特許 6061223 光学活性チオクロマン誘導体とその製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6061223

(24)【登録日】2016年12月22日

(45)【発行日】2017年1月18日

(54)【発明の名称】光学活性チオクロマン誘導体とその製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 335/06 20060101AFI20170106BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170106BHJP

【ＦＩ】

   C07D335/06CSP

   !C07B61/00 300

【請求項の数】2

【全頁数】10

(21)【出願番号】特願2013-44110(P2013-44110)

(22)【出願日】2013年3月6日

(65)【公開番号】特開2014-172821(P2014-172821A)

(43)【公開日】2014年9月22日

【審査請求日】2016年2月4日

(73)【特許権者】

【識別番号】304021831

【氏名又は名称】国立大学法人 千葉大学

(74)【代理人】

【識別番号】100121658

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 昌義

(72)【発明者】

【氏名】荒井 孝義

(72)【発明者】

【氏名】山本 悠史

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特開２０１２−０４６４４１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Dodda, R. et al.，Synthesis of 2,3,4-Trisubstituted Thiochromanes using an Organocatalytic Enantioselective Tandem Michael-Henry Reaction，Advanced Synthesis & Catalysis，２００８年，350(4)，pp. 537-541

【文献】 O'Connor, C. J. et al.，Facile Synthesis of 3-Nitro-2-substituted Thiophenes，Journal of Organic Chemistry，２０１０年，75(8)，pp. 2534-2538

【文献】 Liansuo Zu et al.，Cascade Michael-Aldol Reactions Promoted by Hydrogen Bonding Mediated Catalysis，J. Am. Chem. Soc，２００７年，129(5)，pp. 1036-1037

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ３３５／０６

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ／ＣＡＳＲＥＡＣＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

下記式（３）で示されるチオサリチルアルデヒドと、下記式（４）で示されるニトロアルケンを、下記式（１）で示される化合物をニッケルに配位させた触媒を用いて反応させて下記式（２）で示されるチオクロマン誘導体を合成する方法。

【化1】

【化2】

【化3】

【化4】

（ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてもよい。）

【請求項2】

下記式（２）で示されるチオクロマン誘導体。

【化5】

（ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてもよい。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、光学活性チオクロマン誘導体及びその製造方法に関する。

【背景技術】

【0002】

光学活性なアミノ酸や糖を基本構成単位とする生体高分子は、高度な不斉空間を構築しており、この生体高分子を受容体とする医薬品も光学活性を有している必要がある。このような光学活性な物質を合成する方法は不斉合成法と呼ばれており、不斉合成法の中でも少量の不斉源から理論上無限の光学活性体を合成することが可能な触媒的不斉合成法は極めて有用、重要なものとなっている。

【0003】

現在、光学活性チオクロマン誘導体は有機触媒を用いることにより触媒的不斉合成が達成されており、例えば、従来の技術として、有機触媒を用いたチオサリチルアルデヒドの反応において、α，β−不飽和オキサゾリジノンを用いる例が下記文献１に、ベンジリデンマロネートを用いる例が下記文献２に、ニトロアルケンを用いる例が下記文献３に記載されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｚｕ，Ｌ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｊ．；Ｌｉ，Ｈ．；Ｘｉｅ，Ｈ．Ｘ．；Ｊｉａｎｇ，Ｗ．；Ｗａｎｇ，Ｗ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１０３６．

【非特許文献2】Ｄｏｄｄａ，Ｒ．；Ｍａｎｄｅｌ，Ｔ．；Ｚｈａｏ，Ｃ．−Ｇ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００８，４９，１８９９．

【非特許文献3】Ｄｏｄｄａ，Ｒ．；Ｇｏｌｄｍａｎ，Ｊ．Ｊ．；Ｍａｎｄｅｌ，Ｔ．；Ｚｈａｏ，Ｃ．−Ｇ．；Ｂｒｏｋｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｔｉｅｋｉｎｋ，Ｅ．Ｒ．Ｔ．Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．２００８，３５０，５３７．

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

しかしながら、上記文献に記載のいずれにおいても、金属触媒を用いた例は無く、新規ジアステレオマーを合成する反応系の開発が望まれる。

【0006】

そこで、本発明は、上記課題を鑑み、下記式で示される反応のように、金属触媒による、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンのタンデムＭｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応により得られるチオクロマン誘導体合成を提供することを目的とする。

【化1】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本発明者らは、上記課題について鋭意検討を行なっていたところ、下記式で示される反応のように、金属にイミダゾリン‐アミノフェノール配位子を配位させた触媒の存在下で、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを反応させることで、Ｍｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応を行わせ、式（２）で示されるチオクロマン誘導体を得ることができる点を発見し、本発明を完成させるに至った。

【化2】

【0008】

即ち、本発明の一手段に係るチオクロマン誘導体を製造する方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを反応させることである。

【化3】

【0009】

なおこの結果、下記式（２）で示されるチオクロマン誘導体を得ることができる。

【化4】

（ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてよい。）

【発明の効果】

【0010】

以上、本発明により、金属触媒による、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンのＭｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応およびそれにより得られるチオクロマン誘導体を提供することが可能となる。また、本発明によると下記式（２）で示されるチオクロマンを高化学収率、高ジアステレオ選択的、高エナンチオ選択的に得ることができる。

【化5】

（ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてもよい。）

【発明を実施するための最良の形態】

【0011】

以下、本発明の実施形態について図面を参照しつつ説明する。ただし、本発明は多くの異なる態様で実施することが可能であり、以下に示す実施形態に限定されるものではない。

【0012】

（実施形態１）
本実施形態に係るインドール誘導体の製造方法は、下記式（１）で示される触媒の存在下で、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを反応させる。

【化6】

【0013】

本実施形態において用いられる触媒における配位子は、その構成中に窒素で架橋されたイミダゾリン骨格とフェニル骨格とを有しているため、反応場が広い。またフェノール環にニトロ基を有するため活性が高い。

【0014】

また、配位子を配位させる金属としては、配位させることができる限りにおいてこれに限定されるわけではないが、例えばニッケル、コバルト、または銅を例示することができる。また配位子を金属に配位させる方法としては、周知の方法を採用することができ、限定されるわけではないが、金属塩と配位子を混合することで配位させることができる。金属塩としては、限定されるわけではないが、金属がニッケルである場合、Ｎｉ（ＯＡｃ）_２、Ｎｉ（ａｃａｃ）_２、Ｎｉ（ＯＴｆ）_２等を用いることができる。

【0015】

本実施形態に係る触媒は、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを用いたＭｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応を行うために用いることができる。具体的には、本実施形態に係る触媒の存在下で、下記式で示される反応のように、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを反応させてチオクロマン誘導体を合成することができる。

【化7】

【0016】

ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてもよい。

【0017】

上記反応は、トルエン中において行なうことが好ましい。

【0018】

上記反応において、反応基質として用いられるチオサリチルアルデヒドは下記式（３）で示される。ここにおいてＲ^１は限定されるわけではないが、例えばＨ、Ｍｅ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ基を用いることができる。なお、上記反応において、用いるチオサリチルアルデヒドの量は、ニトロアルケンを１モルとした場合、１モル以上２モル以下の範囲にあることが好ましく、より好ましくは１．２モル以上１．５モル以下の範囲内である。また、チオサリチルアルデヒドはスローアディションすることが望ましい。

【化8】

【0019】

上記反応において、反応基質として用いられるニトロアルケンは下記式（４）で示される。ここにおいてＲ^２は限定されるわけではないが、例えばＨ、Ｍｅ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、ニトロ基を用いることができる。

【化9】

【0020】

この結果、本実施形態に係る方法によると、下記式（２）で示すチオクロマン誘導体を得ることができる。

【化10】

【0021】

ここでＲ^１およびＲ^２は、おのおの独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｔＢｕ、ハロゲン、アルコキシ、又はニトロ基である。Ｒ^１およびＲ^２は、いずれ位置に複数結合していてもよい。）

【0022】

なおここで本実施形態に関わる触媒を用いた反応の機構について説明しておく。
イミダゾリン−アミノフェノール−ニッケル触媒の作用により、ニトロアルケンが活性化され、チオサリチルアルデヒドがＭｉｃｈａｅｌ反応を起こす。この反応により生成したニッケルニトロナートがアルデヒドとＨｅｎｒｙ反応を起こし、生成物に至るとともに、触媒が再生する。

【化11】

【0023】

（配位子の合成）
また本実施形態に係る配位子及び触媒は、合成できる限りにおいて限定されるわけではないが、例えば特開２０１１−６３６３号公報に記載の技術を用いて合成することができる。

【0024】

そしてこの配位子を１２．８ｍｇ用い、これを酢酸ニッケル（ＩＩ）に配位させることで触媒として不斉Ｍｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応を行なった。

【0025】

（実施例１）
本実施例は、上記触媒の存在下、無水トルエン１ｍＬに溶解した（Ｅ）−（２−ニトロビニル）ベンゼン２２．５ｍｇを−４０℃に保ち、２−メルカプトベンズアルデヒドのトルエン溶液（０．０４５Ｍ）５ｍＬ（１．５当量）を１５時間かけてスローアディションすることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−１）を４７ｍｇ得ることができた。また、（２−１）の化学収率は＞９９％、ジアステレオ比は＞９９／１、エナンチオ過剰率は９５％ｅｅであった。

【化12】

【0026】

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ ７．５９−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５ Ｈｚ），７．２０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２ Ｈｚ），７．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，０．９Ｈｚ），５．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，２．９Ｈｚ），５．４０−５．４６（ｍ，２Ｈ），５．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６）δ １３７．７，１３４．６，１３３．５，１３２．０，１２９．９，１２９．７，１２９．３，１２９．２，１２５．７，１２５．４，９０．２，７０．６，４１．４；
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｋａｐ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （８５：１５ Ｈｅｘａｎｅ：２−Ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝１４．６ｍｉｎ， ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝２１．８ｍｉｎ；９５％ｅｅ

【0027】

（実施例２）
本実施例は、上記触媒の存在下、無水トルエン１ｍＬに溶解した（Ｅ）−１−メトキシ−４−（２-ニトロビニル）ベンゼン２６．８ｍｇを−４０℃に保ち、２−メルカプトベンズアルデヒドのトルエン溶液（０．０４５Ｍ）５ｍＬ（１．５当量）を１５時間かけてスローアディションすることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−２）を４８ｍｇ得ることができた。また、（２−２）の化学収率は＞９９％、ジアステレオ比は９６／４、エナンチオ過剰率は８４％ｅｅであった。

【化13】

【0028】

^１Ｈ ＮＭＲ （Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ ７．５０−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．２９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．４ Ｈｚ），７．１９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２ Ｈｚ），７．１４ （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２ Ｈｚ），６．９３−６．９６（ｍ，２Ｈ），５．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５，２．９ Ｈｚ），５．３７−５．４４（ｍ，２Ｈ），５．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）δ １６０．７，１３４．５，１３３．９，１３２．１，１３０．５，１２９．９，１２９．２，１２５．６，１２５．４，１１５．０，９０．４，７０．８，５５．５，４０．９；
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ （８５：１５ Ｈｅｘａｎｅ：２−Ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．７ ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝２２．５ｍｉｎ，ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝３５．４ｍｉｎ；８４％ ｅｅ

【0029】

（実施例３）
本実施例は、上記触媒の存在下、無水トルエン１ｍＬに溶解した（Ｅ）−１−ニトロ−４−（２−ニトロビニル）ベンゼン２９．１ｍｇを−４０℃に保ち、２−メルカプトベンズアルデヒドのトルエン溶液（０．０４５Ｍ）５ｍＬ（１．５当量）を１５時間かけてスローアディションすることで行った。この結果、下記に示す化合物（２−３）を４９ｍｇ得ることができた。また、（２−２）の化学収率は９８％、ジアステレオ比は＞９９／１、エナンチオ過剰率は９１％ｅｅであった。

【化14】

【0030】

^１Ｈ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，５００ ＭＨｚ）δ ８．２７−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．４Ｈｚ），７．２３（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ），７．１７−７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８０−５．８３（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．４５−５．４９（ｍ，２Ｈ）；
^１３Ｃ ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，１２５ＭＨｚ）δ １４８．８，１４５．５，１３４．４，１３２．７，１３２．３，１３０．７，１３０．２，１２６．０，１２５．３，１２４．８，８９．５，７０．６，４０．６；
Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ ｗａｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ ａ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ｃｏｌｕｍｎ（８０：２０ Ｈｅｘａｎｅ：２−Ｐｒｏｐａｎｏｌ，０．７ｍＬ／ｍｉｎ，２５４ｎｍ）； ｍａｊｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝３７．３ｍｉｎ，ｍｉｎｏｒ ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ ｔ_ｒ＝４９．３ｍｉｎ；９１％ｅｅ

【0031】

以上の通り、本実施例によると、イミダゾリン−アミノフェノール−ニッケル触媒の存在下、チオサリチルアルデヒドとニトロアルケンを用いたジアステレオおよびエナンチオ選択的Ｍｉｃｈａｅｌ／Ｈｅｎｒｙ反応を実現できた。

【産業上の利用可能性】

【0032】

本発明は、チオクロマン誘導体を非常に高い光学純度で供給できることから、医薬・農薬の開発と生産に有用であり、産業上の利用可能性がある。