特許 6043281 ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンラクテート一水和物を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6043281

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンラクテート一水和物を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/496 20060101AFI20161206BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/496

   A61K47/10

   A61K9/48

   A61K47/38

   A61K47/32

   A61K47/02

   A61K47/12

   A61K9/20

   A61P35/00

   A61P35/02

【請求項の数】13

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2013-517282(P2013-517282)

(86)(22)【出願日】2011年6月29日

(65)【公表番号】特表2013-530196(P2013-530196A)

(43)【公表日】2013年7月25日

(86)【国際出願番号】EP2011060949

(87)【国際公開番号】WO2012001074

(87)【国際公開日】20120105

【審査請求日】2014年4月10日

(31)【優先権主張番号】10168028.8

(32)【優先日】2010年6月30日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】504389991

【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100128761

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】タークル，ジーワン

(72)【発明者】

【氏名】キウ，ジーホイ

【審査官】 近藤 政克

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００９−５１７４８１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５４２２８９（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ９／４８

Ａ６１Ｋ ４７／０２

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／３２

Ａ６１Ｋ ４７／３８

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３５／０２

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

顆粒内相及び顆粒外相を含む経口投与用の医薬組成物であって、
ａ）顆粒内相が、
４０重量％〜６５重量％の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンモノラクテート一水和物、
３０重量％〜５０重量％の量の１種又は複数の増量剤、
２重量％〜７重量％の量の崩壊剤、
０．６重量％〜２重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤
を含み、
ｂ）顆粒外相が、
１重量％〜５重量％の量の崩壊剤、
１．２重量％〜４重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤
を含み、重量による量は組成物の総重量に対するものである、前記医薬組成物。

【請求項2】

増量剤が微結晶セルロース１０１でない、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

１種又は複数の増量剤が、微結晶セルロース（ＭＣＣ）１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ１１２、ＭＣＣ２００、マンニトール又はそれらの組合せを含むリストから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムでない、請求項１から３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記医薬組成物がカプセル剤であり、１種の増量剤がマンニトールである、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

１種又は複数の増量剤が、微結晶セルロース（ＭＣＣ）１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ１１２、ＭＣＣ２００又はそれらの組合せを含むリストから選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

顆粒内相が、
４０重量％〜６５重量％の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンモノラクテート一水和物、
３０重量％〜５０重量％の量の、微結晶セルロース（ＭＣＣ）１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ１１２、ＭＣＣ２００及びそれらの組合せから選択される１種又は複数の増量剤、
２重量％〜７重量％の量の崩壊剤、
０．６重量％〜２重量％の量の二酸化ケイ素及び／又はステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１に記載の医薬組成物であって、
重量による量は組成物の総重量に対するものである、前記医薬組成物。

【請求項8】

崩壊剤がクロスポビドンＸＬである、請求項１から７のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

顆粒内相及び／又は顆粒外相中の流動促進剤が０．５重量％〜２重量％の量であり、滑沢剤が１重量％〜４重量％の量である、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項10】

ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、１種又は複数の増量剤、崩壊剤並びに流動促進剤及び／又は滑沢剤の顆粒内相のための混合物を調製するステップ
ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を篩いにかけるステップ
ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒を崩壊剤及び流動促進剤とブレンドするステップ
ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の混合物をカプセル封入するステップ
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。

【請求項11】

ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、１種または複数の増量剤、崩壊剤並びに流動促進剤及び／又は滑沢剤の顆粒内相のための混合物を調製するステップ
ｉｉ）前記混合物を篩いにかけるステップ
ｉｉｉ）滑沢剤を加えるステップ
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒を流動促進剤、増量剤及び崩壊剤とブレンドし、混合するステップ
ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の組成物の圧縮によって錠剤を形成するステップ
を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物の製造方法。

【請求項12】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩がＨ_Ａ型である、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩がＨ_Ａ型である、請求項１０若しくは１１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医薬組成物、特に４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又はその互変異性体、医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物を投与するための組成物、及びこのような組成物、例えば、一水和物の形態のその乳酸塩の作製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

国際特許出願公開ＷＯ２００７／０６４７１９は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物の医薬組成物を記載している。ＷＯ２００７／０６４７１９の実施形態において、乳酸塩は、Ａ型などの無水結晶の形態である。無水物の形態は、作製プロセスの間に熱力学的に安定でないという不利点を有する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0003】

上記の不利点を克服する経済的で安定な組成物が依然として必要とされている。しかし、本発明者らは、有効成分を熱力学的に安定な形態で含みながらも、無水物の形態の同じ有効成分を含む製剤と同じバイオアベイラビリティを保つ製剤を提供するという課題に直面した。

【課題を解決するための手段】

【0004】

本発明による製剤は、薬物負荷がより高くサイズがより小さい医薬製剤を提供しており、したがってより利用しやすい。

【0005】

以下に開示する本発明による医薬組成物中の添加剤及び有効成分の量は、組成物の総重量に対する重量百分率で表す。

【0006】

一態様において、本発明は、７０重量％以下、例えば、４０％〜６０又は７０％の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物、１５重量％〜７０重量％の量の増量剤、例えば、微結晶セルロース、１５重量％未満の量の崩壊剤、０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。

【0007】

医薬組成物は任意選択で、０．１重量％〜５重量％の量で存在する（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）追加の増量剤、例えば、マンニトールを含んでもよい。

【0008】

医薬組成物は、１０重量％〜４０重量％の量の結合剤を更に含んでもよい。

【0009】

更なる態様において、本発明は、７０重量％以下の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩、１５重量％〜６０重量％の量の微結晶セルロース、１０重量％〜４０重量％の量のマンニトール、１５重量％未満の量の崩壊剤、０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。

【0010】

更なる態様において、本発明は、７０重量％以下の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩、１５重量％〜６０重量％の量の微結晶セルロース、１０％以下の量のマンニトール、８％以下の量のクロスポビドン、０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含む経口投与用の固体医薬組成物を提供する。

【0011】

上記の実施形態において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンは、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物であってもよい。

【発明を実施するための形態】

【0012】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物は、式Ｉ

【0013】

【化1】

に示される構造を有する。

【0014】

この化合物及び一乳酸塩を含むその塩の調製については、米国特許第６，６０５，６１７号、第６，７７４，２３７号、第７，３３５，７７４号及び第７，４７０，７０９号、並びに米国特許出願第１０／９８２，７５７号、第１０／９８２，５４３号及び第１０／７０６，３２８号、並びに国際特許出願公開ＷＯ２００６／１２７９２６及びＷＯ２００９／１１５５６２に記載されており、これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。

【0015】

式Ｉの化合物の乳酸塩は、例えば、Ａ型などの無水物の形態及びＨ_Ａ型（これはまた、ＷＯ２００６／１２７９２６においてＢ型として記載されている）などの一水和物の形態を含む種々の結晶形態で存在する。

【0016】

一部の具体的な実施形態において、乳酸塩は、例えばＨ_Ａ型（Ｂ型としても記載されている）などの一水和物結晶の形態である。式Ｉの化合物の乳酸塩の結晶型Ｂは、２θに換算して約１７．６°、約１９．３°及び約２６．０°に特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。Ｂ型のＸ線粉末回折パターンは、２θに換算して約２３．３°、約２３．５°及び約２８．２°に特性ピークを更に含み得る。Ｂ型のＸ線粉末回折パターンは、２θに換算して約１１．９°、約１５．３°、約１６．１°及び約１８．５°に特性ピークを更に含み得る。Ｂ型のＸ線粉末回折パターンは、２θに換算して約１０．２°及び約１２．９°に特性ピークを更に含み得る。結晶型Ｂは、２θに換算して約１０．２、約１１．３、約１１．６、約１１．９、約１２．９、約１５．３、約１５．６、約１６．１、約１７．６、約１８．５、約１９．３、約２２．３、約２３．３、約２３．５、約２３．９、約２６．０、約２８．２、約２９．３、約２９．８、約３０．７、約３２．２、約３２．６、約３３．１及び約３４．３°から選択される位置に、少なくとも３つの特性ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。Ｂ型のＸ線回折線図パターンは実質的に、ＷＯ２００６／１２７９２６の図６に示されている通りである。

【0017】

用語「崩壊剤」は、有効成分が組成物から可能な限り効率的に放出されて急速に溶解されるように、投与後の組成物の崩壊を促進する物質又は物質の混合物を意味するものと理解される（例えば、「Remington's Pharmaceutical Science」第18版（1990年）、「The Theory and Practice of Industrial Pharmacy」Lachmanら、Lea & Febiger（1970年）を参照されたい）。

【0018】

崩壊剤として本発明の組成物は、澱粉、クレイ、セルロース、アルギン酸塩、ガム、架橋ポリマー、例えば、架橋ポリビニルピロリドン又はクロスポビドン、例えば、ＢＡＳＦ製のコリドン、例えば、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｐｅｃｉａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｗａｙｎｅ、ＮＪ）製のポリプラスドン、例えば、クロスポビドンＸＬ、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース又はクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＦＭＣ製のＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋カルシウムカルボキシメチルセルロース、大豆多糖類及びグアーガムを含むことができる。崩壊剤は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在することができる。一実施形態において、崩壊剤は、組成物の約４重量％〜約８重量％の量で又は組成物の４重量％超〜８重量％、例えば、５重量％〜８重量％、例えば、６％〜８％、例えば、６．５〜７．５％の量で存在する。

【0019】

崩壊剤は、好ましくは水不溶性である、クロスポビドン、例えば、クロスポビドンＸＬであることができる。崩壊剤は、高い毛管能力又は顕著な水和能力を迅速に示すがゲル形成の傾向がほとんどないのが理想的である。本発明によれば、クロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬは、４重量％超〜８重量％、例えば５重量％〜８重量％、例えば６％〜８％、例えば６．５％〜７．５％の量で存在する（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）。

【0020】

本発明の組成物は、１種又は複数の増量剤を更に含んでもよい。医薬として許容される増量剤の例としては、粉砂糖、圧縮糖（compressible sugar）、デキストレート（dextrate）、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶セルロース、粉末状セルロース、ソルビトール、スクロース、リン酸二カルシウム、澱粉、アルファ化澱粉（pregelatinated starch）及びタルクが挙げられるが、これらに限定されず、本発明の一実施形態において、増量剤は、微結晶セルロース、例えば、ＭＣＣ１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ１１２、ＭＣＣ２００及び／又はマンニトールである。増量剤は、約１５重量％〜約６０重量％の量で存在することができ、例えば、１種又は複数の増量剤は、３０重量％〜６０重量％、例えば３５重量％〜６０重量％、例えば３８重量％〜５０重量％の量で存在する（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）。本発明の組成物は、微結晶セルロース、例えば、ＭＣＣ１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ２００及びマンニトールから選択される１種又は複数の増量剤を、３０重量％〜６０重量％、例えば３２重量％〜５０重量％、例えば３２重量％〜４６重量％の増量剤の総量で含む（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）。

【0021】

本発明の組成物は、結合剤を更に含んでもよい。医薬として許容される結合剤の例としては、澱粉、セルロース及びそれらの誘導体、例えば、微結晶セルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デキストロース、コーンシロップ、多糖類、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、コポビドン、例えば、ＢＡＳＦ製のコリドンＶＡ６４が挙げられるが、これらに限定されない。結合剤は、組成物の約０重量％〜約５０重量％、例えば、１０重量％〜４０重量％の量で存在することができる。

【0022】

本発明の組成物は、滑沢剤又は流動促進剤を更に含んでもよい。医薬として許容される滑沢剤及び医薬として許容される流動促進剤の例としては、コロイドシリカ、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、三珪酸マグネシウム、澱粉、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末状セルロース及び微結晶セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。滑沢剤は、例えば、組成物の約０．１重量％〜約５重量％の量で存在できるのに対して、流動促進剤は、例えば、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在でき、例えば、二酸化ケイ素は０．５〜２％の量で存在でき；ステアリン酸マグネシウムは、組成物の１重量％〜４重量％の量で存在できる。

【0023】

例えば、Fiedlerの「Lexicon der Hilfstoffe」、第4版、ECV Aulendorf 1996年及び「Handbook of Pharmaceutical Excipients」Wade及びWeller編（1994年）（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれている）のような文献に開示されている他の添加剤を、本発明による医薬組成物中に使用してもよい。

【0024】

マンニトールを、増量剤として使用してもよい。マンニトールは、親水性成分である。したがって、マンニトールが水と接触すると、例えば、胃液は急速にそれを可溶化して、水が容易に浸透し得る多孔質構造を残す。これは、それが本発明の即時放出医薬組成物にとって重要な要因である溶解速度を増加させるという利点を有する。

【0025】

更なる態様において、本発明は、本発明の組成物の製造方法を提供する。本発明の組成物は、活性剤を添加剤で処理することによって調製できる。提供される方法は、乾式造粒法である。乾式造粒法は、作製プロセスの間における原薬及び添加剤の粘着などの原薬の性質を克服する利点を提供する。一般に、本発明の組成物は、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンと、上記の医薬添加剤、例えば、増量剤、追加の増量剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤などとの混合物を標準的な方法によって調製するステップと、混合物をローラー圧縮によって加工して、粉砕された顆粒を得るステップと、粉砕された顆粒を標準的な方法によってカプセル剤又は錠剤に加工するステップとによって得ることができる。

【0026】

方法Ａ
本発明の組成物は、
（ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン、１種又は複数の増量剤、例えば、増量剤、追加の増量剤、崩壊剤及び流動促進剤の混合物を調製するステップ
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を篩いにかけるステップ
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を滑沢剤によって滑沢化するステップ
（ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
（ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒を崩壊剤及び流動促進剤とブレンドするステップ
（ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
（ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の混合物をカプセル封入するステップ
によって得ることができる

【0027】

方法Ｂ
本発明の組成物は、
（ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤の混合物を調製するステップ
（ｉｉ）混合物を篩いにかけるステップ
（ｉｉｉ）滑沢剤を加えるステップ
（ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
（ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒を流動促進剤、増量剤及び崩壊剤とブレンドし、混合するステップ
（ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
（ｖｉｉ）圧縮によって錠剤を形成するステップ
（ｖｉｉｉ）任意選択で、錠剤をコーティングすることができる
によって得ることができる

【0028】

ステップｖｉｉ）の得られた粉末ブレンドは、シングルパンチプレス（Ｋｏｒｓｈ ＥＫＯ）、６ステーション−ロータリープレス（Ｋｏｒｓｈ ＰＨ１０６）、１７ステーション−ロータリープレス（Ｋｏｒｓｈ ＰＨ ２３０）又は４３ステーション−ロータリープレス（Ｆｅｔｔｅ ＰＴ２０９０）上で圧縮される。

【0029】

本発明の組成物は、硬ゼラチンカプセル剤などのゼラチンカプセル剤として製剤化することができる。乾燥充填カプセルとしても知られている硬ゼラチンカプセルは、一方が他方にはまる２つの部分から構成されており、したがって薬物製剤を完全に取り囲む（カプセル封入する）。

【0030】

本発明の組成物は、錠剤として製剤化することができる。

【0031】

一実施形態において、本発明は、例えば、６０〜２５０Ｎ、好ましくは１１０Ｎ〜１９０Ｎの平均硬度を有する錠剤組成物を提供する。

【0032】

前述の作製方法Ｂによって得られる粒子若しくは顆粒、又は錠剤は、当技術分野において知られている非機能性被膜、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）被膜によってコーティングすることができる。適当な被膜は、セルロース又は誘導体を基材とする被膜、例えば、エチルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルセルロース、例えば、セルロースアセテート、例えば、セルロースアセテートフタレート、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネート、メチルアクリレート又はポリメチルアクリレート、ポリメタクリル酸ポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔを含むことができる

【0033】

本発明の医薬組成物の有用性は、バイオアベイラビリティ試験を含む標準的な臨床試験において、例えば、治療化合物の治療有効血中レベルを生じさせる薬物投与量の既知の指標において；例えば、７５ｋｇの哺乳動物、例えば、成人に対して及び標準的な動物モデルにおいて１日あたり２５〜１０００ｍｇの治療化合物の範囲の投与量又は代替の投与計画を使用して、観察することができる。

【0034】

種、年齢、個々の状態及び問題となっている臨床像に応じて、有効用量、例えば、週用量約５００〜４０００ｍｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物をヒトに投与する。

【0035】

本発明は、製剤の総重量の、４０重量％〜６５重量％、例えば５０％の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、５重量％〜７重量％の量の１種又は複数の増量剤、例えば、微結晶セルロース１０２、１０５及び／又は２００、例えば、ＭＣＣ１０２及びＭＣＣ２００又はＭＣＣ１０５及びＭＣＣ２００、クロスポビドン、例えば、クロスポビドンＸＬ、１〜１．５重量％の二酸化ケイ素、２重量％〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に関する。

【0036】

顆粒内相（intragranular phase）中に、製剤の総重量の、４０重量％〜６５重量％、例えば５０％の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、例えば３０重量％〜５０重量％の量の１種又は複数の増量剤、例えば、微結晶セルロース又は微結晶セルロース及びマンニトール、例えば、微結晶セルロース１０２、１０５又はそれらの混合物、２重量％〜７重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬ、０．５重量％〜１重量％の二酸化ケイ素、０．１重量％〜１重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、且つ顆粒外相（extragranular phase）中に、製剤の総重量の、例えば０．２〜１％の量の二酸化ケイ素、１重量％〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウム、１重量％〜５重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬを含む本発明による医薬組成物。

【0037】

組成物が錠剤である場合には、顆粒外相は、製剤の総重量の３重量％〜７重量％の量の増量剤、例えば、微結晶セルロースを含む。

【0038】

本発明による錠剤組成物は、顆粒内相中に、製剤の総重量の、４５重量％〜６５重量％、例えば５０重量％の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、例えば３０重量％〜５０重量％の量の１種又は複数の増量剤、例えば、微結晶セルロース、例えば、微結晶セルロース１０２、１０５又はそれらの混合物、２重量％〜６重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬ、０．５重量％〜１重量％の二酸化ケイ素、０．１〜０．５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、且つ顆粒外相中に、製剤の総重量の、例えば０．２重量％〜１重量％の量の二酸化ケイ素、１重量％〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウム、３重量％〜５重量％、例えば４重量％〜５重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬ、例えば３重量％〜５重量％の量の増量剤、例えば、微結晶セルロース、例えばＭＣＣ２００を含む。本発明による錠剤は、フィルムコーティング錠である。

【0039】

本発明によるカプセル剤組成物は、顆粒内相中に、３０重量％〜５０重量％、例えば４０重量％〜４２重量％の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、例えば３０重量％〜５０重量％の量の１種又は複数の増量剤、例えば、微結晶セルロース、例えば、微結晶セルロース１０２、１０５、２００、マンニトール又はそれらの混合物、４重量％〜６重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬ、０．５重量％〜１重量％の二酸化ケイ素、０．１重量％〜０．５重量％の量のステアリン酸マグネシウムを含み、且つ顆粒外相中に例えば０．２重量％〜１重量％の量の二酸化ケイ素、１重量％〜３重量％の量のステアリン酸マグネシウム、３重量％〜５重量％、例えば４重量％〜５重量％の量のクロスポビドン、例えばクロスポビドンＸＬ、例えば３重量％〜５重量％の量の増量剤、例えば、微結晶セルロース、例えばＭＣＣ２００（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含む。錠剤は、コーティング、例えば、フィルムコーティングされている、又はされていてもよい。

【0040】

本発明は、４５重量％以下の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩又は水和物又は溶媒和物、１５重量％〜７０重量％の量の増量剤、１５重量％未満の量の崩壊剤、０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含む経口投与用の医薬組成物に関し、前記組成物は、マンニトールであることができる追加の増量剤を、例えば組成物の総重量の０．１重量％〜５重量％の量で更に含むことができる。

【0041】

本発明はまた、４５重量％以下の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン又は医薬として許容される塩、１５重量％〜６０重量％の量の微結晶セルロース、１０重量％〜４０重量％の量のマンニトール、１５重量％未満の量の崩壊剤、０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤（重量による量は、組成物の総重量に対するものである）を含み、例えば、崩壊剤がクロスポビドンであり且つ／又は流動促進剤がステアリン酸マグネシウムである、経口投与用の医薬組成物に関する。
なお、本発明には、以下の実施形態が包含される。
［１］４０重量％〜６５重量％の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンモノラクテート一水和物、
３０重量％〜６０重量％の量の１種又は複数の増量剤、
５重量％〜１５重量％の量の崩壊剤、
０．１重量％〜１０重量％の量の流動促進剤及び／又は滑沢剤
を含む経口投与用の医薬組成物であって、
重量による量は組成物の総重量に対するものである、前記医薬組成物。
［２］増量剤が微結晶セルロース１０１でない、［１］に記載の医薬組成物。
［３］１種又は複数の増量剤が、ＭＣＣ１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ１１２、ＭＣＣ２００、マンニトール又はそれらの組合せを含むリストから選択される、［１］又は［２］に記載の医薬組成物。
［４］崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムでない、［１］から［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］前記医薬製剤がカプセル剤であり、１種の増量剤がマンニトールである、［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］１種又は複数の増量剤が、ＭＣＣ１０２、ＭＣＣ１０５、ＭＣＣ２００又はそれらの組合せを含むリストから選択される、［１］から［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］４０重量％〜６５重量％の量の４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンモノラクテート一水和物、
３０重量％〜６０重量％の量の、微結晶セルロース１０２、１０５、１１２、２００から選択される１種又は複数の増量剤、
５重量％〜１５重量％の量の崩壊剤、
０．１重量％〜１０重量％の量の二酸化ケイ素及び／又はステアリン酸マグネシウム、
［１］に記載の医薬組成物であって、
重量による量は組成物の総重量に対するものである、前記医薬組成物。
［８］崩壊剤がクロスポビドンＸＬである、［１］から［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］崩壊剤が、４重量％超〜８重量％、例えば、５重量％〜８重量％の量で存在する、［１］から［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素が０．５重量％〜２重量％の量であり、滑沢剤、ステアリン酸マグネシウムが１重量％〜４重量％の量である、［１］から［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］実質的な乾燥条件下で造粒を使用して、例えば、ローラー圧縮によって実施される、前記［１］から［１０］のいずれかに記載の組成物の製造方法。
［１２］ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、１種又は複数の増量剤、例えば、１種の増量剤及び追加の１種の増量剤、崩壊剤並びに流動促進剤の混合物を調製するステップ
ｉｉ）ステップ（ｉ）の混合物を篩いにかけるステップ
ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の混合物を滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｉｖ）ステップ（ｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒崩壊剤及び流動促進剤をブレンドするステップ
ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｖｉｉ）ステップ（ｖｉ）の混合物をカプセル封入するステップ
を含む、［１］から［１０］のいずれかに記載の組成物の製造方法。
［１３］ｉ）４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン一水和物モノラクテート、増量剤、崩壊剤及び滑沢剤の混合物を調製するステップ
ｉｉ）前記混合物を篩いにかけるステップ
ｉｉｉ）滑沢剤を加えるステップ
ｉｖ）ステップｉｉｉ）の混合物をローラー圧縮によって加工するステップ
ｖ）ステップ（ｉｖ）の粉砕された顆粒を流動促進剤、増量剤及び崩壊剤とブレンドし、混合するステップ
ｖｉ）滑沢剤によって滑沢化するステップ
ｖｉｉ）圧縮によって錠剤を形成するステップ
を含む、［１］から［１０］に記載の組成物の製造方法。
［１４］４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの乳酸塩がＨ_Ａ型である、［１］から［１０］のいずれか一項に記載の組成物又は［１１］、［１２］若しくは［１３］に記載の方法。

【0042】

以下は、実施例による非限定的な説明である。

【0043】

以下の実施例及び上記の明細によれば、カプセル剤又は錠剤の用量は、製剤中に存在する４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸の重量を指し、例えば、１００ｍｇの錠剤は、１００ｍｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸を含み、したがって、１２８ｍｇの４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸モノラクテート一水和物を含む。以下に詳述する組成物中の百分率は、錠剤の総重量に基づく重量対重量で表され、有効成分の場合には、百分率は、組成物中に存在するその一水和物モノラクテート塩の百分率に相当する。

【実施例1】

【0044】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物（化合物Ｘ）の１００ｍｇのカプセル剤を、乾式造粒法を使用して調製する

【0045】

【表1】

【0046】

化合物Ｘ、微結晶セルロース、クロスポビドン、マンニトール及びアエロジルの混合物を形成する。この混合物を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。混合物を、ローラー圧縮によって加工する。得られた粉砕された顆粒を、クロスポビドン及びアエロジルとブレンドする。混合物を、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化し、混合物をカプセル封入する。

【実施例2】

【0047】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物（化合物Ｘ）の２５ｍｇのカプセル剤を、乾式造粒法を使用して調製する

【0048】

【表2】

【0049】

化合物Ｘ、微結晶セルロース、クロスポビドン、マンニトール及びアエロジルの混合物を形成する。この混合物を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。混合物を、ローラー圧縮によって加工する。得られた粉砕された顆粒を、クロスポビドン及びアエロジルとブレンドする。混合物を、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化し、混合物をカプセル封入する。

【実施例3】

【0050】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物（化合物Ｘ）の１００ｍｇの錠剤を、乾式造粒法を使用して調製する

【0051】

【表3】

【0052】

化合物Ｘ、微結晶セルロース、クロスポビドン及びアエロジルの混合物を形成する。この混合物を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。混合物を、ローラー圧縮によって加工する。得られた粉砕された顆粒を、アエロジル及びクロスポビドンとブレンドする。この混合物を、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。圧縮によって錠剤を形成する。

【実施例4】

【0053】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物（化合物Ｘ）の２５０ｍｇの錠剤を、乾式造粒法を使用して調製する

【0054】

【表4】

【0055】

化合物Ｘ、微結晶セルロース、クロスポビドン及びアエロジルの混合物を形成する。この混合物を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。混合物を、ローラー圧縮によって加工する。得られた粉砕された顆粒を、アエロジル及びクロスポビドンとブレンドする。この混合物を、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。圧縮によって錠剤を形成する。

【実施例5】

【0056】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物（化合物Ｘ）の２５ｍｇの錠剤を、乾式造粒法を使用して調製する

【0057】

【表5】

【0058】

化合物Ｘ、微結晶セルロース、クロスポビドン、コリドンＶＡ６４及びアエロジルの混合物を形成する。この混合物を篩いにかけ、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。混合物を、ローラー圧縮によって加工する。得られた粉砕された顆粒を、アエロジル及びクロスポビドンとブレンドする。この混合物を、ステアリン酸マグネシウムによって滑沢化する。圧縮によって錠剤を形成する。

【実施例6】

【0059】

カプセル剤及び錠剤は、有効物質の速やかな放出をもたらす。溶解速度を、例えば、ＵＳＰの装置２（Ｒｏｔａｒｙ Ｐａｄｄｌｅ）を使用して摂氏３７度において溶解速度媒体Ａ（ｐＨ約１．５；０．０４モルのＨＣｌ＋２ｇ／リットルのＮａＣｌ）中及び溶解速度媒体Ｂ（ｐＨ４．５の酢酸塩緩衝液）中で５０ｒｐｍの攪拌速度で行う標準的な溶解試験で測定し、６以上、例えば１２の剤形の平均に基づく。

【0060】

【表6】

【実施例7】

【0061】

バイオアベイラビリティ研究
イヌでの研究において、４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オン乳酸一水和物を含む本発明の組成物（錠剤及びカプセル剤）を試験し、無水物の形態の原薬（製剤Ｙ）を使用したＷＯ２００７／０６４７１９に記載されている製剤と比較した。薬物動態パラメーターＣｍａｘ及びＡＵＣを測定した。研究は、２５ｍｇの製剤を使用して各製剤について６匹のイヌを用いて行われた。パラメーターＣｍａｘ及びＡＵＣは、同等であることがわかった。

【0062】

【表7】

【実施例8】

【0063】

４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの無水物モノラクテートを含むカプセル剤対４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの一水和物モノラクテートを含む錠剤のバイオアベイラビリティの評価。
合計２１名の対象を、１日目は錠剤として５００ｍｇ又はカプセル剤として５００ｍｇ、次いで２日目から８日目は休薬、９日目は１日目と同様とする、２つの治療シーケンスに無作為化した。全無作為化対象のうち、合計１７名（８１％）に、サイクル１の間に５００ｍｇの計画用量の両方を投与し、評価可能な薬物動態データを得て、この解析に含めた。

【0064】

正式な統計解析を行って、本発明による４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンのカプセル製剤の相対的バイオアベイラビリティを、ＵＳ２００８／０２９３７３８Ａ１によるカプセル製剤、カプセル剤組成物１３と比較して評価した。線形混合効果モデル（linear mixed effects model）を、対数変換されたＰＫパラメーターに当てはめた（ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０−∞及びＣ_ｍａｘ）。モデルには、固定因子としての治療、期間及びシーケンス、並びにランダム因子としての、シーケンス内にネストされた対象が含められた。

【0065】

バイオアベイラビリティ解析に関しては、本発明によるカプセル製剤が被験物質であり、インタクトなカプセル製剤がＵＳ２００８／０２９３７３８Ａ１の参照物質であった。対数スケールの差（被験物質−参照物質）の最小二乗平均に関する両側９０％ＣＩを計算した。これを逆対数にして、未変換スケールで、幾何平均の比に関する点推定値及び９０％信頼区間を得た。

【0066】

ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０−∞）に関する統計解析（調整幾何平均、幾何平均比及び９０％信頼区間）、並びにＴ_ｍａｘに関する最小及び最大範囲とともに中央値の概要を、治療群毎に下記の表に示す。

【0067】

（５００ｍｇ）錠剤と（５００ｍｇ）カプセル剤とを比較して、主要なＰＫパラメーターに関する幾何平均比及び９０％ＣＩを以下に示す：
ＡＵＣ_ｉｎｆ（ｈｒ ｘｎｇ／ｍＬ）：０．８８（０．７２〜１．０７）
ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}（ｈｒ ｘｎｇ／ｍＬ）：０．９６（０．８９〜１．０４）
Ｃ_ｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：０．９９（０．９１〜１．０８）

【0068】

ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０−∞）に関する統計解析（調整幾何平均、幾何平均比及び９０％信頼区間）、並びにＴ_ｍａｘに関する最小及び最大範囲とともに中央値の概要を、治療群毎に下記の表に示す。

【0069】

【表8】

【0070】

この研究から、本発明による錠剤が、ＵＳ２００８／０２９３７３８Ａ１によるカプセル剤、カプセル剤組成物１３のものと同等のバイオアベイラビリティを有効成分に与えるという結論が得られる。この結果は予見できないことであった。

【0071】

８．２ ４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの無水物モノラクテートを含むカプセル剤対４−アミノ−５−フルオロ−３−［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］−１Ｈ−キノリン−２−オンの一水和物モノラクテートを含むカプセル剤（下記の実施例中の化合物Ｘ）のバイオアベイラビリティの評価。
研究設計
合計２０名の適格患者を登録し、下記の表に示した２つの治療シーケンスのうちの１つに無作為に割付けた。

【0072】

【表9】

【0073】

ＰＫパラメーター（Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}、ＡＵＣ_０−∞）に関する統計解析（調整幾何平均、幾何平均比及び９０％信頼区間）、並びにＴ_ｍａｘに関する最小及び最大範囲とともに中央値の概要を、治療群毎に下記の表に示す。

【0074】

【表10】

【0075】

ＦＭＩ（５００ｍｇ）とＣＳＦ（５００ｍｇ）とを比較して、主要なＰＫパラメーターに関する幾何平均比及び９０％ＣＩを以下に示す：
ＡＵＣ_ｉｎｆ（ｈｒ ｘ ｘｎｇ／ｍＬ）：０．８８（０．７９〜０．９８）
ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}（ｈｒ ｘｎｇ／ｍＬ）：０．８８（０．８０〜０．９５）
Ｃ_ｍａｘ（ｎｇ／ｍＬ）：０．９４（０．８５〜１．０４）

【0076】

上記のＰＫパラメーター全てに関する個人間変動は、ＵＳ２００８／０２９３７３８Ａ１によるカプセル剤、カプセル剤組成物１３と本発明によるカプセル剤との間で同様であった。ＰＫの結果は、２つのカプセル剤が同等のバイオアベイラビリティを有することを立証している。

【実施例9】

【0077】

（実施例９）
有効成分の化合物Ｘ ３６．６％、ＭＣＣ２００ ４０％、マンニトール１０％、ヒドロキシプロピルセルロース４％、クロスカルメロースナトリウム６％、二酸化ケイ素０．８６％、ステアリン酸マグネシウム２．５７％から作られたブレンドを圧縮して錠剤にした。緩徐放出プロフィールに加えて、錠剤パラメーター、主に摩損度は満足できるものでなかった。

【0078】

（実施例９−２）
有効成分３６．６％、ＭＣＣ１１２ ４２．６％、ＭＣＣ２００ ４．８％、ＰＶＰＫ３０ ４．９％、クロスポビドンＸＬ ８％、二酸化ケイ素１．１４％、ステアリン酸マグネシウム２％のブレンドを調製し、圧縮して錠剤にした。溶解放出プロフィールは実施例８の場合より速やかであったが、錠剤は、結合剤が存在するにもかかわらず摩損度試験に合格しなかった。

【実施例10】

【0079】

錠剤は以下の組成を有する

【0080】

【表11】

【0081】

錠剤を、ローラー圧縮によって調製した。溶解時間及び摩損度の結果は満足なものであった。

【0082】

ＭＣＣ１０５の代わりにＭＣＣ１０１又はＭＣＣ１１２を含みより少ない量のクロスポビドンを含む対応する錠剤は、ローラーへの粘着を示し、酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．５）中及びＳＧＦ中での１０分における平均溶解放出がより低かった。したがって、驚くべきことに、試験結果を考慮すれば、ＭＣＣ１０１は、本発明による錠剤の作製において圧縮プロセスに関して変化をもたらすようである。

【実施例11】

【0083】

有効成分６３％、それに対応して減少させたＭＣＣ１０５、及び増加させた他の添加剤を含む、実施例１０のものと同様な製剤を調製した。製剤は、摩損度試験及びＤＴ試験については満足な結果を示したが、ｐＨ４．５における溶解が低かった。

【実施例12】

【0084】

ＭＣＣ１０５及びＰＶＰＫ３０の代わりに１１．３％のＭＣＣ１０５及びアルファ化澱粉（例えば、Ｓｔａｒｃｈ １５００）１５％を含む、実施例１０及び１１の場合と同様な製剤を調製した。錠剤は、摩損度試験に合格せず、溶解は、崩壊時間が１０分以内であったにもかかわらず、両媒体において緩徐であった。驚くべきことに、これは、アルファ化澱粉が、一水和物の形態の有効成分との関連で適切でない可能性があったことを示している。

【実施例13】

【0085】

５５％の薬物負荷を有する実施例１０と同様な製剤は、崩壊時間が１５分であったにも関わらず、摩損度試験及び溶解試験の両方を満たした。

【実施例14】

【0086】

実施例１４は、５５％の薬物負荷を有する実施例１３のものと同様な製剤に相当し、ここで、ポビドンＫ３０をコポビドン、例えば、コリドンＶＡ６４ Ｆｉｎｅ ８％に置き換え、それに応じてＭＣＣ１０５の量を減少させた。摩損度は、実施例１３と比較して増加し、溶解速度は、特に１０分の時点において１０％低下した。驚くべきことに、１６から１８分の間の崩壊時間にもかかわらず、溶解速度は速やかであった。

【実施例15】

【0087】

製剤は、５０％の薬物負荷、８％のコリドンＶＡ６４ Ｆｉｎｅ及び諸量の他の添加剤を有する。ローラー圧縮の間に、ダイローラー上への粘着が観察された。

【0088】

実施例１４及び１５を要約すると、添加剤としてのコポビドンは、摩損度の点において、予想に反して製剤の性質を改善しなかった。

【実施例16】

【0089】

【表12】

【0090】

この製剤は、良好な加工性を示し、粘着を示さなかったが、ピッキング（picking）が観察され、ピッキングは、０．５％のステアリン酸マグネシウムを顆粒内相中に加えることによって又は圧縮力を増加させることによって回避できた。

【0091】

別法として、ステアリン酸マグネシウムが顆粒内相中に存在しており且つ粘着の問題によりプロセスが中断された場合には、顆粒外相中のステアリン酸マグネシウムの量を０．５％増加させる。

【実施例17】

【0092】

この製剤は、クロスポビドンが合計４％で存在し、ＭＣＣ２００が顆粒外相中に存在せず且つコポビドンが４％の量で存在する実施例１６の製剤に相当する。ローラーへの粘着が観察されただけでなく、不良な溶解放出及び過度に緩徐な崩壊時間が観察された。

【0093】

このデータにより、コポビドンが製剤中に使用可能でなく良好な放出プロフィールを妨げ得たことが確認される。

【実施例18】

【0094】

【表13】

【0095】

これらの製剤は、行った全ての試験に成功裏に適合し、作製プロセスの間に問題は起こらなかった。

【実施例19】

【0096】

モノラクテート一水和物の形態の化合物Ｘを含むカプセル剤は、化合物Ｘを無水物の形態で含むカプセル剤のものに可能な限り近い放出プロフィールを有するべきである。製剤の組成はまた、ロバストなプロセスが実行可能である必要がある。最後に、製剤は安定性の標準を満たすものとする。

【0097】

驚くべきことに、クロスカルメロースナトリウムの使用は適当でないことがわかった。これは、ｐＨ４．５において一水和物の形態の化合物Ｘとこの添加剤との間に、満足な放出プロフィール、即ち、ｐＨ４．５の媒体中での６０分間の約７５〜８０％の放出プロフィールの達成を妨げる相互作用があったためである。これは予想されないことであった。

【0098】

プロセスの間におけるローラーへの粘着は、解決すべきであった。カプセル封入プロセスの間におけるサイズ１のカプセルの過剰充填の理由で不完全なカプセル剤が得られ、したがって、全重量を減少させることによって、この問題に対処した。

【0099】

ヒドロキシプロピルセルロースを増量剤として試験し、溶解放出はより緩徐であった。１０％以下のマンニトールを含め、これは溶解放出に悪影響を及ぼさなかった。驚くべきことに、ＭＣＣ１０１は、カプセル製剤のより不良な放出プロフィールをもたらすことがわかり、これは、前述と同じ理由から、即ち、ＭＣＣ１０１がＷＯ２００７／０６４７１９による製剤の調製において言及されているため、予想されないことであった。

【0100】

【表14】