特許 6054940 １−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6054940

(24)【登録日】2016年12月9日

(45)【発行日】2016年12月27日

(54)【発明の名称】１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩を含有する固形医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/397 20060101AFI20161219BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/10 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20161219BHJP

【ＦＩ】

   A61K31/397

   A61P25/00

   A61K9/20

   A61K9/28

   A61K47/10

   A61K47/38

   A61K47/36

   A61K47/12

   A61K47/26

【請求項の数】11

【全頁数】14

(21)【出願番号】特願2014-500753(P2014-500753)

(86)(22)【出願日】2013年2月21日

(86)【国際出願番号】JP2013054268

(87)【国際公開番号】WO2013125617

(87)【国際公開日】20130829

【審査請求日】2016年1月13日

(31)【優先権主張番号】特願2012-35710(P2012-35710)

(32)【優先日】2012年2月22日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000003698

【氏名又は名称】富山化学工業株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】特許業務法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】稲葉 裕之

(72)【発明者】

【氏名】長田 光広

【審査官】 中尾 忍

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２００４／０９１６０５（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特開２００７−１３７８０２（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ａ６１Ｋ ３１／３９７

Ａ６１Ｋ ９／２０

Ａ６１Ｋ ９／２８

Ａ６１Ｋ ４７／１０

Ａ６１Ｋ ４７／１２

Ａ６１Ｋ ４７／２６

Ａ６１Ｋ ４７／３６

Ａ６１Ｋ ４７／３８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＭＥＤＬＩＮＥ／ＥＭＢＡＳＥ／ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する固形医薬組成物。

【請求項2】

１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩およびマンニトールを含有する請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩の含有率が30％〜90％である請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

さらに崩壊剤を含有する請求項１〜３いずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

崩壊剤がセルロース誘導体、デンプン誘導体またはポリピロリドン誘導体である請求項４に記載の組成物。

【請求項6】

崩壊剤がセルロース誘導体である請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

崩壊剤がカルメロース、カルメロースカルシウムまたはクロスカルメロースナトリウムである請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

さらに滑沢剤を含有する請求項１〜７いずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである請求項８に記載の組成物。

【請求項10】

固形医薬組成物が錠剤である請求項１〜９いずれか一項に記載の組成物。

【請求項11】

錠剤がフィルムコート錠である請求項１０に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オールまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有することを特徴とする固形医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

１−（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アゼチジン−３−オール（以下、化合物Ａとする）またはその塩は、神経保護作用、神経再生促進作用および神経突起伸展作用を有し、中枢および末梢神経の疾病の治療薬として有用な化合物である（特許文献１）。
化合物Ａまたはその塩は、経口投与される。そのため、化合物Ａまたはその塩を含有する経口製剤が求められている。そして、一般的に最も好まれる剤形は、錠剤である（非特許文献１）。しかしながら、化合物Ａまたはその塩は、圧縮成形性が低い、打錠障害（スティッキング）が起きやすい、高湿度での保存安定性が十分でないなどの性質を有する。
錠剤の製造においては、打錠用混合末が圧縮成形性を有することが必要である。打錠用混合末の圧縮成形性が低い場合、錠剤の硬度が低くなる。その場合、包装時や輸送中に錠剤が破損したり、錠剤をフィルムコーティングする際に錠剤がコーティング機の中で摩損したり、欠けたりするおそれがある。
結晶セルロースなどの成形性の高い添加剤を配合することにより、圧縮成形性の高い打錠用混合末を製造し、必要な硬度（非特許文献２）を有する錠剤を製造する方法が報告されている（非特許文献３）。
化合物Ａまたはその塩、乳糖、結晶セルロースおよび賦形剤を含有する錠剤などが知られているが（特許文献２）、溶出性および加温加湿保存条件下での安定性の向上が求められている。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２００３／０３５６４７号パンフレット

【特許文献2】国際公開第２００４／０９１６０５号パンフレット

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】福室憲治、「コンプライアンスを上げる工夫２」、CLINICIAN、'91、No.405、p. 1020、1991年

【非特許文献2】ファーム テク ジャパン（Pharm Tech Japan） 19(12), p.61(2069)-p.67(2075)

【非特許文献3】一番ヶ瀬 尚 他２名編、「医薬品の開発」、第12巻、初版、株式会社廣川書店、第12巻、1990年10月15日、p.178-185

【発明の開示】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

化合物Ａまたはその塩を含有し、溶出性および成形性に優れ、さらに長期保存に安定な固形医薬組成物が望まれている。

【課題を解決するための手段】

【0006】

このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、化合物Ａまたはその塩を含有し、溶出性および成形性に優れ、さらに長期保存に安定な固形医薬組成物を見出し、本発明を完成させた。

【発明の効果】

【0007】

本発明の化合物Ａまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する固形医薬組成物は、溶出性および成形性に優れ、さらに長期保存に安定である。
本発明の固形医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩の固形医薬組成物として有用である。

【発明を実施するための形態】

【0008】

本発明について以下に詳述する。
本明細書中に使用される％は、特に断らない限り、質量百分率を意味する。

【0009】

本発明の固形医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する。
本発明に使用される化合物Ａまたはその塩は、たとえば、国際公開第０３／０３５６４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。

【0010】

本発明の固形医薬組成物に含有される化合物Ａまたはその塩の含有率は、0.1〜96％であり、好ましくは、30〜90％であり、より好ましくは、40〜90％であり、さらに好ましくは、45〜87％である。

【0011】

化合物Ａの塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられ、マレイン酸塩がより好ましい。
本発明の化合物Ａまたはその塩は、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含する。

【0012】

本発明の固形医薬組成物は、マンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有し、マンニトールを含有することが好ましい。
本発明に使用されるマンニトールは、特に限定されないが、たとえば、パーテックＭ２００（メルク）などが挙げられる。
固形医薬組成物に含有されるマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を合計した含有率は、1〜98％、好ましくは、6〜60％であり、より好ましくは、6〜51％である。

【0013】

本発明の固形医薬組成物は、さらに、崩壊剤を含有することが好ましい。
本発明に使用される崩壊剤としては、たとえば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチナトリウムおよび部分アルファー化デンプンなどのデンプン誘導体；クロスポビドンなどのポリピロリドン誘導体などが挙げられ、セルロース誘導体が好ましく、カルメロース、カルメロースカルシウムおよびクロスカルメロースナトリウムがより好ましく、クロスカルメロースナトリウムがさらに好ましい。
クロスカルメロースナトリウムは、特に限定されないが、たとえば、プリメロース（ディーエムヴイ・フォンテラ・イクシピエンツ）、アクジゾル（エフエムシー）、キッコレート（ニチリン化学工業）などが挙げられる。
固形医薬組成物に含有される崩壊剤の含有率は、0〜10％、好ましくは、0〜5％である。

【0014】

本発明の固形医薬組成物は、さらに、滑沢剤を含有することが好ましい。
本発明に使用される滑沢剤としては、たとえば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクおよびショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、ステアリン酸マグネシウムおよびフマル酸ステアリルナトリウムが好ましく、ステアリン酸マグネシウムがより好ましい。
固形医薬組成物に含有される滑沢剤の含有率は、0.5〜3％、好ましくは、1〜2％である。

【0015】

本発明の固形医薬組成物は、さらに賦形剤を添加することができる。
賦形剤としては、エリスリトールおよびキシリトールなどの糖アルコール類；白糖、粉糖、乳糖およびブドウ糖などの糖類；α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンナトリウムなどのシクロデキストリン類；結晶セルロースおよび微結晶セルロースなどのセルロース類；トウモロコシデンプン、バレイショデンプンおよび部分アルファー化デンプンなどのでんぷん類；リン酸水素カルシウムおよび無水リン酸水素カルシウムなどのリン酸塩類；沈降炭酸カルシウムなどの炭酸塩類が挙げられる。これらの賦形剤は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて添加してもよい。
固形医薬組成物に含有される賦形剤の添加量は特に限定されず、剤型に応じた量を添加すればよい。

【0016】

本発明の固形医薬組成物の形態は、錠剤であることが好ましく、フィルムコート錠であることがより好ましい。
本発明の固形医薬組成物においては、本発明の効果を害さない範囲で、通常、薬剤に用いられる添加物を使用することができる。
このような添加物としては、結合剤、矯味剤、着色剤、着香剤、界面活性剤、流動化剤、コーティング剤および可塑剤が挙げられる。
結合剤としては、たとえば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒプロメロースおよびメチルセルロースが挙げられる。
矯味剤としては、たとえば、アスパルテーム、サッカリン、ステビア、ソーマチンおよびアセスルファムカリウムが挙げられる。
着色剤としては、たとえば、二酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用赤色102号、食用黄色４号および食用黄色５号が挙げられる。
着香剤としては、たとえば、オレンジ油、レモン油、ハッカ油およびパインオイルなどの精油；オレンジエッセンスおよびペパーミントエッセンスなどのエッセンス；チェリーフレーバー、バニラフレーバーおよびフルーツフレーバーなどのフレーバー；アップルミクロン、バナナミクロン、ピーチミクロン、ストロベリーミクロンおよびオレンジミクロンなどの粉末香料；バニリン；ならびにエチルバニリンが挙げられる。
界面活性剤としては、たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類が挙げられる。
流動化剤としては、たとえば、軽質無水ケイ酸および含水二酸化ケイ素などの二酸化ケイ素類が挙げられる。
コーティング剤としては、たとえば、ヒプロメロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤおよびメタクリル酸コポリマーＳが挙げられる。
可塑剤としては、たとえば、クエン酸トリエチル、マクロゴール、トリアセチンおよびプロピレングリコールが挙げられる。
これらの添加物は、いずれか一種または二種以上を組み合わせて用いてもよい。配合量は、特に限定されず、それぞれの目的に応じ、その効果が充分に発現されるよう適宜配合すればよい。

【0017】

本発明の固形医薬組成物の投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択できるが、通常、薬効を発揮しうる量を１日、１回から数回に分割して投与すればよく、通常成人に対して化合物Ａとして、１日、たとえば、40〜1000mgを１回から数回に分割して投与すればよい。

【0018】

本発明の固形医薬組成物の製造方法としては、湿式造粒法もしくは乾式造粒法で得られた造粒物を打錠する方法、または直接打錠法が挙げられる。
湿式造粒法としては、たとえば、流動層造粒、湿式破砕造粒、押出造粒および撹拌造粒が挙げられる。
乾式造粒法としては、たとえば、コンパクティング法、スラッギング法およびブリケティング法などが挙げられる。
本発明の固形医薬組成物の好ましい製造方法としては、直接打錠法および乾式造粒法が挙げられる。
好ましい乾式造粒法としては、コンパクティング法およびスラッギング法が挙げられ、コンパクティング法がより好ましい。コンパクティング法としては、ローラーコンパクターを用いて圧縮成形物を製造し、それを破砕して造粒粒子を得る方法などが挙げられる。ローラーコンパクターのローラー加圧圧力としては、使用する機種により異なるが、ＴＦ−ＬＡＢＯまたはＴＦ−ＭＩＮＩ（いずれもフロイント産業製）を用いる場合、3〜9MPaが好ましい。
本発明の固形医薬組成物の乾式造粒法による好ましい製造方法としては、（１）化合物Ａまたはその塩に滑沢剤の一部を添加、混合し、（２）乾式造粒法により造粒し、（３）得られた造粒末を篩に通し、（４）残りの滑沢剤、崩壊剤、賦形剤および添加剤を添加し、混合し、（５）打錠する方法が好ましい。

【0019】

次に、本発明の固形医薬組成物の有用性を以下の試験例で説明する。

【0020】

試験例１
試料として、実施例１および比較例１の素錠およびフィルムコーティング錠を使用した。
素錠の硬度は、錠剤硬度計（錠剤硬度計8M，シュロイニゲル製）を用いて、3回測定して求めた。
フィルムコーティング錠の溶出試験は、日本薬局方溶出試験（パドル法）によって行った。パドルの回転数は50rpmとした。ＵＳＰ溶出試験液（pH6.8）900mLに試料を投入し、15分後の試験溶液を採取し、化合物Ａの溶出率（％）を吸光度法により求めた。なお、pH6.8溶出試験液は、リン酸二水素カリウム272.2gを水に溶かし、5mol/L 水酸化ナトリウム 179.2mLを加えたのち、水で2000mLにしたものを300mLとり、水5700mLに混和して調製した。
結果を表１に示す。

【0021】

【表1】

【0022】

賦形剤として、乳糖および結晶セルロースを使用したフィルムコーティング錠（比較例１）は、15分後の溶出率が85％未満であるのに対し、賦形剤としてマンニトールを用いた錠剤（実施例１）は、15分後の溶出率が85％以上の極めて優れた溶出性を示した。
また、実施例１の素錠は、必要な硬度を有していた。
化合物Ａまたはその塩およびマンニトールを配合した素錠は、乳糖および結晶セルロースを配合した素錠と比べて同等の硬度を有し、かつそのフィルムコーティング錠は、さらに十分な溶出性を有する錠剤として優れていた。

【0023】

試験例２
試料として、実施例３〜６および比較例２〜４の素錠およびフィルムコーティング錠を使用した。
試験例１と同様にして、素錠の硬度の測定およびフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。
結果を表２に示す。

【0024】

【表2】

【0025】

賦形剤として、マンニトール、イソマルトースおよびソルビトールを使用した素錠（実施例３〜６）は、必要な硬度を有し、かつ、それらのフィルムコーティング錠の15分後の溶出率が85%以上の優れた溶出率を示した。また、賦形剤としてマンニトールを用いた錠剤の滑沢剤をフマル酸ステアリルナトリウムとした製剤（実施例４）においても、素錠は、必要な硬度を有し、フィルムコーティング錠の溶出性は、優れていた。
一方、賦形剤として、エリスリトール、キシリトールならびにショ糖および結晶セルロースを使用した素錠（比較例２〜４）の硬度は、極めて低かった。
化合物Ａまたはその塩およびマンニトール、ソルビトールまたはイソマルトースを配合したフィルムコーティング錠は、優れた溶出性を有し、それらの素錠は、必要な硬度を有する素錠として優れていた。

【0026】

試験例３
試料として、実施例３および７〜１３のフィルムコーティング錠を使用した。
フィルムコーティング錠に含まれる類縁物質の総量および特定の類縁物質（Ｄ１体）の量は、試験開始時および40℃相対湿度75％の条件下で４週間および３箇月間保管した後に測定した。なお、Ｄ１体は、３−（（３−（２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エトキシ）プロピル）アミノ）プロパン−１，２−ジオールである。
類縁物質の測定は以下の条件にて測定した。
測定条件
検出器：紫外吸光光度計
測定波長：230nm
カラム：XTerra RP18（ウォーターズ製）、5μm、4.6×150mm
プレカラム：XTerra RP18（ウォーターズ製）、5μm、3.9×20mm
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相A：0.2mol/Lリン酸緩衝液（pH3.0）：水：アセトニトリル＝10：85：5（体積比）
移動相B：0.2mol/Lリン酸緩衝液（pH3.0）：水：アセトニトリル＝10：40：50（体積比）
0.2 mol/Lリン酸緩衝液（pH3.0）は、次の方法で調製した。
リン酸二水素カリウム12.25gに水を加えて全量を450mLとした。この溶液にリン酸（和光純薬工業社製，特級）13.7mLに水を加えて1000mLに希釈したリン酸溶液を加え、pH3.0に調整した。
移動相の送液：移動相A及びBの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。

流速：1.0mL/分
結果を表３に示す。表中のＮ．Ｄ．は、検出限界以下を意味する。

【0027】

【表3】

【0028】

崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、カルメロースおよびカルメロースカルシウムを使用したフィルムコーティング錠（実施例３、７および８）は、４０℃相対湿度７５％の条件下で４週間保管後、類縁物質の著しい増加は認められなかった。さらに、実施例３、７および８のフィルムコーティング錠は、４０℃相対湿度７５％の条件下で３か月保管後も、類縁物質の著しい増加は認められなかった。
一方、崩壊剤として低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンおよび部分アルファー化でんぷんを使用したフィルムコーティング錠（実施例９〜１２）ならびに崩壊剤を使用していないフィルムコーティング錠（実施例１３）は、40℃相対湿度75％の条件下で４週間保管後、実施例３、７および８のフィルムコーティング錠に比べて、類縁物質総量でおよそ２〜３倍の増加、特定の類縁物質（Ｄ１体）でおよそ２〜７倍の増加が認められた。さらに、実施例９〜１２および１３のフィルムコーティング錠は、40℃相対湿度75％の条件下で３箇月保管後、実施例３、７および８のフィルムコーティング錠に比べて、類縁物質総量でおよそ２〜８倍の増加、特定の類縁物質でおよそ２〜１０倍の増加が認められた。
崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウム、カルメロースおよびカルメロースカルシウムを使用したフィルムコーティング錠（実施例３、７および８）は、極めて優れた安定性を示した。
とりわけ、化合物Ａまたはその塩、マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウム、カルメロースまたはカルメロースカルシウムを配合した錠剤は、優れた溶出性を有し、長期保存に安定な錠剤として優れていた。

【0029】

試験例４
試料として、実施例１４および実施例１５の素錠およびフィルムコーティング錠を使用した。
試験例１と同様にして、素錠の硬度の測定およびフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。
結果を表４に示す。

【0030】

【表4】

【0031】

化合物Ａまたはその塩を高含有するフィルムコーティング錠（実施例１４および１５）は、15分後の溶出率が85％以上の極めて優れた溶出性を示した。
また、それらの素錠は、必要な硬度を有していた。

【0032】

次に、本発明を実施例および比較例で説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
化合物Ａのマレイン酸塩は、目開き500μmの篩で篩過したものを使用した。
特に限定しない限り、マンニトール（パーテックM200，メルク製）およびクロスカルメロースナトリウム（プリメロース，ディーエムヴイ・フォンテラ・イクシピエンツ製）は、目開き850μmの篩で篩過したものを使用し、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム，メルク製）は、目開き180μmの篩で篩過したものを使用した。
コーティング剤は、オパドライ03F44057（ヒプロメロース2910：71.5 %，マクロゴール6000：14.166 %，タルク：7.167 %，酸化チタン：7.067 %，三二酸化鉄：0.1 %，日本カラコン製）を使用した。
カルナウバロウは、ポリシングワックス-105（日本ワックス製）を使用した。
乾式造粒機はＴＦ−ＬＡＢＯ（ロール加圧３ＭＰａ、フロイント産業製）、打錠機はＨＴ−Ｐ１８Ａ（畑鐵工所製）、フィルムコーティング機は、ＤＲＣ−２００（パウレック製）を使用した。
以下の実施例および比較例で製造された製剤は、直径：約8.5mm、厚さ：約4.1〜4.7mmの円形の錠剤である。

【0033】

実施例１
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにマンニトール4.87gおよびクロスカルメロースナトリウム0.50gを加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1491gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0034】

実施例２
化合物Ａのマレイン酸塩452.82gにステアリン酸マグネシウム2.5296gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末100.00gに、マンニトール112.77gおよびクロスカルメロースナトリウム6.67gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム2.7776gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た

【0035】

実施例３
化合物Ａのマレイン酸塩53.70 gにマンニトール60.90 gおよびクロスカルメロースナトリウム3.60 gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80 gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10 kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8 mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0036】

実施例４
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにマンニトール5.07gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30gを加え、手動で5分間混合した。この混合末にフマル酸ステアリルナトリウム（プルーヴ，ジェーアールエス ファーマ製）0.1499gを目開き180μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0037】

実施例５
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにイソマルトース（ガレン アイキュー720，樋口商会製）5.07gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1505gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0038】

実施例６
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにソルビトール（パーテック エスアイ150，メルク製）5.07gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1503gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0039】

実施例７
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよびカルメロース（エヌエス−300，五徳薬品製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0040】

実施例８
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよびカルメロースカルシウム（イー・シー・ジー−505，五徳薬品製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10 kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0041】

実施例９
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（エル−エイチピーシー エルエイチ−11，信越化学工業製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0042】

実施例１０
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよびカルボキシメチルスターチナトリウム（プリモジェル，ディーエムヴイ・フォンテラ・イクシピエンツ製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0043】

実施例１１
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよびクロスポビドン（ポリプラスドン エックスエル−10，アイエスピー製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0044】

実施例１２
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール60.90gおよび部分アルファー化でんぷん（スターチ1500，日本カラコン製）3.60gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0045】

実施例１３
化合物Ａのマレイン酸塩53.70gにマンニトール64.50gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.80gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0046】

実施例１４
化合物Ａのマレイン酸塩398.45gにステアリン酸マグネシウム1.57gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末120.00gに、マンニトール32.69gおよびクロスカルメロースナトリウム4.78gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.99gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。

【0047】

実施例１５
化合物Ａのマレイン酸塩398.45gにステアリン酸マグネシウム1.57gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末120.00gに、マンニトール8.02gおよびクロスカルメロースナトリウム4.01gを加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム1.67gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約10kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加して、フィルムコーティング錠を得た。

【0048】

比較例１
化合物Ａのマレイン酸塩174.03gにステアリン酸マグネシウム0.9726gを加え、30分間混合した。この混合末を乾式造粒機にて圧縮成形し、成形された固形物を整粒した。得られた整粒末60.0gに乳糖（フローラック90，メグレ・ジャパン製）49.51g、結晶セルロース（セオラスピーエイチ302，旭化成ケミカルズ製）16.50gおよびクロスカルメロースナトリウム6.67gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、10分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.6667gを加え、30分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0049】

比較例２
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにエリスリトール（エリスリトール，物産フードサイエンス製）5.07gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1497gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0050】

比較例３
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにキシリトール（キシリット，東和化成工業製）5.07gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30 gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1490gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【0051】

比較例４
化合物Ａのマレイン酸塩4.48gにショ糖（フロストシュガー，日新製糖製）3.81g、結晶セルロース（セオラスピーエイチ302，旭化成ケミカルズ製）1.27gおよびクロスカルメロースナトリウム0.30gをそれぞれ目開き850μmの篩で篩過して加え、手動で5分間混合した。この混合末にステアリン酸マグネシウム0.1497gを加え、手動で5分間混合した。この混合末を錠剤径8.5mmのダブルアール面の杵を用いて打錠圧約12kNで打錠し、1錠250mgの円形の素錠を得た。素錠にコーティング剤を1錠あたり8mgの割合でコーティングした後、微量のカルナウバロウを添加し、フィルムコーティング錠を得た。

【産業上の利用可能性】

【0052】

本発明の化合物Ａまたはその塩ならびにマンニトール、ソルビトールおよびイソマルトースから選ばれる１種または２種以上を含有する固形医薬組成物は、溶出性および成形性に優れ、さらに長期保存に安定である。
本発明の固形医薬組成物は、化合物Ａまたはその塩の固形医薬組成物として有用である。