特許 6055150 ＡＰＪ受容体のトリアゾールアゴニスト

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B1)

(11)【特許番号】6055150

(24)【登録日】2016年12月9日

(45)【発行日】2016年12月27日

(54)【発明の名称】ＡＰＪ受容体のトリアゾールアゴニスト

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20161219BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20161219BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20161219BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20161219BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   A61K31/506

   A61K31/497

   A61P9/04

【請求項の数】23

【外国語出願】

【全頁数】1110

(21)【出願番号】特願2016-101104(P2016-101104)

(22)【出願日】2016年5月20日

【審査請求日】2016年8月31日

(31)【優先権主張番号】62/164,106

(32)【優先日】2015年5月20日

(33)【優先権主張国】US

【早期審査対象出願】

(73)【特許権者】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】特許業務法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ニン・チェン

(72)【発明者】

【氏名】シャオチィ・チェン

(72)【発明者】

【氏名】インホン・チェン

(72)【発明者】

【氏名】アラン・シー・チョン

(72)【発明者】

【氏名】リチャード・ブイ・コナーズ

(72)【発明者】

【氏名】ミッケル・ブイ・ディベネデット

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー・ディナン

(72)【発明者】

【氏名】ポール・ジョン・ドランスフィールド

(72)【発明者】

【氏名】シャオフィ・ドゥ

(72)【発明者】

【氏名】ロバート・ピー・ファレル

(72)【発明者】

【氏名】ズーツァ・フウ

(72)【発明者】

【氏名】シモン・ジェイ・ヘドリー

(72)【発明者】

【氏名】ジュリー・アン・ヒース

(72)【発明者】

【氏名】ダニエル・ビー・ホーン

(72)【発明者】

【氏名】ジョナサン・ハウズ

(72)【発明者】

【氏名】テッド・シー・ジャッド

(72)【発明者】

【氏名】マシュー・アール・カラー

(72)【発明者】

【氏名】フランク・カイザー

(72)【発明者】

【氏名】アーリフ・ユースフ・カクー

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド・ジョン・コペッキー

(72)【発明者】

【氏名】スウ−ジェン・ライ

(72)【発明者】

【氏名】ジーホワ・マー

(72)【発明者】

【氏名】ローレンス・アール・マクギー

(72)【発明者】

【氏名】ジュリオ・シー・メディナ

(72)【発明者】

【氏名】ジェフリー・ティー・ミハリック

(72)【発明者】

【氏名】西村 信子

(72)【発明者】

【氏名】スティーブン・エイチ・オルソン

(72)【発明者】

【氏名】バティー・パッタロポン

(72)【発明者】

【氏名】ガヤスリ・スワミナス

(72)【発明者】

【氏名】シャオドン・ワン

(72)【発明者】

【氏名】ケビン・ヤン

(72)【発明者】

【氏名】ウェン−チェン・イェー

【審査官】 中島 芳人

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／０７６８９８（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００７／１３９９６７（ＷＯ，Ａ２）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物、または医薬として許容されるその塩であって、化合物が、

【化1】

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である、化合物または医薬として許容されるその塩。

【請求項2】

化合物が

【化2】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項3】

化合物が

【化3】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項4】

化合物が

【化4】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項5】

化合物が

【化5】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項6】

化合物が

【化6】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項7】

化合物が

【化7】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項8】

化合物が

【化8】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項9】

化合物が

【化9】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項10】

化合物が

【化10】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項11】

化合物が

【化11】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項12】

化合物が

【化12】

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である、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容されるその塩。

【請求項13】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物の医薬として許容される塩。

【請求項14】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項15】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【請求項16】

心血管状態を処置するための、請求項１５に記載の医薬組成物。

【請求項17】

心血管状態が、心不全である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項19】

心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項20】

心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項21】

心血管状態を処置するための医薬の製造における、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。

【請求項22】

心血管状態が、心不全である、請求項２１に記載の使用。

【請求項23】

心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、請求項２１に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０１５年５月２０日に出願された米国仮出願第６２／１６４，１０６号の利益を主張し、該明細書は、本明細書に完全に明記されているように、参照により、その全体をあらゆる目的のために本明細書に組み込む。

【0002】

本発明は、ＡＰＪ受容体のアゴニストとして作用することが可能な化合物、およびＡＰＪ受容体のアゴニストである化合物を含む組成物に関する。化合物および組成物は、ＡＰＪ受容体を活性化するために、および様々な疾患状態を処置するために使用され得る。そのような化合物が使用され得るある分野の例は、心血管状態の処置における分野である。特に、この化合物は、慢性心不全を有する対象における収縮性および駆出率を改善するために使用され得る、ならびに、駆出率が低下した心不全を有する患者、および駆出率が保たれた心不全を有する患者を処置するために使用され得る。

【背景技術】

【0003】

アペリンは、ＡＰＪ（ＡＰＬＮＲ、アンギオテンシン受容体様−１）に対する内因性リガンドである。ＡＰＪ受容体は、ロドプシン様Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーのメンバーである。アペリン／ＡＰＪ系は、多くの組織、例えば心臓、腎臓、膵臓、肺および中枢神経系で観察されている。これは、哺乳類の生理機能および病変における系の多様な役割を示唆する。

【0004】

アペリンペプチドは、７７残基のプレプロ形態から、より小さい生物活性断片、主に３６残基の形態（アペリン４２−７７、アペリン−３６とも呼ばれる。）およびより小さい１３残基ポリペプチド（アペリン６５−７７、アペリン−１３とも呼ばれる。）へと処理される（Ｈｏｓｏｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２１０６１−２１０６７頁、２０００）。アペリンペプチドは、７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体スーパーファミリーのメンバーである、オーファンＡＰＪ受容体のための内因性リガンドであると以前に判定されている。Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５１：４７１−４７６頁、１９９８。特定された、より短くより活性なアイソフォームの１つであるピログルタミン酸化アペリン−１３（［ＰＥ６５］アペリン−１３（６５−７７））は、心臓組織において最も強力であり、豊富な形態のアペリンであることが報告されている。Ｍａｇｕｉｒｅら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ５４：５９８−６０４頁、２００９。インビトロおよび前臨床モデルにより、アペリン／ＡＰＪ系が心血管恒常性ならびに代謝において役割を有することが示されている。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。循環アペリンレベルは一時的であり、アペリン−１３は＜５分の短い血漿半減期を有することから、心血管効果は短命となる。

【0005】

インビトロでの外因性アペリンは、心房片およびラットの全心臓においてサブナノモル濃度で収縮性を増加させ、単離心筋細胞において筋節短縮を最大１４０％増加させる。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。アペリンは、エクスビボの単離心臓アッセイにおいて強力な変力効果も有する。インビボでの急激なアペリン注入は、慢性心不全を有するラットにおいて、駆出率を回復させ、心拍出量を増加させ、左心室拡張末期圧を低下させる。Ｂｅｒｒｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０：１８７−１９３頁、２００４。外因性アペリンは、心室前負荷および後負荷の減少に付随して左心室肥大を誘導することなく、心筋収縮性を強力に向上させる。Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０。

【0006】

ＫａｗａｍａｔａらおよびＨｏｓｏｙａらの研究は、より短いペプチドのアペリン−１３が、ＡＰＪ受容体へのインビトロの親和性をアペリン−３６よりもおよそ３．５倍高く有することを示した。Ｋａｗａｍａｔａら、ＢＢＡ１５３８：１６２−１７１頁、２００１、Ｈｏｓｏｙａら、ＪＢＣ、２７５：２１０６１−２１０６７頁。アペリン−１３類似体は、標準または非標準アミノ酸による単一置換を有することが報告された。著者らは、二重および三重置換がアペリン６６−７７およびアペリン６３−７７中にはあるが、アペリン−１３中にはないことも報告した。アペリン−１３より高いインビトロの親和性および力価を有すると報告されるペプチドに重点が置かれた。Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ（ｅｄ．）、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ３７^ｔｈ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１５１−１５４頁中。これらの修飾ペプチドのすべてではないが、いくつかが後の研究で報告されている。ＵＳ７，６３５，７５１。

【0007】

２００３年の研究（Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８４：１１６２−１１７２頁、２００３）では、アペリン−３６、アペリン−１７、およびアペリン−１３のインビトロ活性が比較された。３つすべてのペプチドがほぼ同等の効力であったと結論付けられた。Ｃ末端アミド化により、親和性の約１４倍の低下が生じた。より最近の研究（Ｈａｍａｄａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：５４７−５５２頁、２００８）では、アペリン−１３の環状類似体が報告された。インビトロ活性について試験すると、３つすべての類似体が機能活性を維持したが、力価はアペリン−１３と比較して低下した。

【0008】

ＡＰＪにリガンド活性を有する短縮された１２アミノ酸−アペリンペプチドが、２００９年の特許（ＵＳ７，６３５，７５１）で報告されている。ペプチドは、１個の非標準アミノ酸の置換を有することができる。別の出願、ＷＯ２０１３／１１１１１０Ａ２およびＵＳ８，６７３，８４８では、アペリンの環状模倣薬も報告されている。

【0009】

別の研究では、分子のＣ−末端側終端での非標準アミノ酸によるアミノ酸置換を用いるが、−ＮもしくはＣ−末端、または別の部位特異的位置でのＰＥＧ化はしないアペリン−１３の類似体の合成について報告されている。しかし、内部ＰＥＧスペーサー（短いＰＥＧ（ｎ＝４または６））の使用は、アペリン−１３よりも少ないアミノ酸残基を含有する配列の半ばにおける欠失を有する、より低い活性のペプチド類似体においても報告された。Ｍｕｒｚａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、７：３１８−３２５頁、２０１２。さらに、ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７５７７３は、とりわけ、分子の力価に影響を与え得る非標準アミノ酸の置換、ならびにアペリン分子のＮ−およびＣ−末端の変化を含む、基の修飾について記載している。力価を上昇させると、野生型のアペリンと比較して、半減期が増加する、または分解が低下する結果になり得る。

【0010】

ペプチドに関して発展がなされたものの、ＡＰＪ受容体の小分子アゴニストの必要性は存在する。しかし、この分野においても多少の進展がなされている。例えば、ＷＯ２０１４／０４４７３８は、ＡＰＪ受容体の修飾物質として様々なベンズイミダゾール−カルボン酸アミド誘導体について開示している。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0011】

【特許文献1】米国特許第７，６３５，７５１号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１３／１１１１１０号

【特許文献3】米国特許第８，６７３，８４８号明細書

【特許文献4】国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０７５７７３号明細書

【特許文献5】国際公開第２０１４／０４４７３８号

【非特許文献】

【0012】

【非特許文献1】Ｈｏｓｏｙａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：２１０６１−２１０６７頁、２０００

【非特許文献2】Ｔａｔｅｍｏｔｏら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２５１：４７１−４７６頁、１９９８

【非特許文献3】Ｍａｇｕｉｒｅら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ ５４：５９８−６０４頁、２００９

【非特許文献4】Ｂａｒｎｅｓら、Ｈｅａｒｔ、９６：１０１１−１０１６頁、２０１０

【非特許文献5】Ｂｅｒｒｙら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０：１８７−１９３頁、２００４

【非特許文献6】Ｋａｗａｍａｔａら、ＢＢＡ１５３８：１６２−１７１頁、２００１

【非特許文献7】Ｈｏｓｏｙａら、ＪＢＣ、２７５：２１０６１−２１０６７頁

【非特許文献8】Ｎｉｓｈｉｚａｗａら：Ｔ．Ｓｈｉｏｉｒｉ（ｅｄ．）、Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ２０００：Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ ３７ｔｈ Ｊａｐａｎｅｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ、１５１−１５４頁中

【非特許文献9】Ｍｅｄｈｕｒｓｔら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、８４：１１６２−１１７２頁、２００３

【非特許文献10】Ｈａｍａｄａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２２：５４７−５５２頁、２００８

【非特許文献11】Ｍｕｒｚａら、ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ、７：３１８−３２５頁、２０１２

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0013】

様々な心血管状態および他の状態を処置するために使用できる、ＡＰＪ受容体のアゴニストの必要性は存在し続けている。本出願は、多彩な状態の処置における治療剤としての使用に適し得る、ＡＰＪ受容体のそのようなアゴニストについて開示する。こうした化合物では、心血管状態の処置における特別な利益が見出せる。例えば、そのような化合物は、状態、例えば慢性収縮期心不全および慢性拡張期心不全等の状態の処置において有益になり得る。

【課題を解決するための手段】

【0014】

一態様において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：

【0015】

【化1】

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の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ^１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ^１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ^１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ^２が、−ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、１、２または３個のＲ^３ａ置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｄＲ^３ｅ）−（ＣＲ^３ｆＲ^３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）またはＮ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
各場合におけるＲ^３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲ^Ｑ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^Ｑが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基が、１個のオキソＲ^Ｑ置換基で置換されていてよく；
Ｒ^４が、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ^４基が、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよい。

【0016】

式Ｉもしくは式ＩＩの化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の一部の実施形態において、Ｒ^４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ^３が式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ^４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ^３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ^３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ^１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ^４が、２個以上の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまる。

【0017】

式Ｉまたは式ＩＩの化合物の、他多数の実施形態は、本明細書に明記されている。

【0018】

少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤および化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物を含む医薬組成物も提供される。

【0019】

他の実施形態において、本発明は、心血管状態を処置する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心血管状態は、駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では駆出率が保たれた心不全である。したがって、一部の実施形態では、心血管状態は、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である。他の実施形態では、心血管状態は急性心不全である一方、他の実施形態では、心血管状態は高血圧である。

【0020】

さらに他の実施形態において、本発明は、対象における心臓収縮を改善する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。

【0021】

さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような実施形態において、駆出率は、投与後に対象において上昇する。

【0022】

さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法を提供する。このような方法は、典型的には、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物の有効量を対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、状態は肥満または糖尿病である一方、他のそのような実施形態では、状態は糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である。

【0023】

他の実施形態において、本発明は、心血管状態の処置に使用するための化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。そのような一部の実施形態では、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心血管状態は駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では、駆出率が保たれた心不全である。したがって、一部の実施形態では、心血管状態は、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である。他の実施形態において、心血管状態は急性心不全である一方、他の実施形態において、心血管状態は高血圧である。

【0024】

さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。

【0025】

さらに他の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を改善する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。

【0026】

さらに他の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、もしくは実施形態のいずれかの医薬組成物を提供する。そのような一部の実施形態では、状態は肥満または糖尿病である一方、他のそのような実施形態では、状態は糖尿病性腎症である。

【0027】

本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の説明および特許請求の範囲から当業者に明らかになる。

【図面の簡単な説明】

【0028】

【図1A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例３７１の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例３７１が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図1B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例３７１の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例３７１が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図2A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例１０９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例１０９が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図2B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例１０９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例１０９が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図3A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例５８６の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例５８６が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図3B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例５８６の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例５８６が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図4A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例２６３の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２６３が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図4B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例２６３の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２６３が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図5A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例２７の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２７が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図5B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中におけるビヒクルに対する、実施例２７の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例２７が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図6A】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例９９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例９９が、負荷非依存性の心臓収縮を増加させることを示す。

【図6B】ランゲンドルフ装置を使用して得た、エクスビボでのナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット心臓中における、実施例９９の濃度の関数としての左心室ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎのグラフである。これは、ラット単離灌流心臓において、実施例９９が、負荷非依存性の心臓弛緩を増加させることを示す。

【図7】ヒトＡＰＪ−ＡＴ１Ｒ（アンギオテンシンタイプ１）ＣＨＯ二重安定細胞株に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ＡＰＪ受容体による活性化の際に、ｐｙｒアペリン−１３を加えると、ＡＴ１Ｒに正の協同作用が誘導される。

【図8】ＣＨＯ細胞株で発現させたヒトＡＰＪ受容体に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ヒトＡＰＪ受容体を単独で発現させた場合、ｐｙｒアペリン−１３を用いた処理の際に、正の協同作用は観察されなかった。

【図9】ＣＨＯ細胞株で発現させたヒトＡＴ１Ｒ受容体に加えられる一定濃度のｐｙｒアペリン−１３を伴う、様々な濃度のアンギオテンシン（ＡｎｇＩＩ）をプロットするグラフである。時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により、イノシトールリン酸蓄積（ＩＰ１）の関数を、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍでそれぞれ測定した。ヒトＡＴ１Ｒ受容体を単独で、ＡＰＪ発現なしでｐｙｒアペリン−１３により発現させた場合、正の協同作用は観察されなかった。

【発明を実施するための形態】

【0029】

別段の断りがない限り、本明細書および特許請求の範囲に使用される原料の量、反応条件などを表現するすべての数は、すべての場合で、「約」という用語により修飾されていると理解されるべきである。したがって、そうではないとの指摘がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載されている数字のパラメータは、それぞれの試験測定で見出される標準偏差に応じて変化し得る近似値である。

【0030】

本明細書で使用されているように、あらゆる変動要素が化学式に１回超出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現毎におけるその定義と無関係である。化学構造および化学名が不一致の場合、化学構造により化合物の同一性が判定される。本開示の化合物は、１個以上のキラル中心および／または二重結合を含有することができ、したがって、立体異性体、例えば二重結合の異性体（すなわち、幾何異性体）、鏡像異性体またはジアステレオマーとして存在することができる。したがって、相対配置で全体的または部分的に描写されている、本明細書の範囲内のいかなる化学構造も、図示されている化合物の、可能性のあるあらゆる鏡像異性体および立体異性体を包含し、それらは、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋またはジアステレオ異性的に純粋）、ならびに鏡像異性体混合物および立体異性体混合物を含む。鏡像異性体混合物および立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術またはキラル合成技術を使用して、成分の鏡像異性体または立体異性体へと分割できる。

【0031】

本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を所有し得る；ラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体はいずれも、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。さらに、アトロプ異性体およびその混合物、例えば、互いに結合した２個の芳香族またはヘテロ芳香族環の周囲の束縛回転から生じるものは、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。例えば、Ｒ^４がフェニル基であり、且つトリアゾールのＮ原子への付着点に隣接したＣ原子に結合する２個の基で置換される場合、その結果としてフェニルの回転は束縛され得る。一部の例では、回転のバリアは、異なるアトロプ異性体を分離させ、単離させることが十分にできるほど高い。

【0032】

本明細書で使用されているように、別段の断りがない限り、「立体異性体」または「立体異性的に純粋」という用語は、化合物の１種類の立体異性体を意味し、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、化合物の立体異性体１種類を約８０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満含み、より好ましくは、化合物の立体異性体１種類を約９０重量％超、および化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満含み、より一層好ましくは、化合物の立体異性体１種類を約９５重量％超、および化合物の他の立体異性体を約５重量％未満含み、最も好ましくは化合物の立体異性体１種類を約９７重量％超、および化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。構造、または構造の一部の立体化学が、例えば太線または破線で指し示されていない場合、構造または構造の一部は、その立体異性体のすべてを包含すると解釈されるべきである。波線で引かれた結合は、両方の立体異性体が包含されることを指し示す。

【0033】

本発明の様々な化合物は、１個以上のキラル中心を含有し、鏡像異性体のラセミ混合物、ジアステレオマーの混合物、または鏡像異性体的もしくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、そのような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびに、そうした形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物の鏡像異性体を等量または不等量含む混合物は、本発明の方法および組成物に使用できる。こうした異性体は、不斉合成しても、標準技術、例えばキラルカラムまたはキラル分割剤を使用して分割してもよい。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．ら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５頁；Ｅｌｉｅｌ、Ｅ．Ｌ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２）；およびＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．、Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、２６８頁（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｅｄ．、Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２）を参照されたい。

【0034】

当業者に公知なように、本発明の特定の化合物は、１つ以上の互変異性型で存在してよい。１つの化学構造は、１つの互変異性型を表すためだけに使用され得るので、便宜のため、示された構造式の化合物に言及することは、構造式で表されている構造の互変異性体を含むと理解されるはずである。

【0035】

上記のように、本発明の化合物は、複数の互変異性型で存在してよい。これは、具体的には、式Ｉの化合物であって、式中Ｒ^２がＨである化合物に当てはまる。こうした形態は、互変異性体Ａおよび互変異性体Ｂとして下に図示されている：

【0036】

【化2】

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【0037】

本発明の化合物は、「互変異性体Ａ」形態の化合物として構造的に描写され、且つ名付けられている。しかし、化合物が「互変異性体Ｂ」形態で存在し、ひいては「互変異性体Ｂ」形態の化合物が明らかに本発明の一部とみなされることは、特に熟慮されており、公知である。この理由から、特許請求の範囲は、式Ｉおよび式ＩＩの化合物を言及している。化合物によっては、一部の化合物は、別の形態より多い１つの形態で主に存在し得る。また、化合物、および１つの互変異性体を他の互変異性体に変換するために必要とされるエネルギーによっては、一部の化合物は、室温で混合物として存在し得る一方、他方は１つの互変異性型、または他の互変異性型で単離され得る。本発明の化合物に関連する、他の互変異性体の例は、ヒドロキシピリジンが互変異性体であるピリドン基（ピリジニル）を有するもの、およびケトン基とエノール互変異性体を有する化合物である。これらの例を下に示す。

【0038】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0039】

本開示の化合物は、式Ｉの化合物、およびすべての医薬として許容されるその形態を含むが、それらに限定されない。本明細書で列挙された化合物の医薬として許容される形態は、医薬として許容される塩、溶媒和物、結晶形態（多形体および包摂化合物を含む。）、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグおよびそれらの混合物を含む。ある実施形態において、本明細書に記載されている化合物は、医薬として許容される塩の形態である。本明細書で使用されているように、「化合物」という用語は、化合物そのものだけではなく、医薬として許容されるその塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および先述のいずれか１つの混合物も包含する。一部の実施形態において、「化合物」という用語は、化合物そのもの、医薬として許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩およびエステルプロドラッグ、例えば（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルエステルを包含する。他の実施形態において、「化合物」という用語は、化合物そのもの、医薬として許容されるその塩、化合物の互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩を包含する。

【0040】

「溶媒和物」という用語は、溶媒および化合物の相互反応により形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、医薬として許容される溶媒和物、例えば、一水和物および半水和物を含む水和物である。

【0041】

本発明の化合物は、このような化合物を構成する１個以上の原子に、通常ではない比率の原子同位体も含有し得る。例えば、化合物は、放射性同位体、例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素−１２５（^１２５Ｉ）または炭素−１４（^１４Ｃ）で放射能標識できる。放射性標識化合物は、治療剤または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬および診断剤、例えば、インビボ造影剤として有用である。本発明の化合物の同位体の変化はすべて、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されるよう意図されている。例えば、変動要素がＨといわれる場合、これは、当該変動要素が重水素（Ｄ）であっても三重水素（Ｔ）であってもよいことを意味する。

【0042】

「アルキル」は、親アルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の飽和分岐または直鎖炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、例えばプロパン−１−イルおよびプロパン−２−イル、ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルキル基は、１から２０個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、アルキル基は、１から１０個の炭素原子、または１から６個の炭素原子を含む一方、他の実施形態では、アルキル基は１から４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、１または２個の炭素原子を含む。分岐鎖アルキル基は、少なくとも３個の炭素原子を含み、典型的には３から７個の炭素原子を含み、または一部の実施形態において、３から６個の炭素原子を含む。１から６個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基と呼ぶことができ、１から４個の炭素原子を有するアルキル基は、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルと呼ぶことができる。この命名法は、様々な数の炭素原子を有するアルキル基にも使用できる。「アルキル」という用語は、アルキル基が置換基であり、第２の水素原子とアルキル置換基のＣ原子との間における結合が、別の原子、例えば、以下に限定されないが、ハロゲンまたはＯ、ＮもしくはＳ原子への結合で置き換えられるケースで、アルキル置換基がさらに置換される置換基であるときにも使用され得る。例えば、基−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨは、−Ｏ原子がＣ_１−Ｃ_６アルキル基に結合し、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基のＣ原子に結合したＨ原子１個が、−ＯＨ基のＯ原子への結合で置き換えられる基として認識される。別の例として、基−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）は、−Ｏ原子が第１のＣ_１−Ｃ_６アルキル基に結合し、第１のＣ_１−Ｃ_６アルキル基のＣ原子に結合しているＨ原子１個が、第２のＣ_１−Ｃ_６アルキル基に結合している第２のＯ原子への結合で置き換えられる基として認識される。

【0043】

「アルケニル」という語は、親アルケンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、不飽和分岐または直鎖炭化水素基を指す。この基は、二重結合の周囲で、Ｚ−またはＥ−形態（シスまたはトランス）のいずれであってもよい。典型的なアルケニル基は、エテニル；プロペニル、例えばプロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル（アリル）およびプロパ−２−エン−２−イル；ブテニル、例えばブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イルおよびブタ−１，３−ジエン−２−イル；などを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルケニル基は２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態において、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルケニル基は、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニル基と呼ばれ得る。

【0044】

「アルキニル」は、親アルキンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和分岐または直鎖炭化水素を指す。典型的なアルキニル基は、エチニル；プロピニル；ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、アルキニル基は、２から２０個の炭素原子を有し、他の実施形態では、２から６個の炭素原子を有する。２から６個の炭素原子を有するアルキニル基は、−（Ｃ_２−Ｃ_６）アルキニル基と呼ばれ得る。

【0045】

「アルコキシ」は、基−ＯＲを指し、ここで、Ｒが本明細書で定義されているアルキル基を表す。代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むが、それらに限定されない。典型的なアルコキシ基は、Ｒ基に１から１０個の炭素原子、１から６個の炭素原子、または１から４個の炭素原子を含む。１から６個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基として表され得る。一部の実施形態において、アルコキシ基は、１から４個の炭素原子を含み、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）基として表され得る。

【0046】

「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる、一価の芳香族炭化水素基を指す。アリールは、単環式炭素環式芳香族環、例えば、ベンゼンを包含する。アリールも、環の各々が芳香族である二環式炭素環式芳香族環系、例えば、ナフタレンを包含する。したがって、アリール基は、各環が炭素環式芳香族環である縮合環系を含み得る。ある実施形態において、アリール基は、６から１０個の炭素原子を含む。そのような基は、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基と呼ばれ得る。しかし、アリールは、下に別途定義されているように、決してヘテロアリールを包含しない、またはそれに部分的に一致しない。したがって、１個以上の炭素環式芳香族環が、少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族環で縮合される場合、生じた環系は、本明細書で定義されているようにヘテロアリール基であり、アリール基ではない。

【0047】

「カルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）または−Ｃ（＝Ｏ）基を指す。

【0048】

「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。

【0049】

「シクロアルキル」は、親シクロアルカンの単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる飽和環状アルキル基を指す。典型的なシクロアルキル基は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。シクロアルキル基は、環の炭素原子の数により説明できる。例えば、３から７個の環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキルと呼ばれ、４から７個の環員を有するシクロアルキル基は、（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキルと呼ばれ得る。ある実施形態において、シクロアルキル基は、（Ｃ_３−Ｃ_１０）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキルまたは（Ｃ_４−Ｃ_７）シクロアルキル基であってよく、これらは、別の言い方を使用して、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルまたはＣ_４−Ｃ_７シクロアルキル基と呼ばれることもある。

【0050】

「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の飽和または不飽和であるが、非芳香族である環状環を含む環状基を指す。ヘテロシクリル基は、少なくとも１個のヘテロ原子を環員として含む。典型的なヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮを含み、これらは独立して選択される。ヘテロシクリル基は、単環式環系および二環式環系を含む。二環式ヘテロシクリル基は、シクロアルキル環に縮合し得る、または、芳香族環が炭素環式であり得る、もしくは１個以上のヘテロ原子を含み得る場合に、芳香族環に縮合し得る少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する、少なくとも１つの非芳香族環を含む。二環式ヘテロシクリル基の付着点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む非芳香族環状環においてでも、または当該ヘテロシクリル基の別の環においてでもよい。例えば、下に示されている９員の複素環式化合物の１つから水素原子を除去することにより得られるヘテロシクリル基は、５員環または６員環において、分子の残部に付着し得る。

【0051】

【化4】

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【0052】

一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は５から１０個の環員を含み、その１、２、３もしくは４個、または１、２もしくは３個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３から７個の環員を含み、その１、２または３個のヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。そのような３〜７員のヘテロシクリル基において、環が３員しか含まない場合、環原子の１個のみがヘテロ原子であり、環が４員を含む場合、１または２個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、ヘテロシクリル基は、３または４環員を含み、その１個は、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、５から７個の環員を含み、その１、２または３個は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子である。典型的なヘテロシクリル基は、エポキシド、アジリジン、アゼチジン、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリミジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ベンズイミダゾロン、ピリジノンなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。置換ヘテロシクリルも、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）またはオキシド（−Ｏ−）置換基、例えばピペリジニルＮ−オキシド、モルホリニル−Ｎ−オキシド、１−オキソ−１−チオモルホリニル、ピリジノニル、ベンズイミダゾロニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、インドリン−オニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、７Ｈ−プリン−８（９Ｈ）−オニル、イミダゾリジン−２−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、１，１−ジオキソ−１−チオモルホリニルなどで置換される環系を含む。

【0053】

「疾患」は、あらゆる疾患、障害、状態、症状または症候を指す。

【0054】

「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を指す。

【0055】

「ハロアルキル」は、少なくとも１つの水素がハロゲンで置き換えられるアルキル基を指す。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されるアルキル）およびポリハロアルキル（２個以上のハロゲン原子で置換されるアルキル）を含む。代表的な「ハロアルキル」基は、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチルなどを含む。「ペルフルオロアルキル」という用語は、別段の断りがない限り、水素原子の各々がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、「ペルハロアルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むが、それらに限定されない。

【0056】

「ヘテロアリール」は、親ヘテロ芳香族環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価のヘテロ芳香族基を指す。ヘテロアリール基は、典型的には、５から１４員の、しかしより典型的には５から１０員の芳香族単環式、二環式および三環式環を含み、これは、Ｏ、ＳまたはＮから選択されるヘテロ原子を１個以上、例えば、１、２、３もしくは４個、またはある実施形態において、１、２もしくは３個含有し、環原子の残部は炭素である。単環式ヘテロアリール基では、単環は芳香族であり、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。一部の実施形態において、単環式ヘテロアリール基は、５または６個の環員を含み、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子、１、２もしくは３個のヘテロ原子、１もしくは２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含んでいてよく、ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、ＳまたはＮから選択される。二環式芳香族環では、環のいずれも芳香族である。二環式ヘテロアリール基では、環の少なくとも１つはヘテロ原子を含まなければならないが、環の両方がヘテロ原子を含むことは認められているものの、それは必須ではない。例えば、「ヘテロアリール」という用語は、炭素環式芳香族環に縮合した、または別のヘテロ芳香族環に縮合した５から７員のヘテロ芳香族環を含む。三環式芳香族環では、環の３つすべてが芳香族であり、環の少なくとも１つが、少なくとも１個のヘテロ原子を含む。環の１つのみが１個以上のヘテロ原子を含有する縮合した二環式および三環式ヘテロアリール環系に関しては、付着点は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む環であっても、炭素環式環であってもよい。ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合、それらのヘテロ原子は互いに隣接しない。ある実施形態において、ヘテロアリール基におけるＳおよびＯ原子の合計数は２以下である。ある実施形態において、芳香族複素環におけるＳおよびＯ原子の合計数は１以下である。ヘテロアリールは、上で定義したようにアリールを包含しない、またはそれに部分的に一致しない。ヘテロアリール基の例は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどに由来する基を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、５から２０員の間のヘテロアリール、例えば、５から１４員または５から１０員のヘテロアリールであってよい。ある実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、２Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンズイミダゾール、オキサゾール、テトラゾールおよびピラジンに由来するものであってよい。

【0057】

「医薬として許容される」は、動物、より具体的にはヒトに使用するために、一般的に認識されているものを指す。

【0058】

「医薬として許容される塩」は、医薬として許容され、親化合物の望ましい薬理学的活性を所有する化合物の塩を指す。このような塩は：（１）無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸などで形成される酸付加塩；または（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられる場合；または有機塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなどに配位させる場合に形成される塩を含む。

【0059】

「医薬として許容される賦形剤」「医薬として許容される担体」または「医薬として許容されるアジュバント」は、それぞれ、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される賦形剤、担体またはアジュバントを指す。「医薬として許容されるビヒクル」は、本開示の少なくとも１つの化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤または担体のいずれかを指す。

【0060】

「立体異性体」は、空間における構成原子の配置が異なる異性体を指す。互いが鏡像であり、光学活性の立体異性体は「鏡像異性体」と呼ばれ、互いが鏡像ではなく、光学活性である立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれる。

【0061】

「対象」は、哺乳類およびヒトを含む。「ヒト」および「対象」という用語は、本明細書において互換的に使用される。

【0062】

「治療有効量」は、疾患、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を処置するために対象に投与される場合、疾患、障害または症状に対するそのような処置に影響を与えるのに十分な化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状、疾患、障害および／または疾患もしくは障害の症状の重症度、処置される対象の年齢、ならびに／または処置される対象の体重に応じて変化し得る。示されているあらゆる例における適切な量は、当業者に容易に明らかになり得る、または、日常的な実験により判定することが可能である。

【0063】

あらゆる疾患または障害を「処置すること（Ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の停止または寛解、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を発現する危険性の低下、疾患、障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状の発症の減少、または、疾患または障害、または疾患もしくは障害の少なくとも１つの臨床症状を発症する危険性の低下を指す。「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害の物理的阻害（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的阻害（例えば、物理的パラメータの安定化）、もしくはその両方での阻害、または、対象に認識可能ではないことがある少なくとも１つの物理的パラメータの阻害も指す。さらに、「処置すること」または「処置」は、疾患もしくは障害に曝露した、またはそれに罹りやすい可能性がある対象において、その対象が疾患または障害の症状を経験していない、または呈していないとしても、疾患もしくは障害、または少なくともその症状の発症の遅延を指す。

【0064】

ここでは、本開示の実施形態に対する言及が詳細に行われる。本開示のある実施形態が記載されるが、本開示の実施形態が実施形態に記載されているものに限定されるよう意図されていないことは理解されるものとする。それとは反対に、本開示の実施形態の言及は、添付の特許請求の範囲に定義されている本開示の実施形態の精神および範囲内に含まれ得る代替物、改変および均等物を包括するよう意図されている。

【0065】

下に列挙される実施形態は、複数の実施形態を遡って言及する際の便宜のために、且つ参照の容易さおよび明確さのため番号付けした形態で提示される。

【0066】

１．第１の実施形態において、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：

【0067】

【化5】

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の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ^１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３または４個のＲ^１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニル、もしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ^１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する３から７員環であり；
Ｒ^２が、−ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、１、２または３個のＲ^３ａ置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｄＲ^３ｅ）−（ＣＲ^３ｆＲ^３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
各場合におけるＲ^３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲ^Ｑ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^Ｑが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、またはヘテロアリール基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基が、１個のオキソＲ^Ｑ置換基で置換されていてよく；
Ｒ^４が、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ^４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよく；ならびに
さらに、式中：
Ｒ^４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ^３が式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ^４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ^３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ^３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ^１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ^４が２個以上の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまるである。

【0068】

１．代わりの第１の実施形態では、本発明は、式Ｉまたは式ＩＩ：

【0069】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、
式中：
Ｒ^１が、非置換ピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであるか、または１、２、３もしくは４個のＲ^１ａ置換基で置換されているピリジル、ピリドニルもしくはピリジンＮ−オキシドであり；
各場合におけるＲ^１ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル−ＯＨ、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基またはヘテロシクリル基から選択され、ここで、−Ｃ（＝Ｏ）−（ヘテロシクリル）のヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する、３から７員環の環であり；
Ｒ^２が、−ＨもしくはＣ_１−Ｃ_４アルキルから選択されるか、または式ＩＩの化合物中に存在せず；
Ｒ^３が、非置換Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、１、２または３個のＲ^３ａ置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_１０アルキル、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｄＲ^３ｅ）−（ＣＲ^３ｆＲ^３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルは、５から７個の環員を有し、その１、２または３個は、Ｎ、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^３ｈ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^３ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｄおよびＲ^３ｅは、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され；
Ｒ^３ｆおよびＲ^３ｇが、独立して、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する、３から７員のヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、または３から７員のヘテロシクリルＲ^３ｆまたはＲ^３ｇ基が、非置換であっても、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２またはオキソから選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
各場合におけるＲ^３ｈが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２またはオキソから選択され；
Ｑが、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基であり、ここで、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、非置換であるか、または１、２、３もしくは４個のＲ^Ｑ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^Ｑが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｓ（＝Ｏ）_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有するヘテロアリール基、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル基、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する３から７員のヘテロシクリル基から選択され、前記Ｑヘテロシクリル基およびＱシクロアルキル基が１個のオキソＲ^Ｑ置換基で置換されていてよく、Ｒ^Ｑシクロアルキル基およびＲ^Ｑヘテロシクリクル基が非置換であっても、独立して、Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択される１または２個の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ^４が、単環式または二環式Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、Ｎ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式または二環式ヘテロアリール基、またはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を含有する５から１０個の環員を有する単環式もしくは二環式ヘテロシクリル基から選択され、ここで、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基は非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^４ａ置換基で置換されており；
各場合におけるＲ^４ａが、独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル、−Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ハロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６ペルハロアルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２から選択され、前記ヘテロシクリルＲ^４基は、１個のオキソ置換基でさらに置換されてよく；ならびに
さらに式中：
Ｒ^４が非置換のまたは置換されているフェニル環であり、Ｒ^３が式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基である場合、以下：
ａ）Ｒ^４が少なくとも１個の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換され；
ｂ）Ｑがオキサジアゾールではなく；
ｃ）Ｒ^３ｂが−Ｈではなく；
ｄ）Ｒ^３ｃが−Ｈではなく；
ｅ）Ｒ^１が２−ピリジル基ではなく；または
ｆ）Ｒ^４が２個以上の−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）基で置換されている
の少なくとも１つが当てはまる。

【0070】

２．Ｒ^１が非置換ピリジルであるか、または、１もしくは２個のＲ^１ａ置換基で置換されているピリジルである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0071】

３．Ｒ^１が式

【0072】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ^１ａ置換基で置換されており、記号

【0073】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0074】

４．Ｒ^１が式

【0075】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ^１ａ置換基で置換されており、記号

【0076】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0077】

５．Ｒ^１が式

【0078】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

を有するピリジルであり、
式中、ピリジルが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ^１ａ置換基で置換されており、記号

【0079】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0080】

６．Ｒ^１が非置換ピリジルである、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、または医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0081】

７．各場合におけるＲ^１ａが、独立して、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＦ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、フェニルまたは式

【0082】

【化13】

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の基から選択され、
式中、記号

【0083】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜５のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0084】

８．Ｒ^１が、

【0085】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0086】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0087】

９．Ｒ^１が、

【0088】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0089】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0090】

１０．Ｒ^１が、

【0091】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0092】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0093】

１１．Ｒ^１が、

【0094】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0095】

【化22】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0096】

１２．Ｒ^１が、

【0097】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0098】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0099】

１３．Ｒ^１が、

【0100】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0101】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0102】

１４．Ｒ^１が、

【0103】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0104】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態９に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0105】

１５．Ｒ^２が、−Ｈまたは−ＣＨ_３から選択される、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0106】

１６．Ｒ^２が、−Ｈである、実施形態１〜１５のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0107】

１７．Ｒ^４が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、インドリル、ナフチルまたはピリジニルであり、そのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲ^４ａ置換基で置換されていてもよい、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0108】

１８．各場合におけるＲ^４ａが、独立して、−ＣＨ_３、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３、−ＯＣＨＦ_２、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３または−Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0109】

１９．Ｒ^４が、

【0110】

【化29】

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から選択され、式中、記号

【0111】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0112】

２０．Ｒ^４が、１または２個のＲ^４ａ置換基で置換されているフェニルである、実施形態１〜１６のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0113】

２１．Ｒ^４ａ置換基が、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_２アルキル）基である、実施形態２０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0114】

２２．Ｒ^４が、

【0115】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0116】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態２１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0117】

２３．Ｒ^３が非置換Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、または１もしくは２個のＲ^３ａ置換基で置換されているＣ_１−Ｃ_８アルキルである、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0118】

２４．Ｒ^３が、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２または

【0119】

【化33】

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から選択される基から選択され、式中、記号

【0120】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態２３に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0121】

２５．Ｒ^３ａが−ＯＨである、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0122】

２６．Ｒ^３が、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−ＮＨ−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｄＲ^３ｅ）−（ＣＲ^３ｆＲ^３ｇ）−Ｑの基、式−（ＣＲ^３ｂ＝ＣＲ^３ｃ）−Ｑの基または式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基から選択され、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルが５から７個の環員を有し、その１、２または３個が、Ｎ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２または３個のＲ^３ｈ置換基で置換されている、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0123】

２７．Ｑが、ピリミジニル、ピリジル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、フェニル、テトラヒドロピリミジノニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ピラゾリルまたはオキセタニルから選択され、且つそのいずれもが非置換であっても、１、２または３個のＲ^Ｑ置換基で置換されていてもよい、実施形態２６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0124】

２８．Ｑが、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する５または６個の環員を有する、単環式ヘテロアリール基であり、且つＱが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ^Ｑ置換基で置換されている、実施形態２６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0125】

２９．Ｑがピリミジニルまたはピリジル基であり、Ｑが非置換であるか、または１もしくは２個のＲ^Ｑ置換基で置換されている、実施形態２８に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0126】

３０．Ｑが、

【0127】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

から選択され、式中、記号

【0128】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態１〜２２のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0129】

３１．Ｑが、

【0130】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0131】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0132】

３２．Ｑが、

【0133】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0134】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0135】

３３．Ｑが、

【0136】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0137】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0138】

３４．Ｑが、

【0139】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0140】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0141】

３５．Ｑが、

【0142】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0143】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0144】

３６．Ｑが、

【0145】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0146】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0147】

３７．Ｑが、

【0148】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0149】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0150】

３８．Ｑが、

【0151】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0152】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0153】

３９．Ｑが、

【0154】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

であり、式中、記号

【0155】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態３０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0156】

４０．Ｒ^３が、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0157】

４１．Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ_３である、実施形態４０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0158】

４２．Ｒ^３が、式−ＮＨ−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0159】

４３．Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ_３である、実施形態４２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0160】

４４．Ｒ^３が、式−（ＣＲ^３ｂＲ^３ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0161】

４５．Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃの一方が−Ｈであり、他方が−Ｈまたは−ＣＨ_３である、実施形態４４に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0162】

４６．Ｒ^３が、式−（ＣＲ^３ｂ＝Ｒ^３ｃ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0163】

４７．Ｒ^３ｂおよびＲ^３ｃが、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ_３から選択される、実施形態４６に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0164】

４８．Ｒ^３が式−（ヘテロシクリル）−Ｑの基であり、ここで、−（ヘテロシクリル）−Ｑのヘテロシクリルが５から７個の環員を有し、その１、２もしくは３個がＮ、ＯもしくはＳから選択されるヘテロ原子であり、且つ非置換であるか、または１、２もしくは３個のＲ^３ｈ置換基で置換されている、実施形態１〜２２または２６〜３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0165】

４９．Ｒ^３が、式

【0166】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

の基であり、式中、記号

【0167】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態４８に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0168】

５０．Ｒ^３が式−（ＣＲ^３ｄＲ^３ｅ）−（ＣＲ^３ｆＲ^３ｇ）−Ｑの基である、実施形態１〜２２または２６−３９のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0169】

５１．Ｒ^３が、式

【0170】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0171】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５０に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0172】

５２．Ｒ^３が、式

【0173】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0174】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0175】

５３．Ｒ^３が、式

【0176】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0177】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0178】

５４．Ｒ^３が、式

【0179】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0180】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0181】

５５．Ｒ^３が、式

【0182】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0183】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0184】

５６．Ｒ^３が、式

【0185】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0186】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0187】

５７．Ｒ^３が、式

【0188】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0189】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0190】

５８．Ｒ^３が、式

【0191】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0192】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0193】

５９．Ｒ^３が、式

【0194】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0195】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0196】

６０．Ｒ^３が、式

【0197】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0198】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0199】

６１．Ｒ^３が、式

【0200】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0201】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0202】

６２．Ｒ^３が、式

【0203】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

を有し、式中、記号

【0204】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

が、結合を横断して引かれている場合、分子の残部への付着点を指し示す、実施形態５２に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0205】

６３．
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；または
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド
である、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0206】

６４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0207】

６５．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0208】

６６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0209】

６７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0210】

６８．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0211】

６９．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0212】

７０．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0213】

７１．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0214】

７２．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0215】

７３．（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0216】

７４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0217】

７５．（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0218】

７６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0219】

７７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0220】

７８．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0221】

７９．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0222】

８０．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0223】

８１．（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0224】

８２．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0225】

８３．（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0226】

８４．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0227】

８５．（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0228】

８６．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0229】

８７．（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0230】

８８．（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0231】

８９．（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0232】

９０．
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｓ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（１−オキシド−６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（５−クロロ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−フルオロ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−エチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（６−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（ジメチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（［^２Ｈ_３］）メチルオキシ）フェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（［^２Ｈ_３］）メチルオキシ）フェニル）−５−（６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−５−メチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−オキソ−１−（１−ピロリジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−ナフタレニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
メチル３−（３−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エチル）スルホニル）アミノ）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）ベンゾエート；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−シアノフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−ブロモフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−メチルフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−クロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３−アセチルフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ’−（（１Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エチル）スルファミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（（２Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）オキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルエチル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−シアノ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−シアノ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（１−アゼチジニルカルボニル）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルプロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
６−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−１−メチルプロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−２−ピリジンカルボキサミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（５−（６−（ジフルオロメトキシ）−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−エトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−４−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｒ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロ−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
２−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メトキシ−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メトキシ−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（４−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−３−オキセタニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イルエタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチル−１，３−チアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−フェニル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド；または
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド
である、実施形態１に記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物。

【0233】

９１．別の実施形態において、本発明は、下に列挙される化合物の１つ、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−１，３−オキサゾール−２−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（２−メトキシエトキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−（（２Ｒ）−１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−（（２Ｓ）−１，４−ジオキサン−２−イル）−５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチル−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメチルフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピル−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（４−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシ−１−アゼチジニル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（３−ピリジニル）−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−（メチルアミノ）−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２−メトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−ヒドロキシ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド；
（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド；
１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
５−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）プロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジンカルボン酸；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（１−メチルエトキシ）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−プロパンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド；または
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド
である。

【0234】

９２．一部の実施形態において、本発明は、実施形態９１の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである。

【0235】

９３．一部の実施形態において、本発明は、実施形態９１の化合物もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を提供し、化合物は、
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドである。

【0236】

９４．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む、医薬組成物。

【0237】

９５．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態９４に記載の医薬組成物。

【0238】

９６．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、請求項９４に記載の医薬組成物。

【0239】

９７．有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、心血管状態を処置する方法。

【0240】

９８．心血管状態が、心不全である、実施形態９７に記載の方法。

【0241】

９９．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態９７に記載の方法。

【0242】

１００．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態９７に記載の方法。

【0243】

１０１．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態９７に記載の方法。

【0244】

１０２．心血管状態が、急性心不全である、実施形態９７に記載の方法。

【0245】

１０３．心血管状態が、高血圧である、実施形態９７に記載の方法。

【0246】

１０４．心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する方法であって：有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与後に心臓収縮が改善する、方法。

【0247】

１０５．心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法であって：有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含み、投与後に対象における駆出率が上昇する、方法。

【0248】

１０６．有効量の実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物を対象に投与するステップを含む、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法。

【0249】

１０７．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１０６に記載の方法。

【0250】

１０８．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１０６に記載の方法。

【0251】

１０９．少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与するステップを含み、追加の治療剤が、α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される、実施形態９７〜１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0252】

１１０．少なくとも１つの追加の治療剤を対象に投与するステップを含み、追加の治療剤が、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される、実施形態９７〜１０８のいずれか１つに記載の方法。

【0253】

１１１．心血管状態の処置に使用するための、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物。

【0254】

１１２．心血管状態が、心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0255】

１１３．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0256】

１１４．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0257】

１１５．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0258】

１１６．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0259】

１１７．心血管状態が、高血圧である、実施形態１１１に記載の化合物。

【0260】

１１８．ＡＰＪ受容体の活性化に使用するための、またはＡＰＪ受容体の活性化が望ましい場合の状態の処置をするための、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物、または実施形態９４に記載の医薬組成物。

【0261】

１１９．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１１８に記載の化合物。

【0262】

１２０．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１１８に記載の化合物。

【0263】

１２１．心血管状態を処置する医薬の調製における、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の使用。

【0264】

１２２．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１２１に記載の使用。

【0265】

１２３．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１２１に記載の使用。

【0266】

１２４．心血管状態が、心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0267】

１２５．心血管状態が、駆出率が低下した心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0268】

１２６．心血管状態が、駆出率が保たれた心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0269】

１２７．心血管状態が、慢性収縮期心不全または慢性拡張期心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0270】

１２８．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0271】

１２９．心血管状態が、急性心不全である、実施形態１２１に記載の使用。

【0272】

１３０．ＡＰＪ受容体を活性化するための、または、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合の状態を処置するための医薬の調製における、実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物の使用。

【0273】

１３１．状態が、肥満または糖尿病である、実施形態１３０に記載の使用。

【0274】

１３２．状態が、糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である、実施形態１３０の使用。

【0275】

１３３．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を含む、心血管疾患に対する処置レジメン。

【0276】

１３４．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３３に記載の処置レジメン。

【0277】

１３５．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３３に記載の処置レジメン。

【0278】

１３６．実施形態１〜９３のいずれか１つに記載の化合物、もしくは医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を含む、キット。

【0279】

１３７．α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３６に記載のキット。

【0280】

１３８．アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）から選択される治療剤をさらに含む、実施形態１３６に記載のキット。

【0281】

一部の実施形態において、化合物は塩である。このような塩は、無水であってもよく、水和物として水を伴ってもよい。一部の実施形態において、化合物は、塩基として、または酸としてニュートラル型であってよい。

【0282】

化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物、および少なくとも１つの医薬として許容される賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物も提供される。そのような一部の実施形態では、化合物もしくは医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体または実施形態のいずれか１つによるそれらの混合物は、ＡＰＪ受容体を活性化する、心血管状態または他の状態、例えば肥満または糖尿病の処置に有効な量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、経口送達用に製剤される一方、他の実施形態では、医薬組成物は、静脈内送達用に製剤される。一部の実施形態において、医薬組成物は、１日１回または１日４回の経口投与用に製剤され、そのような一部の製剤では、活性成分の有効量が５ｍｇから６０ｍｇ、６ｍｇから５８ｍｇ、１０ｍｇから４０ｍｇ、１５ｍｇから３０ｍｇ、１６ｍｇから２５ｍｇ、１７ｍｇから２０ｍｇに及ぶ場合、錠剤である。そのような一部の組成物では、活性成分の量は１７ｍｇである。

【0283】

一部の実施形態において、対象は哺乳類である。そのような一部の実施形態において、哺乳類はげっ歯類である。他のそのような実施形態において、哺乳類はイヌである。さらに他の実施形態において、対象は霊長類であり、そのような一部の実施形態では、ヒトである。

【0284】

本発明の化合物を投与するための医薬組成物または製剤は、単位剤形で簡便に提示することができ、当業界で周知の方法のいずれかにより調製できる。すべての方法は、活性成分を、１つ以上の副成分を構成する担体と合わせるステップを含む。一般に、医薬組成物は、活性成分を、液体担体もしくは微粉化した固体担体またはその両方に、均一および密接に合わせることにより調製され、次いで、必要な場合は、生成物を望ましい製剤に成形する。医薬組成物には、活性な目的化合物が、疾患のプロセスまたは状態に望ましい効果を生むのに十分な量で含まれる。

【0285】

活性成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適している形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁液剤、分散性散剤もしくは粒剤、エマルション剤、ハードもしくはソフトカプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤であってよい。経口使用が意図されている組成物は、医薬組成物を製造するための、当技術分野で公知のいかなる方法に従っても調製できる。そのような組成物は、医薬として洗練され、口当たりのよい調製物を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤から選択される１つ以上の作用剤を含有し得る。錠剤は、錠剤の製造に適し、非毒性で医薬として許容される他の賦形剤との混和物中に、活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例として炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシアおよび滑沢剤、例としてステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸または滑石であってよい。錠剤は、コーティングされていなくても、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたり作用を持続させる公知の技術によりコーティングされていてもよい。例えば、時間を遅延させる材料、例としてモノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２号および第４，２６５，８７４号に記載されている技術によってもコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することができる。

【0286】

経口使用の製剤は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合されているハードゼラチンカプセル剤、または、活性成分が、水または油媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されているソフトゼラチンカプセル剤としても提示することができる。

【0287】

水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤の製造に適している賦形剤との混和物中に活物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴム；分散剤または湿潤剤は、天然起源ホスファチド、例えばレシチンもしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレンまたはエチレンオキシドと、長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールまたはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートまたはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。水性懸濁液剤は、１つ以上の防腐剤、例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシベンゾエート、１つ以上の着色剤、１つ以上の香味剤および１つ以上の甘味剤、例えばスクロースまたはサッカリンも含有してよい。

【0288】

油性懸濁液剤は、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油中に、または鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することにより製剤され得る。油性懸濁液剤は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有し得る。甘味剤、例えば上記のものおよび香味剤は、口当たりのよい経口調製物を得るために加えてよい。これらの組成物は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸を加えることにより保存できる。

【0289】

水を加えることによる水性懸濁液剤の調製に適している分散性散剤および粒剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および１つ以上の防腐剤との混和物中に活性成分を備える。適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、上で既に言及されたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば甘味剤、香味剤および着色剤も存在してよい。

【0290】

本発明の医薬組成物は、水中油エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油もしくはラッカセイ油または鉱油、例えば流動パラフィン、またはこれらの混合物であってよい。適切な乳化剤は、天然起源ゴム、例えばアカシアゴムまたはトラガカントゴム、天然起源ホスファチド、例えばダイズ、レシチンおよびエステルまたは脂肪酸および無水ヘキシトールに由来する部分エステル、例としてソルビタンモノオレエート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。エマルション剤は甘味剤および香味剤も含有してよい。

【0291】

シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースを用いて製剤され得る。このような製剤は、鎮痛薬、防腐剤および香味剤および着色剤も含有してよい。

【0292】

医薬組成物は、無菌注入可能な水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液剤は、上で言及された適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知の技術に従って製剤され得る。無菌注入可能な調製物は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤として、無菌注入可能な液剤または懸濁液剤であってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒の中でも、用いられ得るものは、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁剤媒体として従来通り用いられる。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリドを含む、いかなる無菌不揮発性油も用いてよい。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸では、注入可能な調製物における使用が見出される。

【0293】

医薬組成物は、薬物を直腸投与するために坐剤の形態でも投与してよい。こうした組成物は、薬物を、普通の温度で固体であるが直腸温度で液体であり、ひいては、直腸で溶融して薬物を放出する刺激の少ない適切な賦形剤と混合することにより調製できる。そのような材料は、例えば、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含む。

【0294】

局所使用のために、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤または懸濁液剤などが用いられる。本明細書で使用されているように、局所塗布は、マウスウォッシュおよびうがい薬の使用を含むことも意味する。

【0295】

本発明の化合物は、投与して、患者の内部で化合物を全身へ分散させることができる。したがって、一部の実施形態において、本発明の化合物は、体に全身効果を生むために投与される。

【0296】

上で指し示されているように、本発明の化合物は、経口、粘膜（舌下、口腔内、直腸、経鼻または経膣を含む。）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む。）、経皮または局所投与により投与され得る。一部の実施形態において、本発明の化合物は、粘膜（舌下、口腔内、直腸、経鼻または経膣を含む。）、非経口（皮下、筋肉内、ボーラス注入、動脈内または静脈内を含む。）、経皮または局所投与により投与され得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与により投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与によっては投与されない。

【0297】

当業者には容易にわかるように、様々な治療有効量が、様々な状態に適用可能になり得る。同様に、そのような状態を処置または防ぐのに十分であるが、従来の治療法に伴う副作用を引き起こすのに不十分、またはそれを低下させるのに十分な量も、上に記載されている投与量および投与回数スケジュールにより包含される。

【0298】

本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物では、いくつかの状態の処置における使用が見出される。例えば、一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象の処置において、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を使用または投与するステップを含む、方法または使用を含む。一部の実施形態において、心血管状態は、冠動脈性心疾患、卒中、心不全、収縮期心不全、拡張期心不全、糖尿病性心不全、駆出率が保たれた心不全、駆出率が低下した心不全、心筋症、心筋梗塞、心臓手術後の心筋リモデリング、心臓弁膜症、本態性高血圧、肺高血圧症、門脈高血庄症、収縮期高血圧を含む高血圧、大動脈瘤、例えば腹部大動脈瘤、または好転した不整脈を含む心房細動を含むが、それらに限定されない。一部の実施形態において、心血管状態は心不全である。そのような一部の実施形態では、心不全は、駆出率が低下した心不全である一方、他の実施形態では、駆出率が保たれた心不全である。他のそのような実施形態において、対象は収縮期心不全または慢性拡張期心不全を有する可能性があり、したがって、心臓収縮機能不全を有する心不全患者の処置、および心臓拡張機能不全を有する心不全患者の処置において有用である。一部の実施形態において、心血管状態は、急性心不全であり得る一方、他の実施形態において、心血管状態は高血圧である。

【0299】

先に述べた通り、本発明の化合物は、いくつかの疾患および障害を処置するために使用できる。したがって、一部の実施形態において、本発明は、対象における急性非代償性心不全、慢性心不全、肺高血圧症、心房細動、ブルガダ症候群、心室頻拍、アテローム性動脈硬化、高血圧、再狭窄、虚血性心血管疾患、心筋症、心臓線維症、不整脈、水貯留、糖尿病、妊娠糖尿病、肥満、末梢動脈疾患、脳血管発作、一過性虚血発作、外傷性脳損傷、筋萎縮性側索硬化症、熱傷、日焼け、浮腫および子癇前症から選択される疾患または障害を処置する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体、それらの混合物またはこれらのいずれかを含む医薬組成物を、それらを必要とする対象に投与するステップを含む。

【0300】

一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓収縮を改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心臓収縮の改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。

【0301】

一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心臓弛緩を改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心臓弛緩の改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。

【0302】

一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における心室動脈カップリングを改善する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。心室動脈カップリングの改善は、心不全患者を処置する方法に有意な改善を引き起こし得る。

【0303】

一部の実施形態において、本発明は、心血管状態に罹患した対象における駆出率を上昇させる方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。

【0304】

本発明の化合物では、心臓弛緩の改善における有望な利益も見出され、ひいては特定の心不全患者の処置における実用性が見出される。したがって、本発明の化合物では、一部の実施形態において、変力機能の改善における実用性が見出され、変弛緩機能の改善における実用性も見出される。

【0305】

一部の実施形態において、本発明は、ＡＰＪ受容体を活性化することが望ましい場合に、対象における状態を処置する方法を提供する。このような方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。そのような一部の実施形態では、状態は、肥満または糖尿病である一方、他の実施形態では、状態は糖尿病性腎症または慢性腎臓疾患である。そのような一部の実施形態では、状態はＩＩ型糖尿病である。

【0306】

本発明の化合物では、いくつかの他の状態の処置における実用性が見出される。例えば、本発明の化合物では、腎灌流、高血糖、水利尿および利尿に関連した状態を有する患者の処置における実用性が見出される。一部の実施形態において、本発明は、こうしたある対象を処置する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物を、対象に投与するステップを含む。本発明の化合物では、さらに、アルギニンバソプレシン（ＡＶＰ）の調節およびアンギオテンシン受容体（ＡＴ１Ｒ）の調節における実用性が見出される。

【0307】

本発明の一部の方法は、本発明の化合物および追加の治療剤を投与するステップを含む（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤。）。したがって、本発明の化合物は、少なくとも１つの他の治療剤と組み合わせて使用できる。追加の治療剤の例は、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗ウイルス剤、細胞毒性剤および他の抗癌剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモンおよびサイトカインを含むが、それらに限定されない。一実施形態において、本発明は、慢性心不全または高血圧を有する対象を処置するために使用される、追加の治療剤の投与を包含する。

【0308】

上に記載した本発明の一部の方法は、本発明の化合物および追加の治療剤の投与（すなわち、本発明の化合物以外の治療剤。）を含む。一部の実施形態において、本発明は、慢性心不全または高血圧を有する対象を処置するために使用される、追加の治療剤の投与を包含する。一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および治療剤、例えば、それらに限定されないが、α遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、血管拡張剤、アルドステロンアンタゴニスト、ナトリウム利尿薬、塩利尿薬、中枢作用高血圧剤、アルドステロンシンターゼ阻害剤またはエンドセリン受容体アンタゴニストの使用を含む、方法または使用を含む。一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物およびα遮断剤、β遮断剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断剤、利尿剤、過分極活性化内向き電流阻害剤、ミオシン活性剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤から選択される治療剤の使用を含む、方法または使用を含む。そのような一部の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、またはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）を投与するステップを含む方法を含む。したがって、そのような一部の実施形態では、追加の治療剤は、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤である一方、他方ではアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ）である。他のそのような実施形態では、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えば中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤を投与するステップを含む方法を含む。他のそのような実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物および追加の治療剤、例えば過分極活性化内向き電流阻害剤を投与するステップを含む方法を含む。一部の実施形態において、使用する方法は、２つ以上の追加の治療剤を含み得る。例えば、一部の実施形態において、本発明は、本発明の化合物、医薬として許容されるその塩、その互変異性体、互変異性体の医薬として許容される塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物ならびに追加の治療剤、例えばＡＣＥ阻害剤およびＮＥＰ阻害剤を含み得る。

【0309】

治療剤、例えばα遮断剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。α遮断剤の例は、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシンおよびテラゾシンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0310】

治療剤、例えばβ遮断剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。β遮断剤の例は、アセブトロール、アセブトロール、アテノロール、ビソプロロール、ブプラノロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、エスモロール、メピンドロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、タリプロロールおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0311】

カルシウムチャネル遮断剤も、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。カルシウムチャネル遮断剤の例は、ジヒドロピリジン系（ＤＨＰ系）および非ＤＨＰ系を含むが、それらに限定されない。ＤＨＰ系の例は、アムロジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニバルジピン、リオシジンおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。非ＤＨＰ系の例は、アニパミル、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、チアパミル、ベラパミルおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0312】

利尿剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。例は、チアジド誘導体、例えば、以下に限定されないがアミロリド、クロルタリドン、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジドおよびメチルクロルチアジドならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0313】

中枢作用高血圧剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。例は、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシン、メチルドーパおよび医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0314】

ＡＣＥ阻害剤は、本発明の化合物と一緒に使用してよい。使用できるＡＣＥ阻害剤の例は、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリル、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリルおよびゾフェノプリルならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。いくつかのＡＣＥ／ＮＥＰデュアル阻害剤の例は、オマパトリラート、ファシドトリルおよびファシドトリラート、ならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0315】

ＡＲＢも、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。ＡＲＢの例は、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタンおよびバルサルタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。いくつかのＡＲＢ／ＮＥＰデュアル阻害剤の例は、バルサルタンおよびサクビトリルの組合せならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0316】

ＮＥＰ阻害剤も、本発明の化合物と一緒に治療剤として使用してよい。ＮＥＰ阻害剤の例は、サクビトリルおよび医薬として許容されるその塩を含むが、それらに限定されない。

【0317】

アルドステロンシンターゼ阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせて治療剤として使用してよい。アルドステロンシンターゼ阻害剤の例は、アナストロゾール、ファドロゾールおよびエキセメスタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0318】

エンドセリンアンタゴニストは、本発明の化合物と一緒に使用してよい別の治療剤である。例は、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、マシテンタン、シタキセンタンおよびテゾセンタンならびに医薬として許容されるそれらの塩を含むが、それらに限定されない。

【0319】

過分極活性化内向き電流（Ｉ_ｆ）阻害剤も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。過分極活性化内向き電流阻害剤の例は、イバブラジンおよび医薬として許容されるその塩である。

【0320】

ミオシン活性化物質も、本発明の化合物と一緒に使用してよい。ミオシン活性化物質の例は、心臓のミオシン活性化物質を含む。

【0321】

本出願の目的のために、本発明の治療剤以外の治療剤は、化合物、例えば、投与後に治療剤に変換される公知のプロドラッグを含むことが認識されるはずである。例えば、抗新生物活性がないが、投与後に体内で抗新生物剤に変換される化合物は、本発明の化合物と合わせて投与され得る。別の例として、サクビトリルは、エステラーゼによる脱エチル化でサクビトリラートに変換されるプロドラッグであるが、本出願の目的のためのＮＥＰ阻害剤とみなされる。

【0322】

組合せとして投与される場合、治療剤は、同時もしくは異なる時間に連続して投与される別々の組成物として製剤しても、治療剤は、単一組成物として得てもよい。本発明の化合物および別の医薬品の使用を定義する際に、「併用療法」（または「組合せ療法」）という語句は、薬物の組合せに有益な効果を挙げるレジメンにおいて、連続手段での各作用剤の投与を含むよう意図されており、同様に、実質的に同時手段、例えば一定比のこうした活性剤を有する単一のカプセル剤、または各作用剤に対して別々の、複数のカプセル剤での、こうした作用剤の共投与を含むよう意図されている。具体的に、本発明の化合物の投与は、心血管状態の予防または処置において、当業者に公知の追加治療法と一緒であってよい。

【0323】

一定用量として製剤される場合、そのような組み合わせた生成物は、許容される投与量の範囲内で本発明の化合物を用いる。本明細書に記載されているいずれの実施形態の化合物も、組み合わせた製剤が不適切な場合は、心血管状態、例えば心不全および高血圧の処置に使用するための公知の作用剤と連続して投与してよい。本発明の化合物は、公知の治療剤の投与前に、それと同時にまたはその投与後に投与されてもよいので、本発明は、投与の順序に関して限定されない。

【0324】

本発明は、以下の実施例を参照することによりさらに説明され、この実施例は、請求されている発明を例示するよう意図されているが、決してそれを限定しない。

【実施例】

【0325】

別段の断りがない限り、材料はすべて商用供給業者から得て、さらに精製することなく使用した。無水溶媒は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から得て、直接使用した。空気または湿度感受性試薬を伴う反応は、すべて窒素またはアルゴン雰囲気下で行った。純度は、２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでＵＶ検出を用いるＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズの高速液体クロマトグラフィー （ＨＰＬＣ）システムを使用して測定した（システムＡ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ、５ミクロン、１．５ｍＬ／分において１５分間で、０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ中の５から１００％ＡＣＮ、；システムＢ：Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ８、４．６×７５ｍｍ、１．０ｍＬ／分において１２分間で、０．１％ギ酸を含むＨ_２Ｏ中の１０から９０％ＡＣＮ。）。シリカゲルクロマトグラフィーを、予充填シリカゲルカートリッジ（ＢｉｏｔａｇｅまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ−Ｉｓｃｏ）を用いて、一般的に行った。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを、周囲温度にてＢｒｕｋｅｒ ＡＶ−４００（４００ＭＨｚ）分光計またはＶａｒｉａｎ４００ＭＨｚ分光計で記録した、または、ＮＭＲスペクトルを１０μＬ Ｐｒｏｔａｓｉｓ ＣａｐＮＭＲフロープローブを使用して５００．１３ＭＨｚのプロトン周波数で作動する、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計で収集した。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｗｅｒ（商標）Ｓａｍｐｌｅ ＭａｎａｇｅｒおよびＣＴＣ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄにより作られたＷａｔｅｒｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｈａｎｄｌｅｒ（モデル２７７７）で構成されるＰｒｏｔａｓｉｓ Ｏｎｅ−Ｍｉｎｕｔｅ ＮＭＲ（商標）Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍを使用して、フロープローブにＮＭＲ試料を送達した。観察したプロトンはすべて、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）または、指示された適切な溶媒の別の内部参照からの１００万分の１（ｐｐｍ）ダウンフィールドとして報告した。データは、以下のように報告されている：化学シフト、多重性（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数およびプロトンの数。２５４ｎｍおよび２１５ｎｍでのＵＶ検出、および低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を用いた、Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＬＣ−ＭＳで、低分解能質量スペクトル（ＭＳ）データを測定した。

【0326】

以下の略語は、様々な試薬および溶媒を指すために使用される：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＣＶ カラム容積
ｄ 日
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＩＰＡ イソプロパノール
ｍｉｎ 分
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＴＢＥ メチルｔ−ブチルエーテル
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＲＴ 室温
ＴＢＡＦ フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ ｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＳ ｔ−ブチルジメチルシラン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー

【0327】

本明細書において、「AND」あるいは「and」との標記は「および」を意味し、「or」あるいは「OR」との表記は、「または」を意味する。

【0328】

［実施例１］
２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンの調製

【0329】

【化81】

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２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン、実施例１．０。 ２，６−ジメトキシアニリン（５００ｇ、３．２５ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（５．０Ｌ）中溶液に、２，６−ルチジン（１．５Ｌ、１３．０ｍｏｌ、４当量）を加えた。反応混合物を０℃（内部温度）に冷却し、ＣＳＣｌ_２（３７４ｍＬ、４．８８ｍｏｌ、１．５当量）を滴下添加した。反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上で精製して、表題化合物１．０である２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼンを白色固体（１．０６ｇ、２．８０ｍｏｌ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）。

【0330】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１．０の手順に従って合成した。

【0331】

【表1】

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【0332】

［実施例１．３］
３−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドールの調製

【0333】

【化82】

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ｔｅｒｔ−ブチル（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）カルバメート、実施例１．３１： １−メチルインドール−３−カルボン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）（１０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（７．９ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加え、続いてジフェニルホスホリルアジド（１２．３ｍＬ、５７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３６時間撹拌し、その後、反応物を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ−ブタノール（５４．６ｍＬ）中に入れた。反応物を週末にわたって９０℃でさらに撹拌した。その後、水を反応物に加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させるシリカゲル上で精製して、１．３１（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４７．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0334】

【化83】

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１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アミン、実施例１．３２： １．３１（７．１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（９６ｍＬ）中撹拌溶液に、濃ＨＣｌ（２８．８ｍＬ）を加えた。次いで反応物を７日間撹拌した。その後、混合物を真空下で部分的に濃縮して沈殿物を形成し、この沈殿物を濾別した。固体１．３２（１．０ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）をさらには精製せずに次のステップに供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0335】

【化84】

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３−イソチオシアナト−１−メチル−１Ｈ−インドール、実施例１．３： １，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１．６ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（１７．１ｍＬ）中撹拌溶液に、１−メチル−１Ｈ−インドール−３−アミン１．３２（１ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１７．１ｍＬ）中溶液を４０分間かけて室温で添加漏斗により加えた。反応物を１６時間さらに撹拌した。その後、反応物を真空下で濃縮し、ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるシリカゲルカラム上で精製し、１．３を白色固体（１．０ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、７８％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0336】

［実施例１．４］
２−イソチオシアナト−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼンの調製

【0337】

【化85】

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ステップ１：２−ブロモ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４１。 ２−ブロモレソルシノール（１．００ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸カリウム（１．８２８ｇ、１３．２３ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル−Ｄ_３（０．９８８ｍＬ、１５．８７ｍｍｏｌ、ＩｓｏＴｅｃ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２ ０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−ブロモ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン（１．４１、１．０６ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、収率９０％）を白色固体として得た。

【0338】

ステップ２：２−アミノ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４２。 ２−ブロモ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン（実施例１．４１、９６０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロアセトアミド（９７３ｍｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３７９ｍｇ、１７．２１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１６４ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）を含む２５ｍＬ丸底フラスコに、ＡＣＮ（１０ｍＬ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１６６ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。明るい青色の懸濁液にアルゴンを５分間スパージし、次いでフラスコに、空気冷却された凝縮器を取り付け、８０℃の油浴中で加熱し、Ｎ_２下において１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応物を６５℃の油浴中で７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を加えた。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濃縮して、アミンを黄褐色泡状物として得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）による精製により、２−アミノ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン（１．４２、４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄褐色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0339】

２−イソチオシアナト−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン、実施例１．４。 室温のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−アミノ−１，３−ジ（［^２Ｈ_３］メトキシ）ベンゼン（１．４２、４００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を含む１００ｍＬ丸底フラスコに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（６１３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で１６時間撹拌した。次いで反応混合物を１０ｍＬまで濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって直接精製して、１．４（４８０ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0340】

［実施例１．５］
１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナトベンゼンの調製

【0341】

【化86】

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ステップ１：２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン １．５１。 ２−ブロモレソルシノール（１．０７ｇ、５．６６ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（５．５３ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（２．５９ｇ、１６．９８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ_２下において１００℃の油浴中で３時間加熱した。反応物を室温に冷却し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５１、６８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を透明な無色油状物として得た。

【0342】

ステップ２：２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン １．５２。２−ブロモ−１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５１、４１０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（５４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２７７ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）および（＋）−Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム（５６．２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ_２下で撹拌し、Ａｒで１０分間脱気した。ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２，シクロヘキサンジアミン（４４．７μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加え、青色懸濁液を８０℃の油浴中で１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（５０ｍＬ）水溶液中に希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、９：１の飽和塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、茶褐色油状物（１．５２）を得、これを精製せずに次のステップに使用した。上記の油状物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、水（２ｍＬ）およびトリメチルホスフィン（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、黄色油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン（１．５２、１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２つのステップを経て収率３３％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0343】

ステップ３：１，３−ビス（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナトベンゼン １．５。室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）アニリン（２５１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（２７２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で５．５時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮してオレンジ色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。

【0344】

［実施例１．６］
４−イソチオシアナトピリジンの調製

【0345】

【化87】

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４−イソチオシアナトピリジン、実施例１．６。 室温のＤＣＭ（２ｍＬ）中のピリジン−４−アミン（３０．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含む２０ｍＬバイアルに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（７８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で５時間撹拌した。反応物を濃縮してオレンジ色固体を得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0346】

［実施例１．７］
１−エトキシ−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼンの調製

【0347】

【化88】

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ステップ１：１−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン、実施例１．７１。 Ｎ_２下の１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（２１９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を含むフラスコに、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で７３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼンを薄い黄褐色の油状物として得、この油状物を、所望の生成物と望ましくない副生成物（この副生成物は、キャラクタリゼーションしなかった。）との２：１混合物として単離し、混合物をさらには精製せずに次のステップに使用した。

【0348】

ステップ２：２−エトキシ−６−メトキシアニリン、実施例１．７２。 １−エトキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．７１）に、鉄粉（１４２ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２７．１ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（８ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．８ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、油浴中において８０℃で２時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、２−エトキシ−６−メトキシアニリン（１．７２）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0349】

ステップ３：１−エトキシ−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼン、実施例１．７。 室温のＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−エトキシ−６−メトキシアニリン（８５ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を含む５０ｍＬ丸底フラスコに、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（１１８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。得られた反応混合物を濃縮して、表題化合物をオレンジ色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２１０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0350】

［実施例１．８］
５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジンの調製

【0351】

【化89】

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５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジン、実施例１．８。 １，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（１４．９７ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、４，６−ジメトキシピリミジン−５−アミン（Ｄ−Ｌ Ｃｈｉｒａｌ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、１０ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中溶液を４０分間かけて室温で添加漏斗により滴下添加した。反応物を１６時間さらに撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、所望の化合物１．８を白色固体（１２．７５ｇ、６４．７ｍｍｏｌ、収率１００％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0352】

［実施例２．０］
３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジンの調製

【0353】

【化90】

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Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド、実施例２．０２。 ｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド（６３ｇ、０．４６ｍｏｌ、１．０５当量）および２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（１．０、８６ｇ、０．４４ｍｏｌ、１当量）のＡＣＮ（１．８Ｌ）中溶液に、炭酸セシウム（１８６ｇ、０．５７ｍｏｌ、１．３当量）を８〜１０回に小分けして加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。イソチオ尿素の形成がＬＣＭＳおよびＮＭＲによって確認された。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：３３３．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．０７（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、１．０６（ｂｒ．ｓ，９Ｈ）。イソチオ尿素に、５−メチルニコチノヒドラジド（７０ｇ、０．４６ｍｏｌ、１．０５当量）および硝酸銀（１４９ｇ、０．８８ｍｏｌ、２当量）を１０回に小分けして順次加えた（注記：この添加により少しだけ発熱があった。）。次いで、得られた混合物を２時間撹拌した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材（２ｗ／ｗ）を反応物に加え、混合物を１０〜１５分間撹拌した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材に再び通した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）という商品名の濾過材の栓をＤＣＭおよびＤＣＭ中５％ＭｅＯＨですすいだ後、混合物を減圧下で濃縮して黒色残留物を得、この黒色残留物をカラムクロマトグラフィー［ＳｉＯ_２（６０〜１２０メッシュ）、溶離液としてＤＣＭおよびＭｅＯＨを使用した。（生成物はＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨで溶出した。）］によって精製して、１６０ｇの表題化合物２．０２を白色固体（０．３５ｍｏｌ、８０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝４５０．７。ＭＳ（ＥＳＩ 負イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ−Ｈ）^＋＝４４８．４。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １０．６８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、９．０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．９１−８．５３（ｍ，３Ｈ）、８．１４−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．６７（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．７２（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２６−１．２１（ｍ，９Ｈ）。

【0354】

【化91】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド、実施例２．０３。 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシミドアミド（２．０２、１６０ｇ、０．３５ｍｏｌ、１当量）のジオキサン（８００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１３６ｍＬ、２０３ｇ、１．７８ｍｏｌ、５当量）を加えた。反応混合物を１００℃で１８時間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し、さらには精製せずに次のステップに供した。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：４３１．８（Ｍ）^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝０．６９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，６Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，９Ｈ）。

【0355】

【化92】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例２．０４。 ＴＦＡ（ニート、７６０ｍＬ、５ｖ／ｗ）中のＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルプロパン−２−スルホンアミド（実施例２．０３、１５３．０ｇ、０．３６ｍｏｌ）に、アニソール（１１５ｇ、１．０６ｍｏｌ、３当量）を加え、得られた混合物を１００℃で終夜加熱した（ＴＦＡが激しく沸騰する。）。反応の完了後、ＴＦＡを、高真空ポンプを使用して除去した。残留物を最低限の量の氷中に取り込ませ、１０％ＮａＨＣＯ_３溶液を使用してｐＨ８〜９に塩基性化した。形成した固体を、ブフナー漏斗を使用して濾過し、水、石油エーテルおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を乾燥させて、表題化合物実施例２．０４を白色固体（８８ｇ、０．２９ｍｏｌ、２つのステップにより８２％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：３１２．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、６．３１（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。

【0356】

【化93】

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３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン、実施例２．０。 ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（実施例２．０４、８８ｇ、０．２８ｍｏｌ、１当量）のジブロモメタン（３．５Ｌ）中撹拌溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムブロミド（２３１ｇ、０．８５ｍｏｌ、３当量）および亜硝酸ナトリウム（３９０ｇ、５．６５ｍｏｌ、２０当量）を室温で加えた。ジクロロ酢酸（４６ｍＬ、７３ｇ、０．６６ｍｏｌ、２当量）を０℃（内部温度）で滴下添加し、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル上に載せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、３６ｇ（０．０９ｍｏｌ、３４％）の表題化合物を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝３７５．２。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４２（ｔ，Ｊ＝０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，Ｊ＝０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，６Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。

【0357】

記載された公知の出発物質を使用し、実施例２．０の手順を使用して、下記の表中の化合物を合成した。

【0358】

【表2】

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【0359】

［実施例３．０］
６−（ジフルオロメトキシ）ピコリノヒドラジドの調製

【0360】

【化94】

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メチル６−（ジフルオロメトキシ）ピコリネート ３．０１： １０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（０．６０３ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（０．０４６ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）およびメチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（０．３０３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間加熱し、次いで８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、生成物を白色油状物として得た。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、実施例３．０１（０．２８１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７０％）を白色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８４−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４２−７．８３（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0361】

【化95】

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６−（ジフルオロメトキシ）ピコリノヒドラジド、実施例３．０。 実施例３．０１（０．２８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．０４７ｍＬ、２．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、反応混合物を真空下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を残留物に加えた。白色懸濁液をドライアイス／アセトン浴によって冷凍し、凍結乾燥させて、実施例３．０（０．２８０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝７３．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0362】

表３中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．０の手順に従って合成した。

【0363】

【表3】

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【0364】

［実施例３．２８］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製

【0365】

【化96】

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メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．２８。 ６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．７４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手可能）およびエタンアミンヒドロクロリド（０．６７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ−［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．）を小分けにして室温で加え、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２１ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物をシリカゲルの栓上に直接吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２５ｇ）の中を通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．１１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0366】

［実施例３．２９］
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネートの調製

【0367】

【化97】

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メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．２９。 この化合物を、実施例３．２８に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0368】

［実施例３．３０］
メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネートの調製

【0369】

【化98】

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メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート、実施例３．３１。 氷／水浴中の６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボン酸（５．０ｇ、３５．９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）中冷却懸濁液に、塩化チオニル（７．８２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（５．６ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0370】

【化99】

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メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネート、実施例３．３０。 メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）（実施例３．３１）および炭酸セシウム（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（２．７４ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、１Ｎ ＨＣｌ溶液を使用して、混合物をｐＨ＝約５に中和した。次いで、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×４）で抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピコリネート（１３４ｍｇ、９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0371】

［実施例３．３２］
メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピコリネートの調製

【0372】

【化100】

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メチル６−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）ピコリネート、実施例３．３２。 メチル６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−カルボキシレート（３．３１、１．０ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１６．３３ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（２−ヨードエトキシ）ジメチルシラン（２．８０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた混合物を８０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、１００ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水（×２）およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１２０ｇシリカゲルカラム上でＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例３．３２（９６９ｍｇ、４７．６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0373】

［実施例３．３３］
メチル６−（２−メトキシエトキシ）ピコリネートの調製

【0374】

【化101】

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メチル６−（２−メトキシエトキシ）ピコリネート、実施例３．３３。 表題化合物を、実施例３．３２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0375】

［実施例３．３４］
エチル６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピコリネートの調製

【0376】

【化102】

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エチル６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）ピコリネート、実施例３．３４。 エチル６−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシレート（０．４１ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および炭酸セシウム（０．２９ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．９８ｍＬ）中混合物に、イソブチレンオキシド（０．３２ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ）を室温で加えた。得られた混合物を４０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水（×２）とブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３４、５６４ｍｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0377】

［実施例３．３５］
メチル６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピコリネートの調製

【0378】

【化103】

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メチル６−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロポキシ）ピコリネート、実施例３．３５。 メチル６−ヒドロキシピコリネート（３．３１、１．５０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１９．５９ｍＬ）中撹拌混合物に、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（２．６５ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｔｄ．）を室温で加え、混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了したら、混合物を濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。有機溶液を水（×２）およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３５、１．１３ｇ、３４．６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0379】

［実施例３．３６］
メチル６−（メチルアミノ）ピコリネートの調製

【0380】

【化104】

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メチル６−（メチルアミノ）ピコリネート、実施例３．３６。 ６−アミノ−２−ピコリン酸（０．９６ｍＬ、９．７７ｍｍｏｌ、Ｃｈｅｍ Ｉｍｐｅｘ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）および炭酸セシウム（７．８２ｍＬ、９７．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（１．５２ｍＬ、２４．４３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物を、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（３．３６、２８３ｍｇ、２７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0381】

［実施例３．３７］
メチル６−（ジメチルアミノ）ピコリネートの調製

【0382】

【化105】

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メチル６−（ジメチルアミノ）ピコリネート、実施例３．３７。 表題化合物を、実施例３．３６に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0383】

［実施例３．３８］
メチル５−クロロニコチネートの調製

【0384】

【化106】

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メチル５−クロロニコチネート、実施例３．３８。 ５−クロロニコチン酸（０．６８ｍＬ、６．３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中懸濁液に、塩化チオニル（１．５ｍＬ、２０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。得られた混合物を還流状態で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を残留物に加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、乾燥させて、表題化合物（３．３８、６９８ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．８０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。

【0385】

［実施例３．４０］
６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）ピコリノヒドラジドの調製

【0386】

【化107】

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ステップ１：（［^２Ｈ_３］メチル）−６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）ピコリネート ３．３９。 ２５ｍＬ丸底フラスコに、メチル６−クロロピコリネート（２．００ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、１，４−ジオキサン、ＣＤ_３ＯＤ（５．３１ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．３１ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応物を室温で１９時間撹拌し、次いで５０℃でさらに２４時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（［^２Ｈ_３］メチル）−６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）ピコリネート（３．３９、８４０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、収率４１．６％）を白色固体として得た。

【0387】

ステップ２：６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）ピコリノヒドラジド ３．４０。周囲温度の水浴中の（［^２Ｈ_３］メチル）−６−（［^２Ｈ_３］メトキシ）ピコリネート（３．３９、８４０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン（０．２４４ｍＬ、７．７６ｍｍｏｌ）（無水）を１分間かけて加えた。次いで反応物をＮ_２下において室温で２２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に懸濁させ、懸濁液を濾過して、固体を収集した。固体をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（３．４０、５４５ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率６６．０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１７１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0388】

［実施例３．４２］
６−メチルピコリノヒドラジドの調製

【0389】

【化108】

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メチル６−メチルピコリネート ３．４１： ２５０ｍＬ丸底フラスコに、６−メチルピコリン酸（ＴＣＩ、５．３５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。濃硫酸（３．１２ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を還流状態で４８時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒の大部分を蒸発させた。得られた残留物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、ＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、６−メチルピコリネート（５．３３ｇ、３５．３ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）^＋１５２．０。

【0390】

【化109】

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６−メチルピコリノヒドラジド ３．４２。 ２５０ｍＬ丸底フラスコ内のメチル６−メチルピコリネート（１．５０ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン（０．４０７ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌し、その後、混合物を真空下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＡｃおよびヘキサンですり混ぜて、真空下で乾燥させて、表題化合物（１．４０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、収率９３％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：９．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0391】

表４中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．４２の手順に従って合成した。

【0392】

【表4】

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【0393】

［実施例３．５２］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製

【0394】

【化110】

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メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５２。 ６−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（０．７３５ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）およびエタンアミンヒドロクロリド（０．６７５ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｔ．Ｇａｌｌｅｎ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）（２．３１ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）を小分けにして室温で加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９２ｍＬ、１１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物をシリカゲルの栓上に直接吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２５ｇ）に通すカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物であるメチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート（１．１１ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0395】

下記の表５中の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３．５２の手順に従って合成した。

【0396】

【表5】

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【0397】

［実施例３．５５］
メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネートの調製

【0398】

【化111】

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メチル６−（エチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５５。 表題化合物を、実施例３．５２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0399】

［実施例３．５６］
メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネートの調製

【0400】

【化112】

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メチル６−（ジメチルカルバモイル）ピコリネート、実施例３．５６。 表題化合物を、実施例３．５２に記載の手順を使用して調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）：２０９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0401】

［実施例４．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミドの調製

【0402】

【化113】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例４．０１。 室温で２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０、３．８３ｇ、１９．６２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（１．９６ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（９８ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウムを加えた。反応物をＮ_２下で終夜撹拌した。６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（実施例３．１８、３．４４ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ）を混合物に一度に加え、続いて硝酸銀（Ｉ）（６．６６ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を２時間撹拌した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０１（３．８３ｇ、９．０４ｍｍｏｌ、収率４６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：４４８．４（Ｍ−Ｈ）^＋。

【0403】

【化114】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド、実施例４．０２）： （Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド（３．８２ｇ、９．０２ｍｍｏｌ、実施例４．０１）の１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（３．３５ｍＬ、４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）（１００ｍＬ）との間で分配した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、生成物を得、この生成物をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜５０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝ＥｔＯＡｃ中２６％ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０２（２．９８ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0404】

【化115】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド、実施例４．０。 Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド４．０２（２．８６ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでトルエン（３５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物に、２−（トリメチルシリル）エタノール（２．０２２ｍＬ、１４．１１ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２を溶液に３分間吹き込んだ。シアノメチレントリブチルホスホラン（３．０６ｍＬ、１２．７０ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２を再び溶液に２分間吹き込んだ。次いで反応混合物を９０℃で１５分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４．０（３．０７ｇ、６．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３４−４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．２７−１．３８（ｍ，２Ｈ）、０．０９−０．１２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0405】

［実施例５．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドの調製

【0406】

【化116】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例５．０１。 周囲温度で２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０、３．９０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびエチルスルホンアミド（１．８１ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（１００ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（８．４６ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を週末にわたって撹拌した。混合物に、６−メトキシピコリノヒドラジド（３．５１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、続いて硝酸銀（Ｉ）（６．７９ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ＝１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０１（８．２２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色粉末として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0407】

【化117】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例５．０２。 （Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（エチルスルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド５．０１（７．１８ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６．１ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２０時間加熱した。溶媒およびＴＦＡを、ロータリーエバポレータ上において５０℃で可能な限り除去した。残留物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）との間で分配し、ｐＨを飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液）の添加によって７−８に調整した。層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜５０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝ＥｔＯＡｃ中２３％ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０２（６．４７ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｓ，６Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｑ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，２Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４２０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0408】

【化118】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例５．０。 Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド５．０２（７．３６ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、トルエン（８８ｍＬ）に懸濁させた。混合物に２−（トリメチルシリル）エタノール（５．０３ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物に窒素ガスを３分間吹き込んだ。次いでシアノメチレントリブチルホスホラン（７．６２ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を窒素で２分間さらにパージした。反応物を９０℃で１５分間加熱した。反応物を室温に冷却した。溶液をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物５．０（７．９０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．３８−４．４５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，３Ｈ）、０．０９−０．１２（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0409】

［実施例６．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミドの調製

【0410】

【化119】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例６．０１。 実施例６．０１を、５−メチルニコチノヒドラジド（Ａｐｏｌｌｏ ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから市販）を使用して実施例２．０４の方法と同様の方法で調製した。

【0411】

【化120】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メタンスルホンアミド、実施例６．０２。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４８ｍＬ）中の６．０１（２．０９ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１４．７７ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下で滴下添加した。反応混合物が茶褐色溶液に変わった。次いで反応混合物を２３℃で１５分間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０．５７１ｍＬ、７．３８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を３．５時間撹拌し、ＬＣＭＳ分析により、反応がほぼ完了したことが示された。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。不溶性白色固体を濾過によって単離すると、所望の生成物であることが判明した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、物質を薄黄色固体として得た。２つに小分けされた生成物を合わせて、６．０２（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、収率５７．４％）を薄黄色固体として得、これを次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0412】

【化121】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド、実施例６．０。 ６．０２（１．５ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでトルエン（３０ｍＬ）に懸濁させた。２−（トリメチルシリル）エタノール（１．１０ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．６７ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）をＮ_２下で加えた。反応混合物を９０℃で２５分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物６．０（１．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ、収率７４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｔ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｄ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、２．１６−２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．２６（ｍ，２Ｈ）、０．００（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0413】

［実施例７．０］
２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0414】

【化122】

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５−フルオロ−２−ビニルピリミジン、実施例７．０１。 ２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１０．０ｇ、７５．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、トリブチル（ビニル）スズ（３１．１ｇ、９８．０９ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。反応混合物をＮ_２で５分間パージし、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．６２ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２で５分間さらに脱気し、１００℃で２４時間撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニターした）の完了後、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）でクエンチした。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｒｅｄｉｓｅｐカラム１２０ｇ、溶出：ヘキサン中６％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７．０１（８．０ｇ、８５．１％）を油状物として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ：１２５．１。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８−８．４９（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）。

【0415】

【化123】

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２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホン酸、実施例７．０２。 ７．０１（２０．０ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）の飽和ＮａＨＳＯ_３水溶液（８０ｍＬ）中溶液を、周囲温度で１２時間撹拌した。反応（ＴＬＣによってモニターした）の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ 溶出：ＡＣＮ中４〜１０％Ｈ_２Ｏ）によって精製して、表題化合物７．０２（１６．０ｇ、４７．９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８９−８．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0416】

【化124】

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２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例７．０３。 ７．０２（１６．０ｇ、７７．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８５ｍＬ）中懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（２９．４ｇ、２３１．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。反応混合物をシクロペンチルメチルエーテルと共沸させて、塩化オキサリルの痕跡を除去した。反応混合物をＤＣＭ（３８５ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却し、４−メトキシベンジルアミン（３１．８ｇ、２３１．８８ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３９．１ｇ、３８６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮して、初期物質を得、この初期物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ；溶出 ヘキサン中５５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物７．０３（１３．５ｇ、５３．５％）をオフイエロー色固体（ｏｆｆ ｙｅｌｌｏｗ ｓｏｌｉｄ）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、正イオン）ｍ／ｚ：３２６．１。

【0417】

【化125】

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２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７．０。 ７．０３（１３．５ｇ、４１．４１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）中懸濁液に、ＴＦＡ（２０７ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出：ヘキサン中６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物７．０（５．３ｇ、６２．５％）をオフイエロー色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ：２０６．０。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７７（ｓ，２Ｈ）、６．９２（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．２４−３．２０（ｓ，２Ｈ）。

【0418】

［実施例８．０］
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミドの調製

【0419】

【化126】

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メチル２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）アセテート、実施例８．０１。 ２−ブロモ−４−フルオロフェニル酢酸（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡから市販）（２５．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、塩化チオニル（２３．５ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。次いで、得られた混合物を８０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、揮発物を真空下で除去した。このようにして得られた物質をＤＣＭで希釈し、重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、表題化合物８．０１（２６ｇ、１００％）を得、これをそのままの状態で次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）。

【0420】

【化127】

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メチル２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）アセテート、実施例８．０２。 ８．０１（８．０ｇ、０．０３２ｍｏｌ）のジメチルアセトアミド（６０ｍＬ）中溶液に、シアン化亜鉛（５．７ｇ、０．０４９ｍｏｌ）を加えた。次いでフラスコをアルゴンで脱気し、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（１．７ｇ、０．００３ｍｏｌ）を加えた。次いで、得られた混合物を、密封済みチューブ内において１１０℃で１８時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた生成物を、シリカゲルおよび溶離液としての２０〜２５％ＥｔＯＡｃおよびヘキサンを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物８．０２（５．４ｇ、８６％）を薄茶褐色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．９１−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１９２．２（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0421】

【化128】

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５−フルオロ−２−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル、実施例８．０３。 ０℃で８．０２（５．３ｇ、０．０２７ｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＢＨ_４（１．２０ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を小分けにして加えた。得られた混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を０℃に冷却し、水でクエンチした。溶媒を蒸発させて、初期物質を得、この初期物質を水でさらに希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、生成物を得、この生成物を、シリカゲルおよび溶離液としてのヘキサン中１５〜２０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、表題化合物８．０３（３．１ｇ、６７％）を薄茶褐色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）。

【0422】

【化129】

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２−（２−クロロエチル）−５−フルオロベンゾニトリル、実施例８．０４。 ８．０３（３．０ｇ、０．０１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（６．６ｍＬ、０．０９１ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（４滴）を滴下添加した。得られた混合物を５５℃で７時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を真空下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物８．０４（３．０ｇ、９０％）を茶褐色液体として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．８１−７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、３．９０−３．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２−３．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１３．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１８２．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0423】

【化130】

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２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホン酸ナトリウム、実施例８．０５。 室温で８．０４（３．０ｇ、０．０１６ｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ナトリウム（３．１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流状態で１８時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を真空下で濃縮して、初期物質を得、この初期物質をＥｔＯＡｃでさらに撹拌し、濾過して、８．０５（５．８ｇ）をオフホワイト色固体として得、これをさらには精製せずに次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７４−７．７６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、３．０５−３．０９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６９−２．７４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：２２８．０（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0424】

【化131】

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２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホニルクロリド、実施例８．０６。 ８．０５（５．８ｇ）のベンゼン（５０ｍＬ）中溶液に、０℃で塩化チオニル（２．５ｍＬ、０．０３５ｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（３滴）を滴下添加した。得られた混合物を１６時間加熱還流した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、混合物を２５℃に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、表題化合物８．０６（３．４ｇ、２つのステップを経て８４％）を茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５６−３．５３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0425】

【化132】

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２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）エタンスルホンアミド、実施例８．０。 アンモニア水（１０ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ、４６８ｍｍｏｌ）の混合物に、８．０６（１．４２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして室温で加えた。反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を濃ＨＣｌ溶液の添加によって中和し、次いでＤＣＭで抽出した。抽出物を水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を乾燥させて、表題化合物８．０（１．１ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0426】

［実施例９．０］
（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0427】

【化133】

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（Ｅ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジンおよび（Ｚ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例９．０１。 削り状マグネシウム（９．０ｇ、３７１．９ｍｍｏｌ）に、無水条件下で１−２個のヨウ素の結晶を加えた。混合物を減圧下において６０℃で５分間加熱して、マグネシウムを活性化した。次いでフラスコを室温に冷却し、ＴＨＦ（３７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６５℃に加熱し、（Ｚ／Ｅ）−１−ブロモ−１−プロペン（４５ｇ、３７１．９ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を窒素雰囲気下において６５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を室温に冷却し、氷浴に移した。次いで塩化亜鉛（ジエチルエーテル中１Ｍ、２８３ｍＬ、２８３ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下添加した。添加中、反応物の内部温度を、約１０℃〜１５℃に保持し、得られた有機亜鉛試薬を室温で４５分間撹拌した。別の丸底フラスコ内で、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（Ｎｏｖｏｃｈｅｍｙ、Ｊｕｐｉｔｅｒ、ＦＬ、ＵＳＡから市販）（２５ｇ、１８９ｍｍｏｌ）、Ｓ−ｐｈｏｓ（７．７ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．１ｇ、９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３８ｍＬ）中溶液を窒素ガスで５分間脱気した。次いで有機亜鉛試薬を滴下添加した。得られた混合物を６０℃で１２時間加熱した。反応の完了（ＴＬＣによってモニターした）後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、１Ｎ塩酸（７００ｍＬ、ｐＨ約２）で酸性化した。次いで混合物をジエチルエーテル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下において２０℃で濃縮して約５０ｍＬの体積にし、これをそのままの状態で次のステップに使用した。

【0428】

【化134】

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（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホン酸および（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホン酸、実施例９．０２。 ９．０１（１８８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に、重亜硫酸ナトリウム水溶液（１９．６ｇ、１００ｍＬのＨ_２Ｏ中１８８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。反応が完了（ＴＬＣによってモニターした）したらすぐに、混合物を、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）で約ｐＨ１に酸性化した。水層を減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物をＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）に懸濁させた。このようにして得られた生成物を加熱還流させ、熱時濾過し、温ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、茶褐色固体を得、この茶褐色固体をＩＰＡ（５０ｍＬ）から再結晶して、表題化合物９．０２（２０ｇ、４８％）を茶褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ_２Ｏ）δ ８．６９（ｓ，２Ｈ）、３．４７（ｔｄ，Ｊ＝９．８，８．２，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（負）ｍ／ｚ：１１８．９（Ｍ−Ｈ）⁻。

【0429】

【化135】

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（Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例９．０。 ９．０２（８０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２６８ｍＬ、３６００ｍｍｏｌ）中溶液を６０℃で３時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、塩化スルホニル化合物を得、この塩化スルホニル化合物をトルエン（３×３００ｍＬ）と共沸させた。残留物をＤＣＭ（１．０Ｌ）で希釈し、アンモニアガスを溶液に−７８℃で１５分間吹き込んだ。次いで混合物を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材パッドに通して濾過し、パッドをＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出 ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物９．０（４３ｇ、５４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｓ，２Ｈ）、３．５７−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，１１．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0430】

［実施例１０．０］
実施例（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【0431】

【化136】

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（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例１０．０１。 ２−クロロ−５−メチル−ピリミジン（１８ｍＬ、１５１ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｚ）−ブタ−２−エン−２−イルトリフルオロボレート（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、３１ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（８．５ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１３．８２ｇ、１５．０９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、次いでこのフラスコを脱気し、窒素を再充填した。フラスコに、１，４−ジオキサン（２５２ｍＬ）および第三リン酸カリウム水溶液（３７．５ｍＬ、４５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を１００℃で１６時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却した。残留物をシリカゲルの栓に通して濾過し、次いでシリカゲル（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上に載せて、（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０１（１９ｇ、１２５ｍｍｏｌ、収率８３％）を得た。

【0432】

【化137】

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２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン、実施例１０．０２。 ピリミジン−２−チオール（１４．８ｇ、１３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４４０ｍＬ）中溶液に、塩化スルフリル（１０．７３ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間、２３℃でさらに１時間撹拌した。濁った反応混合物に、（Ｅ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０１（２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物を２時間さらに撹拌した。次いで反応混合物を真空下で濃縮した。重炭酸ナトリウム水溶液を混合物に加えて、反応混合物を中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物をヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃによってシリカゲル上で精製して、所望の生成物２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン１０．０２（３０ｇ、収率７６％）を得た。

【0433】

【化138】

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２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例１０．０３。 ２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルチオ）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０２（３０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０１ｍＬ）中溶液に、メタクロロペルオキシ安息香酸（４５．０ｇ、２０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１日間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウムおよびチオ硫酸ナトリウムの水溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、所望の生成物２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−メチルピリミジン１０．０３（３３．２ｇ、１００ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。

【0434】

【化139】

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カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート、実施例１０．０４。 ２−（２−クロロ−３−（ピリミジン−２−イルスルホニル）ブタン−２−イル）−５−フルオロピリミジン１０．０３（３３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２４９ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮して、所望の生成物カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート１０．０４（２１．５７ｇ、収率１００％）を得、これをさらには精製せずに使用した。

【0435】

【化140】

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（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド、実施例１０．０５。 カリウム（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルフィネート（実施例１０．０４、２１．５７ｇ、８５ｍｍｏｌ）の水（４２４ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）中溶液に、酢酸カリウム（５．３０ｍＬ、８５ｍｍｏｌ）、続いてアミドペルオキシ一硫酸（１９．１８ｇ、１７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で２４時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。このようにして得られた生成物を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の生成物（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド１０．０５（１２ｇ、収率６１％）を得た。

【0436】

【化141】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例１０．０。 （Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド１０．０５（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０．８１ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（０．３１４ｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、（ｒ）−（−）−４，１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）［２．２］パラシクロファン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウムテトラフルオロボレート（ｓｔｒｅｍ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、０．１５１ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、続いて水素（８．７２ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を３時間撹拌した。反応物を濾過して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド１０．０（０．６５ｇ、収率６４％）を得た。母液を真空下で濃縮し、物質を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、所望の生成物を無色固体として得た。物質のｅｅが、ＥｔＯＨからの再結晶によって＞９９％ｅｅに上昇した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １．２０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，Ｈ ３Ｈ）、３．６０−３．７９（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0437】

下記の表の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１０．０の手順に従って合成した。

【0438】

【表6】

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【0439】

［実施例１１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0440】

【化142】

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５−メチル−２−ビニルピリミジン、実施例１１．０１。 ３Ｌ三つ口丸底フラスコに還流凝縮器、温度制御装置およびセプタムを取り付け、２−クロロ−５−メチルピリミジン（８１ｍＬ、７７８ｍｍｏｌ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（１５６ｇ、１１６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．０２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５６ｍＬ、１９４５ｍｍｏｌ）および大型の撹拌子を装入した。水（１５６５ｍＬ）を加え、混合物を数分撹拌し、次いでＴＨＦ（２４４ｍＬ）を加えた。アルゴンを混合物に５分間吹き込み、次いで塩化パラジウム（ＩＩ）（１．７２ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物にアルゴンを５分間さらにスパージした。温度を６２℃に上昇させ、完了するまで撹拌を継続した。次いで反応物を室温に冷却し、２つのＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｆフィルターカップに通して濾過し、エーテルですすいだ。混合物を分液漏斗に移し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（４×２００ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を合わせ、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、次いで濾過した。混合物を、ロータリーエバポレータ上において２０℃、１１５ｔｏｒｒで長時間部分的に濃縮して、オレンジ色液体を得た。物質をクーゲルロール蒸留によってさらに精製して、表題化合物（６５．４ｇ、７０％）を薄黄色油状物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．３１（ｓ，３Ｈ）、５．６８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝１７．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝１７．４１，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0441】

【化143】

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１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール、実施例１１．０２。 ２０００ｍＬ丸底フラスコに、５−メチル−２−ビニルピリミジン（６４．５ｇ、５３７ｍｍｏｌ）、四酸化オスミウム（０．２０４ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（５３７ｍＬ、５３７ｍｍｏｌ）、水中５０ｗｔ％の４−メチルモルホリン−ｎ−オキシド（４０ｍＬ、３４１ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（９４ｇ、８０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２日間にわたって撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示されたら、溶媒を真空下で除去した。化合物をシリカゲルによって精製した。勾配は、３ＣＶの間１００％ヘプタン、次いで６ＣＶの間ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ（３：１）、次いで５ＣＶの間１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）だった。所望の化合物を収集し、真空下で濃縮した。物質をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃとすり混ぜ固体を得、この固体を濾過した。固体をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで数回洗浄し、次いで乾燥させて、表題化合物（６７．３ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）、４．８１−４．９８（ｍ，１Ｈ）、３．８８−４．１９（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。

【0442】

【化144】

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５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒド、実施例１１．０３。 機械式撹拌機を装着した５Ｌフラスコに、１−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタン−１，２−ジオール（６４．３ｇ、４１７ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０４３ｍＬ）および水（２６１ｍＬ）を装入した。反応物を氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（２２３ｇ、１０４３ｍｍｏｌ）を加え、内部温度を、室温に戻るまでモニターした。反応物を室温で２時間２０分さらに撹拌した。次いでＤＣＭ（２Ｌ）を加えた。得られた溶液を、乾燥済みＭｇＳＯ_４（７００ｇ）の栓に通して濾過した。栓をＤＣＭ（７Ｌ）で洗浄した。溶媒を真空下で濃縮し、アルデヒドをトルエンと共沸させて、表題化合物（４４ｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0443】

【化145】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０４。 スルホンアミド１２．０をトルエンと共沸させた。３Ｌフラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１５１ｇ、４３２ｍｍｏｌ）および無水ＴＨＦ（１２００ｍＬ）を窒素下で装入し、次いで、予備乾燥された窒素下の添加漏斗を装着した。フラスコをドライアイス−アセトン浴中で冷却した。最初に、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２７０ｍＬ、４３２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗中にカニューレにより移した。このｎ−ブチルリチウムを反応フラスコ中にゆっくり加え、１０分間撹拌した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒド（１１．０３、４４ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を、反応物中にカニューレにより移した。反応を−７８℃で４５分間継続し、次いで室温に加温し、撹拌を２時間１０分間継続した。塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、生成物を得た。

【0444】

【化146】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０。 ジアステレオマーの混合物を分離し、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲル上で精製して、表題化合物（５６．４ｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0445】

【化147】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０５。 実施例１１．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0446】

［実施例１２．０］
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミドの調製

【0447】

【化148】

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ビス（４−メトキシベンジル）アミン、実施例１２．０１。 ４−メトキシベンジルアミン（ニート、６００ｇ、４．３７ｍｏｌ、１当量）および４−メトキシベンズアルデヒド（５３２ｍＬ、４．３７ｍｏｌ、１当量）を、撹拌しながら周囲温度で１０Ｌ丸底フラスコに加えた。反応物が自然に加温されると、白色沈殿物が観察された。混合物を１時間撹拌した。上記混合物に、無水ＥｔＯＨ（４．８Ｌ）を加え、撹拌を室温で１５〜３０分間継続した。この後、水素化ホウ素ナトリウム顆粒（９９ｇ、２．６２ｍｏｌ、０．６当量）を小分けにして約２時間かけて加え（注記：ＮａＢＨ_４の添加中、反応物の内部温度が４２℃にまで上昇した。）、周囲温度で終夜さらに撹拌した。反応物を水（６００ｍＬ）でゆっくりクエンチした。混合物をロータリーエバポレータ上において５０℃で濃縮した。残留物を、水（４Ｌ）とＤＣＭ（４Ｌ）との間で分配した。水層をさらなるＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（１１１２ｇ、収率９９％）を半固体として得た。物質を、さらには精製せずに次のステップに直接使用した。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２８（ｔ，Ｊ＝７．１２Ｈｚ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，４Ｈ）（−ＮＨプロトンが認められない）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：＝２５８．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0448】

【化149】

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Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例１２．０。 ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（９００ｇ、３．４９ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（９Ｌ）中溶液に、ＴＥＡ（６３４ｍＬ、４．５５ｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてエタンスルホニルクロリド（３９９ｍＬ、４．１９ｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。（エタンスルホニルクロリドの添加中、内部温度を５〜１０℃の間に保持した。）。添加が完了したらすぐに、冷却浴を除去した。１．５時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消失が示された。水（４Ｌ）を反応混合物に加えることによって反応をクエンチした。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製して、表題化合物１２．０（１１２５ｇ、３．２２ｍｏｌ、９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．０８，６．６２Ｈｚ，４Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、４．２９（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、２．９２（ｑ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0449】

［実施例１３．０］
Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミドの調製

【0450】

【化150】

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Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）メタンスルホンアミド、実施例１３．０。 ビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（１００ｇ、０．３８９ｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、ＴＥＡ（７１ｍＬ、０．５０６ｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてメタンスルホニルクロリド（３６ｍＬ、０．４６ｍｏｌ、１．２当量）を滴下添加した。（メタンスルホニルクロリドの添加中、内部温度を５〜１０℃の間に保持した。）。添加が完了したらすぐに、冷却浴を除去した。１．５時間後、ＴＬＣにより、出発物質の完全な消失が示された。水（１Ｌ）を反応物に加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、クロマトグラフィー（シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）、ヘキサン中１０〜８０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する）によって精製して、１２０ｇ（０．３６ｍｏｌ、９２％）の表題化合物実施例１３．０を白色固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６０Ｈｚ，４Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１２，６．６２Ｈｚ，４Ｈ）、４．２８（ｓ，４Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）。ＧＣ−ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：＝３３５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0451】

［実施例１４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製、１４．０

【0452】

【化151】

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（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例１４．０１。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、カリウム（Ｅ）−トリフルオロ（プロパ−１−エン−１−イル）ボレート（１７．２７ｇ、１１７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（５９．４ｇ、２８０ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをＮ_２（５×）でパージし、次いで１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えた。得られた黄色懸濁液にＡｒを１５分間吹き込み、次いで１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（Ａｍｐｈｏｓ、Ｓｔｒｅｍから市販、２．６４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を加え、還流凝縮器を取り付け、反応物を油浴中で９０℃に加温し、Ｎ_２下で１６．５時間撹拌した。次いで反応物を室温に冷却した。反応物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物を、０〜２０％ＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン１４．０１（１２．９６ｇ、９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を黄色／オレンジ色油状固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ＝８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．０１−７．２０（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：１３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0453】

【化152】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール、実施例１４．０２。 ラセミ条件。（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、１４．０１（５．７５ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（７．５３ｇ、６４．３ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、水（０．６８１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）中４ｗｔ％の四酸化オスミウムを加えた。得られた反応混合物をＮ_２下において室温で２１．５時間撹拌した。反応物をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジに通し、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解させ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ラセミ体状ｓｙｎ−ジオール（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオールおよび（２Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（５．８５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ、収率８１％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）、４．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０９−４．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）。キラル条件。ＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａのバッチを、（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）Ｋ_２ＯｓＯ_２（ＯＨ）_４；（１６．４ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）Ｋ_３Ｆｅ（Ｃｎ）_６；（６．８９ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）Ｋ_２ＣＯ_３；（１２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（ＤＨＱＤ）_２ＰＨＡＬから調製した。５０ｍＬ丸底フラスコ内に、ｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）、水（５．００ｍＬ）および１．４ｇのＡＤ−ｍｉｘ−ｂｅｔａ（上記で調製した）およびメタンスルホンアミド（９５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を透明になるまで室温で撹拌し、次いで０℃に冷却した。ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（中間体１４．０１ １６８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、スラリーを０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳ（１．５時間）により、約１０％の転化が示されている。反応物を、氷浴が溶融しつつある中で室温にゆっくり加温し、さらに２２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、約９０％の転化が示された。反応物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を２Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、５〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール（実施例１４．０２、８８．６ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を透明な無色油状物として得た。キラル分析：ＡＳ−Ｈ（１００×２．１ｍｍ、３μｍ）、１０％有機モディファイアー（２０ｍＭアンモニア含有のｉＰｒＯＨ）、９０％二酸化炭素。Ｆ＝１．０ｍＬ／分、カラム温度＝室温、ＢＲＰ＝１０５ｂａｒを使用するＳＦＣキラル分析により、％ｅｅが９４．８％であることが示されている。

【0454】

【化153】

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５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン、実施例１４．０３。 ｓｙｎ−ジオール（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール１４．０２（１．４６ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）（室温の水浴で冷却した）中溶液に、１，１，１−トリメトキシエタン（２．５０ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いでクロロトリメチルシラン（２．５０ｍＬ、１９．７ｍｍｏｌ）を、５分間間隔を空けて２つに小分けして加えた。反応物には、第１の小分け分のＴＭＳＣｌ（２３〜２８℃）を加えたときに少しばかりの発熱があった。反応物をＮ_２下において室温で２３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、不完全な転化が示された。このため、さらなる１．２５当量の１，１，１−トリメトキシエタン（１．２５ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１．２５ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ；（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２２９）。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．５０ｇ、１０．８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ（４時間）により、所望のエポキシドに相当する生成物への完全な転化が示されている ＬＣＭＳ；（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝１５１）。反応物を濾過し、濾過ケーキをＤＣＭ（５ｍＬ）で洗浄し、合わせた濾液を真空下で濃縮した。残留物を、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン１４．０３（１．００ｇ、６．６ｍｍｏｌ、７７％）を透明な薄黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５４（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２−３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：１５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0455】

【化154】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール、実施例１４．０４。 ５−メチル−２−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン１４．０３（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（２４５ｍｇ、１．４６５ｍｍｏｌ）、続いてトリス（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）イッテルビウム（８３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を３５℃のヒートブロック中で１７時間加熱し、所望の生成物への１００％の転化が示された。反応物を室温に冷却し、シリカの栓上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、５〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール１４．０４（４２８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明な無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７−７．３５（ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｓ，１Ｈ）、４．７０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：３１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0456】

【化155】

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２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例１４．０５。 磁気撹拌子を装着した５０ｍＬフラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（１．１ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルチオ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１−オール１４．０４（３５０ｍｇ、１．１０３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を−７８℃に冷却し、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１．３２μＬ、１．３２ｍｍｏｌ））を滴下添加した（合計添加時間：２分間、黄色溶液に変わった）。得られた混合物を１時間撹拌し、次いでメチルトリフルオロメタンスルホネート（３７４μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）を滴下添加した（より薄い黄色の溶液に変わった）。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、生成物への完全な転化が示された。反応混合物を、−７８℃において飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。反応物を室温に加温し、水層をＥｔＯＡｃ（３×７５ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ｕｌｔｒａシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、２−（（（１Ｒ，２Ｓ））−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０５（０．３２ｇ、２回のランの場合で７５％）を薄黄色油状物として得た。

【0457】

【化156】

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２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例、実施例１４．０６。 ０℃で２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０５（３１３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．８ｍＬ）中溶液を、最大７７％の３−クロロペルオキシ安息香酸（４７６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、氷浴を除去した。混合物を周囲温度に加温し、さらに４０時間撹拌した。反応物を飽和重亜硫酸ナトリウム水溶液（６ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、次いで１０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過した。ヨウ化物／デンプンストリップ型指示薬により、過酸化物が存在しないことが示された。濾液を濃縮して、透明な無色油状物（３６０ｍｇ）を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）による残留物の精製により、２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０６（２８５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、収率８３％、純度７７％）を白色泡状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．１８−８．２８（ｍ，１Ｈ）７．９７−８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）、５．２５−５．３４（ｍ，１Ｈ）、４．２３（ｑｄ，Ｊ＝７．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：３６４．０（Ｍ＋Ｈ）。

【0458】

【化157】

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カリウム（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルフィネート、実施例１４．０７。 ２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール１４．０６（２６８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８４３μＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２０４ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物１４．０７がスルフィン酸として形成されたことが示された。ＬＣＭＳ（（Ｍ＋Ｈ）^＋＝２３１．１）。反応物を真空下で濃縮し（黄色固体）、下記のステップに直接使用した。注記：エピマー化がこの反応において起きた（約１５％）。

【0459】

【化158】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１４．０。 カリウム（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルフィネート（実施例１４．０７、１９８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の水（３．７ｍＬ）中懸濁液に、酢酸カリウム（７２．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、続いてヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸、９７％（１６７ｍｇ、１．４７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４．５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物形成と、立体異性体に相当する小さなピークとが示された。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物を、０〜３０％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）／ＤＣＭで溶出するシリカゲルカラム上に載せて、（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド１４．０（１１４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、収率６３．０％）を白色固体（約１５％の他のジアステレオマーを含有していた）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．７４（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0460】

下記の表７に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１４．０の手順に従って合成した。

【0461】

【表7】

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【0462】

［実施例１４．８］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0463】

【化159】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１４．８。 この化合物を、ステップ１４．０７中に（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１４．２）の合成の副生成物として得、実施例１４．２の合成の最終ステップにおいて単離して、表題化合物１４．８（２４０ｍｇ、収率１０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４６（ｓ，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２８４．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0464】

［実施例１５．０］
実施例（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0465】

【化160】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１５．０１。 １１．０（１．６２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、１０．６ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。１．２５時間後、エチルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られたオレンジ色溶液を−７８℃で４５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２：１混合物（７５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中１０〜６５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、１５．０１（１．０２ｇ、収率６０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0466】

【化161】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１５．０。 実施例１５．０１（１．０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１４ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（４６６μＬ、４．３ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で１６．５時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中４．５％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、表題化合物１５．０（４９５ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0467】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例１５．０の手順に従って合成した。

【0468】

【表8】

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【0469】

［実施例１６．０］
実施例（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0470】

【化162】

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（Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸、実施例１６．０１。 オーブンにより乾燥させた二口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（９７８ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、実施例１２．０）および２−メチルテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）を加えた。溶液をドライアイス／アセトン浴中で−７８℃に冷却し、温度が−６０℃未満に保持される速度においてブチルリチウム溶液（１．９ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）で処理した。１０分間撹拌した後、反応物を−２０℃に加温し、１分間撹拌し、次いで−７５℃に冷却し、エチルクロロホルメート（０．３７ｍＬ、３．８７ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチした。反応物を水で希釈した。次いで水溶液をＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）：ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（８ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、１Ｍ水溶液）で処理した。次いで溶液を室温で撹拌した。３日後、反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（０．６４ｇ、収率５８％）を薄黄色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）、６．８２−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．２５−４．４１（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，６Ｈ）、１．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0471】

【化163】

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（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６．０２。 （Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸および（Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）プロパン酸（３９６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、プロピルホスホン酸無水物溶液（１．５ｍＬ、２．５２ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）、続いてピロリジン（９５μＬ、１．１３５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）に注ぎ入れた。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、表題化合物（４６２ｍｇ、収率１０３％）を金色油状物として得た。物質をさらには全く精製せずに供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0472】

【化164】

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（Ｒ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１６．０。 （Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４４９ｍｇ、１．００５ｍｍｏｌ）およびアニソール（０．５ｍＬ、４．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下添加した。週末にわたって撹拌した後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ シリカゲルカラム（１２ｇ）に通して精製して、表題化合物（２００ｍｇ、収率９６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：６．８６（ｓ，２Ｈ）、４．２１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８−３．３６（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．９１（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２０７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0473】

［実施例１７．０］
（Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミドの調製

【0474】

【化165】

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（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（（４−（ジメチルイミニオ）ピリジン−１（４Ｈ）−イル）スルホニル）アミド、実施例１７．０１。 ｔｅｒｔ−ブタノール（３．３ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中氷冷溶液に、クロロスルホニルイソシアネート（３．０ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をシリンジによりゆっくり加えた。１０分後、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８．４２ｇ、６８．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濃厚な白色スラリーを室温に加温し、２４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１７．０１（６．６１ｇ、収率６４％）を白色固体として得、これをさらには精製せずに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0475】

【化166】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エチル）スルファモイルカルバメート、実施例１７．０２。 １７．０１（１．６０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中スラリーに、（Ｓ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イル）エチルアミンヒドロクロリド（９４３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ）、直後にＴＥＡ（７７５μＬ、５．６ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた白色スラリーを室温で１７時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物１７．０２（１．５６ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３４３．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0476】

【化167】

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（Ｓ）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミド、実施例１７．０。 １７．０２（１．５６ｇ、４．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中氷冷溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。氷浴を除去し、得られた無色溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を０℃に再冷却し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１４０ｍＬ）を１０分間かけてゆっくり加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を部分的に濃縮して、水の一部を除去し、次いでＤＣＭ（×６）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、１７．０（９６７ｍｇ、収率９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0477】

［実施例１８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0478】

【化168】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート、実施例１８．０１。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２２．７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２４１ｍＬ）中撹拌溶液に、４−ニトロ安息香酸（１２．０７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１８．９４ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を加え、続いて（Ｅ）−ジイソプロピルジアゼン−１，２−ジカルボキシレート（１４．２２ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された。反応物を真空下で濃縮し、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート（２９．９ｇ、４８．１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0479】

【化169】

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（１Ｒ，２Ｓ）−２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピル４−ニトロベンゾエート、実施例１８．０２。 ０℃で１８．０１（７６ｇ、１２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６１２ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（１６．９２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温に加温すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された：反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0480】

【化170】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１８．０。 ０℃で（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１８．０２、２８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２９７ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．００ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（９．１２ｍＬ、６５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温に加温すると、ＬＣＭＳにより所望の生成物が示された。反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１５ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率４３％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0481】

［実施例１９．０］
（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0482】

【化171】

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（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例１９．１。 １１．０（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．９５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で７時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％アセトン）によって精製して、（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドを薄黄色泡状物１９．１（４．９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0483】

【化172】

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（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例１９．０。 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド１９．１（４．９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、アニソール（５．３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、ＴＦＡ（３０．０ｍＬ）を添加漏斗により滴下添加することによって処理した。添加後、得られた混合物を１時間撹拌し、次いで室温に加温し、２日間さらに撹拌した。この期間後、反応混合物を濃縮した。初期に得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中５〜５０％アセトン）によって精製して、（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドを白色泡状物１９．０（１．９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．８０（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0484】

［実施例２０．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0485】

【化173】

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（Ｚ）−５−フルオロ−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン、実施例２０．０１。 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４．６２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２１．２ｇ、１６０ｍｍｏｌ、Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ｃｉｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１６．５ｇ、１９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および炭酸ナトリウム（３３．９ｇ、３２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１３ｍＬ）および水（１０７ｍＬ）の混合物中脱気済み溶液に加えた。反応容器を密封し、反応物を１００℃で２．５日間加熱した。この期間後、白色沈殿物を濾別し、エーテルですすいだ。濾液をＤＣＭ（２×）で抽出した。次いで、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、部分的に濃縮した（なお、生成物は揮発性である。）。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜５０％ＤＣＭ）によって精製して、２０．０１（１９．４ｇ、収率８８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５８（ｓ，２Ｈ）、６．５１−６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．２５（ｄｑ，Ｊ＝１１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１３９．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0486】

【化174】

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（５−フルオロ−２−（（２Ｓ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジンおよび５−フルオロ−２−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン、実施例２０．０２。 ２０．０１（１２．６５ｇ、９２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノールおよび水（１／１、ｖ／ｖ、１８３ｍＬ）の混合物中氷冷溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３２．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温に終夜加温し、次いでＮａＯＨの１０Ｍ溶液（２７．５ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を、内部温度が３２℃を超えないように慎重にゆっくり加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：純粋なヘキサンから純粋なＤＣＭまで勾配をかける）によって精製して、表題化合物２０．０２（１０．２ｇ、収率７２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0487】

【化175】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロパン−１−オールおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロパン−１−オール、実施例２０．０３。 ２０．０２（２．１４ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４６ｍＬ）中溶液に、ピリミジン−２−チオール（３．１１ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いてイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。得られた黄色スラリーを終夜撹拌し、次いでさらなるイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート（４３１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、反応物をセライト（登録商標）という商品名の濾過材に通して濾過し、濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和した。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中３０〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２０．０３（２．５３ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0488】

【化176】

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２−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）−５−フルオロピリミジンおよび２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルチオ）プロピル）−５−フルオロピリミジン、実施例２０．０４。 ２０．０３（２．４４ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９２ｍＬ）中溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフレート（２．３２ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、続いて２，６−ルチジン（１．１７ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、反応物を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．０４（３．２８ｇ、収率９４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0489】

【化177】

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２−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル）−５−フルオロピリミジンおよび２−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（ピリミジン−２−イルスルホニル）プロピル）−５−フルオロピリミジン、実施例２０．０５。 ２０．０４（３．２７ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４３ｍＬ）中溶液に、最大７７％の３−クロロペルオキシ安息香酸（３．８５ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間後、反応物を４０℃でさらに２時間加熱した。この期間後、加熱浴を除去し、撹拌を室温で終夜継続した。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２０．０５（３．５４ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0490】

【化178】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２０．０。 ２０．０５（３．４０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４１ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１．１４ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜撹拌した後、さらなる炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温でさらに６時間後、反応物を真空下で濃縮した。残留物を水（８０ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸カリウム（１．２９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（１．２１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を逐次的に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２０．０（１．５１ｇ、収率５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0491】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例２０．０の手順に従って合成した。

【0492】

【表9】

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【0493】

［実施例２１．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0494】

【化179】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２１．０。 この化合物を、実施例Ａの手順に従って調製した；実施例２０．０（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、５−メチルニコチニックヒドラジド（３６３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および中間体１．０．（４１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を一緒にして、表題化合物２１．０（８５７ｍｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0495】

［実施例２２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0496】

【化180】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０１。 ２０．１（５．５０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５２．５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（７．８４ｇ、４７．２ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルクロリド（４．７０ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（２６１ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５０℃で終夜加熱し、次いでさらなる炭酸カリウム（２．６１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルクロリド（２．１４ｍＬ、１５．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を７０℃で終夜加熱し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層をさらなる水（１×）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．０１（５．５１ｇ、収率５９％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0497】

【化181】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０２。 ２２．０１（５．５１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３１ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１．０Ｍ、１９．６ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で１０分間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、水（３×）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２２．０２（３．３６ｇ、収率７６％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0498】

【化182】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２２．０。 ２２．０２（３．２０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６７ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、１６．８ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた茶褐色溶液を１０分間−５０℃に加温し、次いで−７８℃に再冷却した。メチルトリフルオロメタンスルホネート（２．９５ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。反応物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、次いでアニソール（２．１９ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５００μＬ、６．７ｍｍｏｌ）で逐次的に処理した。反応物を終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、初期生成物を得た。このようにして得られた生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ混合物）によって再精製して、２２．０（８６７ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0499】

［実施例２３．０］
（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0500】

【化183】

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（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例２３．０１。 １３．０（２．６２ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．５ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１．６Ｍ、７．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）中溶液をシリンジによりゆっくり加えた。３０分後、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１．６７ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、カニューレにより加えた。反応物を室温に終夜加温し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２３．０１（２．８６ｇ、収率７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0501】

【化184】

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（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２３．０。 実施例２３．０１（２．６５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８．５ｍＬ）に溶解させた。アニソール（２．４３ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物を室温で終夜撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物２３．０（８０７ｍｇ、収率６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６０．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0502】

［実施例２４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0503】

【化185】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０１。 実施例１２．０（３．０１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を、２５０ｍＬ丸底フラスコ中のＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス／アセトン浴中で冷却した。内部温度が−７５℃に到達したら、ｎＢｕＬｉ（Ａｌｄｒｉｃｈ、ヘキサン中２．５Ｍ、３．７９ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７１℃未満に保持しながら２２分間かけて滴下添加し、オレンジ色混合物を得た。混合物を１５分間撹拌した。次いでシクロブタンカルボアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ、０．７３９ｍＬ、９．４８ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃未満に保持しながら１０分間かけて滴下添加した。混合物を、冷浴が効果を失いつつある中で撹拌し、温度を室温にゆっくり（終夜）上昇させた。反応物を２ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。次いで反応混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジ（１０ｍＬ １２１９−８００７）に通すことによって乾燥させた。次いで有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、第１の溶出ピーク（２４．０１）を透明な油状物（１．３１ｇ、３．０２ｍｍｏｌ、収率３５％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0504】

【化186】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０２。 さらなる溶出により、第２の溶出ピーク２４．０２を透明な油状物（０．８９７ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率２４％）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５６．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。さらに１．０１ｇの混合フラクションも得られた。

【0505】

【化187】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０３。 表題化合物を、実施例２４．０１を使用して実施例１４．０５の方法と同様の方法で調製した。

【0506】

【化188】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２４．０。 表題化合物を、２４．０３を使用して実施例１５．０の方法と同様の方法で調製した。

【0507】

［実施例２５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0508】

【化189】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５．０１。 １１．０（２．０１ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、５．８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。５分後、アリルブロミド（１．５ｍＬ、１７．１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた明るい黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに６０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の６：１混合物（７０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２５．０１（１．３９ｇ、収率６４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0509】

【化190】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５．０。 実施例２５．０１（１．３９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１５ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（６２０μＬ、５．７ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で２９時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でＤＣＭ中４．５〜１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、２５．０（６８２ｍｇ、収率９３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0510】

［実施例２６．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0511】

【化191】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２６．０１。 実施例１１．０５（３．１８ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、９．１ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。５分後、アリルブロミド（２．３ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた明るい黄色溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに１．７５時間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の１１：１混合物（１１０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２６．０１（１．６２ｇ、収率４７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0512】

【化192】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２６．０。 実施例２６．０１（１．６２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１３ｍＬ）に溶解させた。次いでアニソール（７５５μＬ、６．９ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた黄色溶液を室温で２１．５時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中４．５〜１００％ＭｅＯＨ）によって精製して、２６．０（８０７ｍｇ、収率９４％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0513】

実施例Ａ
［実施例２７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0514】

【化193】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例２７．０１。 ＡＣＮ（７．５ｍＬ）中の１４．０（６１７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）および１．０（５２２ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。１９時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。１５分後、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（４５４ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、次いで硝酸銀（８５９ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を２３℃に加温し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳによってモニターした。さらに５分後、混合物を減圧下で濃縮した。黒色残留物をＤＣＭで希釈し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、薄オレンジ色フィルム状物を得、この薄オレンジ色フィルム状物が、（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２７．０１（１．３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、収率９４％）としてオフホワイト色のねばついた泡状物に固化し、これをさらには精製せずに使用した。ＭＳ（正）ｍ／ｅ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0515】

【化194】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２７．０。 １，４−ジオキサン（６．６ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２７．０１（１．３５ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタンスルホン酸（０．５５ｍＬ、８．４８ｍｍｏｌ）を反応混合物に慎重に滴下添加した。メタンスルホン酸を完全に加えたら、混合物を、予備加熱された撹拌板上において９０℃で加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によってｐＨ約７に慎重に調整した。固体を濾過し、水で１回すすぎ、次いでＩＰＡに懸濁させた。５分後、懸濁液を濾過して、白色固体を（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド２７．０（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、収率６１．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２５（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（正）ｍ／ｚ：５５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0516】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【0517】

【表10】

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【0518】

［実施例２０５．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0519】

【化195】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例２０５．１。 Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例４３１．０）（０．２００ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびニコチン酸ヒドラジド（０．１９９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中混合物に、酢酸第二水銀（０．０４９ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ、ＶＷＲ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）を室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＴＦＡ（０．２２３ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ）を滴下添加した。次いで、得られた混合物を１１０℃で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了したら、混合物を室温に冷却し、逆相ＨＰＬＣ精製に直接かけて、表題化合物２０５．１（１８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0520】

【化196】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例２０５．０。 ラセミ化合物（実施例２０５．１）を、超臨界流体クロマトグラフィー（２×１５ｃｍ ＡＤ−Ｈカラム、６０ｍＬ／分の２２％ＭｅＯＨ（０．１％ＮＨ_３）／ＣＯ_２。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２３℃；波長＝２２０ｎｍ；注入量＝０．６ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって分離した。２つの鏡像異性体が得られた。表題化合物２０５．０は、上記条件下で溶出した第１の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７１−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，９．９８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0521】

［実施例２０６．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0522】

【化197】

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実施例２０６．０は、実施例２０５．０の鏡像異性体である。表題化合物２０６．０は、２０５．１を実施例２０５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９−８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，１．４７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８４，６．７９，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．６７，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0523】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例２０５．０の手順に従って合成した。

【0524】

【表11】

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【0525】

［実施例２３４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0526】

【化198】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例２３４．１。 氷浴中の、４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（０．６９６ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）（実施例２．０４）のＴＨＦ（１０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）中溶液に、ＴＨＦ（２．２４ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）中のＬＨＭＤＳ１．０Ｍを滴下添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、この混合物に、４３２．０（０．２６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を加えた。得られた混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルの栓上に載せ、ヘキサン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２３４．１（０．０９１ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、収率１５％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0527】

【化199】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例２３４．０。 ２３４．１のラセミ混合物を分取ＳＦＣによって精製したが、次のものを含む方法を使用して複数回の精製が必要だった：それぞれ（ａ）ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム（Ｓｅｐａｘ）（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）、７５：２５（液体ＣＯ_２：ＩＰＡ（２０ｍＭ ＮＨ_３））、流量：７０ｍＬ／分；（ｂ）ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム（Ｓｅｐａｘ）（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）、６０：４０液体ＣＯ_２：ＩＰＡ（２０ｍＭ ＮＨ_３）；流量：７０ｍＬ／分および（ｃ）ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、８８：１２（液体ＣＯ_２／ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３））、流量：７０ｍＬ／分。４つの異性体が得られた。表題化合物２３４．０は、上記条件下で溶出した第１の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７９−３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，６．９４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0528】

［実施例２３５．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0529】

【化200】

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【0530】

表題化合物である実施例２３５．０は、２３４．１を実施例２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．６４（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，６．８５Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0531】

［実施例２３６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0532】

【化201】

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【0533】

表題化合物である実施例２３６．０は、２３４．１を２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第３の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．４５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0534】

［実施例２３７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0535】

【化202】

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【0536】

表題化合物である実施例２３７．０は、２３４．１を２３４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第４の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，２．５４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0537】

実施例Ｂ
［実施例２３８．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【0538】

【化203】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例２３８．０。 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３７８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（実施例２．０、８０９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５３ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．３６ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、次いで自家製窒素を再充填した。排気および再充填を３回繰り返した。無水１，４−ジオキサン（３．３ｍＬ）を混合物に加え、次いで暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。２０時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を、ｐＨ約７になるまで暗い青色の均一溶液に慎重に加えた。ＤＣＭで４回抽出した後、有機物を合わせ、次いで１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後、青緑色残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せて、白色固体（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド２３８．０（４０１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１３．３７（ｓ，１Ｈ）、８．６３−８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０−３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．６０（ｄｑ，Ｊ＝３．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0539】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【0540】

【表12】

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【0541】

実施例Ｃ
［実施例２５５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0542】

【化204】

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（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２５５．１。 フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド１２．０（６００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、Ｊｕｂｉｌａｎｔ）を装入し、トルエンと共沸させ、ＴＨＦ（７ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（０．７２ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、混合物を１０分間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３８３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で４５分間さらに撹拌し、次いで反応物の温度を室温に上昇させ、さらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２５５．１（８１１ｍｇ、８５％）を４つの異性体のラセミ混合物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0543】

【化205】

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（１Ｓ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２５５．０： １−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２５５．１（６０３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を装入したフラスコに、ＴＦＡ（１０．９ｍＬ）、続いてアニソール（０．４７７ｍＬ、４．３７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を終夜撹拌し、次いで真空下で濃縮し、トルエンと共沸させて、残留したＴＦＡを除去した。このようにして得られた物質を、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド２５５．０（３０８ｍｇ、９０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３３６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0544】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｃの手順に従って合成した。

【0545】

【表13】

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【0546】

［実施例２６３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【0547】

【化206】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例２６３．１。 実施例１０．０（１．１０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＡＣＮ（２３ｍＬ）を加えた。３分後、実施例１．０（９８１ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を氷浴中で１０℃に冷却し、次いで炭酸セシウム（２．０７ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。炭酸セシウムを完全に加えたら、混合物を２３℃に加温し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。２２時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。２０分後、５−メチルニコチノヒドラジド（７７３ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ．から市販）、次いで硝酸銀（１．６５ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を２３℃に加温し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。さらに３０分後、混合物を減圧下で濃縮した。黒色残留物をクロロホルムで希釈し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜８５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、薄黄色フィルム状物を得、この薄黄色フィルム状物が、オフホワイト色のねばついた泡状物（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２６３．１（２．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率９９％）に固化し、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0548】

【化207】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例２６３．０。 １，４−ジオキサン（１９ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド２６３．１（２．５８ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、メタンスルホン酸（０．９３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。メタンスルホン酸を完全に加えたら、混合物を予備加熱された撹拌板上において１００℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。７．５時間後、反応物を室温に冷却し、次いで１５ｍＬの水で希釈した。ｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によって慎重に調整して、ｐＨ約７を得た。次いで混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、次いで減圧下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜７５％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで濃縮して、白色固体を（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド２６３．０（１．６３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率６６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１３．３６（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．８，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９−３．６４（ｍ，７Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（正）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0549】

［実施例２６４．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0550】

【化208】

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（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６４．１。 Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド（実施例４．０、２１０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。次いで溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（０．１８３ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加し、−７８℃で１０分間撹拌した。４−クロロベンズアルデヒド（０．０５９ｍＬ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を滴下添加し、−７８℃で４５分撹拌を継続した。次いで混合物を１時間室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、水（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６４．１（２４７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）７．５９−７．６２（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，０．９８Ｈｚ，１Ｈ）６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，１．１７Ｈｚ，１Ｈ）４．４３−４．５７（ｍ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．１６（ｓ，３Ｈ）２．８６−２．９９（ｍ，２Ｈ）１．３４−１．４４（ｍ，２Ｈ）０．１１−０．１４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0551】

【化209】

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（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６４．０。 ２６４．１（２４３ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（３１１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）および０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（２０ｍＬ）で希釈した。有機層をさらなる０．１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６４．０（１８６ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ）７．２６−７．３１（ｍ，２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．２１（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0552】

［実施例２６５．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0553】

【化210】

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（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６５．０。 表題化合物２６５．０は、２６４．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＯＪ−Ｈ（２×２５ｃｍ）カラム、２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬ、ＭｅＯＨ中の２６４．０の５ｍｇ／ｍＬ溶液。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７８（ｔ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３−７．４２（ｍ，３Ｈ）、７．２７−７．３２（ｍ，２Ｈ）、６．７５−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）３．１５−３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0554】

［実施例２６６．０］
（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0555】

【化211】

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（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６６．０。 実施例２６６．０は、２６５．０の鏡像異性体である。２６６．０は、２６４．０を２６５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ）７．２８−７．３２（ｍ，２Ｈ）６．７４−６．８１（ｍ，３Ｈ）５．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．１６−３．２８（ｍ，２Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0556】

［実施例２６７．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0557】

【化212】

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（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６７．１。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して実施例４．０（１．５２ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．から市販）（０．７３２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物２６７．１（１．７７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0558】

【化213】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２６７．２。 メタンスルフィン酸ナトリウム（５０８ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）、ヨウ化銅（Ｉ）（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９１μＬ、０．８５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＳＯ（８．５ｍＬ）中混合物に、窒素を２分間吹き込んだ。混合物に、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（２６７．１、６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２を混合物にさらに１分間吹き込んだ。次いで混合物を１１０℃で２２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（８０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。有機層を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２６７．２（３８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色固体として得、ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；および副生成物Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（実施例２６７．３）（１１８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。

【0559】

【化214】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６７．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２６７．２（１５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物実施例２６７．０（４５ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、収率３５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0560】

［実施例２６８．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0561】

【化215】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６８．０。 表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２４ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋５６ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の３０％共溶媒を用いる、２５０×３０ｍｍ ＡＳカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ。温度＝２３℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９３ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた４０ｍｇの試料２６７．０の溶液を０．３５ｍＬ注入、ｃ＝４．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１．４ｍｇ。サイクルタイム８分間、ランタイム＝１４分間。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0562】

［実施例２６９．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0563】

【化216】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２６９．０。 実施例２６９．０は、実施例２６８．０の鏡像異性体である。実施例２６９．０は、２６７．０を２６８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．８２−５．８８（ｍ，１Ｈ）５．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３４−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0564】

［実施例２７０．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0565】

【化217】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７０．１。 表題化合物は、実施例２６７．２の合成からの副生成物として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0566】

【化218】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７０．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７０．１（１１３ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（１４８ｍｇ、０．５３８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２７０．０（６４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔ，Ｊ＝６．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１２（ｔ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１３−３．１９（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0567】

［実施例２７１．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0568】

【化219】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７１．０。 表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＡＤカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ、４０ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いる。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９５ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた実施例２７０．０の６３ｍｇの試料の溶液を１．０ｍＬ注入、ｃ＝６．３ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり６．３ｍｇ。サイクルタイム８．２分間、ランタイム＝１４分間。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０９−７．１５（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．８５（ｍ，３Ｈ）５．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，３．９１Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，３．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0569】

［実施例２７２．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0570】

【化220】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例２７２．０。 実施例２７２．０は、実施例２７１．０の鏡像異性体である。表題化合物は、２７０．０を２７１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ）７．０８−７．１６（ｍ，２Ｈ）６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ）５．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，３．７２Ｈｚ，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｓ，３Ｈ）３．２８（ｍ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0571】

［実施例２７３．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0572】

【化221】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７３．１。 ０℃でＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２６７．２（２２４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物（１５．２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を１５分間室温に加温した。ヨードメタン（安定化済み、０．０２６ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中溶液を滴下注入した。３０分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬ）の添加によってクエンチし、次いで反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７３．１（１６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0573】

【化222】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７３．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７３．１（１６２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（１８５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２７３．０（１３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．３８，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0574】

［実施例２７４．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0575】

【化223】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７４．０。 表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：ＩＡカラム（２×１５ｃｍ）、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。注入量：１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ中の２７３．０の４ｍｇ／ｍＬ溶液の注入１回当たり１．０ｍＬ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７５−７．８３（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６８（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５７，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0576】

［実施例２７５．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0577】

【化224】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド。実施例２７５．０。 実施例２７５．０は、２７４．０の鏡像異性体である。この化合物は、実施例２７４．０に記載の条件下でＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４０（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ）７．６０−７．６７（ｍ，２Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，４．７０Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４８，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１４．５７，４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0578】

［実施例２７６．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド。

【0579】

【化225】

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（Ｒ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７６．１。 ０℃で２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２６７．１（８８１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物（５９．７ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を１５分間室温に加温した。この混合物に、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のヨードメタン（安定化済み（０．１００ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＮＪ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。５０分後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７６．１（８７５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0580】

【化226】

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（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例２７６．２。 マイクロ波管に、２−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド２７６．１（１９９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（５３．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ、Ｊｏｈｎｓｏｎ Ｍａｔｔｈｅｙ系の会社の一つ、Ｗａｒｄ Ｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を装入し、次いでＮ_２を３分間吹き込んだ。混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３．６ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）を加え、混合物を窒素で再び脱気した。反応物をマイクロ波照射装置内において１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜７０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７６．２（１４１ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、収率７７％）を無色フィルム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0581】

【化227】

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（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７６．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の手順を使用して２７６．２（１３７ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（１６９ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２６７．０（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、収率７７％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３８（ｓ，１Ｈ）７．７８−７．８５（ｍ，２Ｈ）７．５３−７．６１（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，０．６８Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）４．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．０４，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，６Ｈ）３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，７．２４Ｈｚ，１Ｈ）３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，５．２８Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0582】

［実施例２７７．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0583】

【化228】

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（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７７．０。 表題化合物２７７．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２６℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。１４ｍＬの８：６のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２７６．０の７７ｍｇの試料の溶液を０．６ｍＬ注入、ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．３ｍｇ。サイクルタイム６．２分間、ランタイム＝１５分間。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0584】

［実施例２７８．０］
（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0585】

【化229】

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（Ｒ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例２７８．０。 実施例２７８．０は、実施例２７７．０の鏡像異性体である。実施例２７８．０は、実施例２７７．０に記載の条件下でＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0586】

［実施例２７９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0587】

【化230】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．１。 Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（実施例５．０）（３１１ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させ、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。溶液を−７８℃に冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（０．２４ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加し、その後、反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。次いで２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（１０２ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ、Ｆｌｕｋａ Ｃｈｅｍｉｅ ＧｍｂＨ、Ｂｕｃｈｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下注入した。反応物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いで１時間室温に加温した。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残留物をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７９．１（２６６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率６７％）を無色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６６２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0588】

【化231】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．２。 ２７９．１（２６３ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（４３８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、６０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、続いてブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２７９．２（１０２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0589】

【化232】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２７９．０。 実施例２７９．０は、下記の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第１の鏡像異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において３２ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋４８ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２１℃；波長＝２１５ｎｍ。１：１のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解させた２７９．２の溶液を０．５ｍＬ注入（ｃ＝１２．５ｍｇ／ｍＬ、１滴のアンモニアを使用して、試料を溶解した。）、注入１回当たり６．２ｍｇ。サイクルタイム１８分間、ランタイム２２分間。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８２（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．９６，９．１０，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｔｄ，Ｊ＝８．５１，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．４３（ｓ，１Ｈ）５．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．６６（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．０９（ｓ，３Ｈ）３．０４（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0590】

［実施例２８０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0591】

【化233】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８０．０。 実施例２８０．０は、２７９．０の鏡像異性体である。実施例２８０．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第４のジアステレオマーだった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0592】

［実施例２８１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0593】

【化234】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８１．０。 実施例２８１．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第２のジアステレオマーだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．８０（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．４３−７．５０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１８（ｍ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５６，２．２５Ｈｚ，１Ｈ）６．７６−６．８４（ｍ，３Ｈ）５．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．０４（ｄ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）３．６７（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）０．９１（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0594】

［実施例２８２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0595】

【化235】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８２．０。 実施例２８２．０は、２８１．０の鏡像異性体である。実施例２８２．０は、実施例２７９．０に記載の条件下でＡＤ−Ｈカラムから溶出した第３のジアステレオマーだった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0596】

［実施例２８３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0597】

【化236】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８３．１。 表題化合物を、実施例Ｃに記載の手順を使用して（実施例５．０）（４０１ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）および４−フルオロベンズアルデヒド（１１５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。表題化合物２８３．１（４５１ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ、収率９１％）が、オフホワイト色固体として得られた。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６４４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0598】

【化237】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８３．０。 表題化合物を、実施例２７９．２に記載の手順を使用して２８３．１（４４５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物２８３．０（２３６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、収率６３％）を白色結晶性固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0599】

［実施例２８４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0600】

【化238】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８４．０。 ４つの異性体（実施例２８３．０）の混合物を、ＳＦＣキラル分離によって３つのステップで精製すると、４つの純粋な鏡像異性体が得られた。ステップ１．分取式の方法による２８６．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第３の溶離液）および２８７．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第４の溶離液）からの２８４．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第１の溶離液）および２８５．０（分析用キラルＨＰＬＣ中のＯＤ−Ｈカラムからの第２の溶離液）の分離：ＯＤ−Ｈカラム（２×２５ｃｍ−３×１５ｃｍ）、１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎＭ。注入量０．７５ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬの１：４のＤＣＭ／ＭｅＯＨ。ステップ２．分取式の方法による実施例２８７．０からの実施例２８６．０の分離：ＩＣ−カラム（２×１５ｃｍ）、２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎＭ。ステップ３．分取式の方法による実施例２８５．０の再処理：ＡＤ−Ｈカラム（２×１５ｃｍ）、３５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分。

【0601】

実施例２８４．０は、上記のＯＤ−Ｈカラム（ステップ１．）から溶出した第１の鏡像異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４１（ｓ，１Ｈ）７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．５４Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｔ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ）６．８３（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）５．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．９０（ｄ，Ｊ＝３．５２Ｈｚ，１Ｈ）３．６５−３．６８（ｍ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）３．０２（ｑｄ，Ｊ＝６．９１，１．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．０２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0602】

［実施例２８５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0603】

【化239】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８５．０。 実施例２８５．０は、２８４．０の鏡像異性体である。実施例２８５．０は、ＯＤ−Ｈカラム（ステップ１．）から溶出した第２の鏡像異性体であり、次いでＡＤ−Ｈカラム（ステップ３．）によって、実施例２８４．０に上記されたように再精製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0604】

［実施例２８６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0605】

【化240】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８６．０。 実施例２８６．０は、実施例２８４．０に上記されたようにＩＣカラム（ステップ２．）から溶出した第１の鏡像異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４５（ｓ，１Ｈ）７．７６−７．８５（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，５．６７Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．８０−６．８５（ｍ，２Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）５．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）４．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．０６，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ）３．６４（ｓ，３Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）０．８７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0606】

［実施例２８７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0607】

【化241】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８７．０。 実施例２８７．０は、２８６．０の鏡像異性体である。実施例２８７．０は、実施例２８４．０に上記されたＩＣカラム（ステップ２．）から溶出した第２の鏡像異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0608】

［実施例２８８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0609】

【化242】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．１。 表題化合物を、実施例Ｃに記載の手順を使用して実施例５．０（１．０１ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．４７３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）から調製した。これにより、表題化合物２８８．１（１．２９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0610】

【化243】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．２。 メタンスルフィン酸ナトリウム（３３２ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）、ヨウ化銅（Ｉ）（５２．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ ＵＳＡから市販）およびＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５９．６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＤＭＳＯ（５．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ_２を２分間吹き込んだ。混合物に、１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド２８８．１（４００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加え、窒素を混合物にさらに１分間吹き込んだ。次いで混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する２４ｇシリカゲルカラム上で精製して、表題化合物２８８．２（２３３ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率５８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0611】

【化244】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８８．０。 表題化合物を、実施例２７９．２に記載の手順を使用して実施例２８８．２（２５７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物２８８．０（１６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、収率７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。４つのジアステレオマー２８８．０の混合物を、ＳＦＣキラル分離によって精製した。２つの主要なジアステレオマーは、純粋なものが得られたが、２つの副次的なジアステレオマーは、キラル分離中に不慮により失われた。

【0612】

［実施例２８９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0613】

【化245】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２８９．０。 表題化合物２８９．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の主要な異性体だった：ＩＣ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２２７１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝１８６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：６）中の２８８．０の１．８ｍｇ／ｍＬ。化合物を、ＯＺ−Ｈ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝１０５１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２０６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ中の６．０ｍｇ／ｍＬによって第２の溶離液としてさらに精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．８６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0614】

［実施例２９０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0615】

【化246】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４−フルオロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９０．０。 実施例２９０．０は、実施例２８９．０の鏡像異性体である。実施例２９０．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第２の主要な異性体だった：ＩＣ（１０μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２２７１）、４５％有機モディファイアー：５５％二酸化炭素。有機モディファイアー：２０ｍＭアンモニア含有のＭｅＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝１８６ｂａｒ、２２０ｎｍ。注入量１．２ｍＬ、ｃ＝ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：６）中の１．８ｍｇ／ｍＬ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ）７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．８４Ｈｚ，１Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）５．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）５．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｓ，３Ｈ）３．３７−３．４２（ｍ，１Ｈ）３．２１（ｓ，３Ｈ）３．１０（ｓ，３Ｈ）１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0616】

［実施例２９１．０］
［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］の調製

【0617】

【化247】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．１。 −７８℃で５００ｍＬ丸底フラスコ内のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（４．７０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）（実施例１２．０）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液（５．９２ｍＬ、１４．７９ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下注入した。得られた混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物に、４，５−ジメチルチアゾール−２−カルボアルデヒド（１．９０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、−７８℃で滴下注入した。反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。２つの層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄オレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物２９１．１（３．３３ｇ、６．７９ｍｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0618】

【化248】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．２。 実施例２９１．２（２９１．１のジアステレオマー）を、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配でさらに溶出して、表題化合物（１．６１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0619】

【化249】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］、実施例２９１．３。 １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２９１．１（６７５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．５９８ｍＬ、５．５０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード、５．１１ｍＬ、６８．８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２５時間撹拌した。反応物を真空下において３６℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９１．３（３１８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ６．７３（ｓ，２Ｈ）６．３５（ｄ，Ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．３８（ｄ，Ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ）３．５１（ｑｄ，Ｊ＝６．７０，１．３４Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｓ，３Ｈ）２．２０−２．２２（ｍ，３Ｈ）１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２５０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0620】

【化250】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９１．０。 ３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（２７０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）（実施例２．０）、１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）２９１．３、炭酸セシウム（４６９．２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）およびヨウ化銅（Ｉ）（１１０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）のＡＣＮ（２．４０ｍＬ）中懸濁液を、Ｎ_２流中で脱気した。次いで混合物に、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１８１μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。混合物を、予備加熱されたヒートブロック中で１８時間８０℃に加熱した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）で希釈し、１０分間激しく撹拌した。次いで反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された生成物を得、富化されたこの生成物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９１．０（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率２８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４７（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0621】

［実施例２９２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0622】

【化251】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９２．０。 ２９１．０の精製により、表題化合物２９２．０が生じ、この表題化合物２９２．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ ＩＡカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２４．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋５１．０ｇ／分のＣＯ_２、７５ｇ／分の３２％共溶媒を用いるラン。温度＝３５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６０ｎｍ。試料溶液（１０．０ｍＬのＭｅＯＨ中の６５ｍｇの２９１．０）を０．３５ｍＬ注入；ｃ＝６．５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり２．２８ｍｇ。サイクルタイム＝４．５分間、ランタイム６．０分間。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５９（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0623】

［実施例２９３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0624】

【化252】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９３．０。 実施例２９３．０は、２９２．０の鏡像異性体である。２９１．０のさらなる精製により、２９３．０が生じ、この２９３．０は、２９１．０を実施例２９２．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）δ：８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．５２（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0625】

［実施例２９４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0626】

【化253】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９４．０。 実施例２９４．０は、２９１．０のジアステレオマーである。実施例２９４．０を、実施例２９１．０に記載の手順を使用して２９１．２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0627】

［実施例２９５．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0628】

【化254】

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［（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド］または［（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９５．０。 実施例２９５．０は、実施例２９６．０のジアステレオマーである。２９４．０の精製により、表題化合物２９５．０が生じ、この表題化合物２９５．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：段階１：２５０×２１ｍｍ ＩＡカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において２４．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４６．０ｇ／分のＣＯ_２、７０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６３ｎｍ。１５ｍＬの１３：２のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた８３ｍｇの試料２９４．０を０．６ｍＬ注入；ｃ＝５．５３ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．３２ｍｇ。この物質を、２５０×２１＋１５０×２１ｍｍ ＩＡカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において１８．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋３７．０ｇ／分のＣＯ_２、５５ｇ／分の３２％共溶媒を用いて再精製した。温度＝３０℃、出口圧力＝９９−１００ｂａｒ、波長＝２６３ｎｍ。５ｍＬの４：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２９ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入；ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１．７４ｍｇ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0629】

［実施例２９６．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0630】

【化255】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９６．０。 実施例２９６．０は、２９５．０の鏡像異性体である。実施例２９４．０のさらなる精製により、２９６．０が生じ、この２９６．０は、２９４．０を２９５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0631】

［実施例２９７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0632】

【化256】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．１。 １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（３３５ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）２９１．１（使用前にトルエンと共沸させた）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、混合物を−７８℃に冷却した。この混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ（０．８２ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。次いで冷浴を除去し、混合物を２５分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、ヨードメタン（０．０６４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を２時間で室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水）溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された表題化合物２９７．１（３３５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色ゴム状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0633】

【化257】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．２。 １−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド２９７．１（３３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．２５０ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード（２．１４ｍＬ、２８．８ｍｍｏｌ））（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。次いで反応混合物を室温で２日間撹拌した。次いで、得られた混合物を真空下において３６℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物２９７．２（１３５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0634】

［実施例２９７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0635】

【化258】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９７．０。 表題化合物２９７．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して２９７．２（７６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例２９７．０（１３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率６９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．４９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｔ，Ｊ＝２．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0636】

［実施例２９８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0637】

【化259】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９８．０。 ２９７．０の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体として表題化合物２９８．０が生じた：ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）２５％ＩＰＡ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．７５ｍＬ、２９７．０の１２ｍｇ／ｍＬの（２：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ溶液。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0638】

［実施例２９９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0639】

【化260】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例２９９．０。 実施例２９９．０は、２９８．０の鏡像異性体である。２９７．０のさらなる精製により、２９７．０を実施例２９８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体として表題化合物、実施例２９９．０が生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ｐｐｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｔ，Ｊ＝２．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．６９（ｍ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0640】

［実施例３００．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0641】

【化261】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３００．０。 実施例３００．０を、実施例２９７．０に記載の手順を使用して２９１．２から出発して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１３．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0642】

［実施例３０１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0643】

【化262】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３０１．０。 実施例３００．０の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体として表題化合物、実施例３０１．０が生じた：２５０×３０ｍｍ ＣＣ_４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において３７．６０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４２．４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の４７％共溶媒を用いるラン。温度＝２８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２６４ｎｍ。１１７ｍｇの試料（１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのＤＣＭ（２：１）に溶解させた３００．０）を０．５ｍＬ注入；ｃ＝７．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．９ｍｇ。サイクルタイム９．０分間、ランタイム１５．５分間。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0644】

［実施例３０３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0645】

【化263】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３０３．０。 実施例３００．０のさらなる精製により、実施例３０３．０が生じ、この実施例３０３．０は、３００．０を実施例３０１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ_４カラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0646】

［実施例３０４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0647】

【化264】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．１。 −７８℃でＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（２．５０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）（実施例１２．０）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ（３．１５ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。この混合物に、５−メトキシピラジン−２−カルボアルデヒド（０．９８８ｇ、７．１５ｍｍｏｌ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ、ＵＳＡから市販）のＴＨＦ（６．０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を−７８℃で１時間継続した。冷浴を１０分間除去した後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（７５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をさらなるＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄オレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３０４．１（１．４６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率４２％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0648】

【化265】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．２。 ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配によるさらなる溶出により、表題化合物３０４．２（０．６６３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率１９％）をオレンジ色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0649】

【化266】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．３。１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．１（５５８ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．４９８ｍＬ、４．５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード、４．２５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で３９時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜４０％（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３０４．３（１２３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0650】

【化267】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０４．０。 表題化合物３０４．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン２．０（２７３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）および３０４．３（１２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物実施例３０４．０（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率３６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７８（ｍ，２Ｈ）、５．４２（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６１（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0651】

［実施例３０５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0652】

【化268】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０５．０。 ３０４．０の精製により、表題化合物３０５．０が生じ、この表題化合物３０５．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：１５０×３０ｍｍ ＩＡカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２８．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍｍ ＮＨ_３）＋５２．０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７７ｎｍ。試料溶液（１３ｍＬの８：５のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１０８ｍｇの３０４．０）を０．７ｍＬ注入；ｃ＝８．３１ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．８１ｍｇ）。サイクルタイム５．８分間、ランタイム１０分間。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0653】

［実施例３０６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0654】

【化269】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０６．０。 実施例３０４．０のさらなる精製により、実施例３０６．０が生じ、この実施例３０６．０は実施例３０４．０を実施例３０５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｑｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0655】

［実施例３０７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0656】

【化270】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０７．１。 １−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド３０４．２（３５６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．３１７ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（タンパク質シーケンサーグレード（２．７１ｍＬ、３６．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で３９時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜４０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オレンジ色油状物を得、このオレンジ色油状物をジエチルエーテル（２ｍＬ）とすり混ぜて、表題化合物３０７．１（１０８ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、収率６０％）をオレンジ色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0657】

【化271】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０７．０。 表題化合物３０７．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（２３９ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）（実施例２．０）および１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド３０７．１（１０５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、表題化合物３０７．０（６４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５３（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0658】

［実施例３０８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0659】

【化272】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０８．０。 ３０７．０の精製により、表題化合物３０８．０が生じ、この表題化合物３０８．０は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２９．０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍｍ ＮＨ_３）＋５２．０ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の４８％共溶媒を用いるラン。温度＝２８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７７ｎｍ。試料溶液（３ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた５７ｍｇの試料３０７．０）を０．３ｍＬ注入；ｃ＝１９．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．７ｍｇ）。サイクルタイム６．４分間、ランタイム１７分間。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0660】

［実施例３０９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0661】

【化273】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３０９．０。 表題化合物は、３０８．０の鏡像異性体である。３０７．０のさらなる精製により、３０７．０を実施例３０８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＣカラムから溶出した第２の異性体として３０９．０が生じた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．７１（ｍ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0662】

［実施例３１０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0663】

【化274】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．１。 （１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（７６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）実施例３０４．１を、（使用前にトルエンと共沸させておいた）をＴＨＦ（６ｍＬ）に溶解させ、次いで−７８℃に冷却した。この混合物に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍｏｌ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（０．１４５ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．００ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）中溶液を滴下添加した。反応物を１．５時間室温に加温した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（水溶液）（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離した。有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３１０．１（７４０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．３５Ｈｚ，１Ｈ）８．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．１８（ｍ，４Ｈ）６．８１−６．８５（ｍ，４Ｈ）４．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．６３，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，２Ｈ）４．２４−４．２７（ｍ，１Ｈ）４．１９（ｄ，Ｊ＝１５．１６Ｈｚ，２Ｈ）３．９７（ｓ，３Ｈ）３．７８（ｓ，６Ｈ）３．４３（ｓ，３Ｈ）１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0664】

【化275】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．２。 ３１０．１（７３７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、無水アニソール（０．６３９ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加え、続いてＴＦＡ（ｒｅａｇｅｎｔｐｌｕｓ、５．４６ｍＬ、７３．５ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を滴下添加した。反応混合物を室温で４０時間撹拌した。次いで反応物を真空下において３０℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、０〜４０％Ｂ／Ａ（Ｂ＝３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ、Ａ＝ＤＣＭ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２４ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３１０．２（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0665】

【化276】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１０．０。 表題化合物３１０．０を、実施例Ｂに記載の手順を使用して３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン２．０（２２６ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）および３１０．２（１０５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例３１０．０（１５９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８−６．７３（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0666】

［実施例３１１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0667】

【化277】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１１．０。 ３１０．０の精製により、表題化合物が生じ、この表題化合物は、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体だった：３０×２５０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において５０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７８ｎｍ。試料溶液（２０ｍＬの１：１のｉＰｒＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１５ｍｇの３１０．０）を３．０ｍＬ注入；ｃ＝５．７５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１７．３ｍｇ）。サイクルタイム１１分間、ランタイム１３分間。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0668】

［実施例３１２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0669】

【化278】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３１２．０。 実施例３１２．０は、３１１．０の鏡像異性体である。３１０．０のさらなる精製により、表題化合物が生じ、この表題化合物は、３１０．０を３１１．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：１１．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９−８．１２（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0670】

［実施例３１３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0671】

【化279】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例３１３．１。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、ＥｔＯＨ中の（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド（実施例１０．０５、２．５ｇ、１１．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８００ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−（−）−４、１２−ビス（ジフェニルホスフィノ）［２．２］パラシクロファン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．、０．４８１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ａｔｍのＨ_２下で１６時間撹拌した。次いで固体を濾過した。固体をヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃで洗浄して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの混合物（１．３９ｇ、６．０６ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。

【0672】

【化280】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例３１３．２。 ５０ｍＬフラスコに、ＤＭＦ中の２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン１．０（４３９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１９５μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド３１３．２（４３０ｍｇ、１．８７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。２５０ｍＬフラスコに、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３４８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１８９μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）、６−メトキシピコリノヒドラジド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、１６４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、４ｍＬのＤＭＦおよび硝酸銀（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、２５１ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を３０分間にわたって室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物を濾過して、Ａｇ_２Ｓを除去した。反応混合物を真空下で濃縮した。次に、１，４−ジオキサンおよびＴＦＡ（Ｓｉｇｍａ、Ａｌｄｒｉｃｈ、３０４μＬ、４．１０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、次いでこの混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応を停止させ、溶液を、溶媒が少量になるまで減少させた。このようにして得られた物質を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム、５ミクロン、Ｃ８（２）、１００Å、１５０×２１．２ｍｍ、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分間で０〜７０％の勾配を使用して逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド３１３．２（１２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率２８．５％）を白色固体として得た。

【0673】

【化281】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例３１３．０。 実施例３１３．２に上記されたように得られた混合物を、Ｔｈａｒ８０ ＳＦＣ上において、２５０ｍｍ×２０ｍｍ ＡＳ−Ｈ×ＡＳ−Ｈカラム上で１５％ＭｅＯＨ／１００ｂａｒ ＣＯ_２を用いて直接精製した。第１の溶出フラクション（５２．２３ｍｇ、９９％ｅｅ）は、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、３１３．０だった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，２Ｈ）、ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0674】

［実施例３１４．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0675】

【化282】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例３１４．０。 表題化合物は、実施例３１３．０に記載の条件を使用して、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド３１４．０（１９．９６ｍｇ、９６．１％ｅｅ）を得るための、第２の溶出フラクションだった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．３６（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．６９（ｓ，３Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．８４（ｍ，１Ｈ）３．９０（ｄｄ，Ｊ＝６．８５，５．６７Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝７．６１Ｈｚ，２Ｈ）６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２４，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｍ，１Ｈ）７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）８．５３（ｓ，２Ｈ），ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0676】

［実施例３１５．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0677】

【化283】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例３１５．１。 フラスコに、Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）メタンスルホンアミド（４．０、３９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を装入し、トルエンと共沸させた。ＴＨＦ（３．５ｍＬ）を加え、反応物をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、０．３１３ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を１０分間撹拌した。次に、５−フルオロピコリンアルデヒド（１１８ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液を滴下添加した。反応物をドライアイス−アセトン浴中でさらに４５分間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに３時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜４０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３１５．１（３５１ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0678】

【化284】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３１５．０。 フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（３１５．１、１９９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を装入し、トルエンと共沸させた。トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（２６１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、続いてＤＭＦ（２．５ｍＬ）を加えた。反応フラスコを窒素下で１時間７０℃に加熱した。初期に得られた生成物を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分間で２０〜８０％勾配の溶出を使用して逆相ＨＰＬＣカラム上で直接精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物３１５．０のＴＦＡ塩（１３８ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５８−７．６７（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．７８（ｔｄ，Ｊ＝８．３６，１．２７Ｈｚ，３Ｈ）５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｓ，３Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，３．３３Ｈｚ，１Ｈ）３．３３（ｍ，１Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0679】

［実施例３１６．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0680】

【化285】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３１６．０。 ラセミ体３１５．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離した。キラル分離条件（Ｌｏｔｕｓ Ｉｎｃ．）：ＯＺ−Ｈ（２×２５ｃｍ）、２５％ＩＰＡ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ、により表題化合物３１６．０を、キラルカラムから出てきた第１のピークとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ）６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ）５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．００，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．２６−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0681】

［実施例３１７．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0682】

【化286】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３１７．０。 表題化合物は、３１５．０を実施例３１６．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから出てきた第２のピークである。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｔ，Ｊ＝７．７９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７０−６．８３（ｍ，３Ｈ）５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８０，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，３．１３Ｈｚ，１Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0683】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例３１５．０の手順に従って合成した。

【0684】

【表14】

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【0685】

［実施例３２８．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0686】

【化287】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例３２８．１。 フラスコに、（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド（実施例３１５．１、１６６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を装入し、トルエンと共沸させた。ＴＨＦ（３ｍＬ）をフラスコに加え、次いでＮａＨ（１３．６８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。１１分後、ＭｅＩ（０．０２３ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を周囲温度で終夜継続した。顕著な量の生成物の消失が観察された。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ヘキサン中のＥｔＯＡｃの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３２８．１（６０ｍｇ、収率３５％）を泡状の固体として得た。

【0687】

【化288】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例３２８．０。 表題化合物３２８．０を、実施例３１５．０に記載の手順に従って３２８．１から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２７Ｈｚ，１Ｈ）６．７３−６．８０（ｍ，３Ｈ）４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0688】

［実施例３２９．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0689】

【化289】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例３２９．０。 ラセミ体３２８．０を、Ｌｏｔｕｓ Ｉｎｃ．による超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離した。分離条件：ＡＳ−Ｈ（２×１５ｃｍ）２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ ６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ 注入量：１ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ。表題化合物３２９．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．３９Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ）６．７６（ｍ，３Ｈ）４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ）３．７３−３．７４（ｍ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４３−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0690】

［実施例３３０．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【0691】

【化290】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例３３０．０。 表題化合物は、３２８．０を実施例３２９．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５９−７．６５（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４４（ｍ，１Ｈ）６．７２−６．８０（ｍ，３Ｈ）４．７９−４．８３（ｍ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．４２−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．２０（ｓ，３Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0692】

［実施例３３１．０］
（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0693】

【化291】

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（Ｒ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３３１．１。 表題化合物を、実施例３１５．０に記載されている手順と同じ手順に従って、５−ブロモピコリンアルデヒドを用いて調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９２．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0694】

【化292】

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（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３３１．０。 マイクロ波管に、（Ｒ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド（３３１．１、１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（２４．６４μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を装入した。脱気したＤＭＦ（１．９ｍＬ）をマイクロ波管に加え、混合物を再び脱気した。管をマイクロ波照射装置内において１２０℃で１時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分間で２０〜８０％勾配の溶出を使用して逆相ＨＰＬＣカラム上で精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、表題化合物のＴＦＡ塩（４０ｍｇ、収率２６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，５．４８Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｄｄ，Ｊ＝９．５９，１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，９．７８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0695】

［実施例３３２．０］
（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0696】

【化293】

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（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、３３２．０。 ラセミ体３３１．０を、下記の条件による超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離した：２５０×２１ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２７．５ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋２７．５ｇ／分のＣＯ_２、５５ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２４℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２２２ｎｍ。１３ｍＬの７：６のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた３２ｍｇの試料１．２ｍＬを注入、ｃ＝２．４６ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり２．９５ｍｇ。サイクルタイム１０分間、ランタイム＝１３分間。表題化合物３３２．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｍ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，Ｊ＝１３．８９，８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0697】

［実施例３３３．０］
（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0698】

【化294】

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（Ｒ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３３３．０。 実施例３３３．０は、３３１．０を実施例３３２．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，０．８８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝９．９８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0699】

［実施例３３４．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドの調製

【0700】

【化295】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド、実施例３３４．０。 表題化合物３３４．０を、実施例３１５．０に記載の手順に従って、５−メチルイソオキサゾール−３−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝０．５９Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｄ，Ｊ＝０．９８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0701】

［実施例３３５．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドの調製

【0702】

【化296】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−３−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド、実施例３３５．０。 ラセミ化合物３３４．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって分離した。分離条件は、下記のとおりだった：２５０×３０ｍｍ ＡＤカラム付きのＴｈａｒ２００上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋６０ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。温度２５℃、波長２９７ｎｍ。１２ｍＬの７：５のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１０ｍｇの試料の溶液を０．５ｍＬ注入；ｃ＝９．２ｍｇ／ｍＬ；４．６ｍｇ／注入。サイクルタイム５．３分間；ランタイム＝１１分間。表題化合物３３５．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７０（ｔ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１−６．７８（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．５３，４．６０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0703】

［実施例３３６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドの調製

【0704】

【化297】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド、実施例３３６．０。 表題化合物３３６．０を、実施例３１５．０に記載の手順に従って、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝７．４３，０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0705】

［実施例３３７．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドの調製

【0706】

【化298】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド、実施例３３７．０。 ラセミ体３３６．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離した。分離条件（Ｌｏｔｕｓ Ｉｎｃ．による）：ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）、２２％の１：１のＡＣＮ：ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．７ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬの１：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。表題化合物３３７．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．７９（ｍ，３Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0707】

［実施例３３８．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドの調製

【0708】

【化299】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）エタンスルホンアミド、実施例３３８．０。 実施例３３８．０は、３３６．０を実施例３３７．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２，７．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．７３−６．７９（ｍ，３Ｈ）６．２１（ｓ，１Ｈ）５．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，４．０１Ｈｚ，１Ｈ）３．７３（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0709】

［実施例３３９．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【0710】

【化300】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例３３９．０。 表題化合物３３９．０を、実施例３１５．０に記載の手順に従って、５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒドを用いて調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６６（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．６３，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ，７Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0711】

［実施例３４０．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【0712】

【化301】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例３４０．０。 ラセミ体３３９．０を、Ｌｏｔｕｓ Ｉｎｃ．による超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に分離した。分離条件：ＡＤ−Ｈ（２×１５ｃｍ）、３５％の１：１のＡＣＮ：ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入量：０．６ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。表題化合物３４０．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．０２，４．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ，７Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９，８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0713】

［実施例３４１．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【0714】

【化302】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例３４１．０。 実施例３４１．０は、３３９．０を実施例３４０．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝７．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，４．２１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，７Ｈ）、３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２８，８．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0715】

［実施例３４２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0716】

【化303】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３４２．１。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド（実施例Ｃに記載の手順に従って調製した）（３０８ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）を、トルエンと共沸させた。次いでＤＭＡＰ（１２．０５ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１７８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＭ（８ｍＬ）およびＴＥＡ（０．３５８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応生成物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドゴールドシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、３４２．１（３７２ｍｇ、８８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４２７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0717】

【化304】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３４２．２。 実施例Ａに記載の手順に従い、初期段階において７０℃で終夜加熱して調製し、、表題化合物３４２．２（１４９ｍｇ６８％））を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：７２２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0718】

【化305】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３４２．３。 マイクロ波管に、３４２．２（１４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（３９．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６．８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）を装入した。アルゴンで脱気したＤＭＦ（１．７ｍＬ）を加え、混合物をアルゴンでさらに脱気した。混合物をマイクロ波照射装置内において１２０℃で１時間加熱し、次いで反応物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、濃縮し、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドゴールドシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、３４２．３（６５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0719】

【化306】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４２．０。 フラスコに、３４２．３（６５ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を装入し、このフラスコに、トリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート（ＩＶ）（８１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（１．２ｍＬ）を加えた。反応物を７０℃で１時間加熱した。反応混合物を、Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分間で３０〜８０％の勾配を使用する逆相ＨＰＬＣによって直接精製した（２２０ｎｍで視認可能だったピークを収集した。）。所望のフラクションを凍結乾燥させて、表題化合物３４２．０（３４．５ｍｇ）を、^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４９（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．６１（ｍ，３Ｈ）、６．７８−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．６４（ｓ，１Ｈ）、３．８１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．０１−１．２１（ｍ，３Ｈ）によって決定される６：１のジアステレオマー比のＴＦＡ塩（白色固体）として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0720】

［実施例３４３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0721】

【化307】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４３．０。 ラセミ体３４２．０（６：１のジアステレオマー比）を、超臨界流体クロマトグラフィーによって４つの異性体に分離し、主要なジアステレオマー対から２つの異性体のみをキャラクタリゼーションした。副次的なジアステレオマー対からのピークは、キャラクタリゼーションしなかった。ラセミ体３４２．０を、２つの段階を使用して精製した。第１の精製からのピーク１には、３つの異性体が含まれており、これらの異性体を、第２の段階を使用して精製した。段階１：２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋６０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の２５％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２２７ｎｍ。１３ｍＬのＭｅＯＨ（１０％ＤＣＭ）に溶解させた１７ｍｇの試料の溶液を０．５ｍＬ注入 ｃ＝５．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり２．７ｍｇ。サイクルタイム７．０分間、ランタイム＝１４分間。ピーク１をドライダウンし、濃縮し、５ｍＬのＭｅＯＨに再懸濁させた。段階２：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において３８ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋４１ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の４８％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２２７ｎｍ。０．３ｍＬ注入 サイクルタイム５．５０分間、ランタイム＝１６．０分間。表題化合物３４３．０は、キラルカラムからの主要なジアステレオマー対の第１のピーク（より速く溶出する）だったが、この表題化合物３４３．０は、段階２の精製においても主要なピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．９２，１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７４−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３２−３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0722】

［実施例３４４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0723】

【化308】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４４．０。 実施例３４４．０は、実施例３４３．０に記載の主要なジアステレオマーのキラル分離からの第２のピーク（この第２のピークは、段階１の精製からのピーク２である。）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２１−８．５９（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．１２，１．２７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９−７．５５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、５．６５（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．１６−１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0724】

［実施例３４５］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0725】

【化309】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３４５．１。 表題化合物３４５．１を、１２．０および５−フルオロピコリンアルデヒドを使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。アルドール反応ステップの主要なジアステレオマー対を単離した。

【0726】

【化310】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４５．０。 表題化合物３４５．０を、３４５．１、１．０および３．１１を用いて、実施例Ａに記載の手順と同じ手順を使用して調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．３５−５．４１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0727】

［実施例３４６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0728】

【化311】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４６．０。 ラセミ体３４５．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体にキラル分離した。分離条件：２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００上において３３ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋７７ｇ／分のＣＯ_２、１１０ｇ／分の３０％共溶媒を用いるラン。温度２０℃、波長２７３ｎｍ。１２ｍＬの５：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１９２ｍｇの試料の溶液を１．５ｍＬ注入；ｃ＝１６ｍｇ／ｍＬ；１６．０ｍｇ／注入。サイクルタイム５．５分間、ランタイム＝１１分間。表題化合物３４６．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４２−８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．７５，１．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ）、５．３８（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．０１，１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６−２．３５（ｍ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0729】

［実施例３４７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0730】

【化312】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３４７．０。 表題化合物３４７．０は、３４５．０を実施例３４６．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにキラルカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４６−８．５０（ｍ，１Ｈ）、８．３９−８．４３（ｍ，１Ｈ）、８．３４−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８７（ｍ，２Ｈ）、５．３６−５．４０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．０１，２．０５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0731】

［実施例３４８．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0732】

【化313】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３４８．０。 表題化合物３４８．０を、２．０、１．０、１３．０および５−フルオロピコリンアルデヒドを使用して実施例Ａおよび実施例Ｃに記載の手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３５−８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１５−５．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．３６（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0733】

［実施例３４９．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0734】

【化314】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３４９．０。 ラセミ体３４８．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体に精製した（分離条件：ＩＡ（２×１５ｃｍ）カラム、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．５ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。）。表題化合物３４９．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝３．３２Ｈｚ，２Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．８１，２．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）、５．５１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９６−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，３．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0735】

［実施例３５０．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0736】

【化315】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、３５０．０。 実施例３５０．０は、３４８．０を実施例３４９．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３８−１３．５５（ｍ，１Ｈ）、８．４４−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．８７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｔｄ，Ｊ＝８．８１，２．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）、５．５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．９７−５．０７（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，３．３２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0737】

［実施例３５１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0738】

【化316】

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（１Ｒ，２Ｒ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３５１．１。 表題化合物を、実施例Ｃに記載の手順に従って調製した。表題化合物３５１．１は、反応物から単離された主要なジアステレオマーである。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0739】

【化317】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３５１．２。 （１Ｒ，２Ｒ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（３５１．１、９４３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させた。メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加え、反応物を−７８℃に冷却した。次いでカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．３９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ））を加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（３７３μＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。次いで混合物を−７８℃で２時間撹拌した。次に、反応物を−１５℃に加温し、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応の＞９５％が完了したことが示された。飽和塩化アンモニウム溶液を冷溶液に加え、反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、同じ手順に従って実施された、５００ｍｇスケールの反応物と合わせ、ヘキサン中０〜４５％ＥｔＯＡｃの勾配によってＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドゴールドシリカゲルカラム上で一緒に精製して、表題化合物３５１．２．（１．３４ｇ、収率９０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0740】

【化318】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５１．０。 表題化合物３５１．０を、実施例Ｃに記載の手順および実施例Ａに記載の下記の手順に従って調製して、３５１．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ １１．１９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，２Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．５２（ｍ，３Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，４．１１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｑｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，．３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0741】

［実施例３５２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0742】

【化319】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５２．０。 ラセミ体３５１．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって２つの鏡像異性体にキラル分離した。分離条件は、下記のとおりだった：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２．１×１５ｃｍ；移動相：５０％ＩＰＡ／５０％ＣＯ_２；流量：８０ｇ／分；ＳＦＣ出口圧力：１００ｂａｒ；波長：２７４ｎｍ；２５ｍｇ／ｍＬになるまで１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた試料；分取式注入ごとに１．０ｍＬの試料溶液または２５ｍｇの試料を導入。表題化合物３５２．０は、キラルカラムから出てきた第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４０−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．６１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９５−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．０４，２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0743】

［実施例３５３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0744】

【化320】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリジニル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５３．０。 実施例３５３．０は、３５１．０を実施例３５２．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにカラムから溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４０−８．４９（ｍ，２Ｈ）、８．２７−８．３５（ｍ，１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝８．６１，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１−７．５３（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｑｄ，Ｊ＝７．０１，２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0745】

［実施例３５４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0746】

【化321】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３５４．１。 表題化合物を、５．０および４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを使用して実施例Ｃに記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ 正 ｍ／ｚ：３４７．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0747】

【化322】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５４．０。 表題化合物を、３５４．１、１．０および３．１１を用いて、実施例Ａに記載の手順に従って調製した。表題化合物３５４．０を、ジアステレオマーの３：１混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３４−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．６３（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，６Ｈ）、３．０３−３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．０４−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0748】

［実施例３５５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0749】

【化323】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５５．０。 ラセミ化合物３５４．０を、超臨界流体クロマトグラフィーによって４つの異性体に分離した。第４の溶出ピークは、十分な量がなかったので、キャラクタリゼーションしなかった。分離条件：段階１：キラル精製（１５９ｍｇ）：４００×ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２８ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋５２ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７５ｎｍ。１７ｍＬの１０：７のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１５９ｍｇの試料を１．３ｍＬ注入；ｃ＝９．３５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１２．１５ｍｇ。サイクルタイム１１分間、ランタイム２０分間。段階２：キラル精製（９４ｍｇ）：２５０×２１＋１５０×２１ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において１５ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）＋４５ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の２５％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７５ｎｍ。６ｍＬの（５：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた９２ｍｇの試料を０．１５ｍＬ注入；ｃ＝１５．３ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり２．３ｍｇ。サイクルタイム＝１０分間、ランタイム＝２２分間。段階３：キラル精製（２０．５ｍｇ）：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７５ｎｍ。４ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた２０．５ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入；ｃ＝５．１ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり１．５ｍｇ。サイクルタイム＝４．７分、ランタイム＝９．６分間。表題化合物３５５．０は、キラル分離からの主要なジアステレオマーの第１の溶出ピーク（段階２、ピーク２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４５−７．６４（ｍ，４Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１８−５．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．２３（ｍ，４Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0750】

［実施例３５６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0751】

【化324】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５６．０。 実施例３５６．０は、３５４．０を実施例３５５．０に記載の同じＳＦＣ条件に晒したときにキラル分離からの主要なジアステレオマーの第２のピークだった（段階１、ピーク２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｍ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝０．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３−７．６２（ｍ，３Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、５．２４（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５−３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２６−２．３３（ｍ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0752】

［実施例３５７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0753】

【化325】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例３５７．０。 実施例３５７．０は、３５４．０を実施例３５５．０に記載の同じＳＦＣ条件に晒したときにキラル分離からの副次的なジアステレオマーの第１のピークだった（段階３、ピーク２）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．４８−７．６１（ｍ，４Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．８６−４．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．３２（ｍ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0754】

［実施例３５８．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0755】

【化326】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３５８．０。 ２１．０（８８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中溶液に、１２Ｎ ＨＣｌ水溶液（５７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、完了まで室温で撹拌し、次いで水とＥｔＯＡｃとの間で分配した（２×）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜５％ＩＰＡ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物（５２ｍｇ、収率７０％）を白色固体として得た。次いでキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において４８ｇ／分のＩＰＡ（ニート）＋７２ｇ／分のＣＯ_２（４０％共溶媒）１００ｇ／分を用いるラン。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝１９℃；波長＝２１５ｎｍ。８ｍＬの（５：３）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中の５０ｍｇの試料を０．８ｍＬ注入、すなわち６．２ｍｇ／ｍＬ、結果として注入１回当たり５．０ｍｇ。サイクルタイム８．３分間、ランタイム１５分間。第１の溶出ピークは、（１３．０ｍｇ）：３５８．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ，７Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0756】

［実施例３５９．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0757】

【化327】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３５９．０。 実施例３５８．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク３５９．０（１１．３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０−３．８５（ｍ，７Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0758】

［実施例３６０．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0759】

【化328】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド）または（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３６０．０。 実施例３５９．０および実施例３５８．０に記載の生成物（８３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）中１：１混合物に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散物（３１ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、直後にヨードメタン（２０μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物を室温で５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＩＰＡ）によって精製して、ラセミ体状メチルエーテル生成物（１５ｍｇ、収率１８％）を白色固体として得た。次いでキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。キラル精製（１５ｍｇ）：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２１５ｎｍ。３ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１５ｍｇの試料の溶液０．５ｍＬを手動により注入；ｃ＝５．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり２．５ｍｇ。ランタイム＝２５分間。第１の溶出ピークは、実施例３６０（１．５ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ，７Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0760】

［実施例３６１．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0761】

【化329】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３６１．０。 実施例３６０．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク３６１．０（４．４ｍｇ）を得た：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．８３（ｍ，７Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0762】

［実施例３６２．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0763】

【化330】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３６２．０。 実施例Ａの手順に従って、２０．０（７００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、６−メトキシピコリノヒドラジド（４０２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および１．０（４１１ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を一緒にした。完了後、次いで反応混合物を冷却し、アンモニアのＭｅＯＨ中７Ｎ溶液（２．２９ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）で直接クエンチした。得られた混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：純粋なヘキサンから純粋なＥｔＯＡｃまで勾配をかける）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物（５５１ｍｇ、収率５１％）を白色固体として得た。５０ｍｇの量のラセミ体状アルコールを、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによって精製して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。ＩＣ（２×１５ｃｍ）４０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：１ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ ＥｔＯＨ。第１の溶出ピークを、実施例３６２．０（１８．０ｍｇ）として割り当てたた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、７．５４−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，７Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0764】

［実施例３６３．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0765】

【化331】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３６３．０。 実施例３６２．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピークを得、この第２の溶出ピークは、実施例３６３．０（１６．１ｍｇ）として帰属した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．８０（ｍ，７Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0766】

［実施例３６４．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0767】

【化332】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、３６４．０。 ＴＨＦ（３．７ｍＬ）中の実施例３６２．０および実施例３６３．０に記載の生成物の１：１混合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物（７３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ））を加え、直後にヨードメタン（６９μＬ、１．１０ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＩＰＡ）によって精製して、初期生成物を得た。次いで初期生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ １０μＭ Ｃ１８カラム、溶離液：２０分間で水中３５〜５５％ＡＣＮ、両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有していた。）によって再精製して、ラセミ体状メチルエーテル生成物（５１ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。次いでキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。分取式の方法：分析方法：ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）２０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、注入量：１ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ １：３のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。第１の溶出ピーク（３６４．０、１５．０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0768】

［実施例３６５．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0769】

【化333】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３６５．０。 実施例３６４．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク（３６５．０、１６．７ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0770】

［実施例３６６．０］
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0771】

【化334】

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（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３６６．０。 実施例Ｂの手順に従って、２３．０（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および２．０（１９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を一緒にして、ラセミ体状アルコール生成物（１２０ｍｇ、収率５４％）を白色固体として得た。次いでキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、５μＭ、２５０×２０ｍｍ、３５％ＩＰＡ，２７４ｎｍ、１９３Ｂａｒ。第１の溶出ピーク（３６６．０、４２．７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．３７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６７−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．２２−３．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0772】

［実施例３６７．０］
（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0773】

【化335】

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（Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例３６７．０。 実施例３６６．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク（３６７．０、４０．６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．３４−７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６８−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．２３−３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0774】

［実施例３６８．０］
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0775】

【化336】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例３６８．１。 実施例２．０４の合成で使用された手順と同様の手順を採用して、ピコリノヒドラジドを使用して、３６８．１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２９８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0776】

【化337】

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２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−エタンスルホンアミド、実施例３６８．０。 ３６８．１（２２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５１．５μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７０μＬ）中溶液に、２−（４−クロロフェニル）エタンスルホニルクロリド（ＳｙｎＣｈｅｍ Ｉｎｃ．から市販、３５．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で撹拌した。次に、さらに２当量の塩化スルホニルおよび１当量のＴＥＡを加えた。反応が完了した後、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ_３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、オレンジ色油状物になるまで蒸発させた。Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１０μｍ、３０×１５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ、Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ）を使用する分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（５５％ＡＣＮ、水、０．１％ＴＦＡ、イソクラティック溶出）によって、３０ｍＬ／分において残留物を精製して、生成物を得た。物質を、標準条件下で遊離塩基として単離して、３６８．０（５ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．３４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，６Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0777】

［実施例３６９．０］
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0778】

【化338】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例３６９．１。 実施例２．０４の合成において使用された手順と同様の手順を採用して、ニコチノヒドラジドを用いることにより、実施例３６９．１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0779】

【化339】

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２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例３６９．０。 ３６９．１および実施例３６８．０に記載の手順を用いることにより、３６９．０（５０ｍｇ、２２％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．５４−８．６７（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，６Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９８−３．０６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0780】

［実施例３７０．０］
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0781】

【化340】

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Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルニコチンアミド、実施例３７０．１。６−メチルニコチン酸（３．１ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（９．５ｍＬ、６８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（９．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加えた。３分後、２，６−ジメトキシアニリン（３．５ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが示されるまで室温で撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインの混合物を使用してクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、３７０．１（４．２ｇ、収率６８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２７３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0782】

【化341】

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Ｎ−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルピリジン−３−カルボチオアミド、実施例３７０．２。 ３７０．１（４．２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、ヘキサメチルジシロキサン（１０．７ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）および五硫化二リン（６９４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが示されるまで１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、水とＥｔＯＡｃとの間で分配した（３×）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３７０．２（４．５ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0783】

【化342】

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（Ｚ）−Ｎ”−（２，６−ジメトキシフェニル）−６−メチルニコチンイミドヒドラジド、実施例３７０．３。 ３７０．２（２．４２ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５６ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン水和物溶液（８０ｗｔ％、３．３ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を加えた。得られたスラリーを、ＬＣＭＳ分析により反応が完了したことが示されるまで還流状態で１時間加熱した。反応混合物を、ブラインとＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を中性アルミナカラム（溶離液：ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）上のクロマトグラフィーによって精製して、３７０．３（１．２９ｇ、収率５４％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0784】

【化343】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例３７０．４。 ３７０．３（１．２９ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、臭化シアン溶液（５Ｍ、２．７０ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた赤色溶液を６０℃で４時間加熱し、次いで室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μＭ Ｃ１８カラム、溶離液：３５分間で水中５〜４０％ＡＣＮ、両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有する。）によって精製して、３７０．４（４２８ｍｇ、収率３１％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0785】

【化344】

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２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例３７０．０。 ３７０．４（４８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０７μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、２−（４−クロロフェニル）エタンスルホニルクロリド（９６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で２．５日間撹拌し、このとき、ＬＣＭＳ分析により、部分的な転化が起きたことが示された。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ ５μＭ Ｃ１８カラム、溶離液：３５分間で水中２０〜５０％ＡＣＮ、両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有する。）によって精製して、３７０．０（９．６ｍｇ、収率１２％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．９４−３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0786】

［実施例３７１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0787】

【化345】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７１．０。 （１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、１１．０（２５３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン、２．０（５７５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（６ｍＬ）の混合物を６０℃に加熱し、この時点で、溶液が均一になった。溶液を室温に冷却し、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９１８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）およびラセミ体状ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．３５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）で処理した。次いで溶液をＮ_２で１０分間パージした、次いでヨウ化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃の油浴中で撹拌した。３日後、反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリンジフィルターに通して濾過し、次いで、９０ｍＬ／分において２０分間で水（０．１％ＴＦＡ）中１０〜３５％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉカラム（１０ミクロン、Ｃ１８、１１０Å、Ａｘｉａ、１００×５０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望のフラクションを１０％Ｎａ_２ＣＯ_３／ＤＣＭに注ぎ入れ、ＣＨＣｌ_３：ｉＰｒＯＨ（９：１）で抽出して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（３７１．０、６０ｍｇ、収率１０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0788】

［実施例３７２．０］
（１Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（１Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【0789】

【化346】

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（１Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（１Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、３７２．０。 実施例３７１．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、副生成物を得た。フラクションを１０％Ｎａ_２ＣＯ_３／ＤＣＭに注ぎ入れ、ＣＨＣｌ_３：ｉＰｒＯＨ（９：１）で抽出して、（１Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（１Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド３７２．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，６Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0790】

［実施例３７３．０］
４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミドの調製

【0791】

【化347】

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３−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン、実施例３７３．１。 ３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン、実施例２．０（２３１ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（２．０ｍＬ）中溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔ−ブチルホスフィン（２４．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、４−メトキシ−α−トルエンチオール（０．１０ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、ｔｅｃｈ．、９０％、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中２．０Ｍ、０．６３ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。２時間後、ＬＣ−ＭＳにより、出発物質が消費されたことが示された。反応物を室温に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層を真空下で濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフにかけて、表題化合物（３７３．１、２６ｍｇ、収率９．４２％）を油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５−７．３１（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，６Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４４９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0792】

【化348】

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４−（３−クロロ−２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（２−（４−クロロフェニル）エチル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−スルホンアミド、実施例３７３．０。 ３−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（４−メトキシベンジル）チオ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（２６ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ／ＡｃＯＨ／Ｈ_２Ｏ（０．４０ｍＬ／０．０１５ｍＬ／０．０１０ｍＬ）の混合物中０℃溶液に、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（２５．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。０℃で３時間後、ＬＣ−ＭＳにより、反応が不完全であることが示された。このため、反応物をさらなる１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（１３ｍｇ）で処理し、氷浴中で撹拌した。４５分後、反応物を真空下で濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、氷浴中で冷やした。５分間撹拌した後、５％ＮａＨＣＯ_３溶液（３ｍＬ）をゆっくり加え、溶液を氷浴中で１５分間撹拌した。有機層を分離した。反応物を２−（４−クロロフェニル）エチルアミン（８．１１μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＴＥＡ（８．０６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で撹拌した。１６時間後、反応物を水で希釈し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で逆抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（４ｇ）に通すクロマトグラフにかけた。物質を、４５ｍＬ／分において１２分間で水（０．１％ＴＦＡ）中１０〜９０％ＡＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム（５ミクロン、フェニル−ヘキシル、１００Å、１００×３０ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣによって再精製して、表題化合物（３７３．０、１２ｍｇ、３１％）を、凍結乾燥後にＴＦＡ塩として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０−７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４８．２，５５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0793】

［実施例３７４．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミドの調製

【0794】

【化349】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−フェニルプロパンアミド、実施例３７４．０。 ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例２．０４（１９１ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸および（Ｒ）−２−メチル−３−フェニルプロパン酸（１００．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物を加えた。反応物を室温で撹拌した。２日後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフにかけて、表題化合物（３７４．０、８０ｍｇ、収率１４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１−７．２５（ｍ，５Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、２．５５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．４４−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0795】

［実施例３７５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0796】

【化350】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７５．０。 Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド（４２１．１、９０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（１２０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を、ＤＣＭ中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するＢｉｏｔａｇｅ １０ｇ ｕｌｔｒａカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物３７５．０（５９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６５．４％）を白色固体として得た。

【0797】

［実施例３７６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0798】

【化351】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７６．０。 キラル精製を、実施例３７５．０で調製されたジアステレオマーの混合物に対して実施した。条件は、下記のとおり：（ＡＤ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ ｓｎ＝３２４２、逆相用）５μｍ、有機モディファイアー：２０ｍＭ ＮＨ_３含有の３０％ＥｔＯＨ。Ｆ＝７０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１７９ｂａｒ）だったが、純粋な鏡像異性体が得られた。第１の溶出ピークは、実施例３７６．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0799】

［実施例３７７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0800】

【化352】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７７．０。 キラル精製を、実施例３７６．０に記載の方法を使用して、実施例３７５．０に記載の４つのジアステレオマーの混合物に対して実施した。第２の溶出ピークは、実施例３７７．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５５（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３８（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0801】

［実施例３７８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0802】

【化353】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７８．０。 キラル精製を、実施例３７５．０におけるジアステレオマーの混合物に対して実施して、実施例３７８．０を第３の溶出ピークとして得た。条件は、下記のとおりだった：（ＡＤ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ ｓｎ＝３２４２、逆相用）５μｍ、有機モディファイアー：２０ｍＭ ＮＨ_３含有の３０％ＥｔＯＨ。Ｆ＝７０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１７９ｂａｒ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0803】

［実施例３７９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0804】

【化354】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３７９．０。 キラル精製を、実施例３７５．０におけるジアステレオマーの混合物に対して実施して、実施例３７９．０を第４の溶出ピークとして得た。条件は、下記のとおりだった：（ＡＤ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ ｓｎ＝３２４２、逆相用）５μｍ、有機モディファイアー：２０ｍＭ ＮＨ_３含有の３０％ＥｔＯＨ。Ｆ＝７０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、２２０ｎｍ。Ｐ＝１７９ｂａｒ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３，７２（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．１７−１．２３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0805】

［実施例３８１．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0806】

【化355】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、３８１．１。 ２０ｍＬシンチレーションバイアル中で、６．０（０．２００ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をメチルテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、ドライアイス−アセトン浴中で冷却した。次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、０．１９５ｍＬ、０．４８８ｍｍｏｌ）を滴下添加し、混合物をこの温度で２０分間撹拌した。３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド（０．０３９ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＢｌｏｃｋｓ）を滴下添加し、反応混合物を、冷浴がゆっくり効果を失いつつある中で撹拌した。５時間後、反応物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液（０．３ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を、半飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜７０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、３８１．１（０．０４０ｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率１６．５％）を黄色ペースト状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0807】

【化356】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−メチルオキセタン−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８１．０。 ３８１．１（０．０３８ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、トリス（ジメチルアミノ）硫黄トリメチルシリルジフルオリド（０．０３５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＳｙｎＱｕｅｓｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を加えた。混合物を１１０℃のヒートブロック中に入れ、Ｎ_２下で２時間撹拌した。さらなるトリス（ジメチルアミノ）硫黄トリメチルシリルジフルオリド（０．０３３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で加え、次いで混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで水（１０ｍＬ）とクロロホルム中１０％ＩＰＡ（１０ｍＬ）との間で分配した。水相をクロロホルム中１０％ＩＰＡ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製し、凍結乾燥させて、３８１．０（７．４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５２−８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２−４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0808】

［実施例３８２．０］
（Ｒ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0809】

【化357】

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（Ｒ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、３８２．１。 この物質を、１−シクロブタン−アルデヒド（Ａｓｔａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．から市販）を使用して実施例３８１．１に記載の方法と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0810】

【化358】

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（Ｒ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、３８２．０。 表題化合物を、３８２．１を使用して実施例３８１．０に記載の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１１−３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．００−２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．３９−２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１０−１．７３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0811】

［実施例３８３．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドラセミ体の調製

【0812】

【化359】

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５−メチルピリミジン−２−カルボアルデヒド、実施例３８３．１。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１４．０２（ラセミ体、１．５０ｇ、８．９３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）を装入した。薄黄色溶液を氷水浴中で冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム（４．８１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、冷浴を除去した。次いで白色混合物を室温で１．５時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を加え、混合物をケーク状のＭｇＳＯ_４に通して濾過した。濾過ケーキをさらなるＤＣＭ（４００ｍＬ）ですすいだ。濾液を濃縮し、次いでトルエン（２×１０ｍＬ）と共沸させて、３８３．１（０．９１４ｇ、７．４８ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0813】

【化360】

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（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８３．２。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、１３．０（２．５０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を装入し、内部温度が−７５℃に到達するまでドライアイス−アセトン浴中で冷却した。次いでｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３．２８ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７２℃未満に保持しながら、１５分間かけてゆっくり加えた。次いで混合物を冷浴中で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３８３．１（０．９１０ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７１℃未満に保持しながら、１５分間かけてゆっくり加えた。黄色混合物を、冷浴がゆっくり効果を失いつつある中で撹拌し、温度を室温に終夜上昇させた。次いで反応物を２ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、次いで半飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、３８３．２（１．４５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、収率４３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４５７．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0814】

【化361】

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（Ｒ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８３．３。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、３８３．２（１．４４ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）およびメチルテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を装入して、薄黄色懸濁液を得た。混合物をドライアイス−アセトン浴中で冷却した。内部温度が−７１℃に到達したら、ＫＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．４６ｍＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を、内部温度を−６９℃未満に保持しながら、８分間かけてゆっくり加えた。混合物を冷浴中で撹拌して、−６５℃にまで加温した。メチルトリフルオロメタンスルホネート（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．５２０ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を、内部温度が−６４℃未満であるように、８分間かけてゆっくり加えた。混合物を−６７〜−６８℃で２０分間撹拌した。次いで反応物を、３０ｍＬの半飽和ＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチした。冷浴を除去し、混合物を室温に加温した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、水（７０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製した。混合フラクションをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０〜５０％アセトン／ヘキサンの勾配）によって再精製して、３８３．３（０．２２５ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、収率１５％）を透明な油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0815】

【化362】

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（Ｒ）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８３．４： ２０ｍＬシンチレーションバイアルに、３８３．３（０．２２４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、アニソール（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を装入した。ＴＦＡ（１．０ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間撹拌した。さらなるＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、撹拌を室温でさらに３．５時間継続した。次いで混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５０％３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配）によって精製して、３８３．４（０．０８１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、収率７４％）を透明なペースト状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0816】

【化363】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８３．０。 表題化合物を、３８３．４（０．０８０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１．０（０．０６８５ｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）および６−メトキシピコリノヒドラジド（Ａｄｅｓｉｓ，Ｉｎｃ、０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。これにより、表題化合物３８３．０（０．０７２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率５３％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．８５（ｍ，８Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0817】

［実施例３８４．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0818】

【化364】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８４．０。 実施例３８３．０をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２１．２×２５０ｍｍ、ＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、７０ｍＬ／分の流量）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。実施例３８４．０は、第１の溶出ピークだった：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．７３（ｍ，６Ｈ）、３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0819】

［実施例３８５．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0820】

【化365】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例３８５．０。 実施例３８３．０をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ ２１．２×２５０ｍｍ、ＣＯ_２中３０％ＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）、７０ｍＬ／分の流量）によって分離して、２つの鏡像異性体を得た。実施例３８５．０は、第２の溶出ピークだった：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。１つのプロトンが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0821】

［実施例３８６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0822】

【化366】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３８６．０。 実施例３８６．０を、１．０、３．１８および２４．０を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。これにより、実施例３８６．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１０．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0823】

［実施例３８７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0824】

【化367】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３８７．０。 実施例３８６．０をキラルＳＦＣ（ＯＸ、２１ｍｍ×１５ｃｍ、５ｍｍ、４０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ ６０％二酸化炭素、Ｆ＝７０ｍＬ／分）によって精製して、２つの鏡像異性体を得た。第１の溶出ピークを、実施例３８７．０として帰属した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．５６（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８１−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0825】

［実施例３８８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0826】

【化368】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３８８．０。 実施例３８６．０をキラルＳＦＣ（ＯＸ、２１ｍｍ×１５ｃｍ、５ｍｍ、４０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ ６０％二酸化炭素、Ｆ＝７０ｍＬ／分）によって精製して、２つの鏡像異性体を得た。第２の溶出ピークは、実施例３８８．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．１４−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0827】

［実施例３８９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0828】

【化369】

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（１Ｒ、２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３８９．０。 表題化合物３８９．０を、２４．０２から出発して実施例３８６．０の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．６９（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0829】

［実施例３９０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0830】

【化370】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３９０．０。 実施例３８９．０をキラルＳＦＣ（ＯＸ、２１ｍｍ×１５ｃｍ、５ｍｍ、５０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ ５０％二酸化炭素、Ｆ＝７０ｍＬ／分）によって精製して、２つの鏡像異性体を得たが、第１の溶出ピークは、実施例３９０．０である。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６５−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９４−２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４８−２．３１（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．６７（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0831】

［実施例３９１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ、２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ、２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0832】

【化371】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例３９１．０。 実施例３８９．０をキラルＳＦＣ（ＯＸ、２１ｍｍ×１５ｃｍ、５ｍｍ、５０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ ５０％二酸化炭素、Ｆ＝７０ｍＬ／分）によって精製して、２つの鏡像異性体を得たが、第２の溶出ピークは、実施例３９１．０である。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．５４−１０．５２（ｍ，１Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｄｑ，Ｊ＝１．５，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１６−２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0833】

［実施例３９２．０］
（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミドの調製

【0834】

【化372】

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（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタン−１−スルファミド、実施例３９２．０。 実施例Ｂの手順に従って、１７．０（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および２．０（１０５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を一緒にした。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後、キラル超臨界流体クロマトグラフィーによるさらなる精製を実施して、３９２．０（１．３ｍｇ、収率１％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ：８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0835】

［実施例３９３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0836】

【化373】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９３．１。 実施例Ｂの手順に従って、２５．０（３７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および２．０（７１５ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を一緒にして、３９３．１（５５３ｍｇ、収率７２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0837】

【化374】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９３．２。 ３９３．１（５３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）のアセトン（１１．４ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中溶液に、四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％溶液（２８６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ））および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（３８４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色スラリーを室温で２３．５時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、アセトンを除去した。残留物水溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、３９３．２（４５１ｍｇ、収率８１％）を薄黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0838】

【化375】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９３．０。 ３９３．２（５４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５３９ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色スラリーを室温で１．５時間撹拌し、次いで濾過し、ＤＣＭで濾液をすすいだ。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、アルデヒドを黄褐色固体として得た。このようにして得られたアルデヒドのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１５３ｍｇ、４．０５ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察された。得られた黄色溶液を０℃で３時間撹拌し、次いでさらなる水素化ホウ素ナトリウム（３０６ｍｇ、９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに１．３時間撹拌した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物３９３．０（２２０ｍｇ、収率４３％）を白色固体として得た。

【0839】

［実施例３９４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0840】

【化376】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９４．０。 ３９３．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳＨ、２５０×３０ｍｍ、５μＭ、１２０ｍＬ／分の３０％ＭｅＯＨ、２７４ｎｍ。第１の溶出ピークは、実施例３９４．０（１０８．５ｍｇ）だった：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0841】

［実施例３９５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0842】

【化377】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９５．０。 ３９３．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を実施例３９４．０に記載のように分離した。第２の溶出ピークは、実施例３９５．０（１１１ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．５７−６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８６−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６８（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0843】

［実施例３９６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0844】

【化378】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９６．０。 ３９４．０（５９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．２ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２１８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ））をシリンジによりゆっくり加えた。−７８℃で１５分間撹拌した後、反応物を−３５℃に加温し、さらに５分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に再冷却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート（１２μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で２５分間撹拌し、次いでさらなるメチルトリフルオロメタンスルホネート（６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに１５分後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２．５：１混合物（７ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中０〜１３％ＭｅＯＨ）によって精製して、３９６．０（２３．７ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６０（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0845】

［実施例３９７．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0846】

【化379】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９７．０。 ３９５．０（４０．９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液（１５１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ））をシリンジによりゆっくり加えた。−７８℃で４０分間撹拌した後、反応物を−３５℃に加温し、さらに７分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に再冷却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート（９μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で２．２５時間撹拌し、次いでさらなるメチルトリフルオロメタンスルホネート（３μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに６０分後、反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２．５：１混合物（７ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨ）によって精製して、初期生成物を得た。次いで初期生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８カラム、溶離液：４０分間で水中２０〜６０％ＡＣＮ、両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有する。）によってさらに精製して、３９７．０（１６．５ｍｇ、収率３９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．１９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．６３（ｍ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0847】

［実施例３９８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0848】

【化380】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−メチル−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９８．０。 実施例３９７．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、副生成物３９８．０（１２．５ｍｇ、収率２９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．４１−３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0849】

［実施例３９９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0850】

【化381】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例３９９．０。 ３９３．２（６８５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（６８４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色スラリーを室温で６０分間撹拌し、次いで濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アルデヒドを白色固体として得た。アルデヒドのＴＨＦ（４０ｍＬ）中−７８℃溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３：１のトルエン／ＴＨＦの混合物中１．４Ｍ溶液（３．２６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ））を加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で１時間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに１．７５時間撹拌した。この期間後、反応物を室温に加温し、さらに１８時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、次いでクロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）によって精製して、アルコール生成物をジアステレオマー混合物３９９．０（１５７ｍｇ、収率２４％）として得た。

【0851】

［実施例４００．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0852】

【化382】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４００．０。 ３９９．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、４つすべての生成物異性体を分離した。試料を分取ＳＦＣによって精製した。複数回の精製が、記載されたすべての異性体を分離するために必要とされた。物質を、３９９．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製によって、ＡＤ−Ｈ上において２１３ｂａｒで精製して、３つの溶出ピークを得た。第３の溶出ピークを、キラル超臨界流体クロマトグラフィー精製によって、ＯＸ−Ｈカラム上において１８６ｂａｒで再精製して、最終的な２つの立体異性体を分割した。第１の溶出ピークは、実施例４００．０（６．３ｍｇ）である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３２（ｓ，１Ｈ）、３．８７−４．０３（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0853】

［実施例４０１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0854】

【化383】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０１．０。 ３９９．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４００．０に記載のように４つすべての生成物鏡像異性体を分離した。第２の溶出ピークは、実施例４０１．０（２９ｍｇ）である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0855】

［実施例４０２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0856】

【化384】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０２．０。 ３９９．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４００．０に記載のように４つすべての生成物鏡像異性体を分離した。第３の溶出ピークは、実施例４０２．０（５．１ｍｇ）である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、３．８８−４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0857】

［実施例４０３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0858】

【化385】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０３．０。 ３９９．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４００．０に記載のように４つすべての生成物鏡像異性体を分離した。第４の溶出ピークは、実施例４０３．０（２５．３ｍｇ）である。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４−３．９４（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0859】

［実施例４０４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0860】

【化386】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−（２−オキソプロポキシ）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−（２−オキソプロポキシ）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０４．１。３９９．０の混合物（５７．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（３３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた無色溶液を室温で１．２５時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を７分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、４０４．１（３９．３ｍｇ、収率６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0861】

【化387】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０４．０。 ４０４．１（３９．３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中−７８℃溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３：１のトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液（２９０μＬ、０．４１ｍｍｏｌ））をシリンジにより滴下添加した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で７．２５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をクロロホルム（４×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中１〜１２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物４０４．０（２０．３ｍｇ、収率５０％）を白色固体として得た。

【0862】

［実施例４０５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0863】

【化388】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０５．０。 ４０４．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。第１の溶出ピークは、実施例４０５．０（６．０ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｑｄ，Ｊ＝６．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．５２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0864】

［実施例４０６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0865】

【化389】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０６．０。 ４０４．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。第２の溶出ピークは、実施例４０６．０（７．０ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．２８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｑｄ，Ｊ＝６．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．５２（ｍ，２Ｈ）、），２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0866】

［実施例４０７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0867】

【化390】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０７．１。 実施例Ｂの手順に従って、２６．０（３９１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および２．０（７５７ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を一緒にして、４０７．１（６００ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0868】

【化391】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０７．２。 ４０７．１（６００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のアセトン（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物中溶液に、四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％溶液（３８９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ））および４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（４３５ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。得られたオレンジ色スラリーを室温で２８時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、アセトンを除去した。残留物水溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（７×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、４０７．２（５０５ｍｇ、収率７９％）を薄黄褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0869】

【化392】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０７．０。 実施例４０７．２（１９９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１９９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色スラリーを室温で１時間撹拌し、次いで濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アルデヒドを黄色固体として得た。アルデヒドのＭｅＯＨ（６ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１２６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察された。得られた黄色溶液を０℃で３５分間撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ溶液（７ｍＬ）でクエンチした。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでＤＣＭ（５×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物４０７．０（１１５ｍｇ、収率６１％）をオフホワイト色固体として得た。

【0870】

［実施例４０８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0871】

【化393】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０８．０。 ４０７．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。第１の溶出ピークは、実施例４０８．０（４１ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0872】

［実施例４０９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0873】

【化394】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４０９．０。 ４０７．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。第２の溶出ピークは、実施例４０９．０（３２ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１１．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６２（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0874】

［実施例４１０．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0875】

【化395】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１０．１。 ４０７．２（２８１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２８１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄褐色スラリーを室温で５５分間撹拌し、次いで濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。混合物を部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アルデヒドを黄褐色固体として得た。アルデヒドのＴＨＦ（１２ｍＬ）中−７８℃溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３：１のトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液（８３８μＬ、１．１７ｍｍｏｌ））をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を−７８℃で７０分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに５０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、さらなるメチルマグネシウムブロミド（３：１のトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液（６７０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ））およびＴＨＦ（５ｍＬ）を加えた。−７８℃で３０分後、反応物を室温に加温し、さらに１５時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、４１０．１（１４０ｍｇ、収率５１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0876】

【化396】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−（２−オキソプロポキシ）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−（２−オキソプロポキシ）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１０．２。 実施例４１０．１（１４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４１６ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた薄黄色溶液を室温で６時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、４１０．２（１１２ｍｇ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0877】

【化397】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１０．０。 ４１０．２（１１２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中−７８℃溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３：１のトルエン／ＴＨＦ中１．４Ｍ溶液（５５０μＬ、０．７７ｍｍｏｌ））をシリンジにより滴下添加した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で４．２５時間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに２時間撹拌した。この期間後、反応物を室温に加温し、さらに７時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、クロロホルム（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中１〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物４１０．０（２７．５ｍｇ、収率２４％）を白色固体として得た。

【0878】

［実施例４１１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0879】

【化398】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１１．０。 ４１０．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４１０．０の２つの鏡像異性体生成物を分離した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤＨ（２５０×２０ｍｍ）、２０％ＥｔＯＨ、７０ｍＬ／分、２７４ｎｍ。第１の溶出ピークは、実施例４１１．０（６．８ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，８．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0880】

［実施例４１２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0881】

【化399】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１２．０。 ４１０．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４１１．０に記載のように２つの鏡像異性体生成物を分離した。第２の溶出ピークは、実施例４１２．０（７．８ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0882】

［実施例４１３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0883】

【化400】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１３．０。 ４０８．０（７．３ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．６ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２９μＬ、０．０３ｍｍｏｌ））をシリンジによりゆっくり加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を−３５℃に加温し、さらに７分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に再冷却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート（２．３μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた黄色溶液を−７８℃で２．７５時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２．５：１混合物（７ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ ５μＭ Ｃ１８カラム、溶離液：３５分間で水中２０〜６０％ＡＣＮ、両方の溶媒が０．１％ＴＦＡを含有する。）によって精製して、４１３．０（３．９ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝１９．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0884】

［実施例４１４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0885】

【化401】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１４．１。 実施例Ａの手順に従って、２５．０（２０９ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、６−メトキシピコリノヒドラジド（１３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および実施例１．０（１５２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を一緒にして、４１４．１（２３４ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0886】

【化402】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１４．２。 ４１４．１（２３４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合物中溶液に、触媒量の固体四酸化オスミウムおよび４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１６５ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶褐色溶液を室温で２６時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、アセトンを除去した。残留物水溶液を水で希釈し、クロロホルム（５×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でＤＣＭ中３〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、４１４．２（１１６ｍｇ、収率３７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0887】

【化403】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１４．０。 ４１４．２（１１６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１３３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。白色スラリーを室温で２．５時間撹拌し、次いで濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いで水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アルデヒドを白色固体として得た。アルデヒドのＭｅＯＨ（５ｍＬ）中氷冷溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（５２ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察された。得られた黄色溶液を０℃で３０分間撹拌し、次いでさらなる水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃でさらに４０分間撹拌した後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（８ｍＬ）でクエンチした。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間でＤＣＭ中０〜１２％ＭｅＯＨ）によって精製して、ラセミ体状アルコール生成物４１４．０（７１ｍｇ、収率７１％）を白色固体として得た。

【0888】

［実施例４１５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0889】

【化404】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１５．０。 ４１４．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つの鏡像異性体生成物を分離した。分取ＳＦＣ方法＃１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（逆相用）（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６７：３３（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２１３ｂａｒの入口圧力、分取ＳＦＣ方法＃２（ピーク１フラクションの再精製）：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、１６５〜１７２ｂａｒの入口圧力。第１の溶出ピークは、実施例４１５．０（２２．８ｍｇ）だった：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６５（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0890】

［実施例４１６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0891】

【化405】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４１６．０。 ４１４．０のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、実施例４１５．０に記載のように２つの鏡像異性体生成物を分離した。第２の溶出ピークは、実施例４１６．０（２７．３ｍｇ）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６７（ｓ，２Ｈ）、７．５４−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．６４（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８６−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．５１−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0892】

［実施例４１７．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0893】

【化406】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エテニル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４１７．０。 １０ｍＬ丸底フラスコに、化合物１４６．０（０．２３１ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（０．１４３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．０２２ｇ、０．０８０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０３７ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）を装入し、アルゴンを再充填した。１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および１．３Ｍリン酸カリウム水溶液（０．９２２ｍＬ、１．１９８ｍｍｏｌ）を、シリンジにより反応混合物に加えた。得られた反応物を９０℃で加熱し、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳでモニターした。１８時間後、反応物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４１７．０（０．１０６ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．７２（ｍ，３Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝１７．６１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝１０．９６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８８，６．６５，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８７，４．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0894】

［実施例４１８．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0895】

【化407】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４１８．０。 丸底フラスコに、化合物４１７．０（０．０６５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／活性炭（０．０１３ｇ、６．１８μｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を加えた。ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物を加え、反応混合物をＨ_２雰囲気下で終夜撹拌した。反応混合物を、シリンジフィルター（Ｗｈａｔｍａｎ ０．４５μｍ ＰＴＦＥ ｗ／ＧＭＦ）に通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、初期物質を得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物４１８．０（０．０３４ｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0896】

［実施例４１９．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0897】

【化408】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４１９．０。 ラセミ化合物４１８．０を、超臨界流体クロマトグラフィー（Ｔｈａｒ８０上の２５０×２１ｍｍ ＩＡカラム、１８ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋３７ｇ／分のＣＯ_２、５５ｇ／分の３３％共溶媒によって分離した。温度＝２４℃；出口圧力＝１００ｂａｒ；波長＝２１５ｎｍ；注入量＝４ｍＬのＭｅＯＨ（２５％ＤＣＭ）に溶解させた２０ｍｇの試料０．２ｍＬ。２つの鏡像異性体が得られた。表題化合物は、上記条件下で溶出した第１の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝３．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｑ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0898】

［実施例４２０．０］
（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0899】

【化409】

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（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−エチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４２０．０。 表題化合物は、化合物４１８．０を実施例４１９．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．３９−８．４８（ｍ，２Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，０．８８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８８，６．７５，４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７７，９．８８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６１（ｑ，Ｊ＝７．７６Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２７．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0900】

［実施例４２１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0901】

【化410】

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（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２１．１。 実施例Ａの一般手順に従って、１９．０、１．０および３．１８を使用して、４２１．１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６７−８．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６８（ｍ，３Ｈ）、６．４３−６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0902】

【化411】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２１．０。 ４２１．１（０．１５０ｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（０．３０ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、２滴のＡｃＯＨおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０４０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下において６０℃で１８時間加熱した。反応混合物にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１２０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加え、反応物をさらに１８時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物４２１．０をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）によって精製して、２つのジアステレオマーを得た。

【0903】

［実施例４２２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0904】

【化412】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２２．０。 実施例４２１．０に記載されているように、ジアステレオマーをシリカゲル精製によって分離して、表題化合物である第１の溶出ジアステレオマーを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，６Ｈ）、１．２９（ｓ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0905】

［実施例４２３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0906】

【化413】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２３．０。 実施例４２１．０に記載されたように、ジアステレオマーをシリカゲル精製によって分離して、実施例４２３．０である第２の溶出ジアステレオマーを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５２−８．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ，３Ｈ）、２．１３−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５４．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0907】

［実施例４２４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0908】

【化414】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２４．０。 ジアステレオマー４２２．０の第１の溶出混合物を、分取ＳＦＣ（５０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得たが、第１の溶出ピークは、実施例４２４．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ，７Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２５−１．３４（ｍ，４Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0909】

［実施例４２５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0910】

【化415】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２５．０。 実施例４２４．０に記載の手順からの第２の溶出ピークは、実施例４２５．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，６Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５４．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0911】

［実施例４２６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0912】

【化416】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２６．０。 ジアステレオマー４２３．０の第２の混合物を、分取ＳＦＣ（５０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークは、実施例４２６．０だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７２（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２３−１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0913】

［実施例４２７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0914】

【化417】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２７．０。 実施例４２６．０に記載の手順からの第２の溶出ピークにより、４２７．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．５５−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0915】

［実施例４２８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0916】

【化418】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２８．１。 実施例Ａの一般手順に従って、１４．３、１．０および３．１１を使用して４２８．１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６１−８．８２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．３４−７．４７（ｍ，１Ｈ）、６．５５−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．９１−５．０３（ｍ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，７Ｈ）、３．２６−３．４０（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３２−１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0917】

【化419】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４２８．０。 ２５ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド（４２８．１、０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０３５ｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、リン酸カリウム（０．０６０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、（ＡｍＰｈｏｓ）１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物にアルゴンを数分間吹き込み、次いで凝縮器を取り付け、混合物をＮ_２下において８５℃で２０時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中２〜５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−フェニルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４２８．０、０．０４０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９２−９．０１（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８−８．３８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．４５−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７０−３．７８（ｍ，６Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４１−１．４５（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0918】

［実施例４２９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0919】

【化420】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２９．０。 実施例Ａの一般手順に従って、１４．７、１．０および３．１１を使用して、４２９．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．０８（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．７７（ｍ，６Ｈ）、３．３９−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７−１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0920】

［実施例４３０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【0921】

【化421】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４３０．０。 実施例Ａの一般手順に従って、１４．７および１．０およびニコチノヒドラジドを使用して、４３０．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１１．１０（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｓ，２Ｈ）、８．５８−８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．４９（ｍ，３Ｈ）、１．１０−１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0922】

［実施例４３１．０］
（Ｓ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【0923】

【化422】

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（Ｓ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（２，６−ジメトキシフェニル）カルバモチオイル）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４３１．０。 ９．０（１．８ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．９９ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン１．０（１．６８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。次いで、得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。反応が完了したら、２０ｍＬの水を加え、混合物を、ＨＣｌ水溶液（２．０Ｎ、６．１６ｍＬ、１２．３２ｍｍｏｌ）の添加によってｐＨ約５に酸性化した。形成した沈殿物を収集し、水で３回洗浄し、真空下で乾燥させて、４３１．０（３．３７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0924】

［実施例４３２．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドの調製

【0925】

【化423】

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（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホニルフルオリド、実施例４３２．０。 （２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホン酸および（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホン酸（０．３８９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）（実施例７．０および１０．０に記載の一般手順を使用して調製した）のＤＣＭ（８ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）中溶液に、（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリド（０．４４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から市販）を０℃で滴下添加した。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を氷浴によって冷却し、シリカゲルを加えて、反応物をクエンチした。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルの栓上に直接載せ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、４３２．０（０．２６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0926】

［実施例４３３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドの調製

【0927】

【化424】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）ペンタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）ペンタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）ペンタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）ペンタン−２−スルホンアミド、実施例４３３．１。 −７８℃で５．０（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いでピバルアルデヒド（０．０６４ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、得られた混合物を室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物４３３．１（０．１６５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0928】

【化425】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド、実施例４３３．０。 ４３３．１（０．１６５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１．３６ｍＬ）、続いてトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、ＴＡＳＦ（０．２２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、撹拌しながら６０℃で慎重に加熱した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。このようにして得られた生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、４３３．０を、２．６：１の比（^１Ｈ ＮＭＲによって決定したもの、シン：アンチ）のジアステレオマーのラセミ混合物として、白色固体（３８．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、収率２８％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．２８Ｈ）、３．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．７，２．４Ｈｚ，０．７２Ｈ）、３．７７（ｓ，２．１６Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１．６８Ｈ）、３．６９（ｓ，２．１６Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．９，６．８Ｈｚ，０．２８Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ，０．７２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．２８Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．８４Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．１６Ｈ）、０．９３（ｓ，２．５２Ｈ）、０．９１（ｓ，６．４８Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0929】

［実施例４３４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドの調製

【0930】

【化426】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド、実施例４３４．０。 ジアステレオマー４３３．０の混合物を、イソクラティックな２０％ＥｔＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上で精製して、第１の溶出ピークを４３４．０（９９％ｅｅ、０．０３５ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．８７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0931】

［実施例４３５．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドの調製

【0932】

【化427】

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（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド、実施例４３５．０。 ジアステレオマー４３３．０の混合物を、イソクラティックな２０％ＥｔＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上で精製して、第２の溶出ピークを４３５．０（９８％ｅｅ、０．００８ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．１９−１０．８５（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１４−３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0933】

［実施例４３６．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドの調製

【0934】

【化428】

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（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド、実施例４３６．０。 ジアステレオマー４３３．０の混合物を、イソクラティックな２０％ＥｔＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上で精製して、重なり合ったピーク（それぞれ第３の溶出ピークおよび第４の溶出ピーク）として溶出する２つのジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、イソクラティックな３０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上でさらに精製して、第２の溶出ピークを４３６．０（９５．２％ｅｅ、０．０１０４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６５−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９−３．０９（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0935】

［実施例４３７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドの調製

【0936】

【化429】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−２−ペンタンスルホンアミド、実施例４３７．０。 ジアステレオマー４３３．０の混合物を、イソクラティックな２０％ＥｔＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上で精製して、重なり合ったピーク（それぞれ第３の溶出ピークおよび第４の溶出ピーク）として溶出する２つのジアステレオマーの混合物を得た。混合物を、イソクラティックな３０％ＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）で溶出するＡＤ−Ｈカラム上でさらに精製して、第１の溶出ピークを４３７．０（９５．２％ｅｅ、０．０１０４ｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６７−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0937】

［実施例４３８．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0938】

【化430】

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（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４３８．１。 −７８℃でＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド５．０（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１９２４μＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いでシクロプロパンカルボアルデヒド（０．０４０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて、反応物をクエンチし、反応物を室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物４３８．１（０．１３５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0939】

【化431】

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（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４３８．０。 ４３８．１（０．１６５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１．１４ｍＬ）続いてトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、ＴＡＳＦ（０．１８９ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に慎重に加熱し、撹拌を継続した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。初期に得られた生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、４３８．０を、約２：１の比（^１Ｈ ＮＭＲによって決定したもの、シン：アンチ）のジアステレオマーのラセミ混合物として、白色固体（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率８９％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．４２（ｍ，０．７Ｈ）、３．２０−３．１６（ｍ，０．３Ｈ）、３．１６−３．１３（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．７Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，３Ｈ）、０．９２−０．８１（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．２９（ｍ，３Ｈ）、０．１８−０．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0940】

［実施例４３９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0941】

【化432】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４３９．０。 ジアステレオマー４３８．０の混合物を、２５０×３０ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において５５ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４５ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５５％共溶媒で精製した。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２２℃；波長＝２９７ｎｍ。１１ｍＬの（６：５）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中１００ｍｇの試料（９．１ｍｇ／ｍＬ）を０．４ｍＬ注入、すなわち注入１回当たり３．６ｍｇで、第１の溶出ピークを４３９．０（９９％ｅｅ、０．０２４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，８．５，１５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｄｑ，Ｊ＝１．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔｑ，Ｊ＝５．１，８．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．５７−０．５１（ｍ，１Ｈ）、０．４５−０．３３（ｍ，２Ｈ）、０．１８−０．０９（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0942】

［実施例４４０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0943】

【化433】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロプロピル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４０．０。 ジアステレオマー４３８．０の混合物を、２５０×３０ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において５５ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４５ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５５％共溶媒で精製した。出口圧力＝１００ｂａｒ；温度＝２２℃；波長＝２９７ｎｍ。１１ｍＬの（６：５）ＭｅＯＨ：ＤＣＭ中１００ｍｇの試料（９．１ｍｇ／ｍＬ）を０．４ｍＬ注入、すなわち注入１回当たり３．６ｍｇで、第４の溶出ピークを４４０．０（９８％ｅｅ、０．０２４ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１−０．７９（ｍ，４Ｈ）、０．５７−０．５１（ｍ，１Ｈ）、０．４４−０．３４（ｍ，２Ｈ）、０．１８−０．１１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。副次的なジアステレオマーは、単離しなかった。

【0944】

［実施例４４１．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0945】

【化434】

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（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４４１．１。 −７８℃でＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド５．０（２００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３１μＬ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、その後、シクロヘキサンカルボアルデヒド（０．０４０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えてクエンチし、反応物を室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物４４１．１．（０．１６９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0946】

【化435】

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（２Ｒ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４１．０。 ４４１．１（０．１６９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１．３４ｍＬ）、続いてトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、ＴＡＳＦ（０．２２１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に慎重に加熱し、撹拌を継続した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水を加えた。次いで反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。生成物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、４４１．０を、白色固体（１１０ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、収率７７％）および約３．３：１の比（１Ｈ ＮＭＲによって決定したもの、シン：アンチ）のジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，９．２Ｈｚ，０．８Ｈ）、３．７６（ｓ，２．４Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１．２Ｈ）、３．７０（ｓ，２．４Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１１−３．０５（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３３−１．０８（ｍ，６Ｈ）、０．８９（二重の五重線，Ｊ＝３．４，１２．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0947】

［実施例４４２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0948】

【化436】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４２．０。 ジアステレオマー４４１．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＡＳ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第１の溶出ピーク４４２．０（９９％ｅｅ、０．０３７ｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６６−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７６−１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３５−１．１０（ｍ，７Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0949】

［実施例４４３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0950】

【化437】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロヘキシル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４３．０。 ジアステレオマー４４１．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＡＳ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；７０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第４の溶出ピークを４４３．０（９９％ｅｅ、０．０３６ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６７−７．５９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．３６−１．１０（ｍ，７Ｈ）、０．９７−０．８３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0951】

［実施例４４４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0952】

【化438】

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（２Ｒ，３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−１−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４４４．１。 −７８℃でＮ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド５．０（２００ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．９２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、次いで４−ホルミルテトラヒドロピラン（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、０．０６６ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、塩化アンモニウムの飽和溶液を加えて反応物をクエンチし、反応物を室温に加温した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物４４４．１（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６３４．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0953】

【化439】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４４．０。 ４４４．１（０．１７ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＭＦ（１．３４ｍＬ）、続いてトリス（ジメチルアミノ）スルホニウムジフルオロトリメチルシリケート、ＴＡＳＦ（０．２２２ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に慎重に加熱し、撹拌を継続した。４時間後、混合物を室温に冷却し、水を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。残留物を、ヘプタン中０〜７０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、４４４．０を、白色固体（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７０％）および約３．３：１の比（^１Ｈ ＮＭＲによって決定したもの、シン：アンチ）のジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４３−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．７４−６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、４．０３−３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，２．３Ｈ）、３．７３（ｓ，０．７Ｈ）、３．７１（ｓ，０．７Ｈ）、３．７０（ｓ，２．３Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，０．３Ｈ）、３．３０（ｔｔ，Ｊ＝２．７，１１．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，０．７Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．８６（ｍ，１Ｈ）、１．８２−１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．６１−１．４６（ｍ，１Ｈ）、１．３６−１．１６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0954】

［実施例４４５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0955】

【化440】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４５．０。 ジアステレオマー４４４．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＩＡ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第１の溶出ピークを得たが、この第１の溶出ピークは、２つのジアステレオマーの混合物だった。この混合物をＳＦＣ機器上において、ＡＳ−Ｈカラム上で２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ上でさらに精製して、第２の溶出ピークを４４５．０（９９％ｅｅ、０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９５−３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．８９−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１８−３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．０７−２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．６１−１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0956】

［実施例４４６．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0957】

【化441】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４６．０。 ジアステレオマー４４４．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＩＡ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第１の溶出ピークを得たが、この第１の溶出ピークは、２つのジアステレオマーの混合物だった。この混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＡＳ−Ｈカラム上で２５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６５ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいてさらに精製して、第２の溶出ピークを４４６．０（９９％ｅｅ、０．０２３ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６８−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．９７−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．２４（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．０８（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｄｑ，Ｊ＝４．５，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４３−１．３２（ｍ，２Ｈ）、１．３２−１．２８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0958】

［実施例４４７．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0959】

【化442】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４７．０。 ジアステレオマー４４４．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＩＡ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第２の溶出ピークを４４７．０（９８％ｅｅ、０．０３５ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６７−７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．６７−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．６１（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．２３（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１０−２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２−１．１４（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0960】

［実施例４４８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【0961】

【化443】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４４８．０。 ジアステレオマー４４４．０の混合物を、ＳＦＣ機器上において、ＩＡ−Ｈカラム上で２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍにおいて精製して、第３の溶出ピークを４４８．０（９７％ｅｅ、０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝７．６１（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．６１（ｍ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．３，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８−３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、３．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８３−１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0962】

［実施例４４９．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0963】

【化444】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４４９．０。 ５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジン（０．０４７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１０．１（８０％ｅｅ、０．０５ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．４３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．０９１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、硝酸銀（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）および５−メチルニコチノヒドラジド（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃でさらに１０分間撹拌した。次いで反応物をシリカゲルの栓に通して濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を１，４−ジオキサン（２．１４ｍＬ）中に入れ、ＴＦＡ（０．０９９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで反応物を真空下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液の添加によって中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、４４９．０（８０％ｅｅ、０．０４１ｇ、収率３６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．６９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0964】

［実施例４５０．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0965】

【化445】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５０．０。 ジアステレオマー４４９．０の混合物を、２５０×２１ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において１４ｇ／分のＥｔＯＨ（２０ｍＭアンモニア）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、５５ｇ／分の２７％共溶媒で精製した。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２１５ｎｍ。４ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０％ＤＣＭ）に溶解させた４０ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入、ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり３ｍｇ。サイクルタイム５．５分間、ランタイム＝１２分間で、４５０．０（９９％ｅｅ、１９．０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．０８−１０．８３（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、８．５１−８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｔ，Ｊ＝０．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８２−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0966】

［実施例４５１．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0967】

【化446】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５１．０。 １．３（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および１０．１（８０％ｅｅ、０．０６２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．５３１ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．１１３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、硝酸銀（Ｉ）（０．０９０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）および６−メトキシピコリノヒドラジド（０．０４４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２３℃で１０分間継続した。反応物をシリカゲルの栓に通して濾過し、真空下で濃縮した。次いで反応混合物を１，４−ジオキサン（２．６５ｍＬ）中に入れ、ＴＦＡ（０．１２３ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。次に、重炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、４５１．０（８０％ｅｅ、０．０８２ｇ、収率５８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．２２−１０．９８（ｍ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，２Ｈ）、７．６３−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４１−７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．０，７．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝０．９，７．１，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．７９（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．６７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0968】

［実施例４５２．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0969】

【化447】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５２．０。 １．０（０．０４６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および１０．１（８０％ｅｅ、０．０５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．４３ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．０９１ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、硝酸銀（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、６−メチルピコリノヒドラジド（０．０３２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２３℃で１０分間継続した。次に、反応物をシリカゲルの栓に通して濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を１，４−ジオキサン（２．１ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．１６５ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１６時間撹拌した。次いで重炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空下で濃縮し、ヘプタン中０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）で溶出するシリカゲル上で精製して、４５２．０（８０％ｅｅ、０．０２ｇ、収率１７．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４−７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．６８−６．６０（ｍ，２Ｈ）、３．７８−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0970】

［実施例４５３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0971】

【化448】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５３．０。 １．０（０．０８８ｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）および１０．１（９９％ｅｅ、０．１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（０．８６ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で１６時間撹拌した。反応混合物に、硝酸銀（Ｉ）（０．１４６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および６−メチルピコリノヒドラジド（０．０６５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を２３℃で１０分間継続した。次に、反応物をシリカゲルの栓に通して濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質を１，４−ジオキサン（１．２３ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（０．０８３ｍＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応物を９０℃で３時間撹拌した。次いでｐＨを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液の滴下添加によってｐＨ約７に慎重に調整した。ＤＣＭで３回抽出した後、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このようにして得られた生成物をシリカゲルカラム上に載せ、次いで精製（ヘキサン中０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１））して、白色固体４５３．０（０．０２６ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、収率１２％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0972】

［実施例４５４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（６−クロロ−２−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0973】

【化449】

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（Ｚ）−２−（６−クロロピコリノイル）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例４５４．０。 表題化合物を、１．０、１０．１（０．１５ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）および６−クロロピコリノヒドラジド（０．０６０ｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ａに従って調製して、白色固体４５４．０（０．０５ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率３３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．２０−１１．００（ｍ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．８０−３．７０（ｍ，８Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0974】

［実施例４５５．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0975】

【化450】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５５．０。 ４５４．０（０．０３３ｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０１５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．３８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（５．５１ｍｇ、６．０２μｍｏｌ）をバイアルに加え、次いでこのバイアルを脱気し、窒素を再充填した。バイアルに、１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）および第三リン酸カリウム水溶液（０．０１５ｍＬ、０．１８１ｍｍｏｌ）をシリンジによって加えた。得られた反応物を１００℃で２時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却した。有機物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルの栓に通して濾過し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上に載せて、４５５．０（０．００４１ｇ、６．７７μｍｏｌ、収率１１．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１０．９８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ）、６．４７−６．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0976】

［実施例４５６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（１−オキシド−６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【0977】

【化451】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（１−オキシド−６−フェニル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例４５６．０。 ４５５．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、４５６．０（０．００５７ｇ、９．６７μｍｏｌ、収率１６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ＝１１．２９−１０．９２（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８−７．３２（ｍ，３Ｈ）、７．３２−７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ）、３．８０−３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0978】

［実施例４５７．０］
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0979】

【化452】

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（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例４５７．１。 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６．０（２７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ溶液（０．３９８ｍＬ、０．６７６ｍｍｏｌ））を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。次いで溶液を−７８℃で１０分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（Ｍａｔｒｉｘ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳＣ、ＵＳＡから市販）（１３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。反応混合物を２時間で２３℃に加温した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４５７．１（１６０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、収率４０．１％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0980】

【化453】

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（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４５７．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載のように脱保護によって４５７．１から調製した。表題化合物４５７．０が、ＴＦＡ塩として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４−７．８８（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８２，４．４０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0981】

［実施例４５８．０］
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0982】

【化454】

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（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４５８．０。 表題化合物は、４５７．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×３０＋１５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４４ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋３６ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５５％共溶媒を用いるラン。温度＝２７℃、出口圧力９９ｂａｒ、波長＝２７７ｎｍ。５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた８０ｍｇの試料を１．０ｍＬ注入；ｃ＝１６．０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１６．０ｍｇ。サイクルタイム＝８．０分間、ランタイム２２．０分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ） ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0983】

［実施例４５９．０］
（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【0984】

【化455】

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（２Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４５９．０。 実施例４５９．０は、４５７．０を実施例４５８．０に記載のＳＦＣ条件下に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６０８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0985】

［実施例４６０．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｒ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【0986】

【化456】

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Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エテンスルホンアミド、実施例４６０．１。１Ｌ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のビス（４−メトキシベンジル）アミン１２．０１（２３．１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（無水（４３．８ｍＬ、３１５ｍｍｏｌ））を加えた。０℃（氷浴）において、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の２−クロロ−１−エタンスルホニルクロリド（１０．４１ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。添加の完了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜６０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４６０．１（２３ｇ、６６．２ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３７０．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【0987】

【化457】

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（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（２−（Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）スルファモイル）エチル）アミノ）ブチル）カルバメート、実施例４６０．２。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中の４６０．１（０．４６３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−アミノブチル）カルバメート（Ｊ＆Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ、ＰＡ、ＵＳＡから市販）（０．２５１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下において６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物溶液を真空下で濃縮して、４６０．２の初期物質を無色フィルム状物として得、この無色フィルム状物を精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0988】

【化458】

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（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（６−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド、実施例４６０．３。 ２５０ｍＬフラスコに、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４６０．２（０．７１４ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を加えた。塩酸（１，４−ジオキサン中４．０Ｍ溶液、５．００ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら２３℃で加えた。次いで反応混合物を２３℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。次いで反応溶液を真空下で濃縮した。残留物を、下記のステップ前に真空下でトルエンと２回共蒸発させた。２５０ｍＬ丸底フラスコに、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中の初期生成物およびＤＩＥＡ（１．０４ｍＬ、６．６６ｍｍｏｌ）を加えた。１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＤＣＭ中０．４Ｍ）（３．６７ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。得られた溶液を２３℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物の形成が、環化していない中間体と一緒に示された。反応混合物を９０℃で９０分間撹拌した。次いでＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配、ＥｔＯＡｃ中２４％ＥｔＯＨ）によって精製して、４６０．３（０．４２ｇ、０．９１０ｍｍｏｌ、収率６８．３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0989】

【化459】

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（Ｒ）−２−（３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド、実施例４６０．４。 １００ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の４６０．３（３５０ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１４ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ））を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでヨードメタン（０．０６１ｍＬ、０．９８６ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を撹拌し、３時間で２３℃に加温した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で−７８℃で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４６０．４（３００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １．１７（ｄ，Ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、３．０４−３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．５９−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．９１−４．０３（ｍ，１Ｈ）、４．１６−４．３２（ｍ，４Ｈ）、６．７９−６．９１（ｍ，４Ｈ）、７．１２−７．２５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：４７６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0990】

【化460】

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（Ｒ）−２−（３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）エタンスルホンアミド、実施例４６０．５。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（７ｍＬ）中の４６０．４（３５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加えた。アニソール（０．３２０ｍＬ、２．９４ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において２３℃で加えた。反応混合物を２３℃で１９時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を真空下で濃縮し、このようにして得られた物質を、ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、４６０．５（１８０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２３６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。注記：精製は、ＥＬＳＤ検出器を装着したＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ上で実施した。

【0991】

【化461】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（（６Ｒ）−３，６−ジメチル−２−オキソテトラヒドロ−１（２Ｈ）−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例４６０．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４６０．５、１．０および５−メチルニコチノヒドラジドから調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｔｄ，Ｊ＝１２．０，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１３−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．００−２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0992】

［実施例４６１．０］
２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【0993】

【化462】

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２−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例４６１．０。 ガラス製マイクロ波反応容器に、２００．０（５０ｍｇ）およびピリジンＨＣｌ塩（１．５ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈから市販）を装入した。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ型マイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）内において１２０℃で６０分間加熱した。この期間後、ＬＣＭＳにより、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質を、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、３０分間で２０〜８０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、表題化合物４６１．０（５ｍｇ、収率１０％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．３５−３．４１（ｍ，２Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ，５２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0994】

［実施例４６２．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【0995】

【化463】

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５−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド、実施例４６２．１。 １００ｍＬ丸底フラスコに、５−ブロモピリジン−３−スルホンアミド（Ｅｎａｍｉｎｅ、ＫＩＥＶ、Ｕｋｒａｉｎｅから市販）（０．４８６ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ＭＡ、ＵＳＡから市販、０．０７９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、０．０３８ｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを真空下に置いて、水酸化カリウム（０．３４５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を再充填した。次いで反応混合物をＮ_２下において１００℃で１７時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌで希釈し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。水相を真空下で濃縮して、表題化合物４６２．１（０．３８７ｇ、２．２２ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得、これをさらには精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：１７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0996】

【化464】

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（３Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテートおよび（３Ｓ，５Ｒ）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテートおよび（３Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテートおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテート、実施例４６２．２。 １Ｌ水素化用フラスコに、４６２．１（６．４６ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２５０ｍＬ、４３３０ｍｍｏｌ）を加えた。水（２０ｍＬ）を共溶媒として加えた。混合物にＮ_２を２分間吹き込んだ後、酸化白金（ＩＶ）水和物（８．４２ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）をＮ_２流下で加えた。フラスコをＰａｒｒシェーカー（Ｐａｒｒ ｓｈａｋｅｒ）上に据え置いて、真空を発生させ、Ｎ_２を２回再充填し、次いで真空下に置いて、水素ガス（タンク）を再充填した。反応混合物を、５０ｐｓｉの水素ガス下において２３℃で２４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。セライト（登録商標）という商品名の濾過材（２０ｇ）を、撹拌しながら混合物に加えた。１０分間撹拌した後、固体を濾過によって除去した。濾過ケーキをＭｅＯＨですすいだ。合わせた有機物を真空下で濃縮して、４６２．２（８．９１ｇ、収率１００％）を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物を精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0997】

【化465】

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（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−ヒドロキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例４６２．３。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の４６２．２（８．９１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３２．３ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１８．３２ｍＬ、１４８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を１２０℃で１８時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を室温に冷却し、次いで水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質をオレンジ色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４６２．３（３．７ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、収率３６％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２７７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0998】

【化466】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６２．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４６２．３、１．０および３．４から調製した。表題化合物４６２．０を、主要なジアステレオマーとしておよびＴＦＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．７９（ｍ，６Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０，１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．６２−１．７３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0999】

［実施例４６３．０］（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1000】

【化467】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６３．０。 表題化合物は、４６２．０を下記のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４４ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３６ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５５％共溶媒を用いるラン。温度＝２７℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２４０ｎｍ。８ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた６６ｍｇの試料の溶液を１．０ｍＬ注入；ｃ＝８．２５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり８．２５ｍｇ。サイクルタイム６．０分間、ランタイム＝９分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９−５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．０９−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｓ，１Ｈ）、２．８８−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1001】

［実施例４６４．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1002】

【化468】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メチル−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６４．０。 表題化合物は、４６２．０を実施例４６３．０に記載のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、５．０５−５．１７（ｍ，１Ｈ）、４．７７−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８５−２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４９−２．５７（ｍ，２Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．６８（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1003】

［実施例４６５．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1004】

【化469】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６５．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４６２．３、１．０および５−メチルニコチノヒドラジド（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａから市販）から調製した。表題化合物４６５．０を、主要なジアステレオマーとしておよびＴＦＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，２Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６８，３．０６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９２（ｄｄ，Ｊ＝１３．４５，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．０８，４．５２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．８５（ｍ，７Ｈ）、３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１３．２０，１０．０３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５９，９．４１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1005】

［実施例４６６．０］
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1006】

【化470】

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（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６６．０。 表題化合物を、４６５．０に記載の条件を使用してジアステレオマーの副次的な混合物としておよびＴＦＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２６（ｓ，２Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，４．８９Ｈｚ，２Ｈ）、５．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．９６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．４１−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．４５Ｈｚ，１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1007】

［実施例４６７．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1008】

【化471】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６７．０。 表題化合物は、４６５．０を下記のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×２１ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において３４ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４６ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の４３％共溶媒を用いるラン。温度＝２５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２４０ｎｍ。２２ｍＬの（３：２）ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた８０ｍｇの試料を１．１ｍＬ注入、ｃ＝３．６ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり４．０ｍｇ。サイクルタイム９．５分間、ランタイム＝１３．０分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1009】

［実施例４６８．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1010】

【化472】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製、実施例４６８．０。 表題化合物は、４６５．０を実施例４６７．０に記載のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５６，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｄｄ，Ｊ＝１２．９６，３．６７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７−４．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ，６Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｔ，Ｊ＝１１．８６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｔ，Ｊ＝１２．２３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1011】

［実施例４６９．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1012】

【化473】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４６９．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４６２．３、１．０および６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。表題化合物４６９．０を、主要なジアステレオマーの混合物としておよびＴＦＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３０（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．０５−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８０−４．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２−３．８１（ｍ，６Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．０９（ｔｔ，Ｊ＝１１．９２，３．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１１．６２Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．５９（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１２．１５Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1013】

［実施例４７０．０］
（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1014】

【化474】

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（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４７０．０。 表題化合物を、４６９．０に記載の副次的なジアステレオマーの混合物としておよびＴＦＡ塩として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２１−８．３３（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）、６．７３−６．８４（ｍ，３Ｈ）、４．９７−５．０５（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７０−３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．４５（ｔｔ，Ｊ＝１１．０７，３．９７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１３．６９Ｈｚ，１Ｈ）、１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1015】

［実施例４７１．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1016】

【化475】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４７１．０。 表題化合物は、４６９．０を下記のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳカラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×２１ｍｍ ＡＳカラム付きのＴｈａｒ２００上において２５ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋２５ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度２１℃、波長２９７ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた７０ｍｇの試料の溶液を２．５ｍＬ注入；ｃ＝７．０ｍｇ／ｍＬ；１７．５ｍｇ／注入。ランタイム＝９分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1017】

［実施例４７２．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1018】

【化476】

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（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−ヒドロキシ−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例４７２．０。 表題化合物は、４６９．０を実施例４７１．０に記載のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ）、７．６８−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，３．７９Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５−５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．８１−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５４−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ，３Ｈ）、３．０６−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８４，１１．３７Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｑ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1019】

［実施例４７３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1020】

【化477】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４７３．１。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｍｅ−ＴＨＦ（２１．９ｍＬ）中の１２．０（３．０６ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、４．２０ｍＬ、１０．５１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで撹拌しながら室温で２０分間放置した。Ｍｅ−ＴＨＦ（２１．８９ｍＬ）中の２，４−ジブロモベンズアルデヒド（２．５４ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で滴下添加した。次いで反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が示された。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色固体として得、この薄黄色固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物４７３．１（４．９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６３４．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1021】

【化478】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジブロモフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４７３．２。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、Ｍｅ−ＴＨＦ（５３．３ｍＬ）中の４７３．１（４．９ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加えた。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７９ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次いで室温で５分間放置した。ヨードメタン（０．５４６ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で滴下添加した。次いで反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いでドライアイス−アセトン浴を除去し、混合物を室温で１０分間撹拌したまま放置した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物が形成されたが反応が完了していないことが示された。次いで反応混合物を２３℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物４７３．２（５．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1022】

【化479】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例４７３．３。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＡ（５３．１ｍＬ）中の４７２．２（５．０ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２下において、シアン化亜鉛（２．０６ｇ、１７．５３ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．８１５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、濾過した。溶液を真空下において７５℃で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４７３．３（４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ、収率９７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1023】

【化480】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４７３．４。 ２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＦＡ（４２．８ｍＬ、７．７０ｍｍｏｌ）中の４７３．３（４ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）およびアニソール（４．１８ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４７３．４（１．６ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３０２．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1024】

【化481】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７３．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４７３．４、１．０および６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．、ＭＯ、ＵＳＡから市販）から調製した。表題化合物４７３．０を、４つのジアステレオマーの混合物として単離し、この混合物を、下記の条件下におけるＳＦＣキラル分離の２つの段階で完全に分離した：段階１（主要なジアステレオマー対、ＬＵＸ−２カラム上の第１のピークおよび第４のピークを、下記の条件下で光学的に純粋な生成物として得た。）：１５０×３０ｍｍ ＬＵＸ−２カラム付きのＴｈａｒ２００上において７２ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、１２０ｇ／分の６０％共溶媒を用いるラン。温度２０℃、波長２９３ｎｍ。３２ｍＬの５：３のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２９９ｍｇの試料の溶液を４．５ｍＬ注入；ｃ＝９．３ｍｇ／ｍＬ；４２ｍｇ／注入。サイクルタイム８．５分間、ランタイム＝１１分間。段階２（副次的なジアステレオマー対、上記条件からの中間にある２つのピークを、下記の条件下で分離した。）：１５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００上において５８ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋６３ｇ／分のＣＯ_２、１２０ｇ／分の４８％共溶媒を用いるラン。温度２０℃、波長２９３ｎｍ。２．５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１８．０ｍｇの試料の溶液を０．８ｍＬ注入；ｃ＝７．２ｍｇ／ｍＬ；５．７６ｍｇ／注入。ランタイム＝４分間。

【1025】

［実施例４７４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1026】

【化482】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７４．０。 表題化合物は、４７３．０のＳＦＣキラル分離によって実施例４７３．０に記載の条件下でＬＵＸ−２カラムから溶出した第１の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．１９（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1027】

［実施例４７５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1028】

【化483】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７５．０。 表題化合物は、実施例４７３．０に記載の条件下における４７３．０のＳＦＣキラル分離によってＬＵＸ−２カラムから溶出した第４の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1029】

［実施例４７６．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1030】

【化484】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７６．０。 表題化合物は、実施例４７３．０に記載の条件下における４７３．０のＳＦＣキラル分離によってＬＵＸ−２カラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1031】

［実施例４７７．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1032】

【化485】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７７．０。 表題化合物は、実施例４７３．０に記載の条件下における４７３．０のＳＦＣキラル分離によってＬＵＸ−２カラムから溶出した第３の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．２０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ）、４．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．５３−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1033】

［実施例４７８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1034】

【化486】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７８．０。 表題化合物を、実施例Ａに記載の手順を使用して４７３．４、１．０および５−メチルニコチノヒドラジド（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａから市販）から調製した。表題化合物４７８．０を、２つの主要なジアステレオマーのラセミ混合物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４３−８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1035】

［実施例４７９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1036】

【化487】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４７９．０。 表題化合物は、４７８．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときにＯＤ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＯＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において１６ｇ／分のＭｅＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋６４ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の２０％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２１５ｎｍ。１０ｍＬのＭｅＯＨ（３０％ＤＣＭ）に溶解させた１７７ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入；ｃ＝１７．７ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．３ｍｇ。サイクルタイム１４．５分間、ランタイム＝２２分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１７（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７８−３．８２（ｍ，３Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1037】

［実施例４８０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1038】

【化488】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２，４−ジシアノフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例４８０．０。 表題化合物は、４７８．０を実施例４７９．０に記載のＳＦＣ条件下に晒したときにＯＤ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1039】

［実施例４８１．０］
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1040】

【化489】

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（Ｓ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（４−クロロ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例４８１．１。 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４．０（４６４ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、０．４４０ｍＬ、１．１０１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。次いでフラスコを、アセトン−ドライアイス浴から除去し、溶液を室温で５分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（２２１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。次いで反応混合物を、−７８℃から２３℃までで合計２時間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、表題化合物４８１．１（２９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率４４．８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1041】

【化490】

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（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例４８１．２。Ｎ_２雰囲気下で５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＡ（５ｍＬ）中の４８１．１（２９８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（４８．３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４２．１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得、この薄黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製して、４８１．２（２８０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７１５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1042】

【化491】

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（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４８１．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の脱保護によって４８１．２から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1043】

［実施例４８２．０］
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1044】

【化492】

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（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４８２．０。 表題化合物は、４８１．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときにＯＤカラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ ＯＤカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において２６．２５ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４９ｇ／分のＣＯ_２、７５ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２３℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９６ｎｍ。５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた３２ｍｇの試料を１．２ｍＬ注入、ｃ＝６．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり７．６８ｍｇ。ランタイム＝６分間、サイクルタイム＝４分間。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．８４（ｍ，３Ｈ）、６．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．８１（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６１５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1045】

［実施例４８３．０］
（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1046】

【化493】

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（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４８３．０。 表題化合物は、４８１．０を実施例４８２．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＯＤカラムから溶出した第２の異性体だった。

【1047】

［実施例４８４．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1048】

【化494】

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（Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）エタンスルホンアミド、実施例４８４．１。 ２５ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の実施例４８１．２（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１１．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら０℃で加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した後、ヨードメタン（０．０１８ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら加えた。反応混合物を２．５時間にわたって２３℃に加温した。ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、４８４．１（１２２ｍｇ、収率８５％）を薄黄色の濃厚な油状物として得、この油状物を精製せずに次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：７２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1049】

【化495】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例４８４．０。 表題化合物を、実施例２６４．０に記載の脱保護によって４８４．１から調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２３−３．２９（ｍ，３Ｈ）、３．１８−３．２０（ｍ，３Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1050】

［実施例４８５．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1051】

【化496】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例４８５．０。 表題化合物は、４８４．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×２１ｍｍ ＩＡカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において４０ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４０ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。８ｍＬの（１：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた３５ｍｇの試料を１ｍＬ注入、ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり４．４ｍｇ。サイクルタイム＝４分間、ランタイム＝６分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1052】

［実施例４８６．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1053】

【化497】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例４８６．０。 表題化合物は、４８４．０を実施例４８５．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＩＡカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＯＤ_３）δ：８．３３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７４−６．８５（ｍ，３Ｈ）、５．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．４９−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：６２９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1054】

［実施例４８７．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1055】

【化498】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド、実施例４８７．０。 表題化合物を、４．０および５−メチル−２−ピラジンカルボアルデヒド（ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。

【1056】

［実施例４８８．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1057】

【化499】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド、実施例４８８．０。 ４８７．０の鏡像異性体をＳＦＣキラル分離によって分離した。実施例４８８．０は、下記のＳＦＣ条件を使用してＣＣ４カラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において５８ｇ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４２ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５８％共溶媒を用いるラン。温度＝２２℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７６ｎｍ。８ｍＬの（５：３）ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた４７ｍｇの試料を３ｍＬ注入、ｃ＝５．９ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１７．７ｍｇ。ランタイム＝１４分間；フラクションを手動により収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1058】

［実施例４８９．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1059】

【化500】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチル−２−ピラジニル）エタンスルホンアミド、実施例４８９．０。 表題化合物は、実施例４８８．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．５６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1060】

［実施例４９０．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1061】

【化501】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４９０．０。 表題化合物を、６．０を使用して実施例４８１．０に記載の手順に従って調製した。

【1062】

［実施例４９１．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1063】

【化502】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４９１．０。 実施例４９０．０で調製した鏡像異性体を、ＳＦＣキラル分離によって分離した。実施例４９１．０は、下記のＳＦＣ条件を使用してＩＣカラムから溶出した第２の異性体だった。１５０×５０ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において１１０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋９０ｇ／分のＣＯ_２、２００ｇ／分の５５％共溶媒を用いるラン。温度＝１９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７６ｎｍ。１６ｍＬの（３：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２００ｍｇの試料を４．８ｍＬ注入；ｃ＝１２．５ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり６０ｍｇ。サイクルタイム＝１４．５分間、ランタイム＝１６分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２６−８．３６（ｍ，２Ｈ）、８．０３−８．０９（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．３１，４．７７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1064】

［実施例４９２．０］
（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1065】

【化503】

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（２Ｒ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（４−シアノ−２−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例４９２．０。 表題化合物は、実施例４９１．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＩＣカラムから溶出した第１の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．２７−８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．０１−８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５９９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1066】

［実施例４９３．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1067】

【化504】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例４９３．０。 表題化合物を、４．０および２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。

【1068】

［実施例４９４．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1069】

【化505】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例４９４．０。 実施例４９３．０で調製した鏡像異性体を、記載されたＳＦＣキラル分離によって分離した。実施例４９４．０は、下記のＳＦＣ条件を使用してＡＤ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において４５ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍｍ ＮＨ_３）＋４５ｇ／分のＣＯ_２、９０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９６ｎｍ。１５ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２５１ｍｇの試料を３．０ｍＬ注入、ｃ＝１６．７ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５０．１ｍｇ。フラクションを手動により収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1070】

［実施例４９５．０］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドの調製

【1071】

【化506】

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（２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（２−メチル−５−ピリミジニル）エタンスルホンアミド、実施例４９５．０。 表題化合物は、実施例４９４．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＡＤ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６４（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1072】

［実施例４９６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1073】

【化507】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４９６．０。 表題化合物を、５．０および２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1074】

［実施例４９７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1075】

【化508】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４９７．０。 実施例４９６．０の鏡像異性体を、後述のＳＦＣキラル分離によって分離した。表題化合物は、下記のＳＦＣ条件を使用してＡＤ−Ｈカラムに４９６．０を注入したときに溶出した第１の異性体だった。４００×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において３６ｍＬ／分のＥｔＯＨ（２０ｍｍ ＮＨ_３）＋７４ｇ／分のＣＯ_２、１１０ｇ／分の３３％共溶媒を用いるラン。温度＝２０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。１４ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた３９５ｍｇの試料を０．５ｍＬ注入、ｃ＝２８．２ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１４．１ｍｇ。サイクルタイム１２分間、ランタイム１８分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1076】

［実施例４９８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1077】

【化509】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド。実施例４９８．０。 表題化合物は、実施例４９７．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＡＤ−Ｈカラムに４９６．０を注入したときに溶出した第４の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ：８．４９（ｓ，２Ｈ）、７．５１−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．７，０．９Ｈｚ，２Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．３９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。

【1078】

［実施例４９９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1079】

【化510】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例４９９．０。 表題化合物を、４．０および２−メチル−ピリミジン−５−カルボアルデヒド（ＡｓｔａＴｅｃｈ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＰＡから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1080】

［実施例５００．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1081】

【化511】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５００．０。 実施例４９９．０の鏡像異性体を、記載されたＳＦＣキラル分離によって分離した。表題化合物は、後述のＳＦＣ条件下におけるＩＣカラム上の第３のピーク（４９９．０をＩＣカラムに注入したときに溶出した第３の異性体）だった。直列の３０×１５０＋３０×２５０ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において５０ｍＬ／分のＥｔＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、５０ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２４℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。２０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた４３５ｍｇの試料を２．０ｍＬ注入；ｃ＝２１．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり４３．６ｍｇ。サイクルタイム１３．５分間、ランタイム１８分間。第３のピーク５００．０および第４のピーク５０１．０は、純粋なものが得られたが、第１のピークおよび第２のピークは、部分的に重なり合っていた。第１のピーク異性体および第２のピーク異性体の混合物を、ＯＤ−Ｈカラム上において後述の段階２の精製のときに分離した。直列の２１×１５０＋２１×２５０ｍｍ ＯＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ３５０ ＳＦＣ上において１５．４０ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５４．００ｇ／分のＣＯ_２、７０ｇ／分の２２％共溶媒を用いるラン。温度＝２４℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。１０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１７ｍｇの試料を４．８ｍＬ注入；ｃ＝１．１７ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり５．６１７ｍｇ。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1082】

［実施例５０１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1083】

【化512】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、５０１．０。 表題化合物は、実施例５００．０に記載のＳＦＣ条件を使用して４９９．０をＩＣカラムに注入したときに溶出した第４の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０−４．６６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1084】

［実施例５０２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1085】

【化513】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５０２．０。 表題化合物は、ＯＤカラム上で溶出した第１のピークだった。この第１のピークは、実施例５００．０に記載のＳＦＣ条件下においてＯＤカラム上で４９９．０の第２の段階の精製から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．４８（ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1086】

［実施例５０３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1087】

【化514】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（２−メチル−５−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５０３．０。 表題化合物は、ＯＤカラム上で溶出した第２のピークだった。この第２のピークは、実施例５００．０に記載のＳＦＣ条件下においてＯＤカラム上で４９９．０の第２の段階の精製から得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．７３（ｍ，３Ｈ）、３．５２−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1088】

［実施例５０４．０］
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミドの調製

【1089】

【化515】

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（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド、実施例５０４．０。 表題化合物を、２．０および１０．０５を使用して実施例Ｂの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５０（ｓ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．３０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1090】

［実施例５０５．０］
（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミドの調製

【1091】

【化516】

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（２Ｅ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブテン−２−スルホンアミド、実施例５０５．０。 表題化合物を、２．２および１０．０５を使用して実施例Ｂの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４２（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）１．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４１．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1092】

［実施例５０６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1093】

【化517】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例５０６．０。 表題化合物を、２．０および１０．３を使用して実施例Ｂの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．４３−８．５８（ｍ，３Ｈ）８．２５（ｓ，１Ｈ）８．０４（ｓ，１Ｈ）７．４３（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｔ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４２−３．５９（ｍ，２Ｈ）、２．５２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｔ，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５２３．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1094】

［実施例５０７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1095】

【化518】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例５０７．０。 表題化合物を、２．２および１０．３を使用して実施例Ｂの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ ８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７５（ｍ，６Ｈ）、３．４７−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝９．２，Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1096】

［実施例５０８．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1097】

【化519】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５０８．０。 表題化合物を、５．０および３−メトキシ−５−メチル−ピラジンカルボキサルデヒド（ＡＣＥＳ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。主要なジアステレオマーおよび副次的なジアステレオマーを、下記の実施例に記載されたように分離した。

【1098】

［実施例５０９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1099】

【化520】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５０９．０。 表題化合物は、実施例５０８．０からの主要なジアステレオマーの混合物を供したときにＩＣカラム上で溶出した第１のピークだった。ＩＣカラム分離条件は、下記のとおりだった。２５０×２１ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４１ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋３４ｇ／分のＣＯ_２、７５ｇ／分の５５％共溶媒を用いるラン。温度＝３５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９９ｎｍ。２０ｍＬの３：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１０ｍｇの試料を１．５ｍＬ注入；ｃ＝５．５ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり８．２５ｍｇ。サイクルタイム＝３．７５分間、ランタイム８分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1100】

［実施例５１０．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1101】

【化521】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１０．０。 表題化合物は、実施例５０９．０に記載の条件のときにＩＣカラム上で溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２−６．８１（ｍ，３Ｈ）５．５８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ），，３．６４−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７２．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1102】

［実施例５１１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1103】

【化522】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１１．０。 実施例５０８．０からの副次的なジアステレオマーの混合物を分離した。表題化合物は、下記の条件下においてＣＣ４カラム上で溶出した第１のピークだった。２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において６６ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５４ｇ／分のＣＯ_２、１２０ｇ／分の５５％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９６ｎｍ。２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１１６ｍｇの試料を３．０ｍＬ注入；ｃ＝５．８ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１７．４ｍｇ。サイクルタイム＝９分間、ランタイム＝１５分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．６７−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1104】

［実施例５１２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1105】

【化523】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１２．０。 表題化合物は、実施例５１１．０に記載のＣＣ４カラム上で溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７０（ｍ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２−６．７４（ｍ，３Ｈ）、５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1106】

［実施例５１３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1107】

【化524】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１３．０。 表題化合物を、５．０および３−メトキシ−５−メチル−ピラジンカルボキサルデヒド（ＡＣＥＳ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。エーテル形成を、実施例２２．０に記載の手順に従って達成した。生成物を、主要なジアステレオマーの混合物として単離した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６２（ｑｄ，Ｊ＝７．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1108】

［実施例５１４．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1109】

【化525】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１４．０。 実施例５１３．０に記載の反応物のさらなる溶出により、表題化合物を副次的なジアステレオマーの混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1110】

［実施例５１５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1111】

【化526】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１５．０。 表題化合物は、５１３．０を、ＣＣ４カラムを使用して下記の条件に晒したときに溶出した第１のピークだった。２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において３６ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４４ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の４５％共溶媒を用いるラン。温度＝３８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９６ｎｍ。３０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１１０ｍｇの試料を１．０ｍＬ注入；ｃ＝３．７ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．７ｍｇ。サイクルタイム７分、ランタイム１３分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1112】

［実施例５１６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1113】

【化527】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１６．０。 表題化合物は、実施例５１５．０に記載のＣＣ４カラム上で溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1114】

［実施例５１７．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1115】

【化528】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５１７．０。 表題化合物は、５１４．０をＩＣカラム上の下記の条件に晒したときに溶出した第１のピークだった。２５０×２１ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２１ｍＬ／分のＭｅＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋３９ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２８℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２１５ｎｍ。１５ｍＬの２：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた６６ｍｇの試料を０．３ｍＬ注入；ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１．３ｍｇ。サイクルタイム９分間、ランタイム１９分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．３４，１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．６６（ｍ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７（ｓ，３Ｈ）、３．８６（五重線，Ｊ＝７．３４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1116】

［実施例５１８．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1117】

【化529】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（３−メトキシ−５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドプロパンスルホンアミド、実施例５１８．０。 表題化合物は、実施例５１７．０に記載のＩＣカラム上で溶出した第２のピークだった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ８．０５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．６０−７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８６−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５８６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1118】

［実施例５１９．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1119】

【化530】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例５１９．０。 表題化合物を、４．０および５−クロロチアゾール−２−カルボキサルデヒド（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．７０−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３−６．８１（ｍ，３Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８−３．７５（ｍ，７Ｈ）、３．３０−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1120】

［実施例５２０．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1121】

【化531】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例５２０．０。 表題化合物は、実施例５１９．０の鏡像異性体混合物から得られたが、下記のＳＦＣ条件を使用してＩＣカラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×２１ｍｍ ＩＣカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において２６．２５ｍＬ／分のＥｔＯＨ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋４８．７ｇ／分のＣＯ_２、７５ｇ／分の３５％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。１５ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた１３３ｍｇの試料を１．０ｍＬ注入；ｃ＝８．９ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり８．９ｍｇ。サイクルタイム６分間、ランタイム９分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．６，０．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1122】

［実施例５２１．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドの調製

【1123】

【化532】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシエタンスルホンアミド、実施例５２１．０。 表題化合物は、実施例５２０．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＩＣカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．６３−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．５６，０．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，１０．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1124】

［実施例５２２．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1125】

【化533】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドおよび（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例５２２．０。 表題化合物を、４．０および５−クロロチアゾール−２−カルボキサルデヒド（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販）を使用して実施例Ｃの手順に従って調製した。エーテル形成を、実施例２２．０に記載の手順に従って達成した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６８−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，３Ｈ）、４．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。鏡像異性体を、実施例５２３．０に記載のＳＦＣキラル分離によって分離した。

【1126】

［実施例５２３．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1127】

【化534】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例５２３．０。 表題化合物は、５２２．０を下記の分離条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった。１５０×２０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において６０ｍＬ／分の１５％（２：１）ＭｅＯＨ：ＡＣＮ（０．１％ＮＨ_４ＯＨ）／ＣＯ_２。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２２０ｎｍ。５ｍｇ／ｍＬの（２：１）ＭｅＯＨ：ＤＣＭで試料溶液を０．７５ｍＬ注入を用いるラン。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，２．９３Ｈｚ，３Ｈ）、４．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．３１，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１８，３．１８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，６Ｈ）、３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．３１，８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５６７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1128】

［実施例５２４．０］
（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドの調製

【1129】

【化535】

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（２Ｒ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミドまたは（２Ｓ）−２−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メトキシエタンスルホンアミド、実施例５２４．０。 表題化合物は、実施例５２３．０に記載のＳＦＣ条件を使用してＡＤ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。

【1130】

［実施例５２５．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の１：１混合物）の調製

【1131】

【化536】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−２，４−ジメトキシピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の１：１混合物）、実施例５２５．０。 表題化合物を、１０．１、２，４−ジメトキシピリジン−３−アミン（ＳｙｎＣｈｅｍから市販、実施例１．３に記載の化学反応を介してイソチオシアネートに転化される）および６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．から市販）を使用して実施例Ａの手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1132】

［実施例５２６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の１：１混合物）の調製

【1133】

【化537】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド化合物および（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の１：１混合物）、実施例５２６．０。 表題化合物が、５２５．０の調製中に副生成物として得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６４−８．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，３Ｈ）、３．７９−３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1134】

［実施例５２７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の混合物）の調製

【1135】

【化538】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド化合物または（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例５２７．０。 表題化合物は、５２６．０を下記のＳＦＣ条件下に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第１の異性体だった。２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において４８ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３２ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の６０％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２９７ｎｍ。５ｍＬの４：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた２２ｍｇの試料を１．８ｍＬ注入；ｃ＝４．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり７．９ｍｇ。フラクションを手動により収集した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６−６．８４（ｍ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1136】

［実施例５２８．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（アトロプ異性体の混合物）の調製

【1137】

【化539】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｒ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド化合物または（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（（Ｓ）−４−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例５２８．０。 表題化合物は、５２６．０を実施例５２７．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＣＣ４カラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｓ，２Ｈ）、７．７０−７．７７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５３１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1138】

［実施例５２９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1139】

【化540】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５２９．１。２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＦ（４９．５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（３．４６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．３６ｍＬ、１０．８９ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２流下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。反応混合物をこの温度で５分間撹拌し、次いでＴＨＦ（１６．５０ｍＬ）中の５−クロロ−２−ピリジンカルボアルデヒド（１．４０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２流下において−７８℃でシリンジにより滴下添加した。次いで反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌した後、ドライアイス浴を除去した。反応混合物を室温で１０分間撹拌した後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（ＥｔＯＡｃ中２６％ＥｔＯＨ）で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）（Ｇｏｌｄ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された物質をオレンジ色油状物として得た。富化された物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドを、シリカゲルカラム（シン型異性体、３．１６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率６５．０％）から黄色固体として溶出した第１の立体異性体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。第２の溶出化合物は、シリカゲルカラムからの（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドであり、薄黄色固体としてのアンチ型異性体１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（アンチ型異性体、１．５４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率３２％）だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1140】

【化541】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５２９．２。２５ｍＬバイアルに、ＴＨＦ（６４．４ｍＬ）中のシン型異性体（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（３．１６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ_２下において、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．６５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で６０分間撹拌し、次いでメチルトリフルオロメタンスルホネート（２．１９ｍＬ、１９．３１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ_３の飽和溶液および水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色油状物として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物であるシン型異性体（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（３．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ、収率９８％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1141】

【化542】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド化合物および（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５２９．３。 ２５０ｍＬフラスコに、ＴＦＡ（４２．２ｍＬ）中の５２９．２（３．２ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）およびアニソール（無水、２．７５ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、生成物をオレンジ色油状物として得た。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された物質をオレンジ色油状物として得た。富化された物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配（ＥｔＯＡｃ中２６％ＥｔＯＨ）で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（１．４４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率８６％）を薄黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1142】

【化543】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５２９．０。 表題化合物を、１．０、５２９．３およびニコチン酸ヒドラジド（Ａｃｒｏｓ ｏｒｇａｎｉｃｓから市販）を使用して実施例Ａの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３−７．９６（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1143】

［実施例５３０．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1144】

【化544】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５３０．０。 実施例５３０．０は、５２９．０を下記のＳＦＣ条件に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった：２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において１８．９ｍＬ／分 ＩＰＡ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋５１．１ｇ／分のＣＯ_２、７０．０ｇ／分の２７％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２１６ｎｍ。５ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４：１）に溶解させた３２．０ｍｇの試料を０．５ｍＬ注入；ｃ＝６．４ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり３．２ｍｇ。サイクルタイム１８．５分間、ランタイム２０．０分間。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1145】

［実施例５３１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1146】

【化545】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５３１．０。 表題化合物は、５２９．０を実施例５３０．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1147】

［実施例５３２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1148】

【化546】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５３２．０。 表題化合物を、１．０、５２９．３および５−メチルニコチン酸ヒドラジド（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ，Ｌｔｄ．、Ｂｅｉｊｉｎｇ、Ｃｈｉｎａから市販）を使用して実施例Ａの手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８３−７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．３４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1149】

［実施例５３３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1150】

【化547】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５３３．０。 表題化合物は、５３２．０を下記のＳＦＣ条件下に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第１の異性体だった：３０×２５０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において３０ｍＬ／分のＩＰＡ（２０ｍＭ ＮＨ_３）＋９０ｇ／分のＣＯ_２、１２０ｇ／分の２５％共溶媒を用いるラン。温度＝３０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７１ｎｍ。２０ｍＬの１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた１７８ｍｇの試料を１．０ｍＬ注入；ｃ＝８．９ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり８．９ｍｇ。サイクルタイム１１．５分間、ランタイム１５分間（サイクルタイムを、試料中に存在するＴＦＡの収集を回避するために延長した。）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1151】

［実施例５３４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1152】

【化548】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５３４．０。 表題化合物は、５３２．０を実施例５３３．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときにＡＳ−Ｈカラムから溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．３４（ｓ，１Ｈ）７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ）７．７４（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）６．７７−６．８６（ｍ，２Ｈ）５．０１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．４３（ｑｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）３．２８（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）１．１５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：５５９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1153】

［実施例５３５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1154】

【化549】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３５．１ （１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２８．１（０．１７５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２−（トリメチルシリル）エタノール（０．１００ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（４．０ｍＬ）中撹拌溶液に、シアノメチレントリ−ｎ−ブチルホスホラン（０．１６０ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）をシリンジにより滴下添加した。添加後、凝縮器を取り付け、反応混合物をＮ_２下において９０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドを茶褐色泡状物（０．１８０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６１−８．７０（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１−４．４９（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．４８−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．０７−０．１４（ｍ，９Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６５９．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1155】

【化550】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３５．２。 （１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３５．１（０．１１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中溶液に、トリブチル（プロパ−１−イン−１−イル）スタンナン（０．１８０ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２４．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下において１００℃で２０時間加熱した。溶媒を真空下で濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜４％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミドを黄色ペースト状物（０．０９０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．６７（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４３（ｄｔ，Ｊ＝６．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６−３．８３（ｍ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．１１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1156】

【化551】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３５．０。 ５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリメチルシリル）エチル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３５．２（０．０９０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、トリス（ジメチルアミノ）硫黄（トリメチル−シリル）ジフルオリド（０．１１８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２下において１１０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ヘキサン中５−４０％アセトン）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（プロパ−１−イン−１−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを黄色固体（０．０３０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：８．７０−８．７６（ｍ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．４９（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，７Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1157】

［実施例５３６．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドの調製

【1158】

【化552】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシブタン−２−スルホンアミド、５３６．１。 −７８℃において、ｎ−ブチルリチウム（４．３８ｍＬ、１０．９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）エタンスルホンアミド（４．０７ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、実施例１２．０に記載の方法と同様の方法により調製した）を含有するＴＨＦ（９９ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。次に、１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）エタノン（２、９．９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、−７８℃で加えた。反応を−７８℃で継続し、室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。次いで反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。濃縮後、反応物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカ上で精製した。次いで５３６．１を含有する所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（収率４５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1159】

【化553】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３６．２。 ２３℃において、ＤＡＳＴ（２．０５２ｍＬ、１５．５３ｍｍｏｌ）を、５３６．１（４．７４ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（３８．８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を真空下で濃縮した。反応物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカゲル上で精製した。５３６．２を含有する所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。（１．４ｇ、収率２９％）、ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1160】

【化554】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３６．３。 ０℃において、ＴＦＡ（１．２６ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）を、トリエチルシラン（２．６１ｍＬ、１６．３３ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド（５３６．２、１．０ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに加えた。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次いで、得られた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとによって分配し、有機層を真空下で濃縮した。反応物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップワイズ勾配（０〜２０％）で溶出するシリカゲル上で精製した。次いで５３６．３を含有する所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物（９５％）を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：３１１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1161】

【化555】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３６．４。 表題化合物を、１．０、５３６．４および５−メチルニコチン酸ヒドラジドを使用して実施例Ａの手順に従って調製した。反応生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３０分間で１０〜７０％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量１００ｍＬ／分）によって精製した。５３６．４を含有する所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ：６０６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1162】

【化556】

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（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３６．０。 ガラス製マイクロ波反応容器に、２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の５３６．４（２００ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１０５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８．１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を撹拌し、マイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）内において１２０℃で３０分間加熱した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。５３６．０を含有する所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。４つの異性体のうちの２つのみが単離された。

【1163】

［実施例５３７．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドの調製

【1164】

【化557】

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（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３７．０。 表題化合物は、カラムＡＤ、イソクラティックな３５％ＩＰＡを使用して、ＳＦＣを使用するキラル分離により、実施例５３６．０のキラル分離によって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．１７（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．４６−７．６０（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1165】

［実施例５３８．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドの調製

【1166】

【化558】

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（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フルオロブタン−２−スルホンアミド、実施例５３８．０。 表題化合物は、カラムＡＤ、イソクラティックな３５％ＩＰＡを使用して、ＳＦＣを使用するキラル分離により、実施例５３６．０のキラル分離によって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．１７（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝２４．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1167】

［実施例５３９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1168】

【化559】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５３９．０。 ２３℃においてアルゴン下で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８２ｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２４５ｇ、１．７２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド１１．０（０．１９９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および２．０を含有するジオキサン（１．７２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ／水によって分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３０分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量１００ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。４つの異性体のうちの２つのみが単離された。

【1169】

［実施例５４０．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
鏡像異性体（実施例５３９．０）の混合物のキラル分離を、下記の条件を使用して分取ＳＦＣによって実施した：２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００上において４３ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）および５２ｇ／分のＣＯ_２、９５ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。波長２７５ｎｍ。１３ｍＬの（１１：２のＭｅＯＨ：ＤＣＭ）に溶解させた１４９ｍｇの試料の溶液を０．６５ｍＬ注入；ｃ＝１１．５ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／注入。サイクルタイム６．５分間、ランタイム１２分間により、実施例５４０．０を得た。

【1170】

【化560】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４０．０。 表題化合物は、記載された条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ，７Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００上において４３ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）および５２ｇ／分のＣＯ_２、９５ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。

【1171】

［実施例５４１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1172】

【化561】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４１．１。 表題化合物は、実施例５４０．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８１−３．９１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００上において４３ｇ／分のＥｔＯＨ（ニート）および５２ｇ／分のＣＯ_２、９５ｇ／分の４０％共溶媒を用いるラン。

【1173】

［実施例５４２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1174】

【化562】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５４２．０。 ２３℃においてアルゴン下で、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１７８ｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．５３１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ラセミ体状１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．６８６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）および２．０を含有するジオキサン（３．７３ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ／水によって分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３０分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量１００ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1175】

［実施例５４３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
最終キラル分割を、ＳＦＣを使用して実施例５４２．０に対して実施した。ＳＦＣ条件 ５４３．０および５４４．０用の場合はＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．７５ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ。５４５．０および５４６．０用の場合はＩＡ（２×１５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．７５ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ。

【1176】

【化563】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４３．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６７（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２。

【1177】

［実施例５４４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1178】

【化564】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４４．０。 表題化合物は、５４３．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６６（ｓ，２Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２。

【1179】

［実施例５４５．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1180】

【化565】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４５．０。 表題化合物は、５４３．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１−６．８４（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６１−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＩＡ（２×１５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２。

【1181】

［実施例５４６．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1182】

【化566】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４６．０。 表題化合物は、５４３．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６９（ｓ，２Ｈ）、８．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＩＡ（２×１５ｃｍ）１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２。

【1183】

［実施例５４７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1184】

【化567】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５４７．０。 表題化合物を、１．０、６−メトキシピコリノイル）ヒドラジンカルボン酸およびＴＦＡ（０．４１９ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。ラセミ体テール基を、実施例Ｃに記載の一般手順を使用して調製した。

【1185】

［実施例５４８．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
最終キラル精製を、ＳＦＣ（４つの異性体のうちの２つのみが単離された。）を使用して実施例５４７．０に対して実施した。ＳＦＣ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：２ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。

【1186】

【化568】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４８．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２。

【1187】

［実施例５４９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1188】

【化569】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５４９．０。 表題化合物は、５４８．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６６（ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５−６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ ＡＳ−Ｈ（２×２５ｃｍ）２０％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２。

【1189】

［実施例５５０．０］
２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミドの調製

【1190】

【化570】

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２−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド、実施例５５０．０。 ガラス製マイクロ波反応容器に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の２−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンスルホンアミド（０．３０ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０６０ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（０．２４５ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を装入した。反応混合物を撹拌し、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ型マイクロ波反応器（ＣＥＭ、Ｍａｔｔｈｅｗｓ、ＮＣ）内において１２０℃で６０分間加熱した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｍ，６Ｈ）、３．４９−３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1191】

［実施例５５１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1192】

【化571】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５５１．１ Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）エタンスルホンアミド（６．９５ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中−７８℃溶液に、ｎ−Ｂｕｌｉ（ヘキサン中２．５Ｍ、７ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。添加中、温度を−６８℃未満に保持した。１５分間の撹拌後、５−ブロモ−２−ホルミルピリジン（３．２ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、３分間かけて滴下添加した。得られた混合物を終夜撹拌して、反応物を室温に終夜ゆっくり加温した。反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液でクエンチした。次いで混合物をＥｔＯＡｃおよび塩化アンモニウムの飽和溶液で希釈した。水溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、次いで合わせた有機層をブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（２２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製すると、生成物が４０〜６０％ＥｔＯＡｃの間で溶出した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１６．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1193】

【化572】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，４−ジメトキシベンジル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５５１．２。 ５５１．１（１．９２ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中０℃溶液に、水素化ナトリウムの鉱油中６０％分散物（４０７ｍｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。２５分後、冷却浴を除去した。次に、ヨードメタン（１．０１ｍＬ、１６．１２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を水でクエンチし、次いでジエチルエーテルで希釈した。水相をジエチルエーテルで３回抽出した後、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、次いで真空下で濃縮した。この物質を次のステップに直接供した。

【1194】

【化573】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５５１．３。 ５５１．２（２．２ｇ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中溶液に、トリエチルシラン（１．８ｍＬ、１１．２７ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（４ｍＬ、５１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、次いでＨＶＡＣ上で乾燥させた。得られた物質を、飽和重炭酸ナトリウム溶液とＤＣＭとの間で分配した。水層をＤＣＭ（×３）で抽出した。有機層を合わせ、真空下で濃縮した。得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜８％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、５５１．３（６９０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６９％）をねばついた黄色固体として得た。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３０８．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1195】

【化574】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）および（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）および（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）および（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドビス（２，２，２−トリフルオロ酢酸塩）実施例５５１．４。 表題化合物を、１．０、５５１．３および３．１１を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1196】

【化575】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５５１．０。 ５５１．４（２９３ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５８．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）およびシアン化亜鉛（５６．７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。次いでアルゴンを混合物に１分間吹き込み、次いでマイクロ波バイアルを密封した。得られた混合物をマイクロ波照射装置内において６０分間１２０℃で加熱した。反応混合物を濾過し、次いでＡｇｉｌｅｎｔ ＳＢ Ｃ８カラム、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、２５分間で１０〜６０％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製した（２２０ｎｍで視認可能だったピークを収集した。）。フラクションを終夜凍結乾燥させた。

【1197】

［実施例５５２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1198】

【化576】

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【1199】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施例５５２．０に対して実施した。ＳＦＣ条件（２段階分離）：段階１ ＩＡ（２×１５ｃｍ）；３０％ＩＰＡ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入量：１ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬの１：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ。段階２、ＯＪ−Ｈ（２×２５ｃｍ）；１５％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ；６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ；注入量：１ｍＬ。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５２．０、 表題化合物を、上記条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｓ，１Ｈ）、８．７８−８．９４（ｍ，１Ｈ）、８．４１−８．５３（ｍ，１Ｈ）、８．２４−８．４１（ｍ，１Ｈ）、７．９１−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、６．５７−６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、８１ｓ３ ３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。
［実施例５５３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1200】

【化577】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５３．０。 表題化合物を、実施例５５２．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１０−１１．２６（ｍ，１Ｈ）、８．７７−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８７−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）、ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1201】

［実施例５５４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1202】

【化578】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５４．０。 表題化合物を、実施例５５２．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１０−１１．２６（ｍ，１Ｈ）、８．７７−８．９５（ｍ，１Ｈ）、８．４０−８．５６（ｍ，１Ｈ）、８．２２−８．３９（ｍ，１Ｈ）、７．８７−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．８２（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｔ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７−６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．５７−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1203】

［実施例５５５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1204】

【化579】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−シアノ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５５．０。 表題化合物を、実施例５５２．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３−８．６０（ｍ，１Ｈ）、８．２７−８．４２（ｍ，１Ｈ）、７．８９−８．０６（ｍ，１Ｈ）、７．７０−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｔ，Ｊ＝８．３１Ｈｚ，２Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1205】

［実施例５５６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1206】

【化580】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５５６．０。 ８０℃において、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０６５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ラセミ体状１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド（適切なアルデヒドおよび１２．０を使用して実施例Ｃに従って調製したもの、０．１８１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．５５６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１９４ｇ、１．３６５ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（１．３７ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ／水によって分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1207】

［実施例５５７．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1208】

【化581】

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【1209】

最終キラル精製を、ＳＦＣを使用して実施した。５５７．０および５５８．０用の分離条件（段階１）キラル精製（２９９ｍｇ）：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において５０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いるラン。温度＝２５℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７０ｎｍ。１０．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた２９９ｍｇの試料を０．６ｍＬ注入、ｃ＝２５ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり１５．０ｍｇ。サイクルタイム８．０分間、ランタイム＝１６分間。
５５９．０および５６０．０用の分離条件（段階２）キラル精製（５１．６ｍｇ）：２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ２００ ＳＦＣ上において２０．８ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋１３９ｇ／分のＣＯ_２、１６０ｇ／分の１３％共溶媒を用いるラン。温度＝２０℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７０ｎｍ。８．０ｍＬのＭｅＯＨに溶解させた５１．６ｍｇの試料を１．２ｍＬ注入、ｃ＝６．４５ｍｇ／ｍＬ、すなわち注入１回当たり７．７４ｍｇ。サイクルタイム８分間、ランタイム＝１３分間。
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５７．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６３（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＳＦＣ、５０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いる。

【1210】

［実施例５５８．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1211】

【化582】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５８．０。 表題化合物は、５５７．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８６（ｓ，２Ｈ）、８．４８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．１４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＳＦＣ、５０ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋５０ｇ／分のＣＯ_２、１００ｇ／分の５０％共溶媒を用いる。

【1212】

［実施例５５９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1213】

【化583】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５５９．０。 表題化合物は、５５７．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８４（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＳＦＣ、２０．８ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋１３９ｇ／分のＣＯ_２、１６０ｇ／分の１３％共溶媒を用いる。

【1214】

［実施例５６０．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1215】

【化584】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６０．０。 表題化合物は、５５７．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８５（ｓ，２Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ ７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。２５０×３０ｍｍ ＡＳ−Ｈカラム付きのＳＦＣ、２０．８ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋１３９ｇ／分のＣＯ_２、１６０ｇ／分の１３％共溶媒を用いる。

【1216】

［実施例５６１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1217】

【化585】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６１．０。 ８０℃において、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０３９ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド（適切なアルデヒドおよび１２．０（０．１０３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して実施例Ｃに従って調製した）、炭酸セシウム（０．３３２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１１６ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および２．０を含有するジオキサン（０．８２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃと水とによって分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1218】

［実施例５６２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1219】

【化586】

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【1220】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。精製：分取ＳＦＣ：ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝３２４２）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＩＰＡ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２１３ｂａｒ、２２０ｎｍ。すべての試料（約１３２ｍｇ）を１２ｍＬのＭｅＯＨに溶解させており、約１１ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍＬ注入 ２つの主要なピークを収集し、それぞれピーク１およびピーク２と名付けた。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６２．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ：ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝３２４２）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＩＰＡ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２１３ｂａｒ、２２０ｎｍ。

【1221】

［実施例５６３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1222】

【化587】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６３．０。 表題化合物は、５６２．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．８３（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＡＤ−Ｈ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝３２４２）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＩＰＡ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２１３ｂａｒ、２２０ｎｍ。

【1223】

［実施例５６４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1224】

【化588】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび実施例５６４．１。 −７８℃において、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１０．２５ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（７．４６ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）を含有する２−メチルテトラヒドロフラン（１０７ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次に、５−メチル−２−ピラジンカルボアルデヒド（２．６６ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）を含有する２−メチルテトラヒドロフラン溶液を、−７８℃で加え、次いで反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、分配した。残りの残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜５０％）で溶出するシリカ上で精製した。次いで所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1225】

【化589】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６４．２。 −７８℃において、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５１ｍＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を、５６４．１（０．９８７ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を含有する２−メチルテトラヒドロフラン（２０．９３ｍＬ）溶液に加えた。次に、エチルトリフルオロメタンスルホネート（０．８１４ｍＬ、６．２８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を−７８℃において飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、次いで混合物を室温に加温し、ＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮した。反応物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカ上で精製した。次いで所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５００．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1226】

【化590】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６４．３。 ２３℃において、ＴＦＡ（０．０８６ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、アニソール（０．１２２ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）および５６４．２（０．５６ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、物質を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭステップワイズ勾配（０〜２０％）で溶出するシリカゲル上で精製した。次いで所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1227】

【化591】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６４．０。 ５６４．３（０．１１２ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン２．０（０．１９４ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０４０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．１２９ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、脱気した無水１，４−ジオキサン（０．８６４ｍＬ）を加えた。アルゴンを反応溶液に吹き込んだ。１５分後、暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱した。１７時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を室温に冷却し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液を混合物に慎重に加えた。ＤＣＭで３回抽出した後、有機物を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および濃縮の後、残留物を、（０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で精製して、５６４．０を得た。

【1228】

［実施例５６５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1229】

【化592】

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【1230】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）、流量：６５ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３０．３ｍｇ／注入。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６５．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）。

【1231】

［実施例５６６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1232】

【化593】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６６．０。 表題化合物は、５６５．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，２Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５５（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）、１．１５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）。

【1233】

［実施例５６７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1234】

【化594】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６７．１。 ０℃で１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド５６４．１（２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１．２ｍＬ）中撹拌溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１．０７ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（０．６５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間にわたって室温に加温した。次いで反応物を真空下で濃縮し、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、所望の化合物５６７．１を得た。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1235】

【化595】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６７．２。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５．２４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）、アニソール（４．０ｍＬ、３６．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を装入した。ＴＦＡ（２１ｍＬ、２７３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、反応が完了するまで室温で撹拌した。次いでトルエン（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物を、約２０ｍＬに減るまで濃縮し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジに通すことによって乾燥させた。有機溶液を濃縮して、淡黄色油状物を得た。黄色油状物をＢｉｏｔａｇｅ（ＳＮＡＰ１００、Ｕｌｔｒａ、溶離液：ヘキサン中（３：１のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ）０〜６０％）によって精製した。混合フラクションを再精製した（ＳＮＡＰ５０、ＨＰ、溶離液：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ２０〜８０％）。対応するフラクションを合わせ、真空下で濃縮して、白色固体（２．８２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｄ，Ｊ＝１．１７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、５．５２（ｄ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｄｑ，Ｊ＝２．９２，６．９７Ｈｚ，１Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝６．８７Ｈｚ，３Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）、−０．１５（ｓ，３Ｈ）。

【1236】

【化596】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６７．３。 実施例Ｃの手順に従って、実施例５６７．２および実施例２．０を、脱気した１，４−ジオキサン中で混合し、密封済みチューブ内において８０℃で終夜加熱した。次いで反応混合物を水／ＥｔＯＡｃによって分配し、有機物を真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物５６７．３を得た。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1237】

【化597】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５６７．０。 ２３℃において、テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．４８ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を、５６７．３（０．３１５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（４．９２ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を２３℃で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、５０×２５０ｍｍ、１０μｍ、３０分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量１００ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1238】

［実施例５６８．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1239】

【化598】

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【1240】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４２．８ｍｇ／注入。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６８．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６４−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４２．８ｍｇ／注入。

【1241】

［実施例５６９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1242】

【化599】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５６９．０。 表題化合物は、５６８．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＥｔＯＨ）、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、４２．８ｍｇ／注入。

【1243】

［実施例５７０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1244】

【化600】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５７０．０。 ８０℃において、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８９ｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）を、（１Ｒ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（５６４．３を製造するために使用される手順に従って調製した（一般に、適切なアルデヒドおよび１２．０（０．２３０ｇ、０．９３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７６４ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）およびＮ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．２６７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を使用した実施例Ｃを使用する））を含有する１，４−ジオキサン（１．８８ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を８０℃で終夜撹拌した。次いで反応物をＥｔＯＡｃ／水によって分配し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1245】

［実施例５７１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1246】

【化601】

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【1247】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。精製：分取ＳＦＣ：ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２００ｂａｒ、２３４ｎｍ。すべての試料（約４９０ｍｇ）を１７ｎＬのＭｅＯＨ（７ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ））に溶解させており、約３０ｍｇ／ｍＬ、１．２ｍＬ注入。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７１．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ：ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素 有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。

【1248】

［実施例５７２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1249】

【化602】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７２．０。 表題化合物は、５７１．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，２Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ：ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素 有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。

【1250】

［実施例５７３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1251】

【化603】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５７３．０。 この化合物を、１．０ならびに５６４．３に見られる一般手順および６−メトキシピコリノヒドラジドを用いて、実施例Ａの手順に従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1252】

［実施例５７４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1253】

【化604】

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【1254】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。精製：分取ＳＦＣ：ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。Ｆ＝６０ｍＬ／分、Ｔ＝４０℃、ＢＰＲ＝１００ｂａｒ、Ｐ＝２００ｂａｒ、２２０ｎｍ。すべての試料（約２６０ｍｇ）を８ｍＬのＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１、ｖ／ｖ）に溶解させており、約３２ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍＬ注入。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７４．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。

【1255】

［実施例５７５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1256】

【化605】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７５．０。 表題化合物は、５７４．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８２（ｍ，３Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４４−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５６．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＯＸ（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、Ｓ／Ｎ＝２１２１）、５０％有機モディファイアー：５０％二酸化炭素。有機モディファイアー：アンモニアを全く含有しないＥｔＯＨ。

【1257】

［実施例５７６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1258】

【化606】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７６．０。 表題化合物を、１．０ならびに５６４．３に見られる一般手順および６−メトキシピコリノヒドラジドを用いて、実施例Ａに従って製造した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1259】

［実施例５７７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1260】

【化607】

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【1261】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：７５：２５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ） 流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、３２．２ｍｇ／注入。
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７７．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：７５：２５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。

【1262】

［実施例５７８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1263】

【化608】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７８．０。 表題化合物は、５７７．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−６．８４（ｍ，３Ｈ）、５．４０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：７５：２５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。

【1264】

［実施例５７９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1265】

【化609】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５７９．０。 表題化合物を、１．０ならびに５６４．３に見られる一般手順およびニコチン酸ヒドラジドを用いて、実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1266】

［実施例５８０．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1267】

【化610】

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【1268】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きの分取ＳＦＣ。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。検出は、紫外線によって２７２ｎｍで実施した。試料（３４４ｍｇ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ（１１．５ｍｇ／ｍＬ）に溶解させており、１．８ｍＬの注入量だった（すなわち、２０．７ｍｇ／注入）。サイクルタイム７分間、ランタイム１１分間。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５８０．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２ ９ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きの分取ＳＦＣ。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。

【1269】

［実施例５８１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1270】

【化611】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５８１．０。 表題化合物は、５８０．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２−７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きの分取ＳＦＣ。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。

【1271】

［実施例５８２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1272】

【化612】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５８２．０。 表題化合物を、１．０、１１．０および６−メトキシピコリノヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1273】

［実施例５８３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1274】

【化613】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５８３．０。 実施例５８２．０からの化合物の混合物を、キラル分離条件を使用して分離して、実施例５８３．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６７（ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７７−．６．７９（ｍ，３Ｈ）、５．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1275】

［実施例５８４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1276】

【化614】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例５８４．０。 表題化合物を、１．０、ラセミ体状１０．０およびニコチン酸ヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1277】

［実施例５８５．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1278】

【化615】

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【1279】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。３４４ｍｇの生成物のキラル分離を、２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きのＡＴＯ ＤＡＳ Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ２「Ｒｏｂｏｇｒａｍ」分取ＳＦＣ上で実施した。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。検出は、紫外線によって２７２ｎｍで実施した。試料（３４４ｍｇ）を、３０ｍＬのＭｅＯＨ（１１．５ｍｇ／ｍＬ）に溶解させており、１．８ｍＬの注入量だった（すなわち、２０．７ｍｇ／注入）。サイクルタイム７分間、ランタイム１１分間。
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例５８５．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８１（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きの分取ＳＦＣ。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。

【1280】

［実施例５８６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1281】

【化616】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例５８６．０。 表題化合物は、５８５．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．３８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８７−３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１０（Ｍ＋Ｈ）^＋。２１×２５０ｍｍ、５μｍ ＯＺ−Ｈカラム付きの分取ＳＦＣ。移動相は、２７ｍＬ／分のＭｅＯＨ（ニート）＋３３ｇ／分のＣＯ_２、６０ｇ／分の合計流量の４５％共溶媒（２０６ｂａｒの背圧）だった。ピーク２。

【1282】

［実施例５８７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1283】

【化617】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例５８７．０。 表題化合物を、１．０、５６４．３および６−メトキシピコリノヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1284】

［実施例５８８．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1285】

【化618】

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【1286】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣ方法：カラム：ＯＺ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６５：３５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；２００〜２０６ｂａｒの入口圧力。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５８８．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：ＯＺ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６５：３５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分。

【1287】

［実施例５８９．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1288】

【化619】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例５８９．０。 表題化合物は、５８８．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、７．５６−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。（Ｍ＋Ｈ）^＋ ｍ／ｚ：５６９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：ＯＺ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６５：３５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分。

【1289】

［実施例５９０．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1290】

【化620】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９０．０。 表題化合物を、１．０、ラセミ体状１４．３（実施例Ｃを使用して調製した）およびニコチン酸ヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1291】

［実施例５９１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1292】

【化621】

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【1293】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣの２つの段階。方法１：カラム：ＣＣ４−ＮＴ 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；方法２：カラム：ＡＳ；移動相：８５：１５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５９１．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピーク（段階１）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、３．７１（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：方法１：カラム：ＣＣ４−ＮＴ 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；方法２：カラム：ＡＳ；移動相：８５：１５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。

【1294】

［実施例５９２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1295】

【化622】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５９２．０。 表題化合物は、５９１．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６１（ｍ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７１（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：方法１：カラム：ＣＣ４−ＮＴ 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；方法２：カラム：ＡＳ；移動相：８５：１５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。

【1296】

［実施例５９３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1297】

【化623】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５９３．０。 表題化合物は、５９１．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７７（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：方法１：カラム：ＣＣ４−ＮＴ 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；方法２：カラム：ＡＳ；移動相：８５：１５（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）。

【1298】

［実施例５９４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1299】

【化624】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例５９４．０。 表題化合物は、５９１．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第３のピーク（段階１）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．７９（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４５．８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ精製の２つの段階：段階１、４０％ＭｅＯＨ；ＣＣ４−ＮＴ。段階２、ＡＳ；１５％ＩＰＡ。

【1300】

［実施例５９５．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1301】

【化625】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９５．０。 表題化合物を、１．０、ラセミ体状１４．３（実施例Ｃを使用して調製した）および６−メトキシピコリノヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製して、所望の生成物を得た。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1302】

［実施例５９６．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1303】

【化626】

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【1304】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。５９５．０（１０７ｍｇ）用の分取式分離条件：２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム付きのＴｈａｒ２００上において８８ｇ／分のＣＯ_２および４２ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）、１３０ｇ／分の３５％共溶媒を使用するラン。温度３９℃、圧力１００ｂａｒ、波長２９７ｎｍ。１０７ｍｇの試料を１２ｍＬのＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２／１、ｖ／ｖ）に溶解させており、ｃ＝８．９ｍｇ／ｍＬ。０．７ｍＬ溶液を注入、６．２ｍｇ／注入。サイクルタイム１１分間、ランタイム２５分間。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９６．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：８８ｇ／分のＣＯ_２および４２ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）、１３０ｇ／分の３５％共溶媒を使用する２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム。温度３９℃、圧力１００ｂａｒ、波長２９７ｎｍ。

【1305】

［実施例５９７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1306】

【化627】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９７．０。 表題化合物は、実施例５９６に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７２（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ：８８ｇ／分のＣＯ_２および４２ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）、１３０ｇ／分の３５％共溶媒を使用する２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム。温度３９℃、圧力１００ｂａｒ、波長２９７ｎｍ。

【1307】

［実施例５９８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1308】

【化628】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９８．０。 表題化合物は、実施例５９６．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第３のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取式分離条件 ８８ｇ／分のＣＯ_２および４２ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）、１３０ｇ／分の３５％共溶媒を使用する２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム。温度３９℃、圧力１００ｂａｒ、波長２９７ｎｍ。

【1309】

［実施例５９９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1310】

【化629】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５９９．０。 表題化合物は、実施例５９６．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第４のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９−６．６２（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７５．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取式分離条件 ８８ｇ／分のＣＯ_２および４２ｇ／分のＭｅＯＨ（ニート）、１３０ｇ／分の３５％共溶媒を使用する２５０×３０ｍｍ ＣＣ４カラム。温度３９℃、圧力１００ｂａｒ、波長２９７ｎｍ。

【1311】

［実施例６００．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1312】

【化630】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６００．０。 表題化合物を、１．０、５６４．３およびニコチン酸ヒドラジドを用いて実施例Ａに従って調製した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1313】

［実施例６０１．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1314】

【化631】

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【1315】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ） 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ；２００ｂａｒの入口圧力。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例６０１．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．１，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ） 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分；ピーク１。

【1316】

［実施例６０２．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1317】

【化632】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例６０２．０。 表題化合物は、実施例６０１．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｄｄ，Ｊ＝５．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４７−３．５９（ｍ，３Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ） 移動相：６０：４０（ＣＯ_２：ＭｅＯＨ）；流量：７０ｍＬ／分。

【1318】

［実施例６０３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1319】

【化633】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０３．１。 −７８℃において、ＫＨＭＤＳ（１．０Ｍ、５．３９ｍＬ、５．３９ｍｍｏｌ）を、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（適切なアルデヒドおよび１２．０（２．４１ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例Ｃに従って調製した）を含有する２−メチルテトラヒドロフラン（７５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次いでエチルトリフルオロメタンスルホネート（０．６３５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）を加えた。４５分間の撹拌後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。ＮＨ_４Ｃｌの飽和溶液を−７８℃で加え、反応物を室温に加温した。次いで反応物を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１００％）で溶出するシリカ上で精製した。所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。次いで残留物をアニソール（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１０ｍＬ）で処理した。室温で終夜撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨのステップワイズ勾配（０〜２０％）で溶出するシリカ上で精製した。次いで所望のフラクションを合わせ、真空下で濃縮した。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２８０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1320】

【化634】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０３．０。 実施例Ａに従って、１．０、６０３．１およびニコチン酸ヒドラジドを用いて、所望の生成物を得た。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1321】

［実施例６０４．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1322】

【化635】

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【1323】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。ＳＦＣ精製方法の３つの段階：段階１：ＡＳ（１０μｍ）；８５％ＣＯ_２／１５％ＭｅＯＨ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階２：ＡＤ−Ｈ；２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階３：ＯＸ−Ｈ；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０４．０、表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピーク（段階１）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．６２（不明瞭なｄｄ，Ｊ＝５．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ精製方法の３つの段階：段階１：ＡＳ（１０μｍ）；８５％ＣＯ_２／１５％ＭｅＯＨ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階２：ＡＤ−Ｈ；２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階３：ＯＸ−Ｈ；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。

【1324】

［実施例６０５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1325】

【化636】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例６０５．０。 表題化合物は、実施例６０４．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピーク（段階３）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１６（ｂｒ ｓ １Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．７，８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４６−３．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ精製方法の３つの段階：段階１：ＡＳ（１０μｍ）；８５％ＣＯ_２／１５％ＭｅＯＨ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階２：ＡＤ−Ｈ；２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階３：ＯＸ−Ｈ；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。

【1326】

［実施例６０６．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1327】

【化637】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０６．０。 表題化合物は、実施例６０４．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、７．３８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ精製方法の３つの段階：段階１：ＡＳ（１０μｍ）；８５％ＣＯ_２／１５％ＭｅＯＨ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階２：ＡＤ−Ｈ；２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階３：ＯＸ−Ｈ；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。

【1328】

［実施例６０７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1329】

【化638】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０７．０。 表題化合物は、実施例６０４．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピーク（段階２）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，２Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７９（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５１−３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５６０．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ精製方法の３つの段階：段階１：ＡＳ（１０μｍ）；８５％ＣＯ_２／１５％ＭｅＯＨ；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階２：ＡＤ−Ｈ；２５％ＭｅＯＨ／７５％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。段階３：ＯＸ−Ｈ；４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ_２；７０ｍＬ／分；２２０ｎｍ。

【1330】

［実施例６０８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1331】

【化639】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６０８．０。 実施例Ｂに従って、２．０および６０３．１を用いて、所望の生成物を得た。残留物を、（０〜２０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で溶出するシリカゲル上で精製した。物質を逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によってさらに精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1332】

［実施例６０９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1333】

【化640】

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【1334】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。ＳＦＣ精製の３つの段階：段階１、アキラルカラム分取ＳＦＣ方法：カラム：ピリジン（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：８９：１１（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、オーブン／カラム温度：４０℃、出口圧力：１００ｂａｒ。段階２ キラルカラム分取ＳＦＣカラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：７６：２４（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、オーブン／カラム温度：４０℃、出口圧力：１００ｂａｒ。段階３ キラルカラム分取ＳＦＣ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ−Ｈ（２５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：６５：３５（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、オーブン／カラム温度：４０℃、出口圧力：１００ｂａｒ。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド。実施例６０９．０。 表題化合物を、上記条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．２０（ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1335】

［実施例６１０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1336】

【化641】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例６１０．０。 表題化合物を、実施例６０９．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７０（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４５−３．５５６（ｍ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1337】

［実施例６１１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1338】

【化642】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６１１．０。 表題化合物を、実施例６０９．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ｐｐｍ１１．７８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．３８−３．４４（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1339】

［実施例６１２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1340】

【化643】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６１２．０。 表題化合物を、実施例６０９．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７７（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．５２（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．３９−３．４３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1341】

［実施例６１３．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1342】

【化644】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６１３．０。 実施例Ａに従って、１．０、５６７．２（主要なシン型ジアステレオマーを使用した。）およびニコチン酸ヒドラジドを用いて、所望のＴＢＳ保護生成物を得た。ＴＢＳ保護基の除去を下記のように実施した。２３℃において、ＴＢＡＦ（３当量）を、対応するＴＢＳ保護アルコール（１当量）を含有するＴＨＦ溶液（０．５Ｍ）に加えた。得られた混合物を２３℃で終夜撹拌した。次いで物質を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＳＢ−Ｃ８カラム、３０×２５０ｍｍ、５μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。

【1343】

［実施例６１４．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1344】

【化645】

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【1345】

最終キラル分離を、ＳＦＣを使用して実施した。ＳＦＣ方法：２５％ＭｅＯＨ、ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍの内径）、７０ｍＬ／分、１７９Ｂａｒ、２７０ｎｍ。
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例６１４．０。 表題化合物は、上記条件を使用してＳＦＣによって溶出した第１のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｍ，２Ｈ）、８．６９（ｓ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４８（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，３Ｈ）、３．７７（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ方法：２５％ＭｅＯＨ、ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍの内径）、７０ｍＬ／分、１７９Ｂａｒ、２７０ｎｍ。

【1346】

［実施例６１５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1347】

【化646】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例６１５．０。 表題化合物は、実施例６１４．０に記載の条件を使用してＳＦＣによって溶出した第２のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７２−８．７４（ｍ，１Ｈ）、８．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．５２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．７，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７５（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、６．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．５６（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．７８（不明瞭なｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。ＳＦＣ方法：２５％ＭｅＯＨ、ＡＤ−Ｈ（２５０×２０ｍｍの内径）、７０ｍＬ／分、１７９Ｂａｒ、２７０ｎｍ。

【1348】

［実施例６１６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1349】

【化647】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６１６．０。 （１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．１８８ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン（０．３５２ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７６ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６２０ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．２４４ｍＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、脱気した無水１，４−ジオキサン（１．６３ｍＬ）を加えた。アルゴンを反応溶液に吹き込んだ。１５分後、暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱した。１７時間後、ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示されている。次いで反応物を室温に冷却し、次いでチオ硫酸ナトリウム水溶液を混合物に慎重に加えた。ＤＣＭで３回抽出した後、有機層を合わせ、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮した。反応物を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−Ｃ１８カラム、３０×２５０ｍｍ、１０μｍ、２５分間で１０〜９５％水／ＡＣＮ勾配、０．１％ＴＦＡ含有、流量５０ｍＬ／分）によって精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥させて、純粋な生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８，６５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｓ，１Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１１．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1350】

［実施例６１７．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1351】

【化648】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオールおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−１，２−ジオール。（Ｅ）−５−メチル−２−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリミジン（５．６８ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン−４−オキシド（７．４４ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のアセトン（６０ｍＬ）および水（６ｍＬ）中溶液に、四酸化オスミウム（水中４ｗｔ％、０．６７３ｍＬ、０．１１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で１９時間撹拌した。次いで反応混合物をＶａｒｉａｎ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジに通して、水を除去し、真空下で濃縮した。水は依然として存在しており、残留物をＤＣＭに溶解させ、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ｕｌｔｒａカラム、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物６１７．１（５．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ、収率７１．６％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1352】

【化649】

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５−メチル−２−（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジンおよび５−メチル−２−（２Ｓ，３Ｓ）−３−メチルオキシラン−２−イル）ピリミジン。室温の水浴で冷却しながら、６１７．１（５．１ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の溶液に、１，１，１−トリメトキシエタン（７．７２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を加え、続いてクロロトリメチルシラン（７．７０ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下添加した。６．５時間後、さらなる１，１，１−トリメトキシエタン（５ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（５ｍＬ）を加えた。反応物をさらに１７時間撹拌し、ＬＣＭＳにより、約７８％の転化が示された。反応物をさらなる１，１，１−トリメトキシエタン（３ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（３ｍＬ）で処理し、さらに２４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（８０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）で処理した。２時間撹拌した後、形成された固体を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ｕｌｔｒａカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、６１７．２（３．３５ｇ、２２．３ｍｍｏｌ、収率７４％）を透明な薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１５１．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1353】

【化650】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オールおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−オール。Ｎ_２下において０℃で６１７．２（１２８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ｉＰｒＯＨ（１／１、２ｍＬ）中溶液を含むフラスコに、ＢＦ_３・ＯＥｔ_２（０．０５４ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４５分間撹拌した後、反応物を室温に加温し、次いで撹拌しながら４０℃で１８時間加熱した。ＬＣＭＳにより、提示された所望の１−イソプロポキシ生成物に対して約３：２の比になった、より極性の高い主要なピークを有する所望の生成物の質量に相当する、生成物への完全な転化が示されている。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、ＤＣＭと一緒にシリカゲルの栓上に載せ、フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ｕｌｔｒａカラム、５〜８０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）によって精製した。より極性の高い主要な生成物６１７．３（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率４６％）を、白色のねばついた固体として単離した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２１１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1354】

【化651】

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２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール。Ｎ_２下において０℃でトルエン（０．８ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中の４０ｗｔ％溶液、２７０μＬ、０．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、次いでトルエン（０．８ｍＬ）中の６１７．３（８３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１０分間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−チオール（９９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、撹拌しながら１６時間室温に加温した。反応物をシリカゲルの栓上に直接載せ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ｕｌｔｒａ、０〜３５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して、６１７．４（８７ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、収率６１％）を透明な無色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３６０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1355】

【化652】

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２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール。０℃で６１７．４（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．５ｍＬ）中溶液を、３−クロロペルオキシ安息香酸（最大７７％、１．５４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、冷浴を除去した。室温で１８時間撹拌した後、反応物を飽和重亜硫酸ナトリウム（１２ｍＬ）水溶液および飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）水溶液でクエンチし、次いで反応混合物を１０分間撹拌した。次いで反応生成物をＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空下で濃縮して、白色のねばついた固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ １００ｇ ｕｌｔｒａ、０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘキサン）による精製により、６１７．５（０．８１ｇ、２．１ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色泡状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：３９２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1356】

【化653】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド。０℃で２−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（０．８５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）中溶液を、炭酸カリウム（０．６ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで反応混合物をＮ_２下において０℃で撹拌し、次いで撹拌しながら室温に終夜ゆっくり加温した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（１５ｍＬ）に懸濁させ、続いて（アミノオキシ）スルホン酸（０．４９１ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２１３ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳにより、１：１の比を有する２つのピークとして所望の生成物の形成が示された。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ５０ｇ ｕｌｔｒａカラム、ＤＣＭ中２〜６％ＭｅＯＨ）によって精製して、６１７．０（０．５３ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色油状物として得た。ＮＭＲにより所望の生成物が示されたが、完全なエピマー化も一緒に示された。ＬＣＭＳ ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1357】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例２０５．０の手順に従って合成した。

【1358】

【表15】

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【1359】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1360】

【表16】

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【1361】

［実施例６２２．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1362】

【化654】

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（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６２２．０。 （２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３４６ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（７４９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、銅（ＩＩ）トリフレート（２８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．４８ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５４０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、次いで窒素を再充填した。無水１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を混合物に加え、次いで暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。２１時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を暗い青色の均一溶液に慎重に加えて、ｐＨをｐＨ約７に調整した。ＤＣＭで４回抽出した後、有機層を合わせ、次いで１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した後、青緑色残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せて、白色固体を得た。固体をＥｔＯＨから再結晶して、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３０６ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝１３．３６（ｓ，１Ｈ）、８．６２−８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｔ，Ｊ＝０．９，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４−７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．８７−６．７８（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６３（ｍ，７Ｈ）、３．６３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（正）ｍ／ｚ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1363】

［実施例６２３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1364】

【化655】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６２３．１。 Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１４．３ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をトルエンと共沸させた。ＴＨＦ（１６０ｍＬ）を加え、混合物を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、１８．０１ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）を滴下注入し、混合物を１５分間撹拌した。２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．製、９．９７ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中溶液を、１５分間かけて滴下注入した。混合物を−７８℃で３０分間保持し、次いで冷却浴を除去し、撹拌を１時間継続した。反応混合物を−７８℃に再冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、−１８℃で終夜貯蔵した。ＤＣＭ（２００ｍＬ）を加え、層を分離した。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出する３３０ｇシリカゲルカラム上での精製により、６２３．１である１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（１９．６ｇ、３５．５ｍｍｏｌ、収率８７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：５７４．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1365】

【化656】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６２３．２。 ５００ｍＬ丸底フラスコに、２−メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の６２３．１（５．０６ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、１０．０８ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で滴下注入した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。次いでヨードメタン（安定化済み、０．６２６ｍＬ、１０．０８ｍｍｏｌ）を、撹拌しながらＮ_２下において−７８℃で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでドライアイス−アセトン浴を除去した。反応物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。２．５時間後、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を薄黄色固体として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（３３０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、６２３．２ １−（２−ブロモ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（４．７５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1366】

【化657】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６２３．３。 セプタム付きの６０ｍＬバイアルに、６２３．２（１．５ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．４６６ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（１７ｍＬ）を装入した。混合物をＮ_２で脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を再び脱気した。次いで反応混合物を窒素下において１００℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いでこの反応混合物を水（１５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲル（４０ｇ）の栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出して、６２３．３である１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（１．３５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収率９９％）を淡黄色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1367】

【化658】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６２３．４。 実施例６２３．３（１．３５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、アニソール（無水、１．１５ｍＬ、１０．５３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（９．７８ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）によって室温で処理し、ＬＣＭＳによってモニターした。４時間後、反応物を真空下で濃縮した。混合物をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、６２３．４（０．６８ｇ、２．４９ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９５．１（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1368】

【化659】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミド、実施例６２３．０。 ６２３．４ １−（２−シアノ−４−フルオロフェニル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド（１１０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）および３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（１５２ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）の混合物を、４０ｍＬバイアル内においてロータリーエバポレータ上で５０℃でトルエンと共沸させた。混合物に、１，４−ジオキサン（２．０３ｍＬ）、炭酸セシウム（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１２８μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴンで脱気した。混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（７７ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で終夜加熱した。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０〜１００％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、初期生成物を得た。ジアステレオマーの混合物を、Ｃａｐｃｅｌｌ Ｐａｋ Ｃ１８（ＵＧ１２０ ５μｍ、３０×２５０ｍｍ）、ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中０．１％ＴＦＡ、３５分間で５〜９５％の勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、分離したジアステレオマー対６２３．０をオフホワイト色固体（４３ｍｇ、ＴＦＡ塩）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ １．３８−１．５５（ｍ，３Ｈ）２．３６（ｓ，３Ｈ）３．１４（ｓ，３Ｈ）３．６７−３．８８（ｍ，７Ｈ）４．３１（ｄ，Ｊ＝４．１１Ｈｚ，１Ｈ）６．７９（ｄ，Ｊ＝８．４１Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．００，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｔｄ，Ｊ＝８．５１，２．７４Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．４１，５．４８Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｔ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1369】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1370】

【表17】

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【1371】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1372】

【表18】

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【1373】

［実施例６３１．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1374】

【化660】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドまたは（２Ｓ，３Ｒ，Ｚ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−１−メチル−３−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５（４Ｈ）−イリデン）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６３１．０。 ＤＭＦ（０．２６ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（０．０５４ｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ヨウ化メチル（６．４μＬ、０．１０３ｍｍｏｌ）、続いて炭酸セシウム（０．０３７ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２３℃で１時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニターした。次いで混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上に載せ、精製して（０〜１００％の（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３／１）））、６３１．０を白色固体（０．０１９ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収率３３％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）３．５５−３．６８（ｍ，２Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．８１（ｓ，３Ｈ）、４．０３（ｓ，３Ｈ）、６．６２−６．６８（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ，１Ｈ）８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８１Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1375】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1376】

【表19】

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【1377】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1378】

【表20】

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【1379】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1380】

【表21】

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【1381】

［実施例６４２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1382】

【化661】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド化合物および（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６４２．１。 Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（３．３９ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．３６ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下添加した。得られた混合物を同じ温度で３０分撹拌し、３−ブロモ−２−メチル−ピリジン−６−カルボアルデヒド（２．０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。次いで混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する１２０ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４２．１（２．８７ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1383】

【化662】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド化合物および（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６４２．２。 実施例６４２．１（２．７７ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）およびアニソール、９９％（５．４８ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１４．９８ｍＬ、２０２ｍｍｏｌ）を室温でゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ ２２０ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４２．２（８５３ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、５．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５５−３．６１（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【1384】

【化663】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド化合物および（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６４２．３。 実施例６４２．２に記載の条件を使用するさらなる溶出により、実施例６４２．３（４９７ｍｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．６０（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：３１０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1385】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1386】

【表22】

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【1387】

［実施例６４３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−ブロモ−６−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1388】

【化664】

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２−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−６−イル）−５−メチルピリミジン、実施例６４３．１。 フラスコ内の２−クロロ−５−メチルピリミジン（１．２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２ｈ−ピラン−６−ボロン酸ピナコールエステル（２．９４ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（０．５２４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびトリス−（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．８５５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、アルゴンを再充填した。この混合物に、水（２．０ｍＬ）中の１，４−ジオキサン（１６ｍＬ）および第三リン酸カリウム（６．４５ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン流を、得られた混合物にさらに５分間吹き込み、混合物を、アルゴンバルーン下において１００℃で２４時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇシリカゲルカラム上でＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４３．１（１．６２ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．４８（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｔ，Ｊ＝４．１，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１−４．２４（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．２６（不明瞭なｍ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：１７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1389】

【化665】

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（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸および（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸および（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸および（２Ｓ，３Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホン酸、実施例６４３．２。 実施例６４３．１（１．６２ｇ、９．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、重亜硫酸ナトリウム（７．５５ｇ、２７．６ｍｍｏＬ）の水５ｍＬ中溶液を室温で加えた。次いで、得られた混合物を、アルゴンバルーン下において８０℃で４８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物に水（３０ｍＬ）を加え、混合物をｐＨ＝約２に調整した。次いで混合物をＤＣＭで抽出した。水溶液を凍結乾燥させて、白色固体を得た。固体をＥｔＯＨとすり混ぜた。得られた懸濁液を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過し、ＥｔＯＨで数回洗浄した。濾液を濃縮して、実施例６４３．２（２．４８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：２５９．０（Ｍ＝Ｈ）^＋。

【1390】

【化666】

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（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド、実施例６４３．３）。 実施例６４３．２（１．３９ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）中撹拌懸濁液に、塩化オキサリル（１．４３３ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）を室温で滴下添加し、続いてＤＭＦ（５滴）を滴下添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を濃縮し、残留物をトルエンと共沸させ、真空下で終夜乾燥させた。ＤＣＭ（２６ｍＬ）を残留物に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、４−メトキシベンジルアミン（２．０９５ｍＬ、１６．１４ｍｍｏｌ）、続いてＴＥＡ（３．７４ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）滴下添加した。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を濃縮し、シリカカートリッジ上に直接載せ、次いで、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇシリカゲルカラム上でＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４３．３を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1391】

【化667】

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（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−スルホンアミド、実施例６４３．４）。 実施例６４３．３（０．４４９ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．６５０ｍＬ、５．９５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．８３ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えた。得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、混合物を濃縮し、残留物をシリカ上に直接載せ、次いで、溶離液としてのＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇゴールドシリカゲルカラム上でＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４３．４（２４４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1392】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1393】

【表23】

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【1394】

［実施例６４７．０］
（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1395】

【化668】

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（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オールおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オールおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オールおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−オール、実施例６４７．１。 赤色圧力キャップ付きのＣｈｅｍ Ｇｌａｓｓ １５×４５ｍｍバイアル内の４−メチルピラゾール（０．２５０ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）および２，３−ジメチルオキシラン（０．４４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中撹拌混合物に、炭酸セシウム（１．４９ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えた。混合物にフタをして、８０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物をシリカカートリッジ上に直接載せ、溶離液としてＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４７．１（４７０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：１５５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1396】

【化669】

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２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）チオ）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例６４７．２。 Ｎ_２下において０℃でトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（トルエン中４０％、１．３９ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、実施例６４７．１（０．４７０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をさらに１０分間撹拌し、トルエン（５．０ｍＬ）中の２−メルカプトベンゾチアゾール（０．５３８ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカカートリッジ上に直接載せ、溶離液としてのヘプタン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用する４０ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４７．２（１．０６ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：３０４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1397】

【化670】

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２−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールおよび２−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ベンゾ［ｄ］チアゾール、実施例６４７．３。 実施例６４７．２（１．０６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）中溶液に、ｍＣＰＢＡ（０．９３９ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。次いで、得られた混合物を室温で撹拌し、ＬＣＭＳによってモニターした。完了したら、チオ硫酸ナトリウム（３．３１ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）を小分けにしてゆっくり加えて、反応物をクエンチし、次いで混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。得られた生成物をシリカカートリッジ上に直接載せ、溶離液としてのヘキサン中０〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４７．３（６３８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：３３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1398】

【化671】

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（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６４７．４。 ６４７．４（０．６３８ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、炭酸カリウム（０．２３０ｍＬ、３．８０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を室温に加温し、２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を真空下で乾燥させた。水（９．５１ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を残留物に加え、混合物を撹拌し、アミドペルオキシ一硫酸（０．４５２ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．２１ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）でそれぞれ処理した。得られた混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで２０ｍＬの飽和ＮａＣｌ水溶液を加えた。得られた混合物を、３０％ｉＰｒＯＨ／クロロホルム（３０ｍＬ×２）およびＤＣＭ（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物を、溶離液としてのＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨの勾配を使用するＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇシリカゲルカラム上でのＩｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈによって精製して、実施例６４７．４（３３４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（正）ｍ／ｚ：２１８．１（Ｍ＋Ｈ）。

【1399】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1400】

【表24】

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【1401】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1402】

【表25】

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【1403】

［実施例６６４．０］
（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1404】

【化672】

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（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例６６４。 実施例４３．０（４５ｍｇ、１：１の比のＰアトロプ異性体とＭアトロプ異性体）のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施して、２つのアトロプ異性体生成物を分離した。分取ＳＦＣ方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（１５０×２１ｍｍ、５μｍ）、移動相：８５：１５（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＥｔＯＨ、流量：７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、２１３ｂａｒの入口圧力により、＞９９．５％ｅｅの２つのピークを得たが、第１の溶出ピーク（１０ｍｇ）は、実施例６６４．０，（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４−６．８０（ｍ，３Ｈ）、４．８２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｄｑ，Ｊ＝９．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｄｑ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．４８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２０−１．３０（ｍ，３Ｈ）、１．０７−１．１３（ｍ，１Ｈ）、１．０２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1405】

［実施例６６５．０］
（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1406】

【化673】

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【1407】

第２の溶出ピーク（１０ｍｇ）は、実施例６６５．０、（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−エトキシ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ８．６１（ｓ，２Ｈ）、７．６９−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．８３（ｍ，３Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．８８（ｄｑ，Ｊ＝９．７，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｄｑ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２４−１．２９（ｍ，３Ｈ）、１．０７−１．１１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1408】

［実施例６６６．０］
（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1409】

【化674】

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１−（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼン。実施例６６６．１。
ステップ１：３−メトキシ−２−ニトロフェノール。Ｎ_２下で１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（１．００ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および２−（メチルスルホニル）エタノール（０．７７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）を含むフラスコに、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６．１９ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。さらなる小分け分の２−（メチルスルホニル）エタノール（０．７７ｇ、６．１９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（６．１９ｍＬ、６．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに３．５時間撹拌した。次いで反応物を、ｐＨ＜１になるまで１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機フラクションを１Ｎ ＮａＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層を合わせ、ｐＨ１になるまで５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、生成物をオレンジ色油状物として得た。自動式フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、３−メトキシ−２−ニトロフェノール（０．８８ｇ、５．２０ｍｍｏｌ、収率８９％）を暗いオレンジ色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１７０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋；ｍ／ｚ：１５２．２（Ｍ−Ｈ_２Ｏ）^＋。

【1410】

ステップ２：１−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン。３−メトキシ−２−ニトロフェノール（３１０ｍｇ、１．８３３ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、ＤＭＦ（５ｍＬ）、炭酸セシウム（１１９４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸ナトリウム（５５９ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において１００℃の油浴中で４時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。自動式フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ_２ ０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、１−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３９８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率９９％）をオレンジ色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４３（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．５５（ｔ，Ｊ＝７２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。

【1411】

ステップ３：２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシアニリン。１−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（３９８ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を含む丸底フラスコに、鉄粉（５０７ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（９７ｍｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を加えた。ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加え、得られた混合物をＮ_２下において８０℃の油浴中で２時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。自動式フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、０〜４０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ／ヘプタン）による精製により、２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシアニリン（２６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、収率７６％）を透明な無色油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ６．７５−６．６４（ｍ，３Ｈ）、６．４８（ｔ，Ｊ＝７４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1412】

ステップ４：１−（ジフルオロメトキシ）−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼン。室温でＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（ジフルオロメトキシ）−６−メトキシアニリン（２６０ｍｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）が入った５０ｍＬ丸底フラスコに、１，１’−チオカルボニルビス（ピリジン−２（１Ｈ）−オン）（３１９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して、オレンジ色固体を実施例６６６．１として得、これをさらには精製せずに使用した。

【1413】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1414】

【表26】

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【1415】

［実施例６７１．０］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1416】

【化675】

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（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルボロン酸、実施例６７１．１。 室温で（Ｅ）−２−ブテン−２−ボロン酸ピナコールエステル（５．０ｇ、０．０２７４ｍｏｌ）のアセトン（２５．０ｍＬ）および水（２５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（５．８７ｇ、０．０２７ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２．１１ｇ、０．０２７４ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。次いで反応物を部分的に真空下で濃縮して、アセトンを除去し、ＭＴＢＥ（５０．０ｍＬ）で希釈した。得られた２つの相を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×２５．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、所望の生成物（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルボロン酸、実施例６７１．１を４４％の収率で得た。

【1417】

【化676】

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（Ｚ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例６７１．２。 丸底フラスコにＩＰＡ（６００ｍＬ）を装入し、アルゴンによって２５〜３０℃で１〜２時間パージした。２−クロロ−５−メチルピリミジン（３０．０ｇ、０．２３３ｍｏｌ）をフラスコに装入し、混合物を５〜１０分間撹拌し、続いて第三リン酸カリウム（９８．９ｇ、４６６ｍｏｌ）、（Ｅ）−ブタ−２−エン−２−イルボロン酸 実施例６７１．１（３４．９ｇ、０．３４９ｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（４．２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（２．１３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物をアルゴン雰囲気下で１０〜１５分間撹拌し、次いで１２〜１６時間７５〜８０℃に加熱した。反応物を０〜５℃に冷却した。次いで水（３００．０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１８０．０ｍＬ）をゆっくり加えた。水層と有機層とを分離した。水層をＭＴＢＥ（６０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で２回洗浄した。有機層を真空下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を、ヘプタン（１５０．０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（７５．０ｍＬ）で希釈した。上記混合物を塩酸水溶液で３回抽出した。合わせた水層をヘプタン（３０．０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨ１０になるまで水酸化ナトリウム溶液で塩基性に変え、ヘプタン（９０．０ｍＬ）で抽出した。水層および有機層を分離し、水層をヘプタン（３０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（６０．０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（Ｚ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例６７１．２を収率６８％で得た。

【1418】

【化677】

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（Ｚ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド、実施例６７１．３。この化合物を、実施例１０．０２から１０．０５までに記載の手順に従って、（Ｚ）−２−（ブタ−２−エン−２−イル）−５−メチルピリミジン、実施例６７１．２から出発する同様の方法により、全収率２２％で調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２２８．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1419】

【化678】

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（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６７１．４。 Ｐａｒｒシェーカー用フラスコに、ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）および（Ｚ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド、実施例６７１．３（０．５ｇ、１．０当量）を装入した。得られた透明な溶液を、窒素ガスでパージした後、１０％パラジウム／炭素（０．０５ｇ）を加えた。反応物を、５０ｐｓｉの水素圧下で８時間水素化した。次いで反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過助剤の短いパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６７１．４をラセミ混合物として２０％の収率で得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1420】

【化679】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例６７１．５。 （２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドのラセミ混合物、実施例６７１．４（８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン、中間体１．０（７６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（６．０ｍＬ）と合わせた。混合物を、４５℃に設定されたヒートブロック内で加熱した。１７時間後、さらなる小分け分の炭酸セシウム（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、ヒートブロックを６０℃に設定した。さらに１時間４５分加熱した後、反応物を室温に冷却した後、５−メチルニコチノヒドラジド（６５．３ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応物を２時間撹拌した後、さらなる量の５−メチルニコチノヒドラジド（６５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１７時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、反応物のｐＨを、リン酸でｐＨ４に調整し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を濃縮し、５〜２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例６７１．５（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1421】

【化680】

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（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例６７１．０。 ＩＰＡ（０．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）を、（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−２−（５−メチルニコチノイル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−イル）スルホニル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例６７１．５（０．０５５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）に加えた。得られたスラリーに、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．１２２ｍＬ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加えて、黄色溶液を得、この黄色溶液をバイアルに移し、スクリューキャップで密封した。フタをしたバイアルを、７０℃に設定されたヒートブロック上に置いた。２８時間後、バイアルを室温に冷却した。２Ｍクエン酸水溶液（０．０３６ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、表題化合物（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例６７１．０（０．０２８ｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収率５３％）をラセミ混合物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１，３．３３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1422】

［実施例６７２．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製

【1423】

【化681】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６７２．１。 丸底フラスコに、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（５７５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、実施例１０．１）、ＭｅＯＨ（７ｍＬ）および炭酸カリウム（６７９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を装入した。反応物を室温で撹拌した。４８時間後、反応物を５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。次いで温度を６５℃に上昇させ、混合物を４８時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過した。固体をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）ですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０〜４０％ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ（３：１）で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）プレパックドシリカゲルカラム（Ｇｏｌｄ、２４ｇ）クロマトグラフにかけた。クロマトグラフィー溶媒に水が夾雑した。いくつかのフラクションから有機層を真空下で濃縮して、出発物質と表題化合物（５６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率９％）との混合物をオフホワイト色固体として得た。水層含有のフラクションを合わせ、水層をＮａＣｌによって飽和させ、ＣＨＣｌ_３：ＩＰＡ（９：１、３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空下で濃縮して、さらなる表題化合物（１１４ｍｇ）を得た。物質をそのままの状態で供した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４６．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1424】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1425】

【表27】

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【1426】

［実施例６７４．０］
（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製

【1427】

【化682】

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１−フルオロ−２−イソチオシアナト−３−メトキシベンゼン、実施例６７４．１。 ２−フルオロ−６−メトキシ−フェニルアミン（２４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、Ｉｎｄｏｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の溶液に、１，１’−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（４３４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で撹拌した。１６時間後、反応物を、１／２の体積になるまで濃縮し、シリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン０〜２０％ＥｔＯＡｃで溶出するＧｒａｃｅＲｅｓｏｌｖ シリカゲルカラム（１２ｇ）に通してクロマトグラフにかけ、表題化合物（３４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、収率１０９％）を白色固体として得た。このようにして得られた物質をさらには精製せずに供した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．３６（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４−７．０５（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。

【1428】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1429】

【表28】

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【1430】

［実施例６７６．０］
Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートの調製

【1431】

【化683】

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２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホニルクロリド、実施例６７６．１。 ２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホン酸（１．７１ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、実施例７．０２）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、塩化オキサリル，（ＤＣＭ中２Ｍ、６．２２ｍＬ、１２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で撹拌した。３日間撹拌した後、このようにして得られた物質を、さらには全くキャラクタリゼーションせずに次のステップに使用した。

【1432】

【化684】

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４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン、実施例６７６．２。 実施例６７６．２を、６−メトキシピコリノヒドラジド（実施例３．１８）を使用して実施例２．０４の方法と同様の方法で調製した。

【1433】

【化685】

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Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）エタンスルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、実施例６７６．０。 ４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、実施例６７６．２）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中懸濁液に、ＴＥＡ（０．０６６ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で撹拌した。２４時間後、反応物をさらなる２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）エタンスルホニルクロリド（５０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．１００ｍＬ）で処理した。さらに２４時間後、反応物を水に注ぎ入れ、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を真空下で濃縮し、３０ｍＬ／分において２０分間で水（０．１％ＴＦＡ）中３０〜６０％ＭｅＣＮ（０．１％ＴＦＡ）の直線勾配で溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａカラム（５ミクロン、Ｃ１８、１１０Ａ、Ａｘｉａ、１５０×２１．２ｍｍ）上での逆相分取ＨＰＬＣ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ）によって精製して、表題化合物（１．２ｍｇ、１．９１μｍｏｌ、収率２％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，６Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1434】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1435】

【表29】

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【1436】

［実施例６９５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1437】

【化686】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．２。 ６９５．１（実施例１８．０の方法と同様の方法で調製したもの、４．１４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）中溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、７．８ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られた薄黄色溶液を２．５時間撹拌し、その後、さらなるＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。さらに２．２５時間後、反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を水（８×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：３５分間でヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃから純粋なＥｔＯＡｃまで勾配をかける）によって精製して、６９５．２（１．７６ｇ、収率５３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1438】

【化687】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（アリルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．２。６９５．２（１．７６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド，（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、５．０ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。７分後、アリルブロミド（１．３ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた明るい黄色溶液を−７８℃で６分間撹拌し、次いで０℃に加温し、さらに４０分間撹拌した。反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液および水の５．５：１混合物（６５ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間でヘキサン中５％ＥｔＯＡｃからヘキサン中７５％ＥｔＯＡｃまで勾配をかける）によって精製して、６９５．３（１．３３ｇ、収率７０％）を薄黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1439】

【化688】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（Ｒ）−２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．４。 ６９５．３（１．３３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（４５ｍＬ）および水（１５ｍＬ）の混合物中溶液に、触媒量の四酸化オスミウム、続いて４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１．０７ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた茶褐色溶液を室温で２４時間撹拌し、次いでロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、アセトンを除去した。残留物水溶液を水で希釈し、ＤＣＭ（７×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、６９５．４（１．３２ｇ、収率９３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1440】

【化689】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．５。 ６９５．４（１．３２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．４４ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色スラリーを室温で３．７５時間撹拌し、次いで濾過し、濾液をＤＣＭですすいだ。混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、有機溶媒を除去し、次いでこの混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、アルデヒドをピンク色固体として得た。アルデヒドのＭｅＯＨ中氷冷溶液（６０ｍＬ）に、水素化ホウ素ナトリウム（７２８ｍｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生が観察された。得られた黄色溶液を０℃で２時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ ＨＣｌ溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。次いで混合物をロータリーエバポレータ上で部分的に濃縮して、ＭｅＯＨを除去し、次いでこの混合物をＤＣＭ（４×）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中１５％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、６９５．５（９６５ｍｇ、収率７８％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1441】

【化690】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．６。 ６９５．５（９６４ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中−７８℃溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、３．９３ｍＬ、３．９３ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。−７８℃で１０分間撹拌した後、反応物を−４０℃に加温し、さらに８分間撹拌した。次いで反応物を−７８℃に再び冷却し、メチルトリフルオロメタンスルホネート（３０７μＬ、２．０ｍｍｏｌ）をシリンジによりゆっくり加えた。得られた赤色溶液を−７８℃で２５分間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液および水の２：１混合物（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（４×）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４０分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中１２％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、６９５．６（３７６ｍｇ、収率３８％）をオレンジ色油状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1442】

【化691】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．７。 化合物６９５．６（１．３９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解させ、次いでアニソール（１７０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をシリンジにより加えた。得られたオレンジ色溶液を室温で７時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：４５分間で純粋なＤＣＭからＤＣＭ中７％ＭｅＯＨまで勾配をかける）によって精製して、６９５．７（１４３ｍｇ、収率７０％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1443】

【化692】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（２−メトキシエトキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例６９５．０。 実施例Ｂの手順に従って、６９５．７（４４．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および中間体２．２（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一緒にして、６９５．０（８２．５ｍｇ、収率８９％）を薄黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３_３）δ ８．６４（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．２６−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．４７−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６００．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1444】

［実施例６９６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1445】

【化693】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例６９６．１。 圧力容器に、（Ｅ）−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド（２−クロロ−５−クロロピリミジンから出発して１０．０５と同様の方法で調製したもの、７０ｇ、２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（４．５４ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、０．０２５当量、Ｓｏｌｖｉａｓ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２．２９５ｇ、５．６５ｍｍｏｌ、０．０２当量、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋ）およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２０．５５ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、０．２当量、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ（１２８３．３ｍＬ、１８．３３ｍＬ／ｇ）中溶液を装入した。反応器をアルゴンでパージし、水素を３回再充填した。反応混合物を、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下において室温で９６時間撹拌した。次いで反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材の栓に通して濾過し、減圧下で濃縮し、固体をＩＰＡ（５００ｍＬ）と一緒に１５分間撹拌し、濾過して、表題化合物（３８ｇ、９０％ｅｅ）を得た。再結晶：実施例６９６．１（３８ｇ、９０％ｅｅ）を、イソプロパノール（４００ｍＬ）に７０℃で溶解させた。均一混合物を室温に冷却し、１２時間放置した。このようにして得られた白色固体を濾過し、乾燥させて、実施例６９６．１（３１ｇ、９５％ｅｅ）を得た。同じ手順を、この物質を用いて再び繰り返して、実施例６９６．１（２９．０ｇ、１００％ｅｅ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９３−８．８５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３−３．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５−１．１９（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：２５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1446】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1447】

【表30】

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【1448】

［実施例６９７．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1449】

【化694】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例６９７．０。 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−スルホンアミド（６８６．０、０．０２０ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１６ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）、メタンスルホナト（２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．０１５ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）、メタンスルホナト［９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン］［２’−アミノ−１，１’−ビフェニル］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０１９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）（Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、ＭＡ、ＵＳＡから市販）およびシアン化亜鉛（４．３２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）を、磁気撹拌子を装着したスクリュートップバイアルに加えた。容器をスクリューキャップセプタムで密封した後、容器をアルゴンガスでパージした。次いでＤＭＡ（０．２ｍＬ）を、シリンジにより反応管に加えた。バイアルを８０℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、得られた混合物をシリンジフィルターに通して濾過した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−シアノピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ブタン−２−スルホンアミド（６９７．０、０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率５１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．９３（ｓ，２Ｈ）、８．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９０（五重線，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1450】

［実施例６９８．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−１，３−チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1451】

【化695】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロチアゾール−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例６９８．１。 表題化合物を、実施例１１．０に記載の手順を使用してＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド１２．０および５−クロロチアゾール−２−カルボキサルデヒド（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓから市販）から調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1452】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1453】

【表31】

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【1454】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1455】

【表32】

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【1456】

［実施例７０３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1457】

【化696】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７０３．１。 表題化合物を、実施例１１．０に記載の手順を使用してＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド１２．０および５−メトキシピラジン−２−カルボキサルデヒド（Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｉｎｃ．から市販）から調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６９．９（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1458】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1459】

【表33】

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【1460】

［実施例７０４．０］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1461】

【化697】

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（２Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｓ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７０４．１。 ７０４．１を、２−ブロモ−５−メトキシピラジン（Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ，Ｉｎｃ．から市販）を使用して実施例１０．０の手順に従って合成した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1462】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1463】

【表34】

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【1464】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1465】

【表35】

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【1466】

［実施例７１１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1467】

【化698】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７１１．１。 実施例７１１．１を、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド化合物および（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例５２９．３のＳＦＣキラル分離によって調製した。表題化合物は、ＡＤカラム上で第２のピーク（その反対の鏡像異性体に対して後続のピーク）だった。２５０×３０ｍｍ ＡＤ−Ｈカラム付きのＴｈａｒ８０ ＳＦＣ上において１４．４ｍＬ／分のＥｔＯＨ（＋２０ｍＭ ＮＨ_３）＋６５．６ｇ／分のＣＯ_２、８０ｇ／分の１８％共溶媒を用いるラン。温度＝２９℃、出口圧力＝１００ｂａｒ、波長＝２７１ｎｍ。３６．０ｍＬの２２：６：８のＥｔＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶解させた３６０ｍｇの試料を１．０ｍＬ注入；ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、注入１回当たり１０ｍｇ。サイクルタイム５．８分間、ランタイム１５分間。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1468】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1469】

【表36】

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【1470】

［実施例７１９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1471】

【化699】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−シクロブチル−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７１９．０。 ７１９．０を、１．０、３．１１および２４．０を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。これにより、実施例７１９．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １１．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝０．７３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７０−２．００（ｍ，５Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1472】

［実施例７２０．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1473】

【化700】

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３，３−ジフルオロシクロブタンカルボアルデヒド、実施例７２０．１。２５０ｍＬ丸底フラスコに、（３，３−ジフルオロシクロブチル）メタノール（０．５１３ｇ、４．２０ｍｍｏｌ、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｂｌｏｃｋｓ Ｉｎｃ．）およびＤＣＭ（２０ｍＬ）を装入した。デス−マーチンペルヨージナン（１．８３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして加え、混合物を室温で撹拌した。４時間後、混合物を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジに通した。有機層を慎重に濃縮して、透明な液体を生成物（０．５４ｇ）として得た。この物質を、精製せずに後続の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７９（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．１３−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７０（ｍ，４Ｈ）。

【1474】

【化701】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２０．２。 実施例７２０．２を、５．０および７２０．１を使用して実施例２６４．０に記載の手順に従って調製した。これにより、実施例７２０．２を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1475】

【化702】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２０．０。 表題化合物７２０．０は、７２０．２を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＡＤ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ）カラム、２０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．８１（ｍ，３Ｈ）、４．０２−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３７−２．６４（ｍ，３Ｈ）、２．１７−２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1476】

［実施例７２１．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1477】

【化703】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２１．０。 ７２１．０を、後続する下記の２つのＳＦＣ精製によって７２０．２から調製した。第２の溶出ピークおよび第３の溶出ピークの混合物を、７２０．０に記載の７２０．２の第１の精製によって得た。ピークの混合物を、第２のＳＦＣ精製によってさらに精製した：ＯＺ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ）カラム、２５％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。７２１．０は、第２の精製の第２の溶出ピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６６−６．８１（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，４Ｈ）、２．３０−２．６１（ｍ，５Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1478】

［実施例７２２．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1479】

【化704】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２２．０。 実施例７２２．０は、７２０．０の鏡像異性体である。７２２．０は、７２０．２を７２０．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した最後の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６７−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ）、４．０３−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９０−３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄｔ，Ｊ＝６．３６，１２．６１Ｈｚ，３Ｈ）、２．１６−２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1480】

［実施例７２３．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1481】

【化705】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２３．０。 ７２３．０を、後続する下記の２つのＳＦＣ精製によって７２０．２から調製した：第２の溶出ピークおよび第３の溶出ピークの混合物を、７２０．０に記載の７２０．２の第１の精製によって得た。ピークの混合物を、第２のＳＦＣ精製によってさらに精製した：ＯＺ−Ｈ（２１×１５０ｍｍ）カラム、２５％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。７２３．０は、第２の精製の第１の溶出ピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６７−６．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．９２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．１７（ｓ，４Ｈ）、２．３０−２．６４（ｍ，５Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1482】

［実施例７２４．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1483】

【化706】

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（３，３−ジメチルシクロブチル）メタノール、実施例７２４．１。 ３，３−ジメチルシクロブタンカルボン酸（１．００ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、Ｐａｒｋｗａｙ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４．３ｍＬ、８．６０ｍｍｏｌ）を１０分間かけて０℃で滴下添加した。混合物を撹拌し、冷浴が効果を失いつつある中で室温にゆっくり加温した。３時間後、反応物を、０．３３ｍＬの水、０．３３ｍＬの１５％ＮａＯＨ、次いで１．０ｍＬの水を逐次的に加えることによってクエンチした。混合物を１５分間撹拌し、次いでこの混合物の一部を、ＴＢＭＥ（３×２０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジに通した。残部を濾紙に通して濾過した。有機相を慎重に濃縮して、１．１６ｇの透明な油状物を得た。この物質を精製せずに次の反応に使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ３．５８（ｄ，Ｊ＝６．７２Ｈｚ，２Ｈ）、２．３４−２．５３（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．７７，１１．９８Ｈｚ，２Ｈ）、１．１６（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。

【1484】

【化707】

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３，３−ジメチルシクロブタンカルボアルデヒド、実施例７２４．２。 この化合物を、７２４．１からの７２０．１の調製に記載されたように調製した。このようにして得られた７２４．２物質を、精製せずに次の反応に使用した。

【1485】

【化708】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．３。 実施例７２４．３を、実施例７２４．２を使用して実施例２４．０１に記載の方法と同様の方法で調製し、精製の第１の溶出ピークにより、７２４．３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，４Ｈ）、４．４８（ｄ，Ｊ＝１５．２０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝１５．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．９０（ｍ，８Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．３１Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｔ，Ｊ＝６．５８，８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６７−１．８３（ｍ，４Ｈ）、１．１３−１．１９（ｍ，６Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1486】

【化709】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．４。 ７２４．３の精製からの第２の溶出ピークにより、７２４．４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，４Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，４Ｈ）、４．３５−４．４４（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．０５（ｄ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，７Ｈ）、２．７３−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｑ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８，１１．２５Ｈｚ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４８４．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1487】

【化710】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．５。 実施例７２４．５を、７２４．３を使用して実施例２４．０３に記載の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．１９−７．２４（ｍ，４Ｈ）、６．８５−６．８９（ｍ，４Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．８５（ｍ，６Ｈ）、３．５３−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｄｑ，Ｊ＝３．４２，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６３−２．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．１２−１．１８（ｍ，６Ｈ）、１．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４９８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1488】

【化711】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．６。 実施例７２４．６を、７２４．５を使用して実施例２４．０に記載の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５２−４．８７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｓ，３Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０５−３．１５（ｍ，１Ｈ）、２．５８−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．８６（ｍ，４Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１７（ｓ，３Ｈ）、１．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1489】

【化712】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．７。 ７２４．７を、１．０、３．１１および７２４．６を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1490】

【化713】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２４．０。 表題化合物７２４．０は、７２４．７を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラム、２０〜８０％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ_２、１８６ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．２２，４．３８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．２５−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．４６，８．８１Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1491】

［実施例７２５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1492】

【化714】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２５．０。 実施例７２５．０は、実施例７２４．０の鏡像異性体である。実施例７２５．０は、７２４．７を７２４．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）、２．６２（ｄｔ，Ｊ＝４．６８，８．８４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５９−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1493】

［実施例７２６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1494】

【化715】

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【1495】

［実施例７２６．１］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド。 実施例７２６．１を、７２４．４を使用して７２４．６の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ４．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９３（ｄ，Ｊ＝９．３９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．０７（ｑ，Ｊ＝６．８５Ｈｚ，１Ｈ）、２．２８−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｔ，Ｊ＝１１．５４Ｈｚ，１Ｈ）、１．８１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．３５（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２５８．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1496】

【化716】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２６．２。 実施例７２６．２を、１．０、３．１１および７２６．１を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1497】

【化717】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２６．０。 表題化合物７２６．０は、７２６．２を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＡＤ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラム、２０〜８０％ｉＰｒＯＨ／ＣＯ_２、１８６ｂａｒ、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．８５−１．９７（ｍ，１Ｈ）、１．５９−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1498】

［実施例７２７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1499】

【化718】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７２７．０。 実施例７２７．０は、実施例７２６．０の鏡像異性体である。実施例７２７．０は、７２６．２を７２６．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，４Ｈ）、１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８７，７．６４，１１．１４Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1500】

［実施例７２８．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

【1501】

【化719】

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（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７２８．１。 １５０ｍＬ丸底フラスコに、３８３．２（０．２６６ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）を装入した。ＴＥＡ（０．１００ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、薄黄色溶液を０℃で撹拌した。（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５０ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を、１分間かけて滴下添加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。冷浴を除去し、混合物を室温で撹拌した。３時間後、ＴＥＡ（０．２０ｍＬ）を加え、続いて（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１５ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１４時間撹拌した。次いで混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で溶出するＣｈｅｍ Ｅｌｕｔｅ抽出カートリッジ（５ｍＬ）に通すことによって乾燥させた。有機物質を濃縮し、得られた生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇ、溶離液：ヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７２８．１（０．３３ｇ、収率９８％）を透明な油状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，４Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６２Ｈｚ，４Ｈ）、５．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．４８，６．９４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，４Ｈ）、３．８１（ｓ，６Ｈ）、３．６９−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．４１，１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、０．８０−０．８９（ｍ，９Ｈ）、０．１２（ｓ，３Ｈ）、−０．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1502】

【化720】

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（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７２８．２。 ７２８．２を、７２８．１を使用して実施例１５．０に記載の方法と同様の方法で調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）、５．４１−５．４９（ｍ，１Ｈ）、４．９７−５．１６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，９Ｈ）、０．０９（ｓ，３Ｈ）、−０．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３３２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1503】

【化721】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７２８．３。 実施例７２８．３を、１．０、３．１１および７２８．２を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。これにより、実施例７２８．３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1504】

【化722】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７２８．０。 表題化合物７２８．０は、７２８．３を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＯＺ−Ｈ（２１×２５０ｍｍ）カラム、４５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、１００ｂａｒ、６０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，８．５５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ，７Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1505】

［実施例７２９．０］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドの調製

【1506】

【化723】

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（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミドまたは（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）エタンスルホンアミド、実施例７２９．０。 実施例７２９．０は、７２８．０の鏡像異性体である。実施例７２９．０は、７２８．３を７２８．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝１．１０，８．５５Ｈｚ，２Ｈ）、５．３５（ｄ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ，１Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ，７Ｈ）、３．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，１４．２５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。
［実施例７３０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1507】

【化724】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７３０．１。 実施例７３０．１を、１．１、３．１１および７２６．１を使用して実施例Ａに記載の手順に従って調製した。これにより、実施例７３０．１を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1508】

【化725】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７３０．０。 表題化合物７３０．０は、７３０．１を下記のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第１の異性体だった：ＩＥ（２１×１５０ｍｍ）カラム、３０％ ２０ｍＭ ＮＨ_３含有のＭｅＯＨ／ＣＯ_２、７０ｍＬ／分、波長＝２２０ｎｍ。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，２Ｈ）、６．７１−６．８０（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．４６，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．５３，７．０９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1509】

［実施例７３１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1510】

【化726】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３，３−ジメチルシクロブチル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７３１．０。 実施例７３１．０は、７３０．１を７３０．０に記載のＳＦＣ条件に晒したときに溶出した第２の異性体だった。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．６１−７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．７２−６．８１（ｍ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．３２，８．９２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、２．８６−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．６３−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝９．７９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1511】

［実施例７３２．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1512】

【化727】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７３２．０。 ＜５℃でＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮＢＳ（４３６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例２６３．０）（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中不均一溶液を加えた。添加が完了したら、混合物を２３℃に加温し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。１９時間後、混合物を氷浴中で冷却した。２０分後、さらなるＮＢＳ（４２１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を小分けにして加えて、反応を完了させようと試みた。ＮＢＳを完全に加えたら、混合物を２３℃に加温し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。合計で９１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄した。水性洗液を貯留し、次いでＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜６０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（３，５−ジブロモ−２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例７３２．０）を白色固体（１９９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率５１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．５２（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．７０−３．６２（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６８２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1513】

［実施例７３３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1514】

【化728】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７３３．１。 ９００ｍＬ圧力反応器に窒素流下で、（Ｅ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド、実施例１０．０５（４０．００ｇ、０．１７６０ｍｏｌ、１当量）、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１２．７９ｇ、０．０３５２ｍｏｌ、０．２当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（１．４３ｇ、０．００３５２ｍｏｌ、０．０２当量、Ｓｔｒｅａｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．６０ｇ、０．００４０５ｍｏｌ、０．０２３当量、Ｓｏｌｖｉａｓ）およびＭｅＯＨ（５２０ｍＬ）を装入した。混合物を窒素で、次いで水素でパージし、混合物を３〜４ｂａｒの水素下で２０時間撹拌した。反応物をＨＰＬＣによってモニターすると、完全な転化が示された。反応器を窒素でパージし、得られた懸濁液を工業用真空下において３５℃で濃縮して、オレンジ色固体を得た。このようにして得られた物質をＥｔＯＨ（７４２ｍＬ）と混合し、得られた懸濁液を２０〜２５℃で４０分間撹拌した。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×９７ｍＬ）で洗浄し、真空下において４０℃で乾燥させて、表題化合物を白色粉末（収率８５．２％、９９％ｅｅ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ８．６１（ｓ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔｔ，Ｊ＝１２．４，４．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ；２３０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1515】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1516】

【表37】

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【1517】

［実施例７３４．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1518】

【化729】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７３４．０。 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例７３３．０）（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（０．６ｍＬ）および水（０．０６ｍＬ）に懸濁させた。次いで、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（８４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＤＣＭとの錯体（４８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１０９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。窒素を混合物に１０分間吹き込み、次いで混合物を９０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中２０〜８５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例７３４．０）を茶褐色固体（６３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率６１％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．３５（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６５（ｍ，７Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１−０．９４（ｍ，２Ｈ）、０．４８−０．４２（ｍ，２Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５５０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1519】

［実施例７３５．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1520】

【化730】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．１。 −７８℃でＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（実施例１２．０）（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、１．３ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボアルデヒド（４６０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中溶液を、５分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を−７８℃に維持し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。３時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機物を貯留し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、暗い茶褐色残留物を、ヘプタン中０〜６０％の（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）で溶出するシリカゲル上で精製して、下記の化合物（カラムから出てきた順番で）：（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．１（０．５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率３５％）を得た。

【1521】

【化731】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．２。 ７３５．１に記載の条件下でのさらなる溶出により、実施例７３５．２（０．３９ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、収率２８％）を得た。

【1522】

【化732】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．３。 （１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７３５．１）（１．０１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加えた。次いでアニソール（０．９ｍＬ、８．１５ｍｍｏｌ）を加えた。不均一溶液を２３℃で撹拌した。２分後、ＴＦＡ（５．３ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。均一反応物を２３℃で撹拌し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした．１９時間後、反応物を減圧下で濃縮した。薄黄色残留物が、（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７３５．３、７４６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率１００％）のＴＦＡ塩として同定され、これを精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２５６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1523】

【化733】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．４。 表題化合物７３５．４を、実施例Ａに記載の手順を使用して７３５．３（７４６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例７３５．４（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を薄黄色フィルム状物として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1524】

【化734】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３５．０。 実施例７３５．４の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第１の異性体として表題化合物７３５．０が生じた：ＡＤ−Ｈ（２×２５ｃｍ）４５％イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．５ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、実施例７３５．４のＭｅＯＨ溶液。（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６８−８．５１（ｍ，２Ｈ）、８．４０（ｔｄ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｔｄ，Ｊ＝１．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５−７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，６．７，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．７６（ｍ，２Ｈ）、５．６３（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．６８−３．６０（ｍ，１Ｈ）、１．２３−１．１９（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1525】

［実施例７３６．０］
（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1526】

【化735】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３６．０。 実施例７３５．４の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第２の異性体として表題化合物７３６．０が生じた：ＡＤ−Ｈ（２×２５ｃｍ）４５％イソプロパノール（０．２％ＤＥＡ）／ＣＯ_２、１００ｂａｒの６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。注入量：０．５ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、実施例７３５．４のＭｅＯＨ溶液。（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ８．６５−８．５３（ｍ，２Ｈ）、８．３９（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．３９（ｍ，３Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３−６．７５（ｍ，２Ｈ）、５．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｑ，Ｊ＝１．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２２−１．１７（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1527】

［実施例７３７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1528】

【化736】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３７．１。 実施例１５．０の精製により、下記のＳＦＣ条件下で溶出した第２の異性体として表題化合物７３７．１が生じた：ＡＤ−Ｈ（２５０×２１ｃｍ）１２％ＥｔＯＨ／ＣＯ_２、１６５〜１７２ｂａｒの入口圧力、７０ｍＬ／分、２２０ｎｍ。（１Ｓ，２Ｒ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−１−エトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７３７．１）^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７３−８．６０（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｓ，２Ｈ）、４．９７−４．８５（ｍ，１Ｈ）、３．６１−３．３７（ｍ，３Ｈ）、２．３６−２．２３（ｍ，３Ｈ）、１．３６−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．０６（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２６０．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1529】

【化737】

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（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジフルオロフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−エトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例７３７．０。 表題化合物７３７．０を、実施例Ａに記載の手順を使用して７３７．１（２０７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）から調製した。これにより、実施例７３７．０（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．７２（ｓ，１Ｈ）、８．６３（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝４．３，８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．９６（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４−３．２５（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1530】

［実施例７３８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1531】

【化738】

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５−メチルピリミジン−２−カルボニトリル、実施例７３８．１。２−クロロ−５−メチルピリミジン（５００ｇ、３８８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５０００ｍＬ）中溶液をＮ_２で２０分間脱気し、次いでｄｐｐｆ（１０８ｇ、１９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１７８ｇ、１９４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加えた。Ｚｎ（ＣＮ）_２（６８５ｇ、５８３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応物を水（５０００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過した。濾液を水（４０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（４０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）およびヘキサン中０〜１０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例７３８．１（３３０ｇ、７１％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．８９（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）。

【1532】

【化739】

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Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例７３８．２。 実施例１２．０（２９３ｇ、８３９ｍｍｏｌ、２．０当量）のＴＨＦ（２０００ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（４２０ｍＬ、８３９ｍｍｏｌ、２．０当量、ジエチルエーテル中２．０Ｍ）を０℃で加えた。反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５−メチルピリミジン−２−カルボニトリル（７３８．１、５０ｇ、４２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（２０００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過した。有機層を減圧下で濃縮して、初期化合物を得、この初期化合物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてのヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例７３８．２（６０ｇ、収率３０％）を茶褐色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．９０（ｓ，２Ｈ）、７．１５−７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ，４Ｈ）、４．３４−４．１８（ｍ，５Ｈ）、３．７１（ｓ，６Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：４７０．０。

【1533】

【化740】

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（Ｅ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパ−１−エン−２−スルホンアミド、実施例７３８．３。 実施例７３８．２（１２０ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１２００ｍＬ）中溶液に、２−ヨードプロパン（１２９ｍＬ、１２７８ｍｍｏｌ、５．０当量）および炭酸カリウム（７０．６ｇ、５１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で１４時間撹拌した。反応物を水（１０００ｍＬ）でクエンチし、１０分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２×１０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、初期物質を得た。このようにして得られた生成物をシリカゲル（１００〜２００メッシュ）および溶離液としてのヘキサン中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、実施例７３８．３（７５ｇ、収率５７．４％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７２（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、４．１６（ｓ，４Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、１．１９−１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１２．１

【1534】

【化741】

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（１Ｓ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３８．４。 実施例７３８．３（１８０ｇ、３５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１８００ｍＬ）中溶液に、亜鉛トリフレート（２５６ｇ、７０４ｍｍｏｌ、２．０当量）および（Ｓ）−ＲｕＣｌ［（ｐ−シメン（ＢＩＮＡＰ）］Ｃｌ（６．５４ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加え、混合物をＨ_２圧（６０ｐｓｉ）下において６０℃で１６時間加熱した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）および溶離液としてのＤＣＭ中０〜５０％ＥｔＯＡｃを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例７３８．４（１４０ｇ、７７％、９２％ｅｅ）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７１（ｓ，２Ｈ）、７．２５−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９５−６．７５（ｍ，４Ｈ）、４．８２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｑｄ，Ｊ＝８．５，７．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，６Ｈ）、３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．２，１．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：（Ｍ＋Ｈ）^＋：５１４．２。

【1535】

【化742】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７３８．５。 実施例７３８．４（１４０．０ｇ、２７３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２５０ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮して、初期物質を得、この初期物質をＤＣＭ（１０００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）およびＤＣＭ中０〜２％ＭｅＯＨを使用するカラムクロマトグラフィーによってさらに精製して、実施例７３８．５（７２ｇ、収率９７％、９０％ｅｅ）をオフホワイト色固体として得た。実施例７３８．５（７２ｇ、９０％ｅｅ）をイソプロパノール（５００ｍＬ）に懸濁させ、混合物が均一になるまで７０℃に加熱した。溶液が均一になったらすぐに、混合物を室温に終夜冷却した。このようにして得られた白色固体を濾過し、真空下で乾燥させて、化合物−６（３０ｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。母液を濃縮し、得られた固体を、同じ手順に従って再び再結晶した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９−３．５２（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，７．４，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，２．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：［Ｍ＋１］：２７４．１。

【1536】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1537】

【表38】

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【1538】

［実施例７４１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1539】

【化743】

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３−イソチオシアナト−２−メトキシピリジン、実施例７４１．１。 無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１，１’−チオカルボニルジ−２（１ｈ）−ピリドン（２．５８ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、３−アミノ−２−メトキシピリジン（１．２４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を２３℃で２０分間かけて加えた。３０分後、反応物を、約１０ｍＬの体積になるまで減圧下で濃縮した。次いでこの反応物を、シリカゲルカラム（ヘプタン中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、無色液体を３−イソチオシアナト−２−メトキシピリジン（実施例７４１．１）（１．３４ｇ、８．０ｍｍｏｌ、収率８０％）として得、これをさらには精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ）、７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｔｄｄ，Ｊ＝１．２，５．０，７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：１６７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1540】

【化744】

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（Ｚ）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例７４１．２。 中間体１４．０（２５３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＡＣＮ（４ｍＬ）を加えた。１０分後、実施例７４１．１（１８８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで炭酸セシウム（４３９ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。炭酸セシウムを完全に加えたら、混合物を２３℃に加温した。１９時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。２０分後、６−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド（１７４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、次いで硝酸銀（３６５ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。これは発熱性の反応物であり、室温に加温すると反応物が明るいオレンジ色になり、次いで暗い茶褐色なった。混合物を２３℃に加温した。２５分後、混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム上に直接載せ、精製した（ヘプタン中２５〜９０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）。純粋な生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、白色泡状物を（Ｚ）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（６−メトキシピコリノイル）−Ｎ’−（２−メトキシピリジン−３−イル）ヒドラジンカルボキシミドアミド（実施例７４１．２）（４７１．０ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ、収率８４％）として得、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５４５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1541】

【化745】

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（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−１−メトキシ−Ｎ−（４−（２−メトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミド、実施例７４１。 イソプロパノール（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の実施例７４１．２（４７１ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＮａＯＨ １．０Ｎ溶液（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を慎重に、反応混合物に滴下添加した。１Ｎ ＮａＯＨを完全に加えたら、混合物を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱した。８日後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの滴下添加によってｐＨ約７に慎重に調整した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機層を貯留し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカゲルカラム（ヘプタン中２５〜７５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、フィルム状物を得、このフィルム状物をＥｔＯＨとすり混ぜて、白色固体を（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ−（５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４１．０）（２２３ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、収率４９．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．５３−１３．３３（ｍ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７，５．１，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９５−７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝０．７，２．０，７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，７．６，１７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ）、４．８４（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，３Ｈ）、３．５１−３．３６（ｍ，２Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ，３Ｈ）、３．０４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２２−１．１０（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５２７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1542】

［実施例７４２．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−１−（１−メチルエトキシ）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1543】

【化746】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．１。 −７８℃でＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（実施例１２．０）（３．０ｇ、８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４３ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、３．８ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、５−メトキシピラジン−２−カルボキシアルデヒド（１．１９ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）中溶液を、５分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を−７８℃に維持し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機層を貯留し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、暗い茶褐色残留物を、ヘプタン中２０〜１００％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上で精製して、下記の化合物（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４２．１）（１．９８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ、収率４７％）を薄黄色固体として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1544】

【化747】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．２。 実施例７４２．１に記載の条件を使用するさらなる溶出により、７４２．２（０．８３ｇ、１．７０ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄黄色固体として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４８８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1545】

【化748】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．３。 無水トルエン（１６ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４２．２、２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（５．８ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、酸化銀（Ｉ）（１．９ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。酸化銀を完全に加えたら、反応物を光から保護し、７０℃に加熱した。２４時間後、混合物を室温に冷却し、次いでＣｈｅｍｇｌａｓｓ使い捨て型フィルターに通して濾過し、このフィルターをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、暗い黄色ゴム状物を（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．３（７７６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、収率３６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．３３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８４（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、３．７５−３．７０（ｍ，７Ｈ）、３．３９（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1546】

【化749】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよびラセミ体状（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．４。 アニソール（０．６４ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４２．３、７７６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．６ｍＬ）を含むバイアルに加えた。均一溶液を氷水浴中で冷却した。１５分後、ＴＦＡ（３．６ｍＬ、４７ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。ＴＦＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。２０時間後、茶褐色がかった反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜７５％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、オフホワイト色固体を（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４２．４）として得、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２９０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1547】

【化750】

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（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド（実施例７４２．５）。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．４（３０２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＡＣＮ（４．１ｍＬ）を加えた。１０分後、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン、中間体１．０（２０７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。混合物を氷浴中で冷却し、次いで炭酸セシウム（４４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、小分けにして均一溶液に慎重に加えた。炭酸セシウムを完全に加えたら、混合物を２３℃に加温した。１９時間後、混合物を氷水浴中で冷却した。２０分後、５−メチルニコチン酸ヒドラジド（１６１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、次いで硝酸銀（３８８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。これは発熱性の反応物であり、室温に加温すると明るいオレンジ色になり、次いで暗い茶褐色に変わった。混合物を２３℃に加温した。さらに２５分後、混合物をＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａカラム上に直接載せ、精製した（ヘプタン中２５〜９０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、薄ピンク色フィルム状物を（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例７４２．５（３６１．５ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ、収率５７．５％）として得、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：６０２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1548】

【化751】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．６。 イソプロパノール（１．６ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよび（Ｚ）−Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例７４２．５（３６１ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＮａＯＨ １．０Ｎ溶液（０．７３ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を慎重に滴下添加した。１Ｎ ＮａＯＨを完全に加えたら、混合物を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。２３時間後、反応物を室温に冷却し、次いで反応物を水で希釈した。ｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの滴下添加によってｐＨ約７に慎重に調整した。反応混合物をＤＣＭで３回抽出した。有機物を貯留し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、残留物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ Ｕｌｔｒａシリカゲルカラム（ヘプタン中１５〜６０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メトキシピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４２．６（１３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率３９％）を白色泡状物として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５８４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1549】

下記の表に記載の化合物を、記載された手順に従って精製した。

【1550】

【表39】

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【1551】

［実施例７４４．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1552】

【化752】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４４．１。 −７８℃でＮ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（実施例１２．０）（３．４６ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４９ｍＬ）中撹拌溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。５分後、５−クロロ−２−ピリジンカルボアルデヒド（１．４ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１６．５ｍＬ）中溶液を、５分間かけて滴下添加した。添加が完了したら、反応物を−７８℃に維持し、ＬＣＭＳ−ＥＳＩによってモニターした。１時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃで３回抽出した後、有機物を貯留し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過および減圧下での濃縮後、暗い茶褐色残留物を、ヘプタン中０〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出するシリカゲル上で精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．１）（３．１６ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、収率６５．０％）を薄黄色固体として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４９１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1553】

【化753】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４４．２。 実施例７４４．１に記載の条件を使用するさらなる溶出により、（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．２）（１．５４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ、収率３１．７％）を薄黄色固体として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1554】

【化754】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４４．３。 無水トルエン（１３ｍＬ）中の（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．２、１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（４．６ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、酸化銀（Ｉ）（１．５７ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。酸化銀を完全に加えたら、反応物を光から保護し、７０℃に加熱した。２４時間後、混合物を室温に冷却し、次いでＣｈｅｍｇｌａｓｓ使い捨て型フィルターに通して濾過し、このフィルターをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜５０％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、暗い黄色ゴム状物を（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．３）（６６０．３ｍｇ、１．２３９ｍｍｏｌ、収率３８．０％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６２（ｄｄ，Ｊ＝０．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ，４Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，６Ｈ）、３．７３−３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1555】

【化755】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７４４．４。アニソール（０．５４ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．３、６６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３．１ｍＬ）を含むバイアルに加えた。均一溶液を氷水浴中で冷却した。１５分後、ＴＦＡ（３．２ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。ＴＦＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。２０時間後、茶褐色がかった反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中１０〜４０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、黄褐色固体を（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド（実施例７４４．４、３１２．６ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率８６％）として得、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２９３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1556】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1557】

【表40】

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【1558】

［実施例７４６．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1559】

【化756】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４６．１。 無水トルエン（３５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（４．１６ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（１２．３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酸化銀（Ｉ）（４．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。酸化銀を完全に加えたら、反応物を光から保護し、７２℃の内部温度に加熱した。６０時間後、混合物を室温に冷却し、次いでＣｈｅｍｇｌａｓｓ使い捨て型フィルターに通して濾過し、このフィルターをＥｔＯＡｃですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。暗い茶褐色残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中１０〜５５％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．１、１．５２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、収率３４％）を暗い茶褐色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８５（ｍ，４Ｈ）、４．８１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，７Ｈ）、３．３９（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５１４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1560】

【化757】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４６．２。 アニソール（１．３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．１，１．５ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７．５ｍＬ）を含むフラスコに加えた。均一溶液を氷水浴中で冷却した。１５分後、ＴＦＡ（７．６ｍＬ、９９ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。ＴＦＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。２０時間後、茶褐色がかった反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中１５〜８５％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．２、７１４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色固体として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２７４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1561】

【化758】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４６．３の調製。 （１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．２、７１４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、下記の条件：カラム：ＩＣ（２×２５ｃｍ） 移動相：７０：３０（Ａ：Ｂ） Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ｉＰｒＯＨを使用する分取ＳＦＣによって精製して、ピーク１を（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．３、２９３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率３６％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．４５（ｍ，２Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。（ＤＭＳＯピーク中の不明瞭なＣＨ_３）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1562】

【化759】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４６．４。 実施例７４６．３に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピークを（１Ｒ，２Ｒ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−イソプロポキシ−１−（５−メチルピラジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４６．４、３０３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率３７％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２７−１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００−０．９１（ｍ，３Ｈ）。（ＤＭＳＯピーク中の不明瞭なＣＨ_３）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：２７４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1563】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1564】

【表41】

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【1565】

［実施例７４８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1566】

【化760】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．１。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例１１．０５、４１ｇ、８８ｍｍｏｌ）を、分取ＳＦＣ方法：カラム：ＩＣ−Ｈ（５０×２５０ｍｍ） 移動相：５０：５０（Ａ：Ｂ） Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ＭｅＯＨによって精製して、ピーク１を（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．１（１８．６ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1567】

【化761】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．２。 実施例７４８．１に記載の条件下でのさらなる溶出により、ピーク２を（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．２（１９．１ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）として得た。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：４７２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1568】

【化762】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．３。 無水ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（７４８．２、２４３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、氷水浴中で０℃に冷却し、次いでＴＥＡ（０．０８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（０．１４ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を慎重に滴下添加した。ＴＥＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。１時間後、反応物を減圧下で濃縮して、残留物を得、この残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜５０％ＥｔＯＡｃ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４８．３、２３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色フィルム状物として得、これをさらには精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８−７．１２（ｍ，４Ｈ）、６．８９−６．８３（ｍ，４Ｈ）、５．１０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ，７Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８１−０．７６（ｍ，９Ｈ）、０．０１〜−０．０２（ｍ，３Ｈ）、−０．１９〜−０．２３（ｍ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1569】

【化763】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．４。アニソール（０．１８ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）を、実施例７４８．３（２３６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）を含むバイアルに加えた。均一溶液を氷水浴中で冷却した。１５分後、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。ＴＦＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。４１時間後、茶褐色がかった反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜３５％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上で精製した。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、実施例７４８．４（１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色フィルム状物として得、これをさらには精製せずに使用した。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1570】

【化764】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７４８．０。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４８．４、１３４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモ−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−５−メチルピリジン（中間体２．０、２２０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ”−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１３ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むバイアルを脱気し、次いで窒素を再充填した。排気と再充填を３回繰り返した。次いで無水１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）を混合物に加え、暗い青色の不均一溶液を、予備加熱された撹拌板上において８０℃で加熱した。２１時間後、反応物を室温に冷却し、次いで水で希釈した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液を慎重に加えて、暗い青色の均一溶液をｐＨ約７に調整した。ＤＣＭで４回抽出した後、有機物を貯留し、次いで１Ｍチオ硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した後、青緑色残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中５〜４０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、無色フィルム状物を得た。無水ＴＨＦ（０．５５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１４３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むバイアルを、氷浴中で０℃に冷却した。２０分後、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を慎重に滴下添加した。ＴＢＡＦ溶液を完全に加えたら、混合物を２３℃に加温した。２０時間後、混合物を慎重に減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中２５〜８５％（３：１）ＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７４８．０、５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色フィルム状物として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．４８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｔｄ，Ｊ＝１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．１３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．４６（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｚ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1571】

［実施例７４９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1572】

【化765】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例７４９．０。 ５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２８．１（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０６０ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．０６０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物に凝縮器を取り付け、Ｎ_２下において８５℃で２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）とＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミドを薄黄色固体（０．０３６ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．６４−８．８７（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｑ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６６−３．８４（ｍ，７Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．３，２．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ，３Ｈ）、１．３３−１．４６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1573】

［実施例７５０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1574】

【化766】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５０．０。 （Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２１．１（０．１００ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、３−メトキシアゼチジンヒドロクロリド（０．０７０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｗ Ｐｈａｒｍｌａｂ、Ｌｅｖｉｔｔｏｗｎ、ＰＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、トリエチルオルトホルメート（０．１３０ｍＬ、０．７８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２滴のＡｃＯＨを加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で１８時間撹拌した。この反応物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０２１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２０分間撹拌した。次いで反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０から８％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７５０．０）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．５４−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．６５−３．７４（ｍ，４Ｈ）、３．５２−３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３１−２．３７（ｍ，３Ｈ）、１．２８（ｓ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1575】

［実施例７５１．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1576】

【化767】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５１．０。 実施例７５０．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７５１．０）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．３９−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．１４−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０１−３．１２（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1577】

［実施例７５２．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1578】

【化768】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５２．０。 ５０ｍＬ丸底フラスコに、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例４２８．１（０．０５０ｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、３−ピリジンボロン酸ピナコールエステル（０．０６０ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）、リン酸カリウム（０．０６０ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）（ＡｍＰｈｏｓ）１，１−ビス［（ジ−ｔ−ブチル−ｐ−メチルアミノフェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（８．０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）および水（０．７０ｍＬ）を加えた。得られた混合物にＡｒを数分間吹き込み、凝縮器を取り付け、反応混合物をＮ_２下において８５℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）とＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（４０ｍＬ）との間で分配した。水層を１０％ｉＰｒＯＨ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（１２ｇのシリカ、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−（ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを薄黄色固体（０．０１５ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．９９（ｓ，２Ｈ）、８．８８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．０６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９−３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｓ，３Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６０２．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1579】

［実施例７５３．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1580】

【化769】

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ステップ１：（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例７５３．１。 （１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例１１．０５（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（４．９５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で７時間撹拌した。水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層をＤＣＭ（４０ｍＬ）、ＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（４×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（２２０ｇのシリカ、ヘキサン中１０〜４０％アセトン）によって精製して、実施例７５３．１を薄黄色泡状物（４．９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．７４（ｓ，２Ｈ）、７．１３−７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．７４−６．８２（ｍ，４Ｈ）、５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ，４Ｈ）、３．７４−３．８６（ｍ，７Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1581】

【化770】

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ステップ２：（Ｓ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例７５３．２。 （Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド（４．９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中溶液に、アニソール（５．３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、添加漏斗によるＴＦＡ（３０．０ｍＬ）の滴下によって処理した。添加後、得られた混合物を氷浴中で１時間撹拌し、次いで室温に加温した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（３３０ｇのシリカ、ヘキサン中５から５０％アセトン）によって精製して、実施例７５３．２を白色泡状物（１．９ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．８０（ｓ，２Ｈ）、５．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．３７−２．５５（ｍ，３Ｈ）、１．７６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1582】

【化771】

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ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例７５３．３。 実施例Ａに記載の一般手順に従って、実施例７５３．２、６−メトキシピコリノヒドラジド実施例３．１８およびイソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン実施例１．０の反応により、実施例７５３．３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６７−８．７６（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．５６−６．６８（ｍ，３Ｈ）、６．４３−６．５４（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．６７−３．７５（ｍ，３Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．９（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1583】

【化772】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５３．０。 （Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−スルホンアミド、実施例７５３．３（０．２００ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）中溶液に、メチルアミン（無水ＥｔＯＨ中３３ｗｔ％溶液、０．４０１ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、トリエチルオルトホルメート（０．３０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２滴のＡｃＯＨを加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。この反応混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（０．０５０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分撹拌し、次いで水（３ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を、水（１５ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨＣｌ_３中１０％ｉＰｒＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０から４％ＭｅＯＨ）によって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例７５３．０）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３−６．７０（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．８２（ｍ，８Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）、１．２３−１．３３（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1584】

［実施例７５４．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1585】

【化773】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５４．０。 実施例７５３．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、実施例７５４．０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５６−８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）３．６５−３．７１（ｍ，２Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ，６Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．０８−１．１７（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。交換可能なプロトン１つが認められなかった。

【1586】

［実施例７５５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1587】

【化774】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５５．０。 実施例７５３．０のラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（１００ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、３０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５８（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９−３．８１（ｍ，７Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８Ｈ）、１．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1588】

［実施例７５６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1589】

【化775】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５６．０。 実施例７５３．０のラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（１００ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、３０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第２の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，２Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、．４７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，８Ｈ）、１．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。交換可能なプロトン１つが認められなかった。

【1590】

［実施例７５７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1591】

【化776】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５７．０。 ラセミ混合物実施例７５４．０を、分取ＳＦＣ（１００ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、３０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５７（ｓ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，６Ｈ）、２．１６−２．２２（ｍ，３Ｈ）、１．１３−１．１５（ｍ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1592】

［実施例７５８．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1593】

【化777】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５８．０。 ラセミ混合物実施例７５４．０を、分取ＳＦＣ（１００ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の５０％ＭｅＯＨ中５０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、３０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第２の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（メチルアミノ）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５３−８．６２（ｍ，２Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ，１Ｈ）、６．５２−６．６８（ｍ，２Ｈ）、４．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２−３．８３（ｍ，６Ｈ）、３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，６Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1594】

［実施例７５９．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1595】

【化778】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７５９．０。 ラセミ混合物（実施例７５０．０）を、分取ＳＦＣ（７０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の４５％ＭｅＯＨ中５５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝４０２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．５４−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1596】

［実施例７６０．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1597】

【化779】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６０．０。 ラセミ混合物（実施例７５０．０）を、分取ＳＦＣ（７０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の４５％ＭｅＯＨ中５５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝４０２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第２の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９７−４．０９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）、３．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９０−２．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1598】

［実施例７６１．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1599】

【化780】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６１．０。 ラセミ混合物（実施例７５１．０）を、分取ＳＦＣ（７０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の１５％ＭｅＯＨ中８５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝７１１０５１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６０（ｓ，２Ｈ）、７．５６−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）、６．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（五重線，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．１５（ｓ，３Ｈ）、２．９８−３．０９（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1600】

［実施例７６２．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1601】

【化781】

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（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６２．０。 ラセミ混合物（実施例７５１．０）を、分取ＳＦＣ（７０ｍＬ／分の流量において０．２％イソプロピルアミン含有の１５％ＭｅＯＨ中８５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２１ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝７１１０５１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第２の溶出ピークにより、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（３−メトキシアゼチジン−１−イル）−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５−８．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）、６．６６−６．７４（ｍ，１Ｈ）、６．５４−６．６４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（五重線，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．３１−３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，６Ｈ）、３．０３（ｄｔ，Ｊ＝９．２，６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン１つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：６１１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1602】

［実施例７６３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1603】

【化782】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７６３．０。 実施例Ａに記載の一般手順に従って、ビス（ジフルオロメトキシ）−２−イソシアナトベンゼン（中間体１．５）、（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例１０．０）を使用して、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５４（ｓ，２Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．４９−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、６．１９−６．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．６４（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．３５−１．４０（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５９５．８（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1604】

［実施例７６４．０］
（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ヒドロキシ−４−ヘキシン−２−スルホンアミドの調製

【1605】

【化783】

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ブタ−２−イナール、実施例７６４．１。 オーブンにより乾燥させた５００ｍＬ丸底フラスコに、酸化マンガン（ＩＶ）（２４．８ｇ、２８５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）、粉末状モレキュラーシーブ（０．４ｎｍ、６ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）およびＤＣＭ（７０ｍＬ）を加えた。この撹拌溶液に、２−ブチン−１−オール（２．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ_２下において室温で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過した。セライト（登録商標）という商品名の濾過材を、ＤＣＭでさらにすすいだ。濾液を蒸留（５０から５７℃）して、ブタ−２−イナールを茶褐色がかった液体（１．３ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６−９．２７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−２．１７（ｍ，３Ｈ）。

【1606】

【化784】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミド、実施例７６４．２。 オーブンにより乾燥させた５０ｍＬ三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１．４ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、実施例１２．０）およびＴＨＦ（１２．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を−７０℃に冷却し、続いてシリンジによりｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中２．５ｍ、２．０ｍＬ、５．００ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を滴下添加した。温度を−７０℃未満に維持した。添加後、撹拌を−７０℃未満で２０分間継続した。ブタ−２−イナール（０．４９１ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液を、添加漏斗により反応混合物に滴下添加した。添加後、反応物を−７０℃で２時間さらに撹拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（８ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）と水（４０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカ、ヘプタン中１０から４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１３−７．２３（ｍ，４Ｈ）、６．８３−６．９４（ｍ，４Ｈ）、４．９７（ｄｔ，Ｊ＝４．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３−４．４６（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，６Ｈ）、３．１７（ｑｄ，Ｊ＝７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４０−１．４９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４１８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1607】

【化785】

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（２Ｓ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミド、実施例７６４．３。 実施例７６４．２に記載の条件下でのさらなる溶出により、実施例７６４．３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．１４−７．２２（ｍ，４Ｈ）、６．８４−６．９２（ｍ，４Ｈ）、４．７５−４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，６Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１（五重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ，３Ｈ）、１．３５−１．４５（ｍ，３Ｈ）。

【1608】

【化786】

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（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミド。（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）ヘキサ−４−イン−２−スルホンアミド（０．５５０ｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中溶液に、アニソール（０．７０ｍＬ、６．４４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を加えた。反応混合物を氷浴中で冷却し、添加漏斗によるＴＦＡ（５．００ｍＬ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）の滴下によって処理した。添加後、得られた混合物を氷浴中で３０分間撹拌し、室温に加温し、２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濃縮した。このようにして得られた生成物をカラムクロマトグラフィー（４０ｇのシリカ、ＤＣＭ中０から５％ＭｅＯＨ）によって精製して、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドを黄褐色固体（０．２０ｇ）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ４．９１−５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３２（ｑｄ，Ｊ＝７．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５２−２．８０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．５３−１．５８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２００．０（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

【1609】

【化787】

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Ｎ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミドおよびＮ’−（２，６−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（（（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−イル）スルホニル）−２−（５−メチルニコチノイル）ヒドラジンカルボキシミドアミド、実施例７６４．０。 実施例Ａの一般手順に従って、反応において、（２Ｒ，３Ｓ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミドおよび（２Ｓ，３Ｒ）−３−ヒドロキシヘキサ−４−イン−２−スルホンアミド（実施例７６４．４）およびイソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン実施例１．０を使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １１．００（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５−６．６８（ｍ，２Ｈ）、５．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７２−３．７６（ｍ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８−３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1610】

［実施例７６５．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1611】

【化788】

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（Ｅ）−３−メチル−６−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリダジン、実施例７６５．１。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、３−クロロ−６−メチルピリダジンを使用して、（Ｅ）−３−メチル−６−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリダジンを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９−６．７６（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｓ，３Ｈ）、１．９４−２．０３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1612】

【化789】

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１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール、実施例７６５．２。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、（Ｅ）−３−メチル−６−（プロパ−１−エン−１−イル）ピリダジンを使用して、１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオールを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．４６−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３２−７．４１（ｍ，１Ｈ）、４．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１３−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．０７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1613】

【化790】

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６−メチルピリダジン−３−カルボアルデヒド、実施例７６５．３。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオールを使用して、６−メチルピリダジン−３−カルボアルデヒドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ １０．２１−１０．５２（ｍ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１２３．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1614】

【化791】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．４。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、６−メチルピリダジン−３−カルボアルデヒドの反応により、（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６１−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、５．６７（ｓ，１Ｈ）、４．２８−４．４５（ｍ，４Ｈ）、４．０４−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．８５（ｍ，７Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1615】

【化792】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．４。 実施例７６５．４に記載の手順に従って、さらなる溶出により、（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．８６−６．８８（ｍ，４Ｈ）、５．４１（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１１（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，６Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1616】

【化793】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．５。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、実施例７６５．４を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．５３−３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．２８（ｓ，３Ｈ）、−０．１０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1617】

【化794】

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ステップ６：（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．６。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、実施例７６５．６を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４９−３．６２（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）、０．２０（ｓ，３Ｈ）、−０．１８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1618】

【化795】

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ステップ７：（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．７。 実施例Ａに記載の一般手順に従って、（１Ｒ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、５−メチルニコチン酸ヒドラジド（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販）、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０）を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。

【1619】

【化796】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．０。 ７６５．８を、分取ＳＦＣ（６０ｍＬ／分の流量において０．１％ジエチルアミン含有の３０％ＭｅＯＨ中７０％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して精製して、２つの鏡像異性体を分離すると、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物が得られた。第１の溶出ピークは、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドだった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1620】

［実施例７６６．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1621】

【化797】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６５．０。 ７６５．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．３０−８．４６（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．３，５．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1622】

［実施例７６７．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1623】

【化798】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６７．１。 実施例Ａに記載の一般手順に従って、実施例７６５．６、イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン実施例１．０およびニコチノヒドラジド（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を使用して、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。

【1624】

【化799】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６７．０。 実施例７６７．１を、分取ＳＦＣ（６０ｍＬ／分の流量において０．１％ジエチルアミン含有の３５％ＭｅＯＨ中６５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークは、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドだった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．６６−２．７３（ｍ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1625】

［実施例７６８．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1626】

【化800】

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（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６８．０。 実施例７６７．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、３．９２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５１２．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1627】

［実施例７６９．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1628】

【化801】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６９．１。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、実施例７６５．５および（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）を使用して、実施例７６９．１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，４Ｈ）、５．３９（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，６Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９−２．７４（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）、０．１５（ｓ，３Ｈ）、−０．１６〜−０．０９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1629】

【化802】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６９．２。 実施例１１．０に記載の一般手順に従って、実施例７６９．１およびアニソールおよびＴＦＡの反応により、（１Ｓ，２Ｓ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．６１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６（ｓ，２Ｈ）、３．５６−３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）、０．１９（ｓ，３Ｈ）、−０．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1630】

【化803】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６９．３。 実施例Ａに記載の一般手順に従って、７６９．２、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（実施例１．０）およびメチルニコチン酸ヒドラジド（Ｂｅｌｌｅｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．から市販）を使用して、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。

【1631】

【化804】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７６９．０。 実施例７６９．３からのラセミ混合物を、分取ＳＦＣ（６０ｍＬ／分の流量において３５％ＥｔＯＨ中６５％液体ＣＯ_２で溶出するＯＸカラム（５μｍ、２０ｍｍ×２５ｃｍ、５μｍ Ｓ／Ｎ＝２１２１ レギュラー方向））を使用して分割して、鏡像異性的に９９．５％超過剰の２つの生成物を得た。第１の溶出ピークは、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドだった。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２８−８．４９（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６−６．７０（ｍ，２Ｈ）、５．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ，６Ｈ）、３．５６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．１４−１．２４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1632】

［実施例７７０．０］
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドの調製

【1633】

【化805】

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（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７７０．０。 実施例７６９．０に記載の条件下でのさらなる溶出により、第２の溶出ピーク（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチルピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリダジン−３−イル）プロパン−２−スルホンアミドを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ８．２７−８．５１（ｍ，２Ｈ）、７．５０−７．７１（ｍ，２Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５８−６．７１（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．７（ｓ，３Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）。交換可能なプロトン２つが認められなかった。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1634】

［実施例７７１．０］
（１Ｒ，２Ｓ，Ｐ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ，Ｍ）−Ｎ−（４−（２，４−ジメトキシ−３−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1635】

【化806】

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３−イソチオシアナト−２，４−ジメトキシピリジン、実施例７７１．１。 ２Ｌ丸底フラスコに、１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（４７．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を装入し、乾燥ＤＣＭ（４０５ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、ＤＣＭ（４０５ｍＬ）に溶解させた２，６−ジメトキシアニリン（３１ｇ、２０２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗により４０分かけて室温で加えた。１６時間後、反応物を真空下で濃縮し、シリカゲル（ヘプタン中０〜２０％ＥｔＯＡｃ）上で精製して、２−イソチオシアナト−１，３−ジメトキシベンゼン（３２ｇ、１６４ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１９７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1636】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1637】

【表42】

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【1638】

［実施例７８１．０］
（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−メチル−３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−２−プロパンスルホンアミドの調製

【1639】

【化807】

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１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド、実施例７８１．１１。 三つ口丸底フラスコに、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を装入し、ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびジエチルエーテル（８０ｍＬ）で希釈した。混合物を窒素雰囲気下で−４５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（２５．３ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を−４５℃で９０分間撹拌し、次いで−７８℃に冷却した。次いで、−７８℃において、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＤＭＦ（５．７２ｇ、７８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。次いで反応物を室温に加温した。１４時間後、反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ（２×４０ｍＬ）で洗浄した。次いで、合わせた水層を、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液によってｐＨ９．０にし、ＤＣＭ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（４．５ｇ、４０．５ｍｍｏｌ、収率６７％）を茶褐色液体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１１２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1640】

【化808】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７８１．２。
三つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）エタンスルホンアミド（１５．７３ｇ、４５．０ｍｍｏｌ、実施例１２．０）を装入し、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させた。混合物を−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、１９．８０ｍＬ、４９．５ｍｍｏｌ））を滴下添加した。５分後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解させた１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボアルデヒド（５．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を、滴下添加により加えた。１０分後、反応混合物を室温に加温した。室温で１０分後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチした。次いで水（７５ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、茶褐色液体を得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、石油エーテル中４０％から５０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｒ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド（２．２３ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率１１％）を得た。

【1641】

【化809】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７８１．３。 実施例７８１．２に記載の条件下でのさらなる溶出により、（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド（１．９５ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、収率９％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４６１．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1642】

【化810】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７８１．４。 ２４／４０−５０ｍＬ ２口丸底フラスコに、実施例７８１．２（１．０ｇ、２．１７１ｍｍｏｌ）を装入し、ＤＭＦ（１０ｍＬ、１０．００ｍＬ／ｇ）に溶解させた。混合物を−１０℃に冷却し、炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ＭｅＩ（０．１６３ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を−１０℃で加えた。反応混合物を室温に加温した。１６時間後、反応混合物を冷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２５ｍＬ）、続いてブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、黄色油状物を得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、石油エーテル中４０％から４５％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する６０〜１２０メッシュシリカを使用するシリカゲルカラムに通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率５１％）を無色ゴム状物として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1643】

【化811】

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（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド、実施例７８１．５ 実施例７８１．４（０．４６５ｇ、０．９８０ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ＤＣＭ（２．５８ｍＬ）、次いでアニソール（０．４２６ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。均一溶液を２３℃で撹拌した。２分後、ＴＦＡ（２．５５ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。完了したら、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中２０〜６５％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せ、精製して、（１Ｓ，２Ｒ）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｓ）−１−メトキシ−１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）プロパン−２−スルホンアミド（０．２３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1644】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1645】

【表43】

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【1646】

［実施例７９８．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ピリジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1647】

【化812】

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６−ブロモ−２−イソチオシアナト−３−メトキシピリジン、実施例７９８．１ ５００ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（１３２ｍＬ）中の６−ブロモ−３−メトキシピリジン−２−アミン（８．０４ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた。１，１”−チオカルボニルジ−２（１Ｈ）−ピリドン（９．６６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で加えた。反応混合物を２３℃で２０時間撹拌した。次いで反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、オレンジ色固体を得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ＤＣＭ中０％から１０％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、６−ブロモ−２−イソチオシアナト−３−メトキシピリジン（８．６ｇ、３５．１ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ７．６１（ｓ，２Ｈ）３．９３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４４．７（Ｍ＋Ｈ）^＋_。

【1648】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1649】

【表44】

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【1650】

［実施例７９９．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1651】

【化813】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例７９９．１。圧力容器に、（Ｅ）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド（２−ブロモ−５−メチルピラジンから出発して１０．０５と同様の方法で調製した（２３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．０当量））、（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２．２７６ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、０．０３５当量、Ｓｏｌｖｉａｓ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（２．６６ｇ、３．０４ｍｍｏｌ、０．０３当量、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋ）およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（１１．０４ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、０．３当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）のＭｅＯＨ（２３０ｍＬ、１０．００ｍＬ／ｇ）中溶液を装入した。反応器をアルゴンでパージし、水素を３回再充填した。次いで反応混合物を水素雰囲気（１５０ｐｓｉ）において６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）濾過助剤パッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ＣＨＣｌ_３中１％から３％ＭｅＯＨの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（８０ｇ）に通すカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２２ｇ、収率９５％、７０％ｅｅ）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．４６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４４（ｑｄ，Ｊ＝７．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ，正イオン）ｍ／ｚ；２３０．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。物質を、さらなる使用のために９９％超のｅｅになるまで再結晶した。

【1652】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1653】

【表45】

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【1654】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1655】

【表46】

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【1656】

［実施例８０２．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1657】

【化814】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８０２．１。 （Ｅ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）エテンスルホンアミド（１０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．９５ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．３２９ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．６５１ｇ、１．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をアルゴンおよび水素で３回脱気した。次いで反応物を、水素（５０ｐｓｉ）下において２００ｍＬ Ｍｉｎｉ−ｃｌａｖｅ内で室温において１６時間撹拌し、続いて６５℃で１６時間加熱した。反応物を、ＴＬＣによって完了したかについて確認すると、出発物質が完全に存在しないことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、初期生成物を得、この初期生成物を、石油エーテル中４０〜４５％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ）によって精製して、所望の生成物（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（９ｇ、３６．２ｍｍｏｌ、８９％）を茶褐色がかった固体として８２％ｅｅで得た。ｉ−ＰｒＯＨからの再結晶により、＞９７％ｅｅの物質を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ）３．４６（ｑｄ，Ｊ＝７．０８，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）３．６３（ｑｄ，Ｊ＝７．０８，３．８４Ｈｚ，１Ｈ）６．８２（ｓ，２Ｈ）７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，２．７０Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｄ，Ｊ＝２．２８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1658】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1659】

【表47】

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【1660】

［実施例８０３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メトキシ−２−ピラジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1661】

【化815】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８０３．１。 （Ｅ）−３−（５−メトキシピラジン−２−イル）ブタ−２−エン−２−スルホンアミド（２−ブロモ−５−メトキシピラジンから出発して１０．０５と同様の方法で調製したもの、４．５ｇ、１８．５０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（２．６９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ、０．４当量、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．４４６ｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、０．０６当量、Ｃｏｍｂｉ Ｂｌｏｃｋ）および（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−（ジ−１−ナフチルホスフィノ）フェロセニル］−エチル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１．１８９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．１当量、Ｓｏｌｖｉａｓ）を加えた。反応混合物をアルゴンおよび水素で３回脱気し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下において６０℃で８０時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、このようにして得られた物質を、ヘキサン中３５〜４０％ＥｔＯＡｃを溶離液として使用するカラムクロマトグラフィーシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）によって精製して、表題化合物（３．２ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ、７０．５％、９３％ｅｅ）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２−３．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈ）、１．２３−１．２１（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ 正イオン）ｍ／ｚ：２４６．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1662】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ａの手順に従って合成した。

【1663】

【表48】

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【1664】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1665】

【表49】

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【1666】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1667】

【表50】

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【1668】

［実施例８１２．０］
（３Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−メトキシ−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1669】

【化816】

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５−メトキシピリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．２。 ５−メトキシピリジン−３−塩化スルホニル（Ｅｎａｍｉｎｅ、ＫＩＥＶ、Ｕｋｒａｉｎｅから市販）（１．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびアンモニア（１，４−ジオキサン中０．５Ｍ溶液、９６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）の反応混合物を、０から２３℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応物を濾過し、濾過ケーキをジオキサンですすいだ。合わせた溶液を真空下で濃縮して、表題化合物（０．９１ｇ、収率１００％）を薄黄色泡状物として得、これを精製せずに次のステップにそのままの状態で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１８９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1670】

【化817】

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５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテート、実施例８１２．３。 ５−メトキシピリジン−３−スルホンアミド（０．９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３１．９ｍＬ）中溶液に、アルゴンガスを２分間吹き込んだ後、酸化白金（ＩＶ）（（１．０９ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で加えた。次いで反応混合物を、４５ｐｓｉの水素ガス下において２３℃で３８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物（１．２２ｇ、収率１００％）を薄黄色泡状物として得、これを次のステップにそのままの状態で使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１９５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1671】

【化818】

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（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．４。 ４０ｍＬバイアル（圧力開放用セプタム付き）に、ＤＭＳＯ（４８ｍＬ）中の５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドアセテート，（８１２．３、２．４５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１６．７５ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（６．３７ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液とブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、オレンジ色油状物を得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％１／３のＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物である８１２．４（０．５１ｇ、収率１８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1672】

【化819】

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（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．５。 実施例８１２．４に記載の条件下でのさらなる溶出により、８１２．５（０．２４ｇ、０．８３２ｍｍｏｌ、収率８．６５％）を薄黄色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1673】

【化820】

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（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．６。 実施例８１２．６を、下記の条件を使用してＳＦＣ上で８１２．４のキラル分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、３０％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、０．２％ＤＥＡ含有。実施例８１２．６は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム上で溶出した先行のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２８，１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，１１．４０Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｄｄｔ，１Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）４．９７（ｄｄｔ，１Ｈ）５．１７（ｄｄｔ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝０．６２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1674】

【化821】

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（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．７。 実施例８１２．６に記載の条件下でのさらなる溶出により、実施例８１２．７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．６５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２８，１０．８８Ｈｚ，１Ｈ）２．５７−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．９４−３．０４（ｍ，１Ｈ）３．１４（ｄｄｔ，１Ｈ）３．３１−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．４５（ｓ，３Ｈ）４．９７（ｄｄｔ，１Ｈ）５．１７（ｄｄｔ，１Ｈ）８．３２（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1675】

【化822】

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（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．８。 実施例８１２．８を、下記の条件を使用してＳＦＣ上で８１２．４のキラル分離によって得た：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２、０．２％ＤＥＡ含有。８１２．８は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈカラム上で溶出した先行のピークだった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４２，１２．３９，３．０１Ｈｚ，１Ｈ）２．４１−２．５１（ｍ，１Ｈ）２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３１，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ）３．２９−３．３６（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ）４．９８（ｄｑ，Ｊ＝１４．３８，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）５．１８（ｄｄｔ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝０．８３Ｈｚ，２Ｈ） ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1676】

【化823】

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（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メトキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８１２．９。 実施例８１２．７に記載の条件下でのさらなる溶出により、実施例８１２．９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１２．４５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１１．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．３２（ｓ，３Ｈ）３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．００（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０２，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1677】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1678】

【表51】

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【1679】

［実施例８２０．０］
（３Ｒ，５Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（３−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−５−（１−メチルエトキシ）−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1680】

【化824】

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５−イソプロポキシピリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．１。 ５−ヒドロキシピリジン−３−スルホンアミド（１．１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６ｍＬ）およびイソプロパノール（１６ｍＬ）中懸濁液に、トリフェニルホスフィン（１．９９ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物にアルゴンを３分間吹き込んだ後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．４９ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）をＮ_２流下において０℃で滴下添加した。次いで反応物を、０℃から室温までにおいて１５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、富化された生成物フラクションを得、富化されたこれらの生成物フラクションを合わせ、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。所望の生成物を酸性水溶液中で富化し、次いでこの酸性水溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液によってｐＨ＞８に調整した。次いで塩基性水溶液をＤＣＭで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶液を濾過し、真空下で濃縮して、８２０．１、５−イソプロポキシピリジン−３−スルホンアミド（０．９５ｇ、収率７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２１７．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1681】

【化825】

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（３Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｒ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．２。 ８２０．１、５−イソプロポキシピリジン−３−スルホンアミド（１．８ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４１．６ｍＬ）中溶液に、アルゴンガスを２分間吹き込んだ後、酸化白金（ＩＶ）（１．８９ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で加えた。反応混合物を４５ｐｓｉの水素ガス下において２３℃で２日間撹拌した。次に、セライト（登録商標）という商品名の濾過材（５ｇ）を反応混合物に加えた。混合物を２３℃で１０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶液を真空下で濃縮して、生成物混合物を薄黄色油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：２２３．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1682】

【化826】

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（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．３。 ４０ｍＬバイアル（圧力開放用セプタム付き）に、（３Ｓ，５Ｒ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｒ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドおよび（３Ｒ，５Ｓ）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド（２．０ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（３．２９ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。次に、反応混合物を真空下で濃縮した。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％ＥＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉＳｅｐ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（４０ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、オフホワイト色固体状態のジアステレオマーの混合物（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率３２％）として８２０．３を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）、ｍ／ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1683】

【化827】

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（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．４。 ８２０．３を、１５％ＭｅＯＨ／ＣＯ_２を使用するＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈカラム上でのＳＦＣによって分離した。８２０．４および８２０．５は、鏡像異性体対であり、８２０．４は、ＡＳ−Ｈカラム上において４つの異性体のうちで第２のピーク（その反対の鏡像異性体に対して先行のピーク）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１２．４５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１１．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．００（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０２，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1684】

【化828】

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（３Ｓ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．５。 実施例８２０．４に記載の条件下でのさらなる溶出により、８２０．５を第３のピークとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．３９，１２．４５，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）２．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．４８，１．８９Ｈｚ，１Ｈ）２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３３，１．５８Ｈｚ，１Ｈ）３．０８（ｄｄ，Ｊ＝１３．０１，１１．１４Ｈｚ，１Ｈ）３．２８−３．３５（ｍ，１Ｈ）３．６０−３．７２（ｍ，１Ｈ）４．８７−５．００（ｍ，１Ｈ）５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１３．０２，１．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1685】

【化829】

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（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．６。 ８２０．６および８２０．７は、鏡像異性体対、（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドである。８２０．６は、実施例８２０．４に記載の条件下でのＡＳ−Ｈカラム上において４つの異性体のうちで第１のピーク（その反対の鏡像異性体に対して先行のピーク）だった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１９，１２．１５，２．９５Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１３．２６，３．６８，３．６８，１．９７，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０５，３．６９，１．７９，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1686】

【化830】

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（３Ｒ，５Ｒ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミドまたは（３Ｓ，５Ｓ）−１−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−イソプロポキシピペリジン−３−スルホンアミド、実施例８２０．７。 実施例８２０．４に記載の条件下でのさらなる溶出により、８２０．７を第４のピークとして得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ０．９２（ｄ，Ｊ＝６．１２Ｈｚ，３Ｈ）１．０８（ｄ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１９，１２．１５，２．９５Ｈｚ，１Ｈ）２．３３（ｄｔｄｄ，Ｊ＝１３．２６，３．６８，３．６８，１．９７，１．８７Ｈｚ，１Ｈ）３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１０，１．６６Ｈｚ，１Ｈ）３．１３（ｄｄ，Ｊ＝１３．０６，１０．９９Ｈｚ，１Ｈ）３．３３−３．４５（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１２．１３，６．０６Ｈｚ，１Ｈ）３．８６−３．９３（ｍ，１Ｈ）４．７７−４．８３（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．０５，３．６９，１．７９，１．７９Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝０．６２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：３１９．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1687】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1688】

【表52】

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【1689】

［実施例８２７．０］
（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドの調製

【1690】

【化831】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミドおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシ−Ｎ，Ｎ−ビス（４−メトキシベンジル）プロパン−２−スルホンアミド（実施例８２７．１）。 無水トルエン（２６ｍＬ）中の実施例７３５．２（３．２４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（９．２ｍＬ、９２ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、酸化銀（Ｉ）（３．１２ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を小分けにして慎重に加えた。酸化銀を完全に加えたら、反応物を光から保護し、７５℃に加熱した。７０時間後、混合物を室温に冷却し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘプタン中１５〜７５％ＥｔＯＡｃで溶出する）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、実施例８２７．１（１．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収率４．８％）を薄黄色油状物として得、これをさらには精製せずに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．５４（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，６．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９２−６．８４（ｍ，５Ｈ）、４．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９−３．７１（ｍ，７Ｈ）、３．４４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｅ：５３８．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1691】

【化832】

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（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、実施例８２７．２。 アニソール（１．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、実施例８２７．１（１．６８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（８ｍＬ）を含むフラスコに加えた。均一溶液を氷水浴中で冷却した。１５分後、ＴＦＡ（８ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）を反応溶液に滴下添加した。ＴＦＡを完全に加えたら、反応物を２３℃に加温した。２０時間後、茶褐色がかった反応溶液を減圧下で濃縮した。残留物を３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ溶液で希釈し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中２５〜１００％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨで溶出する）上に載せた。生成物を含有するフラクションを減圧下で濃縮して、実施例８２７．２（１．０８ｇ、２．６ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイト色固体として得、このオフホワイト色固体をキラル精製に供した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．８７−７．８１（ｍ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、５．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６４（ｓｐｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｅ：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1692】

【化833】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例８２７．３。 実施例８２７．２（１．０８ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、下記の方法：カラム：ＡＤ−Ｈ；移動相：７５：２５（Ａ：Ｂ）Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：０．２％ＤＥＡ含有のｉＰｒＯＨを使用して分取ＳＦＣによって精製して、第１の溶出ピークを実施例８２７．３（３３６．５ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ、収率４３．５％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．５３（ｔｄ，Ｊ＝１．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．７，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，６．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（五重線，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｅ：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1693】

【化834】

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（１Ｒ，２Ｒ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｓ，２Ｓ）−１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）−１−イソプロポキシプロパン−２−スルホンアミド、実施例８２７．４。 実施例８２７．３に記載の条件下でのさらなる溶出により、恣意的に割り当てた立体化学を有する第２の溶出ピーク、実施例８２７．４（３３６．９ｍｇ、１．１３３ｍｍｏｌ、収率４３．６％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ＝８．５３（ｔｄ，Ｊ＝１．１，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄｄ，Ｊ＝０．８，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，６．７，９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｔ，Ｊ＝１．０，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２−３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．４６（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．００（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量スペクトル（正）ｍ／ｅ：２９８．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1694】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1695】

【表53】

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【1696】

［実施例８３０．０］
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1697】

【化835】

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（Ｓ）−ピペリジン−３−スルホンアミドヒドロクロリドおよび（Ｒ）−ピペリジン−３−スルホンアミドヒドロクロリド、実施例８３０．１。 ４−クロロピリジン−３−スルホンアミド（５．０ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）中溶液を、ｐａｒｒボトル（ｐａｒｒ ｂｏｔｔｌｅ）に入れた。得られた混合物に窒素ガスを５分間吹き込んだ。次いでこの溶液に、酸化白金（ＩＶ）（５．９ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中懸濁液を加えた。次いで反応物を水素雰囲気（５０ｐｓｉ）下で７２時間撹拌した。反応混合物を、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過し、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドをＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、実施例８３０．１（６．０ｇ）を油状物として得、これをさらには精製せずに次のステップに使用した。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：１６５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1698】

【化836】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−スルファモイルピペリジン−１−カルボキシレート、実施例８３０．２。 実施例８３０．１（１２．０ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１．６ｍＬ、２９８．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２１５ｍＬ）中混合物に、ｂｏｃ無水物（１５．７ｍＬ、７１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液を室温で加えた。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、初期物質を得、この初期物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ：１００〜２００メッシュ、溶出：ＤＣＭ中０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、実施例８３０．２（４．６ｇ、（２つのステップを経て）３４％を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＣＮ）δ ５．３０（ｓ，２Ｈ）、４．３６（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正／負）ｍ／ｚ：２６３（Ｍ−Ｈ）⁻。

【1699】

【化837】

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（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートおよび（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）スルファモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート、実施例８３０．３。 表題化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した：メトキシピコリノヒドラジド（実施例３．１８）、５−イソチオシアナト−４，６−ジメトキシピリミジン（実施例１．１）および（Ｓ）−ピペリジン−３−スルホンアミドヒドロクロリドおよび（Ｒ）−ピペリジン−３−スルホンアミドヒドロクロリド（実施例８３０．２）。

【1700】

【化838】

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（Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート、実施例８３０．４。 １００ｍＬ丸底フラスコに実施例８３０．３（６４３ｍｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）を装入し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液にＴＦＡ（１．２７ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ、０．８２８ｍＬ）を加えた。１９時間後、ＬＣＭＳにより、極性ピークに至るまでに出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテートおよび（Ｒ）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（６５７ｍｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：４７７．５（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1701】

【化839】

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（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドおよび（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例８３０．５。 圧力開放用４０ｍＬバイアルに、実施例８３０．４（３００ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）を装入し、２−メチルテトラヒドロフラン（５０８０μｌ）に溶解させた。この溶液にヒューニッヒ塩基（８８４μｌ、５．０８ｍｍｏｌ）、続いて２，５−ジクロロピリミジン（３７８ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、８０℃に予備加熱された反応ブロック内に入れた。２１時間後、ＬＣＭＳにより、出発物質の完全な消費が示された。バイアルの内容物を分液漏斗の中に移し、混合物をＤＣＭおよび重炭酸ナトリウムの飽和溶液で希釈した。層を分離し、有機層を水（×１）およびブライン（×１）で洗浄した。合わせた水層をＤＣＭで抽出し、生成物について分析し、続いて廃棄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中３：１（ｖ／ｖ）のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ ％（２ＣＶ）、０〜４０％（１５ＣＶ）、４０％（２ＣＶ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィー：５０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ Ｕｌｔｒａ−ＣＶ＝８５ｍＬによって精製して、１−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−スルホンアミド（１４９ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色固体として得た。

【1702】

【化840】

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（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例８３０．０。 ラセミ体状実施例８３０．５のキラル超臨界流体クロマトグラフィー精製を実施した。分取ＳＦＣ方法用の条件は、下記のとおり：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２０×１５０ｍｍ）、移動相：４０：６０（Ａ：Ｂ）、Ａ：液体ＣＯ_２、Ｂ：ｉＰｒＯＨ、流量：６０ｍＬ／分、２２０ｎｍ、１４９ｂａｒの入口圧力だったが、＞９９．５％ｅｅの２つのピークを得た：第１の溶出ピークは、実施例８３０．０、（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドとして帰属した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．６５（１Ｈ，ｓ）８．６５（１Ｈ，ｓ）８．４１（２Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２７Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１０．７７Ｈｚ）４．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ）３．９０（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）３．１７（３Ｈ，ｓ）２．９６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ）２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ）２．７３−２．８０（１Ｈ，ｍ）２．１１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．５９Ｈｚ）１．７９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１０Ｈｚ）１．６０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，３．５７Ｈｚ）１．３８−１．４８（１Ｈ，ｍ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク帰属は、分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４０％イソプロパノール１．３０分によって判定した。

【1703】

［実施例８３１．０］
（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドの調製

【1704】

【化841】

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（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミド、実施例８３１．０。 実施例８３０．０に記載の条件からの第２の溶出ピークは、実施例８３１．０、（３Ｒ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドまたは（３Ｓ）−１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−（４−（４，６−ジメトキシ−５−ピリミジニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピペリジンスルホンアミドに帰属した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ １３．６５（１Ｈ，ｓ）８．６５（１Ｈ，ｓ）８．４１（２Ｈ，ｓ）７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８５Ｈｚ）７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ）６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３０Ｈｚ）４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４６Ｈｚ）４．５３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２３Ｈｚ）３．８９（３Ｈ，ｓ）３．８８（３Ｈ，ｓ）３．１７（３Ｈ，ｓ）２．９３−３．０２（１Ｈ，ｍ）２．８４−２．９２（１Ｈ，ｍ）２．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．７８，２．４７Ｈｚ）２．１０（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２０Ｈｚ）１．７５−１．８２（１Ｈ，ｍ）１．６０（１Ｈ，ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２．２６，３．４４Ｈｚ）１．４３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４９，３．６２Ｈｚ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）Ｍ／Ｚ：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク帰属は、分析用ＳＦＣ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ、４０％イソプロパノール：２．６１分によって判定した。

【1705】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例Ｂの手順に従って合成した。

【1706】

【表54】

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【1707】

［実施例８３３．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1708】

【化842】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノ−３−ピリジニル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ブタンスルホンアミド、実施例８３３．０。 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（実施例７３３．０）（０．５１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に懸濁させ、次いでメタンスルホナト（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル−２−イル）パラジウム（ＩＩ）（０．３７ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ）およびシアン化亜鉛（０．１０２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、Ｐｆａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ Ｉｎｃ）をバイアルに加えた。混合物を８０℃に加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、次いでシリカゲルカラム（ヘプタン中０〜７０％３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）上に載せた。生成物を含有するフラクションを合わせ、次いで減圧下で濃縮して、実施例８３３．０（０．３１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．８７（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．５５（ｓ，２Ｈ）８．０１（ｔ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６４（ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ）３．９２（五重線，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．７５−３．７７（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）２．３１（ｓ，３Ｈ）１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．５７，７．０７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1709】

［実施例８３４．０］
５−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）プロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジンカルボン酸

【1710】

【化843】

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５−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチル−２−ピリミジニル）プロピル）スルホニル）アミノ）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジンカルボン酸、実施例８３４．０。 バイアルに、ＥｔＯＨ（１．４ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８３３．０（０．１９０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）および１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１．０７ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、次いで、ｐＨ約５になるまで１Ｍクエン酸水溶液で酸性化した。白色沈殿物が形成した。白色沈殿物を濾過し、次いで乾燥させて、５−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−メチル−２−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロピルスルホンアミド）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチン酸、実施例８３４．０（０．１７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ９．１３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，２Ｈ）８．３４（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｔ，Ｊ＝８．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４３，５．３２Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．７７（ｓ，３Ｈ）３．６６−３．７７（ｍ，２Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）１．３３（ｄ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５５４．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1711】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1712】

【表55】

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【1713】

［実施例８４５．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシ−２−ピリジニル）−Ｎ−（５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−ブタンスルホンアミドの調製

【1714】

【化844】

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（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８４５．１。 （２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−クロロピリジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（ｔ−ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）（１７．５４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）および［（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）−２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏｒｐ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡから市販）（３０．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）のトルエン（３．６ｍＬ）中懸濁液に、アルゴンガスを２分間吹き込んだ後、ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中０．５Ｍ溶液、６８５μｌ、４．３４ｍｍｏｌ）をアルゴン流下で加えた。反応混合物を４０℃で１４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物の形成が示されなかった。次いで反応混合物を８０℃でさらに８時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、所望の生成物の形成が示された。反応混合物を室温に冷却した。次いで反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を真空下で濃縮して、生成物を薄黄色固体として得た。このようにして得られた物質をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％ＥｔＯＡｃの勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２Ｓ，３Ｒ）−３−（５−メトキシピリジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド（３１６ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：２４５．３（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1715】

下記の表に記載の化合物を、記載された公知の出発物質を使用して実施例７４１．０の手順に従って合成した。

【1716】

【表56】

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【1717】

［実施例８４６．０］
（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミドの調製

【1718】

【化845】

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（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８４６．０。 （２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（５−（５−シアノピリジン−３−イル）−４−（２，６−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８３３．０（０．２７６ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液を、Ｎ_２雰囲気下において０℃でトルエン中の１．０Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５４９ｍＬ、１．５４９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）の滴下によって処理した。混合物が暗いオレンジ色に変わった。０℃で１時間後、混合物を、数滴の水および数滴の１Ｍクエン酸水溶液で、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理した。エマルションを、セライト（登録商標）という商品名の濾過材のパッドに通して濾過した。濾液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、初期物質を得た。このようにして得られた物質をＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に溶解させ、氷水浴中で冷却した。次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を周囲温度で１時間継続した。反応混合物を数滴の１Ｍクエン酸水溶液で処理し、真空下で濃縮して、初期生成物を得た。このようにして得られた生成物をシリカゲルの栓上に吸着させ、ヘプタン中０％から１００％（３：１のＥｔＯＡｃ：ＥｔＯＨ）の勾配で溶出するＲｅｄｉ−Ｓｅｐプレパックドシリカゲルカラム（１２ｇ）に通すクロマトグラフィーによって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−（４−（２，６−ジメトキシフェニル）−５−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−（５−メチルピリミジン−２−イル）ブタン−２−スルホンアミド、実施例８４６．０（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率７．２％）をオフホワイト色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １１．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）８．６０（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，２Ｈ）８．３９（ｓ，１Ｈ）８．０６（ｓ，１Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６０（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）４．７３（ｓ，２Ｈ）３．８４−３．９３（ｍ，１Ｈ）３．７６−３．８０（ｍ，１Ｈ）３．７４（ｓ，３Ｈ）３．７１（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ−ＥＳＩ（正）ｍ／ｚ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【1719】

下記の表に記載の化合物を、上記のように合成した。当業者に公知のように。有機化合物は、しばしば、様々な方式を使用して適正に名付けることができる。例えば、実施例３９．０の化合物は、（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチルピリミジン−２−イル）プロパン−２−スルホンアミドまたは（１Ｒ，２Ｓ）−Ｎ−（４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−５−（６−メトキシ−２−ピリジニル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−メトキシ−１−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−プロパンスルホンアミドと名付けることができる。アトロプ異性に由来したＭおよびＰの記号は、下記の表中に含まれていない。下記の表は、実施例化合物の別名称を提示しているが、いくつかの名称は、合成のセクションにおいて先だって提示された名称と同じであり得る。さらに、化合物が塩である場合、ニュートラルの化合物の名称が提示されている。

【1720】

【表57】

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【1721】

生物学的活性
［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合
ヒトＡＰＪ受容体をポリメラーゼ連鎖反応によりクローニングし、受容体をコード化する遺伝子を、Ａｍｇｅｎ社にて、社内でｐＦＬＡＧ−ＣＭＶ（商標）−３発現ベクター（Ｓｉｇｍａ、Ｓａｉｎｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）でサブクローニングした。ヒトＡＰＪ受容体を安定的に発現させる、ＣＨＯ細胞から調製される膜に、ＧＴＰγＳ結合アッセイを行った。最初にアッセイ緩衝液中でＧＤＰ、ＭｇＣｌ_２およびＮａＣｌを濃縮するために最適な実験条件を判定した。アッセイ緩衝液［２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ_２および０．１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡと２００ｍＭのＮａＣｌ、３μＭのＧＤＰ］およびヒトＡＰＪ受容体／ウェルを発現する膜を、ＷＧＡ ＰＳビーズと合わせてアッセイを行った。様々なリガンドの有無にかかわらず０．２ｎＭの［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｗａｌｔｈａｍ ＵＳＡ）を加えて反応を開始し、室温で９０分間にわたりインキュベートした。１００μＭのＧＴＰγＳの存在下で、非特異的結合を判定し、常に全体の結合の０．２％未満であった。提示されている結果はいずれも、いくつかの独立した実験の平均であり、商用プログラムＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して非線形回帰法により分析して、表５８で詳述されているＥＣ_５０を得た。

【1722】

エクスビボアッセイ（単離灌流したラット心臓）を使用した、ＡＰＪアゴニストによる負荷非依存性変力効果の証拠
ナイーブＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ（登録商標）ＳＤラット（Ｈａｒｌａｎ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ （Ｌｉｖｅｒｍｏｒｅ、ＣＡ ＵＳＡ））に麻酔をかけ、心臓を摘出し、続いて、大動脈を経由してランゲンドルフ装置（Ｈａｒｖａｒｄ ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ、ＭＡ ＵＳＡ）のカニューレを挿入する。心臓に改変酸化Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔバッファを用いて逆行灌流を行った（Ｓｋｒｚｙｐｉｅｃ−Ｓｐｒｉｎｇ Ｍら、（２００７）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｏｘｉｃｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、５５：１１３−１２６頁）。溶液の圧力により、大動脈弁が遮られ、次いで、灌流液が心門および冠状血管へと押し流される。これにより、心臓を数時間鼓動させる。左心室（ＬＶ）にバルーンを挿入して、心臓収縮の指標としてｄＰ／ｄｔ_ｍａｘ（左心室の圧力の誘導）を測定した。ＡＰＪアゴニストを、用量依存手段で絶えず心臓へと灌流させて、心臓収縮を検査した。ＡＰＪアゴニストの投与により、変力および変弛緩効果の用量依存的な増強が示された（図１Ａ、１Ｂ、２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ、５Ｂ、６Ａおよび６Ｂならびに表５９）。

【1723】

図１Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例３７１の効果を示す。実施例３７１は、様々な濃度で注入され、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により負荷非依存収縮性を測定し、結果は、ビヒクルに対するパーセント変化で表現した。図１Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例３７１の効果を示す。実施例３７１を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎの指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をビヒクルに対するパーセント変化で表現した。例えば、３７１のデータは、ビヒクルに対する＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）および（ｎ＝４〜６）の平均である。図２Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例１０９の効果を示す。実施例１０９を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により、負荷非依存収縮性を測定し、結果は、ビヒクルに対するパーセント変化で表現した。図２Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例１０９の効果を示す。実施例１０９を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎの指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をビヒクルに対するパーセント変化で表現した。実施例１０９のデータは、ビヒクルに対する＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）および（ｎ＝２）の平均である。図３Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例５８６の効果を示す。実施例５８６を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により、負荷非依存収縮性を測定し、結果は、ビヒクルに対するパーセント変化で表現した。図３Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例５８６の効果を示す。実施例５８６を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎ の指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をビヒクルに対するパーセント変化で表現した。実施例５８６のデータは、ビヒクルに対する＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）および（ｎ＝５）の平均である。図４Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例２６３の効果を示す。実施例２６３を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により、負荷非依存収縮性を測定し、結果をパーセント変化として表現した。図４Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例２６３の効果を示す。実施例２６３を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎの指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をパーセント変化で表現した。実施例２６３のデータは、＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）の平均である。図５Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例２７の効果を示す。実施例２７を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により、負荷非依存収縮性を測定し、結果は、ビヒクルに対するパーセント変化で表現した。図５Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例２７の効果を示す。実施例２７を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎの指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をビヒクルに対するパーセント変化で表現した。実施例２７のデータは、ビヒクルに対して＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）および（ｎ＝５）の平均である。図６Ａは、ラット単離灌流心臓における負荷非依存収縮性に対する、実施例９９の効果を示す。実施例９９を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘの指標により、負荷非依存収縮性を測定し、結果をパーセント変化で表現した。図６Ｂは、ラット単離灌流心臓における左心室の弛緩に対する、実施例９９の効果を示す。実施例９９を様々な濃度で注入し、ＬＶ ｄＰ／ｄｔ_ｍｉｎの指標により、負荷非依存性変弛緩効果（弛緩）を測定し、結果をパーセント変化で表現した。実施例９９のデータは、＋／−ＳＥＭ（ｎ＝８）の平均である。

【1724】

インビボ心不全ラットモデルにおける心臓収縮が改善した証拠
単離心臓アッセイでのエクスビボ研究結果に基づいて、ＡＰＪアゴニストをインビボで投与して、インビボ設定での心臓収縮の推移を調査した。２−３ヶ月齢のオスのＬｅｗｉｓラット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、ＵＳＡ）を、研究に使用した。＜３５％の駆出率で心臓に損傷をきたす、冠動脈左下行枝の永久結紮により、心不全を誘導した。ＡＰＪアゴニストを、３０分間にわたり、用量依存的に急激に投与した。実施例３７１、１０９、５８６、２６３、２７および９９の投与は、ｄＰ／ｄｔ_ｍａｘ（左心室の圧力の誘導）により測定されるように、心臓収縮の増加を引き起こす（表５９）。

【1725】

以下の表は、本明細書に記載されている実施例の化合物に対する、上記の手順およびアッセイを使用して得られた生物学的活性データを含む。

【1726】

【表58】

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【1727】

以下の表は、本明細書に記載されている実施例の化合物に対する、上記の手順およびアッセイを使用して得られたデータを含む。

【1728】

【表59】

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【1729】

ＡＰＪは、膜貫通領域に５０％の相同性を有するアンギオテンシンＩＩタイプ１受容体（ＡＴ１Ｒ）に密接に関連した、Ｇ−タンパク質共役受容体である。アペリンは、ＡＰＪに対する公知の内因性リガンドであり、最近は、ＥＬＡＢＥＬＡと名付けられた別のリガンドが、ＡＰＪ受容体に対する別の有望なリガンドと同定されている（Ｔａｔｅｍｏｔｏ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２５１、４７１−４７６頁（１９９８）；Ｐａｕｌｉ，Ａ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、３４３、１２４８６３６頁（２０１４））。その発見以来、心血管疾患の病態生理学において、アペリン−ＡＰＪ受容体の役割を指し示す累積証拠が存在する。前臨床的および臨床的研究は、心不全の設定下において、アペリンまたはＡＰＪアゴニストを急激に注入すると、心臓の機能が改善することを示している（Ｂｅｒｒｙ，Ｍ．Ｆ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１１０（１１）１１１８７−１１１９３頁（２００４）；Ｊａｐｐ，Ａ．Ｇ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ、１２１、１８１８−１８２７頁（２０１０））。

【1730】

アペリン−ＡＰＪ系の、新たに浮上した重要な態様は、レニン−アンギオテンシン系との相互反応である。アペリンは、ＡｎｇＩＩの血管収縮作用を逆調節することも公知である。アペリンノックアウトマウスは、ＡｎｇＩＩに対して著しく増加した昇圧反応を示し、これは、ＡｎｇＩＩの昇圧作用に対して、アペリン／ＡＰＪ系がインビボ降圧効果を発揮することを指し示す。さらに、アペリン活性化ＡＰＪ経路は、ＡＴ１Ｒとの相互反応を経て、アンギオテンシンの介在によるアテローム性動脈硬化の形成を阻害した（Ｃｈｕｎ，Ｈ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１１８、３３４３−３３５４頁（２００８）、Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、２９、７２４−７３１頁（２０１１）、Ｓｕｎ，Ｘ．ら、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．Ｒｅｓ．、３４、７０１−７０６頁（２０１１））。これは、２つの独立した細胞内シグナル伝達経路の集中により、またはＡＰＪとＡＴ１Ｒの直接的な物理的相互反応により介在されて、ヘテロ二量体を形成し得る。Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅらは、ＡｎｇＩＩシグナル伝達は、アペリン依存性のヘテロ二量体化およびＡＴ１Ｒ機能のネガティブアロステリック調節で介在されるＡＰＪにより拮抗することを示した（Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅ，Ｋ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１６８、１１０４−１１１７頁（２０１３）。

【1731】

心不全患者の大半がケア薬物、例えばアンギオテンシン遮断剤（アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストまたはアンギオテンシン受容体遮断剤（ＡＲＢ））およびアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤の基準に合うとみなし、ＡＰＪ−ＡＴ１Ｒのヘテロ二量体化が、ＡＰＪアゴニストによる活性化の際に、心不全患者において臨床的に有益な何らかの成果を有するか否かを理解することに、我々は興味を持った。ＡＰＪおよびＡＴ１Ｒ受容体の間のクロストークを探査するために、我々は、ＡＰＪアゴニストと活性化させる際に、ＡＴ１Ｒにより介在されるＩＰ１シグナル伝達を検査した。驚くべきことに、Ｓｉｄｄｉｑｕｅｅらによる研究結果とは反対に、ＡＰＪ経路を活性化させると、その力価が左にシフトし、ＩＰ反応の効き目も増加することで、ＡｎｇＩＩの正の共同作用が生じた（下の方法および結果のセクションを参照されたい。）。反対に、ＡＲＢ、例えばロサルタンによるＡＴ１Ｒ受容体の遮断は、ＡＰＪ受容体の阻害を促進し、エクスビボおよびインビボ研究の両方で相乗効果として観察されるそのシグナル伝達を上方調節する。この作業により、心不全の集団における薬理学的介入への取り組みに影響を有し得るＡＰＪおよびＡＴ１Ｒの間における、クロストーク相互反応／ヘテロ二量体化の新たな模範が確証される。

【1732】

アセチルコリンステアラーゼ（ＡＣＥ２）およびアペリンの生物学の間における相互反応は複雑である。アペリン−ＡＰＪおよびＡＣＥシグナル伝達経路の間における相互反応を調査するために、我々は、インビボ心不全ラットにおいて、ＡＣＥ阻害剤であるカプトプリルの存在下で、ＡＰＪ小分子アゴニストを用いて心臓機能の改善を検査した。カプトプリル単独は、急性の設定下で、収縮性または駆出率において、急激に顕著な改善を示さない。しかし、ＡＰＪアゴニストの存在下では、心拍を変えることなく、力価が左にシフトし、収縮性および駆出率が顕著に改善した。こうした研究結果から、ＡＴ１Ｒシグナル伝達とは関わりなく、レニンアンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）に対するＡＣＥ２の調節を理解するための新たな参考が得られ、疾患、例えば高血圧および心不全を処置する新たな有望な薬物標的が提示される。この作業により、ＡＰＪ受容体のアゴニストとＡＲＢ、例えばロサルタン、および／またはＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリルの組合せが明らかに確証され、この組合せは、心不全患者の処置、例えば心拍を変えない収縮性および駆出率の改善において、さらに優れた効き目を得る際に重要な役割を果たし得る。

【1733】

ＩＰアッセイを使用した、ＡＰＪおよびＡＴ１Ｒの間におけるアロステリック相互反応の証拠
方法
ＦＬＡＧまたはヘマグルチニン（ＨＡ）タグでタグ付けしたＣＨＯ Ｋ１細胞におけるヒトＡＰＪおよびＡＴ１Ｒ受容体に対して、単一および２つの安定な組み換え細胞株を生成した。簡潔には、ＣＨＯ−Ｋ１ ＡＰＪ／ＡＴ１Ｒ細胞を、９６ウェルプレート中にて１５ｋ／ウェルの密度で、ＤＭＥＭ−Ｆ１２の培地および１０％ＦＢＳ中で一晩シードした。翌日、この培地を、血清を含有しない培地で４時間置き換えた。（１ｐＭ〜１０μＭ）の濃度範囲の化合物ＡｎｇＩＩは、様々な濃度のＡＰＪアゴニストの有無を問わず、刺激緩衝液中で希釈し、細胞プレートに加えた。プレートを密閉し、１時間にわたりインキュベートした。これに続いて、ＩＰ−ｄ２複合体を加え、続いてユーロピウムクリプテート抗体複合体をウェルに加えた。プレートを密閉し、続いて室温で２時間インキュベーションを行った。２時間後にＥｎｖｉｓｉｏｎ ｒｅａｄｅｒを用いて、６２０ｎｍおよび６６５ｎｍで時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）を測定した。シグナルの比およびデルタＦを計算し、生成されたＩＰ１の量は、６６５／６２０ｎｍのＴＲ−ＦＲＥＴ比に反比例した。

【1734】

結果
ＡＰＪおよびＡＴ１Ｒ受容体の両方での細胞発現において、様々な濃度でのＡＰＪアゴニストを加えることにより、ＡｎｇＩＩの最大反応が増加し、力価も左にシフトした。ＩＰ１反応の増加は、力価およびＥｍａｘの両方で最大効果に到達し、これにより、ＡＴ１ＲおよびＡＰＪ受容体の間におけるアロステリック協同性の特徴である天井効果が指し示された（図７）。しかし、この協同性の効果は、ＡＰＪまたはＡＴ１Ｒの安定な組み換え細胞株では観察されず、これにより、物理的相互反応を通した、または下流エフェクターによる、２つの受容体の間に機能的クロストークが存在することが指し示された（図８および図９）。上記協同性の研究結果に基づき、ＡＰＪアゴニストがＡＴ１ＲとＡＰＪのヘテロ二量体化を誘導し得る場合、ロサルタンを用いてＡＴ１Ｒを遮断することにより、小分子アゴニストを加える際にＡＰＪの活性化が向上することを我々は合理的に説明した。ＡＰＪ小分子アゴニストが、ＡｎｇＩＩの存在下で正の協同性を誘導し、ロサルタンを加えることにより、この協同性を促進し、ＡＰＪ受容体の効き目を向上させる相乗効果が生じたことを我々は観察した。この作業により、ＡＰＪ受容体のアゴニストとＡＲＢ、例えばロサルタンまたはＡＣＥ阻害剤、例えばカプトプリルの組合せは、心不全患者の処置でより優れた効き目を生む際に重要な役割を果たし得ることが明らかに確証される。

【1735】

本明細書に記載されているすべての刊行物および特許出願は、個別の各刊行物または特許出願が参照により組み込まれると具体的に且つ個々に指摘されるかのうように、ならびに各参考文献の全体が完全に記載されているかように、その全体を且つあらゆる目的のために本明細書に組み込む。先述の発明は、理解を明確にする目的のため、図示および例の目的でいくらか詳細に記載されているが、本発明の教示を踏まえ、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある変化および改変をそれらに行ってよいことが、当業者には容易に明らかになるはずである。

【要約】

【課題】様々な心血管状態および他の状態を処置するために使用できる、ＡＰＪ受容体のアゴニストを提供すること。
【解決手段】式Ｉおよび式ＩＩの化合物、医薬として許容されるその塩、先述のいずれかの立体異性体またはそれらの混合物は、ＡＰＪ受容体のアゴニストであり、心血管状態および他の状態の処置における使用を有する。式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、以下の構造：

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を有し、式中、変動要素の定義は、本明細書で示されている。
【選択図】なし

【図1A】

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【図1B】

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【図2A】

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【図2B】

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【図3A】

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【図3B】

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【図4A】

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【図4B】

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【図5A】

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【図5B】

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【図6A】

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【図6B】

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【図7】

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【図8】

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【図9】

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