特許 6042886 早漏症治療用の薬学組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6042886

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】早漏症治療用の薬学組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/55 20060101AFI20161206BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/55

   A61P15/00

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K47/32

【請求項の数】4

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2014-518801(P2014-518801)

(86)(22)【出願日】2012年6月28日

(65)【公表番号】特表2014-527513(P2014-527513A)

(43)【公表日】2014年10月16日

(86)【国際出願番号】KR2012005134

(87)【国際公開番号】WO2013002578

(87)【国際公開日】20130103

【審査請求日】2015年6月26日

(31)【優先権主張番号】10-2011-0062620

(32)【優先日】2011年6月28日

(33)【優先権主張国】KR

(73)【特許権者】

【識別番号】513202731

【氏名又は名称】シーティーシー バイオ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001427

【氏名又は名称】特許業務法人前田特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ジョン ホンリョル

(72)【発明者】

【氏名】クォン ドゥウ

(72)【発明者】

【氏名】イ ボンサン

(72)【発明者】

【氏名】クァック ソンシン

(72)【発明者】

【氏名】イ ソンエ

(72)【発明者】

【氏名】パク ヒョンジョン

(72)【発明者】

【氏名】ユ ジョンファ

【審査官】 砂原 一公

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００７／０００７６４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００９／１４２４２８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００４−５３６０２４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５０５８３１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 View of NCT01203202 on 2011_02_07，ClinicalTrials.gov archive，２０１１年 ２月 ７日，インターネット＜ＵＲＬ：https://clinicaltrials.gov/archive/NCT01203202/2011_02_07＞

【文献】 改訂 医薬品添加物ハンドブック，株式会社薬事日報社，２００７年 ２月２８日，第１刷，p.611-615, 825-831

【文献】 Kim SC, Seo KK.，Efficacy and safety of fluoxetine, sertraline and clomipramine in patients with premature ejaculatio，J Urol. 1998 Feb;，１９９８年，159(2)，p.425-427

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

塩酸クロミプラミン１５〜１６ｍｇを有効成分として含有し、性交前に必要に応じて服用する薬学組成物であって、
上記組成物は、組成物の総重量に対する塩酸クロミプラミン７〜１３重量％、乳糖７０〜８０重量％、アルファ澱粉７〜１３重量％および澱粉グリコール酸ナトリウム１〜５重量％を含有することを特徴とする早漏症の治療、予防または改善用薬学組成物。

【請求項2】

上記組成物は性交２〜６時間前に投与されることを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項3】

上記組成物は結合剤および滑沢剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の薬学組成物。

【請求項4】

上記結合剤はポビドンであることを特徴とする請求項３に記載の薬学組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、効果発現が速く、患者および患者の状態による吸収偏差が少なく、副作用が減少した早漏症（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ）治療用の薬学組成物に関する。本発明はまた、上記薬学組成物の早漏症の治療、予防または改善目的の医薬用途に関する。

【0002】

本出願は、２０１１年６月２８日出願の韓国特許出願第１０−２０１１-００６２６２
０号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書および図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。

【背景技術】

【0003】

早漏症は最も一般的な性的不満事項の一つである。早漏症は男性の約３０〜４０パーセントに影響しているものと評価される。早漏症は、性交前、性交時、性交直後およびそれを望む前に最小の性的刺激で持続的にまたは反復して射精してしまうことを意味する。希望より早く射精するのはたびたび失望させるようなことであり、勃起障害、女性の性不感症、低い性的欲求および性的嫌悪を含むその他の性機能障害の原因となり得る。

【0004】

セルトラリン、ダポキセチン、フルオキセチン、パロキセチンなどを含む抗うつ剤が早漏症の治療に有用であることが知られている。しかし、悪心、頭痛、めまい、不眠症、口腔乾燥、不安症などの副作用と、鎮静作用、抗コリン作用、心血管系作用関連の副作用があり、また神経系に作用する薬物の属性上、安全性を確実に担保するため、服用量を微細に調節する必要がある。すなわち、早漏症改善薬物は心血管係および／または神経系に作用して深刻な副作用を起こし得るので、他の薬物と異なり服用量を細かく調節する必要がある。

【0005】

一方、早漏症治療の目的上、効果発現が迅速しなければならない。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、本発明が解決しようとする課題は、一定期間服用することではなく、性交直前に服用するため、服用が簡便であり、効果発現が速く、早漏症の治療効果が卓越した早漏症治療用の薬学組成物を提供することである。

【0007】

本発明が解決しようとする他の課題は、上記薬学組成物に含まれる有効成分の最適含有量、すなわち、服用量を提供することである。

【0008】

本発明が解決しようとするさらに他の課題は、有効成分の放出および溶出が速いので性交直前に服用しても吸収が速く、結果的に薬効発現が迅速であるだけでなく、患者および患者の胃腸管の状態による吸収偏差が少ない早漏症治療用の薬学組成物を提供することである。

【0009】

本発明が解決しようとするさらに他の課題は、このような薬学組成物の早漏症の治療、予防または改善の医薬用途を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0011】

上記課題を解決するために、本発明は、塩酸クロミプラミン１４〜１６ｍｇを、望ましくは約１５ｍｇを有効成分として含有し、性交前に必要に応じて(on an as-needed basis, on demand)服用することを特徴とする男性早漏症の治療、予防または改善用薬学組成物を提供する。

【0012】

本発明はまた、塩酸クロミプラミン１４〜１６ｍｇを早漏症の治療が必要な男性に投与することを特徴とする早漏症の治療、予防または改善の方法を提供する。望ましくは、本発明は、７０ｋｇの体重を持つ男性を基準にして塩酸クロミプラミン約１５ｍｇを早漏症の治療、予防または改善が必要な男性に投与することを特徴とする早漏症の治療、予防または改善の方法を提供する。

【0013】

本発明はまた、塩酸クロミプラミン１４〜１６ｍｇを、望ましくは約１５ｍｇを含む早漏症の治療、予防または改善用の医薬品を製造するための塩酸クロミプラミンの医薬用途を提供する。

【0014】

塩酸クロミプラミンは、うつ病の治療のために従来から使用されてきた薬物である。うつ病に対する塩酸クロミプラミンの用法・用量をみると、成人の場合は初回量として一日１０ｍｇの塩酸クロミプラミンを経口投与するようになっており、効果の増大のため、次第に一日３０〜１５０ｍｇまで増量して分割投与するよう勧めている。塩酸クロミプラミンの一日維持量は３０〜５０ｍｇである。

【0015】

しかし、非常に驚くべきことに、上記うつ病の治療用量と異なり、早漏症の治療のための用途では、約１５ｍｇより多く投与する場合、早漏症の治療効果には大きな影響がなく、副作用だけが増加した。

【0016】

本発明の早漏症治療用の薬学組成物の用法において、性交前は性交０．５〜１０時間前を意味し、より望ましくは性交２〜６時間前を意味する。

【0017】

望ましくは、本発明はまた、必要に応じて性交前に服用する本発明の組成物の用法上、極めて迅速に溶出される薬学組成物を提供し、塩酸クロミプラミンを極めて迅速に溶出させるための賦形剤としてアルファ澱粉（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ ｓｔａｒｃｈ）
および澱粉グリコール酸ナトリウムを含む。より望ましくは、本発明による薬学組成物は塩酸クロミプラミン、乳糖、アルファ澱粉および澱粉グリコール酸ナトリウムを含み、最も望ましくは、本発明の薬学組成物は組成物の総重量に対する塩酸クロミプラミン７〜１３重量％、乳糖７０〜８０重量％、アルファ澱粉７〜１３重量％および澱粉グリコール酸ナトリウム１〜５重量％を含有する。

【0018】

望ましくは、本発明による塩酸クロミプラミン含有の薬学組成物は通常の溶出試験法（溶出媒質９００ｍｌ、パドル法）によって溶出試験を実施した場合、ｐＨ１．２緩衝液、ｐＨ４．０緩衝液、精製水およびｐＨ６．８緩衝液のすべてのケースでの１５分目の溶出率が９０重量％以上、より望ましくは９５量％以上である。本発明による塩酸クロミプラミン含有の薬学組成物は、特定の賦形剤を特定含量で含有することにより、溶出が極めて迅速であって、必要に応じて性交前に服用する本発明の薬学組成物の効果が迅速に奏することができるだけでなく、多様なｐＨ環境で溶出が低下せず（溶出率が均一になり）患者による薬効発生の偏差を画期的に減らすことができる。

【0019】

本発明の薬学組成物はまた、本発明の多様な目的を阻害しない範囲内で本発明が属する
分野でよく知られた結合剤および滑沢剤を追加で含み得る。但し、本発明の溶出改善の目的上、上記結合剤としてはポビドンが望ましい。

【0020】

本発明はまた、本発明による薬学組成物の早漏症の治療、予防または改善という医薬用途を提供する。

【0021】

本発明はまた、本発明による薬学組成物を早漏症の治療、予防または改善が必要な患者に投与することを特徴とする早漏症の治療、予防または改善の方法を提供する。

【発明の効果】

【0022】

本発明は、塩酸クロミプラミンを約１５ｍｇ含有することを特徴とする、効果発現が速く、患者の胃腸管のｐＨによる溶出（吸収）偏差が少なく、副作用が減少した早漏症の治療、改善または予防用の薬学組成物を提供する。

【0023】

本発明はまた、早漏症の治療、予防または改善が必要な（男性）患者に、体重７０ｋｇを基準にして塩酸クロミプラミン約１５ｍｇを投与することを特徴とする早漏症の治療、予防または改善の方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0024】

以下、本発明の理解を助けるために実施例などを挙げて詳しく説明する。しかし、本発明による実施例は多様な形態に変形され得、 本発明の範囲が下記実施例に限定されると
解釈されてはいけない。 本発明の実施例は当業界で平均的な知識を持つ者に本発明をよ
り完全に説明するために提供されるのである。

【0025】

<速溶出性塩酸クロミプラミン含有製剤の製造>
必要に応じて性交直前に服用する用法が可能であるためには、クロミプラミン含有製剤の溶出が非常に速くなければならない。したがって、１５分以内にほぼ１００％の溶出率を達成する製剤を開発しようとし、非常に多様な処方を試験した結果、下記のような処方で製造したとき、溶出が非常に速く、溶出媒質のｐＨ変化に大きな影響を受けず、高い溶出率を維持することができた。

【0026】

下記のような処方で塩酸クロミプラミン含有製剤（錠剤）を製造し、下記処方のうち、ポビドンを精製水に溶かして結合剤として使用した。

【0027】

【表1】

【0028】

上記表１で製造した本発明によるクロミプラミン製剤およびうつ病の治療剤として市販中である塩酸クロミプラミン含有製品（ＭＹＵＮＧ ＩＮ ＰＨＡＲＭ製の塩酸クロミプラミン２５ｍｇ含有製剤、ＭＹＵＮＧ ＩＮ ＰＨＡＲＭ製の塩酸クロミプラミン１０ｍｇ含有製剤およびＷｈａｎｉｎ Ｐｈａｒｍ製の塩酸クロミプラミン２５ｍｇ含有製剤）の溶
出率を大韓薬典溶出試験法に基づき、多様な溶出媒質を使用して比較評価した。

【0029】

各溶出媒質（９００ｍｌ）における溶出率（％、試験製剤のクロミプラミン含有量（ｍｇ）に対する検出時間に溶出されたクロミプラミン（ｍｇ）のパーセント比率）を下記表２〜５に示した。

【0030】

【表2】

【0031】

【表3】

【0032】

【表4】

【0033】

【表5】

【0034】

上記表２〜５に示したように、本発明による塩酸クロミプラミン含有製剤は塩酸クロミプラミンを含有している他の（うつ病治療用）市販製剤に対して溶出速度が非常に速いだけでなく、溶出媒質のｐＨ変化と関係なく高い溶出率を示した。これは塩酸クロミプラミ
ンを服用する患者の胃腸管のｐＨ偏差と関係なく均等な薬効を示し得ることを意味する。

【0035】

<クロミプラミン速効性製剤の臨床評価>
次のように、男性早漏患者における耐薬性評価と適正治療用量を決定するための並行臨床試験（後期２相、Ｐｈａｓｅ ２ｂ）（無作為割当、二重盲検、偽薬対照および固定用
量）を実施した。

【0036】

試験薬：
試験薬は、上記表１のように製造した塩酸クロミプラミン１５ｍｇ含有製剤（ＰＥＤ−１）、塩酸クロミプラミン３０ｍｇ含有製剤（ＰＥＤ−２）およびクロミプラミンの代わりに乳糖が補充された賦形剤だけで製造された偽薬（ｐｌａｃｅｂｏ）の三つであった。

【0037】

臨床実験場所：
臨床実験は、カトリック大学ソウル聖母病院および梨花女子大学付属モクドン病院で実施した。

【0038】

目的：
- 男性早漏患者を対象に、ＰＥＤ−１（塩酸クロミプラミン１５ｍｇ）、ＰＥＤ−２（塩酸クロミプラミン３０ｍｇ）および偽薬を、必要時療法で（ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ）経口投与し、その後、偽薬対比ＰＥＤ−１とＰＥＤ−２の早漏症治療のための適正用量を決定しようとした。

【0039】

- 塩酸クロミプラミン１５ｍｇ、３０ｍｇおよび偽薬の間での早漏症治療効果を比較
評価した。

【0040】

- 塩酸クロミプラミン１５ｍｇ、３０ｍｇおよび偽薬の間での安全性を比較評価した
。

【0041】

方法：
スクリーニングをクリアした被験者は４週間のラン-イン（ｒｕｎ-ｉｎ）期間の後、クロミプラミンの二つの用量群および偽薬投与群に１：１：１と無作為に割り当てられ、試験は二重盲検法で実施した。そのとき、ラン-イン（ｒｕｎ-ｉｎ）期間中に試した性交回数のうち７５％以上のＩＥＬＴ（ｉｎｔｒａｖａｇｉｎａｌ ｅｊａｃｕｌａｔｉｏｎ ｌａｔｅｎｃｙ ｔｉｍｅ）が２分以下である被験者だけが無作為に割り当てられた。各被
験者は４週間必要時療法で（ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ）臨床試験用医薬品を服用した後に病院を訪問した。

【0042】

患者の数：
ＩＴＴ（Ｉｎｔｅｎｔ ｔｏ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）（割り当てられた通り分析）
- ９５例（偽薬群 ３２例、１５ｍｇ群３３例、３０ｍｇ群３０例）
ＰＰ（Ｐｅｒ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）（計画書に応じた分析）
- ８６例（偽薬群 ２９例、１５ｍｇ群３２例、３０ｍｇ群２５例）
安全性評価
- ９２例（偽薬群 ３１例、１５ｍｇ群３３例、３０ｍｇ群２８例）
患者の体重および身長：
患者の平均体重は７１．２６±９．４２ｋｇであり、平均身長は１７０．２６±５．６６ｃｍであった。より具体的に、偽薬投与群の平均体重は７１．１１ｋｇであり、１５ｍｇ投与群の平均体重は７０．８５ｋｇ、３０ｍｇ投与群の平均体重は７１．８０ｋｇであった。被験者はすべて東洋人であった。

【0043】

患者の要件：
１）平均４回のうち３回以上、すなわち７５％以上の性行為でＩＥＬＴが２分以下である患者
２）男性
３）満２０歳以上６５歳以下
４）６ヶ月以上、一人の異性と性関係を結んだ患者であって、試験期間中にこれを維持する計画のある患者
５）臨床試験に参加する前に６ヶ月以上の早漏病歴のある男性
６）韓国語版の早漏診断表（ＰＥＤＴ）上、９点以上（潜在的早漏を含む）
７）病歴、理学的検査（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）、検査実績検査
、放射線検査、心電図検査上、異常のない健康な被験者または検査実績検査や心電図検査上、参考範囲（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｒａｎｇｅ）を外れる場合には臨床研究者が、検査
結果が臨床的に有意ではないと判断する場合であって、判断根拠が根拠文書に明確に記録された場合
８）可妊期の女性が性交パートナーである場合、避妊を約束した者
９）患者は治療をしないベースライン期間（ｂａｓｅｌｉｎｅ ｐｅｒｉｏｄ）のうち
、４日間、少なくとも４回の性交を試そうとする意志のある者
１０）臨床試験期間に他の形態の既存の早漏治療法（医薬品、行動治療または局所塗布治療剤など）を中断しようとする意志のある者など
投与用量および方法：
群０は偽薬１５ｍｇ錠剤と偽薬３０ｍｇ錠剤を、群１は塩酸クロミプラミン１５ｍｇ錠剤と偽薬３０ｍｇ錠剤を、群２は塩酸クロミプラミン３０ｍｇ錠剤と偽薬１５ｍｇ錠剤を４週間必要な場合に（ｏｎ−ｄｅｍａｎｄ）性交の約２時間から６時間前に水とともに経口服用した。

【0044】

効果の評価：
１）１次評価（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
本臨床試験の１次有効性評価の変数は、群０（偽薬治療群）、群１（塩酸クロミプラミン１５ｍｇ治療群）、および群２（塩酸クロミプラミン３０ｍｇ治療群）のそれぞれでベースライン値に対する訪問３（０週〜４週の間に測定）のＩＥＬＴ変化倍数（ＩＥＬＴ ｆ
ｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）（＝訪問３（０〜４週目）で測定されたＩＥＬＴ値／ベースライ
ンで測定されたＩＥＬＴ値）と定義し、群１と群０の差異と群２と群０の差異をウィリアムステスト（Ｗｉｌｉａｍｓ Ｔｅｓｔ）によって一連のｔテストを通じて確認した。

【0045】

２）２次評価（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
(i)偽薬とクロミプラミン１５ｍｇおよび偽薬とクロミプラミン３０ｍｇの投与前に対
する４週間投与終了後０週から４週の間で測定されたＩＥＬＴ値の％変化値 [（０〜４週目で測定されたＩＥＬＴ値−ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）×１００／（ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）]を測定した。

【0046】

(ii)偽薬とクロミプラミン１５ｍｇおよび偽薬とクロミプラミン３０ｍｇの投与前に対する４週間投与終了後０週から４週の間で測定されたＩＥＬＴ値の平均変化値を測定した。

【0047】

(iii)ＤＣＩＴ（Ｄｒｕｇ Ｃｏｉｔｕｓ Ｉｎｔｅｒｖａｌ Ｔｉｍｅ）（服用性交時間）は、患者日誌に記載された薬物服用時間と性交を試す時間の差異によって定義し、毎服用後に性交を試すごとにそれぞれ求めた。

【0048】

安全性評価：
１）異常反応
異常反応が発生するかどうかに関して各群間の差異があるかどうかを、変数の特性によって適切な統計分析方法を以って比較した。また、用量の増加にともなう影響があるかどうかも調べた。異常反応はＭｅｄＤＲＡ（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ
Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）を利用してコード化して整理し、試験群ごとに異常反応が発生した被験者の比率と、これに対する９０％信頼区間を提示した。すべての異常反応は重症度によって整理し、試験薬と関連性のある異常反応、死亡および臨床試験の中断をもたらした異常反応および重大な異常反応もそれぞれ整理した。追跡調査が可能なケースを対象にして治療可否に関する結果も提示した。異常反応評価は、無作為割当て治療の期間に収集された異常反応を対象にして実施した。

【0049】

２）実験実績検査値の異常変化
本研究で測定された実験実績資料のうち、異常値に対する報告があった場合、試験群別および訪問別に整理した。血液学的および生化学的な検査結果などのような連続型資料は、試験群別、訪問別に記述的統計量を提示し、尿検査のような範疇型資料は範疇別頻度および比率を提示した。また、試験薬投与前後の差異について、試験群内で適切な統計学的方法で適切に分析した。

【0050】

３）ＥＣＧ、身体検査上の異常変化
本研究で測定された心電図資料のうち、異常値に対する報告があった場合、試験群別、訪問別に整理した。

【0051】

統計処理：
１）薬効１次評価（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
本臨床試験の１次有効性評価の変数は、偽薬群、 塩酸クロミプラミン１５ｍｇ群、お
よび塩酸クロミプラミン３０ｍｇ群のそれぞれで薬物投与前（訪問２）に実施したベースラインＩＥＬＴに対する変化倍数（ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）（＝薬物投与後（訪問３）
に測定されたＩＥＬＴ値／ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）と定義し、クロミプラミン１５ｍｇ群と偽薬群の差異と、クロミプラミン３０ｍｇ群と偽薬群の差異をウィリアムステスト（Ｗｉｌｉａｍｓ Ｔｅｓｔ）を通じて確認した。

【0052】

有効性評価の結果を提示するにおいて、ＩＴＴ群とＰＰ群を三つの形態で提示したが、その理由は、クロミプラミン１５ｍｇ群に割り当てられた被験者（ＩＤ：２００４）の場合、４週後のＩＥＬＴ点数が非常に大きい値（２８６５．４６秒）を示しているためである。確認の結果、この被験者は大部分のケースで射精ができず、射精までの時間は性交が終了する時間と定義されるので、発生された異常値（ｏｕｔｌｉｅｒ）と推定された。それにもかかわらず、射精までの時間の記入原則、そして性交試し回数、 すべて計画書の
規定を守った事項となる。 したがって、このような異常値によって分析結果に深刻な偏
倚（ｂｉａｓ）が発生する可能性が高く、ＩＴＴ群とＰＰ群をそれぞれ１）計画書によって進行する場合（ＩＤ：２００４の結果は変化なし）、２）ＩＤ：２００４が含まれている塩酸クロミプラミン１５ｍｇ群で、４週間後にＩＥＬＴ点数が二番目に高い４９４．６９０に該当する場合、そして３）ＩＤ：２００４被験者の結果を除外して分析した場合に区分して提示した。

【0053】

２）薬効２次評価（Ｓｅｃｏｎｄａｒｙ Ｅｎｄｐｏｉｎｔ）
本研究で考慮した２次有効性評価は、１）各群（三つの群）で薬物投与前（訪問２）に実施したベースラインに対するＩＥＬＴ値の％変化（＝（薬物投与後（訪問３）に測定されたＩＥＬＴ値−ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）×１００／ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）、２）各群（三つの群）で薬物投与前（訪問２）に実施したベースラインに対するＩＥＬＴ値の平均変化（＝薬物投与後（訪問３）に測定されたＩＥＬＴ値−ベースライン時に測定されたＩＥＬＴ値）、そして３）患者日誌に記載された薬物服
用時間と性交を試す時間の差異によって定義されるＤＣＩＴ（Ｄｒｕｇ Ｃｏｉｔｕｓ Ｉｎｔｅｒｖａｌ Ｔｉｍｅ）を以って行った。ＩＥＬＴ値を利用する１）と２）の場合、
１次有効性評価変数の分析方法と同様に適用し、ＤＣＩＴは平均値の群間比較のためにＡＮＯＶＡ模型を考慮した。

【0054】

３）安全性（Ｓａｆｅｔｙ）
試験対象者から収集されたすべての異常反応、臨床実験実績検査値、胸部Ｘ−ｒａｙ、１２−リード（ｌｅａｄ）ＥＣＧおよび活力徴候（血圧および脈拍数）に基づいて安全性評価を行った。ベースライン及び確率化割当と、治療期間に収集されたすべての上記安全性変数資料を被験者別に提示し、要約統計量を提示した。

【0055】

実験実績検査値、胸部Ｘ−ｒａｙ、１２−リードＥＣＧの異常値発現程度を群間に比較するため、カイ二乗テスト（Ｃｈｉ-ｓｑｕａｒｅｄ Ｔｅｓｔ）、フィッシャーの正確確率テスト（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ Ｅｘａｃｔ Ｔｅｓｔ）またはポアソンテスト（Ｐｏｉｓｓｏｎ Ｔｅｓｔ）を利用して分析し、活力徴候に対しては連続型資料の要約統計量を提示
し、ＡＮＯＶＡのＦ−テストを利用して検定した。

【0056】

薬効評価の結果：
薬効評価の結果を下記表６に示した。

【0057】

【表6】

【0058】

ＩＴＴ（ＰＰ）１：計画書の記述にしたがって定義
ＩＴＴ（ＰＰ）２：２００４番患者の服用後の性交時間を該当群の最大値である４９４．６９０と代入した場合
ＩＴＴ（ＰＰ）３：２００４番患者を除外した場合
１）ベースラインＩＥＬＴの比較： Ｆ−テスト（両側）; 偽薬と１５ｍｇ間の倍数変
化に対するウィリアムステスト：有意水準を０．０２５０にした片側検定；偽薬と３０ｍｇ間の倍数変化に対するウィリアムステスト：有意水準を０．０２５０にした片側検定；偽薬と１５ｍｇ間の変化及び％変化に対するウィリアムステスト：有意水準を０．０２５０にした片側検定；偽薬と３０ｍｇ間の変化及び％変化に対するウィリアムステスト：有意水準を０．０２５０にした片側検定。

【0059】

挿入後から射精までの時間（ＩＥＬＴ）が２分以下である早漏症患者を対象にして進め
た本臨床試験の結果、クロミプラミンのすべての用量群（１５ｍｇ、３０ｍｇ）で、挿入後から射精までの時間の延長効果を奏した。特に、試験薬投与前（ベースライン）に対する４週間投与した後の挿入後から射精までの時間の延長程度をＩＥＬＴ変化倍数（ＩＥＬＴ ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）値で示したとき、ＩＴＴ分析群を基準にして偽薬群が１．７５±０．８４であるに比べて、クロミプラミン１５ｍｇ群ではそれぞれの異常値（ｏｕｔｌｉｅｒ）処理状況にしたがって、４．５８±８．４０、３．３９±３．４８、そして３．２４±３．４２と推定され、クロミプラミン３０ｍｇ群での平均ＩＥＬＴ変化倍数（ＩＥＬＴ ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）値は２．８９±１．９８であった。ＩＴＴ１状況では、片側有意水準２．５％で、偽薬群とクロミプラミン１５ｍｇ群の間での有意な差異を確認することができなかったが（ｐ＝０．０３１８）、ＩＩＴ２と３の状況では偽薬群に比べて有意にＩＥＬＴ変化倍数（ＩＥＬＴ ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）が増加したことを確認することができた（ｐ＝０．００６４、０．０１１５）。偽薬群とクロミプラミン３０ｍｇの比較では、片側有意水準２．５％で有意な差異が示された（ｐ＝０．００３０）。結果的に、ＩＴＴ１状況で最小有意効果用量（Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｄｏｓｅ）はクロミプラミン３０ｍｇとなるが、ＩＴＴ２と３で最小の有意効果用量はクロミプラミン１５ｍｇとなる。このような結果と異常値（ｏｕｔｌｉｅｒ）が疾病特性をよく反映させていないという点を総合的に考慮してみるとき、クロミプラミン１５ｍｇが最小の有意効果用量と考慮され得、塩酸クロミプラミン１５ｍｇと３０ｍｇの間では１次有効性評価基準であるＩＥＬＴ変化倍数（ＩＥＬＴ ｆｏｌｄ ｃｈａｎｇｅ）の面で差異がないだろうと判断される。

【0060】

安全性評価の結果：
安全性（異常反応）評価の結果を下記表７〜９に示した。

【0061】

【表7】

【0062】

【表8】

【0063】

【表9】

【0064】

無作為割当の後、一度でも試験薬或いは偽薬の投与を受けた被験者を対象にした安全性評価で発生した異常反応の大部分は軽症であり、重大であったり重症の異常反応は報告されなかった。異常反応はすべて軽症であったが、試験薬との因果関係があるだろうと推定される異常反応の発現率と被験者数の比率が用量依存的であると示された。

【0065】

結論：
結論的に、ＩＴＴ群とＰＰ群の結果をすべて考慮したとき、１５ｍｇの用量群で偽薬に対して有意な挿入後の射精時間（ＩＥＬＴ）の増大効果とともに優れた耐薬性が確認されたという点を考慮すると、今後、１５ｍｇが治療用量として適切であると考えられる。