

【化1】

［式中、Ｒ_１は、水素原子、グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−カルバモイル−エチル基、２−カルボキシエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル基、４−アミノブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、（１Ｈ-インドール−３−イル）メチル基もしくは４−ヒドロキシベンジル基であるか、またはＲ_２とともにトリメチレン基を形成し、Ｒ_２は、水素原子であるか、またはＲ_１とともにトリメチレン基を形成し、Ｒ_３は、水素原子、炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基であり、Ｒ_４は、炭素数５以下のアルキル基である。］で表される、上記（１）〜（３）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（５）前記エステル化合物がベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも１つである、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（６）さらに低級アルコールを含有する、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のコーティング組成物。
（７）前記低級アルコールがグリセリンである、上記（６）に記載のコーティング組成物。
（８）前記水不溶性薬剤がラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスであるからなる群から選択される少なくとも１つであるコーティング組成物。
（９）前記医療機器が管腔内で径方向に拡張可能な医療機器であるコーティング組成物。
（１０）前記管腔内で径方向に拡張可能な医療機器がバルーンカテーテルまたはステントである、上記（９）に記載のコーティング組成物。
（１１）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成される薬剤コート層。
（１２）上記（１）〜（１０）のいずれかに記載のコーティング組成物で外面がコートされた薬剤溶出性の医療機器。
（１３）上記（１２）に記載の医療機器を管腔内に送達するステップと、上記管腔内で上記医療機器を径方向に拡張させるステップと、上記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、上記管腔に薬剤を作用させるステップとを備える医療機器の作動方法。

【発明の効果】

【0010】

本発明によれば、再狭窄などの血管患部を治療するために、標的組織に送達する過程で薬剤が容易に医療機器から剥がれることなく送達することができ、送達後、病変患部において迅速に薬剤を放出し、薬剤の標的組織への移行性を高めることを可能にする薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物を提供することができる。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】図１は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価試験において、模倣血管内に設置したガイディングカテーテルに、バルーンカテーテルを挿入した状態の実験装置の断面模式図である。

【図2】図２は、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜７および比較例Ｃ１〜Ｃ４の薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフである。

【図3】図３は、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例８、比較例Ｃ５およびＣ６の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフである。

【図4】図４は、ウサギ腹大動脈における組織中薬剤滞留性評価における、実施例９および１０の、血管内拡張１時間後および２４時間後の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフである。

【図5】図５は、ブタ冠動脈における有効性評価における、実施例９〜１１および比較例Ｃ６、Ｃ７の狭窄率を表すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

１．コーティング組成物
本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤溶出性の医療機器のためのコーティング組成物である。

【0013】

本発明のコーティング組成物は、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含み、これらが混じりあった混合物（ブレンド）であり、非ポリマー被覆である。これらの各成分は互いに共有結合で結合していない。
本発明のコーティング組成物は、均一にコーティングされ、患部に送達するまでの脱落を抑え、かつ患部で薬剤を効率良く放出することが望まれるため、水不溶性薬剤と混合される低分子化合物は、水および水混和性有機溶剤と混和することができ、かつ疎水性の水不溶性薬剤とも親和性を有するものが好ましく、この点から、疎水性指標が０以下の側鎖を有するアミノ酸のエステル化合物および／またはその塩が好ましい。
一方、例えば、クエン酸エステルなどは、カルボキシル基を1分子中に３個有するが、その部分がエステル化されることにより極性が大きく低下すると推測される。その結果、水不溶性薬剤との親和性は向上するが、極性が下がり水不溶性薬剤との疎水性相互作用が強くなるため、薬剤同士が凝集しやすくなり、また患部で薬剤がバルーン表面から放出しにくくなり、好ましいコーティング組成物は得られないと推測される。

【0014】

（１）水不溶性薬剤
水不溶性薬剤とは、水に不溶または難溶性である薬剤を意味し、具体的には、水に対する溶解度が、ｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍＬ未満である。その溶解度は、１ｍｇ／ｍＬ未満、さらに、０．１ｍｇ／ｍＬ未満でもよい。水不溶性薬剤は脂溶性薬剤を含む。

【0015】

いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンを含むシクロスポリン類、ラパマイシン等の免疫活性剤、パクリタキセル等の抗がん剤、抗ウイルス剤または抗菌剤、抗新生組織剤、鎮痛剤および抗炎症剤、抗生物質、抗てんかん剤、不安緩解剤、抗麻痺剤、拮抗剤、ニューロンブロック剤、抗コリン作動剤およびコリン作動剤、抗ムスカリン剤およびムスカリン剤、抗アドレナリン作用剤、抗不整脈剤、抗高血圧剤、ホルモン剤ならびに栄養剤を含む。

【0016】

水不溶性薬剤としては、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセルおよびエベロリムスからなる群から選択される少なくとも１つが好ましい。ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、エベロリムスは、それぞれ、同様の薬効を有する限り、それらの類似体および／またはそれらの誘導体を含む。例えば、パクリタキセルとドセタキセルとは類似体の関係にあり、ラパマイシンとエベロリムスとは誘導体の関係にある。これらのうちでは、パクリタキセルがさらに好ましい。

【0017】

本発明のコーティング組成物は、上記水不溶性薬剤を、好ましくは５〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で、より好ましくは２０〜５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、さらに好ましくは３０〜４０ｍｇ／ｍＬの濃度で、含有する。

【0018】

（２）アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩
２−１）アミノ酸側鎖の疎水性指標
アミノ酸側鎖の疎水性指標（ｈｙｄｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｘ）とは、アミノ酸の側鎖の疎水性、親水性を表し、数字が大きいほど、アミノ酸の疎水性が大きい。以下、単に「疎水性指標」という場合がある。
本発明において、疎水性指標は、“Ｋｙｔｅ ａｎｄ Ｄｏｏｌｉｔｔｌｅ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ．， １５７， １０５−１３２（１９８２）”による疎水性指標をいう。
疎水性指標は０以下であれば特に限定されない。
表１に、代表的なアミノ酸の疎水性指標を示す。表１中、“Ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ”はアミノ酸を、“ＣＡＳ ｎｏ．”はＣＡＳ登録番号を、“Ｈ．Ｉ．”は疎水性指標を、それぞれ意味する。

【0019】

【表1】

【0020】

２−２）アミノ酸のエステル化合物およびその塩
上記アミノ酸は、側鎖の疎水性指標が０以下であれば特に限定されるものではないが、αアミノ酸が好ましい。
また、上記エステル化合物は、疎水性指標が０以下である側鎖を有するアミノ酸のエステル化合物であれば特に限定されないが、αアミノ酸のエステル化合物が好ましく、グリシン、セリン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン、グルタミン酸、アルギニン、トレオニン、ヒスチジン、リシン、チロシン、トリプトファンおよびこれらのアミノ酸のα位のアミノ基の水素原子の少なくとも１つが炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸、ならびにプロリンおよびプロリンのイミノ基の水素原子が炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基で置換されたアミノ酸からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸と、炭素数５以下の一価アルコールとのエステル化合物がより好ましく、下記式

【化2】

［式中、Ｒ_１は、水素原子、グアニジノプロピル基、カルバモイルメチル基、カルボキシメチル基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、２−カルバモイル−エチル基、２−カルボキシエチル基、２−メトキシカルボニルエチル基、２−エトキシカルボニルエチル基、（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル基、４−アミノブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、（１Ｈ-インドール−３−イル）メチル基もしくは４−ヒドロキシベンジル基であるか、またはＲ_２とともにトリメチレン基を形成し、Ｒ_２は、水素原子であるか、またはＲ_１とともにトリメチレン基を形成し、Ｒ_３は、水素原子、炭素数５以下のアルキル基、ベンジル基またはベンゾイル基であり、Ｒ_４は、炭素数５以下のアルキル基である。］で表されるエステル化合物がさらに好ましく、ベンジルグリシンエチルエステル、ベンジルグリシンメチルエステル、アルギニンエチルエステル、アルギニンメチルエステル、ベンゾイルアルギニンエチルエステル、ベンゾイルアルギニンメチルエステル、アスパラギン酸ジエチルエステル、アスパラギン酸メチルエステル、アスパラギン酸ジメチルエステル、グリシンエチルエステル、グリシンメチルエステル、セリンエチルエステルおよびセリンメチルエステルからなる群から選択される少なくとも１つがいっそう好ましい。

【0021】

上記エステル化合物の塩は、特に限定されないが、塩酸塩または酢酸塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。また、エステル結合の一部となっていない遊離のカルボキシ基が存在する場合には、アルカリ金属塩であってもよく、アルカリ金属としては、ナトリウムが好ましい。

【0022】

アミノ酸のエステル化合物の塩は、アミノ基の塩、例えば塩酸塩により極性（水溶性）が向上する。また、アミノ酸の側鎖の特性によって、親水性／疎水性、塩基性／酸性などの異なる性質を示すことができる。本発明において、アミノ酸のエステル化合物およびその塩は、疎水性指標が０以下の側鎖であれば特に限定されないが、極性であることが好ましく、それら自身および／または共存する水不溶性薬剤の加水分解などの分解を抑制する点から、極性でかつ中性であることがさらに好ましい。このように、本発明において、アミノ酸のエステル化合物およびその塩は、側鎖の特性およびアミノ基の極性によって、極性を有することができ、また、それらはアミノ酸の側鎖の種類によって、異なる極性を有し、良好なコーティング組成物を与えることができる。

【0023】

本発明のコーティング組成物は、上記エステル化合物および／またはその塩を、合計で、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは５〜２００質量部、より好ましくは８〜１５０質量部、さらに好ましくは１２〜１２０質量部含有する。

【0024】

（３）その他の好ましい含有成分
本発明のコーティング組成物は、さらに低級アルコールを含有することが好ましい。低級アルコールを含有すると、水不溶性薬剤の血管浸透性を増強することができ、また、薬剤コート層の均一性を高めることができる。低級アルコールは、炭素数５以下のアルコールであれば特に限定されないが、炭素数５以下のトリオールまたはテトラオールが好ましく、グリセリン（「グリセロール」または「プロパン−１，２，３−トリオール」ともいう。）、１，２，４−ブタントリール（「ブタン−１，２，４−トリオール」ともいう。）またはエリトリトール（「（２Ｒ，３Ｓ）−ブタン−１，２，３，４−テトラオール」ともいう。）がより好ましく、グリセリンがさらに好ましい。

【0025】

本発明のコーティング組成物が上記低級アルコールを含有する場合、その含有量は、特に限定されないが、上記水不溶性薬剤１００質量部に対して、好ましくは１０〜５００質量部、より好ましくは３０〜３００質量部、さらに好ましくは５０〜２００質量部である。

【0026】

（４）その他の含有してもよい成分
本発明のコーティング組成物は、上記成分の他に、水、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン等の、上記成分の溶媒を含んでもよく、さらに、本発明の効果を妨げないことを条件に、その他の添加剤を含有してもよい。

【0027】

２．薬剤コート層
本発明の薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物により医療機器の表面の少なくとも一部に形成された層であり、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、層である。

【0028】

上記薬剤コート層は、本発明のコーティング組成物を、医療機器の表面にコートし、乾燥させることによって形成することができるが、この方法に限定されるものではない。

【0029】

上記薬剤コート層には薬剤量を、特に限定されないが、０．１μｇ／ｍｍ^２〜１０μｇ／ｍｍ^２、好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜５μｇ／ｍｍ^２の密度で、より好ましくは０．５μｇ／ｍｍ^２〜３．５μｇ／ｍｍ^２、さらに好ましくは１．０μｇ／ｍｍ^２〜３．０μｇ／ｍｍ^２の密度で含有する。

【0030】

３．薬剤溶出性の医療機器
本発明の薬剤溶出性の医療機器は、その表面上に直接、または有機溶剤、プライマー照射、ＵＶ照射等の前処理を介して上記薬剤コート層を有する。医療機器としては、血管等の管腔内で径方向（周方向）に拡張可能な医療機器が好ましく、バルーンカテーテルまたはステントがより好ましい。

【0031】

本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部には、水不溶性薬剤と、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩からなる群から選択される少なくとも１つとを含有する、薬剤コート層が形成されている。この薬剤コート層は、医療機器の表面との親和性が高く、当該医療機器の送達過程において剥離または脱落しにくく、さらに、病変患部組織との親和性も高いため、標的組織においては迅速に薬剤を溶出することが期待される。バルーンカテーテルの場合、拡張部（バルーン）の外表面の少なくとも一部に薬剤コート層が形成される。またステントの場合、拡張部の外表面の少なくとも一部に薬剤コート層が形成される。

【0032】

医療機器の拡張部の材質は、ある程度の柔軟性と血管や組織等に到達した時拡張されてその表面に有する薬剤コート層から薬剤を放出できるようにある程度の硬度を有するものが好ましい。具体的には、薬剤コート層が設けられる拡張部の表面は樹脂で構成されている。拡張部の表面を構成する樹脂としては、特に限定されないが、好適にはポリアミド類が挙げられる。すなわち、薬剤をコートする医療機器の拡張部の表面の少なくとも一部がポリアミド類である。ポリアミド類としては、アミド結合を有する重合体であれば特に制限されないが、例えば、ポリテトラメチレンアジパミド（ナイロン４６）、ポリカプロラクタム（ナイロン６）、ポリヘキサメチレンアジパミド（ナイロン６６）、ポリヘキサメチレンセバカミド（ナイロン６１０）、ポリヘキサメチレンドデカミド（ナイロン６１２）、ポリウンデカノラクタム（ナイロン１１）、ポリドデカノラクタム（ナイロン１２）などの単独重合体、カプロラクタム／ラウリルラクタム共重合体（ナイロン６／１２）、カプロラクタム／アミノウンデカン酸共重合体（ナイロン６／１１）、カプロラクタム／ω−アミノノナン酸共重合体（ナイロン６／９）、カプロラクタム／ヘキサメチレンジアンモニウムアジペート共重合体（ナイロン６／６６）などの共重合体、アジピン酸とメタキシレンジアミンとの共重合体、またはヘキサメチレンジアミンとｍ，ｐ−フタル酸との共重合体などの芳香族ポリアミドなどが挙げられる。さらに、ナイロン６、ナイロン６６、ナイロン１１、ナイロン１２などをハードセグメントとし、ポリアルキレングリコール、ポリエーテルまたは脂肪族ポリエステルなどをソフトセグメントとするブロック共重合体であるポリアミドエラストマーも、本発明に係る医療機器の基材として用いることができる。上記ポリアミド類は、１種類を単独で使用してもよいし、２種類以上を併用してもよい。

【0033】

また、医療機器の拡張部の他の部分には、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体等のポリオレフィン、ポリエチレンテレフタレート等のポリエステル、ポリ塩化ビニル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、架橋型エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリウレタン等の熱可塑性樹脂、ポリアミド、ポリアミドエラストマー、シリコーンゴム、ラテックスゴム等が使用できる。

【0034】

４．薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出するステップを備える。より詳細には、本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、当該医療機器を管腔内に送達するステップと、前記管腔内で前記医療機器を径方向に拡張させるステップと、前記医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップとを備えることが好ましい。
上記本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内に送達するステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。例えば、本発明の薬剤溶出性のバルーンまたはステントを冠動脈の狭窄部に送達する場合には、患者の手首または太股の動脈から筒状になっているガイディングカテーテルを心臓冠動脈の入口部まで挿入し、ガイディングカテーテルの中にガイドワイヤーを挿入し、バルーンカテーテルをガイドワイヤーに沿って挿入することで、バルーンまたはステントを狭窄部に送達することができる。
本発明の薬剤溶出性の医療機器を管腔内で径方向に拡張させるステップは、従来公知のバルーンやステントと同様に行うことができる。
本発明の薬剤溶出性の医療機器の表面の少なくとも一部に形成された薬剤コート層から薬剤を溶出させ、前記管腔に薬剤を作用させるステップは、管腔内で拡張させた医療機器を、薬剤溶出バルーンを拡張したまま数十秒間〜数分間保持したり、薬剤溶出ステントを留置したりすることによって行うことができる。これにより、管腔が拡張され、薬剤コート層の薬剤が管腔組織に作用する。
本発明の薬剤溶出性の医療機器を用いる治療方法は、例えば、血管狭窄症の治療に適用することができ、薬剤としてパクリタキセル等の抗がん剤や免疫抑制剤など細胞増殖を抑える薬剤を利用することで、再狭窄を防止することができる。

【0035】

本発明のコーティング組成物が含有するアミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸のエステル化合物およびその塩は、血栓形成の誘導を起こさないなど生体適合性が高く、すみやかに生分解されるため、安全性の面でも好ましい薬剤溶出性の医療機器を提供することができる。

【実施例】

【0036】

以下に実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

【0037】

［薬剤溶出バルーンの作製または市販のバルーンの準備］
〈アミノ酸エステル溶液の調製例〉
（３０ｍｇ／ｍＬ アルギニンエチルエステル溶液）
Ｌ−アルギニンエチルエステル二塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．３６５８９−２９−４）（６０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液を調製した。

【0038】

（３０ｍｇ／ｍＬ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液）
Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．２６４５−０８−１）（６０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液を調製した。

【0039】

（３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液）
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．３２２１３−９５−９）（６０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液を調製した。

【0040】

（５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液）
Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（５０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（０．５ｍＬ）およびＲＯ水（０．５ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液を調製した。

【0041】

（３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液）
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．２６３４８−６１−８）（６０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液を調製した。

【0042】

（７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１）
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液を調製した。

【0043】

（７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液２）
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）を量りとり、ＲＯ水（１．５ｍＬ）および無水エタノール（０．５ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液を調製した。

【0044】

（７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液３）
Ｌ−セリンエチルエステル塩酸塩（１４０ｍｇ）を量りとり、ＲＯ水（２ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液を調製した。

【0045】

（３０ｍｇ／ｍＬ グリシンエチルエステル溶液）
グリシンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．６２３−３３−６）（６０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ グリシンエチルエステル溶液を調製した。

【0046】

（４０ｍｇ／ｍＬ Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル溶液）
Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．６３４４−４２−９）（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル溶液を調製した。

【0047】

（４０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アラニンエチルエステル溶液）
Ｌ−アラニンエチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１１１５−５９−９）（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アラニンエチルエステル溶液を調製した。

【0048】

（３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液）
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．６３０６−５２−１）（５４ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１．５ｍＬ）およびＲＯ水（０．３ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液を調製した。

【0049】

（５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液）
Ｌ−バリンメチルエステル塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．６３０６−５２−１）（９０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１．５ｍＬ）およびＲＯ水（０．３ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液を調製した。

【0050】

〈アミノ酸溶液の調製例〉
（４０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アルギニン溶液）
Ｌ−アルギニン塩酸塩（ＣＡＳ Ｎｏ．１１１９−３４−２）（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびＲＯ水（１ｍＬ）からなるエタノール／水混合液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アルギニン溶液を調製した。

【0051】

（７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリン溶液）
Ｌ−セリン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６−４５−１）（７０ｍｇ）を量りとり、ＲＯ水（１ｍＬ）に加えて溶解し、７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリン溶液を調製した。

【0052】

〈パクリタキセル溶液の調製例〉
（２０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液）
パクリタキセル（ＣＡＳ Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（４０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）からなるエタノール／アセトン混合液に加えて溶解し、２０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液を調製した。

【0053】

（４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１）
パクリタキセル（ＣＡＳ Ｎｏ．３３０６９−６２−４）（８０ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（１ｍＬ）およびアセトン（１ｍＬ）からなるエタノール／アセトン混合液に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１を調製した。

【0054】

（４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２）
パクリタキセル（１６０ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（ＣＡＳ Ｎｏ．１０９−９９−９）（４ｍＬ）に加えて溶解し、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２を調製した。

【0055】

（５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１）
パクリタキセル（３３６ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１を調製した。

【0056】

（５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２）
パクリタキセル（２２４ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（２．６６ｍＬ）および無水エタノール（１．３４ｍＬ）からなるＴＨＦ／エタノール混合液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２を調製した。

【0057】

（５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液３）
パクリタキセル（３３６ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（４ｍＬ）および無水エタノール（２ｍＬ）からなるＴＨＦ／エタノール混合液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液３を調製した。

【0058】

（５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液４）
パクリタキセル（２２４ｍｇ）を量りとり、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）および無水エタノール（２ｍＬ）からなるＴＨＦ／エタノール混合液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液４を調製した。

【0059】

（５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液５）
パクリタキセル（４４８ｍｇ）を量りとり、無水エタノール（４ｍＬ）およびアセトン（４ｍＬ）からなるエタノール／アセトン混合液に加えて溶解し、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液５を調製した。

【0060】

〈グリセリン溶液の調製例〉
（５０％ グリセリン溶液１）
グリセリン（ＣＡＳ Ｎｏ．５６−８１−５）（１００μＬ）と、無水エタノール（１００μＬ）とを混合し、５０％ グリセリン溶液１を調製した。

【0061】

（５０％ グリセリン溶液２）
グリセリン（５００μＬ）と、無水エタノール（５００μＬ）とを混合し、５０％ グリセリン溶液２を調製した。

【0062】

〈実施例１〉
（１）コーティング溶液１の調製
４０ｍｇ／ｍＬ Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル溶液（２５μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（１５０μＬ）と、無水エタノール（２５μＬ）とを混合し、コーティング溶液１を調製した。コーティング溶液１中のパクリタキセルに対するベンジルグリシンエチルエステルの質量比（ＢｎＧｌｙ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．５０であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、バルーン（拡張部）の素材はナイロンエラストマー）を準備した。パクリタキセル量が約２μｇ／ｍｍ^２となるように、コーティング溶液１を拡張したバルーンにピペットでコートし、バルーンを乾燥させ、薬剤溶出バルーンを作製した。

【0063】

〈実施例２〉
（１）コーティング溶液２の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液（５０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（６０μＬ）とを混合し、コーティング溶液２を調製した。コーティング溶液２中のパクリタキセルに対するＬ−アルギニンエチルエステルの質量比（Ａｒｇ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．６３であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液２を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0064】

〈実施例３〉
（１）コーティング溶液３の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｎα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液（５０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（５０μＬ）とを混合し、コーティング溶液３を調製した。コーティング溶液３中のパクリタキセルに対するＮα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルの質量比（ＢｚＡｒｇ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．７５であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液３を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0065】

〈実施例４〉
（１）コーティング溶液４の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液（５０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（７５μＬ）とを混合し、コーティング溶液４を調製した。コーティング溶液４中のパクリタキセルに対するＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルの質量比（Ａｓｐ−ＤｉＯＭｅ／ＰＴＸ）は０．６３であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液４を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0066】

〈実施例５〉
（１）コーティング溶液５の調製
３０ｍｇ／ｍＬ グリシンエチルエステル溶液（５０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬパクリタキセル溶液１（１１０μＬ）とを混合し、コーティング溶液５を調製した。コーティング溶液５中のパクリタキセルに対するグリシンエチルエステルの質量比（Ｇｌｙ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．６３であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液５を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0067】

〈実施例６〉
（１）コーティング溶液６の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液（５０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（９０μＬ）とを混合し、コーティング溶液６を調製した。コーティング溶液６中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液６を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0068】

〈実施例７〉
（１）コーティング溶液７の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アルギニンエチルエステル溶液（１６０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（２００μＬ）と、５０％グリセリン溶液１（２０μＬ）とを混合し、コーティング溶液７を調製した。コーティング溶液７中のパクリタキセルに対するＬ−アルギニンエチルエステルの質量比（Ａｒｇ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．６０であった。
コーティング溶液７は、Ｌ−アルギニンエチルエステル（Ａｒｇ−ＯＥｔ、アミノ酸側鎖の疎水性指標＝−４．５）およびパクリタキセル（ＰＴＸ)に加えて、さらにグリセリンを含有するコーティング溶液である。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液７を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0069】

〈実施例８〉
（１）コーティング溶液８の調製
５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アスパラギン酸ジメチルエステル溶液（９０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２（２４０μＬ）とを混合し、コーティング溶液８を調製した。コーティング溶液８中のパクリタキセルに対するＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルの質量比（Ａｓｐ−ＤｉＯＭｅ／ＰＴＸ）は０．４７であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液８を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0070】

〈実施例９〉
（１）コーティング溶液９の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１（８０μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（２４０μＬ）と、５０％ グリセリン溶液２（１６μＬ）とを混合し、コーティング溶液９を調製した。コーティング溶液９中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液９を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0071】

〈実施例１０〉
（１）コーティング溶液１０の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１（８０μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（２４０μＬ）とを混合し、コーティング溶液１０を調製した。コーティング溶液１０中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１０を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0072】

〈実施例１１〉
（１）コーティング溶液１１の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１（８００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２（２４００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１１を調製した。コーティング溶液１１中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１１を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0073】

〈実施例１２〉
（１）コーティング溶液１２の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１（６００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液５（１８００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１２を調製した。コーティング溶液１２中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１２を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0074】

〈実施例１３〉
（１）コーティング溶液１３の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液１（６００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液３（１８００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１３を調製した。コーティング溶液１３中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１３を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0075】

〈実施例１４〉
（１）コーティング溶液１４の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液２（５００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液４（１５００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１４を調製した。コーティング溶液１４中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１４を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0076】

〈実施例１５〉
（１）コーティング溶液１５の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリンエチルエステル溶液３（５００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液４（１５００μＬ）とを混合し、コーティング溶液１５を調製した。コーティング溶液１５中のパクリタキセルに対するＬ−セリンエチルエステルの質量比（Ｓｅｒ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにコーティング溶液１５を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0077】

〈比較例Ｃ１〉
（１）パクリタキセル溶液１６の調製
４０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−アラニンエチルエステル溶液（６０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（５０μＬ）とを混合し、パクリタキセル溶液１６を調製した。パクリタキセル溶液１６中のパクリタキセルに対するＬ−アラニンエチルエステルの質量比（Ａｌａ−ＯＥｔ／ＰＴＸ）は１．２０であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにパクリタキセル溶液１６を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0078】

〈比較例Ｃ２〉
（１）パクリタキセル溶液１７の調製
３０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液（７０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（５０μＬ）とを混合し、パクリタキセル溶液１７を調製した。パクリタキセル溶液１７中のパクリタキセルに対するＬ−バリンメチルエステルの質量比（Ｖａｌ−ＯＭＥ／ＰＴＸ）は１．０５であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにパクリタキセル溶液１７を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0079】

〈比較例Ｃ３〉
（１）パクリタキセル溶液１８の調製
４０ｍｇ／ｍＬ アルギニン溶液（６０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液１（５０μＬ）とを混合し、パクリタキセル溶液１８を調製した。パクリタキセル溶液１８中のパクリタキセルに対するＬ−アルギニンの質量比（Ａｒｇ／ＰＴＸ）は１．０５であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにパクリタキセル溶液１８を用いた点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0080】

〈比較例Ｃ４〉
（１）パクリタキセル溶液１９の調製
２０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液をパクリタキセル溶液１９とした。パクリタキセル溶液１９は、アミノ酸エステルまたはアミノ酸を含有しない、パクリタキセル（ＰＴＸ）溶液である。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液１の代わりにパクリタキセル溶液１９を用いた点およびパクリタキセル量が約３μｇ／ｍｍ^２となるようにコートした点を除き、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0081】

〈比較例Ｃ５〉
（１）パクリタキセル溶液２０の調製
５０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−バリンメチルエステル溶液（８０μＬ）と、４０ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液２（２４０μＬ）とを混合し、パクリタキセル溶液２０を調製した。パクリタキセル溶液２０中のパクリタキセルに対するＬ−バリンメチルエステルの質量比（Ｖａｌ−ＯＭｅ／ＰＴＸ）は０．４２であった。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
調製したパクリタキセル溶液２０を用いて、実施例１と同様にして薬剤溶出バルーンを作製した。

【0082】

〈比較例Ｃ６〉
市販品のバルーンカテーテルであるＩＮ．ＰＡＣＴ（Ｉｎｖａｔｅｃ社）を準備した。比較例Ｃ６のバルーンは、パクリタキセルが表面にコートされた薬剤溶出バルーンである。

【0083】

〈比較例Ｃ７〉
拡張時サイズが直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部）のバルーンカテーテル（テルモ社製、ナイロンエラストマー素材）を準備した。比較例Ｃ７のバルーンは、薬剤がコートされていない薬剤無塗布バルーンである。

【0084】

〈比較例Ｃ８〉
（１）コーティング溶液２１の調製
７０ｍｇ／ｍＬ Ｌ−セリン溶液（３００μＬ）と、５６ｍｇ／ｍＬ パクリタキセル溶液３（９００μＬ）とを混合し、コーティング溶液２０を調製した。コーティング溶液は白濁していた。
（２）バルーンへの薬剤コーティング
コーティング溶液２１は白濁していたため、バルーンにコートすることができなかった。従って、Ｌ−セリン溶液では、薬剤コーティング溶液を調製できないことが明らかとなった。

【0085】

実施例１〜１５、比較例Ｃ１〜Ｃ５およびＣ８について、調製したコーティング溶液と、そのコーティング溶液に含まれる薬剤、アミノ酸エステル塩酸塩／アミノ酸、そのアミノ酸エステル塩酸塩またはアミノ酸の疎水性指標、低級アルコール（使用した場合に限る）および溶媒とを、表２に記載する。表２中、実施例／比較例の列の１〜１５は実施例であり、Ｃ１〜Ｃ５およびＣ８は比較例である。また、薬剤の列の“ＰＴＸ”はパクリタキセルを意味し、アミノ酸エステル／アミノ酸の列の“Ｂｎ−Ｇｌｙ−Ｅｔ”はＮ−ベンジルグリシンエチルエステルを、“Ｌ−Ａｒｇ−Ｅｔ”はＬ−アルギニンエチルエステルを、“Ｂｎｚ−Ａｒｇ−Ｅｔ”はＮα−ベンゾイル−Ｌ−アルギニンエチルエステルを、“Ｌ−Ａｓｐ−２Ｍｅ”はＬ−アスパラギン酸ジメチルエステルを、“Ｇｌｙ−Ｅｔ”はグリシンエチルエステルを、“Ｌ−Ｓｅｒ−Ｅｔ”はＬ−セリンエチルエステルを、“Ｌ−Ａｌａ−Ｅｔ”はＬ−アラニンエチルエステルを、“Ｌ−Ｖａｌ−Ｍｅ”はＬ−バリンメチルエステルを、“Ｌ−Ａｒｇ”はＬ−アルギニンを、“Ｌ−Ｓｅｒ”はＬ−セリンを、それぞれ意味する。また、低級アルコールの列の“Ｇｌｙｃｅｒｉｎｅ”はグリセリンを意味する。また、溶媒の列の“ＥｔＯＨ”はエタノールを、“ＲＯ−Ｗ”はＲＯ水を、“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランを、“ＡＣ”はアセトンを、それぞれ意味する。

【0086】

【表2】

【0087】

［バルーンにコートされたパクリタキセル量の測定］
実施例１〜１５および比較例Ｃ１〜Ｃ５の薬剤溶出バルーンについて、バルーンにコートされたパクリタキセル量を、以下の手順により測定した。

【0088】

１．方法
調製した薬剤溶出バルーンをメタノール溶液に浸して、その後、１０分間、振とう機を用いて振とうし、バルーンにコートされたパクリタキセルを抽出した。パクリタキセルを抽出したメタノール溶液の２２７ｎｍでの吸光度を、紫外可視吸光光度計を用いて高速液体クロマトグラフィーにて測定し、バルーンあたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｂａｌｌｏｏｎ］）を求めた。さらに、求めたパクリタキセル量と、バルーン表面積とから、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量（［μｇ／ｍｍ^２］）を算出した。

【0089】

２．結果
表３に示す結果を得た。表３中、実施例／比較例の列の１〜１５は実施例であり、Ｃ１〜Ｃ５は比較例である。また、表３中、「バルーン表面積」はバルーンの拡張時表面積（単位：ｍｍ^２）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「バルーンあたり」はバルーン１個あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上のＰＴＸ量」の「単位面積あたり」はバルーンの表面積１ｍｍ^２あたりのパクリタキセル量（単位：μｇ／ｍｍ^２）を、それぞれ表す。

【0090】

【表3】

【0091】

表３に示すとおり、実施例１〜１５および比較例Ｃ１〜Ｃ５のいずれも、バルーンにコートされたパクリタキセル量は、約２μｇ／ｍｍ^２（実施例１〜７、比較例Ｃ１〜Ｃ３）または約３μｇ／ｍｍ^２（実施例８〜１５、比較例Ｃ４およびＣ５）であり、目標とするパクリタキセル量をバルーン表面にコートすることができた。

【0092】

［模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価］
実施例１〜７および比較例Ｃ１〜Ｃ４の薬剤溶出バルーンについて、病変患部に送達する過程でどれだけ薬剤コート層が脱落するかを評価するために、模倣血管を用いてデリバリー操作を行い、デリバリー後のバルーン上に残存するパクリタキセルを定量することで薬剤コート層耐性試験を行った。

【0093】

１．方法
（１）９０度の角度がついている中空の模倣血管１を準備し、その中にガイディングカテーテル２（外径：５Ｆｒ．）を通した（図１を参照）。
（２）ガイディングカテーテル２の内部を３７℃で加温したＰＢＳで満たした。
（３）作製した薬剤溶出バルーン（拡張時サイズ 直径３．０×長さ２０ｍｍ）を、ラッピング機で折りたたんだ。
（４）ラッピング後のバルーンカテーテル３を、ＰＢＳで満たしたガイディングカテーテル内に挿入し、ガイディングカテーテルの出口に向かって１分間にわたりバルーン４のデリバリー操作を行った。
（５）ガイディングカテーテル内をデリバリー後のバルーンを回収し、液体クロマトグラフによってバルーン上に残存したパクリタキセル量（残存ＰＴＸ量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量（搭載ＰＴＸ量）と残存ＰＴＸ量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率（ＰＴＸ残存率）を算出した。

【0094】

２．結果
表４に示す結果を得た。表４中、実施例／比較例の列の１〜７は実施例であり、Ｃ１〜Ｃ４は比較例である。また、表４中、「搭載ＰＴＸ量」は薬剤溶出バルーン１個当たりにコートされたパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上残存ＰＴＸ量」はデリバリー操作後のバルーン１個あたりに残存したパクリタキセル量（単位：μｇ／バルーン）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はデリバリー操作後にバルーン上に残存していたパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。

【0095】

また、図２に、模倣血管を用いた薬剤コート層耐性評価における、実施例１〜７および比較例Ｃ１〜Ｃ４の薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率を表すグラフを示す。図２において、横軸は実施例または比較例を表し、数字１〜７は、それぞれ、実施例１〜７を意味し、アルファベット付き数字Ｃ１〜Ｃ４は、それぞれ、比較例Ｃ１〜Ｃ４を意味する。また、縦軸はデリバリー操作後のバルーン上パクリタキセル残存率（単位：質量％）を表す。“ｍａｓｓ ％”は「質量％」の意味である。

【0096】

【表4】

【0097】

本評価系において、デリバリー操作後のバルーン残存薬剤量が６０質量％以上である場合、デリバリー操作における薬剤保持能が良好であり、多くの薬剤を病変患部に送達することができる。一方、６０質量％を下回ると、デリバリー操作で剥がれる薬剤量が多いため、安全面でも好ましくなく、また病変患部へ送達できる薬剤量が少ないので組織移行性も期待できない。したがって、本評価系では、デリバリー操作後にバルーンに残存するパクリタキセル量が６０質量％以上であると送達過程において良好な薬剤保持能があると判断できる。

【0098】

表４に示すとおり、実施例１〜７で作製した薬剤溶出バルーンのデリバリー操作後のバルーンに残存したパクリタキセル量は、塗布量に対して６０質量％以上であった。一方、比較例Ｃ１〜Ｃ４の薬剤溶出バルーンについては、バルーンに残存したパクリタキセル量は５０質量％以下であった。以上の結果から、実施例１〜７で使用した、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸エステル塩酸塩化合物は、パクリタキセルを均一にコートし、バルーン対するパクリタキセルの付着力を向上させ、デリバリー操作における薬剤保持能を高めることが明らかとなった。一方、アミノ酸側鎖の疎水性指標が１よりも大きく、比較的疎水性の高いアミノ酸のエステル塩酸塩化合物は、デリバリー操作での薬剤保持能を高めることは困難であった。また、比較例Ｃ３に示すように、側鎖の疎水性指標が０以下であってもエステル化していないアミノ酸の場合は、好ましい薬剤耐性能は得られなかった。

【0099】

［ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価］
実施例８、比較例Ｃ５およびＣ６の薬剤溶出バルーンについて、以下の手順により、ウサギ腸骨動脈におけるバルーン拡張１時間後の血管へのパクリタキセル組織移行性を評価した。

【0100】

１．方法
（１）ウサギにガイドワイヤーをＸ線透視下で右腸骨動脈または左腸骨動脈まで挿入した。次いで、薬剤溶出バルーン（拡張時サイズ直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部））を、ガイドワイヤーに沿わせて、該腸骨動脈まで移行させた。
（２）７ａｔｍで１分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
（３）バルーン拡張６０分後に、血管（分枝より約３．５ｃｍの範囲）を採取した。
（４）採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
（５）組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、組織中パクリタキセル量（組織１ｇあたりのパクリタキセル量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、バルーン上に残存したパクリタキセル量とから、バルーン上のパクリタキセルの残存率（バルーン上ＰＴＸ残存率）を算出した。

【0101】

２．結果
表５に示す結果を得た。表５中、実施例／比較例の列の８は実施例であり、Ｃ５およびＣ６は比較例である。また、表５中、「組織中ＰＴＸ量」は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を、「組織へのＰＴＸ移行率」はバルーン上から血管組織中に移行したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。

【0102】

また、図３に、ウサギ腸骨動脈における薬剤組織移行性評価における、実施例８ならびに比較例Ｃ５およびＣ６の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフを示す。図３において、横軸は実施例または比較例を表し、数字８は実施例８を意味し、アルファベット付き数字Ｃ５、Ｃ６は、それぞれ、比較例Ｃ５、Ｃ６を意味する。また、縦軸は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を表す。“μｇ／ｇ ｔｉｓｓｕｅ”は「μｇ／ｇ組織」の意味である。

【0103】

【表5】

【0104】

実施例８は、バルーンの単位面積あたりのパクリタキセル量が３．２μｇ／ｍｍ^２であり、比較例Ｃ６のＩＮ．ＰＡＣＴ（Ｉｎｖａｔｅｃ社製）の４．１μｇ／ｍｍ^２よりも少ない。しかし、表５および図３に示されるように、血管内拡張６０分後に回収された組織中パクリタキセル量は、組織１ｇあたり５００μｇを上回り、比較例Ｃ６を超え、パクリタキセルの良好な血管組織への移行を示唆した。一方、疎水性アミノ酸エステル塩酸塩（Ｌ−バリンメチルエステル、アミノ酸側鎖の疎水性指標＝４．２）を用いた比較例Ｃ５の薬剤溶出バルーンは、バルーンへの残存量が高く、パクリタキセルの血管組織への移行率は低かった。以上のことから、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸エステル塩酸塩とともにコートしたパクリタキセルは、効率よく薬剤が組織に移行し、良好な薬剤移行性を示すことが明らかとなった。

【0105】

［ウサギ腹大動脈における組織中薬剤滞留性評価］
実施例９および１０の薬剤溶出バルーンについて、以下の手順により、ウサギ腹大動脈におけるバルーン拡張１時間後および２４時間後の組織中パクリタキセル量を求め、薬剤滞留性を評価した。

【0106】

１．方法
（１）薬剤溶出バルーンをラッピング後、ステントをプレマウントした。ステントプレマウント後の薬剤溶出バルーンを用いた。
（２）ウサギにガイドワイヤーをＸ線透視下で腹大動脈まで挿入した後、ガイドワイヤーの位置を保持しながら、ガイディングカテーテルを抜去した。次いで、ステントプレマウントした薬剤溶出バルーン（拡張時サイズ直径３．０×長さ２０ｍｍ（拡張部））を、ガイドワイヤーに沿わせながら、該腹大動脈まで移行させた。
（３）７ａｔｍで１分間バルーンを拡張させた。その後、直ちに、バルーンを抜去した。
（４）バルーン拡張１時間後および２４時間後に、血管（分枝より約３．５ｃｍの範囲）を採取した。
（５）採取した血管にメタノールを添加し、ホモジネイトして、組織ホモジネイトとした。
（６）組織ホモジネイトを、高速液体クロマトグラフを用いて分析し、バルーン拡張１時間後および２４時間後の組織中パクリタキセル量（組織１ｇあたりのパクリタキセル量）を定量した。さらに、薬剤溶出バルーンにコートされたパクリタキセル量と、バルーン拡張１時間後および２４時間後の組織中パクリタキセル量とから、バルーン拡張１時間後および２４時間後のパクリタキセルの組織への移行率（組織へのＰＴＸ移行率）を算出し、バルーン上に残存したパクリタキセル量から残存率（バルーン上ＰＴＸ残存率）を算出した。

【0107】

２．結果
表６に示す結果を得た。表６中、実施例の列の９、１０は実施例である。また、表６中、「組織中ＰＴＸ量」は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を、「組織へのＰＴＸ移行率」はバルーン上から血管組織中に移行したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、「バルーン上ＰＴＸ残存率」はバルーン上に残存したパクリタキセルの割合（単位：質量％）を、それぞれ表す。さらに、「組織中ＰＴＸ量」および「組織へのＰＴＸ移行率」の列の「１Ｈ」および「２４Ｈ」は、それぞれ血管内拡張１時間後および２４時間後を意味する。

【0108】

また、図４に、ウサギ腹大動脈における組織中薬剤滞留性評価における、実施例９および１０の、血管内拡張１時間後および２４時間後の血管組織中パクリタキセル量を表すグラフを示す。図４において、横軸は実施例を表し、数字９、１０は、それぞれ、実施例９、１０を意味する。また、縦軸は血管組織１ｇ中に含まれるパクリタキセル量（単位：μｇ／ｇ組織）を表す。凡例の「１Ｈ」および「２４Ｈ」は、それぞれ、血管内拡張１時間後および２４時間後を意味する。“μｇ／ｇ ｔｉｓｓｕｅ”は「μｇ／ｇ組織」の意味である。

【0109】

【表6】

【0110】

表６に示されるように、実施例９および実施例１０において、血管拡張１時間後および２４時間後の血管組織中パクリタキセル量は、ほぼ同じ値を示し、時間とともに血管組織中のパクリタキセル量は大きく減衰しないことが示唆された。このことから、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸エステル塩酸塩（Ｌ−セリンエチルエステル、アミノ酸側鎖の疎水性指標＝−０．８）とパクリタキセルとを含む薬剤コーティング層は、薬剤が組織に移行した後も十分な量の薬剤が長時間にわたり組織内に滞留することが明らかとなった。薬剤コーティング層にグリセリンを含んでも十分な組織中薬剤滞留性を得ることができる。

【0111】

［ブタ冠動脈における有効性評価］
実施例９〜１１および比較例Ｃ６の薬剤溶出バルーンならびに比較例Ｃ７の薬剤無塗布バルーンについて、ブタ冠動脈における有効性評価を、以下の手順により行った。

【0112】

１．方法
（１）ガイドワイヤーとともにガイディングカテーテルを８Ｆｒ．シースより挿入し、エックス線透視下でブタの左および右冠動脈開口部まで誘導した。
（２）各冠動脈の造影を行い（冠動脈：左冠動脈前下行枝（ＬＡＤ）、右冠動脈（ＲＣＡ）、左冠動脈回旋枝（ＬＣＸ））、造影で得られた冠動脈の血管経をＱＣＡソフトにより測定した。
（３）血管径に対しステントの径が１．２倍、かつ薬剤溶出バルーンの径が１．３倍になる部位を選択し、ステント留置以降の作業を実施した。
（４）選択した冠動脈内でステント（ステント径３ｍｍ×長さ１５ｍｍ) を１．２倍になるように３０秒間拡張した後、ステント留置用バルーンカテーテルを抜去した。ステント留置部位にて薬剤溶出バルーン（バルーン径：３ｍｍ×長さ２０ｍｍ）を血管径に対し１．３倍になるように１分間拡張させた後、カテーテルを抜去した。
（５）薬剤溶出バルーン拡張終了後、ガイディングカテーテルおよびシースを抜去し、頚動脈の中枢側を結紮した後、頚部の創口は剥離した筋肉間を手術用縫合糸で縫合し、皮膚縫合用ステープラーで皮膚を縫合した。
（６）バルーン拡張２８日後に、剖検を実施した。剖検時には冠動脈造影検査を行い、ステント留置部位の開存性（狭窄率）を確認し、血管径を測定した。バルーン拡張直後の平均血管径と２８日後の平均血管径より狭窄率（％）を算出した。

【0113】

２．結果
表７に示す結果を得た。表７中、実施例／比較例の列の９〜１１は実施例であり、Ｃ６およびＣ７は比較例である。

【0114】

また、図５に、ブタ冠動脈における有効性評価における、実施例９〜１１および比較例Ｃ６、Ｃ７の血管狭窄率を表すグラフを示す。図５において、横軸は実施例または比較例を表し、数字９〜１１は、それぞれ、実施例９〜１１を意味し、アルファベット付き数字Ｃ６、Ｃ７は、それぞれ、比較例Ｃ６、Ｃ７を意味する。また、縦軸は血管の狭窄率（単位：％）を表す。

【0115】

【表7】

【0116】

比較例Ｃ７の、薬剤無処置対照として薬剤無塗布バルーンで処置した血管の狭窄率は３５．０％であった。また、比較例Ｃ６の、市販の薬剤溶出バルーン（ＩＮ．ＰＡＣＴ）で処置した血管の狭窄率は１７．１％であった。
これに対して、実施例９〜１１の本発明の薬剤放出バルーンで処置した血管の狭窄率は、それぞれ、１６．１％、６．５％、７．３％であった。
以上のことから、アミノ酸側鎖の疎水性指標が０以下であるアミノ酸エステル塩酸塩（およびグリセリン）とパクリタキセルとを含む薬剤コーティング層は、良好な狭窄抑制効果を示すことが明らかとなった。

【0117】

本発明のコーティング組成物でコートした医療機器、例えば、バルーンカテーテルなど、を用いると、病変患部に送達する過程での薬剤コート層の脱落を抑えながら病変患部に効率よく薬剤を送達させることができ、しかも病変患部における医療機器からの迅速な薬剤放出を促し、薬剤の組織移行性を高めることができる。

【符号の説明】

【0118】

１ 模倣血管
２ ガイディングカテーテル
３ バルーンカテーテル
４ バルーン

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】