6054402 ＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物及びその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6054402

(24)【登録日】2016年12月9日

(45)【発行日】2016年12月27日

(54)【発明の名称】ＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物及びその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 235/20 20060101AFI20161219BHJP

   C07C 235/22 20060101ALI20161219BHJP

   C07D 295/185 20060101ALI20161219BHJP

   C07D 265/30 20060101ALI20161219BHJP

   C07D 279/12 20060101ALI20161219BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/165 20060101ALI20161219BHJP

   C07D 307/52 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/4985 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/341 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/5375 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/54 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20161219BHJP

   C07C 231/02 20060101ALI20161219BHJP

【ＦＩ】

   C07C235/20 ZCSP

   C07C235/22 Z

   C07D295/185

   C07D265/30

   C07D279/12

   C07D487/04 140

   A61P27/02

   A61P3/10

   A61P19/02

   A61P29/00 101

   A61P43/00 111

   A61K31/165

   C07D487/04 145

   C07D307/52

   A61K31/4985

   A61K31/341

   A61K31/5375

   A61K31/54

   A61K31/495

   C07C235/20 B

   C07C235/20 A

   C07C231/02

【請求項の数】6

【全頁数】55

(21)【出願番号】特願2014-533208(P2014-533208)

(86)(22)【出願日】2012年9月27日

(65)【公表番号】特表2014-532052(P2014-532052A)

(43)【公表日】2014年12月4日

(86)【国際出願番号】KR2012007876

(87)【国際公開番号】WO2013048164

(87)【国際公開日】20130404

【審査請求日】2014年5月26日

(31)【優先権主張番号】10-2011-0097355

(32)【優先日】2011年9月27日

(33)【優先権主張国】KR

(31)【優先権主張番号】10-2012-0107494

(32)【優先日】2012年9月26日

(33)【優先権主張国】KR

【前置審査】

(73)【特許権者】

【識別番号】508290127

【氏名又は名称】トングク ユニバーシティー インダストリー−アカデミック コーオペレイション ファウンデーション

【氏名又は名称原語表記】ＤＯＮＧＧＵＫ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＩＮＤＵＳＴＲＹ−ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＣＯＯＰＥＲＡＴＩＯＮ ＦＯＵＮＤＡＴＩＯＮ

(73)【特許権者】

【識別番号】505448855

【氏名又は名称】コリア リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー

【氏名又は名称原語表記】ＫＯＲＥＡ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ ＯＦ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＢＩＯＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ

(74)【代理人】

【識別番号】110000729

【氏名又は名称】特許業務法人 ユニアス国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】イ、キョン

(72)【発明者】

【氏名】ウォン、ミ−ソン

(72)【発明者】

【氏名】キム、ファン−ムク

(72)【発明者】

【氏名】パク、ソン−ギュ

(72)【発明者】

【氏名】イ、キ−ホ

(72)【発明者】

【氏名】イ、チャン−ウ

(72)【発明者】

【氏名】キム、ポ−ギョン

(72)【発明者】

【氏名】パン、ヒョン−ソン

(72)【発明者】

【氏名】チョン、キョン−ソク

(72)【発明者】

【氏名】ラヴィ、ナイク

【審査官】 水島 英一郎

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００２−５０３２３９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００８／００４７９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２００８年，Vol. 51, No. 8，2346-2349

【文献】 Journal of Medicinal Chemistry，２００７年，Vol. 50, No. 7，1675-1684

【文献】 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００７年，Vol. 17，6305-6310

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ，Ｃ０７Ｄ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記の化学式Iで表示される化合物、これの薬学的に許容可能な塩、前記化合物の水和物または前記化合物の溶媒和物であって、

【化1】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化2】

、

【化3】

、

【化4】

、

【化5】

、

【化6】

または

【化7】

を表して［ここで、R_aはメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_aがメチルであるときR_ｆはメチルであり、R_aがシクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであるときR_ｆは水素であり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化8】

または、

【化9】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表し、
R_１が水素を表すときに、次の場合、すなわちR_２が水素を表し、R_３が

【化10】

を表し、R_aがN、N−ジメチルアミノエチルを表し、R_ｆが水素を表す場合が除かれる、
前記の薬学的に許容可能な塩は下記の化合物でなる群から選択される化合物であることを特徴とする：
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム・クロリド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパンアミド） Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム・メタンスルホナート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシ−２−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム（Ｚ）−３−カルボキシアクリラート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム （２Ｒ、３Ｒ）−３−カルボキシ−２,３−ジヒドロキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ヒドロゲンスルファート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ジヒドロゲンホスファート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリラート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ２,２,２−トリフルオロアセタート。

【請求項2】

下記の化学式Iの化合物、これの薬学的に許容可能な塩、前記化合物の水和物または前記化合物の溶媒和物を有効成分に含有するＨＩＦ−１α活性阻害剤。

【化11】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化12】

、

【化13】

、

【化14】

、

【化15】

、

【化16】

または

【化17】

を表して［ここで、R_aはメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_aがメチルであるときR_ｆはメチルであり、R_aがシクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであるときR_ｆは水素であり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化18】

または、

【化19】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表し、
R_１が水素を表すときに、次の場合、すなわちR_２が水素を表し、R_３が

【化20】

を表し、R_aがN、N−ジメチルアミノエチルを表し、R_ｆが水素を表す場合が除かれる。

【請求項3】

請求項２項のＨＩＦ−１α活性阻害剤を含む、がん、糖尿病性網膜症またはリウマチ性関節炎の予防及び／または治療のための薬学的造成物。

【請求項4】

下記の化学式Iで表示される化合物の薬学的に許容可能な塩であって、

【化21】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化22】

、

【化23】

、

【化24】

、

【化25】

、

【化26】

または

【化27】

を表して［ここで、R_aはメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_aがメチルであるときR_ｆはメチルであり、R_aがシクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであるときR_ｆは水素であり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化28】

または、

【化29】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表し、
R_１が水素を表すときに、次の場合、すなわちR_２が水素を表し、R_３が

【化30】

を表し、R_aがN、N−ジメチルアミノエチルを表し、R_ｆが水素を表す場合が除かれる、
前記の薬学的に許容可能な塩は下記の化合物でなる群から選択される化合物であることを特徴とする：
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム・クロリド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセトアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパンアミド） Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイオダイド；
４−（４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイオダイド；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム・メタンスルホナート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシ−２−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム（Ｚ）−３−カルボキシアクリラート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム （２Ｒ、３Ｒ）−３−カルボキシ−２,３−ジヒドロキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシプロパノアート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ヒドロゲンスルファート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ジヒドロゲンホスファート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリラート；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ２,２,２−トリフルオロアセタート。

【請求項5】

下記の化学式Iの化合物の薬学的に許容可能な塩を有効成分に含有するＨＩＦ−１α活性阻害剤。

【化31】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化32】

、

【化33】

、

【化34】

、

【化35】

、

【化36】

または

【化37】

を表して［ここで、R_aはメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_aがメチルであるときR_ｆはメチルであり、R_aがシクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであるときR_ｆは水素であり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化38】

または、

【化39】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表し、
R_１が水素を表すときに、次の場合、すなわちR_２が水素を表し、R_３が

【化40】

を表し、R_aがN、N−ジメチルアミノエチルを表し、R_ｆが水素を表す場合が除かれる。

【請求項6】

請求項５項のＨＩＦ−１α活性阻害剤を含む、がん、糖尿病性網膜症またはリウマチ性関節炎の予防及び／または治療のための薬学的造成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明はＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物、その製造方法及びこれを有効成分として含有するＨＩＦ−１α阻害剤に関する医薬的用度等に関するものである。

【背景技術】

【0002】

がん（癌）は人類の去る数十年間の不断な努力にもかかわらず難病の一つに依然として残っている。最近に癌細胞生物学、医薬化学などの諸般学問の目覚しい発展とともにグリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）のような新しい作用機転を持つ抗がん剤が開発されており、ヒトゲノムプロジェクト（Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ）以後新しい標的分子らが台頭している。

【0003】

ＨＩＦ−１（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ Ｆａｃｔｏｒ−１）は低酸素症（ｈｙｐｏｘｉａ）から誘導される転写因子として酸素依存的に分解されるＨＩＦ−１αサブユニット（ｓｕｂｕｎｉｔ）と常時発現されるＨＩＦ−１βサブユニットで構成されるヘテロダイマー（ｄｉｍｅｒ）として［Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．１７、１８７〜１９５、１９９８；Ｔｒｅｎｄｓ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．７、３４５−３５０、２００１］、普通の酸素濃度の条件下でＨＩＦ−１αタンパク質は酸素依存的に４０２番及び５６４番のプロリン残基がヒドロキシル化されてがん抑制遺伝子であるｐＶＨＬ（Ｖｏｎ Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ）タンパク質と結合してユビキチン（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ）化されて、プロテアソームにより分解される。しかし、低酸素の状態ではこのような一連の反応が阻害されてＨＩＦ−１αタンパク質が蓄積されてすでに存在しているＨＩＦ−１βタンパク質と結合して核に移動するようになる［Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９２、４６８―４７２、２００１］。ＨＩＦ−１βタンパク質の発現は比較的一定であるのでＨＩＦ−１の作用は主にＨＩＦ−１αの安定性及び発現調節に依存的である。ＨＩＦ−１αの安定性は酸素分圧以外にも酸素感知経路（oxygen sensing pathway）に関与する因子らにより影響を受けることになって、このような因子らは遷移金属イオン（transition metal ion）、鉄キレート剤（iron chelator）または抗酸化剤（antioxidant）等を挙げられる。また、ＨＩＦ−１αタンパク質は酸素濃度にかかわらず上皮成長因子（epidermal growth factor）、ヘレグリン（heregulin）、インスリン様成長因子−Ｉ（insulin-like growth factors−Ｉ）とインスリン様成長因子−ＩＩ等のような成長因子（growth factor）やがん誘発と関連されるＨＥＲ２等の成長因子受容体の活性化により蓄積されることもある。このような成長因子がそれぞれの受容体に結合するようになるとＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ、ＭＡＰＫ信号伝達経路が活性化されてＨＩＦ−１αタンパク質の合成が増加されてＨＩＦ−１αタンパク質が蓄積される。

【0004】

核に移動したＨＩＦ−１α／ＨＩＦ−１βは標的遺伝子のプロモーター（promoter）上のHRE（Hypoxia Responsive Element、５’−ACGTG−３’）に結合して標的遺伝子の発現を誘導することになるがHIF−１により調節される遺伝子では血管内皮成長因子（vascular endothelial growth factor A、VEGFA）を含めて現在まで約１００種あまりが知られている（Nat．Rev．Cancer ２、３８−４７、２００２； J．Biol．Chem．２７８、１９５７５−１９５７８、２００３；Nat．Med．９、６７７−６８４、２００３；Biochem．Pharmacol．６４、、９９３−９９８、２００２）。

【0005】

がん、特に固形がんでの低酸素症は一般的に現れる現象として、固形がん細胞は多様な遺伝的な変化を経てこのような低酸素条件に適応されておりがん細胞がさらに悪性化されて抗がん剤に対して耐性を持つようになるが、実際に低酸素症は人間のすべてのがん腫の７０％以上のがんを悪性化させる主要な誘発因子として知られている（Nature 386、４０３、１９９７；Oncol、２８、３６−４１、２００１、Nat．Med．６、１３３５、２０００； Cancer 97、１５７３−１５８１、２００３）。

【0006】

ＨＩＦ−１はこのような低酸素状態に対するがん細胞の適応を調節する最も重要な分子として知られていて、特にHIF-1αタンパク質の量とがん患者の予後は密接な相関関係を持つものと知られていた。がん細胞が低酸素の条件によりまたは上記で言及した成長因子の刺激やオンコジーン（oncogene）の活性化、またはｐVHLのようながん抑制遺伝子の不活性化により活性化されたHIF-1αはヘキソキナーゼ２（hexokinase ２）、グルコーストランスポーター１（glucose transporter １）、エリスロポエチン（erythropoietin）、IGF-2、エンドグリン（endoglin）、VEGFA、MMP-2、uPAR、MDRIなどのような遺伝子の発現を誘導してアポトーシス（apoptosis）に対する耐性、血管新生能の増加、細胞増殖能の増加、細胞移動（cell migration、metastasis）及び浸潤（invasion）などの増加などの形質を獲得することになり結局がん細胞は悪性化される。

【0007】

または、HIF-1タンパク質の活発な活動は腫瘍の成長を促進させながら化学療法や放射能治療の効果を妨害して患者の状態を悪化させることとして知られている。このようにHIF−１はがん、特に固形がんの成長、増殖及び悪性化に重要な役割をしているため、これを標的にして抗がん剤を開発する研究が非常に活発に進行されている（Cancer Res．６２、４３１６、２００２；Nat Rev. Drug Discov．２、１、２００３；Nat．Rev．Cancer ３、７２１−７３２、２００３）。

【0008】

最近、タキソール、ラパマイシン及び１７−AAG（１７−allylaminogeldanamycin）のような相当数の従来に知られた抗がん剤や、グアニル酸シクラーゼ 活性化剤（guanylaly cyclase activator）である低分子化合物YC−１（３−（５’− ヒドロキシメチル-2'-フリル)-1-ベンジリンダゾールがHIF−１α阻害剤として、これらは複数の段階の臨床試験中であり［Nat．Rev．Drug Discov．２、１−９、２００３；Nat．Rev．Cancer ３、７２１−７３２、２００３；JNCI ９５、５１６、２００３］、HREを活用した細胞段階でのレポーター分析（cell based reporter assay）を通じた新しい構造のHIF-１α阻害剤の開発も活発に進められているが（Cancer Res ６５、４９１８、２００５；Cancer Cell ６、３３、２００４；Cancer Res．６２、４３１６、２００２）、まだ初期段階である。

【0009】

一方、HIF-１αはがんのみならず、血管新生作用の活性化が疾患の悪化と関連される疾患の治療剤開発の標的で活用されることができる。糖尿病性網膜症またはリウマチ性関節炎は低酸素の状態でHIF-1αによりVEGFAの発現が増加されて悪化できるので、特に、低酸素の状態で活性化されるHIF-１αにより由来されるVEGFAのような血管新生因子はがんはもちろん糖尿病性網膜症とリウマチ性関節炎の進展と関連されている。

【0010】

従って、疾患組織の低酸素状態から活性化されるHIF-１αを阻害する化合物は糖尿病性網膜症やリウマチ性関節炎のような疾患の新しい治療剤で活用できることが報告された（Pathol．Int．５５，６０３−６１０、２００５）。

【0011】

これに本発明者はHIF−１αの活性を阻害する化合物を研究する際に、HIF−１αの活性抑制及び新生血管形成阻害効果が顕著に優れているだけでなく、生体内で毒性をほとんど示さないので安定性が向上された化合物を製造することにより、がん、糖尿病性網膜症またはリウマチ性関節炎のようにHIF-1α活性により発病されることができる疾患を治療できるHIF−１α阻害剤を提供する本発明を完成することに至った。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0012】

本発明はＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物およびその製造方法を提供することを目的にする。

【0013】

または、本発明はＨＩＦ−１α阻害活性作用を表してがんの治療、糖尿病性網膜症の治療及びリウマチ性関節炎治療に有用なＨＩＦ−１α阻害剤に関する医薬的用度を提供することを目的にする。

【0014】

しかし、本発明が成し遂げようとする技術的課題は以上で言及した課題に制限されなくて、言及されていないまた別の課題は以下の記載から当業者に明確に理解されるだろう。

【課題を解決するための手段】

【0015】

上記の目的を達成するために、本発明は下記の化学式Ｉで表示される新規の化合物、これの薬学的に許容可能な塩、水化物または溶媒化物を提供する。

【化1】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化2】

【化3】

、

【化4】

、

【化5】

、

【化6】

または

【化7】

を表して
［ここで、R_aはジメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、4-トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化8】

、

【化9】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表す。

【0016】

本発明による上記の化学式Ｉで表示される化合物の望ましい例は下記のようである；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N,N−ジメチルアセトアミド（Ｉ−１）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−シクロプロピルアセトアミド（Ｉ−２）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン-１-イル）エタノン（Ｉ−３）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−５）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン（Ｉ−６）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（Ｉ−７）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ｉ−８）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（Ｉ−９）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（Ｉ−１０）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ｉ−１１）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（Ｉ−１２）；
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）− N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（Ｉ−１３）；
４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（Ｉ−１４）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチル−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（Ｉ−２３）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド（Ｉ−２４）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−２５）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（Ｉ−２６）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−２７）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−２８）；
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−２９）；
２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−３０）；
（S）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３１）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（S）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−３２）；
（R）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−３３）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−３４）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−３５）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（Ｉ−３６）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセトアミド（Ｉ−３７）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アセトアミド（Ｉ−３８）；
（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロ−[１、２、４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（Ｉ−３９）；
Ｎ−（アダマンタン−1−イル）−２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセトアミド（Ｉ−４０）；
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシアダマンタン-1-イル）アセトアミド（Ｉ−４１）；及び
２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−1−イル）エタノン（Ｉ−４２）。

【0017】

本発明による化合物は非対称炭素原子の存在により一つまたはこれ以上の実質的または優秀な非対称中心を持つことができるし、上記の非対称炭素原子の存在は各非対称の中心にRまたはS立体化学を持つ多くの部分立体異性体を形成することができる。従って本発明による化合物はこのようなすべての部分立体異性体を含む。

【0018】

本発明による化学式Ｉの化合物は多様な方法で製造することができるし、本発明の一実施例で、下記の反応式１による製造できる。

【化10】

上記の反応式１に図式された化学式Ｉで Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びｎは以下で定義したものと同じである。

【0019】

上の式中で、
R_１は水素、メチル、フルオロまたはクロロを表して、
R_２は水素またはメチルを表して、
R_３は

【化11】

、

【化12】

、

【化13】

、

【化14】

、

【化15】

または

【化16】

を表して
［ここで、R_aはジメチル、シクロプロピル、N、N−ジメチルアミノエチルまたは２−フラニルメチルであり、R_ｂは水素、（S）−メチルまたは（R）−メチルであり、R_ｃは水素、メチル、イソプロピル、tert-ブトキシカルボニル（BOC）、 4-トリフルオロメチルベンジル、ヒドロキシエチルまたはプロピニル、R_dは

【化17】

であり、 R_eは水素またはヒドロキシルである。］
ｎは１、２または３を表す。

【0020】

具体的に、発明による化学式Ｉ化合物の製造方法は化学式２化合物を出発物質にしてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に溶かして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）、及び
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で下記の化学式３化合物とカップリング反応で化学式Ｉ化合物を製造することができる。

【化18】

【化19】

【化20】

【0021】

置換基 Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３及びｎは上記の化学式Ｉ化合物で定義したようである。

【0022】

また、本発明で出発物質で利用される化学式２化合物は下記の反応式２により製造されることができる。
本発明の一実施例で、上記の化学式２の化合物は下記の段階を含む方法により製造されることができる。
下記の化学式４化合物と化学式５化合物を置換反応させて下記の化学式６化合物を製造する第１段階；
上記の第１段階で製造された化学式６化合物を脱メチル化させて下記の化学式７化合物を製造する第２段階；
上記の第２段階で製造された化学式７化合物と下記の化学式８化合物をアルキル化させて下記の化学式９化合物を製造する第３段階；及び
上記の第３段階で製造された化学式９化合物を加水分解させて下記の化学式を２化合物を製造する第４段階。

【化21】

【0023】

上記の反応式２の製造方法を各段階別により詳細に説明すると下記のようである。
i）下記の化学式４の化合物を炭酸カリウム及び１０％パラジウム／活性炭（Ｐｄ／Ｃ）の存在化で下記の化学式５の化合物と置換反応させて、下記の化学式６の化合物を製造する一実施例を図示すれば下記の反応式のようである。

【化22】

【0024】

ii）下記の化学式６化合物をジクロロメタン反応溶媒の下でホウ素 トリブロミド（ＢＢｒ_３）を使用して脱メチル化反応させて、下記の化学式７化合物を製造する一実施例を図示すると下記の反応式のようである。

【化23】

【0025】

iii）下記の化学式７化合物と下記の化学式８化合物を無水物炭酸カリウムの存在化でＤＭＦに溶かした後常温でアルキル化反応を遂行して下記の化学式９化合物を製造する一実施例を図示すると下記の反応式のようである。

【化24】

【0026】

iv）下記の化学式９化合物に水酸化リチウム水化物のような水酸化金属化合物を水及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）混合溶媒に溶かした後加水分解反応を遂行して下記の化学式２化合物を製造する一実施例を図示すると下記の反応式のようである。

【化25】

【化26】

【化27】

【化28】

【化29】

【化30】

【化31】

【化32】

【0027】

上記の式で、 Ｒ_１、Ｒ_２そしてｎは上記の化学式Ｉで定義したようのであり；Ｘはクロロまたはブロモであり、Ｙはメチルまたはエチルである。

【0028】

また、本発明は化学式Ｉ化合物の薬学的に許容可能な塩を提供して、上記の塩は塩基付加塩、酸付加塩および4級塩を含む。酸性である本発明の化合物はアルカリ金属水酸化物、たとえば、ナトリウムとカリウム水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物 、例えば、カルシウム、バリウムとマグネシウム水酸化物のような塩基と；有機塩基、例えば、N−メチル−D−グルカミン、コリン トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リシン、 N-エチルピペリジン、ジベンジルアミンなどと薬学的に収容できる塩を含む塩を形成することができる。塩基性であるこれらの化学式Ｉ化合物は無機酸、例えば、塩酸または臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸または燐酸などと有機酸、例えば、酢酸, 酒石酸, コハク酸, フマル酸, マレイン酸, リンゴ酸、サリシル酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、またはマンデル酸などと薬学的に収容できる塩を含む塩を形成することができる。
本発明による酸付加塩は通常の方法、例えば、化学式Ｉの化合物を過量の酸水溶液中に溶解させて、この塩を水混和性有機溶媒、例えばメタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリルを使用して沈殿させて製造することができる。

【0029】

また、本発明による化学式Ｉ化合物は塩基を使用して薬学的に許容可能な金属塩を作ることができる。具体的に、アルカリ金属またはアルカリ土金属塩は例えば化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土金属水酸化物の溶液中に溶解して、非溶解化合物塩を濾過した後、濾液を蒸発、乾燥させて得ることができる。この際に、金属塩としてはナトリウム、カリウム、カルシウム塩を製造することが望ましい。

【0030】

本発明による化学式Ｉ化合物の薬学的に許容可能な塩の好ましい例は下記を含む：
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム・クロリド（Ｉ−４）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−１５）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−１６）；
２−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセとアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−１７）；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−１８）；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−１９）；
４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−２０）；
２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパンアミド）Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−２１）；
４−（４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（Ｉ−２２）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム・メタンスルホナート（Ｉ−４３）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシ−２−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシプロパノアート（Ｉ−４４）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム（Ｚ）−３−カルボキシアクリラート（Ｉ−４５）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（Ｉ−４６）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム （２Ｒ、３Ｒ）−３−カルボキシ−２,３−ジヒドロキシプロパノアート（Ｉ−４７）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシプロパノアート（Ｉ−４８）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ヒドロゲンスルファート（Ｉ−４９）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ジヒドロゲンホスファート（Ｉ−５０）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリラート（Ｉ−５１）；
４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ２,２,２−トリフルオロアセタート（Ｉ−５２）。

【0031】

また、本発明は上記の化学式１の化合物、これの薬学的に許容可能な塩、水化物または溶媒化物を有効成分として含有するＨＩＦ−１α活性阻害剤を提供する。本発明による医薬的用度で使用される化合物は化学式Ｉで表示される化合物、これの薬学的に許容可能な塩、溶媒化物または水化物をすべて含む。

【0032】

本発明による化合物はＨＩＦ−１αの活性を阻害することによって、がん、糖尿病性網膜症の予防、リウマチ性関節炎を予防及び／または治療することができる。つまり、本発明による化合物は非選択的な細胞毒性による抗がん活性を表すものではなく、がん細胞の成長及び転移に重要な役割を遂行する転写因子であるＨＩＦ−１αの活性を阻害して抗がん活性を示す。

【0033】

上記の本発明による化合物のＨＩＦ−１α活性の阻害はＨＲＥ（Ｈｙｐｏｘｉａ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ Ｅｌｅｍｅｎｔ，５’−ＡＣＧＴＧ−３’）転写活性阻害、ＨＩＦ−１αタンパク質の蓄積阻害またはＨＩＦ−１αの標的遺伝子タンパク質の発現を阻害する一連の現象をすべて含む。

【0034】

本発明による化合物は、低酸素条件でＨＩＦ−１αのHRE転写活性化に与える影響を測定した結果、ＨＩＦ−１α活性の阻害効果が非常に優れていることが分かった。従って、本発明の化合物は低酸素条件でＨＩＦ−１αのHRE転写活性を阻害するのでがんの悪性化と関連される遺伝子の発現を阻害してがんの成長及び転移を抑制することができるため抗がん剤の有効成分として使用されることができる。

【0035】

また、本発明による化合物は、低酸素条件でベータアクチン（β−ａｃｔｉｎ）の生成には影響を与えなく、ＨＩＦ−１αタンパク質の生成を濃度依存的に阻害することが分かった。従って、本発明による化合物は非選択的な細胞毒性による抗がん活性を表すものではなく、ＨＩＦ−１αタンパク質の蓄積を選択的に阻害してがんの成長及び転移を抑制することができるので、抗がん活性を表しながら副作用を最小化することができる長所がある。

【0036】

さらに、本発明による化合物はＨＩＦ−１αの標的遺伝子の中、がんの増殖と転移に寄与するものと知られている、がんの成長及びがんが別の組織に転移するのにおいて重要な血管新生因子であるVEGFA（Ｖａｓｃｕｌａｒ endothelial growth factor A）及び赤血球の生成を促進させるEPO（erythropoietin）の発現を濃度依存的に阻害することが分かった。従って、本発明による化合物はがんの増殖と転移に寄与するＨＩＦ−１αの標的遺伝子であるVEGFA及びEPOの発現阻害作用があるので抗がん剤の有効成分として使用できることが期待される。

【0037】

従って、本発明による化合物はＨＩＦ−１αの活性を効果的に阻害するから、大腸がん、肝臓がん、胃がん、乳がん、結腸がん、骨がん、膵臓がん、頭部または頸部がん、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、食道がん、小腸がん、肛門付近がん、結腸がん、喇叭管がん腫、子宮内膜がん腫、子宮頸部がん腫、膣がん腫、陰門がん腫、ホジキ病、前立腺がん、膀胱がん、腎臓がん、輸尿管がん、腎臓細胞がん腫、腎臓骨盤がん腫、中枢神経系の腫瘍などの多様ながんの予防及び／または治療剤で使用することができる。

【0038】

または、本発明による化合物はＨＩＦ−１αの活性を阻害することにより、糖尿病性網膜症やリウマチ性関節炎の治療効果を表わす。上記ＨＩＦ−１αの活性阻害はHRE転写活性阻害、ＨＩＦ−１αタンパク質蓄積素材またはＨＩＦ−１α標的遺伝子タンパク質の発現を阻害する一連の現象をすべて含む。上述したように、本発明による化合物は低酸素条件で対照遺伝子であるGAPDHの発現には全く影響を与えないながら、血管新生因子であるVEFGA（Vascular endothelial growth factor A）の発現を選択的に阻害することができるので、低酸素状態でＨＩＦ−１αによるVEGFAの発現が増加されて悪化される糖尿病性網膜症またはリウマチ性関節炎の予防及び／または治療剤の有効成分として使用できる。

【0039】

また、本発明は化学式Ｉで表示される新規の化合物、これの薬学的に許容される塩、水化物または溶媒化物を有効成分で含有するＨＩＦ−１α活性阻害剤及び上記の本発明のＨＩＦ−１α活性阻害剤を含有するがん、糖尿病性網膜症、またはリウマチ性関節炎の予防及び／または治療用の薬学的組成物を提供する。

【0040】

また、本発明は上記のＨＩＦ−１α活性阻害剤を含有する薬学的組成物を個体に投与して、がん、糖尿病性網膜症、またはリウマチ性関節炎の予防及び／または治療する方法を提供する。本発明による薬学的組成物は薬剤学的に有効な量で投与されて、上記の投与量は患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の形態、投与経路及び時間により違うが、同業者により適切に選択することができる。また、上記の個体には制限がなく、好ましくはヒトを含む哺乳動物である。

【0041】

上記の本発明による薬学的組成物は多様な経口または非経口投与の形態で剤形化することができる。経口投与用の剤形では、例えば、錠剤、丸剤、硬質・軟質カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳化剤、シロップ剤、粒剤、エリキシル剤などがあって、これらの剤形は有効成分以外に希釈剤（例：ラクトース, デキストロース, スクロース, マンニトール, ソルビトール, セルロース, 及び／またはグリシン）、滑沢剤（例：シリカ、タルク、ステアリン酸及びそれのマグネシウムまたはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含有している。 錠剤はまたケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及び／またはポリビニルピロリドンのような結合剤を含有することができるし、場合によって澱粉、寒天、アルギン酸またはそれのナトリウム塩のような崩壊剤または沸騰混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤、及び甘味剤を含有することができる。

【0042】

本発明による薬学的組成物は非経口投与できるし、非経口投与は皮下注射、静脈注射、筋肉内注射または胸部内注射を注入する方法などを含む。この際に、非経口投与用の剤形で製剤化するために上記の本発明による化合物を安定剤または緩衝剤と一緒に水に混合して溶液または懸濁液に製造して、これをアンプルまたはバイアル単位形で製造することができる。上記の組成物は防腐剤、安定化剤、水和剤または乳化促進剤、浸透圧の調節のための塩及び／または 緩衝剤などの補助剤、及びその他の治療的に有用な物質を含有できるし、通常的な方法である混合、顆粒化またはコーティングの方法により製剤化することができる。

【0043】

本発明による化合物はヒトを含む哺乳動物に対して１日０．１ないし５００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは０．５ないし１００ｍｇ／ｋｇ（体重）の量で１日１回または分割して経口または非経口の経路を通じて投与できる。

【0044】

または、本発明の薬学的組成物は単独で、または手術、放射線治療、ホルモン治療、化学治療及び生物学的反応調節剤を使用する方法と併用して使用できる。

【発明の効果】

【0045】

本発明はＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物、これの製造方法及び上記の新規化合物を有効成分として含有するＨＩＦ−１α活性阻害剤を提供する。

【0046】

本発明の化合物はＨＩＦ−１α活性阻の害剤が優れているので、これを含有する本発明によるＨＩＦ−１α活性阻害剤は大腸がん、肝臓がん、胃がん及び乳がんなどの多様な固形がん疾患の治療に有効に利用されるだけでなく、低酸素の状態でＨＩＦ−１αによるVEGFAの発現が増加されて悪化される糖尿病性網膜症やリウマチ性関節炎治療にも有用に利用できるものと期待される。

【図面の簡単な説明】

【0047】

【図1】本発明の一実施例による化合物に対するＨＩＦ−１α発現抑制を示した図面である。

【図2】本発明の一実施例による化合物に対するニワトリ胚の実験結果を示した図面である。

【発明を実施するための形態】

【0048】

本発明は下記の実施例及び実験例を通じてもっと詳細に説明できるが、これらの本発明を例示することだけであり、本発明がこれに局するものではない。

【0049】

＜実施例１＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N,N−ジメチルアセトアミドの製造（Ｉ−１）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）とジメチルアミン（０．０３１ｇ、０．６９mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（２ｍL）に溶かして１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロライド（ＥＤＣＩ）（０．１６ｇ、０．８３mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ）（０．１１ｇ、０．８３mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１０６ｍＬ、１．７４mmol）を加えて常温で一晩中攪拌した。反応混合物にエチルアセテートを添加した後、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N,N−ジメチルアセトアミド（０．１９８ｇ、収得率９０．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.82 (2H, d, aromatic-H), 4.73(2H, s, OCH₂), 2.98 (3H, s, CH₃), 2.83 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0050】

＜実施例２＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−シクロプロピルアセトアミドの製造（Ｉ−２）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）とシクロプロピルアミン（０．０３９ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−シクロプロピルアセトアミド（０．１９８ｇ、収得率８７．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.07 (1H, s, (C=O)NH), 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.85 (2H, d, aromatic-H), 4.38(2H, s, OCH₂), 2.67 (1H, m, cyclopropyl), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H), 0.61 (2H, m, cyclopropyl), 0.48 (2H, m, cyclopropyl)。

【0051】

＜実施例３＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（２．０ｇ、６．９８mmol）と１−メチルピペラジン（０．６９ｇ、６．９８mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（２．４ｇ、収得率９３．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.82 (2H, d, aromatic-H), 4.74 (2H, s, OCH₂CO), 3.40 (4H, m, piperazine), 2.74 (4H, m, piperazine), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0052】

＜実施例４＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム・クロリドの製造（Ｉ−４）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．４ｇ、１．０８mmol）と１．０M塩酸（０．０４７ｇ、１．３０mmol）のジエチル エーテル（４ｍL）の懸濁液を常温で一晩中攪拌した。反応物を濾過及び乾燥して白色の結晶型固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−１−イウム・クロリド（０．４３ｇ、収得率９７．９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.86 (2H, d, aromatic-H), 4.82 (2H, s, OCH₂CO), 4.20 (2H, m, piperazine), 3.38 (3H, m, piperazine), 3.05 (3H, m, piperazine), 2.77 (3H, s, CH₃), 2.04 3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0053】

＜実施例５＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−５）
段階１：１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アダマンタンの製造
１−メトキシ−２−メチルベンゼン（１０ｍL）に１−ブロモアダマンタン（３．２５ｇ、１５．２５mmol）、炭酸カリウム（１．０５ｇ、７．６２mmol）そして１０ｗｔ％Pd／C（２．２２ｇ）を入れて、窒素下で１５０℃、２４時間の間攪拌した。混合物を常温で冷却して濾過後濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の中間体化合物１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アダマンタン（４．９ｇ、収得率８２．３％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.15 (2H, m, aromatic-H), 6.78 (1H, d, aromatic-H), 3.81 (3H, s, OCH₃), 2.23 (3H, s, CH₃) 2.08 (3H, s, adamantyl-H), 1.90 (6H, m, adamantyl-H), 1.76 (6H, m, adamantyl-H)。

【0054】

段階２：（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノール）の製造
上記の段階１で得られた中間体化合物１−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）アダマンタン（１．６８ｇ、６．９３mmol）をジクロロメタン（９０ｍL）に溶かして、−１０℃、窒素下でジクロロメタン（２０ｍL）に溶かしたホウ素 トリブロミド（BBｒ３）（１．９７ｇ、８．３１mmol）溶液を添加して３０分間攪拌した後、常温で１．５時間の間攪拌した。反応混合物にエチルアセテートを添加した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体状の目的化合物である４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノール（１．５８ｇ、収得率１００％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 7.07 (2H, s, aromatic-H), 6.72 (1H, d, aromatic-H), 4.52 (1H, s, OH), 2.25 (3H, s, CH₃) 2.08 (3H, s, adamantyl-H), 1.88 (6H, m, adamantyl-H), 1.76 (6H, m, adamantyl-H)。

【0055】

段階３：エチル２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセテートの製造
上記の段階２で得られた中間体化合物４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノール（２．０ｇ、８．７６mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（１０ｍL）に溶かして、炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．２９mmol）とエチルクロロアセタート（１．２９ｇ、１０．５１mmol）を添加した後、常温で一晩中攪拌した。反応混合物にエチルアセテートを添加した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の中間体化合物エチル２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセテート（２．６ｇ、収得率９５．９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.06 (2H, m, aromatic-H), 6.72 (1H, m, aromatic-H), 4.73 (2H, s, OCH₂CO), 4.15 (2H, q, OCH₂CH₃), 2.18 (3H, q, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H), 1.2 (3H, t, CH₃)。

【0056】

段階４：２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）酢酸の製造
上記の段階３で製造された中間体化合物エチル２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセテート（１．１ｇ、３．５０mmol）を水とテトラヒドロフラン（１ｍL：１．２０ｍL）混合溶媒に溶かしてリチウムヒドロキシド一水和物（０．２９ｇ、７．００mmol）を加えた後常温で一晩中攪拌した。１N塩酸水溶液で酸性化した後、数回に掛けてジクロロメタンを抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の中間体の化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）酢酸（０．５４ｇ、収得率９６．７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 12.91 (1H, bs, COOH), 7.13 (1H, s, aromatic-H), 7.05 (1H, m, aromatic-H), 6.70 (1H, d, aromatic-H), 4.63 (2H, s, OCH₂CO), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.90 (6H, m, adamantyl-H), 1.76 (6H, m, adamantyl-H)。

【0057】

段階５：２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−５）
上記の段階４で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６６mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６ｇ、０．６６mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．２３ｇ、収得率９０．５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.12 (1H, m, aromatic-H), 7.05 (1H, m, aromatic-H), 6.74 (1H, m, aromatic-H), 4.74 (2H, s, OCH₂), 3.45 (4H, m, piperazine), 2.28 (4H, m, piperazine), 2.17 (6H, s, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0058】

＜実施例６＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノンの製造（Ｉ−６）
上記の実施例５の段階４で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６６mmol）とモルホリン（０．０５８ｇ、０．６６mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノエタノン（０．２２８ｇ、収得率９２．７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.12 (1H, s, aromatic-H), 7.04 (1H, m, aromatic-H), 6.76 (1H, d, aromatic-H), 4.77 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.58 (4H, m, morpholine), 3.45 (4H, m, morpholine), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0059】

＜実施例７＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミドの製造（Ｉ−７）
上記の実施例５の段階４で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６６mmol）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（０．０５８ｇ、０．６６mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（０．２２ｇ、収得率８９．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.73 (1H, t, (C=O)NH), 7.14 (1H, s, aromatic-H), 7.06 (1H, m, aromatic-H), 6.75 (1H, d, aromatic-H ), 4.43 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.22 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.50 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.30 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.21 (3H, s, CH₃), 2.13 (6H, s, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0060】

＜実施例８＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造（Ｉ−８）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６６mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６ｇ、０．６６mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．２４ｇ、収得率９４．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500MHz) δ 7.24 (2H, m, aromatic-H), 6.84 (2H, d, aromatic-H), 4.18 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.85 (4H, m, piperazine), 3.39 (4H, m, piperazine), 3.16 (6H, s, (CH₃)₂), 2.86 (2H, t, CH₂CH₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0061】

＜実施例９＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オンの製造（Ｉ−９）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６６mmol）とモルホリン（０．０５８ｇ、０．６６mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（０．２３ｇ、収得率９３．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.84 (2H, d, aromatic-H), 4.16 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.55 (4H, m, morpholine), 3.46 (4H, m, morpholine), 2.79 (2H, m, OCH₂CH₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H).

【0062】

＜実施例１０＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミドの製造（Ｉ−１０）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６６mmol）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（０．０５８ｇ、０．６６mmol）を利用して実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（０．２２５ｇ、収得率９１．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.88 (1H, t, (C=O)NH), 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 4.12 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.14 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.5 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.28 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.14 (6H, s, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0063】

＜実施例１１＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造（Ｉ−１１）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６３)ｇ、０．６３mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で製造して白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．２３６ｇ、収得率９３．６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.08 (2H, m, aromatic-H), 6.84 (1H, d, aromatic-H), 4.15 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.47 (4H, m, piperazine), 2.78 (2H, t, CH₂CH₂), 2.78 (1H, m, CH₂CH₂), 2.28 (4H, m, piperazine), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.10 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0064】

＜実施例１２＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オンの製造（Ｉ−１２）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）とモルホリン（０．０５５ｇ、０．６３mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で製造して白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−モルホリノプロパン−１−オン（０．２２ｇ、収得率９０．５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 Hz) δ 7.10 (1H, s, aromatic-H), 7.07 (1H, d, aromatic-H), 6.84 (1H, d, aromatic-H), 4.16 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.55 (4H, m, morpholine), 3.46 (4H, m, morpholine), 2.79 (2H, m, OCH₂CH₂), 2.09 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0065】

＜実施例１３＞３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）− N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミドの製造（Ｉ−１３）
３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（０．０５６ｇ、０．６３mmol）を利用して実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）− N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（０．２２８ｇ、収得率９３．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.88 (1H, t, (C=O)NH), 7.08 (2H, t, aromatic-H), 6.83 (1H, d, aromatic-H), 4.12 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.16 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.5 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.28 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.13 (6H, s, (CH₃)₂), 2.09 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0066】

＜実施例１４＞４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンの製造（Ｉ−１４）
段階１：エチル４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノエイトの製造
４−（アダマンタン−1−イル）フェノール（２．０ｇ、８．７６mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド溶媒に溶かして炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．２９mmol）とエチル４−ブロモブタノ・エイト（１．２９ｇ、１０．５１mmol）を添加した後、常温で一晩中攪拌した。反応混合物にエチルアセタートを添加した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体中間体化合物エチル４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノエイト(２．７ｇ、収得率９０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 4.06 (2H, q, CH₂CH₃), 3.94 (2H, t, (CH₂)₃), 2.43 (2H, t, (CH₂)₃), 2.08 (3H, s, adamantyl-H), 1.92 (2H, m, (CH₂)₃), 1.88 (6H, m, adamantyl-H), 1.76 (6H, m, adamantyl-H), 1.17 (3H, m, CH₃)。

【0067】

段階２：４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタン酸
上記の段階１で製造された中間体化合物エチル４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノエイト（１．１ｇ、３．５０mmol）を水とテトラヒドロフラン（１ｍL：１．２０ｍL）混合溶媒に溶かして、リチウムヒドロキシド一水和物（０．２９ｇ、７．００mmol）を加えた後常温で一晩中攪拌した。１N塩酸水溶液で酸性化して、数回に掛けてジクロロメタンを抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の中間体の化合物である４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタン酸（０．９８ｇ、収得率９７．１２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 12.11 (1H, bs, COOH), 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 3.93 (2H, t, (CH₂)₃), 2.36 (2H, t, (CH₂)₃), 2.03 (3H, s, adamantyl-H), 1.91 (2H, m, (CH₂)₃), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0068】

段階３：４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オンの製造（Ｉ−１４）
上記の段階２で製造された化合物である４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６３ｇ、０．６３mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で製造して白色固体状の目的化合物である４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．２３９ｇ、収得率９５．０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 3.94 (2H, t, OCH₂(CH₂)₂), 3.42 (4H, m, piperazine), 2.43 (2H, m, CH₂(CH₂)₂), 2.22 (4H, m, piperazine), 2.15 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.90 (2H, m, CH₂(CH₂)₂), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0069】

＜実施例１５＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−１５）
実施例３で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．２ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とメチルヨージド（０．２８６ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２ｍＬ）に溶かした後、常温で一晩中攪拌した。反応混合物を濾過した後、ジエチルエーテルを洗浄して５０℃真空オーブンで乾燥して白色固体状の目的化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−アイ・オー・ダイド（０．２７ｇ、収得率９７．５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 Hz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.85 (2H, d, aromatic-H), 4.74 (1H, s, OCH₂CO), 3.82 (1H, s, OCH₂CO), 3.43 (4H, m, piperazine), 3.16 (3H, s, CH₃), 2.27 (4H, m, piperazine), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0070】

＜実施例１６＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−１６）
実施例５で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセチル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−アイ・オー・ダイド（０．２６８ｇ、収得率９７．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.12 (1H, m, aromatic-H), 7.05 (1H, m, aromatic-H), 6.74 (1H, d, aromatic-H), 4.84 (1H, s, OCH₂), 4.74(1H, s, OCH₂), 3.83(2H, m, piperazine), 3.40 (4H, m, piperazine), 3.17 (3H, s, CH₃), 2.25 (2H, m, piperazine), 2.17 (6H, d, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0071】

＜実施例１７＞２−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセとアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−１７）
実施例７で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アセトアミド（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一の方法で白色固体状の目的化合物である２−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）アセとアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（０．２７ｇ、収得率９７．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.16 (1H, t, (C=O)NH), 7.15 (1H, s, aromatic-H), 7.06 (1H, m, aromatic-H), 6.75 (1H, d, aromatic-H ), 4.50 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.57 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3.40 (2H, t, NHCH₂CH₂), 3.07 (6H, s, (CH₃)₂), 2.50 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.23 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0072】

＜実施例１８＞４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−１８）
実施例８で製造された化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（０．２６６ｇ、収得率９７．０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.24 (2H, m, aromatic-H), 6.84 (2H, d, aromatic-H), 4.15 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.45 (4H, m, piperazine), 2.77 (2H t, CH₂CH₂), 2.28 (4H, m, piperazine), 2.17 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0073】

＜実施例１９＞２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−１９）
実施例１０で製造された化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（０２．ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）プロパンアミド）−Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（０．２６５ｇ、収得率９６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.32 (1H, t, (C=O)NH), 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 4.15 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.51 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3.37 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3.09 (9H, s, (CH₃)₃), 2.55 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0074】

＜実施例２０＞４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−２０）
実施例１１で製造された化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である４−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（０．２６１ｇ、収得率９６．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.08 (2H, m, aromatic-H), 6.84 (1H, d, aromatic-H), 4.16 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.84 (2H, m, piperazine), 3.46 (4H, m, piperazine) 3.37 (1H, m, CH₂CH₂), 2.78 (1H, m, CH₂CH₂), 3.15 (3H, s, CH₃), 2.28 (2H, m, piperazine), 2.10 (3H, s, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0075】

＜実施例２１＞２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパンアミド） Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−２１）
実施例１３で製造された化合物である３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）− N−（２−（ジメチルアミノ）エチル）プロパンアミド（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（３−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−メチルフェノキシ）プロパンアミド） Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチルエタンアミニウム・アイ・オー・ダイド（０．２６９ｇ、収得率９８．５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.31 (1H, t, (C=O)NH), 7.08 (2H, t, aromatic-H), 6.83 (1H, d, aromatic-H), 4.15 (2H, t, OCH₂CH₂), 3.51 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3.36 (2H, m, NHCH₂CH₂), 3.09 (9H, s, (CH₃)₃), 2.57 (2H, t, OCH₂CH₂), 2.09 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0076】

＜実施例２２＞４−（４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイドの製造（Ｉ−２２）
実施例１４で製造された化合物である４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタン−１−オン（０．２ｇ、０．５０mmol）を利用して上記の実施例１５と同一な方法で白色固体状の目的化合物である４−（４−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）ブタノイル）−１,１−ジメチルピペラジン−１−イウム・アイ・オー・ダイド（０．２６５ｇ、収得率９７．７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 3.95 (2H, t, OCH₂(CH₂)₂), 3.80 (4H, m, piperazine), 3.36 (4H, m, piperazine), 3.14 (6H, s, (CH₃)₂), 2.53 (2H, m, CH₂(CH₂)₂), 2.04 (2H, m, CH₂(CH₂)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0077】

＜実施例２３＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチル−１−（４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造（Ｉ−２３）
段階１：メチル ２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ−２−メチルプロパノアートの製造
４−（アダマンタン−1−イル）フェノール（０．８ｇ、３．５０mmol）をN,N−ジメチルホルムアミド（８ｍL）溶媒に溶かして、無水炭酸カリウム（１．４５ｇ、１０．５１mmol）とメチル ２-ブロモ−２−メチルプロパノアート（１．１５ｇ、７．０mmol）を添加した後、常温で１２時間攪拌した。反応混合物にエチルアセタートを添加して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して無色の液体状である中間体化合物メチル２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ−２−メチルプロパノアート（１．１ｇ、収得率９４．１％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 500 MHz) δ 7.21 (2H, d, aromatic-H), 6.75 (2H, d, aromatic-H), 3.73 (3H, s, OCH₃), 2.05 (3H, brs, adamantyl-H), 1.88 (6H, m, adamantyl-H), 1.77 (6H, m, adamantyl-H), 1.52 (6H, s, (CH₃)₂)。

【0078】

段階２：２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸の製造
上記の段階１で製造された中間体化合物２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ−２−メチルプロパノアート（１．０ｇ、３．００mmol）を水とテトラヒドロフラン混合溶媒（１：１、２０ｍL）に溶かしてリチウムヒドロキシド一水和物（０．５１ｇ、１２．００mmol）を加えて攪拌した。１N塩酸水溶液で酸性化して数回にかけてジクロロメタンを抽出した。有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して白色固体の中間体の化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．９２ｇ、収得率９６．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 12.94 (1H, bs, COOH), 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.74 (2H, d, aromatic-H), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H), 1.47 (6H, s, (CH₃)₂)。

【0079】

段階３：２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチル−１−（４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンの製造
上記の段階２で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６３ｇ、０．６３mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で製造して白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチル−１−（４−ジメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（０．２３６ｇ、収得率９３．７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.71 (2H, d, aromatic-H), 3.71 (2H, bs, piperazine), 3.47 (2H, bs, piperazine), 2.13 (2H, bs, piperazine), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.99 (3H, s, CH₃), 1.83 (2H, bs, piperazine), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.68 (6H, m, adamantyl-H), 1.47 (6H, s, (CH₃)₂)。

【0080】

＜実施例２４＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミドの製造（Ｉ−２４）
実施例２３の段階２で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−２−メチルプロパン酸（０．２ｇ、０．６３mmol）とN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン（０．０５６ｇ、０．６３mmol）を使用して実施例１と同一な方法で製造して白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（２−ジメチルアミノ）エチル）−２−メチルプロパンアミド（０．２２８ｇ、収得率９３．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.83 (1H, t, (C=0)NH), 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.83 (2H, d, aromatic-H), 4.08 (2H, m, NHCH₂CH₂), 2.26 (2H, t, NHCH₂CH₂), 2.12 (6H, s, (CH₃)₂), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H), 1.47 (6H, s, (CH₃)₂)。

【0081】

＜実施例２５＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−２５）
段階１：１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アダマンタンの製造
１−フルオロ−２−メトキシベンゼン（１０ｍL）と１−ブロモアダマンタン（３．２５ｇ、１５．２５mmol）を利用して上記の実施例５の段階１と同一な方法で目的化合物である１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アダマンタン（３．２７ｇ、収得率８３．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.25 (2H, m, aromatic-H), 6.78 (1H, d, aromatic-H), 3.82 (3H, s, OCH₃), 2.03 (3H, s, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0082】

段階２：４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノールの製造
上記の段階１で得られた中間体化合物１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル)アダマンタン（３．０ｇ、１１．５２mmol）を上記の実施例５の段階２と同一な方法で目的化合物である４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノール（２．８０ｇ、収得率９９％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 9.50 (1H, bs, COOH), 7.02 (2H, m, aromatic-H), 6.85 (1H, m, aromatic-H), 2.02 (3H, s, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H), 1.70 (6H, m, adamantyl-H)。

【0083】

段階３：エチル ２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)アセタートの製造
上記の段階２で得られた中間体化合物４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノール（２．０ｇ、８．１１mmol）を上記の実施例５の段階３と同一な方法で目的化合物であるエチル ２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)アセタート（２．５４ｇ、収得率９４．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.06 (2H, m, aromatic-H), 6.98 (1H, m, aromatic-H), 4.81 (2H, s, OCH₂CO), 4.15 (2H, q, OCH₂CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H), 1.20 (3H, t, CH₃)。

【0084】

段階４：２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)酢酸の製造
上記の段階３で製造された中間体化合物エチル ２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)アセタート（１．１ｇ、３．３０mmol）を上記の実施例５の段階４と同一な方法で目的化合物である２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)酢酸（０．９２ｇ、収得率９１．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 13.05 (1H, brs, COOH), 7.18 (1H, m, aromatic-H), 7.04 (1H, m, aromatic-H), 6.96 (1H, m, aromatic-H), 4.71 (2H, s, OCH₂CO), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0085】

段階５：２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（I−２５）
上記の段階４で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−１−イル)−２−フルオロフェノキシ)酢酸（０．１５ｇ、０．４９mmol）と１−メチルピペラジン（０．０４９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−フルオロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．１７３ｇ、収得率９１．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.14 (1H, m, aromatic-H), 7.04 (1H, d, aromatic-H), 6.96 (1H, m, aromatic-H), 4.86 (2H, s, OCH₂CO), 3.43 (4H, m, piperazine), 2.25 (4H, m, piperazine), 2.18 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.70 (6H, m, adamantyl-H)。

【0086】

＜実施例２６＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（フラン−２−イルメチル）アセトアミドの製造（Ｉ−２６）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．３ｇ、１．０４mmol）とフラン−２−イルメタネアミン（０．１０１ｇ、１．０４mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−N−（フラン−２−イルメチル）アセトアミド（０．３４６ｇ、収得率９０．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 8.52 (1H, t, (C=O)NH), 7.55 (1H, s, aromatic-H), 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.88 (2H, d, aromatic-H), 6.37 (1H, m, aromatic-H), 6.18 (1H, m, aromatic-H), 4.47 (2H, s, OCH₂CO), 4.32 (2H, s, CH₂), 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0087】

＜実施例２７＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−２７）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．３ｇ、１．０４mmol）と１−（４−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン（０．２５５ｇ、１．０４mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．５０１ｇ、収得率９３．３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 500 MHz) δ 7.70 (2H, d, aromatic-H), 7.55 (2H, d, aromatic-H), 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.82 (2H, d, aromatic-H), 4.74 (2H, s, OCH₂CH₂), 3.60 (2H, s, CH₂), 3.46 (4H, m, piperazine), 2.38 (4H, m, piperazine), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.71 (6H, m, adamantyl-H)。

【0088】

＜実施例２８＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−２８）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．２３ｇ、０．８０mmol）と１−イソプロピルピペラジン（０．１０２ｇ、０．８０mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）エタノン（０．２９８ｇ、収得率９３．７％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 500 MHz) δ 7.18 (2H, d, aromatic-H), 6.78 (2H, d, aromatic-H), 4.65 (2H, s, OCH₂CO), 3.50 (4H, m, piperazine), 2.61 (1H, m, CH), 2.44 (4H, m, piperazine), 1.96 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H), 0.96 (6H, d, CH₃)。

【0089】

＜実施例２９＞ ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレートの製造（Ｉ−２９）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．２８ｇ、０．９７mmol）とｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８２ｇ、０．９７mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物であるｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．３９９ｇ、収得率９０．０％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 500 MHz) δ 7.18 (2H, d, aromatic-H), 6.79 (2H, d, aromatic-H), 4.67 (2H, s, OCH₂CO), 3.47 (4H, m, piperazine), 3.35 (4H, m, piperazine), 1.96 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H), 1.36 (9H, s, (CH₃)₃)。

【0090】

＜実施例３０＞２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３０）
上記の実施例２９で製造された化合物である ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１５ｇ、０．４２mmol）をジクロロメタン（１．５ｍL）溶媒に溶かしてトリフルオロ酢酸（０．１５ｇ、１．６９mmol）を添加した後常温で一晩中攪拌した。混合物を濃縮してジクロロメタンを添加した後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄して、有機層を硫酸マグネシウム無水物で乾燥して濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体状の目的化合物である２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１１ｇ、収得率９４．８％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 500 MHz) δ 7.18 (2H, d, aromatic-H), 6.79 (2H, d, aromatic-H), 4.66 (2H, s, OCH₂CO), 3.52 (4H, m, piperazine), 2.80 (4H, m, piperazine), 1.96 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H)。

【0091】

＜実施例３１＞（S）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造（Ｉ−３１）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）と（S）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３９ｇ、０６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（S）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２９８ｇ、収得率９１．２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.30 (2H, d, aromatic-H), 6.89 (2H, d, aromatic-H), 4.84 (2H, s, OCH₂CO), 4.54 (1H, m, piperazine), 4.12 (2H, m, piperazine), 3.90 (2H, m, piperazine), 2.98 (2H, m, piperazine), 2.48 (3H, d, CH₃), 2.14 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H), 1.47 (9H, s, (CH₃)₃)。

【0092】

＜実施例３２＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（S）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３２）
上記の実施例31で製造された化合物である（S）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３８mmol）を上記の実施例３０と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（S）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．１３２ｇ、収得率９３．６％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.32 (2H, d, aromatic-H), 6.91 (2H, d, aromatic-H), 4.88 (2H, s, OCH₂CO), 4.30 (2H, m, piperazine), 3.50 (2H, m, piperazine), 3.34 (2H, m, piperazine), 3.25 (1H, m, piperazine), 2.56 (3H, d, CH₃), 2.10 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H)。

【0093】

＜実施例３３＞（R）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレートの製造（Ｉ−３３）
２−（４−（アダマンタン-1-イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）と（R）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１３９ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（R）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．２９７ｇ、収得率９１．０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.30 (2H, d, aromatic-H), 6.89 (2H, d, aromatic-H), 4.84 (2H, s, OCH₂CO), 4.54 (1H, m, piperazine), 4.12 (2H, m, piperazine), 3.90 (2H, m, piperazine), 2.98 (2H, m, piperazine), 2.48 (3H, d, CH₃), 2.14 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H), 1.47 (9H, s, (CH₃)₃)。

【0094】

＜実施例３４＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３４）
上記の実施例３３で製造された化合物である（R）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１８ｇ、０．３８mmol）を上記の実施例３０と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（（Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（０．１２９ｇ、収得率９１．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.32 (2H, d, aromatic-H), 6.91 (2H, d, aromatic-H), 4.88 (2H, s, OCH₂CO), 4.30 (2H, m, piperazine), 3.50 (2H, m, piperazine), 3.34 (2H, m, piperazine), 3.25 (1H, m, piperazine), 2.56 (3H, d, CH₃), 2.10 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H)。

【0095】

＜実施例３５＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３５）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．１５ｇ、０．５２mmol）と２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．０６８ｇ、０．５２mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１８７ｇ、収得率９０．３％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 500 MHz) δ 7.17 (2H, d, aromatic-H), 6.78 (2H, d, aromatic-H), 4.65 (2H, s, OCH₂CO), 3.58 (2H, t, CH₂), 3.51 (4H, m, piperazine), 2.45 (4H, m, piperazine), 2.41 (2H, t, CH₂), 1.96 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H)。

【0096】

＜実施例３６＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタノンの製造（Ｉ−３６）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．１３ｇ、０．４５mmol）と１−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン（０．０５６ｇ、０．４５mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−（プロパ−２−イン−１−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン（０．１５８、収得率８９．３％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d4, 500 MHz) δ 7.17 (2H, d, aromatic-H), 6.78 (2H, d, aromatic-H), 4.66 (2H, s, OCH₂CO), 3.52 (4H, m, piperazine), 3.21 (2H, s, CH₂), 2.56 (1H, m, CH), 2.45 (4H, m, piperazine), 1.96 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H)。

【0097】

＜実施例３７＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセトアミドの製造（Ｉ−３７）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）と４−（４−メチルピペラジン−１−イル)アニリン（０．１３３ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）アセトアミド（０．３０ｇ、収得率９３．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.79 (1H, s, (C=O)NH), 7.45 (2H, d, aromatic-H), 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.88 (4H, m, aromatic-H), 4.58 (2H, s, OCH₂CO), 3.04 (4H, m, piperazine), 2.48 (4H, m, piperazine), 2.19 (3H, s, CH₃), 2.01 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.69 (6H, m, adamantyl-H).

【0098】

＜実施例３８＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アセトアミドの製造（Ｉ−３８）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）と４−（４−アミノフェニル)チオモルホリン １,１−ジオキシド（０．１５８ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル）アセトアミド（０．３１ｇ、取得率８９．８％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.94 (1H, s, (C=O)NH), 7.58 (2H, d, aromatic-H), 7.34 (2H, d, aromatic-H), 7.05 (2H, d, aromatic-H), 6.98 (2H, d, aromatic-H), 4.67 (2H, s, OCH₂CO), 3.77 (4H, m, thiomorpholine), 3.18 (4H, m, thiomorpholine), 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.88 (6H, m, adamantyl-H), 1.74 (6H, m, adamantyl-H)。

【0099】

＜実施例３９＞（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロ−[１、２、４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノンの製造（Ｉ−３９）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．０８ｇ、０．２７mmol）と３−(トリフルオロメチル)−５,６,７,８−テトラヒドロ−[１,２,４]トリアゾロ[４.３−a]ピラジン（０．０５３ｇ、０．２７mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（３−（トリフルオロメチル）−５,６−ジヒドロ−[１、２、４]トリアゾロ[４,３−a]ピラジン−７（８Ｈ）−イル）エタノン（０．１０ｇ、取得率７８．１％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.28 (2H, d, aromatic-H), 6.88 (2H, d, aromatic-H), 5.17 (2H, m, pyrazine), 4.78 (2H, s, OCH₂CO), 4.12 (4H, m, pyrazine), 2.08 (3H, brs, adamantyl-H), 1.86 (6H, m, adamantyl-H), 1.74 (6H, m, adamantyl-H)。

【0100】

＜実施例４０＞ Ｎ−（アダマンタン−1−イル）−２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセトアミドの製造（Ｉ−４０）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）とアダマンタン−１−アミン（０．１０５ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物であるＮ−（アダマンタン−1−イル）−２−（４−アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセトアミド（０．２７ｇ、収得率９２．１％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.81 (2H, d, aromatic-H), 4.32 (2H, s, OCH₂CO), 2.03 (6H, brs, adamantyl-H), 1.93 (3H, m, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H), 1.70 (9H, m, adamantyl-H), 1.60 (6H, m, adamantyl-H)。

【0101】

＜実施例４１＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシアダマンタン-1-イル）アセトアミドの製造（Ｉ−４１）
２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６９mmol）と３−アミノアダマンタン−1−オール水和物（０．１２９ｇ、０．６９mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−ヒドロキシアダマンタン-1-イル）アセトアミド（０．２７５ｇ、収得率９０．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.33 (1H, s, (C=O)NH), 7.23 (2H, d, aromatic-H), 6.82 (2H, d, aromatic-H), 4.49 (1H, s, OH), 4.32 (2H, s, OCH₂CO), 2.11 (2H, brs, adamantyl-H), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.80 (12H, m, adamantyl-H), 1.73 (6H, m, adamantyl-H), 1.50 (5H, m, adamantyl-H)。

【0102】

＜実施例４２＞２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−1−イル）エタノンの製造（Ｉ−４２）
段階１：１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル)アダマンタンの製造
１−クロロ−２−メトキシベンゼン（１０ｍL）と１−ブロモアダマンタン（３．２５ｇ、１５．２５mmol）を利用して上記の実施例５の段階１と同一な方法で目的化合物である１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル)アダマンタン（３．５２ｇ、収得率８４．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.35 (1H, d, aromatic-H), 7.18 (1H, m, aromatic-H), 6.87 (1H, d, aromatic-H), 3.87 (3H, s, OCH₃), 2.08 (3H, br, adamantyl-H), 1.86 (6H, m, adamantyl-H), 1.74 (6H, m, adamantyl-H)。

【0103】

段階２：４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノールの製造
上記の段階１で得られた中間体化合物１−（３−クロロ−４−メトキシフェニル)アダマンタン（３．０ｇ、１０．８３mmol）を上記の実施例５の段階２と同一な方法で目的化合物である４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノール（２．７０ｇ、収得率９５．２％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.27 (1H, d, aromatic-H), 7.16 (1H, m, aromatic-H), 6.95 (1H, d, aromatic-H), 5.35 (1H, bs, OH), 2.08 (3H, s, adamantyl-H), 1.85 (6H, m, adamantyl-H), 1.76 (6H, m, adamantyl-H)。

【0104】

段階３：エチル ２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）アセタートの製造
上記の段階２で得られた中間体化合物４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノール（２．０ｇ、７．６１mmol）を上記の実施例５の段階３と同一な方法で目的化合物であるエチル ２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）アセタート（２．５２ｇ、収得率９５．４％）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.35 (1H, d, aromatic-H), 7.15 (1H, m, aromatic-H), 6.80 (1H, d, aromatic-H), 4.68 (2H, s, OCH₂CO), 4.26 (2H, q, OCH₂CH₃), 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.85 (6H, m, adamantyl-H), 1.75 (6H, m, adamantyl-H), 1.29 (3H, t, CH₃)。

【0105】

段階４：２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）酢酸の製造
上記の段階３で製造された中間体化合物エチル ２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）アセタート（１．１ｇ、３．１５mmol）を上記の実施例５の段階４と同一な方法で目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）酢酸（０．９２ｇ、収得率９１．４％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.41 (1H, d, aromatic-H), 7.30 (1H, m, aromatic-H), 6.99 (1H, d, aromatic-H), 4.81 (2H, s, OCH₂CO), 2.10 (3H, brs, adamantyl-H), 1.87 (6H, m, adamantyl-H), 1.78 (6H, m, adamantyl-H)。

【0106】

段階５：２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−1−イル）エタノンの製造（Ｉ−４２）
上記の段階４で製造された化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）酢酸（０．２ｇ、０．６２mmol）と１−メチルピペラジン（０．０６２ｇ、０．６２mmol）を利用して上記の実施例１と同一な方法で白色固体状の目的化合物である２−（４−（アダマンタン−1−イル）−２−クロロフェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−1−イル）エタノン（０．２３１ｇ、収得率９２．０％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.39 (1H, d, aromatic-H), 7.28 (1H, m, aromatic-H), 6.99 (1H, d, aromatic-H), 4.95 (2H, s, OCH₂CO), 3.51 (4H, m, piperazine), 2.35 (4H, m, piperazine), 2.24 (3H, s, CH₃), 2.03 (3H, brs, adamantyl-H), 1.81 (6H, m, adamantyl-H), 1.70 (6H, m, adamantyl-H)。

【0107】

＜実施例４３＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム・メタンスルホナートの製造（Ｉ−４３）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をアセトン（２ｍＬ）に溶かしてメタンスルホン酸（０．１８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた後常温で３時間の間攪拌した。反応物を濾過及び乾燥して白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム・メタンスルホナート（１．１ｇ、収得率８７％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 7.28 (2H, d, aromatic-H), 6.91 (2H, d, aromatic-H), 4.82 (2H, s, OCH₂CO), 4.64 (1H, d, piperazine), 4.24 (1H, d, piperazine), 3.54 (3H, m, piperazine), 3.10 (3H, m, piperazine), 2.94 (3H, s, CH₃S), 2.71 (3H, s, CH₃), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H)。

【0108】

＜実施例４４＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシ−２−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシプロパノアートの製造（Ｉ−４４）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とクエン酸（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシ−２−（カルボキシメチル）−２−ヒドロキシプロパノアート（１．４３ｇ、収得率９４％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 7.27 (2H, d, aromatic-H), 6.90 (2H, d, aromatic-H), 4.79 (2H, s, OCH₂CO), 3.85 (4H, brs, piperazine), 3.11 (4H, d, piperazine), 2.85 (2H, d, CH₂), 2.76 (3H, s, CH₃), 2.73 (2H, d, CH₂), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.79 (6H, m, adamantyl-H)。

【0109】

＜実施例４５＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム（Ｚ）−３−カルボキシアクリラートの製造（Ｉ−４５）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とマレイン酸（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム（Ｚ）−３−カルボキシアクリラート（１．０１ｇ、収得率７７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.86 (2H, d, aromatic-H), 6.06 (2H, s, CH=CH), 4.82 (2H, s, OCH₂CO), 3.68 (4H, brs, piperazine), 3.15 (4H, d, piperazine), 2.77 (3H, s, CH₃), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.72 (6H, m, adamantyl-H)。

【0110】

＜実施例４６＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ４−メチルベンゼンスルホナートの製造（Ｉ−４６）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸（０．５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ４−メチルベンゼンスルホナート（１．２ｇ、収得率８２％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 9.69 (1H, brs, COOH), 7.49 (2H, d, aromatic-H), 7.24 (2H, d, aromatic-H), 7.12 (2H, d, aromatic-H), 6.86 (2H, d, aromatic-H), 4.83 (2H, s, OCH₂CO), 4.39 (1H, brs, piperazine), 4.05 (1H, brs, piperazine), 3.40 (3H, d, piperazine), 3.05 (3H, d, piperazine), 2.83 (3H, s, CH₃), 2.29 (3H, s, PhCH₃) 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.72 (6H, m, adamantyl-H)。

【0111】

＜実施例４７＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム （２Ｒ、３Ｒ）−３−カルボキシ−２,３−ジヒドロキシプロパノアートの製造（Ｉ−４７）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と酒石酸（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム （２Ｒ、３Ｒ）−３−カルボキシ−２,３−ジヒドロキシプロパノアート（１．２ｇ、収得率８５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.84 (2H, d, aromatic-H), 4.78 (2H, s, OCH₂CO), 4.25 (2H, s, OHCHCHOH), 3.54 (4H, s, piperazine), 2.60 (4H, d, piperazine), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.72 (6H, m, adamantyl-H)。

【0112】

＜実施例４８＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシプロパノアートの製造（Ｉ−４８）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とコハク酸（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ３−カルボキシプロパノアート（０．９５ｇ、収得率７２％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 7.28 (2H, d, aromatic-H), 6.89 (2H, d, aromatic-H), 4.77 (2H, s, OCH₂CO), 3.68 (4H, d, piperazine), 2.69 (4H, d, piperazine), 2.54 (4H, s, CH₂CH₂), 2.45 (3H, s, CH₃), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.80 (6H, m, adamantyl-H)。

【0113】

＜実施例４９＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ヒドロゲンスルファートの製造（Ｉ−４９）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）と硫酸（０．１５ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１−メチルピペラジン−1−イウム ヒドロゲンスルファート（１．０７ｇ、収得率８５％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.87 (2H, d, aromatic-H), 4.84 (2H, s, OCH₂CO), 4.45 (1H, brs, piperazine), 3.95 (1H, brs, piperazine), 3.30 (6H, brs, piperazine), 2.84 (3H, s, CH₃), 2.04 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.72 (6H, m, adamantyl-H)。

【0114】

＜実施例５０＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ジヒドロゲンホスファートの製造（Ｉ−５０）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とリン酸（０．１９ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ジヒドロゲンホスファート（０．９５ｇ、収得率７５％）を得た。
¹H-NMR (MeOH-d₄, 400 MHz) δ 7.28 (2H, d, aromatic-H), 6.90 (2H, d, aromatic-H), 4.80 (2H, s, OCH₂CO), 3.92 (4H, brs, piperazine), 3.22 (4H, d, piperazine), 2.83 (3H, s, CH₃), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.89 (6H, m, adamantyl-H), 1.79 (6H, m, adamantyl-H)。

【0115】

＜実施例５１＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリラートの製造（Ｉ−５１）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とフマル酸（０．４１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム（Ｅ）−３−カルボキシアクリラート（１．１４ｇ、収得率８７％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.24 (2H, d, aromatic-H), 6.87 (2H, d, aromatic-H), 6.12 (2H, s, CH=CH), 4.82 (2H, s, OCH₂CO), 3.65 (4H, brs, piperazine), 3.18 (4H, d, piperazine), 2.78 (3H, s, CH₃), 2.05 (3H, brs, adamantyl-H), 1.82 (6H, m, adamantyl-H), 1.72 (6H, m, adamantyl-H)。

【0116】

＜実施例５２＞４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ２,２,２−トリフルオロアセタートの製造（Ｉ−５２）
実施例３で製造された２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３１ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を利用して上記の実施例４３と同一な方法で白色結晶形固体状の化合物である４−（２−（４−（アダマンタン−1−イル）フェノキシ）アセチル）−１メチルピペラジン−1−イウム ２,２,２−トリフルオロアセタート（１．２２ｇ、収得率９３％）を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 7.25 (2H, d, aromatic-H), 6.86 (2H, d, aromatic-H), 4.83 (2H, s, OCH₂CO), 3.67 (4H, brs, piperazine), 3.28 (4H, d, piperazine), 2.88 (3H, s, CH₃), 2.06 (3H, brs, adamantyl-H), 1.84 (6H, m, adamantyl-H), 1.74 (6H, m, adamantyl-H)。

【0117】

＜実験例１＞ＨＩＦ−１αにより媒介されたHRE転写活性化阻害度の測定
本実験は本発明による化合物が抗がん活性を持つかを確認するための実験である。低酸素条件で誘導されるＨＩＦ−１αにより媒介されたＨＲＥ転写活性を阻害する化合物はがんの成長及び転移などを抑制することができるので、抗がん剤として有用に使用できる。

【0118】

本発明による化学式Ｉ−１〜Ｉ−４２化合物のＨＩＦ−１α転写活性阻害度を測定するために伝達体（reporter）としてルシフェラーゼ（luciferase）を利用するｐGL3−basicベクトル（Promega社）にヒトVEGFA遺伝子に存在するHRE（Hypoxia Responsive Element、５’−ACGTG−３’）が６回繰り返すようにマルチクローニングサイト（multi−cloning site）に複製させてｐGL３−HRE−ルシフェラーゼ（pGL3-HRE-luciferase）ベクトルを製造して使用した。

【0119】

具体的に、４８−ウェル細胞培養容器でヒト直腸がん細胞株であるHCT116細胞（ATCC＃：CCL−２４７）を播種して、一日が経過して後、ポリフェクト試薬（Polyfect reagent）を利用して２５ｎｇのｐGL３−HRE−ルシフェラーゼベクトルと２．５ｎｇのレニラ（Renilla）対照群ベクトルと一緒に形質転換（transfection）させた。２４時間培養した後、培地を交替して、４時間追加培養した後、上記の本発明による化合物をそれぞれ０、１、３、５、１０、２０μM濃度で処理して、低酸素条件（酸素１％、窒素９４％、二酸化炭素５％）で１２時間培養した。RIPA 緩衝混液（RIPA buffer）を利用して溶解物（lysate）を得てデュアルルシフェラーゼリポーター分析システム（Dual−luciferase assay system、Promega社）を使用して低酸素条件で誘導されたルシフェラーゼの活性を測定することで本発明による化学式I−１〜I−４２化合物のＨＩＦ−１α阻害活性を測定した。その結果下記の４つの範囲で区分して表１に表わした。

【0120】

ＨＩＦ−１α阻害活性（１０μM）：A（７６〜１００％）、B（５１〜７５％）、C（２６〜５０％）、D（１〜２５％）

【0121】

【表1】

【0122】

上記の表１に表わしたように、本発明の化合物が低酸素条件で誘導されるＨＩＦ−１αにより媒介されたＨＲＥ転写活性化に与える影響を測定した結果、本発明による化合物はＨＲＥ転写活性を阻害することが分かった。具体的に、阻害活性を測定した４２個の化合物の中、３２個の化合物が５０％以上の阻害活性を示して、その中１８個の化合物は７５％以上の高い阻害活性を示した。

【0123】

上記から、ＨＩＦ−１αにより活性化されるＨＲＥ転写活性を阻害する化合物はがんの成長及び転移などを抑制することができるので、本発明の化合物は抗がん剤の有効成分として有用に使用できる。また、このような化合物は新生血管の生成を抑制することができるので糖尿病性網膜症やリウマチ性関節炎治療剤の有効成分で使用できる。

【0124】

＜実験例２＞低酸素状態でのＨＩＦ−１α蓄積阻害度の測定
本発明の化合物について直腸がん細胞株であるＨＣＴ１１６細胞でＨＩＦ−１α蓄積（accumulation）阻害度を測定した。具体的に、本発明による化合物、I−３、I−６、I−８、I−１６、I−１９、I−２２〜I−２４、及びI−２７〜I−３６について低酸素（hypoxia）条件により誘導されるＨＩＦ−１αタンパク質の生成を阻害する効果を評価するためにウェスタンブロット（Western blot）分析法を利用して測定した。

【0125】

まず、細胞培養容器でヒトの直腸がん細胞株であるＨＣＴ１１６細胞（ATCC＃：CCL−２４７）を２×１０^５cell／ｍｌで播種して、２４時間培養した後、低酸素条件（酸素１％、窒素９４％、二酸化炭素５％、図１で１％Ｏ_２で表示）で４時間前処理してＨＩＦ−１αの蓄積を誘導した。化合物を０、１０、２０、３０μMの濃度でＨＣＴ１１６細胞に処理して上記の低酸素条件で１２時間培養した後、RIPA 緩衝混液を利用して核抽出物を調剤した。この時、低酸素条件によるＨＩＦ−１α標的遺伝子の発現を比較するために酸素２０％を含む対照群と一緒に実験を遂行した。上記の核抽出物の各試料ごとに約３０μｇをSDS PAGE（sodium dodecyl sulfate−polyacrylamide gel electrophoresis）で分離してポリビニリデンフルオリド膜（polyvinylidene fluoride membrane）に移した後、ＨＩＦ−１α抗体（R,D System社）及びHRP（horseradish peroxidase）で標識された２次抗体（Amersham−Pharmacia社）を使用してＨＩＦ−１αタンパク質の量を検出した。GAPDH（Glyceraldehyde ３−phospate dehydrogenase）を利用して対照タンパク質として使用した。その結果を図１に示した。図１は本発明の化合物がＨＩＦ−１α蓄積を阻害する程度を示すものである。

【0126】

図１に示したように、本発明による化合物（I−３、I−６、I−８、I−１６、I−１９、I−２２〜I−２４、I−２７〜I−３６）は低酸素条件でGAPDHの生成には影響を与えないがＨＩＦ−１αタンパク質の生成を阻害していることを確認できる。特に化合物I−３、I−６、I−８、I−１６、I−１９、I−２２及びI−２８〜I−３０は優秀な阻害活性度を示した。

【0127】

上記から、本発明による化合物はがんを悪性かさせるＨＩＦ−１αの蓄積を抑制するので、抗がん剤の有効成分として有用に使用できる。また、このような化合物は新生血管の生成を抑制することができるので糖尿病性網膜症やリウマチ性関節炎治療剤の有効成分として使用できる。

【0128】

＜実験例３＞ 鶏胚実験
本発明による化合物（I−３、I−６、I−１９及びI−２２）について血管新生の阻害活性を表わすかを見るためにin vivo実験である鶏胚実験（CAM chick embryo chorioallantoic membrane assay）を遂行した。陰性対照群でDMSOを使用した。

【0129】

本発明で鶏胚実験は下記のような方法で遂行した。
有精卵を温度３７℃、湿度５０％のインキュベーターで周期的に転がしてくれながら２〜３日程度置いた後、立ててみた時に有精卵のとがった部分に注射器を利用してアルブミンを３ｍｌ程度除去して有精卵が感染されなく乾燥されないように穴をテープで封じて穴が下に向けるようにして２〜３日程度インキュベーターにそのまま置いた。有精卵のまるい部分に直径１．５ｃｍのサイズの円形穴を作って不透明な膜を慎ましく除去した後、本発明による化合物（１０−２０μｇ）をthermanox coverslipの上に均等に広がるようによく上げて乾かしてくれた後作っておいた円形穴に有精卵の結果が育った部位の上側に置いた。Coverglassで穴を覆ってテープで感染されないようによく封じて２日間インキュベーターに置いた後解剖顕微鏡で観察して、その結果を図２に示した。

【0130】

図２に示したように、陰性対照群であるDMSOを処理した場合、血管の形成が多く成ったが、本発明による化合物（I−３、I−６、I−１９、I−２２）はすべて新生血管抑制活性をしめしていることが分かる。

【0131】

上記の結果から、本発明による化合物は血管新生を抑制することを分かる。従って、抗がん治療剤の開発に利用できることはもちろん、血管新生阻害を通じて治療できる糖尿病性網膜症治療剤及び／またはリウマチ性関節炎治療剤の開発に利用できると期待される。

【0132】

＜実験例４＞経口投与による生体内の抗がん活性の測定
本発明による化合物を経口で投与した時の腫瘍の成長抑制活性を評価するために本発明による化合物（I−３、I−６、I−８、I−１６、I−１９、I−２２、I−２３、I−２４）を対照にマウスでの生体内（in vivo）抗がん活性を測定した。具体的に、群ごとに４匹のヌードマウスで実験群及び対照群を構成してマウスの体重変化、腫瘍サイズ及び腫瘍の重さを測定して抗がん活性を測定した。

【0133】

６週齢の雌ヌードマウス（出所：BALB/ｃ nu/nu、Charles River社）は実験期間恒温、恒湿が維持される無菌状態で飼育した。ヌードマウスを麻酔させた後４×１０^７cells/mouseの移植濃度で人体由来直腸がん細胞株であるＨＣＴ１１６細胞を直腸組織に移植して、手術用のクリップで封じた。直腸がん細胞株を移植した後カリパスでがんのサイズを測定してがんのサイズが５０．０〜６０．０ｍｍ^３に育った時、上記の本発明による化合物を投与した。具体的には、実験群に対しては上記の本発明の化合物を生理食塩水（saline）８０％、ジメチルアセトアミド（DMAC）１０％及びツイン８０（Tween ８０）１０％で構成される溶媒（以下、「溶媒A」という）に溶解させて化合物の濃度が２０ｍｇ/ｋｇに成るようにして、それぞれ１５ｍｌ/ｋｇ容量で毎日１回ずつ経口投与して、対照群は化合物を添加していない溶媒Aのみ１５ｍｌ/ｋｇずつ毎日１回経口投与した。

【0134】

本発明による化合物は反復して経口投与の際の腫瘍成長抑制活性程度を調べるためにマウスの腫瘍の重さ及びサイズを測定した。腫瘍のサイズ（tumor volume）は下記の数学式１で計算した。阻害度（％）は下記の数学式２で計算して、各化合物による腫瘍生成の阻害度（TGI）を百分率で示した（表２参照）。

【0135】

＜数学式１＞
腫瘍のサイズ（ｍｍ^３）＝（腫瘍細胞の長軸の長さ、ｍｍ）×（腫瘍細胞の短軸の長さ
、ｍｍ）^２×０．５

【0136】

＜数学式２＞
腫瘍生成阻害度（TGI）（％）＝（（対照群腫瘍のサイズ−実験群腫瘍のサイズ）／対照群収容のサイズ）×１００

【0137】

【表2】

【0138】

表２に示したように、本発明による化合物I−３、I−１９及びI−２２が優秀な腫瘍抑制効果を示していることがわかる。
また、総投与試験期間のうち、特異な一般症状は観察されていなくて、溶媒対照群にくらべてすべての試験薬物の投与群で統計的に有意な体重減少はなかった。（表３参照）

【0139】

【表3】

【0140】

上記の実験例１、２、３及び４の結果から本発明による化合物はＨＩＦ−１α活性を阻害して同時に毒性がほとんどなくて抗がん治療剤の開発にも利用できることが期待される。

【0141】

前述した本発明の説明は例示のためのものであり、本発明が属する技術分野の通常の知識を持つものは本発明の技術的思想や必須的な特徴を変更しなくて別の具体的な形態で簡単に変形てきることを理解できるだろう。従って、以上で記述した実施例はすべての面で例示的なものであり限定的なものでは無いと理解するべきである。

【図1】

【図2】