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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6043729
(24)【登録日】2016年11月18日
(45)【発行日】2016年12月14日
(54)【発明の名称】新規なカンプトテシン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 519/00 20060101AFI20161206BHJP
A61K 31/555 20060101ALI20161206BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20161206BHJP
【ＦＩ】
C07D519/00 301
C07D519/00CSP
A61K31/555
A61P35/00
【請求項の数】10
【全頁数】61
(21)【出願番号】特願2013-550278(P2013-550278)
(86)(22)【出願日】2012年12月18日
(86)【国際出願番号】JP2012082738
(87)【国際公開番号】WO2013094581
(87)【国際公開日】20130627
【審査請求日】2015年7月13日
(31)【優先権主張番号】特願2011-279804(P2011-279804)
(32)【優先日】2011年12月21日
(33)【優先権主張国】JP
(73)【特許権者】
【識別番号】000006884
【氏名又は名称】株式会社ヤクルト本社
(73)【特許権者】
【識別番号】598164348
【氏名又は名称】竹内 義雄
(74)【代理人】
【識別番号】110000084
【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所
(74)【代理人】
【識別番号】100077562
【弁理士】
【氏名又は名称】高野 登志雄
(74)【代理人】
【識別番号】100096736
【弁理士】
【氏名又は名称】中嶋 俊夫
(74)【代理人】
【識別番号】100117156
【弁理士】
【氏名又は名称】村田 正樹
(74)【代理人】
【識別番号】100111028
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 博人
(72)【発明者】
【氏名】竹内 義雄
(72)【発明者】
【氏名】八重樫 隆
(72)【発明者】
【氏名】松崎 健
(72)【発明者】
【氏名】杉本 卓弥
(72)【発明者】
【氏名】長岡 正人
(72)【発明者】
【氏名】藤原 朋也
【審査官】
三上 晶子
(56)【参考文献】
【文献】
国際公開第１９９３／００９７８２（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特開平０２−１５７２９１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
KONTEK,R. et al，Genotoxic effects of irinotecan combined with the novel platinum(II) complexes in human cancer cells，Chemico-Biological Interactions，２０１０年，Vol.188, No.1，pp.66-74
【文献】
BRUNNER,H. et al，Carboplatin-containing porphyrin-platinum complexes as cytotoxic and phototoxic antitumor agents，Inorganica Chimica Acta，２００４年，Vol.357, No.15，pp.4423-4451
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ４８７／００−４９１／２２
Ｃ０７Ｄ４９８／００−４９８／２２
Ｃ０７Ｄ５１３／００−５２１／００
Ａ６１Ｋ ３１／３３− ３３／４４
Ａ６１Ｐ １／００− ４３／００
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
次の一般式（１）又は（２）：
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示す）
で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【化1】
で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【請求項2】
一般式（１）又は（２）中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは窒素原子を含有する環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示すものである、請求項１記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【請求項3】
次の一般式（１）又は（２）：
（式中、Ａは、独立して、存在しないか、置換もしくは非置換の炭素数１〜６の直鎖状アルキレン基、置換もしくは非置換の炭素数１〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、１〜３個の不飽和結合を有する置換もしくは非置換の炭素数３〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、又は１もしくは２以上の−ＣＯＮＲ１−（Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）により任意に中断された炭素数２〜１８のアルキレンカルボニル基を示し、Ｂは、独立して、存在しないか、直鎖状アミノアルキレン（炭素数２〜４）アミノカルボニル基又は炭素数２〜６の環状ジアミノカルボニル基を示す）
で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【化2】
で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【請求項4】
以下の化合物：
から選択される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体。
【化3】
【化4】
【化5】
【請求項5】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とする医薬。
【請求項6】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を有効成分とする抗癌剤。
【請求項7】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項8】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする抗癌組成物。
【請求項9】
医薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体の使用。
【請求項10】
抗癌剤を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載の白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、種々のがんの治療に有用な新規なカンプトテシン誘導体に関する。【背景技術】
【0002】
カンプトテシン（CPT）は、1966年にWallらにより中国原産の喜樹（Camptotheca acuminate）より単離と構造決定が行われた化合物である（非特許文献１参照）。CPTはマウス白血病L1210系に著しい抗腫瘍活性を示すことから、多くの注目を浴びた。1970年代前半に、米国国立がん研究所がCPTのE環ラクトン部をアルカリで開環させた水溶性のナトリウム塩を用いて、臨床試験を実施した。しかしながら、期待したほどの抗腫瘍活性が得られず、更に骨髄抑制、出血性膀胱炎などの重篤な副作用が発現したため、治療薬としての開発が断念された（非特許文献２参照、非特許文献３参照）。【0003】
それ以降、効果、安全性の両面での改良を目指して種々のカンプトテシン誘導体の研究が世界各地の研究機関で行われた。例えば、塩酸イリノテカン（7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシCPT）（特許文献１参照、非特許文献４参照）やトポテカン（9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシCPT）は、臨床的に有用な活性を有する。塩酸イリノテカンは生体内で酵素によりピペリジノピペリジン側鎖が切断され、活性本体である7-エチル-10-ヒドロキシCPT（SN-38）が遊離されるプロドラッグである。CPT及びSN-38などのCPT誘導体の作用機作は、細胞の複製などに必要なＩ型トポイソメラーゼを阻害し、DNAの生合成を停止させ、細胞死をもたらす（非特許文献５参照）。【0004】
また、オキサリプラチンは、DACH（1,2-diaminocyclohexane）基を有する有機白金化合物であり（特許文献２参照）、大腸がん細胞株に対して、特に強い活性を示す。オキサリプラチンはシスプラチン耐性がんに対して交叉耐性を持たないため、シスプラチンやカルボプラチンとは全く異なる抗がん性白金誘導体に分類される。オキサリプラチンの作用機作は十分に解明されているわけではないが、シスプラチンの反応機作に類似していると推測されている。すなわち、酵素は関与しない生体内変換により脱離基と白金の結合が切断された後、白金に水および塩素原子が付加することにより活性種に変換される（非特許文献６参照）。この活性種とDNAが反応して白金−DNA付加体を形成することにより、DNAの複製を阻害し、細胞死をもたらす（非特許文献７参照）。【先行技術文献】
【特許文献】
【0005】
【特許文献1】特許第１６６００６４号
【特許文献2】特願平０７-２０９１４９号公報
【非特許文献】
【0006】
【非特許文献1】J. Am. Chem. Soc, 88, 3888 (1996)
【非特許文献2】Cancer Chemother. Rep., 56, 95 (1972)
【非特許文献3】Cancer Chemother. Rep., 56, 103 (1972)
【非特許文献4】Chem. Pharm. Bull, 39(6), 1446-1454 (1991)
【非特許文献5】J. Biol. Chem., 27, 14873 (1985)
【非特許文献6】Int J Oncol 1995; 6: 1291-305
【非特許文献7】Mol Pharmacol 1998; 54: 770-7
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
がん化学療法においては、一般に抗がん剤の作用をより強力にするため、がん細胞に対する効き方や性質の異なる何種類かの抗がん剤を組み合わせて投与する多剤併用療法が行われる。多剤併用療法では、効果の異なる複数の薬剤を同時に投与するため、各薬剤の持つ異なる治療効果が期待できる。しかし、各薬剤が有する固有の毒性に起因して、その最大耐量を超える量を投与することは不可能であり、得られる抗腫瘍効果には自ずと限界がある。また、複数の薬剤の使用によって投与回数が増加する問題もしばしば生じる。本発明の課題は、異なる抗がん作用機作が期待できる複数の部分構造を同一分子内に含む化合物であって、且つ、毒性が低いことに加えて高い抗腫瘍活性を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【0008】
発明者らは、抗がん効果の増強および投与回数の減少を期待して、異なる作用機作を有する抗がん活性構造を同一分子内に有する臨床的に有用な新規なCPT誘導体の創製研究を行った結果、全く意外なことに、ジカルボキシル基を有するCPT誘導体とジアクオDACH白金錯体を、スペーサーを介して反応させることにより得られるDACH白金錯体構造を有する新規なCPT誘導体の毒性が顕著に低く、オキサリプラチンと塩酸イリノテカンの最大耐量中の活性体（ＤＡＣＨ白金及びＳＮ−３８）量を超える量の投与が可能であり、且つ、優れた抗腫瘍活性を示すことを見出し、本発明を完成した。【0009】
本発明は、次の一般式（１）又は（２）：【0010】
【化1】
【0011】
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示す）で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体を提供するものである。
【0012】
また、本発明は、当該カンプトテシン誘導体を有効成分とする医薬、抗癌剤を提供するものである。また、本発明は、当該カンプトテシン誘導体を、ミセルに内包された形態で含有することを特徴とする医薬組成物、抗癌組成物を提供するものである。
また、本発明は、当該カンプトテシン誘導体の有効量を投与することを特徴とする癌の治療方法を提供するものである。
また、本発明は、医薬を製造するための当該カンプトテシン誘導体の使用を提供するものである。
また、本発明は、抗癌剤を製造するための当該カンプトテシン誘導体の使用を提供するものである。
【発明の効果】
【0013】
本発明のCPT誘導体は、同一分子内に異なる作用機作を示す抗がん活性構造を有するもので、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンと塩酸イリノテカンの最大耐量中の活性体（ＤＡＣＨ白金及びＳＮ−38）量を超える量の投与が可能であり、且つ、優れた抗腫瘍活性を示すものであり、抗がん剤として極めて有望である。また、本発明のCPT誘導体は、単一の化合物であるため、多剤併用療法と比較して少ない投与回数で投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【0014】
本発明のCPT誘導体は、白金錯体構造を有するもので、前記一般式（１）又は（２）で表されるものである。式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示す。
また、式中、Ａ及びＢは、それぞれ独立して、存在しないか又は置換もしくは非置換のアルキレン基、アルキレンカルボニル基、非環状もしくは窒素原子を含有する環状のアミノアルキレンアミノカルボニル基を示すものがより好ましい。
より具体的には、置換もしくは非置換の炭素数１〜６の直鎖状アルキレン基、置換もしくは非置換の炭素数１〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、１〜３個の不飽和結合を有する置換もしくは非置換の炭素数３〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、１もしくは２以上の−ＣＯＮＲ１−（Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）により任意に中断された炭素数２〜１８のアルキレンカルボニル基、直鎖状アミノアルキレン（炭素数２〜４）アミノカルボニル基、炭素数２〜６の環状ジアミノカルボニル基等が好ましい。
【0015】
特に、一般式（１）又は（２）中、Ａは、独立して、存在しないか、置換もしくは非置換の炭素数１〜６の直鎖状アルキレン基、置換もしくは非置換の炭素数１〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、１〜３個の不飽和結合を有する置換もしくは非置換の炭素数３〜１８の直鎖状アルキレンカルボニル基、又は１もしくは２以上の−ＣＯＮＲ１−（Ｒ１は、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示す）により任意に中断された炭素数２〜１８のアルキレンカルボニル基を示し、Ｂは、独立して、存在しないか、直鎖状アミノアルキレン（炭素数２〜４）アミノカルボニル基又は炭素数２〜６の環状ジアミノカルボニル基を示すものが特に好ましい。【0016】
一般式（１）又は（２）で表される種々のCPT誘導体は、スペーサー部とSN-38との縮合反応、続くジアクオDACH白金錯体との錯形成反応により、製造することができる。ジアクオDACH白金錯体は、例えば、特開平9-40685号公報に記載の方法に従って、調製することができる。
【0017】
本発明のCPT誘導体としては、以下の化合物が好ましい。【0018】
【化2】
【0019】
【化3】
【0020】
【化4】
【0021】
これらのCPT誘導体は、それぞれ、以下の方法により、製造することができる。【0022】
（１）SN38Pt-1の合成：Diethanolamineのアミノ基をbenzyloxycarbonyl（Cbz）化、次いでヒドロキシ基をmesyl（Ms）化後、dimesyl体とdi-tert-butyl malonateをNaHを塩基として用いて反応し、1-benzyl 4,4-di-tert-butyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate（Cbz体）を得る。Cbz体を20% Pd(OH)2を用いて脱保護し、triphosgeneで処理してクロロカルボニル体へ導き、7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) と反応後、TFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM1) を得る。 SN38Pt-SM1とdiaquo DACH platin をエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られる粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-1を得る。
【0023】
【化5】
【0024】
（２）SN38Pt-2の合成：tert-Butyl piperazine-1-carboxylateをtriphosgeneで処理し、次いでSN-38と反応して10-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin（Boc体）を得る。Boc体をTFAで処理し、Boc基を脱保護して、7-ethyl-10-[(piperazin-1-yl)-carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (PPC-SN38・TFA)を得る。PPC-SN38・TFAとdi-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateを反応し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM2) を得る。SN38Pt-SM2とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-2を得る。
【0025】
【化6】
【0026】
（３）SN38Pt-3の合成：Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを2-bromoacetyl chlorideでアシル化し、次いでPPC-SN38・TFAと反応してdi-tert-butyl ester体を得る。続いて、TFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体（SN38Pt-SM3）を得る。SN38Pt-SM3とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40−70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-3を得る。
【0027】
【化7】
【0028】
（４）SN38Pt-4の合成：Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonoethyl dodecanedioateを縮合剤として、O-(1H-6-chlorobenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TCTU) を用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFAをTCTUを用いて縮合し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体（SN38Pt-SM4）を得る。SN38Pt-SM4とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-4を得る。
【0029】
【化8】
【0030】
（５）SN38Pt-5の合成：Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonomethyl succinateを縮合剤として、TCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFAをTCTUを用いて縮合し、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM5) を得る。SN38Pt-SM5とdiaquo DACH platinをエタノールと水中で、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-5を得る。
【0031】
【化9】
【0032】
（６）SN38Pt-6の合成：Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonomethyl suberateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM6) を得る。SN38Pt-SM6とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-6を得る。
【0033】
【化10】
【0034】
（７）SN38Pt-7の合成：Boc-β-AlaからCrutius転位によりイソシアネートを調製し、これとSN-38を反応させ、さらにBoc基を脱保護して、10-(2-Aminoethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (AEC-SN38・TFA) を得る。また、di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとdodecanedioic acid monoethyl esterを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とAEC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM7) を得る。SN38Pt-SM7とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-7を得る。
【0035】
【化11】
【0036】
（８）SN38Pt-8の合成：Eicosanedioic acid dimethyl esterの一方のエステルのみを脱保護し、得られたモノカルボン酸とdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させる。得られたエステルを脱保護し、PPC-SN38・TFA とTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM8) を得る。SN38Pt-SM8とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-8を得る。
【0037】
【化12】
【0038】
（９）SN38Pt-9の合成：Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateとmonoethyl adipateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護してカルボン酸を得る。また、PPC-SN38・TFAと5-(tert-butoxycarbonylamino)valeric acidを縮合させ、続いてBoc基を脱保護して、10-[4-(5-Aminopentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (APC-SN38・TFA) を得る。APC-SN38・TFAと先に合成したカルボン酸をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM9) を得る。SN38Pt-SM9とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-9を得る。
【0039】
【化13】
【0040】
（１０）SN38Pt-10の合成：Monomethyl sebacate のカルボン酸部位を還元、次いで酸化してアルデヒドへと誘導し、(diethylphosphinoyl)acetic acidとのHorner-Wadsworth-Emmons反応により、不飽和カルボン酸を得る。得られたカルボン酸とdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateを縮合剤としてTCTUを用いて反応させ、次いでエステルを脱保護する。得られたカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38ジカルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM10) を得る。SN38Pt-SM10とdiaquo DACH platinをエタノールと水中、塩基としてNaOHを用いて40-70 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-10を得る。
【0041】
【化14】
【0042】
（１１）SN38Pt-11の合成：Dodecanedioic acid monoethyl esterのカルボン酸部位をt-Bu基で保護し、次いでエチルエステルを脱保護する。得られたモノカルボン酸とPPC-SN38・TFA をTCTUを用いて縮合させ、続いてTFAでt-Bu基を脱保護して、SN-38カルボン酸誘導体 (SN38Pt-SM11) を得る。SN38Pt-SM11とdiaquo DACH platinをクロロホルムと水の二相系条件で、塩基としてNaOHを用いて50 ℃で反応させる。得られた粗生成物を逆相のHPLCで精製し、SN38Pt-11を得る。
【0043】
【化15】
【0044】
本発明のCPT誘導体は、毒性が顕著に低く、オキサリプラチンと塩酸イリノテカンの最大耐量中の活性体（ＤＡＣＨ白金及びＳＮ−38）量を超える量の投与が可能であり、且つ、抗腫瘍活性に優れるため、これを有効成分とする医薬、抗癌剤として極めて有用である。本発明のCPT誘導体の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、前記一般式（１）又は（２）で表される白金錯体構造を有するカンプトテシン誘導体として、成人１日あたり０．０５ｍｇ/ｋｇ〜０．２ｇ/ｋｇ、さらに１．６７ｍｇ/ｋｇ〜０．２ｇ/ｋｇ、特に８．３３ｍｇ/ｋｇ〜０．２ｇ/ｋｇ投与するのが好ましい。
【0045】
また、本発明のCPT誘導体は毒性が顕著に低いため、有効成分として含まれるL−OHP及びCPT-11をそれぞれ単剤で投与する場合の最大耐量から換算される活性体（ＤＡＣＨ白金及びＳＮ−３８）量を超える量の投与が可能であり、且つ、用量依存的な抗腫瘍効果が得られるので、これを有効成分とする医薬、抗癌剤として極めて有用である。例えば、L-OHPの最大耐量（２０ｍｇ/ｋｇ）（Anticancer Drugs 1997 Oct；８（９）：８７６−８５）及びCPT-11の最大耐量（２７０ｍｇ/ｋｇ）（Oncology Reports ２７：１８９−１９７，２０１２．）から換算すると、活性体量はＤＡＣＨ白金 １６ｍｇ／ｋｇ及びＳＮ−３８ １５６ｍｇ／ｋｇとなる。後述の実施例１２にも示す通り、本発明のCPT誘導体（ＳＮ３８Ｐｔ−４）は６００ｍｇ／ｋｇでほとんど毒性が認めれられていないが、本投与量での活性体の換算量はＤＡＣＨ白金 １５７ｍｇ／ｋｇ及びＳＮ−３８ ２００ｍｇ／ｋｇであり、L-OHP及びCPT-11の最大耐量中の活性体量をはるかに超える量の投与が可能であり、且つ、用量依存的な抗腫瘍効果が得られる。
【0046】
本発明のCPT誘導体を医薬又は抗癌剤とする場合、その剤形は特に制限されず、通常用いられる添加剤等を用いて調製することができる。【0047】
本発明のCPT誘導体は、スペーサー部とＳＮ-38（抗がん剤Ａ）との縮合反応、続くジアクオDACH白金（抗がん剤Ｂ）との錯形成反応により、製造することができるが、当該SN-38及び／又はジアクオDACH白金を他の抗がん剤に置換した誘導体も好適に利用できる。当該抗がん剤Ａとしては、特に限定されないが、例えば、シクロフォスファミド、メルファラン、ニムスチン、ラニムスチン、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、エノシタビン、ゲムシタビン、６−メルカプトプリン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、ヒドロキシウレア、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクチノマイシンＤ、ブレオマイシン、ペプレオマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ジノスタチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、イリノテカン活性代謝物（ＳＮ−３８）、ノギテカン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、イマチニブ、ゲフィチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ダサチニブ、トレチノイン又はそれらの塩、又はそれらの活性代謝物等が挙げられ、当該抗がん剤Ｂとしては、特に限定されないが、例えば、オキサリプラチン、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はそれらの活性代謝物等が挙げられる。このうち、抗癌剤Ａとしては、植物アルカロイド系抗がん剤が好ましく、特にイリノテカン、ＳＮ−３８又はそれらの塩が好ましい。また、抗がん剤Ｂとしては、白金錯体系抗がん剤が好ましく、特にオキサリプラチン、シスプラチン又はそれらの活性代謝物が好ましい。
【0048】
本発明のCPT誘導体は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば、結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えば、ヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えば、アラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えば、ポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
【0049】
本発明のCPT誘導体の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法、ミセルに内包させる方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。特に、CPT誘導体を、ミセルに内包された形態で含有する医薬組成物、抗癌組成物として適用するのが好ましい。
ミセルの調製方法としては特に制限されないが、例えば、高圧ホモジナイザーなどを用いたエマルジョンや、合成高分子やゲル化剤などによるブロックポリマー等の方法が挙げられる。
ミセルを調製する際に使用する試薬としては、ＳＬ−１１（日油製）、レシチン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、ポリグルタミン酸、疎水性多糖などのような油脂、乳化剤や合成高分子等が挙げられる。
ミセルを形成した場合の粒子径は、5〜200ｎｍであることが好ましく、5〜100ｎｍであることがより好ましい。
【実施例】
【0050】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、これは単に例示であって、本発明を限定するものではない。【0051】
実施例１（SN38Pt-1の合成）（１）Benzyl bis-(2-hydroxyethyl)carbamateの合成：
【0052】
【化16】
【0053】
2-(2-Hydroxyethylamino)ethanol (Diethanolamine) (50.0 g, 0.476 mol)を1,4-ジオキサン(500 mL)−水(500 mL)の混液に溶解し、氷冷下攪拌しながら炭酸水素ナトリウム(120.0 g, 1.43 mol)を加え、次いでbenzyl carbonochloridate (75 mL, 0.500 mol)を約30分かけて滴下した。滴下終了後、室温で約7時間攪拌した。反応混合物中から白色固形物をろ去し、ろ液部を減圧下に濃縮して酢酸エチルで2回抽出した。酢酸エチル層を合して１ N塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ去し、減圧下に濃縮乾固後、乾燥して、無色粘性の液体として表題化合物 105.3 g (92.6%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ[ppm]: 3.46 (4H, br-s), 3.73 (2H, br-s), 3.79 (2H, br-s), 5.11 (2H, s), 7.22-7.42 (5H, m).
ESI-MS m/z 240 ([M+H]+).
【0054】
（２）(((Benzyloxy)carbonyl)azanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) dimethanesulfonateの合成：【0055】
【化17】
【0056】
Benzyl bis-(2-hydroxyethyl)carbamate (30.1 g, 0.126 mol)を脱水ジクロロメタン (600 mL)に溶解し、トリエチルアミン(37.1 g, 0.367 mol)を加え氷冷下攪拌しながらmethanesulfonyl chloride (34.6 g, 0.302 mol)を約１時間かけて滴下した。滴下終了後、さらに１時間攪拌し、次いで室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物を酢酸エチルに溶解して5%塩酸、水、次いで飽和食塩水の順に洗浄した。酢酸エチル層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下に濃縮乾固、乾燥して、橙色の粘性油状物として表題化合物 46.8 g (94.1%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 2.92 (3H, s), 2.98 (3H, s), 3.68 (4H, t, J=5.4Hz), 4.29 (2H, t, J=5.4Hz), 4.39 (2H, t, J=5.4Hz), 5.16 (2H, s), 7.27-7.46 (5H, m).
【0057】
（３）Benzyl bis(2-bromoethyl)carbamateの合成：【0058】
【化18】
【0059】
アルゴンガス雰囲気下、benzyl bis(2-hydroxyethyl)carbamate (5.0 g, 20.9 mmol) をジクロロメタン (100 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへcarbon tetrabromide (16.6 g, 50.2 mmol) を加え、次いでtriphenylphosphine (16.4 g, 62.7 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 mL) を滴下し、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて生じた沈殿物をろ去した。ろ液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の油状物質として表題化合物 4.51 g (59%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 3.56-3.61 (4H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 5.11 (2H, s), 7.30-7.41 (5H, m).
ESI-MS m/z 364 ([M+H]+).
【0060】
（４）1-Benzyl 4,4-di-tert-butyl piperidine-1,4,4-tricarboxylateの合成：【0061】
【化19】
【0062】
A法：(((Benzyloxy)carbonyl)azanediyl)bis(ethane-2,1-diyl) dimethanesulfonate (46.83 g, 0.118 mol)を脱水テトラヒドロフラン(2180 mL)−脱水N,N-ジメチルホルムアミド(180 mL)の混液に溶解し、di-tert-butyl malonate (26.50 g, 0.123 mol)を加えて室温で攪拌しながら水素化ナトリウム、油性(11.86 g, 0.296 mol)を約１時間かけて少量ずつ加えた。水素化ナトリウムを添加後、70 ℃で14時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、飽和塩化アンモニウム水溶液および水を加えて酢酸エチルで2度抽出した。酢酸エチル層を合して飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、硫酸ナトリウムをろ去後、減圧下に濃縮乾固して粗表題化合物を得た。原料のメシル体57.89 gを用いて同様に反応、後処理して得られる粗表題化合物を合してシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n-ヘキサン：酢酸エチル 7:1)により精製し、黄色の粘性油状物を得た。黄色の粘性油状物を石油エーテルから再結晶して、無色の針状〜プリズム晶として表題化合物 25.22 g (22.7%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45 (18H, s), 1.89-2.09 (4H, br), 3.46-3.56 (4H, m), 5.12 (2H, s), 7.26-7.40 (5H, m).
ESI-MS m/z 420 ([M+H]+).
【0063】
B法：アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム、油性(1.18 g, 29.5 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) に懸濁し、0 ℃に冷却した。そこへdi-tert-butyl malonate (3.29 mL, 14.8 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を滴下し、0 ℃で30分撹拌した。次いで、benzyl bis(2-bromoethyl)carbamate (4.51 g, 12.3 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (25 mL) を滴下して、室温で30分撹拌後、50 ℃で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の固体として表題化合物 3.58 g (69%) を得た。
【0064】
（５）Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：【0065】
【化20】
【0066】
1-Benzyl 4,4-di-tert-butyl piperidine-1,4,4-tricarboxylate (12.2 g, 0.029 mol)をメタノール(120 mL)に溶解し、20%水酸化パラジウム(0.92 g)を加えて水素ガス雰囲気下、室温で約15時間激しく攪拌した。原料の消失を薄層クロマトグラフ法(n-ヘキサン：酢酸エチル 3:1)で確認し、水酸化パラジウムをセライトパッドを用いてろ去後、減圧下に濃縮乾固し、残留物を室温で減圧下に乾燥して、白色の固体として表題化合物 8.30 g(定量的)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.45 (18H, s), 1.98 (4H, t, J=5.6Hz), 2.46 (1H, br-s), 2.88 (4H, t, J=5.6Hz).
ESI-MS m/z 286 ([M+H]+).
【0067】
（６）10-(4,4-(Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0068】
【化21】
【0069】
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (6.0 g, 0.021 mol)を乾燥トルエン(120 mL)に溶解し、乾燥ピリジン(4.3 ml)を加え、氷冷下攪拌しながらtriphosgene(3.32 g, 0.011 mol)を加えて30分間攪拌した。次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固し、黄色溶液として粗di-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateを得た。粗di-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateに乾燥ピリジン(250 mL)及び乾燥ジクロロメタン(430 mL)を加えて溶解し、7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38) (8.62 g, 0.021 mol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(3％メタノール含有クロロホルム)により精製し、目的物を含む分画を集め濃縮乾固し、残留物をクロロホルム−n−ヘキサンから結晶化して、微黄白色の粉末として表題化合物 13.32 g (90.1%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.45 (18H, s), 1.79-1.95 (2H, m), 1.95-2.10 (4H, br), 3.18 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.58 (2H, br), 3.62-3.77 (2H, br), 5.32 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.52 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz).
【0070】
（７）10-(4,4-(Biscarboxyl)piperidin-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM1)の合成：【0071】
【化22】
【0072】
10-(4,4-(Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (5.0 g, 7.10 mmol)にトリフルオロ酢酸(50 mL)を加え、室温で４時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮乾固して黄色の粘性油状残留物を得た。残留物にエタノール(20 mL)を加え超音波を照射して溶解した（溶解直後に黄色の固形物が析出した）。溶解液に石油エーテル(40 mL)を加え、氷冷下攪拌した。析出する黄色の固形物をろ取し、石油エーテルで洗浄後、乾燥(70 ℃、減圧)して、黄色の粉末として表題化合物 4.13 g (98.2%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.96 (2H, m), 1.97-2.16 (4H, br), 3.19 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.59 (2H, br), 3.61-3.78 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.30-6.75 (1H, br), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.17 (1H, d, J=9.0Hz), 12.75-13.35 (2H, br).
MS (ESI) m/z: 592 ([M+H]+).
【0073】
（８）SN38Pt-1の合成：【0074】
【化23】
【0075】
SN38Pt-SM1 (592 mg, 1.00 mmol)をエタノール(250 mL)に加熱溶解した後、ジアクオDACH白金錯体(469 mg, 1.00 mmol)（特開平9-40685号公報に記載の方法により調製）、蒸留水(40 mL)、続いて0.2 N水酸化ナトリウム水溶液(10 mL, 2.00 mmol)を加えた。60−70 ℃で21時間攪拌後、不溶物を減圧ろ過(ガラスフィルター)により除去した。溶媒を留去して得られる残渣に対し、蒸留水(300 mL)を加えて懸濁液とした(超音波処理)。懸濁液を熱湯で加熱後、減圧ろ過(ろ紙)を行った。得られた粉末をメタノール／水(85/15)混合溶媒(約200 mL)に加熱溶解(60−70 ℃)し、不溶物を減圧ろ過(ガラスフィルター)により除去した。溶媒を留去および真空乾燥することにより得られた残渣を逆相HPLC (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (20 mmID X 250 mm)，Solvent：メタノール／水＝85／15，Flow rate：4 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製することにより、微黄色の粉末として表題化合物 140 mg (16%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.94-1.10 (2H, br-m), 1.15-1.30 (2H, br), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.39-1.51 (2H, br), 1.75-2.15 (6H, m), 3.20 (2H, q, J=7.6Hz), 3.43-3.79 (4H, br-m), 5.27-5.43 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.02 (2H, d, J=6.8Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.0, 9.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.0Hz), 8.17 (1H, d, J=9.2Hz).
MS (ESI) m/z: 899 ([M+H]+).
【0076】
実施例２（SN38Pt-2の合成）（１）10-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：
【0077】
【化24】
【0078】
A法：tert-Butyl piperazine-1-carboxylate (5.0 g, 26.85 mmol)を乾燥トルエン(150 mL)に溶解し、乾燥ピリジン(5.5 mL)を加え、氷冷下攪拌しながらtriphosgene (4.24 g, 14.29 mmol)を加えて1時間攪拌した。次いで、室温で一晩撹拌した。反応混合物にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した。塩化メチレン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固して黄色溶液として粗tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylateを得た。粗tert-butyl 4-(chlorocarbonyl)piperazine-1-carboxylateに乾燥ピリジン(400 mL)及び乾燥ジクロロメタン(400 mL)を加えて溶解し、SN-38 (11.02 g, 26.85 mmol)を加えて室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(2％メタノール含有クロロホルム)により精製し、目的物を含む分画を集め濃縮乾固し、残留物をクロロホルム−n−ヘキサンから結晶化した。結晶をろ取し、n−ヘキサンで洗浄後、乾燥(60 ℃、減圧)して、微黄白色の粉末として表題化合物 15.17 g (93.5%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.78-1.95 (2H, m), 3.17 (2H, q, J=7.8Hz), 3.41-3.54 (6H, br), 3.62-3.71 (2H, br), 5.31 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.99 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.3Hz).
ESI-MS m/z 605 ([M+H]+).
【0079】
B法：アルゴンガス雰囲気下、tert-Butyl piperazine-1-carboxylate (2.00 g, 10.7 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、-10 ℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (3.64 mL, 26.8 mmol) を加え、次いで、triphosgene (2.23 g, 7.49 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を滴下し、-10 ℃で1時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去、真空乾燥した。得られた残渣をピリジン (40 mL) に溶解し、SN-38 (2.04 g, 5.20 mmol) を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール/クロロホルムstepwise) で精製し、微黄色の固体として表題化合物 3.01 g (99%) を得た。
【0080】
（２）7-Ethyl-10-((piperazine-1-yl)carbonyloxy)camptothecin trifluoroacetateの合成：【0081】
【化25】
【0082】
10-(4-(tert-Butoxycarbony)lpiperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (10.0 g, 16.54 mmol)にトリフルオロ酢酸(25 mL)を加え、超音波を照射して溶解した。溶液を室温で2.5時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮乾固して緑黄色の粘性油状の残留物を得た。残留物にエタノール(100 mL)を加えて溶解した。溶解液を氷冷下に攪拌しながら（結晶析出）、石油エーテル(200 mL)を加え、析出する結晶をろ取、石油エーテルで洗浄後、乾燥(55 ℃、減圧)して、黄色の粉末として表題化合物 10.23 g（定量的）を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.6Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.97 (2H, m), 3.10-3.39 (6H, br-m), 3.61-3.80 (2H, br), 3.82-3.99 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.20-6.93 (1H, br), 7.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.20 (1H, d, J=9.0Hz), 9.09 (2H, br-s).
ESI-MS m/z 505 ([M+H]+).
【0083】
（３）10-(Piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0084】
【化26】
【0085】
10-(Piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (2.05g, 3.31 mmol)をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和した。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固して淡黄色の粘性油状の残留物を得た。残留物をn−ヘキサン−クロロホルムから結晶化し、ろ取、n−ヘキサンで洗浄後、乾燥(70 ℃、減圧)して、淡黄色の粉末として表題化合物 1.43 g (85.7%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-1.97 (2H, m), 2.73-2.90 (4H, br), 3.18 (2H, q, J=7.6Hz), 3.35-3.48 (2H, br), 3.55-3.69 (2H, br), 5.32 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=2.4, 9.0Hz), 7.98 (1H, d, J=2.4Hz), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz).
【0086】
（４）10-(4-(((4,4-Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)piperazine-1-yl)carbonyl oxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0087】
【化27】
【0088】
Di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (0.75 g, 2.63 mmol)、乾燥トルエン(15 mL)、乾燥ピリジン(0.54 ml)及びtriphosgene(415 mg, 1.40 mmol)より、実施例１（６）の方法に従って、粗Di-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateを得た。粗Di-tert-butyl 1-(chlorocarbonyl)piperidine-4,4-dicarboxylateに乾燥ピリジン(50 mL)及び乾燥ジクロロメタン(100 mL)を加え溶解し、10-(piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (1.26 g, 2.50 mmol)を加えて室温で5日間撹拌した。懸濁物をろ去し、クロロホルムで洗浄し、ろ洗液を減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロロホルムに溶解し、１ N塩酸次いで、水で洗浄した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をn−ヘキサン−クロロホルムより結晶化し、ろ取、n−ヘキサンで洗浄した後、乾燥（50 ℃、減圧）して、淡黄白色の粉末として表題化合物 1.66 g (81.6%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.41 (3H, t, J=7.8Hz), 1.47 (18H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 2.02-2.08 (4H, br-m), 3.17 (2H, q, J=7.8Hz), 3.26-3.42 (8H, br-m), 3.56-3.86 (5H, br-m), 5.27 (2H, s), 5.31 (1H, d, J=16.1Hz), 5.76 (1H, d, J=16.1Hz), 7.61 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.70 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=2.4Hz), 8.27 (1H, d, J=9.3Hz).
【0089】
（５）10-(4-((4,4-(Biscarboxyl)piperidin-1-yl)carbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM2)の合成：【0090】
【化28】
【0091】
10-(4-(((4,4-Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (1.0 g, 1.23 mmol)にトリフルオロ酢酸(10 mL)を加えて溶解し、室温で8時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮乾固して黄色の粘性油状の残留物を得た。残留物にエタノール(10 mL)及び石油エーテル(20 mL)を加えて結晶化した。結晶を10％メタノール含有クロロホルム−n−ヘキサンから再結晶した。結晶をろ取、n−ヘキサンで洗浄後、乾燥(60 ℃、減圧)して、黄色の粉末として表題化合物 786 mg (90.0%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.30 (3H, t, J=7.6Hz), 1.78-2.02 (6H, br-m), 3.10-3.39 (10H, br-m), 3.42-3.55 (2H, br), 3.62-3.78 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz), 12.99 (2H, br-s).
MS (ESI) m/z: 704 ([M+H]+).
【0092】
（６）SN38Pt-2の合成：【0093】
【化29】
【0094】
SN38Pt-SM2 (155 mg, 0.22 mmol)をエタノール(175 mL)に加熱溶解した後、ジアクオDACH白金錯体(103 mg, 0.22 mmol)、蒸留水(25 mL)、続いて0.2 N水酸化ナトリウム水溶液(2.2 mL, 0.441 mmol)を加えた。60−70 ℃で24時間攪拌後、溶媒を留去した。得られた残渣に対し、メタノール／水(85/15)混合溶媒(90 mL)を加えて懸濁とした（超音波処理）。懸濁液を熱湯で加熱後、ろ過（ガラスフィルター）により不溶物を取り除いた。ろ液を濃縮および真空乾燥することにより、粗表題化合物を得た。原料のSN38Pt-SM2 352 mgを用いて同様に反応、後処理して得られる粗表題化合物を合わして逆相HPLC (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (20 mmID X 250 mm)，solvent：メタノール／水＝80／20，Flow rate：4 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製することにより、微黄色の粉末として表題化合物 122 mg (17%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93-1.06 (2H, br-m), 1.06-1.30 (2H, br), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.37-1.52 (2H, br), 1.75-1.95 (4H, m), 1.98-2.12 (2H, br), 2.37-2.53 (2H, br), 3.10-3.33 (12H, m), 3.43-3.56 (2H, br), 3.63-3.76 (2H, br), 5.22-5.38 (2H, br), 5.33 (2H, s), 5.43 (2H, s), 5.96 (2H, br-d, J=7.6Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1011 ([M+H]+).
【0095】
実施例３（SN38Pt-3の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(2-bromoacetyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0096】
【化30】
【0097】
2-Bromoacetyl chloride (1.21 g, 7.71 mmol)を乾燥ジクロロメタン(20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (2.00 g, 7.01 mmol)及びトリエチルアミン(780 mg, 7.71 mmol)を溶解した乾燥ジクロロメタン溶液(20 mL)を30分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0.1 N塩酸、飽和食塩水で洗浄後、ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−ヘキサン：酢酸エチル 4：1)により精製し、目的物を含む分画を集め濃縮乾固し、ロウ状の固形物として表題化合物 2.51 g (88.2%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.46 (18H, s), 1.97-2.14 (4H, m), 3.50-3.68 (4H, m), 4.06 (2H, s).
【0098】
（２）10-(4-(((4,4-Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonylmethyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0099】
【化31】
【0100】
Di-tert-butyl 1-(2-bromoacetyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (658 mg, 1.62 mmol)及び10-(piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (1.00 g, 1.62 mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン(419 mg, 3.24 mmol)を加え一晩撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加え、水、1 N塩酸次いで、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下に濃縮した（約20 mL）。濃縮液に氷冷下攪拌しながらn−ヘキサンを加え一晩撹拌した。析出する結晶をろ取し、n−ヘキサンで洗浄後、乾燥（50 ℃、減圧）して、白色の粉末として表題化合物 1.06 g (78.9%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.43 (18H, s), 1.75-2.07 (6H, m), 2.43-2.80 (4H, br), 3.19 (2H, q, J=7.3Hz), 3.38-3.89 (10H, br), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.00 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
【0101】
（３）10-(4-((4,4-Biscarboxyl)piperidin-1-yl)carbonylmethyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptotecin trifluoroacetate (SN38Pt-SM3)の合成：【0102】
【化32】
【0103】
10-(4-(((4,4-Di-tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)carbonylmethyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (900 mg, 1.08 mmol)にトリフルオロ酢酸(9 mL)を加え、超音波を照射して溶解した。溶液を室温で４時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮乾固して黄色の粘性油状の残留物を得た。残留物にエタノールを加え、氷冷下に攪拌しながら石油エーテルを加えて一晩撹拌した。析出する結晶をろ取、石油エーテルで洗浄後、乾燥（40 ℃、減圧）して、黄色の粉末として表題化合物 900 mg（定量的）を得た。MS (ESI) m/z: 718 ([M+H]+).
【0104】
（４）SN38Pt-3の合成：【0105】
【化33】
【0106】
SN38Pt-SM3 (457 mg, 0.55 mmol)をエタノール(165 mL)、蒸留水(11 mL)に加熱溶解した後、0.2 N水酸化ナトリウム水溶液(2.75 mL, 0.55 mmol)を加えて60−70 ℃で約5分間攪拌した。その後、ジアクオDACH白金錯体(258 mg, 0.55 mmol)、蒸留水(22 mL)、続いて0.2 N水酸化ナトリウム水溶液(5.5 mL, 1.1 mmol)を加えた。60−70 ℃で24時間攪拌後、溶媒を留去、真空乾燥した。得られた残渣を逆相HPLC (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (20 mmID X 250 mm)，solvent：メタノール／水＝85／15，Flow rate：4 mL/min，UV 254 nm）を用いて精製することにより、微黄色の粉末として表題化合物 116 mg (21%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.93-1.08 (2H, br-m), 1.08-1.30 (2H, br), 1.29 (3H, t, J=7.6Hz), 1.38-1.52 (2H, br), 1.75-1.95 (4H, m), 1.99-2.11 (2H, br), 2.30-2.62 (8H, br-m), 3.10-3.28 (4H, m), 3.41-3.75 (8H, br-m), 5.26-5.40 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.00 (2H, br-d, J=8.8Hz), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1025 ([M+H]+).
【0107】
実施例４（SN38Pt-4の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0108】
【化34】
【0109】
Ａ法：Dodecanedioic acid monoethyl ester (2.58 g, 10.0 mmol)を乾燥ジクロロメタン(50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらジシクロヘキシルカルボジイミド(2.48 g, 12.0 mmol)及びdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (3.00 g, 10.5 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で2時間攪拌し、析出物をろ去後、ジクロロメタン層を1 N塩酸、水で洗浄した。ジクロロメタン層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固して無色の粘性油状の残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−ヘキサン：酢酸エチル 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、無色の粘性油状物として表題化合物 5.19 g (98.9%)を得た。
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.20-1.37 (15H, m), 1.46 (18H, s), 1.55-1.67 (4H, m), 1.92-2.04 (4H, br), 2.22-2.38 (4H, m), 3.41-3.66 (4H, br-m), 4.12 (2H, q, J=7.1Hz).
【0110】
Ｂ法：Dodecanedioic acid monoethyl ester (1.54 g, 5.97 mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらO-(1H-6-chlorobenzotriazil-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium tetrafluoroborate（以下、TCTU）(2.12 g, 5.97 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.85 g, 14.33 mmol)及びdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (1.42 g, 4.98 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で一晩攪拌し、反応混合物にクロロホルムを加えて希釈し、1 N塩酸、水、1 N水酸化ナトリウム水溶液、次いで、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固して淡茶褐色粘性油状残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(n−ヘキサン−酢酸エチル 3：1)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して、微黄色の粘性油状物として表題化合物 2.61 g (99.9%)を得た。
【0111】
（２）12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl) piperidin-1-yl)-12-oxododecanoic acidの合成：【0112】
【化35】
【0113】
Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (5.19 g, 9.87 mmol)をメタノール(50 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながら1 N水酸化ナトリウム水溶液(12 mL, 12 mmol)を加え、室温で1日攪拌した（白色結晶が析出）。反応液を減圧下に濃縮し（メタノールを留去）、結晶を含むアルカリ性水溶液に氷冷下に攪拌しながら1 N塩酸を加えて酸性化した。析出する結晶をろ取し、水で洗浄後、乾燥（75 ℃、減圧）して、白色の粉末として表題化合物 4.74 g (96.4%)を得た。1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ[ppm]: 1.18-1.30 (12H, br-s), 1.37-1.90 (22H, m), 2.14-2.32 (4H, m), 3.20-3.50 (8H, m).
【0114】
（３）10-(4-(12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)-12-oxododecanoyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0115】
【化36】
【0116】
12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)-12-oxododecanoic acid (3.93 g, 7.90 mmol)を乾燥N,N-ジメチルホルムアミド(150 mL)に溶解し、氷冷下攪拌しながらTCTU (2.81 g, 7.90 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.61 g, 27.96 mmol)及び10-(piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (4.64 g, 7.50 mmol)を加え、30分間攪拌した。次いで、室温で4時間攪拌し、減圧下に濃縮乾固した。残留物をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1 N塩酸次いで、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下に濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(1％メタノール含有クロロホルム)により精製し、目的物を含む分画を集め減圧下に濃縮乾固し、乾燥（室温、減圧）して黄色のアモルファス粉末として表題化合物 5.87 g (79.5%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.04 (3H, t, J=7.3Hz), 1.23-1.38 (12H, br), 1.40-1.49 (21H, m), 1.53-1.71 (4H, m), 1.78-2.05 (6H, m), 2.27-2.43 (4H, m), 3.21 (2H, q, J=7.8Hz), 3.40-3.85 (12H, br-m), 5.30 (1H, d, J=16.6Hz), 6.31 (2H, s), 5.73 (1H, d, J=16.6Hz), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 7.87-7.95 (2H, m), 8.42 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 984 ([M+H]+).
【0117】
（４）10-(4-(12-(4,4-Biscarboxyl)piperidin-1-yl)-12-oxododecanoyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM4)の合成：【0118】
【化37】
【0119】
10-(4-(12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl)-12-oxododecanoyl)piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (5.86 g, 5.95 mmol)にトリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、超音波を照射して溶解した。溶液を室温で24時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮乾固して黄橙色の粘性油状の残留物を得た。残留物にエタノール(3 mL)を加えて溶解し、室温で攪拌しながらエーテルを加えて粉末化した。粉末をろ取し、エーテルで洗浄後、乾燥（室温、次いで60 ℃、減圧）して、黄色の粉末として表題化合物 4.81 g (92.6%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 1.19-1.37 (15H, m), 1.40-1.58 (4H, m), 1.78-1.98 (6H, m), 2.22-2.41 (4H, m), 3.19 (2H, q, J=7.3Hz), 3.34-3.77 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, br-s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz), 13.00 (2H, br-s).
MS (ESI) m/z: 872 ([M+H]+).
【0120】
（５）SN38Pt-4の合成：【0121】
【化38】
【0122】
SN38Pt-SM4 (654 mg, 0.75 mmol)をエタノール(185 mL)に加熱溶解した後、ジアクオDACH白金錯体(352 mg, 0.75 mmol)、蒸留水(30 mL)、続いて0.2 N水酸化ナトリウム水溶液(7.5 mL, 1.5 mmol)を加えた。50−60 ℃で22時間攪拌後、溶液を減圧濃縮した。真空乾燥を行った後に得られる残渣を逆相HPLC (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (20 mmID X 250 mm)，solvent：メタノール／水＝85／15，Flow rate：4 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製することにより、微黄色の粉末として表題化合物 423 mg (48%)を得た。1H-NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J=7.3Hz), 0.94-1.05 (2H, br-m), 1.13-1.35 (14H, br-m), 1.38-1.57 (6H, br-m), 1.74-1.95 (4H, m), 1.98-2.11 (2H, br), 2.18-2.44 (6H, m), 3.19 (2H, q, J=7.6Hz), 3.37-3.75 (12H, br-m), 5.21-5.37 (2H, br), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.97 (2H, br-d, J=8.5Hz), 6.52 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J=2.4, 9.3Hz), 8.02 (1H, d, J=2.4Hz), 8.18 (1H, d, J=9.3Hz).
MS (ESI) m/z: 1180 ([M+H]+).
【0123】
実施例５（SN38Pt-5の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0124】
【化39】
【0125】
アルゴンガス雰囲気下、monomethyl succinate (259 mg, 1.96 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (697 mg, 1.96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL, 5.88 mmol) を加えた。さらに、di-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (400 mg, 1.40 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法(酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の油状物質として表題化合物 540 mg (97%)を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.41 (18H, s), 1.80 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.47 (2H, dd, J = 7.6, 5.4 Hz), 2.47-2.50 (2H, m), 3.41-3.64 (4H, m), 3.57 (3H, s).
ESI-MS m/z 400 ([M+H]+).
【0126】
（２）4-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutanoic acidの合成：【0127】
【化40】
【0128】
Di-tert-butyl 1-(4-methoxy-4-oxobutanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (540 mg, 1.35 mmol) をメタノール(6 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温に戻して2時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 518 mg (99%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.41 (9H, s), 1.41 (9H, s), 1.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.41-3.46 (4H, m), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 386 ([M+H]+).
【0129】
（３）10-(4-[4-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0130】
【化41】
【0131】
アルゴンガス雰囲気下、4-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-4-oxobutanoic acid (518 mg, 1.34 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (476 mg, 1.34 mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン(684 μL, 4.03 mmol) を加えた。さらに7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (594 mg, 0.96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(163μL, 0.96 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、黄色の固体として表題化合物 734 mg (88%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.42 (18H, s), 1.80-1.93 (6H, m), 2.59 (4H, br.s), 3.16-3.22 (2H, m), 3.41-3.51 (6H, m), 3.55-3.73 (6H, m), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 872 ([M+H]+).
【0132】
（４）10-[4-[4-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-4-oxobutanoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM5)の合成：【0133】
【化42】
【0134】
アルゴンガス雰囲気下、10-(4-[4-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)-piperidin-1-yl]-4-oxobutanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (734 mg, 0.842 mmol) をトリフルオロ酢酸(5 mL) に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、黄色の固体として表題化合物 542 mg (85%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (4H, m), 1.96-1.98 (2H, m), 2.59 (4H, br.s), 3.17-3.22 (2H, m), 3.43-3.51 (6H, m), 3.56-3.79 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 760 ([M+H]+).
【0135】
（５）SN38Pt-5の合成：【0136】
【化43】
【0137】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM5 (150 mg, 0.197 mmol) をエタノール(50 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (93 mg, 0.197 mmol)、水 (5.91 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.94 mL, 0.394 mmol) を加え、50 ℃で22時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、 SN38Pt-5を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物 63 mg (29%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.98-1.03 (2H, m), 1.18-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2H, d, J = 9.3 Hz), 1.80-1.93 (4H, m), 2.02-2.08 (2H, m), 2.31-2.36 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.58 (4H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.44-3.74 (12H, m), 5.31 (2H, d, J = 9.3 Hz), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.01 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.55 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 534 ([M+2H]2+), 1067 ([M+H]+).
【0138】
実施例６（SN38Pt-6の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(8-methoxy-8-oxooctanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0139】
【化44】
【0140】
アルゴンガス雰囲気下、monomethyl suberate (345 μL, 1.96 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (697 mg, 1.96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL, 5.88 mmol) を加えた。さらにdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (400 mg, 1.40 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、透明油状物質として表題化合物 588 mg (92%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23-1.27 (4H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.54 (4H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.25-2.30 (4H, m), 3.41-3.44 (4H, m), 3.58 (3H, s).
ESI-MS m/z 456 ([M+H]+).
【0141】
（２）8-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-8-oxooctanoic acidの合成：【0142】
【化45】
【0143】
Di-tert-butyl 1-(8-methoxy-8-oxooctanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (588 mg, 1.29 mmol) をメタノール(6 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温に戻して5時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 737 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.27 (4H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.51 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 442 ([M+H]+).
【0144】
（３）10-(4-[8-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-8-oxooctanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0145】
【化46】
【0146】
アルゴンガス雰囲気下、8-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-8-oxooctanoic acid (737 mg, 1.29 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (498 mg, 1.29 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(714 μL, 3.87 mmol) を加えた。さらに7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (570 mg, 0.921 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(170 μL, 0.921 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、黄色の固体として表題化合物 898 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.26-1.32 (7H, m), 1.41 (18H, s), 1.45-1.56 (4H, m), 1.78-1.81 (2H, m), 1.84-1.91 (4H, m), 2.30 (2H, t, J= 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.46 (6H, m), 3.52-3.70 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 928 ([M+H]+).
【0147】
（４）10-[4-[8-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-8-oxooctanoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM6)の合成：【0148】
【化47】
【0149】
アルゴンガス雰囲気下、10-(4-[8-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-8-oxooctanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (898 mg, 0.921 mmol) をトリフルオロ酢酸 (5 mL) に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 581 mg (77%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.28-1.33 (7H, m), 1.46-1.54 (4H, m), 1.83-1.89 (4H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.41-3.47 (6H, m), 3.57-3.70 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 816 ([M+H]+).
【0150】
（５）SN38Pt-6の合成：【0151】
【化48】
【0152】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM6 (200 mg, 0.245 mmol) をエタノール (60 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (115 mg, 0.245 mmol)、水 (7.35 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.90 mL, 0.490 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-6を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物 82 mg (30%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.97-1.01 (2H, m), 1.16-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.28-1.33 (4H, m), 1.43-1.54 (6H, m), 1.79-1.93 (4H, m), 2.02-2.07 (2H, m), 2.24-2.30 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50-2.60 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.71 (12H, m), 5.31 (2H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.99 (2H, br.s), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 562 ([M+2H]2+), 1123 ([M+H]+).
【0153】
実施例７（SN38Pt-7の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0154】
【化49】
【0155】
アルゴンガス雰囲気下、dodecanedioic acid monoethyl ester (380 mg, 1.47 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (523 mg, 1.47 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(750 μL, 4.41 mmol) を加えた。さらにdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (300 mg, 1.05 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の油状物質として表題化合物 568 mg（定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.24 (12H, br.s), 1.40 (18H, s), 1.40-1.56 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 1.87 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.24-2.29 (4H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z 526 ([M+H]+).
【0156】
（２）12-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododecanoic acidの合成：【0157】
【化50】
【0158】
Di-tert-butyl 1-(12-ethoxy-12-oxododecanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (568 mg, 1.05 mmol) をエタノール (5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.5 mL) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 569 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (12H, br.s), 1.40 (18H, s), 1.40-1.49 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.2 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.18 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 498 ([M+H]+).
【0159】
（３）10-[2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl]carbamoyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0160】
【化51】
【0161】
アルゴンガス雰囲気下、Boc-β-Ala (946 mg, 5.00 mmol) をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、-20 ℃に冷却した。そこへN-メチルモルホリン(605 μL, 5.50 mmol)、chloroformic acid ethyl ester (524 μL, 5.50 mmol) を加え、-20 ℃で20分撹拌した。反応混合物を0 ℃に昇温し、sodium azide (813 mg, 12.5 mmol) の水溶液 (2.5 mL) を加え、0 ℃で5分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去、真空乾燥して淡黄色の油状物質としてtert-butyl (3-azido-3-oxopropyl)carbamate 1.07 g （定量的）を得た。このものは精製することなく次工程に使用した。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.37 (9H, s), 2.48-2.51 (2H, m), 3.17 (2H, q, J = 6.3 Hz), 6.93 (1H, br.s).
【0162】
アルゴンガス雰囲気下、tert-butyl (3-azido-3-oxopropyl)carbamate (1.07 g, 5.00 mmol) をトルエン (10 mL) に溶解し、65 ℃で30分、気泡が発生しなくなるまで撹拌した。反応液を冷却し、氷冷下、SN-38 (981 mg, 2.50 mmol)、トリエチルアミン(681 μL, 5.00 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (125 mL) に加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、白色固体として表題化合物 325 mg (22%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 1.40 (9H, s), 3.08-3.21 (6H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.94 (1H, t, J= 5.2 Hz), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.95 (2H, d, J= 2.4 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 579 ([M+H]+).
【0163】
（４）10-(2-Aminoethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetateの合成：【0164】
【化52】
【0165】
アルゴンガス雰囲気下、10-[2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl]carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin (307 mg, 0.531 mmol) をトリフルオロ酢酸 (3 mL) に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 283 mg (93%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.16-3.21 (2H, m), 3.36-3.41 (2H, m), 5.35 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.54 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.89 (3H, br.s), 7.98 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.10 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 479 ([M+H]+).
【0166】
（５）10-(2-[12-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododecanamido]ethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0167】
【化53】
【0168】
アルゴンガス雰囲気下、12-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododecanoic acid (303 mg, 0.608 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (216 mg, 0.608 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(310 μL, 1.82 mmol) を加えた。さらに10-(2-aminoethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (250 mg, 0.434 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(74 μL, 0.434 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で90分撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、白色の固体として表題化合物 142 mg (34%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.11-1.24 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (18H, s), 1.37-1.43 (2H, m), 1.48-1.52 (2H, m), 1.76-1.79 (2H, m), 1.82-1.93 (4H, m), 2.07 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (2H, t, J= 7.4 Hz), 3.13-3.24 (6H, m), 3.40 (4H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J= 9.3, 2.4 Hz), 7.96-7.90 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 958 ([M+H]+).
【0169】
（６）10-[2-[12-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-12-oxododecanamido]ethyl]carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM7)の合成：【0170】
【化54】
【0171】
アルゴンガス雰囲気下、10-(2-[12-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododecanamido]ethyl)carbamoyloxy-7-ethylcamptothecin (132 mg, 0.531 mmol) をトリフルオロ酢酸 (2 mL) に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥して、黄色の固体として表題化合物 105 mg (90%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.18-1.25 (12H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38-1.43 (2H, m), 1.47-1.53 (2H, m), 1.81-1.93 (6H, m), 2.08 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.24 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.13-3.24 (6H, m), 3.39-3.45 (4H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.32 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.18 (1H, d, J= 9.0 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 846 ([M+H]+).
【0172】
（７）SN38Pt-7の合成：【0173】
【化55】
【0174】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM7 (80 mg, 0.0946 mmol) をエタノール(23 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (44 mg, 0.0946 mmol)、水 (2.84 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.89 mL, 0.189 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-7を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、白色の粉末として表題化合物 18 mg (17%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.2 Hz), 0.97-1.02 (2H, m), 1.21 (14H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.39-1.52 (6H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.02-2.10 (4H, m), 2.23 (4H, t, J= 6.6 Hz), 2.50-2.57 (2H, m), 3.15-3.22 (6H, m), 3.40-3.46 (4H, m), 5.31 (2H, d, J = 7.3 Hz), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.90-7.96 (3H, m), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 577 ([M+2H]2+), 1153 ([M+H]+).
【0175】
実施例８（SN38Pt-8の合成）（１）Eicosanedioic acid monomethyl esterの合成：
【0176】
【化56】
【0177】
アルゴンガス雰囲気下、eicosanedioic acid dimethyl ester (1.00 g, 2.70 mmol) にメタノール (40 mL) を加え、50 ℃で加熱溶解した。そこへbarium hydroxide anhydrous (231 mg, 1.35 mmol) のメタノール溶液 (25 mL) を滴下し、50 ℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、析出した固体をろ取してメタノールで洗浄した。得られた白色の固体にエーテルと1 N塩酸を加え、分液ロートで振り混ぜ、エーテル層を分離した。水層をさらにエーテルで抽出し、先のエーテル層と合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、白色の固体として表題化合物 146 mg (15%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.23 (28H, s), 1.46-1.52 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.57 (3H, s), 12.0 (1H, br.s).
【0178】
（２）Di-tert-butyl 1-(20-methoxy-20-oxoicosanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：【0179】
【化57】
【0180】
アルゴンガス雰囲気下、eicosanedioic acid monomethyl ester (138 mg, 0.387 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(6 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (138 mg, 0.387 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(197 μL, 1.16 mmol) を加えた。さらにdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (92 mg, 0.323 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、白色固体として表題化合物 171 mg (85%) を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.25-1.31 (28H, s), 1.46 (18H, s), 1.58-1.63 (4H, m), 1.98 (4H, br.s), 2.28-2.32 (4H, m), 3.47 (2H, br.s), 3.61 (2H, br.s), 3.67 (3H, s).
【0181】
（３）20-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-20-oxoicosanoic acidの合成：【0182】
【化58】
【0183】
Di-tert-butyl 1-(20-methoxy-20-oxoicosanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (171 mg, 0.274 mmol) をテトラヒドロフラン(10 mL)、水 (1 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへlithium hydroxide monohydrate (16 mg, 0.384 mmol) を加え、室温に戻して12時間撹拌後、lithium hydroxide monohydrate (16 mg, 0.384 mmol) を追加し、室温で24時間撹拌した。さらに、lithium hydroxide monohydrate (8 mg, 0.192 mmol) を追加し、24時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 148 mg (89%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.35 (28H, m), 1.46 (18H, s), 1.56-1.67 (4H, m), 1.99 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.30-2.36 (4H, m), 3.49-3.62(4H, m).
【0184】
（４）10-(4-[20-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-20-oxoicosanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0185】
【化59】
【0186】
アルゴンガス雰囲気下、20-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-20-oxoicosanoic acid (148 mg, 0.242 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (86 mg, 0.242 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(123 μL, 0.242 mmol) を加えた。さらに7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (150 mg, 0.242 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(41 μL, 0.242 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、黄色の固体として表題化合物 194 mg (73%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.23-1.32 (28H, m), 1.40 (18H, s), 1.43-1.56 (4H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 1.84-1.93 (4H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 3.45-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 1096 ([M+H]+).
【0187】
（５）10-[4-[20-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-20-oxoicosanoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM8)の合成：【0188】
【化60】
【0189】
アルゴンガス雰囲気下、10-(4-[20-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-20-oxo-icosanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (183 mg, 0.167 mmol) をトリフルオロ酢酸(2 mL) に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 98 mg (60%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.9 Hz), 1.23-1.28 (28H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.91 (2H, t, J = 6.7 Hz), 1.82-1.93 (2H, m), 2.27 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.38-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.53 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 984 ([M+H]+).
【0190】
（６）SN38Pt-8の合成：【0191】
【化61】
【0192】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM8 (80 mg, 0.0813 mmol) をエタノール(20 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (38 mg, 0.0813 mmol)、水 (2.44 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.63 mL, 0.163 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水=9/1，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-8を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、微黄色の粉末として表題化合物 37 mg (35%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.96-1.02 (2H, m), 1.24 (30H, br.s), 1.30 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.42-1.47 (4H, m), 1.50-1.53 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.04 (2H, s), 2.25 (4H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.47-2.58 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.40-3.48 (4H, m), 3.51-3.70 (8H, m), 5.31 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.98 (2H, d, J= 8.3 Hz), 6.53 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 646 ([M+2H]2+), 1291 ([M+H]+).
【0193】
実施例９（SN38Pt-9の合成）（１）Di-tert-butyl 1-(6-ethoxy-6-oxohexanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：
【0194】
【化62】
【0195】
アルゴンガス雰囲気下、monoethyl adipate (341 mg, 1.96 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (697 mg, 1.96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL, 5.88 mmol) を加えた。さらにdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (400 mg, 1.40 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、黄色の油状物質として表題化合物 622 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.17 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (18H, s), 1.44-1.56 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.87 (2H, t, J = 4.5 Hz), 2.27-2.32 (4H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z 442 ([M+H]+).
【0196】
（２）6-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-6-oxohexanoic acidの合成：【0197】
【化63】
【0198】
Di-tert-butyl 1-(6-ethoxy-6-oxohexanoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (568 mg, 1.05 mmol) をエタノール (6 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温に戻して4時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 631 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.41 (18H, s), 1.51-1.45 (4H, m), 1.79 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.87 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.30 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 414 ([M+H]+).
【0199】
（３）10-(4-[5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pentanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0200】
【化64】
【0201】
アルゴンガス雰囲気下、5-(tert-butoxycarbonylamino)valeric acid (426 mg, 1.96 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (697 mg, 1.96 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.00 mL, 5.98 mmol) を加えた。さらに7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (866 mg, 1.40 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(238 μL, 1.40 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、淡黄色の固体として表題化合物 969 mg (98%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.89 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.38-1.44 (2H, m), 1.47-1.54 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.91-2.96 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.47-3.71 (8H, m), 5.33 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.82 (1H, t, J= 5.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 9.4, 2.3 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 704 ([M+H]+).
【0202】
（４）10-[4-(5-Aminopentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetateの合成：【0203】
【化65】
【0204】
アルゴンガス雰囲気下、10-(4-[5-[(tert-butoxycarbonyl)amino]pentanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (969 mg, 1.38 mmol) をトリフルオロ酢酸 (5 mL) に溶解し、室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加えて生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 851 mg (86%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.4 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.57-1.60 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.41-2.45 (2H, m), 2.79-2.85 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.47-3.72 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.53 (1H, br.s), 7.33 (1H, s), 7.69 (2H, dd, J= 9.0, 2.4 Hz), 7.67-7.73 (2H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 604 ([M+H]+).
【0205】
（５）10-[4-(5-[6-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-6-oxohexanamido]pentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0206】
【化66】
【0207】
アルゴンガス雰囲気下、6-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-6-oxohexanoic acid (631 mg, 1.40 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (498 mg, 1.40 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(714 μL, 1.40 mmol) を加えた。さらに10-[4-(5-aminopentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin trifluoroacetate (718 mg, 1.00 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(170 μL, 1.00 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、淡黄色の固体として表題化合物 927 mg (93%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40 (18H, s), 1.40-1.55 (8H, m), 1.77-1.80 (2H, m), 1.82-1.93 (4H, m), 2.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.40-3.44 (4H, m), 3.52-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.55 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.3, 2.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 999 ([M+H]+).
【0208】
（６）10-(4-[5-[6-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-6-oxohexanamido]pentanoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM9)の合成：【0209】
【化67】
【0210】
アルゴンガス雰囲気下、10-[4-(5-[6-[4,4-bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-6-oxohexanamido]pentanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (927 mg, 0.927 mmol) をトリフルオロ酢酸(5 mL) に溶解し、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮乾固し、得られた残渣にエタノール／n-ヘキサンを加え生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 646 mg (79%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.40-1.53 (8H, m), 1.82-1.93 (6H, m), 2.06 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.29 (2H, t, J= 7.0 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.41-3.47 (4H, m), 3.52-3.71 (8H, m), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 7.79 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz), 13.0 (2H, br.s).
ESI-MS m/z 887 ([M+H]+).
【0211】
（７）SN38Pt-9の合成：【0212】
【化68】
【0213】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM9 (200 mg, 0.225 mmol) をエタノール(56 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (106 mg, 0.225 mmol)、水 (6.75 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.51 mL, 0.451 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-9を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、黄色の粉末として表題化合物 157 mg (58%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz), 0.97-1.04 (2H, m), 1.17-1.23 (2H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.41-1.54 (10H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.06 (4H, t, J = 6.8 Hz), 2.23-2.29 (4H, m), 2.38 (2H, t, J= 6.8 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 3.03-3.07 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.71 (12H, m), 5.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.35 (2H, s), 5.44 (2H, s), 5.99 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.80 (1H, t, J = 5.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 598 ([M+2H]2+), 1194 ([M+H]+).
【0214】
実施例１０（SN38Pt-10の合成）（１）Methyl 10-hydroxydecanoateの合成：
【0215】
【化69】
【0216】
アルゴンガス雰囲気下、monomethyl sebacate (1.00 g, 4.62 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、-20 ℃に冷却した。そこへborane tetrahydrofurane complex (1M in テトラヒドロフラン, 4.62 mL, 4.62 mmol) を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら4時間撹拌した。反応液に水 (8 mL) を加えクエンチし、さらに炭酸カリウム (977 mg) を加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、微黄色の油状物質として表題化合物 896 mg (96%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (10H, br.s), 1.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 1.51 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.34-3.39 (2H, m), 3.58 (3H, s), 4.32 (1H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS m/z 203 ([M+H]+).
【0217】
（２）Methyl 10-oxodecanoateの合成：【0218】
【化70】
【0219】
アルゴンガス雰囲気下、oxalyl chloride (456 μL, 5.32 mmol) をジクロロメタン (6 mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。そこへジメチルスルホキシド (346 μL, 4.87 mmol) のジクロロメタン溶液 (7 mL) を滴下し、-78 ℃で5分撹拌した。さらにmethyl 10-hydroxydecanoate (896 mg, 4.43 mmol) のジクロロメタン溶液 (5 mL) を滴下し、-78 ℃で15分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン (3.02 mL) を一気に加え、-78 ℃で10分撹拌後、徐々に室温まで昇温させながら4時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の油状物質として表題化合物 569 mg (64%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (8H, br.s), 1.47-1.54 (4H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.41 (2H, td, J = 7.3, 2.6 Hz), 3.57 (3H, s), 9.66 (1H, t, J = 1.7 Hz).
【0220】
（３）(E)-12-Methoxy-12-oxododec-2-enoic acidの合成：【0221】
【化71】
【0222】
アルゴンガス雰囲気下、(diethylphosphinoyl)acetic acid (613 mg, 3.12 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。そこへn-BuLi (1.6 M in n-ヘキサン, 3.90 mL, 6.86 mmol) を滴下した。さらにmethyl 10-oxodecanoate (569 mg, 2.84 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (5 mL) を滴下し、-78 ℃で2時間撹拌後、徐々に室温まで昇温させながら16時間撹拌した。反応液に水 (5 mL) を加えクエンチし、テトラヒドロフランを留去した。得られた水層を0 ℃に冷却し、塩酸でpH 1に調整した後、エーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、赤褐色の油状物質として表題化合物 366 mg (53%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ[ppm]: 1.25 (10H, br.s), 1.37-1.41 (2H, m), 2.14-2.20 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.58 (3H, s), 5.75 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 15.6, 7.0 Hz), 12.1 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 243 ([M+H]+).
【0223】
（４）(E)-Di-tert-butyl 1-(12-methoxy-12-oxododec-2-enoyl)piperidine-4,4-dicarboxylateの合成：【0224】
【化72】
【0225】
アルゴンガス雰囲気下、(E)-12-methoxy-12-oxododec-2-enoic acid (366 mg, 1.51 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (6 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (537 mg, 1.51 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(770 mL, 4.53 mmol) を加えた。さらにdi-tert-butyl piperidine-4,4-dicarboxylate (359 mg, 1.26 mmol) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、黄色の油状物質として表題化合物 492 mg (77%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.25 (10H, br.s), 1.41 (18H, s), 1.48-1.53 (2H, m), 1.79-1.87 (4H, m), 2.13-2.17 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 3.57 (3H, s), 6.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.60-6.67 (1H, m).
ESI-MS m/z 510 ([M+H]+).
【0226】
（５）（E）-12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidine-1-yl)-12-oxododec−10-enoic acidの合成：【0227】
【化73】
【0228】
(E)-Di-tert-butyl 1-(12-methoxy-12-oxododec-2-enoyl)piperidine-4,4-dicarboxylate (492 mg, 0.965 mmol) をエタノール (4 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2 mL) を加え、室温に戻して14時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、黄色の油状物質として表題化合物 562 mg （定量的）を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24-1.26 (10H, m), 1.41 (18H, s), 1.46-1.49 (2H, m), 1.78-1.88 (4H, m), 2.13-2.20 (4H, m), 3.41-3.52 (4H, m), 6.44 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.60-6.68 (1H, m), 12.0 (1H, br.s).
ESI-MS m/z 496 ([M+H]+).
【0229】
（６）10-((E)-4-[12-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododec-10-enoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0230】
【化74】
【0231】
アルゴンガス雰囲気下、（E）-12-(4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidine-1-yl)-12-oxododec−10-enoic acid (582 mg, 0.965 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (343 mg, 0.965 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(492 μL, 2.90 mmol) を加えた。さらに7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (497 mg, 0.804 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137 μL, 0.804 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、淡黄色の固体として表題化合物 772 mg (98%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31-1.24 (13H, m), 1.40 (18H, s), 1.46-1.56 (2H, m), 1.78-1.93 (6H, m), 2.14-2.19 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16-3.22 (2H, m), 3.42-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.54 (1H, s), 6.62-6.69 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J = 9.4, 2.1 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 982 ([M+H]+).
【0232】
（７）10-[(E)-4-[12-(4,4-Biscarboxylpiperidin-1-yl)-12-oxododec-10-enoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM10)の合成：【0233】
【化75】
【0234】
アルゴンガス雰囲気下、10-((E)-4-[12-[4,4-Bis(tert-butoxycarbonyl)piperidin-1-yl]-12-oxododec-10-enoyl]piperazine-1-yl)carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (772 mg, 0.786 mmol) をトリフルオロ酢酸 (5 mL) に溶解し、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣にジメチルスルホキシドを加え、逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：0.1%トリフルオロ酢酸含有水／0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-SM10を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてアセトニトリルを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、黄色の粉末として表題化合物 156 mg (24%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27-1.32 (11H, m), 1.40-1.43 (2H, m), 1.50-1.54 (2H, m), 1.82-1.93 (6H, m), 2.15-2.20 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.45-3.70 (12H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 15.1 Hz), 6.62-6.69 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.0 Hz).
ESI-MS m/z 870 ([M+H]+).
【0235】
（８）SN38Pt-10の合成：【0236】
【化76】
【0237】
アルゴンガス雰囲気下、SN38Pt-SM10 (80 mg, 0.0920 mmol) をエタノール (23 mL) に溶解した。そこへジアクオDACH白金錯体 (43 mg, 0.0920 mmol)、水 (2.76 mL) を加えた。次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.84 mL, 0.184 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-10を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、黄色の粉末として表題化合物 32 mg (30%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.97-1.02 (2H, m), 1.18-1.23 (2H, m), 1.27-1.31 (11H, m), 1.39-1.45 (4H, m), 1.50-1.54 (2H, m), 1.80 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.84-1.93 (2H, m), 2.04 (2H, br.s), 2.15-2.25 (4H, m), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.58-2.55 (2H, m), 3.17-3.22 (2H, m), 3.42-3.70 (12H, br.s), 5.31 (2H, br.s), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.00 (2H, br.s), 6.46 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.55 (1H, br.s), 6.59-6.66 (1H, m), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J= 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 589 ([M+2H]2+), 1177 ([M+H]+).
【0238】
実施例１１（SN38Pt-11の合成）（１）1-tert-Butyl 12-ethyl dodecanedioateの合成：
【0239】
【化77】
【0240】
アルゴンガス雰囲気下、dodecanedioic acid monoethyl ester (1.50 g, 5.81 mmol) をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへt-ブタノール (1.29 g, 17.4 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液、ジメチルアミノピリジン (568 mg, 4.65 mmol) を加えた。さらに1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (EDCI) (1.23 g, 6.39 mmol) を少量ずつ添加し、0 ℃で10分撹拌後、室温で22時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をエーテルに再溶解して1 N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (酢酸エチル／n-ヘキサンstepwise) で精製し、無色の油状物質として表題化合物 924 mg (51%) を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ [ppm]: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32-1.25 (12H, m), 1.44 (9H, s), 1.53-1.65 (4H, m), 2.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.28 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z 315 ([M+H]+).
【0241】
（２）12-(tert-Butoxy)-12-oxododecanoic acidの合成：【0242】
【化78】
【0243】
1-tert-Butyl 12-ethyl dodecanedioate (924 mg, 2.94 mmol) をエタノール (12 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへ1 N水酸化ナトリウム水溶液 (6 mL) を加え、室温に戻して19時間撹拌した。反応液を0 ℃に冷却し、1 N塩酸を加えてpHを3付近に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を真空乾燥し、白色の固体として表題化合物 777 mg (92%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.24 (12H, s), 1.39 (9H, s), 1.44-1.50 (4H, m), 2.17 (4H, q, J = 7.6 Hz), 12.0 (1H, s).
ESI-MS m/z 287 ([M+H]+).
【0244】
（３）10-[4-[12-(tert-Butoxy)-12-oxododecanoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecinの合成：【0245】
【化79】
【0246】
アルゴンガス雰囲気下、12-(tert-butoxy)-12-oxododecanoic acid (777 mg, 2.71 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド(8 mL) に溶解し、0 ℃に冷却した。そこへTCTU (963 mg, 2.71 mmol), N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.38 mL, 8.13 mmol) を加えた。さらに、7-ethyl-10-[(piperazine-1-yl)carbonyloxy]camptothecin trifluoroacetate (1.20 mg, 1.94 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(330 μL, 1.94 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド溶液 (8 mL) を加え、0 ℃で10分撹拌後、室温で2時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ法 (メタノール／クロロホルム stepwise) で精製し、淡黄色の固体として表題化合物 1.30 g (87%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.26-1.32 (12H, m), 1.39 (9H, s), 1.45-1.55 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.17 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.17-3.22 (2H, m), 3.46-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 773 ([M+H]+).
【0247】
（４）10-[4-(11-Carboxyundecanoyl)piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (SN38Pt-SM11)の合成：【0248】
【化80】
【0249】
アルゴンガス雰囲気下、10-[4-[12-(tert-butoxy)-12-oxododecanoyl]piperazine-1-yl]carbonyloxy-7-ethylcamptothecin (1.30 g, 1.68 mmol) をトリフルオロ酢酸 (10 mL) に溶解し、室温で14時間撹拌した。反応液を濃縮乾固し、残渣にエタノール／n-ヘキサンを加え生じた結晶をろ取した。結晶をn-ヘキサンで洗浄、真空乾燥し、黄色の固体として表題化合物 657 mg (55%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.26-1.31 (12H, m), 1.51 (4H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.17-3.24 (2H, m), 3.43-3.70 (8H, m), 5.34 (2H, s), 5.45 (2H, s), 6.56 (1H, br.s), 7.32 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 9.1, 2.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 717 ([M+H]+).
【0250】
（５）SN38Pt-11の合成：【0251】
【化81】
【0252】
アルゴンガス雰囲気下、ジアクオDACH白金錯体 (27 mg, 0.058 mmol) をクロロホルム (2.5 mL)、水 (2.5 mL) に懸濁し、50 ℃に加熱した。そこへSN38Pt-SM11 (76 mg, 0.106 mmol) を加え、次いで、0.1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.06 mL, 0.106 mmol) を加え、50 ℃で23時間撹拌した。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を合わせて水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にN,N-ジメチルアセトアミドを加え、遠心分離 (8,000 rpm, 5 min) した。得られた上清を逆相HPLC (SunFire OBD, C18, 5 μm (30 mmID X 150 mm)，solvent：メタノール／水 グラジエント，Flow rate：20 mL/min，UV 254 nm)を用いて精製し、SN38Pt-11を含むピークを分取した。分取したフラクションを集めてメタノールを留去した。得られた水溶液を凍結乾燥し、黄色の粉末として表題化合物 21 mg (21%) を得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.88 (6H, t, J = 7.2 Hz), 0.94-0.99 (2H, m), 1.24-1.31 (29H, m), 1.39-1.53 (10H, m), 1.81-1.92 (4H, m), 2.00-2.09 (4H, m), 2.12-2.18 (2H, m), 2.33-2.37 (4H, m), 2.47-2.53 (2H, m), 3.14-3.20 (4H, m), 3.45-3.69 (16H, m), 5.04-5.08 (2H, m), 5.30 (4H, s), 5.43 (4H, s), 5.99 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.53 (2H, s), 7.30 (2H, s), 7.67 (2H, dd, J = 9.3, 2.2 Hz), 7.98 (2H, d, J = 1.7 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.3 Hz).
ESI-MS m/z 1741 ([M+H]+).
【0253】
実施例１２（SN38Pt-4の抗腫瘍効果）ヌードマウスに移植されたヒト大腸がん細胞（HT-29）異種移植片腫瘍モデルで腫瘍増殖阻止率（IR %）を指標として、SN38Pt-4(実施例４)の抗腫瘍効果を調べた。表1に抗腫瘍効果試験の結果を示す。
なお、同表に示す各投与群について、投与された被験物質のTotal dose（mg/kg）に含まれる有効成分量を、SN-38量(mg/kg)又はDACH-Pt量(mg/kg)に換算して同表中に併記した。
【0254】
（実験方法）１. 動物：
動物は5週齢の雄ヌードマウス（BALB/c Slc-nu）を日本エスエルシー(株)より購入し、1群5匹として用いた。
２. 腫瘍細胞：
ヒト大腸がん細胞（HT-29）は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入し、10 %ウシ胎仔血清(FBS)、100 U/mLペニシリンおよび100 μg/mLストレプトマイシンを含有したDulbecco’s Modified Eagle’s Medium（DMEM培地）（10% FBS/DMEM）を使用して5% CO2、37 ℃ 条件下で継代培養した。
【0255】
３. 抗腫瘍効果検定の実施：2 x 106 cells/0.1mL/マウスのHT-29細胞をヌードマウスの左鼠径部皮下に注射筒および注射針を用いて移植した。1/2ab2(aは腫瘍の長径、bは短径)より求めた推定腫瘍体積の平均が約155 mm3前後に達した時点をDay 1として各群の平均腫瘍体積が均一になるように群分けを行い、Day 1、8、15に総計3回被検物質をジメチルアセトアミドに溶解し、10%Tween 80／5%ブドウ糖液に均一に懸濁して、腹腔内に投与した。同様に、Day 1、8、15にオキサリプラチン（L-OHP）（6.7 mg/kg）または塩酸イリノテカン（CPT-11）（71 mg/kg）を総計3回（total 20, 213 mg/kg） 生理食塩液に溶解し、腹腔内に投与した。対照群には溶媒を同様のスケジュールで投与した。Day 22に腫瘍を摘出し重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率IR(%)を求めた。
【0256】
腫瘍増殖阻止率IR(%) ＝（1−投与群の平均腫瘍重量／対照群の平均腫瘍重量）x 100
【0257】
４. 投与量：SN38Pt-4の投与量設定は、Day 1, 8にマウス腹腔内に2回投与した場合に、死亡例が認められない最大投与量（MD=200 mg/kg/day）を最高投与量とし、総投与量600 mg/kgとして公比2で減じて投与した（総投与量300 mg/kg, 150 mg/kg）。CPT-11の投与量は、最大耐量（270mg/kg）を超えない範囲であって、且つ、十分な抗腫瘍効果が期待できる量として、総投与量 213 mg/kg（71 mg/kg/1回）に設定した。L-OHPは最大耐量である総投与量20 mg/kg (6.7 mg/kg/1回)とした。
【0258】
【表1】
【0259】
表１の結果より、SN38Pt-4はHT-29腫瘍モデルにおいて、対照群と比較して有意（p<0.001）な腫瘍重量の低値が認められ、優れた抗腫瘍効果が確認された。SN38Pt-4は用量依存的に抗腫瘍効果を示し、600 mg/kg投与群では、L-OHP ＋ CPT-11併用投与群（IR 50.5%）よりも著しく高い抗腫瘍効果（IR 81.8%）を示した。なお、L-OHPでは、最大耐量である総投与量20 mg/kgを投与しており、これより多く投与すると死亡例が認められるが、SN38Pt-4では、これより多い投与量（DACH-Pt換算量）においても、死亡例は認められずに、用量依存的に優れた抗腫瘍効果を得ることができる。より具体的には、L-OHPの最大耐量（DACH-Pt量として16mg/kgを含む）を考慮した場合、本試験では、SN38Pt-4として600mg/kg（DACH-Pt量として約10倍量である157mg/kg）を投与してもほとんど毒性は認められずに（Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ：1/5）、用量依存的な抗腫瘍効果が得られている。
また、同様にCPT-11の最大耐量（ＳＮ-38量としては156mg/kgを含む）を考慮した場合、SN38Pt-4として、これより多い投与量（ＳＮ-38量として200mg/kg）においてもほとんど毒性は認められずに（Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ：1/5）、用量依存的な抗腫瘍効果が得られている。
【0260】
実施例１３（SN38Pt-4ミセルの調製）SN38Pt-4 (14.29 mg)をエタノール (0.3 mL)に懸濁し、90 ℃に加温しておいたSL-11 (392 μL)（日油製）を加え、加温溶解した。遠心エバポレータにてエタノールを留去後、再度加温溶解し、90 ℃に加温しておいた5%ブドウ糖溶液(1608 μL)を添加、攪拌してミセルを調製した (ミセルの単位当たりのSN38Pt-4量：7 mg/mL)。