特許 6051467 アロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6051467

(24)【登録日】2016年12月9日

(45)【発行日】2016年12月27日

(54)【発明の名称】アロマターゼ阻害剤を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/4196 20060101AFI20161219BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 5/00 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 5/24 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20161219BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/4196

   A61K47/38

   A61K47/26

   A61K47/36

   A61K47/12

   A61K47/04

   A61K9/48

   A61P5/00

   A61P5/24

   A61P15/00

【請求項の数】8

【全頁数】20

(21)【出願番号】特願2014-529833(P2014-529833)

(86)(22)【出願日】2012年9月6日

(65)【公表番号】特表2014-526465(P2014-526465A)

(43)【公表日】2014年10月6日

(86)【国際出願番号】US2012053846

(87)【国際公開番号】WO2013036563

(87)【国際公開日】20130314

【審査請求日】2015年9月4日

(31)【優先権主張番号】61/532,459

(32)【優先日】2011年9月8日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/638,588

(32)【優先日】2012年4月26日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】516336080

【氏名又は名称】メレオ バイオファーマ ２ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100128761

【弁理士】

【氏名又は名称】田村 恭子

(74)【代理人】

【識別番号】100104282

【弁理士】

【氏名又は名称】鈴木 康仁

(72)【発明者】

【氏名】テイラー，アン

(72)【発明者】

【氏名】クリックシュタイン，ロイド ビー．

(72)【発明者】

【氏名】タークル，ジーワン

【審査官】 今村 明子

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０４−３００８６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００３／０８２２５４（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 DIABETES, OBESITY AND METABOLISM，２００５年 ５月，V7 N3，P211-215，<DOI:10.111/j.1463-1326.2004.00397.x>

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ９／００− ９／７２

Ａ６１Ｋ ３１／００−３１／８０

Ａ６１Ｋ ３３／００−３３／４４

Ａ６１Ｋ ４７／００−４７／４８

Ａ６１Ｐ １／００−４３／００

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

（ａ）１カプセルあたり０．０１〜５ｍｇである治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）微結晶セルロース、乳糖一水和物及びトウモロコシデンプンの３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である崩壊剤と、
（ｄ）ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤と、
（ｅ）コロイド状二酸化ケイ素である流動促進剤と
を含むブレンド混合物を含み、
前記充填剤の混合物が、カプセル容量の８０〜９６重量％の量であり、
前記崩壊剤が、カプセル容量の３〜６重量％の量であり、
前記滑沢剤が、カプセル容量の０．２５〜５重量％の量であり、
前記流動促進剤が、カプセル容量の０．２５〜１重量％の量である、カプセル形態の、低用量医薬組成物。

【請求項2】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記治療有効量が、１カプセルあたり０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．３ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇまたは５ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記充填剤の混合物が、カプセル容量の８５〜９５重量％の量である、請求項１または２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

前記崩壊剤が、カプセル容量の４重量％または５重量％の量である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記滑沢剤が、カプセル容量の０．５重量％、１重量％または２重量％の量である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項6】

前記流動促進剤が、カプセル容量の０．２５重量％、０．５重量％または０．７５重量％の量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項7】

（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックスを製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、カプセルに充填する工程と
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。

【請求項8】

（ｉ）胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚を含むエストロゲン依存性疾患；早産；女性の子宮内膜腫瘍；男性の女性化乳房からなる群から選択されるアロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防、
（ｉｉ）テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者の処置、または
（ｉｉｉ）男性患者の性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置
に使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを適切な担体中に有効成分として含む低用量医薬組成物に関する。また本発明は、その調製プロセス、およびその医薬としての使用に関する。

【背景技術】

【0002】

アロマターゼ阻害剤４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリルまたはＣＧＰ４７６４５としても知られ、１９９２年に初めて記述されたもので［ＥＰ４９０８１６およびＵＳ５，６３７，６０５］、以下の構造式（Ｉ）を有する。

【0003】

【化1】

【0004】

化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、１６９．５℃の鋭い融解吸熱を有する結晶性化合物である。この結晶性粉末は、非吸湿性で、水に難溶である。

【0005】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）は、非常に特異的で強力なアロマターゼ阻害剤であり、レトロゾール［Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、ＣＧＰ４７６４５と構造的に関連する市販のアロマターゼ阻害剤］よりも、ヒトにおける半減期が長いことが本明細書で示された。ヒト胎盤ミクロソームのアロマターゼを用いたインビトロの実験では、ＩＣ_５０＝６ｎＭが示された。ＣＧＰ４７６４５のラットへの経口投与では、Ｔ_１／２は７５時間であった。ＡＵＣとして表される曝露は、投与量に比例した。２つの異なるアロマターゼ依存実験モデルである、ラットにおけるアンドロステンジオン誘導子宮肥大の阻害と、ラットにおけるＤＭＢＡ誘導乳房腫瘍の阻害とにおいて、ＥＤ_５０は、それぞれ０．００３ｍｇ／ｋｇおよび０．０１ｍｇ／ｋｇであった。これらの結果から、ＣＧＰ４７６４５がレトロゾールより、およそ１０倍強力であることが示唆された。

【0006】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、低用量で調合される必要のある非常に強力で凝集性の薬物である。そのような薬物は、許容される含量均一性および物理的安定性を有する固体経口剤形を得るために、慎重な製剤化および製造が必要となる。この化合物の治療上の利益が、必要な患者に安全に送達され得るために、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルを、医薬組成物、特に固体経口剤形に製剤化する必要がある。

【0007】

低用量医薬の製剤化は、非常に挑戦的なものであり得、含量均一性および物理的安定性に関する問題が生じる場合もある。含量均一性は、経口固体剤形における重要なパラメータであるが、その理由は、活性物質含量の著しい偏りが、効能および安全性の点で製品の実効性に影響を与え得るためである。賦形剤の選択および製造の間の特定の工程が重要な因子であり、この制御が均一で分離の無い低用量製剤を得るために必要となる。

【0008】

したがって、本発明は、ＣＧＰ４７６４５を含む、経口投与に適切な固体医薬組成物を提供する。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

一態様において、本発明は、
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）充填剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）崩壊剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の崩壊剤の混合物と、
（ｄ）滑沢剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の滑沢剤の混合物と、
（ｅ）流動促進剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の流動促進剤の混合物と
を含むブレンド混合物を含む、好ましくはカプセル形態の、低用量医薬組成物に関する。

【0010】

別の態様において、本発明は、
（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックスを製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）前記プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、カプセルに充填する工程と
を含む、本発明の医薬組成物の調製方法に関する。

【0011】

さらなる態様において、本発明は、アロマターゼ活性に関連する状態または障害、例えば、限定されないが、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエストロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、または男性の女性化乳房の処置または予防に使用するための、本発明の医薬組成物を提供する。

【0012】

一実施形態において、本発明は、テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベルの上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置に使用するための、本発明の医薬組成物に関する。

【0013】

別の実施形態において、本発明は、男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置に使用するための、本発明の医薬組成物に関する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）を含む新規医薬組成物を提供する。医薬組成物は、固体経口剤形、特に即時放出プロファイルを有するカプセルの形態である。医薬組成物は、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）と薬学的に許容される賦形剤とを含むブレンド混合物を調製することによって調製することができ、続いて前記ブレンド混合物は、カプセルに、例えば封入装置を使用することによって、充填される。

【0015】

当技術分野で公知の任意のカプセルを使用して、ブレンド混合物を封入してもよい。そのようなカプセルの一例は、硬ゼラチンカプセル、例えば、Ｃａｐｓｕｇｅｌ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）製のＣＯＮＩ−ＳＮＡＰである。そのようなカプセルの適切なサイズとしては、限定されないが、サイズ番号０〜５が挙げられる。

【0016】

本発明による、特にカプセル形態の医薬組成物は、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１〜約５ｍｇの治療化合物、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇまたは約２０ｍｇの治療化合物を含有し得る。

【0017】

本明細書で使用するとき、用語「治療化合物」は、式Ｉ：

【0018】

【化2】

の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）を指す。

【0019】

本明細書で使用するとき、用語「医薬組成物」は、例えば、疾患を処置するために哺乳類（例えば、ヒト）に投与される、特定量（例えば、治療有効量）の治療化合物を薬学的に許容される担体中に含有する混合物を意味する。

【0020】

本明細書で使用するとき、用語「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、哺乳類（特にヒト）との組織の接触に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および他の問題のある合併症を生ずることなく、合理的な利益／リスク比に合う化合物、材料、組成物および／または剤形を指す。

【0021】

本明細書で使用するときの用語「即時放出（immediate-release）」は、治療化合物の大部分、例えば、約５０％超、約５５％超、約６０％超、約６５％超、約７０％超、約７５％超、約８０％超、または約９０％超が、経口摂取後、比較的短時間、例えば、１時間以内、４０分以内、３０分以内、または２０分以内に、急速に放出されることを指す。即時放出の特に有用な状態は、治療化合物の約８０％以上が、経口摂取後３０分以内に放出されることである。特定の治療化合物に関する特別な即時放出状態は、当技術分野の当業者にとって認識されているか既知であろう。即時放出プロファイルは、インビトロ溶解試験で測定することができる。

【0022】

本明細書で使用するとき、用語「賦形剤」は、固体経口投薬製剤を調製するための薬学的技術で一般的に使用される薬学的に許容される成分を指す。賦形剤の種類の例としては、限定されないが、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、充填剤および希釈剤が挙げられる。使用される各賦形剤の量は、当技術分野の通常範囲内で変動し得る。参照によって本明細書に全て組み込まれる下記参考文献には、経口剤形を製剤化するために使用される技術および賦形剤が開示されている。The Handbook of Pharmaceutical Excipient, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)、およびRemington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000)を参照のこと。

【0023】

用語「予防」は、状態の発症を予防するための健常な対象への防御的投与を指す。さらに、用語「予防」は、処置される状態の前段階にある患者への防御的投与を意味する。

【0024】

用語「処置」は、疾患、状態または障害と闘うことを目的とする患者の管理およびケアと理解される。

【0025】

本発明は、
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）充填剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）崩壊剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の崩壊剤の混合物と、
（ｄ）滑沢剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の滑沢剤の混合物と、
（ｅ）流動促進剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の流動促進剤の混合物と
を含むブレンド混合物を含む、好ましくはカプセル形態の、低用量医薬組成物を提供する。

【0026】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの治療有効量は、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり得る。

【0027】

一実施形態において、本発明の、特にカプセル形態の医薬組成物は、１カプセルあたり約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの治療化合物、好ましくは、１カプセルあたり約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの治療化合物を含有する。

【0028】

本発明に従って使用される充填剤としては、限定されないが、微結晶セルロース（例えば、セルロースＭＫ ＧＲ、および登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬ、Ｖｉｖａｐｕｒ、ｅｍｃｏｃｅｌまたはｔａｂｕｌｏｓｅで販売されている製品）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭水化物、例えば、糖、糖アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えば、ショ糖、乳糖、デキストロース、サッカロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチン、リン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、酸化マグネシウム、またはそれらの混合物が挙げられる。

【0029】

いくつかの実施形態において、本発明による使用に適切な充填剤は、崩壊特性を有する。崩壊特性を有する充填剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、微結晶セルロース、アルギン酸、α化デンプンまたはその混合物が挙げられる。

【0030】

好ましくは、充填剤は、微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプンおよびその混合物からなる群から選択される。

【0031】

好ましくは、乳糖は、乳糖一水和物である。いくつかの実施形態において、前記乳糖一水和物は、噴霧乾燥されている。

【0032】

より好ましくは、充填剤は、乳糖一水和物と、微結晶セルロースと、トウモロコシデンプンとの混合物である。

【0033】

充填剤は、カプセル容量の約５０〜約９９重量％、好ましくは約７０〜約９７重量％、最も好ましくは約８０〜９６重量％、例えば、８５〜９５重量％または８９〜９４重量％の範囲の量で使用され得る。

【0034】

一実施形態において、充填剤は、乳糖一水和物と、他の２つの充填剤、例えば、微結晶セルロースとトウモロコシデンプンとの組合せである。この実施形態の一態様において、充填剤は、乳糖一水和物と、微結晶セルロースと、トウモロコシデンプンとの混合物であり、ここで前記混合物における乳糖一水和物の量は、充填剤の混合物の約６０〜約７５重量％、好ましくは充填剤の混合物の約６５〜７０重量％であり、前記混合物における微結晶セルロースの量は、充填剤の混合物の約１０〜約３０重量％、好ましくは充填剤の混合物の約１５〜約２５重量％であり、前記混合物におけるトウモロコシデンプンの量は、充填剤の混合物の約５〜約２０重量％、好ましくは充填剤の混合物の約７．５〜約１７．５重量％である。

【0035】

本発明に従って使用される崩壊剤の例としては、限定されないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）またはクロスカルメロースナトリウム、例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグアーガムまたはその混合物、好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、例えば、ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ、架橋ポリビニルピロリドン（例えば、ＣＲＯＳＰＯＶＩＤＯＮＥ、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ、もしくはＫＯＬＬＩＤＯＮ ＸＬ）およびデンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）またはそれらの混合物が挙げられる。

【0036】

好ましい崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）である。

【0037】

崩壊剤は、カプセル容量の約１〜約１０重量％、好ましくは約２〜約７．５重量％、最も好ましくは約３〜約６重量％の範囲の量で使用され得る。

【0038】

本発明に従って使用される滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはカルシウム、ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルク、またはこれらの混合物が挙げられ、好ましくはフマル酸ステアリルナトリウムまたはステアリン酸マグネシウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

【0039】

滑沢剤は、カプセル容量の約０．１〜約１０重量％、好ましくは約０．２５〜約５重量％、例えば、約０．５〜約２重量％の範囲の量で使用され得る。

【0040】

本発明に従って使用され得る適切な流動促進剤としては、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、またはそれらの混合物が挙げられ、好ましくはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。

【0041】

流動促進剤は、カプセル容量の約０．０５〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％、より好ましくは約０．２５〜約１重量％の範囲の量、例えば、０．２５重量％、０．５重量％または０．７５重量％で使用され得る。

【0042】

本発明の一実施形態において、カプセルに充填され得るブレンド混合物は、
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）微結晶セルロース、乳糖一水和物およびトウモロコシデンプンである３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium Starch Glycollate）（ＳＳＧ）である崩壊剤と、
（ｄ）ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤と、
（ｅ）コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）である流動促進剤と
を含むものである。

【0043】

特定の好ましい実施形態において、カプセルに充填され得るブレンド混合物は、
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）微結晶セルロース、乳糖一水和物およびトウモロコシデンプンである３種の充填剤の混合物と、
（ｃ）デンプングリコール酸ナトリウム（Sodium Starch Glycollate）（ＳＳＧ）である崩壊剤と、
（ｄ）ステアリン酸マグネシウムである滑沢剤と、
（ｅ）コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）である流動促進剤と
を含み、
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの前記治療有効量は、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０ｍｇであり、
前記充填剤の混合物は、カプセル容量の約５０〜約９９重量％、好ましくは約７０〜約９７重量％、最も好ましくは約８０〜約９６重量％の範囲の量、例えば、８５〜９５重量％、または８９〜９４重量％で使用され、
前記崩壊剤は、カプセル容量の約１〜約１０重量％、好ましくは約２〜約７．５重量％、最も好ましくは約３〜約６重量％の範囲の量、例えば、４重量％、または５重量％で使用され、
前記滑沢剤は、カプセル容量の約０．１〜約１０重量％、好ましくは約０．２５〜約５重量％の範囲の量、例えば、０．５重量％、１重量％、または２重量％で使用され、
前記流動促進剤は、カプセル容量の約０．０５〜約５重量％、好ましくは約０．１〜約１重量％、より好ましくは約０．２５〜約１重量％の範囲の量、例えば、０．２５重量％、０．５重量％、または０．７５重量％で使用される。

【0044】

本発明の別の態様は、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の低用量カプセル製剤の調製方法に関する。

【0045】

従って、
（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックスを製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）前記プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、カプセルに充填する工程と
を含む、上記本明細書に記載の、カプセル形態の、低用量医薬組成物の調製方法も提供される。

【0046】

本発明の一実施形態において、プレミックスに使用される充填剤は、トウモロコシデンプン、もしくは乳糖一水和物、またはそれらの混合物であり、好ましくはトウモロコシデンプンである。

【0047】

一実施形態において、トウモロコシデンプンまたは乳糖一水和物の全量が、プレミックスのために使用される。別の実施形態において、トウモロコシデンプンまたは乳糖一水和物の一部のみが、プレミックスのために使用される。

【0048】

好ましくは、プレミックスのための充填剤は、トウモロコシデンプンであり、プレミックス中のトウモロコシデンプンの量は、ブレンド中のトウモロコシデンプンの全量の約５〜約１００重量％、例えば、ブレンド中のトウモロコシデンプンの全量の約１３重量％、約７０重量％、または約１００重量％である。

【0049】

本発明の一実施形態において、工程（ａ）の２回分の充填剤は、約１：１の比率で使用される。

【0050】

別の実施形態において、工程（ｃ）および／または工程（ｇ）は、必須工程である。

【0051】

上述のように、低用量医薬の製剤化は、非常に挑戦的なものであり得、含量均一性および物理的安定性に関する問題が生じる場合もある。含量均一性は、経口固体剤形における重要なパラメータであるが、その理由は、活性物質含量の著しい偏りが、効能および安全性の点で、製品の実効性に影響を与え得るためである。賦形剤の選択および製造の間の特定の工程が重要な因子であり、これらを制御することが均一で分離の無い低用量製剤を得るために必要となる。

【0052】

本発明の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の低用量カプセル製剤の最終的なブレンド混合物のブレンド均一性は、理論量に対して９５〜１０１％であることが見出された。同様に、ブレンドをカプセルに充填した後の含量均一性は、ラベルに対して９７〜１０４％であった。分離の傾向は観察されなかった（実施例３）。

【0053】

したがって、本発明の一実施形態において、上記本明細書に記載の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の低用量カプセル製剤のブレンド均一性は、理論量に対して、９０〜１１０％、好ましくは９５〜１０５％である。

【0054】

本発明の別の実施形態において、上記本明細書に記載の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の低用量カプセル製剤の含量均一性は、理論量に対して、９０〜１１０％、好ましくは９５〜１０５％である。

【0055】

ヒトにおいて、本発明の医薬組成物に製剤化される化合物４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）を、まずヒト女性志願者において単回用量漸増プロトコルで試験し、ＣＧＰ４７６４５の単回用量の安全性、忍容性、薬物動態（ＰＫ）および薬力学的（ＰＤ）効果について評価した（実施例４参照）。

【0056】

この試験により、摂取後１時間以内にＴ_ｍａｘ中央値が生じること、また半減期が非常に長く、０．０１ｍｇを超える用量においておよそ２５日間であることが示された。

【0057】

一態様において、本発明は、アロマターゼ活性に関連する状態または障害、例えば、限定されないが、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエストロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、または男性の女性化乳房の処置または予防に使用するための、上記本明細書に記載の医薬組成物に関する。

【0058】

一実施形態において、本発明は、テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベルの上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置に使用するための、上記本明細書に記載の医薬組成物に関する。

【0059】

別の実施形態において、本発明は、男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置に使用するための、上記本明細書に記載の医薬組成物に関する。

【0060】

別の態様において、本発明は、アロマターゼ活性に関連する状態または障害、例えば、限定されないが、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエストロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、または男性の女性化乳房の処置または予防方法であって、そのような処置を必要とする動物（例えばヒト患者）に治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

【0061】

一実施形態において、本発明は、テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベルの上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置方法であって、前記患者に、治療有効量の上記本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

【0062】

別の実施形態において、本発明は、男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置方法であって、前記患者に、治療有効量の上記本明細書に記載の医薬組成物を投与することを含む方法に関する。

【0063】

同様に、本発明は、アロマターゼ活性に関連する状態または障害、例えば、限定されないが、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエストロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、または男性の女性化乳房の処置または予防のための医薬の製造のための、本発明の医薬組成物の使用を提供する。

【0064】

一実施形態において、本発明は、テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベルの上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置のための医薬の製造のための、上記本明細書に記載の医薬組成物の使用に関する。

【0065】

別の実施形態において、本発明は、男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナドトロピン性性腺機能低下症の処置のための医薬の製造のための、上記本明細書に記載の医薬組成物の使用に関する。

【0066】

以下の実施例は、例示であって、本明細書に記載の本発明の範囲を限定するものではない。実施例は、本発明を実施する方法の示唆を意味するにすぎない。

【実施例1】

【0067】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの調製

【0068】

以下の実施例では、Ｌａｎｇらの米国特許第５，６３７，６０５号に開示されている、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルまたはＣＧＰ４７６４５としても知られる）の合成法を記載する。

【0069】

０．８ｍｍｏｌのヘキサメチルジシラザンカリウムを含有する１．６ｍｌのトルエン溶液を、５ｍｌのＴＨＦで希釈し、−７８℃に冷却した後、これに、１９０ｍｇの４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）メチル］−ベンゾニトリル（ＥＰ−Ａ−２３６９４０、実施例２０ａを参照）を含有する３ｍｌのＴＨＦ溶液を添加する。１時間、同じ温度で撹拌後、この暗赤色の溶液に、３０１ｍｇのＮ−フルオロ−ジメチルサッカリンサルタム（dimethylsaccharinsultam）を含有する３ｍｌのＴＨＦに滴下添加する。−７８℃でさらに１．５時間後、反応混合物を１時間以内に室温に加熱して、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、次いで塩化メチレンで抽出する。塩化マグネシウム上での乾燥、および蒸発による溶媒濃縮により、粗生成物が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（ＳｉＯ_２、ヘキサン／酢酸エチル９：１、４：１〜１：１）。ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＣＨＣｌ_３／メタノール９：１、Ｒｆ＝０．８５）；ＩＲ（ＫＢｒ）：２２２０ｃｍ^−１；^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）＝７．４６および７．７６（８Ｈ，ｍ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）。

【0070】

Ｌａｎｇらの米国特許第５，３７６，６６９号に記載された４−［α−４−シアノフェニル）−α−フルオロ−１−１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルの調製に関連する全ての開示は、ここで参照することにより本明細書に組み込まれる。

【0071】

上記段落は、ＥＰ−Ａ−２３６９４０の実施例２０ａに言及している。ＥＰ−２３６９４０の米国対応出願は、Ｂｏｗｍａｎの米国特許第４，７４９，７１３号である。ＥＰ−Ａ−２３６９４０（米国対応特許第４，７４９，７１３号）の実施例２０（ａ）では、４−［１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］−ベンゾニトリルを、米国特許第４，７４９，７１３号の実施例２の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムおよび４−フルオロベンゾニトリルと反応させ、４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］ベンゾニトリル（融点１８１℃〜１８３℃）を得ることが述べられている。

【0072】

米国特許第４，７４９，７１３号の実施例２の手順には、次のことが示されている：ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム（６１．６ｇ）を含有するジメチルホルムアミドの懸濁液（５００ｍＬ）を撹拌し、−１０℃に冷却し（氷塩浴）、４−（１−イミダゾリルメチル）−ベンゾニトリル（４５．６ｇ）含有ジメチルホルムアミド溶液（２５０ｍＬ）を、反応温度が０℃未満に維持されるように添加する。得られた溶液を、０℃で０．５時間撹拌し、次いで４−フルオロベンゾニトリル（３８．３ｇ）含有ジメチルホルムアミド溶液（１００ｍＬ）を添加し、一方で、反応温度を５℃未満に維持する。０．７５時間後、反応混合物を十分な３Ｎ塩酸の添加によってｐＨ７に中和し、次いで溶媒のバルクを減圧下で除去する。残留物を、水（５００ｍＬ）で希釈し、粗生成物を酢酸エチル（３ｘ２００ｍＬ）に抽出する。次いで、合わせた抽出物を３Ｎ塩酸（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、この酸抽出物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した後、溶液を６Ｎ水酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ８）にして、生成物を再び酢酸エチル（３ｘ１５０ｍＬ）に抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、炭を用いた処理で脱色させ、次いで蒸発させて、粗４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルを油状物として得る。この材料をイソプロパノール（２５０ｍＬ）に溶解し、温かい溶液を、コハク酸（１４．４ｇ）と一緒に撹拌する。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、周囲温度で撹拌すると、ヘミコハク酸塩が分離する。この塩を濾過し、少量の冷イソプロパノールで洗浄し、次いで空気乾燥し、４−［α−（４−シアノフェニル）−１−イミダゾリルメチル］−ベンゾニトリルヘミコハク酸塩（融点１４９℃〜１５０℃）が得られる。ヘミフマル酸塩は、融点１５７℃〜１５８℃を有する。

【0073】

Ｂｏｗｍａｎの米国特許第４，７４９，７１３号に記載された４−［α−（４−シアノフェニル）−１−（１，２，４−トリアゾリル）−メチル］ベンゾニトリルの調製に関連する全ての開示は、ここで参照することにより本明細書に組み込まれる。

【実施例2】

【0074】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の低用量カプセル製剤

【0075】

ＣＧＰ４７６４５含有硬ゼラチンカプセルは、以下のプロセスで調製される：
必要とされる賦形剤を、下記表１に示される最終的な組成物を得るための個々の量で、およびＣＧＰ４７６４５原薬を適切な量で、秤量する。

【0076】

次いで、およそ５０％のコーンスターチを適切な容器に充填し、原薬を添加し、その後、残りの５０％のコーンスターチを添加し、２つのトウモロコシデンプンの層に挟まれた原薬を得る。前記混合物を、ブレンドし、篩にかけて、原薬（ＤＳ）プレミックスを得る。

【0077】

残りの賦形剤（微結晶セルロース、噴霧乾燥乳糖、デンプングリコール酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素［Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００］）を混合し、篩にかけ、適切な容器に移す。次いで、ＤＳプレミックスを、篩にかけた賦形剤を含有する容器に添加し、混合物を一緒にブレンドする。最後に、予め篩にかけたステアリン酸マグネシウムを、このＤＳを含有するブレンドに添加し、この混合物を再度ブレンドして、最終的なブレンドを得る。最終的なブレンドを、硬ゼラチンカプセルに充填する。

【0078】

全ての賦形剤が、適切な概論的研究書（Ph. Eur., NF）の要件に適合している。硬ゼラチンカプセルを、小児用安全（child-resistant）螺子型封止材を備えたアルミニウム誘導シールを有するＨＤＰＥボトルに詰める。

【0079】

最終的な剤形は、白色〜黄色がかった粉末が、ピンク色の不透明のカプセルに含有された硬ゼラチンカプセル（サイズ１〜３）である。

【0080】

下記表１に、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇおよび１０ｍｇの強度のＣＧＰ４７６４５硬ゼラチンカプセルの組成を示す。

【0081】

【表1】

【実施例3】

【0082】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの製剤（ＣＧＰ４７６４５）

【0083】

必要とされる賦形剤を、下記表２に示される最終的な組成物を得るための個々の量で、およびＣＧＰ４７６４５原薬を適切な量で、秤量する。

【0084】

次いで、下記表２に示されるプレミックスの充填剤の量のおよそ５０％を、適切な容器に充填し、原薬を添加し、次いで、表２に示されるプレミックスの充填剤の量の残りの５０％を充填し、２つの充填剤の層に挟まれた原薬を得る。前記混合物を、ブレンドし、篩にかけ、再度ブレンドし、原薬（ＤＳ）プレミックスを得る。

【0085】

ステアリン酸マグネシウムを除く残りの賦形剤を、混合し、篩にかけ、適切な容器に移す。次いで、ＤＳプレミックスを、篩にかけた賦形剤を含有する容器に添加し、混合物を一緒にブレンドし、篩にかけ、再度混合する。最後に、予め篩にかけたステアリン酸マグネシウムを、このＤＳを含有するブレンドに添加し、この混合物を再度ブレンドして、最終的なブレンドを得る。最終的なブレンドを、硬ゼラチンカプセルに充填する。

【0086】

全ての賦形剤が、適切な概論的研究書（Ph. Eur., NF）の要件に適合している。硬ゼラチンカプセルを、小児用安全（child-resistant）螺子型封止材を備えたアルミニウム誘導シールを有するＨＤＰＥボトルに詰める。

【0087】

最終的な剤形は、白色〜黄色がかった粉末が、ピンク色の不透明のカプセルに含有された硬ゼラチンカプセル（サイズ１〜３）である。

【0088】

下記表２に、０．１ｍｇおよび０．５ｍｇの強度のＣＧＰ４７６４５硬ゼラチンカプセルの組成を示す。

【0089】

【表2】

【0090】

表２によるブレンドされた混合物またはカプセルのブレンド均一性および含量均一性を、各組成物について１０個の試料のＨＰＬＣ分析により測定する。

【0091】

下記表３に、表２に記載のブレンドされた混合物または対応する硬ゼラチンカプセルの充填工程終了時のブレンド均一性（ＢＵ）および含量均一性（ＣＵ）の平均値をそれぞれ示す。

【0092】

【表3】

【0093】

実施例３による最終的なブレンドのブレンド均一性は、理論量に対して９５〜１０１％である。同様に、ブレンドをカプセルに充填した後の含量均一性は、ラベルに対して９７〜１０４％である。分離の傾向は観察されなかった。

【実施例4】

【0094】

４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の単回用量漸増試験（Single ascending dose study）

【0095】

この試験は、閉経前および閉経後の女性における、無作為化、二重盲検、プラセボおよび活性対照、単回用量漸増試験であり、４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル（ＣＧＰ４７６４５）の単回用量の安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤ効果について評価した。ＣＧＰ４７６４５：プラセボを６：２に無作為化した８人の閉経後対象に、ＣＧＰ４７６４５の単回用量を、０．０１ｍｇの用量から開始して、毒物曝露範囲限界の２０ｍｇまで到達させる、８つのコホートを設けた。患者は、実施例２に記載の０．１ｍｇ、１ｍｇ、および１０ｍｇの原薬含有硬ゼラチンカプセル、または適切に対応するプラセボカプセルのいずれかを服用した。最小となる２つの投与コホートに関しては、０．１ｍｇ薬物含有カプセルを使用して、０．０１投与強度と０．０３投与強度の投与用にＣＧＰ４７６４５経口溶液を再構成した（コホート１および２）。

【0096】

最小毒物致死量（minimal toxic dose、ＭＴＤ）には達しなかった。出産可能性のある対象（コホート番号９）を除く８人の閉経前対象の単一コホートに、０．１ｍｇのＣＧＰ４７６４５またはプラセボを、６：２に無作為化して服用させ、最後の１つのコホートには、ＰＤ測定に対する内部陽性対照コホートとしてレトロゾール２．５ｍｇを服用させた。表４に、この試験から得られた濃度−時間プロファイルの予備分析に基づくＰＫパラメータを表す。

【0097】

【表4】

【0098】

ＣＧＰ４７６４５は、用量比例的な薬物動態、ならびに用量依存的なエストロン、硫酸エストロンおよびエストラジオールの阻害を示した。ＣＧＰ４７６４５の薬物動態の差は、閉経後と閉経前との女性の間で観察されなかった。ＣＧＰ４７６４５は、Ｔ_ｍａｘが０．５〜２時間で、急速に吸収される。Ｃ_ｍａｘとＡＵＣの両方が、用量比例的に増加した。ＣＧＰ４７６４５は、１０〜３０％の低い対象間変動性を示し、さらに、全く予想外に２３〜２７日の範囲の長い半減期を示した。

【0099】

試験により、０．１ｍｇおよび０．３ｍｇの用量ですでに少なくともレトロゾールと等
しいエストロン抑制を有するという、ＰＤパラメータにおける効能の証拠が示された。化
学発光または放射免疫分析を使用して、閉経後の女性において一時的なエストロゲン抑制
が見られた最低単回用量は０．０１ｍｇであり、また閉経後の女性において、最大のエス
トロゲン抑制が観察された最低単回用量は、０．１ｍｇであった。ステロイドホルモン合
成または代謝に関与する他の酵素の阻害は観察されなかった。特に、２４時間の間に採取
された尿において、アンドロゲン濃度、プロゲステロン、アルドステロン、コルチゾル、
ＡＣＴＨ、または１７−ケトもしくは１７−ＯＨステロイドに変化はなかった。６ヶ月後
のＤＥＸＡによる骨密度に変化はなかった。

本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
（ａ）治療有効量の４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１
−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルと、
（ｂ）充填剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の充填剤の混合物
と、
（ｃ）崩壊剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の崩壊剤の混合物
と、
（ｄ）滑沢剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の滑沢剤の混合物
と、
（ｅ）流動促進剤、または１種もしくは複数の、例えば１、２もしくは３種の流動促進剤
の混合物と
を含むブレンド混合物を含む、好ましくはカプセル形態の、低用量医薬組成物。
［２］
４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］
ビスベンゾニトリルの前記治療有効量が、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ〜２０ｍｇ、
好ましくは約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、最も好ましくは約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、例
えば、１カプセルあたり約０．０１ｍｇ、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約０．３ｍｇ
、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、または約２０
ｍｇである、請求項１に記載の医薬組成物。
［３］
前記充填剤が、微結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、炭水化物、例えば、糖、糖
アルコール、デンプンまたはデンプン誘導体、例えば、ショ糖、乳糖、デキストロース、
サッカロース、ブドウ糖、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、バレイショデン
プン、トウモロコシデンプン、米デンプン、小麦デンプンまたはアミロペクチンなど、リ
ン酸三カルシウム、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、酸
化マグネシウム、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１または２に
記載の医薬組成物。
［４］
前記充填剤が、微結晶セルロース、乳糖、トウモロコシデンプンおよびこれらの混合物
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
［５］
前記崩壊剤が、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシ
メチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、クロスカルメロースナトリウム、デンプ
ングリコール酸ナトリウム（ＳＳＧ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、およびグア
ーガム、ならびにこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはデンプングリコー
ル酸ナトリウム（ＳＳＧ）である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
［６］
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウムもしくはカルシウム、
ステアリン酸、クチナ（cutina）、ＰＥＧ４０００−８０００、タルクおよびこれらの混
合物からなる群から選択され、好ましくはステアリン酸マグネシウムである、請求項１〜
５のいずれかに記載の医薬組成物。
［７］
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロ−ス
、デンプン、タルク、およびこれらの混合物からなる群から選択され、好ましくはコロイ
ド状二酸化ケイ素である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
［８］
（ａ）２回分の充填剤または充填剤の混合物と、１回分の治療化合物４，４’−［フル
オロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリル
（ＣＧＰ４７６４５）とを、１回目の充填剤、治療化合物、２回目の充填剤の順序で、適
切な混合容器に順次に加え、成分の層を適切な混合機を使用して混合して、プレミックス
を製造する工程と、
（ｂ）プレミックスを、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッ
シュサイズの篩にかける工程と、
（ｃ）場合により、篩にかけたプレミックスを適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｄ）滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好まし
くは０．５ｍｍのメッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｅ）プレミックスを、滑沢剤を除く残りの賦形剤の混合物と、適切な混合機を使用して
混合する工程と、
（ｆ）得られた混合物を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメ
ッシュサイズの篩にかける工程と、
（ｇ）場合により、篩にかけた混合物を適切な混合機を使用して混合する工程と、
（ｈ）滑沢剤を、１．０ｍｍ以下のメッシュサイズ、好ましくは０．５ｍｍのメッシュサ
イズの篩にかけ、続いて滑沢剤を、工程（ｆ）または工程（ｇ）で得られた混合物に添加
する工程と、
（ｉ）得られた混合物を、適切な混合機を使用して混合して、最終的なブレンドを得る工
程と、
（ｊ）工程（ｉ）の最終的なブレンドを、場合により適切なカプセル充填機を使用して、
カプセルに充填する工程と
を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物の調製方法。
［９］
アロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防に使用するための、請求
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
アロマターゼ活性に関連する前記状態または障害が、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫
、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエス
トロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、男性の女性化乳房からなる群から選択
される、請求項９に記載の使用のための医薬組成物。
［１１］
テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベル
の上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置に使用するための、請求項１〜
７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナ
ドトロピン性性腺機能低下症の処置に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記
載の医薬組成物。
［１３］
アロマターゼ活性に関連する状態または障害の処置または予防方法であって、そのよう
な処置を必要とする、ヒト患者を含む動物に、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項
に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［１４］
アロマターゼ活性に関連する前記状態または障害が、胸部腫瘍、子宮内膜症、子宮筋腫
、子宮平滑筋腫、子宮腺筋症、機能不全性子宮出血および異常な子宮内膜肥厚などのエス
トロゲン依存性疾患、早産、女性の子宮内膜腫瘍、ならびに男性の女性化乳房からなる群
から選択される、請求項１２に記載の処置または予防方法。
［１５］
テストステロンレベルの上昇を必要とする男性患者、好ましくはテストステロンレベル
の上昇を必要とする体重過多または肥満の男性患者の処置方法であって、前記患者に、治
療有効量の請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［１６］
男性患者、好ましくは体重過多または肥満の男性患者の、性腺機能低下症または低ゴナ
ドトロピン性性腺機能低下症の処置方法であって、前記患者に、治療有効量の請求項１〜
７のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。