特許 6043347 線維芽細胞増殖因子受容体４の発現のアンチセンス調節

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6043347

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】線維芽細胞増殖因子受容体４の発現のアンチセンス調節

(51)【国際特許分類】

   C12N 15/113 20100101AFI20161206BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/7115 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/712 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/7125 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   C12N15/00 GZNA

   A61P3/04

   A61K31/7115

   A61K31/712

   A61K31/7125

【請求項の数】7

【全頁数】163

(21)【出願番号】特願2014-516066(P2014-516066)

(86)(22)【出願日】2012年6月15日

(65)【公表番号】特表2014-521310(P2014-521310A)

(43)【公表日】2014年8月28日

(86)【国際出願番号】US2012042813

(87)【国際公開番号】WO2012174476

(87)【国際公開日】20121220

【審査請求日】2015年5月21日

(31)【優先権主張番号】61/497,921

(32)【優先日】2011年6月16日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】595104323

【氏名又は名称】アイオーニス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド

【氏名又は名称原語表記】Ｉｏｎｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．

(74)【代理人】

【識別番号】100140109

【弁理士】

【氏名又は名称】小野 新次郎

(74)【代理人】

【識別番号】100075270

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 泰

(74)【代理人】

【識別番号】100101373

【弁理士】

【氏名又は名称】竹内 茂雄

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100117813

【弁理士】

【氏名又は名称】深澤 憲広

(72)【発明者】

【氏名】バノット，サンジェイ

(72)【発明者】

【氏名】ユー，シン−シャン

(72)【発明者】

【氏名】マッカレブ，マイケル・エル

【審査官】 宮岡 真衣

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３９９５０（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／１０９４６５（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ１２Ｎ １５／１１３

Ａ６１Ｋ ３１／７１１５

Ａ６１Ｋ ３１／７１２

Ａ６１Ｋ ３１／７１２５

Ａ６１Ｐ ３／０４

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＰｕｂＭｅｄ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ／ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

２０個の連結したヌクレオシドからなる一本鎖の修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結したヌクレオシドが、配列番号１６に記載された核酸塩基配列を含み、そして、前記オリゴヌクレオチドが、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し；各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり；そして、各シトシンが５−メチルシトシンである、前記化合物。

【請求項2】

一本鎖修飾型オリゴヌクレオチドからなる、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

前記アンチセンス化合物が複合体化している、請求項１又は２に記載の化合物。

【請求項4】

請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物若しくは薬学的に許容可能なその誘導体、及び、薬学的に許容可能な担体若しくは希釈剤のうちの少なくとも１つを含む組成物。

【請求項5】

請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又は組成物を含む、医薬組成物。

【請求項6】

ヒトの代謝性疾患の治療用又は予防用の、請求項５に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記代謝性疾患が肥満である、請求項６に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

配列表
本願は電子形式の配列表と共に出願される。その配列表は、２０１２年６月１５日に作製されたＢＩＯＬ０１５７ＷＯＳＥＱ．ｔｘｔという表題の、サイズが１４４ｋｂであるファイルとして提供される。配列表の電子形式の情報は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

分野
動物において線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）のｍＲＮＡとタンパク質の発現を低減させる方法、化合物および組成物が本明細書において提供される。そのような方法、化合物および組成物は、例えば、代謝性疾患、特に、肥満に関連する障害の治療、予防、遅延化または改善に有用である。

【背景技術】

【0003】

肥満は長期にわたる代謝性疾患と考えられている。いくつかの重篤な続発症が肥満に関連して存在する。世界中で１０億を超える人が太りすぎであり、１億人が臨床的に肥満である。肥満関連疾患の治療の医療費は増加しつつあり、米国だけで毎年１０００億ドルを超えると推定されている。現行の肥満の治療法には行動変容、食餌療法、外科手術（胃形成術）、食欲刺激シグナルまたは栄養（脂肪）の吸収を阻止する医薬の投与、および熱発生または脂肪代謝を増大させる薬剤の投与が含まれる。これらの方法のいくつかは患者の決意に依存する、侵襲的である、または好ましくない副作用を有するという点で欠点を持っている。肥満を調節する機序の理解により治療上の重要な情報が提供され得る。

【0004】

肥満はしばしばインスリン抵抗性と関連しており、その後の２型糖尿病と心血管系疾患の発生のリスクファクターを共に構成する。２型糖尿病の発生のかなり前にインスリン抵抗性が生じ、そして、そのインスリン抵抗性を補償し、正常なグルコースレベルを維持するためにインスリンが過剰生産される。膵臓が正常なグルコースレベルを維持するために十分なインスリンをもはや産生することができなくなると、２型糖尿病が結果として起こる。２型糖尿病の初期段階はインスリンレベルの上昇を伴うが、その疾患が進行するにつれ、膵臓はインスリンを産生することができなくなり、結果として血中グルコースレベルが上昇することになり得る。糖尿病は心臓疾患と脳卒中の両方にとって重要なリスクファクターであり、失明と末期腎臓不全の主な原因である。

【0005】

糖尿病はインスリン産生の低下またはインスリン抵抗性または両方に起因し得るインスリン作用欠損による高血糖症を特徴とする障害である。真性糖尿病は、世界中で相当な割合の人々が罹患している多因子性障害である。それは２つの型に分けられる。Ｉ型糖尿病またはインスリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインスリンをほとんど、または全く産生しない。２型糖尿病または非インスリン依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は、多くの場合、糖尿病ではないヒトと比較して同じ血漿中インスリンレベルを有する。しかしながら、これらの患者は、主なインスリン感受性組織、すなわち、筋肉、肝臓および脂肪組織でグルコース代謝および脂質代謝のインスリン刺激性効果に対する抵抗性を発生させており、その明白なインスリン抵抗性を克服するには血漿中インスリンレベルが不十分である。さらに、長期にわたる高血糖症に起因する糖毒性が組織依存的インスリン抵抗性を誘導し (Nawano et al., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 278, E535-543)、その疾患を悪化させる。２型糖尿病は全ての糖尿病の症例の９０％超を占める。それは、神経障害、腎障害、網膜症、高トリグリセリド血症、肥満、およびメタボリックシンドロームと一般に称される他の心血管系疾患などの派生的な合併症をもたらす高血糖症を特徴とする代謝性障害である。

【0006】

メタボリックシンドロームは、心血管系疾患と糖尿病のリスクを増大させる医的障害の組合せである。一部の個体では、高血圧、高トリグリセリド、ＨＤＬ減少および肥満を含む症状が共に現れる傾向がある。メタボリックシンドロームは、（代謝性）Ｘ症候群、インスリン抵抗性症候群またはリーブン症候群（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）などの他の様々な名称で知られている。

【0007】

肥満が糖尿病の病態を悪化させることが知られており、そして、糖尿病患者の６０％超が肥満であることから、糖尿病と肥満（現在では、場合によっては集合的に「糖尿肥満」と呼称される）は相関がある。ほとんどのヒト肥満がインスリン抵抗性およびレプチン抵抗性と関連している。実際、肥満は糖尿病自体よりもインスリン作用にさらに大きい影響を及ぼし得ることが示唆されている(Sindelka et al., Physiol Res., 51, 85-91)。さらに、糖尿病治療用の市販のいくつかの化合物は、この疾患の治療にとって非常に望ましくない副作用である体重増加を誘導することが知られている。したがって、糖尿病と肥満の両方を治療する効力を有する化合物なら現行の治療に著しい改善をもたらすだろう。

【0008】

線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦ受容体４、ＴＫＦ；線維芽細胞増殖因子受容体関連チロシンキナーゼ；ヒドロキシアリール‐タンパク質キナーゼ；チロシルタンパク質キナーゼ；Ｆｇｆｒ４；ＦＧＦＲ‐４；ＦＧＦＲ４；ＣＤ３３４、ＦＧＦＲ４＿ＨＵＭＡＮおよびＪＴＫ２としても知られる）は酸性および／または塩基性線維芽細胞増殖因子に対して高親和性を有する(Armstrong et al., Genes Chromosomes Cancer, 4, 94-98)。

【0009】

ＦＧＦＲは一般に身体中に広く分布することが示されているが、ＦＧＦＲ４は現在までいくつかの組織で見いだされているのみである。ヒトリンパ球およびマクロファージを含む、試験された様々な細胞および組織のうち、肺、およびいくつかの肺起源の腫瘍ならびに肺組織に由来しない腫瘍でＦＧＦＲ４が発現することが分かった (Holtrich et al., Proc. Nat. Acad. Sci.,. 88, 10411-10415)。肝臓および脂肪組織でＦＧＦＲ４が発現することも分かっている(Patel et al., JCEM, 90(2), 1226-1232)。ある癌細胞株でＦＧＦＲ４が発現することも分かっている(Bange et al., Cancer Res., 62, 840-847)。

【0010】

さらに、ＦＧＦＲ４は全身の脂質およびグルコースの恒常性維持に役割を果たすことが示されている。正常食で飼育されたＦＧＦＲ４欠損マウスは、高コレステロール血症に加えてインスリン抵抗性の量の増加を含むメタボリックシンドロームの特色を示した。ある肥満マウスモデルでは、ＦＧＦＲ４欠損が、メタボリックシンドロームとの相関物でもある、高脂肪食誘導性脂肪肝を軽減することが示された。ＦＧＦＲ４の回復、特にＦＧＦＲ４欠損マウスの肝細胞での回復が血漿中脂質レベルを減少させ、そして、高脂肪食誘導脂肪肝を復活させたが、耐糖性およびインスリンへの感受性を復活させることはできなかった (Huang et al., Diabetes, 56, 2501-2510).

【0011】

ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害は、アンチセンス阻害剤がその化合物の前記タンパク質への競合的結合に依存せず、ＦＧＦＲ４の発現を直接低減させることによって活性を阻害するという点で、伝統的な小分子阻害剤に対して独特な利点を提供する。ＦＧＦＲ４アンチセンス阻害剤を教示する代表的な米国特許には米国特許出願公開第２０１０／０２９２１４０号が挙げられるが、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。アンチセンス技術は特定の遺伝子産物の発現を低減させるための有効な手段として現れつつあり、したがって、それはＦＧＦＲ４の調節について多数の治療上、診断上および研究上の応用で独特の有用性を証明し得る。

【0012】

代謝性障害の治療にとって許容できる選択肢は現在のところ無い。それ故、そのような疾患および障害の治療用の化合物および方法を提供することが、本願の１つの目的である。本発明は、ＦＧＦＲ４遺伝子の発現の新規で非常に強力な阻害剤の発見に関連する。

【0013】

本願で引用される、特許、特許出願、記事、書籍および学術論文を含むが、これらに限定されないあらゆる文書、または文書の一部が、本明細書で考察される文書の一部ならびにそれらの全体についての参照により明確に本明細書に組み込まれる。

【発明の概要】

【0014】

ＦＧＦＲ４発現の調節のための、ならびに代謝性障害、特に、肥満関連障害および／またはその症状の治療、遅延化または改善のための方法、化合物および組成物が本明細書で提供される。

【発明を実施するための形態】

【0015】

特許請求の範囲で請求されるように、前述の概要および下記の詳細な説明の両方が例示および説明のみを目的とし、本明細書の記載による限定を目的とするものではないことが理解されるものとする。本明細書において、単数形の使用は、別途特に明言されない限り、複数形を包含する。本明細書で使用される場合、「または（ｏｒ）」の使用は、別途明言されない限り、「および／または（ａｎｄ／ｏｒ）」を意味する。さらに、「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の語形の使用は非限定的である。また、「要素（ｅｌｅｍｅｎｔ）」または「成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」などの用語は、別途特に明言されない限り、１つの単位を含む複数の要素および成分ならびに１つより多い副単位を含む複数の要素および成分の両方を包含する。

【0016】

本明細書で使用されている表題部は文書の構成のみを目的としており、記載内容を限定するものと解釈されてはならない。本願で引用される、特許、特許出願、記事、書籍および学術論文を含むが、これらに限定されないあらゆる文書、または文書の一部が、本明細書で考察される文書の一部ならびにそれらの全体についての参照により明示的に本明細書に組み込まれる。

【0017】

定義
特定の定義が提供されない限り、本明細書に記載される、分析化学、合成有機化学および医化学および薬化学に関連して使用される命名法、およびそれらの方法および技術は周知であり、当技術分野において一般に使用される。化学合成および化学分析に標準的な技法を使用することができる。許される場合、本願で引用される、あらゆる特許、特許出願、特許出願公開、および他の論文発表、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号、および国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）などのデータベースから得ることができる関連の配列情報、および本開示を通して参照される他のデータを含むが、これらに限定されないあらゆる文書、または文書の一部が、本明細書で考察される文書の一部ならびにそれらの全体について、参照により本明細書に組み込まれる。

【0018】

別途指示されない限り、以下の用語は次の意味を有する。

【0019】

「２’−Ｏ−メトキシエチル」（２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ（ＣＨ_２）_２−ＯＣＨ_３とも）はフロシル環の２’位のＯ−メトキシ−エチル修飾を指す。２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖は修飾型糖である。

【0020】

「２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチド」は２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖部分を含むヌクレオチドを意味する。

【0021】

「３’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も３’側にあるヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

【0022】

「５’標的部位」は、特定のアンチセンス化合物の最も５’側にあるヌクレオチドに相補的である標的核酸のヌクレオチドを指す。

【0023】

「５‐メチルシトシン」は、５’位に結合したメチル基で修飾されたシトシンを意味する。５‐メチルシトシンは修飾型核酸塩基である。

【0024】

「約」はある値の±１０％以内を意味する。例えば、「マーカーが約５０％増加し得る」と述べられる場合、それは、そのマーカーが４５％から５５％の間の値だけ増加し得ることを暗に意味する。

【0025】

「活性薬剤」は、個体に投与されると治療上の利益をもたらす医薬組成物中の単数の物質または複数の物質を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドが活性薬剤である。

【0026】

「活性標的領域」または「標的領域」は１つ以上の活性アンチセンス化合物が標的とする領域を意味する。「活性アンチセンス化合物」は、標的核酸レベルまたはタンパク質レベルを低減させるアンチセンス化合物を意味する。

【0027】

「脂肪形成」は前脂肪細胞からの脂肪細胞の発生を意味する。「脂質生成」は脂肪の産生または形成、脂肪変性または脂肪浸潤のどちらかを意味する。

【0028】

「脂肪組織」または「体脂肪」または「脂肪貯留組織」は脂肪細胞から構成される疎性結合組織である。二種類の脂肪組織、すなわち白色脂肪組織（ＷＡＴ）および褐色脂肪組織（ＢＡＴ）が存在する。

【0029】

「肥満症」または「肥満」は、肥満である状態、すなわち、除脂肪体重に比して非常に大量の体脂肪または脂肪組織がある状態を指す。体脂肪の量には身体での脂肪の分布および貯蔵脂肪組織のサイズと質量の両方に対する問題が含まれる。体脂肪分布は、皮下脂肪の測定値、腹囲対臀囲比、または超音波、コンピュータ断層法もしくは核磁気共鳴画像法などの技術によって推定することができる。疾病予防管理センターによれば、３０以上のボディマス指数（ＢＭＩ）を有する個体は肥満であるとみなされている。「肥満」という用語は、本明細書で使用される場合、身体での脂肪組織の過剰な蓄積の結果として身体上の必要を越えた体脂肪の増加が存在する状態を包含する。「肥満」という用語には、次の状態が含まれるが、これらに限定されない：成人発症型肥満；食餌性肥満；内在性または炎症性肥満；内分泌性肥満；家族性肥満；高インスリン性肥満；過形成性肥厚性肥満；性機能低下性肥満；甲状腺機能低下性肥満；終身性肥満；病的肥満および外因性肥満。

【0030】

「同時に投与される」は、２つの薬剤の両方の薬理学的効果が同時に患者で現れるあらゆる方法でのそれらの薬剤の共投与を指す。同時投与は、両方の薬剤が単一の医薬組成物、同一の剤形または同一の投与経路で投与されることを必要としない。両方の薬剤の効果が同時に発現することを必要としない。ある期間効果が重なっているだけでよく、同一の期間に効果が存在する必要は無い。

【0031】

「投与」は動物に薬剤を提供することを意味し、そして、医療従事者による投与および自己投与を含むがこれらに限定されない。

【0032】

「薬剤」は、動物に投与されると治療上の利益を提供し得る活性物質を意味する。「第１薬剤」は、本明細書で提供される治療用化合物を意味する。例えば、第１薬剤はＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドであり得る。「第２薬剤」は本明細書に記載される第２治療用化合物（例えば、ＦＧＦＲ４を標的とする第２アンチセンスオリゴヌクレオチド）および／または非ＦＧＦＲ４治療用化合物を意味する。

【0033】

「改善」は、関連の疾患、障害または健康状態の少なくとも１つの指標、徴候または症状の減少を指す。指標の重症度は当業者に知られている主観的測定方法または客観的測定方法により決定され得る。

【0034】

「動物」はヒトまたは非ヒト動物を指し、非ヒト動物はマウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタおよび非ヒト霊長類を含むが、これらに限定されず、非ヒト霊長類はサルおよびチンパンジーを含むが、これらに限定されない。

【0035】

「アンチセンス活性」は、アンチセンス化合物のその標的核酸へのハイブリダイゼーションに帰すことができるあらゆる検出可能または測定可能な活性を意味する。ある特定の実施形態では、アンチセンス活性は、標的核酸またはそのような標的核酸によりコードされるタンパク質の量または発現の低下である。

【0036】

「アンチセンス化合物」は、水素結合を介して標的核酸にハイブリダイゼーションすることができるオリゴマー性化合物を意味する。

【0037】

「アンチセンス阻害」は、標的核酸に相補的であるアンチセンス化合物の存在下で、そのアンチセンス化合物が存在しないときの標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルと比較した、標的核酸レベルまたは標的タンパク質レベルの低下を意味する。

【0038】

「アンチセンスオリゴヌクレオチド」は、標的核酸の対応する領域または区域へのハイブリダイゼーションを可能とする核酸塩基配列を有する一本鎖オリゴヌクレオチドを意味する。

【0039】

「二環式糖」は、２個の非ジェミナル環原子の架橋により修飾されたフロシル環を意味する。二環式糖は修飾型糖である。

【0040】

「二環式核酸」または「ＢＮＡ」は、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのフラノース部分がフラノース環上の２個の炭素原子を連結する架橋を含み、それにより二環式系を形成しているヌクレオシドまたはヌクレオチドを指す。

【0041】

「バイオマーカー」はＦＧＦＲ４阻害剤の効果を示す遺伝子またはタンパク質またはタンパク質断片を表すとされる。それは、「バイオマーカー」が検出因子として使用されることを意味する。

【0042】

「キャップ構造」または「末端キャップ部分」は、アンチセンス化合物のどちらかの末端に組み込まれている化学修飾を意味する。

【0043】

「化学的に異なる領域」は、あるアンチセンス化合物の別の領域と何らかの点で化学的に異なる同一のアンチセンス化合物のある領域を指す。例えば、２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオチドを有する領域は２’−Ｏ−メトキシエチル修飾が無いヌクレオチドを有する領域と化学的に異なる。

【0044】

「キメラアンチセンス化合物」は、少なくとも２つの化学的に異なる領域を有するアンチセンス化合物を意味する。

【0045】

「共投与」は２つ以上の薬剤の個体への投与を意味する。その２つ以上の薬剤は単一の医薬組成物の形状であり得るし、別々の医薬組成物の形状でもあり得る。２つ以上の薬剤のそれぞれが同一の、または異なる投与経路を介して投与され得る。共投与は並行投与または順次投与を包含する。

【0046】

「コレステロール」はあらゆる動物組織の細胞膜に見出されるステロール分子である。コレステロールは、超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）、中間密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）および高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）を含むリポタンパク質によって動物の血漿中に輸送されなければならない。「血漿コレステロール」は血漿または血清中に存在する全てのリポタンパク質（ＶＤＬ、ＩＤＬ、ＬＤＬ、ＨＤＬ）エステル化および／または非エステル化コレステロールの総計を指す。

【0047】

「相補性」は第１核酸と第２核酸の核酸塩基間で対合する能力を意味する。

【0048】

「ｃＥｔ」または「拘束エチル」は、４’炭素および２’炭素を連結する、４’−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−２’という式を有する架橋を含む二環式糖部分を意味する。

【0049】

「拘束エチルヌクレオシド」（ｃＥｔヌクレオシドとも）は、４’−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−２’架橋を含む二環式糖部分を含むヌクレオシドを意味する。

【0050】

「連続核酸塩基」は互いに直ぐ隣接する核酸塩基を意味する。

【0051】

「デオキシリボヌクレオチド」は、ヌクレオチドの糖部分の２’位に水素を有するヌクレオチドを意味する。デオキシリボヌクレオチドは様々な置換基のうちのいずれかにより修飾され得る。

【0052】

「真性糖尿病」または「糖尿病」は、不十分なレベルのインスリンまたはインスリン感受性の低下に起因する代謝乱調および異常高血糖（高血糖症）を特徴とする症候群である。特徴的な症状は、高血糖レベルが原因の大量の尿の産生（多尿症）、排尿の増加を補償しようとする多渇と水分摂取の増加（多飲症）、眼の光学系への高血糖の影響が原因の霞視、原因不明の体重減少および活力の欠如である。

【0053】

「糖尿病性脂質異常症」または「脂質異常症併発２型糖尿病」は、２型糖尿病、ＨＤＬ‐Ｃ低下、トリグリセリド上昇および高密度小ＬＤＬ粒子の増加を特徴とする健康状態を意味する。

【0054】

「希釈剤」は、薬理学的活性は無いが、薬学的に必要な、または望ましい組成物中の成分を意味する。例えば、注射組成物中の希釈剤は液体、例えば、生理食塩水であり得る。

【0055】

「脂質異常症」は、脂質および／またはリポタンパク質の過剰産生または欠乏を含む、脂質代謝および／またはリポタンパク質代謝の障害を指す。脂質異常症は、コレステロールおよびトリグリセリドなどの脂質ならびに低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールなどのリポタンパク質の増加が兆候として現れ得る。

【0056】

「投薬単位」は、医薬が提供される形状、例えば、丸剤、錠剤、または当技術分野において公知の他の投薬単位を意味する。ある特定の実施形態では、投薬単位は凍結乾燥アンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。ある特定の実施形態では、投薬単位は加水して再構成したアンチセンスオリゴヌクレオチドを含有するバイアルである。

【0057】

「用量」は、単回投与で、または特定の期間に提供される医薬の特定の量を意味する。ある特定の実施形態では、１、２、またはそれ以上の単位のボーラス、錠剤または注射で用量が投与され得る。例えば、皮下投与が望ましいある特定の実施形態では、所望の用量が単回注射では容易に処理されない体積を必要とし、それ故、所望の用量を達成するために２回以上の注射が用いられ得る。ある特定の実施形態では、医薬が長時間にわたる点滴によって、または持続的に投与される。用量は１時間、１日、１週間または１か月当たりの医薬の量と述べることができる。

【0058】

「有効量」または「治療上有効量」は、活性医薬の、その薬剤を必要とする個体において所望の生理的結果を生じさせるのに十分な量を意味する。有効量は、治療される個体の健康状態および生理状態、治療される個体の分類群、組成物の剤形、個体の医学的状態の評価、および他の妥当な要因に応じて個体間でまちまちであり得る。

【0059】

「線維芽細胞増殖因子４」または「ＦＧＦＲ４」はＦＧＦＲ４のあらゆる核酸またはタンパク質を意味する。

【0060】

「ＦＧＦＲ４発現」はＦＧＦＲ４をコードする遺伝子から転写されるｍＲＮＡのレベル、またはそのｍＲＮＡから翻訳されたタンパク質のレベルを意味する。ＦＧＦＲ４発現をノーザンブロットまたはウェスタンブロットなどの当技術分野で公知の方法によって決定することができる。

【0061】

「ＦＧＦＲ４核酸」はＦＧＦＲ４をコードするあらゆる核酸を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸はＦＧＦＲ４をコードするＤＮＡ配列、ＦＧＦＲ４をコードするＤＮＡ（イントロンおよびエクソンを含むゲノムＤＮＡを包含する）から転写されるＲＮＡ配列、およびＦＧＦＲ４をコードするｍＲＮＡ配列を包含する。「ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ」はＦＧＦＲ４タンパク質をコードするｍＲＮＡを意味する。

【0062】

「完全に相補的な」または「１００％相補的な」は、第１核酸の核酸塩基配列の各核酸塩基が第２核酸の第２核酸塩基配列中に相補的な核酸塩基を有することを意味する。ある特定の実施形態では、第１核酸はアンチセンス化合物であり、そして、標的核酸が第２核酸である。

【0063】

「ギャップマー」は、１つ以上のヌクレオシドを有する外部領域の間にＲＮａｓｅ Ｈ切断を助ける複数のヌクレオシドを有する内部領域が位置し、内部領域を含むヌクレオシドが外部領域を含む単数のヌクレオシドまたは複数のヌクレオシドと化学的に異なるキメラアンチセンス化合物を意味する。その内部領域を「ギャップセグメント」と呼称することができ、そして、その外部領域を「ウイングセグメント」と呼称ことができる。

【0064】

「ギャップが拡張した」は、１個から６個までのヌクレオシドを有する５’および３’ウイングセグメントの間に、およびそれらに直ぐ隣接して位置する１２個以上の連続する２’‐デオキシリボヌクレオシドのギャップセグメントを有するキメラアンチセンス化合物を意味する。

【0065】

「グルコース」はエネルギー源および炎症性中間物として細胞によって使用される単糖である。「血漿グルコース」は血漿中に存在するグルコースを指す。

【0066】

「ハイブリダイゼーション」は相補的な核酸分子のアニーリングを意味する。ある特定の実施形態では、相補的な核酸分子にはアンチセンス化合物と標的核酸が含まれる。

【0067】

「高脂質血症」または「高脂肪血症」は、血清中脂質または循環（血漿中）脂質の上昇を特徴とする健康状態である。この健康状態は異常に高濃度の脂肪を示す。循環血液中の脂質画分はコレステロール、低密度リポタンパク質、超低密度リポタンパク質およびトリグリセリドである。

【0068】

「高トリグリセリド血症」はトリグリセリドレベルの上昇を特徴とする健康状態を意味する。

【0069】

代謝性を有する動物を「特定すること」または「選択すること」は、代謝性疾患もしくは代謝性障害と診断されている対象を特定もしくは選択すること、または、メタボリックシンドローム、高血糖症、高トリグリセリド血症、高血圧、インスリン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重、および／もしくは正常値を超える体脂肪、もしくはこれらのあらゆる組合せを含むが、これらに限定されない代謝性疾患の任意の症状を有する対象を特定もしくは選択することを意味する。そのような特定は、血清または循環（血漿）血糖の測定、血清または循環（血漿）トリグリセリドの測定、血圧の測定、体脂肪の測定、体重測定などのような標準的な臨床試験または臨床評価を含むが、これらに限定されない任意の方法により達成され得る。

【0070】

「直ぐ隣接する」は、直ぐ隣接する要素の間に介在性要素が存在しないことを意味する。

【0071】

「個体」または「対象」または「動物」は処置または治療に選択されたヒトまたは非ヒト動物を意味する。

【0072】

「発現または活性の阻害」は、ＲＮＡまたはタンパク質の発現または活性の低下または妨害を指し、発現または活性の完全な排除を必ずしも表さない。

【0073】

「インスリン抵抗性」は、正常量のインスリンが脂肪細胞、筋肉細胞および肝細胞から正常なインスリン応答を引き出すのに不十分である健康状態と定義される。脂肪細胞におけるインスリン抵抗性は貯蔵トリグリセリドの加水分解を引き起こし、それが血漿中の遊離脂肪酸を上昇させる。筋肉でのインスリン抵抗性はグルコース取込を低下させ、一方、肝臓でのインスリン抵抗性はグルコース貯蔵を低下させ、両方の効果が血糖を上昇させるように働く。インスリン抵抗性が原因のインスリンとグルコースの高い血漿中レベルが、多くの場合、メタボリックシンドロームと２型糖尿病を引き起こす。

【0074】

「インスリン感受性」は、個体がどれくらい効果的にグルコースを処理するかということの尺度である。高インスリン感受性を有する個体は効果的にグルコースを処理し、一方、低インスリン感受性を有する個体は効果的にグルコースを処理することがない。

【0075】

「ヌクレオシド間結合」はヌクレオシド間の化学結合を指す。

【0076】

「静脈内投与」は静脈への投与を意味する。

【0077】

「連結ヌクレオシド」は共に結合している隣接ヌクレオシドを意味する。

【0078】

「脂質低下治療」または「脂質低下薬剤」は、対象において１つ以上の脂質を低下させるために対象に提供される治療計画を意味する。ある特定の実施形態では、ＡｐｏＢ、総コレステロール、ＬＤＬ‐Ｃ、ＶＬＤＬ‐Ｃ、ＩＤＬ‐Ｃ、非ＨＤＬ‐Ｃ、トリグリセリド、高密度小ＬＤＬ粒子およびＬｐ（ａ）のうちの１つ以上を対象で低下させるために、脂質低下治療が提供される。脂質低下治療の例にはスタチン類、フィブラート類およびＭＴＰ阻害剤が挙げられる。

【0079】

「主要リスクファクター」は、特定の疾患または健康状態の高いリスクに寄与する要因を指す。ある特定の実施形態では、冠動脈性心疾患の主要リスクファクターには、喫煙、高血圧、低ＨＤＬ‐Ｃ、冠動脈性心疾患の家族歴、年齢、および本明細書で開示される他の要因が挙げられるが、これらに限定されない。

【0080】

「代謝性疾患」または「代謝性障害」は、代謝機能の異常または障害を特徴とする健康状態を指す。「代謝性」および「代謝」は当技術分野において周知の用語であり、そして、生物内で起こる生化学的処理の全範囲を一般に包含する。代謝性疾患または代謝性障害は肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを包含するが、これらに限定されない。

【0081】

「メタボリックシンドローム」は、代謝起源の脂質性および非脂質性心血管系リスクファクターの集積を特徴とする健康状態を意味する。ある特定の実施形態では、メタボリックシンドロームは、次の要因のうちのいずれか３つの存在により特定される：男性では１０２ｃｍ、または女性では８８ｃｍを超える腹囲；少なくとも１５０ｍｇ／ｄＬの血清中トリグリセリド；男性では４０ｍｇ／ｄＬ未満、または女性では５０ｍｇ／ｄＬ未満のＨＤＬ‐Ｃ；少なくとも１３０／８５ｍｍＨｇの血圧；および少なくとも１１０ｍｇ／ｄＬの空腹時グルコース。これらの決定要素は臨床診療で容易に測定され得る (JAMA, 2001, 285: 2486-2497)。

【0082】

「ミスマッチ」または「非相補的核酸塩基」は、第１核酸の核酸塩基が第２核酸または標的核酸の対応する核酸塩基と対合することができない場合を指す。

【0083】

「混合型脂質異常症」はコレステロールの上昇とトリグリセリドの上昇を特徴とする健康状態を意味する。

【0084】

「修飾型ヌクレオシド間結合」は天然のヌクレオシド間結合（すなわち、ホスホジエステルヌクレオシド間結合）からの置換またはあらゆる変化を指す。

【0085】

「修飾型核酸塩基」はアデニン、シトシン、グアニン、チミジンまたはウラシル以外のあらゆる核酸塩基を指す。「非修飾型核酸塩基」はプリン塩基であるアデニン（Ａ）およびグアニン（Ｇ）ならびにピリミジン塩基であるチミン（Ｔ）、シトシン（Ｃ）およびウラシル（Ｕ）を意味する。

【0086】

「修飾型ヌクレオシド」は独立して修飾型糖部分または修飾型核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。

【0087】

「修飾型ヌクレオチド」は独立して修飾型糖部分、修飾型ヌクレオシド間結合または修飾型核酸塩基を有するヌクレオチドを意味する。「修飾型ヌクレオシド」は独立して修飾型糖部分または修飾型核酸塩基を有するヌクレオシドを意味する。

【0088】

「修飾型オリゴヌクレオチド」は少なくとも１つの修飾型ヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドを意味する。

【0089】

「修飾型糖」は天然糖からの置換または変化を指す。

【0090】

「モチーフ」はアンチセンス化合物内の化学的に異なる領域のパターンを意味する。

【0091】

「天然ヌクレオシド間結合」は３’‐５’ホスホジエステル結合を意味する。

【0092】

「天然糖部分」はＤＮＡ（２’−Ｈ）またはＲＮＡ（２’−ＯＨ）に見出される糖を意味する。

【0093】

「非アルコール性脂肪肝疾患」または「ＮＡＦＬＤ」は、過剰なアルコール使用（例えば、２０ｇ／日を超えるアルコール消費）が原因ではない肝臓の脂肪性炎症を特徴とする健康状態を意味する。ある特定の実施形態では、ＮＡＦＬＤはインスリン抵抗性およびメタボリックシンドロームに関連する。ＮＡＦＬＤは肝細胞での単なるトリグリセリド蓄積（脂肪肝）から炎症併発性脂肪肝（脂肪性肝炎）、線維症および硬変までの範囲の疾患を包含する。

【0094】

「非アルコール性脂肪性肝炎」（ＮＡＳＨ）はトリグリセリドの蓄積を越えたＮＡＦＬＤの進行から生じる。壊死、炎症および線維症を誘導することができる「第２撃」がＮＡＳＨの発生に必要とされる。その第２撃の候補は、酸化ストレスの増加を引き起こす要因、および炎症誘発性サイトカインの発現を促進する要因という大分類に分けることができる。

【0095】

「核酸」は単量体のヌクレオチドから構成される分子を指す。核酸にはリボ核酸（ＲＮＡ）、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、一本鎖核酸、二本鎖核酸、低分子干渉リボ核酸（ｓｉＲＮＡ）、およびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）が含まれる。核酸はまた一つの分子にこれらの要素の組み合わせを含むこともできる。

【0096】

「核酸塩基」は別の核酸の塩基と対合することができる複素環部分を意味する。

【0097】

「核酸塩基配列」はあらゆる糖、結合または核酸塩基修飾から独立した連続する核酸塩基の順序を意味する。

【0098】

「ヌクレオシド」は糖に結合した核酸塩基を意味する。

【0099】

「ヌクレオシド模倣物」は、例えば、モルホリノ糖模倣物、シクロヘキセニル糖模倣物、シクロヘキシル糖模倣物、テトラヒドロピラニル糖模倣物、ビシクロまたはトリシクロ糖模倣物、例えば、非フラノース糖単位を有するヌクレオシド模倣物など、糖、または糖と塩基を置換するために使用され、必ずしもオリゴマー性化合物の１つ以上の位置の結合を置換するために使用されるわけではない構造を包含する。

【0100】

「ヌクレオチド」は、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基を有するヌクレオシドを意味する。

【0101】

「ヌクレオチド模倣物」は、例えば、ペプチド核酸またはモルホリノ類（−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または他の非ホスホジエステル結合によって連結したモルホリノ類）など、オリゴマー性化合物の１つ以上の位置のヌクレオシドと結合を置換するために使用される構造を包含する。

【0102】

「オリゴマー性化合物」または「オリゴマー」は、２つ以上の副構造を含み、核酸分子のある領域にハイブリダイズすることができる重合体構造を指す。ある特定の実施形態では、オリゴマー性化合物はオリゴヌクレオシドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー性化合物はオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー性化合物はアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、オリゴマー性化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。ある特定の実施形態では、オリゴマー性化合物はキメラオリゴヌクレオチドである。

【0103】

「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオシドのそれぞれが互いに独立して修飾型または非修飾型であり得る、連結したヌクレオシドからなる重合体を意味する。

【0104】

「非経口投与」は注射または点滴による投与を意味する。非経口投与には皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与または頭蓋内投与、例えば、髄腔内投与もしくは脳室内投与が含まれる。投与は連続投与、または長期投与、または短期投与、または断続的投与であり得る。

【0105】

「ペプチド」は、アミド結合により少なくとも２つのアミノ酸を結合して形成された分子を意味する。ペプチドはポリペプチドおよびタンパク質を指す。

【0106】

「医薬」は、個体に投与されると治療上の利益を提供する物質を意味する。例えば、ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドは医薬である。

【0107】

「医薬組成物」は個体への投与に適切な物質の混合物を意味する。例えば、医薬組成物は１つ以上の活性薬剤および無菌水溶液を含み得る。

【0108】

「薬学的に許容可能な担体」は、オリゴヌクレオチドの構造に干渉しない媒体または希釈剤を意味する。そのような担体のある特定のものによって、医薬組成物は、例えば、対象による経口摂取用の錠剤、丸剤、糖衣剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤およびトローチ剤として製剤され得る。例えば、薬学的に許容可能な担体は無菌水溶液であり得る。

【0109】

「薬学的に許容可能な誘導体」は本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、複合体、プロドラッグまたは異性体を包含する。

【0110】

「薬学的に許容可能な塩」はアンチセンス化合物の生理学的および薬学的に許容可能な塩、すなわち、親オリゴヌクレオチドの所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性をそれに加えない塩を意味する。

【0111】

「ホスホロチオエート結合」は、非架橋酸素原子のうちの１つをイオウ原子で置換することによりホスホジエステル結合が修飾されているヌクレオシド間の結合を意味する。ホスホロチオエート結合は修飾型ヌクレオシド間結合である。

【0112】

「部分」は、核酸の限定した数の連続する（すなわち、連結した）核酸塩基を意味する。ある特定の実施形態では、部分は、標的核酸の限定した数の連続する核酸塩基である。ある特定の実施形態では、部分は、アンチセンス化合物の限定した数の連続する核酸塩基である。

【0113】

「予防する」は、数分から無限までの期間、疾患、障害または病気の発症または発生を遅らせること、または未然に防ぐことを指す。「予防する」は疾患、障害または病気の発生のリスクを低減することも意味する。

【0114】

「プロドラッグ」は、不活性型で調製され、内在性の酵素または他の化学物質または条件によって体内または細胞内でその活性型に変換される治療薬を意味する。

【0115】

「副作用」は、ある処置に帰することができる、所望の効果以外の生理的反応を意味する。ある特定の実施形態では、副作用には注射部位反応、肝機能検査異常、腎機能異常、肝毒性、腎毒性、中枢神経系異常、筋障害および倦怠感が含まれる。例えば、血清中のアミノトランスフェラーゼレベルの上昇は肝毒性または肝機能異常を示し得る。例えば、ビリルビンの増加は肝毒性または肝機能異常を示し得る。

【0116】

「一本鎖オリゴヌクレオチド」は、相補鎖にハイブリダイズされていないオリゴヌクレオチドを意味する。

【0117】

「特異的にハイブリダイズ可能な」は、インビボ測定および治療の場合に、所望の効果を誘導するのに十分な程度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと標的核酸の間の相補性を有しているが、特異的な結合が望ましい条件、すなわち、生理的条件では、非標的核酸に対して最小の効果を示す、または全く効果を示さないアンチセンス化合物を指す。

【0118】

「スタチン」はＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼの活性を阻害する薬剤を意味する。

【0119】

「皮下投与」は皮膚のすぐ下への投与を意味する。

【0120】

「標的とする」または「標的とした」は、標的核酸に特異的にハイブリダイズし、そして、所望の効果を誘導するアンチセンス化合物の設計および選択の過程を意味する。

【0121】

「標的核酸」、「標的ＲＮＡ」および「標的ＲＮＡ転写物」は全てアンチセンス化合物によって標的とされ得る核酸を指す。

【0122】

「標的セグメント」は、アンチセンス化合物が標的とする標的核酸のヌクレオチド配列を意味する。「５’標的部位」は標的セグメントの最も５’側のヌクレオチドを指す。「３’標的部位」は標的セグメントの最も３’側のヌクレオチドを指す。

【0123】

「治療上有効量」は、個体に治療上の利益を提供する薬剤の量を意味する。

【0124】

「治療のための生活習慣の変更（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ ｃｈａｎｇｅ）」は、脂肪／脂肪組織質量および／またはコレステロールの低減を目的とした食事および生活習慣の変更を意味する。そのような変更は心臓疾患のリスクを低下させることができ、そして、１日の総カロリー、総脂肪、飽和脂肪、多価不飽和脂肪、一価不飽和脂肪、炭水化物、タンパク質、コレステロール、不溶性繊維の食事による摂取に対する勧告ならびに身体活動に対する勧告を包含する。

【0125】

「トリグリセリド」または「ＴＧ」は、３つの脂肪酸分子と組み合わさったグリセロールからなる脂質または中性脂肪を意味する。

【0126】

「２型糖尿病」（「２型真性糖尿病」または「真性糖尿病、２型」としても知られており、以前は「ＩＩ型真性糖尿病」、「非インスリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）」、「肥満関連糖尿病」または「成人発症性糖尿病」と呼ばれていた）は、インスリン抵抗性、相対的インスリン欠乏および高血糖症を主な特徴とする代謝性障害である。

【0127】

「治療する」は、疾患、障害または健康状態の変化または改善をもたらすために動物に医薬組成物を投与することを指す。

【0128】

「非修飾型ヌクレオチド」は天然の核酸塩基、糖部分およびヌクレオシド間結合から構成されるヌクレオチドを意味する。ある特定の実施形態では、非修飾型ヌクレオチドはＲＮＡヌクレオチド（すなわち、β‐Ｄ‐リボヌクレオシド）またはＤＮＡヌクレオチド（すなわち、β‐Ｄ‐デオキシリボヌクレオシド）である。

【0129】

ある特定の実施形態
ある特定の実施形態は、ＦＧＦＲ４発現を阻害するための方法、化合物および組成物を提供する。

【0130】

ある特定の実施形態は、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物を提供する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１から切り出したヌクレオシド２１３２３０１８から２１３３５２１３まで（配列番号２として本明細書に組み込まれる）；およびＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＡＢ２０９６３１．１（配列番号３として本明細書に組み込まれる）；およびＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０２２９６３．２（配列番号４として本明細書に組み込まれる）に示されるような配列のいずれかである。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１２１０００．１から切り出したヌクレオシド３０９４０００から３１０９０００まで（配列番号５）に示されるようなアカゲザル配列を有する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号６）に示されるようなマウス配列を有する。

【0131】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜６のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、１２〜３０個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0132】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、１２〜３０個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0133】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号７〜３２２のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0134】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有することができる。

【0135】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７もしくは４６４２２５である、またはＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７もしくは４６４２２５を含む。

【0136】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0137】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0138】

ある特定の実施形態では、前記の化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８である、または、ＩＳＩＳ番号４６３５８８を含む。

【0139】

ある特定の実施形態では、前記の化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０である、または、ＩＳＩＳ番号４６３６９０を含む。

【0140】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、１５〜３０個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0141】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１５〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号７〜３２２のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0142】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１５〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0143】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７もしくは４６４２２５である、またはＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７もしくは４６４２２５を含む。

【0144】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１５〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0145】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１５〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0146】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８である、またはＩＳＩＳ番号４６３５８８を含む。

【0147】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０である、または、ＩＳＩＳ番号４６３６９０を含む。

【0148】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、１８〜２１個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0149】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１８〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0150】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１８〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のいずれかの少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0151】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１８〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0152】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は１８〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0153】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜３５個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0154】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0155】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0156】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有することができる。

【0157】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有することができる。

【0158】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜３０個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0159】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0160】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する

【0161】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0162】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0163】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２５個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0164】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0165】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0166】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0167】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0168】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２４個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0169】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２４個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0170】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２４個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0171】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２４個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0172】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２４個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0173】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２３個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0174】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２３個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0175】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２３個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0176】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２３個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0177】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２３個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0178】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２２個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0179】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２２個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0180】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２２個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0181】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２２個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0182】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２２個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0183】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２１個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0184】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0185】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0186】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0187】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0188】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０〜２１個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0189】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である核酸塩基配列を有する、２０個のヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0190】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号７〜３２２の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0191】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0192】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号１６の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0193】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、そして、配列番号４５の少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する。

【0194】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は前記修飾型オリゴヌクレオチドの塩を含む。

【0195】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は薬学的に許容可能な担体または希釈剤をさらに含む。

【0196】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体に対して測定すると、配列番号１〜４のいずれか１つに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％相補的である。

【0197】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体に対して測定すると、配列番号７〜３２２のいずれか１つに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する。

【0198】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体に対して測定すると、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のいずれか１つに対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する。

【0199】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体に対して測定すると、配列番号１６に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する。

【0200】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体に対して測定すると、配列番号４５に対して少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の同一性を有する。

【0201】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物または修飾型オリゴヌクレオチドはＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とする。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とするそのような化合物またはオリゴヌクレオチドは前記の領域の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である連続核酸塩基部分を有する。例えば、前記部分は、本明細書で列挙される領域の等しい長さの部分に相補的である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基からなる部分であり得る。ある特定の実施形態では、そのような化合物またはオリゴヌクレオチドは配列番号１の以下のヌクレオチド領域を標的とする：１６０〜１７９、１９１〜２１０、１９１〜２１１、１９１〜２１２、１９１〜２１３、１９２〜２１１、１９２〜２１２、１９２〜２１３、１９３〜２１２、１９３〜２１３、１９４〜２１３、１９６〜２１５、１９６〜２１６、１９７〜２１６、２００〜２１９、２０２〜２２１、２０２〜２２２、２０３〜２２２、２９０〜３１０、２９０〜３０９、２９０〜３１１、２９０〜３１２、２９０〜３１２、２９１〜３１０、２９１〜３１１、２９１〜３１２、２９２〜３１１、２９２〜３１２、２９３〜３１２、３０９〜３２８、３３２〜３５１、３３８〜３５７、３３８〜３５８、３３９〜３５８、３４７〜３６６、３４９〜３６８、３５７〜３７６、３６８〜３８７、３６８〜３８８、３６８〜３８９、３６８〜３９０、３６８〜３９１、３６９〜３８０、３６９〜３８９、３６９〜３９０、３６９〜３９１、３７０〜３８９、３７０〜３９０、３７０〜３９１、３７１〜３９０、３７１〜３９１、３７２〜３９１、３８８〜４０７、３８８〜４０８、３８９〜４０８、３９２〜４１１、４０４〜４２３、４３１〜４５０、４３１〜４５１、４３２〜４５１、４４３〜４６２、４４３〜４６３、４４４〜４６３、６０１〜６２０、６２４〜６４３、７３４〜７５３、７５７〜８０６、７８７〜８０７、７８８〜８０７、７９０〜８０９、７９０〜８１０、７９１〜８１０、９７０〜９８９、１０２４〜１０４３、１０２４〜１０４４、１０２４〜１０４５、１０２４〜１０４６、１０２４〜１０４７、１０２４〜１０４８、１０２４〜１１０５、１０２５〜１０４４、１０２５〜１０４５、１０２５〜１０４６、１０２５〜１０４７、１０２５〜１０４８、１０２６〜１０４５、１０２６〜１０４６、１０２６〜１０４７、１０２６〜１０４８、１０２７〜１０４６、１０２７〜１０４７、１０２７〜１０４８、１０２８〜１０４７、１０２８〜１０４８、１０２９〜１０４８、１０３１〜１０５０、１０３１〜１０５１、１０３２〜１０５１、１０８４〜１１０３、１０８４〜１１０５、１０８６〜１１０５、１０９７〜１１１６、１０９７〜１１１７、１０９７〜１１２２、１１００〜１１１９、１１００〜１１２０、１１００〜１１２１、１１００〜１１２２、１１０１〜１１２０、１１０１〜１１２１、１１０１〜１１２２、１１０２〜１１２１、１１０２〜１１２２、１１０３〜１１２２、１１０５〜１１２４、１１０５〜１１２５、１１０６〜１１２５、１１１０〜１０２９、１１１０〜１１３０、１１１１〜１１３０、１１１５〜１１３４、１１８５〜１２０４、１２５５〜１２７４、１２９０〜１３０９、１２９０〜１３１０、１２９１〜１３１０、１３０１〜１３２０、１４１７〜１４３６、１４６８〜１４８７、１４６８〜１４８８、１４６９〜１４８８、１５５９〜１５７８、１５６２〜１５８１、１５６４〜１５８３、１６１９〜１６３８、２３２５〜２３４４、２３２５〜２３４５、２３２６〜２３４５、２４３８〜２４５７、２８１２〜２８３１、２８１６〜２８３５、２８１６〜２８３６、２８１６〜２８３７、２８１６〜２８３８、２８１７〜２８３６、２８１７〜２８３７、２８１７〜２８３８、２８１８〜２８３７、２８１８〜２８３８、２８１９〜２８３８、２８２２〜２４８１、２８２２〜２８４２、２８２２〜２８４３、２８２２〜２８４４、２８２３〜２８４２、２８２３〜２８４３、２８２３〜２８４４、２８２４〜２８４３、２８２４〜２８４４、２８２５〜２８４４、２９５１〜２９７０、２９５１〜２９７１、２９５１〜２９７２、２９５１〜２９７３、２９５１〜２９７４、２９５１〜２９７５、２９５１〜３０００、２９５２〜２９７１、２９５２〜２９７２、２９５２〜２９７３、２９５２〜２９７４、２９５２〜２９７５、２９５３〜２９７２、２９５３〜２９７３、２９５３〜２９７４、２９５３〜２９７５、２９５４〜２９７３、２９５４〜２９７４、２９５４〜２９７５、２９５５〜２９７４、２９５５〜２９７５、２９５６〜２９７５。

【0202】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物または修飾型オリゴヌクレオチドはＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とする。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とするそのような化合物またはオリゴヌクレオチドは前記の領域の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である連続核酸塩基部分を有する。例えば、前記部分は、本明細書で列挙される領域の等しい長さの部分に相補的である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０個の連続する核酸塩基からなる部分であり得る。ある特定の実施形態では、そのような化合物またはオリゴヌクレオチドは配列番号２の以下のヌクレオチド領域を標的とする：３１６５〜３１８４、３１９６〜３２１５、３１９７〜３２１６、３１９６〜３２１７、３１９６〜３２１８、３１９７〜３２１６、３１９７〜３２１７、３１９７〜３２１８、３１９８〜３２１７、３１９８〜３２１８、３１９９〜３２１８、３２０１〜３２２０、３２０１〜３２２１、３２０２〜３２２１、３２０５〜３２２４、３２０７〜３２２６、３２０７〜３２２７、３２０８〜３２２７、３９９１〜４０１１、３９９１〜４０１０、３９９１〜４０１２、３９９１〜４０１３、３９９２〜４０１１、３９９２〜４０１２、３９９２〜４０１３、３９９３〜４０１２、３９９３〜４０１３、３９９４〜４０１３、４０１０〜４０２９、４０３３〜４０５２、４０３９〜４０５８、４０３９〜４０５９、４０４０〜４０５９、４０４８〜４０６７、４０５０〜４０６９、４０５８〜４０７７、４０６９〜４０８８、４０６９〜４０８９、４０６９〜４０９１、４０６９〜４０９１、４０６９〜４０９２、４０７０〜４０９１、４０７０〜４０９０、４０７０〜４０９１、４０７０〜４０９２、４０７１〜４０９０、４０７１〜４０９１、４０７１〜４０９２、４０７２〜４０９１、４０７２〜４０９２、４０７３〜４０９２、４０８９〜４１０８、４０８９〜４１０９、４０９０〜４１０９、４０９３〜４１１２、４１０５〜４１２４、４１３２〜４１５１、４１３２〜４１５２、４１３３〜４１５２、４１４４〜４１６３、４１４４〜４１６４、４１４５〜４１６４、４５０６〜４５２２、４５２８〜４５４７、４６３８〜４６５７、５２６８〜５２９０、５２７１〜５２９１、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３、５２７４〜５２９４、５２７５〜５２９４、５９６６〜５９８５、６０２０〜６０３９、６０２０〜６０４０、６０２０〜６０４１、６０２０〜６０４２、６０２０〜６０４３、６０２０〜６０４４、６０２０〜６２３５、６０２１〜６０４０、６０２１〜６０４１、６０２１〜６０４２、６０２１〜６０４３、６０２１〜６０４４、６０２２〜６０４１、６０２２〜６０４２、６０２２〜６０４３、６０２２〜６０４４、６０２３〜６０４２、６０２３〜６０４３、６０２３〜６０４４、６０２４〜６０４３、６０２４〜６０４４、６０２５〜６０４４、６０２７〜６０４６、６０２７〜６０４７、６０２８〜６０４７、６２１４〜６２３５、６２１４〜６２３３、６２１４〜６２３５、６２１６〜６２３５、６２２７〜６２４６、６２２７〜６２４７、６２２７〜６２５２、６２３０〜６２４９、６２３０〜６２５０、６２３０〜６２５１、６２３０〜６２５２、６２３１〜６２５０、６２３１〜６２５１、６２３１〜６２５２、６２３２〜６２５１、６２３２〜６２５２、６２３３〜６２５２、６２３５〜６２５４、６２３５〜６２５５、６２３６〜６２５５、６２４１〜６２６０、６２４５〜６２６４、６３１５〜６３３４、６７８４〜６８０３、６９７４〜６９９３、７０２５〜７０４４、７０２５〜７０４５、７０２６〜７０４５、７０５９〜７０８１、７２２１〜７２４０、７２２３〜７２４２、７２７８〜７２９７、１０８６６〜１０８８５、１０８６６〜１０８６６、１０８６７〜１０８８６、１１１０８〜１１１２７、１１４８２〜１１５０１、１１４８６〜１１５０５、１１４８６〜１１５０６、１１４８６〜１１５０７、１１４８６〜１１５０８、１１４８７〜１１５０６、１１４８７〜１１５０７、１１４８７〜１１５０８、１１４８８〜１１５０７、１１４８８〜１１５０８、１１４８９〜１１５０８、１１４９２〜１１５１１、１１４９２〜１１５１２、１１４９２〜１１５１３、１１４９２〜１１５１、１１４９３〜１１５１２、１１４９３〜１１５１３、１１４９３〜１１５１４、１１４９４〜１１５１３、１１４９４〜１１５１４、１１４９５〜１１５１４、１１６２１〜１１６４０、１１６２１〜１１６４１、１１６２１〜１１６４２、１１６２１〜１１６４３、１１６２１〜１１６４４、１１６２１〜１１６４５、１１６２１〜１１６７０、１１６２２〜１１６４１、１１６２２〜１１６４２、１１６２２〜１１６４３、１１６２２〜１１６４４、１１６２２〜１１６４５、１１６２３〜１１６４２、１１６２３〜１１６４３、１１６２３〜１１６４４、１１６２３〜１１６４５、１１６２４〜１１６４３、１１６２４〜１１６４４、１１６２４〜１１６４５、１１６２５〜１１６４４、１１６２５〜１１６４５、１１６２６〜１１６４５。

【0203】

ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結ヌクレオシドが、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０または３６９〜３８８から選択される領域内の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である少なくとも８個の連続する核酸塩基からなる部分を含む、前記化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０または３６９〜３８８から選択される領域内の等しい長さの部分に相補的である、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基からなる部分を有する。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸、例えば、配列番号１に対して９０％、９５％、９９％または１００％相補的である。

【0204】

ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結ヌクレオシドが、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５または４０７０〜４０８９から選択される領域内の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である少なくとも８個の連続する核酸塩基からなる部分を含む、前記化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５または４０７０〜４０８９から選択される領域内の等しい長さの部分に相補的である、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８、少なくとも１９個、または少なくとも２０個の連続する核酸塩基からなる部分を有する。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸、例えば、配列番号２に対して９０％、９５％、９９％または１００％相補的である。

【0205】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、７８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0206】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0207】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0208】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0209】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0210】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0211】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0212】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0213】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0214】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0215】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0216】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0217】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、１８８〜８０７、７９０〜８０９および２９５４〜２９７３から選択される領域内に１００％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0218】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３および１１６２４〜１１６４３から選択される領域内に１００％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0219】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0220】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0221】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0222】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0223】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0224】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0225】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0226】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0227】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0228】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0229】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0230】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0231】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０内に１００％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0232】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５から選択される領域内に１００％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0233】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0234】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に６０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0235】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0236】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に７０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0237】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0238】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に８０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0239】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0240】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に９０％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0241】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0242】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に９５％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0243】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0244】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0245】

ある特定の実施形態は、配列番号１のヌクレオチド３６９〜３８８内に１００％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0246】

ある特定の実施形態は、配列番号２のヌクレオチド４０７０〜４０８９内に９９％相補的な２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を提供する。

【0247】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とするそのような化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号１の領域１９１〜２１０または３６９〜３８８の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である連続核酸塩基部分を有する。

【0248】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸のある領域を標的とするそのような化合物またはオリゴヌクレオチドは、配列番号２の領域３１９６〜３２１５または４０７０〜４０８９の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である連続核酸塩基部分を有する。

【0249】

ある特定の実施形態では、配列番号１の以下のヌクレオチド領域がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：１６０〜１７９、１９１〜２１０、１９１〜２１１、１９１〜２１２、１９１〜２１３、１９２〜２１１、１９２〜２１２、１９２〜２１３、１９３〜２１２、１９３〜２１３、１９４〜２１３、１９６〜２１５、１９６〜２１６、１９７〜２１６、２００〜２１９、２０２〜２２１、２０２〜２２２、２０３〜２２２、２９０〜２１０、２９０〜３０９、２９０〜３１１、２９０〜３１２、２９０〜３１２、２９１〜３１０、２９１〜３１１、２９１〜３１２、２９２〜３１１、２９２〜３１２、２９３〜３１２、３０９〜３２８、３３２〜３５１、３３８〜３５７、３３８〜３５８、３３９〜３５８、３４７〜３６６、３４９〜３６８、３５７〜３７６、３６８〜３８７、３６８〜３８８、３６８〜３８９、３６８〜３９０、３６８〜３９１、３６９〜３８０、３６９〜３８９、３６９〜３９０、３６９〜３９１、３７０〜３８９、３７０〜３９０、３７０〜３９１、３７１〜３９０、３７１〜３９１、３７２〜３９１、３８８〜４０７、３８８〜４０８、３８９〜４０８、３９２〜４１１、４０４〜４２３、４３１〜４５０、４３１〜４５１、４３２〜４５１、４４３〜４６２、４４３〜４６３、４４４〜４６３、６０１〜６２０、６２４〜６４３、７３４〜７５３、７６７〜８０６、７８７〜８０７、７８８〜８０７、７９０〜８０９、７９０〜８１０、７９１〜８１０、９７０〜９８９、１０２４〜１０４３、１０２４〜１０４４、１０２４〜１０４５、１０２４〜１０４６、１０２４〜１０４７、１０２４〜１０４８、１０２４〜１１０５、１０２５〜１０４４、１０２５〜１０４５、１０２５〜１０４６、１０２５〜１０４７、１０２５〜１０４８、１０２６〜１０４５、１０２６〜１０４６、１０２６〜１０４７、１０２６〜１０４８、１０２７〜１０４６、１０２７〜１０４７、１０２７〜１０４８、１０２８〜１０４７、１０２８〜１０４８、１０２９〜１０４８、１０３１〜１０５０、１０３１〜１０５１、１０３２〜１０５１、１０７４〜１０５１、１０８４〜１１０３、１０８４〜１１０５、１０８６〜１１０５、１０９７〜１１１６、１０９７〜１１１７、１０９７〜１１２２、１１００〜１１１９、１１００〜１１１９、１１００〜１１２０、１１００〜１１２１、１１００〜１１２２、１１０１〜１１２０、１１０１〜１１２１、１１０１〜１１２２、１１０２〜１１２１、１１０２〜１１２２、１１０３〜１１２２、１１０５〜１１２４、１１０５〜１１２５、１１０６〜１１２５、１１１０〜１０２９、１１１０〜１１３０、１１１１〜１１３０、１１１５〜１１３４、１１８５〜１２０４、１２５５〜１２７４、１２９０〜１３０９、１２９０〜１３１０、１２９１〜１３１０、１３０１〜１３２０、１４１７〜１４３６、１４６８〜１４８７、１４６８〜１４８８、１４６９〜１４８８、１５５９〜１５７８、１５６２〜１５８１、１５６４〜１５８３、１６１９〜１６３８、２３２５〜２３４４、２３２５〜２３４５、２３２６〜２３４５、２４３８〜２４５７、２８１２〜２８３１、２８１６〜２８３５、２８１６〜２８３６、２８１６〜２８３７、２８１６〜２８３８、２８１７〜２８３６、２８１７〜２８３７、２８１７〜２８３８、２８１８〜２８３７、２８１８〜２８３８、２８１９〜２８３８、２８２２〜２４８１、２８２２〜２８４２、２８２２〜２８４３、２８２２〜２８４４、２８２２〜２８４４、２８２３〜２８４２、２８２３〜２８４３、２８２３〜２８４４、２８２４〜２８４３、２８２４〜２８４４、２８２５〜２８４４、２９５１〜２９７０、２９５１〜２９７１、２９５１〜２９７２、２９５１〜２９７３、２９５１〜２９７４、２９５１〜２９７５、２９５１〜２９７５、２９５１〜３０００、２９５２〜２９７１、２９５２〜２９７２、２９５２〜２９７３、２９５２〜２９７４、２９５２〜２９７５、２９５３〜２９７２、２９５３〜２９７３、２９５３〜２９７４、２９５３〜２９７５、２９５４〜２９７３、２９５４〜２９７４、２９５４〜２９７５、２９５５〜２９７４、２９５５〜２９７５、および２９５６〜２９７５。

【0250】

ある特定の実施形態では、配列番号２の以下のヌクレオチド領域がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：３１６５〜３１８４、３１９６〜３２１５、３１９６〜３２１６、３１９６〜３２１７、３１９６〜３２１８、３１９７〜３２１６、３１９７〜３２１７、３１９７〜３２１８、３１９８〜３２１７、３１９８〜３２１８、３１９９〜３２１８、３２０１〜３２２０、３２０１〜３２２１、３２０２〜３２２１、３２０５〜３２２４、３２０７〜３２２６、３２０７〜３２２７、３２０８〜３２２７、３９９１〜４０１１、３９９１〜４０１０、３９９１〜４０１２、３９９１〜４０１３、３９９１〜４０１４、３９９２〜４０１１、３９９２〜４０１２、３９９２〜４０１３、３９９３〜４０１２、３９９３〜４０１３、３９９４〜４０１３、４０１０〜４０２９、４０３３〜４０５２、４０３９〜４０５８、４０３９〜４０５９、４０４０〜４０５９、４０４８〜４０６７、４０５０〜４０６９、４０５８〜４０７７、４０６９〜４０８８、４０６９〜４０８９、４０６９〜４０９０、４０６９〜４０９１、４０６９〜４０９２、４０７０〜３８０、４０７０〜４０９０、４０７０〜４０９１、４０７０〜４０９２、４０７１〜４０９０、４０７１〜４０９１、４０７１〜４０９２、４０７２〜４０９１、４０７２〜４０９２、４０７３〜４０９２、４０８９〜４１０８、４０８９〜４１０９、４０９０〜４１０９、４０９３〜４１１２、４１０５〜４１２４、４１３２〜４１５１、４１３２〜４１５２、４１３３〜４１５２、４１４４〜４１６３、４１４４〜４１６４、４１４５〜４１６４、４５０６〜４５２２、４５２８〜４５４７、４６３８〜４６５７、５２６８〜５２９０、５２７１〜５２９１、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３、５２７４〜５２９４、５２７５〜５２９４、５９６６〜５９８５、６０２０〜６０３９、６０２０〜６０４０、６０２０〜６０４１、６０２０〜６０４２、６０２０〜６０４３、６０２０〜６０４４、６０２０〜６０４５、６０２１〜６０４０、６０２１〜６０４１、６０２１〜６０４２、６０２１〜６０４３、６０２１〜６０４４、６０２２〜６０４１、６０２２〜６０４２、６０２２〜６０４３、６０２２〜６０４４、６０２３〜６０４２、６０２３〜６０４３、６０２３〜６０４７、６０２４〜６０４３、６０２４〜６０４４、６０２５〜６０４４、６０２７〜６０４６、６０２７〜６０４７、６０２８〜６０４７、６２１４〜６２３５、６２１４〜６２３３、６２１４〜６２３５、６２１６〜６２３５、６２２７〜６２４６、６２２７〜６２４７、６２２７〜６２５２、６２３０〜６２４９、６２３０〜６２４９、６２３０〜６２５０、６２３０〜６２５１、６２３０〜６２５２、６２３１〜６２５０、６２３１〜６２５１、６２３１〜６２５２、６２３２〜６２５１、６２３２〜６２５２、６２３３〜６２５２、６２３５〜６２５４、６２３５〜６２５５、６２３６〜６２５５、６２３０〜６２６０、６２４１〜６２６０、６２４５〜６２６４、６３１５〜６３３４、６７８４〜６８０３、６９７４〜６９９３、７０２５〜７０４４、７０２５〜７０４５、７０２６〜７０４５、７２２１〜７２４０、７２２３〜７２４２、７２７８〜７２９７、１０８６６〜１０８８５、１０８６６〜１０８８６、１０８６７〜１０８８６、１１００８〜１１１２７、１１４８２〜１１５０１、１１４８６〜１１５０５、１１４８６〜１１５０６、１１４８６〜１１５０７、１１４８６〜１１５０８、１１４８７〜１１５０６、１１４８７〜１１５０７、１１４８７〜１１５０８、１１４８８〜１１５０７、１１４８８〜１１５０８、１１４８９〜１１５０８、１１４９２〜１１５１１、１１４９２〜１１５１２、１１４９２〜１１５１３、１１４９２〜１１５１４、１１４９３〜１１５１２、１１４９３〜１１５１３、１１４９３〜１１５１４、１１４９４〜１１５１３、１１４９４〜１１５１４、１１４９５〜１１５１４、１１６２１〜１１６４０、１１６２１〜１１６４１、１１６２１〜１１６４２、１１６２１〜１１６４３、１１６２１〜１１６４４、１１６２１〜１１６４５、１１６２１〜１１６７０、１１６２２〜１１６４１、１１６２２〜１１６４２、１１６２２〜１１６４３、１１６２２〜１１６４４、１１６２２〜１１６４５、１１６２３〜１１６４２、１１６２３〜１１６４３、１１６２３〜１１６４４、１１６２３〜１６４５、１１６２４〜１１６４３、１１６２４〜１１６４４、１１６２４〜１１６４５、１１６２５〜１１６４４、１１６２５〜１１６４５、および１１６２６〜１１６４５。

【0251】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５９、６１、６２、６４、６５、６６、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５および１１６。

【0252】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７０％の阻害が示される：７、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２２、２３、２４、２７、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３５、３８、３９、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５４、５９、６１、６４、６９、７０、７２、７３、７５、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９４、９７、９８、１０３、１０５、１０６、１１１、１１２、１１３および１１６。

【0253】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７５％の阻害が示される：７、１４、１６、１７、２２、２４、２８、２９、３０、３２、３３、３４、３９、４３、４４、４５、４６、４７、４９、５０、５９、６１、６９、７０、７２、７３、７５、７７、７８、７９、８０、８３、８５、８９、９０、９１、９２、１０５、１０６、１１１および１１２。

【0254】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８０％の阻害が示される：７、１４、１６、１７、２８、２９、３３、３９、４５、４７、４９、５０、７２、８０、９０、９１および１０６。

【0255】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８５％の阻害が示される：７、１４、１６、２９、４５、５０、８０、９０および９１。

【0256】

ある特定の実施形態では、配列番号１または２の以下のヌクレオチド領域がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：９０８〜９２７、９９２〜１０１１、１１３８〜１１５７、１１３８〜１１６１、１１４２〜１１６１、１３４５〜１３６４、１３８６〜１４０５、１３８６〜１４１３、１３９４〜１４１３、１４６１〜１４８０、１４６１〜１４８２、１４６１〜１４８４、１４６１〜１４８６、１４６１〜１４９０、１４６３〜１４８２、１４６３〜１４８４、１４６３〜１４８６、１４６３〜１４９０、１４６５〜１４８４、１４６５〜１４８６、１４６５〜１４９０、１４６７〜１４８６、１４６７〜１４９０、１４７１〜１４９０、１５４２〜１５６１、１９４１〜１９６０、１９４１〜１９６２、１９４１〜１９６４、１９４３〜１９６２、１９４３〜１９６４、１９４５〜１９６４、２０５３〜２０７２、２１０４〜２１２３、２１０４〜２１２５、２１０４〜２１２７、２１０４〜２１２９、２１０４〜２１３１、２１０４〜２１３３、２１０４〜２１３５、２１０４〜２１３７、２１０６〜２１２５、２１０６〜２１２７、２１０６〜２１２９、２１０６〜２１３１、２１０６〜２１３３、２１０６〜２１３５、２１０６〜２１３７、２１０８〜２１２７、２１０８〜２１２９、２１０８〜２１３１、２１０８〜２１３３、２１０８〜２１３５、２１０８〜２１３７、２１１０〜２１２９、２１１０〜２１３１、２１１０〜２１３３、２１１０〜２１３５、２１１０〜２１３７、２１１２〜２１３１、２１１２〜２１３３、２１１２〜２１３５、２１１２〜２１３７、２１１４〜２１３３、２１１４〜２１３５、２１１４〜２１３７、２１１６〜２１３５、２１１６〜２１３７、２１１８〜２１３７、２２７１〜２２９０、２８３８〜２８５７、３１２２〜３１４１、３１２２〜３１４４、３１２５〜３１４４、３１６５〜３１８４、３３２５〜３３４４、３３２５〜３３４６、３３２５〜３３４８、３３２５〜３３５０、３３２５〜３３５２、３３２５〜３３５４、３３２５〜３３５６、３３２５〜３３５８、３３２５〜３３６０、３３２５〜３３６２、３３２５〜３３６２、３３２７〜３３４６、３３２７〜３３４６、３３２７〜３３４８、３３２７〜３３５０、３３２７〜３３５２、３３２７〜３３５４、３３２７〜３３５６、３３２７〜３３５８、３３２７〜３３６０、３３２７〜３３６２、３３２９〜３３４８、３３２９〜３３４８、３３２９〜３３５０、３３２９〜３３５２、３３２９〜３３５４、３３２９〜３３５６、３３２９〜３３５８、３３２９〜３３６０、３３２９〜３３６２、３３３１〜３３５０、３３３１〜３３５２、３３３１〜３３５４、３３３１〜３３５６、３３３１〜３３５８、３３３１〜３３６０、３３３１〜３３６２、３３３３〜３３５２、３３３３〜３３５４、３３３３〜３３５６、３３３３〜３３５８、３３３３〜３３６０、３３３３〜３３６２、３３３５〜３３５４、３３３５〜３３５６、３３３５〜３３５８、３３３５〜３３６０、３３３５〜３３６２、３３３７〜３３５６、３３３７〜３３５８、３３３７〜３３６０、３３３７〜３３６２、３３３９〜３３５８、３３３９〜３３６０、３３３９〜３３６２、３３４１〜３３６０、３３４１〜３３６２、３３４３〜３３６２、３３８６〜３４０５、３３８６〜３４１３、３３８６〜３４１７、３３８６〜３４１９、３３８６〜３４２３、３３８６〜３４２７、３３８６〜３４３４、３３８６〜３４３４、３３９４〜３４１３、３３９４〜３４１７、３３９４〜３４２３、３３９４〜３４２７、３３９４〜３４３４、３３９８〜３４１７、３３９８〜３４１９、３３９８〜３４２３、３３９８〜３４２７、３３９８〜３４３４、３４００〜３４１９、３４００〜３４２３、３４００〜３４２７、３４００〜３４３４、３４０４〜３４２３、３４０４〜３４２７、３４０４〜３４３４、３４０８〜３４２７、３４０８〜３４３４、３４１５〜３４３４、３４４５〜３４６４、３４４５〜３４６６、３４４５〜３４６８、３４４５〜３４７０、３４４７〜３４６６、３４４７〜３４６８、３４４７〜３４７０、３４４９〜３４６８、３４４９〜３４７０、３４５１〜３４７０、３４９９〜３５１８、３５７１〜３５９０、３５７１〜３５９２、３５７１〜３５９４、３５７１〜３５９６、３５７１〜３５９８、３５７３〜３５９２、３５７３〜３５９４、３５７３〜３５９６、３５７３〜３５９８、３５７５〜３５９４、３５７５〜３５９６、３５７５〜３５９８、３５７７〜３５９６、３５７７〜３５９８、３５７９〜３５９８、３７７２〜３７９１、３７７２〜３７９３、３７７２〜３７９５、３７７２〜３７９７、３７７２〜３８０１、３７７２〜３８０７、３７７２〜３８１７、３７７４〜３７９３、３７７４〜３７９５、３７７４〜３７９７、３７７６〜３７９５、３７７６〜３７９７、３７７８〜３７９７、３７８２〜３８０１、３７８２〜３８１７、３７８８〜３８０７、３７８８〜３８１７、３７９８〜３８１７、３９９３〜４０１２、４７９９〜４８１８、７６８４〜７７０３、７６９０〜７７０９、７６９２〜７７１１。

【0257】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：２９、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４および２３５。

【0258】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７０％の阻害が示される：２９、１１７、１１９、１２０、１２２、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４５、１４６、１４７、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７０、１７１、１７４、１８０、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９３、１９５、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３１、２３３、２３４および２３５。

【0259】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７５％の阻害が示される：２９、１１７、１２０、１２８、１２９、１３１、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４６、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６９、１７４、１８０、１８６、１８７、１８８、１９８、１９９、２０１、２０２、２０７、２０８、２０９、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２０、２２１、２２３、２２５、２２７、２２８、２２９、２３１、２３３および２３５。

【0260】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８０％の阻害が示される：２９、１１７、１３１、１３２、１３３、１３５、１３６、１３７、１３８、１４０、１４１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１６０、１６２、１６３、１６４、１７４、１８６、１８７、１８８、１９９、２０１、２０２、２０７、２０８、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１９、２２０、２２１、２２３、２２７、２２９、２３１および２３３。

【0261】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８５％の阻害が示される：２９、１１７、１３２、１３５、１３６、１４０、１４１、１５４、１５６、１６３、１６４、１８７、１８８、１９９、２０１、２１５、２１６、２１７、２１９、２２０、２２１、２２３、２２７、２２９、２３１および２３３。

【0262】

ある特定の実施形態では、配列番号１または２または３の以下のヌクレオチド領域がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：１０１〜１２０、１０１〜１２２、１０１〜１２４、１０１〜１２５、１０１〜１２６、１０１〜１２７、１０２〜１２６、１０３〜１２２、１０３〜１２４、１０３〜１２５、１０３〜１２６、１０３〜１２７、１０５〜１２４、１０５〜１２５、１０５〜１２７、１０６〜１２５、１０６〜１２６、１０６〜１２７、１０７〜１２６、１０７〜１２７、１０８〜１２７、１１２２〜１１４１、１１６５〜１１８４、１１９３〜１２１８、１１９８〜１２１７、１１９９〜１２１８、１３２３〜１３４２、１３２３〜１３４４、１３２３〜１３４６、１３２３〜１３４７、１３２３〜１３５２、１３２５〜１３４４、１３２５〜１３４６、１３２５〜１３４７、１３２７〜１３４６、１３２７〜１３４７、１３２８〜１３４７、１３３３〜１３５２、１３３３〜１３５４、１３３３〜１３５４、１３３３〜１３５６、１３３３〜１３５８、１３３３〜１３６０、１３３５〜１３５４、１３３５〜１３５６、１３３５〜１３５８、１３３５〜１３６０、１３３７〜１３５６、１３３７〜１３５８、１３３７〜１３６０、１３３９〜１３５８、１３３９〜１３６０、１３４１〜１３６０、１３９２〜１４１１、１３９２〜１４１７、１３９３〜１４１２、１３９４〜１４１３、１３９４〜１４１５、１３９４〜１４１７、１３９６〜１４１５、１３９６〜１４１７、１３９８〜１４１７、１４１３〜１４３２、１４１３〜１４３３、１４１３〜１４３４、１４１４〜１４３３、１４１４〜１４３４、１４１５〜１４３４、１４４５〜１４６４、１４４５〜１４６６、１４４５〜１４６８、１４４５〜１４７０、１４４５〜１４７１、１４４７〜１４６６、１４４７〜１４６８、１４４７〜１４７０、１４４７〜１４７１、１４４９〜１４６８、１４４９〜１４７０、１４４９〜１４７１、１４５１〜１４７０、１４５１〜１４７１、１４５２〜１４７１、１４６２〜１４８１、１４６２〜１４８１、１４６２〜１４８２、１４６２〜１４８３、１４６２〜１４８４、１４６２〜１４８５、１４６２〜１４８７、１４６３〜１４８２、１４６３〜１４８２、１４６３〜１４８３、１４６３〜１４８４、１４６３〜１４８５、１４６３〜１４８７、１４６４〜１４８３、１４６４〜１４８４、１４６４〜１４８５、１４６４〜１４８７、１４６５〜１４８４、１４６５〜１４８５、１４６５〜１４８７、１４６６〜１４８５、１４６６〜１４８７、１４６８〜１４８７、１５０１〜１５２１、１５０１〜１５２２、１５０３〜１５２２、１５６９〜１５８８、１５６９〜１５８９、１５６９〜１５９０、１５６９〜１５９１、１５６９〜１５９２、１５６９〜１５９３、１５６９〜１５９４、１５６９〜１５９６、１５６９〜１５９８、１５７０〜１５８９、１５７０〜１５９０、１５７０〜１５９１、１５７０〜１５９２、１５７０〜１５９３、１５７０〜１５９４、１５７０〜１５９６、１５７０〜１５９８、１５７１〜１５９０、１５７１〜１５９１、１５７１〜１５９１、１５７１〜１５９２、１５７１〜１５９２、１５７１〜１５９３、１５７１〜１５９３、１５７１〜１５９４、１５７１〜１５９４、１５７１〜１５９６、１５７１〜１５９６、１５７１〜１５９８、１５７１〜１５９８、１５７２〜１５９１、１５７２〜１５９２、１５７２〜１５９３、１５７２〜１５９４、１５７２〜１５９６、１５７２〜１５９８、１５７３〜１５９２、１５７３〜１５９３、１５７３〜１５９４、１５７３〜１５９６、１５７３〜１５９８、１５７４〜１５９３、１５７４〜１５９４、１５７４〜１５９６、１５７４〜１５９８、１５７５〜１５９４、１５７５〜１５９６、１５７５〜１５９８、１５７７〜１５９６、１５７７〜１５９８、１５７９〜１５９８、１７７８〜１７９７、１７７８〜１７９９、１７７８〜１８０５、１７７８〜１８０９、１７７８〜１８１１、１７７８〜１８２１、１７８０〜１７９９、１７８６〜１８０５、１７９０〜１８０９、１７９０〜１８１１、１７９０〜１８２１、１７９２〜１８１１、１７９２〜１８２１、１８０２〜１８２１、１９４４〜１９６３、１９９６〜２０１５、２０５３〜２０７２、２０７４〜２０９３、２４１８〜２４３７、４９８８〜５００７、５１２０〜５１３９、５１２１〜５１４０、５１２１〜５１４６、５１２２〜５１４１、５１２２〜５１４２、５１２２〜５１４３、５１２２〜５１４４、５１２２〜５１４６、５１２３〜５１４２、５１２３〜５１４３、５１２３〜５１４４、５１２３〜５１４６、５１２４〜５１４３、５１２４〜５１４４、５１２４〜５１４４、５１２４〜５１４６、５１２５〜５１４６、５１２７〜５１４６、５１５０〜５１６９、５１５０〜５１７０、５１５０〜５１７１、５１５１〜５１７０、５１５１〜５１７１、５１５２〜５１７１、７８０１〜７８２０、７８０１〜７８２２、７８０３〜７８２２。

【0263】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２または３の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも６５％の阻害が示される：２９、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１および３２２。

【0264】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２または３の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７０％の阻害が示される：２９、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１７、３１９、３２０および３２２。

【0265】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２または３の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも７５％の阻害が示される：２９、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６６、２６９、２７１、２７２、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８３、２８４、２８６、２８７、２８８、２９１、２９８、２９９、３００、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１２、３１３、３１５、３１７、３１９および３２０。

【0266】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２または３の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８０％の阻害が示される：２９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４７、２５０、２５３、２５４、２５５、２５６、２５９、２６０、２６１、２６２、２６４、２６６、２７１、２７２、２７４、２７６、２７８、２８３、２８４、２８６、２８７、２９９、３００、３０５、３０６、３０７、３０８、３１０、３１２、３１３、３１７および３２０。

【0267】

ある特定の実施形態では、以下の配列番号で列挙される配列番号１または２または３の核酸塩基配列がアンチセンス化合物またはオリゴヌクレオチドによって標的とされると、少なくとも８５％の阻害が示される：２９、２４１、２４２、２４３、２４４、２４７、２５４、２５６、２５９、２６０、２６４、２７２、２７８、２９９、３００、３０５、３０６、３０７、３０８、３１０、３１７および３２０。

【0268】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも６５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号２９９００５、２９９０１０、２９９０１８、２９９０２２、２９９０２４、２９９０２５、２９９０２８、２９９０２９、２９９０３０、４６３５８８、４６３５８９、４６３５９０、４６３５９２、４６３５９３、４６３５９４、４６３５９６、４６３５９８、４６３５９９、４６３６０１、４６３６２５、４６３６２７、４６３６２８、４６３６２９、４６３６３０、４６３６３６、４６３６４５、４６３６４８、４６３６５４、４６３６５５、４６３６５６、４６３６５７、４６３６７０、４６３６７２、４６３６７３、４６３６７７、４６３６７８、４６３６７９、４６３６８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３６９２、４６３６９３、４６３７０８、４６３７０９、４６３７１２、４６３７１７、４６３７１８、４６３７２４、４６３７３３、４６３７３４、４６３７３５、４６３７５１、４６３７６３、４６３７７０、４６３７７４、４６３７９１、４６３８０５、４６３８３２、４６３８３４、４６３８３５、４６３８３６、４６３８３７、４６３８３８、４６３８６０、４６３８６１、４６３８７１、４６３８７４、４６３８７５、４６３８７６、４６３８７７、４６３８７８、４６３８８０、４６３８８２、４６３８８３、４６３８８４、４６３８９３、４６３８９４、４６３９０６、４６３９０７、４６３９０８、４６３９０９、４６３９１０、４６３９１２、４６３９１３、４６３９１８、４６３９１９、４６３９２２、４６３９３７、４６３９３８、４６３９４７、４６３９６７、４６３９９４、４６４００２、４６４００４、４６４０１３、４６４０１４、４６４０１５、４６４０３０、４６４０３３、４６４０３７、４６４０３８、４６４０４１、４６４０４３、４６４０４６、４６４０４８および４６４０４９。

【0269】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号２９９００５、２９９０２９、２９９０３０、４６３５８８、４６３５８９、４６３５９０、４６３５９２、４６３５９３、４６３５９６、４６３５９８、４６３５９９、４６３６２７、４６３６２８、４６３６２９、４６３６３０、４６３６４５、４６３６４８、４６３６５４、４６３６５５、４６３６７０、４６３６７２、４６３６７９、４６３６８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３６９２、４６３６９３、４６３７０８、４６３７０９、４６３７１２、４６３７２４、４６３７５１、４６３７６３、４６３７７４、４６３８３４、４６３８３５、４６３８３７、４６３８３８、４６３８６１、４６３８７４、４６３８７５、４６３８７６、４６３８７７、４６３８７８、４６３８８０、４６３８８２、４６３８８４、４６３８９３、４６３８９４、４６３９０７、４６３９０８、４６３９０９、４６３９１０、４６３９１３、４６３９２２、４６３９３７、４６４００２、４６４０１３、４６４０１４、４６４０３８、４６４０４１、４６４０４３および４６４０４９。

【0270】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号２９９００５、２９９０２９、４６３５８８、４６３５８９、４６３５９６、４６３５９９、４６３６２８、４６３６２９、４６３６３０、４６３６４５、４６３６４８、４６３６５４、４６３６７２、４６３６７９、４６３６８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３６９２、４６３７０８、４６３７０９、４６３７５１、４６３７６３、４６３８３４、４６３８３５、４６３８３７、４６３８３８、４６３８６１、４６３８７４、４６３８７５、４６３８７６、４６３８７７、４６３８８２、４６３８８４、４６３９０７、４６３９０８、４６３９０９、４６３９１０、４６４０１３、４６４０１４、４６４０３８および４６４０４１。

【0271】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号２９９００５、２９９０２９、４６３５８８、４６３５８９、４６３６２８、４６３６２９、４６３６４８、４６３６７２、４６３６９０、４６３６９２、４６３７０８、４６３７０９、４６３８３７、４６３８７７、４６３９０８、４６３９０９および４６４０１４。

【0272】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号２９９００５、２９９０２９、４６３５８８、４６３６２９、４６３６９０、４６３７０９、４６３８７７、４６３９０８および４６３９０９。

【0273】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも６５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、２９９００４、４６４１３８、４６４１３９、４６４１６７、４６４１６８、４６４１７０、４６４１７３、２９９０５５、４６４１８１、４６４２０３、４６４２０７、４６４２０８、４６４２０９、４６４２１０、４６４２１３、４６４２１４、４６４２１５、４６４２１６、４６４２２２、４６４２２３、４６４２２４、４６４２２５、４６４２２６、４６４２２７、４６４２２８、４６４２３８、４６４２３９、４６４２５４、４６４２５８、４６４２６６、４６４２６８、４６４２６９、４６４２７０、４６４２７８、４６４２８０、４６４２８４、４６４２８５、４６４２８６、４６４２８７、４６４２８８、４６４２９０、４６４２９１、４６４２９２、４６４２９８、４６４２９９、４６４３００、４６４３０８、４６４３０９、４６４３１０、４６４３１１、４６４３３３、４６４３４２、４６４４２５、４６４４２８、４６４４２９、４６４４３０、４６４４３３、４６４４４９、４６４４５３、４６４５６８、４６４５６９、４６４５７５、４６４５７６、４６４５７９、４６４５８１、４６４５８２、４６４５８４、４６４５８５、４６４５８６、４６４５８７、４６４５８８、４６４５８９、４６４５９０、４６４５９１、４６４５９３、４６４６１７、４６４６２２、４６４６２３、４６４６５７、４６４６５８、４６４６７７、４６４６８２、４６４６８３、４６４６８４、４６４６８５、４６４６８６、４６４６８７、４６４６８８、４６４６８９、４６４６９２、４６４６９６、４６４６９８、４６４６９９、４６４７０１、４６４７０３、４６４７０５、４６４７０６、４６４７０７、４６４７０８、４６４７０９、４６４７１０、４６４７１１、４６４７１６、４６４７１７、４６４７１８、４６４７１９、４６４７２０、４６４７２６、４６４７２７、４６４７２８、４６４７２９、４６４７３０、４６４７３２、４６４７３４、４６４７３５、４６４７３６、４６４７４０、４６４８００および４６４８０１。

【0274】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、２９９００４、４６４１３８、４６４１３９、４６４１６８、４６４２０３、４６４２０７、４６４２０８、４６４２０９、４６４２１０、４６４２１３、４６４２１４、４６４２１５、４６４２１６、４６４２２２、４６４２２３、４６４２２４、４６４２２５、４６４２２６、４６４２２７、４６４２２８、４６４２３８、４６４２５８、４６４２６６、４６４２６８、４６４２７８、４６４２８０、４６４２８４、４６４２８５、４６４２８６、４６４２８７、４６４２８８、４６４２９０、４６４２９１、４６４２９８、４６４２９９、４６４３００、４６４３０８、４６４３０９、４６４３１０、４６４３１１、４６４３３３、４６４４２５、４６４４２８、４６４４２９、４６４４４９、４６４５７９、４６４５８４、４６４５８５、４６４５８６、４６４５８７、４６４５８８、４６４５８９、４６４５９０、４６４５９１、４６４６２２、４６４６５７、４６４６８２、４６４６８３、４６４６８４、４６４６８５、４６４６８６、４６４６８７、４６４６９２、４６４６９６、４６４６９８、４６４６９９、４６４７０１、４６４７０３、４６４７０６、４６４７０７、４６４７０８、４６４７０９、４６４７１０、４６４７１１、４６４７１６、４６４７１７、４６４７１８、４６４７１９、４６４７２０、４６４７２７、４６４７２８、４６４７２９、４６４７３０、４６４７３２、４６４７３５、４６４７４０、４６４８００および４６４８０１。

【0275】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、２９９００４、４６４１３９、４６４２０８、４６４２０９、４６４２１３、４６４２１４、４６４２１５、４６４２２２、４６４２２３、４６４２２４、４６４２２５、４６４２２６、４６４２２７、４６４２２８、４６４２６６、４６４２８４、４６４２８５、４６４２８６、４６４２８７、４６４２８８、４６４２９８、４６４２９９、４６４３００、４６４３０８、４６４３０９、４６４３１０、４６４３１１、４６４３３３、４６４４２５、４６４４４９、４６４５７９、４６４５８７、４６４５８８、４６４５８９、４６４６８２、４６４６８３、４６４６８５、４６４６８６、４６４６９６、４６４６９８、４６４６９９、４６４７０６、４６４７０７、４６４７０８、４６４７０９、４６４７１０、４６４７１６、４６４７１７、４６４７１８、４６４７２０、４６４７２７、４６４７２９、４６４７３０、４６４７３２、４６４７３５、４６４７４０および４６４８０１。

【0276】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、２９９００４、４６４２１３、４６４２１４、４６４２１５、４６４２２２、４６４２２３、４６４２２４、４６４２２５、４６４２２７、４６４２２８、４６４２８４、４６４２８５、４６４２８６、４６４２８７、４６４２８８、４６４２９８、４６４３００、４６４３０８、４６４３０９、４６４４４９、４６４５８７、４６４５８８、４６４５８９、４６４６８３、４６４６８５、４６４６８６、４６４６９６、４６４６９８、４６４７０６、４６４７０７、４６４７０８、４６４７０９、４６４７１０、４６４７１６、４６４７１７、４６４７１８、４６４７２０、４６４７２９、４６４７３２、４６４７３５および４６４７４０。

【0277】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、２９９００４、４６４２１４、４６４２２２、４６４２２３、４６４２２７、４６４２２８、４６４２８６、４６４２８８、４６４３０８、４６４３０９、４６４５８８、４６４５８９、４６４６８３、４６４６８５、４６４７０８、４６４７０９、４６４７１０、４６４７１６、４６４７１７、４６４７１８、４６４７２０、４６４７２９、４６４７３２、４６４７３５および４６４７４０。

【0278】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２または３の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも６５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、４７９５３０、４７９５３２、４７９５３３、４７９５３４、４７９５３５、４７９５３６、４７９５３７、４７９５３８、４７９５３９、４７９５４０、４７９５４１、４７９５４２、４７９５４３、４７９５４４、４７９５４５、４７９５４６、４７９５４７、４７９５４８、４７９５４９、４７９５５０、４７９５５１、４７９５５２、４７９５５３、４７９５５４、４７９５５５、４７９５５６、４７９５５７、４７９５５８、４７９５６０、４７９５６１、４７９５６２、４７９５６４、４７９５６５、４７９５６６、４７９５６７、４７９５６８、４７９５６９、４７９５７０、４７９５７２、４７９５７３、４７９５７４、４７９５７６、４７９５７７、４７９５８２、４７９５８３、４７９５８４、４７９５８５、４７９５９４、４７９５９６、４７９５９７、４７９６０８、４７９６１３、４７９６１４、４７９６２２、４７９６２５、４７９６２６、４７９６４１、４７９６８２、４７９６８９、４７９６９０、４７９６９１、４７９６９２、４７９６９３、４７９６９４、４７９６９６、４７９６９７、４７９６９８、４７９６９９、４７９７０３、４７９７０４、４７９７０５、４７９７０６、４７９７１６、４７９７２１、４７９７２２、４７９７２５、４７９７３１、４７９７３２、４７９７３６、４７９７３７、４７９７３８、４７９７３９、４７９７４０および４７９７４１。

【0279】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２または３の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、４７９５３０、４７９５３２、４７９５３３、４７９５３４、４７９５３５、４７９５３６、４７９５３７、４７９５３９、４７９５４１、４７９５４２、４７９５４３、４７９５４４、４７９５４５、４７９５４６、４７９５４７、４７９５４８、４７９５４９、４７９５５０、４７９５５１、４７９５５２、４７９５５３、４７９５５４、４７９５５５、４７９５５６、４７９５５７、４７９５５８、４７９５６１、４７９５６２、４７９５６４、４７９５６５、４７９５６６、４７９５６８、４７９５６９、４７９５７０、４７９５７２、４７９５７３、４７９５７４、４７９５７６、４７９５８２、４７９５８３、４７９５８４、４７９５８５、４７９５９４、４７９５９６、４７９５９７、４７９６０８、４７９６１３、４７９６１４、４７９６２６、４７９６４１、４７９６８２、４７９６８９、４７９６９０、４７９６９１、４７９６９２、４７９６９３、４７９６９７、４７９６９８、４７９６９９、４７９７０３、４７９７０４、４７９７０５、４７９７０６、４７９７１６、４７９７２１、４７９７２２、４７９７２５、４７９７３１、４７９７３６、４７９７３８、４７９７３９および４７９７４１。

【0280】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２または３の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも７５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、４７９５３０、４７９５３２、４７９５３３、４７９５３４、４７９５３５、４７９５３６、４７９５３７、４７９５３９、４７９５４２、４７９５４３、４７９５４４、４７９５４５、４７９５４６、４７９５４７、４７９５４８、４７９５４９、４７９５５０、４７９５５１、４７９５５２、４７９５５３、４７９５５４、４７９５５６、４７９５５８、４７９５６２、４７９５６５、４７９５６６、４７９５６８、４７９５６９、４７９５７０、４７９５７２、４７９５７３、４７９５７４、４７９５８３、４７９５８４、４７９５９４、４７９５９６、４７９５９７、４７９６１４、４７９６９０、４７９６９１、４７９６９２、４７９６９８、４７９６９９、４７９７０３、４７９７０４、４７９７０５、４７９７０６、４７９７２１、４７９７２２、４７９７３１、４７９７３６、４７９７３８および４７９７３９。

【0281】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２または３の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８０％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、４７９５３３、４７９５３４、４７９５３５、４７９５３６、４７９５３７、４７９５３９、４７９５４２、４７９５４５、４７９５４６、４７９５４７、４７９５４８、４７９５５１、４７９５５２、４７９５５３、４７９５５４、４７９５５６、４７９５５８、４７９５６５、４７９５６６、４７９５６８、４７９５７０、４７９５７３、４７９５８３、４７９５８４、４７９５９４、４７９５９６、４７９６９１、４７９６９２、４７９６９８、４７９６９９、４７９７０３、４７９７０４、４７９７０６、４７９７２１、４７９７２２、４７９７３６および４７９７３９。

【0282】

ある特定の実施形態では、以下のアンチセンス化合物はヒトＦＧＦＲ４をコードする核酸である配列番号１または２または３の領域を標的とし、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの少なくとも８５％阻害を示す：ＩＳＩＳ番号４６３６２９、４７９５３３、４７９５３４、４７９５３５、４７９５３６、４７９５３９、４７９５４６、４７９５４８、４７９５５１、４７９５５２、４７９５５６、４７９５６６、４７９５７３、４７９６９１、４７９６９２、４７９６９８、４７９６９９、４７９７０３、４７９７０４、４７９７０６、４７９７３６および４７９７３９。

【0283】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物はＩＳＩＳ番号２９９００５よりも高い治療的可能性を有する。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物はＩＳＩＳ番号２９９００５よりも高いインビボ阻害性を有する。ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物はＩＳＩＳ番号２９９００５よりも高い忍容性プロファイルを有する。

【0284】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物は一本鎖修飾型オリゴヌクレオチドからなる。

【0285】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４または３５個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは２０個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは１９個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは１８個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは１７個の連結したヌクレオシドからなる。ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは１６個の連結したヌクレオシドからなる。

【0286】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシド間結合は修飾型ヌクレオシド間結合である。ある特定の実施形態では、各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

【0287】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドは修飾型核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、前記修飾型核酸塩基は５‐メチルシトシンである。

【0288】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。ギャップセグメントは前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、そして、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾型糖を含む。

【0289】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは２０個の連結したヌクレオシドからなり、前記ギャップセグメントは１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなり、前記５’ウイングセグメントは５個の連結したヌクレオシドからなり、前記３’ウイングセグメントは５個の連結したヌクレオシドからなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシンが５‐メチルシトシンである。

【0290】

ある特定の実施形態では、前記修飾型オリゴヌクレオチドは１７個の連結したヌクレオシドからなり、前記ギャップセグメントは１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなり、前記５’ウイングセグメントは３個の連結したヌクレオシドからなり、前記３’ウイングセグメントは４個の連結したヌクレオシドからなり、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシンが５‐メチルシトシンである。

【0291】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１〜４のいずれかの等しい長さの部分に相補的である少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0292】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１のいずれかの等しい長さの部分に相補的である少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0293】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号７〜３２２のうちの少なくとも１９個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0294】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のうちの少なくとも１９個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0295】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１６の少なくとも１９個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0296】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号４５の少なくとも１９個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0297】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号７〜３２２のうちの少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。

【0298】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８のうちの少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７または４６４２２５のうちのいずれかの化合物を含む。

【0299】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号１６の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８の化合物を含む。

【0300】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、配列番号４５の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記修飾型オリゴヌクレオチドは、ａ）１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；ｂ）５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；およびｃ）５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントを含む。前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合であり、そして、各シトシン残基が５‐メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０の化合物を含む。

【0301】

ある特定の実施形態は、ＦＧＦＲ４発現を阻害するための方法、化合物および組成物を提供する。

【0302】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物においてＦＧＦＲ４発現を低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１５〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１８〜２１個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜３５個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜２５個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜２４個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜２３個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜２２個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０〜２１個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0303】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物において代謝性疾患を予防、改善または治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。代謝性疾患または障害の例には肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0304】

ある特定の実施形態は、動物での代謝性疾患の予防、改善または治療に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。代謝性疾患または障害の例には肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0305】

ある特定の実施形態は、動物での代謝性疾患の予防、改善または治療用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。代謝性疾患または障害の例には肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

【0306】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物で肥満を予防、改善または治療する方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７または４６４２２５の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０の化合物を含む。

【0307】

ある特定の実施形態は、動物での肥満の予防、改善または治療に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７または４６４２２５の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０の化合物を含む。

【0308】

ある特定の実施形態は、動物での肥満の予防、改善または治療用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７または４６４２２５の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３５８８の化合物を含む。ある特定の実施形態では、前記化合物または組成物はＩＳＩＳ番号４６３６９０の化合物を含む。

【0309】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物で体重を減少させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体重が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％減少する。

【0310】

ある特定の実施形態は、動物での体重の減少に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体重が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％減少する。

【0311】

ある特定の実施形態は、動物での体重の減少用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体重の減少が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体重が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％減少する。

【0312】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物で脂肪組織を減少させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体脂肪蓄積が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0313】

ある特定の実施形態は、動物での脂肪組織の低減に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体脂肪蓄積が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0314】

ある特定の実施形態は、動物での脂肪組織の低減用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での体脂肪蓄積の低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、体脂肪蓄積が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0315】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物で脂肪酸の酸化を増加させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化の増加が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％増加する。

【0316】

ある特定の実施形態は、動物での脂肪酸酸化の増加に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化の増加が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％増加する。

【0317】

ある特定の実施形態は、動物での脂肪酸酸化の増加用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物での脂肪酸の酸化の増加がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化の増加が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、脂肪酸の酸化が少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％増加する。

【0318】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む、前記動物においてグルコースレベルを低下させる方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、グルコースレベルが少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0319】

ある特定の実施形態は、動物でのグルコースレベルの低下に使用される本明細書に記載されるような化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、グルコースレベルが少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0320】

ある特定の実施形態は、動物でのグルコースレベルの低下用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、１２〜３０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦＲ４を標的とする、２０個の連結したヌクレオシドの長さの修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が代謝性疾患を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が肥満を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がメタボリックシンドロームを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がインスリン抵抗性を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が高血糖症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下がＮＡＦＬＤを予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、動物でのグルコースレベルの低下が糖尿病性脂質異常症を予防、改善または治療する。ある特定の実施形態では、グルコースレベルが少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％低下する。

【0321】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号：ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１から切り出したヌクレオシド２１３２３０１８から２１３３５２１３まで（配列番号２として本明細書に組み込まれる）；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＡＢ２０９６３１．１（配列番号３として本明細書に組み込まれる）；およびＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０２２９６３．２（配列番号４として本明細書に組み込まれる）のいずれかに示されるような配列を有する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、配列番号１〜４に示されるようなヒト配列を有する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１２１０００．１から切り出したヌクレオシド３０９４０００から３１０９０００まで（配列番号５）に示されるようなアカゲザル配列を有する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号６）に示されるようなマウス配列を有する。

【0322】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、それらの塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２もしくは１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２もしくは１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２もしくは１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。

【0323】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、それらの塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。

【0324】

ある特定の実施形態では、本明細書において提供される化合物または組成物は、それらの塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０〜２５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。ある特定の実施形態では、前記組成物は、２０個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドまたはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む。

【0325】

ある特定の実施形態は、ＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態を有する動物を治療する方法であって、ａ）前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態を有する前記動物を特定すること、およびｂ）１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、動物に投与された前記の治療上有効量の化合物が前記の動物におけるＦＧＦＲ４が関連する疾患もしくは健康状態またはその症状を治療または軽減する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0326】

ある特定の実施形態は、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む、ＦＧＦＲ４関連疾患または健康状態の治療用の化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0327】

ある特定の実施形態は、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも９０％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物のＦＧＦＲ４関連疾患または健康状態の治療用医薬の調製における使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0328】

ある特定の実施形態は、ＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態を有する動物を治療する方法であって、ａ）前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態を有する前記動物を特定すること、およびｂ）２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物の治療上有効量を前記動物に投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、動物に投与された前記の治療上有効量の化合物が前記の動物におけるＦＧＦＲ４が関連する疾患もしくは健康状態またはその症状を治療または軽減する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0329】

ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む、ＦＧＦＲ４関連疾患または健康状態の治療用の化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0330】

ある特定の実施形態は、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであって、前記修飾型オリゴヌクレオチドの全体にわたって測定すると、配列番号１〜４のいずれかに対して少なくとも１００％相補的である核酸塩基配列を有する前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物のＦＧＦＲ４関連疾患または健康状態の治療用医薬の調製における使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は肥満である。ある特定の実施形態では、前記のＦＧＦＲ４が関連する疾患または健康状態は糖尿病である。

【0331】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患を治療、予防または改善する方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記代謝性疾患は肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せである。

【0332】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患の治療、予防または改善用の本明細書に記載される化合物を提供する。ある特定の実施形態では、前記代謝性疾患は肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せである。

【0333】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患の治療、予防または改善用の医薬の調製における本明細書に記載される化合物の使用法を提供する。ある特定の実施形態では、前記代謝性疾患は肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せである。

【0334】

ある特定の実施形態は、動物に対して本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記方法は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することを含む。

【0335】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用の、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを提供する。

【0336】

ある特定の実施形態は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドの、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用医薬の調製における使用法を提供する。

【0337】

ある特定の実施形態は、動物に対して本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記方法は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することを含む。

【0338】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用の、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを提供する。

【0339】

ある特定の実施形態は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号１６に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドの、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用医薬の調製における使用法を提供する。

【0340】

ある特定の実施形態は、動物に対して本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記方法は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することを含む。

【0341】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用の、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを提供する。

【0342】

ある特定の実施形態は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、配列番号４５に列挙される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドの、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用医薬の調製における使用法を提供する。

【0343】

ある特定の実施形態は、動物に対して本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記方法は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３５８８に列挙される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することを含む。

【0344】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用の、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３５８８の核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを提供する。

【0345】

ある特定の実施形態は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３５８８の核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドの、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用医薬の調製における使用法を提供する。

【0346】

ある特定の実施形態は、動物に対して本明細書に記載されるような化合物を動物に投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記方法は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３６９０に列挙される核酸塩基配列の中から選択される核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを動物に投与することを含む。

【0347】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用の、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３６９０の核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドを提供する。

【0348】

ある特定の実施形態は、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなり、そして、ＩＳＩＳ番号４６３６９０の核酸塩基配列の少なくとも２０個の連続する核酸塩基を含む核酸塩基配列を有する修飾型オリゴヌクレオチドの、代謝性疾患、糖尿病、および／または肥満の治療用医薬の調製における使用法を提供する。

【0349】

ある特定の実施形態では、前記動物はヒトである。

【0350】

ある特定の実施形態では、前記の投与が本明細書に記載されるような代謝性疾患を予防、治療、改善し、またはその進行を遅らせる。

【0351】

ある特定の実施形態では、前記の投与が本明細書に記載されるような肥満を予防、治療、改善し、またはその進行を遅らせる。

【0352】

ある特定の実施形態では、前記の投与が本明細書に記載されるような糖尿病を予防、治療、改善し、またはその進行を遅らせる。

【0353】

ある特定の実施形態では、前記化合物は第２の薬剤と共投与される。

【0354】

ある特定の実施形態では、前記化合物と前記第２薬剤は同時投与される。

【0355】

ある特定の実施形態では、投与は非経口投与である。

【0356】

ある特定の実施形態は、動物においてＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を減少させる方法であって、前記動物においてＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を減少させるために本明細書に記載されるような化合物または組成物を前記動物に投与することを含む前記方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、前記動物はヒトである。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の低下が代謝性疾患を予防、治療、改善し、またはその進行を遅らせる。ある特定の実施形態では、前記の代謝性の疾患または健康状態は糖尿病である。ある特定の実施形態では、前記の代謝性の疾患または健康状態は肥満である。

【0357】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患を有するヒトを治療する方法であって、その疾患を有するヒトを特定し、そして、治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をそのヒトに投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記の治療が、メタボリックシンドローム、高血糖症、高トリグリセリド血症、高血圧、グルコースレベルの上昇、インスリン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重、および／または正常値を超える体脂肪、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される症状を軽減する。

【0358】

ある特定の実施形態は、肥満を有するヒトを治療する方法であって、その疾患を有するヒトを特定し、そして、治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をそのヒトに投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記の治療が、メタボリックシンドローム、高血糖症、高トリグリセリド血症、高血圧、グルコースレベルの上昇、インスリン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重、および／または正常値を超える体脂肪、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される症状を軽減する。

【0359】

ある特定の実施形態は、糖尿病を有するヒトを治療する方法であって、その疾患を有するヒトを特定し、そして、治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をそのヒトに投与することを含む前記方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記の治療が、メタボリックシンドローム、高血糖症、高トリグリセリド血症、高血圧、グルコースレベルの上昇、インスリン抵抗性の上昇、インスリン感受性の低下、正常値を超える体重、および／または正常値を超える体脂肪、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される症状を軽減する。

【0360】

治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をヒトに投与し、それにより代謝性疾患を軽減または予防することを含む、代謝性疾患を軽減または予防する方法がさらに提供される。

【0361】

治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をヒトに投与し、それにより糖尿病を軽減または予防することを含む、肥満を軽減または予防する方法がさらに提供される。

【0362】

治療上有効量の本明細書に記載されるような化合物または組成物をヒトに投与し、それにより糖尿病を軽減または予防することを含む、糖尿病を軽減または予防する方法がさらに提供される。

【0363】

代謝性疾患の症状を改善する方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0364】

肥満の症状を改善する方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0365】

糖尿病の症状を改善する方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0366】

メタボリックシンドロームの症状を改善する方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0367】

代謝性疾患の症状を改善する方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0368】

肥満の症状を改善する方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける肥満の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0369】

糖尿病の症状を改善する方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける糖尿病の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0370】

メタボリックシンドロームの症状を改善する方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0371】

代謝性疾患の症状を改善する方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0372】

肥満の症状を改善する方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける肥満の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0373】

糖尿病の症状を改善する方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける糖尿病の症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0374】

メタボリックシンドロームの症状を改善する方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状を改善することを含む方法がさらに提供される。

【0375】

代謝性疾患に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0376】

肥満に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける肥満の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0377】

糖尿病に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける糖尿病の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0378】

メタボリックシンドロームに関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０〜３５個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0379】

代謝性疾患に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0380】

肥満に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける肥満の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0381】

糖尿病に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける糖尿病の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0382】

メタボリックシンドロームに関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0383】

代謝性疾患に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける代謝性疾患の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0384】

肥満に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける肥満の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0385】

糖尿病に関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおける糖尿病の症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0386】

メタボリックシンドロームに関係する症状の進行速度を低下させる方法であって、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドであり、配列番号１、２、３、４または５に特異的にハイブリダイズする前記修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物を、それを必要とするヒトに投与し、それによりそのヒトにおけるメタボリックシンドロームの症状の進行速度を低下させることを含む方法がさらに提供される。

【0387】

代謝性疾患の治療、予防または改善用の医薬の調製のための方法および化合物もまた提供される。

【0388】

肥満の治療、予防または改善用の医薬の調製のための方法および化合物もまた提供される。

【0389】

糖尿病の治療、予防または改善用の医薬の調製のための方法および化合物もまた提供される。

【0390】

メタボリックシンドロームの治療、予防または改善用の医薬の調製のための方法および化合物もまた提供される。

【0391】

ある特定の実施形態は、代謝性疾患の治療、改善または予防用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0392】

ある特定の実施形態は、肥満の治療、改善または予防用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0393】

ある特定の実施形態は、糖尿病の治療、改善または予防用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0394】

ある特定の実施形態は、メタボリックシンドロームの治療、改善または予防用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0395】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような代謝性疾患の治療、予防または改善に使用される、本明細書に記載されるような化合物を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0396】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような糖尿病の治療、予防または改善に使用される、本明細書に記載されるような化合物を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0397】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような代謝性疾患の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0398】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような肥満の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0399】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような糖尿病の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0400】

ある特定の実施形態は、追加の薬剤との併用療法または本明細書に記載されるような治療法による、本明細書に記載されるような糖尿病の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。薬剤または治療法を共投与または同時投与することができる。

【0401】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法が後に投与される患者での本明細書に記載されるような代謝性疾患の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0402】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法が後に投与される患者での本明細書に記載されるような肥満の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0403】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法が後に投与される患者での本明細書に記載されるような糖尿病の治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0404】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法が後に投与される患者での本明細書に記載されるようなメタボリックシンドロームの治療、予防または改善用の医薬の製造における本明細書に記載されるような化合物の使用法を提供する。

【0405】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような代謝性疾患の治療、予防または改善用のキットであって、
（ｉ）本明細書に記載されるような化合物；および、代わりに
（ｉｉ）本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法
を含む前記キットを提供する。

【0406】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような肥満の治療、予防または改善用のキットであって、
（ｉ）本明細書に記載されるような化合物；および、代わりに
（ｉｉ）本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法
を含む前記キットを提供する。

【0407】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるような糖尿病の治療、予防または改善用のキットであって、
（ｉ）本明細書に記載されるような化合物；および、代わりに
（ｉｉ）本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法
を含む前記キットを提供する。

【0408】

ある特定の実施形態は、本明細書に記載されるようなメタボリックシンドロームの治療、予防または改善用のキットであって、
（ｉ）本明細書に記載されるような化合物；および、代わりに
（ｉｉ）本明細書に記載されるような追加の薬剤または治療法
を含む前記キットを提供する。

【0409】

本明細書に記載されるようなキットは、本明細書に記載されるような併用療法により本明細書に記載されるような代謝性疾患を治療、予防または改善するためにそのキットを使用するための使用説明書をさらに含み得る。ある特定の実施形態では、前記代謝性疾患は肥満である。ある特定の実施形態では、前記代謝性疾患は糖尿病である。

【0410】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／またはＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５遺伝子および／またはＦＧＦ１９遺伝子の発現レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／またはＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５遺伝子および／またはＦＧＦ１９遺伝子の発現レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦ１５核酸および／またはＦＧＦ１９核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００８００３．２（配列番号３４５として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＸＭ＿００１１００８２５．１（配列番号３４６として本明細書に組み込まれる）；およびＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００５１１７．１（配列番号３４７として本明細書に組み込まれる）に示される配列のいずれかである。

【0411】

ある特定の実施形態は、回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を測定することによる、動物におけるＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。

【0412】

ある特定の実施形態は、回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を測定することによる、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。

【0413】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0414】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0415】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0416】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0417】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0418】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0419】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0420】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0421】

ある特定の実施形態は、肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを含む代謝性疾患を治療する方法であって、血中または組織中に基準値レベルのＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を有する対象に初回用量の本明細書に記載されるような化合物または組成物を投与し、そして、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のレベルがある期間、ある程度まで基準値レベルから上昇しなくなるまで、前記対象に追加用量の前記の化合物または組成物を１投薬以上投与することを含む前記方法を提供する。

【0422】

いくつかの態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間基準値レベルから上昇しなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。

【0423】

ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが基準値レベルから少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ上昇しなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。

【0424】

基準値レベルと比較した、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルのそのような上昇が少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間起こらなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与が１投薬以上続き得る。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0425】

ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルが基準値レベルから少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、３５ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ、４５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１０５ｐｇ／ｍＬ、１１０ｐｇ／ｍＬ、１１５ｐｇ／ｍＬ、１２０ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１３０ｐｇ／ｍＬ、１３５ｐｇ／ｍＬ、１４０ｐｇ／ｍＬ、１４５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１５５ｐｇ／ｍＬ、１６０ｐｇ／ｍＬ、１６５ｐｇ／ｍＬ、１７０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、１８０ｐｇ／ｍＬ、１８５ｐｇ／ｍＬ、１９０ｐｇ／ｍＬ、１９５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２０５ｐｇ／ｍＬ、２１０ｐｇ／ｍＬ、２１５ｐｇ／ｍＬ、２２０ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２３０ｐｇ／ｍＬ、２３５ｐｇ／ｍＬ、２４０ｐｇ／ｍＬ、２４５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２５５ｐｇ／ｍＬ、２６０ｐｇ／ｍＬ、２６５ｐｇ／ｍＬ、２７０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、２８０ｐｇ／ｍＬ、２９０ｐｇ／ｍＬ、２９５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬ、１，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００ｐｇ／ｍＬ、または前述の濃度のいずれかの間にある任意の値だけ上昇しなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。基準値レベルと比較した、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のタンパク質レベルのそのような上昇が少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間起こらなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与が１投薬以上続き得る。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0426】

前述の期間に１用量以上の本明細書に記載される化合物または組成物を投与することができることが理解される。例えば、対象は少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間のうちに１用量以上の本明細書に記載される化合物または組成物を投与されていてよい。ある特定の実施形態では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが前述の期間に基準値レベルから少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ上昇しなくなるまで、対象に追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を投与する。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0427】

様々な実施形態が、肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを含む代謝性疾患を治療する方法であって、（ａ）対象の血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の基準値レベルを得ること、（ｂ）本明細書に記載される化合物または組成物の１用量を前記対象に投与すること、（ｃ）本明細書に記載される化合物または組成物の投与後に血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを得ること；および（ｄ）血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが基線と比較してある期間、ある程度まで上昇しなくなるまで、ステップ（ｂ）と（ｃ）を繰り返すことを含む前記方法を対象とする。

【0428】

いくつかの態様では、ステップ（ｂ）と（ｃ）が、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが基線と比較して少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間上昇しなくなるまで繰り返される。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0429】

ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルが基準値レベルから少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、３５ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ、４５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１０５ｐｇ／ｍＬ、１１０ｐｇ／ｍＬ、１１５ｐｇ／ｍＬ、１２０ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１３０ｐｇ／ｍＬ、１３５ｐｇ／ｍＬ、１４０ｐｇ／ｍＬ、１４５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１５５ｐｇ／ｍＬ、１６０ｐｇ／ｍＬ、１６５ｐｇ／ｍＬ、１７０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、１８０ｐｇ／ｍＬ、１８５ｐｇ／ｍＬ、１９０ｐｇ／ｍＬ、１９５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２０５ｐｇ／ｍＬ、２１０ｐｇ／ｍＬ、２１５ｐｇ／ｍＬ、２２０ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２３０ｐｇ／ｍＬ、２３５ｐｇ／ｍＬ、２４０ｐｇ／ｍＬ、２４５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２５５ｐｇ／ｍＬ、２６０ｐｇ／ｍＬ、２６５ｐｇ／ｍＬ、２７０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、２８０ｐｇ／ｍＬ、２９０ｐｇ／ｍＬ、２９５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬ、１，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００ｐｇ／ｍＬ、または前述の濃度のいずれかの間にある任意の値だけ上昇しなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。基準値レベルと比較した、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のタンパク質レベルのそのような上昇が少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間起こらなくなるまで、追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与が１投薬以上続き得る。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0430】

ある特定の実施形態では、代謝性疾患および／または肥満を治療する方法は、（ａ）対象の血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の基準値レベルを得ること、（ｂ）本明細書に記載される化合物または組成物の１用量を前記対象に投与すること、（ｃ）本明細書に記載される化合物または組成物の投与後に血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを得ること；および（ｄ）血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間、基線に対して約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ上昇しなくなるまで、ステップ（ｂ）と（ｃ）を繰り返すことを含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0431】

ある特定の実施形態は、肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを含む代謝性疾患を治療する方法であって、基準値レベルの血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を有する対象に初回用量の本明細書に記載されるような化合物または組成物を投与すること、および血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のレベルが基準値レベルからある期間、ある程度まで上昇するまで前記対象により高い用量の前記の化合物または組成物をさらに１投薬以上投与することを含む前記方法を提供する。いくつかの態様では、そのような方法は、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を基準値レベルよりも上のあるレベルに維持するために、前記対象に追加用量の前記の化合物または組成物を投与することをさらに含む。１投薬以上のより高い追加用量とは初回用量または直近に投与されたより高い追加用量に対するものであると理解される。

【0432】

いくつかの態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間、基準値レベルから上昇するまで、より高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。

【0433】

いくつかの態様では、１投薬以上のより高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物は初回用量または直近に投与されたより高い追加用量よりも少なくとも約１．１倍、１．２倍、１．３倍、１．４倍、１．５倍、１．６倍、１．７倍、１．８倍、１．９倍、２．０倍、２．１倍、２．２倍、２．３倍、２．４倍、２．５倍、２．６倍、２．７倍、２．８倍、２．９倍、３．０倍、３．１倍、３．２倍、３．３倍、３．４倍、３．５倍、３．６倍、３．７倍、３．８倍、３．９倍、４．０倍、４．１倍、４．２倍、４．３倍、４．４倍、４．５倍、４．６倍、４．７倍、４．８倍、４．９倍、５．０倍、５．１倍、５．２倍、５．３倍、５．４倍、５．５倍、５．６倍、５．７倍、５．８倍、５．９倍、６．０倍、６．１倍、６．２倍、６．３倍、６．４倍、６．５倍、６．６倍、６．７倍、６．８倍、６．９倍、７．０倍、７．１倍、７．２倍、７．３倍、７．４倍、７．５倍、７．６倍、７．７倍、７．８倍、７．９倍、８．０倍、８．１倍、８．２倍、８．３倍、８．４倍、８．５倍、８．６倍、８．７倍、８．８倍、８．９倍、９．０倍、９．１倍、９．２倍、９．３倍、９．４倍、９．５倍、９．６倍、９．７倍、９．８倍、９．９倍、または１０．０倍多い量である。ある特定の態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0434】

ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ基準値レベルから上昇するまで、より高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。

【0435】

基準値レベルと比較した、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルのそのような上昇が少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間起こるまで、より高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与が１投薬以上続き得る。ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を基準値レベルよりも上のあるレベルに維持するために、追加用量の前記の化合物または組成物を前記対象に投与することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0436】

ある特定の態様では、血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルが基準値レベルから少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、３５ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ、４５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１０５ｐｇ／ｍＬ、１１０ｐｇ／ｍＬ、１１５ｐｇ／ｍＬ、１２０ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１３０ｐｇ／ｍＬ、１３５ｐｇ／ｍＬ、１４０ｐｇ／ｍＬ、１４５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１５５ｐｇ／ｍＬ、１６０ｐｇ／ｍＬ、１６５ｐｇ／ｍＬ、１７０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、１８０ｐｇ／ｍＬ、１８５ｐｇ／ｍＬ、１９０ｐｇ／ｍＬ、１９５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２０５ｐｇ／ｍＬ、２１０ｐｇ／ｍＬ、２１５ｐｇ／ｍＬ、２２０ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２３０ｐｇ／ｍＬ、２３５ｐｇ／ｍＬ、２４０ｐｇ／ｍＬ、２４５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２５５ｐｇ／ｍＬ、２６０ｐｇ／ｍＬ、２６５ｐｇ／ｍＬ、２７０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、２８０ｐｇ／ｍＬ、２９０ｐｇ／ｍＬ、２９５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬ、１，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００ｐｇ／ｍＬ、または前述の濃度のいずれかの間にある任意の値だけ上昇するまで、より高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に１投薬以上投与する。基準値レベルと比較した、血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルのそのような上昇が少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間起こるまで、より高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物の投与が１投薬以上続き得る。ある特定の態様では、基準値レベルより上の前述の濃度のいずれかに血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質を維持するために、追加用量の前記の化合物または組成物を前記対象に投与することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0437】

前述の期間により高い用量の本明細書に記載される化合物または組成物を１投薬以上投与することができることが理解される。例えば、対象は少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間、１２週間、１３週間、１４週間、１５週間、１６週間、１７週間、１８週間、１９週間、２０週間、２１週間、２２週間、２３週間、２４週間、２５週間、２６週間、２７週間、２８週間、２９週間、３０週間、３１週間、３２週間、３３週間、３４週間、３５週間、３６週間、３７週間、３８週間、３９週間、４０週間、４１週間、４２週間、４３週間、４４週間、４５週間、４６週間、４７週間、４８週間、４９週間、または５０週間の間に１用量以上の本明細書に記載される化合物または組成物を投与されていてよい。ある特定の実施形態では、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが前述の期間に少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ基準値レベルから上昇するまでより高い追加用量の本明細書に記載される化合物または組成物を対象に投与する。ある特定の態様では、基準値レベルより上の前述の上昇したレベルのいずれかに血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を維持するために、追加用量の前記の化合物または組成物を前記対象に投与することができる。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0438】

ある特定の実施形態では、肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを含む代謝性疾患を治療する方法が、（ａ）対象の血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質の基準値レベルを得ること、（ｂ）本明細書に記載される化合物または組成物の１用量を前記対象に投与すること、（ｃ）本明細書に記載される化合物または組成物の投与後に血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを得ること；および（ｄ）血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが基準値レベルに対して少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％、１０１％、１０２％、１０３％１０４％、１０５％、１０６％、１０７％、１０８％、１０９％、１１０％、１１１％、１１２％、１１３％、１１４％、１１５％、１１６％、１１７％、１１８％、１１９％、１２０％、１２１％、１２２％、１２３％、１２４％、１２５％、１２６％、１２７％、１２８％、１２９％、１３０％、１３１％、１３２％、１３３％、１３４％、１３５％、１３６％、１３７％、１３８％、１３９％、１４０％、１４１％、１４２％、１４３％、１４４％、１４５％、１４６％、１４７％、１４８％、１４９％、１５０％、１５１％、１５２％、１５３％、１５４％、１５５％、１５６％、１５７％、１５８％、１５９％、１６０％、１６１％、１６２％、１６３％、１６４％、１６５％、１６６％、１６７％、１６８％、１６９％、１７０％、１７１％、１７２％、１７３％、１７４％、１７５％、１７６％、１７７％、１７８％、１７９％、１８０％、１８１％、１８２％、１８３％、１８４％、１８５％、１８６％、１８７％、１８８％、１８９％、１９０％、１９１％、１９２％、１９３％、１９４％、１９５％、１９６％、１９７％、１９８％、１９９％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、１，０００％、または前述のパーセンテージのいずれかの間にある任意の値だけ上昇するまで、ステップ（ｂ）と（ｃ）を繰り返すことを含む。ある特定の態様では、ステップ（ｄ）で投与される用量は、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが前述のパーセンテージのいずれかだけ上昇するまで、以前に投与された用量よりも高くてもよい。ある特定の態様では、そのような方法は、基準値レベルより上の前述の上昇したレベルのいずれかに血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質を維持するために前記対象に追加用量の前記の化合物または組成物を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0439】

ある特定の実施形態では、肥満、糖尿病、高血糖症、前糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症または高トリグリセリド血症、またはそれらの組合せを含む代謝性疾患を治療する方法が、（ａ）対象の血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質の基準値レベルを得ること、（ｂ）本明細書に記載される化合物または組成物の１用量を前記対象に投与すること、（ｃ）本明細書に記載される化合物または組成物の投与後に血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルを得ること；および（ｄ）血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルが少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ、５ｐｇ／ｍＬ、１０ｐｇ／ｍＬ、１５ｐｇ／ｍＬ、２０ｐｇ／ｍＬ、２５ｐｇ／ｍＬ、３０ｐｇ／ｍＬ、３５ｐｇ／ｍＬ、４０ｐｇ／ｍＬ、４５ｐｇ／ｍＬ、５０ｐｇ／ｍＬ、５５ｐｇ／ｍＬ、６０ｐｇ／ｍＬ、６５ｐｇ／ｍＬ、７０ｐｇ／ｍＬ、７５ｐｇ／ｍＬ、８０ｐｇ／ｍＬ、８５ｐｇ／ｍＬ、９０ｐｇ／ｍＬ、９５ｐｇ／ｍＬ、１００ｐｇ／ｍＬ、１０５ｐｇ／ｍＬ、１１０ｐｇ／ｍＬ、１１５ｐｇ／ｍＬ、１２０ｐｇ／ｍＬ、１２５ｐｇ／ｍＬ、１３０ｐｇ／ｍＬ、１３５ｐｇ／ｍＬ、１４０ｐｇ／ｍＬ、１４５ｐｇ／ｍＬ、１５０ｐｇ／ｍＬ、１５５ｐｇ／ｍＬ、１６０ｐｇ／ｍＬ、１６５ｐｇ／ｍＬ、１７０ｐｇ／ｍＬ、１７５ｐｇ／ｍＬ、１８０ｐｇ／ｍＬ、１８５ｐｇ／ｍＬ、１９０ｐｇ／ｍＬ、１９５ｐｇ／ｍＬ、２００ｐｇ／ｍＬ、２０５ｐｇ／ｍＬ、２１０ｐｇ／ｍＬ、２１５ｐｇ／ｍＬ、２２０ｐｇ／ｍＬ、２２５ｐｇ／ｍＬ、２３０ｐｇ／ｍＬ、２３５ｐｇ／ｍＬ、２４０ｐｇ／ｍＬ、２４５ｐｇ／ｍＬ、２５０ｐｇ／ｍＬ、２５５ｐｇ／ｍＬ、２６０ｐｇ／ｍＬ、２６５ｐｇ／ｍＬ、２７０ｐｇ／ｍＬ、２７５ｐｇ／ｍＬ、２８０ｐｇ／ｍＬ、２９０ｐｇ／ｍＬ、２９５ｐｇ／ｍＬ、３００ｐｇ／ｍＬ、３５０ｐｇ／ｍＬ、４００ｐｇ／ｍＬ、４５０ｐｇ／ｍＬ、５００ｐｇ／ｍＬ、５５０ｐｇ／ｍＬ、６００ｐｇ／ｍＬ、６５０ｐｇ／ｍＬ、７００ｐｇ／ｍＬ、７５０ｐｇ／ｍＬ、８００ｐｇ／ｍＬ、８５０ｐｇ／ｍＬ、９００ｐｇ／ｍＬ、９５０ｐｇ／ｍＬ、１，０００ｐｇ／ｍＬ、２，０００ｐｇ／ｍＬ、または前述の濃度のいずれかの間にある任意の値だけ上昇するまでステップ（ｂ）と（ｃ）を繰り返すことを含む。ある特定の態様では、ステップ（ｄ）で投与される用量は、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルが前述のパーセンテージのいずれかだけ上昇するまで、以前に投与された用量よりも高くてもよい。ある特定の態様では、そのような方法は、基準値レベルより上の前述の上昇した濃度のいずれかに血中または組織中のＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質を維持するために前記対象に追加用量の前記の化合物または組成物を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、本明細書に記載される化合物または組成物の各用量は約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、約１００〜２００ｍｇ、または前述の範囲のいずれかの間にある任意の量であり得る。

【0440】

公知のいくつかの測定法により血中または肝臓組織などの組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを得ることができる。例えば、定量的ＲＴ‐ＰＣＲによってＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡレベルを得ることができる。例えば、これらに限定されないが、「サンドイッチ法」としても知られる酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、酵素免疫アッセイ、放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）、蛍光免疫アッセイ（ＦＩＡ）、化学発光免疫アッセイ（ＣＬＩＡ）計数免疫アッセイ（ＣＩＡ）、濾過媒体酵素免疫アッセイ（ＭＥＩＡ）、または蛍光結合免疫吸着アッセイ（ＦＬＩＳＡ）などの多数のよく認識された免疫結合測定法のうちのいずれかを用いることによってＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルを得ることができる。ＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質に対するいくつかの市販の抗体が、血中または組織中のＦＧＦ１５またはＦＧＦ１９のｍＲＮＡまたはタンパク質のレベルを得るために適切である。例えば、Ａｂｃａｍ社またはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社からそのような市販の抗体を入手することができる。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、マススペクトロメトリーまたは表面プラズモン共鳴によってＦＧＦ１５タンパク質またはＦＧＦ１９タンパク質のレベルを得ることもできる。

【0441】

アンチセンス化合物
オリゴマー性化合物にはオリゴヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド類似体、オリゴヌクレオチド模倣物、アンチセンス化合物、アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびｓｉＲＮＡが含まれるが、これらに限定されない。オリゴマー性化合物は標的核酸に対して「アンチセンス」であり得るが、それは、水素結合を介した標的核酸へのハイブリダイゼーションを行うことができることを意味する。

【0442】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、５’‐３’方向で記述されると、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補的配列を含む核酸塩基配列を有する。特定のそのような実施形態では、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、５’‐３’方向で記述されると、それが標的とする標的核酸の標的セグメントの逆相補的配列を含む核酸塩基配列を有する。

【0443】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は長さが１２〜３０ヌクレオチドである。すなわち、アンチセンス化合物は１２個から３０個までの連結した核酸塩基である。他の実施形態では、前記アンチセンス化合物は、８〜８０個、１０〜５０個、１５〜３０個、１８〜２１個、２０〜８０個、２０〜３５個、２０〜３０個、２０〜２９個、２０〜２８個、２０〜２７個、２０〜２６個、２０〜２５個、２０〜２４個、２０〜２３個、２０〜２２個、２０〜２１個、または２０個の連結した核酸塩基からなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。特定のそのような実施形態では、前記アンチセンス化合物は、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個、５０個、５１個、５２個、５３個、５４個、５５個、５６個、５７個、５８個、５９個、６０個、６１個、６２個、６３個、６４個、６５個、６６個、６７個、６８個、６９個、７０個、７１個、７２個、７３個、７４個、７５個、７６個、７７個、７８個、７９個、もしくは８０個の長さの、または上記の値のいずれか２つにより限定される範囲の連結した核酸塩基からなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む。

【0444】

ある特定の実施形態では、前記アンチセンス化合物は短縮化または切断化修飾型オリゴヌクレオチドを含む。短縮化または切断化修飾型オリゴヌクレオチドは、５’末端（５’切断）、または代わりに３’末端（３’切断）から１個のヌクレオチドを欠失させることができる。短縮化または切断化オリゴヌクレオチドは５’末端から２個のヌクレオチドを欠失させることができ、または代わりに３’末端から２個のサブユニットを欠失させることができる。あるいは、例えば、５’末端から１個のヌクレオシドが欠失し、３’末端から１個のヌクレオシドが欠失したアンチセンス化合物において、欠質したヌクレオシドは前記修飾型オリゴヌクレオチド中に散在し得る。

【0445】

延長型オリゴヌクレオチドに１個の追加のヌクレオシドが存在するとき、その追加のヌクレオシドは前記オリゴヌクレオチドの５’末端または３’末端に位置することができる。２個以上の追加のヌクレオシドが存在するとき、例えば、オリゴヌクレオチドの５’末端（５’付加）、または代わりに３’末端（３’付加）に２個のヌクレオシドが付加されているオリゴヌクレオチドでは、その付加されたヌクレオシドは互いに隣接することができる。あるいは、例えば、１個のヌクレオシドが５’末端に付加され、および１つのサブユニットが３’末端に付加されているオリゴヌクレオチドでは、その付加されたヌクレオシドをそのアンチセンス化合物中に散在させることができる。

【0446】

活性を損なうことなく、アンチセンスオリゴヌクレオチドなどのアンチセンス化合物の長さを増加もしくは減少することができ、および／または、ミスマッチ塩基を導入することができる。例えば、Ｗｏｏｌｆら (Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:7305-7309, 1992) では、卵母細胞注入モデルで標的ＲＮＡの切断を誘導する能力について１３〜２５核酸塩基長の一連のアンチセンスオリゴヌクレオチドが試験された。アンチセンスオリゴヌクレオチドの末端付近に８または１１箇所のミスマッチ塩基を有する２５核酸塩基長のアンチセンスオリゴヌクレオチドが、ミスマッチを含まないアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも程度が低いものの標的ｍＲＮＡの特異的な切断を行うことができた。同様に、１または３箇所のミスマッチを有するものを含む、１３核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを使用して標的特異的切断が達成された。

【0447】

Ｇａｕｔｓｃｈｉら (J. Natl. Cancer Inst. 93:463-471, March 2001) は、ｂｃｌ‐２ ｍＲＮＡに対して１００％の相補性を有し、および、ｂｃｌ‐ｘＬ ｍＲＮＡに対して３か所のミスマッチを有するオリゴヌクレオチドがｂｃｌ‐２とｂｃｌ‐ｘＬの両方の発現をインビトロとインビボで低下させる能力を示した。さらに、このオリゴヌクレオチドは強力な抗腫瘍活性をインビボで示した。

【0448】

ＭａｈｅｒおよびＤｏｌｎｉｃｋ (Nuc. Acid. Res. 16:3341-3358,1988) は、ウサギ網状赤血球アッセイでヒトＤＨＦＲの翻訳を停止させる能力について一連の１４核酸塩基のタンデムアンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに、それぞれ、２つまたは３つのそのタンデムアンチセンスオリゴヌクレオチドの配列から構成される２８核酸塩基および４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを試験した。２８核酸塩基または４２核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドよりも控えめなレベルではあったが、前記の３つの１４核酸塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドのそれぞれだけでも翻訳を阻害することができた。

【0449】

アンチセンス化合物モチーフ
ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は、強化された阻害活性、標的核酸への上昇した結合親和性、または生体内核酸分解酵素による分解に対する抵抗性などの特性を前記アンチセンス化合物に付与するための、パターンまたはモチーフとして配列されている化学的に修飾されたサブユニットを有する。

【0450】

キメラアンチセンス化合物は通常、上昇した核酸分解酵素による分解に対する抵抗性、増加した細胞内取込、上昇した標的核酸への結合親和性、および／または上昇した阻害活性を付与するように修飾された少なくとも１つの領域を含有する。キメラアンチセンス化合物の第２領域は、ＲＮＡ：ＤＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖を切断する細胞性エンドヌクレアーゼＲＮａｓｅ Ｈの基質として働いても働かなくてもよい。

【0451】

ギャップマーモチーフを有するアンチセンス化合物はキメラアンチセンス化合物とみなされる。ギャップマーでは、ＲＮａｓｅ Ｈ切断を助ける複数のヌクレオチドを有する内部領域はその内部領域のヌクレオシドと化学的に異なる複数のヌクレオチドを有する外部領域の間に位置する。ギャップマーモチーフを有するアンチセンスオリゴヌクレオチドの場合、ギャップセグメントは一般にエンドヌクレアーゼ切断の基質として働くが、ウイングセグメントは修飾型ヌクレオシドを含む。ある特定の実施形態では、ギャップマーの領域は、それぞれの別個の領域を含む糖部分の種類が様々である。ギャップマーの領域に差異を生じさせるために使用される糖部分の種類には、いくつかの実施形態では、β‐Ｄ‐リボヌクレオシド、β‐Ｄ‐デオキシリボヌクレオシド、２’‐修飾型ヌクレオシド（そのような２’‐修飾型ヌクレオシドは、中でも２’−ＭＯＥおよび２’−Ｏ−ＣＨ_３を含み得る）、および二環式糖修飾型ヌクレオシド（そのような二環式糖修飾型ヌクレオシドには拘束エチルを有するヌクレオシドが含まれ得る）が含まれ得る。ある特定の実施形態では、ウイングは、例えば、２’−ＭＯＥおよび拘束エチルを含む、いくつかの修飾型糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、ウイングはいくつかの修飾型および非修飾型糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、ウイングは２’−ＭＯＥヌクレオシド、拘束エチルヌクレオシド、および２’‐デオキシヌクレオシドの様々な組合せを含み得る。

【0452】

それぞれの別個の領域は均一な糖部分、異型体または交替性の糖部分を含み得る。ウイング‐ギャップ‐ウイングモチーフはしばしば「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記述され、それでは「Ｘ」は５’‐ウイングの長さを表し、「Ｙ」はギャップの長さを表し、そして「Ｚ」は３’‐ウイングの長さを表す。「Ｘ」と「Ｚ」は均一な糖部分、異型体または交替性の糖部分を含み得る。ある特定の実施形態では、「Ｘ」と「Ｙ」は１個以上の２’‐デオキシヌクレオシドを含み得る。「Ｙ」は２’‐デオキシヌクレオシドを含み得る。本明細書で使用される場合、「Ｘ−Ｙ−Ｚ」と記述されるギャップマーは、ギャップが５’‐ウイングと３’ウイングのそれぞれに直ぐに隣接して位置するような配置を有する。したがって、５’‐ウイングとギャップの間、またはギャップと３’‐ウイングの間に介在性ヌクレオチドが存在しない。本明細書に記載されるアンチセンス化合物のいずれもギャップマーモチーフを有し得る。ある特定の実施形態では、「Ｘ」と「Ｚ」が同一であり、他の実施形態では、それらは異なる。ある特定の実施形態では、「Ｙ」は８ヌクレオシドと１５ヌクレオシドの間である。Ｘ、ＹまたはＺは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０またはそれ以上のヌクレオシドのいずれかであり得る。

【0453】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は５−１０−５ギャップマーモチーフを有する。

【0454】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は３−１０−４ギャップマーモチーフを有する。

【0455】

標的核酸、標的領域およびヌクレオチド配列
ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３（配列番号１として本明細書に組み込まれる）、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１から切り出したヌクレオシド２１３２３０１８から２１３３５２１３まで（配列番号２として本明細書に組み込まれる）；ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＡＢ２０９６３１．１（配列番号３として本明細書に組み込まれる）およびＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿０２２９６３．２（配列番号４として本明細書に組み込まれる）に示されるような配列のいずれかである。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１２１０００．１から切り出したヌクレオシド３０９４０００から３１０９０００まで（配列番号５）に示されるようなアカゲザル配列を有する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４は、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号６）に示されるようなマウス配列を有する。

【0456】

本明細書に含まれる実施例中の各配列番号で示される配列は糖部分、ヌクレオシド間結合、または核酸塩基に対する任意の修飾と無関係であることが理解される。したがって、配列番号によって限定されるアンチセンス化合物は糖部分、ヌクレオシド間結合または核酸塩基に対して１つ以上の修飾を独立して含み得る。Ｉｓｉｓ番号（Ｉｓｉｓ番号）で記述されるアンチセンス化合物は核酸塩基配列とモチーフの組合せを示す。

【0457】

ある特定の実施形態では、標的領域は標的核酸の構造的に定義された領域である。例えば、標的領域は３’ＵＴＲ、５’ＵＴＲ、エクソン、イントロン、エクソン／イントロンジャンクション、コード領域、翻訳開始領域、翻訳終止領域、または他の限定的な核酸領域を包含し得る。ＮＣＢＩなどの配列データベースから受託番号によってＦＧＦＲ４の構造的に限定された領域を入手することができ、そして、そのような情報は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、標的領域は標的領域内の１つの標的セグメントの５’末端部位から標的領域内の別の標的セグメントの３’標的部位までの配列を包含することができる。

【0458】

標的化には、所望の効果が生じるように、アンチセンス化合物がハイブリダイズする少なくとも１つの標的セグメントの決定が含まれる。ある特定の実施形態では、所望の効果はｍＲＮＡ標的核酸レベルの低下である。ある特定の実施形態では、所望の効果は、標的核酸によってコードされるタンパク質のレベルの低下または標的核酸が関係する表現型の変化である。

【0459】

標的領域は１つ以上の標的セグメントを含み得る。標的領域内の複数の標的セグメントが重なり合っていてよい。あるいは、それらは重なり合っていなくてよい。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは約３００を超えないヌクレオチドによって分断されている。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは標的核酸上の２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０ヌクレオチドの、約２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０ヌクレオチドの、２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０ヌクレオチド以下の、約２５０、２００、１５０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、もしくは１０ヌクレオチド以下の多数のヌクレオチドによって分断されている、または前述の値のうちのいずれか２つによって限定される範囲にあるヌクレオチドによって分断されている。ある特定の実施形態では、標的領域内の標的セグメントは標的核酸上の５ヌクレオチド以下または約５ヌクレオチド以下のヌクレオチドによって分断されている。ある特定の実施形態では、標的セグメントは連続している。本明細書に記載される５’標的部位または３’標的部位のいずれかである出発核酸を有する範囲によって定義される標的範囲が企図されている。

【0460】

５’ＵＴＲ、コード領域、３’ＵＴＲ、イントロン、エクソン、またはエクソン／イントロンジャンクション内に適切な標的セグメントを見つけることができる。開始コドンまたは終止コドンを含む標的セグメントも適切な標的セグメントである。適切な標的セグメントは、開始コドンまたは終止コドンなどの特定の構造的に限定された領域を特異的に排除することができる。

【0461】

適切な標的セグメントの決定には、標的核酸の配列のゲノム中の他の配列に対する比較が含まれ得る。例えば、様々な核酸の間で似ている領域を特定するためにＢＬＡＳＴアルゴリズムを使用することができる。この比較によって、選択された標的核酸以外の配列（すなわち、非標的配列または標的外配列）に非特異的にハイブリダイズし得るアンチセンス化合物配列の選択を防ぐことができる。

【0462】

活性標的領域内におけるアンチセンス化合物の（例えば、標的核酸レベルのパーセント減少で定義されるような）活性は様々であり得る。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルの低下はＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。ＦＧＦＲ４タンパク質レベルの低下も標的ｍＲＮＡの発現の阻害を示す。さらに、表現型の変化がＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。ある特定の実施形態では、グルコースレベルの低下、脂質レベルの低下、および体重の減少がＦＧＦＲ４発現の阻害を示し得る。ある特定の実施形態では、代謝性疾患に関係する症状の改善がＦＧＦＲ４発現の阻害を示し得る。ある特定の実施形態では、糖尿病に関係する症状の改善がＦＧＦＲ４発現の阻害を示し得る。ある特定の実施形態では、インスリン抵抗性の低下がＦＧＦＲ４発現の阻害を示す。ある特定の実施形態では、糖尿病バイオマーカーの減少がＦＧＦＲ４発現の阻害を示し得る。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４発現の低下にはＦＧＦ１５遺伝子および／もしくはＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇ならびに／またはＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／またはＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇が伴う。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４発現の低下には回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇が伴う。したがって、ある特定の実施形態は、回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を測定することによりＦＧＦＲ発現の低下を測定する方法を提供する。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５遺伝子および／またはＦＧＦ１９遺伝子の発現レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／またはＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５遺伝子および／またはＦＧＦ１９遺伝子の発現レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／またはＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇である。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド誘発性抗肥満作用についてのバイオマーカーはＦＧＦ１５遺伝子および／またはＦＧＦ１９遺伝子の発現レベルの上昇である。

【0463】

ある特定の実施形態は、回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を測定することによる、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。

【0464】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0465】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0466】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0467】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物でのＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用の検出方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0468】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0469】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現の上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0470】

ある特定の実施形態は、回腸でのＦＧＦ１５遺伝子および／または回腸でのＦＧＦ１９遺伝子の発現ならびに血漿中のＦＧＦ１５タンパク質レベルおよび／または血漿中のＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を測定することによる、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。

【0471】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質のレベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0472】

ある特定の実施形態は、（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること、（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること、（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出することを含む、動物のＦＧＦＲ４阻害剤に対する反応性の予測方法を提供する。ある特定の実施形態では、前記ＦＧＦＲ４阻害剤はＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0473】

ハイブリダイゼーション
いくつかの実施形態では、ハイブリダイゼーションが本明細書で開示されるアンチセンス化合物とＦＧＦＲ４核酸の間で起こる。ハイブリダイゼーションの最も一般的な機序には核酸分子の相補的な核酸塩基の間の水素結合（例えば、ワトソン‐クリック型水素結合、フーグスティーン型水素結合または逆フーグスティーン型水素結合）が関わる。

【0474】

ハイブリダイゼーションは様々な条件下で起こり得る。ストリンジェントな条件は配列依存的であり、ハイブリダイズされる核酸分子の性質と組成によって決定される。

【0475】

配列が標的核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能であるかどうか判定する方法は当技術分野で周知である。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物はＦＧＦＲ４核酸に特異的にハイブリダイズすることが可能である。

【0476】

相補性
アンチセンス化合物の十分な数の核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と水素結合することができるとき、前記のアンチセンス化合物と標的核酸は互いに相補的であり、所望の効果（例えば、ＦＧＦＲ４核酸などの標的核酸のアンチセンス阻害）が生じる。

【0477】

アンチセンス化合物がＦＧＦＲ４核酸の１つ以上のセグメントに、介在性セグメントまたは隣接セグメントがハイブリダイゼーション事象に関わらないように、ハイブリダイズすることができる（例えば、ループ構造、ミスマッチ構造またはヘアピン構造）。

【0478】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物、またはそれらの特定の部分はＦＧＦＲ４核酸、その標的領域、標的セグメントまたは特定の部分に対して７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的である、または少なくとも７０％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％相補的である。日常的方法を用いてアンチセンス化合物の標的核酸とのパーセント相補性を決定することができる。

【0479】

例えば、アンチセンス化合物の２０核酸塩基のうちの１８核酸塩基が標的領域に相補的であり、それ故、特異的にハイブリダイズするだろうアンチセンス化合物なら９０パーセントの相補性を表すだろう。この例では、残りの非相補的核酸塩基はクラスターを形成していても相補的な核酸塩基がそれらの間に点在していてもよく、互いに対して、または相補的な核酸塩基に対して連続していなくてよい。したがって、標的核酸と完全に相補的な２つの領域が隣接する４個の非相補的核酸塩基を有する１８核酸塩基長のアンチセンス化合物なら標的核酸と全体で７７．８％の相補性を有し、したがって、本発明の範囲内に収まるだろう。当技術分野において公知のＢＬＡＳＴ（基本的局所アラインメント検索ツール（ｂａｓｉｃ ｌｏｃａｌ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｓｅａｒｃｈ ｔｏｏｌｓ））プログラムとＰｏｗｅｒＢＬＡＳＴプログラムを使用して標的核酸の領域を有するアンチセンス化合物のパーセント相補性を日常的に決定することができる (Altschul et al., J. Mol. Biol., 1990, 215, 403 410; Zhang and Madden, Genome Res., 1997, 7, 649 656) 。例えば、初期設定を用いる、ＳｍｉｔｈとＷａｔｅｒｍａｎのアルゴリズム (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482 489)を使用するＧａｐプログラム(Wisconsin Sequence Analysis Package, Version 8 for Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, Madison Wis.)によりパーセント相同性、配列同一性または相補性を決定することができる。

【0480】

ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物またはそれらの特定の部分は標的核酸またはその特定の部分に対して完全に相補的である（すなわち、１００％相補的である）。例えば、アンチセンス化合物はＦＧＦＲ４核酸、または標的領域、またはその標的セグメントもしくは標的配列に対して完全に相補的であり得る。本明細書で使用される場合、「完全に相補的な」は、アンチセンス化合物の各核酸塩基が標的核酸の対応する核酸塩基と正確に塩基対合することができることを意味する。例えば、２０核酸塩基のアンチセンス化合物は、そのアンチセンス化合物に対して完全に相補的である対応する２０核酸塩基部分が標的核酸に存在する限り、４００核酸塩基長の標的配列に対して完全に相補的である。第１核酸および／または第２核酸の特定の部分への言及において「完全に相補的な」を使用することもできる。例えば、３０核酸塩基のアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分が４００核酸塩基長の標的配列に対して「完全に相補的」であり得る。前記標的配列が対応する２０核酸塩基部分を有し、その各核酸塩基が前記のアンチセンス化合物の２０核酸塩基部分に相補的である場合、前記の３０核酸塩基のオリゴヌクレオチドの前記２０核酸塩基部分は前記標的配列に対して完全に相補的である。同時に、前記アンチセンス化合物の残りの１０核酸塩基も前記標的配列に相補的であるかどうかによって、前記の３０核酸塩基のアンチセンス化合物の全体が前記標的配列に対して完全に相補的である場合もあれば、完全には相補的ではない場合もある。

【0481】

非相補的核酸塩基の位置はアンチセンス化合物の５’末端または３’末端であり得る。あるいは、非相補的核酸塩基または複数の非相補的核酸塩基はアンチセンス化合物の内部にあり得る。２つ以上の非相補的核酸塩基が存在するとき、それらは連続していても（すなわち、連結されている）、連続していなくてもよい。１つの実施形態では、ギャップマーアンチセンスオリゴヌクレオチドのウイングセグメントに非相補的核酸塩基が位置する。

【0482】

ある特定の実施形態では、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長の、または最大で１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０核酸塩基長のアンチセンス化合物は、ＦＧＦＲ４核酸などの標的核酸またはその特定の部分に対して４個を超えない、３個を超えない、２個を超えない、または１を超えない非相補的核酸塩基を含む。

【0483】

ある特定の実施形態では、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長の、または最大で１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、もしくは３０核酸塩基長のアンチセンス化合物は、ＦＧＦＲ４核酸などの標的核酸またはその特定の部分に対して６個以下、５個以下、４個を超えない、３個を超えない、２個を超えない、または１個を超えない非相補的核酸塩基を含む。

【0484】

本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、標的核酸のある部分に相補的であるものも包含する。本明細書で使用される場合、「部分」は、標的核酸の領域またはセグメント内にある限定された数の連続する（すなわち、連結した）核酸塩基を指す。「部分」はアンチセンス化合物の限定された数の連続する核酸塩基も指すことができる。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも８核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１２核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１３核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１４核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１５核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１６核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１７核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１８核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも１９核酸塩基からなる部分に相補的である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は標的セグメントの少なくとも２０核酸塩基からなる部分に相補的である。標的セグメントの少なくとも９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、もしくはそれ以上の核酸塩基からなる部分、またはこれらの値のうちのいずれか２つによって限定される範囲の核酸塩基からなる部分に相補的であるアンチセンス化合物も企図されている。

【0485】

同一性
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、特定のヌクレオチド配列、配列番号、または特定のＩｓｉｓ番号で表される化合物、またはそれらの部分に対する限定されたパーセント同一性を有することもできる。本明細書で使用される場合、アンチセンス化合物は、それが同一の核酸塩基対合能力を有する場合、本明細書で開示される配列に対して同一である。例えば、開示されるＤＮＡ配列中にチミジンの代わりにウラシルを含有するＲＮＡは、ウラシルとチミジンの両方がアデニンと対合するので、そのＤＮＡ配列に対して同一であるとみなされるだろう。本明細書に記載されるアンチセンス化合物の短縮型および延長型ならびに本明細書で提供されるアンチセンス化合物に対して同一ではない塩基を有する化合物もまた企図されている。同一ではない塩基は互いに隣接していてもアンチセンス化合物中に散在していてもよい。アンチセンス化合物のパーセント同一性は、それが比較される配列に対する同一の塩基対合を有する塩基の数にしたがって計算される。

【0486】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物またはその部分は、本明細書で開示されるアンチセンス化合物または配列番号またはそれらの部分のうちの１つ以上に少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である。

【0487】

修飾
ヌクレオシドは塩基と糖の組合せである。ヌクレオシドの核酸塩基（塩基としても知られる）部分は通常は複素環塩基部分である。ヌクレオチドは、ヌクレオシドの糖部分に共有結合したリン酸基をさらに含むヌクレオシドである。ペントフラノシル糖を含むヌクレオシドでは、リン酸基は糖の２’、３’または５’ヒドロキシル部分に結合し得る。オリゴヌクレオチドは互いに隣接するヌクレオシドの、直鎖重合性オリゴヌクレオチドを形成するための共有結合により形成される。オリゴヌクレオチド構造内で、リン酸基がオリゴヌクレオチドのヌクレオシド間結合を形成すると一般に言われている。

【0488】

アンチセンス化合物に対する修飾はヌクレオシド間結合、糖部分または核酸塩基への置換または変更を包含する。修飾型アンチセンス化合物は、多くの場合、例えば、強化された細胞内取込、強化された核酸標的への親和性、核酸分解酵素存在下での上昇した安定性、または上昇した阻害活性などの望ましい特性のため、天然型よりも好まれる。

【0489】

短縮化または切断化アンチセンスオリゴヌクレオチドのその標的核酸への結合親和性を上昇させるために化学的に修飾されたヌクレオシドを使用することもできる。その結果、そのような化学的に修飾されたヌクレオシドを有するより短いアンチセンス化合物を使用して、多くの場合、同等の結果を得ることができる。

【0490】

修飾型ヌクレオシド間結合
ＲＮＡおよびＤＮＡの天然のヌクレオシド間結合は３’‐５’ホスホジエステル結合である。１つ以上の修飾型の、すなわち、非天然型のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物が、強化された細胞内取込、強化された核酸標的への親和性、および核酸分解酵素存在下での上昇した安定性などの望ましい特性のため、天然のヌクレオシド間結合を有するアンチセンス化合物よりも頻繁に選択される。

【0491】

修飾型ヌクレオシド間結合を有するオリゴヌクレオチドは、リン原子を保持するヌクレオシド間結合ならびにリン原子を持たないヌクレオシド間結合を包含する。代表的なリン含有ヌクレオシド間結合にはホスホジエステル、ホスホトリエステル、メチルホスホナート、ホスホラミデートおよびホスホロチオエートが含まれるが、これらに限定されない。リン含有結合およびリン非含有結合の調製方法は周知である。

【0492】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は１つ以上の修飾型ヌクレオシド間結合を含む。ある特定の実施形態では、修飾型ヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物の各ヌクレオシド間結合はホスホロチオエートヌクレオシド間結合である。

【0493】

修飾型糖部分
本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、糖基が修飾されている１つ以上のヌクレオシドを任意に含有することができる。そのような糖修飾型ヌクレオシドは強化された核酸分解酵素安定性、上昇した結合親和性、または他のいくつかの有益な生物学的特性をアンチセンス化合物に付与することができる。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドは化学的に修飾されたリボフラノース環部分を含む。化学的に修飾されたリボフラノース環の例には置換基の付加（５’ 置換基および２’置換基を含む）；二環式核酸（ＢＮＡ）を形成するための非ジェミナル環原子の架橋；リボシル環酸素原子のＳ、Ｎ（Ｒ）、またはＣ（Ｒ１）（Ｒ）２（Ｒ＝Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは保護基）による置換；およびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。化学的に修飾された糖の例には２’−Ｆ−５’−メチル置換ヌクレオシド（他の開示された５’，２’‐ビス置換ヌクレオシドについては２００８年８月２１日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開第２００８／１０１１５７号を参照のこと）、２’位にさらなる置換を有するリボシル環酸素原子のＳによる置換（２００５年６月１６日に公開された米国特許出願公開第２００５／０１３０９２３号を参照のこと）、または代わりに、ＢＮＡの５’置換（２００７年１１月２２日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開第２００７／１３４１８１号を参照のこと。そこでは、例えば、５’‐メチル基または５’‐ビニル基でＬＮＡが置換されている）が挙げられる。

【0494】

修飾型糖部分を有するヌクレオシドの例には、５’‐ビニル置換基、５’‐メチル置換基（ＲまたはＳ）、４’−Ｓ置換基、２’−Ｆ置換基、２’−ＯＣＨ_３置換基および２’−Ｏ（ＣＨ_２）２ＯＣＨ_３置換基を含むヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。２’位の置換基もアリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ−アリル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、ＯＣＦ_３、Ｏ（ＣＨ_２）２ＳＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）２−Ｏ−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）、およびＯ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒｍ）（Ｒｎ）から選択され得るが、式中、ＲｍおよびＲｎはそれぞれ独立してＨまたは置換型もしくは非置換型のＣ_１〜Ｃ_１０アルキルである。

【0495】

本明細書で使用される場合、「二環式ヌクレオシド」は二環式糖部分を含む修飾型ヌクレオシドを指す。二環式ヌクレオシドの例には、４’位と２’位のリボシル環原子間の架橋を含むヌクレオシドが挙げられるが、これに限定されない。ある特定の実施形態では、本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、架橋が４’‐２’二環式ヌクレオシドを含む１個以上の二環式ヌクレオシドを包含する。そのような４’‐２’二環式ヌクレオシドの例には式：４’−（ＣＨ_２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ_２）−Ｓ−２’；４’−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；４’−ＣＨ（ＣＨ_３）-−Ｏ−２’および４’−Ｃ-Ｈ（ＣＨ_２ＯＣＨ_３）-−Ｏ−２’のうちの１つ、およびその類似体（２００８年７月１５日に発行された米国特許第７，３９９，８４５号を参照のこと）；４’−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_３）-−Ｏ−２’およびその類似体（２００９年１月８日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開第２００９／００６４７８号を参照のこと）；４’−ＣＨ_２−Ｎ（ＯＣＨ_３）−２’、およびその類似体（２００８年１２月１１日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開第２００８／１５０７２９号を参照のこと）；４’−ＣＨ_２−Ｏ−Ｎ（ＣＨ_３）−２’（２００４年９月２日に公開された米国特許出願公開第２００４／０１７１５７０号を参照のこと）；ＲがＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは保護基である４’−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’（２００８年９月２３日に発行された米国特許第７，４２７，６７２号を参照のこと）；４’−ＣＨ_２−Ｃ-（Ｈ）（ＣＨ_３）−２’(Chattopadhyaya, et al., J. Org. Chem.,2009, 74, 118-134を参照のこと); ならびに４’−ＣＨ_２−Ｃ-（＝ＣＨ_２）−２’、およびその類似体（２００８年１２月８日に公開されたＰＣＴ国際特許出願公開第２００８／１５４４０１号を参照のこと）が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Singh et al., Chem. Commun., 1998, 4, 455-456; Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630; Wahlestedt et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2000, 97, 5633-5638; Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222; Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039; Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc., 129(26) 8362-8379 (Jul. 4, 2007); Elayadi et al., Curr. Opinion Invens. Drugs,2001, 2, 558-561; Braasch et al., Chem. Biol., 2001, 8, 1-7; Orum et al., Curr. Opinion Mol. Ther., 2001, 3, 239-243; 米国特許第６，６７０，４６１号、同第７，０５３２０７号、同第６，２６８，４９０号、同第６，７７０，７４８号、同第６，７９４，４９９号、同第７，０３４，１３３号、同第６，５２５，１９１号、同第７，３９９，８４５号；ＰＣＴ国際特許出願公開第２００４／１０６３５６号、同第９４／１４２２６号、同第２００５／０２１５７０号、および同第２００７／１３４１８１号；米国特許出願公開第２００４／０１７１５７０号、同第２００７／０２８７８３１号、および同第２００８／００３９６１８号；および米国特許出願番号第１２／１２９，１５４号、同第６０／９８９，５７４号、同第６１／０２６，９９５号、同第６１／０２６，９９８号、同第６１／０５６，５６４号、同第６１／０８６，２３１号、同第６１／０９７，７８７号、および同第６１／０９９，８４４号；およびＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６４５９１号、同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６６１５４号、および同第ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６８９２２号も参照のこと。前述の二環式ヌクレオシドのそれぞれは、例えば、α‐Ｌ‐リボフラノースおよびβ‐Ｄ‐リボフラノースを含む１つ以上の立体化学的糖配置を有するように調製され得る（国際公開第９９／１４２２６号として１９９９年３月２５日に公開されたＰＣＴ国際特許出願第ＰＣＴ／ＤＫ９８／００３９３号を参照のこと）。

【0496】

ある特定の実施形態では、ＢＮＡヌクレオシドの二環式糖部分には、ペントフラノシル糖部分の４’位と２’位の間に少なくとも１つの架橋を有し、そのような架橋が−［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ−、−Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｃ（Ｒ_ｂ）−、−Ｃ（Ｒ_ａ）＝Ｎ−、−Ｃ（＝ＮＲ_ａ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｏ−、−Ｓｉ（Ｒ_ａ）_２−、−Ｓ（＝Ｏ）_ｘ−、および−Ｎ（Ｒ_ａ）−から独立して選択される１つの、または２つから４つまでの結合した基を独立して含む化合物であって；式中、
ｘが０、１または２であり；
ｎが１、２、３または４であり；
Ｒ_ａとＲ_ｂがそれぞれ独立してＨ、保護基、ヒドロキシル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_２０アリール、置換型Ｃ_５〜Ｃ_２０アリール、複素環ラジカル、置換型複素環ラジカル、ヘテロアリール、置換型ヘテロアリール、Ｃ_５〜Ｃ_７脂環式ラジカル、置換型Ｃ_５〜Ｃ_７脂環式ラジカル、ハロゲン、ＯＪ_１、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＣＯＯＪ_１、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換型アシル、ＣＮ、スルホニル（Ｓ（＝Ｏ）_２−Ｊ_１）、またはスルフオキシル（Ｓ（＝Ｏ）−Ｊ_１）であり；そして
Ｊ_１とＪ_２がそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_５〜Ｃ_２０アリール、置換型Ｃ_５〜Ｃ_２０アリール、アシル（Ｃ（＝Ｏ）−Ｈ）、置換型アシル、複素環ラジカル、置換型複素環ラジカル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アミノアルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アミノアルキル、または保護基である、
前記化合物が含まれるが、これらに限定されない。

【0497】

ある特定の実施形態では、二環式糖部分の架橋は−［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ−、−［Ｃ（Ｒ_ａ）（Ｒ_ｂ）］_ｎ−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−または−Ｃ（Ｒ_ａＲ_ｂ）−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−である。ある特定の実施形態では、前記架橋は４’−ＣＨ_２−２’、４’−（ＣＨ_２）_２−２’、４’−（ＣＨ_２）_３−２’、４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’、４’−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−２’、４’−ＣＨ_２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’および４’−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’−であり、式中、各Ｒは独立してＨ、保護基またはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

【0498】

ある特定の実施形態では、異性体配置によって二環式ヌクレオシドをさらに限定する。例えば、４’−２’メチレンオキシ架橋を含むヌクレオシドはα‐Ｌ‐配置またはβ‐Ｄ‐配置であり得る。これまでに、α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡがアンチセンスオリゴヌクレオチドに組み込まれ、アンチセンス活性を示している(Frieden et al., Nucleic Acids Research, 2003, 21, 6365-6372)。

【0499】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドには、以下に図示されるような（Ａ）α−Ｌ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｂ）β−Ｄ−メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｃ）エチレンオキシ（４’−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｄ）アミノオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｅ）オキシアミノ（４’−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｆ）メチル（メチレンオキシ）（４’−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−２’）ＢＮＡ、（Ｇ）メチレン‐チオ（４’−ＣＨ_２−Ｓ−２’）ＢＮＡ、（Ｈ）メチレン‐アミノ（４’−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ）−２’）ＢＮＡ、（Ｉ）メチル炭素環式（４’−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−２’）ＢＮＡ、および（Ｊ）プロピレン炭素環式（４’−（ＣＨ_２）_３−２’）ＢＮＡ

【化1】

【化2】

が含まれるが、これらに限定されず、式中、Ｂｘは塩基部分であり、Ｒは独立してＨ、保護基またはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

【0500】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式Ｉ：

【化3】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
−Ｑ_ａ−Ｑ_ｂ−Ｑ_ｃ−は−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｃ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−Ｎ（Ｒ_ｃ）−、−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ_ｃ）−Ｏ−、または−Ｎ（Ｒ_ｃ）−Ｏ−ＣＨ_２であり；
Ｒ_ｃはＣ_１〜Ｃ_１２アルキルまたはアミノ保護基であり；そして
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合である。

【0501】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式ＩＩ：

【化4】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｚ_ａはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、アシル、置換型アシル、置換型アミド、チオール、または置換型チオである。

【0502】

１つの実施形態では、置換された基のそれぞれは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、ＯＪ_ｃ、ＮＪ_ｃＪ_ｄ、ＳＪ_ｃ、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_ｃおよびＮＪ_ｅＣ（＝Ｘ）ＮＪ_ｃＪ_ｄから独立して選択される置換基で独立して単一置換または多重置換されており、式中、Ｊ_ｃ、Ｊ_ｄおよびＪ_ｅはそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、または置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルであり、ＸはＯまたはＮＪ_ｃである。

【0503】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式ＩＩＩ：

【化5】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｚ_ｂはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または置換型アシル（Ｃ（＝Ｏ）−）である。

【0504】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式ＩＶ：

【化6】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
Ｒ_ｄはＣ_１〜Ｃ_６アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルまたは置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；
ｑ_ａ、ｑ_ｂ、ｑ_ｃおよびｑ_ｄはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシル、アシル、置換型アシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アミノアルキル、または置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アミノアルキルである。

【0505】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式Ｖ：

【化7】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
ｑ_ａ、ｑ_ｂ、ｑ_ｅおよびｑ_ｆはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシ、ＯＪ_ｊ、ＳＪ_ｊ、ＳＯＪ_ｊ、ＳＯ_２Ｊ_ｊ、ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ_３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ_ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ_ｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪ_ｊＪ_ｋまたはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ_ｊＪ_ｋであり；または
ｑ_ｅとｑ_ｆは一緒になって＝Ｃ（ｑ_ｇ）（ｑ_ｈ）であり；
ｑ_ｇとｑ_ｈはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、または置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

【0506】

メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡ単量体アデニン、シトシン、グアニン、５‐メチルシトシン、チミン、およびウラシルの合成および調製と共にそれらのオリゴマー化および核酸認識特性について記述されている（例えば、 Koshkin et al., Tetrahedron, 1998, 54, 3607-3630を参照のこと）。ＢＮＡとその調製も国際公開第９８／３９３５２号および同第９９／１４２２６号に記載されている。

【0507】

メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡ、メチレンオキシ（４’−ＣＨ_２−Ｏ−２’）ＢＮＡおよび２’‐チオ‐ＢＮＡの類似体も調製されている（例えば、 Kumar et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 2219-2222を参照のこと）。核酸ポリメラーゼの基質としてのオリゴデオキシリボヌクレオチド二重鎖を含むロックドヌクレオシド類似体の調製も記述されている（例えば、 Wengel et al., WO 99/14226を参照のこと）。さらに、新規の立体構造的に限定された高親和性オリゴヌクレオチド類似体である２’‐アミノ‐ＢＮＡの合成が当技術分野において記述されている（例えば、 Singh et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 10035-10039を参照のこと）。さらに、２’‐アミノ‐ＢＮＡおよび２’‐メチルアミノ‐ＢＮＡが調製されており、相補的なＲＮＡ鎖およびＤＮＡ鎖とのそれらの二重鎖の熱安定性がこれまでに報告されている。

【0508】

ある特定の実施形態では、二環式ヌクレオシドは式ＶＩ：

【化8】

を有し、式中、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_ａとＴ_ｂはそれぞれ独立してＨ、ヒドロキシル保護基、複合体基、反応性リン基、リン部分、または支持媒体への共有結合であり；
ｑ_ｉ、ｑ_ｊ、ｑ_ｋおよびｑ_ｌはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルコキシル、ＯＪ_ｊ、ＳＪ_ｊ、ＳＯＪ_ｊ、ＳＯ_２Ｊ_ｊ、ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ_３、ＣＮ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＪ_ｊ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｃ（＝Ｏ）Ｊ_ｊ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＪ_ｊＪ_ｋ、Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）-ＮＪ_ｊＪ_ｋ、またはＮ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＪ_ｊＪ_ｋであり；そして
ｑ_ｉとｑ_ｊ、またはｑ_ｌとｑ_ｋは一緒になって＝Ｃ（ｑ_ｇ）（ｑ_ｈ）であり、式中、ｑ_ｇとｑ_ｈはそれぞれ独立してＨ、ハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキル、または置換型Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルである。

【0509】

４’−（ＣＨ_２）_３−２’架橋を有する１つの炭素環二環式ヌクレオチドとアルケニル類似体である架橋４’−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−２’について記述されている（例えば、 Freier et al., Nucleic Acids Research, 1997, 25(22), 4429-4443 and Albaek et al., J. Org. Chem., 2006, 71, 7731-7740を参照のこと）。炭素環二環式ヌクレオシドの合成および調製と共にそれらのオリゴマー化および生化学的試験についても記述されている（例えば、 Srivastava et al., J. Am. Chem. Soc. 2007, 129(26), 8362-8379を参照のこと）。

【0510】

本明細書で使用される場合、「４’‐２’二環式ヌクレオシド」または「４’‐２’二環式ヌクレオシド」は、２’炭素原子と４’炭素原子を連結する架橋を含むフラノース環を含む二環式ヌクレオシドを指す。

【0511】

本明細書で使用される場合、「単環式ヌクレオシド」は、二環式糖部分ではない修飾型糖部分を含むヌクレオシドを指す。ある特定の実施形態では、ヌクレオシドの糖部分または糖部分類似体は任意の位置で修飾または置換されていてよい。

【0512】

本明細書で使用される場合、「２’‐修飾型糖」は２’位を修飾されたフラノシル糖を意味する。ある特定の実施形態では、そのような修飾は、ハライド、置換型および非置換型アルコキシ、置換型および非置換型チオアルキル、置換型および非置換型アミノアルキル、置換型および非置換型アルキル、置換型および非置換型アリル、ならびに置換型および非置換型アルキニルを含むが、これらに限定されない置換基から選択される置換基を包含する。ある特定の実施形態では、２’修飾は、ｎとｍが１から約１０である、Ｏ［（ＣＨ_２）_ｎＯ］_ｍＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＮＨ_２、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３、Ｏ（ＣＨ_２）_ｎＯＮＨ_２、ＯＣＨ_２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３およびＯ（ＣＨ_２）_ｎＯＮ［（ＣＨ_２）_ｎＣＨ_３］_２を含むが、これらに限定されない置換基から選択される。他の２’‐置換基もＣ_１〜Ｃ_１２アルキル；置換型アルキル；アルケニル；アルキニル；アルカリール；アラルキル；Ｏ−アルカリールまたはＯ−アラルキル；ＳＨ；ＳＣＨ_３；ＯＣＮ；Ｃｌ；Ｂｒ；ＣＮ；ＣＦ_３；ＯＣＦ_３；ＳＯＣＨ_３；ＳＯ_２ＣＨ_３；ＯＮＯ_２；ＮＯ_２；Ｎ_３；ＮＨ_２；複素環アルキル；複素環アルカリール；アミノアルキルアミノ；ポリ-アルキルアミノ；置換型シリル；ＲＮＡ切断基；レポーター基；インターカレーター；アンチセンス化合物の薬物動態特性を改善する基；およびアンチセンス化合物の薬力学特性を改善する基、および類似の特性を有する他の置換基から選択され得る。ある特定の実施形態では、修飾型ヌクレオシドは２’−ＭＯＥ側鎖を含む（例えば、 Baker et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 11944-12000を参照のこと）。そのような２’−ＭＯＥ置換が、非修飾型ヌクレオシドならびに２’−Ｏ−メチル、Ｏ−プロピルおよびＯ−アミノプロピルなどの他の修飾型ヌクレオシドと比較して結合親和性を向上させたと記載されている。２’−ＭＯＥ置換基を有するオリゴヌクレオチドはインビボでの使用に有望な特徴を有する、遺伝子発現のアンチセンス阻害剤であることが示されてもいる（例えば、 Martin, P., Helv. Chim. Acta, 1995, 78, 486-504; Altmann et al., Chimia, 1996, 50, 168-176; Altmann et al., Biochem. Soc. Trans., 1996, 24, 630-637; and Altmann et al., Nucleosides Nucleotides, 1997, 16, 917-926を参照のこと）。

【0513】

本明細書で使用される場合、「修飾型テトラヒドロピランヌクレオシド」または「修飾型ＴＨＰヌクレオシド」は、通常のヌクレオシドのペントフラノシル残基が置換された６員のテトラヒドロピラン「糖」（糖代用物）を有するヌクレオシドを意味する。修飾型ＴＨＰヌクレオシドには当技術分野においてヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、アニトール核酸（ＡＮＡ）、マニトール核酸（ＭＮＡ） ( Leumann, CJ. Bioorg. & Med. Chem. (2002) 10:841-854を参照のこと）、フルオロＨＮＡ（Ｆ‐ＨＮＡ）と称されるもの、または式Ｘ：

【化9】

を有する化合物が含まれるが、これらに限定されず、
式中、式Ｘを有する前記の少なくとも１つのテトラヒドロピランヌクレオシド類似体のそれぞれについて独立して、
Ｂｘは複素環式塩基部分であり；
Ｔ_３とＴ_４はそれぞれ独立して、テトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間結合基であり、または、Ｔ_３とＴ_４のうちの一方がテトラヒドロピランヌクレオシド類似体をアンチセンス化合物に結合するヌクレオシド間結合基であり、Ｔ_３とＴ_４のうちの他方がＨ、ヒドロキシル保護基、連結した複合体基、または５’末端基もしくは３’末端基であり；
ｑ_１、ｑ_２、ｑ_３、ｑ_４、ｑ_５、ｑ_６およびｑ_７はそれぞれ独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、置換型Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル、または置換型Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニルであり；そして
Ｒ_１とＲ_２の一方が水素であり、他方がハロゲン、置換型または非置換型アルコキシ、ＮＪ_１Ｊ_２、ＳＪ_１、Ｎ_３、ＯＣ（＝Ｘ）Ｊ_１、ＯＣ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、ＮＪ_３Ｃ（＝Ｘ）ＮＪ_１Ｊ_２、およびＣＮから選択され、式中、ＸはＯ、ＳまたはＮＪ_１であり、Ｊ_１、Ｊ_２およびＪ_３はそれぞれ独立してＨまたはＣ_１〜Ｃ_６アルキルである。

【0514】

ある特定の実施形態では、ｑ_ｍ、ｑ_ｎ、ｑ_ｐ、ｑ_ｒ、ｑ_ｓ、ｑ_ｔ、およびｑ_ｕがそれぞれＨである式Ｘの修飾型ＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、ｑ_ｍ、ｑ_ｎ、ｑ_ｐ、ｑ_ｒ、ｑ_ｓ、ｑ_ｔ、およびｑ_ｕのうちの少なくとも１つがＨ以外である。ある特定の実施形態では、ｑ_ｍ、ｑ_ｎ、ｑ_ｐ、ｑ_ｒ、ｑ_ｓ、ｑ_ｔおよびｑ_ｕのうちの少なくとも１つがメチルである。ある特定の実施形態では、Ｒ_１とＲ_２の一方がＦである式ＸのＴＨＰヌクレオシドが提供される。ある特定の実施形態では、Ｒ_１はフルオロでＲ_２はＨであり、Ｒ_１はメトキシでＲ_２はＨであり、Ｒ_１はメトキシエトキシでＲ_２はＨである。

【0515】

本明細書で使用される場合、「２’‐修飾型」または「２’‐置換型」は、２’位にＨまたはＯＨ以外の置換基を含む糖を含むヌクレオシドを指す。２’‐修飾型ヌクレオシドには、糖環の２つの炭素原子を連結する架橋が、アリル、アミノ、アジド、チオ、Ｏ‐アリル、Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、−ＯＣＦ_３、Ｏ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−ＣＨ_３、２’−Ｏ（ＣＨ_２）_２ＳＣＨ_３、式中のＲ_ｍとＲ_ｎがそれぞれ独立してＨ、または置換型もしくは非置換型のＣ_１〜Ｃ_１０アルキルであるＯ−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）またはＯ−ＣＨ_２−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ_ｍ）（Ｒ_ｎ）などの非架橋２’置換基を有するヌクレオシドおよび糖環の２’炭素および別の炭素を連結している二環式ヌクレオチドが含まれるが、これらに限定されない。２’‐修飾型ヌクレオシドは、例えば、糖の他の位置に、および／または核酸塩基に他の修飾をさらに含むことができる。

【0516】

本明細書で使用される場合、「２’−Ｆ」は２’位にフルオロ基を含む糖を指す。

【0517】

本明細書で使用される場合、「２’−ＯＭｅ」または「２’−ＯＣＨ_３」または「２’−Ｏ−メチル」はそれぞれ糖環の２’位に−ＯＣＨ_３基を含む糖を指す。

【0518】

本明細書で使用される場合、「オリゴヌクレオチド」は複数の連結したヌクレオシドを含む化合物を指す。ある特定の実施形態では、複数のヌクレオシドのうちの１個以上が修飾されている。ある特定の実施形態では、オリゴヌクレオチドは１個以上のリボヌクレオシド（ＲＮＡ）および／またはデオキシリボヌクレオシド（ＤＮＡ）を含む。

【0519】

アンチセンス化合物への組み込み用にヌクレオシドを修飾するために使用され得る他の多くの二環式および三環式の糖環代用物系もまた当技術分野において公知である（例えば、総説: Leumann, J. C, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2002, 10, 841-854を参照のこと）。そのような環系は様々な追加の置換を受けて活性を増強させることができる。

【0520】

修飾型糖の調製方法は当業者に周知である。

【0521】

修飾型糖部分を有するヌクレオチドでは、適切な核酸標的とのハイブリダイゼーションのために核酸塩基部分（天然型、修飾型、またはそれらの組合せ）が維持される。

【0522】

ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は、修飾型糖部分を有する１個以上のヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、その修飾型糖部分は２’−ＭＯＥである。ある特定の実施形態では、その２’−ＭＯＥ修飾型ヌクレオチドはギャップマーモチーフ内に配置される。ある特定の実施形態では、その修飾型糖部分はｃＥｔである。ある特定の実施形態では、そのｃＥｔ修飾型ヌクレオチドはギャップマーモチーフのウイング中に配置される。

【0523】

修飾型核酸塩基
核酸塩基（または塩基）修飾または置換は天然または合成の非修飾型核酸塩基と構造的に区別可能であるが、機能的には互換性がある。天然型核酸塩基と修飾型核酸塩基の両方が水素結合に関与することができる。そのような核酸塩基修飾はアンチセンス化合物に核酸分解酵素への安定性、結合親和性または他のいくつかの有益な生物学的特性を付与することができる。修飾型核酸塩基には、例えば、５‐メチルシトシン（５‐ｍｅ‐Ｃ）などの合成核酸塩基および天然核酸塩基が含まれる。５‐メチルシトシン置換を含む特定の核酸塩基置換はアンチセンス化合物の標的核酸への結合親和性の向上に特に有用である。例えば、５‐メチルシトシン置換は０．６〜１．２℃まで核酸二重鎖の安定性を上昇させることが示されている(Sanghvi, Y.S., Crooke, S.T. and Lebleu, B., eds., Antisense Research and Applications, CRC Press, Boca Raton, 1993, pp. 276-278)。

【0524】

さらなる非修飾型核酸塩基には５‐ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２‐アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６‐メチル誘導体および他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２‐プロピル誘導体および他のアルキル誘導体、２‐チオウラシル、２‐チオチミンおよび２‐チオシトシン、５‐ハロウラシルおよび５‐ハロシトシン、５‐プロピニル（−ＣoＣ−ＣＨ_３）ウラシルおよび５‐プロピニルシトシンならびにピリミジン塩基の他のアルキニル誘導体、６‐アゾウラシル、６‐アゾシトシンおよび６‐アゾチミン、５‐ウラシル（シュードウラシル）、４‐チオウラシル、８‐ハロ、８‐アミノ、８‐チオール、８‐チオアルキル、８‐ヒドロキシルおよび他の８‐置換型アデニンおよびグアニン、５‐ハロ特に５‐ブロモ、５‐トリフルオロメチルおよび他の５‐置換型ウラシルおよびシトシン、７‐メチルグアニンおよび７‐メチルアデニン、２‐Ｆ‐アデニン、２‐アミノ‐アデニン、８‐アザグアニンおよび８‐アザアデニン、７‐デアザグアニンおよび７‐デアザアデニンおよび３‐デアザグアニンおよび３‐デアザアデニンが含まれる。

【0525】

複素環塩基部分は、プリン塩基またはピリミジン塩基が他の複素環、例えば、７‐デアザ‐アデニン、７‐デアザグアノシン、２‐アミノピリジンおよび２‐ピリドンで置換されているものも包含することができる。アンチセンス化合物の結合親和性の増強に特に有用な核酸塩基は５‐置換型ピリミジン、６‐アザピリミジンならびに２アミノプロピルアデニン、５‐プロピニルウラシルおよび５‐プロピニルシトシンを含むＮ‐２、Ｎ‐６およびＯ‐６置換型プリンを包含する。

【0526】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は１個以上の修飾型核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするギャップ拡張型アンチセンスオリゴヌクレオチドは１個以上の修飾型核酸塩基を含む。ある特定の実施形態では、前記修飾型核酸塩基は５‐メチルシトシンである。ある特定の実施形態では、各シトシンは５‐メチルシトシンである。

【0527】

組成物および医薬組成物の製剤方法
医薬組成物の調製または製剤のためにアンチセンスオリゴヌクレオチドを薬学的に許容可能な活性物質または不活性物質と混合することができる。組成物および医薬組成物の製剤方法は、投与経路、疾患の程度または投与される用量を含むが、これらに限定されない多数の基準に依存する。

【0528】

ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物は、そのアンチセンス化合物を適切な薬学的に許容可能な希釈剤または担体と組み合わせることにより医薬組成物として利用され得る。薬学的に許容可能な希釈剤にはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。ＰＢＳは非経口的に送達される組成物での使用に適切な希釈剤である。したがって、１つの実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物と薬学的に許容可能な希釈剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される方法に使用される。ある特定の実施形態では、薬学的に許容可能な希釈剤はＰＢＳである。ある特定の実施形態では、前記アンチセンス化合物はアンチセンスオリゴヌクレオチドである。

【0529】

アンチセンス化合物を含む医薬組成物は任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、またはヒトを含む動物に投与されると、生物学的に活性がある代謝物もしくはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる他の任意のオリゴヌクレオチドを包含する。したがって、例えば、本開示はまたアンチセンス化合物の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、そのようなプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、および他の生物学的等価物を対象とする。適切な薬学的に許容可能な塩にはナトリウム塩およびカリウム塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0530】

当技術分野において周知の方法によって本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩を調製することができる。薬学的に許容可能な塩の概説については、 Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)を参照のこと。アンチセンスオリゴヌクレオチドのナトリウム塩はヒトへの治療用投与に有用であり、十分に許容される。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物はナトリウム塩の形態である。

【0531】

プロドラッグは、身体内の内在性核酸分解酵素によって切断されて活性型アンチセンス化合物を形成する、前記アンチセンス化合物の一端または両端での追加のヌクレオシドの組み込みを包含し得る。

【0532】

複合体化アンチセンス化合物
アンチセンス化合物は、結果生じるアンチセンスオリゴヌクレオチドの活性、細胞内分布または細胞取込を増強する１つ以上の部分または複合体に共有結合することができる。典型的な複合体基にはコレステロール部分および脂質部分が含まれる。その他の複合体基には炭水化物、リン脂質、ビオチン、フェナジン、葉酸、フェナントリジン、アントラキノン、アクリジン、フルオレセイン、ローダミン、クマリン、および色素が含まれる。

【0533】

アンチセンス化合物は、例えば、核酸分解酵素への安定性などの特性を強化するために一般にアンチセンス化合物の一端または両端に結合する１つ以上の安定化基を有するように修飾されることもできる。安定化基に含まれるものはキャップ構造である。これらの末端修飾はアンチセンス化合物をエクソヌクレアーゼによる末端核酸の分解から保護し、細胞内への送達および／または局在化を助けることができる。キャップは５’末端（５’キャップ）もしくは３’末端（３’キャップ）に存在し得る、または、両端に存在し得る。キャップ構造は当技術分野において周知であり、そして、例えば、逆方向デオキシ脱塩基キャップを包含する。核酸分解酵素への安定性を付与するためにアンチセンス化合物の一端または両端をキャップするために使用され得るさらなる３’安定化基および５’安定化基には、２００３年１月１６日に公開された国際公開第０３／００４６０２号に開示されるものが含まれる。

【0534】

細胞培養およびアンチセンス化合物処理
様々な細胞種でＦＧＦＲ４核酸のレベル、活性または発現へのアンチセンス化合物の効果をインビトロで試験することができる。そのような分析に使用される細胞種は供給業者から入手可能であり（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、マナッサス、バージニア州；Ｚｅｎ‐Ｂｉｏ、Ｉｎｃ．、リサーチトライアングルパーク、ノースカロライナ州；Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ウォーカーズビル、メリーランド州）、供給業者の使用説明書に従って市販の試薬（例えば、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カールスバード、カリフォルニア州）を使用して細胞を培養する。例示的な細胞種にはＨｅｐＧ２細胞および初代培養肝細胞が含まれるが、これらに限定されない。

【0535】

アンチセンスオリゴヌクレオチドのインビトロ試験
アンチセンスオリゴヌクレオチドを使用する細胞の処理方法が本明細書に記載されるが、それは、他のアンチセンス化合物を用いる処理のために適切に改変され得る。

【0536】

一般に、培養中に細胞がおよそ６０〜８０％の集密に至ったときにアンチセンスオリゴヌクレオチドでその細胞が処理される。

【0537】

培養細胞にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために一般的に使用される１つの試薬にはカチオン性脂質形質移入試薬リポフェクチン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドはＯＰＴＩ‐ＭＥＭ（登録商標）１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）中のリポフェクチン（登録商標）と混合されて所望の最終濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと通常１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲の濃度のリポフェクチン（登録商標）になる。

【0538】

培養細胞にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される別の試薬にはリポフェクタミン２０００（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）で希釈されたＯＰＴＩ‐ＭＥＭ（登録商標）１中のリポフェクタミン２０００（登録商標）と混合されて所望の濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと通常１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲の濃度のリポフェクタミン（登録商標）になる。

【0539】

培養細胞にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される別の試薬にはサイトフェクチン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは血清培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）で希釈されたＯＰＴＩ‐ＭＥＭ（登録商標）１中のサイトフェクチン（登録商標）と混合されて所望の濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと通常１００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチド当たり２〜１２μｇ／ｍＬの範囲の濃度のサイトフェクチン（登録商標）になる。

【0540】

培養細胞にアンチセンスオリゴヌクレオチドを導入するために使用される別の技術には電気穿孔法が含まれる。

【0541】

日常的方法によりアンチセンスオリゴヌクレオチドで細胞を処理する。通常、細胞はアンチセンスオリゴヌクレオチド処理後１６〜２４時間で回収され、その時点で標的核酸のＲＮＡまたはタンパク質のレベルを当技術分野において公知の方法および本明細書に記載される方法により測定する。一般に、複数回繰り返して処理を実施するときは、その繰り返した処理の平均としてデータが提示される。

【0542】

使用されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの濃度は細胞株毎に異なる。特定の細胞株に最適なアンチセンスオリゴヌクレオチド濃度を決定する方法は当技術分野において周知である。通常、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、リポフェクタミン２０００（登録商標）、リポフェクチンまたはサイトフェクチンを使用して形質移入されるとき、１ｎＭ〜３００ｎＭの範囲の濃度で使用される。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、電気穿孔法を使用して形質移入されるとき、６２５〜２０，０００ｎＭの範囲にある、より高い濃度で使用される。

【0543】

ＲＮＡの単離
全細胞性ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ ｍＲＮＡに対してＲＮＡ分析を実行することができる。ＲＮＡ単離の方法は当技術分野において周知である。当技術分野において周知の方法を使用して、例えば、製造業者が勧めるプロトコルに従ってＴＲＩＺＯＬ（登録商標）試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カールスバード、カリフォルニア州）を使用してＲＮＡが調製される。

【0544】

標的のレベルまたは発現の阻害の分析
当技術分野において公知の様々な方法でＦＧＦＲ４核酸のレベルまたは発現の阻害を測定することができる。例えば、ノーザンブロット分析、競合的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、または定量的リアルタイムＰＣＲにより、例えば、標的核酸レベルを定量することができる。全細胞性ＲＮＡまたはポリ（Ａ）＋ ｍＲＮＡに対してＲＮＡ分析を実施することができる。ＲＮＡ単離の方法は当技術分野において周知である。ノーザンブロット分析も当技術分野においては日常的方法である。好都合なことに、カリフォルニア州、フォスターシティのＰＥ‐Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社から入手可能な市販のＡＢＩ ＰＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００、または７９００配列検出システムを使用し、製造業者の使用説明書に従って使用して定量的リアルタイムＰＣＲを行うことができる。

【0545】

標的ＲＮＡレベルの定量的リアルタイムＰＣＲ分析
製造業者の使用説明書に従ってＡＢＩＰ ＲＩＳＭ（登録商標）７６００、７７００、または７９００配列検出システム（ＰＥ‐Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、フォスターシティ、カリフォルニア州）を使用して、定量的リアルタイムＰＣＲによる標的ＲＮＡレベルの定量を達成することができる。定量的リアルタイムＰＣＲの方法は当技術分野において周知である。

【0546】

リアルタイムＰＣＲの前に、単離されたＲＮＡに逆転写（ＲＴ）反応を行い、それが相補性ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）を作製し、その後、その相補性ＤＮＡがリアルタイムＰＣＲ増幅の基質として使用される。ＲＴとリアルタイムＰＣＲ反応は同一の試料ウェル中で連続して実行される。ＲＴとリアルタイムＰＣＲの試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（カールスバード、カリフォルニア州）から得られる。ＲＴ反応、リアルタイムＰＣＲ反応は当業者に周知の方法により実施される。

【0547】

リアルタイムＰＣＲで得られた遺伝子（またはＲＮＡ）標的の量を、シクロフィリンＡなどの、その発現が一定である遺伝子の発現レベルを使用するか、リボグリーン（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｉｎｃ．、カールスバード、カリフォルニア州）を使用して全ＲＮＡを定量することにより、正規化する。標的と同時に、試料を多重化して、または別々にリアルタイムＰＣＲを行うことによりシクロフィリンＡの発現を定量する。リボグリーン（登録商標）ＲＮＡ定量試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｉｎｃ．、ユージーン、オレゴン州）を使用して全ＲＮＡを定量する。リボグリーン（登録商標）によるＲＮＡ定量の方法はＪｏｎｅｓ， Ｌ．Ｊ．らにおいて教示される (Analytical Biochemistry, 1998, 265, 368-374) 。リボグリーン（登録商標）の蛍光を測定するためにＣＹＴＯＦＬＵＯＲ（登録商標）４０００機器（ＰＥ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）が使用される。

【0548】

プローブとプライマーはＦＧＦＲ４核酸にハイブリダイズするように設計される。リアルタイムＰＣＲプローブとプライマーを設計する方法は当技術分野において周知であり、ＰＲＩＭＥＲ ＥＸＰＲＥＳＳ（登録商標）ソフトウェア（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、フォスターシティ、カリフォルニア州）などのソフトウェアの使用がそれに含まれ得る。

【0549】

タンパク質レベルの分析
ＦＧＦＲ４のタンパク質レベルを測定することによりＦＧＦＲ４核酸のアンチセンス阻害を検定することができる。ＦＧＦＲ４のタンパク質レベルを、免疫沈降、ウェスタンブロット分析（イムノブロッティング）、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、定量的タンパク質アッセイ、タンパク質活性アッセイ（例えば、カスパーゼ活性アッセイ）、免疫組織化学、免疫細胞化学または蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）など、当技術分野において周知の様々な方法で評価または定量することができる。標的に対する抗体を、抗体のＭＳＲＳカタログ（Ａｅｒｉｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、バーミンガム、ミシシッピ州）などの様々な供給源で特定し、そこから入手することができる、または、当技術分野において周知の従来のモノクローナル抗体作製方法またはポリクローナル抗体作製方法により調製することができる。ヒトとラットのＦＧＦＲ４の検出に有用な抗体は市販されている。

【0550】

アンチセンス化合物のインビボ試験
アンチセンス化合物、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチドを動物で試験して、それらのＦＧＦＲ４の発現を阻害する能力および表現型の変化をもたらす能力を評価する。正常な動物または実験用疾患モデルで試験を実行することができる。動物への投与のため、リン酸緩衝生理食塩水などの薬学的に許容可能な希釈剤にアンチセンスオリゴヌクレオチドを製剤する。投与には非経口投与経路が含まれる。アンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置期間の後に組織からＲＮＡを単離し、ＦＧＦＲ４核酸の発現の変化を測定する。ＦＧＦＲ４のタンパク質レベルの変化も測定される。

【0551】

ある特定の適応症
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、個体を治療する方法が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、その個体は代謝性疾患を有する。

【0552】

下記の実施例で示されるように、本明細書に記載されるようなＦＧＦＲ４を標的とする化合物は、肥満すなわち体脂肪蓄積、メタボリックシンドローム、真性糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病性脂質異常症、および高トリグリセリド血症を含む、代謝性疾患の生理的症状の重症度を軽減することが示されている。実験のいくつかでは、前記化合物により体重が減少し、例えば、動物は症状を有し続けたが、未処置の動物と比較すると症状は軽かった。実験のいくつかでは、前記化合物は体脂肪を減少させ、例えば、動物は症状を有し続けたが、未処置の動物と比較すると症状は軽かった。実験のいくつかでは、前記化合物は脂肪組織を減少させ、例えば、動物は症状を有し続けたが、未処置の動物と比較すると症状は軽かった。しかしながら、残りの実験では、前記化合物は肥満の症状を軽減するようである。例えば、長期間治療された動物は短期間化合物を投与された動物よりも症状が軽かった。しかしながら、残りの実験では、前記化合物は糖尿病の症状を軽減するようである。例えば、長期間治療された動物は短期間化合物を投与された動物よりも症状が軽かった。しかしながら、残りの実験では、前記化合物は体重増加を抑制するようである。例えば、長期間治療された動物は短期間化合物を投与された動物よりも症状が軽かった。しかしながら、残りの実験では、前記化合物はグルコースレベルを低下させるようである。例えば、長期間治療された動物は短期間化合物を投与された動物よりも症状が軽かった。しかしながら、残りの実験では、前記化合物は脂肪酸の酸化を上昇させるようである。例えば、長期間治療された動物は短期間化合物を投与された動物よりも症状が軽かった。以下に例示される化合物の機能を回復する能力は、したがって、本明細書に記載されるような化合物を用いる治療によって疾患の症状を逆転することができることを示す。

【0553】

肥満は多数の身体的症状および生理的症状を特徴とする。肥満に関係すると当業者に知られる任意の症状が、上述の方法において先に示されたように改善され得るか、そうでなければ調節され得る。ある特定の実施形態では、症状は、脂肪組織質量または重量の増加、体重増加量の上昇、脂肪パッド重量の増加、カロリー摂取とエネルギー消費の不均衡、体脂肪の増加、体重の増加、３０以上の肥満指数（ＢＭＩ）を有すること、ボディーフレームの拡大、発汗の増加、睡眠時無呼吸、睡眠困難、突発的身体活動性への対処不可能、活力の欠如、背中および関節の問題、息切れの増加、乳腺領域の体脂肪蓄積の上昇、腹部のサイズまたは脂肪の増加、過度の空腹または過度の疲労からなる群より選択される生理的症状である。

【0554】

ある特定の実施形態では、前記症状は、高血圧、高血圧症、高コレステロールレベル、２型糖尿病、卒中、心不全、心臓病、冠動脈の閉塞、女性での乳癌、胃食道逆流性疾患、臀部および膝部関節症および余命の減少からなる群より選択される生理的症状である。

【0555】

ある特定の実施形態では、前記の生理的症状は過剰な体重である。ある特定の実施形態では、前記症状は過剰な体脂肪量である。ある特定の実施形態では、前記症状は３０以上の肥満指数である。ある特定の実施形態では、前記症状は息切れである。ある特定の実施形態では、前記症状は発汗の増加である。ある特定の実施形態では、前記症状は睡眠時無呼吸である。ある特定の実施形態では、前記症状は睡眠困難である。ある特定の実施形態では、前記症状は突発的身体活動への対処不可能である。ある特定の実施形態では、前記症状は活力の欠如である。ある特定の実施形態では、前記症状は背中および関節の問題である。

【0556】

ある特定の実施形態では、前記生理的症状は高血圧である。ある特定の実施形態では、前記症状は高血圧症である。ある特定の実施形態では、前記症状は高コレステロールレベルである。ある特定の実施形態では、前記症状は２型糖尿病である。ある特定の実施形態では、前記症状は卒中である。ある特定の実施形態では、前記症状は心不全である。ある特定の実施形態では、前記症状は心臓病である。ある特定の実施形態では、前記症状は冠動脈の閉塞である。ある特定の実施形態では、前記症状は女性での乳癌である。ある特定の実施形態では、前記症状は胃食道逆流性疾患である。ある特定の実施形態では、前記症状は臀部および膝部関節症である。ある特定の実施形態では、前記症状は余命の減少である。

【0557】

真性糖尿病は多数の身体的症状および生理的症状を特徴とする。２型糖尿病に関係すると当業者に知られる任意の症状が、上述の方法において先に示されたように改善され得るか、そうでなければ調節され得る。ある特定の実施形態では、前記症状は、グルコースレベルの上昇、体重増加量の上昇、頻尿、異常な口渇、過度の空腹、過度の疲労、霞視、頻繁な感染、四肢のピリピリ感または麻痺、皮膚の乾燥と痒み、体重減少、ヒリヒリ感のゆっくりとした治癒および歯肉の腫れからなる群より選択される身体的症状である。

【0558】

ある特定の実施形態では、前記症状は、インスリン抵抗性の上昇、グルコースレベルの上昇、体脂肪量の増加、代謝速度の低下、グルコースクリアランスの低下、グルコース忍容性の低下、インスリン感受性の低下、肝臓のインスリン感受性の低下、脂肪組織のサイズと重量の増加、体脂肪の増加、および体重の増加からなる群より選択される生理的症状である。

【0559】

ある特定の実施形態では、前記の生理的症状は体重増加量の上昇である。ある特定の実施形態では、前記症状は頻尿である。ある特定の実施形態では、前記症状は異常な口渇である。ある特定の実施形態では、前記症状は過度の空腹である。ある特定の実施形態では、前記症状は過度の疲労である。ある特定の実施形態では、前記症状は霞視である。ある特定の実施形態では、前記症状は頻繁な感染である。ある特定の実施形態では、前記症状は四肢のピリピリ感または麻痺である。ある特定の実施形態では、前記症状は皮膚の乾燥と痒みである。ある特定の実施形態では、前記症状は体重減少である。ある特定の実施形態では、前記症状は傷のゆっくりとした治癒である。ある特定の実施形態では、前記症状は歯肉の腫れである。ある特定の実施形態では、前記症状はインスリン抵抗性の上昇である。ある特定の実施形態では、前記症状は体脂肪量の増加である。ある特定の実施形態では、前記症状は代謝速度の低下である。ある特定の実施形態では、前記症状はグルコースクリアランスの低下である。ある特定の実施形態では、前記症状はグルコース忍容性の低下である。ある特定の実施形態では、前記症状はインスリン感受性の低下である。ある特定の実施形態では、前記症状は肝臓のインスリン感受性の低下である。ある特定の実施形態では、前記症状は脂肪組織のサイズと重量の増加である。ある特定の実施形態では、前記症状は体脂肪の増加である。ある特定の実施形態では、前記症状は体重の増加である。

【0560】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような１つ以上の医薬組成物を投与することを含む、個体を治療する方法が提供される。ある特定の実施形態では、その個体は代謝関連疾患を有する。

【0561】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物の投与によりＦＧＦＲ４発現が少なくとも約１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５もしくは９９％、またはこれらの値のうちの任意の２つで限定される範囲だけ低下する。

【0562】

ある特定の実施形態では、代謝性疾患を患っている、または代謝性疾患に罹りやすい患者を治療するための医薬の調製にＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンス化合物を含む医薬組成物が使用される。

【0563】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法には、配列番号１６に列挙される配列の本明細書に記載されるような連続核酸塩基部分を有する修飾型オリゴヌクレオチドを投与することが含まれる。

【0564】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される方法には、配列番号４５に列挙される配列の本明細書に記載されるような連続核酸塩基部分を有する修飾型オリゴヌクレオチドを投与することが含まれる。

【0565】

投与
ある特定の実施形態では、局所的治療が望ましいか、全身的治療が望ましいかということ、および治療される領域に応じて多数の方法で本明細書に記載されるような化合物と組成物を投与することができる。投与は、局所投与；噴霧器によるものを含む、粉剤の吸入もしくは吹送による肺性投与；気管支内投与；鼻腔内投与；表皮投与および経皮投与；経口投与または非経口投与であり得る。本明細書に記載されるような化合物と組成物は組織または器官に直接投与され得る。

【0566】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物と組成物が非経口的に投与される。「非経口投与」は注射または点滴による投与を意味する。非経口投与には皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、腹腔内投与、または頭蓋内投与、例えば、脳内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳室性投与、側脳室内投与、大脳脳室内投与もしくは大脳脳室性投与が含まれる。投与は連続投与、または長期投与、または短期投与、または断続的投与であり得る。

【0567】

ある特定の実施形態では、非経口投与は注射による。注射は注射筒またはポンプを用いて行われ得る。ある特定の実施形態では、注射はボーラス注射である。ある特定の実施形態では、注射は組織または器官に直接投与される。

【0568】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物と組成物は非経口的に投与される。

【0569】

ある特定の実施形態では、非経口投与は皮下投与である。

【0570】

さらなる実施形態では、投与用の製剤は本明細書に記載される化合物と生理食塩水である。

【0571】

ある特定の実施形態では、１か月毎、２か月毎、９０日毎、３か月毎、６か月毎、１年に２回、または１年に１回の注射または点滴によりアンチセンスオリゴヌクレオチドを送達する。

【0572】

特定の併用療法
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物は１つ以上の他の医薬と共投与される。ある特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬が、本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物が治療するものと同じ疾患、傷害、または健康状態を治療するように企図される。ある特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬は、本明細書に記載される１つ以上の医薬組成物が治療するものと異なる疾患、傷害、または健康状態を治療するように企図される。ある特定の実施形態では、そのような１つ以上の他の医薬は本明細書に記載されるような１つ以上の医薬組成物の望まれない副作用を治療するように企図される。ある特定の実施形態では、１つ以上の医薬組成物は別の医薬と、前記の他の医薬の望まれない副作用を治療するために共投与される。ある特定の実施形態では、複合的効果をもたらすために１つ以上の医薬組成物が別の医薬と共投与される。ある特定の実施形態では、相乗的効果をもたらすために１つ以上の医薬組成物が別の医薬と共投与される。

【0573】

ある特定の実施形態では、第１薬剤と１つ以上の第２薬剤が同時点で投与される。ある特定の実施形態では、前記の第１薬剤と１つ以上の第２薬剤が異なる時点で投与される。ある特定の実施形態では、前記の第１薬剤と１つ以上の第２薬剤が単一の医薬製剤中に一緒に調製される。ある特定の実施形態では、前記の第１薬剤と１つ以上の第２薬剤が別々に調製される。

【0574】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の投与の前に前記第２化合物が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の投与の後に前記第２化合物が投与される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と同時に前記第２化合物が投与される。ある特定の実施形態では、共投与される第２化合物の用量は、前記第２化合物が単独で投与される場合に投与されるだろう用量と同一である。ある特定の実施形態では、共投与される第２化合物の用量は、前記第２化合物が単独で投与される場合に投与されるだろう用量よりも少ない。ある特定の実施形態では、共投与される第２化合物の用量は、前記第２化合物が単独で投与される場合に投与されるだろう用量よりも多い。

【0575】

ある特定の実施形態では、第１化合物と第２化合物の共投与が第１化合物の単独投与の効果よりも大きい効果をもたらすように、第２化合物の共投与が第１化合物の効果を増強する。ある特定の実施形態では、前記の共投与は、前記化合物が単独で投与されたときの効果の相加である効果をもたらす。ある特定の実施形態では、前記の共投与は、前記化合物が単独で投与されたときの効果の相加よりも高い効果をもたらす。ある特定の実施形態では、前記第１化合物はアンチセンス化合物である。ある特定の実施形態では、前記第２化合物はアンチセンス化合物である。

【0576】

ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドは前記第２薬剤の送達と同時に送達される。あるいは、送達は同じ製剤によるものであることができ、または、別々に行われることができる。ある特定の実施形態では、前記第２薬剤での治療の前にＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドが投与される。ある特定の実施形態では、肥満誘導薬または薬剤での治療を止めた後にＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドが投与される。

【0577】

ある特定の実施形態では、第２薬剤にはグルコース低下薬剤が含まれるが、これに限定されない。グルコース低下薬剤には治療のための生活習慣の変更、ＰＰＡＲアゴニスト、ジペプチジルペプチダーゼ（ＩＶ）阻害剤、ＧＬＰ‐１類似体、インスリンもしくはインスリン類似体、インスリン分泌促進物質、ＳＧＬＴ２阻害剤、ヒトアミリン類似体、ビグアニド、α‐グルコシダーゼ阻害剤、またはそれらの組合せが含まれ得るが、これらに限定されない。グルコース低下薬剤にはメトホルミン、スルホニル尿素、ロシグリタゾン、メグリチニド、チアゾリジンジオン、α‐グルコシダーゼ阻害剤、またはそれらの組合せが含まれ得るが、これらに限定されない。スルホニル尿素はアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドまたはグリクラジドであり得る。メグリチニドはナテグリニドまたはレパグリニドであり得る。チアゾリジンジオンはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンであり得る。α‐グルコシダーゼはアカルボースまたはミグリトールであり得る。

【0578】

いくつかの実施形態では、グルコース低下治療薬はＧＬＰ‐１類似体である。いくつかの実施形態では、ＧＬＰ‐１類似体はエキセンジン‐４またはリラグルチドである。

【0579】

他の実施形態では、グルコース低下治療薬はスルホニル尿素である。いくつかの実施形態では、スルホニル尿素はアセトヘキサミド、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリドまたはグリクラジドである。

【0580】

いくつかの実施形態では、グルコース低下薬はビグアニドである。いくつかの実施形態では、ビグアニドはメトホルミンであり、そして、いくつかの実施形態では、メトホルミン単独で治療した後に観察される乳酸アシドーシスと比較して、乳酸アシドーシスが上昇することなく血中グルコースレベルが低下する。

【0581】

いくつかの実施形態では、グルコース低下薬はメグリチニドである。いくつかの実施形態では、メグリチニドはナテグリニドまたはレパグリニドである。

【0582】

いくつかの実施形態では、グルコース低下薬はチアゾリジンジオンである。いくつかの実施形態では、チアゾリジンジオンはピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはトログリタゾンである。いくつかの実施形態では、ロシグリタゾン治療単独で観察されるものより大きな体重増加を経ることなく、血中グルコースレベルが低下する。

【0583】

いくつかの実施形態では、グルコース低下薬はα‐グルコシダーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、α‐グルコシダーゼ阻害剤はアカルボースまたはミグリトールである。

【0584】

ある特定の実施形態では、共投与されるグルコース低下薬剤はＩＳＩＳ１１３７１５である。

【0585】

ある特定の実施形態では、グルコース低下治療は治療のための生活習慣の変更である。

【0586】

ある特定の実施形態では、第２薬剤には脂質低下薬剤が含まれるが、これらに限定されない。脂質低下薬剤にはアトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンおよびエゼチミブが含まれ得るが、これらに限定されない。特定のそのような実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の投与前に脂質低下薬剤が投与される。特定のそのような実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物の投与の後に脂質低下薬剤が投与される。特定のそのような実施形態では、本明細書に記載される医薬組成物と同時に脂質低下薬剤が投与される。特定のそのような実施形態では、共投与される脂質低下薬剤の用量は、前記脂質低下薬剤が単独で投与される場合に投与されるだろう用量と同一である。特定のそのような実施形態では、共投与される脂質低下薬剤の用量は、前記脂質低下薬剤が単独で投与される場合に投与されるだろう用量よりも少ない。特定のそのような実施形態では、共投与される脂質低下薬剤の用量は、前記脂質低下薬剤が単独で投与される場合に投与されるだろう用量よりも多い。

【0587】

ある特定の実施形態では、共投与される脂質低下薬剤はＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。特定のそのような実施形態では、ＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はスタチンである。特定のそのような実施形態では、スタチンはアトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチンおよびロスバスタチンから選択される。

【0588】

ある特定の実施形態では、共投与される脂質低下薬剤はコレステロール吸収阻害剤である。特定のそのような実施形態では、コレステロール吸収阻害剤はエゼチミブである。

【0589】

ある特定の実施形態では、共投与される脂質低下薬剤は、共製剤されたＨＭＧ‐ＣｏＡレダクターゼ阻害剤とコレステロール吸収阻害剤である。特定のそのような実施形態では、共製剤された脂質低下薬剤はエゼチミブ／シンバスタチンである。

【0590】

ある特定の実施形態では、共投与される脂質低下薬剤はミクロソーム・トリグリセリド転移タンパク質阻害剤（ＭＴＰ阻害剤）である。

【0591】

ある特定の実施形態では、共投与される脂質低下薬剤は、ＡｐｏＢを標的とするオリゴヌクレオチドである。

【0592】

ある特定の実施形態では、第２薬剤には抗肥満薬または薬剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような抗肥満薬剤にはオルリスタット、シブトラミンまたはリモナバンが含まれるが、これらに限定されず、そして、それらは体脂肪蓄積または体重低下薬剤として上述のように投与され得る。ある特定の実施形態では、アンチセンス化合物は食欲抑制剤と共投与され得る。そのような食欲抑制剤にはジエチルプロピオン・テニュエート、マジンドール、オルリスタット、フェンジメトラジン、フェンテルミン、およびシブトラミンが含まれるが、これらに限定されず、そして、それらは本明細書に記載されるように投与され得る。ある特定の実施形態では、抗肥満薬剤は、シブトラミンまたは、これに限定されないが、リラグルチドなどのＧＬＰ‐１系薬剤などの、しかし、これらに限定されないＣＮＳ系薬剤である。

【0593】

ある特定の実施形態では、第２薬剤には抗精神病薬または薬剤が含まれるが、これらに限定されない。そのような抗精神病薬剤治療薬は、抗精神病薬剤を用いる治療と関係する代謝異常を軽減するために上述のように投与され得る。ある特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４アンチセンス化合物の投与により、前記精神病治療薬のＣＮＳ効果に影響することなく、代謝速度の上昇、または体脂肪蓄積の低下、または体重の減少、またはそれらの３つ全てがもたらされる。

【0594】

代謝速度とインスリン感受性を上昇させ、体脂肪蓄積と体重増加を低下させるＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドの能力のため、抗精神病薬剤を使用する治療に関係する代謝異常を軽減するためにこれらの化合物を投与することができる。ある特定の実施形態では、精神病治療薬の治療上の使用に関係する代謝異常を軽減する方法でＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチドが送達される。そのような体重誘導性抗精神病薬剤にはクロザピン、オランザピン、アリピプラゾール、リスペリドンおよびジプラシドンが含まれるが、これらに限定されない。

【0595】

注射によりＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンス化合物を投与し、その注射部位にステロイドを局所的に投与することをさらに含む方法がさらに提供される。

【0596】

本発明の医薬組成物と共投与され得る医薬のさらなる例には、プレドニゾンを含むが、これに限定されないコルチコステロイド；免疫グロブリン静注（ＩＶＩｇ）を含むが、これに限定されない免疫グロブリン；鎮痛剤（例えば、アセトアミノフェン）；非ステロイド性抗炎症薬（例えば、イブプロフェン、ＣＯＸ‐１阻害剤およびＣＯＸ‐２、阻害剤）を含むが、これに限定されない抗炎症薬剤；サリチル酸類；抗生物質；抗ウイルス剤；抗真菌薬剤；抗糖尿病薬剤（例えば、ビグアニド、グルコシダーゼ阻害剤、インスリン、スルホニル尿素、およびチアゾリジンジオン（ｔｈｉａｚｏｌｉｄｅｎｅｄｉｏｎｅ））；アドレナリン作用調節剤；利尿薬；ホルモン（例えば、タンパク同化ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、カルシトニン、プロゲスチン、ソマトスタン（ｓｏｍａｔｏｓｔａｎ）、および甲状腺ホルモン）；免疫修飾因子；筋弛緩剤；抗ヒスタミン剤；骨粗鬆症薬剤（例えば、ビホスホネート、カルシトニン、およびエストロゲン）；プロスタグランジン、抗新生物薬剤；精神病治療薬；鎮静剤；アメリカツタウルシまたは毒ウルシの産物；抗体；およびワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0597】

ある特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は脂質低下治療と併せて投与され得る。特定のそのような実施形態では、脂質低下治療は治療のための生活習慣の変更である。特定のそのような実施形態では、脂質低下治療はＬＤＬアフェレーシスである。

【0598】

製剤
本明細書で提供される化合物はまた、例えば、取込、分布および／または吸収を補助するためのリポソーム、受容体標的化分子または他の製剤のような他の分子、分子構造または化合物の混合物と混合、複合体化、そうでなければ結合され得る。そのような取込、分布および／または吸収補助製剤の調製を教示する代表的な米国特許には米国特許第５，１０８，９２１号；第５，３５４，８４４号；第５，４１６，０１６号；第５，４５９，１２７号；第５，５２１，２９１号；第５，５４３，１５８号；第５，５４７，９３２号；第５，５８３，０２０号；第５，５９１，７２１号；第４，４２６，３３０号；第４，５３４，８９９号；第５，０１３，５５６号；第５，１０８，９２１号；第５，２１３，８０４号；第５，２２７，１７０号；第５，２６４，２２１号；第５，３５６，６３３号；第５，３９５，６１９号；第５，４１６，０１６号；第５，４１７，９７８号；第５，４６２，８５４号；第５，４６９，８５４号；第５，５１２，２９５号；第５，５２７，５２８号；第５，５３４，２５９号；第５，５４３，１５２号；第５，５５６，９４８号；第５，５８０，５７５号；および第５，５９５，７５６号が含まれるが、これらに限定されず、これらの各々が参照により本明細書に組み込まれる。

【0599】

本明細書で提供されるアンチセンス化合物は、任意の薬学的に許容可能な塩、エステル、またはそのようなエステルの塩、またはヒトを含む動物に投与されると、生物学的に活性がある代謝物またはその残基を（直接的または間接的に）提供することができる他の任意の化合物を包含する。

【0600】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書で提供される化合物の生理的および薬学的に許容可能な塩：すなわち、親化合物の所望の生物活性を保持し、それに望ましくない毒性を加えない塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」という用語には、無機または有機の酸および塩基を包含する薬学的に許容可能な毒性が無い酸または塩基から調製された塩が含まれる。オリゴヌクレオチドについて、薬学的に許容可能な塩の好ましい例とそれらの使用法は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載され、その全体が参照により組み込まれる。ナトリウム塩はオリゴヌクレオチド薬品の適切な形態であることが示されている。

【0601】

「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、水和物、エステル、プロドラッグ、多形体、異性体、同位体により標識された異型体を包含するが、これらに限定されない。

【0602】

本発明は、本明細書で提供されるアンチセンス化合物を包含する、医薬組成物および製剤も包含する。本明細書に記載される医薬組成物は、局所的治療が望ましいか、全身的治療が望ましいかということ、および治療される領域に応じて多数の方法で投与され得る。投与は非経口投与であり得る。非経口投与には静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内の注射もしくは点滴；または頭蓋内投与、例えば、脳内投与、髄腔内投与、脳室内投与、脳室性投与、側脳室内投与、大脳脳室内投与もしくは大脳脳室性投与が含まれる。

【0603】

非経口投与が肝臓および血漿中のＦＧＦＲ４発現を標的とするために好ましい。少なくとも１つの２’−Ｏ−メトキシエチル修飾を有するオリゴヌクレオチドは経口投与に特に有用であると考えられている。局所投与用の医薬組成物と製剤には経皮パッチ、軟膏、外用水薬、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液剤および粉剤が含まれ得る。従来の医薬担体、水性、粉体または油系の基剤、増粘剤などが必要または望ましい場合がある。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。

【0604】

単位剤形で都合よくも提供され得る本明細書に記載される医薬製剤は製薬業界に周知の従来の技術に従って調製され得る。そのような技術は活性成分を医薬担体または添加剤と会合させるステップを包含する。一般に、活性成分を液体担体または細分した固形担体または両方と均一に密に会合させ、その後、必要であれば、産物を成形することにより製剤が調製される。

【0605】

本明細書に記載される組成物は、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液体シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、および直腸投与剤などの、しかし、これらに限定されない多数の可能な剤形のうちのいずれかに製剤され得る。本明細書に記載される組成物は水性媒体、非水性媒体、または混合媒体中の懸濁液としても製剤され得る。水性懸濁液は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、前記の懸濁液の粘度を上昇させる物質をさらに含有することができる。前記懸濁液は安定化剤を含有することもできる。

【0606】

本明細書に記載される医薬組成物には水剤、乳剤、泡剤およびリポソーム含有製剤が含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載される医薬組成物および製剤は１つ以上の浸透増強剤、担体、添加剤または他の活性成分もしくは非活性成分を含み得る。

【0607】

乳剤は、直径が通常０．１μｍを超える液滴の形状の、１つの液体が別の液体に分散した通常は非均質的な系である。乳剤は、分散相、および水相、油相または分離した相としてのそれ自体の形態の溶液として存在し得る活性薬品に加えて追加成分を含有し得る。本明細書に記載される実施形態としてミクロエマルジョンが含まれる。乳剤とそれらの使用法は当技術分野において周知であり、そして、それらは米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載され、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0608】

製剤にはリポソーム製剤が含まれる。本発明で使用される場合、「リポソーム」という用語は、球状の二層または複数の二層に配置された脂肪族脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、送達される組成物を含有する水性内部と親油性物質から形成される膜を有する単層または多重層の小胞である。カチオン性リポソームは、負に帯電したＤＮＡ分子と相互作用して安定な複合体を形成すると考えられている、正に帯電したリポソームである。ｐＨ感受性である、または負に帯電したリポソームはＤＮＡと複合体を形成するよりもむしろＤＮＡを封入すると考えられている。カチオン性リポソームと非カチオン性リポソームの両方がＤＮＡを細胞に送達するために使用されている。

【0609】

リポソームには「静電気的に安定化された」リポソームも含まれ、その用語は、本明細書で使用される場合、１つ以上の特殊な脂質を含むリポソームであって、リポソームに組み込まれると、そのような特殊な脂質を欠くリポソームに対して循環存続期間を向上することになる脂質を含む前記リポソームを指す。リポソームとそれらの使用法は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載され、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0610】

別の実施形態では、製剤には生理食塩水製剤が含まれる。ある特定の実施形態では、製剤は本明細書に記載される化合物と生理食塩水からなる。ある特定の実施形態では、製剤は本明細書に記載される化合物と生理食塩水から基本的になる。ある特定の実施形態では、前記生理食塩水は薬学的に許容可能な等級の生理食塩水である。ある特定の実施形態では、前記生理食塩水は緩衝生理食塩水である。ある特定の実施形態では、前記生理食塩水はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。

【0611】

ある特定の実施形態では、製剤はリポソームを除外する。ある特定の実施形態では、前記製剤は静電気的に安定化されたリポソームを除外する。ある特定の実施形態では、製剤はリン脂質を除外する。ある特定の実施形態では、前記製剤は本明細書に記載される化合物と生理食塩水から基本的になり、そして、リポソームを除外する。

【0612】

前記の医薬製剤と組成物は界面活性剤を含むこともできる。界面活性剤とそれらの使用法は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載され、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0613】

１つの実施形態では、本発明は、核酸、特に、オリゴヌクレオチドの効率的な送達に影響する様々な浸透増強剤を使用する。浸透増強剤とそれらの使用法は米国特許第６，２８７，８６０号にさらに記載され、その全体が本明細書に組み込まれる。

【0614】

当業者は、製剤がそれらの意図された使用法、すなわち、投与経路に従って日常的にデザインされることを理解する。

【0615】

局所投与用の製剤には、本明細書で提供されるオリゴヌクレオチドが脂質、リポソーム、脂肪酸、脂肪酸エステル、ステロイド類、キレート剤および界面活性剤などの局所送達薬剤と混合されている製剤が含まれる。好ましい脂質とリポソームには中性のもの（例えば、ジオレオイルホスファチジルＤＯＰＥエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルコリンＤＭＰＣ、ジステアロイルホスファチジルコリン）、陰性のもの（例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロールＤＭＰＧ）および陽性のもの（例えば、ジオレオイルテトラメチルアミノプロピルＤＯＴＡＰおよびジオレオイルホスファチジルエタノールアミンＤＯＴＭＡ）が含まれる。

【0616】

静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内の注射もしくは点滴、または頭蓋内投与を含む非経口投与用の組成物および製剤は、緩衝剤、希釈剤、ならびに、これらに限定されないが、浸透増強剤、担体化合物および他の薬学的に許容可能な担体または添加剤などの他の適切な添加物を含有することもできる無菌水溶液を包含し得る。

【0617】

本明細書で提供されるある特定の実施形態は、１つ以上のオリゴマー性化合物、および非アンチセンス機序により機能する１つ以上の他の化学療法剤を含有する医薬組成物を提供する。そのような化学療法剤の例には、ダウノルビシン、ダウノマイシン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、エソルビシン、ブレオマイシン、マホスファミド、イホスファミド、シトシンアラビノシド、ｂｉｓ‐クロロエチルニトロソウレア、ブスルファン、マイトマイシンＣ、アクチノマイシンＤ、ミトラマイシン、プレドニゾン、ヒドロキシプロゲステロン、テストステロン、タモキシフェン、ダカルバジン、プロカルバジン、ヘキサメチルメラミン、ペンタメチルメラミン、ミトキサントロン、アムサクリン、クロラムブチル、メチルシクロヘキシルニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、シクロホスファミド、６‐メルカプトプリン、６‐チオグアニン、シタラビン、５‐アザシチジン、ヒドロキシウレア、デオキシコホルマイシン、４‐ヒドロキシペルオキシシクロホスホルアミド、５‐フルオロウラシル（５‐ＦＵ）、５‐フルオロデオキシウリジン（５‐ＦＵｄＲ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、コルヒチン、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド（ＶＰ‐１６）、トリメトレキサート、イリノテカン、トポテカン、ゲムシタビン、テニポシド、シスプラチンおよびジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）などの癌化学療法薬が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で提供される化合物と共に使用されるとき、そのような化学療法剤は個々に（例えば、５‐ＦＵとオリゴヌクレオチド）、連続的に（例えば、ある期間に５‐ＦＵとオリゴヌクレオチドとそれらに続いてＭＴＸとオリゴヌクレオチド）、または１つ以上の他のそのような化学療法剤と組み合わせて（例えば、５‐ＦＵ、ＭＴＸとオリゴヌクレオチド、または５‐ＦＵ、放射線治療とオリゴヌクレオチド）使用され得る。非ステロイド性抗炎症薬とコルチコステロイドを含むが、これらに限定されない抗炎症薬、ならびにリビビリン（ｒｉｂｉｖｉｒｉｎ）、ビダラビン、アシクロビルおよびガンシクロビルを含むが、これらに限定されない抗ウイルス薬も本明細書で提供される組成物に組み合わせることができる。アンチセンス化合物と他の非アンチセンス薬の組合せもこの発明の範囲内である。２つ以上の組み合わせた化合物を一緒に、または連続的に使用することができる。

【0618】

別の関連の実施形態では、本明細書で提供される組成物は、第１核酸を標的とする１つ以上のアンチセンス化合物、特にオリゴヌクレオチドと第２核酸標的を標的とする１つ以上の追加のアンチセンス化合物を含有することができる。あるいは、本明細書で提供される組成物は、同一の核酸標的の異なる領域を標的とする２つ以上のアンチセンス化合物を含有することができる。アンチセンス化合物の多数の例が当技術分野において公知である。２つ以上の組み合わせた化合物を一緒に、または逐次的に使用することができる。

【0619】

投薬
投薬は、治療される疾患状態の重症度および反応性に依存し、治療期間は数日から数か月、または治癒がもたらされるまで、または疾患状態の消失が達成されるまで続く。患者の身体での薬品蓄積の測定から最適な投薬計画を見積もることができる。個々のオリゴヌクレオチドの相対的な力価に応じて最適な投薬量は変化し得るが、インビトロとインビボの動物モデルで有効であることが分かっているＥＣ_５０に基づいて一般に推定され得る。一般に、投薬量は体重１ｋｇ当たり０．０１μｇから１００ｇまでであり、一日、一週間、一か月または一年に１回以上、または所望の間隔で与えられ得る。治療が成功した後に疾患状態の再発を防ぐために、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇから１００ｇの範囲の維持用量のオリゴヌクレオチドが１日に１回以上投与される維持療法を患者に受けさせることが望ましい場合がある。

【0620】

本発明は、その好ましい実施形態に従い具体的に記述されているが、以下の実施例は本発明の例示のためのみに役立ち、それが本発明を限定することは意図されていない。本願で引用される参照文献、ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号などの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0621】

ある特定の化合物
約１４５４種の様々な長さ、モチーフおよび骨格組成の新規に設計されたアンチセンス化合物と以前に開示されたアンチセンス化合物をそれらのインビトロでのヒトＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡに対する効果についていくつかの細胞種で試験した。最も効力があるアンチセンス化合物うちのいくつかであるとインビトロで判断されているＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ２９９０１０、ＩＳＩＳ２９９０１８、ＩＳＩＳ２９９０２２、ＩＳＩＳ２９９０２４、ＩＳＩＳ２９９０２５、ＩＳＩＳ２９９０２８、ＩＳＩＳ２９９０２９およびＩＳＩＳ２９９０３０（例えば、米国特許出願公開第２０１０／０２９２１４０号を参照のこと）を含む、９種の以前に設計された化合物と新規の化合物を比較した。前記の１４５４種の新規に設計されたアンチセンス化合物と９種の以前に設計されたアンチセンス化合物のうち５３種の化合物がインビトロでの効力に基づきさらなる試験のために選択された。選択された化合物を用量依存的阻害についてＨｅｐＧ２で試験した（実施例８および９）。

【0622】

次に、特定のオリゴヌクレオチドを忍容性についてＣＤ１マウスモデルならびにＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットモデルで試験した。忍容性について試験したオリゴヌクレオチドにはオリゴヌクレオチドＩＳＩＳ２９９００５（配列番号７）、ＩＳＩＳ４６３５８８（配列番号１６）、ＩＳＩＳ４６３５８９（配列番号１７）、ＩＳＩＳ４６３６２８（配列番号２８）、ＩＳＩＳ４６３６９０（配列番号４５）、ＩＳＩＳ４６３６９１（配列番号４６）、ＩＳＩＳ４６３８３５（配列番号７０）、ＩＳＩＳ４６３８３７（配列番号７２）、ＩＳＩＳ４６４２２２（配列番号１３５）、ＩＳＩＳ４６４２２５（配列番号１３８）、ＩＳＩＳ４６４２２８（配列番号１４１）、ＩＳＩＳ４６４２８６（配列番号１５４）、ＩＳＩＳ４６４３０８（配列番号１６３）、ＩＳＩＳ４６４４４９（配列番号１７４）、ＩＳＩＳ４６４５８７（配列番号１８６）、ＩＳＩＳ４６４５８８（配列番号１８７）、ＩＳＩＳ４６４５８９（配列番号１８８）、ＩＳＩＳ４６４７１８（配列番号２２１）、ＩＳＩＳ４７９５３３（配列番号２４１）、ＩＳＩＳ４７９５５１（配列番号２５９）、ＩＳＩＳ４７９６９１（配列番号２９９）、ＩＳＩＳ４７９６９２（配列番号３００）、ＩＳＩＳ４７９６９８（配列番号３０５）、ＩＳＩＳ４７９６９９（配列番号３０６）、ＩＳＩＳ４７９７０３（配列番号３０７）、ＩＳＩＳ４７９７０４（配列番号３０８）、ＩＳＩＳ４７９７０６（配列番号３１０）、およびＩＳＩＳ４７９７３６（配列番号３１７）が含まれる。それらの相補的な配列のため、前記化合物は配列番号１の領域１９２〜２１１、１９１〜２１０、１９３〜２１２、２９１〜３１０、３６９〜３８８、３７０〜３８９、７８８〜８０７、７９０〜８０９、２９５１〜２９７０、２９５４〜２９７３、および２９８１〜３０００；配列番号２の領域１１６２１〜１１６４０、１１６２４〜１１６４３、１１６５１〜１１６７０、１４６３〜１４８２、３３２５〜３３４４、７８０２〜７８２１、２１１０〜２１２９、２１１２〜２１３１、２１１４〜２１３３、３５７５〜３５９４、２１１１〜２１３０、３５７０〜３５８９、１１６２３〜１１６３９、１１６２４〜１１６４０、１１６５２〜１１６６８、１１６５３〜１１６６９、２１１３〜２１２９、２１１４〜２１３０、２１１６〜２１３２、および３５７１〜３５８７；ならびに配列番号３の領域１０３〜１２２、１５６９〜１５８８、５１２２〜５１３８、５１２３〜５１３９、５１５１〜５１６７、５１５２〜５１６８、１０５〜１２１、１０６〜１２２、１０８〜１２４、および１５７０〜１５８６に相補的である。

【0623】

インビボモデルでは、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素およびビリルビンなどの肝機能マーカー、ならびにＢＵＮおよびクレアチニンなどの腎機能マーカーを測定した（実施例１１）。

【0624】

配列番号７（ＩＳＩＳ２９９００５）、１６（ＩＳＩＳ４６３５８８）、１７（ＩＳＩＳ４６３５８９）、４５（ＩＳＩＳ４６３６９０）、４６（ＩＳＩＳ４６３６９１）、７０（ＩＳＩＳ４６３８３５）、７２（ＩＳＩＳ４６３８３７）および１３８（ＩＳＩＳ４６４２２５）に列挙される配列の核酸塩基配列を有する８種のオリゴヌクレオチドを試験した。それらの相補的な配列のため、前記化合物は配列番号１の領域１９２〜２１１、１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、７８８〜８０７、７９０〜８０９、および２９５４〜２９７３に相補的である。ある特定の実施形態では、本明細書にさらに記載されるように記載された領域を標的とする前記化合物は、本明細書にさらに記載されるように前記配列番号で列挙される配列のいくつかの核酸塩基部分を有する修飾型オリゴヌクレオチドを含む。ある特定の実施形態では、記載された領域を標的とする化合物、すなわち記載した配列番号で列挙される配列の核酸塩基部分を有する化合物は、本明細書にさらに記載されるように、長さが様々であり得るし、本明細書にさらに記載されるように、様々なモチーフのうちの１つを有し得る。ある特定の実施形態では、ある領域を標的とする化合物、すなわち記載した配列番号で列挙される配列の核酸塩基部分を有する化合物は、ＩＳＩＳ番号２９９００５、４６３５８８、４６３５８９、４６３６９０、４６３６９１、４６３８３５、４６３８３７、および４６４２２５により表されるように、特定の長さとモチーフを有する。

【0625】

忍容性に対する長期の効果について８種の化合物、ＩＳＩＳ２９９００５（配列番号７）、ＩＳＩＳ４６３５８８（配列番号１６）、ＩＳＩＳ４６３５８９（配列番号１７）、ＩＳＩＳ４６３６９０（配列番号４５）、ＩＳＩＳ４６３６９１（配列番号４６）、ＩＳＩＳ４６３８３５（配列番号７０）、ＩＳＩＳ４６３８３７（配列番号７２）、およびＩＳＩＳ４６４２２５（配列番号１３８）をＣＤ／１ＧＳラットモデルで１３週間検定した（実施例１２）。体重と器官重量、アラニンアミノ基転移酵素、アスパラギン酸アミノ基転移酵素およびビリルビンなどの肝機能マーカー、ならびにＢＵＮおよびクレアチニンなどの腎機能マーカーを測定した。８種の化合物をそれらの粘度についても試験した（実施例１４）。

【0626】

３種のインビボモデル全てで非常によい忍容性を示したＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、およびＩＳＩＳ４６３６９０をそれらの半減期についてＣＤ１マウスの肝臓で試験した（実施例１３）。

【0627】

これらの８種の化合物、ＩＳＩＳ２９９００５（配列番号７）、ＩＳＩＳ４６３５８８（配列番号１６）、ＩＳＩＳ４６３５８９（配列番号１７）、ＩＳＩＳ４６３６９０（配列番号４５）、ＩＳＩＳ４６３６９１（配列番号４６）、ＩＳＩＳ４６３８３５（配列番号７０）、ＩＳＩＳ４６３８３７（配列番号７２）、およびＩＳＩＳ４６４２２５（配列番号１３８）を効力、薬物動態プロファイルおよび忍容性についてカニクイザルで試験した（実施例１５）。これらのサルでの阻害試験が、これらの化合物のうちのいくつかを用いる処置によりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの減少が肝臓組織で引き起こされることを示した。具体的には、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置が、以前に開示された化合物であるＩＳＩＳ２９９００５での処置と比較して、肝臓組織および腎臓組織でそれぞれＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しく大きい減少を引き起こした。使用したプライマープローブセットと無関係にＩＳＩＳ４６３５８８がＰＢＳ対照と比較してＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの最大の減少を引き起こすことが認められた。したがって、効力に関して、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置はサルの試験で最も有効であった。ＩＳＩＳ４６３６９０での処置も、以前に開示された化合物、ＩＳＩＳ２９９００５での処置と比較して、肝臓組織および腎臓組織でそれぞれＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの大きい減少を引き起こした。

【0628】

ＦＧＦ１９は遺伝子導入マウスで体脂肪蓄積を低下させ、インスリン感受性を改善することが知られている (Fu, L. et al., Endocrinology. 145: 2594-2603, 2004)。ＦＧＦ１９は高い親和性を持つＦＧＦＲ４のリガンドとしても特徴づけられている (Xie, M.-H. et al., Cytokine. 11: 729-735, 1999) 。しかしながら、ＦＧＦ１９タンパク質でのマウスの処置は、ＦＧＦ１９遺伝子導入マウスで観察される肝細胞増殖の上昇および肝臓腫瘍形成と一貫する肝細胞の増殖を誘導する(Wu, X. et al., JBC 285(8): 5165-5170, 2010)。レプチンは、正常体重の個体と比較して非常に高いレベルで肥満の個体に存在することが分かっているホルモンである(Considine, R.V. et al., N. Engl. J. Med. 334: 292-295, 1996) 。ＦＧＦ１９ ｍＲＮＡレベルと血漿中レベルの評価により、全ての処置群でのＦＧＦ１９のｍＲＮＡとタンパク質のレベルの著しい上昇が示された。具体的には、ＩＳＩＳ４６３５８８で処置したサルでＦＧＦ１９レベルが最も著しく上昇した。血漿中レプチンレベルの評価により、ＩＳＩＳ４６３５８８またはＩＳＩＳ４６３６９０で処置されたサルで著しい低下が示された。カニクイザルでの忍容性試験（実施例１５）は前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドでの処置後に実施された。これには、肝臓代謝物、腎臓代謝物、Ｃ反応性タンパク質、補体Ｃ３およびサイトカインなどの前炎症性因子の血漿中レベルの測定が含まれる。その結果は、実施例１５のＩＳＩＳオリゴヌクレオチドでの処置ではアンチセンスオリゴヌクレオチドは許容可能なレベルに留まっており、それ故、その処置は前記のサルに対して忍容的であることを示した。特に、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置はこのモデルでは非常によく忍容された。

【0629】

３種の最もよく忍容されたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９およびＩＳＩＳ４６３６９０の薬物動態試験もまた前記サルで実行され、３種全ての薬物動態が最適であることが示された。

【0630】

したがって、インビボ試験、特にカニクイザルでの試験は、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、およびＩＳＩＳ４６３６９０がＩＳＩＳ２９９００５と比較してより強力なオリゴヌクレオチドであり、またそれよりも大いに忍容可能であったことを示している。

【0631】

したがって、改善された特性のうちのいずれか１つ以上を有するアンチセンス化合物が本明細書で提供される。ある特定の実施形態では、本明細書にさらに記載されるような、配列番号１のヌクレオチドの領域を標的とする、またはそれと特異的にハイブリダイズ可能である修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物が本明細書で提供される。

【0632】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、実施例８に記載されるように電気穿孔法を用いてＨｅｐＧ２細胞株に送達されると、１．５μＭ未満、１．４μＭ未満、１．３μＭ未満、１．２μＭ未満、１．１μＭ未満、１．０μＭ未満、０．９μＭ未満、０．８μＭ未満、０．７μＭ未満、０．６μＭ未満のインビトロＩＣ_５０のうちの少なくとも１つを有するため、有効である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡのレベルが６０％、６５％、７０％、７５％または８０％低下することにより示されるように、インビボで有効である。さらなる実施形態では、前記化合物は、ＦＧＦ１５およびＦＧＦ１９のｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルを１００％、２００％、３００％、４００％、５００％、６００％、７００％、８００％、９００％、または１０００％上昇させることにより示されるように、インビボで有効である。他の実施形態では、前記化合物は、レプチンの血漿中レベルを３０％、３５％、または４０％低下させることにより示されるように、インビボで有効である。

【0633】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、生理食塩水で処置した動物に対して４倍を超えない、３倍を超えない、もしくは２倍を超えないＡＬＴ値またはＡＳＴ値の上昇；または３０％を超えない、２０％を超えない、１５％を超えない、１２％を超えない、１０％を超えない、５％を超えない、もしくは２％を超えない肝臓、脾臓または腎臓の重量の増加のうちの少なくとも１つを有することにより示されるように、大いに忍容可能である。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結したヌクレオシドが、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含む、前記化合物。
［態様２］前記修飾型オリゴヌクレオチドが１５〜２５個の連結したヌクレオシドからなる、態様１に記載の化合物。
［態様３］前記修飾型オリゴヌクレオチドが１８〜２１個の連結したヌクレオシドからなる、態様１に記載の化合物。
［態様４］１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結したヌクレオシドが配列番号１のヌクレオチド１９１〜２１０、１９３〜２１２、３６９〜３８８、３７０〜３８９、７８８〜８０７、７９０〜８０９、２９５４〜２９７３内の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなる部分を含む、前記化合物。
［態様５］１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記の連結したヌクレオシドが配列番号２のヌクレオチド３１９６〜３２１５、３１９８〜３２１７、４０７０〜４０８９、４０７１〜４０９０、５２７２〜５２９１、５２７４〜５２９３、および１１６２４〜１１６４３内の等しい長さの核酸塩基部分に相補的である、少なくとも８個の連続する核酸塩基からなる部分を含む、前記化合物。
［態様６］前記核酸塩基配列が、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも１５個の連続する核酸塩基を含む、態様２に記載の化合物。
［態様７］前記核酸塩基配列が、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも１８個の連続する核酸塩基を含む、態様３に記載の化合物。
［態様８］前記修飾型オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、態様１〜７のいずれか１に記載の化合物。
［態様９］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に少なくとも９０％相補的である、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１０］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に少なくとも９５％相補的である、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１１］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に１００％相補的である、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１２］少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾型ヌクレオシド間結合である、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１３］各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、態様１２に記載の化合物。
［態様１４］前記修飾型オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様１５］前記の少なくとも１つの修飾糖が二環式糖である、態様１４に記載の化合物。
［態様１６］前記の少なくとも１つの二環式糖のそれぞれが、Ｒが独立してＨ、Ｃ_１〜Ｃ_１２アルキルまたは保護基である、４’−ＣＨ_２−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−２’架橋を含む、態様１５に記載の化合物。
［態様１７］前記の少なくとも１つの二環式糖が４’−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−２’架橋を含む、態様１５に記載の化合物。
［態様１８］少なくとも１つの修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチル基を含む、態様１４に記載の化合物。
［態様１９］テトラヒドロピラン環がフラノース環に置き換わっている少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾型ヌクレオシドを含む、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様２０］前記の少なくとも１つのテトラヒドロピラン修飾型ヌクレオシドのそれぞれが、構造：

【化10】

を有し、
Ｂｘが任意に保護された複素環式塩基部分である、態様１９に記載の化合物。
［態様２１］少なくとも１つのヌクレオシドが修飾型核酸塩基を含む、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様２２］前記修飾型核酸塩基が５‐メチルシトシンである、態様２１に記載の化合物。
［態様２３］前記修飾型オリゴヌクレオチドが：
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、そして、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様２４］前記修飾型オリゴヌクレオチドが：
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、態様２３に記載の化合物。
［態様２５］前記修飾型オリゴヌクレオチドが１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなり、前記の連結したヌクレオシドが、配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも８個の連続する核酸塩基を含み、そして、
１０個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
５個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
５個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、態様２３に記載の化合物。
［態様２６］前記修飾型オリゴヌクレオチドが：
８個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
６個の連結したヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
６個の連結したヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント；
を含み、前記ギャップセグメントが前記５’ウイングセグメントと前記３’ウイングセグメントの間に位置し、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み；そして、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、態様２３に記載の化合物。
［態様２７］前記修飾型オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様１〜８のいずれか１に記載の化合物。
［態様２８］態様１〜２７のいずれか１に記載の化合物またはその塩、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤のうちの少なくとも１つを含む組成物。
［態様２９］態様１〜２６のいずれか１に記載の化合物または組成物を動物に投与することを含む方法。
［態様３０］前記動物がヒトである、態様２９に記載の方法。
［態様３１］前記化合物の投与が代謝性疾患を予防、治療、改善する、またはその進行を遅らせる、態様２９に記載の方法。
［態様３２］前記代謝性疾患が肥満である、態様３１に記載の方法。
［態様３３］前記の化合物または組成物、および第２の薬剤を共投与することを含む、態様２９に記載の方法。
［態様３４］前記の化合物または組成物、および前記の第２薬剤を同時投与する、態様３３に記載の方法。
［態様３５］動物においてＦＧＦＲ４のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を低減させる方法であって、態様１〜２７のいずれか１に記載の化合物または組成物を前記動物に投与し、それによってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を前記動物で低減させることを含む方法。
［態様３６］前記動物がヒトである、態様３５に記載の方法。
［態様３７］ＦＧＦＲ４のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の低下が代謝性疾患を予防、治療、改善する、またはその進行を遅らせる、態様３５に記載の方法。
［態様３８］ＦＧＦＲ４のｍＲＮＡまたはタンパク質の発現の低下が肥満を予防、治療、改善する、またはその進行を遅らせる、態様３５に記載の方法。
［態様３９］前記の化合物または組成物、および第２の薬剤を共投与することを含む、態様３５に記載の方法。
［態様４０］前記の化合物または組成物、および前記の第２薬剤を同時投与する、態様３８に記載の方法。
［態様４１］代謝性疾患を有するヒトを治療する方法であって、代謝性疾患を有するヒトを特定し、そして、治療上有効量の態様１〜２７のいずれか１に記載の化合物または組成物を前記ヒトに投与し、それによって前記代謝性疾患を治療することを含む方法。
［態様４２］前記代謝性疾患が肥満である、態様４１に記載の方法。
［態様４３］前記の治療が、インスリン抵抗性、グルコースレベル、体脂肪量、脂肪パッド重量、脂肪組織のサイズと重量、体脂肪、体重またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つを低減させる、態様４１に記載の方法。
［態様４４］前記の治療が代謝速度を増加させる、態様４１に記載の方法。
［態様４５］前記の化合物または組成物、および第２の薬剤を共投与することを含む、態様４１に記載の方法。
［態様４６］前記の化合物または組成物、および前記の第２薬剤を同時投与する、態様４５に記載の方法。
［態様４７］治療上有効量の態様１に記載の化合物をヒトに投与し、それにより代謝性疾患を低減または予防することを含む、代謝性疾患を低減または予防する方法。
［態様４８］前記代謝性疾患が肥満である、態様４７に記載の方法。
［態様４９］前記の化合物または組成物、および第２の薬剤を共投与することを含む、態様４７に記載の方法。
［態様５０］前記の化合物または組成物、および前記の第２薬剤を同時投与する、態様４９に記載の方法。
［態様５１］代謝性疾患の症状を改善するための方法であって、それを必要とするヒトに態様１に記載の化合物を投与し、それによって前記ヒトにおける代謝性疾患の症状を改善することを含む、前記方法。
［態様５２］代謝性疾患に関連する症状の進行速度を低下させるための方法であって、それを必要とするヒトに態様１に記載の化合物を投与し、それによって前記ヒトにおける代謝性疾患の症状の進行速度を低下させることを含む、前記方法。
［態様５３］代謝性疾患に関連する症状により示される変性を逆転させるための方法であって、それを必要とするヒトに態様１に記載の化合物を投与し、それによって前記ヒトにおける代謝性疾患の症状により示される変性を逆転させることを含む、前記方法。
［態様５４］前記代謝性疾患が肥満である、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様５５］前記修飾型オリゴヌクレオチドが一本鎖オリゴヌクレオチドである、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様５６］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に少なくとも９０％相補的である、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様５７］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に少なくとも９５％相補的である、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様５８］前記修飾型オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が配列番号１または２に１００％相補的である、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様５９］前記修飾型オリゴヌクレオチドが２０個の連結したヌクレオシドからなる、態様５１、５２または５３のいずれか１に記載の方法。
［態様６０］前記化合物が、１２〜３０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記の連結したヌクレオシドが配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも１２個の連続する核酸塩基を含む、態様５０〜５９のいずれか１に記載の方法。
［態様６１］前記化合物が、２０個の連結したヌクレオシドからなる修飾型オリゴヌクレオチドを含み、前記の連結したヌクレオシドが配列番号１６、１７、４５、４６、７０、７２または１３８で列挙される配列の少なくとも１９個の連続する核酸塩基を含む、態様５０〜５９のいずれか１に記載の方法。
［態様６２］動物でＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用を検出する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様６３］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６２に記載の方法。
［態様６４］動物でＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用を検出する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様６５］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６４に記載の方法。
［態様６６］ＦＧＦＲ４阻害剤に対する動物の反応性を予測する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５遺伝子の発現を測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１５遺伝子の発現上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様６７］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６６に記載の方法。
［態様６８］ＦＧＦＲ４阻害剤に対する動物の反応性を予測する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９遺伝子の発現を測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１９遺伝子の発現上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様６９］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様６８に記載の方法。
［態様７０］動物でＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用を検出する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質レベルを測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質レベルを測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様７１］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７０に記載の方法。
［態様７２］動物でＦＧＦＲ４阻害剤の抗肥満作用を検出する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様７３］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７２に記載の方法。
［態様７４］ＦＧＦＲ４阻害剤に対する動物の反応性を予測する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１５タンパク質レベルを測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１５タンパク質レベルを測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１５タンパク質レベルの上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様７５］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７４に記載の方法。
［態様７６］ＦＧＦＲ４阻害剤に対する動物の反応性を予測する方法であって、
（ａ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与前に個体におけるＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること
（ｂ）ＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること
（ｃ）ＦＧＦＲ４阻害剤の投与後にＦＧＦ１９タンパク質レベルを測定すること
（ｄ）ＦＧＦ１９タンパク質レベルの上昇を検出すること
を含む、前記方法。
［態様７７］前記ＦＧＦＲ４阻害剤がＦＧＦＲ４を標的とする修飾型アンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様７６に記載の方法。
［態様７８］ＦＧＦ１５レベルまたはＦＧＦ１９レベルを測定することを含む、ＦＧＦＲ４レベルを推定する方法。
［態様７９］肥満を治療する方法であって、
（ａ）血中に基準値レベルのＦＧＦ１９を有する対象に初回用量のＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること；および
（ｂ）少なくとも８週間、前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから上昇しなくなるまで追加用量のＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与することを含む、前記方法。
［態様８０］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが少なくとも１０週間前記基準値レベルから上昇することがない、態様７９に記載の方法。
［態様８１］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが少なくとも１２週間前記基準値レベルから上昇することがない、態様７９に記載の方法。
［態様８２］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが少なくとも１４週間前記基準値レベルから上昇することがない、態様７９に記載の方法。
［態様８３］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが少なくとも１６週間前記基準値レベルから上昇することがない、態様７９に記載の方法。
［態様８４］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから１〜１，０００％より高く上昇することが無い、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様８５］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから１〜５００％より高く上昇することが無い、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様８６］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから１〜１００％より高く上昇することが無い、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様８７］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから１〜５０％より高く上昇することが無い、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様８８］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから１〜１０％より高く上昇することが無い、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様８９］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから約１〜２，０００ｐｇ／ｍＬを超えて上昇することがない、態様７９〜８３に記載の方法。
［態様９０］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから約１〜５００ｐｇ／ｍＬを超えて上昇することがない、態様８９に記載の方法。
［態様９１］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから約１〜１００ｐｇ／ｍＬを超えて上昇することがない、態様８９に記載の方法。
［態様９２］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから約１〜５０ｐｇ／ｍＬを超えて上昇することがない、態様８９に記載の方法。
［態様９３］前記対象の血中のＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから約１〜１０ｐｇ／ｍＬを超えて上昇することがない、態様８９に記載の方法。
［態様９４］肥満を治療する方法であって、
（ａ）血中に基準値レベルのＦＧＦ１９を有する対象に初回用量のＦＧＦＲ４阻害剤を投与すること；および
（ｂ）前記ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから上昇するまで、より高い追加用量の前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与すること
を含む、前記方法。
［態様９５］前記の上昇したＦＧＦ１９のレベルを維持するために有効な量の前記ＦＧＦＲ４阻害剤の後投与を１回以上施すステップ（ｃ）をさらに含む、態様９４に記載の方法。
［態様９６］ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから少なくとも約１〜１，０００％上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９４または９５に記載の方法。
［態様９７］ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから少なくとも約１〜５００％上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９６に記載の方法。
［態様９８］ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから少なくとも約１〜１００％上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９６に記載の方法。
［態様９９］ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから少なくとも約１〜５０％上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９６に記載の方法。
［態様１００］ＦＧＦ１９レベルが前記基準値レベルから少なくとも約１〜１０％上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９６に記載の方法。
［態様１０１］ＦＧＦ１９レベルが少なくとも約１〜２，０００ｐｇ／ｍＬ上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様９４または９５に記載の方法。
［態様１０２］ＦＧＦ１９レベルが少なくとも約１〜５００ｐｇ／ｍＬ上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様１０１に記載の方法。
［態様１０３］ＦＧＦ１９レベルが少なくとも約１〜１００ｐｇ／ｍＬ上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様１０１に記載の方法。
［態様１０４］ＦＧＦ１９レベルが少なくとも約１〜５０ｐｇ／ｍＬ上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様１０１に記載の方法。
［態様１０５］ＦＧＦ１９レベルが少なくとも約１〜１０ｐｇ／ｍＬ上昇するまでより高い追加用量のステップ（ｂ）における前記ＦＧＦＲ４阻害剤を前記対象に１投薬以上投与する、態様１０１に記載の方法。
［態様１０６］前記ＦＧＦＲ４阻害剤が態様１〜２７のいずれか１に記載の化合物または態様２８に記載の組成物である、態様７９〜１０５のいずれか１に記載の方法。
［態様１０７］前記の化合物または組成物の各用量が約５０〜２０００ｍｇ、約５０〜４００ｍｇ、約５０〜２００ｍｇ、約５０〜１００ｍｇ、または約１００〜２００ｍｇである、態様１０６に記載の方法。
［態様１０８］前記対象が動物である、態様７９〜１０７のいずれか１に記載の方法。
［態様１０９］前記動物がヒトである、態様１０８に記載の方法。

【実施例】

【0634】

非限定的な開示および参照による組み込み
本明細書に記載される特定の化合物、組成物および方法はある特定の実施形態に従って特異的に記述されているが、以下の実施例は本明細書に記載される化合物の例示のみのために用いられ、それらがその化合物を限定することは意図されていない。本願で引用される参照文献の各々の全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0635】

実施例１：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒト線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ４）のアンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡに対するそれらの効果をインビトロで試験した。４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてウェル当たり２０，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を形質移入した。およそ２４時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するために、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３２３２（フォワード配列ＴＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＴＴ、本明細書では配列番号３２７と指定される；リバース配列ＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＧＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＴＴＡＧＧ、本明細書では配列番号３２８と指定される；プローブ配列ＡＧＣＣＧＡＣＧＧＴＴＴＣＣＣＣＴＡＴＧＴＧＣＡ、本明細書では配列番号３２９と指定される）を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。総計で４５８オリゴヌクレオチドを試験した。表１は、インビトロで６５％よりも高い阻害を示した、または、以降の検定で使用されたオリゴヌクレオチドのみを示す。

【0636】

アンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかも、追加のプライマープローブセットＲＴＳ１３２５（フォワード配列ＴＴＧＣＴＧＴＧＣＣＧＴＧＴＣＣＡＡ、本明細書では配列番号３３０と指定される；リバース配列ＴＣＣＡＡＧＡＡＧＣＣＧＡＧＣＡＧＡＡＣ、本明細書では配列番号３３１と指定される；プローブ配列ＡＧＣＴＧＣＣＧＴＧＣＣＴＧＴＧＴＣＣＴＧＡＴ、本明細書では配列番号３３２と指定される）を使用して試験した。「未適用」は、ＲＴＳ１３２５を使用して特定のアンチセンスオリゴヌクレオチドが試験されなかったことを表す。

【0637】

表１中の新規に設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計された。そのギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは１０個の２’‐デオキシヌクレオシドを含み、５’方向および３’方向にそれぞれ５個のヌクレオシドを含むウイングセグメントが隣接する。５’ウイングセグメントの各ヌクレオチドと３’ウイングセグメントの各ヌクレオチドは２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマーのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーの全てのシトシン残基は５‐メチルシトシンである。「開始部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオシドを表す。「終止部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオシドを表す。表１中に記載される各ギャップマーは、本明細書では配列番号１と指定されるヒトＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３）を標的とする。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0638】

実施例２：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ヒトＦＧＦＲ４の著しいインビトロ阻害を示す実施例１のギャップマーをＨｅｐＧ２細胞において様々な用量で試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表２に指定されているように、０．６ｎＭ、１．３ｎＭ、２．５ｎＭ、５．０ｎＭ、および１０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0639】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表２に提示されるが、それは使用したオリゴヌクレオチドの濃度を各濃度で達成されたＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ発現のパーセント阻害に対してプロットすることにより計算されたものであり、対照と比較したＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ発現の５０％阻害が達成されたオリゴヌクレオチドの濃度を記述するものである。表２に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表2】

【0640】

実施例３：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒト線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ４）のアンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。比較のために、実施例１に記載されるアンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかも前記の検定に含めた。４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてウェル当たり２０，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を形質移入した。およそ２４時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトプライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。総計で７７２オリゴヌクレオチドを試験した。表３および４は、６５％よりも高い阻害を示したオリゴヌクレオチドのみを示す。

【0641】

表３中の新規に設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは５−１０−５ＭＯＥギャップマーとして設計された。そのギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは１０個の２’‐デオキシヌクレオシドを含み、５’方向および３’方向にそれぞれ５個のヌクレオシドを含むウイングセグメントが隣接する。５’ウイングセグメントの各ヌクレオチドと３’ウイングセグメントの各ヌクレオチドは２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマーのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーの全てのシトシン残基は５‐メチルシトシンである。「開始部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオシドを表す。「終止部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオシドを表す。

【0642】

表３に記載される各ギャップマーは、本明細書では配列番号１と指定されるヒトＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３）か、本明細書では配列番号２と指定されるヒトＦＧＦＲ４ゲノム配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１から切り出したヌクレオシド２１３２３０１８から２１３３５２１３まで）のどちらか、または両方を標的とする。アンチセンスオリゴヌクレオチドのいくつかは異型遺伝子配列を標的とするように設計されたが、それらは表４に記載されている。表４中の各ギャップマーが配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＡＢ２０９６３１．１）に対して記載されている。

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表4】

【0643】

実施例４：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しい阻害を引き起こした実施例３のギャップマーをＨｅｐＧ２細胞において様々な用量でさらに試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表５に指定されているように、０．６μＭ、１．３μＭ、２．５μＭ、５．０μＭ、および１０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0644】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表５に提示される。表５に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表5-1】

【表5-2】

【0645】

実施例５：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しい阻害を引き起こした上述の試験のギャップマーをＨｅｐＧ２細胞において様々な用量でさらに試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表６に指定されているように、０．３μＭ、０．６μＭ、１．３μＭ、２．５μμＭ、５．０μＭおよび１０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0646】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表６に提示される。表６に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表6】

【0647】

実施例６：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す、実施例４に記載される試験のギャップマーを選択し、そして、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量でそれらを試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表７に指定されているように、０．６μＭ、１．３μＭ、２．５μＭ、５．０μＭおよび１０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0648】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表７に提示される。表７に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表7】

【0649】

実施例７：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒト線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ４）のアンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４核酸を標的とする追加のアンチセンスオリゴヌクレオチドを設計し、そして、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡに対するそれらの効果についてインビトロで試験した。比較のためにＩＳＩＳ４６３６２９およびＩＳＩＳ４６３７６２も前記の検定に含めた。４，５００ｎＭのアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてウェル当たり２０，０００細胞の密度の培養ＨｅｐＧ２細胞を形質移入した。およそ２４時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトプライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。総計で２３０オリゴヌクレオチドを試験した。表８は６５％よりも高い阻害を示したオリゴヌクレオチドのみを示す。

【0650】

表８中の新規に設計されたキメラアンチセンスオリゴヌクレオチドは５−１０−５ＭＯＥギャップマーまたは３−１０−４ＭＯＥギャップマーとして設計された。前記５−１０−５ギャップマーは２０ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは１０個の２’‐デオキシヌクレオシドを含み、５’方向および３’方向にそれぞれ５個のヌクレオシドを含むウイングセグメントが隣接する。前記３−１０−４ギャップマーは１７ヌクレオシド長であり、中央のギャップセグメントは１０個の２’‐デオキシヌクレオシドを含み、５’方向に３個のヌクレオシドを含むウイングセグメント、および３’方向に４個のヌクレオシドを含むウイングセグメントが隣接する。５’ウイングセグメントの各ヌクレオチドと３’ウイングセグメントの各ヌクレオチドは２’−ＭＯＥ修飾を有する。各ギャップマーのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート（Ｐ＝Ｓ）結合である。各ギャップマーの全てのシトシン残基は５‐メチルシトシンである。「開始部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も５’側のヌクレオシドを表す。「終止部位」は、前記ギャップマーが標的とする、前記ヒト遺伝子配列中の最も３’側のヌクレオシドを表す。

【0651】

表８に記載される各ギャップマーは、本明細書では配列番号１と指定されるヒトＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＭ＿００２０１１．３）、または本明細書では配列番号２と指定されるヒトＦＧＦＲ４ゲノム配列（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＴ＿０２３１３３．１１から切り出したヌクレオシド２１３２３０１８から２１３３５２１３まで）、または配列番号３（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＡＢ２０９６３１．１）、またはその３つの全てを標的とする。

【表8-1】

【表8-2】

【表8-3】

【表8-4】

【0652】

実施例８：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す実施例５、６および７のギャップマーをさらに選択し、そして、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量でそれらを試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表９に指定されているように、０．６μＭ、１．３μＭ、２．５μＭ、５．０μＭ、および１０．０μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0653】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表９に提示される。表９に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表9-1】

【表9-2】

【0654】

実施例９：ＨｅｐＧ２細胞におけるヒトＦＧＦＲ４の用量依存的アンチセンス阻害
ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しいインビトロ阻害を示す実施例７および８のギャップマーをさらに選択し、そして、ＨｅｐＧ２細胞において様々な用量でそれらを試験した。ウェル当たり２０，０００細胞の密度で細胞を蒔き、そして、表１０に指定されているように、０１５６μＭ、０．３１μＭ、０．６３μＭ、１．２５μＭ、２．５０μＭおよび５．００μＭの濃度のアンチセンスオリゴヌクレオチドと電気穿孔法を用いてその細胞を形質移入した。およそ１６時間の処理期間の後に、ＲＮＡを細胞から単離し、そして、定量的リアルタイムＰＣＲによりＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。ｍＲＮＡレベルを測定するためにヒトＦＧＦＲ４プライマープローブセットＲＴＳ３２３２を使用した。リボグリーン（登録商標）により測定した場合、全ＲＮＡ含量に従ってＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを調節した。ＦＧＦＲ４阻害の未処理対照細胞に対するパーセントとして結果を提示する。

【0655】

各オリゴヌクレオチドの半数最大阻害濃度（ＩＣ_５０）も表１０に提示される。表１０に示されるように、アンチセンスオリゴヌクレオチド処理細胞ではＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルは用量依存的に著しく低下した。

【表10】

【0656】

実施例１０：ＣＤ１マウスでヒトＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ１（登録商標）マウス（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、マサチューセッツ州）は、しばしば安全性試験および有効性試験に利用される多目的用マウスモデルである。上述の試験から選択されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで前記マウスを処置し、様々なマーカーのレベルの変化についてそれらを評価した。

【0657】

処置
５匹のオスＣＤ１マウスからなる群に５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、ＩＳＩＳ４６３６２８、ＩＳＩＳ４６３６９０、ＩＳＩＳ４６３６９１、ＩＳＩＳ４６３８３５、ＩＳＩＳ４６３８３７、ＩＳＩＳ４６４２２２、ＩＳＩＳ４６４２２５、ＩＳＩＳ４６４２２８、ＩＳＩＳ４６４２８６、ＩＳＩＳ４６４３０８、ＩＳＩＳ４６４４４９、ＩＳＩＳ４６４５８７、ＩＳＩＳ４６４５８８、ＩＳＩＳ４６４５８９、ＩＳＩＳ４６４７１８、ＩＳＩＳ４７９５３３、ＩＳＩＳ４７９５５１、ＩＳＩＳ４７９６９１、ＩＳＩＳ４７９６９２、ＩＳＩＳ４７９６９８、ＩＳＩＳ４７９６９９、ＩＳＩＳ４７９７０３、ＩＳＩＳ４７９７０４、ＩＳＩＳ４７９７０６、またはＩＳＩＳ４７９７３６を週２回６週間皮下注射した。１群のオスＣＤ１マウスにはＰＢＳを週２回６週間皮下注射した。最後の投与から４８時間後にマウスを安楽死させ、さらなる分析のために血漿を回収した。ＩＳＩＳ４７９６９１を用いた処置によりマウスの死が引き起こされ、それ故、そのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドはさらなる試験から取り除かれた。

【0658】

血漿化学マーカー
代謝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用してアミノ基転移酵素、ビリルビン、アルブミン、クレアチニンおよびＢＵＮの血漿中濃度を測定した。アミノ基転移酵素レベルはＩＵ／Ｌとして表され；ビリルビン、クレアチニン、およびＢＵＮレベルはｍｇ／ｄＬとして表され；そして、アルブミンはｇ／ｄＬで表される。表１１に結果が提示されている。血漿化学マーカーのうちのいずれかのレベルに不利益な変化を引き起こしたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドをさらなる試験から排除した。

【表11-1】

【表11-2】

【0659】

実施例１１：Ｓｐｒａｇｕｅ‐ＤａｗｌｅｙラットにおけるヒトＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの忍容性
Ｓｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットは安全性評価および有効性評価に使用される多目的用モデルである。実施例１０に記載される試験のＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで前記ラットを処置し、様々な血漿化学マーカーのレベルの変化についてそれらを評価した。

【0660】

処置
７週齢のオスＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットを１２時間明暗周期で飼育し、Ｐｕｒｉｎａ社のラット用通常飼料である食餌５００１を自由に食べさせた。４匹ずつからなるＳｐｒａｇｕｅ‐Ｄａｗｌｅｙラットの群に５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、ＩＳＩＳ４６３６２８、ＩＳＩＳ４６３６９０、ＩＳＩＳ４６３６９１、ＩＳＩＳ４６３８３５、ＩＳＩＳ４６３８３７、ＩＳＩＳ４６４２２２、ＩＳＩＳ４６４２２５、ＩＳＩＳ４６４２２８、ＩＳＩＳ４６４２８６、ＩＳＩＳ４６４３０８、ＩＳＩＳ４６４４４９、ＩＳＩＳ４６４５８７、ＩＳＩＳ４６４７１８、ＩＳＩＳ４７９５３３、ＩＳＩＳ４７９５５１、ＩＳＩＳ４７９６９１、ＩＳＩＳ４７９６９２、ＩＳＩＳ４７９６９８、ＩＳＩＳ４７９６９９、ＩＳＩＳ４７９７０３、ＩＳＩＳ４７９７０４、ＩＳＩＳ４７９７０６またはＩＳＩＳ４７９７３６を週２回４週間皮下注射した。１群のラットにはＰＢＳを週２回４週間皮下注射した。最後の投与から４８時間後にラットを安楽死させ、さらなる分析のために血漿を回収した。

【0661】

肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用してアミノ基転移酵素の血漿中濃度を測定した。ＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）とＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）の血漿中濃度を測定したが、表１２に結果が提示されており、ＩＵ／Ｌで結果が表される。同じ臨床化学分析機を使用してビリルビン血漿中レベルも測定したが、表１２にその結果も提示されており、ｍｇ／ｄＬとして結果が表される。不利益な変化を引き起こしたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドをさらなる試験から排除した。

【表12-1】

【表12-2】

【0662】

腎機能
腎機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して血中尿素窒素（ＢＵＮ）およびクレアチニン血漿中濃度を測定した。表１３に結果が提示され、ｍｇ／ｄＬで結果が表される。

【表13-1】

【表13-2】

【0663】

実施例１２：ＣＤ／ＩＧＳラットにおけるヒトＦＧＦＲ４を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチドの忍容性
ＣＤ／ＩＧＳラットは安全性評価および有効性評価に使用される多目的用モデルである。実施例１０および１１に記載される試験から選択されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドで前記ラットを処置し、様々なマーカーのレベルの変化についてそれらを評価した。

【0664】

処置
１０〜１２週齢のオスＣＤ／ＩＧＳラットを１２時間明暗周期で飼育し、Ｐｕｒｉｎａ社のラット用通常飼料である食餌５００１を自由に食べさせた。４匹ずつからなるＣＤ／ＩＧＳラットの群に３０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、ＩＳＩＳ４６３６９０、ＩＳＩＳ４６３６９１、ＩＳＩＳ４６３８３５、ＩＳＩＳ４６３８３７またはＩＳＩＳ４６４２２５を週２回１２週間皮下注射した。６匹のラットからなる１群にＰＢＳを週２回１２週間皮下注射し、対照群として用いた。様々な時点で尿試料と血液試料を採取した。最後の投与から４８時間後に体重を量り、ラットを安楽死させ、さらなる分析のために器官と血漿を回収した。

【0665】

肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して第８週と第１２週に様々な肝機能マーカーの血漿中濃度を測定した。ＡＬＴ（アラニンアミノ基転移酵素）とＡＳＴ（アスパラギン酸アミノ基転移酵素）の血漿中濃度を測定したが、表１４および１５に結果が提示されており、ＩＵ／Ｌで結果が表される。同じ臨床化学分析機を使用してビリルビンおよびＢＵＮの血漿中レベルも測定したが、表１４および１５にその結果も提示されており、ｍｇ／ｄＬとして結果が表される。肝機能マーカーのいずれかのレベルに不利益な変化を引き起こしたＩＳＩＳオリゴヌクレオチドをさらなる試験から排除した。

【表14】

【表15】

【0666】

実施例１３：ＣＤ１マウスの肝臓におけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの薬物動態測定
ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９およびＩＳＩＳ４６３６９０でＣＤ１マウスを処置し、オリゴヌクレオチド半減期ならびにオリゴヌクレオチド分解と肝臓からの排除の経過時間を評価した。

【0667】

処置
１０匹ずつからなるＣＤ１マウスの群に５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９またはＩＳＩＳ４６３６９０を週２回２週間皮下注射した（４用量）。最後の投与から３日後と５６日後に各群から５匹ずつからなるマウスの群を殺処理した。分析のために肝臓を回収した。

【0668】

オリゴヌクレオチド濃度の測定
全長型オリゴヌクレオチドの濃度ならびに（分解型を含む）全オリゴヌクレオチドの濃度を測定した。使用した方法は、フェノール‐クロロホルム（液体‐液体）抽出とその後の固相抽出からなる以前に公開された方法(Leeds et al., 1996; Geary et al., 1999)の変法である。抽出前に内部標準（ＩＳＩＳ３５５８６８、２７塩基長の２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧＴＴＴＴＴＴ、本明細書では配列番号３２３と指定される）を添加した。およそ１．１４μｇ／ｇの定量下限（ＬＬＯＱ）を有する校正曲線を使用して組織試料濃度を計算した。その後、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフトウェア（ＰＨＡＲＳＩＧＨＴ）を使用して半減期を計算した。

【0669】

その結果は表１６に提示されており、μｇ／ｇ肝臓組織として表される。これらの値から前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの半減期を計算したが、それらは表１７に提示されてもいる。各オリゴヌクレオチドの半減期は最適とみなされた。

【表16】

【表17】

【0670】

実施例１４：ヒトＦＧＦＲ４を標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度の測定
１６５〜１８５ｍｇ／ｍＬの濃度で４０ｃＰよりも高い粘度を有するアンチセンスオリゴヌクレオチドを排除することを目的に、上述のインビボ試験から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドの粘度を測定した。４０ｃＰよりも高い粘度を有するオリゴヌクレオチドはどのような対象に投与されるにも粘性がありすぎるだろう。

【0671】

ガラスバイアル瓶中にＩＳＩＳオリゴヌクレオチド（３２〜３５ｍｇ）を量りとり、１２０μＬの水を添加し、前記のバイアル瓶を５０℃で加熱して前記アンチセンスオリゴヌクレオチドを溶液に溶解した。前記の予熱した試料の一部（７５μＬ）をピペットでマイクロ粘度計（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ）に移した。マイクロ粘度計の温度を２５℃に設定し、前記試料の粘度を測定した。８５℃、２６０ｎＭでのＵＶ測定（Ｃａｒｙ ＵＶ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）のために、前記の予熱した試料の別の一部（２０μＬ）をピペットで１０ｍＬの水に加えた。その結果は表１８に提示され、そして、上述の基準では前記アンチセンスオリゴヌクレオチド溶液の大半でそれらの粘度が最適であること示している。

【表18】

【0672】

実施例１５：カニクイザルにおけるヒトＦＧＦＲ４を標的とするＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果
実施例１１〜１４に記載された試験から選択されたＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでカニクイザルを処置した。アンチセンスオリゴヌクレオチドの効力および忍容性、ならびに肝臓および腎臓におけるそれらの薬物動態プロファイルを評価した。試験したヒトアンチセンスオリゴヌクレオチドはアカゲザルのゲノム配列ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＮＷ＿００１１２１０００．１から切り出したヌクレオシド３０９４０００から３１０９０００まで（配列番号５）とも交差反応する。前記ヒトオリゴヌクレオチドと前記アカゲザル配列の間の相補性が高いほど、前記ヒトオリゴヌクレオチドは前記アカゲザル配列と交差反応することができる。配列番号５に対する各オリゴヌクレオチドの開始部位が表１９に提示されている。「標的開始部位」は、前記アカゲザル遺伝子配列中の前記ギャップマーが標的とする最も５’側のヌクレオチドを表す。

【表19】

【0673】

処置
この試験はネバダ州のＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓで実施された。試験前に、前記のサルを投薬開始前の少なくとも１３日間、それらの指定された飼育施設に慣れさせた。前記動物は、サルレトロウイルス（ＳＲＶ）ならびに他の関連のウイルスに対する血清抗体検査で少なくとも１つに陰性であることが確認された。結核検査も行われた。米国農務省動物福祉法（連邦規則集第９巻パート１、２および３）に定められるように、ステンレス鋼の檻に前記動物を個体ごとに収容した。前記のサルは２．５〜８歳で体重が２．５ｋｇと４．０ｋｇの間であった。５匹ずつ無作為に選択したオスカニクイザルの８群に、適切なサイズのステンレス鋼の注射針と注射筒を６か所の投与部位のいずれかに使用してＩＳＩＳオリゴヌクレオチドを皮下注射したが、これらの投与部位は交替で使用された。これらの部位は、各大腿の側部に１か所ずつと背部に離れた４か所であった。前記サルにＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９、ＩＳＩＳ４６３６９０、ＩＳＩＳ４６３６９１、ＩＳＩＳ４６３８３５、ＩＳＩＳ４６３８３７またはＩＳＩＳ４６４２２５を、負荷量として第１週には４０ｍｇ／ｋｇの用量で１日おき（第１日、第３日および第５日）に投薬し、その後、第２週〜第１３週の間には２０ｍｇ／ｋｇの維持用量で週２回（４０ｍｇ／ｋｇ／週）投薬した。８匹のカニクイザルからなる対照群にＰＢＳを、第１週では１日おき（第１日、第３日および第５日）に、その後、第２週〜第１３週の間では週２回皮下注射した。

【0674】

試験期間中に１日に２回は病気または苦痛の徴候があるか前記サルを観察した。試験期間を通じて獣医医療が利用可能であり、臨床的徴候または他の変化についての保証として獣医スタッフが動物を検査した。試験期間の最後にケタミンとビュータナシアＤ（Ｂｅｕｔｈａｎａｓｉａ‐Ｄ）（登録商標）により引き起こされた深麻酔とそれに続く瀉血で前記動物を安楽死させた。瀉血の１０分以内に全ての器官を採取した。

【0675】

ＲＮＡ分析
リアルタイムＰＣＲ分析のために肝臓と腎臓組織から全ＲＮＡを抽出し、ヒトプライマープローブセットＲＴＳ３２３２とアカゲザルプライマープローブセットｒｈＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００４６７（フォワード配列ＴＣＡＴＣＡＡＣＧＧＣＡＧＣＡＧＣＴＴ、本明細書では配列番号３３３と指定される；リバース配列ＴＧＡＧＣＴＡＴＴＧＡＴＧＴＣＴＧＣＡＧＴＣＴＴＣ、本明細書では配列番号３３４と指定される；プローブ配列ＣＣＧＡＣＧＧＣＴＴＣＣＣＣＴＡＴＧＴＧＣＡ、本明細書では配列番号３３５と指定される）を使用してＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを測定した。結果は、シクロフィリンの発現レベルに対して正規化して、および／または、リボグリーン（登録商標）直接使用して、ＦＧＦＲ４阻害のＰＢＳ対照に対するパーセントとして提示される。表２０および２１に示されるように、ＩＳＩＳアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置により、ＰＢＳ対照と比較して、ＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡの著しい減少が引き起こされた。

【表20】

【表21】

【0676】

ＦＧＦ１９とレプチンのレベル
ＦＧＦ１９は遺伝子導入マウスで体脂肪蓄積を低下させ、インスリン感受性を改善することが知られている (Fu, L. et al., Endocrinology. 145: 2594-2603, 2004) 。ＦＧＦ１９は高い親和性を持つＦＧＦＲ４のリガンドとしても特徴づけられている (Xie, M.-H. et al., Cytokine. 11: 729-735, 1999) 。レプチンは、正常体重の個体と比較して肥満の個体に非常に高レベルで存在することが分かっているホルモンである (Considine, R.V. et al., N. Engl. J. Med. 334: 292-295, 1996) 。

【0677】

プライマープローブセットｒｈＦＧＦ１９＿ＬＴＳ００６８１（フォワード配列ＣＣＣＣＡＴＧＴＧＧＧＡＡＴＴＧＡＴＣＴ、本明細書では配列番号３３６と指定される；リバース配列ＣＡＴＧＣＣＴＧＣＴＴＣＡＧＴＣＡＧＴＴＣＴ、本明細書では配列番号３３７と指定される；プローブ配列ＴＴＴＧＣＣＣＴＴＣＣＣＡＡＡＣＣＣＣＴＣＣＡ、本明細書では配列番号３３８と指定される）を使用して、ＲＴ‐ＰＣＲ分析によりＦＧＦ１９ ｍＲＮＡレベルを回腸の組織試料で測定した。結果が表２２に提示され、ＰＢＳ対照に対する発現のパーセントとして表される。そのデータは、前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのうちのどのオリゴヌクレオチドを用いる処置でもＦＧＦ１９の発現を上昇させたことを示す。

【0678】

ＦＧＦ１９レベルについて、ＩＳＩＳ２９９００５、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９およびＩＳＩＳ４６３６９０で処置されたサルの血漿試料を評価した。レプチンレベルについて、ＩＳＩＳ４６３５８８およびＩＳＩＳ４６３６９０で処置されたサルの血漿試料を評価した。ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、投薬前および第２３日、第６５日および第８９日にＦＧＦ１９を測定した。ＥＬＩＳＡアッセイキット（Ａｌｐｃｏ）使用して、投薬前および第５８日および第９３日にレプチンの血漿中レベルを測定した。表２３および２４に結果が提示されている。そのデータは、前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのうちのどのオリゴヌクレオチドを用いる処置でもＦＧＦ１９の血漿中レベルを上昇させ、レプチンレベルを低下させたことを示す。特に、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置により、ＰＢＳ対照ならびに他の実験での血漿試料と比較したＦＧＦ１９の血漿中レベルの最も高い上昇が引き起こされた。ＩＳＩＳ４６３５８８での処置により、ＰＢＳ対照と比較したレプチンレベルの最も著しい低下が引き起こされた。

【表22】

【表23】

【表24】

【0679】

忍容性試験
肝機能
肝機能に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、全ての試験群から血液試料を採取した。大腿静脈穿刺により第５８日、投薬後４８時間に血液試料を採取し、血清に処理した。自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して様々な代謝物の濃度を測定した。ＡＬＴとＡＳＴの血漿中濃度を測定したが、その結果が表２５に提示されており、ＩＵ／Ｌで表される。ビリルビンも肝機能マーカーであり、それも同様に測定され、表２５に提示されており、ｍｇ／ｄＬで表される。その結果は、ＩＳＩＳ４６３５８８ならびに他のいくつかのＩＳＩＳオリゴヌクレオチドでの処置が前記サルの肝機能に関して十分に忍容されたことを示している。

【表25】

【0680】

腎機能
ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの腎臓機能に対する効果を評価するため、全ての試験群から血液試料を採取した。大腿静脈穿刺により第５８日、投薬後４８時間に血液試料を採取し、血清に処理した。自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用してＢＵＮおよびクレアチニンの濃度を測定した。表２６に結果が提示されており、ｍｇ／ｄＬで表される。

【0681】

その結果は、前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの大半が腎臓機能に対してどのような有害作用も持たなかったことを示す。具体的には、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置は前記サルの腎臓機能に関して十分に忍容された。

【表26】

【0682】

炎症マーカーの分析
炎症に関与する因子に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）および補体Ｃ３の分析ならびにサイトカインとケモカインのレベルの測定のために、利用可能な全ての動物から血液を採取した。大腿静脈穿刺により第９３日、投薬後４８時間に血液試料を採取し、血清と血漿に別々に処理した。自動臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して血清中ＣＲＰおよび血漿中補体Ｃ３を測定した。そのデータは表２７および２８に提示されており、ｍｇ／ｄＬで表される。

【0683】

サイトカインレベル分析については、血液（１ｍＬずつ）を採取し、その後、２〜８℃で１０分間３，０００ｒｐｍで遠心分離した。ケモカインおよびサイトカインのレベルの測定のために、ＩＳＩＳ４６３５８８、ＩＳＩＳ４６３５８９およびＩＳＩＳ４６３６９０で処置したマウスの血漿試料をＡｕｓｈｏｎ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．（ビレリカ、マサチューセッツ州）に送付した。ＩＬ‐６、ＭＩＰ‐１α、ＩＬ‐８、ＭＩＰ‐１β、ＭＣＰ‐１、ＩＬ‐１βおよびＲＡＮＴＥＳのレベルを、それぞれの交差反応性ヒト抗体を使用して測定し、ならびに、ＩＦＮ‐γおよびＩＬ‐１βを、それぞれの霊長類抗体を使用して測定した。投薬前および第９３日に測定を行った。表２９〜３６に結果が提示されている。

【0684】

そのデータは、前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの大半が炎症促進性ではなかったことを示している。具体的には、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置は、炎症マーカーであるＣＲＰに何の変化もなかったので、前記サルにおいて非炎症促進性であることに関して十分に忍容された。

【表27】

【表28】

【表29】

【表30】

【表31】

【表32】

【表33】

【表34】

【表35】

【表36】

【0685】

血液学的試験
血液学的パラメータに対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドのカニクイザルでの効果を評価するため、第９３日に利用可能な試験動物の各々からおよそ１．３ｍＬの血液を、Ｋ_２‐ＥＤＴＡを含有するチューブに採取した。ＡＤＶＩＡ１２０血液分析機（Ｂａｙｅｒ、米国）を使用して、赤血球（ＲＢＣ）数、白血球（ＷＢＣ）数、単球の数、好中球の数、リンパ球の数などの個々の白血球の数について、ならびに血小板数、ヘモグロビン含量およびヘマトクリット値について試料を分析した。そのデータは表３７および３８に提示されている。

【0686】

そのデータは、前記ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの大半が任意の血液学的パラメータに対してどのような有害効果も持たなかったことを示している。具体的には、ＩＳＩＳ４６３５８８での処置は前記サルの前記血液学的パラメータに関して十分に忍容された。

【表37】

【表38】

【0687】

薬物動態試験
オリゴヌクレオチド濃度の測定
全長型オリゴヌクレオチドの濃度ならびに全オリゴヌクレオチド濃度（分解型を含む）を測定した。使用した方法は、フェノール‐クロロホルム（液体‐液体）抽出とその後の固相抽出からなる以前に公開された方法(Leeds et al., 1996; Geary et al., 1999)の変法である。抽出前に内部標準（ＩＳＩＳ３５５８６８、２７塩基長の２’−Ｏ−メトキシエチル修飾型ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド、ＧＣＧＴＴＴＧＣＴＣＴＴＣＴＴＣＴＴＧＣＧＴＴＴＴＴＴ、本明細書では配列番号３２３と指定される）を添加した。およそ１．１４μｇ／ｇの定量下限（ＬＬＯＱ）を有する校正曲線を使用して組織試料濃度を計算した。結果が表３９に提示され、μｇ／ｇ組織として表される。肝臓での濃度に対する腎臓での濃度の比が計算されたが、それは表３９に提示されている。ＩＳＩＳオリゴヌクレオチドでの処置は前記の比にどのような異常も引き起こさなかった。

【表39】

【0688】

全体として、前記の試験の結果は、ＩＳＩＳ４６３５８８は糖尿病、肥満、インスリン抵抗性、およびインスリン欠乏症などの代謝性疾患の治療にとって強力で忍容できるアンチセンスオリゴヌクレオチドであることを示す。

【0689】

実施例１６：カロリー制限をかけた食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害のインビボ効果
ＤＩＯマウスは、６週齢から高脂肪食の給餌を開始したＣ５７ＢＬ／６マウスであり、体脂肪蓄積の低下とインスリン感受性の改善に対する治療薬の効果の研究に関係する検定のために使用される標準モデルである。アンチセンスオリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ３９３２５０は５−１０−５ＭＯＥギャップマーであり、マウスＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡ（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号６））の位置３３７に標的開始部位を有する５’−ＧＣＣＡＣＡＴＴＴＣＣＴＴＣＣＡＧＣＴＧ-３（配列番号３２４）の配列を有するが、そのアンチセンスオリゴヌクレオチドをこの検定で使用した。カロリー制限下にあるＤＩＯモデルに対するＩＳＩＳ３９３２５０の効果を評価した。

【0690】

処置
オスの６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に５８ｋｃａｌ％の高脂肪食（実験用飼料Ｄ１２３３０）を４か月間自由に食べさせて肥満を誘導した。前記マウスを体重と体脂肪含量に基づいて４群に分けた。２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ３９３２５０を週２回６週間皮下投与して第１群のマウスを処置した。２５ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ１４１９２３（ＣＣＴＴＣＣＣＴＧＡＡＧＧＴＴＣＣＴＣＣ（配列番号３２５）、公知のマウス標的を持たない５−１０−５ＭＯＥギャップマー）を週２回６週間皮下投与して第２群のマウスを処置した。ＰＢＳを週２回６週間皮下投与して２つの対照群のマウスを処置した。処置の２週間後に前記のオリゴヌクレオチド処置マウスと前記ＰＢＳ対照群マウスのうちの１群を、処置の最初の２週間に前記ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）処置マウスにより１日に消費された食物量の９５％を提供することによるカロリー制限の対象とした。第２のＰＢＳ対照群には処置の最初の２週間と同じ食事量を自由に食べさせ続けた。

【0691】

週毎に体重を測定し、エコーＭＲＩ体構成分析機を用いて様々な時点で体構成をモニターした。処置の６週間後に前記マウスを安楽死させた。

【0692】

ＲＮＡ分析
マウスＦＧＦＲ４発現のＲＴ‐ＰＣＲ分析のためにＲＮＡを肝臓から抽出した。プライマープローブセットｍＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００７０２（フォワード配列ＣＣＣＴＧＡＧＧＣＣＡＧＡＴＡＣＡＣＡＧＡＴＡＴ、本明細書では配列番号３３９と指定される；リバース配列ＡＣＧＧＡＴＧＡＣＴＴＧＣＣＧＡＴＧＡＴＡ、本明細書では配列番号３４０と指定される；プローブ配列ＣＴＣＡＣＴＧＧＴＴＣＴＧＣＴＴＧＴＧＣＴＣＣＴＧＣＴ、本明細書では配列番号３４１と指定される）を分析のために使用した。その結果は、ＩＳＩＳ３９３２５０での処置によりマウスＦＧＦＲ４レベルが７６％減少したことを示した。

【0693】

体重と体構成の分析
週毎に体重を測定したが、表４０に体重が提示される。体脂肪含量のデータは表４１に提示されており、それは対応する体重のパーセントとして表される。除脂肪体重は表４２に提示されており、それはグラムで表される。前記マウスの安楽死の後に白色脂肪組織の重量を測定したが、それは表４３に提示されており、グラムで表される。そのデータは、カロリー制限が体重と全体脂肪含量を著しく減少させたことを示す。ＩＳＩＳ３９３２５０での処置により体重と脂肪含量の両方がさらに減少したが、除脂肪体重には何の効果も無かった。ＩＳＩＳ１４１９２３での処置は効果が無かった。したがって、ＦＧＦＲ４発現のアンチセンス阻害は、肥満を患う対象の体重および体脂肪含量に対して有益な効果を有する。

【表40】

【表41】

【表42】

【表43】

【0694】

代謝速度と自発運動活性の分析
マウスの酸素消費量と熱発生量を測定することにより代謝速度を評価した。間接熱量測定システム（Ｏｘｙｍａｘ ｓｙｓｔｅｍ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して両方のパラメータを測定した。同じ機器を使用して自発運動活性も評価した。通常マウスがより活動的である暗期、および明期の両方で代謝速度と自発運動活性を評価した。表４４〜４６に結果が提示されている。その結果は、カロリー制限が身体全体の酸素消費量を減少させたことを示す。ＩＳＩＳ３９３２５０での処置は自発運動活性に影響することなくこの酸素消費量の減少を妨げた。したがって、カロリー制限食を与えられた肥満対象におけるＦＧＦＲ４発現のアンチセンス阻害ならその対象における代謝速度のどのような低下も妨げるので有益であるだろう。

【表44】

【表45】

【表46】

【0695】

実施例１７：カロリー制限をかけた食餌誘導性肥満（ＤＩＯ）マウスにおけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害のインビボ効果

【0696】

カロリー制限下にあるＤＩＯマウスに対するＩＳＩＳ４４６２５９（ＧＥＮＢＡＮＫ受託番号ＢＣ０３３３１３．１（配列番号６））の位置４０７に標的開始部位を有する５−１０−５ＭＯＥギャップマーであるＴＣＣＡＴＴＴＣＣＴＣＡＧＡＧＧＣＣＴＣ（配列番号３２６））の効果を評価した。

【0697】

処置
オスの６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に５８ｋｃａｌ％の高脂肪食（実験用飼料Ｄ１２３３０）を３．５か月間自由に食べさせて肥満を誘導した。前記マウスを体重と体脂肪含量に基づいて４群に分けた。２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４６２５９を週２回８週間皮下投与して第１群のマウスを処置した。２５ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ１４１９２３を週２回８週間皮下投与して第２群のマウスを処置した。ＰＢＳを週２回８週間皮下投与して２つの対照群のマウスを処置した。処置の２週間後に前記のオリゴヌクレオチド処置マウスと前記ＰＢＳ対照群マウスのうちの１群を、処置の最初の２週間に前記ＦＧＦＲ４アンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）処置マウスにより１日に消費された食物量の９０％を提供することによるカロリー制限の対象とした。第２のＰＢＳ対照群には処置の最初の２週間と同じ食事量を自由に食べさせ続けた。

【0698】

週毎に体重を測定し、エコーＭＲＩ体構成分析機を用いて様々な時点で体構成をモニターした。処置の８週間後に前記マウスを安楽死させた。

【0699】

ＲＮＡ分析
マウスＦＧＦＲ４発現のＲＴ‐ＰＣＲ分析のためにＲＮＡを肝臓から抽出した。プライマープローブセットｍＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００７０２をｍＲＮＡレベルの分析のために使用した。その結果は、ＩＳＩＳ４４６２５９での処置によりマウスＦＧＦＲ４レベルが８３％減少したことを示した。

【0700】

体重と体構成の分析
週毎に体重を測定したが、表４７に体重が提示される。体脂肪含量のデータは表４８に提示されており、それは対応する体重のパーセントとして表される。除脂肪体重は表４９に提示されており、それはグラムで表される。そのデータは、カロリー制限が体重と全体脂肪含量を著しく減少させたことを示す。ＩＳＩＳ４４６２５９での処置により体重と脂肪含量の両方がさらに減少したが、除脂肪体重には何の効果も無かった。ＩＳＩＳ１４１９２３での処置はさらなる効果が無かった。したがって、ＦＧＦＲ４発現のアンチセンス阻害は、カロリー制限のみで見られる硬化に加えて、肥満を患う対象の体重および体脂肪含量に対して有益な効果を有する。

【表47】

【表48】

【表49】

【0701】

血漿脂質分析
コレステロール代謝およびトリグリセリド代謝に対するＩＳＩＳオリゴヌクレオチドの効果を評価するため、それぞれの血漿中レベルを処置期間の最後に測定した。前記マウスを安楽死させ、心臓穿刺により血液を採取した。自動化臨床化学分析機（Ｈｉｔａｃｈｉ Ｏｌｙｍｐｕｓ ＡＵ４００ｅ、メルビル、ニューヨーク州）を使用して脂質レベルを測定した。結果は表５０に提示されており、ｍｇ／ｄＬとして表される。その結果は、ＩＳＩＳ４４６２５９での処置が前記マウスでのコレステロールレベルとトリグリセリドレベルの両方を低減させたことを示す。したがって、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害は脂質プロファイルに対して有益な効果を有したし、肥満対象における体脂肪蓄積を低下させるために使用されることができる。

【表50】

【0702】

実施例１８：ＤＩＯマウスにおけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害のＦＧＦ１５レベルに対するインビボ効果

【0703】

ＤＩＯマウスにおけるＩＳＩＳ３９３２５０とＩＳＩＳ４４６２５９のＦＧＦ１５レベルに対する効果が評価された。

【0704】

処置
オスの６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）に５８ｋｃａｌ％高脂肪食（実験用飼料Ｄ１２３３０）を３．５か月間自由に食べさせて肥満を誘導した。１群のＣ５７ＢＬ／６マウスにはＰｕｒｉｎａ社のマウス用通常飼料を食べさせ、これを未処置対照として役立てた。前記ＤＩＯマウスを体重と体脂肪含量に基づいて複数の群に分けた。２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ３９３２５０を週２回４週間皮下投与して第１群のＤＩＯマウスを処置した。２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ４４６２５９を週２回４週間皮下投与して第２群のＤＩＯマウスを処置した。２５ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ１４１９２３を週２回４週間皮下投与して第３群のＤＩＯマウスを処置した。ＰＢＳを週２回４週間皮下投与して対照群のＤＩＯマウスを処置した。処置の４週間後にマウスを安楽死させた。

【0705】

ＦＧＦ１５レベル
ＦＧＦ１５はＦＧＦ１９のげっ歯類の相当物であり (Wright, T.J. et al., Dev. Biol. 269: 264-275, 2004) 、したがって、マウスにおける体脂肪蓄積の低下とインスリン感受性の改善にとって重要である。

【0706】

肝臓と回腸からＲＮＡを抽出した。プライマープローブセットｍＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００７０２を使用するＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルのＲＴ‐ＰＣＲ分析により肝臓ＲＮＡを分析した。プライマープローブセットｍＦｇｆ１５＿ＬＴＳ００６３５（フォワード配列ＧＡＣＣＡＡＡＡＣＧＡＡＣＧＡＡＡＴＴＴＧＴＴ、本明細書では配列番号３４２と指定される；リバース配列ＡＣＧＴＣＣＴＴＧＡＴＧＧＣＡＡＴＣＧ、本明細書では配列番号３４３と指定される；プローブ配列ＡＡＴＴＣＣＧＣＧＣＧＧＴＣＧＣＴＣＴＧ、本明細書では配列番号３４４と指定される）を使用するＦＧＦ１５レベルのＲＴ‐ＰＣＲ分析により回腸ＲＮＡを分析した。その結果は表５１に提示され、そして、どちらのアンチセンスオリゴヌクレオチドでの処置もＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを著しく減少させ、また、ＦＧＦ１５発現レベルを著しく上昇させることを示す。

【0707】

また、抗ＦＧＦ１５抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ）を使用するＥＬＩＳＡを用いて、ＦＧＦ１５タンパク質レベルについて前記マウス群の血漿試料を第２週と第４週の時点で分析した。その結果が表５２に提示され、そして、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害によりＦＧＦ１５の血漿中レベルが上昇することになることを示す。

【表51】

【表52】

【0708】

実施例１９：Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害のＦＧＦ１５レベルに対するインビボ効果

【0709】

Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるＩＳＩＳ３９３２５０のＦＧＦ１５レベルに対する効果が評価された。

【0710】

処置
オスの６週齢のＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）にＰｕｒｉｎａ社のマウス用通常飼料を食べさせた。前記マウスを無作為に３群に分けた。５０ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ３９３２５０を週２回５．５週間皮下投与して第１群のマウスを処置した。５０ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ１４１９２３を週２回５．５週間皮下投与して第２群のマウスを処置した。ＰＢＳを週２回５．５週間皮下投与して対照群のマウスを処置した。

【0711】

ＦＧＦＲ４レベル
肝臓からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットｍＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００７０２を使用するＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルのＲＴ‐ＰＣＲ分析によりＲＮＡを分析した。その結果が表５３に提示され、そして、ＩＳＩＳ３９３２５０での処置がＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを著しく減少させることを示す。

【表53】

【0712】

ＦＧＦ１５レベル
抗ＦＧＦ１５抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ）を使用するＥＬＩＳＡを用いて、ＦＧＦ１５タンパク質レベルについて前記マウス群の血漿試料を分析した。その結果が表５４に提示され、そして、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害によりＦＧＦ１５の血漿中レベルが上昇することになることを示す。

【表54】

【0713】

実施例２０：ｏｂ／ｏｂマウスにおけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害のＦＧＦ１５レベルに対するインビボ効果
レプチンは食欲を調節する、脂肪により産生されるホルモンである。ヒトと非ヒト動物の両方でのこのホルモンの欠損は肥満を引き起こす。ｏｂ／ｏｂマウスは、肥満と高血糖症を引き起こすレプチン遺伝子の突然変異を有する。したがって、これらのマウスは肥満および糖尿病および本明細書で提供される関連の健康状態の研究に有用なモデルである。これらのマウスモデルはまたそのような健康状態の治療、予防または改善のために企図された化合物、組成物および方法の試験にも有用である。

【0714】

本発明に従って、肥満のｏｂ／ｏｂマウスモデルにおいてＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の効果を研究した。オスの１２週齢のｏｂ／ｏｂ（Ｃ５７Ｂｌ／６Ｊ‐Ｌｅｐ^ｏｂ／Ｌｅｐ^ｏｂ）マウスをＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（バー・ハーバー、メイン州）から購入し、本試験に使用した。

【0715】

処置
前記マウスを体重と体脂肪含量に基づいて複数の群に分けた。２５ｍｇ／ｋｇのＩＳＩＳ３９３２５０を週２回１４週間皮下投与して第１群のマウスを処置した。２５ｍｇ／ｋｇの対照オリゴヌクレオチドであるＩＳＩＳ１４１９２３を週２回１４週間皮下投与して第２群のマウスを処置した。ＰＢＳを週２回１４週間皮下投与して対照群のマウスを処置した。

【0716】

ＦＧＦＲ４レベル
肝臓からＲＮＡを抽出し、プライマープローブセットｍＦＧＦＲ４＿ＬＴＳ００７０２を使用するＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルのＲＴ‐ＰＣＲ分析によりＲＮＡを分析した。その結果が表５５に提示され、そして、ＩＳＩＳ３９３２５０での処置がＦＧＦＲ４ ｍＲＮＡレベルを著しく減少させることを示す。

【表55】

【0717】

ＦＧＦ１５レベル
抗ＦＧＦ１５抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ）を使用するＥＬＩＳＡを用いて、ＦＧＦ１５タンパク質レベルについて前記マウス群の血漿試料を分析した。その結果が表５６に提示され、そして、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害によりＦＧＦ１５の血漿中レベルが上昇することになることを示す。

【表56】

【0718】

実施例２１：サル初代培養肝細胞におけるマウスＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の効果
サル肝細胞においてＩＳＩＳ２９９００４を使用するＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害の脂肪酸酸化に対する効果を評価した。ＡＩＣＡＲ（参照文献？）を正の対照として使用した。

【0719】

処理
初代培養肝細胞をＡＰＬ／Ｌｏｖｅｌａｃｅ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓから購入し、Ｗｉｌｌｉａｍ Ｅ培地で培養した。２５ｍｌフラスコ当たり１００万細胞の密度で前記細胞を蒔いた。培養から４〜５時間後に前記細胞を３０ｎＭのＩＳＩＳ２９９００４または１０００μＭのＡＩＣＡＲで１８時間処理した。ＰＢＳで対照セットの細胞を処理した。プライマープローブセットｃｙｎｏＦＧＦＲ４＿ＭＧＢ＿ＬＴＳ００６８９（フォワード配列ＧＣＡＣＣＡＧＧＧＡＴＧＡＧＣＴＴＧＡＣ、本明細書では配列番号３４８と指定される；リバース配列ＣＣＡＡＧＴＣＴＣＣＣＡＣＴＴＴＣＣＡＧＴＴ、本明細書では配列番号３４９と指定される；プローブ配列ＡＡＧＡＧＣＣＴＧＡＣＴＣＣＡＧＴ、本明細書では配列番号３５０と指定される）を使用してＦＧＦＲ４レベルを測定した。ＩＳＩＳ２９９００４での処理はＦＧＦＲ４レベルを８３％低下させた。

【0720】

脂肪酸酸化の評価のため、［１‐^１４Ｃ］オレイン酸とＢＳＡを含有する低グルコース培地に前記細胞を配置し、そして、前記培養フラスコに懸架式貯蔵槽を含むゴム栓で蓋をした。その後、５％二酸化炭素、３７℃で前記細胞を１．５時間培養した。培養後に２００μｌの１Ｍハイアミンヒドロキシド（ｈｙａｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）（^１４ＣＯ_２捕捉剤）を貯蔵槽に添加し、１ｍｌの１０％過塩素酸溶液を前記細胞に添加した。フラスコを３７℃の振盪培養器に４０分間移した。培養を終了すると、ハイアミンヒドロキシドを含有する懸架式貯蔵槽をフラスコから取り外し、シンチレーション液中に一晩置き、翌日にシンチレーションカウンターでカウントを読み取った。ＤＣ（商標）Ｂｉｏｒａｄタンパク質測定キットを使用することにより同数の初代培養サル肝細胞に対してブラッドフォード系のタンパク質測定を行った(Bearden, J. Biochem. Biophys. Acta. 533: 525. 1978) 。シンチレーションカウンターによってカウントされた二酸化炭素産生量の正規化のために、タンパク質の読み取りから得られた値を使用した。その結果は表５７に提示され、そして、ＦＧＦＲ４のアンチセンス阻害が初代培養肝細胞における脂肪酸酸化を上昇させたことを示す。５回の独立した脂肪酸酸化実験を行ったが、それらは結果について類似した傾向を示した。

【表57】

【配列表】

[この文献には参照ファイルがあります.J-PlatPatにて入手可能です(IP Forceでは現在のところ参照ファイルは掲載していません)]