特許 6043352 ＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びに製薬上の使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6043352

(24)【登録日】2016年11月18日

(45)【発行日】2016年12月14日

(54)【発明の名称】ＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びに製薬上の使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/427 20060101AFI20161206BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/4995 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161206BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20161206BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161206BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/427

   A61K31/4439

   A61K31/454

   A61K31/4545

   A61K31/4709

   A61K31/496

   A61K31/4995

   A61K31/5377

   A61K31/55

   A61P35/00

   A61P37/06

   A61P37/08

   A61P9/10 101

   A61P43/00 111

【請求項の数】14

【全頁数】100

(21)【出願番号】特願2014-524252(P2014-524252)

(86)(22)【出願日】2012年8月8日

(65)【公表番号】特表2014-525919(P2014-525919A)

(43)【公表日】2014年10月2日

(86)【国際出願番号】CN2012001061

(87)【国際公開番号】WO2013020371

(87)【国際公開日】20130214

【審査請求日】2015年6月29日

(31)【優先権主張番号】201110229731.X

(32)【優先日】2011年8月11日

(33)【優先権主張国】CN

(31)【優先権主張番号】201210271445.4

(32)【優先日】2012年8月1日

(33)【優先権主張国】CN

(73)【特許権者】

【識別番号】514035176

【氏名又は名称】上海吉鎧医薬科技有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】110000671

【氏名又は名称】八田国際特許業務法人

(72)【発明者】

【氏名】葛 羽

【審査官】 安藤 公祐

(56)【参考文献】

【文献】 特表２０１０−５３３７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０２１５７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１１−５０２１５６（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／４２７

Ａ６１Ｋ ３１／４４３９

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ ３１／４７０９

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／４９９５

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ ３１／５５

Ａ６１Ｐ ９／１０

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ３７／０６

Ａ６１Ｐ ３７／０８

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／１２

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０８

ＪＳＴＰｌｕｓ／ＪＭＥＤＰｌｕｓ／ＪＳＴ７５８０（ＪＤｒｅａｍＩＩＩ）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

構造式が、下記式Ｉ’であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤。

【化1】

式Ｉ’において、Ｊ^１、Ｊ^２、Ｑ、Ｘ、Ｙ、は、次のように定義されている：
ＸがＳ、ＯまたはＮＨである；
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または、
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^２２は置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基であり、または下式で定義される原子団である：

【化2】

式中、Ｒ^２３，Ｒ^２４とＲ^２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基；または、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は互いに連結し、連結してなる環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；
Ｇ^１がＣＨまたはＮである；
Ｇ^２がＮＲ^２８、ＣＨＲ^２９またはＯである；
Ｂ１とＢ２が１、２、または３である；
Ｂ３が０、１、２である；
Ｂ４が０または１である；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２６とＲ^２７はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基である；
Ｒ^２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^２９はＯＨ、ＮＨＲ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^３０がＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
ＱがＣ、ＣＨ、またはＮである；
Ｊ^１，Ｊ^２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、ＯＲ^３１、ＮＨＲ^３１またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^３１である；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結しているＣＨと一緒に、３〜８員のアルキル環を形成し、またはは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３−８員アルキル環或いは４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結する窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；
Ｒ^３１はＨ、または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^３２、Ｒ^３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、置換基をもつＣ_３−Ｃ_８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３４である；
Ｒ^３４はＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。

【請求項2】

前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が、式Ｉ’化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体または塩であることを特徴とする、請求項１に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。

【請求項3】

下記の化合物を含むことを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤。
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物８）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２３）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２４）
４−（４−（（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）
２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（化合物３０）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３２）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３４）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３５）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３６）
４−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３７）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３８）
２−アセタミド−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４０）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物４１）
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物４２）
２−フェニル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物４３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４４）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４イル）ピコリンアミド（化合物４７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５０）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５２）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【請求項4】

下記の化合物を含むことを特徴とする、請求項３に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物８）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２３）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２４）
２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（化合物３０）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３２）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３４）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３５）
４−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３７）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３８）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４４）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４イル）ピコリンアミド（化合物４７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５０）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５１）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【請求項5】

前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物を含むことを特徴とする、請求項３または４に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５０）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【請求項6】

前記ＰＩＭキナーゼ阻害剤が以下の化合物を含むことを特徴とする、請求項３〜５のいずれか１項に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤。
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【請求項7】

以下のステップを含むことを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の製造方法。
（一）式ＩにおけるＥ置換基がオキシル基であるエーテル化合物を調製する：

【化3】

【化4】

式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ^Ｉ、Ｊ^２、Ｑ、ｍ、Ｒ^２２は、次のように定義されている：
ｍ＝０の場合、ＸがＳ，Ｏ，ＮまたはＣＨである；
ｍ＝１の場合、ＸがＣＨまたはＮである；
ＺがＣＨまたはＮである；
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または、
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^２２は置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基であり、または下式で定義される原子団である：

【化5】

式中、Ｒ^２３，Ｒ^２４とＲ^２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基；または、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は互いに連結し、連結してなる環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；
Ｇ^１がＣＨまたはＮである；
Ｇ^２がＮＲ^２８、ＣＨＲ^２９またはＯである；
Ｂ１とＢ２が１、２、または３である；
Ｂ３が０、１、２である；
Ｂ４が０または１である；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２６とＲ^２７はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基である；
Ｒ^２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^２９はＯＨ、ＮＨＲ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^３０がＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
ＱがＣ、ＣＨ、またはＮである；
Ｊ^１，Ｊ^２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、ＯＲ^３１、ＮＨＲ^３１またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^３１である；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結しているＣＨと一緒に、３〜８員のアルキル環を形成し、またはは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３−８員アルキル環或いは４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結する窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；
Ｒ^３１はＨ、または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^３２、Ｒ^３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、置換基をもつＣ_３−Ｃ_８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３４である；
Ｒ^３４はＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。
５−ブロモイソチアゾール（Ｏ）（１当量）を、７０℃で、濃Ｈ_２ＳＯ_４と濃ＨＮＯ_３（３：１；１０〜５０当量）の混合酸で、ニトロ化させ、４−ニトロ−５−ブロモイソチアゾール（Ｐ）を生成する；まず、ＴＨＦ中にて、室温２５℃で、保護基を有するまたは有さないアルコールＢ２（１当量）と、ＮａＨ（１．２当量）とを０．５〜１時間反応させ、そして、４−ニトロ−５−ブロモイソチアゾールＰ（０．８当量）と一緒に加熱し、６５℃で２〜１０時間反応させて、エーテルＣ３を生成する；ＮａＨＣＯ_３飽和溶液（３当量）の存在下で、Ｃ３（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）とを、メタノール中にて加熱し、３５℃で１〜１０時間反応させ、アミノイソチアゾールＤ４に還元する；ＨＡＴＵ（１．２当量）およびＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ４（１当量）とを、ＤＭＦの中にて、４０〜５０℃で、１〜５時間反応させ、エーテル化合物Ｋ５を生成する；Ｋ５に保護基がない場合、式Ｉの中のＥ置換基がオキシル基であるエーテル化合物である。Ｋ５に保護基ＢＯＣがある場合、Ｋ５とＴＦＡ（１０〜１００当量）と同体積のジクロロメタンとを室温２５℃で混合させ、１〜１６時間攪拌させ、そして、室温２５℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Ｉの中のＥ置換基がオキシル基に転換し、ＬがＳであり、ｍ＝０のエーテル化合物Ｋ５を得る。
（二）式ＩにおけるＥ置換基が芳香族基または複素芳香族基である化合物を調製する：

【化6】

式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ^Ｉ、Ｊ^２、Ｑ、Ｅ、ｍは、次のように定義されている：
ｍ＝０の場合、ＸがＳ，Ｏ，ＮまたはＣＨである；
ｍ＝１の場合、ＸがＣＨまたはＮである；
ＺがＣＨまたはＮである；
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または、
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｅは置換フェニル基

【化7】

であり；
Ｒ^１２、Ｒ^１３およびＲ^１４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または置換基を持つＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または
Ｅは１個または２個のヘテロ原子をもつ５員または６員の置換芳香族複素環

【化8】

であり；
Ｒ^２０、Ｒ^２１はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、
Ｒ^１８、Ｒ^１９はそれぞれ、Ｈか置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。
ＱがＣ、ＣＨ、またはＮである；
Ｊ^１，Ｊ^２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、ＯＲ^３１、ＮＨＲ^３１またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^３１である；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結しているＣＨと一緒に、３〜８員のアルキル環を形成し、またはは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３−８員アルキル環或いは４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結する窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；
Ｒ^３１はＨ、または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^３２、Ｒ^３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、置換基をもつＣ_３−Ｃ_８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３４である；
Ｒ^３４はＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。
触媒であるビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０．１当量）とＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（３当量）の存在下で、ジオキサン中にて、４−ニトロ−５−ブロモイソチアゾールＰ（１当量）と保護基を有するまたは有さないボロン酸Ｑ（１当量）とを、１２０℃で１０〜６０分間加熱し、ニトロイソチアゾール中間体Ｃ４を得る；ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３ｅｑ．）の存在下で、Ｃ４（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）とを、メタノール中にて加熱し、３５℃で１〜１０時間で反応させ、アミノイソチアゾールＤ５に還元する；ＨＡＴＵ（１．２当量）とＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ５（１当量）とを、４０〜５０℃で、ＤＭＦ中にて、１〜５時間反応させて、ビアリール化合物Ｋ６を生成する。Ｋ６に保護基がない場合、Ｋ６は、式Ｉの中のＥ置換基が芳香族基、あるいは複素芳香族基である環式化合物である。Ｋ６に保護基ＢＯＣがある場合、Ｋ６とＴＦＡ（１０〜１００当量）と同体積のジクロロメタンとを、室温２５℃で混合させ、１〜１６時間攪拌させ、そして、室温２５℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Ｉの中のＥ置換基が芳香族基、あるいは複素芳香族基で、ＬがＳであり、ｍ＝０である環式化合物Ｋ６を得る。
（三）式ＩにおけＥ置換基が第二級アミノ基である化合物を調製する。

【化9】

式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｊ^Ｉ、Ｊ^２、Ｑ、ｍ、Ｂ１、Ｂ２、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５は、次のように定義されている：
ｍ＝０の場合、ＸがＳ，Ｏ，ＮまたはＣＨである；
ｍ＝１の場合、ＸがＣＨまたはＮである；
ＺがＣＨまたはＮである；
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または、
ＹがＨまたはＮ（Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^２３，Ｒ^２４とＲ^２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基；または、Ｒ^２３、Ｒ^２４およびＲ^２５は互いに連結し、連結してなる環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；
Ｇ^１がＣＨまたはＮである；
Ｇ^２がＮＲ^２８、ＣＨＲ^２９またはＯである；
Ｂ１とＢ２が１、２、または３である；
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２６とＲ^２７はそれぞれＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基である；
Ｒ^２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^２９はＯＨ、ＮＨＲ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^３０がＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
ＱがＣ、ＣＨ、またはＮである；
Ｊ^１，Ｊ^２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、ＯＲ^３１、ＮＨＲ^３１またはＣ（＝Ｏ）Ｒ^３１である；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結しているＣＨと一緒に、３〜８員のアルキル環を形成し、またはは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３−８員アルキル環或いは４〜７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結している炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成し、またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５〜６員芳香族複素環を形成する。前記ベンゼン環および芳香族複素環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３で置換され、または前記置換基と、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基を有するまたは有さない芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；または、
Ｊ^１とＪ^２は、それらと連結する窒素原子と一緒に、４〜７員のヘテロシクロ炭化水素環を形成する。またはＪ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環を形成する。前記４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環または４〜７員ヘテロシクロ炭化水素環の任意に一つまたは複数の位置において、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換され、前記置換基は、それに連結する環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基もつヘテロスピロ、二環、もしくは縮合環を形成する；
Ｒ^３１はＨ、または置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^３２、Ｒ^３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、置換基をもつＣ_３−Ｃ_８環状炭化水素基、置換基をもつ４〜７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３４またはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３４である；
Ｒ^３４はＨまたは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。
ＤＩＥＡ（２当量）の存在下で、ジオキサン中にて、４−ニトロ−５−ブロモイソチアゾールＰ（１当量）と保護基を有するまたは有さない第二級アミンＢ２（１当量）とを、４０℃で１〜４時間反応させ、ニトロイソチアゾール中間体Ｃ５を生成する。ＮａＨＣＯ_３の飽和溶液（３当量）の存在下で、ニトロイソチアゾールＣ５（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）とを、メタノール中にて加熱し、３５℃で１〜１０時間反応させて、アミノイソチアゾールＤ５に還元する。ＨＡＴＵ（１．２当量）とＤＩＥＡ（３当量）の存在下で、保護基を有するまたは有さないカルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ６（１当量）とを、４０〜５０℃で、ＤＭＦ中にて、１〜５時間反応させて、アミノ化合物Ｋ７を生成する。Ｋ７に保護基がない場合、Ｋ７は式Ｉの中のＥ置換基が第二級アミノ基のアミノ化合物である。Ｋ７には保護基ＢＯＣがある場合、Ｋ７とＴＦＡ（１０−１００当量）と同体積のジクロロメタンとを、室温２５℃で混合させ、１〜１６時間攪拌させ、そして、室温２５℃で、減圧蒸留し、溶剤を除去し、保護基が脱保護されて、式Ｉの中のＥ置換基が第二級アミノ基のアミノ化合物Ｋ７に転換する。

【請求項8】

請求項１〜６のいずれか１項に記載のＰＩＭキナーゼ阻害剤の製薬における使用。

【請求項9】

前記使用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、癌の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。

【請求項10】

前記使用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８項に記載の使用。

【請求項11】

前記使用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アレルギー性疾患の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。

【請求項12】

前記使用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、動脈硬化の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。

【請求項13】

前記使用が、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応の治療薬または予防薬の製造における使用であることを特徴とする、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の請求項８に記載の使用。

【請求項14】

前記薬物は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤が活性成分として薬物用担体と組み合わせてなる薬物組成物であることを特徴とする、請求項８に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は薬物化学、具体的にＰＩＭキナーゼ阻害剤及びその製造方法、並びにその製薬上の使用に関連する。

【背景技術】

【0002】

ＰＩＭキナーゼは、三つの同系セリン−トレオニンキナーゼであり、同じくカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＡＭＫ）族に属する。研究によれば、ＰＩＭキナーゼは造血組織で広く発現でき（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２８０，１４１６８−１４１７６，２００５；Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）、細胞の生存と拡散に重要な役割を果たしている。また、癌と炎症状態では過度発現が見られると証明した（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，２０１，２５９−２６６，２００５；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，３２，３１５−３１９，２００４）。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍治療と免疫調節の薬を研究する標的として使われることが多くなる一方である。ＰＩＭ−１（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｏｎｅｙ １）遺伝子は、モロニーネズミ白血病ウイルスが誘導したＴ細胞リンパ腫において、プロウイルスが頻繁に挿入したところであり、ＰＩＭ−１キナーゼという名前の由来もそこにある。その後、ＰＩＭ−２（Ｐｒｏｖｉｒｕｓ Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｏｎｅｙ ２）というコードをつけられた遺伝子にも、同じ弱点があることが発見された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１１５，２６７９−２６８８，２００５）。ＰＩＭ−３は最初のうち、ＫＩＤ−１（Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ １）と名付けられたが、そのプロテイン配列がＰＩＭ−１と一致する度合いが高いから（アミノ酸が７１％複合している）、その名を改めることになった（Ｎａｔｕｒｅ，４２８，３３２−３３７，２００５；Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭ−１，２，３は、数多くの血液腫瘍に過度発現がある（ＰＮＡＳ ＵＳＡ，８６，８８５７−８８６１，１９８９）。ＰＩＭ−１は前立腺癌の進展プロセスにより多くの発現があり（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．，５９，２８５−２８８，２００６）、ＰＩＭ−２は人間の慢性リンパ細胞白血病と、非ホジキンリンパ腫白血病において、増加する発現が発見された（Ｌｅｕｋ．Ｌｙｍｐｈ．，４５，９５１−９５５，２００４）。それに対し、ＰＩＭ−３の異常的発現は、肝線維腫（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，１１４，２０９−２１８，２００５）とすい臓癌（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６６，６７４１−６７４７，２００６）に助長作用があると考えられる。

【0003】

ＰＩＭ−１，２，３は普通、成長因子と細胞因子の刺激に反応するので、造血細胞の生存と拡散に作用する。ＰＩＭ−１，２，３を取り除いた子ネズミは正常に生存できるが、体がわりと小さく、造血細胞の拡散プロセスの中に、成長因子に対する反応も鈍くなる。三種類のＰＩＭの中のどれ一つを取り除けば、子ネズミにとってはっきりした影響を及ぼさない。この点から見ると、三種類のＰＩＭの機能は重なり合っている部分があるということがわかる（Ｃｅｌｌ，５６，６７３−６８２，１９８９）。ＰＩＭキナーゼの作用基質には、細胞のアポトーシスを調節するＢｃｌ−２族のＢＡＤ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，５７１，４３−４９，２００４）、細胞周期を調節するｐ２１（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５９３，４５−５５，２００２）、ＣＤＣ２５Ａ、Ｃ−ＴＡ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７９，４８３１９−４８３２８，２００４）、それに、タンパク質の合成を調節する４ＥＢＰ１（Ｂｌｏｏｄ，１０５，４４７７−４４８３，２００５）が含まれている。ＰＩＭキナーゼがこんな機能をもつことは、細胞のアポトーシスを防ぎ、細胞の成長と拡散に促進作用をもつことを意味する。それで、ＰＩＭキナーゼが腫瘍での過度発現は、癌細胞の生存と拡散に影響している。腫瘍中のＰＩＭキナーゼの過度発現を抑制するのは、癌の完治にも直結している。癌治療の外、ＰＩＭキナーゼ阻害剤は、自己免疫疾患、アレルギー、臓器移植の拒絶反応の治療にも適用する（Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１１６，８２−８８，２００５）。

【発明の概要】

【0004】

本発明が解決しようとする技術問題は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新規化合物と、癌、自己免疫疾患、アレルギー及び臓器移植の免疫反応を治療する薬の設計と調製にある。

【0005】

本発明は、一種のＰＩＭキナーゼ阻害剤を提供する。その構造式は次の一般式Ｉで示されている：

【0006】

【化1】

【0007】

本発明の式Ｉの化合物は、イソチアゾリン類化合物の構造をもつＰＩＭキナーゼ阻害剤である。

【0008】

本発明はまた、式Ｉ化合物の異性体、ジアステレオ異性体、鏡像異性体、互変異性体と塩をも提供する。

【0009】

上記の式ＩでのＥ，Ｊ，Ｑ，Ｘ，Ｙ，Ｚ，ｍは、次のように定義されている：
ｍ＝０の場合、ＸがＳ，Ｏ，Ｎ或いはＣＨである；
ｍ＝１の場合、ＸがＣＨかＮである；
ＺがＣＨかＮである；
ＹがＨかＮ（Ｒ^１Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；或いは、
ＹがＨかＮ（Ｒ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２）である。この際、Ｒ^１とＲ^２はそれぞれＨか、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
ＥがＮ（Ｒ^３Ｒ^４）であり、そのＲ^３とＲ^４は、それぞれ置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；或いは、
Ｅは

【0010】

【化2】

【0011】

で、その内、Ｄは１〜５個のＣＨ_２をもつ直鎖で、或いは、１個のＯ原子かＮＲ^５原子団を有し、１〜５個のＣＨ_２を持つ直鎖で、Ｒ^５はＨか置換基を持つＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。Ｒ^６、Ｒ^７とＲ^８はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^９、ＮＲ^１０Ｒ^１１、或いは、置換基を持つＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；または、Ｒ^６，Ｒ^７とＲ^８はお互いに連結して、できた環で置換基を持ちＣ_６−Ｃ_１４のスピロ、二環または縮合環となる；Ｒ^９、Ｒ^１０とＲ^１１はそれぞれ、Ｈか置換基を持つＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；或いは、
Ｅは置換フェニル

【0012】

【化3】

【0013】

Ｒ^１２、Ｒ^１３とＲ^１４はそれぞれ、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９または、置換基を持つＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；或いは
Ｅは１個か２個のヘテロ原子をもつ５員または６員置換芳香族複素環である、例えば：

【0014】

【化4】

【0015】

Ｒ^２０、Ｒ^２１はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９或いは、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９はそれぞれ、Ｈか置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。

【0016】

ＥはＯＲ^２２である；Ｒ^２２は置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基であるか、或いは下式で定義されるグループである：

【0017】

【化5】

【0018】

その中、Ｒ^２３，Ｒ^２４とＲ^２５はそれぞれＨ、ハロゲン、ＯＲ^１５、ＮＲ^１６Ｒ^１７、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１８Ｒ^１９或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基；或いは、Ｒ^２３，Ｒ^２４とＲ^２５は互いに繋がり合い、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環置換基を形成する；
Ｇ^１がＣＨかＮである；
Ｇ^２がＮＲ^２８かＣＨＲ^２９或いはＯである；
Ｂ１とＢ２が０、１、２、或いは３である；
Ｂ３が０、１、２である；
Ｂ４が０か１である；
Ｒ^２６とＲ^２７はそれぞれＨか、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基である；
Ｒ^２８はＨ、置換基をもつ炭化水素基、置換基をもつ環状炭化水素基、置換基をもつヘテロ環状炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^２９はＯＨ、ＮＨＲ^３０、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３０或いはＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３０である；
Ｒ^３０がＨか、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
ＱがＣか、ＣＨ、或いはＮである；
Ｊ^１，Ｊ^２はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、ＯＲ^３１、ＮＨＲ^３１或いはＣ（＝Ｏ）Ｒ^３１である；或いは、
Ｊ^１とＪ^２は、それと繋がっているＣＨと一緒に、３−８員アルキル環を形成する。或いは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、Ｓ）と一緒に、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような３−８員アルキル環或いは４−７員ヘテロシクロアルキル環は、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
Ｊ^１とＪ^２は、それと繋がっている炭素原子と一緒に、ベンゼン環、ナフタレン環のような芳香環を形成する。或いは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、チアゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、ピロールのような５−６員芳香族複素環を形成する。このようなベンゼン環と芳香環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基の有無に関わらぬ芳香族スピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；或いは、
Ｊ^１とＪ^２は、それと繋がっている窒素原子と一緒に、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。或いは、Ｊ^１とＪ^２は、少なくとも一つのヘテロ原子と一緒に、４−７員ヘテロシクロアルキル環を形成する。このような４−７員ヘテロシクロアルキル環において、任意に一つまたは複数の位置に、ハロゲン、シアノ基、ＯＲ^３２、ＮＨＲ^３３或いは置換基をもつＣ１−Ｃ８の炭化水素基で置換されることがあり、このような置換基は、それと繋がっている環と一緒に、Ｃ_６−Ｃ_１４の、置換基とヘテロ原子をもつスピロ、二環、もしくは縮合環を形成することもある；
Ｒ^３１はＨ、或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である；
Ｒ^３２、Ｒ^３３はそれぞれＨ、置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基、置換基をもつＣ_３−Ｃ_８環状炭化水素基、置換基をもつ４−７員ヘテロ環式炭化水素基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３４、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３４或Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^３４；
Ｒ^３４はＨ、或いは置換基をもつＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。

【0019】

本発明に関わる化合物に対する言葉遣いの定義付け：
本発明において、「置換基」というのは、分子中の水素原子を置換する他の原子或いは原子団である。「置換基をもつことができる」置換基というのは、置換基の中の置換できるすべての水素原子が、他の原子或いは原子団に置換されるということである。

【0020】

本発明において、「炭化水素基」というのは、アルキル基（飽和炭化水素基）、アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、アルキン基（炭素の三重結合を少なくとも一つ含む）が含まれている。それらは直鎖状、側鎖状、環状のどれもいい。また、脂肪族でも、芳香族でもいい。

【0021】

本発明において、「環状炭化水素基」というのは、環状アルキル基、環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、芳香基が含まれている。それらはスピロでも、縮合環でもいい。

【0022】

本発明において、「ヘテロ環状炭化水素基」というのは、ヘテロ環状アルキル基、ヘテロ環状アルケン基（炭素の二重結合を少なくとも一つ含む）、ヘテロ環状芳香基が含まれている。環の中の環化原子の一つ、もしくはいくつかがヘテロ原子である。ヘテロ原子はＮ、Ｏ、Ｓでも、それらを組み合わせたものでもいい。それらはスピロと縮合環のどれもいい。

【0023】

本発明において、「置換基」というのは、ハロゲン族元素（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）、−ＯＲ^２６、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２６、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、＝Ｏ、−ＳＲ^２６、−ＳＯＲ^２６、−ＳＯ_２Ｒ^２６、−ＳＯ_２ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２６、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、−Ｒ^２６ＣＮ、−ＮＲ^２６Ｒ^２７、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^２６、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、−ＮＨＣ（＝Ｓ）ＮＲ^２６Ｒ^２７、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉをさす）化炭化水素を含むが、これらに限定されない。

【0024】

Ｒ^２６とＲ^２７はＨ、或いは置換基をもつことができるＣ_１−Ｃ_８炭化水素基である。

【0025】

本発明において、酸性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機アルカリと無機アルカリから形成する塩をさす。例えば、溶解しやすいアルカリ金属とアルカリ土類金属塩、それにアンモニア、Ｎ−メチルグルコサミン、ジメチルグルコサミン、エチルグルコサミン、リジン、１，６−グリコール、エタノールアミン、グルコサミン、サルコシン、セリン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、アミノグリコール、１−アミノ−２，３，４ブタントリオールからなる塩などである。

【0026】

本発明において、アルカリ性グループを含む化合物というのは、生理学と相性のある有機酸と無機酸から形成する塩をさす。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、アスコルビン酸の塩である。

【0027】

本発明における化合物は、ホモキラル化合物の形でもいいが、ラセミ混合物、光活性化合物、純ジアステレオマー化合物、或いはジアステレオマー混合物でもいい。

【0028】

本発明で述べられたＰＩＭキナーゼ阻害剤は、次の化合物を含めている：
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ） イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物８）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２３）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２４）
４−（４−（（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル） ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）
２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（化合物３０）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３２）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）
２−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３４）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３５）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３６）
４−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３７）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３８）
２−アセタミド−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４０）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物４１）
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物４２）
２−フェニル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物４３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４４）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４イル）ピコリンアミド（化合物４７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５０）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５２）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル） モルホリノ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５３）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル） メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【0029】

本発明が好ましく選ばれた化合物：
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５０）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ） プロポキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【0030】

本発明がより一層好ましく選ばれた化合物：
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ） イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル） チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル） ピコリンアミド（化合物５８）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル） メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８７）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ） プロポキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ） イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）。

【0031】

本発明のもう一つの目的は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の調製法を提供することである。

【0032】

本発明の化合物は、市販されている出発原料と試薬から作る。

【0033】

次の順番に沿って製造する：
（一）式ＩでＥ置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物を製造する

【0034】

【化6】

【0035】

Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ^Ｉ，Ｊ^２，Ｑ，Ｍ，Ｒ^２２は上記のように定義されている。

【0036】

５−臭素イソチアゾールＯ（１当量）は７０℃の条件で、過量の濃硫酸と発煙硝酸混合液で（濃硫酸と発煙硝酸の比率は３：１で、混合液は１０−５０当量で）硝酸化されて、４−ニトロ−５−臭素イソチアゾールＰとなる；アルコールＢ２（１当量）はまず、アルカリ、例えば、ＮａＨ（１．２当量）がテトラヒドロフランなどの溶剤で、室温（２５℃）の条件で、０．５−１時間ぐらい反応させ、そして、４−ニトロ−５−臭素イソチアゾールＰ（０．８当量）と加熱させながら、６５℃の条件で、２−１０時間ぐらい反応させて、エーテルＣ３を生産する；Ｃ３（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）が飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３当量）などのアルカリと、メタノールなどの溶液で加熱させながら、３５℃の条件で１〜１０時間ぐらい反応させてアミノイソチアゾールＤ４となる；保護基を持つカルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ４（１当量）がＨＡＴＵ（１．２当量）などのカップリング試薬とＤＩＥＡ（３当量）などのアルカリのもとで、４０〜５０℃の条件で，ＤＭＦなどの溶剤の中に、１−５時間ぐらい反応させてエーテル類化合物Ｋ５になる；Ｋ５の中に保護基がない場合、Ｋ５は式ＩでＥ置換基が炭化水素基であるエーテル類化合物である。Ｋ５にＢＯＣなどの保護基が着いている場合、１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のジクロロメタンと、室温（２５℃）のもとで混合させて１〜１６時間ぐらい混ぜる。それから、室温（２５℃）のもとで、減圧蒸留させ、保護基を除去して、Ｅ置換基が炭化水素基で、ＬがＳ，ｍ＝０であるエーテル類化合物Ｋ５を製造する。

【0037】

（二）式ＩでＥ置換基が芳香基またはヘテロ環状芳香基である化合物を製造する。

【0038】

【化7】

【0039】

Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ^Ｉ，Ｊ^２，Ｅ，Ｑ，ｍは上記のように定義されている。

【0040】

４−ニトロ−５−臭素イソチアゾールＰ（１当量）が保護基を有するまたは有さないホウ酸Ｑ（１当量）と、ＴＴＢＰなどの触媒がある条件（０．１当量）で、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３当量）などのアルカリのもとで、それに、ジオキサンなどの溶剤中に、１２０℃の条件で１０−６０分間ぐらい加熱させて、ニトロ基中間体Ｃ４を得る。Ｃ４（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）が、アルカリ、例えば飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３当量）の存在下、メタノールなどの溶剤中にて加熱し、例えば３５℃の条件で１−１０時間ぐらい加熱させて反応させ、アミノイソチアゾールＤ５となる。保護基を有するまたは有さないカルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ５（１当量）がＨＡＴＵ（１．２当量）などのカップリング試薬、およびＤＩＥＡ（３当量）などのアルカリの存在下、４０−５０℃の条件で、ＤＭＦなどの溶剤中にて、１−５時間ぐらい反応させて、多環式化合物Ｋ６となる；Ｋ６の中に保護基がない場合、Ｋ６は式ＩでＥ置換基が芳香基または、複素芳香基である環状化合物になる；Ｋ６にＢＯＣなどの保護基がついている場合、Ｋ６が１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のジクロロメタンと一緒に混ぜ合って、室内温度（２５℃）のもとで１−１６時間ぐらい反応させて、それから、室内温度（２５℃）の条件で、減圧蒸留させて、保護基が除去され、式Ｉの中のＥ置換基が芳香基または、ヘテロ環状芳香基で、ＬがＳ、ｍ＝０の環状化合物Ｋ６となる。

【0041】

（三）式ＩでＥ置換基がパラアミノである化合物を製造する。

【0042】

【化8】

【0043】

Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｊ^Ｉ，Ｊ^２，Ｑ，ｍ，Ｂ１，Ｂ２，Ｇ^２，Ｒ^２３，Ｒ^２４，Ｒ^２５は上記のように定義されている。

【0044】

４−ニトロ−５−臭素イソチアゾールＰ（１当量）と保護基を有するまたは有さない第二級アミンＢ２（１当量）がＤＩＥＡ（２当量）などのアルカリの存在下、ジオキサンなどの溶剤の中に、４０℃の条件で１−４時間ぐらい加熱反応させてニトロイソチアゾール中間体Ｃ５となる。ニトロイソチアゾールＣ５（１当量）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３当量）が飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３当量）などのアルカリ溶液中にて、メタノールなどの溶剤中にて加熱し、例えば３５℃の条件のもとで１−１０時間ぐらい加熱反応させてアミノイソチアゾールＤ５となる；カルボン酸Ｅ（１当量）とアミノイソチアゾールＤ６（１当量）がＨＡＴＵ（１．２当量）などのカップリング試薬のもとで、およびＤＩＥＡ（３当量）などのアルカリの存在下、４０−５０℃の条件のもとで、ＤＭＦなどの溶剤の中に、１〜５時間ぐらい反応させてアミン化合物Ｋ７となる；Ｋ７の中に保護基がない場合、Ｋ７が式ＩでＥ置換基が第二級アミン基のアミン化合物となる；Ｋ７がＢＯＣなどの保護基がついている場合、Ｋ７が１０〜１００当量のトリフルオロ酢酸及び同じ体積のジクロロメタンと一緒に、室温（２５℃）のもとで１〜１６時間ぐらい混ぜあって、室温（２５℃）の条件のもとで減圧蒸留させる。保護基を除いて式Ｉ中でＥ置換基が第二級アミン基であるアミン化合物Ｋ７となる。

【0045】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤が製薬上の応用をも提供する。
ＰＩＭキナーゼ生化学活性測定法を通して、実施例の中のすべての化合物は、ＰＩＭ−１キナーゼの活性に対して、明らかな抑制作用をもつということがわかる。例示されている十個の化合物（２５、２６、２８、３６、３９、４０、４１、４２、４３、５２）が、３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−１キナーゼ活性に対する抑制率は２０−５０％であるが、他の化合物がＰＩＭ−１キナーゼ活性に対する抑制率は５０％を超え、１００％に達することもある。実施例の中の化合物は、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼの活性に対しても、かなりの抑制作用をもっている。３μｍｏｌの濃度で、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼ活性に対する抑制率が、１００％に達することがある。このため、本発明のＰＩＭキナーゼ阻害剤は、薬品の調製に使える。

【0046】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、抗癌剤または癌予防の薬の調製における使用を提供する。

【0047】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、自己免疫疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。

【0048】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アレルギー疾患を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。

【0049】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、アテローム性動脈硬化を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。

【0050】

本発明は、上記のＰＩＭキナーゼ阻害剤の、臓器移植の拒絶反応を治療・予防する薬品の調製における使用を提供する。

【0051】

本薬物は、有効成分としてのＰＩＭキナーゼ阻害剤と賦形剤を組み合せた医薬組成物である。

【0052】

本発明は、ＰＩＭキナーゼ阻害剤の新たな用途を提供し、大きな臨床的価値がある。

【発明を実施するための形態】

【0053】

下記の実施例によって本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

【実施例】

【0054】

実施例１
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−５−（ピペリジノ−４−ヒドロキシ）−イソチアゾール−４−］−チアゾールカルボキサミド（化合物１）の合成

【0055】

【化9】

【0056】

（１）５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（Ｐ）の合成

【0057】

【化10】

【0058】

０℃で濃硫酸（１５ｍｌ）と９５％硝酸（６ｍｌ）の溶液に５−ブロモイソチアゾール（Ｏ）（５．０ｇ，２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃で１時間３０分撹拌し、室温まで冷却後、撹拌されている氷水（１２０ｍＬ）に注いだ。該混合物を酢酸エチルで二回抽出した。混和された有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、室温（２５℃）で真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ分離に付し、精製し（溶出剤：５−２０％酢酸エチル／石油エーテル）、５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（Ｐ）を得た（４．４ｇ，２１ｍｍｏｌ）。

【0059】

（２）４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｃ３）の合成

【0060】

【化11】

【0061】

室温で、化合物（１Ｂ２）（４６４ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のジオキサンの溶液（１０ｍｌ）にＮａＨ（１１４ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）を加え、２０分撹拌して５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（Ｐ）（４００ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を６５ ℃まで温めながら、５時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、室温（２５℃）で真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ分離に付し、精製し（溶出剤：１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｃ３）を得た（２８０ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）。

【0062】

（３）４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｄ４）

【0063】

【化12】

【0064】

室温で、化合物（１Ｃ３）（２１３ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（４ｍＬ）に水（３ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）とＮａ_２Ｓ_２Ｏ_４（３４０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を３５℃で３時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、室温（２５℃）で真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ分離に付し、精製し（溶出剤：１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｄ４）を得た（８０ｍｇ，０．２６８ｍｍｏｌ）。

【0065】

（４）４−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ａ）の合成

【0066】

【化13】

【0067】

化合物（１Ｄ４）（４７ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、化合物（１Ｅ）（４０ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（８４・Ｌ，０．４６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混和させ、それを５０ ℃で１時間撹拌した。冷却後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈し、飽和塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、室温（２５℃）で真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ分離に付し、精製し（溶出剤：１０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）、４−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イルオキシ）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１Ａ）（１７ｍｇ，０．０３１ｍｍｏｌ）を得た。

【0068】

（５）５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）の合成

【0069】

【化14】

【0070】

室温（２５℃）で、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）（０．５ｍＬ）を化合物（１Ａ）（１０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液に加え、１０分撹拌した。室温（２５℃）で真空で濃縮して、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１）（５ｍｇ，０．０１１４ｍｍｏｌ）を得た。

【0071】

実施例２
Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２）の合成

【0072】

【化15】

【0073】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｂ２）（２００ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を用い、第四階段の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（２）（３５ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を得た。

【0074】

実施例３
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３）の合成

【0075】

【化16】

【0076】

（１）４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ベンズアミド（３Ｃ４）の合成

【0077】

【化17】

【0078】

４−カルバモイルフェニルボロン酸（３Ｑ）（１５７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と ５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（Ｐ）（２００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、窒素を５分間通気することによって脱気した。ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）と１．２Ｍ ＮａＨＣＯ_３水溶液（２４１ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を１２０℃まで温め、１５分撹拌した。冷却後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、室温（２５℃）で真空で濃縮し、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ベンズアミド（３Ｃ４）（２５０ｍｇ，９６ｍｍｏｌ）を得た。

【0079】

（２）４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル）ベンズアミド（３Ｄ５）の合成

【0080】

【化18】

【0081】

実施例１の第三段階の方法を用いて製造した。化合物１Ｃ３の代わりに、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ベンズアミド（３Ｃ４）（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル）ベンズアミド（３Ｄ５）（２０９ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）を得た。

【0082】

（３）Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（３）の合成

【0083】

【化19】

【0084】

実施例１の第四段階の方法を用いて製造した。化合物（１Ｄ４）の代わりに、４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル） ベンズアミド（３Ｄ５）（８０ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を用い、化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（８８ｍｇ，０．３６５ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（３）（８ｍｇ，０．０１８１ｍｍｏｌ）を得た。

【0085】

実施例４
Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物４）の合成

【0086】

【化20】

【0087】

実施例３の方法を用いて製造した。第三段階の化合物２Ｅの代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（５４ｍｇ，０．２２８ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（４−カルバモイルフェニル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（４）（１１ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。

【0088】

実施例５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５）の合成

【0089】

【化21】

【0090】

実施例３の方法を用いて製造した。第一段階の化合物（３Ｑ）の代わりに４−（４−（（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）オキシ）チアゾール−２−イル）モルホリン（５Ｑ）（２８３ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を用い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−モルホリノチアゾール−４−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（５）（１３０ｍｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。

【0091】

実施例６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６）の合成

【0092】

【化22】

【0093】

（１）４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）モルホリン（６Ｃ６）の合成

【0094】

【化23】

【0095】

ＤＩＥＡ（８５１・Ｌ，４．７８ｍｍｏｌ）を５−ブロモ−４−ニトロイソチアゾール（Ｐ） （５００ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）とモルホリン（６Ｂ２）（６２０ｍｇ，７．１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液に加え、該反応物を室温（２５℃）で３０分撹拌した。ＨＰＬＣによって、完全に反応したことが分かった。水を該反応物に加え、沈殿物を濾過した。沈殿物を室温（２５℃）で乾燥し、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）モルホリン（６Ｃ６）（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を得た。

【0096】

（２）５−モルホリノイソチアゾール−４−アミン（６Ｄ８）の合成

【0097】

【化24】

【0098】

実施例１の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（１Ｃ３）の代わりに４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）モルホリン（６Ｃ６）（５００ｍｇ，２．３２ｍｍｏｌ）を用い、５−モルホリノイソチアゾール−４−アミン（６Ｄ８）（３００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を得た。

【0099】

（３）２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）の合成

【0100】

【化25】

【0101】

実施例１の第四段階の方法を用いて製造した。化合物（１Ｃ４）の代わりに（６Ｄ８）（１００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を用い、化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（１５６ｍｇ，０．６４７ｍｍｏｌ）を用い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（６）（１００ｍｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）を得た。

【0102】

実施例７
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７）の合成

【0103】

【化26】

【0104】

実施例６の方法を用いて製造した。第三段階の化合物（２Ｅ）の代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（７０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を用い、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（７）（５ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を得た。

【0105】

実施例８
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物８）の合成

【0106】

【化27】

【0107】

実施例７の方法を用いて製造した。第三段階の化合物（２Ｅ）の代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（（１２０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を用い、６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（８）（１００ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を得た。

【0108】

実施例９
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９）の合成

【0109】

【化28】

【0110】

実施例６の方法を用いて製造した。第１段階の化合物（６Ｂ２）の代わりに（１−メチルピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（９Ｌ）（３１６ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を用い、（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）（１０９ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を得た。

【0111】

実施例１０
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１０）の合成

【0112】

【化29】

【0113】

実施例１の第五段階の方法を用いて製造した。化合物１Ａの代わりに、（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−４−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（９）（１１０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（１０）（５０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）を得た。

【0114】

実施例１１
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル））イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１１）の合成

【0115】

【化30】

【0116】

実施例９と１０の方法を用いて製造した。第三段階の化合物２Ｅの代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（５０ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を用い、５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル））イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（１１）（１４ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。

【0117】

実施例１２
Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル））イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１２）の合成

【0118】

【化31】

【0119】

実施例１１の方法を用いて製造した。第三段階の化合物１Ｅの代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（５０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（４−アミノピペリジノ−１−イル））イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（１２）（２５ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を得た。

【0120】

実施例１３
（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１３）の合成

【0121】

【化32】

【0122】

実施例６の方法を用いて製造した。第一段階の化合物（６Ｂ２）の代わりにピペリジノ−３−イルカルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３Ｌ）（２８７ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を用い、（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を得た。

【0123】

実施例１４
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１４）の合成

【0124】

【化33】

【0125】

実施例１の第五階段の方法を用いて製造した。化合物１Ａの代わりに（１−（４−（２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）（４０ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（（１４）（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0126】

実施例１５
（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）の合成

【0127】

【化34】

【0128】

実施例１３の方法を用いて製造した。第三段階の化合物２Ｅの代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（３４ｍｇ，０．１３３ｍｍｏｌ）を用い、（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル） カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）（４８ｍｇ，０．０８９６ｍｍｏｌ）を得た。

【0129】

実施例１６
Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物１６）の合成

【0130】

【化35】

【0131】

実施例１１の方法を用いて製造した。化合物２Ｅの代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（３９ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（１６）（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0132】

実施例１７
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１７）の合成

【0133】

【化36】

【0134】

実施例６の方法を用いて製造した。第一段階の化合物（６Ｂ２）の代わりにピペリジノ−４−オール（１７Ｂ２）（１５９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を用い、第三段階の化合物２Ｅの代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を用い、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１７）（５０ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を得た。

【0135】

実施例１８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１８）の合成

【0136】

【化37】

【0137】

実施例１７の方法を用いて製造した。化合物１Ｅの代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（６７ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を用い、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１８）（１８ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0138】

実施例１９
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物１９）の合成

【0139】

【化38】

【0140】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９Ｅ）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（１９）（５０ｍｇ，０．１３４ｍｍｏｌ）を得た。

【0141】

実施例２０
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２０）の合成

【0142】

【化39】

【0143】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０Ｅ）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２０）（８０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）を得た。

【0144】

実施例２１
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２１）の合成

【0145】

【化40】

【0146】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２１Ｅ）（５０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２１）（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を得た。

【0147】

実施例２２
２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２２）の合成

【0148】

【化41】

【0149】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−イソプロピルｌ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド （２２Ｅ）（７７ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を用い、２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２）（６８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）を得た。

【0150】

実施例２３
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２３）の合成

【0151】

【化42】

【0152】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３Ｅ）（６９ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２３）（１００ｍｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）を得た。

【0153】

実施例２４
２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール −４−カルボキサミド（化合物２４）の合成

【0154】

【化43】

【0155】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸（２４Ｅ）（５８ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）を用い、２−モルホリノ−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２４）（７０ｍｇ，０．１８４ｍｍｏｌ）を得た。

【0156】

実施例２５
４−（４−（（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）の合成

【0157】

【化44】

【0158】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２５Ｅ）（１０１ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−（（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５）（１４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

【0159】

実施例２６
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）の合成

【0160】

【化45】

【0161】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２６Ｅ）（１１０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２６）（３９ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）を得た。

【0162】

実施例２７
２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２７）の合成

【0163】

【化46】

【0164】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７Ｅ）（９０ｍｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）を用い、２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７）（１００ｍｇ，０．２８３ｍｍｏｌ）を得た。

【0165】

実施例２８
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）の合成

【0166】

【化47】

【0167】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８Ｅ）（１３６ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ）を用い、２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２８）（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）を得た。

【0168】

実施例２９
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物２９）の合成

【0169】

【化48】

【0170】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２９Ｅ）（１１４ｍｇ，０．５１８ｍｍｏｌ）を用い、１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（２９）（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

【0171】

実施例３０
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド（化合物３０）の合成

【0172】

【化49】

【0173】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（３０Ｅ）（９８ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−フェニルオキサゾール−４−カルボキサミド （３０） （１００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を得た。

【0174】

実施例３１
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３１）の合成

【0175】

【化50】

【0176】

（１）４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｃ３）の合成

【0177】

【化51】

【0178】

実施例６の第一段階の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｌ）（３５６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｃ３）（６００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を得た。

【0179】

（２）４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｄ３）の合成

【0180】

【化52】

【0181】

実施例６の第二段階の方法を用いて製造した。化合物（６Ｃ３）の代わりに４−（４−ニトロイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｃ３）（６００ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｄ３）（４１０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を得た。

【0182】

（３）４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ａ）の合成

【0183】

【化53】

【0184】

実施例６の第三段階の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（１９Ｅ）（５８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用い、化合物（６Ｄ８）の代わりに４−（４−アミノイソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ｄ３）（８０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ａ）（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

【0185】

（４）Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（Ｉ−３１）の合成

【0186】

【化54】

【0187】

実施例１の第五段階の方法を用いて製造した。化合物１Ａの代わりに４−（４−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１Ａ）（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３１）（５８ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を得た。

【0188】

実施例３２
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３２）の合成

【0189】

【化55】

【0190】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物１９Ｅの代わりに２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２０Ｅ）（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４イル）−２−（ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３２）（６３ｍｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）を得た。

【0191】

実施例３３
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３３）の合成

【0192】

【化56】

【0193】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物１９Ｅの代わりに２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２１Ｅ）（９８ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３３）（３２ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を得た。

【0194】

実施例３４
２−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３４）の合成

【0195】

【化57】

【0196】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−イソプロピル−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２２Ｅ）（５１ｍｇ，０．２９８ｍｍｏｌ）を用い、２−イソプロピル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド （３４）（５１ｍｇ，０．１５１ｍｍｏｌ）を得た。

【0197】

実施例３５
Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３５）の合成

【0198】

【化58】

【0199】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２３Ｅ）（５５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用い、Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−１−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３５）（１６ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を得た。

【0200】

実施例３６
２−モルホリノ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３６）の合成

【0201】

【化59】

【0202】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−モルホリノチアゾール−４−ピコリン酸（２４Ｅ）（５５ｍｇ，０．２５７ｍｍｏｌ）を用い、２−モルホリノ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３６）（４０ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を得た。

【0203】

実施例３７および実施例３８
４−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物３７）およびＮ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３８）の合成

【0204】

【化60】

【0205】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２５Ｅ）（９２ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）を用い、４−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７）（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とＮ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（３８）（８０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）を得た。

【0206】

実施例３９
２−アセタミド−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９）の合成

【0207】

【化61】

【0208】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−アセタミド−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（２７Ｅ）（６３ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を用い、化合物３９（１５ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を得た。

【0209】

実施例４０
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４０）の合成

【0210】

【化62】

【0211】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）チアゾール−４−カルボン酸（２８Ｅ）（８８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を用い、化合物４０（１５ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。

【0212】

実施例４１
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物４１）の合成

【0213】

【化63】

【0214】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに１−（２−ｆフルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（２９Ｅ）（７４ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）を用い、化合物４１（３０ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を得た。

【0215】

実施例４２
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物４２）の合成

【0216】

【化64】

【0217】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに３−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（４２Ｅ）（６５ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を用い、化合物４２（３０ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）を得た。

【0218】

実施例４３
２−フェニル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−ｙｌ）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物４３）の合成

【0219】

【化65】

【0220】

実施例３１の方法を用いて製造した。化合物（１９Ｅ）の代わりに２−フェニルオキサゾール−４−カルボン酸（３０Ｅ）（６４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用い、（化合物４３（３０ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を得た。

【0221】

実施例４４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（１−ヒドロキシエチル）ピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４４）の合成

【0222】

【化66】

【0223】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりに１−（ピペリジノ−４−イル）エタノール（４４Ｌ）（３４９ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、化合物４４ （５０ｍｇ，０．１１１ｍｍｏｌ）を得た。

【0224】

実施例４５
Ｎ−（５−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４５）の合成

【0225】

【化67】

【0226】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりに８−メチル−３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン（４５Ｌ）（６２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を用い、化合物４５（６５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

【0227】

実施例４６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４６）の合成

【0228】

【化68】

【0229】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（４６Ｌ）（３５６ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）を用い、化合物４６（３５ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を得た。

【0230】

実施例４７
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４イル）ピコリンアミド（化合物４７）の合成

【0231】

【化69】

【0232】

実施例８の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにピペリジノ−４−オール（１７Ｂ２）（１５９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を用い、化合物４７（６５ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を得た。

【0233】

実施例４８
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４８）の合成

【0234】

【化70】

【0235】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにアゼパン−４−オール（４８Ｂ２）（１６５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、化合物４８（２２ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。

【0236】

実施例４９
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４９）の合成

【0237】

【化71】

【0238】

実施例７の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにアゼパン−４−オール（４８Ｂ２）（１６５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、化合物４９（８ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）を得た。

【0239】

実施例５０
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシアゼパン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５０）の合成

【0240】

【化72】

【0241】

実施例８の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりにアゼパン−４−オール（４８Ｂ２）（１６５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を用い、化合物５０（１２ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を得た。

【0242】

実施例５１
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５１）の合成

【0243】

【化73】

【0244】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（５１Ｂ２）（２４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、化合物５１（１８ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を得た。

【0245】

実施例５２
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５２）の合成

【0246】

【化74】

【0247】

実施例８の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりに１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−オール（５１Ｂ２）（２４０ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を用い、化合物５２（２３ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）を得た。

【0248】

実施例５３
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（ヒドロキシメチル） モルホリノ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５３）の合成

【0249】

【化75】

【0250】

実施例６の方法を用いて製造した。化合物（６Ｂ２）の代わりに（Ｓ）−モルホリン−３−イルメタノール（５３Ｂ２）（５００ｍｇ，４．３１ｍｍｏｌ）を用い、化合物５３（１８ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）を得た。

【0251】

実施例５４
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５４）の合成

【0252】

【化76】

【0253】

実施例１の方法を用いて製造した。化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物５４（１４ｍｇ，０．０３０６ｍｍｏｌ）を得た。

【0254】

実施例５５
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５５）の合成

【0255】

【化77】

【0256】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５Ｂ２）（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物５５（１８ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）を得た。

【0257】

実施例５６
３−アミノ−Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物５６）の合成

【0258】

【化78】

【0259】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５６Ｂ２）（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（５６Ｅ）４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物５６（２１ｍｇ，０．０５２１ｍｍｏｌ）を得た。

【0260】

実施例５７
Ｎ−（５−（アゼチジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５７）の合成

【0261】

【化79】

【0262】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５５Ｂ２）（２００ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物５７（２２ｍｇ，０．０５５８ｍｍｏｌ）を得た。

【0263】

実施例５８
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５８）の合成

【0264】

【化80】

【0265】

実施例１の方法を用いて製造した。化合物（１Ｅ）の代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（４０ｍｇ，０．１７０ｍｍｏｌ）を用い、化合物５８（２８ｍｇ，０．０６７３ｍｍｏｌ）を得た。

【0266】

実施例５９
５−アミノ−Ｎ−（５−（（４−カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物５９）の合成

【0267】

【化81】

【0268】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。化合物（１Ｂ２）の代わりに４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボアミド（５９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６９９ｍｍｏｌ）を用い、化合物５９（１０ｍｇ，０．０２０９ｍｍｏｌ）を得た。

【0269】

実施例６０
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（３−メチルオキセタン−３−イル） メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６０）の合成

【0270】

【化82】

【0271】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに（３−メチルオキセタン−３−ｙｌ）メタノール（６０Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４９０ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物６０ （２２ｍｇ，０．０５２０ｍｍｏｌ）を得た。

【0272】

実施例６１
３−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリンアミド（化合物６１）の合成

【0273】

【化83】

【0274】

実施例１３と１４の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（５６Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を用い、化合物６１（２６ｍｇ，０．０６０４ｍｍｏｌ）を得た。

【0275】

実施例６２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６２）の合成

【0276】

【化84】

【0277】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物６２（１４ｍｇ，０．０３２１ｍｍｏｌ）を得た。

【0278】

実施例６３
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物６３）の合成

【0279】

【化85】

【0280】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２３３ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（５６Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６０ｍｍｏｌ）を用い、化合物６３（１７ｍｇ，０．０３８２ｍｍｏｌ）を得た。

【0281】

実施例６４
（Ｓ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６４）の合成

【0282】

【化86】

【0283】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６４Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物６４（１９ｍｇ，０．０４６６ｍｍｏｌ）を得た。

【0284】

実施例６５
（Ｒ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６５）の合成

【0285】

【化87】

【0286】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（４０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）を用い、化合物６５（１８ｍｇ，０．０４４１ｍｍｏｌ）を得た。

【0287】

実施例６６
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６６）の合成

【0288】

【化88】

【0289】

実施例１４の方法を用いて製造した。化合物１３の代わりに（１−（４−（５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド）イソチアゾール−５−イル）ピペリジノ−３−イル）カルバマート酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５）（４０ｍｇ，０．０７４６ｍｍｏｌ）を用い、化合物６６（２８ｍｇ，０．０６４２ｍｍｏｌ）を得た。

【0290】

実施例６７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６７）の合成

【0291】

【化89】

【0292】

実施例６の方法を用いて製造した。第一段階の化合物（６Ｂ２）の代わりにピペリジノ−３−オール（６７Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４９５ｍｍｏｌ）を用い、化合物６７（９ｍｇ，０．０２１１ｍｍｏｌ）を得た。

【0293】

実施例６８
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６８）の合成

【0294】

【化90】

【0295】

実施例６７の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（７０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物６８（１０ｍｇ，０．０２２９ｍｍｏｌ）を得た。

【0296】

実施例６９
（Ｓ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物６９）の合成

【0297】

【化91】

【0298】

実施例６４の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（７０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物６９（３１ｍｇ，０．０７３３ｍｍｏｌ）を得た。

【0299】

実施例７０
（Ｒ）−５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７０）の合成

【0300】

【化92】

【0301】

実施例６５の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（１Ｅ）（７０ｍｇ，０．２７３ｍｍｏｌ）を用い、化合物７０（２９ｍｇ，０．０６８６ｍｍｏｌ）を得た。

【0302】

実施例７１
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７１）の合成

【0303】

【化93】

【0304】

実施例６７の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（５６Ｅ）（５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を用い、化合物７１（１４ｍｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）を得た。

【0305】

実施例７２
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジノ−１−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７２）の合成

【0306】

【化94】

【0307】

実施例６７の方法を用いて製造した。化合物（２Ｅ）の代わりに６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（４Ｅ）（５０ｍｇ，０．２００ｍｍｏｌ）を用い、化合物７２（１５ｍｇ，０．０３６１ｍｍｏｌ）を得た。

【0308】

実施例７３
５−アミノ−Ｎ−（５−（アゼパン−４−イルオキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７３）の合成

【0309】

【化95】

【0310】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−ヒドロキシアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｂ２）（１００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を用い、化合物７３（２６ｍｇ，０．０５７６ｍｍｏｌ）を得た。

【0311】

実施例７４
３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物７４）の合成

【0312】

【化96】

【0313】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（７４Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに３−アミノ−６−（２，６−ジフルオロフェニル）ピコリン酸（５６Ｅ）を用い、化合物７４（２５ｍｇ，０．０６１６ｍｍｏｌ）を得た。

【0314】

実施例７５
５−アミノ−Ｎ−（５−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７５）の合成

【0315】

【化97】

【0316】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）カルバメート（７５Ｂ２）（１００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を用い、化合物７５（１１ｍｇ，０．０２４４ｍｍｏｌ）を得た。

【0317】

実施例７６
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペリジノ−４−イルメトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７６）の合成

【0318】

【化98】

【0319】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−（ヒドロキシメチル）ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２Ｂ２）（１００ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）を用い、化合物７６（２２ｍｇ，０．０４８８ｍｍｏｌ）を得た。

【0320】

実施例７７
５−アミノ−Ｎ−（５−（４−アミノブトキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７７）の合成

【0321】

【化99】

【0322】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりにｔｅｒｔ−ブチル（４−ヒドロキシブチル）カルバメート（７７Ｂ２）（１００ｍｇ，０．５２９ｍｍｏｌ）を用い、化合物７７（２４ｍｇ，０．０５３１ｍｍｏｌ）を得た。

【0323】

実施例７８
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−ヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７８）の合成

【0324】

【化100】

【0325】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−（（トリメチルシリル）オキシ）ブタン−１−オール（７８Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６１７ｍｍｏｌ）を用い、化合物７８（２９ｍｇ，０．０６８１ｍｍｏｌ）を得た。

【0326】

実施例７９
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−ヒドロキシエトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物７９）の合成

【0327】

【化101】

【0328】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに２−（（トリメチルシリル）オキシ）エタノール（７９Ｂ２）（１００ｍｇ，０．７４６ｍｍｏｌ）を用い、化合物７９（３１ｍｇ，０．０７７９ｍｍｏｌ）を得た。

【0329】

実施例８０
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８０）の合成

【0330】

【化102】

【0331】

実施例１の方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−（（トリメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（７４Ｂ２）（１００ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）を用い、化合物８０（３７ｍｇ，０．０６５５ｍｍｏｌ）を得た。

【0332】

実施例８１
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８１）の合成

【0333】

【化103】

【0334】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりにブタン−１，３−ジオール（８１Ｂ２）（５０ｍｇ，０．５５６ｍｍｏｌ）を用い、化合物８１（１２ｍｇ，０．０２８０ｍｍｏｌ）を得た。

【0335】

実施例８２
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８２）の合成

【0336】

【化104】

【0337】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに３−メチルブタン−１，３−ジオール（８２Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、化合物８２（２５ｍｇ，０．０５６８ｍｍｏｌ）を得た。

【0338】

実施例８３
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミド−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８３）の合成

【0339】

【化105】

【0340】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−メチルペンタン−１，４−ジオール（８３Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−ホルムアミドチアゾール−４−カルボン酸（８３Ｅ）を用い、化合物８３（８ｍｇ，０．０１６６ｍｍｏｌ）を得た。

【0341】

実施例８４
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８４）の合成

【0342】

【化106】

【0343】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりにペンタン−１，４−ジオール（８４Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、化合物８４（１８ｍｇ，０．０４０９ｍｍｏｌ）を得た。

【0344】

実施例８５
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８５）の合成

【0345】

【化107】

【0346】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりにペンタン−１，４−ジオール（８４Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４８０ｍｍｏｌ）を用い、第四段階の化合物（１Ｅ）の代わりに２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）を用い、化合物８５（２８ｍｇ，０．０６５９ｍｍｏｌ）を得た。

【0347】

実施例８６
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物８６）の合成

【0348】

【化108】

【0349】

実施例１の第一段階から第四段階までの方法を用いて製造した。第二段階の化合物（１Ｂ２）の代わりに４−メチルペンタン−１，４−ジオール（８３Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を用い、（化合物８６）（３１ｍｇ，０．０６８３ｍｍｏｌ）を得た。

【0350】

実施例８７
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８７）の合成

【0351】

【化109】

【0352】

調製法は実施例１の段取り（１）から（４）までをご参照。（２）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１と４−ペンタンジオール（８３Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を用いる。（４）の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−ギ酸（２Ｅ）を用いて、産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８７）（２３ｍｇ，０．０５２４ｍｍｏｌ）を調製する。

【0353】

実施例８８
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）の調製。

【0354】

【化110】

【0355】

調整法は実施例１の段取り（１）から（４）までをご参照。（２）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノール（８８Ｂ２）（５０ｍｇ，０．３４２ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）（３４ｍｇ，０．０７０５ｍｍｏｌ）を調製する。

【0356】

実施例８９
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）の調製。

【0357】

【化111】

【0358】

調製法は実施例１の段取り（１）から（４）までをご参照。（２）の化合物（１Ｂ２）の代わりに、（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メタノール（８９Ｂ２）（５０ｍｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（２，２−ジメチル基−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ基）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８９）（３７ｍｇ，０．０７９１ｍｍｏｌ）を調製する。

【0359】

実施例９０
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９０）の調製。

【0360】

【化112】

【0361】

室温（２５℃）で、濃塩酸（０．５ｍＬ）を化合物（８９）（２０ｍｇ，０．０４２７ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に加えて、３０分でかき混ぜて、室温で回転真空濃縮して、産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９０）（１２ｍｇ，０．０２８０ｍｍｏｌ）を調製する。

【0362】

実施例９１
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）の調製。

【0363】

【化113】

【0364】

調製法は実施例９０の段取りをご参照。化合物（８９）の代わりに、５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（２−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物８８）（２０ｍｇ，０．４１５ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９１）（１４ｍｇ，０．０３１７ｍｍｏｌ）を調製する。

【0365】

実施例９２
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）の調製。

【0366】

【化114】

【0367】

調製法は実施例８８と９１の段取りをご参照。化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロ−フェニル）チアゾール−４−カルボン酸（２Ｅ）（５０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）を用いる。産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３，４−ジヒドロキシブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９２）（７ｍｇ，０．０１６４ｍｍｏｌ）を調製する。

【0368】

実施例９３
５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）の調製。

【0369】

【化115】

【0370】

調製法は実施例１をご参照。段取り（１）の中の化合物（１Ｂ２）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル１（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（９３Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−Ｎ−（５−（３−アミノプロポキシ）イソチアゾール−４−イル）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９３）（９ｍｇ，０．０２１９ｍｍｏｌ）を調製する。

【0371】

実施例９４
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９４）の調製。

【0372】

【化116】

【0373】

調製法は実施例１をご参照。段取り（１）の中の化合物（１Ｂ２）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル１（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）カルバメート（９４Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２８６ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（３−（メチルアミノ）プロポキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（（化合物９４）（９ｍｇ，０．０２１９ｍｍｏｌ）を調製する。

【0374】

実施例９５
５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）の調製

【0375】

【化117】

【0376】

調製法は実施例１をご参照。段取り（１）の中の化合物（１Ｂ２）の代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル１（４−ヒドロキシブチル）（メチル）カルバメート（９５Ｂ２）（５０ｍｇ，０．２４６ｍｍｏｌ）を用いる。産物の５−アミノ−２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（４−（メチルアミノ）ブトキシ）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９５）（１１ｍｇ，０．０５４２ｍｍｏｌ）を調製する。

【0377】

実施例９６
２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）の調製

【0378】

【化118】

【0379】

調製法は実施例１の（１）から（４）までの段取りをご参照。段取り（２）のなかの化合物（１Ｂ２）の代わりに、４−メチル−１，４−ペンタンジオール（８３Ｂ２）（５０ｍｇ，０．４２４ｍｍｏｌ）を用いる。段取り（４）の中の化合物（１Ｅ）の代わりに、２−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸（９６Ｅ）を用いる。産物の２−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）オキシ）イソチアゾール−４−イル）−５−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボアミド（化合物９６）（１３ｍｇ，０．０２７８ｍｍｏｌ）を調製する。

【0380】

本発明の実施例で調製する化合物の構造分析データは以下の通りである。

【0381】

【表1-1】

【0382】

【表1-2】

【0383】

【表1-3】

【0384】

【表1-4】

【0385】

【表1-5】

【0386】

【表1-6】

【0387】

【表1-7】

【0388】

【表1-8】

【0389】

【表1-9】

【0390】

【表1-10】

【0391】

【表1-11】

【0392】

【表1-12】

【0393】

【表1-13】

【0394】

【表1-14】

【0395】

【表1-15】

【0396】

【表1-16】

【0397】

【表1-17】

【0398】

実施例９７ 本発明の化合物の生物学活性の測定と結果。

【0399】

本発明の化合物の生物学活性に関する検査作業は、保諾テクノロジ（北京）会社（北京市昌平区生命科学園路２９番Ｅ棟）に委託する。測定方法は、ＰＩＭキナーゼ体外活性測定法、すなわちＩＭＡＰ蛍光偏光法、をもって実施する。

【0400】

ＰＩＭキナーゼ体外活性測定法−ＩＭＡＰ蛍光偏光法
１．原理
ＰＩＭはセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、５−ＦＡＭでラベル化した小さなペプチド基質をリン酸化させる。リン酸化されない基質は結合剤になれなくて、蛍光偏光の値は低い。リン酸化された小さなペプチド基質は結合剤に付着できて、蛍光偏光の値を上昇させる。５−ＦＡＭでラベル化した小さなペプチド基質は酸化のレベルによってＰＩＭキナーゼの活性を反映する。本発明の化合物の、一定の濃度下でのＰＩＭキナーゼ活性に対する抑制効果を測定することによって、これらの化合物のＰＩＭキナーゼ活性に対する抑制能力が分かる。

【0401】

２．器具
ＥｎＶｉｓｉｏｎ， ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ
３．薬品と３８４ホールボード
ＰＩＭ１ （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ 番号１４−５７３）（アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
ＰＩＭ２ （Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ番号１４−６０７） （アメリカのＭｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから購入）
５−ＦＡＭで表記される小さなペプチド基質（５−ＦＡＭ−ＲＳＲＨＳＳＹＰＡＧＴ， ＡｎａＳｐｅｃ番号＃ ６３８０１） （アメリカのＡｎａＳｐｅｃ Ｉｎｃ．から購入）
ＩＭＡＰ ＦＰ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｅｘｐｒｅｓｓ ｋｉｔ（ＩＭＡＰ ＦＰ選択キット）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ番号＃ Ｒ８１２７） （アメリカのＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓから購入）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ（ＩＭＡＰ結合剤）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ Ａ （５Ｘ） （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａ）
ＩＭＡＰ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ Ｂ （５Ｘ） （ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ）
３８４−ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ （Ｃｏｒｎｉｎｇ， 番号 ＃３５７３） （アメリカのＣｏｒｎｉｎｇから購入）
４．活性測定バッファー液
Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ （トリスヒドロキシメチルアミノメタン−塩酸）（ｐＨ ７．２）： １０ｍＭ
ＭｇＣｌ_２：１０ｍＭ
Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（ポリエチレングリコールオクチルフェニルエーテルＸ−１００）： ０．０１％
ＤＴＴ（Ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）： ２ｍＭ
５．プロトコル
本発明化合物は上述した実施例から製造されたものである。
ａ）１０ｍＭ本発明の化合物溶液を１００％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で薄めさせて、化合物用活性測定バッファー液（ＤＴＴ）を使って更にもとより十倍薄めさせる。これで、ＤＭＳＯ濃度が１０％になる。

【0402】

ｂ）活性測定体系１０ｕｌ：
１ｕｌ化合物と４ｕｌ酵素（ＰＩＭ−１とＰＩＭ−３の最終濃度は０．０２５ｎＭ、ＰＩＭ−２の最終濃度は３ｎＭで）を２３℃の条件で１５分間インキュベートさせ、そして２．５ｕｌ ＡＴＰ（ＰＩＭ−１，ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３を活性測定する間、ＡＴＰの最終濃度はそれぞれ３０ｕＭ，５ｕＭ和３０ｕＭに維持する）と２．５ｕｌ ５−ＦＡＭで表記された小さなペプチド基質（最終濃度は１００ｎＭ）を入れて反応させる。反応は２３℃の条件で６０分間持続する。最大値対照の反応体系において、化合物をＤＭＳＯに引きかえらせ、最小値対照の反応体系において、酵素を活性測定バッファー液（ＤＴＴ）に引きかえらせる。

【0403】

ｃ）３０ｕｌ ＩＭＡＰ結合剤を入れて（７５％ＩＭＡＰ結合バッファー液Ａと、ＩＭＡＰ結合バッファー液Ｂ、それに、固定化金属製キレート玉を含む）、反応を中断させ、室内温度で６０分間インキュベートさせる。

【0404】

ｄ）ボードでの目安を読み取って、蛍光偏波の値ｍＰ、打ち出す光４８５ｎｍ、それに、放出光５３０ｎｍを記録する。

【0405】

６．データ処理
抑制率＝（蛍光偏光値ｍＰ−最小値）×１００／（最大値−最小値）
ＰＩＭキナーゼ化学活性測定法を利用して測定した結果、実施例１〜９６の化合物１〜９６は、全てＰＩＭキナーゼ活性に対して、明らかな抑制効果を有することを示した。以下に列挙する化合物を除いて、その他の化合物は、３マイクロモルの濃度でＰＩＭ−１キナーゼ活性に対する抑制率が全て５０％を超え、１００％まで達する最高値も記録できた。実施例における化合物はＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼ活性に対しても相当な抑制作用を備えていた。化合物が３マイクロモルの濃度である場合、ＰＩＭ−２とＰＩＭ−３キナーゼ活性に対する抑制率は最高で１００％に達した。

【0406】

次の化合物は３μｍｏｌ濃度ではＰＩＭ−１キナーゼ抑制確率は２０％−５０％に維持できる：
４−（４−（（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）カルバモイル）チアゾール−２−イル） ピペリジノ−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物２５）
Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）−２−（ピペリジノ−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２６）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−モルホリノイソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物２８）
２−モルホリノ−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３６）
２−アセタミド−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物３９）
２−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−イル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）チアゾール−４−カルボキサミド（化合物４０）
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（化合物４１）
３−（２−フルオロフェニル）−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−イル）イソチアゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（化合物４２）
２−フェニル−Ｎ−（５−（ピペラジン−１−ｙｌ）イソチアゾール−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（化合物４３）
６−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（５−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）イソチアゾール−４−イル）ピコリンアミド（化合物５２）。