特許 6057907 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6057907

(24)【登録日】2016年12月16日

(45)【発行日】2017年1月11日

(54)【発明の名称】チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品

(51)【国際特許分類】

   C07D 417/06 20060101AFI20161226BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/454 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/451 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/426 20060101ALI20161226BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20161226BHJP

   C07D 487/04 20060101ALI20161226BHJP

   C07D 491/048 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/5025 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/4355 20060101ALI20161226BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20161226BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20161226BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20161226BHJP

【ＦＩ】

   C07D417/06CSP

   C07D417/14

   A61K31/5377

   A61K31/496

   A61K31/454

   A61K31/451

   A61K31/426

   C07D471/04 108A

   C07D487/04 144

   C07D471/04 107Z

   C07D471/04 101

   C07D491/048

   C07D471/04 106C

   C07D487/04 142

   A61K31/437

   A61K31/5025

   A61K31/4355

   A61K31/519

   A61P35/00

   A61P43/00 111

【請求項の数】17

【全頁数】516

(21)【出願番号】特願2013-537559(P2013-537559)

(86)(22)【出願日】2012年10月4日

(86)【国際出願番号】JP2012075857

(87)【国際公開番号】WO2013051672

(87)【国際公開日】20130411

【審査請求日】2015年5月26日

(31)【優先権主張番号】特願2011-220338(P2011-220338)

(32)【優先日】2011年10月4日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】000006884

【氏名又は名称】株式会社ヤクルト本社

(74)【代理人】

【識別番号】110000084

【氏名又は名称】特許業務法人アルガ特許事務所

(74)【代理人】

【識別番号】100077562

【弁理士】

【氏名又は名称】高野 登志雄

(74)【代理人】

【識別番号】100096736

【弁理士】

【氏名又は名称】中嶋 俊夫

(74)【代理人】

【識別番号】100117156

【弁理士】

【氏名又は名称】村田 正樹

(74)【代理人】

【識別番号】100111028

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 博人

(72)【発明者】

【氏名】安倍 淳博

(72)【発明者】

【氏名】山崎 竜太

(72)【発明者】

【氏名】笹井 俊雄

(72)【発明者】

【氏名】八重樫 隆

(72)【発明者】

【氏名】長岡 正人

(72)【発明者】

【氏名】高木 陽光

(72)【発明者】

【氏名】松崎 健

(72)【発明者】

【氏名】前 理之

(72)【発明者】

【氏名】杉本 卓弥

(72)【発明者】

【氏名】小林 恒之

(72)【発明者】

【氏名】西山 裕之

(72)【発明者】

【氏名】澤口 諭一

(72)【発明者】

【氏名】西山 由紀子

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０３５６５７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０３１９７９（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ４１７／０６

Ａ６１Ｋ ３１／４２６

Ａ６１Ｋ ３１／４３５５

Ａ６１Ｋ ３１／４３７

Ａ６１Ｋ ３１／４５１

Ａ６１Ｋ ３１／４５４

Ａ６１Ｋ ３１／４９６

Ａ６１Ｋ ３１／５０２５

Ａ６１Ｋ ３１／５１９

Ａ６１Ｋ ３１／５３７７

Ａ６１Ｐ ３５／００

Ａ６１Ｐ ４３／００

Ｃ０７Ｄ ４１７／１４

Ｃ０７Ｄ ４７１／０４

Ｃ０７Ｄ ４８７／０４

Ｃ０７Ｄ ４９１／０４８

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（１）

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを示し；
Ｒ³は水素原子またはアルキル基を示し；
破線は、少なくとも一つが二重結合であることを示し；

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

で表わされる構造が、芳香族環を示し；
Ｚ¹、Ｚ²及びＺ⁶は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮを示し、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵、Ｚ⁷及びＺ⁸は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｙは、Ｃ_6-14芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基、置換基を有していてもよくエーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基、又は２価のＣ_2-12脂肪族炭化水素基を示し；
Ａｍは、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、ハロゲノアルキル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、チオハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項2】

一般式（１）中、Ｒ³が水素原子である請求項１記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項3】

一般式（１）中、Ｙが、Ｃ_6-14芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基、又は置換基を有していてもよくエーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基である請求項１又は２記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項4】

一般式（１）中、ＸがＯ又はＳである請求項１〜３のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項5】

一般式（１）中、ＸがＯである請求項１〜４のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項6】

一般式（１）中、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣ又はＣＨである請求項１〜５のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項7】

一般式（１）中、

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

で表される構造が、次の（Ａ−１）〜（Ａ−２１）から選ばれる構造である請求項１〜５のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【請求項8】

一般式（１）中、Ｙが、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_1-10脂肪族炭化水素−Ｃ_6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_6-14芳香族炭化水素−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基−Ｏ−、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_1-12脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_1-10脂肪族炭化水素基である請求項１〜７のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項9】

Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基である請求項１〜８のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項10】

下記から選ばれるチアゾリジン誘導体又はその塩。
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((2-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
tert-ブチル 4-(4-(6-((4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート
5-((1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル) -1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル) -1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-イミノチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
3-メチル-5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン) チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート
5-((3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
5-((3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン
および
5-((3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン

【請求項11】

請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩を含有するＰｉｍ阻害剤。

【請求項12】

請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩を含有する医薬。

【請求項13】

抗がん剤である請求項１２記載の医薬。

【請求項14】

がん治療のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項15】

Ｐｉｍ阻害のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項16】

抗がん剤製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【請求項17】

Ｐｉｍ阻害剤製造のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載のチアゾリジン誘導体又はその塩。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、Ｐｉｍキナーゼ阻害（以下、Ｐｉｍ阻害という）作用を有し、抗がん剤等の医薬として有用な化合物及びそれを含有する医薬に関する。

【背景技術】

【0002】

プロテインキナーゼは、細胞内や細胞間での情報伝達の制御に重要な役割を果たしており、がんをはじめとする様々な疾患に関与している。近年では、上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼ阻害剤のゲフィチニブやエルロチニブ、Ｂｃｒ−Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤のイマチニブや、多種類のプロテインキナーゼを阻害するソラフェニブなど、プロテインキナーゼを標的とした阻害剤が分子標的治療薬としてがんの治療分野で広く臨床使用されており、高い有効性が示されている。ヒトのプロテインキナーゼは５００種類以上あるとも言われており、今後も新しいがん分子標的治療薬の開発を目的としたターゲットとして大きな可能性を秘めているものと考えられる。

【0003】

Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行やアポトーシスを制御する種々の細胞内因子をリン酸化することにより、細胞の生存や増殖を正に制御するセリン・スレオニンキナーゼである。例えば、Ｐｉｍ−１は、アポトーシス促進因子であるＢＡＤをリン酸化することにより不活性化し、抗アポトーシス因子として働くことが知られている。また、Ｐｉｍ−１は、細胞周期の進行を正に制御するＣＤＣ２５ＡやＣＤＣ２５Ｃをリン酸化することによりホスファターゼ活性を上昇させるとともに、細胞周期の進行を負に制御するｐ２１をリン酸化することにより不活性化させて、細胞周期の進行を加速させることが報告されている。さらにＰｉｍ−１は、蛋白質の合成制御因子である４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することにより蛋白合成を増加させ、細胞の増殖を促進させることが知られている。Ｐｉｍ−１には、相同性の高いＰｉｍ−２とＰｉｍ−３の２種類のアイソザイムが知られているが、これらについてもＰｉｍ−１と同様に、上記の機能を部分的に共有していると考えられている。

【0004】

以上のように、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３は、細胞の生存や増殖に関わる様々な因子の活性制御に関与しており、がんなどの細胞の異常増殖を特徴とする疾患に深く関与していると考えられている。実際に、Ｐｉｍは、急性骨髄性白血病をはじめとする血液がんや、前立腺がんをはじめとする固形がんなど、種々のがんの進展に関与していることが報告されている（非特許文献１〜５）。また、血管新生（非特許文献６）や化学療法における抗がん剤に対する耐性（非特許文献７）にも関与することが示唆されており、Ｐｉｍはがん治療において魅力的な分子標的と考えられ、それを阻害する化合物は新しいがんの治療薬として期待される。さらに、Ｐｉｍの関与はがん以外の領域にも及んでいる。例えば、Ｐｉｍは、炎症性サイトカインの作用を増強させるとともに、産生量を増加させることが報告されており（非特許文献８）、関節リウマチなどの炎症性疾患の治療を目的とした分子標的になり得ると考えられる。
これまでに幾つかのＰｉｍ阻害剤が報告されている（非特許文献９〜１２）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Hammerman PS et al., Blood, 105, 4477-83 (2005)

【非特許文献2】Amson R et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 86, 8857-61 (1989)

【非特許文献3】Nieborowska-Skorska M et al., Blood, 99, 4531-9 (2002).

【非特許文献4】Dhanasekaran SM et al., Nature, 412, 822-6 (2001)

【非特許文献5】Ellwood-Yen K et al., Cancer Cell, 4, 223-38 (2003)

【非特許文献6】Zhang P et al., J Cell Physiol, 220, 82-90 (2009)

【非特許文献7】Xie Y et al., Mol Pharmacol, 78, 310-18 (2010)

【非特許文献8】Yang J et al., Immunology, 131, 174-82 (2010)

【非特許文献9】Mumenthaler SM et al., Mol Cancer Ther, 8, 2882-93 (2009)

【非特許文献10】Li Y-Y et al., Int J Cancer, 127, 474-84 (2010)

【非特許文献11】Holder S et al., Mol Cancer Ther, 6, 163-72 (2007)

【非特許文献12】Blanco-Aparicio C et al., Cancer Lett, 300, 145-53 (2011)

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

しかしながら、これまで報告されているＰｉｍ阻害剤のＰｉｍ阻害作用及び具体的な薬理作用は十分なものでなく、さらに強力なＰｉｍ阻害剤が望まれている。
従って、本発明の課題は、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、医薬として有用な化合物を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0007】

そこで本発明者は、種々のチアゾリジン誘導体を合成し、そのＰｉｍ阻害作用を検討してきたところ、下記一般式（１）で表されるチアゾリジン骨格とアミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基とを有する化合物が、優れたＰｉｍ阻害作用を示し、かつ強いがん細胞増殖抑制作用等の優れた薬理作用を有することを見出し、本発明を完成した。

【0008】

すなわち、本発明は、一般式（１）

【0009】

【化1】

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【0010】

（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを示し；
Ｒ^３は水素原子またはアルキル基を示し；
破線は、少なくとも一つが二重結合であることを示し；
Ｚ¹、Ｚ²及びＺ⁶は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ又はＮを示し、Ｚ³、Ｚ⁴、Ｚ⁵、Ｚ⁷及びＺ⁸は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し；
Ｙは、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基、置換基を有していてもよくエーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基、又は２価のＣ_２−１２脂肪族炭化水素基を示し；
Ａｍは、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示し；
Ｒ¹及びＲ²は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、ハロゲノアルキル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、チオハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、又はアルコキシカルボニル基を示す。）
で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を提供するものである。

【0011】

また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を含有するＰｉｍ阻害剤を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を含有する医薬を提供するものである。
また本発明は、Ｐｉｍ阻害又はがん治療のための、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩を提供するものである。
また本発明はＰｉｍ阻害剤又は抗がん剤製造のための、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩の使用を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴とするがんの治療方法を提供するものである。

【発明の効果】

【0012】

一般式（１）で表されるチアゾリジン誘導体又はその塩は、優れたＰｉｍ阻害作用を有し、かつがん細胞増殖抑制作用、アポトーシス誘導作用等を有し、Ｐｉｍの働きに起因する種々の疾患、例えばがん、関節リウマチ等の予防及び治療薬として有用である。

【図面の簡単な説明】

【0013】

【図1】本発明化合物のＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２及びＰｉｍ−３に対する阻害作用の用量依存性を示す。

【図2】本発明化合物のＡ５４９細胞、ＨＴ２９細胞及びＨＣＴ１１６細胞に対する増殖抑制作用の用量依存性を示す。

【図3】本発明化合物の４Ｅ−ＢＰ１およびＢＡＤのリン酸化に対する作用を示す。

【図4】本発明化合物のアポトーシス誘導作用を示す。

【発明を実施するための形態】

【0014】

本発明のチアゾリジン誘導体は、上記一般式（１）で表される。
一般式（１）中、Ｘは、Ｏ、Ｓ又はＮＨを示し、Ｏ又はＳであるのが好ましく、Ｐｉｍ−２阻害、がん細胞増殖抑制、代謝安定性の高さ等より特にＯであるのが好ましい。また、一般式（１）中、Ｒ^３は水素原子またはアルキル基を示し、特に水素原子であるのが好ましい。

【0015】

一般式（１）中、破線は、当該破線の少なくとも一つが二重結合であることを示す。このうち、Ｚ^１〜Ｚ^８を含む縮合二環は芳香族環であるのが好ましい。また、Ｚ^１、Ｚ^２及びＺ^６は、それぞれ独立して、Ｃ、ＣＨ又はＮを示し、Ｚ^３、Ｚ^４、Ｚ^５、Ｚ^７及びＺ^８は、それぞれ独立してＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示す。Ｚ^１〜Ｚ^８のうち、３〜７個がＣ又はＣＨであり、残りの１〜５個はＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであり、少なくとも１個はＮ、ＮＨ、Ｏ又はＳ、特にＮ、ＮＨ又はＯであるのが好ましい。また、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶はＣ又はＣＨであるのが好ましい。

【0016】

一般式（１）中の

【0017】

【化2】

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【0018】

で表される構造のうち、より好ましい構造としては、Ｚ⁴、Ｚ⁵及びＺ⁶がＣ又はＣＨである式（Ａａ）

【0019】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0020】

（式中、Ｚ^１、Ｚ^２はＣ、ＣＨ又はＮを示し、Ｚ^３、Ｚ^７及びＺ^８はＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^７及びＺ^８のうち少なくとも１個はＮ、ＮＨ、Ｏ又はＳである）
で示される構造が挙げられる。ここで、Ｚ^１はＣ、ＣＨ又はＮが好ましく、Ｚ^２はＣ又はＮが好ましく、Ｚ^３、Ｚ^７及びＺ^８はＣ、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ又はＳであって、Ｚ^１、Ｚ^２、Ｚ^３、Ｚ^７及びＺ^８のうち１〜３個がＮ、ＮＨ、Ｏ又はＳであるのが好ましく、１〜３個がＮ、ＮＨ又はＯであるのが特に好ましい。ここで破線の少なくとも一つは二重結合であり、（Ａａ）環は芳香族環であるのが好ましい。

【0021】

前記構造（Ａ）の具体例としては、次の（Ａ−１）〜（Ａ−２１）の構造が挙げられ、このうち（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−５）、（Ａ−６）、（Ａ−７）、（Ａ−８）、（Ａ−９）、（Ａ−１１）、（Ａ−１２）、（Ａ−１３）、（Ａ−１４）、（Ａ−１６）、（Ａ−１７）、（Ａ−１８）、（Ａ−１９）、（Ａ−２０）及び（Ａ−２１）がより好ましく、（Ａ−１）、（Ａ−５）、（Ａ−６）、（Ａ−７）及び（Ａ−１６）がさらに好ましい。

【0022】

【化4】

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【0023】

一般式（１）中、Ｙは、Ｃ_6-14芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合（−Ｏ−）を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基、置換基を有していてもよくエーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基、又は２価のＣ_2-12脂肪族炭化水素基であるが、このうち、Ｃ_6-14芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基、又は置換基を有していてもよくエーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基が好ましい。ここで、２価の炭化水素基には、脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、及び、脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基が連結した基を含む。末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよい２価の炭化水素基としては、（１）−炭化水素−、（２）−Ｏ−炭化水素−、（３）−炭化水素−Ｏ−、（４）−炭化水素−Ｏ−炭化水素−、（５）−Ｏ−炭化水素−Ｏ−炭化水素−、（６）−炭化水素−Ｏ−炭化水素−Ｏ−、又は（７）−Ｏ−炭化水素−Ｏ−炭化水素−Ｏ−のような結合形態が挙げられる。

【0024】

前記の芳香族炭化水素基としては、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素基（アリーレン基）、例えばフェニレン基、ナフチレン基等が挙げられる。前記脂肪族炭化水素基としてはＣ_1-12脂肪族炭化水素基が挙げられ、Ｃ_1-12アルキレン、Ｃ_２-12アルケニレン、Ｃ_２-12アルキニレンが挙げられる。

【0025】

末端若しくは炭素−炭素間にエーテル結合を有していてもよい２価の炭化水素基の例としては、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン基、Ｃ_２−Ｃ_１２アルケニレン基、Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニレン基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン基、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン基、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニレン基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン基、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−、Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−Ｃ_３−Ｃ_１２シクロアルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン等が挙げられる。

【0026】

また、前記の２価の炭化水素基のうち、Ｃ_６−１４芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基としては、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレンが好ましい。これらの２価の炭化水素基のうち、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_２−Ｃ_１２アルキニレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｃ_６−Ｃ_１４アリーレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレンがさらに好ましい。

【0027】

前記Ｃ_６−１４芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基のうち、フェニレン、フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、フェニレン−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、フェニレン−Ｏ−、フェニレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンがさらに好ましい。これらの２価の炭化水素基のうち、フェニレン、フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、フェニレン−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニレン、フェニレン−Ｏ−、フェニレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン、フェニレン−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン、Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン−フェニレン−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキレンが特に好ましい。

【0028】

前記Ｃ_６−１４芳香族炭化水素基を少なくとも一つ有し、かつ末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有していてもよく置換基を有していてもよい２価の炭化水素基のより好ましい具体例としては、フェニレン、フェニレン−Ｏ−、フェニレン−ＣＨ_２−、フェニレン−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−（ＣＨ_２）_３−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_３−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_４−、フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−、フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−、フェニレン−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−フェニレン−、−（ＣＨ_２）_２−フェニレン、−ＣＨ_２−フェニレン−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_２−フェニレン−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−フェニレン−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−フェニレン−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−Ｏ−、−（ＣＨ_２）_２−フェニレン−Ｏ−、−ＣＨ_２−フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−等が挙げられる。このうち、フェニレン、フェニレン−Ｏ−、フェニレン−ＣＨ_２−、フェニレン−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−（ＣＨ_２）_３−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_３−、フェニレン−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_４−、フェニレン−Ｏ−ＣＨ_２−、フェニレン−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、フェニレン−ＣＨ_２−Ｏ−、フェニレン−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−が特に好ましい。

【0029】

これらの２価の炭化水素基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、チオアルコキシ基、ハロゲノチオアルコキシ基等が挙げられる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲノＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ基が好ましい。これらの置換基の好ましい具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、オキソ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、メトキシ基等が挙げられる。なお、これらの置換基は炭化水素基上に１〜５個有していてもよい。

【0030】

エーテル結合、アルキレン基又は末端若しくは炭素−炭素結合間にエーテル結合を有するアルキレン基を有していてもよい２価の芳香族複素環式基としては、芳香族複素環式基、芳香族複素環−Ｏ−、芳香族複素環−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン、芳香族複素環−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−Ｏ−、Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン−芳香族複素環−Ｃ_１−Ｃ_１２アルキレン等が挙げられる。このうち、芳香族複素環式基、芳香族複素環−Ｏ−Ｃ₁−Ｃ_１２アルキレン、芳香族複素環−Ｃ₁−Ｃ_１２アルキレンが好ましい。ここで、アルキレン基としてはＣ_１−Ｃ_６アルキレン基がさらに好ましい。

【0031】

芳香族複素環式基としては、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を有する単環性又は二環性の芳香族複素環式基が挙げられ、Ｎ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する単環性又は二環性の芳香族複素環式基が好ましい。ここで、単環性の芳香族複素環式基としては、５〜６員のものが好ましい。具体例としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられ、特にチエニル基、チアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基が好ましい。

【0032】

前記２価の芳香族複素環式基の例としては、芳香族複素環、芳香族複素環−Ｏ−、芳香族複素環−Ｏ−ＣＨ_２−、芳香族複素環−Ｏ−（ＣＨ_２）_２−、芳香族複素環−ＣＨ_２−、芳香族複素環−（ＣＨ_２）_２−、芳香族複素環−ＣＨ_２−Ｏ−、芳香族複素環−（ＣＨ_２）_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−芳香族複素環−ＣＨ_２−等が挙げられる。

【0033】

これらの２価の芳香族複素環式基またはアルキレン基に置換し得る基としては、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ハロゲノアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、チオアルコキシ基、ハロゲノチオアルコキシ基等が挙げられる。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ハロゲノＣ_１−Ｃ_６アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ基が好ましい。これらの置換基の好ましい具体例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメチルチオ基、シアノ基、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基等が挙げられる。なお、これらの置換基は、芳香族複素環式基またはアルキレン基上に１〜５個有していてもよい。

【0034】

前記の２価のＣ_２−１２脂肪族炭化水素基としては、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルケニレン基、炭素数２〜１２の直鎖又は分岐鎖のアルキニレン基、炭素数３〜１２のシクロアルキレン基等が挙げられる。より具体的には、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、ｎ−ヘキシレン基等の炭素数２〜６のアルキレン基；エテニレン基、プロペニレン基等の炭素数２〜６のアルケニレン基；エチニレン基、プロピニレン基、ヘキシニレン等の炭素数２〜６のアルキニレン基；シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基等の炭素数３〜６のシクロアルキレン基が挙げられる。

【0035】

一般式（１）中、Ａｍはアミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、又は置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基を示す。また、フタルイミド基を用いても同様の効果を得ることができる。一置換アミノ基又は二置換アミノ基の置換基としては、アルキル基、アミノアルキル基、アミノシクロアルキル基、N-アルキル-アザシクロアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、チオアルコキシアルキル基等が挙げられる。より具体的には、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、アミノ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル基、N-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-Ｃ_２−Ｃ_６アザシクロアルキル基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基が挙げられる。

【0036】

一置換アミノ基の好ましい例としては、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、アミノ−Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキルアミノ基、N-Ｃ_１−Ｃ_６アルキル-Ｃ_２−Ｃ_６アザシクロアルキルアミノ基等が挙げられ、具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、アミノシクロヘキシルアミノ基、アミノメチルアミノ基、アミノエチルアミノ基、アミノプロピルアミノ基、アミノブチルアミノ基、N-メチルピペリジノアミノ基が挙げられる。

【0037】

二置換アミノ基の好ましい例としては、ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、ジ（アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ基、（Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ基、（ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ基、ジ（Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）アミノ基等が挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、（エチル）（n-プロピル）アミノ基、ジ（アミノエチル）アミノ基、（ジメチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（メチル）アミノ基、（ジエチルアミノエチル）（エチル）アミノ基、ジ（アミノプロピル）アミノ基、ジ（アミノブチル）アミノ基等が挙げられる。

【0038】

窒素含有飽和複素環式基としては、窒素原子を１又は２個有し、さらに酸素原子又は硫黄原子を有していてもよい５員〜７員の飽和複素環式基が挙げられる。当該飽和複素環式基の好ましい例としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基、ケトピペラジニル基、ジケトピペラジニル基等が挙げられる。このうち、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１,１-ジオキシドチオモルホリニル基、ホモピペラジニル基等が好ましい。

【0039】

当該窒素含有飽和複素環式基に置換し得る基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アミノ基、アミノアルキル基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、シアノ基、シアノアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アルキルスルホニル基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アシルオキシアルキル基等が挙げられる。これらの置換基の好ましい例としては、Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル基、アミノ基、アミノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、シアノ基、シアノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルスルホニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アシル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルオキシカルボニル基、Ｃ_１−Ｃ_６アシルオキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基等が挙げられる。さらに置換基の具体例としては、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、n-ペンチル基、n-へキシル基、n-デシル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アミノ基、アミノエチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、オキソ基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、シアノ基、シアノメチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、アセチル基、t-ブトキシカルボニル基、アセチルオキシエチル基が挙げられる。なお、これらの置換基は窒素含有飽和複素環式基上に、１〜５個有していてもよい。

【0040】

Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、ハロゲノアルキル基、シアノ基、ニトロ基、チオアルキル基、チオハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、アシル基、カルボキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシアルキル基、又はアルコキシカルボニル基を示す。より好ましいＲ^１及びＲ^２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６チオアルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、ジＣ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、シアノ基、ニトロ基、チオＣ_１−Ｃ_６アルキル基、チオ−ハロゲノＣ_１−Ｃ_６アルキル基、ハロゲノ−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルカノイル基、カルボキシル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルアミノ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシカルボニル基等である。より具体的には、水素原子、メチル基が挙げられる。

【0041】

一般式（１）中、Ｙが、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_１−１０脂肪族炭化水素−Ｃ_６−１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基−Ｏ−、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_１−１２脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基であり；Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基である化合物又はその塩がより好ましい。なお、上記Ｙは、一般式（１）中の（Ａ）で表される構造と結合した部分から構造を規定しており、ＹとＡｍの結合は、例えばＹが置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−の場合、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−Ａｍとなる。

【0042】

一般式（１）中の（Ａ）で表される構造が（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−５）、（Ａ−６）、（Ａ−７）、（Ａ−８）、（Ａ−９）、（Ａ−１１）、（Ａ−１２）、（Ａ−１３）、（Ａ−１４）、（Ａ−１６）、（Ａ−１７）、（Ａ−１８）、（Ａ−１９）、（Ａ−２０）又は（Ａ−２１）であり；Ｙが、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基−Ｏ−、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_１−１２脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_１−１０脂肪族炭化水素基であり；Ａｍが、置換基を有していてもよい窒素含有飽和複素環式基である化合物又はその塩がさらに好ましい。

【0043】

また、上記化合物またはその塩のうち、一般式（１）中のＹで表される構造が、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｏ−Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素−Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基−Ｏ−、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基、置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環−Ｏ−Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基である化合物又はその塩が特に好ましく、この中でも、置換基を有していてもよい２価のＣ_６−１４芳香族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子を１〜４個有する２価の単環性若しくは二環性の芳香族複素環式基を有する化合物又はその塩が好ましい。

【0044】

一般式（１）で表される化合物（本発明化合物（１））のうち、Ｐｉｍ阻害作用やがん細胞増殖抑制作用の強さ、代謝安定性の高さ等の理由から特に好ましい化合物は次のとおりである。
（１）５−（（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１）
（２）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３）
（３）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４）
（４）５−（（２−メチル−１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５）
（５）５−（（１−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物６）
（６）５−（（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７）

【0045】

（７）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジニル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１１）
（８）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジニル）ベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２）
（９）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１３）
（１０）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４）
（１１）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−（６−（（４−オキソ−２−チオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（化合物１５）
（１２）５−（（１−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６）
（１３）５−（（１−（４−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１７）
（１４）５−（（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８）
（１５）５−（（１−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１９）

【0046】

（１６）５−（（１−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０）
（１７）５−（（１−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２１）
（１８）５−（（１−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物２２）
（１９）５−（（１−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物２３）
（２０）５−（（１−（３−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２４）
（２１）５−（（１−（４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物２５）
（２２）５−（（１−（４−（２−モルフォリノエトキシ）フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２６）

【0047】

（２３）５−（（１−（４−モルフォリノフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物２８）
（２４）５−（（１−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物２９）
（２５）５−（（１−（４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３０）
（２６）５−（（１−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３１）
（２７）５−（（１−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物３２）
（２８）５−（（１−（４−（[１，４’−ビピペリジン]−１’−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３３）

【0048】

（２９）５−（（１−（４−（[１，４’−ビピペリジン]−１’−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物３４）
（３０）５−（（１−（４−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３５）
（３１）５−（（１−（４−（４−モルフォリノピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物３６）
（３２）５−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３７）
（３３）５−（（１−（４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物３８）
（３４）５−（（１−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物３９）
（３５）５−（（１−（４−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４０）
（３６）５−（（１−（３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物４１）
（３７）５−（（１−（３−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４２）
（３８）５−（（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４３）
（３９）５−（（１−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物４４）

【0049】

（４０）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジニル）フェニル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物４５）
（４１）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物４６）
（４２）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジニル）ベンジル）−１Ｈ−インドール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４７）
（４３）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物４８）
（４４）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４９）
（４５）５−（（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５０）
（４６）５−（（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物５１）
（４７）５−（（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５２）
（４８）５−（（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５３）
（４９）５−（（３−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物５４）
（５０）５−（（３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５５）
（５１）５−（（３−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物５６）

【0050】

（５２）５−（（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５７）
（５３）５−（（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物５８）
（５４）５−（（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物５９）
（５５）５−（（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６０）
（５６）５−（（３−（３−（（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物６１）
（５７）５−（（３−（３−（（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６２）
（５８）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物６３）
（５９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６４）
（６０）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物６５）

【0051】

（６１）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６６）
（６２）５−（（１−（４−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６７）
（６３）５−（（１−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物６８）
（６４）５−（（１−（４−（４−メチルピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６９）
（６５）５−（（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７０）
（６６）５−（（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロプ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物７１）
（６７）５−（（１−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７２）

【0052】

（６８）５−（（１−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７３）
（６９）５−（（１−（４−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ヘキシ−１−イン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物７４）
（７０）５−（（１−（３−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物７５）
（７１）５−（（１−（３−（２−（４−エチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７６）
（７２）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物７７）
（７３）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物７８）
（７４）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−イミノチアゾリジン−４−オン（化合物７９）

【0053】

（７５）５−（（３−（３−（（４−メチルピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物８０）
（７６）５−（（３−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物８１）
（７７）５−（（３−（３−（（４−アセチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８２）
（７８）５−（（３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物８３）
（７９）５−（（３−（３−（（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８４）
（８０）５−（（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８５）
（８１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物８６）
（８２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８７）

【0054】

（８３）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８８）
（８４）３−メチル−５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８９）
（８５）５−（（３−（３−（（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物９０）
（８６）５−（（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物９１）
（８７）５−（（３−（３−（（４−エチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９２）

【0055】

（８８）５−（（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物９３）
（８９）５−（（３−（３−（（４−ブチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９４）
（９０）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物９５）
（９１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９６）
（９２）５−（（３−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９７）
（９３）５−（（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９８）
（９４）５−（（３−（３−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９９）
（９５）５−（（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１００）
（９６）５−（（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０１）

【0056】

（９７）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０２）
（９８）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０３）
（９９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０４）
（１００）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０５）
（１０１）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１０６）
（１０２）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０７）
（１０３）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１０８）
（１０４）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾフラン−５−イル）メチレン ）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０９）
（１０５）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１１０）
（１０６）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１１）

【0057】

（１０７）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１１２）
（１０８）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１３）
（１０９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１４）
（１１０）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１１５）
（１１１）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１６）
（１１２）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１１７）
（１１３）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２２）
（１１４）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２３）

【0058】

（１１５）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２４）
（１１６）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１２５）
（１１７）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１２６）
（１１８）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２７）
（１１９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１２８）
（１２０）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−フェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１２９）
（１２１）５−（（１−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３０）
（１２２）５−（（３−（３−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３１）
（１２３）５−（（３−（３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３２）

【0059】

（１２４）５−（（３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３３）
（１２５）５−（（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３４）
（１２６）５−（（３−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１３５）
（１２７）５−（（３−（３−（２−モルホリノエチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３６）
（１２８）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３７）
（１２９）５−（（３−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３８）
（１３０）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３９）
（１３１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４０）

【0060】

（１３２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４１）
（１３３）５−（（３−（４−（４−デシルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４２）
（１３４）５−（（３−（３−（（（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４３）
（１３５）５−（（３−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４４）
（１３６）５−（（３−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４５）
（１３７）５−（（３−（３−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４６）
（１３８）５−（（３−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４７）
（１３９）５−（（３−（３−（（エチル（プロピル）アミノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４８）
（１４０）５−（（３−（３−（（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４９）
（１４１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（（３Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５０）

【0061】

（１４２）５−（６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル（化合物１５１）
（１４３）５−（（３−（３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５２）
（１４４）５−（（３−（３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５３）
（１４５）５−（（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５４）
（１４６）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５５）
（１４７）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５６）
（１４８）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５７）
（１４９）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１５８）

【0062】

（１５０）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５９）
（１５１）５−（（３−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１６０）
（１５２）５−（（３−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６１）
（１５３）５−（（３−（４−（４−デシルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１６２）
（１５４）５−（（３−（４−（４−デシルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６３）
（１５５）５−（（３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１６４）
（１５６）５−（（３−（４−（４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６５）
（１５７）５−（（３−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１６６）

【0063】

（１５８）５−（（３−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６７）
（１５９）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６８）
（１６０）５−（（３−（４−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６９）
（１６１）５−（（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン（化合物１７０）
（１６２）５−（（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７１）
（１６３）２−（４−（４−（６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）アセトニトリル（化合物１７２）
（１６４）５−（（３−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７３）
（１６５）５−（（３−（４−（４−イソブチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７４）
（１６６）２−（４−（４−（６−（（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イリデン）メチル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェニル）ピペラジン−１−イル）エチル アセテート（化合物１７５）
（１６７）５−（（３−（４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７６）
（１６８）５−（（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７７）

【0064】

（１６９）５−（（３−（３−メチル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８３）
（１７０）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８４）
（１７１）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８５）
（１７２）５−（（３−（４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８６）
（１７３）５−（（３−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８７）
（１７４）５−（（３−（４−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８８）
（１７５）５−（（３−（４−（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８９）
（１７６）５−（（３−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９０）
（１７７）５−（（３−（５−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）チオフェン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９１）

【0065】

（１７８）５−（（３−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９２）
（１７９）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９３）
（１８０）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９４）
（１８１）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９５）
（１８２）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９６）
（１８３）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９７）
（１８４）５−（（３−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９８）

【0066】

（１８５）５−（（３−（３−エチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０１）
（１８６）５−（（３−（３−エチル−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０２）
（１８７）５−（（３−（３−エチル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０３）
（１８８）５−（（３−（３−エチル−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物２０４）

【0067】

また、これらの化合物のうち、さらに好ましい化合物は次のとおりである。
（３）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４）
（１０）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４）
（５９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６４）
（６１）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６６）
（８０）５−（（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８５）
（８２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８７）
（８３）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８８）
（９１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物９６）
（９６）５−（（３−（２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１０１）
（１２１）５−（（１−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３０）
（１２３）５−（（３−（３−フルオロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３２）
（１２５）５−（（３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３３）
（１２５）５−（（３−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３４）
（１２８）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３７）
（１３０）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３９）
（１３１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４０）
（１３２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４１）
（１３５）５−（（３−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４４）
（１３６）５−（（３−（３−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４５）
（１３８）５−（（３−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４７）
（１４６）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５５）
（１４７）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５６）
（１５２）５−（（３−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６１）

【0068】

（１５８）５−（（３−（４−（４−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６７）
（１５９）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６８）
（１６０）５−（（３−（４−（４−ペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６９）
（１６４）５−（（３−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７３）
（１６８）５−（（３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）チアゾール−５−イル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１７７）
（１６９）５−（（３−（３−メチル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８３）

【0069】

（１７０）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８４）
（１７１）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８５）
（１７８）５−（（３−（４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９２）
（１７９）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９３）
（１８０）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９４）
（１８１）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９５）
（１８２）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９６）
（１８３）５−（（３−（３−クロロ−４−（４−シクロペンチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１９７）

【0070】

また、上記化合物のうち、特に好ましい化合物は以下のとおりである。
（３）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物４）
（１０）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４）
（５９）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物６４）
（８２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８７）
（８３）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物８８）
（１２５）５−（（３−（３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３３）
（１３０）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１３９）
（１３１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１４０）
（１４６）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１５５）
（１５２）５−（（３−（４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６１）

【0071】

（１５９）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１６８）
（１６９）５−（（３−（３−メチル−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８３）
（１７０）５−（（３−（４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８４）
（１７１）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物１８５）

【0072】

本発明化合物（１）の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸塩、酢酸、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸塩が挙げられ、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸が好ましい。また、具体例としては、以下の化合物が挙げられる。
（１８９）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン ハイドロクロライド（化合物８）
（１９０）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）−２−チオキソチアゾリジン−４−オン メタンスルホナート（化合物９）
（１９１）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１０）
（１９２）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１１８）
（１９３）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ビス（サルフェート）（化合物１１９）
（１９４）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１２０）
（１９５）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１２１）
（１９６）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１７８）
（１９７）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物１７９）

【0073】

（１９８）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１８０）
（１９９）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合１８１）
（２００）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１８２）
（２０１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物１９９）
（２０２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物２００）

【0074】

また、これらの化合物のうち、さらに好ましい化合物は次のとおりである。
（１９１）５−（（１−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１０）
（１９２）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１１８）（１９３）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ビス（サルフェート）（化合物１１９）
（１９４）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１２０）
（１９５）５−（（３−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１２１）
（１９６）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１７８）
（１９７）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物１７９）
（１９８）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン ハイドロクロライド（化合物１８０）
（１９９）５−（（３−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合１８１）
（２００）５−（（１−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホナート（化合物１８２）
（２０１）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物１９９）
（２０２）５−（（３−（３−フルオロ−４−（４−プロピルピペラジン−１−イル）フェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）メチレン）チアゾリジン−２，４−ジオン メタンスルホンナート（化合物２００）

【0075】

さらに、本発明化合物（１）又はその塩には水和物等の溶媒和物が含まれる。本発明化合物には、二重結合の存在により異性体があるが、Ｚ体、Ｅ体のいずれも含まれる。また、本発明化合物に不斉炭素原子が含まれる場合、それらの光学異性体及びラセミ体も含まれる。

【0076】

本発明化合物（１）は、例えば次の反応式に従って製造することができる。また、本発明化合物（１）の塩は、本発明化合物（１）より既知の方法により製造することができる。

【0077】

【化5】

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【0078】

（式中、Ｘ、Ｚ¹〜Ｚ⁸、Ｙ、Ａｍ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ^３は前記と同じ）

【0079】

すなわち、式（２）で表されるアルデヒドを式（３）で表される化合物とを反応させることにより、本発明化合物（１）が得られる。

【0080】

アルデヒド（２）と化合物（３）との反応は、（Ａ）酢酸及び酢酸アンモニウムの存在下に反応させる方法、（Ｂ）ピペリジンやピロリジンの存在下に反応させる方法、（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下に反応させる方法により行うことができる。より詳細には、アルデヒド（２）と化合物（３）とを（Ａ）酢酸及び炭酸水素ナトリウムの存在下に加熱還流する方法；（Ｂ−１）ピペリジンの存在下にエタノール等のアルコール中で加熱還流する方法；（Ｂ−２）ピロリジンの存在下にエタノール等のアルコール、炭酸水素ナトリウム水溶液中で加熱還流する方法；（Ｃ）酢酸及びピペリジン存在下、アセトニトリル中で加熱還流する方法により本発明化合物（１）を製造することができる。

【0081】

ここで（Ａ）法は、例えば酢酸中、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び２．５等量の酢酸アンモニウムを用い、１００℃で１８時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｂ）法は、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び０．２〜０．５等量のピペリジン又はピロリジンを用い、７０℃で２０時間加熱還流するのが好ましい。また（Ｃ）法は、化合物（３）に対して、０．８〜１．２等量のアルデヒド（２）及び０．０５〜０．５等量のピペリジン及び０．０５〜０．５等量の酢酸を用い、還流条件で２０時間加熱還流するのが好ましい。

【0082】

また原料であるアルデヒド（２）は、公知の手段によって製造することができる。（Ａ−１）の構造を有するアルデヒド（２ａ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0083】

【化6】

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【0084】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0085】

化合物（４）とＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミンとを反応させて化合物（５）を得、次いで化合物（５）とアミン化合物（Ｈ_２Ｎ−Ｙ−Ａｍ）とを反応させて化合物（６）とする。化合物（６）のニトロ基を還元した後、環化反応により化合物（８）が得られる。化合物（８）のアミド部位を変換することでアルデヒド（２ａ）が得られる。

【0086】

化合物（４）から化合物（５）への反応は、例えば、まず化合物（４）にオキサリルクロリド等を反応させて対応する酸クロリドとした後、ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより行われる。

【0087】

化合物（５）とアミン化合物（Ｈ_２Ｎ−Ｙ−Ａｍ）との反応は、塩基の存在下で加熱することにより行われる。塩基としては炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が用いられる。反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等を用いることが好ましい。反応は約８０℃−１００℃で１２時間程度行えばよい。

【0088】

化合物（６）の還元反応は、例えばパラジウム−活性炭や白金−活性炭などの触媒存在下、接触水素添加反応により行われる。また、鉄粉と塩化アンモニウムを用いて加熱してもよく、塩化すず、酢酸アンモニウム存在下、加熱してもよい。

【0089】

化合物（７）の環化反応は、酸触媒の存在下にオルトギ酸トリエチル等を反応させることにより行われる。酸触媒としては塩酸、酢酸、パラトルエンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム等が用いられる。

【0090】

化合物（８）からアルデヒド（２ａ）への反応は、化合物（８）にビスシクロペンタジエニルジルコニウム（ＩＶ）クロリドヒドリドや水素化アルミニウムリチウム等を反応させることにより行われる。

【0091】

また、アルデヒド（２ａ）は、次の反応式に従って合成することもできる。

【0092】

【化7】

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【0093】

（式中、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0094】

化合物（５）をアミン化合物 (Ｈ_２Ｎ−Ｙ−Ｗ) と前記化合物（５）から化合物（６）への反応と同様に反応させて化合物（９）とする。化合物（９）に対し、前記化合物（６）から化合物（８）への反応と同様の反応を行うことにより化合物（１１）が得られる。また、化合物（１１）に対し、前記化合物（８）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことにより化合物（１２）が得られる。化合物（１２）にＡｍの導入を行いアルデヒド（２ａ）が得られる。また、化合物（１２）のホルミル基をアセタール保護して化合物（１３）とし、次いでＡｍを反応させて化合物（１４）を得、化合物（１４）のアセタール基を脱保護することによってもアルデヒド（２ａ)が得られる。さらに、化合物（１１)にＡｍの導入を行うことで化合物（１５）を得、次いで化合物（１５）のアミド部位を前記化合物（８）からアルデヒド（２ａ）と同様の方法で変換することでもアルデヒド（２ａ)が得られる。

【0095】

化合物（１２）からアルデヒド（２ａ)への反応は、例えばＷが保護されたヒドロキシアルキル基の場合、化合物（１２）のＷを脱保護してヒドロキシアルキル基とした後、メタンスルホニルクロリド等を作用させ、次いでＡｍと反応させることにより行われる。

【0096】

化合物（１２）のアセタール保護は、酸触媒の存在下、エチレングリコールや1,3-プロパンジオール等を反応させることにより行われる。

【0097】

化合物（１３)から化合物(１４)への変換は、Ｗがハロゲンの場合、例えばバックワルド-ハートウィグ クロスカップリングにより、例えばパラジウム触媒として酢酸パラジウム、塩基として炭酸セシウム、配位子として2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチルを用い、加熱することにより行われる。また、Ｗがホルミル基、またはホルミルアルキル基の場合、たとえば、Ａｍを、酢酸等の酸存在下、トリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させ化合物(１４)を合成することもできる。Ｗが保護されたヒドロキシアルキル基の場合は、Ｗを脱保護しヒドロキシアルキル基とした後、酸化してホルミルアルキル基とし、Ａｍを、酢酸等の酸存在下、トリアセトキシボロヒドリド等の還元剤を反応させ化合物(１４)を合成することもできる。

【0098】

化合物（１４）のアセタール基の脱保護反応は、酸により行われる。酸としては塩酸等が用いられる。

【0099】

化合物（１１）から化合物（１５）への反応は例えば次のような例が挙げられる。Ｗが保護されたヒドロキシ基の場合は、化合物（１１）のＷを脱保護し、ヒドロキシ基とした後、塩基の存在下にアルキルハライドを反応させるアルキル化反応等により合成できる。Ｗが保護されたヒドロキシアルキル基の場合は、Ｗを脱保護しヒドロキシアルキル基とした後、メタンスルホニルクロリド等を作用させ、次いでＡｍと反応させることにより化合物（１５）を得ることができる。Ｗが保護されたヒドロキシアルキル基の場合、Ｗを脱保護しヒドロキシアルキル基とした後、酸化してホルミルアルキル基とし、Ａｍを、酢酸等の酸存在下、トリアセトキシボロヒドリド等の還元剤と反応させてもよい。また、Ｗがアルコキシカルボニル基の場合には、加水分解して、カルボン酸とした後、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート等の縮合剤を用い、Ａｍと縮合し、化合物（１５）を得ることもできる。Ｗがホルミル基、またはホルミルアルキル基の場合、例えば、Ａｍを、酢酸等の酸存在下、トリアセトキシボロヒドリド等の還元剤と反応させ化合物（１５）を合成することもできる。さらに、Ｗがハロゲンの場合は、例えばバックワルド-ハートウィグ クロスカップリングにより、パラジウム触媒として酢酸パラジウム、塩基として炭酸セシウム、配位子として2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル等を用いて加熱することによりＡｍを導入し化合物（１５）を得ることができる。また、ジイソプロピルアミン等のアミン、およびヨウ化銅等の銅触媒、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン等のパラジウム触媒存在下、Ａｍを有する末端アルキンを園頭カップリング反応により反応させ化合物（１５）へ変換することもでき、Ａｍを有する末端アルキンの代わりにハロゲンを有する末端アルキンを用いて園頭カップリング反応を行い、その後、炭酸カリウム等の塩基存在下、Ａｍを反応させ、（１５）を得ることもできる。さらに、園頭カップリング反応により得られた生成物の三重結合を例えばパラジウム−活性炭などの触媒存在下、接触水素化により還元することもできる。

【0100】

化合物（１５）からアルデヒド（２ａ）への反応は、前記化合物（８）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で行なわれる。

【0101】

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0102】

また、アルデヒド（２ａ）は、次の反応式に従って合成することもできる。

【0103】

【化8】

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【0104】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0105】

化合物（４）をエステル化して化合物（１６）とし、前記化合物（５）から化合物（８）への反応と同様の方法で化合物（１９）とする。化合物（１９）のエステルをアルコールへと還元し、次いで酸化することでアルデヒド（２ａ）が得られる。また化合物（１９)は化合物（１６)にＨ_２Ｎ−Ｙ−Ａｍの代わりにＨ_２Ｎ−Ｙ−Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を反応させ、還元、環化を行った後、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法で得ることもできる。また、Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0106】

化合物（４）のエステル化反応は、メタノール等のアルコール系溶媒中、酸の存在下で加熱することにより行われる。酸としては塩酸や硫酸等が用いられる。

【0107】

化合物（１９）の還元反応は、例えば水素化アルミニウムリチウムや水素化ジイソブチルアルミニウム等により行われる。

【0108】

化合物（２０）の酸化反応は、デス−マーチン ペルヨージナン、二酸化マンガン等の酸化剤を用いることにより行われる。

【0109】

またアルデヒド（２ａ）は、例えば次の反応式に従って合成することもできる。

【0110】

【化9】

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【0111】

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0112】

化合物（２１）をベンゾイル化して化合物（２２）とし、次いで塩化チオニルと反応することにより化合物（２３）が得られる。化合物（２３）と公知の化合物（２４）とを反応させて化合物（２５）を得、次いで加熱することにより化合物（２６）が得られる。化合物（２６）のベンゾイル基を脱保護し、前記化合物（６）から化合物（８）への反応と同様の反応を行うことにより化合物（２８）が得られる。化合物（２８）に対して前記化合物（１３）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ａ）が得られる。

【0113】

化合物（２１）のベンゾイル化反応は、塩基の存在下、ベンゾイルクロリド等を反応させることにより行われる。塩基としては水酸化ナトリウム等が用いられる。

【0114】

化合物（２２）と塩化チオニルとの反応は、加熱することにより行われる。塩化チオニルは反応溶媒として過剰量用いて行うのが好ましい。

【0115】

化合物（２３）と化合物（２４）との反応は、塩基の存在下に行われる。塩基としては水素化ナトリウム等が用いられる。

【0116】

化合物（２５）の転位反応は、加熱することにより行われる。反応は約１８０℃で８時間行うのが好ましい。

【0117】

化合物（２６）の脱保護は、アルカリの存在下に行うのが好ましい。アルカリとしては水酸化カリウム等が用いられる。

【0118】

（Ａ−２）の構造を有するアルデヒド（２ｂ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0119】

【化10】

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【0120】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0121】

化合物（７）の環化反応により化合物（３０）を得た後、化合物（３０）のアミド部位を前記化合物（８）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で変換することでアルデヒド（２ｂ）が得られる。

【0122】

化合物（７）の環化反応は、酸触媒の存在下にオルト酢酸トリメチル等を反応させることにより行われる。酸触媒としては酢酸等が好ましい。

【0123】

（Ａ−２０）の構造を有するアルデヒド（２ｃ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0124】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0125】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0126】

化合物（７）の環化反応により化合物（３１）を得、化合物（３１）のアミド部位を前記化合物（８）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の方法で変換することでアルデヒド（２ｃ）が得られる。

【0127】

化合物（７）の環化反応は、酸触媒の存在下に亜硝酸ナトリウム等を反応させることにより行われる。酸触媒としては酢酸等が用いられる。

【0128】

（Ａ−３）の構造を有するアルデヒド（２ｄ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0129】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0130】

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0131】

化合物（３２）とＶ−Ｙ−Ａｍとを反応させて化合物（３３）を得、化合物（３３）のシアノ基を還元してアルデヒド（２ｄ）が得られる。

【0132】

化合物（３２）から化合物（３３）への反応は、例えば銅触媒としてヨウ化銅、塩基としてリン酸三カリウムを用いて加熱することにより行われる。また、塩基の存在下にアルキルハライドを反応させるアルキル化反応等によっても化合物（３３）を得ることができる。

【0133】

化合物（３３）の還元反応は、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム等により行われる。

【0134】

また化合物（３３)は（３２）にＶ-Ｙ-Ａｍの代わりにＶ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を反応させた後、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

【0135】

（Ａ−５）の構造を有するアルデヒド（２ｅ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0136】

【化13】

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【0137】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0138】

化合物（３４）から公知の方法（非特許文献１３）で化合物（３６）を得る。化合物（３６）とＱ−Ｙ−Ａｍを鈴木−宮浦カップリングにより反応させて化合物（３７）とし、化合物（３７）の一酸化炭素挿入反応によりアルデヒド（２ｅ）を得る。

【0139】

化合物（３６）とＱ−Ｙ−Ａｍとの鈴木−宮浦カップリング反応は、パラジウム触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）や１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド−ジクロロメタン錯体を用い、塩基として炭酸ナトリウムや炭酸カリウムを用いることにより行われる。

【0140】

化合物（３７）の一酸化炭素挿入反応は、例えば触媒としてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）を用い、ギ酸ナトリウムと反応させることにより行われる。

【0141】

またアルデヒド (２ｅ) はＱ−Ｙ−Ａｍの代わりにＱ−Ｙ−Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物(３６)と反応させた後、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

【0142】

またアルデヒド（２ｅ）は、次の式に従って合成することができる。

【0143】

【化14】

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【0144】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基、Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0145】

化合物（３８）から既知の方法（特許文献１及び非特許文献１４）で化合物（４０）を得る。化合物（４０）とＱ−Ｙ−Ｗを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（４１）とし、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法により化合物（４２）が得られる。化合物（４２）に対し前記化合物（１９）から化合物（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｅ）が得られる。

【0146】

（Ａ−６）の構造を有するアルデヒド（２ｆ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0147】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0148】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0149】

化合物（４４）とＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（４５）とする。化合物（４５）にビニル基を導入して化合物（４６）とし、化合物（４６）のビニル基を酸化的に開裂してアルデヒド（２ｆ）が得られる。

【0150】

化合物（４５）のビニル化反応は、パラジウム触媒の存在下、トリブチルビニルスズや４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等を反応させることにより行われる。

【0151】

化合物（４６）の二重結合開裂反応は、例えば触媒として四酸化オスミウム、再酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウムを用いることで行われる。

【0152】

また、Ｙに縮合二環を有するアルデヒド（２ｆ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0153】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0154】

（式中、Ａｍは前記と同じ）

【0155】

化合物（４４）にビニル基を導入して化合物（４７）とし、化合物（４７）のビニル基を酸化的に開裂してアルデヒド（４８）が得られる。化合物（４４）のビニル化反応は、パラジウム触媒の存在下、トリブチルビニルスズや４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン等を反応させることにより行われる。化合物（４７）の二重結合開裂反応は、例えば触媒として四酸化オスミウム、再酸化剤として過ヨウ素酸ナトリウムを用いることで行われる。化合物（４８）に２−アミノフェノール類と反応させて化合物（４９）を得る。化合物（４９）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｆ）が得られる。

【0156】

化合物（４８）と２−アミノフェノール類との反応は、酸素の存在下、活性炭を加えて加熱することにより行われる。反応溶媒としてはキシレンを用い、反応温度は１２０℃前後が好ましい。

【0157】

またアルデヒド（２ｆ）はＱ-Ｙ-Ａｍの代わりにＱ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物（４４)と反応させた後、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

【0158】

また、化合物（４５）は公知の方法（非特許文献１５）により合成することもできる。

【0159】

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0160】

（Ａ−２１）の構造を有するアルデヒド（２ｇ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0161】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0163】

化合物（５１）から化合物（４４）とＱ−Ｙ−Ａｍを用いたアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｇ）が得られる。

【0164】

（Ａ−８）の構造を有するアルデヒド（２ｈ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0165】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0166】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0167】

化合物（５４）を、公知の方法（非特許文献１６および特許文献２）で化合物（６０）とする。化合物（６０）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（６１）を得る。化合物（６１）を脱保護して化合物（６２）とし、次いで前記化合物（２０）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様に酸化してアルデヒド（２ｈ）を得る。

【0168】

（Ａ−９）の構造を有するアルデヒド（２ｉ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0169】

【化19】

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【0170】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0171】

化合物（６３）を、公知の方法（非特許文献１４、１６）で化合物（６７）とする。化合物（６７）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（６８）を得る。化合物（６８）に対し前記化合物（１９）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｉ）を得る。

【0172】

（Ａ−１４）の構造を有するアルデヒド（２ｊ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0173】

【化20】

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【0174】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0175】

化合物（７０）を、公知の方法（非特許文献１７−１９）で化合物（７５）とする。化合物（７５）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（７６）を得る。化合物（７６）を前記化合物（３３）からアルデヒド（２ｄ）への反応と同様の方法で還元してアルデヒド（２ｊ）を得る。

【0176】

（Ａ−１２）の構造を有するアルデヒド（２ｋ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0177】

【化21】

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【0178】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0179】

化合物（７７）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（７８）を得る。化合物（７８）を前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）と同様の方法で化合物（８０）とし、化合物（８０）を脱保護してアルデヒド（２ｋ）を得る。

【0180】

化合物（８０）の脱保護は、トリフルオロ酢酸等の酸により行うことができる。

【0181】

（Ａ−１３）の構造を有するアルデヒド（２ｌ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0182】

【化22】

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【0183】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0184】

化合物（８１）を、公知の方法（非特許文献１４）で化合物（８４）とする。化合物（８４）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（８５）を得る。化合物（８５）に対し前記化合物（１９）からアルデヒド（２ａ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｌ）を得る。

【0185】

（Ａ−１８）の構造を有するアルデヒド（２ｍ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0186】

【化23】

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【0187】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0188】

化合物（８７）を臭素と反応させて化合物（８８）とし、化合物（８８）にＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させてアルデヒド（２ｍ）を得る。

【0189】

（Ａ−７）の構造を有するアルデヒド（２ｎ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0190】

【化24】

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【0191】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0192】

化合物（８９）をアミン化合物（Ｈ_２Ｎ−Ｙ−Ａｍ）と反応させて化合物（９０）とする。化合物（９０）のニトロ基を還元した後、環化反応により化合物（９２）が得られる。化合物（９２）に対し前記化合物（３７）からアルデヒド（２ｅ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｎ）が得られる。また、化合物（９２）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｎ）を得ることもできる。

【0193】

化合物（８９）をアミン化合物（Ｈ_２Ｎ−Ｙ−Ａｍ）との反応は、エタノール等の溶媒中、塩基の存在下で行われる。塩基としてはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。

【0194】

化合物（９０）の還元反応は、例えば鉄粉と塩化アンモニウムを用いて加熱することにより行われる。

【0195】

化合物（９１）の環化反応は、ホルムアミジン酢酸塩等を用いることにより行われる。

【0196】

またアルデヒド(２ｎ)はＨ_２Ｎ-Ｙ-Ａｍの代わりにＨ_２Ｎ-Ｙ-Ｗ（Ｗはハロゲン原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基や保護されたヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、ホルミル基、ホルミルアルキル基等の官能基を示す。）を用いて、化合物(４４)と反応させた後、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法で、Ａｍを後から導入することにより得ることもできる。

【0197】

Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0198】

（Ａ−１６）の構造を有するアルデヒド（２ｏ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0199】

【化25】

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【0200】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0201】

化合物（９１）を前記化合物（７）から化合物（３１）への反応と同様の方法で環化して化合物（９４）を得る。化合物（９４）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｏ）が得られる。Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0202】

（Ａ−１１）の構造を有するアルデヒド（２ｐ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0203】

【化26】

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【0204】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0205】

化合物（９６）に対し、前記化合物（８９）からアルデヒド（２ｎ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｐ）が得られる。Ａｍの末端がアミノ基の場合は、適宜保護基を用いて合成を行い、脱保護した後に置換基を導入してもよい。

【0206】

（Ａ−１９）の構造を有するアルデヒド（２ｑ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0207】

【化27】

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【0208】

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0209】

化合物（１０１）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｙ−Ｖ）とを反応させて化合物（１０２）を得、化合物（１０２）に、化合物（１１）へのＡｍの導入方法と同様の方法でＡｍを導入して化合物（１０３）が得られる。化合物（１０３）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｑ）が得られる。

【0210】

化合物（１０１）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｙ−Ｖ）との反応は、炭酸セシウムの存在下、加熱することにより行われる。

【0211】

（Ａ−１０）の構造を有するアルデヒド（２ｒ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0212】

【化28】

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【0213】

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0214】

化合物（１０５）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｙ−Ｖ）とを反応させて化合物（１０６）を得、次いで環化反応を行い化合物（１０７）を得る。化合物（１０７）に対し前記化合物（１０２）からアルデヒド（２ｑ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｒ）が得られる。

【0215】

化合物（１０５）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｙ−Ｖ）との反応は、塩基の存在下、加熱することにより行われる。塩基としてはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が用いられる。

【0216】

化合物（１０６）の環化反応は、炭酸セシウムの存在下、加熱することにより行われる。

【0217】

（Ａ−４）の構造を有するアルデヒド（２ｓ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0218】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

（式中、Ｖはハロゲン原子等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0220】

化合物（１１０）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−ＣＯ-Ｙ−Ｖ）とを反応させて化合物（１１１）を得る。化合物（１１１）に対し前記化合物（１０２）からアルデヒド（２ｑ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｓ）が得られる。

【0221】

化合物（１１０）とヒドラジン化合物（Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−ＣＯ-Ｙ−Ｖ）との反応は、トリエチルアミン塩酸塩等の存在下、加熱することにより行われる。反応溶媒としては、キシレン等を用いるのが好ましい。

【0222】

（Ａ−１５）の構造を有するアルデヒド（２ｔ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0223】

【化30】

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【0224】

（式中、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0225】

化合物（１１４）をヒドラジンへと変換し、次いでアルデヒド（ＯＨＣ−Ｙ−Ａｍ）と反応させて化合物（１１６）を得る。化合物（１１６）を酸化的に環化して化合物（１１７）を得、化合物（１１７）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｔ）が得られる。

【0226】

化合物（１１６）の環化反応は、酸化剤を用いることで行われる。酸化剤としてはクロラミンＴ等が用いられる。

【0227】

（Ａ−１７）の構造を有するアルデヒド（２ｕ）は、例えば次の式に従って合成することができる。

【0228】

【化31】

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【0229】

（式中、Ｑはボロン酸やボロン酸エステル等の官能基を示し、Ｙ、Ａｍは前記と同じ）

【0230】

化合物（１１９）をチオールへと変換し、次いで環化反応および臭素化して化合物（１２１）を得る。化合物（１２１）をＱ−Ｙ−Ａｍを前記化合物（３６）から化合物（３７）への反応と同様の方法で反応させて化合物（１２２）を得る。化合物（１２２）に対し前記化合物（４５）からアルデヒド（２ｆ）への反応と同様の反応を行うことによりアルデヒド（２ｕ）が得られる。

【0231】

化合物（１１９）のチオールへの変換は、硫化ナトリウム等を用いることにより行われる。

【0232】

化合物（１２０）の環化反応および臭素化は、臭素を用いることで同時に行われる。

【0233】

【非特許文献13】Ｋｉｍ Ｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，５４，２４５５−２５６（２０１１）

【非特許文献14】Ｓａｉｔｏｈ Ｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，５２，６２７０−８６（２００９）

【非特許文献15】Ａｋｋａｏｕｉ Ａ Ｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ，８６２−７１（２０１０）

【非特許文献16】Ｗｉｓｈｋａ Ｄ Ｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ，４９，４４２５−３６（２００６）

【非特許文献17】Ｃｈａｒｔｏｉｒｅ Ａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６４，１０８６７−８７３ （２００８）

【非特許文献18】Ｓｈｉｏｔａｎｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，２１，７２５−３６（１９８４）

【非特許文献19】Ｙａｍｇｕｃｈｉ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ，３５，１２４９−５５（１９９８）

【0234】

【特許文献1】ＷＯ２００９／５０１８３Ａ２

【特許文献2】ＷＯ２００４／０３９８１５

【0235】

本発明化合物（１）又はその塩は、後記実施例に示すように優れたＰｉｍ阻害作用を有し、がん細胞増殖抑制作用及びアポトーシス誘導作用を有することから、抗がん剤、関節リウマチ治療薬、血管新生抑制剤、抗がん剤耐性克服剤や抗がん剤効果増強剤等の医薬として有用である。また、本発明においてＰｉｍ阻害作用はＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２又はＰｉｍ−３のうちいずれか１つのアイソザイムに効果があればよいが、全てのアイソザイムに効果があることがより好ましい。さらに、Ｐｉｍ阻害作用は後述の方法（試験例１）により求められるＰｉｍに対する阻害作用（ＩＣ₅₀）（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）が１μＭ以下であるものが好ましい。また、がん細胞増殖抑制作用は後述の方法（試験例２）により求められる増殖抑制作用（ＩＣ₅₀）（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）が、少なくとも一種のがん細胞について１μＭ以下であるものが特に好ましい。また、代謝安定性とは例えば肝ミクロソーム中での化合物の安定性を指し、安定性が高い方が好ましい。

【0236】

本発明化合物（１）は、そのままでも投与することができるが、効果を低減させない範囲内で、分散補助剤、賦形剤等の通常製剤化に使用されるような担体と混合し、粉剤、液剤、カプセル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、リモネーデ剤等の経口剤又は注射剤等の剤形で使用することができる。
この様な担体としては、例えば、マンニトール、乳糖、デキストラン等の水溶性の単糖類ないしオリゴ糖類もしくは多糖類；例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のゲル形成性又は水溶性のセルロース類；例えば結晶性セルロース、α−セルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のセルロース類；例えばヒドロキシプロピル澱粉、カルボキシメチル澱粉、架橋澱粉、アミロース、アミロペクチン、ペクチン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性の多糖類；例えばアラビアガム、トラガントガム、グリコマンナン及びそれらの誘導体等の水吸収性でかつ水難溶性のガム類；例えばポリビニルピロリドン、架橋ポリアクリル酸及びその塩、架橋ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート及びそれらの誘導体等の架橋ビニル重合体類；リン脂質、コレステロール等のリポソーム等分子集合体を形成する脂質類等を挙げることができる。
本発明化合物（１）の溶解性が低い場合には、可溶化処理を施すことができる。可溶化処理としては通常医薬に適用できる方法、例えば、ポリオキシエチレンアルコールエーテル類、ポリオキシエチレンアシルエステル類、ソルビタンアシルエステル類、ポリオキシエチレンソルビタンアシルエステル類等の界面活性剤を添加する方法、ポリエチレングリコール等の水溶性高分子を使用する方法等が挙げられる。また、必要により、可溶性の塩にする方法、シクロデキストリン等を用いて包接化合物を形成させる方法等も使用できる。

【0237】

本発明の医薬の投与量は、投与法や患者の症状等に合わせて適宜調整すればよいが、本発明化合物（１）又はその塩として成人１日あたり１ｍｇ〜１０ｇ、さらに１００ｍｇ〜１０ｇ、特に５００ｍｇ〜１０ｇ投与するのが好ましい。

【0238】

また、本発明のＰｉｍ阻害剤は、上記のような医薬品製剤として用いるだけでなく、飲食品等として用いることもできる。この場合には、本発明化合物（１）又はその塩をそのまま、または各種の栄養成分を加えて、飲食品に含有せしめればよい。この飲食品は、がんの転移及び装飾、関節リウマチ等の改善、予防等に有用な保健用食品又は食品素材として利用でき、これらの飲食品又はその容器には、前記の効果を有する旨の表示を付してもよい。具体的に本発明のＰｉｍ阻害剤を飲食品に配合する場合は、飲食品して使用可能な添加剤を適宜使用し、慣用の手段を用いて食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペースト等に成形してもよく、また各種の食品、例えば、ハム、ソーセージ等の食肉加工品、かまぼこ、ちくわ等の水産加工物、パン、菓子、バター、粉乳、乳酸菌飲料、発酵乳、発酵豆乳などの発酵飲食品に添加して使用してもよい。なお、飲食品には動物飼料も含まれる。

【実施例】

【0239】

次に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。

【0240】

実施例１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１)

【0241】

工程１
3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド

【0242】

【化32】

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【0243】

3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸 (4.7 g, 25.4 mmol) のジクロロメタン溶液に 0 ℃ でN,N-ジメチルホルムアミド (2 drops)、塩化オキサリル (2.2 mL, 25.7 mmol) を加え、0 ℃ で 10 分撹拌した。室温に戻して 1 時間撹拌した後、0 ℃ で N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を加えた。0 ℃ で 10 分撹拌した後、室温で 64 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、有機層を飽和重曹水で洗浄した後、1規定 塩酸で 3 回洗浄した。水層を 酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、目的とする標記化合物 (4.4 g, 収率 76 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12-8.08 (1H, m), 7.65-7.61 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.41 (3H, s).

【0244】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド

【0245】

【化33】

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【0246】

3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (1.0 g, 4.38 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) 溶液にN-(3-アミノプロピル)モルホリン (694 mg, 4.82 mmol)、無水炭酸カリウム (1.51 g, 10.95 mmol) を加え、70 ℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、ジエチルエーテル/n-ヘキサン= 1/1 溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、目的とする標記化合物 (744 mg, 26 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.36 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.58 (3H, s), 3.45-3.41 (2H, m), 3.36 (3H, s), 2.50-2.46 (6H, m), 1.93-1.87 (2H, m).

【0247】

工程３
N-メトキシ-N-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0248】

【化34】

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【0249】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド (774 mg, 2.20 mmol) の エタノール (20 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (300 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 64 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール (10 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (1.2 mL, 7.2 mmol)、1規定 塩酸 (2 mL) を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に酢酸エチル、1規定 塩酸を加え水層を酢酸エチルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、目的とする標記化合物 (331 mg, 51 %) を得た。黄色液体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.54-3.52 (7H, m), 3.27 (3H, s), 2.26 (4H, br s), 2.18 (2H, t, J= 6.7 Hz), 1.97-1.91 (2H, m).

【0250】

工程４
1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0251】

【化35】

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【0252】

アルゴン雰囲気下、N-メトキシ-N-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (338 mg, 1.12 mmol) のテトラヒドロフラン (THF) (10 mL) 溶液にビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (Cp₂Zr(H)Cl) (433 mg, 1.68 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、目的とする標記化合物 (83 mg, 27 %)を得た。黄色液体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 4.37 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (4H, t, J = 4.0 Hz), 2.38 (4H, t, J = 4.0 Hz), 2.25 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.09-2.01 (2H, m).

【0253】

工程５
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１)

【0254】

【化36】

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【0255】

1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (83 mg, 0.3 mmol)、ロダニン (39 mg, 0.29 mmol) のエタノール (6 mL) 溶液に ピペリジン (6 mg, 0.08 mmol) を加え 70 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物 (38 mg, 37 %) を得た。 黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.72 (1H, br s), 8.38 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.77 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.42 (1H, d, J= 9.0 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.60 (4H, s), 3.31 (4H, s), 2.56-2.52 (2H, m), 2.06 (2H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 389[M+H]⁺.

【0256】

実施例２
5-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２)

【0257】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド

【0258】

【化37】

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【0259】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の方法で 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (0.31 g, 1.36 mmol)および4-アミノ-1-メチルピペリジン(171 mg, 1.5 mmol)とから標記化合物 (0.42 g, 99 %)を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.20(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.12(1H, d, J = 6.6 Hz), 7.11(1H, d, J = 1.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.60(1H, br s), 3.58(3H, s), 3.37(3H, s), 2.89(2H, br s), 2.40(3H, br s), 2.38(2H, br s), 2.14(2H, br s), 1.81(2H, br s).

【0260】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0261】

【化38】

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【0262】

N-メトキシ-N-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの合成と同様の方法で N-メトキシ-N-メチル-3-((1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド (0.42 g, 1.30 mmol)を用い、標記化合物 (0.17 g, 41 %)を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10(1H, s), 7.87(1H, s), 7.81(1H, d, J= 8.4 Hz), 7.66(1H, d, J = 8.4 Hz), 4.30(1H, br s), 3.58 (3H, s), 3.41(3H, s), 3.17(2H, br s), 2.53-2.15 (9H, m).

【0263】

工程３
1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0264】

【化39】

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【0265】

1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの合成と同様の方法で、N-メトキシ-N-メチル-1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.17 g, 0.56 mmol)を用い、標記化合物 (0.14 g, 100 %)を得た。

【0266】

工程４
5-((1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２)

【0267】

【化40】

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【0268】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の方法で、1-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.14 g, 0.56 mmol) およびロダニン (80 mg, 0.6 mmol) とから標記化合物 (31 mg, 15 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.30(1H, br s), 8.51(1H, s), 8.03(1H, s), 7.84(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76(1H, s), 7.46(1H, d, J = 8.5 Hz), 4.75(1H, br s), 3.61(2H, br s), 2.87(3H, br s), 2.50-2.30(6H, m).
ESI-MS(m/z): 359[M+H]⁺.

【0269】

実施例３
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３)

【0270】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-ニトロベンズアミド

【0271】

【化41】

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【0272】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の方法で 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (0.45 g, 2.0 mmol) と1-メチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン (0.5 g, 2.5 mmol) とから標記化合物 (0.57 g, 71 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.44(1H, br s), 8.22(1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27(1H, s), 7.17(2H, d, J = 8.8 Hz), 6.97(2H, d, J = 6.8 Hz), 6.89(1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 3.52(3H, s), 3.32-3.26(4H, br s), 3.92(3H, s), 2.68(4H, br s), 2.43(3H, br s).

【0273】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0274】

【化42】

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【0275】

N-メトキシ-N-メチル-1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの合成と同様の方法で N-メトキシ-N-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-ニトロベンズアミド (0.57 g, 1.4 mmol) を用い、標記化合物 (0.26 g, 49 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14(1H, s), 7.87(1H, s), 7.86(1H, d, J= 6.8 Hz), 7.68(1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.39(2H, d, J = 6.8 Hz), 7.18(2H, d, J = 6.8 Hz), 3.56(3H, s), 3.38(3H, s), 3.35(4H, br s), 2.68(2H, br s), 2.43 (3H, br s).

【0276】

工程３
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0277】

【化43】

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【0278】

1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの合成と同様の方法で、N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドを用い、標記化合物 (225 mg, 41 %) を得た。赤褐色結晶：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.01 (1H, t, J = 0.7 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

【0279】

工程４
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物３)

【0280】

【化44】

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【0281】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の方法で、1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.22 g, 0.70 mmol) およびロダニン (93 g, 0.70 mmol) とから標記化合物 (212 mg, 66 %) を得た。黄色結晶：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.16 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, s), 7.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50-7.48 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.45 (4H, s), 3.09 (4H, s), 2.67 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【0282】

実施例４
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４)

【0283】

【化45】

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【0284】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の方法で、1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (300 mg, 0.94 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (104 mg, 0.89 mmol) とから標記化合物 (289 mg, 77%) を得た。黄色結晶：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.82 (1H, br s), 8.59 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.55-7.50 (3H, m), 7.20 (2H, d, J= 9.0 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.72 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.41 (3H, s).

【0285】

実施例５
5-((2-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５)

【0286】

工程１
N-メトキシ-N,2-ジメチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0287】

【化46】

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【0288】

4-アミノ-N-メトキシ-N-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノベンズアミド (369 mg, 1.00 mmol) をエタノール (3.00 mL) に溶かし、酢酸 (114 μL, 2.0 mmol) およびオルト酢酸トリエチル (1.80 mL, 10.0 mmol) を加え、50℃のオイルバス中で3時間撹拌した。反応混合物を室温にもどし、減圧下溶媒を留去した。残渣物にクロロホルムを加え重曹水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (317 mg, 81 %) を得た。黄肌色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.49 (3H, s), 3.27 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.23 (3H, s), 2.48 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.43 (3H, s), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 394[M+H]⁺.

【0289】

工程２
2-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0290】

【化47】

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【0291】

N-メトキシ-N,2-ジメチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (157 mg, 0.40 mmol)の THF (2.5 mL) 溶液に Cp₂Zr(H)Cl (206 mg, 0.80 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3 時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムと飽和重曹水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物と N-メトキシ-N,2-ジメチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの混合物(標記化合物: N-メトキシ-N,2-ジメチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド = 2:1、120 mg, 56 %)を得た。黄褐色固体:¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.99 (1H, s), 7.77 (2H, s), 7.65 (1H, s), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.30-3.25 (4H, m), 2.49-2.47 (4H, m), 2.47-2.45 (3H, m), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 335[M+H]⁺.

【0292】

工程３
5-((2-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５)

【0293】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

N-メトキシ-N,2-ジメチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドと2-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの混合物 (120 mg, 0.22 mmol) の エタノール(10 mL) 溶液に、 ロダニン(29 mg, 0.22 mmol)およびピペリジン(11 μL, 0.11 mmol) を加え、還流条件下 19 時間撹拌した。反応終了後、生成した沈殿をろ過し、エタノールで洗浄して標記化合物 (3.00 mg, 3 %) を得た。黄褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.39 (4H, m), 7.26-7.19 (3H, m), 3.53-3.40 (4H, m), 3.13-2.99 (4H, m), 2.64 (3H, br s), 2.42 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0295】

実施例６
5-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６)

【0296】

工程１
3-(3-ブロモフェニル)アミノ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド

【0297】

【化49】

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【0298】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の方法で3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (3.81 g, 16.7 mmol) と3-ブロモアニリン (3.44 g, 20 mmol) とから標記化合物 (0.42 g, 7 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.42 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.45 (1H, m), 7.39 (1H, m), 7.37-7.22 (2H, m), 7.07 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 3.57 (3H, s), 3.34 (3H, s).

【0299】

工程２
1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0300】

【化50】

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【0301】

3-(3-ブロモフェニル)アミノ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (0.42 g, 1.2 mmol) をメタノール (40 mL) に溶かし、塩化すず (1.25 g, 6.6 mmol) および酢酸アンモニウム (924 mg, 12 mmol) を加え、70 ℃のオイルバス中で1.5時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物のメタノールを留去し、クロロホルムを加え、セライトパットでろ過し、ろ液を飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、残留物 (0.41 g) を酢酸エチル (8 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (1.5 mL, 9 mmol) およびピリジニウムパラトルエンスルホン酸 (0.03 g, 0.12 mmol) を加え、50℃のオイルバス中で3時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、0.1 規定 塩酸、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、標記化合物 (0.26 g, 63%) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.32(1H, s), 7.94(1H, d, J = 1.0 Hz), 7.92(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76(1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.72(1H, m), 7.66(1H, m), 7.53-7.47(2H, m), 3.57(3H, s), 3.40(3H, s).

【0302】

工程３
1-(3-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0303】

【化51】

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【0304】

1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの合成と同様の方法で1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.26 g, 0.72 mmol)を用い、標記化合物と 1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの混合物 (標記化合物: 1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド＝3:7, 0.3 g)を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 10.10(1H, s), 8.23(1H, s), 8.08(1H, s), 8.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94(1H, m), 7.75-7.65(2H, m), 7.57-7.50(2H, m).

【0305】

工程４
1-(3-ブロモフェニル)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール

【0306】

【化52】

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【0307】

1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドと1-(3-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの混合物 (1-(3-ブロモフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド: 1-(3-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド＝7: 3)をトルエン (5 mL) に溶かし、1,3-プロパンジオール (100 mg, 1.3 mmol) 、オルト酢酸トリエチル (0.5 mL, 3 mmol) およびピリジニウムパラトルエンスルホン酸 (0.05 g, 0.2 mmol) を加え、90℃のオイルバス中で2日間撹拌した。反応混合物にクロロホルムを加えた後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (0.11 g, 100 %) を得た。

【0308】

工程５
1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0309】

【化53】

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【0310】

1-(3-ブロモフェニル)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (0.11 g, 0.31 mmol)、トリスジベンジリデンアセトンジパラジウム (27 mg, 0.03 mmol) 、rac-BINAP (50 mg, 0.08 mmol) およびナトリウムt-ブトキシド (51 mg, 0.53 mmol) を減圧加熱乾燥させながらアルゴン置換した。反応容器にN-メチルピペラジン (37 mg, 0.37 mmol) のトルエン溶液 (3 mL) を加え、100℃のオイルバス中で23時間撹拌した。反応混合物を室温にもどし、1 規定 塩酸 (1.5 mL, 1.5 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしながら、1 規定 水酸化ナトリウム (2 mL, 2 mmol) を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (0.02 g, 20 %) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 10.09(1H, s), 8.29(1H, s), 8.09(1H, s), 7.99(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48(1H, m), 7.06(1H, m), 7.00-6.96(2H, m), 3.40-3.35(4H, m), 2.74-2.69(4H, m), 2.34(3H, br s).

【0311】

工程６
5-((1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６)

【0312】

【化54】

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【0313】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の方法で、1-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.02 g, 0.06 mmol) およびロダニン (12 mg, 0.09 mmol) とから標記化合物 (22 mg, 84 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.67(1H, s), 7.85(1H, d, J= 8.3 Hz), 7.79(1H, s), 7.55-7.49(3H, m), 7.32(1H, m), 7.15(1H, m), 7.13(1H, m), 3.55-3.48(4H, s), 3.14-3.05(4H, s), 2.70(3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【0314】

実施例７
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７)

【0315】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)アミノベンズアミド

【0316】

【化55】

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【0317】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の方法で 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (3.65 g, 16 mmol) と 3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)アニリン (3.9 g, 19 mmol) とから標記化合物 (5.5 g, 82 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.51(1H, s), 8.24(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45(1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40(1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.20(3H, m), 6.97(1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.81(1H, t, J = 12.2 Hz), 4.70(1H, m), 4.51(1H, t, J = 12.2 Hz), 3.93(1H, m), 3.56(1H, m), 3.53(3H, s), 3.30(3H, s) 1.93-1.50(6H, m).

【0318】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-1-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0319】

【化56】

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【0320】

N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)アミノベンズアミド (5.46 g, 13 mmol) のテトラヒドロフラン (80 mL) 溶液にパラジウム−活性炭エチレンジアミン複合体(600 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2日間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残留物をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (8 mL, 48 mmol) およびピリジニウムパラトルエンスルホン酸 (0.40 g, 1.6 mmol) を加え、60℃のオイルバス中で終夜時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加えた後、飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (2.61 g, 41 % ) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.33(1H, s), 7.95-7.91(2H, m), 7.74(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.44(4H, m), 4.91(1H, d, J = 12.5 Hz), 4.77(1H, m), 4.62(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.92(1H, m), 3.57(1H, m), 3.55(3H, s), 3.38(3H, s), 1.90-1.51(6H, m).

【0321】

工程３
1-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0322】

【化57】

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【0323】

1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒドの合成と同様の方法で、N-メトキシ-N-メチル-1-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.76 g, 1.9 mmol) を用い、標記化合物 (0.16 g, 25 %) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 10.09(1H, s), 8.33(1H, s), 8.09(1H, dd, J = 1.5, 0.7 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90(1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.62-7.46(4H, m), 4.93(1H, d, J = 12.7 Hz), 4.78(1H, m), 4.63(1H, d, J = 12.7 Hz), 3.92(1H, m), 3.59(1H, m), 1.92-1.52(6H, m).

【0324】

工程４
1-(3-ヒドロキシメチル）フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0325】

【化58】

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【0326】

1-(3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.16 g, 0.48 mmol) をエタノール (10 mL) に溶かし、1 規定 塩酸 (0.5 mL, 0.5 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしながら、飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去して、標記化合物 (0.11 g, 91 %) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 10.12(1H, s), 8.71(1H, s), 8.13(1H, s), 8.09(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97(1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.67- 7.48(4H, m), 4.88(2H, s).

【0327】

工程５
1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド

【0328】

【化59】

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【0329】

アルゴン雰囲気下、1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.11 g, 0.44 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながらジイソプロピルエチルアミン (155 mg, 1.2 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (69 mg, 0.6 mmol) の塩化メチレン(3 mL)溶液を加え、氷浴中で6時間撹拌した。原料の消失を確認した後、反応混合物にN-メチルピペラジン (100 mg, 1 mmol) を加え、氷浴中で2時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後, シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (0.09 g, 61 %) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 10.11(1H, s), 8.32(1H, s), 8.11(1H, s), 8.02(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90(1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.41(4H, m), 3.70(2H, s), 2.80-2.50(8H, m), 2.46(3H, br s).

【0330】

工程６
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７)

【0331】

【化60】

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【0332】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の方法で、1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.09 g, 0.27 mmol) およびロダニン (36 mg, 0.27 mmol) とから標記化合物 (25 mg, 21 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.67(1H, s), 7.85(1H, d, J= 8.3 Hz), 7.83(1H, s), 7.74-7.42(6H, m), 3.73(2H, s), 3.10-2.90(8H, m), 2.70(3H, s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0333】

実施例８
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン ハイドロクロライド (化合物８)

【0334】

【化61】

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【0335】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (50 mg, 0.11 mmol) のクロロホルム (5 mL)、メタノール (5 mL) 混合溶液に6規定 塩酸 (1 mL, 6.0 mmol) を加え、2 分間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物 (49 mg, 94%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.85 (1H, br s), 10.64 (1H, br s), 8.95 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85 (2H, s), 7.64-7.59 (3H, m), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.99 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.53 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.24-3.13 (4H, m), 2.84 (3H, d, J= 4.6 Hz).

【0336】

実施例９
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン メタンスルホナート (化合物９)

【0337】

【化62】

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【0338】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (4.35 g, 9.98 mmol) のメタノール( 50 mL)、水 (200 mL) 混合溶液にメタンスルホン酸 (1.01 g, 10.48 mmol) を加え、2 分間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。結晶を水に溶かしてろ過し、ろ液を回収後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶をメタノール、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標記化合物 (4.20 g, 76%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.62 (1H, s), 9.63 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13.7 Hz), 3.57 (2H, d, J = 13.7 Hz), 3.21 (2H, q J = 11.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.90 (3H, s), 2.30 (3H, s).

【0339】

実施例１０
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホナート (化合物１０)

【0340】

【化63】

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【0341】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (171 mg, 0.41 mmol) のメタノール (5 mL)、水 (5 mL) 混合溶液に メタンスルホン酸 (41 mg, 0.43 mmol) を加え、2 分間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。結晶を水に溶かしてろ過し、ろ液を回収後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を メタノール、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標記化合物 (160 mg, 76%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.62 (1H, s), 9.63 (1H, s), 8.69 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.01 (2H, d, J = 13.7 Hz), 3.57 (2H, d, J = 13.7 Hz), 3.21 (2H, q J = 11.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.90 (3H, s), 2.30 (3H, s).

【0342】

実施例１１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１)

【0343】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド

【0344】

【化64】

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【0345】

3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (953 mg, 4.29 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に (4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)メチルアミン (800 mg, 3.90 mmol)、無水炭酸カリウム (1.0 g, 7.25 mmol) を加え、70 ℃で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (1.39 g, 86 %) を得た。茶色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.44 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s).

【0346】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0347】

【化65】

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【0348】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド (737 mg, 1.78 mmol) の エタノール (10 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (147 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール (10 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (2.96 mL, 17.8 mmol)、酢酸 (213 mg, 3.56 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に酢酸エチル、飽和重層水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (340 g, 49 %) を得た。黄色結晶：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, s), 7.81-7.78 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.28 (2H, s), 3.49 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.56 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.34 (3H, s).

【0349】

工程３
1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0350】

【化66】

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【0351】

アルゴン雰囲気下、N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (340 mg, 0.86 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (335 mg, 1.30 mmol) を加え、0 ^oC で １ 時間撹拌した。反応終了後、飽和重層水を加え、クロロホルムで 3 回抽出した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (156 mg, 47 %) を得た。黄色液体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.05 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.92-7.90 (2H, m), 7.82 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (2H, s), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s ).

【0352】

工程４
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１)

【0353】

【化67】

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【0354】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (6.03 g, 18.8 mmol)、ロダニン (32 mg, 0.24 mmol) のエタノール (3 mL) 溶液に ピペリジン (5 mg, 0.06 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (71 mg, 66 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.08 (1H, br s), 8.52 (1H, s), 7.72-7.65 (2H, m), 7.40-7.31 (4H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.42 (2H, s), 3.28 (4H, br s), 2.96 (4H, br s), 2.59 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0355】

実施例１２
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２)

【0356】

【化68】

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【0357】

工程１
1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (77 mg, 0.23 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (26 mg, 0.22 mmol) のエタノール (2 mL) 溶液に ピペリジン (4 mg, 0.04 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (21 mg, 23 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.74 (1H, br s), 8.54 (1H, s), 7.75-7.72 (3H, m), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.41 (2H, s), 3.15 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.62 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0358】

実施例１３
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１３)

【0359】

工程１
3-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド

【0360】

【化69】

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【0361】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (2.3 g, 10 mmol) および 1-エチル-4-(4-アミノフェニル)ピペラジン (2.55 g, 12.42 mmol) とから標記化合物 (3.69 g, 8.92 mmol, 89 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.44 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.27 (1H, s), 7.19 (2H, d, J= 8.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.60-3.30 (4H, br s), 3.92 (3H, s), 3.00-2.60 (6H, m), 1.31 (3H, br s).

【0362】

工程２
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0363】

【化70】

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【0364】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の手法で、3-((4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (3.69 g, 8.92 mmol) を用い、標記化合物 (3.49 g, 8.9 mmol, quant.) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.3, 1.3 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.56 (3H, s), 3.43-3.35 (4H, br s), 3.38 (3H, br s), 2.75 (4H, br s), 2.60 (2H, br s), 1.22 (3H, br s).

【0365】

工程３
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0366】

【化71】

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【0367】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (1.20 g, 3.0 mmol) およびビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (0.93 g, 3.6 mmol) を用い、標記化合物 (0.35 g, 1.05 mmol, 50 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.08 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.98 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.40 (4H, br s), 2.74 (4H, br s), 2.60 (2H, br s), 1.21 (3H, br s).

【0368】

工程４
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１３)

【0369】

【化72】

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【0370】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の手法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.18 g, 0.54 mmol) およびロダニン (72 mg, 0.54 mmol) とから標記化合物 (200 mg, 82%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.56 (1H, s), 7.84 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.68 (1H, s), 7.58 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 6.9, 1.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, br s), 3.13 (4H, br s), 2.97 (2H, br s), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0371】

実施例１４
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４)

【0372】

【化73】

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【0373】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成と同様の手法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.17 g, 0.51 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (60 mg, 0.51 mmol) とから標記化合物 (133 mg, 60%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.58 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.32 (4H, br s), 2.77 (4H, br s), 2.62 (2H, br s), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0374】

実施例１５
tert-ブチル 4-(4-(6-((4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物１５)

【0375】

工程１
tert-ブチル 4-(4-((5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0376】

【化74】

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【0377】

3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド(1.04 g, 4.5 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (25 mL) 溶媒中に、tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.39 g, 5.0 mmol)、炭酸カリウム (1.05 g, 7.6 mmol) を添加し、100 ℃で一晩撹拌した。室温に放冷した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (1.74 g, 3.6 mmol, 72 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.41 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.35 (3H, s), 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.84 (3H, s), 1.42 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 486[M+H]⁺.

【0378】

工程２
tert-ブチル 4-(4-((2-アミノ-5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0379】

【化75】

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【0380】

tert-ブチル 4-(4-((5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.70 g, 3.6 mmol) のメタノール溶液に、アルゴン雰囲気下パラジウム−活性炭 (300 mg) を0 ℃で添加した。水素置換した後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過、減圧下濃縮し、標記化合物 (818 mg, 1.8 mmol, 50 %) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.33 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (1H, s), 6.76 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.30 (2H, br s), 3.52 (3H, s), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.18 (3H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 456[M+H]⁺.

【0381】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(６-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダソール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0382】

【化76】

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【0383】

tert-ブチル 4-(4-((2-アミノ-5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)フェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(818 mg, 1.8 mmol) をエタノール (10 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (2.67 g, 18 mmol)、酢酸 (216 mg, 3.6 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸エチル、飽和重層水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (0.25 g, 0.54 mmol, 30 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.0, 1.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.74 (4H, br s), 3.15 (4H, br s), 1.52 (9H, s).

【0384】

工程４
tert-ブチル 4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダソール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0385】

【化77】

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【0386】

tert-ブチル 4-(4-(6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (47 mg, 0.10 mmol) の テトラヒドロフラン (1.0 mL) 溶液にビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (52 mg, 0.20 mmol) を0 ℃で加えた。室温に昇温し一晩撹拌した。反応終了後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (27 mg, 66 %, 0.066 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.81 (2H, s), 3.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.23 (4H, s), 1.50 (9H, s).

【0387】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0388】

【化78】

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【0389】

tert-ブチル 4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダソール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (27 mg, 0.066 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (31 mg, 0.073 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し1時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮し、標記化合物 (27 mg, quant., 0.066 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.08 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.40 (2H, t, J = 4.4 Hz), 7.09 (2H, t, J = 4.4 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.51 (9H, s).

【0390】

工程６
tert-ブチル 4-(4-(6-((4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (化合物１５)

【0391】

【化79】

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【0392】

tert-ブチル 4-(4-(6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (27 mg, 0.066 mmol) をエタノール (1.00 mL) に溶かし、ロダニン (9 mg, 0.066 mmol) およびピペリジン (10 μL, 0.1 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、生成した沈殿をろ過し、エタノールで洗浄して標記化合物 (11 mg, 21 %, 0.021 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.93-13.75 (1H, m), 8.64 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.51 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.44 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 522[M+H]⁺.

【0393】

実施例１６
5-((1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６)

【0394】

工程１
1-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン

【0395】

【化80】

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【0396】

アルゴン雰囲気下、1-メチルピペリジン-4-オール (2.53 g, 22 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解した。そこへ4-フルオロニトロベンゼン (2.82 g, 20 mmol)、炭酸カリウム (9.14 g, 66 mmol) を加え、100℃で3日間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、目的とする標記化合物 (1.22 g, 5.2 mmol, 26 %) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (2H, d, J = 9.3 Hz), 6.97 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.73 (1H, m), 3.03-2.84 (2H, m), 2.58 (3H, br s), 2.56-2.30 (2H, m), 2.15-1.99 (2H, m), 1.75-1.50 (2H, m).

【0397】

工程２
4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)アニリン

【0398】

【化81】

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【0399】

1-メチル-4-(4-ニトロフェノキシ)ピペリジン (1.22 g, 5.2 mmol) をメタノール (50 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (0.4 g) を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮次いで真空乾燥して、そのまま次の反応に使用した。

【0400】

工程３
N-メトキシ-N-メチル-3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド

【0401】

【化82】

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【0402】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド の合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (1.19 g, 5.2 mmol) および 4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)アニリン (1.07 g, 5.2 mmol) とから標記化合物 (1.91 g, 4.75 mmol, 91 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.43 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, s), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 4.40 (1H, br s),3.53 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.82 (2H, br s), 2.60-2.35 (5H, m), 2.15 (2H, br s), 1.95 (2H, br s).

【0403】

工程４
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0404】

【化83】

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【0405】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド の合成と同様の手法で、N-メトキシ-N-メチル-3-((4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド (1.16 g, 2.80 mmol) を用い、標記化合物 (0.76 g, 1.93 mmol, 67 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.45 (1H, br s),3.56 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.80 (2H, br s), 2.55-2.35 (5H, m), 2.16 (2H, br s), 1.97 (2H, br s).

【0406】

工程５
1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0407】

【化84】

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【0408】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド(0.76 g, 1.93 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 2.2 mL, 2.2 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃まで昇温し、1時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.40g, 1.19 mmol, 62 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.55 (1H, br s), 2.91 (2H, br s), 2.60-2.40 (5H, m), 2.29 (2H, br s), 2.06 (2H, br s).

【0409】

工程６
5-((1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６)

【0410】

【化85】

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【0411】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン の合成と同様の手法で、1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.17 g, 0.51 mmol) および 2,4-チアゾリジンジオン (60 mg, 0.51 mmol) とから標記化合物 (102 mg, 46%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.58 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.77 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.63 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.67 (1H, br s), 3.11 (2H, br s), 2.89 (2H, br s), 2.61 (3H, br s), 2.10 (2H, br s), 1.89 (2H, br s).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【0412】

実施例１７
5-((1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１７)

【0413】

【化86】

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【0414】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の手法で、1-(4-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.22 g, 0.66 mmol) およびロダニン (87 mg, 0.66 mmol) とから標記化合物 (187 mg, 63%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.55 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.74 (1H, br s), 3.26 (2H, br s), 3.09 (2H, br s), 2.74 (3H, br s), 2.13 (2H, br s), 1.96 (2H, br s).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【0415】

実施例１８
5-((1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８)

【0416】

工程１
2-((4-ニトロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン

【0417】

【化87】

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【0418】

アルゴン雰囲気下、4-ニトロベンジルアルコール (3.06 g, 20 mmol) を塩化メチレン (60 mL) に溶解した。そこへパラトルエンスルホン酸ピリジニウム (0.20 g)、ジヒドロピラン (5.0 g, 60 mmol) を加え、40℃で1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物を含む混合物 (4.98 g) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.69 (1H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.45 (1H, m), 4.83 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.72 (1H, m), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.88 (1H, m), 3.57 (1H, m), 1.89-1.56 (6H, m).

【0419】

工程２
4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)アニリン

【0420】

【化88】

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【0421】

2-((4-ニトロベンジル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン (クルード4.98 g) をテトラヒドロフラン (120 mL) に溶解した。そこへパラジウム−活性炭エチレンジアミン複合体エチレンジアミン複合体 (0.4 g) を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で2日間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮、次いで真空乾燥して、得られた残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3.80 g, 18.3 mmol, 92 % 2 steps) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.15 (1H, m), 6.80-6.75 (2H, m), 6.66 (1H, m), 4.73 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.71 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.93 (1H, m), 3.57 (1H, m), 1.90-1.54 (6H, m).

【0422】

工程３
N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)ベンズアミド

【0423】

【化89】

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【0424】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド の合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (4.11 g, 18 mmol) および 4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)アニリン (クルード3.37 g, 18 mmol) とから標記化合物 (クルード6.39 g) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.52 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.44 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.3, 1.5 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.75 (1H, m), 4.52 (1H, d, J = 12.2 Hz),. 3.94 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.35 (3H, s), 1.90-1.55 (6H, m).

【0425】

工程４
1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0426】

【化90】

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【0427】

N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-((4-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)ベンズアミドの テトラヒドロフラン (90 mL) 溶液にパラジウム−活性炭エチレンジアミン複合体 (0.8 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール (75 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (11.1 g, 75 mmol)、酢酸 (1.8 g、30 mmol) を加え、室温で一晩撹拌し、1規定 塩酸 (5 mL) で処理した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に酢酸エチル、飽和重層水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3.57 g, 11.5 mmol, 64 %, 3 steps) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.43 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.6 Hz), 4.84 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s).

【0428】

工程５
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0429】

【化91】

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【0430】

アルゴン雰囲気下、1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.53 g, 1.70 mmol) を塩化メチレン (20 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながらジイソプロピルエチルアミン (594 mg, 4.6 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (263 mg, 2.3 mmol) の塩化メチレン (3 mL) 溶液を加え、氷浴中で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にN-メチルピペラジン (385 mg, 3.85 mmol) を加え、氷浴中で3時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (0.41 g, 1.04 mmol , 61 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 1.0 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.63 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.41 (3H, s).

【0431】

工程６
1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0432】

【化92】

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【0433】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド(0.41 g, 1.04 mmol) のテトラヒドロフラン (12 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.3 mL, 1.3 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃まで昇温し、1時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.30 g, 0.90 mmol, 86 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.99 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.63 (2H, s), 2.56 (6H, br s), 2.34 (3H, s), 2.06 (2H, br s).

【0434】

工程７
5-((1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８)

【0435】

【化93】

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【0436】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン の合成と同様の手法で、1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.17 g, 0.51 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (60 mg, 0.51 mmol) とから標記化合物 (209 mg, 95%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.67 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 7.1, 1.2 Hz), 3.63 (2H, s), 2.80-2.40 (8H, br s), 2.45 (3H, s)
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0437】

実施例１９
5-((1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１９)

【0438】

【化94】

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【0439】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン の合成と同様の手法で、1-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.13 g, 0.39 mmol) およびロダニン (52 mg, 0.39 mmol) とから標記化合物 (166 mg, 95%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.64 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H, s), 3.69 (2H, s), 3.20-2.50 (8H, br s), 2.65 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0440】

実施例２０
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２０)

【0441】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-((3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)ベンズアミド

【0442】

【化95】

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【0443】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド の合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (3.65 g, 16 mmol) および 3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)アニリン (クルード3.17 g, 16 mmol) とから標記化合物 (クルード5.46 g, 82 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.51 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29-7.20 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 12.2 Hz), 4.70 (1H, m), 4.51 (1H, t, J = 12.2 Hz), 3.93 (1H, m), 3.56 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.30 (3H, s) 1.93-1.50 (6H, m).

【0444】

工程２
1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0445】

【化96】

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【0446】

1-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの合成と同様の手法で、N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロ-3-((3-(((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)メチル)フェニル)アミノ)ベンズアミド (クルード5.46 g) を用い、標記化合物 (1.15 g, 3.96 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.35 (1H, s), 7.96 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, d, J= 7.8 Hz), 7.50-7.42 (2H, m), 4.84 (2H, s), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s).

【0447】

工程３
N-メトキシ-N-メチル-1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0448】

【化97】

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【0449】

アルゴン雰囲気下、1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.20 g, 0.64 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながらジイソプロピルエチルアミン (226 mg, 1.75 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (100 mg, 0.87 mmol) の塩化メチレン (3 mL) 溶液を加え、氷浴中で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にN-メチルピペラジン (145 mg, 1.45 mmol) を加え、氷浴中で3時間、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) にて精製し、標記化合物 (0.07 g, 0.18 mmol, 28 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.21 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.58 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.57 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.80-2.60 (8H, m), 2.49 (3H, br s).

【0450】

工程４
1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0451】

【化98】

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【0452】

N-メトキシ-N-メチル-1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.07 g, 0.18 mmol) のテトラヒドロフラン (4 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.3 mL, 0.3 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃まで昇温し、1時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.05 g, 0.15 mmol, 83 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68-7.41 (4H, m), 3.70 (2H, s), 2.80-2.50 (8H, m), 2.46 (3H, br s).

【0453】

工程５
5-((1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２０)

【0454】

【化99】

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【0455】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成と同様の手法で、1-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアルデヒド (0.05 g, 0.15 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (18 mg, 0.15 mmol) とから標記化合物 (58 mg, 89%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.67 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, s), 7.69-7.60 (4H, m), 7.55-7.45 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.08-2.91 (8H, m), 2.73 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0456】

実施例２１
5-((1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２１)

【0457】

工程１
1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0458】

【化100】

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【0459】

アルゴン雰囲気下、1-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.28 g, 0.9 mmol) を塩化メチレン (15 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながらジイソプロピルエチルアミン(315 mg, 2.44 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (140 mg, 1.22 mmol) の塩化メチレン (3 mL) 溶液を加え、氷浴中で6時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にN-エチルピペラジン (228 mg, 2 mmol) を加え、氷浴中で3時間、室温で3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.36 g, 0.88 mmol, 98 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.22 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.59 (1H, s), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.45-7.37 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.58 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.09 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2.90-2.60 (8H, m), 1.56 (1H, t, J = 7.4 Hz).

【0460】

工程２
1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0461】

【化101】

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【0462】

1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (0.36 g, 0.88 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.1 mL, 1.1 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃まで昇温し、1時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.18 g, 0.52 mmol, 59 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.01 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.58 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48-7.40 (2H, m), 3.67 (2H, s), 2.70-2.55 (8H, m), 2.62 (1H, br s), 1.14 (1H, t, J = 6.8 Hz).

【0463】

工程３
5-((1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２１)

【0464】

【化102】

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【0465】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン の合成と同様の手法で、1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.07 g, 0.16 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (19 mg, 0.16 mmol) とから標記化合物 (24 mg, 34%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.66 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, s), 7.70-7.60 (4H, m), 7.56-7.45 (2H, m), 3.67 (2H, s), 2.75-2.50 (10H, m), 1.10 (1H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 448[M+H]⁺.

【0466】

実施例２２
5-((1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物２２)

【0467】

【化103】

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【0468】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン の合成と同様の手法で、1-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.10 g, 0.29 mmol) およびロダニン (39 mg, 0.29 mmol) とから標記化合物 (81 mg, 60%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.66 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.69-7.63 (2H, m), 7.53-7.49 (2H, m), 7.40 (1H, s), 3.74 (2H, s), 2.63-2.48 (10H, m), 1.17 (1H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 464[M+H]⁺.

【0469】

実施例２３
5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２３)

【0470】

工程１
メチル 3-((3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート

【0471】

【化104】

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【0472】

N-メトキシ-N-メチル-3-((3-モルホリノプロピル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成 (実施例1、工程2) と同様の手法で、メチル 3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(1.16 g、 5.80 mmol) および3-(2-モルホリノエトキシ)アニリン (1.55 g、6.96 mmol) から標記化合物 (937 mg, 40%)を得た。赤色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.34 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.33 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95-6.90 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.82 (3H, s), 3.57 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.46 (4H, t, J = 4.6 Hz).

【0473】

工程２
メチル 4-アミノ-3-((3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾエート

【0474】

【化105】

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【0475】

メチル 3-((3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート (937 mg, 2.33 mmol) をメタノール (10 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (94 mg) を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮、真空乾燥して標記化合物 (833 mg, 92%) を得た。黒色オイル：¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.95 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.19 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.34-6.29 (2H, m), 5.65 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.72 (3H, s), 3.56 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.43 (4H, t, J = 4.4 Hz).

【0476】

工程３
メチル 1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0477】

【化106】

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【0478】

アルゴン雰囲気下、メチル 4-アミノ-3-((3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)アミノ)ベンゾエート (833 mg, 2.24 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解した。そこへオルトぎ酸トリエチル (3.73 mL, 22.4 mmol)、酢酸 (256 μL, 4.48 mL) を加え、50℃で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和重層水、水、飽和食塩水で洗浄した、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (588 mg, 69%) を得た。紫色アモルファス状固体： ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.78 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.87 (3H, s), 3.58 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.50-2.47 (4H, m).

【0479】

工程４
(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0480】

【化107】

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【0481】

アルゴン雰囲気下、メチル 1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (588 mg, 1.54 mmol) をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、-78℃に冷却した。そこへリチウムアルミニウムヒドリド テトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 4.62 mL, 4.62 mmol) を滴下し、-78℃で10分撹拌後、0℃に昇温させて1時間撹拌した。反応液を-78℃に冷却し、メタノールを加えクエンチした。（＋）-酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、室温に昇温させて1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (388 mg, 71%) を得た。微黄色アモルファス状個体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.51 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.26-7.22 (3H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 5.22 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.9 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.73 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.50-2.47 (4H, m).

【0482】

工程５
1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0483】

【化108】

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【0484】

アルゴン雰囲気下、(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (388 mg, 1.10 mmol) を塩化メチレン (11 mL) に溶解した。そこへデス・マーチン・ペルヨージナン (560 mg, 1.21 mmol) を加え、0℃で10分撹拌した後、室温で90分撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (390 mg, quant) を得た。赤色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.84 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.35-7.30 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.74 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.50-2.47 (4H, m).

【0485】

工程６
5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２３)

【0486】

【化109】

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【0487】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (205 mg, 0.583 mmol) およびロダニン (78 mg, 0.583 mmol) から標記化合物 (203 mg, 75%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.73 (1H, s), 7.91-7.89 (2H, m), 7.89 (2H, s), 7.73 (1H, s), 7.58 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.36 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 4.31 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.74-2.70 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 467[M+H]⁺.

【0488】

実施例２４
5-((1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２４)

【0489】

【化110】

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【0490】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (185 mg, 0.526 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (62 mg, 0.526 mmol) から標記化合物 (105 mg, 44％)を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.41 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.93-7.92 (1H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58-7.54 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 1.7 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.24 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.56-2.53 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【0491】

実施例２５
5-((1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２５)

【0492】

工程１
3-((4-(ベンジロキシ)フェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド

【0493】

【化111】

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【0494】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド(1.14 g, 5.0 mmol) および 4-(ベンジロキシ)アニリン (1.30 g, 5.5 mmol) とから標記化合物 (1.32 g, 65 %, 3.2 mmol) を得た。赤褐色固体:¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.45-9.37 (1H, m), 8.25-8.19 (1H, m), 7.48-7.30 (5H, m), 7.27-7.22 (1H, m), 7.22-7.16 (2H, m), 7.05-6.99 (2H, m), 5.09 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.28 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 408[M+H]⁺.

【0495】

工程２
1-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0496】

【化112】

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【0497】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの合成と同様の手法で、3-((4-(ベンジロキシ)フェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (1.32 g, 3.2 mmol) から標記化合物 (0.53 g, 41%) を得た。黄粘性固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.22 (2H, s), 3.52 (3H, s), 3.27 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 388[M+H]⁺.

【0498】

工程３
1-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0499】

【化113】

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【0500】

1-(4-(ベンジロキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド(0.50 g, 1.4 mmol) のエタノール溶液 (30 mL) に、アルゴン雰囲気下20％ 水酸化パラジウム−活性炭(500 mg) を0 ℃で添加した。水素置換した後、室温で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過、減圧下濃縮し、標記化合物 (347 mg, 1.17 mmol, 84 %)を得た。黒色粘性体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.48-9.30 (1H, m), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.52 (3H, s), 3.28 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 298[M+H]⁺.

【0501】

工程２
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0502】

【化114】

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【0503】

1-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (100 mg, 0.34 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.0 mL) 溶媒中に、炭酸セシウム (554 mg, 1.70 mmol)、ヨウ化ナトリウム (3 mg, 0.017 mmol)、4-(2-クロロエチル)モルフォリン塩酸塩 (125 mg, 0.67 mmol) を添加した。60 ℃で一晩撹拌した後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (68 mg, 49 %, 0.166 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.85 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.41 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.77 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.55 (3H, s), 3.37 (3H, s), 2.87 (2H, t, J = 5.6 Hz), 2.63 (4H, t, J = 4.5 Hz).
ESI-MS(m/z): 411[M+H]⁺.

【0504】

工程３
(1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0505】

【化115】

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【0506】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (68 mg, 0.166 mmol) のテトラヒドロフラン (2.0 mL) 溶液にビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (64 mg, 0.249 mmol) を0 ℃で加えた。室温に昇温し7時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥して、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (38 mg, 65 %, 0.108 mmol) を得た。黄色粘性体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.78 (2H, s), 4.16 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.60 (4H, t, J = 4.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 354[M+H]⁺.

【0507】

工程４
1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0508】

【化116】

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【0509】

(1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (38 mg, 0.11 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (51 mg, 0.12 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (33 mg, 85 %, 0.094 mmol) を得た。赤色粘性体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.08 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.22 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.83-3.72 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.70-2.57 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 352[M+H]⁺.

【0510】

工程５
5-((1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２５)

【0511】

【化117】

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【0512】

1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (18 mg, 0.05 mmol) をエタノール (0.50 mL) に溶かし、ロダニン (6 mg, 0.045 mmol) およびピペリジン (2 μL, 0.025 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (14 mg, 86 %, 0.043 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.28 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.67 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.75-2.72 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 467[M+H]⁺.

【0513】

実施例２６
5-((1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物２６)

【0514】

【化118】

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【0515】

工程１
1-(4-(2-モルフォリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (18 mg, 0.05 mmol) をエタノール (0.50 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (5 mg, 0.045 mmol) およびピペリジン (2 μL, 0.025 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3 mg, 15 %, 0.007 mmol) を得た。灰色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.64 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, br s), 7.64 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.80 (1H, br s), 4.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.68 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.99-2.95 (2H, m), 2.78-2.75 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【0516】

実施例２７
2-(2-(4-(6-((4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン5-イリデン)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン (化合物２７)

【0517】

工程１
1-(4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【0518】

【化119】

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【0519】

1-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (178 mg, 0.60 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (4.0 mL) 溶媒中に、炭酸セシウム (977 mg, 3.00 mmol)、ヨウ化ナトリウム (45 mg, 0.03 mmol)、2-(2-ブロモエチル)イソインドリン-1,3-ジオン (305 mg, 1.2 mmol) を添加した。60 ℃で一晩撹拌した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (67 mg, 24 %, 0.14 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.08 (1H, s), 7.95-7.77 (4H, m), 7.77-7.59 (3H, m), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.29 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.51 (3H, s), 3.34 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 471[M+H]⁺.

【0520】

工程２
2-(2-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン

【0521】

【化120】

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【0522】

1-(4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (52 mg, 0.11 mmol) の テトラヒドロフラン (1.0 mL) 溶液に ビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (85 mg, 0.33 mmol) を0 ℃で加えた。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (31 mg, 68 %, 0.075 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.02 (1H, s), 7.90-7.87 (2H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.77-7.71 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 7.8 Hz), 4.80 (2H, s), 4.32 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 412[M+H]⁺.

【0523】

工程３
1-(4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0524】

【化121】

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【0525】

2-(2-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン (30 mg, 0.08 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (37 mg, 0.088 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (6 mg, 18 %, 0.015 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.06 (1H, s), 8.18 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.62 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.36 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 5.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 414[M+H]⁺.

【0526】

工程４
2-(2-(4-(6-((4-オキソ-2-チオキソチアゾリジン5-イリデン)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン (化合物２７)

【0527】

【化122】

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【0528】

1-(4-(2-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (9 mg, 0.022 mmol) をエタノール (0.60 mL) に溶かし、ロダニン (2 mg, 0.020 mmol) およびピペリジン (0.2 μL, 0.002 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (4 mg, 35 %, 0.0076 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.94-7.78 (6H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.34 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.03 (2H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 527[M+H]⁺.

【0529】

実施例２８
5-((1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２８)

【0530】

工程１
メチル 3-((4-ブロモフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート

【0531】

【化123】

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【0532】

メチル 3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート (1.9 g, 10 mmol) の N-メチル-2-ピロリドン (10 mL) 溶媒中に、4-ブロモアニリン (2.19 g, 10 mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (3.04 mL, 18 mmol) を添加した。85 ℃で5日間撹拌し、室温に放冷した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (2.06 g, 59 %, 5.86 mmol) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.37 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.90 (3H, s).

【0533】

工程２
メチル 4-アミノ-3-((4-ブロモフェニル)アミノ)ベンゾエート

【0534】

【化124】

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【0535】

メチル 3-((4-ブロモフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート (100 mg, 0.28 mmol) の酢酸エチル溶液中 (2 mL) に、臭化亜鉛 (43 mg, 0.056 mmol)、および5 % プラチナ−活性炭 (18 mg) をアルゴン雰囲気下0 ℃で添加した。水素置換した後、室温に昇温し一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し減圧下濃縮した。標記化合物 (90 mg, 0.28 mmol, quant.) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.79 (1H, br s), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.58 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.26-5.13 (1H, m), 3.84 (3H, s).

【0536】

工程３
メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0537】

【化125】

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【0538】

メチル 4-アミノ-3-((4-ブロモフェニル)アミノ)ベンゾエート (1.88 g, 5.86 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液中に、オルトギ酸トリエチル (1.46 mL, 8.78 mmol)、およびパラトシル酸一水和物 (65 mg, 0.38mmol) を添加した、還流条件下2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.34 g, 69 %, 4.06 mmol) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 331[M+H]⁺.

【0539】

工程４
メチル 1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0540】

【化126】

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【0541】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(151 mg, 0.46 mmol) のトルエン (5 mL) 溶媒中に酢酸パラジウム (5 mg, 0.023 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (43 mg, 0.069 mmol)、炭酸セシウム (300 mg, 0.92 mmol)、モルホリン (60 μL, 0.69 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (92 mg, 59 %, 0.27 mmol) を得た。黒色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.29 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.94 (3H, s), 3.92 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.28 (4H, t, J = 4.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 338[M+H]⁺.

【0542】

工程５
(1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0543】

【化127】

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【0544】

メチル 1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(92 mg, 0.27 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウム (31 mg, 0.81 mmol) をアルゴン雰囲気下0 ℃で添加した。室温に昇温し、3時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (28 mg, 34 %, 0.091 mmol) を得た。茶色粘性固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.38 (2H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (2H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 4.81 (2H, s), 3.91 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.8 Hz).

【0545】

工程６
1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0546】

【化128】

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【0547】

(1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (28 mg, 0.091 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (42 mg, 0.10 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (27 mg, quant., 0.091 mmol) を得た。黒色粘性固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.0 Hz).

【0548】

工程７
5-((1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物２８)

【0549】

【化129】

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【0550】

1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (27 mg, 0.091 mmol) をエタノール (1.00 mL) に溶かし、ロダニン (19 mg, 0.14 mmol) およびピペリジン (20 μL, 0.21 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、生成した沈殿をろ過し、エタノールで洗浄して標記化合物 (8 mg, 21 %, 0.019 mmol) を得た。茶褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.58 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz).
ESI-MS(m/z): 423[M+H]⁺.

【0551】

実施例２９
5-((1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物２９)

【0552】

工程１
メチル 1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0553】

【化130】

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【0554】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(151 mg, 0.46 mmol) のトルエン (5 mL) 溶媒中に酢酸パラジウム (5 mg, 0.023 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (43 mg, 0.069 mmol)、炭酸セシウム (300 mg, 0.92 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン (84 mg, 0.69 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を添加して有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (151 mg, 88 %, 0.41 mmol) を得た。黄褐色粘性体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.47 (4H, t, J = 5.6 Hz), 2.18-2.12 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 372[M+H]⁺.

【0555】

工程２
(1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0556】

【化131】

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【0557】

メチル 1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (151 mg, 0.41 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウム (61 mg, 1.6 mmol) をアルゴン雰囲気下0 ℃で添加した。室温に昇温し、一晩撹拌した後、さらに水素化アルミニウムリチウム (61 mg, 1.6 mmol) を添加した。反応終了後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (85 mg, 60 %, 0.025 mmol) を得た。茶色粘性固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.81 (3H, s), 3.45 (4H, t, J = 5.4 Hz), 2.19-2.09 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 344[M+H]⁺.

【0558】

工程３
1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0559】

【化132】

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【0560】

(1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (85 mg, 0.25 mmol) の塩化メチレン (4.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (119 mg, 0.28 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (31 mg, 36 %, 0.091 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.06-7.97 (2H, m), 7.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.57 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.30-7.24 (2H, m), 3.26 (4H, t, J = 5.5 Hz), 2.28-2.19 (4H, m).

【0561】

工程４
5-((1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物２９)

【0562】

【化133】

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【0563】

1-(4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (31 mg, 0.091 mmol) をエタノール (1.00 mL) に溶かし、ロダニン (11 mg, 0.082 mmol) およびピペリジン (4 μL, 0.046 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (18 mg, 43 %, 0.039 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.72 (1H, s), 7.93-7.91 (4H, m), 7.87 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.19 (4H, t, J = 10.9 Hz), 2.21-2.16 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 457[M+H]⁺.

【0564】

実施例３０
5-((1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３０)

【0565】

工程１
メチル 1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0566】

【化134】

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【0567】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(151 mg, 0.46 mmol) のトルエン (5 mL) 溶媒中に酢酸パラジウム (5 mg, 0.023 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (43 mg, 0.069 mmol)、炭酸セシウム (300 mg, 0.92 mmol)、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン (103 μL, 0.69 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (163 mg, 90 %, 0.41 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.35 (3H, s), 3.30 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.68 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.64 (2H, t, J = 5.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 395[M+H]⁺.

【0568】

工程２
(1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0569】

【化135】

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【0570】

メチル 1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(163 mg, 0.41 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液中に、水素化ジイソブチルアルミニウム ヘキサン溶液 (1.0 M, 1.9 mL, 1.9 mmol) を0 ℃で添加した。室温から50℃に昇温し、一晩撹拌した。1規定塩酸を加え、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (21 mg, 14 %, 0.057 mmol) を得た。茶色粘性固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.79 (2H, s), 3.59 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.31 (4H, t, J = 4.3 Hz), 2.73 (4H, t, J = 4.3 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 367[M+H]⁺.

【0571】

工程３
1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0572】

【化136】

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【0573】

(1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (21 mg, 0.06 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液に デス・マーチン・ペルヨージナン (28 mg, 0.066 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した後さらにデス・マーチン・ペルヨージナン (28 mg, 0.066 mmol) を添加した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (24 mg, quant., 0.066 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.40 (3H, s), 3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.76 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 365[M+H]⁺.

【0574】

工程４
5-((1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物３０)

【0575】

【化137】

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【0576】

1-(4-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (24 mg, 0.066 mmol) をエタノール (1.00 mL) に溶かし、ロダニン (8 mg, 0.059 mmol) およびピペリジン (3 μL, 0.033 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (15 mg, 47 %, 0.031 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.58 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.39-3.38 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.05-2.93 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 480[M+H]⁺.

【0577】

実施例３１
5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３１)

【0578】

工程１
メチル 1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0579】

【化138】

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【0580】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (10mg, 0.046 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.138 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、1-ブチルピペラジン (194 mg, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (266 mg, 75 %, 0.68 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.01 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.86 (3H, s), 3.26 (4H, br s), 2.59 (4H, br s), 2.38-2.36 (2H, br m), 1.50-1.47 (2H, br m), 1.34-1.32 (2H, br m), 0.94-0.86 (3H, m).
ESI-MS(m/z): 393[M+H]⁺.

【0581】

工程２
(1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0582】

【化139】

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【0583】

メチル 1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (266 mg, 0.68 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 2.0 mL, 2.0 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (204 mg, 82 %, 0.56 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.93 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, s), 7.25-7.24 (3H, m), 6.98-6.94 (2H, m), 4.78 (2H, s), 3.22-3.22 (4H, m), 2.59 (4H, s), 2.39-2.36 (2H, m), 1.53-1.49 (2H, m), 1.38-1.32 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 365[M+H]⁺.

【0584】

工程３
1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0585】

【化140】

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【0586】

(1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (204 mg, 0.56 mmol) の塩化メチレン (6.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (380 mg, 0.90 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し1時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (174 mg, 86 %, 0.48 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.93 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.31 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.45-1.39 (2H, m), 1.28-1.24 (2H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 363[M+H]⁺.

【0587】

工程４
5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３１)

【0588】

【化141】

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【0589】

1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (87 mg, 0.24 mmol) をエタノール (3.0 mL) に溶かし、ロダニン (35 mg, 0.26 mmol) およびピペリジン (4.8 μL, 0.048 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (56 mg, 49 %, 0.12 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.56 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50-7.49 (2H, m), 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.44-3.39 (4H, m), 3.09-3.07 (4H, br m), 2.88-2.85 (2H, m), 1.61-1.59 (2H, m), 1.37-1.33 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 478[M+H]⁺.

【0590】

実施例３２
5-((1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物３２)

【0591】

【化142】

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【0592】

工程１
1-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (87 mg, 0.24 mmol) をエタノール (3.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (31 mg, 0.26 mmol) およびピペリジン (4.8 μL, 0.048 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (42 mg, 38 %, 0.091 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.59 (1H, s), 7.86 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (1H, s), 7.54-7.51 (3H, m), 7.20 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.24-3.22 (2H, m), 2.80-2.70 (4H, m), 2.59-2.52 (4H, m), 1.56-1.46 (2H, m), 1.36-1.27 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 462[M+H]⁺.

【0593】

実施例３３
5-((1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３３)

【0594】

工程１
メチル 1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0595】

【化143】

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【0596】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.46 mmol) のトルエン (10 mL) 溶媒中に酢酸パラジウム (10 mg, 0.046 mmol)、rac-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (85 mg, 0.137 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、1,4'-ビピペリジン (230 mg, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を添加して有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (241 mg, 63 %, 0.58 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.92-3.83 (2H, m), 2.97-2.79 (7H, m), 2.17-2.09 (2H, m), 1.90-1.78 (6H, m), 1.61-1.51 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 419[M+H]⁺.

【0597】

工程２
(1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0598】

【化144】

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【0599】

メチル 1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (214 mg, 0.63 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.9 mL, 1.9 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温し、3時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (122 mg, 50 %, 0.31 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.97 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.29-7.26 (3H, m), 7.00 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.79 (2H, s), 3.80-3.78 (2H, m), 2.77-2.74 (2H, m), 2.57-2.55 (4H, m), 2.46-2.43 (1H, m), 1.97-1.94 (2H, m), 1.78-1.57 (6H, m), 1.52-1.42 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 391[M+H]⁺.

【0600】

工程３
1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0601】

【化145】

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【0602】

(1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (120 mg, 0.31 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (143 mg, 0.34 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、さらにデス・マーチン・ペルヨージナン (70 mg, 0.17 mmol) を滴下した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (157 mg, quant., 0.31 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.92-3.84 (2H, m), 2.92-2.82 (2H, m), 2.79-2.64 (5H, m), 2.11-2.02 (2H, m), 1.86-1.69 (6H, m), 1.57-1.46 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 389[M+H]⁺.

【0603】

工程４
5-((1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３３)

【0604】

【化146】

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【0605】

1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (78 mg, 0.2 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶かし、ロダニン (27 mg, 0.20 mmol) およびピペリジン (1.98 μL, 0.02 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (24 mg, 24 %, 0.048 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.54 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.03 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.52-3.25 (6H, m), 3.09-2.93 (1H, m), 2.84 (2H, t, J = 12.0 Hz), 2.12 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.90-1.38 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 504[M+H]⁺.

【0606】

実施例３４
5-((1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物３４)

【0607】

【化147】

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【0608】

工程１
1-(4-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (26 mg, 0.067 mmol) をエタノール (1.5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.067 mmol) およびピペリジン (1.3 μL, 6.69 μmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (4 mg, 12 %, 0.008 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.52 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.21 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.04-3.93 (2H, m), 3.11-2.91 (5H, m), 2.87-2.77 (2H, m), 2.08-1.97 (2H, m), 1.75-1.63 (4H, m), 1.57-1.44 (2H, m), 1.31-1.20 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 488[M+H]⁺.

【0609】

実施例３５
5-((1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３５)

【0610】

工程１
メチル 1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0611】

【化148】

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【0612】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (10mg, 0.046 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.138 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、4-(ピペリジン-4-イル)モルフォリン (155 mg, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (196 mg, 50 %, 0.47 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.28 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 7.00 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz), 3.85 (3H, s), 3.78 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.69-3.69 (4H, m), 2.79 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.55-2.54 (4H, m), 2.33-2.32 (1H, m), 1.93 (2H, d, J = 11.4 Hz), 1.69-1.55 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【0613】

工程２
(1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0614】

【化149】

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【0615】

メチル 1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (196 mg, 0.47 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.9 mL, 0.9 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (106 mg, 57 %, 0.27 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.34-7.27 (3H, m), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (2H, s), 3.90-3.71 (6H, m), 2.82 (2H, t, J = 12.1 Hz), 2.61 (4H, br s), 2.45-2.34 (1H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.76-1.62 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 393[M+H]⁺.

【0616】

工程３
1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0617】

【化150】

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【0618】

(1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (106 mg, 0.27 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (183 mg, 0.43 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (106 mg, quant., 0.27 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.22 (1H, br s), 8.02-8.01 (1H, m), 7.98-7.96 (1H, m), 7.88-7.85 (1H, m), 7.38-7.34 (2H, m), 7.10-7.06 (2H, m), 3.91-3.83 (2H, m), 3.83-3.75 (4H, m), 2.88 (2H, t, J = 12.3 Hz), 2.71-2.62 (4H, m), 2.52-2.42 (1H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.80-1.65 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 391[M+H]⁺.

【0619】

工程４
5-((1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３５)

【0620】

【化151】

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【0621】

1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (53 mg, 0.14 mmol) をエタノール (6.0 mL)、テトラヒドロフラン (1.5 mL) に溶かし、ロダニン (18 mg, 0.14 mmol) およびピペリジン (2.7 μL, 0.027 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (31 mg, 44 %, 0.061 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.57 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.20 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.01-3.90 (2H, m), 3.78-3.63 (4H, m), 2.95-2.72 (7H, m), 2.08-1.95 (2H, m), 1.69-1.54 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 506[M+H]⁺.

【0622】

実施例３６
5-((1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物３６)

【0623】

【化152】

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【0624】

工程１
1-(4-(4-モルフォリノピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (53 mg, 0.14 mmol) をエタノール (6.0 mL)、テトラヒドロフラン (1.5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (16 mg, 0.14 mmol) およびピペリジン (2.7 μL, 0.027 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (68 mg, quant., 0.14 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.59 (1H, br s), 8.32 (1H, br s), 7.88-7.86 (2H, br m), 7.78 (1H, br s), 7.53-7.49 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.89-3.87 (2H, m), 3.61 (4H, d, J = 4.1 Hz), 2.79 (2H, t, J = 11.5 Hz), 2.59 (4H, d, J = 4.1 Hz), 2.48-2.40 (1H, m), 1.97-1.88 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 490[M+H]⁺.

【0625】

実施例３７
5-((1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３７）

【0626】

工程１
メチル 1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0627】

【化153】

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【0628】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (35 mg, 0.138 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.138 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、1-メチル-1,4-ジアゼパン (169 μL, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (98 mg, 30 %, 0.27 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, br s), 8.14 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.82 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.68-3.66 (2H, br m), 3.57 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.79 (2H, br s), 2.65 (2H, br s), 2.44 (3H, s), 2.10-2.10 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 365[M+H]⁺.

【0629】

工程２
1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0630】

【化154】

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【0631】

メチル 1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(98 mg, 0.27 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.8 mL, 0.8 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら4時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (91 mg, quant., 0.27 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32-7.28 (2H, m), 6.82-6.76 (2H, m), 4.80 (2H, s), 3.68-3.62 (2H, m), 3.59-3.51 (2H, m), 2.83-2.75 (2H, m), 2.70-2.62 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.14-2.06 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 337[M+H]⁺.

【0632】

工程３
1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0633】

【化155】

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【0634】

(1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (91 mg, 0.27 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (183 mg, 0.43 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (60 mg, 67 %, 0.18 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.99 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.91-7.87 (1H, m), 7.82-7.76 (1H, m), 7.28-7.22 (2H, m), 6.78-6.74 (2H, m), 3.71-3.62 (2H, m), 3.55-3.46 (2H, m), 2.91-2.80 (2H, m), 2.75-2.66 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.16-2.06 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 335[M+H]⁺.

【0635】

工程４
5-((1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物３７)

【0636】

【化156】

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【0637】

1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (30 mg, 0.09 mmol) をエタノール (2.0 mL)、テトラヒドロフラン (1.0 mL) に溶かし、ロダニン (12 mg, 0.09 mmol) およびピペリジン (0.9 μL, 0.009 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (2 mg, 5 %, 0.004 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.48 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, s), 7.50 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34 (1H, s), 7.00 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.81-3.70 (2H, m), 3.58-3.48 (2H, m), 2.80-2.71 (2H, m), 2.70-2.63 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.18-2.09 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0638】

実施例３８
5-((1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物３８)

【0639】

【化157】

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【0640】

工程１
1-(4-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (30 mg, 0.09 mmol) をエタノール (2.0 mL)、テトラヒドロフラン (1.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.09 mmol) およびピペリジン (0.9 μL, 0.009 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (4 mg, 10 %, 0.009 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.51 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.48 (3H, d, J = 8.8 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.72-3.71 (2H, m), 3.53-3.52 (2H, m), 3.10-3.03 (2H, m), 3.00-2.92 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.09-2.08 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0641】

実施例３９
5-((1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３９)

【0642】

工程１
メチル 1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0643】

【化158】

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【0644】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (31 mg, 0.137 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.137 mmol)、炭酸セシウム (889 mg, 2.73 mmol)、N₁,N₁,N₂-トリメチルエタン-1,2-ジアミン (235 μL, 1.82 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (64 mg, 20 %, 0.18 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.20-8.17 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.92 (3H, s), 3.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.06 (3H, s), 2.55 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.34 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 353[M+H]⁺.

【0645】

工程２
(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0646】

【化159】

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【0647】

メチル 1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (64 mg, 0.18 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.55 mL, 0.55 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温し、5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (59 mg, quant., 0.18 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.89 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.41 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.67 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.72 (2H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.93 (3H, s), 2.43 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.23 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 325[M+H]⁺.

【0648】

工程３
1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0649】

【化160】

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【0650】

(1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (59 mg, 0.18 mmol) の塩化メチレン (1.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (85 mg, 0.20 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (58 mg, quant., 0.18 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.06 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.02-7.94 (2H, m), 7.90-7.80 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.80 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.09 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 323[M+H]⁺.

【0651】

工程４
5-((1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物３９)

【0652】

【化161】

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【0653】

1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (35 mg, 0.11 mmol) をエタノール (1.0 mL)、テトラヒドロフラン (2.0 mL) に溶かし、ロダニン (14 mg, 0.11 mmol) およびピペリジン (1.08 μL, 0.01 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (9 mg, 19 %, 0.021 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.50 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.37 (1H, s), 7.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.73 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.02 (3H, s), 2.77 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 438[M+H]⁺.

【0654】

実施例４０
5-((1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４０)

【0655】

【化162】

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【0656】

工程１
1-(4-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (35 mg, 0.11 mmol) をエタノール (1.0 mL)、テトラヒドロフラン (2.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.11 mmol) およびピペリジン (1.08 μL, 0.01 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (6 mg, 13 %, 0.014 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.52 (1H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.49 (3H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.64 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.01 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 422[M+H]⁺.

【0657】

実施例４１
5-((1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物４１)

【0658】

工程１
メチル 3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート

【0659】

【化163】

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【0660】

メチル 3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(3.98 g, 20 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶媒中に、3-ブロモアニリン (1.9 mL, 18 mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(6.8 mL, 40 mmol) を添加した。100 ℃で2日間撹拌し、氷冷した後、生成する沈殿物をろ過し、ヘキサンで洗浄した。標記化合物 (2.50 g, 36 %, 7.1 mmol) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.39 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.48-7.37 (3H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26-7.22 (1H, m), 3.91 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 351[M+H]⁺.

【0661】

工程２
メチル 4-アミノ-3-((3-ブロモフェニル)アミノ)ベンゾエート

【0662】

【化164】

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【0663】

メチル 3-((3-ブロモフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート (2.5 g, 7.1 mmol) の酢酸エチル溶液中 (35 mL) に、臭化亜鉛 (321 mg, 1.4 mmol)、および5 % プラチナ−活性炭 (100 mg) をアルゴン雰囲気下0 ℃で添加した。水素置換した後、室温に昇温し5時間撹拌した。さらに臭化亜鉛 (321 mg, 1.4 mmol)、および5 % プラチナ−活性炭 (100 mg) を添加し、一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し減圧下濃縮した。標記化合物 (1.47 g, 4.58 mmol, 65 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.79 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.96-6.92 (1H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 6.83-6.83 (1H, br m), 6.78 (1H, br s), 6.59 (2H, br s), 5.30-5.16 (1H, m), 3.84 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 321[M+H]⁺.

【0664】

工程３
メチル 1-(3-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0665】

【化165】

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【0666】

メチル 4-アミノ-3-((3-ブロモフェニル)アミノ)ベンゾエート (1.47 g, 4.58 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液中に、オルトギ酸トリエチル (1.14 mL, 6.87 mmol)、およびパラトシル酸一水和物 (44 mg, 0.23mmol) を添加した、還流条件下3時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (967 mg, 64 %, 2.92 mmol) を得た。黄白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24-8.23 (1H, m), 8.22 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.71-7.68 (1H, m), 7.68-7.64 (1H, m), 7.52-7.49 (2H, m), 3.95 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 331[M+H]⁺.

【0667】

工程４
メチル 1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0668】

【化166】

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【0669】

メチル 1-(3-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (10 mg, 0.045 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.136 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、1-(2-メトキシエチル)ピペラジン (202 μL, 1.36 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (359 mg, quant., 0.91 mmol) を得た¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.38-7.34 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.87-6.86 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.48 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.29 (3H, s), 3.26-3.24 (4H, m), 2.62-2.59 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 5.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 395[M+H]⁺.

【0670】

工程５
(1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0671】

【化167】

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【0672】

メチル 1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(410 mg, 1.04 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 3.1 mL, 3.1 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (52 mg, 14 %, 0.14 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.38-7.29 (1H, m), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95-6.81 (3H, m), 4.76 (2H, s), 3.57-3.51 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.28-3.21 (4H, m), 2.75-2.53 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 367[M+H]⁺.

【0673】

工程６
1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0674】

【化168】

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【0675】

(1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (52 mg, 0.14 mmol) の塩化メチレン (1.0 mL) 溶液に デス・マーチン・ペルヨージナン (90 mg, 0.21 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し1時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (38 mg, 74 %, 0.10 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.08 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.96 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.58 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.38 (3H, s), 3.37-3.32 (4H, m), 2.78-2.61 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 365[M+H]⁺.

【0676】

工程７
5-((1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物４１)

【0677】

【化169】

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【0678】

1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (19 mg, 0.05 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶かし、ロダニン (7 mg, 0.05 mmol) およびピペリジン (1.0 μL, 0.01 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (17 mg, 68 %, 0.035 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.68 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.56-7.47 (2H, m), 7.29 (1H, s), 7.12-7.10 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.50-3.44 (4H, m), 3.30 (3H, s), 3.08-2.95 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 480[M+H]⁺.

【0679】

実施例４２
5-((1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４２)

【0680】

【化170】

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【0681】

工程１
1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (19 mg, 0.05 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (6 mg, 0.05 mmol) およびピペリジン (1.0 μL, 0.01 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (4 mg, 17 %, 0.008 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26-8.20 (1H, m), 8.00-7.92 (1H, m), 7.73-7.67 (1H, m), 7.52-7.42 (2H, m), 7.19-7.09 (1H, m), 7.06-6.90 (3H, m), 3.65-3.53 (2H, m), 3.42-3.30 (7H, m), 2.84-2.61 (6H, m).
ESI-MS(m/z): 464[M+H]⁺.

【0682】

実施例４３
5-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４３)

【0683】

工程１
tert-ブチル 4-(5-((5-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0684】

【化171】

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【0685】

メチル 3-((4-ブロモフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエートの合成と同様の手法で、メチル 3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート (1.18 g, 5.9 mmol) および 6-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-アミン (1.90 g) とから標記化合物 (2.01 g, 4.39 mmol, 74 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.47(1H, s), 8.37(1H, s), 8.19-8.15(2H, m), 8.00(1H, m), 7.69(1H, m), 6.87(1H, m), 3.96(3H, s), 3.74-3.69(4H, br s), 3.66-3.62(4H, br s), 1.49 (9H, s).

【0686】

工程２
メチル 1-((6-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0687】

【化172】

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【0688】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド の合成と同様の手法で、tert-ブチル 4-(5-((5-(メトキシカルボニル)-2-ニトロフェニル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (2.01 g, 4.4 mmol) を用い、標記化合物 (1.69 g, 3.9 mmol, 88 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.25 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.59 (H, d, J = 1.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.89 (3H, s), 3.65-3.57 (8H, br s), 1.51 (9H, s).

【0689】

工程３
メチル 1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0690】

【化173】

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【0691】

アルゴン雰囲気下、メチル 1-((6-(4-tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (0.40 g, 0.91 mmol) を塩化メチレン (9 mL) に溶解し、氷浴中で冷却しながら トリフルオロ酢酸 (1.8 mL) を加え、氷浴中で1時間撹拌した。反応溶液に 1規定水酸化ナトリウム水溶液および飽和重層水を加え、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を塩化メチレン (10 mL) およびメタノール (5 mL) に溶かし、さらに 37% ホルムアルデヒド水溶液、酢酸 (66 mg) および水素化トリアセトキシホウ素 ナトリウム (290 mg, 1.37 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和重層水を加え、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.33 g, 0.91mmol, quant.) を得た。¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.32 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.05 (1H, dd, J = 7.1, 1.5 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.8, 0.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.92 (3H, s), 3.76-3.72 (4H, br s), 2.64-2.60 (4H, br s), 2.42 (3H, s).

【0692】

工程４
1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0693】

【化174】

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【0694】

メチル 1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (0.33 g, 0.9 mmol) をテトラヒドロフラン (20 mL) およびエタノール (20 mL) に溶かし、塩化カルシウム (222 mg, 2 mmol) を加え、氷浴中で15分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (151 mg, 4 mmol) を加え、氷浴中1時間さらに室温で22時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、アルコール体 (0.20 g, 0.62 mmol) を得た。このものの塩化メチレン (20 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (340 mg, 0.8 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.17 g, 0.53 mmol, 85 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.08 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.19 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 6.8, 1.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 6.84 (H, d, J = 9.0 Hz), 3.82-3.78 (4H, br s), 2.73-2.69 (4H, br s), 2.49 (3H, s).

【0695】

工程５
5-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４３)

【0696】

【化175】

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【0697】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン の合成と同様の手法で、1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.10 g, 0.31 mmol) および2,4-チアゾリジンジオン (36 mg, 0.31 mmol) とから標記化合物(49 mg) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 11.95 (1H, br s), 8.59 (1H, s), 8.43(1H, d, J = 2.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 6.3, 2.9 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.52 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.36-3.32 (4H, br s), 2.53-2.49 (4H, br s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【0698】

実施例４４
5-((1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物４４)

【0699】

【化176】

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【0700】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン の合成と同様の手法で、1-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.07 g, 0.22 mmol) およびロダニン (29 mg, 0.22 mmol) とから標記化合物 (91 mg, 95) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 11.28 (1H, br s), 8.57 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 6.3, 2.7 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65 (1H, s), 7.50 (1H, s), 7.50 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.19 (1H, d, J= 9.0 Hz), 3.81-3.77 (4H, br s), 3.05-3.02 (4H, br s), 2.66 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【0701】

実施例４５
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物４５)

【0702】

工程１
1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-カルボニトリル

【0703】

【化177】

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【0704】

アルゴン雰囲気下、1H-インドール-6-カルボニトリル(500 mg, 3.52 mmol)、1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン (748 mg, 2.93 mmol)、ヨウ化銅(I) (335 mg, 1.76 mmol)、リン酸三カリウム (1.87 g, 8.789 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を 120 ℃で 2 日間撹拌した。反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を HPLC で精製し、目的とする標記化合物 (119 mg, 13 %) を得た。黄色液体：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 8.1, 1.2 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 3.2 Hz), 3.31 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

【0705】

工程２
1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド

【0706】

【化178】

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【0707】

アルゴン雰囲気下、1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(61 mg, 0.19 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に -45 ℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド ヘキサン溶液 (1.0 M, 0.39 mL, 0.39 mmol) を加えた。室温で 1 時間撹拌した後、反応溶液にメタノール (1 mL)、1.0 M 硫酸溶液(3.4 mL) を加え、一晩撹拌した。反応溶液に 1.0 M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、系を塩基性にし、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (27 mg, 35 %) を得た。黄色液体：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.01 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 1.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.38 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 3.0, 1.3 Hz), 3.31 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.39 (3H, s).

【0708】

工程３
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物４５)

【0709】

【化179】

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【0710】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)フェニル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド (101 mg, 0.30 mmol)、ロダニン (36 mg, 0.27 mmol) のエタノール (2 mL) 溶液に ピペリジン (5 mg, 0.06 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) により生成し、標記化合物 (2 mg, 6 %) を得た。 無色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.52-7.48 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 1.3 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, d, J = 3.4 Hz), 3.41 (4H, br s), 3.07 (4H, br s), 2.66 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【0711】

実施例４６
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物４６)

【0712】

工程１
1-(4-ブロモベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル

【0713】

【化180】

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【0714】

アルゴン雰囲気下、0 ℃で、1H-インドール-6-カルボニトリル (1.5 g, 10.55 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に水素化ナトリウム (608 mg, 12.66 mmol) を加え、30 分間撹拌した。0 ℃で 4 -ブロモベンジルブロミド (3.16 g, 12.66 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶液を加え、0 ℃で 1 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (2.1 g, 69 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.44 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.34-7.31 (2H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 3.2, 0.5 Hz), 5.29 (2H, s).

【0715】

工程２
1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル

【0716】

【化181】

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【0717】

アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル (1.0 g, 3.21 mmol) 、4-メチルピペラジン (268 mg, 2.68 mL) 、トリス（ジベンジリデン）アセトンパラジウム (247 mg, 0.27 mmol) 、rac-2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル (498 mg, 0.80 mmol)、tert-ブトキシナトリウム (438 mg, 4.56 mmol) のトルエン溶液を 100 ℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (283 mg, 22 %) を得た。黄色液体：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68-7.64 (2H, m), 7.33-7.30 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (1H, d, J = 3.2 Hz), 5.24 (2H, s), 3.19 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.34 (3H, s).

【0718】

工程３
1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド

【0719】

【化182】

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【0720】

アルゴン雰囲気下、1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-カルボニトリル(283 mg, 0.86 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液に -45 ℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド ヘキサン溶液 (1.0 M, 1.2 mL, 1.2 mmol) を加えた。室温で 1 時間撹拌した後、反応溶液にメタノール (1 mL)、1.0 M 硫酸溶液(3.2 mL) を加え、一晩撹拌した。反応溶液に 0.1規定塩酸ナトリウム水溶液を加え、系を塩基性にし、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (101 mg, 35 %) を得た。黄色結晶：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.02 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.1, 0.7 Hz), 7.33 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 3.2, 0.7 Hz), 5.31 (2H, s), 3.18 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.34 (3H, s).

【0721】

工程４
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物４６)

【0722】

【化183】

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【0723】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド (101 mg, 0.30 mmol) 、ロダニン (36 mg, 0.27 mmol) のエタノール (2 mL) 溶液に ピペリジン (5 mg, 0.06 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (50 mg, 41 %) を得た。 黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.34 (1H, br s), 7.69 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.65 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (1H, s), 7.22 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.9, 0.7 Hz), 5.35 (2H, s), 3.22 (4H, br s), 2.88 (4H, br s), 2.52 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【0724】

実施例４７
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４７)

【0725】

【化184】

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【0726】

工程１
1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-インドール-6-カルボアルデヒド (83 mg, 0.23 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (27 mg, 0.22 mmol) のエタノール (5 mL) 溶液に ピペリジン (4 mg, 0.04 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (54 mg, 54 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.91 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.73-7.71 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23-7.18 (3H, m), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.9 Hz), 5.34 (2H, s), 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.57 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.31 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 433[M+H]⁺.

【0727】

実施例４８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物４８)

【0728】

工程１
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0729】

【化185】

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【0730】

封管に2-アミノ-5-ブロモピリジン (1.0 g, 5.78 mmol) を入れ、イソプロパノール (5 mL) に溶解した。そこへ炭酸水素ナトリウム (1.23 g, 5.78 mmol)、クロロアセトアルデヒド水溶液 (6.1 M, 1.14 mL, 6.94 mmol) を加え、100℃で24時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに再溶解し、水, 飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.02 g, 89％) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.92 (1H, dd, J = 2.0, 1.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz).

【0731】

工程２
6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0732】

【化186】

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【0733】

アルゴン雰囲気下、6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(1.02 g, 5.16 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶解した。そこへN-ヨードコハク酸イミド (1.16 g, 5.16 mmol) を加え、室温で遮光下、17時間撹拌した。生じた析出物をろ取し、アセトニトリルで洗浄、真空乾燥して標記化合物 (1.39 g, 84％) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.48 (1H, dd, J = 2.0, 0.5 Hz), 7.76 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 9.5, 0.5 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz).

【0734】

工程３
1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【0735】

【化187】

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【0736】

アルゴン雰囲気下、 1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン (500 mg, 1.96 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、-78℃に冷却した。そこへtert-ブチルリチウム ヘプタン溶液 (1.58M, 2.73 mL, 4.31 mmol) を滴下し、-78℃で1時間撹拌した。さらに2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.73 mL, 3.92 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら6時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (501 mg, 85%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.26 (12H, s).

【0737】

工程４
6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0738】

【化188】

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【0739】

アルゴン雰囲気下、6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (350 mg, 1.08 mmol) を1,4-ジオキサン (9 mL)、水 (3 mL) に懸濁した。そこへ1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (360 mg, 1.12 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (88 mg, 0.11 mmol)、炭酸カリウム (597 mg, 4.32 mmol) を加えた。反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (226 mg, 56%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.53 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 7.68 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.24 (3H, s).

【0740】

工程５
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0741】

【化189】

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【0742】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (183 mg, 0.493 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(6.9 mg, 9.86 μmol)、ぎ酸ナトリウム (50 mg, 0.740 mmol) を反応容器に入れ、反応容器内を一酸化炭素で置換した。そこへN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) を加えて110℃で5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (73 mg, 46%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.99 (1H, s), 9.21 (1H, t, J= 1.1 Hz), 7.78 (1H, s), 7.71 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.58-7.55 (3H, m), 7.56 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.14 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【0743】

工程６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物４８)

【0744】

【化190】

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【0745】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (37 mg, 0.115 mmol) およびロダニン (15 mg, 0.115 mmol) から標記化合物 (25 mg, 50%)を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.73 (1H, s), 7.73 (2H, s), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (2H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.41 (2H, s), 7.18 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.45 (4H, s), 3.15 (4H, s), 2.72 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【0746】

実施例４９
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物４９)

【0747】

【化191】

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【0748】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.106 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (12 mg, 0.106 mmol) から標記化合物 (10 mg, 22%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.81 (1H, s), 7.73-7.71 (3H, m), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.45 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 420[M+H]⁺.

【0749】

実施例５０
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５０)

【0750】

工程１
1-(3-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン

【0751】

【化192】

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【0752】

アルゴン雰囲気下、1-メチルピペラジン (549 μL, 4.99 mmol)、1,3-ジブロモベンゼン (1.80 mL, 15.0 mmol) をトルエン (15 mL) に溶解した。そこへトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (46 mg, 0.050 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (93 mg, 0.150 mmol) を加えた。さらにジアザビシクロウンデセン (1.87 mL, 12.5 mmol) を滴下し、 60℃に昇温した。ナトリウム tert-ブトキシド (2.21 g, 23.0 mmol) を一度に加え、60℃で1時間撹拌後、100℃で22時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.17 g, 92%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.13 (1H, t, J= 8.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 3.15 (4H, t, J= 5.0 Hz), 2.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.21 (3H, s).

【0753】

工程２
1-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【0754】

【化193】

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【0755】

アルゴン雰囲気下、1-(3-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン (1.17 g, 4.57 mmol) を 1,4-ジオキサン (18 mL) に溶解した。そこへビスピナコレートジボロン (1.39 g, 5.48 mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (75 mg, 0.091 mmol)、酢酸カリウム (897 mg, 9.14 mmol) を加えた。 反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、80℃で21時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.26 g, 91%) を得た。茶色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.22 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.17 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.11-7.05 (2H, m), 3.11 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.22 (3H, s), 1.07 (12H, s).

【0756】

工程３
6-ブロモ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0757】

【化194】

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【0758】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例48、工程4) と同様の手法で、6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (350 mg, 1.08 mmol) および1-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (360 mg, 1.12 mmol) から標記化合物 (136 mg, 34%) を得た。淡黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.58 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.78 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.42-7.37 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.07-7.03 (2H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.46 (4H, t, J= 4.8 Hz), 2.23 (3H, s).

【0759】

工程４
3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0760】

【化195】

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【0761】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (101 mg, 0.272 mmol) から標記化合物 5 mg, 40%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.78-7.70 (1H, m), 7.60 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.43 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【0762】

工程５
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５０)

【0763】

【化196】

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【0764】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (26 mg, 0.0812 mmol) およびロダニン (11 mg, 0.0812 mmol) から標記化合物 (16 mg, 46％)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.77 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49-7.44 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.51 (4H, br.s), 3.25 (4H, br.s), 2.78 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【0765】

実施例５１
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物５１)

【0766】

【化197】

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【0767】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (35 mg, 0.109 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.109 mmol) から標記化合物 (9 mg, 21％)を得た。淡黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.87 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.76-7.71 (2H, m), 7.50-7.41 (2H, m), 7.24 (1H, s), 7.13-7.07 (2H, m), 3.36 (4H, br.s), 2.86 (4H, br.s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 420[M+H]⁺.

【0768】

実施例５２
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５２)

【0769】

工程１
1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン

【0770】

【化198】

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【0771】

アルゴン雰囲気下、1-メチルピペラジン (179 μL, 1.62 mmol)、2,5-ジブロモピリジン (500 mg, 2.11 mmol) をトルエン (16 mL) に溶解した。そこへトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (39 mg, 0.032 mmol)、キサントホス (73 mg, 0.097 mmol)、ナトリウム tert-ブトキシド (304 mg, 2.43 mmol) を加えた。反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、100℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (372 mg, 90%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J= 2.7 Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.45 (4H, t, J= 5.1 Hz), 2.37 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.20 (3H, s).

【0772】

工程２
1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン-2-イル)ピペラジン

【0773】

【化199】

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【0774】

アルゴン雰囲気下、1-(5-ブロモピリジン-2-イル)-4-メチルピペラジン (315 mg, 1.23 mmol) をテトラヒドロフラン (8 mL) に溶解し、-78℃に冷却した。そこへn-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.6 M, 923 μL, 1.48 mmol) を滴下し、-78℃で30分撹拌した。さらに2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (299 μL, 1.48 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら22時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えクエンチし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (166 mg, 45%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.53-7.49 (1H, m), 6.64-6.61 (1H, m), 3.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.40-2.35 (4H, m), 2.21 (3H, s), 1.26 (12H, s).

【0775】

工程３
6-ブロモ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0776】

【化200】

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【0777】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成(実施例48、工程4 ) と同様の手法で、6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (88 mg, 0.274 mmol) および1-メチル-4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン-2-イル)ピペラジン (166 mg, 0.547 mmol) から標記化合物 (54 mg, 53%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.52-8.51 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【0778】

工程４
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0779】

【化201】

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【0780】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5 ) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (54 mg, 0.145 mmol) から標記化合物 (20 mg, 43%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.21 (1H, t, J = 1.2 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.82 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.43 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.24 (3H, s).

【0781】

工程５
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物５２)

【0782】

【化202】

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【0783】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (20 mg, 0.0622 mmol) およびロダニン (8 mg, 0.0622 mmol) から標記化合物 (10 mg, 38％)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.72 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.73 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.45-7.42 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.79 (4H, br.s), 3.06 (4H, br.s), 2.68 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【0784】

実施例５３
5-((3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５３)

【0785】

工程１
4-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド

【0786】

【化203】

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【0787】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成(実施例48、工程4) と同様の手法で、6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (350 mg, 1.08 mmol) および4-ホルミルボロン酸 (178 mg, 1.12 mmol) から標記化合物 (236 mg, 73%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.83 (1H, dd, J = 1.7, 0.7 Hz), 8.09-8.05 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.98-7.95 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz).

【0788】

工程２
6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0789】

【化204】

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【0790】

アルゴン雰囲気下、 4-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (236 mg, 0.784 mmol) を塩化メチレン (4 mL) に溶解した。そこへN-メチルピペラジン (86 μL, 0.784 mmol)、酢酸 (49 μL, 0.909 mmol) を加え、室温で5分撹拌した。さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (174 mg, 0.823 mmol) を加え、室温で23時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (211 mg, 70%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.64 (1H, dd, J = 1.8, 0.9 Hz), 7.79 (1H, s), 7.67-7.62 (3H, m), 7.47 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 3.52 (2H, s), 2.48-2.28 (8H, m), 2.16 (3H, s).

【0791】

工程３
3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0792】

【化205】

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【0793】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (211 mg, 0.548 mmol) から標記化合物 (81 mg, 46%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 9.31 (1H, s), 7.90 (1H, s), 7.76-7.70 (2H, m), 7.62-7.60 (2H, m), 7.51 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.55 (2H, s), 2.50-2.33 (8H, m), 2.18 (3H, s).

【0794】

工程4
5-((3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５３)

【0795】

【化206】

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【0796】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (38 mg, 0.114 mmol) およびロダニン (15 mg, 0.114 mmol) から標記化合物 (30 mg, 59%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.75 (1H, s), 7.75-7.70 (3H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.33 (1H, s), 3.68 (2H, s), 3.39-3.28 (4H, m), 3.18-2.99 (4H, m), 2.69 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0797】

実施例５４
5-((3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン ((化合物５４)

【0798】

【化207】

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【0799】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (37 mg, 0.111 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.111 mmol) から標記化合物 (9 mg, 18％)を得た。黄色固体: ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0800】

実施例５５
5-((3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５５)

【0801】

工程１
3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド

【0802】

【化208】

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【0803】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成(実施例48、工程4) と同様の手法で、6-ブロモ-3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン (700 mg, 2.17 mmol) および3-ホルミルフェニルホロン酸 (390 mg, 2.60 mmol) から標記化合物 (378 mg, 58%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.77 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.22 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.78 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz).

【0804】

工程２
6-ブロモ-3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0805】

【化209】

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【0806】

6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例53、工程2) と同様の手法で、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (378 mg, 1.26 mmol) および1-メチルピペラジン(180 μL, 1.64 mmol) から標記化合物 (343 mg, 71%)を得た。無色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.57-7.49 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.55 (2H, s), 2.42 (4H, br.s), 2.34 (4H, br.s), 2.15 (3H, s).

【0807】

工程３
3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0808】

【化210】

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【0809】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(343 mg, 0.890 mmol) から標記化合物 (166 mg, 56%) を得た。橙色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.00 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.77-7.74 (1H, m), 7.67-7.61 (3H, m), 7.56-7.54 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.58 (2H, s), 2.42 (4H, br.s), 2.33 (4H, br.s), 2.15 (3H, s).

【0810】

工程４
5-((3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５５)

【0811】

【化211】

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【0812】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (71 mg, 0.212 mmol) およびロダニン (28 mg, 0.212 mmol) から標記化合物 (35 mg, 37%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.71 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.77-7.71 (2H, m), 7.63-7.54 (2H, m), 7.51-7.47 (1H, m), 7.44-7.41 (1H, m), 7.29 (1H, s), 3.73 (2H, s), 3.32 (4H, br.s), 3.10 (4H, br.s), 2.68 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【0813】

実施例５６
5-((3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物５６)

【0814】

【化212】

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【0815】

工程１
アルゴン雰囲気下、チアゾリジン-2,4-ジオン (56 mg, 0.284 mmol)、ピロリジン (4.7 μL, 0.057 mmol) をメタノール (0.5 mL) に溶解し、70℃にした。そこへ3-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (95 mg, 0.284 mmol) のメタノール (0.5 mL) 溶液を滴下し、7時間加熱還流した。反応液を冷却した後、濃縮した。少量のエタノールを加え、析出した固体をろ取、真空乾燥して標記化合物 (21 mg, 17％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.78 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.65 (1H, m), 7.62-7.46 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 4.14 (2H, s), 2.83 (4H, br.s), 2.57 (4H, br.s), 2.47 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【0816】

実施例５７
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５７)

【0817】

工程１
6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0818】

【化213】

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【0819】

アルゴン雰囲気下、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (209 mg, 0.694 mmol) を塩化メチレン (3 mL) に溶解した。そこへ 1-エチルピペラジン (176 μL, 1.39 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (221 mg, 1.04 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (178 mg, 64%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, dd, J = 2.0, 0.7 Hz), 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.56 (2H, s), 2.49-2.29 (8H, m), 2.30 (3H, q, J = 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【0820】

工程２
3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0821】

【化214】

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【0822】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(178 mg, 0.446 mmol) から標記化合物 (166 mg, 56%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.67-7.60 (2H, m), 7.58-7.51 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38-7.28 (1H, m), 3.58 (2H, s), 2.45-2.26 (11H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【0823】

工程３
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５７)

【0824】

【化215】

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【0825】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (49 mg, 0.141 mmol) およびロダニン (19 mg, 0.141 mmol) から標記化合物 (31 mg, 47%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.70 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.77-7.71 (1H, m), 7.63-7.55 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.29 (1H, s), 3.74 (2H, s), 3.44 (3H, q, J = 7.0 Hz), 3.04-2.99 (8H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 464[M+H]⁺.

【0826】

実施例５８
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物５８)

【0827】

【化216】

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【0828】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (57 mg, 0.164 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (19 mg, 0.164 mmol) から標記化合物 (5 mg, 7%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.51 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.66-7.50 (4H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.30-7.23 (1H, m), 3.64-3.54 (5H, m), 2.53-2.41 (8H, m), 1.03-0.99 (3H, m).
ESI-MS(m/z): 448[M+H]⁺.

【0829】

実施例５９
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５９)

【0830】

工程１
6-ブロモ-3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0831】

【化217】

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【0832】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (246 mg, 0.817 mmol) および1-ブチルピペラジン(232 mg, 1.63 mmol) から標記化合物 (362 mg, 92%)を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.56 (2H, s), 2.46-2.33 (8H, m), 2.24 (2H, t, J= 7.3 Hz), 1.42-1.34 (2H, m), 1.31-1.24 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【0833】

工程２
3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0834】

【化218】

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【0835】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(362 mg, 0.753 mmol) から標記化合物 (166 mg, 56%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.27 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.77-7.75 (1H, m), 7.68-7.54 (4H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.57 (2H, s), 2.46-2.29 (8H, m), 2.24 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.41-1.34 (2H, m), 1.31-1.21 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【0836】

工程３
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物５９)

【0837】

【化219】

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【0838】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (477 mg, 0.204 mmol) およびロダニン (27 mg, 0.204 mmol) から標記化合物 (13 mg, 13%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.71 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.78-7.70 (1H, m), 7.65-7.55 (3H, m), 7.50 (1H, dd, J = 9.3, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, s), 3.74 (2H, s), 3.45-3.28 (4H, m), 3.04-2.99 (2H, m), 2.96-2.86 (4H, m), 1.58-1.49 (2H, m), 1.32-1.24 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 492[M+H]⁺.

【0839】

実施例６０
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６０)

【0840】

【化220】

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【0841】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (74 mg, 0.197 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (23 mg, 0.197 mmol) から標記化合物 (26 mg, 27%)を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.76 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.77-7.71 (1H, m), 7.66-7.47 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.31-7.22 (1H, m), 3.65-3.55 (5H, m), 2.62-2.42 (8H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.30-1.21 (6H, m), 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 504[M+H]⁺.

【0842】

実施例６１
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物６１)

【0843】

工程１
6-ブロモ-3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【0844】

【化221】

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【0845】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (207 mg, 0.687 mmol) および1-ヘキシルピペラジン(272 μL, 1.37 mmol) から標記化合物 (283 mg, 90%)を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J= 9.5, 0.7 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.55 (2H, s), 2.46-2.33 (8H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.37 (2H, m), 1.29-1.22 (6H, m), 0.88-0.83 (3H, m).

【0846】

工程２
3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【0847】

【化222】

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【0848】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(283 mg, 0.621 mmol) から標記化合物 (166 mg, 56%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.77-7.75 (1H, m), 7.67-7.61 (3H, m), 7.58-7.54 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.58 (2H, s), 2.47-2.20 (11H, m), 1.42-1.35 (2H, m), 1.27-1.22 (6H, m), 0.87-0.83 (3H, m).

【0849】

工程３
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物６１)

【0850】

【化223】

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【0851】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (66 mg, 0.163 mmol) およびロダニン (21 mg, 0.163 mmol) から標記化合物 (33 mg, 39%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.72 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.77-7.71 (1H, m), 7.65-7.55 (3H, m), 7.49 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.33 (1H, s), 3.75 (2H, s), 3.38-3.27 (7H, m), 3.00-2.89 (4H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.29-1.23 (6H, m), 0.86 (3H, t, J= 6.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 520[M+H]⁺.

【0852】

実施例６２
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６２)

【0853】

【化224】

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【0854】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (77 mg, 0.190 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (22 mg, 0.190 mmol) から標記化合物 (11 mg, 12%)を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.76 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.77-7.71 (1H, m), 7.66-7.47 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.31-7.22 (1H, m), 3.65-3.55 (5H, m), 2.62-2.42 (8H, m), 1.48-1.40 (2H, m), 1.30-1.21 (6H, m), 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 504[M+H]⁺.

【0855】

実施例６３
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６３)

【0856】

工程１
6-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【0857】

【化225】

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【0858】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例48、工程4) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (674 mg, 2.90 mmol) および1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (1.05 g、3.48 mmol) から標記化合物 (412 mg, 43%) を得た。淡黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (1H, s), 7.94 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (5H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【0859】

工程２
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【0860】

【化226】

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【0861】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (165 mg, 0.503 mmol) をトルエン (10 mL) に溶解した。そこへトリブチリビニルスズ (154 μL, 0.528 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (87 mg, 0.075 mmol) を加えた。反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、120℃で18時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (黄色固体, 83 mg, 52%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【0862】

工程３
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【0863】

【化227】

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【0864】

アルゴン雰囲気下、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (48 mg, 0.135 mmol) を1,4-ジオキサン (1 mL)、水 (330 μL) に溶解した。そこへ 2,6-ルチジン (31 μL, 0.270 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (34 μL, 2.70 μmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (116 mg, 0.540 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (31 mg, 72%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.36 (1H, s), 8.35-8.32 (1H, m), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【0865】

工程４
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６３)

【0866】

【化228】

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【0867】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (43 mg, 0.134 mmol) およびロダニン (18 mg, 0.134 mmol) から標記化合物 (37 mg, 63%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.09 (2H, d, J= 8.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.32 (1H, s), 7.14 (2H, d, J= 8.5 Hz), 3.36-3.30 (4H, m), 3.11 (4H, br.s), 2.68 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【0868】

実施例６４
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６４)

【0869】

【化229】

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【0870】

工程１
アルゴン雰囲気下、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (500 mg, 1.56 mmol)、チアゾリジン-2,4-ジオン (182 mg, 1.56 mmol) をアセトニトリル (50 mL) に懸濁した。そこへ酢酸 (36 μL, 0.062 mmol)、ピペリジン (31 μL, 0.031 mmol) を加え、20時間加熱還流した。反応液を冷却した後、析出した固体をろ取し、アセトニトリルで洗浄、真空乾燥した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (452 mg, 69％) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.36 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.85 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【0871】

実施例６５
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６５)

【0872】

工程１
tert-ブチル 4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0873】

【化230】

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【0874】

アルゴン雰囲気下、1-ピペラジンカルボン酸 tert-ブチル (1.2 g, 6.45 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (16 mL) に溶解した。そこへ4-フルオロニトロベンゼン (1.0 g, 7.10 mmol)、炭酸カリウム (980 mg, 7.10 mmol) を加え、50℃で18時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (1.61 g, 81%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07 (2H, d, J= 9.5 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.5 Hz), 3.47 (8H, s), 1.42 (9H, s).

【0875】

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0876】

【化231】

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【0877】

tert-ブチル 4-(4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.61 mg, 5.24 mmol) をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (161 mg) をエタノール (5 mL) に懸濁して加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮, 真空乾燥して標記化合物 (1.40 g, 96%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.49 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.61 (2H, br.s), 3.41 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.83 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.41 (9H, s).

【0878】

工程３
tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0879】

【化232】

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【0880】

アルゴン雰囲気下、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (1.18 g, 4.20 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解した。そこへtert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.40 g, 5.04 mmol)、トリエチルアミン (1.14 mL, 8.40 mmol) を加え、室温で18時間撹拌した。生じた析出物をろ取し、少量の冷エタノールとヘキサンで洗浄、真空乾燥して標記化合物 (1.91 g, 95%) を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ : 10.0 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44 (2H, d, J= 9.0 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.11 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).

【0881】

工程４
tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0882】

【化233】

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【0883】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.91 g, 4.00 mmol) をエタノール (60 mL)、水 (24 mL) に溶解した。そこへ鉄粉 (670 mg, 12.0 mmol)、塩化アンモニウム (428 mg, 8.00 mmol) を加え、3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して酢酸エチルで洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.46 g, 82%) を得た。茶色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.79 (1H, s), 7.48 (2H, d, J= 9.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.68 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.17 (2H, s), 3.46 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

【0884】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0885】

【化234】

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【0886】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.46 g, 3.27 mmol) を2-メトキシエタノール (97 mL) に溶解した。そこへホルムアミジン酢酸塩 (1.02 g, 9.81 mmol)、を加え、6時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.27 g, 85%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.78 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).

【0887】

工程６
5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【0888】

【化235】

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【0889】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (400 mg, 0.873 mmol) を塩化メチレン (9 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフルオロ酢酸 (3 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに再溶解して飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (255 mg, 82%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.78 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.92 (4H, t, J = 5.0 Hz).

【0890】

工程７
5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【0891】

【化236】

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【0892】

アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (255 mg, 0.712 mmol) を塩化メチレン (14 mL) に溶解した。そこへ 37% ホルムアルデヒド水溶液 (318 μL, 4.27 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (453 mg, 2.14 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (199 mg, 75%) を得た。淡ピンク色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.77 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 1.0 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.48 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.24 (3H, s).

【0893】

工程８
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【0894】

【化237】

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【0895】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (199 mg, 0.535 mmol) およびトリブチリビニルスズ (234 μL, 0.803 mmol) から標記化合物 (83 mg, 49%)を得た。淡黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.75 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.65-7.54 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.6, 10.7 Hz), 6.21 (1H, dd, J = 17.6, 1.5 Hz), 5.45 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.48 (4H, t, J = 5.9 Hz), 2.24 (3H, s).

【0896】

工程９
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【0897】

【化238】

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【0898】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド(実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(83 mg, 0.260 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (65 μL、5.20 μmol) から標記化合物 (16 mg, 19%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.03 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.52-2.48 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【0899】

工程１０
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６５)

【0900】

【化239】

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【0901】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (16 mg, 0.050 mmol) およびロダニン (7 mg, 0.050 mmol) から標記化合物 (11 mg, 50%)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.91 (1H, s), 8.27 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.83 (3H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.20 (2H, d, J= 8.3 Hz), 3.40-3.32 (4H, m), 2.91 (4H, br.s), 2.53 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【0902】

実施例６６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６６)

【0903】

【化240】

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【0904】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (17 mg, 0.053 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (6 mg, 0.053 mmol) から標記化合物 (1.8 mg, 8%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.0 (1H, br.s), 8.89 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.14 (2H, s), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.61 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.32 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【0905】

実施例６７
5-((1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６７)

【0906】

工程１
メチル 1-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0907】

【化241】

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【0908】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (10 mg, 0.046 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.137 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、tert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート (254mg, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (306 mg, 77 %, 0.70 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.18 (1H, br s), 8.16 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.39 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.93 (3H, s), 3.64 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.51 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【0909】

工程２
tert-ブチル 4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0910】

【化242】

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【0911】

メチル 1-(4-(4-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(306 mg, 0.70 mmol) のテトラヒドロフラン (7 mL) 溶液中に、水素化ジイソブチルアルミニウムのヘキサン溶液 (1.0 M, 2.8 mL, 2.8 mmol) を-78 ℃で添加した。5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (86 mg, 30 %, 0.21 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.80 (2H, s), 3.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.50 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 409[M+H]⁺.

【0912】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【0913】

【化243】

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【0914】

tert-ブチル 4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (86 mg, 0.21 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液に デス・マーチン・ペルヨージナン (143 mg, 0.337 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (61 mg, 71 %, 0.150 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.51 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 407[M+H]⁺.

【0915】

工程４
1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0916】

【化244】

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【0917】

tert-ブチル 4-(4-(6-ホルミル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (61 mg, 0.15 mmol) の塩化メチレン (1.0 mL) 溶液に トリフルオロ酢酸 (11.6 μL, 0.15 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸(116 μL, 1.5 mmol)を追加し反応終了後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (41 mg, 89 %, 0.134 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.06 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.00-7.97 (m, 2H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.10-7.07 (m, 2H), 3.29 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.11 (t, J = 4.9 Hz, 4H).
ESI-MS(m/z): 307[M+H]⁺.

【0918】

工程５
5-((1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６７)

【0919】

【化245】

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【0920】

1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (18 mg, 0.06 mmol) をエタノール (1.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.065 mmol) およびピペリジン (1.2 μL, 0.012 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (6 mg, 25 %, 0.015 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.52 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 406[M+H]⁺.

【0921】

実施例６８
5-((1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６８)

【0922】

工程１
メチル 1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0923】

【化246】

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【0924】

メチル 1-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(300 mg, 0.91 mmol) のトルエン (7 mL) 溶液中に酢酸パラジウム (10mg, 0.046 mmol)、rac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (85 mg, 0.138 mmol)、炭酸セシウム (593 mg, 1.82 mmol)、4-メチルピペリジン (160 μL, 1.37 mmol) を添加した。還流条件下、一晩撹拌した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (195 mg, 62 %, 0.56 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.69-3.66 (2H, m), 2.74-2.71 (2H, m), 1.71-1.68 (2H, m), 1.51-1.48 (1H, m), 1.31-1.28 (2H, m), 0.92 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 350[M+H]⁺.

【0925】

工程２
(1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0926】

【化247】

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【0927】

メチル 1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (195 mg, 0.558 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら4時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (129 mg, 0.40 mmol, 72 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.97 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s), 7.28-7.23 (3H, m), 7.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.80 (2H, s), 3.75-3.67 (2H, m), 2.83-2.71 (2H, m), 1.83-1.72 (2H, m), 1.64-1.49 (1H, m), 1.43-1.33 (2H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 322[M+H]⁺.

【0928】

工程３
1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0929】

【化248】

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【0930】

(1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール(129 mg, 0.40 mmol) の塩化メチレン (4.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (272 mg, 0.64 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (105 mg, 82 %, 0.33 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.05 (1H, s), 8.22 (1H, br s), 8.01 (1H, br s), 7.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.78-3.76 (2H, m), 2.84-2.81 (2H, m), 1.80-1.77 (2H, m), 1.67-1.53 (1H, m), 1.39-1.36(2H, m), 1.01 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 320[M+H]⁺.

【0931】

工程４
5-((1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物６８)

【0932】

【化249】

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【0933】

1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (52 mg, 0.16 mmol) をエタノール (4.0 mL) に溶かし、ロダニン (24 mg, 0.18 mmol) およびピペリジン (3.2 μL, 0.033 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (17 mg, 24 %, 0.039 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.55-7.47 (3H, m), 7.16 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.83-3.79 (2H, m), 2.79-2.76 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.63-1.51 (1H, m), 1.31-1.20 (2H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【0934】

実施例６９
5-((1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物６９)

【0935】

【化250】

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【0936】

工程１
1-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (52 mg, 0.16 mmol) をエタノール (4.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (21 mg, 0.18 mmol) およびピペリジン (3.2 μL, 0.033 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (26 mg, 38 %, 0.06 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.62-12.53 (1H, m), 8.61 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.83-3.80 (2H, m), 2.78-2.75 (2H, m), 1.74-1.71 (2H, m), 1.62-1.50 (1H, m), 1.29-1.23 (2H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 419[M+H]⁺.

【0937】

実施例７０
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７０)

【0938】

工程１
メチル 3-((4-ヨードフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート

【0939】

【化251】

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【0940】

メチル 3-フルオロ-4-ニトロベンゾエート(3.98 g, 20 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶媒中に、4-ヨードアニリン (4.38 g, 20 mmol)、およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(7.0 mL, 40 mmol) を添加した。125 ℃で2日間撹拌し、室温に放冷した後、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (6.98g, 17.6 mmol, 88 %) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.36 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.90 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 399[M+H]⁺.

【0941】

工程２
メチル 4-アミノ-3-((4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾエート

【0942】

【化252】

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【0943】

メチル 3-((4-ヨードフェニル)アミノ)-4-ニトロベンゾエート (6.08 g, 17.5 mmol) の酢酸エチル溶液中 (200 mL) に、臭化亜鉛 (1.58 mg, 7.01 mmol)、および5 % プラチナ−活性炭 (1 g) をアルゴン雰囲気下0 ℃で添加した。水素置換した後、室温に昇温し一晩撹拌した。さらに5 % プラチナ−活性炭 (1 g) を添加し反応終了後、セライトろ過し減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (2.68 g, 7.29 mmol, 42 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.79-7.68 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.37-5.18 (1H, m), 4.34-4.18 (2H, m), 3.81 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 369[M+H]⁺.

【0944】

工程３
メチル 1-(4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0945】

【化253】

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【0946】

メチル 4-アミノ-3-((4-ヨードフェニル)アミノ)ベンゾエート (3.00 g, 8.26 mmol) のテトラヒドロフラン (35 mL) 溶液中に、オルトギ酸トリエチル (2.06 mL, 12.4 mmol)、およびパラトシル酸一水和物 (79 mg, 0.41 mmol) を添加した。還流条件下2時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3.03 g, 97 %, 8.01 mmol) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.29 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
ESI-MS(m/z): 379[M+H]⁺.

【0947】

工程４
メチル 1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0948】

【化254】

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【0949】

メチル 1-(4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(50 mg, 0.132 mmol)、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン (9 mg, 0.013 mmol)、ヨウ化銅 (3 mg, 0.013 mmol) のテトラヒドロフラン溶液中に、N,N-ジメチルプロプ-2-イン-1-アミン(27.8 μL, 0.264 mmol)、ジイソプロピルアミン(94 μL, 0.661 mmol)を添加した。室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物(44 mg, 99 %, 0.132 mmol) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.25 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.52 (2H, s), 2.41 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 334[M+H]⁺.

【0950】

工程５
(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0951】

【化255】

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【0952】

メチル 1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(200 mg, 0.6 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.8 mL, 1.8 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら4時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (75 mg, 41 %, 0.25 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04 (1H, br s), 7.77 (1H, br s), 7.59-7.56 (3H, br m), 7.41-7.40 (2H, br m), 7.31 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.83 (2H, s), 3.47 (2H, s), 2.39 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 306[M+H]⁺.

【0953】

工程６
1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0954】

【化256】

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【0955】

(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (75 mg, 0.25 mmol) の塩化メチレン (3.0 mL) 溶液に デス・マーチン・ペルヨージナン (167 mg, 0.39 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (61 mg, 82 %, 0.201 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.56 (2H, s), 2.44 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 304[M+H]⁺.

【0956】

工程７
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７０)

【0957】

【化257】

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【0958】

1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (30 mg, 0.099 mmol) をエタノール (2.0 mL) に溶かし、ロダニン (15 mg, 0.109 mmol) およびピペリジン (1.96 μL, 0.020 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (16 mg, 39 %, 0.039 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.74 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.82-7.75 (4H, m), 7.61 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.92 (2H, s), 2.58 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 419[M+H]⁺.

【0959】

実施例７１
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７１)

【0960】

【化258】

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【0961】

工程１
1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (30 mg, 0.099 mmol) をエタノール (2.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.109 mmol) およびピペリジン (1.96 μL, 0.020 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。さらにチアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.109 mmol) およびピペリジン (6.00 μL, 0.060 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (10 mg, 25 %, 0.025 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.76 (1H, s), 7.98-7.90 (3H, m), 7.81-7.71 (4H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.64 (2H, s), 2.37 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 403[M+H]⁺.

【0962】

実施例７２
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物７２)

【0963】

工程１
メチル 1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0964】

【化259】

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【0965】

メチル 1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(200 mg, 0.60 mmol) のメタノール (15 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下プラチナ−活性炭 (100 mg) を0 ℃で添加した。水素置換した後、室温に昇温し一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (144 mg, 0.43 mmol, 71 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.15 (2H, s), 7.96-7.94 (1H, br m), 7.81-7.78 (1H, br m), 7.37-7.35 (4H, m), 3.85 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.42 (6H, s), 1.97-1.94 (2H, br m).
ESI-MS(m/z): 338[M+H]⁺.

【0966】

工程２
(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0967】

【化260】

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【0968】

メチル 1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (144 mg, 0.43 mmol) のテトラヒドロフラン (4 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 0.86 mL, 0.86 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら4時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (59 mg, 0.19 mmol, 44 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57 (1H, br s), 7.37-7.28 (5H, m), 4.81 (2H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.24 (6H, s), 1.88-1.78 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 310[M+H]⁺.

【0969】

工程３
1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0970】

【化261】

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【0971】

(1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (60 mg, 0.19 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (132 mg, 0.31 mmol) を0 ℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (50 mg, 86 %, 0.16 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (4H, d, J = 3.9 Hz), 2.88-2.81 (2H, m), 2.62-2.55 (2H, m), 2.45 (6H, s), 2.05-1.97 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 308[M+H]⁺.

【0972】

工程４
5-((1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７２)

【0973】

【化262】

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【0974】

1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (50 mg, 0.16 mmol) をエタノール (4.0 mL) に溶かし、ロダニン (24 mg, 0.18 mmol) およびピペリジン (3.2 μL, 0.033 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (34 mg, 50 %, 0.08 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, s), 2.98 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.70 (6H, s), 2.06-1.96 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 423[M+H]⁺.

【0975】

実施例７３
5-((1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７３)

【0976】

工程１
メチル 1-(4-(6-クロロヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0977】

【化263】

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【0978】

メチル 1-(4-ヨードフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート(600 mg, 1.59 mmol)、パラジウムジクロロビストリフェニルホスフィン (111 mg, 0.16 mmol)、ヨウ化銅 (30 mg, 0.16 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、6-クロロヘキシ-1-イン (385 μL, 3.17 mmol)、ジイソプロピルアミン (1.13 mL, 7.93 mmol) を添加した。室温で3時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物(583 mg, 99 %, 0.159 mmol) を得た。茶色粘性体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (2H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.42 (2H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.59 (2H, td, J = 6.8, 3.2 Hz), 2.47 (2H, td, J = 6.8, 3.2 Hz), 1.99-1.90 (2H, m), 1.81-1.72 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 367[M+H]⁺.

【0979】

工程２
メチル 1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート

【0980】

【化264】

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【0981】

メチル 1-(4-(6-クロロヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (563 mg, 1.5 mmol)、炭酸カリウム(1.17 g, 8.4 mmol)、ヨウ化ナトリウム (345 mg, 2.3 mmol) のアセトン (15 mL) 溶液中に1-メチルピペラジン (0.85 mL, 7.7 mmol) を室温下滴下した。還流条件下一晩加熱し、反応終了後減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (604 mg, 91 %, 0.14 mmol) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.24 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.27 (1H, s), 3.93 (3H, s), 2.63-2.35 (12H, m), 2.31 (3H, s), 1.75-1.58 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 431[M+H]⁺.

【0982】

工程３
(1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール

【0983】

【化265】

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【0984】

メチル 1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレート (250 mg, 0.58 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液中に、水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.7 mL, 1.7 mmol) をアルゴン雰囲気下-78 ℃で添加した。0 ℃に昇温しながら5時間撹拌した後、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加え、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (233 mg, 0.58 mmol, 99 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58-7.52 (3H, m), 7.42-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.81 (2H, s), 2.76-2.37 (12H, m), 2.29 (3H, s), 1.75-1.58 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 403[M+H]⁺.

【0985】

工程４
1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【0986】

【化266】

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【0987】

(1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノール (233 mg, 0.58 mmol) の塩化メチレン (6.0 mL) 溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン (393 mg, 0.93 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し3時間撹拌した後、飽和チオ硫酸水素ナトリウム水溶液を添加し、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (209 mg, 90 %, 0.52 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.61 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.89-2.55 (8H, m), 2.54-2.46 (4H, m), 2.40 (3H, s), 1.78-1.63 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 401[M+H]⁺.

【0988】

工程５
5-((1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７３)

【0989】

【化267】

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【0990】

1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.25 mmol) をエタノール (5.0 mL) に溶かし、ロダニン (37 mg, 0.28 mmol) およびピペリジン (2.5 μL, 0.025 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (50 mg, 39 %, 0.097 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.66 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.38 (1H, s), 3.39-3.23 (2H, m), 2.99-2.56 (10H, m), 2.52 (3H, s), 1.71-1.57 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 516[M+H]⁺.

【0991】

実施例７４
5-((1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７４)

【0992】

【化268】

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【0993】

工程１
1-(4-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ヘキシ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.25 mmol) をエタノール (5.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (32 mg, 0.28 mmol) およびピペリジン (2.5 μL, 0.025 mmol) を加え、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3 mg, 2 %, 0.006 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.68 (1H, s), 7.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67-7.65 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.48-3.23 (2H, m), 2.76-2.54 (10H, m), 2.39 (3H, s), 1.70-1.54 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 500[M+H]⁺.

【0994】

実施例７５
5-((1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７５)

【0995】

工程１
エチル 2-(3-ニトロフェノキシ)アセテート

【0996】

【化269】

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【0997】

3-ニトロフェノール (2.78 g, 20 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶かし、炭酸カリウム (6.91 g, 50 mmol) およびブロモ酢酸エチル (3.35 g, 20 mmol) を加え、90 ℃のオイルバス中で2時間撹拌した。反応終了後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製し、標記化合物 (4.30 g, 19 mmol, 96 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.89 (1H, m), 7.73 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.29 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【0998】

工程２
エチル 2-(3-((5-(メトキシ(メチル)カルボニル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェノキシ)アセテート

【0999】

【化270】

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【1000】

エチル 2-(3-ニトロフェノキシ)アセテート (4.30 g, 19 mmol) のメタノール (45 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (0.8 g) を加え、水素雰囲気下、室温で 終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した後、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (953 mg, 4.29 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド の合成と同様の方法で標記化合物の混合物 (5.44 g) を得た。

【1001】

工程３
エチル 2-(3-(6-(メトキシ(メチル)カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)アセテート

【1002】

【化271】

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【1003】

エチル 2-(3-((5-(メトキシ(メチル)カルボニル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェノキシ)アセテート の混合物 (5.44 g) を用い、N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミド の合成と同様の方法で標記化合物 (2.50 g, 6.5 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.25 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, m), 7.17 (1H, m), 7.08 (1H, m), 7.01 (1H, m), 4.70 (2H, s ), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1004】

工程４
2-(3-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エタノール

【1005】

【化272】

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【1006】

エチル 2-(3-(6-(メトキシ(メチル)カルボニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)アセテート (2.50 g, 6.5 mmol) をテトラヒドロフラン (100 mL) およびエタノール (100 mL) に溶かし、塩化カルシウム (2.5 g, 22.5 mmol) を加え、氷浴中で15分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム (1.0 g, 26 mmol) を加え、氷浴中で3時間撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷やしながら1M 硫酸水素カリウム水溶液を加え15分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物の混合物 (1.36 g) を得た。

【1007】

工程５
1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【1008】

【化273】

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【1009】

2-(3-(6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェノキシ)エタノール (0.31 g, 1.1 mmol) を用い、1-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロプ-1-イン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒドの合成と同様の方法で標記化合物 (0.26 g, 0.9 mmol, 84 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.14 (1H, s), 9.36 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.21 (1H, s), 8.10 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35-7.15 (3H, m), 4.24 (2H, m), 4.03 (2H, m).

【1010】

工程６
1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【1011】

【化274】

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【1012】

アルゴン雰囲気下、1-(3-(2-ヒドロキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.26 g, 0.92 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながらジイソプロピルエチルアミン (284 mg, 2.2 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (126 mg, 1.1 mmol) の塩化メチレン (3 mL) 溶液を加え、氷浴中で4時間撹拌した後、反応混合物に N-エチルピペラジン (342 mg, 3 mmol) を加え、氷浴中で3時間、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.14 g, 0.37 mmol , 40 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52 (1H, m), 7.13 (1H, m), 7.08-7.05 (2H, m), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.81-2.40 (10H, m), 1.26 (3H, br s).

【1013】

工程７
5-((1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７５)

【1014】

【化275】

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【1015】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン と同様の方法で、1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.09 g, 0.24 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (28 mg, 0.24 mmol) とから標記化合物 (46 mg, 40 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 7.85 (1H, m), 7.80-7.73 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.08- 7.03 (2H, m), 4.23 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.96 (2H, t, J = 5.1 Hz), 2.93-2.70 (10H, m), 1.26 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 478[M+H]⁺.

【1016】

実施例７６
5-((1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７６)

【1017】

【化276】

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【1018】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン と同様の方法で、1-(3-(2-(4-エチルピペラジン-1-イル)エトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.05 g, 0.13 mmol) およびロダニン (18 mg, 0.13 mmol) とから標記化合物 (38 mg, 59 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆)δ: 8.66(1H, s), 7.84 (1 H, d, J = 8.5 Hz H), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, m), 7.51 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.34-7.29 (2H, m), 7.11 (1H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.10-2.60 (12H, m), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 494[M+H]⁺.

【1019】

実施例７７
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７７)

【1020】

工程１
N-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド

【1021】

【化277】

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【1022】

4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (5.12 g, 20 mmol) を酢酸エチル (40 mL) に溶かし、氷浴中で冷やしながら1規定水酸化ナトリウム水溶液 (22 mL, 22 mmol) を加えた後、ベンゾイルクロリド (2.81 g, 20 mmol) の酢酸エチル (10 mL) 溶液をゆっくり加え、氷浴中で6時間撹拌した。反応混合物中の析出物をろ過し、精製水、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、標記化合物 (6.70 g, 19 mmol , 93 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.90- 7.84 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58-7.45 (4H, m).

【1023】

工程２
N-(5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン

【1024】

【化278】

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【1025】

N-(4-ブロモ-3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ベンズアミド (6.70 g, 19 mmol) を塩化チオニル (10 mL) に溶かし、80℃のオイルバス中で終夜撹拌した。反応混合物を減圧加熱条件で乾固した。次に別途、N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) に水素ナトリウム (880 mg, 22 mmol) を加え氷浴中で15分間撹拌した後、5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-ニトロフェノール (4.05 g, 18 mmol) を加え、氷浴中で20分間撹拌した。この反応液に先の乾固物の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液を加え、室温で20分間、80℃のオイルバス中で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製した後、180℃のオイルバス中で8時間撹拌した後、クロロホルムに溶かし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法で精製した。精製物を、メタノール (90 mL) に溶かし、水 (10 mL) および水酸化カリウム (3.50 g, 62 mmol) を加え、75℃のオイルバス中で終夜撹拌した。反応混合物中のメタノールを留去した後、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.65 g, 5.7 mmol , 31%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.40 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 7.1, 1.7 Hz), 5.41 (1H, s), 4.28-4.20 (2H, m), 4.00-3.90 (2H, m), 2.19 (1H, m), 1.46 (1H, m).

【1026】

工程３
1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール

【1027】

【化279】

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【1028】

N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミドの合成と同様の手法で、N-(5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-2-ニトロフェニル)-4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)アニリン (2.65 g, 5.7 mmol) から標記化合物 (0.19 g , 0.43 mmol, 8 % 2 steps) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.40 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J = 6.3, 2.1 Hz), 7.50-7.41 (3H, m), 5.62 (1H, s), 4.30-4.25 (2H, m), 4.08-3.96 (2H, m), 2.23 (1H, m), 1.48 (1H, m).

【1029】

工程４
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【1030】

【化280】

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【1031】

メチル 1-(3-(4-(2-メトキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレートの合成と同様の手法で、化合物 1-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-6-(1,3-ジオキサン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール (0.19 g, 0.43 mmol) をアミノ化した後、1規定塩酸で処理して、飽和重層水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.09 g , 0.22 mmol, 50 % 2 steps) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.06 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.5 Hz), 7.81 (1H, S), 7.01-6.96 (2H, m), 3.70-3.39 (4H, br s), 3.03-2.48 (6H, br s), 1.25 (3H, br s).

【1032】

工程５
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物７７)

【1033】

【化281】

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【1034】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンと同様の方法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.05 g, 0.12 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.12 mmol) とから標記化合物 (35 mg, 56 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.25 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.05-6.98 (2H, m), 3.95-3.60 (4H, m), 3.21-2.88 (6H, m), 1.50 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 518[M+H]⁺.

【1035】

実施例７８
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル) -1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物７８)

【1036】

【化282】

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【1037】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンと同様の方法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (0.05 g, 0.12 mmol) およびロダニン (16 mg, 0.12 mmol) とから標記化合物 (3 mg, 5 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.39 (1H, s), 7.98-7.94 (2H, m), 7.50-7.40 (3H, m), 7.08-7.00 (2H, m), 4.00-3.65 (4H, m), 3.15-2.80 (6H, m), 1.50 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 534[M+H]⁺.

【1038】

実施例７９
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-イミノチアゾリジン-4-オン (化合物７９)

【1039】

【化283】

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【1040】

工程１
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド (392 mg, 1.17 mmol)、2-イミノチアゾリジン-4-オン(143 mg, 1.23 mmol) のエタノール (5 mL) 懸濁液にピペリジン (25 mg, 0.29 mmol) を加え80 ℃で 20 時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、ろ過し、エタノールで洗浄した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (140 mg, 28 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.39 (1H, s), 9.10 (1H, s), 8.56 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (2H, s), 7.54-7.51 (3H, m), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【1041】

実施例８０
5-((3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８０)

【1042】

工程１
6-ブロモ-3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン

【1043】

【化284】

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【1044】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (143 mg, 0.475 mmol) および1-メチルピペリジン (112 μL, 0.950 mmol) から標記化合物 (175 mg, 96%)を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.61 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.57-7.49 (3H, m), 7.42 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, s), 2.84-2.80 (2H, m), 1.99-1.91 (2H, m), 1.58 (2H, d, J= 11.7 Hz), 1.37-1.30 (1H, m), 1.21-1.12 (2H, m), 0.89 (3H, d, J = 6.3 Hz).

【1045】

工程２
3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【1046】

【化285】

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【1047】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、6-ブロモ-3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン (175 mg, 0.455 mmol) から標記化合物 (166 mg, 56%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.26 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.77-7.74 (1H, m), 7.65-7.61 (3H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.55 (2H, s), 2.82 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.99-1.92 (2H, m), 1.57 (2H, d, J= 12.4 Hz), 1.37-1.28 (1H, m), 1.19-1.09 (2H, m), 0.88 (3H, d, J = 6.6 Hz).

【1048】

工程３
5-((3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８０)

【1049】

【化286】

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【1050】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (17 mg, 0.0510 mmol) およびロダニン (7 mg, 0.0510 mmol) から標記化合物 (14 mg, 60％)を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.79 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.83-7.74 (3H, m), 7.66 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, s), 4.28 (2H, s), 3.40-3.27 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 1.78 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.64-1.54 (1H, m), 1.38-1.26 (2H, m), 0.91 (3H, d, J = 6.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【1051】

実施例８１
5-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８１)

【1052】

工程１
1-(4-(3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタノン

【1053】

【化287】

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【1054】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (131 mg, 0.435 mmol) および1-アセチルピペラジン(112 mg, 0.870 mmol) から標記化合物 (174 mg, 97%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63-8.62 (1H, m), 7.81 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.60-7.58 (2H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 9.6, 1.8 Hz), 7.42-7.39 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.46-3.43 (4H, m), 2.45-2.41 (2H, m), 2.37-2.34 (2H, m), 1.98 (3H, s).

【1055】

工程２
3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【1056】

【化288】

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【1057】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5 ) と同様の手法で、1-(4-(3-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペラジン-1-イル)エタノン (174 mg, 0.421 mmol) から標記化合物 (47 mg, 31%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.5 Hz), 9.27-9.26 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J= 9.4, 1.6 Hz), 7.60-7.56 (1H, m), 7.47-7.45 (1H, m), 3.62 (2H, s), 3.46-3.42 (4H, m), 2.43 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.36 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.98 (3H, s).

【1058】

工程３
5-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８１)

【1059】

【化289】

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【1060】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (25 mg, 0.0778 mmol) およびロダニン (10 mg, 0.0778 mmol) から標記化合物 (5 mg, 13％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.98 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.80 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.72-7.67 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.49-7.46 (2H, m), 3.82 (2H, s), 3.49 (4H, s), 2.63 (2H, s), 2.56 (2H, s), 1.99 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 478[M+H]⁺.

【1061】

実施例８２
5-((3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８２)

【1062】

【化290】

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【1063】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-アセチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (22 mg, 0.0685 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.0685 mmol) から標記化合物 (8 mg, 25%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.53 (1H, s), 7.78 (1H, s), 7.67-7.52 (4H, m), 7.41-7.25 (2H, m), 6.50-6.40 (1H, m), 3.61 (2H, s), 3.47-3.42 (4H, m), 2.47-2.33 (4H, m), 1.96 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 462[M+H]⁺.

【1064】

実施例８３
5-((3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８３)

【1065】

工程１
メチル イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート

【1066】

【化291】

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【1067】

アルゴン雰囲気下、クロロアセトアルデヒド 水溶液 (6.1 M, 1.78 mL, 10.8 mmol) をエタノール(40 mL) と混合した。そこへメチル 6-アミノニコチネート (1.50 g, 9.86 mmol) を加え、17時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水 (100 mL) に再溶解した。炭酸水素ナトリウムを用いてpHを8に調整し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (1.70 g, 98%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.35 (1H, t, J = 1.3 Hz), 8.12 (1H, s), 7.69 (1H, d, J= 1.5 Hz), 7.63 (2H, d, J = 1.5 Hz), 3.89 (3H, s).

【1068】

工程２
メチル 3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート

【1069】

【化292】

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【1070】

アルゴン雰囲気下、メチル イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート (1.70 g, 9.65 mmol) をアセトニトリル (100 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへN-ヨードコハク酸イミド (2.39 g, 10.6 mmol) を加え、80℃で4時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、生じた析出物をろ取、真空乾燥して標記化合物 (2.74 g, 94%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.80-8.79 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.71-7.70 (2H, m), 3.93 (3H, s).

【1071】

工程３
メチル 3-(3-ホルミルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート

【1072】

【化293】

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【1073】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例48、工程4) と同様の手法で、メチル 3-ヨードイミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート (350 mg, 1.16 mmol) および3-ホルミルフェニルボロン酸 (208 mg, 1.39 mmol) から標記化合物 (289 mg, 89%) を得た。薄橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 9.00 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.22 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.09-8.01 (2H, m), 8.00 (1H, s), 7.85 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 9.5, 1.7 Hz), 3.88 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 353[M+H]⁺.

【1074】

工程４
メチル 3-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート

【1075】

【化294】

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【1076】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、メチル 3-(3-ホルミルフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート (210 mg, 0.749 mmol) および4-ヒドロキシピペリジン (152 mg, 1.50 mmol) から標記化合物 (227 mg, 53%) を得た。白色アモルファス状物: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.99 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.75 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 9.4, 1.6 Hz), 7.59-7.53 (3H, m), 7.42-7.40 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.87 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.50-3.43 (1H, m), 2.75-2.69 (2H, m), 2.09 (2H, t, J= 10.0 Hz), 1.76-1.69 (2H, m), 1.46-1.37 (2H, m).

【1077】

工程５
1-(3-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール

【1078】

【化295】

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【1079】

(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノールの合成(実施例23、工程4) と同様の手法で、メチル 3-(3-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシレート (259 mg, 0.709 mmol) およびリチウムアルミニウムヒドリド テトラヒドロフラン溶液 (1M、2.13 mL, 2.13 mmol) から標記化合物 (134 mg, 56%) を得た。白色アモルファス状固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.54-7.51 (3H, m), 7.39-7.35 (1H, m), 7.26 (1H, dd, J = 9.3, 1.5 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.53 (3H, d, J= 5.4 Hz), 3.54 (2H, s), 3.49-3.41 (1H, m), 2.75-2.67 (2H, m), 2.12-2.04 (2H, m), 1.75-1.68 (2H, m), 1.45-1.35 (2H, m).

【1080】

工程６
3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒド

【1081】

【化296】

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【1082】

アルゴン雰囲気下、1-(3-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-オール (134 mg, 0.397 mmol) を塩化メチレン (4 mL) に溶解した。そこへ二酸化マンガン (500 mg) を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮、真空乾燥して標記化合物 (103 mg, 77%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.27 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.66-7.61 (3H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.55 (2H, s), 3.49-3.42 (1H, m), 2.75-2.69 (2H, m), 2.08 (2H, t, J= 9.8 Hz), 1.71 (2H, d, J = 9.8 Hz), 1.43-1.36 (2H, m).

【1083】

工程７
5-((3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８３)

【1084】

【化297】

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【1085】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒド (47 mg, 0.140 mmol) およびロダニン (19 mg, 0.140 mmol) から標記化合物 (40 mg, 63％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.82 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.84-7.76 (3H, m), 7.66 (1H, t, J= 7.7 Hz), 7.58-7.55 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.38 (1H, s), 4.36 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.47-3.40 (2H, m), 3.37-3.30 (1H, m), 3.26-3.15 (2H, m), 2.53-2.46 (2H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.68-1.55 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【1086】

実施例８４
5-((3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８４)

【1087】

【化298】

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【1088】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒド (53 mg, 0.158 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (19 mg, 0.158mmol) から標記化合物 (13 mg, 20%) を得た。薄黄色固体: ESI-MS(m/z): 435 [M+H]⁺.

【1089】

実施例８５
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８５)

【1090】

工程１
1-(3-フルオロフェニル)ピペラジン

【1091】

【化299】

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【1092】

アルゴン雰囲気下、 3-ブロモフルオロベンゼン (1.50 g, 8.57 mmol) をトルエン (40 mL) に溶解した。そこへピペラジン (4.43 g, 51.4 mmol)、tert-ブトキシナトリウム (1.15 g, 12.0 mmol) を加えた。さらにrac-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル (160 mg, 0.257 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (78 mg, 0.0857 mmol) を加え、反応容器内を脱気、アルゴン置換した後、16時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。ついで酢酸エチル層を1規定塩酸で抽出し、酢酸エチルで洗浄した。水層のpHを8に調整した後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (776 mg, 50%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.22-7.16 (1H, m), 6.75-6.67 (2H, m), 6.54-6.49 (1H, m), 3.08-3.04 (4H, m), 2.82-2.79 (4H, m).

【1093】

工程２
tert-ブチル 4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1094】

【化300】

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【1095】

アルゴン雰囲気下、1-(3-フルオロフェニル)ピペラジン(776 mg, 4.31 mmol) を塩化メチレン (40 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (1.17 mL, 8.62 mmol) を加えた。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (1.03 g, 4.74 mmol) の塩化メチレン溶液 (5 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (992 mg, 82%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.25-7.19 (1H, m), 6.78-6.73 (2H, m), 6.59-6.54 (1H, m), 3.44 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s).

【1096】

工程３
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1097】

【化301】

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【1098】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.75 g, 6.25 mmol) を酢酸 (13 mL) に溶解した。そこへ臭素 (354 μL, 6.88 mmol) を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解して飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.74 g, 78%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.45 (1H, t, J = 8.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 12.7, 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 3.43 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.16 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s).

【1099】

工程４
tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1100】

【化302】

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【1101】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(700 mg, 1.95 mmol) をジメチルスルホキシド (10 mL) に溶解した。そこへビス(ピナコラ-ト)ジボロン (590 mg, 2.34 mmol)、酢酸カリウム (670 mg, 6.83 mmol) を加えた。さらに1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (140 mg, 0.176 mmol)、を加え、反応容器内を脱気、アルゴン置換した後、120℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (752 mg, 67%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.44 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.73 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 13.3, 2.1 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.26 (12H, s).

【1102】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1103】

【化303】

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【1104】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例48、工程4) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (359 mg, 1.54 mmol) およびtert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (752 mg, 1.85 mmol) から標記化合物 (452 mg, 68%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.86-7.82 (1H, m), 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99-6.91 (2H, m), 3.47 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).

【1105】

工程６
6-クロロ-3-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1106】

【化304】

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【1107】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (452 mg, 1.05 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) から標記化合物 (180 mg, 52%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, s), 6.92-6.90 (1H, m), 3.20 (4H, t, J= 5.1 Hz), 2.85 (4H, t, J = 5.0 Hz).

【1108】

工程７
6-クロロ-3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1109】

【化305】

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【1110】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (180 mg, 0.543 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (243 μL、3.26 mmol) から標記化合物 (148 mg, 79%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.82 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97-6.95 (1H, m), 6.93 (1H, s), 3.29 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【1111】

工程８
3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1112】

【化306】

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【1113】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、6-クロロ-3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (180 mg, 0.543 mmol) およびトリブチリビニルスズ (174 μL, 0.597 mmol) から標記化合物 (78 mg, 43%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.17 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.95 (2H, t, J = 8.9 Hz), 7.91 (2H, d, J = 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 6.83 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.33 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.74 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.28 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.45 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【1114】

工程９
3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1115】

【化307】

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【1116】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (78 mg, 0.231 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (58 μL、4.62 μmol) から標記化合物 (29 mg, 37%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.96 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.98 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00-6.94 (2H, m), 3.30 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1117】

工程１０
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８５)

【1118】

【化308】

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【1119】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (29 mg, 0.086 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (10 mg, 0.086 mmol) から標記化合物 (18 mg, 49%) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.89 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.02-6.93 (2H, m), 3.38 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 439[M+H]⁺.

【1120】

実施例８６
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８６)

【1121】

工程１
1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン

【1122】

【化309】

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【1123】

アルゴン雰囲気下、1-(2-フルオロフェニル)ピペラジン(800 mg, 4.44 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (968 μL, 7.10 mmol) を加えた。さらに無水トリフルオロ酢酸 (668 μL, 4.88 mmol) を滴下し、0℃で4時間撹拌した。反応液に水を加え、1規定塩酸を用いて酸性にした。反応混合物をクロロホルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣 (1.37 g) を酢酸 (15 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ臭素 (240 μL, 4.66 mL) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、さらに1Mメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.50 g, 95%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.49 (1H, dd, J = 12.2, 2.2 Hz), 7.34-7.32 (1H, m), 7.03 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.73 (4H, t, J= 8.9 Hz), 3.11-3.07 (4H, m).

【1124】

工程２
2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン

【1125】

【化310】

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【1126】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(実施例85、工程4) と同様の手法で、1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (1.50 g, 4.22 mmol) およびビス(ピナコラ-ト)ジボロン (1.23 g, 5.06 mmol) から標記化合物 (1.50 g、88%)を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 13.4, 1.2 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.76-3.72 (4H, m), 3.18-3.15 (4H, m), 1.28 (12H, s).

【1127】

工程３
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1128】

【化311】

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【1129】

アルゴン雰囲気下、 3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (721 mg, 3.10 mmol) を1,4-ジオキサン (25 mL)、水 (5 mL) に懸濁した。そこへ2,2,2-トリフルオロ-1-(4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン (1.50 g, 3.72 mmol)、炭酸ナトリウム (1.15 g, 10.9 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (143 mg, 0.124 mmol) を加えた。反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、100℃で17時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸で抽出した。水層に1規定水酸化ナトリウム溶液を加えて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (788 mg, 77%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, t, J= 9.1 Hz), 3.01 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.86 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.37-2.32 (1H, m).

【1130】

工程４
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1131】

【化312】

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【1132】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (788 mg, 2.38 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (1.06 mL, 14.3 mmol) から標記化合物 (586 mg, 71%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J= 9.5 Hz), 7.93-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (1H, t, J= 9.1 Hz), 3.11 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.51-2.49 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1133】

工程５
3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1134】

【化313】

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【1135】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (586 mg, 1.69 mmol) およびトリブチリビニルスズ (541 μL、1.86 mmol) から標記化合物 (320 mg, 56%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.02-7.96 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.51-2.49 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【1136】

工程６
3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1137】

【化314】

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【1138】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ [1,2-b]ピリダジン (320 mg, 0.948 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (238 μL、19.0 μmol) から標記化合物 (211 mg, 66%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.65 (1H, dd, J = 9.3, 1.0 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.52-2.49 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1139】

工程７
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物８６)

【1140】

【化315】

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【1141】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (102 mg, 0.301 mmol) およびロダニン (40 mg, 0.301 mmol) から標記化合物 (99 mg, 73%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 14.1 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.34 (1H, s), 7.22 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.19-3.09 (4H, m), 2.70-2.66 (4H, m), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 455[M+H]⁺.

【1142】

実施例８７
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８７)

【1143】

【化316】

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【1144】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (109 mg, 0.321 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (38 mg, 0.321 mmol) から標記化合物 (78 mg, 56%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 14.4, 2.0 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.22 (4H, s), 2.86 (4H, s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 439[M+H]⁺.

【1145】

実施例８８
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８８)

【1146】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン

【1147】

【化317】

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【1148】

ブロモ-4-ヨードベンゼン(2 g, 7.07 mmol)、1-エチルピペラジン(1.79 mL, 14.14 mmol)、リン酸カリウム(4.56 g, 26.2 mmol)、ヨウ化銅 (269 mg, 1.41 mmol) の2-プロパノール (20 mL) 溶液中に、エチレングリコール (1.18 mL, 21.2 mmol) を室温下添加した。アルゴン置換した後、還流条件下2日間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 ( 808 mg, 34%, 3.00 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.34 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.30-3.17 (4H, m), 2.74-2.62 (4H, m), 2.61-2.47 (2H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 269[M+H]⁺.

【1149】

工程２
1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【1150】

【化318】

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【1151】

1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン (300 mg, 1.11 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウムヘキサン溶液 (1.60 M, 1.05 mL, 1.67 mmol)を-78 ℃で滴下した。一時間撹拌した後、2-イソプロポキシ-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (270 μL, 1.34 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液をゆっくり滴下した。室温に昇温し一晩撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり滴下し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 ( 283 mg, 80%, 9.6 mmol) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.36-3.31 (4H, m), 2.67-2.61 (4H, m), 2.57-2.47 (2H, m), 1.32 (12H, s), 1.16 (3H, t, J = 6.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 317[M+H]⁺.

【1152】

工程３
6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1153】

【化319】

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【1154】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (173 mg, 0.90 mmol) の1,4-ジオキサン (6 mL)、水(1 mL) の混合溶液中に、1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (283 mg, 0.75 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (35 mg, 0.03 mmol)、炭酸ナトリウム (277 mg, 2.61 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (152 mg, 60 %, 0.45 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 342[M+H]⁺.

【1155】

工程４
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1156】

【化320】

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【1157】

6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (571 mg, 1.74 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL)、水(4 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (447 μL, 2.61 mmol)、酢酸パラジウム (39 mg, 0.17 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (143 mg, 0.35 mmol)、リン酸カリウム (2.77 g, 13.06 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 (354 mg, 64 %, 1.11 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.10 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 334[M+H]⁺.

【1158】

工程５
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1159】

【化321】

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【1160】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (354 mg, 1.06 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (3 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (267 μL, 0.021 mmol)、2,6-ルチジン (247 μL, 2.12 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (908 mg, 4.25 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (95 mg, 27 %, 0.28 mmol) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.29-3.21 (4H, m), 2.55-2.50 (4H, m), 2.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 336[M+H]⁺.

【1161】

工程６
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８８)

【1162】

【化322】

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【1163】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (45 mg, 0.13 mmol) をアセトニトリル (5.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (16 mg, 0.13 mmol)、ピペリジン (2.7 μL, 0.027 mmol)、および酢酸 (3.1 μL, 0.054 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (7.5 μL, 0.05 mmol) を添加した後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (33 mg, 57 %, 0.076 mmol) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.69 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40-3.22 (4H, m), 2.92-2.82 (4H, m), 2.77-2.66 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【1164】

実施例８９
3-メチル-5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物８９)

【1165】

【化323】

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【1166】

工程１
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (250 mg, 0.78 mmol)、3-メチルチアゾリジン-2,4-ジオン(106 mg, 0.81 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 懸濁液に酢酸 (19 mg, 0.31 mmol)、ピペリジン (13 mg, 0.16 mmol) を加え、20 時間加熱還流した。反応終了後、個体をろ過し、アセトニトリルで洗浄した後、乾燥した、目的とする標記化合物 (223 mg, 66 %) を得た。茶褐色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.11 (3H, s), 2.51-2.48 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【1167】

実施例９０
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９０)

【1168】

工程１
3-ニトロベンジル アセテート

【1169】

【化324】

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【1170】

アルゴン雰囲気下、3-ニトロベンジルアルコール (1.00 g, 6.53 mmol) をクロロホルム (12 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (934 mL, 6.86 mmol) を加え、さらにアセチルクロリド (928 μL, 13.1 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液を1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (1.30 g, quant) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25-8.24 (1H, m), 8.22-8.19 (1H, m), 7.86-7.83 (1H, m), 7.69 (1H, t, J= 7.9 Hz), 5.22 (2H, s), 2.11 (3H, s)

【1171】

工程２
3-アミノベンジル アセテート

【1172】

【化325】

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【1173】

アルゴン雰囲気下、3-ニトロベンジル アセテート (1.30 g, 6.53 mmol) を酢酸 (50 mL) に溶解した。そこへ亜鉛 (2.90 g, 44.4 mmol) を少量ずつ加え、室温で4時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (956 mg, 90%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.98 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.53-6.45 (3H, m), 5.11 (2H, s), 4.91 (2H, s), 2.05 (3H, s).

【1174】

工程３
3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル アセテート

【1175】

【化326】

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【1176】

tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程3) と同様の手法で、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (1.37g、4.87 mmol) および3-アミノベンジル アセテート (956 mg, 5.84 mmol) から標記化合物 (1.35g, 76%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.19-7.15 (2H, m), 5.10 (2H, s), 2.10 (3H, s).

【1177】

工程４
3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル アセテート

【1178】

【化327】

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【1179】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程4) と同様の手法で、3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル アセテート (1.35g、3.69 mmol) から標記化合物 (1.13g, 91%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.04 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.26 (1H, t, J = 7.7 Hz), 6.94-6.77 (3H, m), 5.27 (2H, s), 5.05 (2H, s), 2.09 (3H, s).

【1180】

工程５
3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート

【1181】

【化328】

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【1182】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程5) と同様の手法で、3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル アセテート (1.13 g、3.36 mmol) およびホルムアミジン酢酸塩 (1.05 g, 10.1 mmol) から標記化合物 (1.13g, 91%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.91 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.89-7.88 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.64 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51-7.48 (1H, m), 5.20 (2H, s), 2.12 (3H, s).

【1183】

工程６
(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノール

【1184】

【化329】

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【1185】

アルゴン雰囲気下、3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート (497 mg, 1.44 mmol) をメタノール (14 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへナトリウムメトキシド メタノール溶液 (5 M, 346 μL, 1.73 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (464 mg, quant) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.87 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.77 (1H, s), 7.72-7.69 (1H, m), 7.59 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.48-7.44 (1H, m), 4.62 (2H, s), 3.36 (3H, s).

【1186】

工程７
3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド

【1187】

【化330】

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【1188】

アルゴン雰囲気下、(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノール (464 mg, 1.44 mmol) を塩化メチレン (28 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへデス・マーチン・ペルヨージナン (733 mg, 1.73 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (433 mg, 99％) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 9.01 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.26-8.23 (1H, m), 8.22 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.07-8.04 (1H, m), 7.89 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.3 Hz).

【1189】

工程８
5-ブロモ-3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1190】

【化331】

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【1191】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (130 mg, 0.430 mmol) および1-ヘキシルピペラジン(170 μL, 0.860 mmol) から標記化合物 (182 mg, 93%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.90 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.74-7.71 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.58 (2H, s), 2.50-2.29 (8H, m), 2.25-2.20 (2H, m), 1.40-1.35 (2H, m), 1.29-1.22 (6H, m), 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz).

【1192】

工程９
3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1193】

【化332】

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【1194】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (174 mg, 0.399 mmol) から標記化合物 (73 mg, 45%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.16 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.01-7.79 (4H, m), 7.62-7.53 (1H, m), 7.47-7.38 (1H, m), 3.60 (2H, s), 2.48-2.29 (8H, m), 2.23 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.41-1.35 (2H, m), 1.29-1.20 (6H, m), 0.88-0.82 (3H, m).

【1195】

工程１０
5-((3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９０)

【1196】

【化333】

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【1197】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ヘキシルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (73 mg, 0.180 mmol) およびロダニン (24 mg, 0.180 mmol) から標記化合物 (28 mg, 30％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.02 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.89 (2H, s), 3.03-2.91 (4H, m), 2.82-2.78 (2H, m), 2.74-2.60 (4H, m), 1.55-1.49 (2H, m), 1.25 (6H, s), 0.85 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 521[M+H]⁺.

【1198】

実施例９１
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９１)

【1199】

工程１
3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート

【1200】

【化334】

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【1201】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート (843 mg, 2.44 mmol) およびトリブチリビニルスズ (1.06 mL, 3.66 mmol) から標記化合物 (716 mg, quant) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.90 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.6, 10.7 Hz), 6.27 (1H, dd, J = 17.4, 1.3 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 10.6, 1.3 Hz), 5.21 (2H, s), 2.11 (3H, s).

【1202】

工程２
3-(5-ホルミル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート

【1203】

【化335】

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【1204】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート (716 mg, 2.44 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (612 μL, 0.049 mmol) から標記化合物 (573 mg, 80%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.17 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 8.3, 0.7 Hz), 8.01-7.99 (2H, m), 7.97-7.94 (1H, m), 7.67 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.22 (2H, s), 2.12 (3H, s).

【1205】

工程３
3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート

【1206】

【化336】

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【1207】

アルゴン雰囲気下、3-(5-ホルミル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート (573 mg, 1.94 mmol) をトルエン (20 mL) に溶解した。そこへポリエチレングリコール (541 μL, 9.70 mmol)、パラトルエンスルホン酸一水和物 (11 mg, 0.058 mmol) を加え、ディーン・スターク装置を用いて3時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (577 mg, 88%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.95 (1H, s), 8.26 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.98 (1H, s), 7.93-7.90 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.84 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.17-4.14 (2H, m), 4.02-3.99 (2H, m), 2.11 (3H, s).

【1208】

工程４
(3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノール

【1209】

【化337】

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【1210】

アルゴン雰囲気下、3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル アセテート (577 mg, 1.70 mmol) をメタノール (9 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへナトリウムメトキシド メタノール溶液 (340 mL, 1.70 mmol) を加え、 0℃で10分撹拌後、 室温で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (486 mg, 96%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.91 (1H, s), 8.25 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.88 (1H, s), 7.80-7.78 (1H, m), 7.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.83 (1H, s), 5.37 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.18-4.15 (2H, m), 4.02-3.99 (2H, m).

【1211】

工程５
3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド

【1212】

【化338】

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【1213】

アルゴン雰囲気下、(3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノール (486 mg, 1.63 mmol) を塩化メチレン (16 mL) に溶解した。そこへ二酸化マンガン (2.0 g) を加え、室温で22時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮, 真空乾燥して標記化合物 (426 mg, 89%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 9.07 (1H, s), 8.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.35-8.32 (1H, m), 8.28 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.88 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.86 (1H, s), 4.19-4.16 (2H, m), 4.04-4.00 (2H, m).

【1214】

工程６
5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1215】

【化339】

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【1216】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (186 mg, 0.630 mmol) および1-エチルピペラジン (128 μL, 1.26 mmol) から標記化合物 (192 mg, 78%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.93 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 7.81-7.78 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.83 (1H, s), 4.18-4.15 (2H, m), 4.02-3.99 (2H, m), 3.58 (2H, s), 2.50-2.33 (8H, m), 2.30 (2H, q, J= 7.2 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【1217】

工程７
3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1218】

【化340】

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【1219】

アルゴン雰囲気下、5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(192 mg, 0.488 mmol) をテトラヒドロフラン (1.6 mL)、水 (813 μL) に溶解した。そこへ6規定塩酸 (813 μL, 4.88 mmol) を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液を冷却し、酢酸エチルを加え、1規定水酸化ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (133 mg, 78%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.16 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 8.2, 0.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, m), 7.60 (1H, t, J= 7.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.60 (2H, s), 2.50-2.30 (8H, m), 2.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 0.97 (3H, t, J= 7.1 Hz).

【1220】

工程８
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９１)

【1221】

【化341】

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【1222】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (47 mg, 0.135 mmol) およびロダニン (18 mg, 0.135 mmol) から標記化合物 (21 mg, 33%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.03 (1H, s), 8.31-8.29 (1H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.82 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.52-7.46 (2H, m), 3.91 (2H, s), 3.09-2.98 (4H, m), 2.96-2.89 (2H, m), 2.79-2.58 (4H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 465[M+H]⁺.

【1223】

実施例９２
5-((3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９２)

【1224】

【化342】

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【1225】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (133 mg, 0.381 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (45 mg, 0.381 mmol) から標記化合物 (106 mg, 62%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.01 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, s), 7.84-7.81 (3H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.67 (2H, s), 2.64-2.46 (11H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【1226】

実施例９３
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９３)

【1227】

工程１
3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1228】

【化343】

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【1229】

6-ブロモ-3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例57、工程1) と同様の手法で、3-(5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンズアルデヒド (167 mg, 0.566 mmol) および1-ブチルピペラジン (161 mg, 1.13 mmol) から標記化合物 (210 mg, 88%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.93 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 7.81-7.78 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.6 Hz), 5.83 (1H, s), 4.19-4.15 (2H, m), 4.02-3.99 (2H, m), 3.58 (2H, s), 2.50-2.33 (8H, m), 2.24 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.42-1.35 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m), 0.87 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1230】

工程２
3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1231】

【化344】

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【1232】

3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成 (実施例91、工程7) と同様の手法で、3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (210 mg, 0.498 mmol)から標記化合物 (177 mg, 94%)を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.86-7.83 (1H, m), 7.60 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J= 7.6 Hz), 3.60 (2H, s), 2.50-2.33 (8H, m), 2.24 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.42-1.34 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m), 0.86 (3H, t, J= 7.3 Hz).

【1233】

工程３
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９３)

【1234】

【化345】

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【1235】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (73 mg, 0.193 mmol) およびロダニン (26 mg, 0.193 mmol) から標記化合物 (15 mg, 16％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.03 (1H, s), 8.28-8.26 (2H, m), 7.84-7.81 (2H, m), 7.62-7.56 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.89 (2H, s), 2.99-2.67 (11H, m), 1.55-1.49 (2H, m), 1.32-1.23 (2H, m), 0.88 (3H, t, J= 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 493[M+H]⁺.

【1236】

実施例９４
5-((3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９４)

【1237】

【化346】

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【1238】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-((4-ブチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (177 mg, 0.469 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (55 mg, 0.469 mmol) から標記化合物 (143 mg, 64%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.01 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.07 (1H, s), 7.86-7.81 (4H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 3.66 (2H, s), 2.55-2.33 (11H, m), 1.45-1.38 (2H, m), 1.31-1.22 (2H, m), 0.86 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 477[M+H]⁺.

【1239】

実施例９５
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９５)

【1240】

工程１
tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1241】

【化347】

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【1242】

アルゴン雰囲気下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン (476 mg, 4.34 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (8 mL) に溶解した。そこへ 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (800 mg, 4.30 mmol)、炭酸カリウム (1.78 g, 13.0 mmol) を加え、50℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた固体を真空乾燥して標記化合物 (1.27 g, 91%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.05-8.00 (2H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.49 (4H, t, J= 4.9 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.42 (9H, s).

【1243】

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1244】

【化348】

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【1245】

tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.27 g, 3.92 mmol) をメタノール (16 mL)、テトラヒドロフラン (4 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (208 mg) を加え、反応容器内を水素で置換し、室温で8時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.02 g, 92%) を得た。赤色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.77 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.35-6.27 (2H, m), 5.03 (2H, br.s), 3.41 (4H, br.s), 2.75 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.41 (9H, s).

【1246】

工程３
tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1247】

【化349】

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【1248】

tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程3) と同様の手法で、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (843 mg, 2.99 mmol) およびtert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.06 g、3.59 mmol) から標記化合物 (881 mg, 59%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.40 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 14.3, 2.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J= 8.7, 2.3 Hz), 7.15 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.07 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.48 (4H, s), 2.96 (4H, t, J= 5.0 Hz), 1.43 (9H, s).

【1249】

工程４
tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1250】

【化350】

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【1251】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (881 mg, 1.78 mmol) から標記化合物 (606 mg, 73%) を得た。黒色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.04 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 15.2, 2.3 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 9.4 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.23 (2H, br.s), 3.47 (4H, s), 2.89 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s).

【1252】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1253】

【化351】

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【1254】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程5) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (406 mg, 1.30 mmol) およびホルムアミジン酢酸塩 (1.05 g, 3.90 mmol) から標記化合物 (555 mg, 90%)を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.86 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.7, 2.6 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.29 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.52 (4H, s), 3.05 (4H, t, J= 5.0 Hz), 1.44 (9H, s).

【1255】

工程６
5-ブロモ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1256】

【化352】

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【1257】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (555 mg, 1.17 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (3 mL) から標記化合物 (203 mg, 46%) を得た。褐色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.84 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 13.5, 2.6 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1H, t, J= 9.1 Hz), 3.05 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.9 Hz).

【1258】

工程７
5-ブロモ-3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1259】

【化353】

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【1260】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (203 mg, 0.540 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (241 μL、3.24 mmol) から標記化合物 (171 mg, 81%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.85 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 7.65-7.62 (1H, m), 7.58 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.52-2.49 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【1261】

工程８
3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1262】

【化354】

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【1263】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例48、工程5 ) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (171 mg, 0.440 mmol) から標記化合物 (87 mg, 58%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.87 (1H, s), 8.44-8.40 (1H, m), 8.21 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.89-7.84 (1H, m), 7.77-7.72 (1H, m), 7.30-7.22 (1H, m), 3.13-3.08 (4H, m), 2.53-2.48 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【1264】

工程９
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物９５)

【1265】

【化355】

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【1266】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (40 mg, 0.118 mmol) およびロダニン (16 mg, 0.1118 mmol) から標記化合物 (20 mg, 38％) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.99 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.78-7.74 (1H, m), 7.66 (1H, s), 7.32-7.26 (1H, m), 3.25 (4H, s), 2.96 (4H, s), 2.56 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 455[M+H]⁺.

【1267】

実施例９６
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９６)

【1268】

【化356】

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【1269】

工程１
5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (39 mg, 0.115 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (13 mg, 0.115 mmol) から標記化合物 (12 mg, 22％) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.98 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 13.7, 2.4 Hz), 7.91 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, t, J = 9.3 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.64 (4H, s), 2.33 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 439[M+H]⁺.

【1270】

実施例９７
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９７)

【1271】

工程１
ジエチル 3-ニトロベンジルホスホネート

【1272】

【化357】

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【1273】

アルゴン雰囲気下、3-ニトロベンジル ブロミド (2.0 g, 9.26 mmol) をトルエン (20 mL) に溶解した。そこへ亜りん酸トリエチル (1.60 mL, 9.26 mmol) を加え、24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.05 g, 81%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.19-8.17 (1H, m), 8.14-8.10 (1H, m), 7.76-7.73 (1H, m), 7.63 (1H, t, J = 7.9 Hz), 4.04-3.94 (4H, m), 3.50 (1H, s), 3.44 (1H, s), 1.17 (6H, t, J = 7.1 Hz).

【1274】

工程２
tert-ブチル 4-(3-ニトロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1275】

【化358】

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【1276】

アルゴン雰囲気下、ジエチル 3-ニトロベンジルホスホネート (2.05 g, 7.51 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン (1.50 g, 7.51 mmol) を加えた。さらに水素化ナトリウム (60%, 330 mg, 8.26 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.85 g, 78%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.10-8.07 (1H, m), 8.02-8.01 (1H, m), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.50 (1H, s), 3.44 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.36 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.41 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.33 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.42 (9H, s).

【1277】

工程３
tert-ブチル 4-(3-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1278】

【化359】

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【1279】

tert-ブチル 4-(3-ニトロベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.85 g, 5.82 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (185 mg) をエタノール (5 mL) に懸濁して加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で15時間撹拌した。反応液をセライトでろ過,、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.44 g, 85%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.89 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.38-6.34 (2H, m), 6.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.91 (2H, s), 3.89 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.67-2.58 (2H, m), 2.32 (2H, d, J = 6.8 Hz), 1.62-1.52 (1H, m), 1.54 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.38 (9H, s), 1.03-0.93 (2H, m).

【1280】

工程４
tert-ブチル 4-(3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1281】

【化360】

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【1282】

アルゴン雰囲気下、 2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン(1.17 g, 4.14 mmol) をエタノール (20 mL) に溶解した。そこへtert-ブチル 4-(3-アミノベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.44 g, 4.97 mmol)、トリエチルアミン (1.13 mL, 8.28 mmol) を加え、室温で20時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解して1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.42 g, 70%) を得た。橙色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.42-7.40 (2H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.70-2.60 (2H, m), 2.52 (2H, d, J = 6.3 Hz), 1.73-1.66 (1H, m), 1.61 (2H, d, J = 12.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.11-1.00 (2H, m).

【1283】

工程５
tert-ブチル 4-(3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1284】

【化361】

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【1285】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.42 g, 2.90 mmol) から標記化合物 (1.17 g, 88%) を得た。褐色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.91 (1H, s), 7.40-7.38 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.8, 7.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (2H, d, J = 7.8 Hz), 6.72 (2H, d, J = 7.6 Hz), 5.22 (2H, s), 3.93 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.70-2.60 (2H, m), 2.46 (2H, d, J= 6.8 Hz), 1.70-1.63 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.38 (9H, s), 1.10-1.01 (2H, m).

【1286】

工程６
tert-ブチル 4-(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1287】

【化362】

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【1288】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程5) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.17 g、2.54 mmol) およびホルムアミジン酢酸塩 (793 mg, 7.62 mmol) から標記化合物 (1.21 g、quant) を得た。ピンク色固体:¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.89 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.66 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 12.7 Hz), 2.70-2.63 (2H, m), 2.63 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.80-1.71 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 11.5 Hz), 1.38 (9H, s), 1.14-1.04 (2H, m).

【1289】

工程７
tert-ブチル 4-(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1290】

【化363】

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【1291】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.21 g、2.54 mmol) およびトリブチリビニルスズ (813 μL、2.79 mmol) から標記化合物 (894 mg, 84%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.88 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.82 (1H, s), 7.80-7.76 (1H, m), 7.54-7.51 (2H, m), 7.28 (1H, d, J= 7.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 6.25 (1H, dd, J= 17.3, 1.5 Hz), 5.47 (1H, dd, J= 10.7, 1.5 Hz), 3.94 (2H, d, J= 11.5 Hz), 2.72-2.61 (2H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.81-1.72 (1H, m), 1.64 (2H, d, J = 13.4 Hz), 1.38 (9H, s), 1.16-1.05 (2H, m).

【1292】

工程８
tert-ブチル 4-(3-(5-ホルミル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1293】

【化364】

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【1294】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (894 mg, 2.14 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (536 μL、42.8 μmol) から標記化合物 (671 mg, 75%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.83-7.79 (2H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.33 (1H, d, J= 7.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.73-2.60 (2H, m), 2.65 (2H, d, J = 7.1 Hz), 1.82-1.73 (1H, m), 1.63 (2H, d, J = 11.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.15-1.05 (2H, m).

【1295】

工程９
tert-ブチル 4-(3-(5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1296】

【化365】

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【1297】

アルゴン雰囲気下、 tert-ブチル 4-(3-(5-ホルミル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (693 mg, 1.65 mmol) をトルエン (40 mL) に溶解した。そこへ1,3-プロパンジオール (119 μL, 1.65 mmol)、10-カンファースルホン酸 (38 mg, 0.165 mmol) を加え、ディーン・スターク装置を用いて3時間加熱還流した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (242 mg, 31%) を得た。白色アモルファス状物質:¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.89 (1H, s), 8.22 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.75-7.71 (2H, m), 7.54 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J= 7.8 Hz), 5.57 (1H, s), 4.16 (2H, dd, J= 11.2, 4.6 Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 3.98-3.91 (2H, m), 2.72-2.62 (2H, m), 2.64 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.12-1.99 (1H, m), 1.80-1.72 (1H, m), 1.64 (2H, d, J= 12.2 Hz), 1.47 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.38 (9H, s), 1.15-1.05 (2H, m).

【1298】

工程１０
5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1299】

【化366】

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【1300】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (242 mg, 0.506 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (169 mg, 88%) を得た。橙色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.88 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.69 (2H, m), 7.55-7.51 (2H, m), 7.28 (1H, d, J= 7.6 Hz), 5.57 (1H, s), 4.16 (2H, dd, J= 10.7, 4.9 Hz), 3.97 (2H, t, J= 11.0 Hz), 2.98 (2H, d, J = 12.2 Hz), 2.62 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.53-2.45 (2H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.20-1.10 (2H, m).

【1301】

工程１１
5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1302】

【化367】

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【1303】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (169 mg, 0.447 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (200 μL、2.68 mmol) から標記化合物 (125 mg, 71%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.88 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.75-7.70 (2H, m), 7.54 (2H, d, J= 8.3 Hz), 7.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.57 (1H, s), 4.16 (2H, dd, J = 10.7, 5.1 Hz), 4.01-3.94 (2H, m), 2.81 (2H, d, J = 10.2 Hz), 2.63 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.19 (3H, s), 2.12-2.00 (1H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.64-1.55 (1H, m), 1.62 (2H, d, J= 12.2 Hz), 1.48 (1H, d, J = 13.7 Hz), 1.31-1.22 (2H, m).

【1304】

工程１２
3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1305】

【化368】

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【1306】

3-(3-((4-エチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成 (実施例91、工程7) と同様の手法で、5-(1,3-ジオキサン-2-イル)-3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(125 mg, 0.318 mmol) から標記化合物 (72 mg, 68%)を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.16 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 7.82-7.79 (2H, m), 7.57-7.54 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.16 (3H, s), 1.91-1.82 (2H, m), 1.62 (2H, d, J = 13.2 Hz), 1.60-1.53 (1H, m), 1.31-1.21 (2H, m).

【1307】

工程１３
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９７)

【1308】

【化369】

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【1309】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (72 mg, 0.215 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (25 mg, 0.215 mmol) から標記化合物 (37 mg, 40%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.99 (1H, s), 8.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.14 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.66 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.38-3.27 (2H, m), 3.12 (2H, d, J = 12.0 Hz), 2.73 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.50 (3H, s), 1.88-1.80 (1H, m), 1.77 (2H, d, J= 14.4 Hz), 1.43-1.33 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【1310】

実施例９８
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９８)

【1311】

工程１
メチル 3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾエート

【1312】

【化370】

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【1313】

tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程3) と同様の手法で、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (800 mg, 2.84 mmol) およびメチル 3-アミノベンゾエート (515 mg, 3.41 mmol) から標記化合物 (581 mg, 58%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 8.42 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 8.26 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.88-7.86 (1H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.88 (3H, s).

【1314】

工程２
メチル 3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾエート

【1315】

【化371】

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【1316】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程4) と同様の手法で、メチル 3-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾエート (581 mg, 1.65 mmol) から標記化合物 (477 mg, 90%) を得た。黒色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, t, J= 2.0 Hz), 8.00-7.97 (1H, m), 7.50-7.48 (1H, m), 7.42 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.30 (2H, s), 3.86 (3H, s).

【1317】

工程３
メチル 3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンゾエート

【1318】

【化372】

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【1319】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程5) と同様の手法で、メチル 3-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)ベンゾエート (477 mg, 1.48 mmol) およびホルムアミジン酢酸塩 (462 mg, 4.44 mmol) から標記化合物 (518 mg, quant) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.99 (1H, s), 8.46 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18-8.15 (1H, m), 8.09-8.06 (1H, m), 7.80 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 8.3 Hz), 3.92 (3H, s).

【1320】

工程４
3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)安息香酸

【1321】

【化373】

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【1322】

アルゴン雰囲気下、メチル 3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ベンゾエート (502 mg, 1.48 mmol) をメタノール (15 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) に懸濁した。そこへ1規定水酸化ナトリウム (5 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルに再溶解して1規定水酸化ナトリウム溶液で抽出した。水層を1規定塩酸で酸性にし、飽和食塩水を加え、テトラヒドロフランで抽出した。テトラヒドロフラン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた固体を水で洗浄して標記化合物 (324 mg, 69%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 13.4 (1H, s), 8.99 (1H, s), 8.43 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.3 Hz), 8.14-8.11 (1H, m), 8.07-8.04 (1H, m), 7.78 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 0.6 Hz).

【1323】

工程５
(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン

【1324】

【化374】

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【1325】

アルゴン雰囲気下3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)安息香酸 (180 mg, 0.566 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへO-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート (241 mg, 0.679 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (355 μL, 2.04 mmol)、1-メチルピペラジン (75 μL, 0.679 mL) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮, 真空乾燥して標記化合物 (106 mg, 47%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.97 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98-7.94 (2H, m), 7.71 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.52-7.50 (1H, m), 3.65 (2H, s), 3.44 (2H, s), 2.38 (4H, s), 2.22 (3H, s).

【1326】

工程６
(4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン

【1327】

【化375】

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【1328】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノン (106 mg, 0.265 mmol) およびトリブチリビニルスズ (85 μL, 0.286 mmol) から標記化合物 (61 mg, 66%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.95 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11-8.08 (2H, m), 7.72-7.68 (1H, m), 7.55 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.49 (1H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.47-3.40 (2H, m), 2.39-2.29 (4H, m), 2.20 (3H, s).

【1329】

工程７
3-(3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1330】

【化376】

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【1331】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、(4-メチルピペラジン-1-イル)(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン (61 mg, 0.176 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (44 μL, 3.52 μmol) から標記化合物 (34 mg, 55%) を得た。微黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.22 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11-8.09 (1H, m), 8.04 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.41-2.31 (4H, m), 2.21 (3H, s).

【1332】

工程８
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９８)

【1333】

【化377】

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【1334】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (34 mg, 0.0973 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.0973 mmol) から標記化合物 (25 mg, 56%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.08 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.09-8.06 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.72 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.69 (2H, s), 3.45 (2H, s), 2.51-2.38 (4H, m), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【1335】

実施例９９
5-((3-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９９)

【1336】

工程１
(3-(5-ブロモイ-3H-ミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)メタノン

【1337】

【化378】

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【1338】

(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)(4-メチルピペラジン-1-イル)メタノンの合成 (実施例98、工程5) と同様の手法で、3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)安息香酸 (124 mg, 0.390 mmol) および1-シクロヘキシルピペラジン (79 mg, 0.468 mmol) から標記化合物 (148 mg, 81%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.96 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 7.97-7.93 (2H, m), 7.71 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.63 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.59-2.50 (4H, m), 2.31-2.24 (1H, m), 1.77-1.70 (4H, m), 1.57 (1H, d, J= 12.0 Hz), 1.19 (4H, t, J = 9.5 Hz), 1.10-1.01 (1H, m).

【1339】

工程２
(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン

【1340】

【化379】

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【1341】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、(3-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)メタノン (148 mg, 0.316 mmol) およびトリブチリビニルスズ (101 μL, 0.348 mmol) から標記化合物 (136 mg, quant) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.95 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.09-8.07 (2H, m), 7.65-7.60 (1H, m), 7.58-7.53 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 6.25 (1H, dd, J = 17.6, 1.2 Hz), 5.48 (1H, dd, J = 10.7, 1.2 Hz), 3.63 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.58-2.50 (4H, m), 2.30-2.24 (1H, m), 1.77-1.69 (4H, m), 1.57 (1H, d, J = 11.0 Hz), 1.23-1.13 (4H, m), 1.10-1.03 (1H, m).

【1342】

工程３
3-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1343】

【化380】

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【1344】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)-(3-(5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)メタノン (136 mg, 0.316 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (79 μL, 6.32 μmol) から標記化合物 (62 mg, 47%) を得た。微黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 9.22 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.11-8.07 (1H, m), 8.04-7.99 (2H, m), 7.73 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.53 (1H, d, J= 6.6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.41 (2H, s), 2.59-2.49 (4H, m), 2.29-2.22 (1H, m), 1.77-1.68 (4H, m), 1.58-1.53 (1H, m), 1.24-1.13 (4H, m), 1.10-1.00 (1H, m).

【1345】

工程４
5-((3-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物９９)

【1346】

【化381】

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【1347】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-カルボニル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (62 mg, 0.149 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (17 mg, 0.149 mmol) から標記化合物 (25 mg, 56%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.08 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.12 (1H, s), 8.08-8.06 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.89 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.67 (2H, s), 3.42 (2H, s), 2.68-2.52 (4H, m), 2.36-2.30 (1H, m), 1.78-1.70 (4H, m), 1.56 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.24-1.13 (4H, m), 1.10-1.01 (1H, m).
ESI-MS(m/z): 517[M+H]⁺.

【1348】

実施例１００
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１００)

【1349】

工程１
tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1350】

【化382】

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【1351】

アルゴン雰囲気下、2,4-ジフルオロニトロベンゼン (1.0 g, 6.29 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解した。そこへ1-エチル-3-メチルイミダゾリウム ジメチル ホスファート (11.6 g) を加え均一な溶液とした。さらに1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.41 g, 7.55 mmol)、炭酸カリウム (2.60 g, 18.8 mmol) を加え、 室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.80 g, 88%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.05 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 14.9, 2.7 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.42 (4H, t, J = 5.4 Hz), 1.49 (9H, s).

【1352】

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1353】

【化383】

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【1354】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.80 g, 5.53 mmol) をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム−活性炭 (180 mg) をエタノール (5 mL) に懸濁して加え、反応容器内を水素で置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.61 g, 98%) を得た。赤色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.70-6.65 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 4.61 (2H, s), 3.41 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.87 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.41 (9H, s).

【1355】

工程３
tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1356】

【化384】

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【1357】

tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程3) と同様の手法で、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (1.28 g、4.53 mmol) およびtert-ブチル 4-(4-アミノ-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.61 g, 5.43 mmol) から標記化合物 (1.95 g, 87%) を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.94 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.53 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 14.0, 2.6 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 3.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.18 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).

【1358】

工程４
tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1359】

【化385】

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【1360】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.95 g, 3.92 mmol) から標記化合物 (1.66 g, 91%) を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.44-7.39 (2H, m), 6.86 (1H, dd, J = 14.1, 2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 6.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.14 (2H, s), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.42 (9H, s).

【1361】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1362】

【化386】

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【1363】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例65、工程5) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.66 g, 3.56 mmol) およびホルムアミジン酢酸塩 (1.11 g, 10.7 mmol) から標記化合物 (1.63 g, 96%) を得た。ピンク色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.66 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 14.0, 2.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 3.48 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.30 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.43 (9H, s).

【1364】

工程６
5-ブロモ-3-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1365】

【化387】

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【1366】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.63 g, 3.42 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (9 mL) から標記化合物 (1.04 g, 81%) を得た。ベージュ色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.64 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 14.1, 2.7 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.85 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.67 (1H, s).

【1367】

工程７
5-ブロモ-3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1368】

【化388】

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【1369】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(2-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (500 mg, 1.33 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (594 μL, 7.98 mmol) から標記化合物 (499 mg, 96%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.65 (1H, s), 8.17 (1H, dd, J= 8.3, 0.5 Hz), 7.55 (1H, dd, J= 8.3, 0.5 Hz), 7.51 (1H, t, J= 8.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 14.1, 2.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J= 9.0, 2.7 Hz), 3.30 (4H, t, J= 5.0 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1370】

工程８
3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン

【1371】

【化389】

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【1372】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例63、工程2) と同様の手法で、5-ブロモ-3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (499 mg, 1.28 mmol) およびトリブチリビニルスズ (410 μL, 1.41 mmol) から標記化合物 (363 mg, 84%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.57 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55-7.51 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J = 14.1, 2.7 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 17.4, 10.9 Hz), 6.14 (1H, dd, J = 17.6, 1.5 Hz), 5.43 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1373】

工程９
3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1374】

【化390】

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【1375】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン (363 mg, 1.08 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (271 μL, 21.6 μmol) から標記化合物 (62 mg, 47%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.96 (1H, s), 8.89 (1H, d, J= 16.3 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 14.3, 2.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 3.33-3.30 (4H, m), 2.47 (4H, t, J= 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1376】

工程１０
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１００)

【1377】

【化391】

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【1378】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (99 mg, 0.292 mmol) およびロダニン (39 mg, 0.292 mmol) から標記化合物 (99 mg, 74%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.78 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, s), 7.65 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 13.9, 2.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 3.42 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.79 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 455[M+H]⁺.

【1379】

実施例１０１
5-((3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０１)

【1380】

【化392】

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【1381】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (106 mg, 0.312 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (37 mg, 0.312 mmol) から標記化合物 (90 mg, 66%) を得た。黄土色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.30 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 14.1, 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 3.33 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.30 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 439[M+H]⁺.

【1382】

実施例１０２
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０２)

【1383】

工程１
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1384】

【化393】

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【1385】

0 ℃ で tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 3.35 mmol) の塩化メチレン (5 mL)、水（5 mL）、酢酸（8 mL） 溶液に亜硝酸ナトリウム (608 mg, 12.66 mmol) を加え、室温で2 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し目的とする標記化合物 (1.56 g, quant.) を得た。
黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.50 (4H, t, J = 5.5 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.5 Hz), 1.44 (9H, s).

【1386】

工程２
5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1387】

【化394】

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【1388】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.56 g, 3.40 mmol) のクロロホルム (3 mL） 溶液に 0 ℃で トリフルオロ酢酸 (15 mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下、溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重層水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、減圧下、溶媒を留去し、目的とする標記化合物 (358 mg, 30%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.17 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.78 (1H, br s).

【1389】

工程３
5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1390】

【化395】

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【1391】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (358 mg, 1.0 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に 37% ホルムアルデヒド水溶液 (508 mg, 7.0 mmol) を加え室温で 1 時間撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (625 mg, 3.0 mmol) を加え、一晩室温で撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (164 mg, 45 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.70 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.41 (3H, s).

【1392】

工程４
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1393】

【化396】

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【1394】

アルゴン気流下、5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (164 mg, 0.44mmol)、トリブチルビニルスズ (152 mg, 0.48 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(46 mg, 0.04 mmol) のトルエン (50 mL) 溶液を一晩還流した。反応終了後反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリルに溶かし、アセトニトリル層をヘキサンで洗浄した。アセトニトリル層を回収し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (60 mg, 44 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 17.6, 10.9 Hz), 6.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.67 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.33 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

【1395】

工程５
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1396】

【化397】

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【1397】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (60 mg, 0.19 mmol) の 水 (1 mL), 1,4-ジオキサン (3 mL) 混合溶液に、2,6-ルチジン (41 mg, 0.38 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (23 m, 0.01 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (163 mg, 0.76 mmol) を加え室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液に、飽和重層水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (19 mg, 32 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.19 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (3H, s).

【1398】

工程６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０２)

【1399】

【化398】

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【1400】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (19 mg, 0.06 mmol)、チアゾリジン-2,4-ジオン (7 mg, 0.06 mmol) のエタノール (5 mL) 懸濁液にピペリジン (13 mg, 0.015 mmol) を加え 80 ℃で 20 時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、ろ過し、エタノールで洗浄した。結晶を回収し乾燥させ、目的とする標記化合物 (4 mg, 16 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.82 (1H, br s), 8.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, s), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.38 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.74 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.42 (3H, s).

【1401】

実施例１０３
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン （化合物１０３)

【1402】

工程１
tert-ブチル 5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート

【1403】

【化399】

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【1404】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 5-ブロモ-3-ヨード-1H-インドール-1-カルボキシレート (1.00 g, 2.08 mmol)、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (599 mg, 1.98 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(228 mg, 0.20 mmol)、炭酸カリウム (734 mg, 6.93 mmol) の 水 (4 mL), N, N-ジメチルホルムアミド (16 mL) 溶液を 90 ℃で 2 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (645 mg, 69 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.03 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.28 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.61 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (9H, s).

【1405】

工程２
tert-ブチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-1H-インドール-1-カルボキシレート

【1406】

【化400】

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【1407】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (645 mg, 1.37 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (422 mg, 2.74 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(158 mg, 0.14 mmol)、炭酸カリウム (508 mg, 4.80 mmol) の 水 (5.5 mL)、ジメトキシエタン (22 mL) 溶液を 90 ℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (130 mg, 23 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.6, 10.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.21 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s), 1.68 (9H, s).

【1408】

工程３
tert-ブチル 5-ホルミル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート

【1409】

【化401】

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【1410】

tert-ブチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-1H-インドール-1-カルボキシレート (130 mg, 0.31 mmol) の 水 (1 mL)、1,4-ジオキサン (3 mL) 混合溶液に、2,6-ルチジン (66 mg, 0.62 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (39 mg, 0.05 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (266 mg, 1.25 mmol) を加え室温で 4 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、ろ過した。ろ液に、飽和重層水を加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (81 mg, 62 %) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.07 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.55 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.30 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s), 1.70 (9H, s).

【1411】

工程４
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-5-カルボアルデヒド

【1412】

【化402】

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【1413】

tert-ブチル 5-ホルミル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート (130 mg, 0.31 mmol) のクロロホルム (5 mL) 溶液に 0 ℃で トリフルオロ酢酸 (4 mL) を加え、室温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒およびトリフルオロ酢酸を留去し、残渣にクロロホルムを加え、飽和重層水で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出した後、有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (12 mg, 12 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.04 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 0.5 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 0.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.29 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

【1414】

工程５
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０３)

【1415】

【化403】

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【1416】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インドール-5-カルボアルデヒド (12 mg, 0.04 mmol)、チアゾリジン-2,4-ジオン (5 mg, 0.04 mmol) のエタノール (5 mL) 懸濁液にピペリジン (一滴) を加え80 ℃で 20 時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、ろ過し、エタノールで洗浄した。結晶を回収し乾燥させ、目的とする標記化合物 (2 mg, 12 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.97 (1H, br s), 11.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.87 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.63 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.35 (3H, s).

【1417】

実施例１０４
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０４)

【1418】

工程１
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール

【1419】

【化404】

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【1420】

アルゴン雰囲気下、 2-クロロピリジン-3-オール (5.0 g, 38.6 mmol) を水 (35 mL) に懸濁した。そこへ炭酸水素ナトリウム (4.86 g, 57.9 mmol) を加え、90℃で溶解するまで撹拌した。37% ホルムアルデヒド水溶液 (10.55 mL, 135 mmol) を6回に分けて加えた (反応液を90℃にし、最初に3 mLを加え、90分毎に2 mLを3回、0.55 mLを1回加えた。さらに0.50 mLを15時間後に加えた)。90℃で4時間撹拌後、0℃に冷却し、氷 (20 mL) を加え、6規定塩酸 (10 mL) でpHを1に調整した後、0℃で90分撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (4.38 g, 71%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.5 (1H, s), 7.33 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 0.5 Hz), 5.36 (1H, s), 4.40 (2H, d, J= 4.4 Hz).

【1421】

工程２
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードピリジン-3-オール

【1422】

【化405】

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【1423】

アルゴン雰囲気下、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-オール (4.38 g, 27.4 mmol) を水 (80 mL) に懸濁した。そこへ炭酸水素ナトリウム (6.90 g, 82.2 mmol) を加え、反応液が澄明になるまで撹拌した。ヨウ素 (7.30 g, 28.8 mmol) を加え、室温で40時間撹拌した。反応液に2規定硫酸水素ナトリウム水溶液を加えてpHを3に調整した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄、真空乾燥して標記化合物 (4.31 g, 55%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.4 (1H, s), 7.75 (1H, s), 4.40 (2H, s).

【1424】

工程３
2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-((トリメチルシリル)エチニル)ピリジン-3-オール

【1425】

【化406】

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【1426】

アルゴン雰囲気下、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-ヨードピリジン-3-オール (4.31 g, 15.1 mmol) をクロロホルム (30 mL)、テトラヒドロフラン (15 mL) に溶解した。そこへトリメチルシリルacetylene (3.25 mL, 21.1 mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (354 mg, 0.453 mmol)、ヨウ化銅(Ｉ) (48 mg, 0.227 mmol) を加え、反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。そこへTEA (7.10 mL, 46.8 mmol) を加え、室温で90分撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定塩酸で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.13 g, 81%) を得た。黄色固体: H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.3 (1H, s), 7.30 (1H, s), 5.40 (1H, t, J= 5.9 Hz), 4.39 (2H, d, J = 5.4 Hz), 0.25 (9H, s).

【1427】

工程４
(7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール

【1428】

【化407】

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【1429】

アルゴン雰囲気下、2-クロロ-6-(ヒドロキシメチル)-4-((トリメチルシリル)エチニルピリジン-3-オール(3.54 g, 13.8 mmol) をメタノール (25 mL) に溶解した。そこへヨウ化銅(Ｉ) (131 mg, 0.690 mmol)、ジイソプロピルアミン (3.30 mL, 23.5 mmol) を加え、50℃で6時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、飽和重層水 (8 mL) を加え、次いで1規定水酸化ナトリウム水溶液 (16 mL) を加えて室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (1.79 g, 71%) を得た。 黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 0.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.61 (2H, d, J = 5.9 Hz).

【1430】

工程５
フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール

【1431】

【化408】

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【1432】

アルゴン雰囲気下、(7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール (1.79 g, 9.74 mmol) をエタノール (50 mL) に溶解した。そこへ亜鉛 (1.91 g, 29.2 mmol) を加え、 70℃に加熱した。さらに濃塩酸 (4.87 mL, 0.0195 mmol) を加え、1時間加熱還流した。反応液をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル (53 mL) と水 (8 mL) に溶解し、20%炭酸水素ナトリウム水溶液 (17 mL) を滴下して1時間加熱還流した。酢酸エチル層を分け、水層をセライトを用いてろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (316 mg, 22%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.84 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.74 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 2.2, 1.0 Hz), 5.42 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.6 Hz).

【1433】

工程６
フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメチル アセテート

【1434】

【化409】

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【1435】

アルゴン雰囲気下、フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメタノール (316 mg, 2.12 mmol) をピリジン (2 mL) に溶解した。そこへ無水酢酸 (601 μL, 6.36 mmol) を加え、室温で90分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (381 mg, 94%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.92 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.26 (1H, dd, J = 2.2, 0.5 Hz), 7.75 (1H, s), 7.09-7.08 (1H, m), 5.21 (2H, s), 2.11 (3H, s).

【1436】

工程７
(3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル アセテート

【1437】

【化410】

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【1438】

アルゴン雰囲気下、フロ[2,3-c]ピリジン-5-イルメチル アセテート (381 mg, 1.99 mmol) を塩化メチレン (10 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ臭素 (717 μL, 13.9 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で48時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (145 mg, 27%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.00 (1H, s), 8.58 (1H, s), 7.65 (1H, s), 5.25 (2H, s), 2.12 (3H, s).

【1439】

工程８
(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル アセテート

【1440】

【化411】

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【1441】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成(実施例48、工程4 ) と同様の手法で、(3-ブロモフロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル アセテート (145 mg, 0.537 mmol) および1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (195 mg, 0.644 mmol) から標記化合物 (86 mg, 44%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.96 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.54 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J= 8.8 Hz), 5.25 (2H, s), 3.21 (4H, t, J= 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.24 (3H, s), 2.10 (3H, s).

【1442】

工程９
(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール

【1443】

【化412】

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【1444】

アルゴン雰囲気下、(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチル アセテート (86 mg, 0.235 mmol) をメタノール (2 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへナトリウムメトキシド メタノール溶液 (47 μL, 0.235 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で30分撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (42 mg, 55%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.36 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1445】

工程１０
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1446】

【化413】

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【1447】

3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒドの合成 (実施例83、工程6 ) と同様の手法で、(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メタノール (42 mg, 0.130 mmol) および二酸化マンガン (200 mg) から標記化合物 (31 mg, 74%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.69 (1H, s), 8.46 (1H, d, J = 0.7 Hz), 7.65 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1448】

工程１１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０４)

【1449】

【化414】

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【1450】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボアルデヒド (31 mg, 0.097 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.097 mmol) から標記化合物 (17 mg, 42%)を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.16 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.55 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.68 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.54 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1451】

実施例１０５
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０５)

【1452】

工程１
メチル 6-ヒドロキシニコチネート

【1453】

【化415】

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【1454】

アルゴン雰囲気下、6-ヒドロキシニコチン酸 (5.0 g, 35.9 mmol) をメタノール (50 mL) に懸濁した。そこへ濃硫酸 (2 mL) を加え、15時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣を水に再溶解して飽和重層水でpHを8に調整した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた固体をエーテルで洗浄して標記化合物 (白色固体, 2.94 g, 54%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.1 (1H, br.s), 8.04 (1H, dd, J = 2.7, 0.5 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 9.6, 2.6 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 9.6, 0.6 Hz), 3.77 (3H, s).

【1455】

工程２
メチル 6-ヒドロキシ-5-ヨードニコチネート

【1456】

【化416】

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【1457】

アルゴン雰囲気下、メチル 6-ヒドロキシニコチネート (2.94 g, 19.2 mmol) をメタノール (30 mL) に懸濁した。そこへN-ヨードコハク酸イミド (4.32 g, 19.2 mmol) を加え、50℃で1時間撹拌した。さらに濃塩酸 (0.15 mL) を加え、 50℃で20時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水 (120 mL) を加え、析出物をろ取し、水で洗浄、真空乾燥して標記化合物 (3.88 g, 72.5%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.5 (1H, br.s), 8.37 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 2.2 Hz), 3.33 (3H, s).

【1458】

工程３
メチル 6-ヒドロキシ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ニコチネート

【1459】

【化417】

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【1460】

アルゴン雰囲気下、メチル 6-ヒドロキシ-5-ヨードニコチネート(5.19 g, 18.6 mmol) をテトラヒドロフラン (36 mL) に溶解した。そこへ酢酸パラジウム (42 mg, 0.186 mmol)、トリフェニルホスフィン (98 mg, 0.372 mmol)、n-ブチルアミン (3.91 mL, 37.2 mmol)、ヨウ化銅(Ｉ) (71 mg, 0.372 mmol) を加え、反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。そこへトリメチルシリルアセイレン(3.34 mL, 24.2 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、1規定塩酸で洗浄した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をまとめて飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (4.12 g, 89%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.6 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.92 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.77 (3H, s), 0.22 (9H, s).

【1461】

工程４
メチル フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

【1462】

【化418】

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【1463】

アルゴン雰囲気下、メチル 6-ヒドロキシ-5-((トリメチルシリル)エチニル)ニコチネート (4.11 g, 16.5 mmol) をエタノール (25 mL) に溶解した。そこへヨウ化銅(Ｉ) (157 mg, 0.825 mmol) を加え、トリエチルアミン (25 mL) で希釈し、70℃で5時間撹拌した。さらに炭酸カリウム (2.28 g, 16.5 mmol) を加え、70℃で7時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、メタノール (25 mL) で希釈した後、活性炭 (1.3 g) を加え、 30分加熱還流した。反応混合物をセライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (425 mg, 15%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (3H, s).

【1464】

工程５
エチル 3-ブロモフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

【1465】

【化419】

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【1466】

アルゴン雰囲気下、メチル フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート (675 mg, 3.81 mmol) を塩化メチレン (12 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ臭素 (9.8 mL, 190 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重層水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、白色固体 (710 mg) を得た。この白色固体をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ 1M 水酸化カリウム エタノール溶液 (3 mL) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で5分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (521 mg, 51%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.61 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1467】

工程６
エチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート

【1468】

【化420】

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【1469】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成(実施例48、工程4) と同様の手法で、エチル 3-ブロモフロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート (354 mg, 1.31 mmol) および1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (473 mg, 1.57 mmol) から標記化合物 (227 mg, 47%) を得た。標記化合物 (227 mg, 47%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 9.23 (1H, d, J= 0.7 Hz), 8.69 (1H, s), 8.46 (1H, d, J= 0.7 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1470】

工程７
(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール

【1471】

【化421】

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【1472】

(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノールの合成(実施例23、工程4) と同様の手法で、エチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート (227 mg, 0.621 mmol) およびリチウムアルミニウムヒドリド テトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 1.86 mL, 1.86 mmol) から標記化合物 (64 mg, 32%)を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.38 (1H, s), 8.30 (2H, d, J = 1.7 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.67 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1473】

工程８
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1474】

【化422】

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【1475】

3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒドの合成 (実施例83、工程6 ) と同様の手法で、(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール (64 mg, 0.198 mmol) および二酸化マンガン (300 mg) から標記化合物 (31 mg, 49%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.2 (1H, s), 8.92 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.85 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.58 (1H, s), 7.67 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1476】

工程９
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０５)

【1477】

【化423】

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【1478】

5-((1-(3-モルホリノプロピル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成 (実施例1、工程5) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[2,3-b]ピリジン-5- カルボアルデヒド (31 mg, 0.097 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.097 mmol) から標記化合物 (6 mg, 15%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.50 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.35 (4H, s), 2.84 (4H, s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1479】

実施例１０６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１０６)

【1480】

工程１
2-ブロモピリジン-3-イル アセテート

【1481】

【化424】

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【1482】

アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-3-ヒドロキシピリジン (5.0 g, 28.7 mmol) を塩化メチレン (75 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (15.7 mL, 114.8 mmol) を加えた。さらにアセチルクロリド (4.08 mL, 57.4 mmol) の塩化メチレン溶液 (25 mL) を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (5.61 g, 90%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, dd, J = 4.4, 1.7 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 8.3, 1.7 Hz), 7.57-7.54 (1H, m), 2.37 (3H, s).

【1483】

工程２
フロ[3,2-b]ピリジン

【1484】

【化425】

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【1485】

アルゴン雰囲気下、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(594 mg, 0.779 mmol)、ヨウ化銅(Ｉ) (297 mg, 1.56 mmol) をテトラヒドロフラン (130 mL) に懸濁した。そこへトリエチルアミン (53 mL, 389.7 mmol) を加えた。さらに2-ブロモピリジン-3-イル アセテート (5.61 g, 26.0 mmol) とトリメチルシリルアセチレン (4.67 mL, 33.8 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (20 mL) を加え、室温で90分撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をメタノール(60 mL) に溶解し、フッ化カリウム (5.43 g, 93.5 mmol) を少量ずつ加え、室温で20時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.20 g, 71%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.54-8.52 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 2.3, 0.6 Hz), 8.06-8.03 (1H, m), 7.36-7.33 (1H, m), 7.15-7.14 (1H, m).

【1486】

工程３
3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン

【1487】

【化426】

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【1488】

アルゴン雰囲気下、フロ[3,2-b]ピリジン (835 mg, 7.01 mmol) を四塩化炭素 (70 mL) に溶解し、-10℃に冷却した。そこへ臭素 (361 μL, 7.01 mmol) の四塩化炭素溶液 (30 mL) を滴下し、室温まで徐々に昇温させながら18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解してシリカゲルパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、得られた固体 (958 mg) をメタノール (12 mL) に溶解した。そこへ 10% 水酸化ナトリウム水溶液 (3 mL) を加え、室温で5分撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解して水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (644 mg, 46%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.66 (1H, dd, J = 4.9, 1.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.4, 1.3 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz).

【1489】

工程４
3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン 4-オキシド

【1490】

【化427】

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【1491】

アルゴン雰囲気下、3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン(1.20 g, 6.03 mmol) を塩化メチレン (40 mL) に溶解した。そこへm-クロロ過安息香酸 (2.23 g, 9.05 mmol) を加え、室温で49時間撹拌した。反応液をアルミナ (80 g) を用いてろ過し、ろ液を濃縮、真空乾燥して標記化合物 (932 mg, 72%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.26-8.23 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 3.2 Hz), 7.24-7.20 (1H, m).

【1492】

工程５
3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル

【1493】

【化428】

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【1494】

アルゴン雰囲気下、 3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン-4-オキシド (932 mg, 4.35 mmol) をアセトニトリル (70 mL) に溶解した。そこへトリエチルアミン (889 mL, 6.53 mmol)、トリメチルシリルシアニド (1.35 mL, 10.9 mmol) を加え、84時間加熱還流した。反応液を濃縮し、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (534 mg, 55%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, s), 7.93 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz).

【1495】

工程６
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル

【1496】

【化429】

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【1497】

アルゴン雰囲気下、 3-ブロモフロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル (534 mg, 2.39 mmol) を1,4-ジオキサン (20 mL), 水 (4 mL) に溶解した。そこへ1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (867 mg, 2.87 mmol)、炭酸ナトリウム (887 mg, 8.37 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(110 mg, 0.0956 mmol) を加え、反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、100℃で12時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、得られた固体をヘキサン/酢酸エチル (1/1, 10 mL) で洗浄して標記化合物 (570 mg, 75%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.95 (1H, s), 8.35 (1H, d, J= 8.5 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s)

【1498】

工程７
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1499】

【化430】

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【1500】

アルゴン雰囲気下、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリル (570 mg, 1.79 mmol) を塩化メチレン(18 mL)に溶解し、0℃に冷却した。 そこへジイソブチルアルミニウムヒドリド トルエン溶液 (1.0 M, 2.15 mL, 2.15 mmol) を滴下し、-78℃で3時間撹拌した。ジイソブチルアルミニウムヒドリド トルエン溶液 (1.0 M, 2.15 mL, 2.15 mmol) を追加し、-78℃で1時間撹拌した。反応液に1規定塩酸 (8 mL) を加え、0℃に昇温して4時間撹拌した。1規定水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (112 mg, 20%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.90 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (2H, d, J= 8.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.48 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.24 (3H, s).

【1501】

工程８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１０６)

【1502】

【化431】

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【1503】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (35 mg, 0.109 mmol) およびロダニン (15 mg, 0.109 mmol) から標記化合物 (31 mg, 64%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.21-8.17 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, s), 3.34 (4H, s), 2.88 (4H, s), 2.52 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【1504】

実施例１０７
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０７)

【1505】

【化432】

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【1506】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (81 mg, 0.252 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (30 mg, 0.252 mmol) から標記化合物 (69 mg, 65%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.81 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.32 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1507】

実施例１０８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１０８)

【1508】

工程１
メチル 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシレート

【1509】

【化433】

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【1510】

アルゴン雰囲気下、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボアルデヒド (2.0 g, 13.5 mmol) をメタノール (15 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ水酸化カリウム (2.32 g, 35.1 mmol) を加えた。さらにヨウ素 (4.45 g, 17.6 mmol) のメタノール溶液 (45 mL) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で4時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、1M 亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.08 g, 86%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.89-7.85 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.65 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s), 3.24 (2H, t, J = 8.8 Hz).

【1511】

工程２
メチル ベンゾフラン-5-カルボキシレート

【1512】

【化434】

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【1513】

アルゴン雰囲気下、メチル 2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-カルボキシレート (2.08 g, 11.7 mmol) をクロロベンゼン (20 mL) に溶解した。そこへN-ブロモコハク酸イミド (2.28 g, 12.8 mmol)、2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル) (38 mg, 0.233 mmol) を加え、85℃で4時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.20 g, quant) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.55-7.52 (1H, m), 6.85-6.84 (1H, m), 3.95 (3H, s).

【1514】

工程３
メチル 3-ブロモベンゾフラン-5-カルボキシレート

【1515】

【化435】

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【1516】

アルゴン雰囲気下、メチル ベンゾフラン-5-カルボキシレート (2.20 g, 11.7 mmol) を塩化メチレン (20 mL) に溶解し、 0℃に冷却した。そこへ臭素 (600 μL, 11.7 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で90分撹拌した。反応液を1M 亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた固体 (3.55 g) をテトラヒドロフラン (15 mL) に溶解し、0℃に冷却した。水酸化カリウム (698 mg, 10.6 mmol) のメタノール溶液 (5 mL) を滴下し、0℃で20分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.93 g, 71%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.30 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.97 (3H, s).

【1517】

工程４
メチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-カルボキシレート

【1518】

【化436】

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【1519】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、メチル 3-ブロモベンゾフラン-5-カルボキシレート (400 mg, 1.57 mmol) および1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (569 mg, 1.88 mmol) から標記化合物 (368 mg, 67%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, s), 8.00 (1H, dd, J= 8.5, 1.7 Hz), 7.77 (1H, d, J= 8.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.89 (3H, s), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1520】

工程５
(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メタノール

【1521】

【化437】

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【1522】

(1-(3-(2-モルホリノエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メタノールの合成(実施例23、工程4) と同様の手法で、メチル 3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-カルボキシレート (368 mg, 1.05 mmol) およびリチウムアルミニウムヒドリド テトラヒドロフラン溶液 (1.0 M, 3.15 mL, 3.15 mmol) から標記化合物 (195 mg, 58%)を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.20 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.58-7.55 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J= 8.4, 1.3 Hz), 7.07 (2H, d, J= 8.8 Hz), 5.22 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.9 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).

【1523】

工程６
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-カルボアルデヒド

【1524】

【化438】

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【1525】

3-(3-((4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-カルボキシカルボアルデヒドの合成 (実施例83、工程6 ) と同様の手法で、(3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メタノール (195 mg, 0.605 mmol) および二酸化マンガン (1.0 g) から標記化合物 (98 mg, 51%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.42 (1H, s), 7.94 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.50-2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1526】

工程７
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１０８)

【1527】

【化439】

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【1528】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-カルボアルデヒド (34 mg, 0.106 mmol) およびロダニン (14 mg, 0.106 mmol) から標記化合物 (30 mg, 65%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42 (4H, s), 3.10 (4H, s), 2.69 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【1529】

実施例１０９
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１０９)

【1530】

【化440】

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【1531】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾフラン-5-カルボアルデヒド (58 mg, 0.181 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (21 mg, 0.181 mmol) から標記化合物 (13 mg, 17%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.64-7.59 (3H, m), 7.12 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.30 (4H, s), 2.72 (4H, s), 2.42 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 420[M+H]⁺.

【1532】

実施例１１０
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１０)

【1533】

工程１
3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド

【1534】

【化441】

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【1535】

アルゴン雰囲気下、1-ベンゾチオフェン-5-カルボアルデヒド (500 mg, 3.08 mmol) を酢酸 (5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ臭素 (238 μL, 4.62 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え、 酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和重層水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (596 mg, 80%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.2 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 0.7 Hz), 8.00-7.86 (2H, m), 7.57 (1H, s).

【1536】

工程２
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド

【1537】

【化442】

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【1538】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(596 mg, 2.47 mmol) および1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (897 mg, 2.96 mmol) から標記化合物 (771 mg, 93%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.42 (1H, d, J= 1.0 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.85 (1H, s), 7.51 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.45 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1539】

工程３
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１０)

【1540】

【化443】

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【1541】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(349 mg, 1.04 mmol) およびロダニン (138 mg, 1.04 mmol) から標記化合物 (322 mg, 69%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.78 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 9.1, 2.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.17 (2H, d, J= 8.8 Hz), 3.44 (4H, s), 3.15 (4H, s), 2.71 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 452[M+H]⁺.

【1542】

実施例１１１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１１)

【1543】

【化444】

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【1544】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[b]チオフェン-5-カルボアルデヒド(365 mg, 1.08 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (127 mg, 1.08 mmol) から標記化合物 (250 mg, 53%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.10 (1H, s), 7.79 (2H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.3, 1.2 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.79 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【1545】

実施例１１２
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１１２)

【1546】

工程１
tert-ブチル 4-(4-((2-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1547】

【化445】

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【1548】

tert-ブチル 4-(4-アミノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(50 mg, 0.177 mmol)、2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン (59 mg, 0.213 mmol) のエタノール (1 mL) 溶液中に、トリエチルアミン (49 μL) を室温で滴下した。一晩撹拌し、反応終了後、減圧下濃縮乾固し、標記化合物 (85 mg, quant., 0.18 mmol) を得た。赤褐色固: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.59 (1H, s), 9.05 (1H, s), 7.63-7.50 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (1H, s), 3.98-3.88 (4H, m), 3.43-3.34 (4H, m), 1.50 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 478[M+H]⁺.

【1549】

工程２
tert-ブチル 4-(4-((5-アミノ-2-ブロモピリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1550】

【化446】

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【1551】

tert-ブチル 4-(4-((2-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (85 mg, 0.177 mmol) のエタノール (4 mL)、水 (2 mL) の混合溶液中に、鉄粉 (30 mg, 0.53 mmol)、塩化アンモニウム (19 mg, 0.35 mmol) を室温で添加した。還流条件下、3時間撹拌し、反応終了後セライトろ過、減圧下濃縮乾固した。酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (79 mg, 99 %, 0.17 mmol) を得た。赤茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.64 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.1 Hz), 6.77 (1H, s), 6.07 (1H, br s), 3.51 (4H, t, J = 4.1 Hz), 3.38-3.35 (2H, m), 3.03 (4H, t, J = 4.1 Hz), 1.42 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 448[M+H]⁺.

【1552】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1553】

【化447】

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【1554】

tert-ブチル 4-(4-((5-アミノ-2-ブロモピリジン-4-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (79 mg, 0.177 mmol) の2-メトキシエタノール (5 mL) 溶液中にホルムアミジン酢酸塩 (55 mg, 0.531 mmol) を添加した。還流条件下、4時間撹拌した後、減圧下濃縮乾固した。標記化合物 (81 mg, 99 %, 0.17 mmol) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.92 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.50 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 458[M+H]⁺.

【1555】

工程４
6-ブロモ-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン

【1556】

【化448】

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【1557】

tert-ブチル 4-(4-(6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (81 mg, 0.177 mmol) の塩化メチレン (2.0 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.6 mL, 7.79 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温し2時間撹拌した。反応終了後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (63 mg, quant., 0.177 mmol) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.91 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.32 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.35-3.23 (4H, m), 3.16-3.05 (4H, m), 2.76-2.41 (1H, m).
ESI-MS(m/z): 358[M+H]⁺.

【1558】

工程５
6-ブロモ-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン

【1559】

【化449】

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【1560】

6-ブロモ-1-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン (63 mg, 0.177 mmol) のクロロホルム (2 mL) 溶液中に、37% ホルムアルデヒド水溶液 (79 μL, 1.062 mmol) を滴下し、室温下一時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (113 mg, 0.531 mmol) を添加し、室温で15分間撹拌した。反応終了後、クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。標記化合物 (66 mg, quant., 0.177 mmol) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.57 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.33 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 372[M+H]⁺.

【1561】

工程６
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン

【1562】

【化450】

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【1563】

6-ブロモ-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン (50 mg, 0.14 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (15 mg, 0.01 mmol) のトルエン (1 mL) 溶媒中に、ビニルトリブチルスズ (59 μL, 0.20 mmol) を滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (17 mg, 40 %, 0.053 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.13 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 17.3, 10.7 Hz), 6.22 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.43 (1H, d, J = 10.7 Hz), 3.40-3.33 (4H, m), 2.75-2.65 (4H, m), 2.43 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 319[M+H]⁺.

【1564】

工程７
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【1565】

【化451】

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【1566】

1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン (198 mg, 0.620 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (530 mg, 2.48 mmol) を1,4-ジオキサン (6 mL)、水 (2 mL) の混合溶液に溶解し、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (156 μL, 0.012 mL)、2,6-ルチジン (144 μL, 1.24 mmol) を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (113 mg, 57 %, 0.352 mmol) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.21 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.37 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.41-3.40 (4H, br m), 2.74-2.72 (4H, br m), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 322[M+H]⁺.

【1567】

工程８
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１２)

【1568】

【化452】

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【1569】

1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボアルデヒド (50 mg, 0.16 mmol) をアセトニトリル (5.0 mL) に溶かし、ロダニン (21 mg, 0.16 mmol)、ピペリジン (3.08 μL, 0.031 mmol)、および酢酸 (3.58 μL, 0.062 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (36 mg, 53 %, 0.082 mmol) を得た。黄褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.21 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.18 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.68 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.39 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【1570】

実施例１１３
5- ((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１３)

【1571】

【化453】

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【1572】

工程１
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボアルデヒド (50 mg, 0.16 mmol) をアセトニトリル (5.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (18 mg, 0.16 mmol)、ピペリジン (3.08 μL, 0.031 mmol)、および酢酸 (3.58 μL, 0.062 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (38 mg, 58 %, 0.090 mmol) を得た。灰色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.19 (1H, s), 8.75 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.54 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.53 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.28 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1573】

実施例１１４
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１４)

【1574】

工程１
5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン

【1575】

【化454】

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【1576】

2,5-ジブロモピリジン (1 g, 4.22 mmol) のピリジン (10 mL) 溶液中に、ヒドラジン一水和物 (1.54 mL, 31.65 mmol) を滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮した。標記化合物 (745 mg, 94 %, 3.96 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.34-5.87 (1H, m), 3.71-3.07 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 188[M+H]⁺.

【1577】

工程２
1-(4-((E)-((Z)-(5-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)ヒドラゾノ)メチル)フェニル)-4-メチルピペラジン

【1578】

【化455】

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【1579】

4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド (109 mg, 0.53 mmol) のエタノール (2 mL) 溶液中に、5-ブロモ-2-ヒドラジニルピリジン (100 mg, 0.53 mmol) を室温で添加した。還流条件下、3時間撹拌し、反応終了後、減圧下濃縮乾固した。標記化合物 (196 mg, 99 %, 0.52 mmol) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.81 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.20 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.45 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.23 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 374[M+H]⁺.

【1580】

工程３
6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン

【1581】

【化456】

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【1582】

1-(4-((E)-((Z)-(5-ブロモピリジン-2(1H)-イリデン)ヒドラゾノ)メチル)フェニル)-4-メチルピペラジン (339 mg, 0.91 mmol) のテトラヒドロフラン (9 mL) 溶液中に、クロラミン-T三水和物 (281 mg, 0.99 mmol) を室温下添加した。60℃で2時間撹拌した後、さらにクロラミン-T三水和物 (154 mg, 0.54 mmol) を添加し、1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (202 mg, 60 %, 0.54 mmol) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.38 (1H, s), 7.71-7.69 (3H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.43-3.42 (4H, m), 2.72-2.70 (4H, m), 2.45 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 372[M+H]⁺.

【1583】

工程４
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン

【1584】

【化457】

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【1585】

6-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (229 mg, 0.62 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (71 mg, 0.062 mmol) のトルエン (5 mL) 溶媒中に、ビニルトリブチルスズ (271 μL, 0.92 mmol) を滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後クロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (80 mg, 41 %, 0.25 mmol) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.10 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 5.79 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.42 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.54-3.47 (4H, m), 2.91-2.78 (4H, m), 2.55 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 320[M+H]⁺.

【1586】

工程５
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【1587】

【化458】

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【1588】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン (44 mg, 0.14 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (118 mg, 0.55 mmol) を 1,4-ジオキサン (3 mL)、水 (1 mL) の混合溶液に溶解し、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 ( 35 μL, 0.0028 mmol)、2,6-ルチジン (32μL, 0.28 mmol) を滴下した。アルゴン雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (24 mg, 54 %, 0.075 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.93 (1H, s), 8.74 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77-7.69 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.41-3.39 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m), 2.41 (3H, s).

【1589】

工程６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１４)

【1590】

【化459】

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【1591】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-カルボアルデヒド (21 mg, 0.07 mmol) をアセトニトリル (3.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.07 mmol)、ピペリジン (1.3 μL, 0.013 mmol)、および酢酸 (1.5 μL, 0.026 mmol) を加え、100℃で6時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (20 mg, 73 %, 0.048 mmol) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.22 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.42-3.27 (4H, m), 2.83-2.80 (4H, m), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1592】

実施例１１５
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１５)

【1593】

工程１
5-クロロ-2-メルカプトベンゾニトリル

【1594】

【化460】

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【1595】

5-クロロ-2-フルオロベンゾニトリル (100 mg, 0.64 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) 溶媒中に、硫化ナトリウム9水和物 (168 mg, 0.70 mmol) を室温下添加した。一晩撹拌した後、反応終了後、1規定塩酸水溶液を添加し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (46 mg, 42 %, 0.27 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz).

【1596】

工程２
3-ブロモ-5-クロロベンゾ[d]イソチアゾール

【1597】

【化461】

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【1598】

5-クロロ-2-メルカプトベンゾニトリル (40 mg, 0.24 mmol) の酢酸エチル (400 μL)溶液中に、臭素 (12 μL, 0.23 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温した後、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (46 mg, 78 %, 0.185 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 247[M+H]⁺.

【1599】

工程３
5-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール

【1600】

【化462】

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【1601】

3-ブロモ-5-クロロベンゾ[d]イソチアゾール (346 mg, 1.39 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL)、水(10 mL) の混合溶液中に、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (505 mg, 1.67 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (322 mg, 0.28 mmol)、水酸化カリウム (273 mg, 4.87 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (214 mg, 45 %, 0.622 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.16 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44-3.33 (4H, m), 2.80-2.59 (4H, m), 2.44 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 344[M+H]⁺.

【1602】

工程４
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニルベンゾ[d]イソチアゾール

【1603】

【化463】

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【1604】

5-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール (548 mg, 1.59 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL)、水(4 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (409 μL, 2.39 mmol)、酢酸パラジウム (36 mg, 0.16 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (131 mg, 0.32 mmol)、リン酸カリウム (2.53 g, 11.93 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) にて精製し、標記化合物 ( 525 mg, 98 %, 1.57 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.7, 10.9 Hz), 5.84 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.34 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.42 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.74-2.72 (4H, br m), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 336[M+H]⁺.

【1605】

工程５
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-カルボアルデヒド

【1606】

【化464】

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【1607】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニルベンゾ[d]イソチアゾール (520 mg, 1.55 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (3 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (389 μL, 0.031 mmol)、2,6-ルチジン (361 μL, 3.10 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.33 g, 6.20 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 ( 171 mg, 33%, 0.51 mmol) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.13 (1H, s), 8.65 (1H, s), 8.12-8.05 (2H, m), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.46-3.45 (4H, m), 2.77-2.74 (4H, m), 2.47 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 338[M+H]⁺.

【1608】

工程６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１１５)

【1609】

【化465】

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【1610】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-カルボアルデヒド (80 mg, 0.24 mmol) をアセトニトリル (8.0 mL) に溶かし、ロダニン (32 mg, 0.24 mmol)、ピペリジン (4.7 μL, 0.047 mmol)、および酢酸 (5.4 μL, 0.095 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (8 mg, 7 %, 0.018 mmol) を得た。黄褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35-8.29 (2H, m), 7.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.49 (1H, s), 7.21 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.56-3.42 (4H, m), 3.19-3.08 (4H, m), 2.72 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 453[M+H]⁺.

【1611】

実施例１１６
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１６)

【1612】

【化466】

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【1613】

工程１
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)ベンゾ[d]イソチアゾール-5-カルボアルデヒド (80 mg, 0.24 mmol) をアセトニトリル (8.0 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (28 mg, 0.24 mmol)、ピペリジン (4.7 μL, 0.047 mmol)、および酢酸 (5.4 μL, 0.095 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (30 mg, 29 %, 0.069 mmol) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.42 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.87-7.78 (4H, m), 7.19 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.41 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.84 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【1614】

実施例１１７
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１７)

【1615】

工程１
3-((2-(4-ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)-2,6-ジクロロピリジン

【1616】

【化467】

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【1617】

2,6-ジクロロニコチンアルデヒド (1.76 g, 10 mmol) および (4-ブロモフェニル)ヒドラジン 塩酸塩 (2.24 g, 10 mmol) をアセトニトリル (100 mL) に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン (3.10 g, 24 mmol) を滴下した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮し、残留物をヘキサン/クロロホルム=1/1溶液で洗浄して標記化合物 (2.27 g, 6.6 mmol, 66 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.12 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz).

【1618】

工程２
1-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン

【1619】

【化468】

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【1620】

3-((2-(4-ブロモフェニル)ヒドラゾノ)メチル)-2,6-ジクロロピリジン(2.27 g, 6.6 mmol) をジメチルスルホキシド (20 mL) に溶かし、炭酸セシウム (4.30 g, 13.2 mmol) を加えた後、120℃のオイルバス中で一晩撹拌した。反応混合物にヘキサン／クロロホルム=1/1 溶液を加え、固体をろ取して標記化合物 (0.66 g, 2.1 mmol, 32 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.18 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.3 Hz).

【1621】

工程３
6-クロロ-1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン

【1622】

【化469】

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【1623】

メチル 1-(4-モルフォリノフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシレートの合成と同様の手法で、1-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン (0.43 g, 1.4 mmol) およびN-エチルピペラジン (0.24 g, 2.4 mmol) とから標記化合物 (0.23 g , 0.67 mmol, 59 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.23 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.90-3.70 (4H, m), 2.70-2.50 (6H, m), 1.20 (3H, br s).

【1624】

工程４
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン

【1625】

【化470】

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【1626】

3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成と同様の手法で、6-クロロ-1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (0.23 g, 0.67 mmol) から標記化合物 (0.10 g , 0.30 mmol, 45 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.76 (1H, m), 6.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 16.8, 0.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.94-3.75 (4H, m), 2.81-2.55 (6H, m), 1.23 (3H, br s).

【1627】

工程５
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボアルデヒド

【1628】

【化471】

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【1629】

3-(2-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン (0.10 g, 0.30 mmol) から標記化合物 (0.07 g , 0.21 mmol, 70 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.03 (1H, s), 8.57 (2H, d, J = 8.1 Hz), 8.10-8.01 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.10-3.85 (4H, m), 3.15-2.56(6H, m), 1.34 (3H, br s).

【1630】

工程６
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１１７)

【1631】

【化472】

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【1632】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンと同様の方法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-6-カルボアルデヒド (0.07 g, 0.21 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (25 mg, 0.21 mmol) とから標記化合物 (33 mg, 36 %) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.47 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.90-3.69 (4H, m), 2.75-2.61 (6H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【1633】

実施例１１８
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン ハイドロクロライド (化合物１１８)

【1634】

【化473】

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【1635】

工程１
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (50 mg, 0.12 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 0.1規定塩酸水溶液 (1.18 mL, 0.12 mmol) を加え 5 分間撹拌した。減圧下、溶媒を留去した後、残渣を水に溶かし、ろ過した。ろ液にメタノールを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄した後、乾燥し、目的とする目的とする標記化合物 (34 mg, 63 %) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.61 (1H, s), 9.82 (1H, br s), 8.66 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.3, 1.6 Hz), 7.28 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.04-3.99 (2H, m), 3.63-3.60 (2H, m), 3.24-3.21 (2H, m), 3.17-3.11 (4H, m), 1.29 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1636】

実施例１１９
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン ビス(サルフェート) (化合物１１９)

【1637】

【化474】

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【1638】

工程１
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (40 mg, 0.09 mmol) のメタノール (1mL) 懸濁液に 0.1規定硫酸水溶液 (3.68 mL, 0.18 mmol) を加え、5 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を水に溶かし、ろ過した。ろ液にメタノールを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄した後、乾燥し、目的とする目的とする標記化合物 (37 mg, 63 %) を得た。茶褐色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.61 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.70 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.8, 1.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.04 (2H, s), 4.01 (3H, s), 3.64-3.61 (2H, m), 3.26-3.22 (2H, m), 3.19-3.16 (2H, m), 3.09-3.03 (2H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1639】

実施例１２０
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホナート (化合物１２０)

【1640】

【化475】

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【1641】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (1.50 g, 3.57 mmol) をメタノール (150 mL)、水 (100 mL) に懸濁した。そこへ2 M メタンスルホン酸水溶液 (1.78 mL, 3.57 mmol) を加え、室温で10分撹拌し溶解させた。反応液を濃縮乾固し、得られた固体にメタノール (100 mL) を加え30分加熱還流した。反応液を冷却して吸引ろ過し、得られた結晶をメタノールとエーテルで洗浄して標記化合物 (1.49 g, 81%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.19 (1H, s), 7.98 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.33 (8H, s), 2.89 (3H, s), 2.30 (3H, s).

【1642】

実施例１２１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン ハイドロクロライド (化合物１２１)

【1643】

【化476】

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【1644】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (50 mg, 0.12 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 0.1規定塩酸水溶液 (1.2 mL, 0.12 mmol) を加え、5 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を水に溶かし、ろ過した。ろ液にメタノールを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄した後、乾燥し、目的とする目的とする標記化合物 (22 mg, 40 %) を得た。茶褐色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.70 (1H, s), 10.17 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.98 (2H, br s), 3.52 (2H, br s), 3.19 (4H, br s), 2.86 (3H, s).

【1645】

実施例１２２
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２２)

【1646】

工程１
1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-4-エチルピペラジン

【1647】

【化477】

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【1648】

1,2,3-トリフルオロ-5-ニトロベンゼン (4.19 g, 23.64 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に 1-エチルピペラジン (800 mg, 3.90 mmol)、無水炭酸カリウム (5.45 g, 39.4 mmol) を加え、80 ℃で 終夜撹拌した。反応終了後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、目的とする標記化合物 (2.0 g, 37%) を得た。茶色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.76 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.42 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1649】

工程２
4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロアニリン

【1650】

【化478】

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【1651】

1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-4-エチルピペラジン (5.34 g, 19.7 mmol) の エタノール (50 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (600 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 一晩間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。目的とする標記化合物(3.27 g, 69%) を得た。茶色結晶：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.16 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.66 (2H, br s), 3.13 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.56 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1652】

工程３
6-ブロモ-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン

【1653】

【化479】

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【1654】

4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロアニリン(1.5 g, 6.22 mmol) 及び2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン (1.81 g, 6.53 mmol) の エタノール (20 mL) 溶液に ジイソプロピルエチルアミン (2.2 mL, 12.44 mmol) を加え、室温で 2日間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、目的とする標記化合物 (1.22 g, 44%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.16 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.25 (2H, d, J = 12.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.26 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.59 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.49 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1655】

工程４
6-ブロモ-N²-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン

【1656】

【化480】

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【1657】

tert-ブチル 4-(4-((3-アミノ-6-ブロモピリジン-2-イル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成と同様の手法で、6-ブロモ-N-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン (1.22 g、2.76 mmol) から標記化合物 (277 mg, 24%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, s), 7.31 (2H, d, J = 12.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.26 (2H, s), 3.04 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.45 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.36 (2H, q, J =7.3 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1658】

工程５
5-ブロモ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1659】

【化481】

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【1660】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成と同様の手法で、6-ブロモ-N²-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)ピリジン-2,3-ジアミン (630 mg、1.50 mmol) から標記化合物 (415 mg, 65%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.35 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.63 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1661】

工程６
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1662】

【化482】

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【1663】

アルゴン気流下、5-ブロモ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (415 mg, 0.98 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (226 mg, 1.47 mmol)、酢酸パラジウム (22 mg, 0.1 mmol) リン酸三カリウム (728 mg, 3.34 mmol) および 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (82 mg, 0.2 mmol) のトルエン (20 mL)、溶液を4時間加熱還流した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (75 mg, 20%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 10.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 17.3, 11.0 Hz), 6.45 (1H, d, J = 17.3 Hz), 5.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.62 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1664】

工程７
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1665】

【化483】

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【1666】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (75 mg、0.2 mmol) から標記化合物 (27 mg, 36%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.23 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 8.5, 0.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (2H, d, J = 10.2 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.64 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.53 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1667】

工程８
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２２)

【1668】

【化484】

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【1669】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (5 mg, 0.01 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (2 mg, 0.01 mmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に ピペリジン(1 mg, 0.01 mmol)、酢酸 (1 mg, 0.02 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (1 mg, 17%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.21 (1H, br s), 8.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 10.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, s), 3.33 (4H, br s), 2.82 (4H, br s), 2.72-2.68 (2H, m), 1.12 (4H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 472[M+H]⁺.

【1670】

実施例１２３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２３)

【1671】

工程１
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1672】

【化485】

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【1673】

1-(2,6-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)-4-エチルピペラジンの合成と同様の手法で、2-クロロ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン (2.26 g、10.74 mmol) とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート (2.0 g、10.74 mmol) から標記化合物 (4.43 g, quant.) を得た。茶色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.49 (9H, s).

【1674】

工程２
tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1675】

【化486】

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【1676】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.71 g, 5.0 mmol) 、鉄粉 (838 mg, 15.0 mmol)、塩化アンモニウム (535 mg, 10.0 mmol) のエタノール (60 mL)、水 (20 mL) 混合溶液を3時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かして水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をエタノールに溶かし、2,6-ジブロモ-3-ニトロピリジン(1.24 g, 4.40 mmol)、トリエチルアミン (1.2 mL, 8.8 mmol) を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、析出物をろ取し、少量の冷エタノールとヘキサンで洗浄後、乾燥し、標記化合物 (1.61 g, 65%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.14 (1H, s), 8.33 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.49 (9H, s).

【1677】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1678】

【化487】

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【1679】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-((6-ブロモ-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)-2-クロロフェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (706 mg, 1.37 mmol) 、鉄粉 (229 mg, 4.10 mmol)、塩化アンモニウム (147 mg, 2.74 mmol) のエタノール (20 mL)、水 (5 mL) 混合溶液を3時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶かして水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣を塩化メチレン (5 mL)、水（5 mL）、酢酸（8 mL） 溶液に溶かし、０ ℃で亜硝酸ナトリウム (91 mg, 1.32 mmol) を加え、室温で2 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し目的とする標記化合物 (868 mg, quant.) を得た。褐色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.30-8.28 (2H, m), 8.13 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.65 (4H, t, J =4.9 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.50 (9H, s).

【1680】

工程４
5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1681】

【化488】

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【1682】

tert-ブチル 4-(4-(5-ブロモ-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (400 mg, 0.81 mmol) をクロロホルム(9 mL) に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸 (15 mL) を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をクロロホルムに溶かして飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン (20 mL) に溶かし、酢酸 (32 mg, 0.53 mmol)、プロピオンアルデヒド (46 mg, 0.80 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した後、ナトリウム トリアセトキシボロヒドリド (224 mg, 1.06 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (106mg, 30%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.25 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.20 (4H, br s), 2.70 (4H, br s), 2.46-2.39 (2H, m), 1.57-1.56 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1683】

工程５
3-(3-クロロ-4-(4-プロルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1684】

【化489】

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【1685】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンの合成と同様の手法で、5-ブロモ-3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (106 mg、0.24 mmol) から標記化合物 (25 mg, 27%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.23 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 17.4, 0.9 Hz), 5.70 (1H, dd, J = 11.0, 0.9 Hz), 3.19 (4H, s), 2.70 (4H, s), 2.42 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.62-1.54 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1686】

工程６
3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1687】

【化490】

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【1688】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-プロルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (25 mg、0.07 mmol) から標記化合物 (12 mg, 40%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.22 (1H, s), 8.61 (1H, d, J =8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.22 (4H, br s), 2.71 (4H, br s), 2.43 (2H, t, J = 7.7 Hz), 1.63-1.55 (2H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1689】

工程７
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２３)

【1690】

【化491】

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【1691】

3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (5 mg, 0.01 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (2 mg, 0.01 mmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に ピペリジン(1 mg, 0.006 mmol)、酢酸 (1mg, 0.01 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (2 mg, 13%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.95 (1H, br s), 8.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.17 (4H, br s), 2.77 (4H, br s), 2.68-2.64 (2H, m), 1.59-1.49 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 484[M+H]⁺.

【1692】

実施例１２４
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２４)

【1693】

工程１
5-ブロモ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1694】

【化492】

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【1695】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (451 mg, 1.25 mmol)、ヨードエタン (293 mg, 1.88 mmol)、炭酸カリウム (345 mg, 2.5 mmol) のアセトン (20 mL) 溶液を加熱還流下、終夜撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (171 mg, 35%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.51 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1696】

工程２
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン

【1697】

【化493】

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【1698】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンの合成と同様の手法で、5-ブロモ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (221 mg、0.57 mmol) から標記化合物 (143 mg, 74%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.55-7.51 (1H, m), 7.48-7.44 (3H, m), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 16.8, 10.2 Hz), 6.38 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.32 (4H, s), 2.64 (4H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.4 Hz), 1.15 (3H, t, J =7.4 Hz).

【1699】

工程３
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド

【1700】

【化494】

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【1701】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン (143 mg、0.42 mmol) から標記化合物 (57 mg, 40%) を得た。黄色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.17 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.15-8.04 (3H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.33 (4H, br s), 2.63 (4H, br s), 2.48 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H, t, J =7.3 Hz).

【1702】

工程４
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２４)

【1703】

【化495】

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【1704】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (30 mg、0.09 mmol) から標記化合物 (2 mg, 5%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.69 (1H, br s), 8.67 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.21 (2H, d, J =8.3 Hz), 3.33 (4H, br s), 2.73 (4H, br s), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【1705】

実施例１２５
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１２５)

【1706】

【化496】

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【1707】

工程１
5-((1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド (27 mg、0.08 mmol) から標記化合物 (16 mg, 44%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.88 (1H, br s), 8.67 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, s), 7.27 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.43 (4H, br s), 3.11 (4H, br s), 2.94-2.92 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 452[M+H]⁺.

【1708】

実施例１２６
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１２６)

【1709】

工程１
N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキシアミド

【1710】

【化497】

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【1711】

N-メトキシ-N-メチル-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニルアミノ)-4-ニトロベンズアミド (3.48 g, 8.71 mmol) の エタノール (10 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (350 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン (5 mL)、水（5 mL）、酢酸（8 mL） 溶液に溶かし、0℃で亜硝酸ナトリウム (608 mg, 12.66 mmol) を加え、室温で2 時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に 飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去し目的とする標記化合物 (1.02 g, 31%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 1.0 Hz), 8.04 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J =8.5, 1.0 Hz), 7.62 (2H, d, J =9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.34 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (3H, s).

【1712】

工程２
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボアルデヒド

【1713】

【化498】

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【1714】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、N-メトキシ-N-メチル-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボキシアミド (1.02 g, 2.68 mmol) から標記化合物 (980 mg, quant.) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.17 (1H, s), 8.25 (1H, d, J =8.5 Hz), 8.21 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.63 (2H, d, J = 9.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.36 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.63 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.39 (3H, s).

【1715】

工程３
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１２６)

【1716】

【化499】

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【1717】

1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボアルデヒド (105 mg, 0.33 mmol)、ロダニン (47 mg, 0.35 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に酢酸 (16 mg, 0.26 mmol)、ピペリジン(11 mg, 0.13 mmol)を加え 80 ℃で20時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (110 mg, 76%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.65 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.88 (1H, s), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.5, 1.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.52 (4H, br s), 3.18 (4H, br s), 2.74 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【1718】

実施例１２７
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２７)

【1719】

【化500】

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【1720】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成と同様の手法で、1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-カルボアルデヒド (166 mg, 0.55 mmol) から標記化合物 (161 mg, 77%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.40 (1H, s), 8.22 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.01 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.41 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.86 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.86 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1721】

実施例１２８
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１２８)

【1722】

工程１
5-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【1723】

【化501】

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【1724】

3-ブロモ-5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (500 mg, 2.10 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL)、水(4 mL) の混合溶液中に、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (530 mg, 1.75 mmol)、酢酸パラジウム (38 mg, 0.17 mmol)、トリフェニルホスフィン (183 mg, 0.7 mmol)、炭酸ナトリウム (649 mg, 6.12 mmol) を加えた。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (581 mg, quant.) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.55 (1H, d, J =7.4 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, s), 7.25 (1H, d, J =7.4 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.37 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.59 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.37 (3H, s).

【1725】

工程２
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)-5-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン

【1726】

【化502】

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【1727】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル)-5-ビニル-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンの合成と同様の手法で、5-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (581 mg, 1.77 mmol) から標記化合物 (331 mg, 59%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.55 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.13 (1H, s), 8.09 (2H, d, J =9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 17.8, 10.9 Hz), 6.09 (1H, dd, J = 17.8, 1.7 Hz), 5.29 (1H, dd, J =10.9, 1.7 Hz), 3.38 (4H, t, J =4.6 Hz), 2.62 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.39 (3H, s).

【1728】

工程３
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド

【1729】

【化503】

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【1730】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-5-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)-5-ビニルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (331 mg, 1.04 mmol) から標記化合物 (223 mg, 67%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.36 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.53 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.41 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.60 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).

【1731】

工程４
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１２８)

【1732】

【化504】

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【1733】

5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド (581 mg、1.77 mmol) から標記化合物 (25 mg, 48%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.34 (1H, br s), 9.16 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.26 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (1H, s), 7.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.44 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.75 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.44 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 437[M+H]⁺.

【1734】

実施例１２９
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１２９)

【1735】

【化505】

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【1736】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-フェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-カルボアルデヒド (181 mg、0.56 mmol) から標記化合物 (146 mg, 62%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.08 (1H, s), 9.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.41 (1H, s), 8.23 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.96 (1H, s), 7.77 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.55 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.30 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1737】

実施例１３０
5-((1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３０)

【1738】

工程１
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-ピペラジン-1-カルボキシレート

【1739】

【化506】

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【1740】

tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (4.43 g, 12.96 mmol) のエタノール (50 mL) 溶液に 10% パラジウム−活性炭 (400 mg) を加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で一晩撹拌した。反応液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.23 g, 30%) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 3.57 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.87 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.56 (2H, br s), 1.48 (9H, s).

【1741】

工程２
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-((5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1742】

【化507】

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【1743】

N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の手法で、3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (1.16 g, 5.08 mmol) および tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-クロロフェニル)-ピペリジン-1-カルボキシレート (1.25 g, 4.23 mmol) から標記化合物 (226 mg, 9%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.37 (1H, s), 8.23 (1H, d, J =8.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.55 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.01 (4H, t, J =4.9 Hz), 1.50 (9H, s).

【1744】

工程３
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1745】

【化508】

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【1746】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-((5-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-2-ニトロフェニル)アミノ)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (226 mg, 0.43 mmol) 、鉄粉 (73 mg, 1.30 mmol)、塩化アンモニウム (46 mg, 0.86 mmol) のエタノール (20 mL)、水 (5 mL) 混合溶液を3時間加熱還流した。反応終了後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して水で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物をエタノール (5 mL) に溶かし、オルトギ酸トリエチル (0.3 mL, 1.6 mmol)、酢酸 (38 mg, 0.64 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、反応混合物に酢酸エチル、飽和重層水を加え、系を塩基性にした後、クロロホルムで 3 回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (100 mg, 49%) を得た。黄色結晶：¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, s), 7.89 (1H, d, J =1.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.66 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.08 (4H, t, J =5.0 Hz), 1.51 (9H, s).

【1747】

工程４
1-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【1748】

【化509】

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【1749】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-(メトキシ(メチル)カルバモイル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(100 mg, 0.2 mmol) から標記化合物 (31 mg, 39%) を得た。褐色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 7.88-7.85 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.56 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.15 (8H, s), 1.60 (1H, br s).

【1750】

工程５
1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【1751】

【化510】

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【1752】

5-ブロモ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジンの合成と同様の手法で、1-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド (30 mg, 0.08 mmol) から標記化合物 (21 mg, 63%) を得た。褐色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.14 (1H, s), 7.88-7.85 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 8.2, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.56 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.25 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.80 (4H, t, J =4.4 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.21 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1753】

工程６
1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【1754】

【化511】

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【1755】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド(21 mg, 0.05 mmol) から標記化合物 (5 mg, 28%) を得た。褐色個体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.03 (1H, t, J = 1.1 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.22 (4H, br s), 2.72 (4H, br s), 2.56 (2H, q, J =7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1756】

工程７
5-((1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３０)

【1757】

【化512】

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【1758】

1-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド(5 mg, 0.01 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン(2 mg, 0.014 mmol) のアセトニトリル (2 mL) 溶液に ピペリジン(1 mg, 0.01 mmol)、酢酸 (1 mg, 0.02 mmol) を加え 80 ℃で一晩撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、結晶を析出させた後、ろ過し、酢酸エチル、エタノールで洗浄して標記化合物 (1 mg, 14%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 11.88 (1H, s), 8.61 (1H, s), 7.84-7.75 (4H, m), 7.64 (1H, dd, J = 8.7, 2.7 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.10 (4H, br s), 2.71 (4H, br s), 2.62-2.60 (2H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 468[M+H]⁺.

【1759】

実施例１３１
5-((3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３１)

【1760】

工程１
tert-ブチル 4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1761】

【化513】

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【1762】

アルゴン雰囲気下、1-(2-メトキシフェニル)ピペラジン(800 mg, 4.16 mmol) をジクロロメタン (40 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (1.13 mL, 8.32 mmol) を加えた。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (999 mg, 4.58 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で17時間撹拌した。反応液を0.1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.19 g, 98%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.99-6.92 (2H, m), 6.90-6.85 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.44 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.89 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

【1763】

工程２
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1764】

【化514】

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【1765】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.19 g, 4.06 mmol) を酢酸 (8 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ臭素 (230 μL, 4.47 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重層水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (325 mg, 22%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.09 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.43 (4H, s), 2.87 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.41 (9H, s).

【1766】

工程３
tert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1767】

【化515】

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【1768】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(325 mg, 0.875 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (267 mg, 1.05 mmol) から標記化合物 (257 mg, 70%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.79 (3H, s), 3.44 (4H, s), 2.94 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

【1769】

工程４
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1770】

【化516】

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【1771】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (130 mg, 0.558 mmol) およびtert-ブチル 4-(2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(257 mg, 0.614 mmol) から標記化合物 (125 mg, 51%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.89 (3H, s), 3.48 (4H, s), 2.99 (4H, t, J =4.8 Hz), 1.43 (9H, s).

【1772】

工程５
6-クロロ-3-(3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1773】

【化517】

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【1774】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メトキシフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(125 mg、0.282 mmol) およびトリフルオロ酢酸(0.5 mL) から標記化合物 (52 mg, 54%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.34 (1H, s), 2.99 (4H, t, J =4.5 Hz), 2.89 (4H, t, J = 4.6 Hz).

【1775】

工程６
6-クロロ-3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1776】

【化518】

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【1777】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-メトキシ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (52 mg, 0.151 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (67 μL, 0.906 mmol) から標記化合物 (25 mg, 46%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J =8.2, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J =1.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.88 (3H, s), 3.05 (4H, s), 2.48 (4H, s), 2.23 (3H, s).

【1778】

工程７
3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1779】

【化519】

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【1780】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (25 mg, 0.0699 mmol) を1,4-ジオキサン (875 μL) に溶解した。そこへ酢酸パラジウム (1.6 mg, 0.00699 mmol)、2-ジシクロヘキシルフォスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (5.7 mg, 0.0140 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (14 μL, 0.0839 mmol) を加え、反応容器内を脱気した後、室温で10分撹拌した。そこへリン酸三カリウム (111 mg, 0.524 mmol) の水溶液 (175 μL) を加え、60℃で14時間撹拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (24 mg, 98%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.9, 11.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.04 (4H, s), 2.51-2.49 (4H, m), 2.23 (3H, s).

【1781】

工程８
3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1782】

【化520】

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【1783】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (24 mg, 0.0687 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (17 μL, 1.37 μmol) から標記化合物 (3 mg, 12%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.5 Hz), 8.19 (1H, s), 8.14 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.69-7.66 (3H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.99 (3H, s), 3.50 (4H, s), 3.17 (4H, s), 2.74 (3H, s).

【1784】

工程９
5-((3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３１)

【1785】

【化521】

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【1786】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (3 mg, 0.00854 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (1 mg, 0.00854 mmol) から標記化合物 (2 mg, 57%) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.20 (1H, s), 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.33 (4H, s), 3.11 (4H, s), 2.67 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【1787】

実施例１３２
5-((3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３２)

【1788】

工程１
tert-ブチル 4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1789】

【化522】

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【1790】

アルゴン雰囲気下、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.0 g, 5.37 mmol)、1,3-ジブロモ-5-フルオロベンゼン (2.01 g, 16.1 mmol) を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解した。そこへ炭酸セシウム (4.38 g, 13.4 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (311 mg, 0.537 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (492 mg, 0.537 mmol) を加え, 100℃で18時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム, ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (314 mg, 16%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.94 (1H, s), 6.84-6.78 (2H, m), 3.42 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s).

【1791】

工程２
tert-ブチル 4-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1792】

【化523】

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【1793】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-ブロモ-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (314 mg, 0.874 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (266 mg, 1.05 mmol) から標記化合物 (252 mg, 71%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90 (1H, dt, J = 12.7, 2.3 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 3.44 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.14 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.42 (9H, s), 1.29 (12H, s).

【1794】

工程３
tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1795】

【化524】

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【1796】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (131 mg, 0.564 mmol) およびtert-ブチル 4-(3-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(252 mg, 0.620 mmol) から標記化合物 (145 mg, 60%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.42 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 12.4, 2.2 Hz), 3.48 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.43 (9H, s).

【1797】

工程４
6-クロロ-3-(3-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1798】

【化525】

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【1799】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(145 mg, 0.336 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) から標記化合物 (72 mg, 65%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.65-7.53 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37-7.34 (1H, m), 6.80 (1H, dt, J = 12.8, 2.3 Hz), 3.19 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.86 (4H, t, J = 4.9 Hz).

【1800】

工程５
6-クロロ-3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1801】

【化526】

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【1802】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-5-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (72 mg, 0.217 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (97 μL、1.30 mmol) から標記化合物 (33 mg, 44%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.42 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.48 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.83 (1H, dt, J = 12.7, 2.2 Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.23 (3H, s).

【1803】

工程６
3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1804】

【化527】

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【1805】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (33 mg, 0.0954 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (18 μL, 0.105 mmol) から標記化合物 (19 mg, 59%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 10.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.79 (1H, dt, J = 12.8, 2.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.27 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1806】

工程７
3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1807】

【化528】

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【1808】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (19 mg, 0.0563 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (14 μL, 1.12 μmol) から標記化合物 (4 mg, 21%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.1 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.42-7.38 (2H, m), 6.69 (1H, dt, J = 11.5, 2.2 Hz), 3.53 (4H, s), 2.93 (4H, s), 2.62 (3H, s).

【1809】

工程８
5-((3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３２)

【1810】

【化529】

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【1811】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (4 mg, 0.0118 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (1 mg, 0.0118 mmol) から標記化合物 (4 mg, 72%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.73 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.49 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.86 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.38 (4H, s), 2.82 (4H, s), 2.48 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 439[M+H]⁺.

【1812】

実施例１３３
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３３)

【1813】

工程１
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1814】

【化530】

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【1815】

アルゴン雰囲気下、2-フルオロ-5-ニトロトルエン(1.0 g, 6.45 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (4.46 g, 32.3 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶解した。そこへ1-ブチル-3-メチルイミダゾリウム ヘキサフルオロホスフェート (133 μL, 0.645 mmol) を加え、95℃で24時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (905 mg, 44%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07-8.02 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.49 (4H, s), 2.96 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.35 (3H, s), 1.43 (9H, s).

【1816】

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1817】

【化531】

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【1818】

tert-ブチル 4-(2-メチル-4-ニトロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (905 mg, 2.82 mmol) をエタノール (10 mL)、テトラヒドロフラン (10 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム-活性炭 (91 mg) をエタノール(5 mL) に懸濁して加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で2時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮、真空乾燥して標記化合物 (847 mg, quant.) を得た。褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 4.69 (2H, s), 3.40 (4H, s), 2.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.12 (3H, s), 1.41 (9H, s).

【1819】

工程３
tert-ブチル 4-(4-ヨード-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1820】

【化532】

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【1821】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(847 mg, 2.82 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶解した。そこへジヨードメタン (907 μL, 11.3 mmol) を加えた。さらに亜硝酸tert-ブチル (735 μL, 6.20 mmol) のアセトニトリル溶液 (5 mL) を滴下し、室温で1時間後、60℃で6時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (571 mg, 50%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.44 (4H, s), 2.75 (4H, t, J =5.0 Hz), 2.21 (3H, s), 1.42 (9H, s).

【1822】

工程４
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1823】

【化533】

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【1824】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ヨード-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(571 mg, 1.42 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (397 mg, 1.56 mmol) から標記化合物 (511 mg, 89%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.47-7.44 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.46 (4H, s), 2.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.24 (3H, s), 1.42 (9H, s), 1.27 (12H, s).

【1825】

工程５
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1826】

【化534】

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【1827】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (268 mg, 1.15 mmol) およびtert-ブチル 4-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(511 mg, 1.27 mmol) から標記化合物 (308 mg, 63%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.23 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.50 (4H, s), 2.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.35 (3H, s), 1.44 (9H, s).

【1828】

工程６
6-クロロ-3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1829】

【化535】

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【1830】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(308 mg, 0.720 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (247 mg, quant.) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.23 (1H, s), 7.93 (1H, dd, J =8.4, 2.1 Hz), 7.87 (1H, d, J =2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.04 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.35 (3H, s).

【1831】

工程７
6-クロロ-3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1832】

【化536】

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【1833】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (247 mg, 0.720 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (322 μL、4.32 mmol) から標記化合物 (171 mg, 69%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.22 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.91 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.51-2.49 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.25 (3H, s).

【1834】

工程８
3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1835】

【化537】

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【1836】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (171 mg, 0.500 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (94 μL, 0.550 mmol) から標記化合物 (158 mg, 95%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.91 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.51-2.49 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.25 (3H, s).

【1837】

工程９
3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1838】

【化538】

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【1839】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (158 mg, 0.474 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (119 μL, 9.48 μmol) から標記化合物 (73 mg, 46%) を得た。橙色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.39 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J =9.3, 0.7 Hz), 8.06 (1H, dd, J =8.2, 2.1 Hz), 7.99 (1H, d, J =2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.92 (4H, t, J = 4.3 Hz), 2.52-2.49 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.26 (3H, s).

【1840】

工程１０
5-((3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３３)

【1841】

【化539】

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【1842】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-メチル-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (73 mg, 0.218 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (25 mg, 0.218 mmol) から標記化合物 (51 mg, 54%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.18 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.67 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.03 (4H, s), 2.90 (4H, s), 2.54 (3H, s), 2.39 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【1843】

実施例１３４
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３４)

【1844】

工程１
1-(3-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩

【1845】

【化540】

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【1846】

アルゴン雰囲気下、3-ブロモアニリン (2.0 g, 11.63 mmol) をn-ブタノール (25 mL) に溶解した。そこへビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(2.08 g, 11.63 mmol)、炭酸ナトリウム (1.23 g, 11.63 mmol) を加え、24時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、生じた析出物をろ取した。得られた固体に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル (10 mL) に懸濁し、4 M 塩酸 酢酸エチル溶液 (2.9 mL) を加え、生じた析出物をろ取、真空乾燥して標記化合物 (1.63 g, 50%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.27 (2H, s), 7.20 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.17-7.15 (1H, m), 7.01-6.97 (2H, m), 3.41 (4H, t, J =5.3 Hz), 3.18 (4H, s).

【1847】

工程２
tert-ブチル 4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1848】

【化541】

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【1849】

アルゴン雰囲気下, 1-(3-ブロモフェニル)ピペラジン塩酸塩 (1.63 g, 5.85 mmol) をジクロロメタン (40 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (2.39 mL, 17.6 mmol) を加えた。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (1.40 g, 6.44 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 mL) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で20時間撹拌した。反応液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.72 g, 86%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.17-7.14 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 7.7 Hz), 3.43 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

【1850】

工程３
tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1851】

【化542】

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【1852】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(480 mg, 1.41 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (430 mg, 1.55 mmol) から標記化合物 (439 mg, 80%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.25 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 3.45 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.07 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

【1853】

工程４
tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1854】

【化543】

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【1855】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (239 mg, 1.03 mmol) およびtert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (439 mg, 1.13 mmol) から標記化合物 (259 mg, 61%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.40 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.43 (9H, s).

【1856】

工程５
6-クロロ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1857】

【化544】

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【1858】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(259 mg, 0.626 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (115 mg, 59%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.88 (4H, t, J = 4.9 Hz).

【1859】

工程６
6-クロロ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1860】

【化545】

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【1861】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (115 mg, 0.360 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (164 μL、2.16 mmol) から標記化合物 (90 mg, 76%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, t, J =8.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.50-2.47 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1862】

工程７
3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1863】

【化546】

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【1864】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (90 mg, 0.275 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (52 μL, 0.303 mmol) から標記化合物 (68 mg, 77%) を得た。黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.77 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.52-2.48 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1865】

工程８
3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1866】

【化547】

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【1867】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (68 mg, 0.213 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (53 μL, 4.26 μmol) から標記化合物 (15 mg, 22%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.51-2.48 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1868】

工程９
5-((3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３４)

【1869】

【化548】

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【1870】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (15 mg, 0.0467 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (5 mg, 0.0467 mmol) から標記化合物 (11 mg, 58%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.21 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 3.33 (4H, s), 2.86 (4H, s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 421[M+H]⁺.

【1871】

実施例１３５
5-((3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１３５)

【1872】

工程１
3-ブロモフェネチルアセテート

【1873】

【化549】

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【1874】

アルゴン雰囲気下、2-(3-ブロモフェニル)エチルアルコール (1.0 g, 4.97 mmol) をジクロロメタン (25 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (711 μL, 5.22 mmol) を加えた。さらにアセチルクロリド (707 μL, 9.94 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を1規定塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して表題化合物 (1.20 g, 99%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.38-7.36 (2H, m), 7.20-7.13 (2H, m), 4.27 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.04 (3H, s).

【1875】

工程２
3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチルアセテート

【1876】

【化550】

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【1877】

アルゴン雰囲気下、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (581 mg, 3.78 mmol)、3-ブロモフェネチルアセテート (1.20 g, 4.92 mmol) をトルエン (20 mL) に溶解した。そこへ酢酸パラジウム (85 mg, 0.378 mmol)、トリフェニルホスフィン (198 mg, 0.756 mmol)、炭酸カリウム (1.04 g, 7.56 mmol) を加え、反応容器内を脱気し、アルゴン置換した。この操作を3回繰り返した後、110 ℃で19時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (521 mg, 44%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00-7.95 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.33 (1H, d, J =7.6 Hz), 4.29 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.00 (3H, s).

【1878】

工程３
2-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)エタノール

【1879】

【化551】

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【1880】

アルゴン雰囲気下、3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチルアセテート(521 mg, 1.65 mmol) をメタノール (8 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへ 5 M ナトリウムメトキシド メタノール溶液 (330 μL, 1.65 mmol) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (461 mg, quant.) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (1H, s), 7.94 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.67 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.1 Hz).

【1881】

工程４
2-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアルデヒド

【1882】

【化552】

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【1883】

アルゴン雰囲気下、2-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)エタノール (461 mg, 1.65 mmol) をジクロロメタン (8 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへデス・マーチン・ペルヨージナン (840 mg, 1.98 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で30分撹拌した。反応液に飽和重層水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (301 mg, 67%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.76 (1H, t, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.04 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.89 (2H, d, J = 1.7 Hz).

【1884】

工程５
4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチル)モルホリン

【1885】

【化553】

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【1886】

6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例53、工程2) と同様の手法で、2-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアルデヒド (301 mg, 1.11 mmol) およびモルホリン (194 μL, 2.22 mmol) から標記化合物 (350 mg, 92%)を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32-8.29 (2H, m), 7.96-7.93 (2H, m), 7.48-7.41 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.45 (4H, s).

【1887】

工程６
4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチル)モルホリン

【1888】

【化554】

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【1889】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチル)モルホリン (350 mg, 1.02 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (192 μL, 1.12 mmol) から標記化合物 (269 mg, 79%) を得た。黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, t, J =7.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.45 (4H, s).

【1890】

工程７
3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1891】

【化555】

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【1892】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチル)モルホリン (269 mg, 0.804 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (202 μL, 16.1 μmol) から標記化合物 (177 mg, 65%) を得た。黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.47 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 8.10-8.07 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.59 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.46 (4H, s).

【1893】

工程８
5-((3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１３５)

【1894】

【化556】

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【1895】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (88 mg, 0.262 mmol) およびロダニン (35 mg, 0.262 mmol) から標記化合物 (95 mg, 80%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.25 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.53-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, d, J =7.8 Hz), 3.73 (4H, s), 3.19-3.09 (4H, m), 3.00 (4H, s).
ESI-MS(m/z): 452[M+H]⁺.

【1896】

実施例１３６
5-((3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３６)

【1897】

【化557】

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【1898】

工程１
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(2-モルホリノエチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (89 mg, 0.265 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (31 mg, 0.265 mmol) から標記化合物 (55 mg, 48%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, d, J =7.8 Hz), 3.63 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.63 (4H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【1899】

実施例１３７
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３７)

【1900】

工程１
tert-ブチル 4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1901】

【化558】

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【1902】

アルゴン雰囲気下、2-フルオロ-5-ニトロベンゾトリフルオリド (1.0 g, 4.78 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解した。そこへ1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.78 g, 9.56 mmol)、炭酸カリウム (2.64 g, 19.1 mmol) を加え、70℃で3時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (1.27 g, 71%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.45-8.40 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.47 (4H, s), 3.06 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.43 (9H, s).

【1903】

工程２
tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1904】

【化559】

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【1905】

tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例133、工程2) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ニトロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.27 g, 3.39 mmol) から標記化合物 (1.14 g, 97%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 5.38 (2H, s), 3.37 (4H, s), 2.66 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.41 (9H, s).

【1906】

工程３
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1907】

【化560】

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【1908】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.14 g, 3.29 mmol) をアセトニトリル (20 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ亜硝酸tert-ブチル (507 μL, 4.94 mmol) を滴下し、0℃で30分撹拌した。さらに臭化銅 (II) (808 mg, 3.62 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (813 mg, 60%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.88-7.83 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.42 (4H, s), 2.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s).

【1909】

工程４
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【1910】

【化561】

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【1911】

3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチルアセテートの合成(実施例135、工程2) と同様の手法で、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (235 mg, 1.53 mmol) およびtert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (813 mg, 1.99 mmol) から標記化合物 (340 mg, 46%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.44-8.43 (1H, m), 8.43 (1H, s), 8.36-8.32 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J =9.5 Hz), 3.47 (4H, s), 2.89 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.44 (9H, s).

【1912】

工程５
6-クロロ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1913】

【化562】

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【1914】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (340 mg, 0.706 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (244 mg, 91%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.40 (2H, s), 8.33 (2H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (1H, d, J =8.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.5 Hz), 2.88 (8H, s).

【1915】

工程６
6-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1916】

【化563】

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【1917】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (244 mg, 0.639 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (285 μL、3.83 mmol) から標記化合物 (191 mg, 76%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41-8.40 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.34-8.31 (1H, m), 8.32 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 9.5, 0.7 Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.50-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1918】

工程７
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1919】

【化564】

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【1920】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(191 mg, 0.483 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (91 μL, 0.531 mmol) から標記化合物 (154 mg, 82%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.22 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.94 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.51-2.46 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1921】

工程８
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1922】

【化565】

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【1923】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (154 mg, 0.398 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (100 μL, 7.96 μmol) から標記化合物 (29 mg, 19%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.54-8.52 (1H, m), 8.42-8.38 (1H, m), 8.37 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 9.5, 2.0 Hz), 7.74-7.67 (2H, m), 2.94 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.51-2.49 (4H, m), 2.24 (3H, s).

【1924】

工程９
5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３７)

【1925】

【化566】

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【1926】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (29 mg, 0.0745 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (9 mg, 0.0745 mmol) から標記化合物 (16 mg, 45%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.35-8.32 (1H, m), 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.71-7.66 (3H, m), 3.05 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.80 (4H, s), 2.49 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 489[M+H]⁺.

【1927】

実施例１３８
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３８)

【1928】

工程１
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール

【1929】

【化567】

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【1930】

アルゴン雰囲気下、3-ヒドロキシフェニルボロン酸 (600 mg, 4.35 mmol) をジクロロメタン (8 mL) に溶解した。そこへピナコール (565 mg, 4.79 mmol) を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製して標記化合物(992 mg, quant.) を得た。無色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.33 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.10-7.07 (2H, m), 6.88-6.85 (1H, m), 1.28 (12H, s).

【1931】

工程２
tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート

【1932】

【化568】

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【1933】

アルゴン雰囲気下、1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン (800 mg, 4.02 mmol) をエタノール (4 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ水素化ホウ素ナトリウム (228 mg, 6.03 mmol) を少量ずつ加え、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、エタノールを留去した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去、真空乾燥して標記化合物 (827 mg, quant.) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.70 (1H, d, J = 4.1 Hz), 3.68-3.57 (3H, m), 2.98-2.89 (2H, m), 1.70-1.63 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.27-1.17 (2H, m).

【1934】

工程３
tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1935】

【化569】

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【1936】

アルゴン雰囲気下、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (992 mg, 4.35 mmol)、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (1.29 g, 6.41 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリフェニルホスフィン(1.71 g, 6.53 mmol) を加え、さらに40% アゾジカルボン酸ジエチル トルエン溶液 (2.97 mL, 6.53 mmol) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で29時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標記化合物(357 mg, 20%) を得た。無色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.32-7.23 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.12-7.09 (1H, m), 4.59-4.54 (1H, m), 3.62-3.55 (2H, m), 3.33-3.19 (11H, m), 1.89-1.79 (2H, m), 1.55-1.44 (2H, m), 1.40 (9H, s), 1.29 (12H, s).

【1937】

工程４
tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

【1938】

【化570】

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【1939】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (187 mg, 0.805 mmol) およびtert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (357 mg, 0.885 mmol) から標記化合物 (225 mg, 65%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.73 (1H, t, J =2.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 4.68-4.62 (1H, m), 3.76-3.71 (2H, m), 3.21-3.15 (2H, m), 2.02-1.97 (2H, m), 1.61-1.52 (2H, m), 1.41 (9H, s).

【1940】

工程５
6-クロロ-3-(3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1941】

【化571】

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【1942】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート(225 mg, 0.525 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (155 mg, 90%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.74 (1H, t, J =2.0 Hz), 7.65-7.60 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.43 (1H, t, J =7.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.2, 2.6 Hz), 4.54-4.47 (1H, m), 3.04-2.99 (2H, m), 2.69-2.63 (2H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m).

【1943】

工程６
6-クロロ-3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1944】

【化572】

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【1945】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(ピペリジン-4-イルオキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (155 mg, 0.471 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (210 μL、2.83 mmol) から標記化合物 (101 mg, 63%) を得た。黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.73 (1H, t, J =2.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.48-4.42 (1H, m), 2.70-2.64 (2H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.05-1.99 (2H, m), 1.72-1.64 (2H, m).

【1946】

工程７
3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1947】

【化573】

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【1948】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(101 mg, 0.295 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (56 μL, 0.325 mmol) から標記化合物 (61 mg, 60%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.82 (1H, t, J =2.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.41 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 2.4 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.49-4.43 (1H, m), 2.67-2.62 (2H, m), 2.20-2.15 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.03-1.97 (2H, m), 1.73-1.64 (2H, m).

【1949】

工程８
3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1950】

【化574】

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【1951】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (61 mg, 0.178 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (45 μL, 3.56 μmol) から標記化合物 (23 mg, 38%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.84 (1H, t, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 4.52-4.45 (1H, m), 2.68-2.63 (2H, m), 2.22-2.16 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.04-1.99 (2H, m), 1.74-1.65 (2H, m).

【1952】

工程９
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３８)

【1953】

【化575】

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【1954】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (23 mg, 0.0684 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.0684 mmol) から標記化合物 (14 mg, 47%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.03 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 4.74-4.69 (1H, m), 3.20-3.14 (2H, m), 3.01-2.93 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.13-2.06 (2H, m), 2.00-1.91 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【1955】

実施例１３９
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３９)

【1956】

工程１
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1957】

【化576】

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【1958】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.452 mmol) をジクロロメタン (4.5 mL) に溶解した。そこへアセトン (67 μL, 0.904 mmol)、酢酸 (2.6 μL, 0.0452 mmol) を加え、室温で30分撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (144 mg, 0.678 mmol) を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加えクエンチし、1規定水酸化ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (97 mg, 57%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.92-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.09 (4H, t, J =4.6 Hz), 2.72-2.66 (1H, m), 2.62 (4H, t, J = 4.5 Hz), 1.02 (6H, d, J =6.3 Hz).

【1959】

工程２
3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1960】

【化577】

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【1961】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (97 mg, 0.259 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (49 μL, 0.285 mmol) から標記化合物 (77 mg, 81%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.9, 11.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.73-2.66 (1H, m), 2.62 (4H, t, J = 4.6 Hz), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz).

【1962】

工程３
3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1963】

【化578】

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【1964】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (77 mg, 0.211 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (53 μL, 4.22 μmol) から標記化合物 (34 mg, 44%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, t, J = 5.1 Hz), 8.08-8.01 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.11 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.73-2.65 (1H, m), 2.63 (4H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.6 Hz).

【1965】

工程４
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１３９)

【1966】

【化579】

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【1967】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (34 mg, 0.0925 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.0925 mmol) から標記化合物 (19 mg, 45%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, dd, J =14.3, 1.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J =8.4, 1.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.19 (1H, t, J =8.9 Hz), 3.24 (4H, s), 3.12-3.06 (1H, m), 2.98 (4H, s), 1.15 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 467[M+H]⁺.

【1968】

実施例１４０
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４０)

【1969】

工程１
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1970】

【化580】

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【1971】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例139、工程1) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(150 mg, 0.452 mmol) およびプロピオンアルデヒド (65 μL, 0.904 mmol) から標記化合物 (121 mg, 72%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.11 (4H, t, J =4.6 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.1 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.43 (2H, m), 0.88 (3H, t, J =7.3 Hz).

【1972】

工程２
3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1973】

【化581】

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【1974】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (121 mg, 0.324 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (61 μL, 0.356 mmol) から標記化合物 (76 mg, 64%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.44 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【1975】

工程３
3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1976】

【化582】

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【1977】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (76 mg, 0.208 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (52 μL, 4.16 μmol) から標記化合物 (29 mg, 38%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【1978】

工程４
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４０)

【1979】

【化583】

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【1980】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (29 mg, 0.0789 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (9 mg, 0.0789 mmol) から標記化合物 (19 mg, 52%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 14.3, 2.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.21 (4H, s), 2.85 (4H, s), 2.59 (2H, t, J =7.4 Hz), 1.60-1.52 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 467[M+H]⁺.

【1981】

実勢例１４１
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４１)

【1982】

工程１
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1983】

【化584】

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【1984】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例139、工程1) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(120 mg, 0.362 mmol) およびバレルアルデヒド (76 μL, 0.724 mmol) から標記化合物 (91 mg, 63%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.93-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.10 (4H, t, J =4.6 Hz), 2.54-2.50 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.43 (2H, m), 1.34-1.25 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).

【1985】

工程２
3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1986】

【化585】

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【1987】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (91 mg, 0.226 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (43 μL, 0.249 mmol) から標記化合物 (46 mg, 52%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.09 (4H, s), 2.55-2.52 (4H, m), 2.34-2.31 (2H, m), 1.47 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.26 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【1988】

工程３
3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【1989】

【化586】

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【1990】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (46 mg, 0.117 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (29 μL, 2.34 μmol) から標記化合物 (27 mg, 58%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08-8.02 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.50-1.43 (2H, m), 1.34-1.24 (4H, m), 0.89 (3H, t, J =7.0 Hz).

【1991】

工程４
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４１)

【1992】

【化587】

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【1993】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (27 mg, 0.0683 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.0683 mmol) から標記化合物 (17 mg, 51%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 14.5, 2.1 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.72 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.21 (4H, s), 2.86 (4H, s), 2.62 (2H, t, J =7.7 Hz), 1.57-1.51 (2H, m), 1.35-1.26 (4H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 495[M+H]⁺.

【1994】

実施例１４２
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４２)

【1995】

工程１
6-クロロ-3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1996】

【化588】

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【1997】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例139、工程1) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(120 mg, 0.362 mmol) およびデカナール (136 μL, 0.724 mmol) から標記化合物 (99 mg, 58%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.93-7.87 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.10 (4H, t, J =4.6 Hz), 2.54-2.51 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.47-1.42 (2H, m), 1.30-1.23 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz).

【1998】

工程２
3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【1999】

【化589】

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【2000】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (99 mg, 0.210 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (40 μL, 0.231 mmol) から標記化合物 (68 mg, 70%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54-2.50 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.45 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.30-1.24 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.9 Hz).

【2001】

工程３
3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2002】

【化590】

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【2003】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (68 mg, 0.147 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (29 μL, 2.34 μmol) から標記化合物 (44 mg, 64%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.07-8.02 (2H, m), 7.65 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.11 (4H, s), 2.54 (4H, s), 2.34-2.31 (2H, m), 1.47-1.44 (2H, m), 1.30-1.24 (14H, m), 1.09 (3H, t, J =7.0 Hz).

【2004】

工程４
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４２)

【2005】

【化591】

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【2006】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (44 mg, 0.0945 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.0945 mmol) から標記化合物 (31 mg, 59%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26-8.24 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 14.3 Hz), 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.20 (4H, s), 2.84 (4H, s), 2.64-2.58 (2H, m), 1.55-1.50 (2H, m), 1.31-1.24 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]⁺.

【2007】

実施例１４３
5-((3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４３)

【2008】

工程１
tert-ブチル 4-((3-ブロモベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2009】

【化592】

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【2010】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボキシレート (836 mg, 4.02 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ水素化ナトリウム (60% in oil, 161 mg, 4.02 mmol) を加え、0℃で30分撹拌した。さらに3-ブロモベンジルブロミド (1.0 g, 4.02 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で20時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、 表題化合物 (379 mg, 26%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.52 (1H, s), 7.49-7.46 (1H, m), 7.36-7.29 (2H, m), 4.52 (2H, s), 3.66-3.60 (2H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 3.07-3.00 (2H, m), 1.85-1.80 (2H, m), 1.44-1.36 (2H, m), 1.39 (9H, s).

【2011】

工程２
tert-ブチル 4-((3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2012】

【化593】

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【2013】

3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェネチルアセテートの合成(実施例135、工程2) と同様の手法で、6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (120 mg, 0.785 mmol) およびtert-ブチル 4-((3-ブロモベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (379 mg, 1.02 mmol) から標記化合物 (161 mg, 46%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.63 (2H, s), 3.67-3.62 (3H, m), 3.13-3.06 (2H, m), 1.88-1.84 (2H, m), 1.51-1.44 (2H, m), 1.40 (9H, s)

【2014】

工程３
6-クロロ-3-(3-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2015】

【化594】

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【2016】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-((3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)オキシ)ピペリジン-1-カルボキシレート (161 mg, 0.363 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (111 mg, 89%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.31-8.29 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.60 (2H, s), 3.48-3.43 (1H, m), 2.96-2.92 (2H, m), 2.50-2.44 (2H, m), 1.92-1.88 (2H, m), 1.43-1.34 (2H, m).

【2017】

工程４
6-クロロ-3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2018】

【化595】

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【2019】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-((ピペリジン-4-イルオキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (111 mg, 0.324 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (145 μL, 1.94 mmol) から標記化合物 (81 mg, 70%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.10 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.7 Hz), 4.59 (2H, s), 3.45-3.39 (1H, m), 2.64-2.59 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.06-2.00 (2H, m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.59-1.52 (2H, m).

【2020】

工程５
3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2021】

【化596】

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【2022】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (81 mg, 0.250 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (43 μL, 0.231 mmol) から標記化合物 (47 mg, 59%) を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24-8.19 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.49 (1H, t, J =7.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.59 (2H, s), 3.44-3.41 (1H, m), 2.64-2.58 (2H, m), 2.13 (3H, d, J = 1.1 Hz), 2.05-1.99 (2H, m), 1.90-1.86 (2H, m), 1.58-1.51 (2H, m).

【2023】

工程６
3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2024】

【化597】

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【2025】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (47 mg, 0.135 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (34 μL, 2.70 μmol) から標記化合物 (11 mg, 23%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (1H, t, J =7.7 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.61 (2H, s), 3.46-3.40 (1H, m), 2.64-2.59 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.04-1.99 (2H, m), 1.91-1.86 (2H, m), 1.58-1.51 (2H, m).

【2026】

工程７
5-((3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４３)

【2027】

【化598】

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【2028】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(((1-メチルピペリジン-4-イル)オキシ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (11 mg, 0.0314 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (4 mg, 0.0314 mmol) から標記化合物 (4 mg, 30%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.38 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.45 (1H, s), 7.43 (1H, d, J =7.4 Hz), 4.68 (2H, s), 3.70-3.66 (1H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.89-2.75 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.02-1.94 (2H, m), 1.83-1.73(2H, m).
ESI-MS(m/z): 450[M+H]⁺.

【2029】

実施例１４４
5-((3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４４)

【2030】

工程１
6-クロロ-3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2031】

【化599】

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【2032】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (187 mg, 0.596 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解した。そこへ炭酸セシウム (388 mg, 1.19 mmol) を加え、室温で10分撹拌した。さらにヨードエタン (143 μL, 1.79 mmol) を加え、80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (62 mg, 30%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, t, J =8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【2033】

工程２
3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2034】

【化600】

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【2035】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (62 mg, 0.181 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (34 μL, 0.199 mmol) から標記化合物 (54 mg, 90%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.77 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.39 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2036】

工程３
3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2037】

【化601】

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【2038】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (47 mg, 0.135 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (41 μL, 3.24 μmol) から標記化合物 (11 mg, 20%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 3.26 (4H, s), 2.55 (4H, s), 2.42-2.37 (2H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【2039】

工程４
5-((3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４４)

【2040】

【化602】

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【2041】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (11 mg, 0.0328 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (4 mg, 0.0328 mmol) から標記化合物 (10 mg, 68%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.62 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 1.7 Hz), 3.35 (4H, s), 2.93 (4H, s), 2.78-2.73 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.3 Hz)
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺

【2042】

実施例１４５
5-((3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４５)

【2043】

工程１
6-クロロ-3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2044】

【化603】

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【2045】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例139、工程1) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (171 mg, 0.545 mmol) およびプロピオンアルデヒド (79 μL, 1.09 mmol) から標記化合物 (104 mg, 54%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.60 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.3 Hz), 2.52 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.52-1.45 (2H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2046】

工程２
3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2047】

【化604】

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【2048】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (104 mg, 0.292 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (55 μL, 0.321 mmol) から標記化合物 (95 mg, 94%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.77 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (4H, s), 2.52 (4H, s), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.46 (2H, m), 0.89 (3H, t, J =7.3 Hz).

【2049】

工程３
3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2050】

【化605】

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【2051】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (95 mg, 0.273 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (68 μL, 5.46 μmol) から標記化合物 (43 mg, 45%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.30 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.45 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2052】

工程４
5-((3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４５)

【2053】

【化606】

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【2054】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (43 mg, 0.123 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.123 mmol) から標記化合物 (27 mg, 48%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.71-7.70 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 3.33 (4H, s), 2.87 (4H, s), 2.63-2.58 (2H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【2055】

実施例１４６
5-((3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４６)

【2056】

工程１
6-クロロ-3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2057】

【化607】

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【2058】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例139、工程1) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (136 mg, 0.433 mmol) およびイソブチルアルデヒド (79 μL, 0.866 mmol) から標記化合物 (125 mg, 78%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.22 (4H, s), 2.50-2.47 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.85-1.79 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.3 Hz).

【2059】

工程２
3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2060】

【化608】

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【2061】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (125 mg, 0.338 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (64 μL, 0.372 mmol) から標記化合物 (145 mg, quant.) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.76 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.35 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.23 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.52-2.46 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.85-1.79 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.3 Hz).

【2062】

工程３
3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2063】

【化609】

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【2064】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (145 mg, 0.338 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (85 μL, 6.76 μmol) から標記化合物 (56 mg, 46%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.6 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.52 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.11 (2H, d, J = 7.4 Hz), 1.86-1.78 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.6 Hz).

【2065】

工程４
5-((3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４６)

【2066】

【化610】

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【2067】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (56 mg, 0.154 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (18 mg, 0.154 mmol) から標記化合物 (40 mg, 56%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, s), 7.46 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 3.36-3.27 (4H, m), 2.68 (4H, s), 2.27 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.91-1.84 (1H, m), 0.90 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2068】

実施例１４７
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４７)

【2069】

工程１
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2070】

【化611】

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【2071】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.452 mmol) をジクロロメタン (4.5 mL) に溶解した。そこへブチルアルデヒド (80 μL, 0.904 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (144 mg, 0.678 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (128 mg, 73%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.10 (4H, t, J =4.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.40 (2H, m), 1.36-1.28 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2072】

工程２
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2073】

【化612】

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【2074】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (125 mg, 0.338 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (62 μL, 0.363 mmol) から標記化合物 (103 mg, 82%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01-7.96 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.54-2.52 (4H, m), 2.33 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.48-1.42 (2H, m), 1.36-1.28 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2075】

工程３
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2076】

【化613】

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【2077】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (103 mg, 0.271 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (68 μL, 5.42 μmol) から標記化合物 (48 mg, 46%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08-8.01 (2H, m), 7.65 (1H, d, J =9.2 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.55-2.52 (4H, m), 2.34 (2H, t, J =7.3 Hz), 1.48-1.42 (2H, m), 1.36-1.28 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2078】

工程４
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４７)

【2079】

【化614】

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【2080】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (48 mg, 0.126 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (15 mg, 0.126 mmol) から標記化合物 (16 mg, 26%) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 14.3, 2.0 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.21 (4H, s), 2.85 (4H, s), 2.64-2.61 (2H, m), 1.56-1.50 (2H, m), 1.37-1.30 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 481[M+H]⁺.

【2081】

実施例１４８
5-((3-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４８)

【2082】

工程１
(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)メタノール

【2083】

【化615】

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【2084】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.02 g, 4.39 mmol) および3-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸 (800 mg, 5.27 mmol) から標記化合物 (866 mg, 76%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.29 (1H, s), 8.01 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz).

【2085】

工程２
3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアルデヒド

【2086】

【化616】

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【2087】

2-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)アセトアルデヒドの合成 (実施例135、工程４) と同様の手法で、(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)メタノール (1.02 g, 4.39 mmol) およびデス・マーチン・ペルヨージナン (1.69 g, 4.00 mmol) から標記化合物 (874 mg, quant.) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.65 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.45 (1H, s), 8.43 (1H, dq, J =7.8, 1.0 Hz), 8.35 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.97 (1H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49 (1H, d, J = 9.5 Hz).

【2088】

工程３
N-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)-N-エチルプロパン-1-アミン

【2089】

【化617】

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【2090】

6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例53、工程2) と同様の手法で、3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアルデヒド (150 mg, 0.582 mmol) およびN-エチル-N-プロピルアミン (141 μL, 1.16 mmol) から標記化合物 (184 mg, 96%)を得た。薄黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.28 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, s), 2.52-2.47 (2H, m), 2.40 (2H, t, J =7.2 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.86 (3H, t, J =7.3 Hz).

【2091】

工程４
N-エチル-N-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)プロパン-1-アミン

【2092】

【化618】

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【2093】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、N-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)-N-エチルプロパン-1-アミン (184 mg, 0.560 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (105 μL, 0.616 mmol) から標記化合物 (136 mg, 76%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21-8.20 (1H, m), 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99-7.97 (1H, m), 7.65 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.61 (2H, s), 2.52-2.47 (2H, m), 2.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.50-1.43 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2094】

工程５
3-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2095】

【化619】

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【2096】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、N-エチル-N-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)プロパン-1-アミン (136 mg, 0.424 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (106 μL, 8.48 μmol) から標記化合物 (68 mg, 50%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J = 9.5, 0.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.64 (2H, s), 2.54-2.49 (2H, m), 2.41 (2H, t, J =7.3 Hz), 1.51-1.43 (2H, m), 1.01 (3H, t, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, t, J =7.3 Hz).

【2097】

工程６
5-((3-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４８)

【2098】

【化620】

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【2099】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-((エチル(プロピル)アミノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (68 mg, 0.211 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (25 mg, 0.211 mmol) から標記化合物 (35 mg, 39%) を得た。橙色固体, 35 mg, 39%: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.70 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.51 (1H, d, J =7.6 Hz), 3.99 (2H, s), 2.81-2.75 (2H, m), 2.69-2.65 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 422[M+H]⁺.

【2100】

実施例１４９
5-((3-(3-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４９)

【2101】

工程１
4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド

【2102】

【化621】

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【2103】

6-ブロモ-3-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジンの合成 (実施例53、工程2) と同様の手法で、3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンズアルデヒド (120 mg, 0.466 mmol) およびチオモルホリン-1,1-ジオキシド (126 mg, 0.932 mmol) から標記化合物 (143 mg, 81%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.08 (1H, s), 8.01-7.99 (1H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.78 (2H, s), 3.15 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.95-2.92 (4H, m).

【2104】

工程２
4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド

【2105】

【化622】

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【2106】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド (143 mg, 0.379 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (71 μL, 0.417 mmol) から標記化合物 (114 mg, 82%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.10-8.07 (1H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.39 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.78 (2H, s), 3.14 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.95-2.93 (4H, m).

【2107】

工程３
3-(3-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2108】

【化623】

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【2109】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)チオモルホリン 1,1-ジオキシド(114 mg, 0.309 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (77 μL, 6.18 μmol) から標記化合物 (81 mg, 71%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.49 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.18 (1H, s), 8.16-8.14 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.43-7.40 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.15 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.96-2.93 (4H, m).

【2110】

工程４
5-((3-(3-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１４９)

【2111】

【化624】

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【2112】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-((1,1-ジオキシドチオモルホリノ)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (81 mg, 0.219 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (26 mg, 0.219 mmol) から標記化合物 (35 mg, 34%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.11 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.93-7.91 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J =7.6 Hz), 3.80 (2H, s), 3.12 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.94-2.92 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 470[M+H]⁺.

【2113】

実施例１５０
5-((3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５０)

【2114】

工程１
(3R,5S)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン

【2115】

【化625】

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【2116】

アルゴン雰囲気下、3,4-ジフルオロニトロベンゼン (1.0 g, 6.29 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶解した。そこへcis-3,5-ジメチルピペラジン (861 mg, 7.55 mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.19 mL, 12.6 mmol) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和重層水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (NHカラム、クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.42 g, 89%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.00-7.96 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.53 (2H, d, J = 10.6 Hz), 2.89-2.83 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 11.2 Hz), 2.28 (1H, s), 1.00 (6H, d, J = 6.3 Hz).

【2117】

工程２
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

【2118】

【化626】

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【2119】

アルゴン雰囲気下、(3R,5S)-1-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-3,5-ジメチルピペラジン (1.17 g, 4.63 mmol) をテトラヒドロフラン (7 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへ二炭酸ジ-tert-ブチル (2.18 g, 9.26 mmol) を加えた。さらに炭酸カリウム (1.03 g, 6.95 mmol) の水溶液 (7.5 mL) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で22時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し, 表題化合物 (1.54 g, 94%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.07-8.02 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 9.3 Hz), 4.16-4.12 (2H, m), 3.52 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.04 (2H, dd, J = 12.2, 4.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.26 (6H, d, J =6.9 Hz).

【2120】

工程３
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

【2121】

【化627】

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【2122】

tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例133、工程2) と同様の手法で、(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-ニトロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート (1.54 g, 4.37 mmol) から標記化合物 (1.29 g, 92%) を得た。薄ピンク色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.74 (1H, t, J = 9.3 Hz), 6.37-6.29 (2H, m), 5.00 (2H, s), 4.06-4.01 (2H, m), 2.90 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.67 (2H, dd, J = 11.3, 4.2 Hz), 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz).

【2123】

工程４
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

【2124】

【化628】

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【2125】

tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例137、工程3) と同様の手法で、(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-アミノ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート (1.29 g, 4.00 mmol) および臭化銅 (II) (983 mg, 4.40 mmol) から標記化合物 (768 mg, 50%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.46 (1H, dd, J = 12.0, 2.3 Hz), 7.33-7.31 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 9.0 Hz), 4.12-4.07 (2H, m), 3.15 (2H, d, J =11.7 Hz), 2.78 (2H, dd, J =11.7, 4.0 Hz), 1.43 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz).

【2126】

工程５
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

【2127】

【化629】

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【2128】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート (768 mg, 1.98 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (553 mg, 2.18 mmol) から標記化合物 (704 mg, 82%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.41 (1H, dd, J =7.9, 1.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J =13.0, 1.3 Hz), 7.02 (1H, t, J =8.4 Hz), 4.13-4.08 (2H, m), 3.26 (2H, d, J = 12.6 Hz), 2.81 (2H, dd, J =11.9, 4.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.28 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (12H, s).

【2129】

工程６
(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート

【2130】

【化630】

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【2131】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (704 mg, 1.62 mmol) および (2R,6S)-tert-ブチル 4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート (704 mg, 1.62 mmol) から標記化合物 (477 mg, 77%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94-7.88 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, t, J = 8.9 Hz), 4.16-4.11 (2H, m), 3.30 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.86 (2H, dd, J = 11.7, 4.3 Hz), 1.44 (9H, s), 1.32 (6H, d, J =6.9 Hz).

【2132】

工程７
6-クロロ-3-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2133】

【化631】

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【2134】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、(2R,6S)-tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-フルオロフェニル)-2,6-ジメチルピペラジン-1-カルボキシレート (477 mg, 1.04 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) から標記化合物 (337 mg, 90%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88 (1H, dd, J =23.9, 1.9 Hz), 7.88 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.32-3.30 (2H, m), 2.96-2.91 (2H, m), 2.28 (2H, t, J = 10.7 Hz), 1.01 (6H, d, J = 6.3 Hz).

【2135】

工程８
6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2136】

【化632】

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【2137】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(4-((3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.417 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (186 μL, 2.50 mmol) から標記化合物 (115 mg, 74%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.92-7.85 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.36-3.32 (2H, m), 2.56-2.50 (2H, m), 2.37-2.30 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz).

【2138】

工程９
3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2139】

【化633】

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【2140】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (115 mg, 0.308 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (58 μL, 0.339 mmol) から標記化合物 (127 mg, quant.) を得た。黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.02-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.36-3.29 (2H, m), 2.56-2.46 (2H, m), 2.36-2.30 (2H, m), 2.21 (3H, s), 1.06 (6H, d, J = 6.0 Hz).

【2141】

工程１０
3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2142】

【化634】

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【2143】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (127 mg, 0.308 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (77 μL, 6.16 μmol) から標記化合物 (56 mg, 50%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J =9.4, 0.7 Hz), 8.08-8.00 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.37-3.31 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 10.9 Hz), 2.37-2.30 (2H, m), 2.22 (3H, s), 1.07 (6H, d, J = 6.2 Hz).

【2144】

工程１１
5-((3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５０)

【2145】

【化635】

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【2146】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-フルオロ-4-((3R,5S)-3,4,5-トリメチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (56 mg, 0.152 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (18 mg, 0.152 mmol) から標記化合物 (34 mg, 49%) を得た。赤色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J =14.5, 1.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J =8.5, 1.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, t, J =8.9 Hz), 3.48 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.95-2.84 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 11.6 Hz), 2.49 (3H, s), 1.20 (6H, d, J = 6.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 468[M+H]⁺.

【2147】

実施例１５１
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル (化合物１５１)

【2148】

工程１
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2149】

【化636】

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【2150】

アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-フルオロベンゾニトリル(1.0 g, 5.00 mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.02 g, 5.05 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) に溶解した。そこへ炭酸ナトリウム (1.06 g, 10.0 mmol) を加え、100℃で7時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (553 mg, 30%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.63 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.13 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s).

【2151】

工程２
tert-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2152】

【化637】

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【2153】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(553 mg, 1.51 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (422 mg, 1.66 mmol) から標記化合物 (421 mg, 68%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.50 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.20 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

【2154】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2155】

【化638】

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【2156】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (197 mg, 0.849 mmol) およびtert-ブチル 4-(2-シアノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(421 mg, 1.02 mmol) から標記化合物 (272 mg, 73%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.44 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.38 (1H, s), 8.33 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.53 (4H, s), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.44 (9H, s).

【2157】

工程４
5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル

【2158】

【化639】

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【2159】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-シアノフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (272 mg, 0.620 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (190 mg, 91%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.36 (1H, s), 8.31 (1H, d, J =9.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.18 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.90 (4H, t, J = 4.8 Hz).

【2160】

工程５
5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル

【2161】

【化640】

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【2162】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(ピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル (190 mg, 0.561 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (251 μL, 3.34 mmol) から標記化合物 (124 mg, 63%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.37 (1H, s), 8.32-8.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.9 Hz), 3.26 (4H, t, J =4.8 Hz), 2.52 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.26 (3H, s).

【2163】

工程６
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル

【2164】

【化641】

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【2165】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル (124 mg, 0.351 mmol) および 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (66 μL, 0.386 mmol) から標記化合物 (74 mg, 62%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.42-8.39 (1H, m), 8.29 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.26 (3H, s).

【2166】

工程７
5-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル

【2167】

【化642】

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【2168】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾニトリル (74 mg, 0.218 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (55 μL, 4.36 μmol) から標記化合物 (30 mg, 40%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.53 (1H, d, J =0.7 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.26 (3H, s).

【2169】

工程８
5-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル (化合物１５１)

【2170】

【化643】

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【2171】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、5-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾニトリル (30 mg, 0.0866 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン(10 mg, 0.0866 mmol) から標記化合物 (17 mg, 33%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.31 (1H, s), 8.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 8.28 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.80 (4H, s), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 446[M+H]⁺.

【2172】

実施例１５２
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５２)

【2173】

工程１
3-ブロモベンジルホスホン酸ジエチル

【2174】

【化644】

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【2175】

アルゴン雰囲気下、3-ブロモベンジルブロミド (2.5 g, 10.0 mmol) をトルエン (10 mL) に溶解した。そこへ亜リン酸トリエチル (1.73 mL, 10.0 mmol) を加え、24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標記化合物 (2.92 g, 95%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.50-7.48 (1H, m), 7.46-7.41 (1H, m), 7.29-7.27 (2H, m), 3.96 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.27 (2H, d, J = 21.8 Hz), 1.17 (6H, t, J = 7.0 Hz).

【2176】

工程２
tert-ブチル 4-(3-ブロモベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2177】

【化645】

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【2178】

アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム (60% in oil, 570 mg, 14.3 mmol) をテトラヒドロフラン(10 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへ3-ブロモベンジルホスホン酸ジエチル(2.92 g, 9.50 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) を滴下し、0℃で30分撹拌した。さらに1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリドン (2.08 g, 10.5 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (10 mL) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.24 g, 37%) を得た。透明オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.43-7.39 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.35 (1H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.34 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.37 (2H, t, J =5.4 Hz), 2.28 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.41 (9H, s).

【2179】

工程３
tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2180】

【化646】

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【2181】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-ブロモベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.24 g, 3.51 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (980 mg, 3.86 mmol) から標記化合物 (1.30 g, 93%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.53-7.49 (2H, m), 7.36-7.34 (2H, m), 6.39 (1H, s), 3.41 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.34-3.30 (2H, m), 2.36 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.28 (2H, t, J = 5.5 Hz), 1.41 (9H, s), 1.29 (12H, s).

【2182】

工程４
tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2183】

【化647】

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【2184】

tert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジリデン)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.30 g, 3.27 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解した。そこへ10% パラジウム-活性炭 (130 mg) をエタノール (5 mL) に懸濁して加えた。反応容器内を水素で置換し、室温で16時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、濃縮、真空乾燥して標記化合物 (1.29 g, 97%) を得た。薄黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.50-7.47 (2H, m), 7.30-7.28 (2H, m), 3.90 (2H, d, J = 12.4 Hz), 2.68-2.57 (2H, m), 2.52-2.47 (2H, m), 1.68-1.59 (1H, m), 1.53-1.49 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.29 (12H, s), 1.08-0.96 (2H, m).

【2185】

工程５
tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2186】

【化648】

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【2187】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (617 mg, 2.65 mmol) およびtert-ブチル 4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート (1.28 g, 3.18 mmol) から標記化合物 (862 mg, 76%) を得た。薄黄色油状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.30 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.29 (1H, s), 7.91 (1H, d, J =7.8 Hz), 7.86 (1H, s), 7.46 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42 (1H, d, J =9.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.93 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.71-2.60 (2H, m), 2.61 (2H, d, J =7.1 Hz), 1.79-1.69 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 12.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.13-1.03 (2H, m).

【2188】

工程６
tert-ブチル 4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2189】

【化649】

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【2190】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(862 mg, 2.02 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (380 μL, 2.42 mmol) から標記化合物 (676 mg, 80%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.99-7.97 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J =17.7, 11.1 Hz), 6.37 (1H, d, J =17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.93 (2H, d, J = 11.9 Hz), 2.71-2.60 (2H, m), 2.61 (1H, d, J =7.1 Hz), 1.79-1.70 (1H, m), 1.62 (2H, d, J = 13.1 Hz), 1.38 (9H, s), 1.14-1.03 (2H, m).

【2191】

工程７
3-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2192】

【化650】

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【2193】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(3-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-1-カルボキシレート(676 mg, 1.62 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (3 mL) から標記化合物 (515 mg, quant.) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.97-7.95 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J =7.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J =17.9, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J =17.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.91 (2H, d, J = 11.7 Hz), 2.58 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.44-2.37 (2H, m), 1.68-1.61 (1H, m), 1.57 (2H, d, J = 13.3 Hz), 1.15-1.05 (2H, m).

【2194】

工程８
3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2195】

【化651】

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【2196】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、3-(3-(ピペリジン-4-イルメチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (515 mg, 1.62 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (724 μL, 9.72 mmol) から標記化合物 (403 mg, 75%) を得た。薄黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98-7.95 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.43 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.73 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.59 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.12 (3H, s), 1.78 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.59 (2H, d, J = 13.5 Hz), 1.54-1.46 (1H, m), 1.29-1.19 (2H, m).

【2197】

工程９
3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2198】

【化652】

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【2199】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-((1-メチルピペラジン-4-イル)メチル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (403 mg, 1.21 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (303 μL, 24.2 μmol) から標記化合物 (182 mg, 45%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.46 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.06-8.03 (1H, m), 8.01-8.00 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.73 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.61 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.12 (3H, s), 1.78 (2H, t, J = 10.8 Hz), 1.59 (2H, d, J = 12.6 Hz), 1.55-1.48 (1H, m), 1.30-1.19 (2H, m).

【2200】

工程１０
5-((3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５２)

【2201】

【化653】

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【2202】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (182 mg, 0.544 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (64 mg, 0.544 mmol) から標記化合物 (165 mg, 70%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.38 (1H, s), 8.26 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.94-7.92 (1H, m), 7.54 (1H, d, J =9.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.23 (1H, d, J =7.8 Hz), 3.30 (2H, t, J = 16.1 Hz), 2.81-2.71 (2H, m), 2.72 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.64 (3H, s), 1.93-1.84 (1H, m), 1.82 (2H, d, J = 14.0 Hz), 1.47-1.37 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【2203】

実施例１５３
5-((3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５３)

【2204】

工程１
4-ブロモ-2-(tert-ブチル)アニリン

【2205】

【化654】

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【2206】

アルゴン雰囲気下、2-(tert-ブチル)アニリン(1.2 g, 8.04 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解した。そこへテトラブチルアンモニウム トリブロミド (3.88 g, 8.04 mmol) を少量ずつ加え、0℃で30分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.71 g, 93%) を得た。ピンク色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.09 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.97 (2H, s), 1.30 (9H, s).

【2207】

工程２
1-(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)ピペラジン塩酸塩

【2208】

【化655】

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【2209】

アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-2-(tert-ブチル)アニリン (1.71 g, 7.49 mmol) をジグリム (10 mL) に溶解した。そこへビス(2-クロロエチル)アミン塩酸塩(1.47 g, 8.24 mmol) を加え、69時間加熱還流した。反応液に1規定水酸化ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチル/ジエチルエーテル (1:1, 20 mL) で希釈し、4 M塩酸 酢酸エチル溶液 (1.87 mL) を加え、生じた析出物をろ取、真空乾燥して標記化合物 (紫色固体, 1.63 g, 50%) を得た。紫色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.14 (2H, d, J = 26.3 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.34 (2H, d, J = 9.8 Hz), 3.13-3.00 (4H, m), 2.83 (2H, d, J = 10.1 Hz), 1.37 (9H, s).

【2210】

工程３
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2211】

【化656】

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【2212】

アルゴン雰囲気下、1-(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)ピペラジン塩酸塩 (1.53 g, 4.59 mmol) をジクロロメタン (10 mL) に懸濁し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (1.56 mL, 11.5 mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.10 g, 5.05 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で14時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.20 g, 66%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.47 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.06 (2H, d, J = 12.6 Hz), 3.08-3.01 (2H, m), 2.81-2.75 (4H, m), 1.49 (9H, s), 1.41 (9H, s).

【2213】

工程４
tert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2214】

【化657】

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【2215】

tert-ブチル 4-(3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレートの合成 (実施例85、工程4) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-(tert-ブチル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.20 g, 3.02 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (844 mg, 3.32 mmol) から標記化合物 (932 mg, 69%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.83 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.06 (2H, d, J = 13.1 Hz), 3.10-3.03 (2H, m), 2.87-2.76 (4H, m), 1.49 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.33 (12H, s).

【2216】

工程５
tert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2217】

【化658】

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【2218】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (233 mg, 1.00 mmol) およびtert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(534 mg, 1.20 mmol) から標記化合物 (326 mg, 69%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.98 (2H, d, J = 11.9 Hz), 3.05-2.91 (2H, m), 2.86-2.75 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.44 (9H, s).

【2219】

工程６
tert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2220】

【化659】

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【2221】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (326 mg, 0.694 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (131 μL, 0.763 mmol) から標記化合物 (267 mg, 83%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.19 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.98 (2H, d, J = 11.4 Hz), 3.05-2.92 (2H, m), 2.86-2.74 (4H, m), 1.48 (9H, s), 1.44 (9H, s).

【2222】

工程７
3-(3-(tert-ブチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2223】

【化660】

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【2224】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-(tert-ブチル)-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (267 mg, 0.578 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1 mL) から標記化合物 (184 mg, 88%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.18 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.85-2.82 (4H, m), 2.69-2.66 (2H, m), 1.48 (9H, s).

【2225】

工程８
3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2226】

【化661】

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【2227】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、3-(3-(tert-ブチル)-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (184 mg, 0.509 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (227 μL, 3.05 mmol) から標記化合物 (151 mg, 79%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J =8.2, 2.3 Hz), 7.64 (1H, d, J =9.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.01-2.95 (2H, m), 2.79 (2H, d, J =10.8 Hz), 2.70 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.25 (3H, s), 2.21-2.14 (2H, m), 1.48 (9H, s).

【2228】

工程９
3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2229】

【化662】

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【2230】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (151 mg, 0.402 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (101 μL, 8.04 μmol) から標記化合物 (44 mg, 29%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.21 (1H, d, J =2.3 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 10.1 Hz), 2.80 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.71 (2H, d, J = 11.2 Hz), 2.26 (3H, s), 2.19 (2H, t, J = 10.2 Hz), 1.49 (9H, s).

【2231】

工程１０
5-((3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５３)

【2232】

【化663】

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【2233】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-(tert-ブチル)-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (44 mg, 0.117 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.117 mmol) から標記化合物 (30 mg, 54%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.14 (1H, s), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.9 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.07 (4H, t, J = 12.0 Hz), 2.83 (2H, d, J = 11.4 Hz), 2.66-2.56 (2H, m), 2.52 (3H, s), 1.48 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 477[M+H]⁺.

【2234】

実施例１５４
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５４)

【2235】

工程１
tert-ブチル 4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2236】

【化664】

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【2237】

アルゴン雰囲気下、5-ブロモ-2-クロロピリミジン(750 mg, 3.88 mmol)を1,4-ジオキサン (19 mL) に溶解した。そこへ1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン (1.08 g, 5.82 mmol)、炭酸カリウム (965 mg, 6.98 mmol) を加え、2時間加熱還流した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.04 g, 78%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.31 (2H, s), 3.77 (4H, dd, J = 6.2, 4.4 Hz), 3.49 (4H, dd, J = 6.3, 4.2 Hz), 1.49 (9H, s).

【2238】

工程２
tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2239】

【化665】

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【2240】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.03 g, 3.00 mmol) を1,4-ジオキサン (30 mL) に溶解した。そこへビス(ピナコラート)ジボロン (1.52 g, 6.00 mmol)、炭酸カリウム (1.47 g, 15.0 mmol) を加えた。さらに(1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II)ジクロリド ジクロロメタン錯体 (245 mg, 0.300 mmol) を加え、反応容器内を脱気、アルゴン置換した後、120℃で17時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、セライトでろ過した。酢酸エチル層を取り、水層を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (733 mg, 63%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.63 (2H, s), 3.90 (4H, s), 3.51 (4H, s), 1.49 (9H, s), 1.32 (12H, s).

【2241】

工程３
tert-ブチル 4-(5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2242】

【化666】

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【2243】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (364 mg, 1.57 mmol) および tert-ブチル 4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(733 mg, 1.88 mmol) から標記化合物 (509 mg, 78%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.01 (2H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.25 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.83-3.81 (4H, m), 3.44 (4H, t, J = 5.3 Hz), 1.44 (9H, s).

【2244】

工程４
tert-ブチル 4-(5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2245】

【化667】

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【2246】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (509 mg, 1.22 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (230 μL, 1.34 mmol) から標記化合物 (355 mg, 71%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.11 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.18 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.83-3.80 (4H, m), 3.44 (4H, t, J = 5.2 Hz), 1.44 (9H, s).

【2247】

工程５
3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2248】

【化668】

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【2249】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート (355 mg, 0.871 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (1.5 mL) から標記化合物 (216 mg, 81%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.07 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.16 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.76 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.80 (4H, t, J = 5.0 Hz).

【2250】

工程６
3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2251】

【化669】

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【2252】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (216 mg, 0.703 mmol) および 37% ホルムアルデヒド水溶液 (314 μL, 4.22 mmol) から標記化合物 (150 mg, 66%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.08 (2H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.16 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.81 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.39 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.23 (3H, s).

【2253】

工程７
3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2254】

【化670】

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【2255】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.467 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (117 μL, 9.34 μmol) から標記化合物 (46 mg, 31%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.7 Hz), 9.15 (2H, s), 8.42 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.84 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.40 (4H, t, J =4.9 Hz), 2.24 (3H, s).

【2256】

工程８
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５４)

【2257】

【化671】

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【2258】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (46 mg, 0.142 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (17 mg, 0.142 mmol) から標記化合物 (42 mg, 70%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.08 (2H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.22 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 3.92 (4H, s), 2.71 (4H, s), 2.44 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 423[M+H]⁺.

【2259】

実施例１５５
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５５)

【2260】

工程１
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン

【2261】

【化672】

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【2262】

5Lコルベンに 1-(4-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2,2,2-トリフルオロエタノン (238 g, 0.669 mol)、メタノール (2.3 L) を加え、室温で炭酸カリウム (241 g, 1.75 mol) を加えて1時間攪拌した。不溶物をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣にジクロロメタン、水を加えて分液した。水層をジクロロメタンで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し、標記化合物 (154 g, 89%) を得た。白色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.13 (2H, m), 6.81 (1H, m), 3.09-3.00 (8H, m).

【2263】

工程２
1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-エチルピペラジン

【2264】

【化673】

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【2265】

3Lコルベンに 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)ピペラジン (145 g, 0.558 mol)、アセトン (1.4 L)、炭酸カリウム (77.1 g, 0.558 mol) を加え、室温でヨードエタン (87.0 g, 0.558 mol) を加えて終夜加熱還流させた。放冷後、不溶物をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に酢酸エチル、水を加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去したあと、ヘプタンに懸濁させ、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、標記化合物 (170 g, quant.) を得た。 薄黄色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.22-7.13 (2H, m), 6.81 (1H, m), 3.14-3.01 (4H, m), 2.66-2.59 (4H, m), 2.54-2.43 (2H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz ).

【2266】

工程３
1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【2267】

【化674】

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【2268】

2Lコルベンに 1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-4-エチルピペラジン (50.0 g, 0.174 mol)、酢酸カリウム (59.8 g, 0.609 mol)、ビスピナコラトジボロン (53.1 g, 0.209 mol)、ジメチルスルホキシド (700 mL) を加え、減圧脱気を5回行った。ここに 1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体 (12.8 g, 15.7 mmol) を加え、120℃で3時間攪拌した。放冷後、水、酢酸エチルを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘプタン/酢酸エチル) で精製して標記化合物 (37.8 g, 65%) を得た。茶色オイル: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.52-7.40 (2H, m), 6.92 (1H, m), 3.22-3.15 (4H, m), 2.67-2.59 (4H, m), 2.54-2.43 (2H, m), 1.28 (12H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.5 Hz ).

【2269】

工程４
6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2270】

【化675】

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【2271】

1Lコルベンに3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (15.0 g, 64.5 mol)、1-エチル-4-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (25.9 g, 77.4 mmol)、炭酸ナトリウム ( 23.9 g, 226 mmol)、1,4-ジオキサン (300 mL)、水 (60.0 mL) を加え、減圧脱気を5回行った。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (2.98 g, 2.58 mmol) を加え、加熱還流下20時間攪拌した。反応液を放冷後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出し、有機層を集めて飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ジクロロメタン/メタノール) で精製して標記化合物 (14.4 g, 62%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.01 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.82-7.73 (2H, m), 7.12-7.02 (2H, m), 3.26-3.19 (4H, m), 2.71-2.63 (4H, m), 2.57-2.45 (2H, m), 1.15(3H, t, J = 7.5 Hz ).

【2272】

工程５
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2273】

【化676】

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【2274】

1Lコルベンに 6-クロロ-3-(4-(4-エチル-4-ピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (14.3 g, 39.7 mmol)、トルエン (286 mL) を加え、減圧脱気を5回行った。ここにトリブチルビニルスズ (13.9 g, 43.7 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (4.60 g, 3.97 mmol) を加え、加熱還流下17時間攪拌した。反応液を放冷後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル、水、フッ化カリウムを加えて室温で終夜攪拌した。セライトろ過で不溶物を取り除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製した。残渣に酢酸エチルを加えて結晶化させ、ろ過し、酢酸エチルで洗浄して標記化合物 (6.40 g, 46%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.96 (1H, s), 7.95-7.76 (3H, m), 7.30 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.92 (1H, m), 6.16 (1H, m), 5.70 (1H, m), 3.27-3.19 (4H, m), 2.72-2.66 (4H, m), 2.52 (2H, q, J = 7.5 Hz ), 1.15 (3H, t, J =7.5 Hz ).

【2275】

工程６
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2276】

【化677】

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【2277】

500mLコルベンに 3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (6.20 g, 17.6 mol)、1,4-ジオキサン (124 mL)、水 (44 mL)、2,6-ルチジン (3.77 g, 35.2 mol)、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (4.4 mL, 0.352 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (15.1 g, 70.4 mol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製した。得られた個体を酢酸エチルに懸濁させてろ過し、標記化合物 (2.76 g, 45%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.13 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.91-7.78 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.13 (1H, m), 3.30-3.22(4H, m), 2.73-2.67 (4H, m), 2.53 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.16 (3H, t, J = 7.5 Hz ).

【2278】

工程７
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５５)

【2279】

【化678】

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【2280】

1Lコルベンに3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (2.56 g, 7.24 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (848 mg, 7.24 mmol)、ピペリジン ( 144 μL, 1.45 mmol)、酢酸 (166 μL, 2.90 mmol)、アセトニトリル (256 mL) を加え、加熱還流下18時間攪拌した。反応液を放冷し、氷冷下30分攪拌後、得られた固体をろ過、アセトニトリルで洗浄して粗結晶を2.50 g 得た。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製して標記化合物 (1.80 g, 55%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 14.4, 2.1 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.26-3.15 (4H, m), 2.94-2.73 (4H, m), 2.77-2.72 (2H, m), 1.14 (3H, t, J = 7.5 Hz).

【2281】

実施例１５６
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１５６)

【2282】

工程１
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド

【2283】

【化679】

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【2284】

アルゴン雰囲気下、N-エチルピペラジン (1.29 g, 11.3 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解した。そこへ3,4-ジフルオロニトロベンゼン (1.59 g, 10 mmol)、炭酸カリウム (3.46 g, 25 mmol) を加え、 90℃で2時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。 酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残留物を、エタノール (150 mL)、水 (60 mL) に溶解した。そこへ鉄粉 (1.68 g, 30 mmol)、塩化アンモニウム (1.07 g, 20 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗生成物と 3-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド (2.05 g, 9 mmol) とから、N-メトキシ-N-メチル-3-((4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)アミノ)-4-ニトロベンズアミドの合成と同様の手法で、標記化合物 (2.64 g, 3工程57 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 9.44(1H, br s), 8.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.20 (2H, m), 7.02-6.95 (3H, m), 3.54 (3H, s), 3.50-3.30 (4H, br s), 3.32 (3H, s), 3.08-2.60 (6H, m), 1.30 (3H, br s).

【2285】

工程２
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド

【2286】

【化680】

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【2287】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)アミノ)-N-メトキシ-N-メチル-4-ニトロベンズアミド(2.64 g, 5.70 mmol) をエタノール (85 mL)、水(34 mL) に溶解した。そこへ鉄粉 (955 mg, 17.1 mmol)、塩化アンモニウム (609 mg, 11.4 mmol) を加え、5時間加熱還流した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに再溶解して飽和重層水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。残留物にエタノール(30 mL) を加え、オルトギ酸トリエチル (4.45 g, 30 mmol)、および酢酸 (720 mg, 12 mmol) を添加した。50℃で終夜撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢酸エチルと飽和食塩水を加えて有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.70 g, 2工程72%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.11 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.3, 1.4 Hz), 7.23-7.21 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.54 (3H, s), 3.50-3.35(4H, br s), 3.37 (3H, s), 3.18-2.78 (6H, br s), 1.35 (3H, br s).

【2288】

工程３
1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド

【2289】

【化681】

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【2290】

1-(4-(4-メチルピペラジニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒドの合成と同様の手法で、1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-N-メトキシ-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボキシアミド(1.70 g, 4.13 mmol) およびビスシクロペンタジエニルジルコニウム(ＩＶ)クロリドヒドリド (1.30 g, 4.8 mmol) を用い、標記化合物 (0.41 g, 28%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, dd, J =7.3, 1.4 Hz), 7.27-7.22 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.48-3.28 (4H, br s), 2.98-2.78 (4H, br s), 2.71 (2H, br s), 1.29 (3H, br s).

【2291】

工程４
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５６)

【2292】

【化682】

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【2293】

1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-カルボアルデヒド(0.41 g, 1.16 mmol) をエタノール (6 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (136 mg, 1.16 mmol) およびピペリジン (35 mg, 0.4 mmol) を加え、70℃で一晩撹拌した。析出物をろ過し、エタノールで洗浄した後、減圧下加熱乾燥して標記化合物 (349 mg, 67%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.65 (1H, s), 7.89-7.85 (3H, m), 7.66 (1H, dd, J = 10.5, 2.7 Hz), 7.54-7.49(2H, m), 7.30 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.30-3.10 (4H, br s), 2.91-2.71 (4H, br s), 2.67 (2H, br s), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 452[M+H]⁺.

【2294】

実施例１５７
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５７)

【2295】

工程１
3-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン

【2296】

【化683】

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【2297】

3,6-ジクロロピリダジン (2.98 g, 20 mmol) にトリエチルアミン塩酸塩 (3.03 g, 22 mmol) およびキシレン (30 mL) を加えた後、4-ブロモベンゾヒドラジド (4.73 g, 22 mmol) を加えアルゴン置換した後、140℃で4時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固体を酢酸エチルおよびヘキサンで洗浄した後、減圧加熱乾燥して標記化合物 (5.96 g, 19.3 mmol, 96%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.39 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.5 Hz).

【2298】

工程２
6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン

【2299】

【化684】

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【2300】

アルゴン雰囲気下、1-エチルピペラジン (299 mg, 2.6 mmol)、3-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン(619 mg, 2 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (92 mg, 0.1 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (164 mg, 0.4 mmol) のトルエン (5 mL) 溶液にナトリウム tert-ブトキシド (288 mg, 3 mmol) を加え、100℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.06 g, 9%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.33 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.98 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.97-3.80 (4H, m), 3.10-2.65 (6H, m), 1.36 (3H, br s).

【2301】

工程３
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン

【2302】

【化685】

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【2303】

6-クロロ-3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン (0.38 g, 1.1 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (230 mg, 0.2 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液中に、トリブチルビニルスズ (0.5 mL, 1.6 mmol) を滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌し、反応終了後クロロホルムおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて有機層を抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.20 g, 54%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.46 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 10.2 Hz), 6.79 (1H, m), 5.87 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.78-3.58 (4H, m), 2.75-2.48 (6H, m), 1.40 (3H, br s).

【2304】

工程４
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2305】

【化686】

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【2306】

アルゴン雰囲気下、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン (0.20 g, 0.6 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (513 mg, 2.4 mmol) を 1,4-ジオキサン (4.5 mL)、水 (1.5 mL) の混合溶媒に溶解し、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (150 μL, 0.012 mmol)、2,6-ルチジン (128 mg, 1.2 mmol) を加え、室温で6時間撹拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、セライトろ過した。ろ液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。残渣物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.08 g, 40%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.09 (1H, s), 8.66 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.99 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 10.2 Hz), 3.80-3.62 (4H, m), 2.80-2.63 (4H, m), 2.58 (2H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【2307】

工程５
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５７)

【2308】

【化687】

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【2309】

3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (0.08 g, 0.24 mmol) をアセトニトリル (8 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (28 mg, 0.24 mmol)、ピペリジン (4.2 mg, 0.05 mmol)、および酢酸 (6.0 mg, 0.1 mmol) を加え、80℃で24時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (41 mg, 39%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.56 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 10.2 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.89-3.61 (4H, m), 2.85-2.63 (4H, m), 2.59 (2H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【2310】

実施例１５８
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１５８)

【2311】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-1H-インダゾール

【2312】

【化688】

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【2313】

2,4-ジクロロベンズアルデヒド (1.56 g, 8.95 mmol)、(4-ブロモフェニル)ヒドラジン塩酸塩 (20 g, 8.95 mmol)、炭酸セシウム (8.75 g, 26.8 mmol) のN-メチルピロリドン (50 mL)溶液中に、トリエチルアミン (0.91 mL. 8.95 mmol) を室温下滴下した。130℃で一晩撹拌し、反応終了後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.18 g, 79%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.17 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.83-7.64 (4H, m), 7.64-7.54 (2H, m), 7.32-7.19 (1H, m).
ESI-MS(m/z): 307[M+H]⁺.

【2314】

工程２
6-クロロ-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール

【2315】

【化689】

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【2316】

1-(4-ブロモフェニル)-6-クロロ-1H-インダゾール (1.0 g,3.25 mmol )、酢酸パラジウム (36 mg, 0.16 mmol)、2,2'-ビス（ジフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフチル (304 mg, 0.49 mmol)、tert-ブトキシナトリウム (937 mg, 9.75 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液中に、1-メチルピペラジン (537 μL, 4.88 mmol) を室温下滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、室温まで放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (559 mg, 53%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.13 (1H, s), 7.70 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.64 (1H, s), 7.53 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.34 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.69 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.43 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 327[M+H]⁺.

【2317】

工程３
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-インダゾール

【2318】

【化690】

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【2319】

6-クロロ-1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール (559 mg, 1.71 mmol) の1,4-ジオキサン (24 mL)、水 (4 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (439 μL, 2.57 mmol)、酢酸パラジウム (38 mg, 0.17 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (140 mg, 0.34 mmol)、リン酸三カリウム (2.72 g, 12.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下5時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (544 mg, 99%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.12 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58-7.56 (3 H, m), 7.35 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 17.4, 10.9 Hz), 5.83 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.69 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.43 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 319[M+H]⁺.

【2320】

工程４
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-カルボアルデヒド

【2321】

【化691】

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【2322】

1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニル-1H-インダゾール (606 mg, 1.90 mmol) の1,4-ジオキサン (15 mL)、水 (3 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (478 μL, 0.038 mmol)、2,6-ルチジン (443 μL, 3.81 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.63 mg, 3.81 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (307 mg, 50%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.15 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.38 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.74-2.71 (4H, m), 2.46 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 321[M+H]⁺.

【2323】

工程５
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１５８)

【2324】

【化692】

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【2325】

1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-カルボアルデヒド (150 mg, 0.45 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶かし、ロダニン (60 mg, 0.45 mmol)、ピペリジン (8.8 μL, 0.090 mmol)、および酢酸 (10.3 μL, 0.18 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (25 μL, 0.18 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (131 mg, 65%) を得た。黄褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, s), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.23 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.49-3.42 (4H, m), 3.18-3.11 (4H, m), 2.72 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+H]⁺.

【2326】

実施例１５９
5-((1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１５９)

【2327】

【化693】

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【2328】

工程１
1-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-インダゾール-6-カルボアルデヒド (150 mg, 0.45 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (53 mg, 0.45 mmol)、ピペリジン (8.8 μL, 0.090 mmol)、および酢酸 (10.3 μL, 0.18 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (25 μL, 0.18 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (35 mg, 18%) を得た。黄褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.36 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.62 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.37-3.32 (4H, m), 2.85-2.80 (4H, m), 2.49 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 420[M+H]⁺.

【2329】

実施例１６０
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６０)

【2330】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-プロピルピペラジン

【2331】

【化694】

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【2332】

1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン (1 g, 4.15 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、プロピオンアルデヒド (357 μL, 4.98 mmol)、酢酸 (237 μL, 4.15 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.32 g, 6.22 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (740 mg, 63%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.25 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.11 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.53 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.57-1.42 (2H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 283[M+H]⁺.

【2333】

工程２
1-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【2334】

【化695】

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【2335】

1-(4-ブロモフェニル)-4-プロピルピペラジン (898 mg, 3.17 mmol) のテトラヒドロフラン (45 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 M, 2.97 mL, 4.76 mmol) をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。1時間撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (770 μL, 3.80 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液をゆっくり滴下した。室温下一晩撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (867 mg, 83%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.38-3.26 (4H, m), 2.69-2.55 (4H, m), 2.46-2.34 (2H, m), 1.64-1.52 (2H, m), 1.32 (12H, s), 0.99-0.90 (3H, m).
ESI-MS(m/z): 331[M+H]⁺.

【2336】

工程３
6-クロロ-3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2337】

【化696】

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【2338】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (609 mg, 2.63 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL)、水(3 mL) の混合溶液中に、1-プロピル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (867 mg, 2.63 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (101 mg, 0.088 mmol)、炭酸ナトリウム (812 mg, 7.66 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (677 mg, 87%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.98 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.92 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.04 (2H, d, J = 6.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.66 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.8 Hz), 1.61-1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2339】

工程４
3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2340】

【化697】

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【2341】

6-クロロ-3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (568 mg, 1.59 mmol) の1,4-ジオキサン (24 mL)、水(4 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (328 μL, 1.92 mmol)、酢酸パラジウム (36 mg, 0.16 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (131 mg, 0.32 mmol)、リン酸三カリウム (2.541 g, 11.97 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下5時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (261 mg, 47%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.13 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.68 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.51-3.29 (4H, m), 2.93-2.64 (4H, m), 2.61-2.39 (2H, m), 1.77-1.53 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 348[M+H]⁺.

【2342】

工程５
3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2343】

【化698】

[この文献は図面を表示できません]

【2344】

3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (261 mg, 0.75 mmol) の1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (2 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (189 μL, 0.015 mmol)、2,6-ルチジン (175 μL, 1.50 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (643 mg, 3.00 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (201 mg, 77%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.08 (2H, d, J = 7.0 Hz), 3.65-3.39 (4H, m), 3.00-2.72 (4H, m), 2.72-2.49 (2H, m), 1.85-1.62 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 350[M+H]⁺.

【2345】

工程６
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６０)

【2346】

【化699】

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【2347】

3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.29 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶かし、ロダニン (38 mg, 0.29 mmol)、ピペリジン (5.7 μL, 0.057 mmol)、および酢酸 (6.6 μL, 0.12 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (16 μL, 0.12 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (85 mg, 64%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.39 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.52-3.39 (4H, m), 3.25-3.12 (4H, m), 2.94-2.85 (2H, m), 1.70-1.60 (2H, m), 0.93 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 465[M+H]⁺.

【2348】

実施例１６１
5-((3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６１)

【2349】

【化700】

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【2350】

工程１
3-(4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.29 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (34 mg, 0.29 mmol)、ピペリジン (5.7 μL, 0.057 mmol)、および酢酸 (6.6 μL, 0.12 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (16 μL, 0.12 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (65 mg, 51%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.73 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.40-3.26 (4H, m), 2.89-2.77 (4H, m), 2.62-2.54 (2H, m), 1.62-1.49 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【2351】

実施例１６２
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６２)

【2352】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-デシルピペラジン

【2353】

【化701】

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【2354】

1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン (1 g, 4.15 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液中に、デカナール (937 μL, 4.98 mmol)、酢酸 (237 μL, 4.15 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (1.32 g, 6.22 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.34 g, 85%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.33 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.79 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.21-3.20 (4H, m), 2.66-2.63 (4H, m), 2.49-2.37 (2H, m), 1.63-1.51 (2H, m), 1.39-1.18 (14H, m), 0.88 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 381[M+H]⁺.

【2355】

工程２
1-デシル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【2356】

【化702】

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【2357】

1-(4-ブロモフェニル)-4-デシルピペラジン(1.34 g, 3.52 mmol) のテトラヒドロフラン(80 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 M, 3.3 mL, 5.28 mmol) をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。1時間撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (854 μL, 4.22 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液をゆっくり滴下した。室温下一晩撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (1.48 mg, 98%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.40-2.34 (2H, m), 1.56-1.48 (2H, m), 1.37-1.17 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 429[M+H]⁺.

【2358】

工程３
6-クロロ-3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2359】

【化703】

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【2360】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (805 mg, 3.46 mmol) の1,4-ジオキサン(30 mL)、水(5 mL) の混合溶液中に、1-デシル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (1.48 g, 3.46 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (160 mg, 0.14 mmol)、炭酸ナトリウム (1.29 g, 12.12 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (1.30 g, 83%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04-7.88 (4H, m), 7.10-6.99 (3H, m), 3.43-3.30 (4H, m), 2.75-2.62 (4H, m), 2.50-2.38 (2H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.42-1.18 (14H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 454[M+H]⁺.

【2361】

工程４
3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2362】

【化704】

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【2363】

6-クロロ-3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.30 g, 2.86 mmol) の 1,4-ジオキサン (30 mL)、水(5 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (588 μL, 3.44 mmol)、酢酸パラジウム (64 mg, 0.28 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (235 mg, 0.57 mmol)、リン酸三カリウム (4.56 g, 21.5 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (869 mg, 68%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93-7.91 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.2 Hz), 6.13 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.67 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.33 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.47-2.40 (2H, m), 1.62-1.52 (2H, m), 1.37-1.25 (14H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 446[M+H]⁺.

【2364】

工程５
3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2365】

【化705】

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【2366】

3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (869 mg, 1.95 mmol) の1,4-ジオキサン (30 mL)、水 (9 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (490 μL, 0.039 mmol)、2,6-ルチジン (454 μL, 3.9 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.67 mg, 7.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (480 mg, 55%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.09 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.44-3.30 (4H, m), 2.77-2.63 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.63-1.53 (2H, m), 1.43-1.17 (14H, m), 0.89 (3H, t, J = 6.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 448[M+H]⁺.

【2367】

工程６
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６２)

【2368】

【化706】

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【2369】

3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (240 mg, 0.54 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶かし、ロダニン (71 mg, 0.54 mmol)、ピペリジン (10.6 μL, 0.11 mmol)、および酢酸 (12 μL, 0.21 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (30 μL, 0.21 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (176 mg, 5%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.33 (1H, s), 7.14 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.44-3.24 (4H, m), 3.19-3.03 (4H, m), 2.95-2.80 (2H, m), 1.67-1.54 (2H, m), 1.36-1.18 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 563[M+H]⁺.

【2370】

実施例１６３
5-((3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６３)

【2371】

【化707】

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【2372】

工程１
3-(4-(4-デシルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (240 mg, 0.54 mmol) をアセトニトリル (15 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (63 mg, 0.54 mmol)、ピペリジン (10.6 μL, 0.11 mmol)、および酢酸 (12 μL, 0.21 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (30 μL, 0.21 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (179 mg, 61%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.15 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.45-3.22 (4H, m), 2.88-2.77 (4H, m), 2.65-2.56 (2H, m), 1.61-1.49 (2H, m), 1.34-1.18 (14H, m), 0.86 (3H, t, J = 6.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 547[M+H]⁺.

【2373】

実施例１６４
5-((3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１６４)

【2374】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-(tert-ブチル)ピペラジン

【2375】

【化708】

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【2376】

ブロモ-4-ヨードベンゼン (2.00 g, 7.07 mmol)、1-tert-ブチルピペラジン (1.11 g, 7.77 mmol)、リン酸三カリウム (5.55 g, 26.1 mmol)、ヨウ化銅 (269 mg, 1.41 mmol) の2-プロパノール (20 mL) 溶液中に、エチレングリコール (1.32 mL, 21.2 mmol) を室温下添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.19 g, 57%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.38-3.25 (4H, m), 2.85-2.70 (4H, m), 1.14 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 297[M+H]⁺.

【2377】

工程２
1-(tert-ブチル)-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン

【2378】

【化709】

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【2379】

1-(4-ブロモフェニル)-4-tert-ブチルピペラジン (1.19 g, 4.00 mmol) のテトラヒドロフラン (60 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液(1.6 M, 3.8 mL, 6.00 mmol)をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。1時間撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (975 μL, 4.82 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液をゆっくり滴下した。室温下4時間撹拌した後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (500 mg, 36%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.70 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.32-3.25 (4H, m), 2.77-2.69 (4H, m), 1.32 (12H, s), 1.24 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 345[M+H]⁺.

【2380】

工程３
3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2381】

【化710】

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【2382】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (337 mg, 1.45 mmol) の 1,4-ジオキサン(20 mL)、水(3 mL) の混合溶液中に、1-tert-ブチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン (500 mg, 1.45 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (67 mg, 0.058 mmol)、炭酸ナトリウム (538 mg, 5.08 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (389 mg, 73%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.24-3.19 (4H, m), 2.69-2.61 (4H, m), 1.06 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 370[M+H]⁺.

【2383】

工程４
3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2384】

【化711】

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【2385】

3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (389 mg, 1.05 mmol) の1,4-ジオキサン (12 mL)、水(2 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (216 μL, 1.26 mmol)、酢酸パラジウム (24 mg, 0.11 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (86 mg, 0.21 mmol)、リン酸三カリウム (1.67 g, 7.89 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下4時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (336 mg, 88%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ:8.14 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.94-6.85 (1H, m), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.21-3.19 (4H, br m), 2.66-2.63 (4H, br m), 1.07 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 362[M+H]⁺.

【2386】

工程５
3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2387】

【化712】

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【2388】

3-(4-(4-tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(336 mg, 0.93 mmol) の1,4-ジオキサン (16 mL)、水(6 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウムtert-ブタノール溶液 (233 μL, 0.019 mmol)、2,6-ルチジン (217 μL, 1.86 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (795 mg, 3.72 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で3時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (142 mg, 42%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 8.36-8.30 (2H, m), 8.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 7.61-7.59 (1 H, m), 7.09 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.24-3.19 (4H, m), 2.69-2.62 (4H, m), 1.06 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 364[M+H]⁺.

【2389】

工程６
5-((3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン(化合物１６４)

【2390】

【化713】

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【2391】

3-(4-(4-tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (71 mg, 0.20 mmol) をアセトニトリル (7 mL) に溶かし、ロダニン (26 mg, 0.20 mmol)、ピペリジン (3.9 μL, 0.04 mmol)、および酢酸 (4.5 μL, 0.08 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (10.9 μL, 0.08 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (62 mg, 66%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.18 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, br s), 8.11 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.32 (1H, s), 7.16 (2H, d, J = 7.1 Hz), 3.39-3.27 (4H, m), 2.53-2.45 (4H, m), 1.33 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 479[M+H]⁺.

【2392】

実施例１６５
5-((3-(4-(4-(tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１６５)

【2393】

【化714】

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【2394】

工程１
3-(4-(4-tert-ブチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (71 mg, 0.20 mmol) をアセトニトリル (7 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (23 mg, 0.20 mmol)、ピペリジン (3.9 μL, 0.04 mmol)、および酢酸 (4.5 μL, 0.08 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (10.9 μL, 0.08 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (39 mg, 43%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.46-3.36 (4H, m), 3.13-3.02 (4H, m), 1.24 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2395】

実施例１６６
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６６)

【2396】

工程１
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2397】

【化715】

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【2398】

1-(4-ブロモフェニル)ピペラジン (3.0 g, 12.8 mmol) のジクロロメタン (83 mL) 溶液中に、二炭酸ジ-tert-ブチル (2.97 mL, 12.8 mmol)、トリエチルアミン (3.0 mL, 21.5 mmol) を室温下滴下した。2時間撹拌した後、さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (0.30 mL, 1.28 mmol) を添加した。室温で2時間撹拌し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮し、標記化合物 (4.59 g, 99%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.80 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.10 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 341[M+H]⁺.

【2399】

工程２
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2400】

【化716】

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【2401】

tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(4.59 g, 13.4 mmol)、酢酸カリウム (3.96 g, 40.4 mmol) の 1,4-ジオキサン (100 mL) 溶液に ビス(ピナコラート)ジボロン (3.86 g, 15.2 mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (1.098 g, 1.35 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.98 g, 76%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.72 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.33 (12H, s).
ESI-MS(m/z): 389[M+H]⁺.

【2402】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2403】

【化717】

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【2404】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2.38 g, 10.2 mmol) の 1,4-ジオキサン(100 mL)、水(16 mL) の混合溶液中に、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(3.976 g, 10.2 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (473 mg, 0.41 mmol)、炭酸ナトリウム(3.80 g, 35.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.998 g, 94%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (1H, s), 7.96 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.49 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.22 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.43 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 414[M+H]⁺.

【2405】

工程４
tert-ブチル 4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2406】

【化718】

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【2407】

tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート ( 3.998 g, 9.66 mmol) の 1,4-ジオキサン(100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.98 mL, 11.59 mmol)、酢酸パラジウム (217 mg, 0.96 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (793 mg, 1.93 mmol)、リン酸三カリウム (15.4 g, 72.4 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下4時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.98 g, 51%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.12 (1H, s), 8.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.7, 11.2 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.49 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.21 (4H, t, J = 5.1 Hz), 1.43 (9H, s).
ESI-MS(m/z): 406[M+H]⁺.

【2408】

工程５
3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2409】

【化719】

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【2410】

tert-ブチル 4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(1.3 g, 3.2 mmol) のジクロロメタン (42 mL) 溶液中に、トリフルオロ酢酸 (5.2 mL, 67.3 mmol) を0℃で滴下した。室温に昇温して2時間撹拌し、反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH7に中和した。クロロホルムで抽出した後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (863 mg, 88%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.15 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.17 (1H, s), 2.98 (4H, t, J = 5.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 306[M+H]⁺.

【2411】

工程６
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2412】

【化720】

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【2413】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (100 mg, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液中に、ブタナール (35 μL, 0.39 mmol)、酢酸 (19 μL, 0.33 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (104 mg, 0.49 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (82 mg, 69%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.9, 11.2 Hz), 6.13 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.67 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.68 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.49-2.41 (2H, m), 1.61-1.52 (2H, m), 1.42-1.33 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 362[M+H]⁺.

【2414】

工程７
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2415】

【化721】

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【2416】

3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (105 mg, 0.29 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1.8 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (73 μL, 5.81 μmol)、2,6-ルチジン (68 μL, 0.58 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (249 mg, 1.16 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (84 mg, 80%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.28-3.22 (4H, m), 2.55-2.49 (4H, m), 2.36-2.30 (2H, m), 1.50-1.42 (2H, m), 1.37-1.28 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 364[M+H]⁺.

【2417】

工程８
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１６６)

【2418】

【化722】

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【2419】

3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (42 mg, 0.12 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶かし、ロダニン (16 mg, 0.12 mmol)、ピペリジン (2.3 μL, 0.02 mmol)、および酢酸 (2.7 μL, 0.05 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (6.4 μL, 0.05 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (25 mg, 45%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.19 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.15 (1H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.38 (1H, s), 7.15 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.25-3.10 (4H, m), 3.00-2.88 (2H, m), 2.56-2.49 (4H, m), 1.67-1.57 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 0.94 (3H, t, J = 8.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 479[M+H]⁺.

【2420】

実施例１６７
5-((3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６７)

【2421】

【化723】

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【2422】

工程１
3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (42 mg, 0.12 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.12 mmol)、ピペリジン (2.3 μL, 0.02 mmol)、および酢酸 (2.7 μL, 0.05 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (6.4 μL, 0.05 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (17 mg, 32%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.6 Hz), 2.91-2.80 (4H, m), 2.67-2.58 (2H, m), 2.57-2.47 (4H, m), 1.60-1.49 (2H, m), 1.40-1.29 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2423】

実施例１６８
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６８)

【2424】

工程１
3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2425】

【化724】

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【2426】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.49 mmol) のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液中に、アセトン (87 μL, 1.18 mmol)、酢酸 (28 μL, 0.49 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (157 mg, 0.74 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。さらにアセトン (87 μL, 1.18 mmol) を添加し70℃に昇温し3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (119 mg, 70%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.09 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.3 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.25-3.19 (4H, m), 2.74-2.66 (1H, m), 2.64-2.57 (4H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 348[M+H]⁺.

【2427】

工程２
3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2428】

【化725】

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【2429】

3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (119 mg, 0.34 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水(1.8 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (86 μL, 6.85 μmol)、2,6-ルチジン (80 μL, 0.69 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (293 mg, 1.37 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (96 mg, 80 %) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.27-3.19 (4H, m), 2.74-2.65 (1H, m), 2.64-2.56 (4H, m), 1.02 (6H, d, J = 6.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 350[M+H]⁺.

【2430】

工程３
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６８)

【2431】

【化726】

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【2432】

3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (96 mg, 0.28 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (32 mg, 0.28 mmol)、ピペリジン (5.4 μL, 0.06 mmol)、および酢酸 (6.3 μL, 0.11 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (15 μL, 0.11 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (48 mg, 39 %) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.68 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.37-3.29 (4H, m), 3.00-2.90 (4H, m), 2.55-2.52 (1H, m), 1.15 (6H, br s).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【2433】

実施例１６９
5-((3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６９)

【2434】

工程１
3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2435】

【化727】

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【2436】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.49 mmol) のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液中に、ペンタナール (63 μL, 0.59 mmol)、酢酸 (28 μL, 0.49 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (157 mg, 0.74 mmol) を添加した後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (141 mg, 76%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 10.9 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.28-3.16 (4H, m), 2.55-2.48 (4H, m), 2.34-2.27 (2H, m), 1.52-1.41 (2H, m), 1.37-1.22 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 376[M+H]⁺.

【2437】

工程２
3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2438】

【化728】

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【2439】

3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (141 mg, 0.38 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1.8 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (94 μL, 7.51 μmol)、2,6-ルチジン (87 μL, 0.75 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (321 mg, 1.50 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (77 mg, 54%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 8.37-8.30 (2H, m), 8.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.27-3.19 (4H, m), 2.55-2.46 (4H, m), 2.36-2.26 (2H, m), 1.51-1.42 (2H, m), 1.35-1.22 (4H, m), 0.88 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 378[M+H]⁺.

【2440】

工程３
5-((3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１６９)

【2441】

【化729】

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【2442】

3-(4-(4-ペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (76 mg, 0.20 mmol) をアセトニトリル (7 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (24 mg, 0.20 mmol)、ピペリジン (4.0 μL, 0.04 mmol)、および酢酸 (4.6 μL, 0.08 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (11 μL, 0.08 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (42 mg, 44%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.37-3.30 (4H, m), 2.87-2.80 (4H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 1.60-1.51 (2H, m), 1.36-1.23 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 477[M+H]⁺.

【2443】

実施例１７０
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１７０)

【2444】

工程１
6-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール

【2445】

【化730】

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【2446】

6-ブロモ-2-クロロベンゾ[d]チアゾール (2.50 g, 10 mmol) のエタノール溶液に、1-メチルピペラジン (1.10 mL, 10 mmol)、トリエチルアミン (4.20 mL, 30 mmol) を室温下滴下した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、濃縮乾固し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (3.018 mg, 96%) を得た。白色固体; ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (1H, s), 7.37 (2H, br s), 3.94-3.66 (4H, m), 2.97-2.65 (4H, m), 2.53 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 312[M+H]⁺.

【2447】

工程２
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール

【2448】

【化731】

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【2449】

6-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール (3.018 g, 9.67 mmol)、酢酸カリウム (2.85 g, 29.0 mmol) の1,4-ジオキサン (100 mL) 溶液にビス(ピナコラート)ジボロン (2.70 g, 10.6 mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (789 mg, 0.97 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 ( 3.47 g, quant.) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.07 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.83-3.73 (4H, m), 2.75-2.63 (4H, m), 2.45 (3H, s), 1.35 (12H, s).
ESI-MS(m/z): 360[M+H]⁺.

【2450】

工程３
6-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール

【2451】

【化732】

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【2452】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2.27 g, 9.77 mmol) の 1,4-ジオキサン (100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール (3.51 g, 9.77 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (451 mg, 0.39 mmol)、炭酸ナトリウム(3.62 g, 34.2 mmol)を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.53 g, 67%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.48 (1H, s), 8.29 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 385[M+H]⁺.

【2453】

工程４
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール

【2454】

【化733】

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【2455】

6-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール (2.53 g, 6.57 mmol) の 1,4-ジオキサン (100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.35 mL, 7.89 mmol)、酢酸パラジウム (148 mg, 0.66 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (540 mg, 1.32 mmol)、リン酸三カリウム (10.46 g, 49.3 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下4時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (2.058 g, 81%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.62 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 17.8, 10.9 Hz), 6.37 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.78 (1H, d, J = 10.9 Hz), 3.63-3.58 (4H, m), 2.48-2.44 (4H, m), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 377[M+H]⁺.

【2456】

工程５
3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2457】

【化734】

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【2458】

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール (2.00 g, 5.31 mmol) の 1,4-ジオキサン (70 mL)、水 (20 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (1.3 mL, 0.11 mmol)、2,6-ルチジン (1.2 mL, 10.6 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (4.55 g, 21.2 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (217 mg, 11%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.09 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.47 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 379[M+H]⁺.

【2459】

工程６
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)-2-チオキソチアゾリジン-4-オン (化合物１７０)

【2460】

【化735】

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【2461】

3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.26 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶かし、ロダニン (35 mg, 0.26 mmol)、ピペリジン (5.2 μL, 0.05 mmol)、および酢酸 (6.1 μL, 0.11 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (15 μL, 0.11 mmol)を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (88 mg, 68%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.71 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, s), 3.77-3.71 (4H, m), 2.92-2.85 (4H, m), 2.53 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 478[M+H]⁺.

【2462】

実施例１７１
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１７１)

【2463】

【化736】

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【2464】

工程１
3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]チアゾール-6-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (100 mg, 0.26 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (31 mg, 0.26 mmol)、ピペリジン (5.2 μL, 0.05 mmol)、および酢酸(6.1 μL, 0.11 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (15 μL, 0.11 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (23 mg, 18%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.60 (1H, s), 8.28 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.25 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.84 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.66 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.62 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.35 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 494[M+H]⁺.

【2465】

実施例１７２
2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル (化合物１７２)

【2466】

工程１
2-(4-(4-(6-ビニリイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル

【2467】

【化737】

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【2468】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (70 mg, 0.23 mmol)、炭酸カリウム (32 mg, 0.23 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液中に、2-ブロモアセトニトリル (18 μL, 0.25 mmol) を室温下滴下した。アルゴン置換し、4時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (54 mg, 68%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.11 (1H, s), 8.03 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.29 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 345[M+H]⁺.

【2469】

工程２
2-(4-(4-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル

【2470】

【化738】

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【2471】

2-(4-(4-(6-ビニリイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル (93 mg, 0.27 mmol) の1,4-ジオキサン (4 mL)、水 (1 mL ) の混合溶液に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (68 μL, 5.4 μmol)、2,6-ルチジン (63 μL, 0.54 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (231 mg, 1.08 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (51 mg, 55%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.82 (2H, s), 3.32 (4H, t, J = 5.2 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 347[M+H]⁺.

【2472】

工程３
2-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル (化合物１７２)

【2473】

【化739】

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【2474】

2-(4-(4-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)アセトニトリル (51 mg, 0.15 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (17 mg, 0.15 mmol)、ピペリジン (2.9 μL, 0.03 mmol)、および酢酸 (3.4 μL, 0.06 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (8.2 μL, 0.06 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (28 mg, 43%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.82 (2H, s), 3.31-3.28 (4H, m), 2.67 (4H, t, J = 4.9 Hz).
ESI-MS(m/z): 446[M+H]⁺.

【2475】

実施例１７３
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７３)

【2476】

工程１
3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2477】

【化740】

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【2478】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (100 mg, 0.33 mmol)、炭酸カリウム (45 mg, 0.33 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) 溶液中に、ヨードシクロペンタン (42 μL, 0.36 mmol) を室温下滴下した。アルゴン置換し、4時間撹拌した。さらに、炭酸カリウム (45 mg, 0.33 mmol)、ヨードシクロペンタン (42 μL, 0.36 mmol) を加えた。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (76 mg, 62%) を得た。黄色固体: 1H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.09 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.06 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.5 Hz), 3.57-3.52 (1H, m), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.56 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.86-1.79 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.43-1.31 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 374[M+H]⁺.

【2479】

工程２
3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2480】

【化741】

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【2481】

3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (76 mg, 0.20 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (51 μL, 4.1 μmol)、2,6-ルチジン (47 μL, 0.41 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (174 mg, 0.82 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (69 mg, 90%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.58-3.52 (1H, m), 3.28-3.20 (4H, m), 2.61-2.53 (4H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 1.68-1.59 (2H, m), 1.57-1.47 (2H, m), 1.42-1.32 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 376[M+H]⁺.

【2482】

工程３
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７３)

【2483】

【化742】

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【2484】

3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (69 mg, 0.18 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (22 mg, 0.18 mmol)、ピペリジン (3.9 μL, 0.04 mmol)、および酢酸 (4.6 μL, 0.08 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (11 μL, 0.08 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (16 mg, 18%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.59-3.53 (1H, m), 3.38-3.33 (4H, m), 2.96-2.88 (4H, m), 1.95-1.88 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.59-1.46 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 475[M+H]⁺.

【2485】

実施例１７４
5-((3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７４)

【2486】

工程１
3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2487】

【化743】

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【2488】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (100 mg, 0.33 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液中に、イソブチルアルデヒド (36 μL, 0.39 mmol)、酢酸 (19 μL, 0.33 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (104 mg, 0.49 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (104 mg, 88%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.10 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.9, 11.4 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.23 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.53-2.46 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.74 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.9 Hz).
ESI-MS(m/z): 362[M+H]⁺.

【2489】

工程２
3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2490】

【化744】

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【2491】

3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (104 mg, 0.29 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (72 μL, 5.8 μmol)、2,6-ルチジン (67 μL, 0.58 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (246 mg, 1.15 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (51 mg, 49%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.25 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.55-2.47 (4H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.3 Hz), 1.87-1.77 (1H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 364[M+H]⁺.

【2492】

工程３
5-((3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７４)

【2493】

【化745】

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【2494】

3-(4-(4-イソブチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (51 mg, 0.14 mmol) をアセトニトリル (5 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン(16 mg, 0.14 mmol)、ピペリジン (2.8 μL, 0.03 mmol)、および酢酸 (3.2 μL, 0.06 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (7.8 μL, 0.06 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (33 mg, 51%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.37-3.30 (4H, m), 2.75-2.67 (4H, m), 2.35-2.27 (2H, m), 1.94-1.80 (1H, m), 0.92 (6H, d, J = 6.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2495】

実施例１７５
２-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート (化合物１７５)

【2496】

工程１
2-(4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート

【2497】

【化746】

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【2498】

3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (150 mg, 0.49 mmol)、炭酸カリウム (68 mg, 0.49 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 溶液中に、2-ブロモエチルアセテート (60 μL, 0.54 mmol) を室温下滴下した。室温で3時間撹拌後、さらに炭酸カリウム (68 mg, 0.49 mmol) を加え90度で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (125 mg, 65%) を得た。 黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.14 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.10 (1H, s), 8.02 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.07 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.89 (1H, dd, J = 17.8, 11.5 Hz), 6.35 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.76 (1H, d, J = 11.5 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.65-2.57 (6H, m), 2.03 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 392[M+H]⁺.

【2499】

工程２
2-(4-(4-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート

【2500】

【化747】

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【2501】

2-(4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート (125 mg, 0.34 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (80 μL, 6.4 μmol)、2,6-ルチジン (74 μL, 0.64 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (273 mg, 1.28 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (93 mg, 74%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.02 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.25 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.64-2.58 (6H, m), 2.03 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 394[M+H]⁺.

【2502】

工程３
２-(4-(4-(6-((2,4-ジオキソチアゾリジン-5-イリデン)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート (化合物１７５)

【2503】

【化748】

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【2504】

2-(4-(4-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート (25 mg, 0.06 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.06 mmol)、ピペリジン (1.3 μL, 0.01 mmol)、および酢酸 (1.5 μL, 0.03 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (3.5 μL, 0.03 mmol)を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (9 mg, 29%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.15 (1H, s), 7.94 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.27 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.74-2.65 (6H, m), 2.04 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 493[M+H]⁺.

【2505】

実施例１７６
5-((3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７６)

【2506】

工程１
3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2507】

【化749】

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【2508】

2-(4-(4-(6-ホルミルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エチル アセテート (65 mg, 0.16 mmol) のメタノール (7 mL) 溶液中に、炭酸水素ナトリウム (16 mg, 0.16 mmol) を0℃で添加した。アルゴン雰囲気下、30分撹拌した後、さらに炭酸水素ナトリウム (32 mg, 0.32 mmol) を加え、室温下30分撹拌した。濃縮乾固し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (24 mg, 41%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.10 (1H, s), 8.14 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.08 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.39 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.81 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 352[M+H]⁺.

【2509】

工程２
5-((3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７６)

【2510】

【化750】

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【2511】

3-(4-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (24 mg, 0.07 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.06 mmol)、ピペリジン (1.3 μL, 0.01 mmol)、および酢酸 (1.5 μL, 0.03 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (3.5 μL, 0.03 mmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (10 mg, 33%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.15 (1H, s), 8.00 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.11 (2H, d, J = 9.2 Hz), 3.69-3.61 (2H, m), 3.40-3.35 (4H, m), 2.97-2.88 (4H, m), 2.84-2.73 (2H, m).
ESI-MS(m/z): 451[M+H]⁺.

【2512】

実施例１７７
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７７)

【2513】

工程１
5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール

【2514】

【化751】

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【2515】

2,5-ジブロモチアゾール (1.20 g, 4.94 mmol)、ピペラジン (1.27 g, 14.82 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液中に、トリエチルアミン (2.07 mL, 14.82 mmol) を滴下した。封管中、マイクロウェーブ条件下、130℃で1時間加熱した。反応終了後、減圧下、濃縮乾固した。残渣物の塩化メチレン (40 mL) 溶液中に、37% ホルムアルデヒド水溶液 (1.47 mL, 19.76 mmol) を室温下添加し、30分撹拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (2.09 g, 9.88 mmol) を添加した後、室温で1時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (1.29 g, 99%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.07 (1H, s), 3.47 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.53 (4H, t, J = 5.3 Hz), 2.35 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 262[M+H]⁺.

【2516】

工程２
5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール

【2517】

【化752】

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【2518】

5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール (1.344 g, 5.13 mmol) のテトラヒドロフラン (50 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 M, 3.5 mL, 5.64 mmol) をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。30分撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (2.07 mL, 10.25 mmol) をゆっくり滴下した。室温下3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣物のトルエン (50 mL)、エタノール (50 mL) 混合溶液中に3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.19 g, 5.13 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (296 mg, 0.25 mmol)、炭酸カリウム (1.42 g, 10.26 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下、一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。減圧下、濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (300 mg, 17%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.15 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.50 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 335[M+H]⁺.

【2519】

工程３
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール

【2520】

【化753】

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【2521】

5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール (320 mg, 0.96 mmol) の1,4-ジオキサン (20 mL)、水(3 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (196 μL, 1.15 mmol)、酢酸パラジウム (22 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (78 mg, 0.196 mmol)、リン酸三カリウム (1.521 g, 7.17 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下4時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (100 mg, 32%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.05 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.6, 11.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.49 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.46 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 327[M+H]⁺.

【2522】

工程４
3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2523】

【化754】

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【2524】

2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チアゾール (100 mg, 0.31 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (77 μL, 6.1 μmol)、2,6-ルチジン (71 μL, 0.61 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (262 mg, 1.23 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で3時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (8 mg, 8%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.12 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.03 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.96-3.75 (4H, m), 3.01-2.79 (3H, m), 2.68-2.51 (4H, m).

【2525】

工程５
5-((3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１７７)

【2526】

【化755】

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【2527】

3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)チアゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (8 mg, 0.02 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (3 mg, 0.06 mmol)、ピペリジン (0.5 μL, 4.87 μmol)、および酢酸 (0.6 μL, 9.74 μmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン(1.4 μL, 9.74 μmol) を添加した後、ろ過し、アセトニトリルで洗浄し、標記化合物 (2.3 mg, 22%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.06 (2H, br s), 7.78 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.57 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.65 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.38 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 428[M+H]⁺.

【2528】

実施例１７８
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホナート (化合物１７８)

【2529】

【化756】

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【2530】

工程１
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (50 mg, 0.114 mmol) を水 (5 mL) に懸濁した。そこへ2 M メタンスルホン酸 (57 μL, 0.114 mmol) を加え、室温で5分撹拌した。反応液をフィルターでろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣にエタノール (5 mL) を加えて懸濁させ、30分加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、生じた固体をろ取、真空乾燥して標記化合物 (53 mg, 87%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.30 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J =14.0, 1.7 Hz), 7.94 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.46-3.34 (8H, m), 2.88 (3H, s), 2.30 (3H, s).

【2531】

実施例１７９
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホンナート (化合物１７９)

【2532】

【化757】

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【2533】

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (90 mg, 0.2 mmol) をメタノール (2 mL)、水 (2 mL) に懸濁した。そこへメタンスルホン酸 (19 mg, 0.2 mmol) を加え、室温で10分撹拌し溶解させた。反応液を濃縮乾固し、得られた固体にメタノールを加え30分加熱還流した。反応液を冷却して吸引ろ過し、得られた結晶をメタノールとエーテルで洗浄して標記化合物 (108 mg, 98%) を得た。橙黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.69 (1H, br s), 9.35 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, s), 8.01 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.91 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 6.7, 1.6 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.66-3.55 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 3.15-3.05 (2H, m), 2.26 (3H, s), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2534】

実施例１８０
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン ハイドロクロライド (化合物１８０)

【2535】

【化758】

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【2536】

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(45 mg, 0.1 mmol) のメタノール (1 mL) 懸濁液に 0.1規定塩酸水溶液 (1.0 mL, 0.1 mmol) を加え、5 分間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣を水に溶かし、ろ過した。ろ液にメタノールを加え、減圧下、溶媒を留去した。得られた結晶をメタノールで洗浄した後、乾燥し、目的とする目的とする標記化合物 (42 mg, 86%) を得た。橙黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.76 (1H, br s), 9.89 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.68-3.60 (4H, m), 3.40-3.19 (6H, m), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【2537】

実施例１８１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホナート (化合１８１)

【2538】

【化759】

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【2539】

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (12 mg, 0.03 mmol) の水 (1.0 mL) 溶液中に、2 Mメタンスルホン酸水溶液 (13.8 μL, 0.03 mmol) を室温下滴下した。10分間撹拌した後、反応液を濃縮乾固し、得られた固体にメタノール (1.0 mL) を加え、30分間加熱還流した。反応液を冷却して吸引ろ過し、得られた結晶をメタノールで洗浄して、標記化合物 (10 mg, 68%,) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 9.7 Hz), 8.18 (1H, s), 7.98 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.19 (2H, d, J = 8.6 Hz), 3.38-3.32 (4H, m), 3.23-3.16 (2H, m), 2.53-2.48 (4H, m), 2.31 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2540】

実施例１８２
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホナート (化合物１８２)

【2541】

【化760】

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【2542】

工程１
5-((1-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (1.19 g, 2.74 mmol) のメタノール (10 mL)、水 (40 mL) 混合溶液にメタンスルホン酸 (276 mg, 2.88 mmol) を加え、2 分間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去した。結晶を水に溶かしてろ過し、ろ液を回収後、減圧下溶媒を留去した。得られた結晶を メタノール、酢酸エチルで洗浄した後乾燥し、標記化合物 (1.24 g, 86%) を得た。黄色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.60 (1H, br s), 9.38 (1H, br s), 8.65 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.62 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.7 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.00 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.27-3.07 (6H, m), 2.30 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2543】

実施例１８３
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８３)

【2544】

工程１
tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2545】

【化761】

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【2546】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(870 mg, 2.03 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (382 μL, 2.23 mmol) から標記化合物 (735 mg, 86%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, s), 8.01-7.96 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.50 (4H, s), 2.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.36 (3H, s), 1.44 (9H, s).

【2547】

工程２
3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2548】

【化762】

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【2549】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-メチル-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート(735 mg, 1.75 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (3 mL) から標記化合物 (546 mg, 98%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J =8.2, 2.3 Hz), 7.94 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.93-2.90 (4H, m), 2.86-2.84 (4H, m), 2.34 (3H, s).

【2550】

工程３
3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2551】

【化763】

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【2552】

3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例147、工程1) と同様の手法で、3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (270 mg, 0.845 mmol) およびプロピオンアルデヒド (122 μL, 1.69 mmol) から標記化合物 (127 mg, 42%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, dd, J = 9.4, 0.5 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.7 Hz), 2.91 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.56-2.52 (4H, m), 2.33 (3H, s), 2.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2553】

工程４
3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2554】

【化764】

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【2555】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (127 mg, 0.351 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (88 μl, 7.02 μmol) から標記化合物 (70 mg, 55%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J = 9.4, 0.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.98 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.56-2.52 (4H, m), 2.35 (3H, s), 2.35-2.30 (2H, m), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2556】

工程５
5-((3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８３)

【2557】

【化765】

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【2558】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-メチル-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (63 mg, 0.173 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (20 mg, 0.173 mmol) から標記化合物 (45 mg, 56%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.70 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.03 (4H, s), 2.89 (4H, s), 2.68-2.61 (2H, m), 2.39 (3H, s), 1.62-1.53 (2H, m), 0.92 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2559】

実施例１８４
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８４)

【2560】

工程１
3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2561】

【化766】

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【2562】

アルゴン雰囲気下、3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (270 mg, 0.845 mmol) をジクロロメタン (8 mL) に溶解した。そこへアセトン (125 μL, 1.69 mmol)、酢酸 (48 μL, 0.845 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。さらにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド (269 mg, 1.27 mmol) を加え、室温で15時間撹拌した。反応液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (211 mg, 69%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.98 (1H, dd, J =8.4, 1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.90 (4H, s), 2.73-2.65 (1H, m), 2.62 (4H, s), 2.33 (3H, s), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz).

【2563】

工程２
3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2564】

【化767】

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【2565】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (211 mg, 0.584 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (146 μl, 11.7 μmol) から標記化合物 (41 mg, 19%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.38 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J =9.4, 0.7 Hz), 8.05 (1H, dd, J =8.2, 2.1 Hz), 7.98 (1H, d, J =1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 2.92 (4H, s), 2.74-2.63 (1H, m), 2.63 (4H, s), 2.36 (3H, s), 1.03 (6H, d, J = 6.4 Hz).

【2566】

工程３
5-((3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８４)

【2567】

【化768】

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【2568】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (35 mg, 0.0963 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (11 mg, 0.0963 mmol) から標記化合物 (16 mg, 35%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.06 (4H, s), 3.02 (4H, s), 2.55-2.46 (1H, m), 2.40 (3H, s), 1.18 (6H, d, J = 6.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2569】

実施例１８５
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８５)

【2570】

工程１
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2571】

【化769】

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【2572】

アルゴン雰囲気下、3-(3-メチル-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (262 mg, 0.820 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (4 mL) に溶解した。そこへヨードエタン (79 μL, 0.984 mmol)、炭酸カリウム (170 mg, 1.23 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (198 mg, 70%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, dd, J =9.4, 0.5 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.94-7.93 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.91 (4H, t, J = 4.1 Hz), 2.56-2.52 (4H, m), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.33 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【2573】

工程２
3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2574】

【化770】

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【2575】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (198 mg, 0.570 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (143 μl, 11.4 μmol) から標記化合物 (141 mg, 71%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.38 (1H, s), 8.35 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.06 (1H, dd, J =8.4, 2.2 Hz), 7.98 (1H, d, J =1.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 2.93 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.58-2.53 (4H, m), 2.41 (2H, q, J =7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz).

【2576】

工程３
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８５)

【2577】

【化771】

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【2578】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (123 mg, 0.352 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (41 mg, 0.352 mmol) から標記化合物 (114 mg, 72%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.18 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.05 (4H, s), 2.96 (4H, s), 2.80 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.39 (3H, s), 1.16 (3H, t, J =7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 449[M+H]⁺.

【2579】

実施例１８６
5-((3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８６)

【2580】

工程１
tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

【2581】

【化772】

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【2582】

アルゴン雰囲気下、4-ブロモヨードベンゼン (1.13 g, 4 mmol)、tert-ブチル 4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (1.23 g, 4 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (180 mg, 0.16 mmol)、炭酸ナトリウム (1.48 g, 14 mmol) の 水 (3.6 mL)、1,4-ジオキサン(18 mL) 溶液を 110 ℃で一晩撹拌した。反応終了後、反応溶液に飽和重層水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (0.73 g, 54%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.46-7.44 (2H, m), 7.25-7.22 (2H, m), 6.03 (1H, m), 4.07-4.05 (2H, m), 3.64-3.62 (2H, m), 2.50-2.46 (2H, m), 1.49 (9H, s).

【2583】

工程２
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート

【2584】

【化773】

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【2585】

tert-ブチル 4-(4-ブロモフェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (0.73 g, 2.17 mmol)、酢酸カリウム (746 mg, 7.6 mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン (661 mg, 2.6 mmol) をジメチルスルホキシド (10 mL) に溶かし、減圧脱気を5回行った。さらに、1,1’-ビスジフェニルホスフィノフェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体 (117 mg, 0.22 mmol) を加え、100℃で終夜攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物(0.15 g, 18 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.77 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.09 (1H, m), 4.09-4.06 (2H, m), 3.65-3.61 (2H, m), 2.55-2.51 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.34 (12H, s).

【2586】

工程３
tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2587】

【化774】

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【2588】

tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-5,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボキシレート (0.15 g, 0.39 mmol)、のテトラヒドロフラン (8 mL) 溶液にパラジウム−活性炭エチレンジアミン複合体 (0.04 g) を加え、水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。反応終了後、反応溶液をろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.11 g, 73 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.26-4.20 (2H, m), 2.82-2.67 (2H, m), 2.65-2.61 (1H, m), 1.83-1.76 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.47 (9H, s), 1.32 (12H, s).

【2589】

工程４
tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート

【2590】

【化775】

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【2591】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (72 mg, 0.31 mmol)、tert-ブチル 4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.11 g, 0.28 mmol)、炭酸ナトリウム (106 mg, 1 mmol) を 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液に溶かし、減圧脱気を5回行った。さらに、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (35 mg, 0.03 mmol) を加え、加熱還流下16時間攪拌した。反応液を冷却した後、水を加えて酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.12 g, 93 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.31-4.22 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.75-1.60 (2H, m), 1.50 (9H, s).

【2592】

工程５
6-クロロ-3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2593】

【化776】

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【2594】

tert-ブチル 4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-1-カルボキシレート (0.12 g, 0.29 mmol) を塩化メチレン (2.6 mL) に溶解し、0℃でトリフルオロ酢酸 (0.4 mL) を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロロホルムに溶かして飽和重層水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) に溶かし、ヨードエタン (47 mg, 0.3 mmol)、炭酸カリウム (55 mg, 0.4 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、ろ過し、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (0.05 g, 51%) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.03 (1H, s), 7.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 3.31-3.27 (2H, m), 2.69-2.62 (3H, m), 2.35-2.24 (2H, m), 2.19-2.04 (2H, m), 1.99-1.93 (2H, m), 1.27 (3H, m).

【2595】

工程６
3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2596】

【化777】

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【2597】

アルゴン雰囲気下、6-クロロ-3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (0.05 g, 0.15 mmol) の 1,4-ジオキサン (2 mL) 溶液に、酢酸パラジウム (3.4 mg, 0.015 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (12.3 mg, 0.03 mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (37 mg, 0.24 mmol) を加え、反応容器内を脱気した後、室温で10分撹拌した。そこへリン酸三カリウム (238 mg, 1.1 mmol) の水溶液 (0.4 mL) を加え、110℃で終夜撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (0.01 g, 20 %) を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.04 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.15 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.70 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.48-3.37 (2H, m), 2.88-2.65 (3H, m), 2.57-2.38 (2H, m), 2.36-2.20 (2H, m), 2.05-1.99 (2H, m), 1.37 (3H, m).

【2598】

工程７
3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2599】

【化778】

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【2600】

3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (0.01 g, 0.03 mmol) の 1,4-ジオキサン (2.25 mL)、水(0.75 mL) 溶液に、2,6-ルチジン (6.4 mg, 0.06 mmol)、2.5 wt% 四酸化オスミウムtert-ブタノール溶液 (6.2 mg, 0.0006 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (25.7 mg, 0.12 mmol) を加え、室温で終夜攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液に飽和チオ硫酸ナトリウム水を加えて洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (3 mg, 30%)を得た。¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10.11 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.20 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.06 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.73-3.69 (2H, m), 3.15-3.10 (2H, m), 2.89-2.69 (5H, m), 2.12-2.08 (2H, m), 1.56 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2601】

工程８
5-((3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８６)

【2602】

【化779】

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【2603】

3-(4-(1-エチルピペリジン-4-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (3 mg, 0.01 mmol)、2,4-チアゾリジンジオン (6 mg, 0.05 mmol)、ピペリジン (2 mg, 0.02 mmol)、酢酸 (2.4 mg, 0.04 mmol) のアセトニトリル (3 mL) 溶液を加熱還流下24時間攪拌した。反応液を冷却した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製して標記化合物 (6 mg, quant.) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.51 (1H, br s), 8.25 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.10 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.8 Hz), 3.60-3.50 (2H, m), 3.32-3.20 (2H, m), 3.13-2.88 (5H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 434[M+H]⁺.

【2604】

実施例１８７
5-((3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１８７)

【2605】

工程１
1-((5-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルピペラジン

【2606】

【化780】

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【2607】

5-ブロモチオフェン-2-カルボアルデヒド (1.14 mL, 10.5 mmol) のジクロロメタン (100 mL) 溶液中に、1-メチルピペラジン (1.15 mL, 10.5 mmol)、酢酸 (599 μL, 10.5 mmol) を室温下添加した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム (2.88 g, 13.6 mmol) を添加した後、室温で2時間撹拌した。飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.32 g, 46%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.84 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.63 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.61 (2H, s), 2.70-2.38 (8H, m), 2.28 (3H, s).

【2608】

工程２
6-クロロ-3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2609】

【化781】

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【2610】

1-((5-ブロモチオフェン-2-イル)メチル)-4-メチルピペラジン(1.00 g, 3.63 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 N, 2.5 mL, 4.00 mmol) をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。30分撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (0.88 mL, 4.36 mmol) をゆっくり滴下した。室温下3時間撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣物の 1,4-ジオキサン (40 mL)、水 (6 mL) 混合溶液中に3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (837 mg, 3.6 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (166 mg, 0.14 mmol)、炭酸ナトリウム (1.34 g, 12.6 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下、一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下、濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (796 mg, 64%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.99 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.76 (2H, s), 2.69-2.46 (8H, m), 2.33 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 348[M+H]⁺.

【2611】

工程３
3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2612】

【化782】

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【2613】

6-クロロ-3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(796 mg, 2.29 mmol) の 1,4-ジオキサン(40 mL)、水 (6 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (470 μL, 2.75 mmol)、酢酸パラジウム (51 mg, 0.23 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (188 mg, 0.46 mmol)、リン酸三カリウム (3.64 g, 17.2 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (674 mg, 87%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.21 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 17.4, 11.0 Hz), 6.43 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.80 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.72 (2H, s), 2.50-2.24 (8H, m), 2.15 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 340[M+H]⁺.

【2614】

工程４
3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2615】

【化783】

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【2616】

3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (674 mg, 1.99 mmol) の 1,4-ジオキサン (20 mL)、水 (4 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (499 μL, 0.04 mmol)、2,6-ルチジン (463 μL, 3.97 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.70 g, 7.94 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (88 mg, 13%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.08 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.11 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.74 (2H, s), 2.49-2.26 (8H, m), 2.16 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 342[M+H]⁺.

【2617】

工程５
5-((3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１８７)

【2618】

【化784】

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【2619】

3-(5-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (88 mg, 0.26 mmol) をアセトニトリル (3 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (30 mg, 0.26 mmol)、ピペリジン (5.1 μL, 0.05 mmol)、および酢酸 (5.9 μL, 0.10 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (14.4 μl, 0.10 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (50 mg, 44%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.22 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 3.7 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.85 (2H, s), 3.40-3.25 (4H, m), 3.09-2.92 (4H, m), 2.62 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 441[M+H]⁺.

【2620】

実施例１８８
5-((3-(4-(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８８)

【2621】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン-2,3-ジオン

【2622】

【化785】

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【2623】

1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (2 g, 7.07 mmol)、1-エチルピペラジン-2,3-ジオン (0.91 g, 6.43 mmol)、ヨウ化銅（I） (61 mg, 0.32 mmol)、リン酸三カリウム (2.73 g, 12.85 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (30 mL) 溶液中に、N,N'-ジメチルエチレンジアミン (69 μL, 0.64 mmol) を室温で滴下した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。室温に放冷した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (357 mg, 19%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.70-3.67 (2H, m), 3.61 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 297[M+H]⁺.

【2624】

工程２
1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-2,3-ジオン

【2625】

【化786】

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【2626】

1-(4-ブロモフェニル)-4-エチルピペラジン-2,3-ジオン (357 mg, 1.20 mmol)、酢酸カリウム (354 mg, 3.60 mmol) の 1,4-ジオキサン (30 mL) 溶液にビス(ピナコラート)ジボロン (336 mg, 1.30 mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (98 mg, 0.12 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (360 mg, 87%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.71 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.97-3.94 (2H, m), 3.70-3.64 (2H, m), 3.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (12H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS(m/z): 345[M+H]⁺.

【2627】

工程３
1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-エチルピペラジン-2,3-ジオン

【2628】

【化787】

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【2629】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (243 mg, 1.05 mmol) の 1,4-ジオキサン (20 mL)、水(3 mL) の混合溶液中に、1-エチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-2,3-ジオン (360 mg, 1.05 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (48 mg, 0.04 mmol)、炭酸ナトリウム (388 mg, 3.66 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (263 mg, 68%) を得た。
¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.36-8.30 (2H, m), 8.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.4 Hz), 4.04-4.01 (2H, m), 3.73-3.71 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2630】

工程４
1-エチル-4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-2,3-ジオン

【2631】

【化788】

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【2632】

1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-エチルピペラジン-2,3-ジオン (263 mg, 0.71 mmol) の 1,4-ジオキサン (20 mL)、水(3 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (146 μL, 0.85 mmol)、酢酸パラジウム (16 mg, 0.07 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (58 mg, 0.46 mmol)、リン酸三カリウム (1.13 g, 5.33 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (162 mg, 63%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33-8.18 (5H, m), 7.57 (2H, d, J = 6.9 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.39 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.47 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz).
ESI-MS(m/z): 362[M+H]⁺.

【2633】

工程５
3-(4-(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2634】

【化789】

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【2635】

1-エチル-4-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-2,3-ジオン (162 mg, 0.45 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (113 μL, 8.97 μmol)、2,6-ルチジン (104 μL, 0.89 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (384 mg, 1.79 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (55 mg, 34%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.07 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.40 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.29 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.05-4.02 (2H, m), 3.74-3.71 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 364[M+H]⁺.

【2636】

工程６
5-((3-(4-(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８８)

【2637】

【化790】

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【2638】

3-(4-(4-エチル-2,3-ジオキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (55 mg, 0.15 mmol) をアセトニトリル (2 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (18 mg, 0.15 mmol)、ピペリジン (3.0 μL, 0.03 mmol)、および酢酸 (3.5 μL, 0.06 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (8.4 μL, 0.06 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (24 mg, 34%) を得た。¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.34 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.33 (1H, s), 8.17 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.61 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.08-4.01 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 3.47 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS(m/z): 463[M+H]⁺.

【2639】

実施例１８９
5-((3-(4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８９)

【2640】

工程１
1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン

【2641】

【化791】

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【2642】

1-ブロモ-4-ヨードベンゼン (2.73 g, 9.64 mmol)、4-メチルピペラジン-2-オン (1.00 g, 8.76 mmol)、ヨウ化銅（I） (83 mg, 0.44 mmol)、リン酸三カリウム (3.72 g, 17.5 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (40 mL) 溶液中に、N,N'-ジメチルエチレンジアミン (94 μL, 0.64 mmol) を室温で滴下した。アルゴン置換した後、90℃で2日撹拌した。室温に放冷した後、セライトろ過し、減圧下濃縮した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.38 g, 59%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.19 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.74-3.68 (2H, m), 3.31-3.27 (2H, m), 2.85-2.78 (2H, m), 2.42 (3H, br s).
ESI-MS(m/z): 269[M+H]⁺.

【2643】

工程２
4-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン

【2644】

【化792】

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【2645】

1-(4-ブロモフェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン (1.38 g, 5.10 mmol)、酢酸カリウム (1.51 g, 15.4 mmol) の 1,4-ジオキサン (50 mL) 溶液にビス(ピナコラート)ジボロン (1.43 g, 5.70 mmol)、1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリド-ジクロロメタン錯体 (419 mg, 0.50 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、目的とする標記化合物 (1.62 g, quant.) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.68 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.93 (2H, s), 3.66 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.72 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.28 (3H, s), 1.07 (12H, s).
ESI-MS(m/z): 317[M+H]⁺.

【2646】

工程３
1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン

【2647】

【化793】

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【2648】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.32 g, 5.66 mmol) の 1,4-ジオキサン (60 mL)、水(10 mL) の混合溶液中に、4-メチル-1-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン (1.79 mg, 5.66 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (262 mg, 0.23 mmol)、炭酸ナトリウム (2.10 g, 19.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.84 g, 95%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.94 (2H, s), 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.76 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 342[M+H]⁺.

【2649】

工程４
4-メチル-1-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン

【2650】

【化794】

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【2651】

1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)-4-メチルピペラジン-2-オン(1.84 g, 5.37 mmol) の 1,4-ジオキサン(100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.10 mL, 5.91 mmol)、酢酸パラジウム (121 mg, 0.54 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (441 mg, 1.07 mmol)、リン酸三カリウム (8.55 g, 40.3 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (457 mg, 26%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.24 (1H, s), 8.23-8.16 (3H, m), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.15 (2H, s), 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.30 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 334[M+H]⁺.

【2652】

工程５
3-(4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2653】

【化795】

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【2654】

4-メチル-1-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-2-オン (457 mg, 1.37 mmol) の 1,4-ジオキサン (15 mL)、水 (3 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (344 μL, 0.03 mmol)、2,6-ルチジン (319 μL, 2.74 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (1.17 g, 5.48 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (122 mg, 27%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.06 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.49 (1H, s), 8.39 (1H, dd, J = 9.6, 0.9 Hz), 8.24 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.75 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.15 (2H, s), 2.76 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.31 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 336[M+H]⁺.

【2655】

工程６
5-((3-(4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１８９)

【2656】

【化796】

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【2657】

3-(4-(4-メチル-2-オキソピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (122 mg, 0.36 mmol) をアセトニトリル (4 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (43 mg, 0.36mmol)、ピペリジン (7.2 μL, 0.07 mmol)、および酢酸 (8.3 μL, 0.15 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (20.0 μL, 0.15 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (24 mg, 34%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.33 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.14 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.54 (2H, d, J = 8.7 Hz), 3.77 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.21 (2H, s), 2.82 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.34 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 435[M+H]⁺.

【2658】

実施例１９０
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１９０)

【2659】

工程１
5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェノール

【2660】

【化797】

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【2661】

5-フルオロ-2-ニトロフェノール (2.50 g, 15.9 mmol)、1-メチルピペラジン(1.75 mL, 15.9 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) 溶液中に、炭酸カリウム (4.40 g, 31.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、90℃で一晩撹拌した。減圧下、濃縮乾固した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (488 mg, 13%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 11.22 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 9.6, 2.7 Hz), 6.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 3.56-3.46 (4H, m), 2.65-2.53 (4H, m), 2.39 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 238[M+H]⁺.

【2662】

工程２
2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノール

【2663】

【化798】

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【2664】

5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-ニトロフェノール (488 mg, 2.06 mmol)のメタノール (10 mL) 溶液中に、10% パラジウム−活性炭 (93 mg) をアルゴン雰囲気下、0℃で添加した。水素置換した後、室温で5時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (354 mg, 83%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.42-6.34 (2H, m), 3.01 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.36 (3H, s).

【2665】

工程３
6-クロロ-3-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2666】

【化799】

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【2667】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2.00 g, 8.60 mmol) の 1,4-ジオキサン (100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.47 mL, 8.60 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(398 mg, 0.34 mmol)、炭酸ナトリウム (3.19 g, 30.1 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (1.34 g, 87%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.96-7.84 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 18.1, 11.7 Hz), 6.17 (1H, d, J = 18.1 Hz), 5.47 (1H, d, J = 11.7 Hz).
ESI-MS(m/z): 180[M+H]⁺.

【2668】

工程４
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボアルデヒド

【2669】

【化800】

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【2670】

6-クロロ-3-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.34 g, 7.46 mmol) の 1,4-ジオキサン (70 mL)、水 (14 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (1.87 mL, 0.15 mmol)、2,6-ルチジン (1.74 mL, 14.9 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (6.38 g, 29.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (657 mg, 49%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.17 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.6 Hz).
ESI-MS(m/z): 182[M+H]⁺.

【2671】

工程５
2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール

【2672】

【化801】

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【2673】

6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-カルボアルデヒド (227 mg, 1.25 mmol)、2-アミノ-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェノール (260 mg, 1.25 mmol) の m-キシレン (5 mL) 溶液中に、活性炭 (300 mg) を添加した。空気中、120℃で一晩加熱撹拌した。反応終了後、セライトろ過し、減圧下濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (203 mg, 44%) を得た。 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8.52 (1H, s), 8.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.16 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.0, 2.0 Hz), 3.49-3.35 (4H, m), 2.94-2.77 (4H, m), 2.54 (3H, s).

【2674】

工程６
6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール

【2675】

【化802】

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【2676】

2-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール (203 mg, 0.55 mmol) の 1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (1.6 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (104 μL, 0.61 mmol)、酢酸パラジウム (12 mg, 0.06 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (45 mg, 0.11 mmol)、リン酸三カリウム (876 mg, 4.13 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下6時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (163 mg, 82%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.49 (1H, s), 8.32 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 17.4, 11.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 17.4 Hz), 5.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.24 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.48 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.24 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 362[M+H]⁺.

【2677】

工程７
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2678】

【化803】

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【2679】

6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール (163 mg, 0.45 mmol) の 1,4-ジオキサン (7mL)、水 (1.4 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (114 μL, 9.05 μmol)、2,6-ルチジン (105 μL, 0.91 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (387 mg, 1.81 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (44 mg, 27%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.12 (1H, s), 8.74 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, br s), 7.13 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.28-3.22 (4H, m), 2.50-2.47 (4H, m), 2.25 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 363[M+H]⁺.

【2680】

工程８
5-((3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１９０)

【2681】

【化804】

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【2682】

3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (44 mg, 0.12 mmol) をアセトニトリル (3 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.12mmol)、ピペリジン (2.4 μL, 0.02 mmol)、および酢酸 (2.8 μL, 0.04 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (6.8 μL, 0.04 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (27 mg, 48%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.57 (1H, s), 8.39 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.80 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 3.34 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.77 (4H, t, J = 4.8 Hz), 2.44 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 462[M+H]⁺.

【2683】

実施例１９１
5-((3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１９１)

【2684】

工程１
N,N-ジメチル-2-(チオフェン-2-イルオキシ)エタンアミン

【2685】

【化805】

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【2686】

銅 (64 mg, 0.05 mmol)、リン酸三カリウム (4.25 g, 20.0 mmol) の 2-(ジメチルアミノ)エタノール (10 mL) 溶液中に、2-ヨードチオフェン (1.02 mL, 10.0 mmol)、4-メチルピペラジン (2.20 mL, 20.0 mmol) を室温で滴下した。アルゴン置換した後、75℃で一晩撹拌した。室温に放冷した後、セライトろ過し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.09 g, 60%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 6.72 (2H, d, J = 2.7 Hz), 6.31 (1H, t, J = 2.7 Hz), 4.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.19 (6H, s).

【2687】

工程１
2-((5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チオフェン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン

【2688】

【化806】

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【2689】

N,N-ジメチル-2-(チオフェン-2-イルオキシ)エタンアミン(1.09 g, 5.99 mmol)のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液中に、n-ブチルリチウム ヘキサン溶液 (1.6 N, 4.49 mL, 7.19 mmol) をアルゴン雰囲気下、-78℃で滴下した。1時間撹拌した後、4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (1.45mL, 7.19 mmol) をゆっくり滴下した。室温下一晩撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣物の 1,4-ジオキサン (60 mL)、水(10 mL) 混合溶液中に 3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (1.39 g, 5.99 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム (277 mg, 0.24 mmol)、炭酸ナトリウム (2.22 g, 21.0 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下、一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。減圧下、濃縮乾固し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (797 mg, 40%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.21 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.49 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.22 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 323[M+H]⁺.

【2690】

工程２
N,N-ジメチル-2-((5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チオフェン-2-イル)オキシ)エタンアミン

【2691】

【化807】

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【2692】

2-((5-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チオフェン-2-イル)オキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン (797 mg, 2.47 mmol) の 1,4-ジオキサン (50 mL)、水 (8 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (465 μL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム (55 mg, 0.25 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (203 mg, 0.49 mmol)、リン酸三カリウム (3.93 g, 18.5 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下3時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (273 mg, 35%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.16 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.14 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.41 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.20 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.65 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.22 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 315[M+H]⁺.

【2693】

工程３
3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2694】

【化808】

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【2695】

N,N-ジメチル-2-((5-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)チオフェン-2-イル)オキシ)エタンアミン (273 mg, 0.87 mmol) の 1,4-ジオキサン (10 mL)、水 (2 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (218 μL, 0.02 mmol)、2,6-ルチジン (202 μL, 1.74 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (743 mg, 3.47 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で6時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (124 mg, 45%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.07 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.23 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.67 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.23 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 317[M+H]⁺.

【2696】

工程４
5-((3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン(化合物１９１)

【2697】

【化809】

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【2698】

3-(5-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)チオフェン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (124 mg, 0.39 mmol) をアセトニトリル (4 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (46 mg, 0.39mmol)、ピペリジン (7.8 μL, 0.08 mmol)、および酢酸 (9.0 μL, 0.16 mmol) を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (21.9 μL, 0.16 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (72 mg, 44%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.20 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.12 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 4.1 Hz), 7.60 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.59 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.39 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.18 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.59 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 416[M+H]⁺.

【2699】

実施例１９２
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９２)

【2700】

工程１
6-クロロ-3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2701】

【化810】

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【2702】

6-クロロ-3-(3-フルオロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (400 mg, 1.21 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド(4.5 mL) に溶解した。そこへシクロペンチルヨージド (167 μL, 1.45 mmol)、炭酸カリウム (251 mg, 1.82 mmol) を加え、室温で1時間撹拌した。シクロペンチルヨージド (167 μL, 1.45 mmol) を追加し、さらに室温で5時間撹拌した後、80℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (184 mg, 38%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 3.10 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.59 (4H, s), 2.55-2.50 (1H, m), 1.86-1.78 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m).

【2703】

工程２
3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2704】

【化811】

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【2705】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、6-クロロ-3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (184 mg, 0.460 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (87 μL, 0.506 mmol) から標記化合物 (146 mg, 81%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.23 (1H, s), 8.18 (1H, d, J =9.4 Hz), 8.02-7.96 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (1H, t, J =9.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J =17.6, 11.0 Hz), 6.37 (1H, d, J =17.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.09 (4H, t, J = 4.5 Hz), 2.59 (4H, s), 2.55-2.50 (1H, m), 1.85-1.78 (2H, m), 1.67-1.58 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.40-1.31 (2H, m).

【2706】

工程３
3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2707】

【化812】

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【2708】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (146 mg, 0.373 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (93 μl, 7.46 μmol) から標記化合物 (80 mg, 55%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.1 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.37 (1H, dd, J = 9.4, 0.9 Hz), 8.10-8.02 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.11 (4H, s), 2.60 (4H, s), 2.55-2.49 (1H, m), 1.86-1.79 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.56-1.48 (2H, m), 1.40-1.33 (2H, m).

【2709】

工程４
5-((3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９２)

【2710】

【化813】

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【2711】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (80 mg, 0.203 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (24 mg, 0.203 mmol) から標記化合物 (31 mg, 31%) を得た。赤褐色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, s), 8.25 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 14.5, 1.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.4, 1.9 Hz), 7.71 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.22 (4H, s), 2.94 (4H, s), 1.94-1.88 (2H, m), 1.71-1.63 (2H, m), 1.59-1.47 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 493[M+H]⁺.

【2712】

実施例１９３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９３)

【2713】

工程１
tert-ブチル 4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2714】

【化814】

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【2715】

1-(2-クロロフェニル)ピペラジン (2.0 g, 10.2 mmol) をジクロロメタン (40 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへトリエチルアミン (2.75 mL, 20.4 mmol) を加えた。さらに二炭酸ジ-tert-ブチル (3.33 g, 15.3 mmol) のジクロロメタン溶液 (20 mL) を滴下し、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。反応液を1規定塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (3.05 g, quant) を得た。白色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.42 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 8.5, 6.9, 1.1 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.06 (1H, ddd, J = 8.4, 6.8, 1.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.7 Hz), 2.91 (4H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (9H, s).

【2716】

工程２
tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2717】

【化815】

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【2718】

アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (2.38 g, 7.63 mmol) をジクロロメタン (40 mL) に溶解し、0℃に冷却した。そこへN-ブロモスクシンイミド (1.36 g, 7.63 mmol) を加え、0℃で10分撹拌後、室温で3時間撹拌した。N-ブロモスクシンイミド (680 mg, 3.82 mmol) を追加し、室温で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して標記化合物 (1.19 g, 41%) を得た。無色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.67 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.46 (4H, t, J = 4.6 Hz), 2.90 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s).

【2719】

工程３
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2720】

【化816】

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【2721】

1-メチル-4-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジンの合成 (実施例50、工程2) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(4-ブロモ-2-クロロフェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.19 g, 3.16 mmol) およびビス(ピナコラート)ジボロン (883 mg, 3.48 mmol) から標記化合物 (1.04 g, 78%) を得た。白色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 7.59 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.47 (4H, t, J = 4.2 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.42 (9H, s), 1.28 (12H, s).

【2722】

工程４
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2723】

【化817】

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【2724】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フロ[3,2-b]ピリジン-5-カルボニトリルの合成 (実施例106、工程6) と同様の手法で、3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (477 mg, 2.05 mmol) およびtert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (1.04 mg, 2.46 mmol) から標記化合物 (685 mg, 75%) を得た。薄黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.35 (1H, s), 8.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.51 (4H, s), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.44 (9H, s).

【2725】

工程５
tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート

【2726】

【化818】

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【2727】

3-(3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例131、工程7) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (685 mg, 1.53 mmol) および4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン (288 μL, 1.68 mmol) から標記化合物 (555 mg, 83%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.27 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.51 (4H, s), 3.00 (4H, t, J = 4.9 Hz), 1.44 (9H, s).

【2728】

工程６
3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2729】

【化819】

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【2730】

5-ブロモ-3-(4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程6) と同様の手法で、tert-ブチル 4-(2-クロロ-4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-カルボキシレート (555 mg, 1.26 mmol) およびトリフルオロ酢酸 (2 mL) から標記化合物 (546 mg, 83%) を得た。黄色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J =9.4 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 2.98 (4H, t, J = 4.4 Hz), 2.90 (4H, t, J = 4.6 Hz).

【2731】

工程７
3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2732】

【化820】

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【2733】

5-ブロモ-3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンの合成 (実施例65、工程7) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (120 mg, 0.353 mmol) および37% ホルムアルデヒド水溶液 (158 μL, 2.12 mmol) から標記化合物 (92 mg, 74%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.05 (4H, s), 2.54-2.48 (4H, m), 2.25 (3H, s).

【2734】

工程８
3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2735】

【化821】

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【2736】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (92 mg, 0.260 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (65 μl, 5.20 μmol) から標記化合物 (43 mg, 47%) を得た。橙色アモルファス状物質: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =9.4, 0.7 Hz), 8.29 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.07 (4H, s), 2.55-2.50 (4H, m), 2.26 (3H, s).

【2737】

工程９
5-((3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９３)

【2738】

【化822】

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【2739】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (43 mg, 0.121 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.121 mmol) から標記化合物 (21 mg, 38%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.29 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.17 (4H, s), 2.86 (4H, s), 2.50 (3H, s).
ESI-MS(m/z): 455[M+H]⁺.

【2740】

実施例１９４
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９４)

【2741】

工程１
3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2742】

【化823】

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【2743】

3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例184、工程1)と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (110 mg, 0.324 mmol) およびアセトン (48 μL, 0.648 mmol) から標記化合物 (82 mg, 66%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.26 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.67 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.6, 11.0 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.05 (4H, s), 2.74-2.66 (1H, m), 2.63 (4H, s), 1.02 (6H, d, J = 6.4 Hz).

【2744】

工程２
3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2745】

【化824】

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【2746】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (82 mg, 0.215 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (54 μl, 4.30 μmol) から標記化合物 (48 mg, 58%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.29 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.07 (4H, s), 2.74-2.64 (1H, m), 2.64 (4H, s), 1.03 (6H, d, J = 5.7 Hz).

【2747】

工程３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９４)

【2748】

【化825】

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【2749】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (48 mg, 0.125 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (15 mg, 0.125 mmol) から標記化合物 (21 mg, 35%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR ( DMSO-D₆) δ: 8.40 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.26 (1H, d, J =9.4 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.70 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J =8.5 Hz), 3.20 (4H, s), 3.15-3.04 (1H, m), 2.98 (4H, s), 1.16 (6H, d, J = 6.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 483[M+H]⁺.

【2750】

実施例１９５
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９５)

【2751】

工程１
3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2752】

【化826】

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【2753】

3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (120 mg, 0.353 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解した。そこへヨードエタン (34 μL, 0.424 mmol)、炭酸カリウム (73 mg, 0.530 mmol) を加え、室温で2時間撹拌した。ヨードエタン (23 μL, 0.282 mmol) を追加し、さらに室温で1時間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (84 mg, 65%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J =9.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.06 (4H, s), 2.57-2.53 (4H, m), 2.40 (2H, q, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H, t, J =7.2 Hz).

【2754】

工程２
3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2755】

【化827】

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【2756】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (84 mg, 0.228 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (57 μl, 4.56 μmol) から標記化合物 (43 mg, 51%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J =8.5, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J =9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.08 (4H, s), 2.56 (4H, s), 2.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz).

【2757】

工程３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９５)

【2758】

【化828】

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【2759】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-エチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (43 mg, 0.116 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (14 mg, 0.116 mmol) から標記化合物 (19 mg, 35%) を得た。茶色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.41 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.18 (4H, s), 2.91 (4H, s), 2.74 (2H, q, J =7.2 Hz), 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 469[M+H]⁺.

【2760】

実施例１９６
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９６)

【2761】

工程１
3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2762】

【化829】

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【2763】

3-(4-(4-ブチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例147、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (120 mg, 0.353 mmol) およびプロピオンアルデヒド (51 μL, 0.706 mmol) から標記化合物 (51 mg, 38%) を得た。黄色オイル: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.06 (4H, s), 2.56-2.53 (4H, m), 2.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.4 Hz).

【2764】

工程２
3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2765】

【化830】

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【2766】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (51 mg, 0.134 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (34 μl, 2.68 μmol) から標記化合物 (25 mg, 49%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.29 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.08 (4H, s), 2.56 (4H, s), 2.32 (2H, t, J = 7.4 Hz), 1.53-1.44 (2H, m), 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2767】

工程３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９６)

【2768】

【化831】

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【2769】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオンの合成 (実施例64、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (25 mg, 0.0651 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (8 mg, 0.0651 mmol) から標記化合物 (9 mg, 29%) を得た。橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.39 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.28 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.73 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.16 (4H, s), 2.83 (4H, s), 2.59-2.54 (2H, m), 1.61-1.51 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.4 Hz).
ESI-MS(m/z): 483[M+H]⁺.

【2770】

実施例１９７
5-((3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９７)

【2771】

工程１
3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン

【2772】

【化832】

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【2773】

3-(4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-3-メチルフェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジンの合成 (実施例184、工程1) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (124 mg, 0.365 mmol) およびシクロペンタノン (65 μL, 0.730 mmol) から標記化合物 (94 mg, 63%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.27 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.26 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 7.66 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 17.7, 11.1 Hz), 6.38 (1H, d, J = 17.6 Hz), 5.79 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.05 (4H, s), 2.60 (4H, s), 2.55-2.50 (1H, m), 1.87-1.79 (2H, m), 1.69-1.59 (2H, m), 1.57-1.48 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m).

【2774】

工程２
3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2775】

【化833】

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【2776】

3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒドの合成 (実施例63、工程3) と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)-6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (94 mg, 0.230 mmol) および2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (58 μl, 4.60 μmol) から標記化合物 (68 mg, 72%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.0 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.50 (1H, s), 8.38 (1H, dd, J =9.4, 0.9 Hz), 8.29 (1H, d, J =2.1 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz), 7.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.07 (4H, s), 2.61 (4H, s), 2.55-2.48 (1H, m), 1.85-1.79 (2H, m), 1.66-1.59 (2H, m), 1.57-1.50 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m).

【2777】

工程３
5-((3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９７)

【2778】

【化834】

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【2779】

5-((3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (実施例64、工程1) の合成と同様の手法で、3-(3-クロロ-4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (68 mg, 0.166 mmol) およびチアゾリジン-2,4-ジオン (19 mg, 0.166 mmol) から標記化合物 (25 mg, 30%) を得た。黄色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.40 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.28 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.71 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.17 (4H, s), 2.91 (4H, s), 2.69-2.63 (1H, m), 1.95-1.86 (2H, m), 1.72-1.62 (2H, m), 1.60-1.44 (4H, m).
ESI-MS(m/z): 509[M+H]⁺.

【2780】

実施例１９８
5-((3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９８)

【2781】

工程１
4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノール

【2782】

【化835】

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【2783】

3-ブロモ-6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン (2.11 g, 9.09 mmol) の 1,4-ジオキサン (100 mL)、水 (16 mL) の混合溶液中に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノール (2.00 g, 9.09 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(420 mg, 0.36 mmol)、炭酸ナトリウム (3.37 g, 31.8 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (1.29 g, 58%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.80 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.17 (1H, s), 7.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz).
ESI-MS(m/z): 246[M+H]⁺.

【2784】

工程２
2-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン

【2785】

【化836】

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【2786】

4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノール (500 mg, 2.04 mmol)、2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩 (586 mg, 4.07 mmol)、炭酸セシウム (3.32 g, 10.18 mmol)、ヨウ化ナトリウム (16 mg, 0.10 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液をアルゴン雰囲気下、120℃で一晩撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (265 mg, 41%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.01 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.13 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.66 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.24 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 317[M+H]⁺.

【2787】

工程３
N,N-ジメチル-2-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)エタンアミン

【2788】

【化837】

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【2789】

2-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)-N,N-ジメチルエタンアミン (265 mg, 0.84 mmol) の 1,4-ジオキサン (10 mL)、水(2 mL) の混合溶液中に 4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(157 μL, 0.92 mmol)、酢酸パラジウム (19 mg, 0.08 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (69 mg, 0.17 mmol)、リン酸三カリウム (1.33 g, 6.27 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、還流条件下5時間撹拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (ヘキサン/酢酸エチル) で精製し、標記化合物 (104 mg, 40%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.17 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14 (1H, s), 8.09 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 17.9, 11.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 17.9 Hz), 5.77 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.65 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.23 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 309[M+H]⁺.

【2790】

工程４
3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド

【2791】

【化838】

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【2792】

N,N-ジメチル-2-(4-(6-ビニルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェノキシ)エタンアミン (104 mg, 0.34 mmol) の 1,4-ジオキサン (5 mL)、水 (1 mL) の混合溶液中に、2.5 wt% 四酸化オスミウム tert-ブタノール溶液 (85 μL, 6.74 μmol)、2,6-ルチジン (79 μL, 0.67 mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム (289 mg, 1.35 mmol) を添加した。アルゴン置換した後、室温で4時間撹拌した。反応終了後、セライトろ過した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー法 (クロロホルム/メタノール) で精製し、標記化合物 (45 mg, 43 %, 0.15 mmol) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 10.03 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.16 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (2H, d, J = 9.2 Hz), 4.17-4.12 (4H, m), 2.69-2.65 (4H, m), 2.24 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 311[M+H]⁺.

【2793】

工程５
5-((3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (化合物１９８)

【2794】

【化839】

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【2795】

3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボアルデヒド (45 mg, 0.15 mmol) をアセトニトリル (3 mL) に溶かし、チアゾリジン-2,4-ジオン (17 mg, 0.15mmol)、ピペリジン (2.9 μL, 0.03 mmol)、および酢酸 (3.3 μL, 0.06 mmol)を加え、100℃で一晩撹拌した。反応終了後、トリエチルアミン (8.1 μL, 0.06 mmol) を添加した後、ろ過しアセトニトリルで洗浄した。標記化合物(15 mg, 25%) を得た。 ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 8.28-8.09 (4H, m), 7.56 (2H, d, J = 9.6 Hz), 7.15 (2H, d, J = 9.6 Hz), 4.32 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.23 (2H, t, J = 5.3 Hz), 2.65 (6H, s).
ESI-MS(m/z): 410[M+H]⁺.

【2796】

実施例１９９
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホンナート (化合物１９９)

【2797】

【化840】

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【2798】

工程１
5-((3-(4-(4-エチルピペラジン-1-イル)-3-フルオロフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホンナートの合成と同様の手法で、5-((3-(3-フルオロ-4-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (952 mg, 2.04 mmol) から標記化合物 (926 mg, 81%) を得た。褐色結晶: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.73 (1H, br s), 9.31 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.30 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J= 14.2, 1.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.9, 1.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.29 (1H, t, J= 8.9 Hz), 3.70-3.67 (2H, m), 3.60-3.55 (3H, m), 3.34-3.26 (2H, m), 3.19-3.12 (2H, m), 2.30 (3H, s), 1.32 (6H, d, J= 6.4 Hz).

【2799】

実施例２００
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン メタンスルホンナート (化合物２００)

【2800】

【化841】

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【2801】

工程１
5-((3-(3-フルオロ-4-(4-プロピルピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)メチレン)チアゾリジン-2,4-ジオン (513 mg, 1.1 mmol) をメタノール (11 mL)、水 (6 mL) に懸濁した。そこへメタンスルホン酸 (106 mg, 1.1 mmol) を加え、室温で10分撹拌し溶解させた。反応液を濃縮乾固し、得られた固体にメタノールを加え30分加熱還流した。反応液を冷却して吸引ろ過し、得られた結晶をメタノールとエーテルで洗浄し、標記化合物 (0.58 g, 94%) を得た。赤橙色固体: ¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 9.37 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.27 (1H, s), 8.02 (1H, dd, J = 12.4, 1.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.78 (1H, dd, J = 6.4, 1.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.9 Hz), 3.63-3.55 (4H, m), 3.27-3.17 (4H, m), 3.29-3.18 (2H, m), 3.15-3.05 (4H, m), 2.25 (3H, s), 1.72-1.61 (2H, m), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz).

【2802】

試験例１
Ｐｉｍ−１，Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に対する阻害作用の評価法
蛍光共鳴エネルギー転移（ＦＲＥＴ）法を利用したＰｉｍ活性測定法により、表１〜表５に示す本発明化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＰｉｍ−１，Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３阻害作用を評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６（非特許文献９）を陽性対照薬として用いた。ＤＭＳＯに溶解した被験化合物をＡＴＰ含有Ｍｉｌｌｉ−Ｑ水で希釈後、３８４ウェル黒色プレートに５μＬ／ｗｅｌｌ加えた。さらに２ｘ ｋｉｎａｓｅ ｂｕｆｆｅｒ（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２，２ｍＭ ＥＧＴＡ，０．０２％Ｂｒｉｊ−３５）で調製したＰｉｍおよびＳｅｒ／Ｔｈｒ７ ｐｅｐｔｉｄｅ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加え、２５℃にて１時間インキュベートした。インキュベート後、Dｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を５μＬ／ｗｅｌｌ加えて、さらに２５℃にて１時間インキュベート後、蛍光強度（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：４４５ｎｍおよびｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ：４００ｎｍ／ｅｍｉｓｓｉｏｎ：５２０ｎｍ）を測定し、ペプチド基質のリン酸化率（％）を算出した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表１〜表５に、本発明化合物のＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に及ぼす作用をＩＣ_５０値（Ｐｉｍ活性を５０％阻害する化合物の濃度）で表した。また、図１は化合物３とＳＧＩ−１７７６のＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３活性に及ぼす用量依存的な阻害作用を表す。本発明化合物はＰｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３に対して阻害作用を有していることでより高いがん細胞増殖抑制効果が期待できるため、全てのアイソザイムに対してＩＣ_５０値が1μＭ以下であるものについて評価した。本発明の化合物は、Ｐｉｍ−１、Ｐｉｍ−２およびＰｉｍ−３に対して強力な阻害作用を示した。

【2803】

【表1】

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【2804】

【表2】

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【2805】

【表3】

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【2806】

【表4】

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【2807】

【表5】

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【2808】

試験例２
がん細胞の増殖に対する抑制作用
表６〜表８に示す本発明化合物について、ヒト肺がんＡ５４９細胞、ヒト大腸がんＨＴ−２９細胞およびヒト大腸がんＨＣＴ１１６細胞の増殖に及ぼす作用をｉｎ ｖｉｔｒｏにて評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６を陽性対照薬として用いた。各細胞を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に浮遊させ、９６ウェルプレートに播種して５％ＣＯ_２、３７℃にて３時間培養後、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を１０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０で希釈して加え、さらに９６時間培養した。培養後、ＴｅｔｒａＣｏｌｏｒ ＯＮＥ（生化学工業）を使用して、添付の操作手順に従って生細胞数を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。表６〜表８に、本発明化合物のＡ５４９、ＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６細胞の増殖に及ぼす作用をＩＣ_５０値（細胞増殖を５０％抑制する化合物の濃度）で表した。また、図２は化合物３とＳＧＩ−１７７６のＡ５４９、ＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６細胞の増殖に及ぼす用量依存的な抑制作用を表す。本発明の化合物は、Ａ５４９、ＨＴ−２９およびＨＣＴ１１６細胞の増殖に対して強力な抑制作用を示した。

【2809】

【表6】

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【2810】

【表7】

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【2811】

【表8】

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【2812】

試験例３
４Ｅ−ＢＰ１およびＢＡＤのリン酸化に対する抑制作用
がん細胞の増殖に対して抑制作用を示した本発明の化合物が、細胞内のＰｉｍを標的としていることを確認する目的で、ヒト前立腺がんＰＣ−３細胞における４Ｅ−ＢＰ１およびＢＡＤのリン酸化に及ぼす作用をウェスタンブロッティング法により検討した。ＰＣ−３細胞に被験化合物を含む０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０を加えて、５％ＣＯ_２、３７℃にて３時間培養した。なお、コントロールには被験化合物を含まない０％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０を使用した。その後、細胞を氷冷ＰＢＳで２回洗浄し、可溶化溶液（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，０．１％ＮＰ−４０，０．１％デオキシコール酸ナトリウム，０．１％ＳＤＳ，０．１５Ｍ ＮａＣｌ，１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０μｇ／ｍｌ アプロチニン）を加えて細胞を溶解した。この溶解液について電気泳動を実施し、アクリルアミドゲル内の蛋白質を、セミドライ型転写装置を用いてイモビロンＰＶＤＦメンブランに転写した。転写後、メンブランをブロッキングし、一次抗体（抗Ｐｈｏｓｐｈｏ−４Ｅ−ＢＰ１ Ｔｈｒ３７／４６抗体：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、抗４Ｅ−ＢＰ１抗体：Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、抗Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＢＡＤ（ｐＳｅｒ１１２）抗体：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、抗ＢＡＤ抗体：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、抗α−Ｔｕｂｕｌｉｎ抗体：Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）溶液に４℃で一晩浸した。さらに二次抗体溶液に室温で２時間浸した後、ＥＣＬ ｐｒｉｍｅ（ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いてメンブラン上の目的蛋白質を検出した。その結果、図３に示すように、本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、４Ｅ−ＢＰ１およびＢＡＤのリン酸化を抑制した。この結果から、本発明の化合物が細胞内のＰｉｍを阻害して細胞増殖抑制作用を発揮することが示唆された。

【2813】

試験例４
アポトーシス誘導作用
細胞内のＤＮＡ断片化を指標に、本発明化合物のがん細胞に対するアポトーシス誘導作用をｉｎ ｖｉｔｒｏにて評価した。なお、本実験では、Ｐｉｍ阻害作用を有することが知られているＳＧＩ−１７７６と、アポトーシスを誘導することが知られているトポイソメラーゼ１阻害剤のＳＮ−３８を陽性対照薬として用いた。ヒト大腸がんＨＣＴ１１６細胞を１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０に浮遊させ、９６ウェルプレートに播種して５％ＣＯ_２、３７℃にて３時間培養後、ＤＭＳＯに溶解した被験化合物を１％ＦＢＳ／ＲＰＭＩ１６４０で希釈して加え、さらに４８時間培養した。培養後、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ ＰＬＵＳ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、添付の操作手順に従って細胞内のＤＮＡ断片量を測定した。なお、コントロールは被験化合物を含まない条件で測定した。結果は、コントロールにおけるＤＮＡ断片量を１とした相対量（Ｆｏｌｄ）で表した。その結果、図４に示すように、本発明の化合物は、細胞増殖抑制作用を示す濃度において、ＤＮＡの断片化を誘導した。この結果から、本発明の化合物がアポトーシス誘導作用を発揮することが示唆された。

【2814】

試験例５
ヒト急性骨髄性白血病ＭＶ−４−１１細胞移植マウスにおける抗腫瘍効果
本発明化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける抗腫瘍効果についてヒト急性骨髄性白血病ＭＶ−４−１１細胞移植マウスを用いて検討した。雄性、６週齡のＢＡＬＢ／ｃ系マウスの鼠径部皮下にＭＶ−４−１１細胞を移植後（５ｘ１０^６ｃｅｌｌｓ／ｍｏｕｓｅ）、１／２ａｂ^２（ａは腫瘍の長径、ｂは短径）より求めた推定腫瘍体積が約１００ｍｍ^３に達した時点（１日目）より２日に１回３週間、５％グルコースに溶解した本発明の化合物を静脈内（ｉ．ｖ．）または経口（ｐ．ｏ．）投与した。また、コントロールは本発明の化合物の非投与群とした。２２日目に腫瘍を摘出して重量を測定した後、次式により腫瘍増殖阻止率ＩＲ（％）を求めた。
腫瘍増殖阻止率ＩＲ（％）
＝（１−投与群の腫瘍重量／非投与対照群の腫瘍重量）×１００
その結果、表９に示すように、本発明の化合物はｉｎ ｖｉｖｏにおいて抗腫瘍効果を発揮することが示された。

【2815】

【表9】

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【図1】

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【図2】

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【図4】

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【図3】

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