特許 6061857 モルヒナン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6061857

(24)【登録日】2016年12月22日

(45)【発行日】2017年1月18日

(54)【発明の名称】モルヒナン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 491/18 20060101AFI20170106BHJP

   C07D 471/08 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/485 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/497 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/541 20060101ALI20170106BHJP

   A61K 31/55 20060101ALI20170106BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20170106BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170106BHJP

【ＦＩ】

   C07D491/18CSP

   C07D471/08

   A61K31/485

   A61K31/496

   A61K31/497

   A61K31/506

   A61K31/5377

   A61K31/541

   A61K31/55

   A61P25/04

   A61P43/00 111

【請求項の数】31

【全頁数】236

(21)【出願番号】特願2013-532664(P2013-532664)

(86)(22)【出願日】2012年9月7日

(86)【国際出願番号】JP2012072868

(87)【国際公開番号】WO2013035833

(87)【国際公開日】20130314

【審査請求日】2015年9月4日

(31)【優先権主張番号】特願2011-196641(P2011-196641)

(32)【優先日】2011年9月9日

(33)【優先権主張国】JP

(31)【優先権主張番号】特願2012-168401(P2012-168401)

(32)【優先日】2012年7月30日

(33)【優先権主張国】JP

(73)【特許権者】

【識別番号】598041566

【氏名又は名称】学校法人北里研究所

(73)【特許権者】

【識別番号】000228590

【氏名又は名称】日本ケミファ株式会社

(74)【代理人】

【識別番号】110000109

【氏名又は名称】特許業務法人特許事務所サイクス

(74)【代理人】

【識別番号】100124822

【弁理士】

【氏名又は名称】千草 新一

(72)【発明者】

【氏名】長瀬 博

(72)【発明者】

【氏名】藤井 秀明

(72)【発明者】

【氏名】中田 恵理子

(72)【発明者】

【氏名】渡邉 義一

(72)【発明者】

【氏名】高橋 俊弘

【審査官】 小川 由美

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１２／１０２３６０（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１４／０２１２７３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２００８／００１８５９（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 REGISTRY[STN online]，２０１３年 ４月 ５日，RN:1427263-44-2

【文献】 Kohei HAYASHIDA, Hideaki Fujii, Shigeto HIRAYAMA, Toru NEMOTO, Hiroshi NAGASE，Rearrangement of 4,5α-epoxymorphinan derivatives with carbamoylepoxy rings provide novel oxazatricy，Tetrahedron，２０１１年 ５月 ５日，67(35)，6682-6688

【文献】 Toru NEMOTO, Naoshi YAMAMOTO< Akiko WATANABE, Hideaki Fujii, Ko HASEBE, Mayumi NAKAJIMA, Hidenori MO，Synthesis of 6,14-epoxymorphinan derivatives and thier pharmacologies，Bioorganic & Medicinal Chemistry，２０１０年１２月２１日，19(3)，1205-1221

【文献】 Hiroshi NAGASE, Akiko WATANABE, Toru NEMOTO, Noriyuki YAMAOTSU, Kohei HAYASHIDA, Mayumi NAKAJIMA, Ko，Drug design and synthesis of a novel κ opioid receptor agonist with an oxabicyclo[2.2.2]octane skel，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，２００９年１１月 ６日，20(1)，121-124

【文献】 Tetrahedron，２００９年，65，4808-4813

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ，Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ（ＳＴＮ）

ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次の一般式（Ｉ）、

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ¹は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_3-6シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ²は水素、Ｃ_1-10アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_2-6アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、Ｃ_6-10アリールアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ^6a及びＲ^6bは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^6a及びＲ^6bが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ⁷及びＲ⁸は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰は同一又は異なって、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はＣ_2-6アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ₂を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ¹¹又は結合手を表し、ここで、Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ¹¹が結合しているＮ原子とＲ²と一緒になって４〜７員環を形成しても良く、そして４〜７員環の環構成原子として、Ｒ¹¹が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を１〜３個有していてもよい。
但し、Ｒ¹及びＲ²のＣ_1-10アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、アルキルチオ（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ、アリールカルボニル、オキセタニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ¹のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ²のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のＣ_6-10アリールオキシのアリール部分及びＣ_6-10アリールアミノのアリール部分、並びにＲ⁹及びＲ¹⁰のＣ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ¹²及びＲ¹³は各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ¹²とＲ¹³が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ¹及びＲ²のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項2】

Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_3-6シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_2-6アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-8アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ^6a及びＲ^6bが同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^6a及びＲ^6bが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ⁷及びＲ⁸が同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ⁹及びＲ¹⁰が同一又は異なって、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はＣ_2-6アルケニルを表し、
ＸがＯ又はＣＨ₂を表し、
そしてＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ₂、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ¹¹又は結合手を表し、ここで、Ｒ¹¹は水素、Ｃ_1-6アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ¹¹が結合しているＮ原子とＲ²と一緒になって４〜７員環を形成しても良く、そして４〜７員環の環構成原子として、Ｒ¹¹が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_2-6アシル又はオキソ基から選択される置換基を１〜３個有していてもよく、
但し、Ｒ¹及びＲ²のＣ_1-6アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ¹のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ²のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のＣ_6-10アリールオキシのアリール部分、アラルキルアミノのアリール部分並びにＲ⁹及びＲ¹⁰のＣ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ¹²及びＲ¹³は各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ¹²とＲ¹³が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ¹及びＲ²のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分が、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項3】

Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項4】

Ｒ¹がヒドロキシで置換されたＣ_2-6アルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-6アルキルである請求項１又は２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項5】

ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹又は結合手である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項6】

ＹがＣ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項7】

Ｙが結合手で、Ｒ²がＣ_6-10アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項8】

Ｙが結合手で、Ｒ²がヘテロアリール（環構成原子として少なくとも１個のＮ原子を含み、更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでも良い。）である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項9】

ＹがＣ（＝Ｏ）で、Ｒ²がＣ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項10】

ＹがＣ（＝Ｏ）で、Ｒ²がＣ_6-10アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）である請求項１〜４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項11】

ＸがＣＨ₂である請求項１〜１０記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項12】

Ｒ³及びＲ⁴のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項13】

Ｒ³がハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、Ｒ⁴が水素又はヒドロキシで、Ｒ⁵が水素である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項14】

Ｒ³がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ⁴が水素で、Ｒ⁵が水素である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項15】

Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵が全て水素である請求項１〜１１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項16】

Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が全て水素である請求項１〜１５記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項17】

Ｒ⁵、Ｒ^6a、Ｒ^6b、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹及びＲ¹⁰が水素で、
Ｒ¹が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）で、
Ｒ²が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_6-10アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_2-6アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_4-6シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）で、
Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、
ＸがＯ又はＣＨ₂で、
ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ₂又は結合手であり、
但し、Ｒ¹及びＲ²のＣ_1-6アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のシクロアルキル部分及びアルキレン部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_6-10アリールオキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ¹のアラルキルのアリール部分、Ｒ²のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分、並びにＲ³及びＲ⁴のＣ_6-10アリールオキシのアリール部分は、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ¹²Ｒ¹³から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ¹²及びＲ¹³は各々独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_1-6アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ¹²とＲ¹³が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ¹及びＲ²のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い請求項１記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項18】

Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である請求項１７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項19】

Ｒ¹がヒドロキシで置換されたＣ_2-6アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_1-6アルキル又はＣ_1-6アルコキシで置換されたＣ_2-6アルキルである請求項１７記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項20】

Ｒ²がＣ_6-10アリールである請求項１７〜１９記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項21】

ＸがＯである請求項１７〜２０記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項22】

ＸがＣＨ₂である請求項１７〜２０記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項23】

ＹがＣ＝Ｏ又は結合手である請求項１７〜２２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項24】

ＹがＣ＝Ｏである請求項１７〜２２記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項25】

Ｒ³及びＲ⁴の一方がヒドロキシであり、他方が水素である請求項１７〜２４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項26】

Ｒ³がカルバモイル、ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２〜６）のいずれかであり、Ｒ⁴が水素又はヒドロキシである請求項１７〜２４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項27】

Ｒ³がヒドロキシ又はカルバモイルのいずれかであり、Ｒ⁴が水素である請求項１７〜２４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項28】

Ｒ³がカルバモイルであり、Ｒ⁴がヒドロキシである請求項１７〜２４記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【請求項29】

請求項１〜２８のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬。

【請求項30】

請求項１〜２８のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物。

【請求項31】

請求項１〜２８のいずれか１項に記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、オピオイドδ受容体アゴニスト作用を有するモルヒナン誘導体に関する。

【背景技術】

【0002】

オピオイド受容体にはμ、δ、κの３つのタイプが知られており、μ受容体に対して強い親和性を示すモルヒネは古くから鎮痛薬として使用されている。モルヒネの鎮痛作用は強力なものであるが、μ受容体を介して、依存形成、呼吸抑制、便秘等の有害事象を引き起こすことが知られている。
一方、δ受容体も鎮痛作用を有するが、δ受容体アゴニストはモルヒネで見られる有害事象には関与しないことが知られている。
従って、δ受容体に選択的なアゴニストはモルヒネよりも優れた鎮痛薬になる可能性があると考えられ、その創製に関する研究が盛んに行われている。しかしながら、治療又は予防薬としての承認を受けたδ受容体アゴニストは未だ存在しない。
特許文献１には、次式（Ａ）、

【0003】

【化1】

[この文献は図面を表示できません]

【0004】

で表される化合物がオピオイドδ受容体アゴニスト作用を有する旨の記載がある。

一方、非特許文献１には、本発明者らによって次式（Ｂ）、

【0005】

【化2】

[この文献は図面を表示できません]

【0006】

で表わされる化合物に関する報告がなされているが、この化合物はδ受容体よりもμ受容体に対する親和性が高かった。
また、上記の式（Ｂ）で表される化合物と後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体を比較すると、両化合物における環の構成要素が大きく異なるという化学構造上の相違がある。すなわち、上記の式（Ｂ）で表される化合物は窒素を含む５員環部分がアミド構造であると共に、この窒素原子が結合している炭素原子の一つはヒドロキシ基で更に置換されている（ヘミアミナール構造が形成されている）。一方、後記一般式（Ｉ）で表される本発明のモルヒナン誘導体では、対応する５員環部分はアミン構造であり（カルボニル基を有さない）、しかもこの５員環部分にはヒドロキシ基を有していない。
また最近、本発明者らは、上記（Ｂ）で表される化合物の４位と６位の２つのヒドロキシをメチレン鎖を介して結合させた化合物に関する特許出願等を行ったが（特許文献２、非特許文献２）、後記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体は、４位と６位間の結合は存在しない。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0007】

【特許文献1】ＷＯ ２００８／００１８５９

【特許文献2】ＷＯ ２０１２／１０２３６０

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１１，６７，６６８２

【非特許文献2】８ｔｈ ＡＦＭＣ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ２０１１

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0009】

本発明の目的は下記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩、並びにこれらを有効成分として含有する鎮痛剤を提供することにある。

【課題を解決するための手段】

【0010】

即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、

【0011】

【化3】

[この文献は図面を表示できません]

【0012】

（式中、Ｒ^１は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ^２は水素、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、Ｃ_６−１０アリールアミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂは同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ^７及びＲ^８は同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ^９及びＲ^１０は同一又は異なって、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はＣ_２−６アルケニルを表し、
ＸはＯ又はＣＨ_２を表し、
そしてＹはＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１又は結合手を表し、ここで、Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ^１１が結合しているＮ原子とＲ^２と一緒になって４〜７員環を形成しても良く、そして４〜７員環の環構成原子として、Ｒ^１１が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_２−６アシル又はオキソ基から選択される置換基を１〜３個有していてもよい。
但し、Ｒ^１及びＲ^２のＣ_１−１０アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分並びにヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_6−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、アルキルチオ（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、アリールカルボニル、オキセタニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のＣ_６−１０アリールオキシのアリール部分及びＣ_６−１０アリールアミノのアリール部分、並びにＲ^９及びＲ^１０のＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ^１２及びＲ^１３は各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ^１２とＲ^１３が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ^１及びＲ^２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い。）
で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩に関する。

【0013】

また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩からなる医薬に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
また、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
更にまた、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを特徴とする痛みの処置方法に関する。

【発明を実施するための形態】

【0014】

次に本発明をさらに詳しく説明する。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩のうち、好ましくは次のものが挙げられる。
（１）
Ｒ^１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、Ｃ_２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_３−６シクロアルキル又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、
Ｒ^２が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）を表し、
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ_１−８アルキルアミノ、アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）を表し、
Ｒ^６ａ及びＲ^６ｂが同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表すか、又はＲ^６ａ及びＲ^６ｂが一緒になって＝Ｏを表し、
Ｒ^７及びＲ^８が同一又は異なって、水素、フッ素又はヒドロキシを表し、
Ｒ^９及びＲ^１０が同一又は異なって、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はＣ_２−６アルケニルを表し、
ＸがＯ又はＣＨ_２を表し、
そしてＹがＣ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、ＳＯ_２、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１、Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１１又は結合手を表し、ここで、Ｒ^１１は水素、Ｃ_１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表すか、又はＲ^１１が結合しているＮ原子とＲ^２と一緒になって４〜７員環を形成しても良く、そして４〜７員環の環構成原子として、Ｒ^１１が結合しているＮ原子以外に、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子から選択されるヘテロ原子を含んでいても良く、またハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルキル、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_２−６アシル又はオキソ基から選択される置換基を１〜３個有していてもよく、
但し、Ｒ^１及びＲ^２のＣ_１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜６個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_6−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、カルボキシル及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のアリール及びアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のアリール部分及びヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）のヘテロアリール部分、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５のＣ_６−１０アリールオキシのアリール部分、アラルキルアミノのアリール部分並びにＲ^９及びＲ^１０のＣ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアリール部分及びヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のヘテロアリール部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ^１２及びＲ^１３は各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ^１２とＲ^１３が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ^１及びＲ^２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分が、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２）
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導若しくは上記（１）記載のモルヒナン誘導体、又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（３）
Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２−６アルキル、１〜６個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキルである上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体若しくは上記（１）記載のモルヒナン誘導体、又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（４）
ＹがＣ＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１１又は結合手である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（５）
ＹがＣ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（６）
Ｙが結合手で、Ｒ^２がＣ_６−１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（７）
Ｙが結合手で、Ｒ^２がヘテロアリール（環構成原子として少なくとも１個のＮ原子を含み、更にＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含んでも良い。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（８）
ＹがＣ（＝Ｏ）で、Ｒ^２がＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（９）
ＹがＣ（＝Ｏ）で、Ｒ^２がＣ_６−１０アリール又はヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１０）
ＸがＣＨ_２である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（９）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１１）
Ｒ^３及びＲ^４のうち、一方がヒドロキシで、他方が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１２）
Ｒ^３がハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、Ｒ^４が水素又はヒドロキシで、Ｒ^５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１３）
Ｒ^３がヒドロキシ又はカルバモイルで、Ｒ^４が水素で、Ｒ^５が水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１４）
Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１０）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１５）
Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が全て水素である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又は上記（１）〜（１４）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【0015】

（１６）
Ｒ^５、Ｒ^６ａ、Ｒ^６ｂ、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０が水素で、
Ｒ^１が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）で、
Ｒ^２が水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_６−１０アリール、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、Ｃ_２−６アルケニル、アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）、Ｃ_４−６シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）、又はシクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）で、
Ｒ^３及びＲ^４は同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、アミノ又はアシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）で、
ＸがＯ又はＣＨ_２で、
ＹがＣ＝Ｏ、ＳＯ_２又は結合手であり、
但し、Ｒ^１及びＲ^２のＣ_１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分及びシクロアルキル部分、並びにアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、１〜３個のハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_6−１０アリールオキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ及びアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、
そして、Ｒ^１のアラルキルのアリール部分、Ｒ^２のアリール、ヘテロアリール、アラルキルのアリール部分、ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分、アリールアルケニルのアリール部分及びヘテロアリールアルケニルのヘテロアリール部分、並びにＲ^３及びＲ^４のＣ_６−１０アリールオキシのアリール部分は、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）、カルバモイル、アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）、ハロゲン、ニトロ、シアノ、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシ、フェニル、ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）、フェノキシ、フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）、メチレンジオキシ及びＮＲ^１２Ｒ^１３から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く、ここでＲ^１２及びＲ^１３は各々独立して、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、Ｃ_１−６アルカノイル、若しくはアルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６。）を表すか、又はＲ^１２とＲ^１３が、それらが結合するＮ原子と一緒になって、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員の環を形成しても良く、
更にＲ^１及びＲ^２のアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）のアルキレン部分は、フェニル又は１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良い上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１７）
Ｒ^１がＣ_１−６アルキル、シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）である上記（１６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１８）
Ｒ^１がヒドロキシで置換されたＣ_２−６アルキル、１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキル又はＣ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキルである上記（１６）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（１９）
Ｒ^２がＣ_６−１０アリールである上記（１６）〜（１８）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２０）
ＸがＯである上記（１６）〜（１９）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２１）
ＸがＣＨ_２である上記（１６）〜（１９）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２２）
ＹがＣ＝Ｏ又は結合手である上記（１６）〜（２１）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２３）
ＹがＣ＝Ｏである上記（１６）〜（２１）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２４）
Ｒ^３及びＲ^４の一方がヒドロキシであり、他方が水素である上記（１６）〜（２３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２５）
Ｒ^３がカルバモイル、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ、シアノ、アミノ、アシルアミノ基（アシル部分の炭素原子数は２〜６）のいずれかであり、Ｒ^４が水素又はヒドロキシである上記（１６）〜（２３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２６）
Ｒ^３がヒドロキシ又はカルバモイルのいずれかであり、Ｒ^４が水素である上記（１６）〜（２３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。
（２７）
Ｒ^３がカルバモイルであり、Ｒ^４がヒドロキシである上記（１６）〜（２３）記載のモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

【0016】

本件特許において、
Ｃ_１−１０アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル又はオクチル等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルキルとしてはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル若しくはヘキシル等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルキルとしては、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、３−フルオロプロピル、２，２−ジフルオロエチル、トリフルオロメチル又は３，３，３−トリフルオロプロピル等が挙げられる。
Ｃ_２−６アルケニルとしては、２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルキル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキルで置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
アラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジル基又はフェネチル基が挙げられる。
Ｃ_３−６シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等が挙げられる。
Ｃ_６−１０アリールとしては、フェニル又はナフチル等が挙げられる。
ヘテロアリール（Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含む。）としては、ピリジル、フリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル又はチアゾリル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルキル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、（ピリジン−２−イル）メチル、（ピリジン−３−イル）メチル、（ピリジン−４−イル）メチル、（フラン−２−イル）メチル、（フラン−３−イル）メチル、（イミダゾール−２−イル）メチル、（イミダゾール−４−イル）メチル、（イミダゾール−５−イル）メチル、（チアゾール−２−イル）メチル、（チアゾール−４−イル）メチル又は（チアゾール−５−イル）メチル等が挙げられる。
アリールアルケニル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、フェニル又はナフチル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
ヘテロアリールアルケニル（ヘテロアリールはＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環構成原子として含み、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては
ピリジル、フリル、イミダゾリル又はチアゾリル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
シクロアルキルアルケニル（シクロアルキル部分の炭素原子数は３〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキルで置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。
Ｃ_４−６シクロアルケニルとしては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルキル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換されたメチル、エチル等が挙げられる。
シクロアルケニルアルケニル（シクロアルケニル部分の炭素原子数は４〜６で、アルケニル部分の炭素原子数は２〜６。）としては、シクロブテニル又はシクロペンテニル等で置換された２−プロペニル又は３−メチル−２−ブテニルが挙げられる。
Ｃ_１−３アルキルとしては、メチル又はエチル等が挙げられる。
ヒドロキシで置換されたＣ_２−６アルキルとしては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシー２−メチルプロピル等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルコキシで置換されたＣ_２−６アルキルとしては、２−メトキシエチル等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルカノイルとしては、アセチル又はプロピオニル等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ又はプロポキシ等が挙げられる。
Ｃ_１−６アルカノイルオキシとしては、アセトキシ等が挙げられる。
アルコキシカルボニル（アルコキシ部分の炭素原子数は１〜６）としては、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル等が挙げられる。
ハロゲンとしては、フッ素、塩素又は臭素等が挙げられる。
１〜３個のハロゲンで置換されたＣ_１−６アルコキシとしては、フルオロメトキシ又はトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
フェニルアルキル（アルキルの炭素原子数は１〜３。）としては、ベンジル等が挙げられる。
Ｃ_６−１０アリールオキシとしては、フェノキシ等が挙げられる。
Ｃ_６−１０アリールアミノとしては、フェニルアミノ等が挙げられる。
Ｃ_１−８アルキルアミノとしては、メチルアミノ、エチルアミノ等が挙げられる。
アラルキルアミノ（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）としては、ベンジルアミノ等が挙げられる。
アシルアミノ（アシル部分の炭素原子数は２〜６）としては、アセチルアミノ等が挙げられる。
アルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、エチルカルバモイル等が挙げられる。
ジアルキルカルバモイル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、ジエチルカルバモイル等が挙げられる。
アルキルスルホニル（アルキル部分の炭素原子数は１〜６。）としては、メチルスルホニル等が挙げられる。
アリールカルボニルとしては、ベンゾイル等が挙げられる。
そして、Ｒ^２とＲ^１１とＮ原子が一緒になり、又はＲ^１２とＲ^１３とＮ原子が一緒になり、さらにＮ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子を含んでいても良い４〜７員環としては、ピペリジン環、ピペラジン環又はモルホリン環が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体において、薬理的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、フマル酸、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸又は無機酸との塩が挙げられる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、シス、トランス異性体、ラセミ体や光学活性体等も含まれる。
上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩には、これらの水和物、溶媒和物も含まれる。

【0017】

次に、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法を次に示す。

（Ｉ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^１＝ＣＰＭ，Ｒ^４＝ヒドロキシ，Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素，Ｙ＝結合手，Ｒ^３＝水素又はＣ_１−６アルコキシの場合：
（ＣＰＭ＝シクロプロピルメチルを表す）

【0018】

【化4】

[この文献は図面を表示できません]

【0019】

（式中、Ｒ^３０は水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ^２は前記と同じ。）

本発明化合物（ｂ）は化合物（ａ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の溶媒中ボラン−ＴＨＦ錯体等で還元することにより合成することができる。出発原料である化合物（ａ）は、以下の方法Ａ、Ｂ又はそれらに準じる方法のいずれかによって製造される。

（方法Ａ） 化合物（ａ）の製造法： ＸがＯ原子の場合

【0020】

【化5】

[この文献は図面を表示できません]

【0021】

（式中、Ｒ^３０は水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^２は前記と同じ。）

（１）化合物（ｅ）の合成
化合物（ｃ）に、ＴＨＦやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム等の塩基の存在下又は非存在下に化合物（ｄ）で表わされるアミンを反応させることにより、化合物（ｅ）を得ることができる。アミン（ｄ）は試薬兼溶媒としても用いることができる。尚、化合物（ｃ）は公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，１２１など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。

（２）化合物（ａ−１）の合成
化合物（ａ）のＸがＯ原子である化合物（ａ−１）は、以下の二通りの方法いずれかによって化合物（ｅ）から合成することができる。

方法Ａ−１：
ｔ−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、化合物（ｅ）にカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物（ａ−１）を得ることができる。反応は室温〜使用する溶媒の還流温度で行われ、８０℃以上の温度が好ましい。また、溶媒としてはシクロペンチルメチルエーテル及びｔ−ブタノールが好ましい。

方法Ａ―２：
ＴＨＦ中、還流温度で化合物（ｅ）に水素化ナトリウム等の塩基を作用させて化合物（ｆ）へと誘導し、続いてこの化合物にｔ−ブタノール、シクロペンチルメチルエーテル等の溶媒中、８０℃以上の温度でカリウムｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム等の塩基を作用させることにより、化合物（ａ−１）を得ることができる。

【0022】

（方法Ｂ） 化合物（ａ）の製造法：ＸがＣＨ_２の場合

【0023】

【化6】

[この文献は図面を表示できません]

【0024】

（式中、Ｒ^３１はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^２は前記と同じ。）

（１）化合物（ｈ）の合成
化合物（ｇ）に、ＴＨＦ等の溶媒中、ｎ−ブチルリチウム等の塩基の存在下に化合物（ｄ）で表わされるアミンを反応させることにより、化合物（ｈ）を得ることができる。出発原料である化合物（ｇ）は公知の方法（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００９，６５，４８０８など）及びそれらに準じる方法により合成される。

（２）化合物（ｉ）の合成
化合物（ｉ）は、ジクロロメタン等の溶媒中、化合物（ｈ）に三臭化ホウ素等を作用させることにより合成することができる。また、化合物（ｉ）は１７−（シクロプロピルメチル）ノルテバインを出発原料とする公知の方法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，１２，４１３３）によっても合成できる。

（３）化合物（ｋ）の合成
化合物（ｋ）は、ＤＭＦ等の溶媒中炭酸カリウム等の塩基の存在下に化合物（ｉ）にハロゲン化アルキルを作用させることにより合成することができる。

（４）化合物（ａ−２）の合成
化合物（ｋ）から、化合物（ａ）のＸがＣＨ_２である化合物（ａ−２）への変換は、方法Ａ-１に記載された反応を用いて行われる。

（ＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^１＝ＣＰＭ，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素，Ｙ＝結合手，Ｒ^３＝ヒドロキシ又はＣ_１−６アルコキシの場合：

【0025】

【化7】

[この文献は図面を表示できません]

【0026】

（式中、Ｒ^３１はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｘ及びＲ^２は前記と同じ。）

第一工程
化合物（ｂ−１）にピリジン等の溶媒中、銅粉等の触媒及び炭酸カリウム等の塩基の存在下にブロモベンゼンを反応させることにより化合物（ｍ）が合成される。

第二工程
化合物（ｍ）のバーチ還元によって、発明化合物である化合物（ｎ）が合成される。該反応は、例えば、ＴＨＦ等の溶媒中、ナトリウム シルカゲル ステージＩ及びエチレンジアミンを試薬として使用して行われる。

第三工程
一般式（Ｉ）のＲ^３がヒドロキシ基である本発明化合物（ｏ）は、化合物（ｎ）にジクロロメタン中で三臭化ホウ素等を作用させる方法、又は化合物（ｎ）にＤＭＦ中でカリウムｔ−ブトキシド等の塩基存在下に１−ドデカンチオール等のアルカンチオールを作用させる方法により、合成される。

（ＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^１＝ＣＰＭ以外の化合物の場合：
これらの化合物は以下の方法Ｃ又はＤのいずれかによって合成することができる。

（方法Ｃ）： Ｘ＝Ｏ，Ｒ^４＝ヒドロキシ、Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素，Ｙ＝結合手，Ｒ^３＝水素又はＣ_１−６アルコキシの場合：

【0027】

【化8】

[この文献は図面を表示できません]

【0028】

（式中、Ｒ^１ａはＣＰＭ以外のＲ^１を表し、Ｒ^３０は水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^２は前記と同じ。）

第一工程
化合物（ａ−１）から化合物（ｐ）への変換は、クロロギ酸エステル類との反応及び続く脱カルバメート化反応からなる公知の脱Ｎ−アルキル化法（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２０１０，２０，６３０２など）を用いて行うことができる。

第二工程
化合物（ｐ）から化合物（ｑ）への変換は、通常のＮ−アルキル化反応又は還元的アミノ化反応によって行うことができる。

第三工程
本発明化合物（ｒ）は、上記製造法（Ｉ）に記載の化合物（ａ）から化合物（ｂ）への変換方法を用いて、化合物（ｑ）から合成される。

（方法Ｄ）Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素，Ｒ^３，Ｒ^４＝水素又はＣ_１−６アルコキシの場合：

【0029】

【化9】

[この文献は図面を表示できません]

【0030】

（式中、Ｒ^３０及びＲ^４０は異なって、水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^１ａはＣＰＭ以外のＲ^１を表し、Ｘ、Ｙ及びＲ^２は前記と同じ。）

第一工程
化合物（ｓ−１）の脱アルキル化は、上記製造法（ＩＩＩ）Ｃ法の第一工程に記載した方法（クロロギ酸エステル類との反応、続く脱カルバメート化）、又はアゾジカルボン酸ジエチルを用いる方法（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９５，２５，８２９など）により行われる。出発原料である（ｓ−１）は、後述の方法Ｅ〜Ｉ又はそれらに準じる方法のいずれかによって製造される。

第二工程
化合物（ｔ）の化合物（ｓ−２）への変換は、通常のＮ−アルキル化反応、還元的アミノ化反応、α，β−不飽和カルボニル化合物等とのマイケル反応、又は２段階方法（カルボン酸類との縮合によるアミド化と続くアミドの還元）によって行うことができる。

（ＩＶ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素、Ｙ＝結合手の場合：
これらの化合物は以下の方法Ｅ又はＦのいずれかによって合成することができる。

（方法Ｅ）

【0031】

【化10】

[この文献は図面を表示できません]

【0032】

（式中、Ｒ^３２及びＲ^４２は異なって、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシを表し、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ。）

第一工程
パラジウム−炭素を触媒とした化合物（ｕ−１）の接触還元等によって化合物（ｖ）を得ることができる。出発原料である化合物（ｕ−１）は、上記製造法Ｉ、ＩＩ及びＩＩＩ（方法Ｃ）に記載した方法又はそれらに準じる方法によって合成される。

第二工程
発明化合物（ｕ-２）が、化合物（ｖ）のＮ−アルキル化、Ｎ−アリール化又はＮ-ヘテロアリール化反応によって得られる。Ｒ^２がアリール又はヘテロアリールの場合には、パラジウム触媒下での対応するハロゲン化物とのクロスカップリング反応等、又は炭酸カリウム等の塩基存在下、対応するハロゲン化ヘテロアリールとの付加・脱離反応等が用いられる。また、Ｒ^２がアルキル、アルケニル又はアラルキルの場合には、以下の三通りの方法のいずれかの反応が用いられる。
・塩基存在下でのハロゲン化アルキルによる化合物（ｖ）のアルキル化反応
・化合物（ｖ）のアルデヒド類、ケトン類との還元的アミノ化反応
・カルボン酸又はカルボン酸クロリドとの反応による化合物（ｖ）のアミド化と続くアミドの還元

（Ｖ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素、Ｙ＝ＣＯ，ＳＯ_２の場合：
これらの化合物は、以下の方法Ｆによって合成できる。
（方法Ｆ）

【0033】

【化11】

[この文献は図面を表示できません]

【0034】

（式中、Ｒ^３２及びＲ^４２は異なって、水素、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシを表し、Ｙ^１はＣＯ又はＳＯ_２を表し、Ｘ、Ｒ^１及びＲ^２は前記と同じ。）

発明化合物である化合物（ｓ−３）は化合物（ｖ）のアシル化反応又はスルホニル化反応によって合成される。アシル化剤としては、カルボン酸クロリドや酸無水物等が使用される。また、縮合剤存在下にカルボン酸を作用させる方法をアシル化反応の一つとして採用しても良い。
Ｒ^３２又はＲ^４２がヒドロキシ基の場合には、アシル化反応によってこのヒドロキシ基へのアシル化が同時に進行することがある。多くの場合は、得られた反応生成物を水酸化ナトリウム水溶液等で処理することにより、Ｒ^３２又はＲ^４２がヒドロキシ基である化合物へと変換することができる。
一方、スルホニル化剤としては、アルキルスルホニルクロリドやアリールスルホニルクロリド等が用いられる。

（ＶＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素、Ｙ＝Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１の場合：
これらの化合物は、以下の方法Ｇ〜Ｊのいずれかの方法によって合成できる。
（方法Ｇ）

【0035】

【化12】

[この文献は図面を表示できません]

【0036】

（式中、Ｒ^３０及びＲ^４０は異なって、水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｙ^２はＣ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１及びＸは前記と同じ。）

上記方法Ｇでは、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（ｖ−１）に化合物（ｊ−１）又は化合物（ｊ−２）を反応させることにより、Ｙ^２がＣ（＝Ｏ）Ｏ又はＹ^２がＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１である発明化合物（ｓ−４）をそれぞれ合成することができる。

（方法Ｈ）（ＹがＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１）：

【0037】

【化13】

[この文献は図面を表示できません]

【0038】

（式中、Ｒ^３０及びＲ^４０は異なって、水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^１１及びＸは前記と同じ。）

上記方法Ｈでは、トリエチルアミン等の塩基存在下、化合物（ｖ−１）に化合物（ｊ−３）を反応させることにより、本発明のウレア化合物（ｓ−５）を合成することができる。反応試薬である化合物（ｊ−３）は文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００５，６１，７１５３）に記載の方法等により合成できる。

（方法Ｉ）（ＹがＣ（＝Ｏ）ＮＨ）：

【0039】

【化14】

[この文献は図面を表示できません]

【0040】

（式中、Ｒ^３０及びＲ^４０は異なって、水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同じ。）

上記方法Ｉでは、化合物（ｖ−１）にイソシアネート（ｊ−４）を反応させることにより、本発明のウレア化合物（ｓ−６）を合成することができる。

（方法Ｊ）（ＹがＣ（＝Ｏ）ＮＨ）：

【0041】

【化15】

[この文献は図面を表示できません]

【0042】

（式中、Ｒ^３０及びＲ^４０は異なって、水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前記と同じ。）

本発明のウレア化合物（ｓ−６）は、上記の方法Ｊにしたがって化合物（ｖ−１）から３段階（カルボジイミダゾールとの縮合、ヨウ化メチルによるＮ−メチル化、続くアミンとの反応）で合成することができる。

（ＶＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｙ＝ＣＯ，ＳＯ_２，Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１、Ｒ^３＝ヒドロキシ、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素の場合：

【0043】

【化16】

[この文献は図面を表示できません]

【0044】

（式中、Ｒ^３１はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｙ^３はＣＯ，ＳＯ_２，Ｃ（＝Ｏ）Ｏ又はＣ（＝Ｏ）ＮＲ^１１を表し、Ｒ^１、Ｘ及びＲ^２は前記と同じ。）

化合物（ｓ−７）のＲ^３１がメトキシ基の場合で例示すると、発明化合物（ｓ−８）は化合物（ｓ−７）にジクロロメタン中で三臭化ホウ素を作用させる方法によって合成することができる。

（ＶＩＩＩ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^３がアルカノイルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ_２，アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ又はアラルキルアミノ、Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素の場合：

（１）Ｒ^３＝Ｃ_１−６アルカノイルオキシの場合：

【0045】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0046】

（式中Ｒ^３３はＣ_１−６アルカノイルオキシを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）

上記反応は、ピリジン等の溶媒中、アシル化剤として酸クロリド又は酸無水物を用いて行われる。

（２）Ｒ^３＝シアノ、ＣＯＮＨ_２の場合：

【0047】

【化18】

[この文献は図面を表示できません]

【0048】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）

上記スキームで示されるように、発明化合物（ｘ−４）は化合物（ｗ）から３段階（第一工程：ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化、第二工程：パラジウム触媒下でのシアノ基の導入、第三工程：シアノ基の第１アミドへの変換）を経て合成される。第三工程では、上記スキームに記載された方法に代えて、通常の加水分解反応を用いてもよい。

（３）Ｒ^３＝アミノ、Ｃ_１−６アシルアミノの場合：

【0049】

【化19】

[この文献は図面を表示できません]

【0050】

（式中、Ｒ^３４はＣ_１−６アシルアミノを表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）

上記スキームで示されるように、発明化合物（ｘ−７）は化合物（ｘ−２）から３段階（第一工程：パラジウム触媒下でトリフラート（ｘ−２）とベンゾフェノンイミンとのクロスカップリング反応、第二工程：イミン（ｘ−５）の加水分解、第三工程：酸クロリド等によるアミノ基へのアシル化）を経て合成される。

（４）Ｒ^３＝Ｃ_１−６アルキルアミノ又はアラルキルアミノの場合：

【0051】

【化20】

[この文献は図面を表示できません]

【0052】

（式中、Ｒ^３５は水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｃ_６−１０アリール又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜４。）、Ｒ^３６はＣ_１−６アルキル基又はアラルキル（アリール部分の炭素原子数は６〜１０で、アルキレン部分の炭素原子数は１〜５。）を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）

発明化合物（ｘ−７）は、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いるアルデヒド類と化合物（ｘ−６）との還元的アミノ化反応によって得ることができる。

（ＩＸ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素の場合：

【0053】

【化21】

[この文献は図面を表示できません]

【0054】

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｘ及びＹは前記と同じ。）

発明化合物（ｘ−８）は、化合物（ｘ−２）のパラジウム触媒下での還元反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２０１０，５１，２３５９に記載された方法等）によって得ることができる。

（Ｘ）上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体で、Ｒ^５，Ｒ^６ａ，Ｒ^６ｂ，Ｒ^７，Ｒ^８＝水素で、Ｒ^９，Ｒ^１０が水素以外の化合物の場合：
これらの化合物は、下記の方法Ｋ又はＬによって合成できる。
（方法Ｋ）：

【0055】

【化23】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^３１及びＲ^４１は異なって水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ。）

【0056】

第１工程
ジクロロメタン等の溶媒中、化合物（ｖ−１）をヨウドソベンゼン等の酸化剤を用いて酸化することによりイミン（ｖ−２）が合成される。
第２工程
ＴＨＦ等の溶媒中、−５０〜−８０℃で化合物（ｖ−２）にアルキルリチウム又はアリールリチウムを作用させることにより化合物（ｖ−３）が合成される。
第３工程
既に記載した合成方法を用いて、化合物（ｖ−３）から発明化合物（ｙ−１）が合成される。

（方法Ｌ）：

【0057】

【化24】

[この文献は図面を表示できません]

（式中、Ｒ^３１およびＲ^４１は異なって水素又はＣ_１−６アルコキシを表し、Ｘ、Ｙ、Ｒ^１およびＲ^２は前記と同じ。）

【0058】

第１工程
化合物（ｖ−３）のヨウドソベンゼン等での酸化によるイミノ化後、水素化ホウ素ナトリウムでの還元により化合物（ｖ−４）が合成される。
第２工程
既に記載した合成方法を用いて、化合物（ｖ−４）から発明化合物（ｙ−１）が合成される。

一般式（Ｉ）に含まれるその他の化合物についても、上記合成方法並びに後記実施例に記載の方法の組み合わせ等により製造することができる。

【0059】

次に薬理実験結果について述べる。
後記実施例２５０の表２４〜２６に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、オピオイド受容体機能試験において、優れたδ受容体アゴニスト作用を有することが明らかになった。
さらに後記実施例２５１の表２７に記載したとおり、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。
従って、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、急性痛及び慢性疼痛を伴う疾患における疼痛治療、関節リウマチ、変形性関節炎、骨腫瘍等の強い痛みを伴う癌性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、帯状疱疹後神経痛、内臓の痛み等の予防及び治療剤として用いることができる。
また、上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩は、うつ病やパニック障害、不安障害、ストレス障害（ＰＴＳＤ、急性ストレス障害）等の不安を伴う精神疾患の治療薬として、尿失禁、心筋虚血、高血圧、パーキンソン病その他の運動機能障害の予防及び治療剤として用いることができる。

上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩
は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。また、他の鎮痛剤と併用することも可能である。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調製には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
投与量は、通常成人においては、有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるモルヒナン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を、注射剤においては、０．１μｇ〜１ｇ／日、好ましくは０．００１〜２００ｍｇ／日、経口投与においては、１μｇ〜１０ｇ／日、好ましくは０．０１〜２０００ｍｇ／日投与されるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（参考例１）

【0060】

（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（２ａ）の合成

【0061】

【化25】

[この文献は図面を表示できません]

【0062】

アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン（４．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ，２４．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分撹拌した。その後、（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル［化合物１ａ：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，１２１に記載の化合物］（４．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物２ａ（４．９７ｇ，９９％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８３−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１２（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．５３−２．７１（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ,Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．３１−４．４６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３７−６．５３（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例２）

【0063】

（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（２ｂ）の合成

【0064】

【化26】

[この文献は図面を表示できません]

【0065】

アルゴン雰囲気下、ベンジルアミン（４．４ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後ｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６５ｍｏｌ／Ｌ，２４．２ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、１５分撹拌した。その後、５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−３−メトキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル［化合物１ｂ：Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１０，２０，１２１に記載の化合物］（４．４２ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製、酢酸エチルで再結晶し白色結晶として表題化合物２ｂ（４．０１ｇ，８０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．６２（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．７０（ｍ，３Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，５Ｈ）．
（参考例３）

【0066】

（５Ｒ，６Ｓ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−８−オキサ−６,１４−エタノモルヒナン−７−カルボキサミド（３）の合成

【0067】

【化27】

[この文献は図面を表示できません]

【0068】

アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（２．５４ｇ，６４ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンで洗浄し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に懸濁し、参考例１で得られた化合物２ａ（２．５４ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を加え還流下３０分間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３（２．１１ｇ，８３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６４（ｍ，２Ｈ），０．７９−１．０６（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ=２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７３（ｍ，１Ｈ）．
（参考例４）

【0069】

（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（４）の合成

【0070】

【化28】

[この文献は図面を表示できません]

【0071】

アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４．３１ｇ，１１０ｍｍｏｌ）を無水ヘキサンで洗浄し、シクロペンチルメチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁し、参考例１で得られた化合物２ａ（４．３２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）のシクロペンチルメチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を加え還流下３時間攪拌した。反応液を氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をメタノールで再結晶し白色結晶として表題化合物４（３．５１ｇ，８１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．００（ｍ, ２Ｈ），１．３２−１．４２（ｍ，３Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．６Ｈｚ,１Ｈ），２．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．４０（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．

（参考例５）

【0072】

（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（４）の合成

アルゴン雰囲気下、参考例２で得られた化合物２ｂ（１０１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ−ブトキシド（２２４ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応液に氷冷下、２Ｍ塩酸水溶液を加え酸性とした後、クロロホルム、炭酸カリウムを加え水層をｐＨ＝１１とした。蒸留水を加えた後クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物４（８９．４ｍｇ，８９％）を得た。

（実施例１）

【0073】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（５）の合成

【0074】

【化29】

[この文献は図面を表示できません]

【0075】

アルゴン雰囲気下、化合物４（１０．１ｇ，２０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体・ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１００ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（２００ｍＬ）を加え１時間還流した。反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物５（８．８４ｇ，９４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ,Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８，１Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８１−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ,Ｊ＝６．８，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５９（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）４．９１−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．３１（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２）

【0076】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（６）の合成

【0077】

【化30】

[この文献は図面を表示できません]

【0078】

アルゴン雰囲気下、化合物５（８．８４ｇ，１９ｍｍｏｌ）をピリジン（１００ｍＬ）に溶解し、ブロモベンゼン（９８．５ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、１６時間還流した。反応液にブロモベンゼン（４．９２ｇ，４７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．７６ｇ，５６ｍｍｏｌ）、銅粉末（１．１９ｇ，１９ｍｍｏｌ）を追加し、さらに２４時間還流した。反応液をセライトろ過後、蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黒色油状物として表題化合物６（１０．１ｇ，９８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．７８（ｍ，３Ｈ），０．８６−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．９３（ｍ，３Ｈ），２．０６（ｄｔ,Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｄ,Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ,Ｊ＝６．３，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ,Ｊ＝６．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７７−４．８６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔ,Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ,Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ）．

（実施例３）

【0079】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（７）の合成

【0080】

【化31】

[この文献は図面を表示できません]

【0081】

アルゴン雰囲気下、化合物６（９０．７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、エチレンジアミン（３３３μＬ，６．２ｍｍｏｌ）を加え、ナトリウムシリカゲル（ステージＩ）（９００ｍｇ）を１時間ごと５回にわけて加えながら、室温で５時間撹拌した。反応液を氷冷下蒸留水にあけ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物７（６８．２ｍｇ，９０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８７−１．０３（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６２−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．８７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９３−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．８８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例４）

【0082】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（８）の合成

【0083】

【化32】

[この文献は図面を表示できません]

【0084】

化合物７（１．８３ｇ，４．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（１．１２ｇ）を加え、水素雰囲気下４０℃で１５時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色油状物として表題化合物８（１．２７ｇ，８６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１１（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１０．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．９３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝２．１，６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０８（ｍ，１Ｈ）．

（実施例５）

【0085】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン

【0086】

【化33】

[この文献は図面を表示できません]

【0087】

アルゴン雰囲気下、化合物８（１．２７ｇ，３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、無水安息香酸（１．１７ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２３μＬ，５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物９（１．３４ｇ，８２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０１−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．７９（ｍ，２．３Ｈ），０．８３−１．０４（ｍ，１．７Ｈ），１．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．７Ｈｚ，０．３Ｈ），１．２０−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６９−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，０．３Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），３．００−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．７５（ｍ，１．７Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．８０（ｓ，２．１Ｈ），３．８２−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，０．６Ｈ），４．９１−５．０５（ｍ，１．４Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３−６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例６）

【0088】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１０）の合成

【0089】

【化34】

[この文献は図面を表示できません]

【0090】

アルゴン雰囲気下、化合物９（４７．１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。蒸留水を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物１０（１８．０ｍｇ，３９％）を得た。
得られた化合物１０を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１０の塩酸塩を得た。

化合物１０（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．３７（ｍ，３．２Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，０．８Ｈ），１．６８−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．３７（ｍ，３Ｈ），２．４９−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１．０Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例７）

【0091】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１１）の合成

【0092】

【化35】

[この文献は図面を表示できません]

【0093】

アルゴン雰囲気下、化合物９（９０５ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）を１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３１ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５１７μＬ，３．８ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で１時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗生成物を酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１．００ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮、トルエン共沸した。その後、蒸留水を加え、炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色アモルファスとして表題化合物１１（５６４ｍｇ，７０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６５−１．２９（ｍ，２．３Ｈ），１．４７−１．５９（ｍ，０．７Ｈ），１．６３−１．８６（ｍ，３Ｈ），２．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１３（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．９Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７２（ｓ，０．９Ｈ），３．８１（ｓ，２．１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３４（ｍ，０．６Ｈ），４．８８−５．０１（ｍ，１．４Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６６−６．７２（ｍ，０．３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例８）

【0094】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１２）の合成

【0095】

【化36】

[この文献は図面を表示できません]

【0096】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（９．３０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０．７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１２（２３．２ｍｇ，５６％）を得た。
得られた化合物１２を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１２の塩酸塩を得た。

化合物１２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６４−１．３６（ｍ，２．２Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６８−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例９）

【0097】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−エチル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１３）の合成

【0098】

【化37】

[この文献は図面を表示できません]

【0099】

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及びヨウ化エチルを用い、無色油状物として表題化合物１３を得た。
得られた化合物１３を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１３の塩酸塩を得た。
化合物１３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６２−１．３６（ｍ，２．２Ｈ），１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．５９（ｍ，０．８Ｈ），１．７０−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１０）

【0100】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−イソプロピル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１４）の合成

【0101】

【化38】

[この文献は図面を表示できません]

【0102】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、２−クロロプロパン（９１．４μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２２時間撹拌した。反応液にＤＭＦ（１ｍＬ）、２−クロロプロパン（３６６μＬ，４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８２８ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（９９６ｍｇ，６．０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに８０℃で２２時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１４（２２．３ｍｇ，５０％）を得た。
得られた化合物１４を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１４の塩酸塩を得た。

化合物１４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６４−１．３６（ｍ，２．２Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，６Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６６−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．２２（ｍ，２Ｈ），２．６２−３．１８（ｍ，５Ｈ），３．５２−３．７０（ｍ，１．８Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８５−４．９８（ｍ，１．６Ｈ），５．００（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４９−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１１）

【0103】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−イソブチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１５）の合成

【0104】

【化39】

[この文献は図面を表示できません]

【0105】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−２−メチルプロパン（３２．６μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１５（１８．６ｍｇ，４１％）を得た。
得られた化合物１５を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１５の塩酸塩を得た。

化合物１５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６４−１．３２（ｍ，２．２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），１．４５−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６８−１．８８（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．５２（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８０−３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．０７（ｍ，１．８Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８７−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１２）

【0106】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロブチルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１６）の合成

【0107】

【化40】

[この文献は図面を表示できません]

【0108】

実施例１１に記載した方法に従い、化合物１１及び（ブロモメチル）シクロブタンを用い、無色油状物として表題化合物１６を得た。
得られた化合物１６を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１６の塩酸塩を得た。

化合物１６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６２−１．３２（ｍ，２．２Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，０．８Ｈ），１．５９−２．２２（ｍ，１０Ｈ），２．３３−２．６７（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．８７−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８８−６．９４（ｍ，０．８Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１３）

【0109】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロペンチルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１７）の合成

【0110】

【化41】

[この文献は図面を表示できません]

【0111】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、シクロペンタンカルボアルデヒド（４３．０μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）、酢酸（４８．０μＬ，０．８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素下ホウ素ナトリウム（２１２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に１２Ｍアンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１７（４３．７ｍｇ，８８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．５９−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．２３（ｍ，３．３Ｈ），１．４２−１．９０（ｍ，８．７Ｈ），１．９６−２．２７（ｍ，３Ｈ），２．４０−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．７９−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，０．７Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．８０（ｓ，２．１Ｈ），３．８１−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，０．６Ｈ），４．９１−５．０２（ｍ，１．４Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１４）

【0112】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロペンチルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１８）の合成

【0113】

【化42】

[この文献は図面を表示できません]

【0114】

実施例６に記載した方法に従い、化合物１７から白色アモルファスとして表題化合物１８及びその塩酸塩を得た。

化合物１８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６２−１．３３（ｍ，４．２Ｈ），１．３８−１．９０（ｍ，８．８Ｈ），１．９２−２．２９（ｍ，３Ｈ），２．３６−２．６０（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．８８−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８６−６．９３（ｍ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２８−７．５３（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１５）

【0115】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロヘキシルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（１９）の合成

【0116】

【化43】

[この文献は図面を表示できません]

【0117】

実施例１１に記載した方法に従い、化合物１１及び（ブロモメチル）シクロヘキサンを用い、白色アモルファスとして表題化合物１９を得た。
得られた化合物１９を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物１９の塩酸塩を得た。

化合物１９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６０−１．８８（ｍ，１６Ｈ），１．９１−２．４８（ｍ，５Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８１−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８７−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８４−６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１６）

【0118】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−アリル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２０）の合成

【0119】

【化44】

[この文献は図面を表示できません]

【0120】

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び臭化アリルを用い、白色アモルファスとして表題化合物２０を得た。
得られた化合物２０を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２０の塩酸塩を得た。

化合物２０（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６３−１．３６（ｍ，２．２Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６６−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．４４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９８−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−６．０２（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２８−７．５２（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１７）

【0121】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−ベンジル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２１）の合成

【0122】

【化45】

[この文献は図面を表示できません]

【0123】

実施例８に記載した方法に従い、化合物１１及び臭化ベンジルを用い、白色アモルファスとして表題化合物２１を得た。
得られた化合物２１を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２１の塩酸塩を得た。

化合物２１（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６０−１．３７（ｍ，２．２Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，０．２Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．８６（ｍ，２．８Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．３１（ｍ，０．４Ｈ），４．８９−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１８−７．５２（ｍ，１０Ｈ）．

（実施例１８）

【0124】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−フェネチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２２）の合成

【0125】

【化46】

[この文献は図面を表示できません]

【0126】

実施例１１に記載した方法に従い、化合物１１及び（２−ブロモエチル）ベンゼンを用い、無色油状物として表題化合物２２を得た。
得られた化合物２２を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２２の塩酸塩を得た。

化合物２２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６３−１．３９（ｍ，２．２Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，０．８Ｈ），１．６７−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．９７（ｍ，６Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝５．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．３３（ｍ，０．４Ｈ），４．８７−５．０５（ｍ，１．６Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．０８−７．５４（ｍ，１０Ｈ）．
（実施例１９）

【0127】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（３−フェニルプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２３）の合成

【0128】

【化47】

[この文献は図面を表示できません]

【0129】

実施例１１に記載した方法に従い、化合物１１及び（３−ブロモプロピル）ベンゼンを用い、白色アモルファスとして表題化合物２３得た。
得られた化合物２３を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２３の塩酸塩を得た。

化合物２３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．５９−１．３３（ｍ，２．２Ｈ），１．４１−１．５６（ｍ，０．８Ｈ），１．６３−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．４２−２．６８（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝５．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，０．４Ｈ），４．８７−４．９９（ｍ，１．６Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１１−７．５１（ｍ，１０Ｈ）．
（実施例２０）

【0130】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（４−フェニルブチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２４）の合成

【0131】

【化48】

[この文献は図面を表示できません]

【0132】

実施例１１に記載した方法に従い、化合物１１及び（４−ブロモブチル）ベンゼンを用い、白色アモルファスとして表題化合物２４を得た。
得られた化合物２４を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２４の塩酸塩を得た。

化合物２４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．５９−１．３４（ｍ，２．２Ｈ），１．４１−１．８６（ｍ，６．８Ｈ），１．９２−２．２４（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．６７（ｍ，５Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．８８−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１１−７．５２（ｍ，１０Ｈ）．

（実施例２１）

【0133】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１４−（２−メトキシエチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２５）の合成

【0134】

【化49】

[この文献は図面を表示できません]

【0135】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（８３．３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１８８μＬ，２．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１５ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４９８ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物２５（７９．９ｍｇ，８８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６１−０．８０（ｍ，０．３Ｈ），０．８２−１．０２（ｍ，０．７Ｈ），１．０７−１．３３（ｍ，１．３Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，０．７Ｈ），１．６７−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６３−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６８（ｍ，２．７Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．８０（ｓ，２．１Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．３０（ｍ，０．６Ｈ），４．８９−５．０１（ｍ，１．４Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６１−６．７１（ｍ，０．３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２２）

【0136】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２−メトキシエチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２６）の合成

【0137】

【化50】

[この文献は図面を表示できません]

【0138】

アルゴン雰囲気下、化合物２５（４４．１ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（３３４μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で５時間撹拌した。反応液に氷冷下２Ｍ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルを加え、２Ｍ塩酸で３回抽出した。水層をあわせ、炭酸カリウムでｐＨ１０としたのちにクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物２６（２４．５ｍｇ，５７％）を得た。
得られた化合物２６を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２６の塩酸塩を得た。

化合物２６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６３−１．３３（ｍ，２．２Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，０．８Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．９６（ｍ，３Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．６７（ｍ，２．８Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．８８−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３１−７．５３（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２３）

【0139】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２７）の合成

【0140】

【化51】

[この文献は図面を表示できません]

【0141】

実施例６に記載した方法に従い、化合物２５から白色アモルファスとして表題化合物２７を得た。
得られた化合物２７を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２７の塩酸塩を得た。

化合物２７（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６５−１．３４（ｍ，２．２Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６６−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６９（ｍ，２．８Ｈ），３．７９−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．２９（ｍ，０．４Ｈ），４．８４−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８７−６．９６（ｍ，０．２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３１−７．５４（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２４）

【0142】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（３−メトキシプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２８）の合成

【0143】

【化52】

[この文献は図面を表示できません]

【0144】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−ブロモ−３−メトキシプロパン（３４．０μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４１．４ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−ドデカンチオール（３３４μＬ，１．４ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０３ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、１５０℃で３時間撹拌した。反応液に氷冷下２Ｍ塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルを加え、２Ｍ塩酸で３回抽出した。水層をあわせ、炭酸カリウムでｐＨ１０としたのちにクロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物２８（４３．９ｍｇ，９３％）を得た。
得られた化合物２８を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２８の塩酸塩を得た。

化合物２８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６３−１．３５（ｍ，２．２Ｈ），１．４２−１．５８（ｍ，０．８Ｈ），１．６５−２．２７（ｍ，６Ｈ），２．４４−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．４８（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２８（ｍ，０．４Ｈ），４．８５−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８４−６．９３（ｍ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．２３−７．５４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２５）

【0145】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（２９）の合成

【0146】

【化53】

[この文献は図面を表示できません]

【0147】

アルゴン雰囲気下、化合物１１（４１．７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール（１０３μＬ，１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２４９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物２９（２９．７ｍｇ，６３％）を得た。
得られた化合物２９を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物２９の塩酸塩を得た。

化合物２９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６３−１．２９（ｍ，２．２Ｈ），１．１５（ｓ，６Ｈ），１．４３−１．５７（ｍ，０．８Ｈ），１．６０−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．９１−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．７３（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．１７（ｍ，３Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．６Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７８−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．２９（ｍ，０．４Ｈ），４．８６−５．００（ｍ，１．６Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５３（ｍ，５Ｈ）．
（実施例２６）

【0148】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３−フェニル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３０）の合成

【0149】

【化54】

[この文献は図面を表示できません]

【0150】

アルゴン雰囲気下、化合物８（５５．０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５．８０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１２．５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（２１．１μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２４．０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、無色油状物として表題化合物３０（３０．３ｍｇ，４６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．７６（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０４−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
（実施例２７）

【0151】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−フェニル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３１）の合成

【0152】

【化55】

[この文献は図面を表示できません]

【0153】

実施例６に記載した方法に従い、化合物３０から白色アモルファスとして表題化合物３１を得た。
得られた化合物３１を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物３１の塩酸塩を得た。

化合物３１（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４３−１．０８（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３７（ｍ，１Ｈ），５．００−５．１３（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５８−６．８１（ｍ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３０（ｍ，２Ｈ）．
（実施例２８）

【0154】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１０−メトキシ−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３２）の合成

【0155】

【化56】

[この文献は図面を表示できません]

【0156】

アルゴン雰囲気下、化合物９（１．２８ｇ，２．７ｍｍｏｌ）を１，１，２，２−テトラクロロエタン（２０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７３２ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（７３２μＬ，５．４ｍｍｏｌ）を加え１５０℃で１時間攪拌した。反応液を蒸留水にあけクロロホルムで３回抽出し、有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物からシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて過剰の試薬を除いた。得られた粗成生物のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をＴＨＦ（３０ｍＬ）と水素化アルミニウムリチウム(４４８ｍｇ，１２ｍｍｏｌ)の懸濁液に氷冷下加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下、酢酸エチル（５０ｍＬ)、飽和芒硝水（１０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、無色油状物として表題化合物３２（５７５ｍｇ，５１％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．６０（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３６（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２９）

【0157】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３３）の合成

【0158】

【化57】

[この文献は図面を表示できません]

【0159】

化合物３２（５７２ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（５８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下５０℃で１２時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色アモルファスとして表題化合物３３（１９５ｍｇ，４４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）：δ ０．７７−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）１．２２−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８３−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），４．８４−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例３０）

【0160】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１４−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３４）の合成

【0161】

【化58】

[この文献は図面を表示できません]

【0162】

実施例２６に記載した方法に従い化合物３３から白色アモルファスとして表題化合物３４を得た。
得られた化合物３４を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物３４の塩酸塩を得た。

化合物３４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．５９−０．７７（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２８（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２３（ｍ，２Ｈ）．

（実施例３１）

【0163】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−メチル−３−フェニル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３５）の合成

【0164】

【化59】

[この文献は図面を表示できません]

【0165】

実施例６に記載した方法に従い化合物３４から、白色アモルファスとして表題化合物３５を得た。
得られた化合物３５を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物３５の塩酸塩を得た。

化合物３５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６５−０．８４（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．５８（ｍ．１Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６５（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２４（ｍ，２Ｈ）．
（実施例３２）

【0166】

（３−クロロフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル）］メタノン（３６）の合成

【0167】

【化60】

[この文献は図面を表示できません]

【0168】

アルゴン雰囲気下、化合物３３（３２．６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、３−クロロベンゾイルクロリド（１５．３μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１６．７μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗成生物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、三臭化ホウ素・ジクロロメタン溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（１０ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３６（２６．９ｍｇ，６０％）を得た。
得られた化合物３６を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物３６の塩酸塩を得た。

化合物３６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．６７−１．３９（ｍ，２．２Ｈ），１．４２−１．５７（ｍ，０．８Ｈ），１．６９−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９４−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１８．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，０．８Ｈ），３．７５−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２６（ｍ，０．４Ｈ），４．８５−５．０１（ｍ，１．６Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），７．１８−７．８５（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３３）

【0169】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−シクロプロピルメチル−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３７）の合成

【0170】

【化61】

[この文献は図面を表示できません]

【0171】

アルゴン雰囲気下、化合物８（３０．０ｍｇ，０．０８１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、３−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２４μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、５℃で３０分撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、無色油状物として表題化合物３７（３７．７ｍｇ，８６％）を得た
得られた化合物３７を２０％塩化水素メタノール溶液で処理し、化合物３７の塩酸塩を得た。

化合物３７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６０−１．０２（ｍ，３．６Ｈ），１．０６−１．２０（ｍ，１．４Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．６１（ｍ，３．３Ｈ），３．７１（ｓ，０．９Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２．１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３０−４．４０（ｍ，１．４Ｈ），４．８８−４．９８（ｍ，０．３Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，１．４Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６２−７．９２（ｍ，４Ｈ）．

（実施例３４）

【0172】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−シクロプロピルメチル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（３８）の合成

【0173】

【化62】

[この文献は図面を表示できません]

【0174】

実施例６に記載した方法に従い、化合物３７から表題化合物３８及びその塩酸塩を得た。

化合物３８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９２（ｍ，２．３Ｈ），０．９２−１．２８（ｍ，２．７Ｈ），１．５４−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８２−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．５４（ｍ，３．３Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．３６（ｍ，１．７Ｈ），４．９０−４．９６（ｍ，０．３Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４−６．８２（ｍ，１．４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６２−７．８８（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３５）

【0175】

（３−クロロフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（３９）の合成

【0176】

【化63】

[この文献は図面を表示できません]

【0177】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物８及び３−クロロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物３９及びその塩酸塩を得た。

化合物３９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６０−１．０２（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．５２（ｍ，３．４Ｈ），３．５３−３．６０（ｍ，０．３Ｈ），３．７２（ｓ，０．９Ｈ），３．７５−３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２．１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．３０−４．４３（ｍ，１．３Ｈ），４．８８−４．９３（ｍ，０．７Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８７−６．９５（ｍ，１．４Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５４（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３６）

【0178】

（３−クロロフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（４０）の合成

【0179】

【化64】

[この文献は図面を表示できません]

【0180】

実施例６に記載した方法に従い、化合物３９から表題化合物４０及びその塩酸塩を得た。

化合物４０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３９−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，４．４Ｈ），３．７３−３．８８（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．５Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，１．３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１．４Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，４Ｈ）．

（実施例３７）

【0181】

（３−シアノフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（４１）の合成

【0182】

【化65】

[この文献は図面を表示できません]

【0183】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物８及び３-シアノベンゾイルクロリドを用いて表題化合物４１及びその塩酸塩を得た。

化合物４１（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４６−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０２−１．１５（ｍ，０．２Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，０．８Ｈ），１．５７−１．９５（ｍ，３Ｈ），２．００−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，０．６Ｈ），３．８０（ｓ，２．４Ｈ），３．６７−３．９２（ｍ，０．８Ｈ），４．１０−４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．９３（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０７−５．１５（ｍ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），７．５０−７．８０（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３８）

【0184】

（３−シアノフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（４２）の合成

【0185】

【化66】

[この文献は図面を表示できません]

【0186】

実施例６に記載した方法に従い、化合物４１から表題化合物４２及びその塩酸塩を得た。

化合物４２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８７−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１５（ｍ，０．２Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１．７５−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７４−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７５（ｍ，１．８Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．８Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，０．２Ｈ），４．１０−４．３３（ｍ，０．４Ｈ），４．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，７．８Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０６−５．１３（ｍ，０．２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，１．６Ｈ），６．９２−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．８０（ｍ，４Ｈ）．
（実施例３９）

【0187】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（４−メチルフェニル）メタノン（４３）の合成

【0188】

【化67】

[この文献は図面を表示できません]

【0189】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び４−メチルベンゾイルクロリドを用い、表題化合物４３及びその塩酸塩を得た。

化合物４３（塩酸塩）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９２−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１．２Ｈ），２．３８（ｓ，１．８Ｈ），２．７９−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．４５（ｍ，３．２Ｈ），３．４５−３．５１（ｍ，０．４Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１．２Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，０．８Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．３，７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），４．８８−４．９６（ｍ，０．６Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，１．２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，４Ｈ）．
（実施例４０）

【0190】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（３−メチルフェニル）メタノン（４４）の合成

【0191】

【化68】

[この文献は図面を表示できません]

【0192】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び３−メチルベンゾイルクロリドを用いて表題化合物４４及びその塩酸塩を得た。

化合物４４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，１．２Ｈ），２．３９（ｓ，１．８Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，３．６Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，１．６Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１４．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２８−４．４０（ｍ，１．４Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１９−７．４７（ｍ，４Ｈ）．

（実施例４１）

【0193】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（４５）の合成

【0194】

【化69】

[この文献は図面を表示できません]

【0195】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドを用い、表題化合物４５及びその塩酸塩を得た。

化合物４５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．２８−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．９３（ｍ，２Ｈ），０．９４−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８２−２，００（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．４５（ｍ，２．６Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，０．３Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１．７Ｈ），４．８８−４．９７（ｍ，０．７Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｓ，０．３Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３−６．８３（ｍ，１．４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，２Ｈ）．

（実施例４２）

【0196】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（３，５−ジクロロフェニル）メタノン（４６）の合成

【0197】

【化70】

[この文献は図面を表示できません]

【0198】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び３，５−ジクロロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物４６及びその塩酸塩を得た。

化合物４６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１８（ｍ，０．２Ｈ），１．２０−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１５．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．２１（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，１．８Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．３２（ｍ，０．４Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），４．９９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，０．２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６３−６．６８（ｍ，１．６Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１．６Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．８Ｈ）．

（実施例４３）

【0199】

（３−カルバモイルフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（４７）の合成

【0200】

【化71】

[この文献は図面を表示できません]

【0201】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び３−カルバモイルベンゾイルクロリドを用いて表題化合物４７及びその塩酸塩を得た。

化合物４７（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．１０−０．２６（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．８０（ｍ，２．３Ｈ），０．８０−１．０４（ｍ，１．７Ｈ），１．０５−１．２１（ｍ，０．３Ｈ），１．２２−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．１Ｈｚ，０．７Ｈ），１．６９−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１．７Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２３−４．３１（ｍ，０．３Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．７Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５０−７．６８（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．０１（ｍ，２Ｈ）．
（実施例４４）

【0202】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］［３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルフェニル）］メタノン（４８）の合成

【0203】

【化72】

[この文献は図面を表示できません]

【0204】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び３−（ジエチルカルバモイル）ベンゾイルクロリドを用い、表題化合物４８及びその塩酸塩を得た。

化合物４８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．０９−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．８３−１．４０（ｍ，９Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．２Ｈｚ，０．６Ｈ），１．６８−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７９−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．８７（ｍ，４．６Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１４．６Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．９０−４．９８（ｍ，０．６Ｈ），５．０１−５．０９（ｍ，０．４Ｈ），６．４６−６．５１（ｍ，０．４Ｈ），６．５２−６．６０（ｍ，０．４Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６７−６．７２（ｍ，０．６Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，４Ｈ）．
（実施例４５）

【0205】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−シクロプロピルメチル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（２−フルオロフェニル）メタノン（４９）の合成

【0206】

【化73】

[この文献は図面を表示できません]

【0207】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び２−フルオロベンゾイルクロリドを用いて表題化合物４９及びその塩酸塩を得た。

化合物４９（塩酸塩）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−１．０４（ｍ，３．４Ｈ），１．０６−１．２３（ｍ，１．６Ｈ），１．５４−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．５６（ｍ，２．６Ｈ），３．６２−３．７６（ｍ，１．６Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１６−４．３８（ｍ，２Ｈ），４．９８−５．１１（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７２−６．８３（ｍ，１．２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１７−７．５８（ｍ，４Ｈ）．

（実施例４６）

【0208】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−シクロプロピルメチル−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（２−フリル）メタノン（５０）の合成

【0209】

【化74】

[この文献は図面を表示できません]

【0210】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び２−フロイルクロリドを用いて表題化合物５０及びその塩酸塩を得た。

化合物５０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８８（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１５．２Ｈｚ，０．４Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．２Ｈｚ，０．６Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．２９（ｄｔ，Ｊ＝５．１，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．５０（ｍ，３Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１４．９Ｈｚ，０．４Ｈ），４．２２−４．３８（ｍ，２．２Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．４Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．１Ｈｚ，０．４Ｈ），５．２１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，３．５Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７３−６．８１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，０．４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，０．６Ｈ）．
（実施例４７）

【0211】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（２−ナフチル）メタノン（５１）の合成

【0212】

【化75】

[この文献は図面を表示できません]

【0213】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及び２−ナフトイルクロリドを用い、表題化合物５１及びその塩酸塩を得た。

化合物５１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．９０（ｍ，２．４Ｈ），０．９８−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．３５（ｍ，０．６Ｈ），１．５６−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４−３．３７（ｍ，１．６Ｈ），３．３８−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５４（ｍ，０．４Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１．６Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１．４Ｈ），４．４２−４．４８（ｍ，０．４Ｈ），４．９７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，８．６Ｈｚ，０．６Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．６Ｈ），５．１６−５．２２（ｍ，０．４Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４８−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．８７−８．０５（ｍ，４Ｈ）．

（実施例４８）

【0214】

１−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］−２−フェニルエタノン（５２）の合成

【0215】

【化76】

[この文献は図面を表示できません]

【0216】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びフェニルアセチルクロリドを用い、表題化合物５２及びその塩酸塩を得た。

化合物５２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，１．４Ｈ），１．２０−１．３６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），１．５７−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．９４（ｍ，１．６Ｈ），２．１５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄｔ，Ｊ＝４．１，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．９４−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．６Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，０．４Ｈ），４．５８−４．７０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，５Ｈ）．

（実施例４９）

【0217】

（シクロプロピル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（５３）の合成

【0218】

【化77】

[この文献は図面を表示できません]

【0219】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて表題化合物５３及びその塩酸塩を得た。

化合物５３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３９−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６９−０．９８（ｍ，７Ｈ），１．０４−１．１８（ｍ，１．６Ｈ），１．３３−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６８−２．００（ｍ，３Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，１．６Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ，０．６Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，０．６Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．１８（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，１Ｈ）．

（実施例５０）

【0220】

（ビフェニル−２−イル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（５４）の合成

【0221】

【化78】

[この文献は図面を表示できません]

【0222】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びビフェニル−２−カルボン酸クロリドを用い、表題化合物５４を及びその塩酸塩得た。

化合物５４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０１−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．３５−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．８０−１．１１（ｍ，１．４Ｈ），１．１１−１．３０（ｍ，１．８Ｈ），１．３０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．７７（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．４６（ｍ，２．４Ｈ），３．４６−３．９０（ｍ，０．６Ｈ），４．６０−４．８２（ｍ，１．８Ｈ），６．２３（ｓ，０．２Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５７−６．６４（ｍ，１．６Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，９Ｈ）．

（実施例５１）

【0223】

（ビフェニル−３−イル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（５５）の合成

【0224】

【化79】

[この文献は図面を表示できません]

【0225】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びビフェニル−３−カルボン酸クロリドを用い、表題化合物５５及びその塩酸塩を得た。

化合物５５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０１−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８３（ｍ，０．２Ｈ），０．８５−１．０５（ｍ，１．８Ｈ），１．１２−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．９５（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．２０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１．８Ｈ），３．８４−３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．３１（ｍ，０．４Ｈ），４．４０−５．２０（ｍ，１．６Ｈ），５．０８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９０−６．９９（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．７０（ｍ，９Ｈ）．
（実施例５２）

【0226】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（５６）の合成

【0227】

【化80】

[この文献は図面を表示できません]

【0228】

化合物５を出発原料として、実施例４及び３３に記載した方法に従って表題化合物５６及びその塩酸塩を得た。

化合物５６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．００−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．３５（ｍ，２．７５Ｈ），１．３９−１．５２（ｍ，１．５Ｈ），１．７５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，２．５Ｈ），３．８２（ｓ，０．７５Ｈ），３．８２−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，２．２５Ｈ）４．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１５．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，０．２５Ｈ），４．８８−５．１２（ｍ，１．７５Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，０．２５Ｈ），５．７０（ｂｒ ｓ，０．７５Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．５８−６．７２（ｍ，５Ｈ）．
（実施例５３）

【0229】

（２Ｅ）−１−［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］−３−フェニルプロペノン（５７）の合成

【0230】

【化81】

[この文献は図面を表示できません]

【0231】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びシンナモイルクロリドを用いて表題化合物５７及びその塩酸塩を得た。

化合物５７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９８（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７６−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１４−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｄ,Ｊ＝４．９，８．４Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１４．７Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２８−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．７４−４．７８（ｍ，０．５Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，０．５Ｈ），５．１８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，１．５Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，０．５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．６８（ｍ，３Ｈ）．
（実施例５４）

【0232】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンゼンスルホニル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（５８）の合成

【0233】

【化82】

[この文献は図面を表示できません]

【0234】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物８及びベンゼンスルホニルクロリドを用い、表題化合物５８及びその塩酸塩を得た。

化合物５８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３８−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．８６（ｍ，２Ｈ），０．８８−１．０１（ｍ，１Ｈ），１．０４−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８７（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．６３−３．４８（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．３２（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．７３（ｍ，３Ｈ），７．８７−７．９１（ｍ，２Ｈ）．
（実施例５５）

【0235】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（５９）の合成

【0236】

【化83】

[この文献は図面を表示できません]

【0237】

化合物７を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物５９及びその塩酸塩を得た。

化合物５９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４４−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．７５−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．５６（ｍ，３Ｈ），５．１０−５．３８（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８２（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．７０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例５６）

【0238】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３，１４−ビス（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（６０）の合成

【0239】

【化84】

[この文献は図面を表示できません]

【0240】

窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（３．５ｍｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、化合物５３（２０．０ｍｇ，０．０４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を滴下した。室温で４時間撹拌後、反応液に飽和硫酸ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、不溶固体をセライトろ過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物を実施例６に記載した方法に従って反応及び処理し、淡黄色油状物として表題化合物６０（１２．７ｍｇ，６９％）を得た。

表題化合物６０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．３７−０．６０（ｍ，４Ｈ），０．６７−０．９０（ｍ，４Ｈ），１．００−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．３８（ｍ，５Ｈ），３．３９−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５０−４．００（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．４５（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．３１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例５７）

【0241】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−フェネチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（６１）の合成

【0242】

【化85】

[この文献は図面を表示できません]

【0243】

実施例１３に記載した方法に従い、化合物８及びフェニルアセトアルデヒドを用いて、標題化合物６１及びその塩酸塩を得た。

化合物６１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４４−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄｔ，Ｊ＝３．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９６−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．４５−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６５−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４２（ｍ，２Ｈ），５．１２−５．３０（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例５８）

【0244】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（ジフェニルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（６２）の合成

【0245】

【化86】

[この文献は図面を表示できません]

【0246】

窒素雰囲気下、化合物８（２０ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、クロロジフェニルメタン（１９．０μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）、及びヨウ化カリウム（０．９０ｍｇ，０．００５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１９時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を実施例６に記載した方法に従って反応及び処理し、無色油状物として表題化合物６２（７．２ｍｇ，２５％）を得た。

化合物６２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．２９−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．７２（ｍ，３Ｈ），２．７３−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．９５（ｍ，１Ｈ），６．５４−６．６１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）．

（参考例６）

【0247】

（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル（６３ａ）および（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボン酸エチル（６３ｂ）の合成

【0248】

【化87】

[この文献は図面を表示できません]

【0249】

アルゴン雰囲気下、６０％水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に懸濁し、−７８℃に冷却後クロロ酢酸エチル（１．０７ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、（５Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−１４−ヒドロキシモルヒナン−６−オン［Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ １９９４，３８，８７７に記載の化合物］（６５．１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を加え室温で１２時間攪拌した。反応液を氷冷下、蒸留水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層を合わせ無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物６３ａ（４７．９ｍｇ，５８％）および６３ｂ（２０．８ｍｇ，２５％）を得た。

化合物６３ａ：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．３９（ｍ，３Ｈ），２．３９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．７４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

化合物６３ｂ：
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．１０−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．７７（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．３，７．８，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，１Ｈ），４．３７−４．４９（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例７）

【0250】

（５Ｒ，６Ｓ，６’Ｒ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６，６’−エポキシ−１４−ヒドロキシ−６−メチルモルヒナン−６’−カルボキサミド（６４）の合成

【0251】

【化88】

[この文献は図面を表示できません]

【0252】

参考例１の方法に従い、化合物１ａの代わりに参考例６で得られた化合物６３ａを用い、表題化合物６４（６６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７７−０．９２（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔｄ，Ｊ＝３．６，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．６６（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝３．９，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．５７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．３２（ｍ，５Ｈ）．

（参考例８）

【0253】

（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１，３，３ａ、４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（６５）の合成

【0254】

【化89】

[この文献は図面を表示できません]

【0255】

参考例５の方法に従い、化合物２ｂの代わりに参考例７で得られた化合物６４を用い、表題化合物６５（４６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．００−０．１０（ｍ，２Ｈ），０．３４−０．４７（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８１（ｍ，２Ｈ），０．９８−１．１６（ｍ，２Ｈ），１．１９−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．４２（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３７（ｍ，５Ｈ）．

（実施例５９）

【0256】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（６６）の合成

【0257】

【化90】

[この文献は図面を表示できません]

【0258】

実施例１に記載した方法に従い、化合物６５から表題化合物６６を得た。

化合物６６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．７０（ｍ，３Ｈ），０．９０−１．００（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ,Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．９０−４．９４（ｍ，１Ｈ），６．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，５Ｈ）．

（実施例６０）

【0259】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（６７）の合成

【0260】

【化91】

[この文献は図面を表示できません]

【0261】

実施例４に記載した方法に従い、化合物６６から表題化合物６７を得た（エタノールの代わりに酢酸を用い、室温で反応を行った）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．２３（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８８−２．０８（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９８（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝１９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８−３．７６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例６１）

【0262】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（６８）の合成

【0263】

【化92】

[この文献は図面を表示できません]

【0264】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物６７及びベンゾイルクロリドを用い、表題化合物６８及びその塩酸塩を得た。

化合物６８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０１−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．８２−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．８Ｈｚ，０．８Ｈ），１．７２−２．０１（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．７５（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１４．１Ｈｚ，０．２Ｈ），４．１８−４．３２（ｍ，０．２Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．８Ｈ），５．００−５．０９（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．８Ｈ），６．８２−６．９４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，０．２Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，４．２Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，０．２Ｈ），８．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例６２）

【0265】

（３−クロロフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（６９）の合成

【0266】

【化93】

[この文献は図面を表示できません]

【0267】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物６７及び３−クロロベンゾイルクロリドを用い、表題化合物６９及びその塩酸塩を得た。

化合物６９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．８５−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．６Ｈｚ，０．８Ｈ），１．６８−２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７６（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．７Ｈｚ，０．２Ｈ），４．２０−４．３４（ｍ，０．２Ｈ），４．９４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．８Ｈ），４．９９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，０．８Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．２Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．２Ｈ），６．６１−６．６６（ｍ，１．８Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３２（ｍ，０．８Ｈ），７．３３−７．４８（ｍ，３．２Ｈ）．

（参考例９）

【0268】

（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６、１４−エテノモルヒナン−７−カルボキサミド（７０）の合成

【0269】

【化94】

[この文献は図面を表示できません]

【0270】

アルゴン雰囲気下、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，６−ジメトキシ−６、１４−エテノモルヒナン−７−カルボキサミド［Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ２００４，１２，４１３３に記載の化合物］（４０２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７６ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（６１．９μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、遮光下室温で２４時間攪拌した。その後ヨウ化メチル（２０．６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え６時間撹拌した。反応液を蒸留水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し有機層を合わせ、蒸留水で２回洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物７０（３７９ｍｇ，９２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄｔ，Ｊ＝５．７，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．４６−６．５６（ｍ，２Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３５（ｍ，５Ｈ）．

（参考例１０）

【0271】

（５Ｒ，６Ｒ，７Ｓ，９Ｒ，１３Ｓ，１４Ｒ）−Ｎ−ベンジル−１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−６−ヒドロキシ−３−メトキシ−６，１４−エタノモルヒナン−７−カルボキサミド（７１）の合成

【0272】

【化95】

[この文献は図面を表示できません]

【0273】

参考例９で得られた化合物７０（９９．７ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−活性炭素（２１．３ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気（０．５ＭＰａ）下５０℃で２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過して濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色油状物として表題化合物７１（８９．６ｍｇ，９０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．５９−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．０１−２．４０（ｍ，６Ｈ），２．４６−２．６９（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．４，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３４（ｍ，５Ｈ）．
（参考例１１）

【0274】

（１Ｓ，３ａＳ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−１０−メトキシ−１，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−２Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２−オン（７２）の合成

【0275】

【化96】

[この文献は図面を表示できません]

【0276】

参考例５の方法に従い、化合物２ｂの代わりに参考例１０で得られた化合物７１を用い、表題化合物７２（７７％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７１−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．６４（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．０８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例６３）

【0277】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（７３）の合成

【0278】

【化97】

[この文献は図面を表示できません]

【0279】

実施例１に記載した方法に従い、化合物７２から表題化合物７３及びその塩酸塩を得た。

化合物７３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８４−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０１−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），５．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例６４）

【0280】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１１−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（７４）の合成

【0281】

【化98】

[この文献は図面を表示できません]

【0282】

実施例２に記載した方法に従い、化合物７３から表題化合物７４を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５１（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９６−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７８（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．９０−３．２４（ｍ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３４（ｍ，７Ｈ）．

（実施例６５）

【0283】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（７５）の合成

【0284】

【化99】

[この文献は図面を表示できません]

【0285】

実施例３に記載した方法に従い、化合物７４から表題化合物７５及びその塩酸塩を得た。

化合物７５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５７−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．８１−３．０５（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ,Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例６６）

【0286】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（７６）の合成

【0287】

【化100】

[この文献は図面を表示できません]

【0288】

実施例６に記載した方法に従い、化合物７５から表題化合物７６及びその塩酸塩を得た。

化合物７６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．８６（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｄｔ，Ｊ＝４．８，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄｔ，Ｊ＝３．４，１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１９．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝３．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝３．９，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．９６（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例６７）

【0289】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（７７）の合成

【0290】

【化101】

[この文献は図面を表示できません]

【0291】

実施例４に記載した方法に従い、化合物７５から表題化合物７７を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１０（ｍ，３Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．４５（ｍ,１Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．８６−２．０６（ｍ，３Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．７８−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｄｄ,Ｊ＝７．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例６８）

【0292】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（７８）の合成

【0293】

【化102】

[この文献は図面を表示できません]

【0294】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物７７及びベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物７８及びその塩酸塩を得た。

化合物７８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８７−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．８５（ｍ，２．３５Ｈ），１．８７−２．１５（ｍ，２．３５Ｈ），２．２８−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７７−３．１０（ｍ，３．６５Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１．３５Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，１．３５Ｈ），３．５３−３．７３（ｍ，１．６５Ｈ），４．１２−４．２３（ｍ，０．６５Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ）．

（実施例６９）

【0295】

（３−クロロフェニル）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］メタノン（７９）の合成

【0296】

【化103】

[この文献は図面を表示できません]

【0297】

実施例３２に記載した方法に従い、化合物７７及び３−クロロベンゾイルクロリドを用いて、表題化合物７９及びその塩酸塩を得た。

化合物７９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．０８−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６１（ｍ，１．３５Ｈ），１．６７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．２０（ｍ，２．３５Ｈ），２．３０−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１２（ｍ，３．６５Ｈ），３．１３−３．４０（ｍ，２．７Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．７３（ｍ，０．６５Ｈ），４．１２−４．２２（ｍ，０．６５Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６５Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．２８−７．５０（ｍ，４Ｈ）．

（実施例７０）

【0298】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−ヒドロキシ−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（８０）の合成

【0299】

【化104】

[この文献は図面を表示できません]

【0300】

化合物７３を出発原料として、実施例４及び３３に記載した方法に従って表題化合物８０及びその塩酸塩を得た。

化合物８０（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９５−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，１．７Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，２．７Ｈ），３．００−３．１４（ｍ，１．３Ｈ），３．２９（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，０．９Ｈ），３．８６（ｓ，２．１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），５．５７（ｓ，０．３Ｈ），５．６９（ｓ，０．７Ｈ），６．５４−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７１）

【0301】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（８１）の合成

【0302】

【化105】

[この文献は図面を表示できません]

【0303】

アルゴン雰囲気下、［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン［化合物７８のＯ−メチル体］（３０．０ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）をベンゼン（２．０ｍＬ）に溶解し、２．２ｍｏｌ／Ｌアゾジカルボン酸ジエチル・トルエン溶液（１１８．０μＬ）を加え、五時間加熱還流した。反応液を放冷後減圧濃縮し、エタノール（２．０ｍＬ）、ピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、２Ｍ塩酸を加え、ジエチルエーテルで三回洗浄した。水層を２５％アンモニア水溶液で塩基性とし、クロロホルムで三回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、褐色アモルファスとして表題化合物８１を（１４．４ｍｇ，５４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，０．７Ｈ），１．０６−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５８−２．７６（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．２３（ｍ，１．３Ｈ），３．３５−３．６０（ｍ，１．７Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，０．９Ｈ），３．７８（ｓ，２．１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１２．７Ｈｚ，０．３Ｈ），４．８０（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７０−６．７８（ｍ，１．４Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１−７．４７（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７２）

【0304】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（８２）の合成

【0305】

【化106】

[この文献は図面を表示できません]

【0306】

実施例８に記載した方法に従い、化合物８１から表題化合物８２およびその塩酸塩を得た。

化合物８２(フリー塩基) ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４４−１．６４（ｍ，１．６Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１．２Ｈ），２．３５（ｓ，１．８Ｈ），２．３８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．２５（ｍ，５．８Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，０．６Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，０．６Ｈ）４．６９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７３）

【0307】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１０−ヒドロキシ−１４−プロピル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（８３）の合成

【0308】

【化107】

[この文献は図面を表示できません]

【0309】

実施例１０に記載した方法に従い、化合物８１及び臭化プロピルを用い、表題化合物８３及びその塩酸塩を得た。

化合物８３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，３．６Ｈ），１．６５−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．８０−３．２０（ｍ，５．８Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７５（ｍ，０．６Ｈ），４．１４−４．２４（ｍ，０．６Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ，０．４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７４）

【0310】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（８４）の合成

【0311】

【化108】

[この文献は図面を表示できません]

【0312】

実施例１０に記載した方法に従い、化合物８１及び１−ブロモ−２−フルオロエタンを用い、表題化合物８４及びその塩酸塩を得た。

化合物８４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０５−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４２−１．６０（ｍ，１．６Ｈ），１．６２−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０２（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．３５−３．３９（ｍ，１．８Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６２−３．７２（ｍ，０．６Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，０．６Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝４．９，４７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４−７．４６（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７５）

【0313】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（８５）の合成

【0314】

【化109】

[この文献は図面を表示できません]

【0315】

実施例５８に記載した方法に従い、化合物７７及びトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチルを用い、表題化合物８５及びその塩酸塩を得た。

化合物８５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．５６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．４２（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，１．５Ｈ），１．８５−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．４２（ｍ，１．５Ｈ），２．４５−２．６５（ｍ，１．５Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７０（ｍ，０．５Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．３０−７．４６（ｍ，５Ｈ）．

（実施例７６〜８８）

【0316】

化合物７７を用い、実施例３２に記載した方法に従って実施例７６〜８８の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0317】

【表1】

[この文献は図面を表示できません]

【0318】

【表2】

[この文献は図面を表示できません]

【0319】

【表3】

[この文献は図面を表示できません]

【0320】

（実施例８９）

【0321】

（［１，１´−ビフェニル］−２−イル）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］メタノン（１００）

（１）（［１，１´−ビフェニル］−２−イル）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］メタノン（９９）の合成

【0322】

【化110】

[この文献は図面を表示できません]

【0323】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−フェニル安息香酸（２２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３７μＬ，０．２２ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（６３ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物９９（３０ｍｇ，１００％）を得た。

（２）（［１，１´−ビフェニル］−２−イル）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］メタノン（１００）の合成

【0324】

【化111】

[この文献は図面を表示できません]

【0325】

上記（１）で得た化合物９９を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物１００及びその塩酸塩（１３ｍｇ，５７％）を得た。

【0326】

化合物１００（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，３Ｈ），０．６０−０．８５（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８０−３．６０（ｍ，９Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，０．７Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．３Ｈ），４．５０−４．６５（ｍ，０．７Ｈ），４．８０−５．２０（ｍ，０．３Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，１．７Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．６５（ｍ，９Ｈ）．

（実施例９０〜９８）

【0327】

化合物７７を用い、実施例８９に記載した方法に従って実施例９０〜９８の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0328】

【表4】

[この文献は図面を表示できません]

【0329】

【表5】

[この文献は図面を表示できません]

【0330】

（実施例９９）

【0331】

１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−２，２，２−トリフルオロエタノン（１１０）の合成

【0332】

【化112】

[この文献は図面を表示できません]

【0333】

実施例５に記載した方法に従い、化合物７７および無水トリフルオロ酢酸を用いて反応および処理を行い、続いて実施例６に記載した方法に従い、表題化合物１１０及びその塩酸塩を得た。

化合物１１０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．６２（ｍ，５．２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，０．８Ｈ），４．０５−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（参考例１２）

【0334】

（４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７，９−ジヒドロキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１１）の合成

【0335】

【化113】

[この文献は図面を表示できません]

【0336】

参考例１０で得られた化合物７１（２．０３ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物１１１（２ｇ，１００％）を得た。

化合物１１１（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．８５（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３５（ｍ，５Ｈ）．

（参考例１３）

【0337】

（４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−９−［（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）オキシ］−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１２）の合成

【0338】

【化114】

[この文献は図面を表示できません]

【0339】

アルゴン雰囲気下、化合物１１１（２ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）に溶解し、５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（８９１ｍｇ，４．９３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１２（２．５ｇ，９６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．７５（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８−７．００（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．
．
（参考例１４）

【0340】

（４Ｒ，６Ｓ，７Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−ベンジル−３−（シクロプロピルメチル）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−４ａ，７−エタノ−４，１２−メタノベンゾフロ［３，２−ｅ］イソキノリン−６−カルボキサミド（１１３）の合成

【0341】

【化115】

[この文献は図面を表示できません]

【0342】

アルゴン雰囲気下、化合物１１２（２．３３ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）、ベンゼン（３６ｍＬ）、水（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素（２．３ｇ）、ヒドラジン水溶液（６４ｖ／ｖ％，２５ｍＬ）を加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過した。有機層を水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１１３（６５０ｍｇ，３７％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５８−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．８０−０．９２（ｍ，３Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４０−４．６０（ｍ，２Ｈ），６．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３６（ｍ，５Ｈ）．

（参考例１５）

【0343】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−３ａ，１１−ジヒドロキシ−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−２（１１ｃＨ）−オン（１１４）の合成

【0344】

【化116】

[この文献は図面を表示できません]

【0345】

参考例５の方法に従い、化合物１１３（９７ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１１４（７９ｍｇ，８０％）を得た。

化合物１００（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７５−１．０５（ｍ，３Ｈ），１．２０−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１００）

【0346】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（１１５）の合成

【0347】

【化117】

[この文献は図面を表示できません]

【0348】

実施例１に記載した方法に従い、化合物１１４（１７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１１５及びその塩酸塩（１９ｍｇ，１００％）を得た。

化合物１１５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ）．
（実施例１０１）

【0349】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（１１６）の合成

【0350】

【化118】

[この文献は図面を表示できません]

【0351】

実施例４に記載した方法に従い、化合物１１５（２２０ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１１６（１７０ｍｇ，９７％）を得た。

化合物１１６（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ、３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１０２）

【0352】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１１７）の合成

【0353】

【化119】

[この文献は図面を表示できません]

【0354】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物１１６（２５ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）及びベンゾイルクロリド（１０μＬ，０．０８６ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１１７及びその塩酸塩（８ｍｇ，２３％）を得た。

化合物１１７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．２５（ｍ，５Ｈ），１．５０−２．１５（ｍ，５Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．５５−３．８０（ｍ，４Ｈ），４．１０−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４−７．４４（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０３）

【0355】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロブチルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１１９）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロブチルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル）（フェニル）メタノン（１１８）の合成

【0356】

【化120】

[この文献は図面を表示できません]

【0357】

アルゴン雰囲気下、化合物８１（３０ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸シクロブチルメチルエステル（１１６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１１８の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロブチルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１１９）の合成

【0358】

【化121】

[この文献は図面を表示できません]

【0359】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１１９及びその塩酸塩（１．３ｍｇ，４％）を得た。

化合物１１９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，１．４Ｈ），１．０５−１．２５（ｍ，０．６Ｈ），１．４５−２．３５（ｍ，１２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，３Ｈ），３．００−３．５５（ｍ，５．３Ｈ），３．５５−３．８５（ｍ，２．７Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．７Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０４）

【0360】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（３−フルオロプロピル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２３）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール-３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２０）の合成

【0361】

【化122】

[この文献は図面を表示できません]

【0362】

アルゴン雰囲気下、化合物７８（２２０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（３２７ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（７２３ｍｇ，４．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１２０（２５０ｍｇ，９２％）を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２１）の合成

【0363】

【化123】

[この文献は図面を表示できません]

【0364】

実施例７１に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物１２０（２５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を用いて白色アモルファスとして表題化合物１２１（５０ｍｇ，２３％）を得た。

（３）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（３−フルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２２）の合成

【0365】

【化124】

[この文献は図面を表示できません]

【0366】

アルゴン雰囲気下、上記（２）で得た化合物１２１（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、トルエン−４−スルホン酸３−フルオロプロピルエステル（５４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（３５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１２２の粗体を得た。

（４）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（３−フルオロプロピル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２３）の合成

【0367】

【化125】

[この文献は図面を表示できません]

【0368】

アルゴン雰囲気下、上記（３）で得た粗生成物をＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶解し、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド・ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，７５μＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１２３及びその塩酸塩（１．４ｍｇ，５％）を得た。

化合物１２３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−０．９６（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．４５（ｍ，３Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，３．３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，１．７Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，０．７Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，１．６Ｈ），２．９０−３．０５（ｍ，１．７Ｈ），３．３５−３．７５（ｍ，２．４Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，０．３Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，０．３Ｈ），４．１５−４．３５（ｍ，２．７Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，０．３Ｈ），４．４０−４．６５（ｍ，２．３Ｈ），４．８０−４．９５（ｍ，０．７Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０５）

【0369】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（３，３−ジフルオロプロピル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２５）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−（３，３−ジフルオロプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２４）の合成

【0370】

【化126】

[この文献は図面を表示できません]

【0371】

実施例１０４（３）に記載した方法に従い、化合物１２１（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸３，３−ジフルオロプロピルエステル（８６ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１２４の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（３，３−ジフルオロプロピル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１２５）の合成

【0372】

【化127】

[この文献は図面を表示できません]

【0373】

実施例１０４（４）に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１２５及びその塩酸塩（１．９ｍｇ，４％）を得た。

化合物１２５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７０−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．４０−２．７０（ｍ，２．７Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，４．６Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．７Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．３５（ｍ，１．３Ｈ），４．８１（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．７Ｈ），５．９４（ｔｔ，Ｊ＝４．８，５７Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０６）

【0374】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３１）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１２６）の合成

【0375】

【化128】

[この文献は図面を表示できません]

【0376】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（１ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、氷冷後、炭酸カリウム（７６８ｍｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（４０６μＬ，３．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１２６（１．３９ｇ，９４％）を得た。

化合物１２６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６４−６．７２（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１２７）の合成

【0377】

【化129】

[この文献は図面を表示できません]

【0378】

実施例７１に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物１２６（２．３９ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１２７（１．６ｇ，７５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−０．９０（ｍ,１Ｈ），１．３０−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．８５（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ），４．２５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６５−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．８５（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルアセチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１２８）の合成

【0379】

【化130】

[この文献は図面を表示できません]

【0380】

アルゴン雰囲気下、化合物１２７（３０ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、２，２−ジフルオロ−２−フェニル酢酸（１６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（３２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１２８の粗体を得た。

（４）２，２−ジフルオロ−１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］−２−フェニルエタノン（１２９）の合成

【0381】

【化131】

[この文献は図面を表示できません]

【0382】

上記（３）で得た粗生成物をエタノール（１ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１００ｍｇ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１２９の粗体を得た。

（５）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（１３０）の合成

【0383】

【化132】

[この文献は図面を表示できません]

【0384】

アルゴン雰囲気下、上記（４）で得た粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．３ｍＬ，０．３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。反応液を濃縮し、６Ｍ塩酸（２ｍＬ）を加え１時間還流した。反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１３０の粗体を得た。

（６）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３１）の合成

【0385】

【化133】

[この文献は図面を表示できません]

【0386】

実施例３２に記載した方法に従い、上記（５）で得た粗生成物（１６ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ）及びベンゾイルクロリド（８μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１３１及びその塩酸塩（３．０ｍｇ，２６％）を得た。

化合物１３１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−１．８０（ｍ，６Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．４５−３．７５（ｍ，２．７Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．３Ｈ），４．１８−４．３５（ｍ，０．３Ｈ），４．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，１０Ｈ）．

（実施例１０７）

【0387】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３２）の合成

【0388】

【化134】

[この文献は図面を表示できません]

【0389】

アルゴン雰囲気下、化合物８１（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、（Ｒ）−（＋）−プロピレンオキサイド（４５０μＬ，６．４２ｍｍｏｌ）を３０分おきに３回に分けて加え、合計２時間半還流下で撹拌した。反応液を放冷後、濃縮した。得られた粗生成物を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物１３２（４８．０ｍｇ，８８％）及びその塩酸塩を得た。

化合物１３２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７１−１．３５（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．２１（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．７２（ｍ，０．６Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，０．８Ｈ），４．６５−４．７２（ｍ，０．６Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０８）

【0390】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３４）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］−１４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３３）の合成

【0391】

【化135】

[この文献は図面を表示できません]

【0392】

アルゴン雰囲気下、化合物１２１（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５ｍｇ，６μｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（８ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、ブロモベンゼン（９μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、セライトろ過後、濃縮し表題化合物１３３の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−フェニル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１３４）の合成

【0393】

【化136】

[この文献は図面を表示できません]

【0394】

実施例１０４（４）に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１３４及びその塩酸塩（３．０ｍｇ，２２％）を得た。

化合物１３４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．９０（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．５０（ｍ，６．３Ｈ），３．６０−３．８０（ｍ，１．７Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，１．７Ｈ），４．７０−５．００（ｍ，０．３Ｈ），６．５５−６．６０（ｍ，０．６Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１０９〜１１５）
実施例７１で得られた化合物８１を用い、表６及び７に記載した方法に従って実施例１０９〜１１５の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0395】

【表6】

[この文献は図面を表示できません]

【0396】

【表7】

[この文献は図面を表示できません]

【0397】

表中の合成法
方法ａ：実施例１３及び実施例６に記載の方法
方法ｂ：実施例１０７に記載の方法
方法ｃ：実施例８、１０又は１１のいずれかに記載の方法

（実施例１１６）

【0398】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノンの合成（１４２）の合成

【0399】

【化17】

[この文献は図面を表示できません]

【0400】

実施例１０７に記載した方法に従い、化合物１１を用いて表題化合物１４２及びその塩酸塩を得た。

化合物１４２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−０．８５（ｍ，０．３Ｈ），０．９２−１．１０（ｍ，０．７Ｈ），１．２０−１．２３（ｍ，０．６Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１．７Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，１．７Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．０５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，５Ｈ），３．７３−３．８９（ｍ，１．７Ｈ），４．１３−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４２（ｍ，０．３Ｈ），５．０４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，１．４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４１−７．５２（ｍ，５Ｈ）．


（実施例１１７）

【0401】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（（Ｓ）−２−フルオロプロピル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（１４３）の合成

【0402】

【化138】

[この文献は図面を表示できません]

【0403】

アルゴン雰囲気下、化合物１４２（４１ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後、ビス(２−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド（２３μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を、分取ＴＬＣで精製後、白色アモルファスとして表題化合物１４３（２７．１ｍｇ，６６％）を得た。

化合物１４３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−１．３０（ｍ，１．３Ｈ），１．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２３．９Ｈｚ，３Ｈ），１．５６−１．７０（ｍ，１．７Ｈ），１．８０−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．６５（ｍ，７Ｈ），３．７３−３．９０（ｍ，１．４Ｈ），４．１５−４．２５（ｍ，１．３Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，０．３Ｈ），４．８６−４．９６（ｍ，０．３Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，０．７Ｈ），５．１２−５．２５（ｍ，０．７Ｈ），５．２７−５．３８（ｍ，０．３Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５−６．８４（ｍ，１．４Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．４１−７．５１（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１１８〜１１９）

【0404】

化合物８を用い、実施例７４に記載した方法に従って実施例１１８及び１１９の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0405】

【表8】

[この文献は図面を表示できません]

【0406】

（実施例１２０）

【0407】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１５０）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１４６）の合成

【0408】

【化139】

[この文献は図面を表示できません]

【0409】

アルゴン雰囲気下、実施例１０６（２）で得た化合物１２７（６０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５１μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（４２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１４６（７２ｍｇ，１００％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−０．９５（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．５０（ｍ，１３Ｈ），１．６０−１．８６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，４．５Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，０．５Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１．５Ｈ），４．５０−４．９０（ｍ，２．５Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，２Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−カルボン酸ｔ−ブチル（１４７）の合成

【0410】

【化140】

[この文献は図面を表示できません]

【0411】

実施例１０６（４）に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物１４６（７２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１４７（４９ｍｇ，１００％）を淡黄色アモルファスとして得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２−０．９８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．１２（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．６０（ｍ，１１Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．１０−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．１５−４．４０（ｍ，２Ｈ），６．７２−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１０（ｍ，１Ｈ）．

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３−ピコリノイル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−カルボン酸ｔ−ブチル（１４８）の合成

【0412】

【化141】

[この文献は図面を表示できません]

【0413】

アルゴン雰囲気下、化合物１４７（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ピリジン−２−カルボン酸（２８ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（９７μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｏ−(ベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（１０８ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物１４８（７０ｍｇ，７２％）を得た。

（４）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１４９）の合成

【0414】

【化142】

[この文献は図面を表示できません]

【0415】

アルゴン雰囲気下、化合物１４８（７０ｍｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．７０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１４９の粗体を得た。

（５）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１５０）の合成

【0416】

【化143】

[この文献は図面を表示できません]

【0417】

実施例８に記載した方法に従って、上記（４）で得た粗生成物を用いて表題化合物１５０及びその塩酸塩（５ｍｇ，１４％）を得た。

化合物１５０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−１．１０（ｍ，０．７Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，０．３Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９５（ｓ，０．９Ｈ），２．９６（ｓ，２．１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．８５（ｍ，１．３Ｈ），３．８５−４．０５（ｍ，１．４Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，０．３Ｈ），６．６４（ｓ，０．３），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７８（ｓ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．５５−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．３Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．７Ｈ），８．６２（ｓ，０．３Ｈ），８．７５（ｓ，０．７Ｈ）．

（実施例１２１）

【0418】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１５２）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１５１）の合成

【0419】

【化144】

[この文献は図面を表示できません]

【0420】

実施例１０４（３）に記載した方法に従い、化合物１４９（３６ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸２−フルオロエチルエステル（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１５１の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピリジン−２−イル）メタノン（１５２）の合成

【0421】

【化145】

[この文献は図面を表示できません]

【0422】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用い、表題化合物１５２及びその塩酸塩（２．１ｍｇ，５％）を得た。

化合物１５２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．５８（ｍ，５Ｈ），３．５８−３．８５（ｍ，３Ｈ），３．８５−４．１０（ｍ，２．６Ｈ），４．１０−４．３５（ｍ，０．４Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，２Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．６Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，０．６Ｈ），７．４５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．９０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．７５（ｍ，１Ｈ）．

（実施例１２２）

【0423】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５３）の合成

【0424】

【化146】

[この文献は図面を表示できません]

【0425】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２３μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、フェニルイソシアネート（１７．８μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物１５３（３９．９ｍｇ，１００％）およびその塩酸塩を得た。

化合物１５３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．１３−０．２２（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９３−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例１２３）

【0426】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５５）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−イソプロピル−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５４）の合成

【0427】

【化147】

[この文献は図面を表示できません]

【0428】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（２５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２９μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−［ベンジル（イソプロピル）カルバモイル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム ヨージド（２９ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００５，６１，７１５３．に記載の方法により合成）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１５４の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−Ｎ−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５５）の合成

【0429】

【化148】

[この文献は図面を表示できません]

【0430】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１５５及びその塩酸塩（１０ｍｇ，２６％）を得た。

化合物１５５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．００（ｍ，４Ｈ），１．０５−１．６０（ｍ，１０Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．５０（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．７０（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．

（実施例１２４）

【0431】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５７）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５６）の合成

【0432】

【化149】

[この文献は図面を表示できません]

【0433】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（２５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２９μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチルカルバモイルクロリド（１１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１５６の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５７）の合成

【0434】

【化150】

[この文献は図面を表示できません]

【0435】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１５７及びその塩酸塩（１７ｍｇ，５４％）を得た。

化合物１５７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｓ，６Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．３０−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１２５）

【0436】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１５８）の合成

【0437】

【化151】

[この文献は図面を表示できません]

【0438】

アルゴン雰囲気下、カルボニルジイミダゾール（６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロエチルアミン（１９μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１７時間撹拌した。この反応液を、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３４μＬ，０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に加え、６０℃で１時間半撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を用い、実施例６に記載した方法に従い、表題化合物１５８（５９ｍｇ，１００％）を得た。

化合物１５８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．９３（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１２６〜１３７）

【0439】

実施例６７で得られた化合物７７を用い、表９及び１０に記載した方法に従って実施例１２６〜１３７の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0440】

【表9】

[この文献は図面を表示できません]

【0441】

【表10】

[この文献は図面を表示できません]

【0442】

表中の合成法
方法ｅ：実施例１２２に記載の方法
方法ｆ：実施例１２３に記載の方法
方法ｇ：実施例１２４に記載の方法

（実施例１３８）

【0443】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン（１７３）

（１）４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチル（１７１）の合成

【0444】

【化152】

[この文献は図面を表示できません]

【0445】

実施例１２３（１）に記載した方法に従い、化合物７７（９０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及び１−［４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−カルボニル］−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム ヨージド（２０９ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１７１の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン（１７２）の合成

【0446】

【化153】

[この文献は図面を表示できません]

【0447】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た粗生成物をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１７２の粗体を得た。

（３）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（ピペラジン−１−イル）メタノン（１７３）の合成

【0448】

【化154】

[この文献は図面を表示できません]

【0449】

実施例６に記載した方法に従い、上記（２）で得た粗生成物（４８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１７３及びその塩酸塩（１０ｍｇ，１９％）を得た。

化合物１７３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．７０（ｍ，１４Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１３９）

【0450】

１−［４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（１７５）

（１）１−［４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（１７４）の合成

【0451】

【化155】

[この文献は図面を表示できません]

【0452】

アルゴン雰囲気下、化合物１７２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、氷冷後、トリエチルアミン（７３μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、アセチルクロリド（２２μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１７４の粗体を得た。

（２）１−［４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−１−イル］エタノン（１７５）の合成

【0453】

【化156】

[この文献は図面を表示できません]

【0454】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１７５及びその塩酸塩（４．５ｍｇ，８％）を得た。

化合物１７５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，９Ｈ），３．５０−３．７０（ｍ，５Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４０）

【0455】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１７７）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１７６）の合成

【0456】

【化157】

[この文献は図面を表示できません]

【0457】

アルゴン雰囲気下、実施例１３８（２）で得た化合物１７２（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、塩化亜鉛（７．０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％，３９μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物１７６の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（１７７）の合成

【0458】

【化158】

[この文献は図面を表示できません]

【0459】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物（４４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１７７及びその塩酸塩（８．０ｍｇ，１６％）を得た。

化合物１７７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．６０（ｍ，１４Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４１）

【0460】

４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−オン（１７９）

（１）４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−オン（１７８）の合成

【0461】

【化159】

[この文献は図面を表示できません]

【0462】

実施例１２３（１）に記載した方法に従い、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１−（３−オキシピペラジン−１−カルボニル）−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム ヨージド（５０ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１７８の粗体を得た。

（２）４−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−カルボニル］ピペラジン−２−オン（１７９）の合成

【0463】

【化160】

[この文献は図面を表示できません]

【0464】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１７９及びその塩酸塩（１０ｍｇ，２６％）を得た。

化合物１７９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．６５（ｍ，３Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．５５（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．４０（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４２）

【0465】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８２）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１８０）の合成

【0466】

【化161】

[この文献は図面を表示できません]

【0467】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（２００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１４０μＬ，０．８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（１４０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで４回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１８０（２５２ｍｇ，１００％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．７４−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９２−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．０９−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．８２（ｍ，４Ｈ），３．９０−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３０−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０３（ｍ，１Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８１）の合成

【0468】

【化162】

[この文献は図面を表示できません]

【0469】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物１８０（３０ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（２４４μＬ，３．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、２−メトキシエチルアミン（１７μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１８１（２７ｍｇ，８８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．２１（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．６３−０．９８（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．５６−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８４−３．２０（ｍ，５Ｈ），３．２８−３．５２（ｍ，９Ｈ），３．６２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１１−４．３３（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７４（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０８（ｍ，１Ｈ）．

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８２）の合成

【0470】

【化163】

[この文献は図面を表示できません]

【0471】

実施例６に記載した方法に従い、上記（２）で得た化合物１８１（２６．７ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１８２及びその塩酸塩（７ｍｇ，２６％）を得た。

化合物１８２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４４−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９３（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．８１（ｍ，１２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．３７（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４３）

【0472】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８７）

（１）［１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ］−１４−（２−ヒドロキシエチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１８３）の合成

【0473】

【化164】

[この文献は図面を表示できません]

【0474】

実施例１０４（３）に記載した方法に従い、化合物１２７（６０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモエタノール（１３μＬ，０．１８５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１８３の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−［２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１８４）の合成

【0475】

【化165】

[この文献は図面を表示できません]

【0476】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た粗生成物をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物１８４（７４ｍｇ，９３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０６（ｓ，６Ｈ），０．７０−１．００（ｍ，１０Ｈ），１．００−１．２０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７５−３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，１．５Ｈ），３．７８（ｓ，１．５Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．５Ｈ）．

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−［２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（１８５）の合成

【0477】

【化166】

[この文献は図面を表示できません]

【0478】

実施例１０６（４）に記載した方法に従い、上記（２）で得た化合物１８４（７４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１８５の粗体を得た。

（４）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−［２−［（ｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル］−Ｎ−イソプロピル−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８６）の合成

【0479】

【化167】

[この文献は図面を表示できません]

【0480】

アルゴン雰囲気下、上記（３）で得た粗生成物のクロロホルム（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４８μＬ，０．３５ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソシアネート（１７μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し表題化合物１８６の粗体を得た。

（５）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１８７）の合成

【0481】

【化168】

[この文献は図面を表示できません]

【0482】

アルゴン雰囲気下、上記（４）で得た粗生成物のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、氷冷下、テトラブチルアンモニウムフルオリド／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，１４０μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物を用い、実施例６に記載した方法に従って表題化合物１８７及びその塩酸塩（３．８ｍｇ，２７％）を得た。

化合物１８７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３０−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，４Ｈ），４．２５−４．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４４）

【0483】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１９０）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１８８）の合成

【0484】

【化169】

[この文献は図面を表示できません]

【0485】

実施例１０７に記載した方法に従い、化合物１２７（６０ｍｇ，０．１２３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物１８８の粗体を得た。

（２）（２Ｒ）−１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロパン−２−オール（１８９）の合成

【0486】

【化170】

[この文献は図面を表示できません]

【0487】

実施例１０６（４）に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物１８９の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（１９０）の合成

【0488】

【化171】

[この文献は図面を表示できません]

【0489】

実施例１２２に記載した方法に従い、上記（２）で得た粗生成物及びイソプロピルイソシアネートを用いて表題化合物１９０及びその塩酸塩（４ｍｇ，３７％）を得た。

化合物１９０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−０．９４（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．４０−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．００−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．２５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．４８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１４５）

【0490】

３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（１９３）

（１）３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−３−オキソプロパン酸エチル（１９１）の合成

【0491】

【化172】

[この文献は図面を表示できません]

【0492】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物７７（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びエチルマロニルクロリド（２０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を用いて、表題化合物１９１（４７ｍｇ，９０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．０１（ｍ，２Ｈ），１．０５−１．５０（ｍ，７Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３９（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．１９（ｍ，５Ｈ），３．２４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．８８（ｍ，４Ｈ），４．０９−４．３９（ｍ，２．３Ｈ），４．４７−４．５８（ｍ，０．７Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ）．

（２）３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸エチル（１９２）の合成

【0493】

【化173】

[この文献は図面を表示できません]

【0494】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物１９１（４７ｍｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，０．９９ｍｏｌ）、ヨウ化メチル（２５μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応液に０℃で氷水を加え、クロロホルムで３回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、表題化合物１９２の粗体を得た。

（３）３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−２，２−ジメチル−３−オキソプロパン酸（１９３）の合成

【0495】

【化174】

[この文献は図面を表示できません]

【0496】

アルゴン雰囲気下、上記（２）で得た粗生成物（５．４ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、水酸化カリウム（６０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸を加え酸性化後、炭酸水素ナトリウムを加えて中和した。酢酸エチルで３回抽出後、有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物１９３及びその塩酸塩（４．０ｍｇ，７１％）を得た。

化合物１９３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．８７（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．６７（ｍ，１０Ｈ），１．７５−１．９０（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，４Ｈ），４．０８−４．１２（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，１Ｈ）．

（実施例１４６）

【0497】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸２，２，２−トリクロロエチル（１９４）の合成

【0498】

【化175】

[この文献は図面を表示できません]

【0499】

実施例６に記載した方法に従って、化合物１２６を用いて表題化合物１９４及びその塩酸塩を得た。

化合物１９４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．９６（ｍ，３Ｈ），１．０５−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．０６−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．４０（ｍ，４．３Ｈ），３．４０−３．７０（ｍ，２．４Ｈ），３．７５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．４６−４．６０（ｍ，０．３Ｈ），４．６２−４．９４（ｍ，２Ｈ），６．６０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．０４−７．１４（ｍ，１Ｈ）．

（実施例１４７及び１４８）

【0500】

実施例１０６（１）及び実施例６に記載した方法に従って、実施例１４７及び１４８の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0501】

【表11】

[この文献は図面を表示できません]

【0502】

（実施例１４９）

【0503】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（１９９）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−ｔ−ブトキシカルボニル−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（１９７）の合成

【0504】

【化176】

[この文献は図面を表示できません]

【0505】

実施例１０６（１）に記載した方法に従って、化合物１４７（８０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸フェニル（３６μＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１９７（８１ｍｇ，７９％）を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（１９８）の合成

【0506】

【化177】

[この文献は図面を表示できません]

【0507】

実施例１２０（４）に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物１９７（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物１９８の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−メチル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（１９９）の合成

【0508】

【化178】

[この文献は図面を表示できません]

【0509】

実施例８に記載した方法に従って、上記（２）で得た粗生成物を用いて表題化合物１９９及びその塩酸塩（５ｍｇ，１４％）を得た。

化合物１９９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ０．７５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．００−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．４５（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０−４．１０（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１５０）

【0510】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（２０１）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（２００）の合成

【0511】

【化179】

[この文献は図面を表示できません]

【0512】

実施例１２１に記載した方法に従って、化合物１９８（３２ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物２００の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２−フルオロエチル）−１０−ヒドロキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸フェニル（２０１）の合成

【0513】

【化180】

[この文献は図面を表示できません]

【0514】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物２０１及びその塩酸塩（２ｍｇ，５％）を得た。

化合物２０１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．００−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．９５（ｍ，８Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２５−４．５５（ｍ，１Ｈ），４．９０−５．１０（ｍ，２Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．００−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１５１）

【0515】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂｒ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０４）

（１）シクロヘキシル［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］メタノンの合成（２０２）

【0516】

【化181】

[この文献は図面を表示できません]

【0517】

実施例３３に記載した方法に従い、化合物７７（２５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボニルクロリド（１９μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２０２の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２０３）の合成

【0518】

【化182】

[この文献は図面を表示できません]

【0519】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体／ＴＨＦ溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．３６ｍＬ，０．３６ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧濃縮し、６Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、１時間還流した。再び冷却後、反応液を炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物２０３の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２０４）の合成

【0520】

【化183】

[この文献は図面を表示できません]

【0521】

実施例６に記載した方法に従い、上記（２）で得た粗生成物を用いて表題化合物２０４及びその塩酸塩（１８ｍｇ，５１％）を得た。

化合物２０４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８５（ｍ，２Ｈ），０．９５−２．００（ｍ，１８Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．１０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１７．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１５２〜１６２）

化合物７７を用い、表１２及び１３に記載した方法に従って実施例１５２〜１６２の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0522】

【表12】

[この文献は図面を表示できません]

【0523】

【表13】

[この文献は図面を表示できません]

【0524】

表中の合成法
方法ｈ：実施例１５１に記載の方法
方法ｉ：実施例５８に記載の方法

（実施例１６３）

【0525】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２１９）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−カルボン酸ｔ−ブチル（２１６）の合成

【0526】

【化184】

[この文献は図面を表示できません]

【0527】

実施例５に記載した方法に従い、化合物１４７（６８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（７１μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２１６（６８ｍｇ，７９％）を得た。

（２）２，２，２−トリフルオロ−１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］エタノン（２１７）の合成

【0528】

【化185】

[この文献は図面を表示できません]

【0529】

実施例１２０（４）に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物２１６（６８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物２１７の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２１８）の合成

【0530】

【化186】

[この文献は図面を表示できません]

【0531】

実施例１５１（２）に記載した方法に従って、上記（２）で得た粗生成物を用い、表題化合物２１８の粗体を得た。

（４）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２１９）の合成

【0532】

【化187】

[この文献は図面を表示できません]

【0533】

実施例８に記載した方法に従って、上記（３）で得た粗生成物を用い、表題化合物２１９及びその塩酸塩（５ｍｇ，３９％）を得た。

化合物２１９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ １．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．７５−４．０５（ｍ，５Ｈ），６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１６４）

【0534】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２１）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２２０）の合成

【0535】

【化188】

[この文献は図面を表示できません]

【0536】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解し、酢酸パラジウム（２ｍｇ，８．２μｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（９ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（１６μＬ，０．１６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過後、濃縮し表題化合物２２０の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２１）の合成

【0537】

【化189】

[この文献は図面を表示できません]

【0538】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物２２１及びその塩酸塩（５ｍｇ，１２％）を得た。

化合物２２１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．６０（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−８．００（ｍ，２Ｈ）．


（実施例１６５）

【0539】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２２２）の合成

【0540】

【化190】

[この文献は図面を表示できません]

【0541】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（２３ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２７ｍｇ，０．２０ｍｏｌ）、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（１４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２２２及びその塩酸塩を得た。

化合物２２２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．８８（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．９４−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．３８（ｍ，８Ｈ），２．５２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．００−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１６６）

【0542】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２３）の合成

【0543】

【化191】

[この文献は図面を表示できません]

【0544】

実施例６に記載した方法に従って、化合物２２２を用い、表題化合物２２３及びその塩酸塩を得た。

化合物２２３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４２−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７６−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．７２（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．３７（ｍ，８Ｈ），２．５５−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９６−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．３２−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例１６７）

【0545】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２５）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２２４）の合成

【0546】

【化192】

[この文献は図面を表示できません]

【0547】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ，０．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１ｍｇ，１μｍｏｌ）を加え、１２０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、クロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣで精製し、表題化合物２２４（３０ｍｇ，７６％）を褐色油状物として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０９−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７８−０．９４（ｍ，２Ｈ），１．１７−１．２８（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．９８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９２（ｍ，１Ｈ），４．３１−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．９，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝３．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３２（ｍ，２Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２５）の合成

【0548】

【化193】

[この文献は図面を表示できません]

【0549】

実施例６に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物２２４を用い、表題化合物２２５及びその塩酸塩を得た。

化合物２２５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．８７（ｍ，２Ｈ），１．００−１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．５６（ｍ，７Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．５７（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）．

（実施例１６８）

【0550】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４−アミノピリミジン−２−イル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２２６）の合成

【0551】

【化194】

[この文献は図面を表示できません]

【0552】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、４−アミノ−２−クロロピリミジン（１９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、還流下で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。得られた粗生成物を用い、実施例６に記載した方法に従って、表題化合物２２６およびその塩酸塩を得た。

化合物２２６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５０（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例１６９〜２００）

【0553】

化合物７７を用い、表１４〜１９に記載した方法に従って実施例１６９〜２００の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0554】

【表14】

[この文献は図面を表示できません]

【0555】

【表15】

[この文献は図面を表示できません]

【0556】

【表16】

[この文献は図面を表示できません]

【0557】

【表17】

[この文献は図面を表示できません]

【0558】

【表18】

[この文献は図面を表示できません]

【0559】

【表19】

[この文献は図面を表示できません]

【0560】

表中の合成法
方法ｋ：実施例２６及び実施例６に記載の方法
方法ｍ：実施例１６４に記載の方法
方法ｎ：実施例１６５及び１６６に記載の方法

（実施例２０１）

【0561】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２−アミノフェニル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２６０）

（１）２−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］アニリン（２５９）の合成

【0562】

【化195】

[この文献は図面を表示できません]

【0563】

実施例１７２で得た化合物２３０（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）に溶解し、亜鉛（４８０ｍｇ）及び塩化カルシウム（１９ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物２５９の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（２−アミノフェニル）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２６０）の合成

【0564】

【化196】

[この文献は図面を表示できません]

【0565】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物２６０及びその塩酸塩（１０ｍｇ，４４％）を得た。

化合物２６０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．８８−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．９５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０２）

【0566】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２６２）

（１）２−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２６１）の合成

【0567】

【化197】

[この文献は図面を表示できません]

【0568】

実施例２０１（１）で得た化合物２５９（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、塩化亜鉛（７ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％，３７μＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分撹拌した。反応液にシアノ水素化ほう素ナトリウム（８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物２６１の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−［２−（ジメチルアミノ）フェニル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２６２）の合成

【0569】

【化198】

[この文献は図面を表示できません]

【0570】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物２６１（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２６２及びその塩酸塩（１２ｍｇ，３６％）を得た。

化合物２６２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｓ，６Ｈ），３．５５−３．７５（ｍ，４Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０３及び２０４）

【0571】

実施例２０１に記載した方法に従って実施例２０３及び２０４の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0572】

【表20】

[この文献は図面を表示できません]

【0573】

（実施例２０５）

【0574】

２-［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）-１４-（シクロプロピルメチル）-１０-ヒドロキシ-４，５，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-６，１１ｂ-（イミノエタノ）-１，５ａ-メタノナフト［１，２-ｅ］インドールｌ-３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）-イル］ピリミジン-４（３Ｈ）-オン（２６７）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）-１４-（シクロプロピルメチル）-１０-メトキシ-３-（４-メトキシピリミジン-２-イル）-２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ-オクタヒドロ-１Ｈ-６，１１ｂ-（イミノエタノ）-１，５ａ-メタノナフト［１，２-ｅ］インドール（２６５）の合成

【0575】

【化199】

[この文献は図面を表示できません]

【0576】

実施例１６５に記載した方法に従い、化合物７７（３０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２６５の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）-１４-（シクロプロピルメチル）-３-（４-メトキシピリミジン-２-イル）-２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ-オクタヒドロ-１Ｈ-６，１１ｂ-（イミノエタノ）-１，５ａ-メタノナフト［１，２-ｅ］インドール-１０-オール（２６６）の合成

【0577】

【化200】

[この文献は図面を表示できません]

【0578】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗体を用いて表題化合物２６６の粗体得た。

（３）２-［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）-１４-（シクロプロピルメチル）-１０-ヒドロキシ-４，５，６，７-テトラヒドロ-１Ｈ-６，１１ｂ-（イミノエタノ）-１，５ａ-メタノナフト［１，２-ｅ］インドールｌ-３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）-イル］ピリミジン-４（３Ｈ）-オン（２６７）の合成

【0579】

【化201】

[この文献は図面を表示できません]

【0580】

上記（２）で得た粗体を６Ｍ塩酸に溶解し、１１０℃で３時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、６％アンモニア水でｐＨ１０とした。水層を酢酸エチルで３回抽出し、有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物２６７及びその塩酸塩（１１ｍｇ，２８％）を得た。

化合物２６７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．７８（ｍ，２Ｈ），０．７８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．８７（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．７２−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９２−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．０６−６．２６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．９３（ｍ，１Ｈ）．

（実施例２０６）

【0581】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２６９）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２６８）の合成

【0582】

【化202】

[この文献は図面を表示できません]

【0583】

実施例７１に記載した方法に従い、化合物２２２（１９８ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２６８（９１ｍｇ，５２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−０．９０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．３５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２６９）の合成

【0584】

【化203】

[この文献は図面を表示できません]

【0585】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物２６８（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解し、ヨウ化メチル（５．０μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物２６９及びその塩酸塩（１１ｍｇ，５５％）を得た。

化合物２６９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８５−１．００（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．００−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８５−６．９５（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０７）

【0586】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２７０）の合成

【0587】

【化204】

[この文献は図面を表示できません]

【0588】

実施例６に記載した方法に従い、化合物２６９（１３ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２７０及びその塩酸塩（１３．４ｍｇ，９５％）を得た。

化合物２７０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．９２−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７８−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．５５（ｍ，６Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．１３（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．８２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０８）

【0589】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２７３）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］（１−メチルシクロプロピル）メタノン（２７１）の合成

【0590】

【化205】

[この文献は図面を表示できません]

【0591】

実施例１０６（３）に記載した方法に従い、実施例２０６（１）で得た化合物２６８（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及び１−メチルシクロプロパンカルボン酸（６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２７１の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−１４−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２７２）の合成

【0592】

【化206】

[この文献は図面を表示できません]

【0593】

実施例１０６（５）に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物２７２の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−［（１−メチルシクロプロピル）メチル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２７３）の合成

【0594】

【化207】

[この文献は図面を表示できません]

【0595】

実施例６に記載した方法に従い、上記（２）で得た粗生成物を用いて表題化合物２７３及びその塩酸塩（１２ｍｇ，５６％）を得た。

化合物２７３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．５０−０．６０（ｍ，１Ｈ），０．６０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７５−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．９０−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．８０（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８２−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．５５（ｍ，５Ｈ），３．８７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２０９）

【0596】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−フェネチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−(イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２７５）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−１４−フェネチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２７４）の合成

【0597】

【化208】

[この文献は図面を表示できません]

【0598】

アルゴン雰囲気下、実施例２０６（１）で得た化合物２６８（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に、フェニルアセトアルデヒド（１５ｍｇ，０．１３ｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液に氷冷下６Ｍアンモニア水（５ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌し、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物２７４の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−フェネチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２７５）の合成

【0599】

【化209】

[この文献は図面を表示できません]

【0600】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物２７４（２２ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２７５及びその塩酸塩（１２ｍｇ，５４％）を得た。

化合物２７５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．８５−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，３Ｈ），３．２５−３．６５（ｍ，９Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７３−６．８０（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２１０〜２２１）

【0601】

実施例２０６（１）で得た化合物２６８を用い、表２１及び２２に記載した方法に従って実施例２１０〜２２１の化合物（フリー塩基及びその塩酸塩）を得た。

【0602】

【表21】

[この文献は図面を表示できません]

【0603】

【表22】

[この文献は図面を表示できません]

【0604】

表中の合成法
方法ｏ：実施例１０６に記載の方法
方法ｐ：実施例１０７に記載の方法
方法ｑ：実施例１１又は実施例１０３のいずれかに記載の方法

（実施例２２２）

【0605】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（２８８）の合成

【0606】

【化210】

[この文献は図面を表示できません]

【0607】

実施例１６５に記載した方法に従い、化合物８（４８７ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２８８（２９７ｍｇ，６１％）及びその塩酸塩を得た。

化合物２８８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４６−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７８−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝５．４，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５４（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８５−２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４３−３．４９（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０５（ｍ，１Ｈ），５．２７−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），６．９０−６．９７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．
（実施例２２３）

【0608】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（２８９）の合成

【0609】

【化211】

[この文献は図面を表示できません]

【0610】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２２２で得た化合物２８８（１５．８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２８９及びその塩酸塩（１４．５ｍｇ，９４％）を得た。

化合物２８９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４４−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７６−２．００（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−５．０３（ｍ，１Ｈ），５．２４−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．８５（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２２４）

【0611】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１１−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９３）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボン酸ｔ−ブチル（２９０）の合成

【0612】

【化212】

[この文献は図面を表示できません]

【0613】

アルゴン雰囲気下、実施例１０１で得た化合物１１６（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１６２μＬ，１．２０ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１６７μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。アルゴン雰囲気下、得られた粗生成物のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（５４μＬ，０．８７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２９０（１３４ｍｇ，１００％）を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１１−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９１）の合成

【0614】

【化213】

[この文献は図面を表示できません]

【0615】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物２９０（１３４ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物２９１の粗体を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１１−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９２）の合成

【0616】

【化214】

[この文献は図面を表示できません]

【0617】

実施例１６５に記載した方法に従い、上記（２）で得た化合物２９１（２ｍｇ，５．５μｍｏｌ）を用いて表題化合物２９２およびその塩酸塩（２ｍｇ，６７％）を得た。

化合物２９２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５−４．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２２５）

【0618】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（２９３）の合成

【0619】

【化215】

[この文献は図面を表示できません]

【0620】

実施例６に記載した方法に従い、実施例２２４で得た化合物２９２（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物２９３及びその塩酸塩（１０ｍｇ，３０％）を得た。

化合物２９３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．００−１．２５（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５２（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７２−２．８２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１０（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８０−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２２６）

【0621】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１４−メチル−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１１−オール（２９４）の合成

【0622】

【化216】

[この文献は図面を表示できません]

【0623】

実施例７１、同８及び同６の方法に従い、実施例２２４（３）で得た化合物２９２を用いて表題化合物２９４及びその塩酸塩を得た。

化合物２９４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ １．００−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．９０（ｍ，３Ｈ），３．９５−４．１０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２２７）

【0624】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９６）

（１）トリフルオロメタンスルホン酸（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル（２９５）の合成

【0625】

【化217】

[この文献は図面を表示できません]

【0626】

化合物７６（５７０．７ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（３６１μＬ，２．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)（５０９ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２９５（５３７ｍｇ，７２％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．６０−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．２５（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．４６（ｍ，６Ｈ）．

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９６）の合成

【0627】

【化218】

[この文献は図面を表示できません]

【0628】

上記（１）で得た化合物２９５（２５０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、１，３-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン（３６ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ），トリエチルシラン（１７４μＬ，１．０９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物２９６（７０ｍｇ，３８％）を得た。

化合物２９６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．６２（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．８６（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．９２−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．１０−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．３５（ｍ，９Ｈ）．

（実施例２２８）

【0629】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（２９８）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（２９７）の合成

【0630】

【化219】

[この文献は図面を表示できません]

【0631】

実施例４に記載した方法に従って、化合物２９６（５９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用い表題化合物２９７の粗体を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（２９８）の合成

【0632】

【化220】

[この文献は図面を表示できません]

【0633】

実施例３３に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物２９７を用い、表題化合物２９８及びその塩酸塩得た。

化合物２９８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６１−０．８０（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．２３（ｍ，１．３Ｈ），１．４４−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，０．７Ｈ），２．１０−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．４３（ｍ，５．３Ｈ），３．４５−３．８２（ｍ，２．７Ｈ），４．１５−４．２８（ｍ，１．７Ｈ），４．６５−４．９０（ｍ，０．３Ｈ），７．１５−７．５０（ｍ，９Ｈ）．

（実施例２２９及び２３０）

【0634】

実施例２２８（１）で得た化合物２９７を用い、それぞれ実施例１２２及び実施例１６５の方法に従って、実施例２２９及び２３０の化合物を合成した。

【0635】

【表23】

[この文献は図面を表示できません]

【0636】

（実施例２３１）

【0637】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３０２）

（１）トリフルオロメタンスルホン酸（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル（３０１）の合成

【0638】

【化221】

[この文献は図面を表示できません]

【0639】

実施例２２７（１）に記載した方法に従って、実施例２２３で得た化合物２８９を用い、表題化合物３０１を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール（３０２）の合成

【0640】

【化222】

[この文献は図面を表示できません]

【0641】

実施例２２７（２）に記載した方法に従って、上記（１）で得た化合物３０１を用い、表題化合物３０２およびその塩酸塩を得た。

化合物３０２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４８−０．６２（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９５（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．８５−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．６８（ｍ，３Ｈ），４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−５．１０（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．３５（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４５（ｍ，４Ｈ）．

（実施例２３２）

【0642】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−フェノキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３０３）の合成

【0643】

【化223】

[この文献は図面を表示できません]

【0644】

化合物７６（８６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、金属銅粉末（１２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３５ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ），臭化ベンゼン（１０３μＬ，０．９８ｍｍｏｌ）を加え、還流下１８時間半撹拌した。反応液を室温まで冷却後、セライトろ過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３０３（８４ｍｇ，８４％）を得た。

化合物３０３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．６０−３．７７（ｍ，１Ｈ），３．８０−４．００（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．４５（ｍ，２Ｈ），６．８０−７．００（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２３３）

【0645】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボニトリル（３０５）

（１）トリフルオロメタンスルホン酸（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル（３０４）の合成

【0646】

【化224】

[この文献は図面を表示できません]

【0647】

実施例２２７（１）に記載した方法に従って、化合物１０（３１５ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３０４（２７５ｍｇ，６８％）を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボニトリル（３０５）の合成

【0648】

【化225】

[この文献は図面を表示できません]

【0649】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物３０４（２０５ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１１７ｍｇ，０．１０ｍｏｌ）、シアン化亜鉛（８２ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で２２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過後、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３０５（３１ｍｇ，１９％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３０５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．６１（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．３１（ｍ，４Ｈ），１．５７−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．９７（ｍ，７Ｈ），４．１７−４．２７（ｍ，０．４Ｈ），４．３５−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．９１−５．２３（ｍ，１．６Ｈ），７．３７−７．７９（ｍ，７．４Ｈ），７．８９（ｓ，０．６Ｈ）．

（実施例２３４）

【0650】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボキサミド（３０６）の合成

【0651】

【化226】

[この文献は図面を表示できません]

【0652】

アルゴン雰囲気下、実施例２３３で得た化合物３０５（２５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（２ｍｇ，９μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、アセトアルドキシム（７μＬ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物３０６及びその塩酸塩（２２ｍｇ，８３％）を得た。

化合物３０６（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４３−０．６５（ｍ，２．３Ｈ），０．７０−０．９２（ｍ，２．７Ｈ），１．０９−１．２５（ｍ，１．３Ｈ），１．５５−１．７５（ｍ，１．７Ｈ），１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１５−３．４５（ｍ，３．３Ｈ），３．４５−３．７２（ｍ，２．７Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１２．７Ｈｚ，０．７Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１４．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．５５（ｍ，０．３Ｈ），４．９８−５．０３（ｍ，０．７Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，０．７Ｈ），５．１８−５．２５（ｍ，０．３Ｈ），７．３５−７．５３（ｍ，６Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，０．６Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．５，７．８Ｈｚ，０．７Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，０．７Ｈ）．

（実施例２３５）

【0653】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−アミノ−１４−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３０８）

（１）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３０７）の合成

【0654】

【化227】

[この文献は図面を表示できません]

【0655】

アルゴン雰囲気下、実施例２３３で得た化合物３０４（２７５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、酢酸パラジウム（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１１９ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１３ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）及び４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］ヘキサコサン（２５ｍｇ，０．０７）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３０７（６６ｍｇ，２３％）を得た。

（２）［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−アミノ−１４−（シクロプロピルメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３０８）の合成

【0656】

【化228】

[この文献は図面を表示できません]

【0657】

上記（２）で得た化合物３０７（６６ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に、２Ｍ塩酸（０．５ｍＬ）加え、室温で２０分撹拌した。反応液を炭酸ナトリウムでｐＨ１０とし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物３０８及びその塩酸塩（２２ｍｇ，３９％）を得た。

化合物３０８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４３−０．５９（ｍ，２Ｈ），０．８９−１．３８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．３５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．７７（ｍ，２．７Ｈ），３．８０−３．９０（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３２（ｍ，０．６Ｈ），４．９２−５．０２（ｍ，１．４Ｈ），５．０５−５．１２（ｍ，０．３Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．４２−６．６０（ｍ，１．７Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３３−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２３６）

【0658】

Ｎ−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１４−（シクロプロピルメチル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル］アセトアミド（３０９）の合成

【0659】

【化229】

[この文献は図面を表示できません]

【0660】

アルゴン雰囲気下、実施例２３５で得た化合物３０８（８ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、無水酢酸（４μＬ，０．０４ｍｍｏｌ）、ピリジン（１０μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物３０９及びその塩酸塩（７．２ｍｇ，８０％）を得た。

化合物３０９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４２−０．５７（ｍ，２Ｈ），０．６１−１．００（ｍ，３Ｈ），１．０７−１．１３（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，０．９Ｈ），２．１５（ｓ，２．１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．０８（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．５６（ｍ，３Ｈ），３．７４−３．９１（ｍ，２Ｈ），４．１８−４．４６（ｍ，２Ｈ），５．０４−５．１１（ｍ，０．７Ｈ），５．１６−５．２２（ｍ，０．３Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，７．３Ｈ），７．６８−７．７４（ｍ，０．７Ｈ）．


（実施例２３７）

【0661】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−９−アミン（３１２）

（１）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−９−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３１０）の合成

【0662】

【化230】

[この文献は図面を表示できません]

【0663】

化合物７７（１０５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液に、濃硝酸（比重１．４２，１ｍＬ）を加え、５０℃で２４時間撹拌した。反応液を氷水で希釈し、炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し表題化合物３１０の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−９−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３１１）の合成

【0664】

【化231】

[この文献は図面を表示できません]

【0665】

実施例１６５に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物３１１（９０ｍｇ，６０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０５−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４５−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．９２−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｂｒ ｓ，６Ｈ），２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ）．

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−９−アミン（３１２）の合成

【0666】

【化232】

[この文献は図面を表示できません]

【0667】

実施例２０１に記載した方法に従い、上記（２）で得た化合物３１１（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３１２及びその塩酸塩（９．７ｍｇ，１６％）を得た。

化合物３１２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．７５（ｍ，８Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２３８）

【0668】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−９−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３１３）の合成

【0669】

【化233】

[この文献は図面を表示できません]

【0670】

実施例６に記載した方法に従って、実施例２３７（２）で得た化合物３１１を用い、表題化合物３１３及びその塩酸塩を得た。

化合物３１３（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．６５（ｍ，２Ｈ），０．６５−０．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０−１．０５（ｍ，１Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．９０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．７０−２．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．５５（ｍ，７Ｈ），３．６３（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２０．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２３９）

【0671】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−９−アミノ−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボキサミド（３１６）

（１）トリフルオロメタンスルホン酸（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−９−ニトロ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−イル（３１４）の合成

【0672】

【化234】

[この文献は図面を表示できません]

【0673】

実施例２２７（１）に記載した方法に従い、実施例２３８で得た化合物３１３（５４２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３１４（５３８ｍｇ，７９％）を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−９−ニトロ−２，３，３ａ，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボニトリル（３１５）の合成

【0674】

【化235】

[この文献は図面を表示できません]

【0675】

実施例２３３（２）に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物３１４（５３８ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３１５（３５０ｍｇ，８２％）を得た。

（３）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−９−アミノ−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−カルボキサミド（３１６）の合成

【0676】

【化236】

[この文献は図面を表示できません]

【0677】

上記（２）で得た化合物３１５（２９ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解し、亜鉛（１１２ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び塩化カルシウム（４ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、表題化合物３１６（３ｍｇ，８％）を得た。

化合物３１６（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．５０−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９５（ｍ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．６５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−２．００（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．５３（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．６５−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．６０（ｍ，７Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ）．

（実施例２４０）

【0678】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボチオアミド（３１７）の合成

【0679】

【化237】

[この文献は図面を表示できません]

【0680】

実施例１２２に記載した方法に従い、化合物７７およびイソプロピル イソチオシアネートを用い、表題化合物３１７およびその塩酸塩を得た。

化合物３１７（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４０−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．６５−１．００（ｍ，３Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，６Ｈ），１．４５−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８４（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．１２（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．４０（ｍ，８Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．８５−４．００（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．６８（ｍ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２４１）

【0681】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−［３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル］−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３１９）

（１）２−［［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］メチル］−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（３１８）の合成

【0682】

【化238】

[この文献は図面を表示できません]

【0683】

アルゴン雰囲気下、実施例６７で得た化合物７７（５４２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２，２−ビス（トリフルオロメチル）オキシラン（０．２５ｍＬ）を加え、６０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮し、表題化合物３１８の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（シクロプロピルメチル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−（トリフルオロメチル）プロピル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３１９）の合成

【0684】

【化239】

[この文献は図面を表示できません]

【0685】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物を用いて表題化合物３１９及びその塩酸塩（１２ｍｇ，２９％）を得た。

化合物３１９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．４５−０．７０（ｍ，２Ｈ），０．７０−０．９０（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．２５（ｍ，１Ｈ），１．３０−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．８０（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．７５（ｍ，７Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．３０（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２４２）

【0686】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−ネオペンチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３２０）の合成

【0687】

【化240】

[この文献は図面を表示できません]

【0688】

実施例１０６に記載した方法に従い、実施例１０６（２）で得た化合物１２７及びピバル酸を用い、表題化合物３２０及びその塩酸塩を得た。

化合物３２０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７８−０．９１（ｍ，０．３Ｈ），０．９１−１．０５（ｍ，０．７Ｈ），１．１０−２．００（ｍ，５．７Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．５６（ｍ，０．３Ｈ），２．８４−３．０３（ｍ，３．３Ｈ），３．１１−３．５７（ｍ，４．３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７０−３．７８（ｍ，０．７Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−５．００（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４３）

【0689】

［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１２，１２−ジフルオロ−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３２３）

（１）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエテノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３２１）の合成

【0690】

【化241】

[この文献は図面を表示できません]

【0691】

アルゴン雰囲気下、実施例５で得た化合物９（４７１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍＬ）、水（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸水銀（ＩＩ）（１．６ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流下で撹拌した。反応液を室温に戻し、チオ硫酸ナトリム五水和物（５ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液セライトろ過後、炭酸カリウムでｐＨ１１とし、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、セライトろ過後水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、白色アモルファスとして化合物３２１（９０ｍｇ，１９％）を得た。

（２）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１２，１２−ジフルオロ−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３２２）の合成

【0692】

【化242】

[この文献は図面を表示できません]

【0693】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物３２１（７０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１４２ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で３０分撹拌した。反応液にメタノール（５ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（５７ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３２２（２０ｍｇ，２６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４９−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１２−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．３７−２．６４（ｍ，３Ｈ），２．９７−３．２０（ｍ，３Ｈ），３．４６−３．９０（ｍ，４．６Ｈ），３．８２（ｓ，２．１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，０．３Ｈ），４．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１４．４Ｈｚ，０．３Ｈ），５．０６−５．１７（ｍ，０．７Ｈ），５．２３−５．３９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．７Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７７−６．９０（ｍ，１．４Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，０．３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，５Ｈ）．

（３）［（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１２，１２−ジフルオロ−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３２３）の合成

【0694】

【化243】

[この文献は図面を表示できません]

【0695】

実施例６に記載した方法に従い、上記(２)で得た化合物３２２（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３２３（９ｍｇ，４８％）およびその塩酸塩を得た。

化合物３２３（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０４−０．２０（ｍ，２Ｈ），０．４８−０．６３（ｍ，２Ｈ），０．８０−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６０−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．６８（ｍ，３Ｈ），２．９６−３．１８（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．９５（ｍ，３Ｈ），４．２８−４．４９（ｍ，０．４Ｈ），５．２０−５．３６（ｍ，１．６Ｈ），６．６０−６．７２（ｍ，０．４Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，０．８Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，１．８Ｈ），７．３２−７．５３（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４４）

【0696】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０，１２−ジオール（３２５）

（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１２−オール（３２４）の合成

【0697】

【化244】

[この文献は図面を表示できません]

【0698】

アルゴン雰囲気下、実施例２４３（１）で得た化合物３２１（１０７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（０．９ｍｏｌ／Ｌ，１．３ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流した。反応液に水（４ｍＬ）、過ほう酸ナトリウム四水和物（７０２ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３２４（４７ｍｇ，４３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．８３−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６３−１．８７（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．９３（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７３−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．７９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３４（ｍ，５Ｈ）．

（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０，１２−ジオール（３２５）の合成

【0699】

【化245】

[この文献は図面を表示できません]

【0700】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物３２４（２４ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３２５（１７ｍｇ，７４％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３２５（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ −０．０６−０．１４（ｍ，２Ｈ），０．３７−０．６３（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．８９（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．８０（ｍ，３Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１４．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６−３．７９（ｍ，４Ｈ），４．７１−４．８５（ｍ，１Ｈ），６．５６−６．６９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．２９（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４５）

【0701】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ，１２Ｓ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１２−フルオロ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３２６）の合成

【0702】

【化246】

[この文献は図面を表示できません]

【0703】

アルゴン雰囲気下、実施例２４４（２）で得た化合物３２５（１８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド・ＴＨＦ溶液（５０％，５１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３２６（１３ｍｇ，７１％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３２６（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６４（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．０３−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−３．０３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１８．３，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．６０（ｍ，３Ｈ），３．６２−３．７９（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝６．０，１０．５，５０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８９−５．０２（ｍ，１Ｈ），６．６１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９３−７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．３２（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４６）

【0704】

（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ，１２Ｒ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０，１２−ジオール（３２９）

（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１２−オン（３２７）の合成

【0705】

【化247】

[この文献は図面を表示できません]

【0706】

アルゴン雰囲気下、塩化オキサリル（５１μＬ，０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃冷下、ジメチルスルホキシド（６４μＬ，０．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、５分間撹拌した。反応液に実施例２４４（１）で得た化合物３２４（９５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．５ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（２５１μＬ，１．８ｍｍｏｌ）を一気に加え、１０分間−７８℃に保った後、徐々に室温まで昇温した。反応液にジクロロメタン（２０ｍＬ)を加えて反応液を薄め、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、白色アモルファスとして表題化合物３２７（６８ｍｇ，７０％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４７−０．６６（ｍ，３Ｈ），０．８５−１．０４（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．８９（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝１８．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝５．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８−３．８６（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６２−４．７０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３６（ｍ，５Ｈ）．

（２）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ，１２Ｒ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１２−オール（３２８）の合成

【0707】

【化248】

[この文献は図面を表示できません]

【0708】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物３２７（２４ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３２８（１１ｍｇ，４５％）および化合物３２４（４ｍｇ，１８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３６−０．５８（ｍ，３Ｈ），０．８１−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．９２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．５６（ｍ，３Ｈ），２．６６−２．７８（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，３Ｈ），３．４３−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），５．２３−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３４（ｍ，５Ｈ）．

（３）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ，１２Ｒ）−３−ベンジル−１４−（シクロプロピルメチル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−エポキシナフト［１，２−ｅ］インドール−１０，１２−ジオール（３２９）の合成

【0709】

【化249】

[この文献は図面を表示できません]

【0710】

実施例２２に記載の方法に従って、上記（２）で得た化合物３２８（１０ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３２９（４ｍｇ，３９％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３２９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．６３（ｍ，３Ｈ），０．７８−０．９６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，２Ｈ），1．９１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５−２．５８（ｍ，３Ｈ），２．６３−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝１８．３Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３１−３．４８（ｍ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．２９（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３３（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４７）

【0711】

［（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３３２）

（１）（１Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３０）の合成

【0712】

【化250】

[この文献は図面を表示できません]

【0713】

アルゴン雰囲気下、化合物７７（１４６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、ヨードソベンゼン（９７ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３３０（１０８ｍｇ，７４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１５（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７３−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０７−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄｔ，Ｊ＝５．２，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），１．９６−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．９８（ｍ，３Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），４．３６−４．４４（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．７４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３１）の合成

【0714】

【化251】

[この文献は図面を表示できません]

【0715】

アルゴン雰囲気下、上記（１）で得た化合物３３０（３６ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却しメチルリチウム・ジエチルエーテル溶液（１．０ｍｏｌ／Ｌ，０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３３１（２２ｍｇ，５８％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１６（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．８６（ｍ，１Ｈ），０．９７−１．１８（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．３４−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．８３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８−２．５９（ｍ，２Ｈ），２．７５−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝２．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（３）［（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３３２）の合成

【0716】

【化252】

[この文献は図面を表示できません]

【0717】

実施例５及び６に記載した方法に従って、上記(２)で得た化合物３３１（２９ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３３２（８ｍｇ，２１％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３３２（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．７１−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２．２５Ｈ），１．０５−２．１２（ｍ，７．７５Ｈ），２．２５−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．４８−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１１−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１２．９Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．３７−４．５０（ｍ，０．５Ｈ），４．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，９．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，１．５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．２２−７．５７（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４８）

【0718】

［（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３３４）

（１）（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−２−メチル−１０−メトキシ−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３３）の合成

【0719】

【化253】

[この文献は図面を表示できません]

【0720】

アルゴン雰囲気下、実施例２４７（２）で得た化合物３３１（３５ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、ヨードソベンゼン（３３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液にメタノール（３ｍＬ）、水素化ホウ素ナトリウム（１９ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３３３（２０ｍｇ，５６％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．４１−０．５６（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．８９（ｍ，２Ｈ），１．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．４５−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．００（ｍ，４Ｈ），３．１１−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．６２−６．６９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（２）［（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−３Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３−イル］（フェニル）メタノン（３３４）の合成

【0721】

【化254】

[この文献は図面を表示できません]

【0722】

実施例５及び６に記載した方法に従って、上記(１)で得た化合物３３３（２０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３３４（１３ｍｇ，５４％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３３４（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０３−０．１９（ｍ，２Ｈ），０．４０−０．５８（ｍ，２Ｈ），０．７１−１．８１（ｍ，１１Ｈ），１．８３−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４１（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．８０−４．０６（ｍ，０．５Ｈ），４．２２−４．８０（ｍ，１．５Ｈ），６．３１−６．７２（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２４９）

【0723】

（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−３−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３７）

（１）（１Ｓ，２Ｒ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３５）の合成

【0724】

【化255】

[この文献は図面を表示できません]

【0725】

アルゴン雰囲気下、２−臭化ナフタレン（２４９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却しｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．６３ｍｏｌ／Ｌ，６１３μＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で５分間撹拌した。−７８℃に冷却し反応液に実施例２４７（１）で得た化合物３３０（７３ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、−７８℃で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣにて精製し、無色油状物として表題化合物３３５（２３ｍｇ，２３％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ ０．０２−０．１８（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．５４（ｍ，２Ｈ），０．７２−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．９６−１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｄｔ，Ｊ＝３．０，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２２−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−３．００（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．９１（ｍ，４Ｈ）．

（２）（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−メトキシ−２−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３６）の合成

【0726】

【化256】

[この文献は図面を表示できません]

【0727】

実施例２４８（１）に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物３３５（２１ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ）を用い、無色油状物として表題化合物３３６（１１ｍｇ，５４％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ −０．０５−０．１７（ｍ，２Ｈ），０．３１−０．５３（ｍ，２Ｈ），０．６３−１．０１（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．５３−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２１−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，９．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）．

（３）（１Ｓ，２Ｓ，３ａＲ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＳ，１１ｃＳ）−１４−（シクロプロピルメチル）−１０−ヒドロキシ−３−メチル−２−（ナフタレン−２−イル）−１，２，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール（３３７）の合成

【0728】

【化257】

[この文献は図面を表示できません]

【0729】

実施例５８に記載した方法に従って、上記（２）で得た化合物３３６（１８ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３３７（７ｍｇ，３６％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３３７（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，３００ＭＨｚ）：δ −０．０８−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．２８−０．４２（ｍ，２Ｈ），０．５５−０．８２（ｍ，２Ｈ），１．０１−１．３３（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４１−２．５８（ｍ，２Ｈ），２．７７−３．１８（ｍ，６Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．９２（ｍ，４Ｈ）．

（実施例２５０）

【0730】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−［２−（ピリジン−２−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３３８）の合成

【0731】

【化258】

[この文献は図面を表示できません]

【0732】

実施例１０３（１）および実施例６に記載した方法に従い、化合物８１（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸２−（ピリジン−２−イル）エチルエステル（６０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３３８及びその塩酸塩（１７ｍｇ，４２％）を得た。

化合物３３８（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．０５−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．８５（ｍ，１２Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−５．００（ｍ，０．３Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．５０−８．５９（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）．

（実施例２５１）

【0733】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−［２−（ピリジン−３−イル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３３９）の合成

【0734】

【化259】

[この文献は図面を表示できません]

【0735】

実施例１０３（１）および実施例６に記載した方法に従い、化合物８１（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）及びメタン−４−スルホン酸２−（ピリジン−３−イル）エチルエステル（２９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３３９及びその塩酸塩（４．６ｍｇ，１７％）を得た。

化合物３３９（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８２−１．１１（ｍ，１Ｈ），１．１４−１．２５（ｍ，０．３Ｈ），１．４７−２．０５（ｍ，４．７Ｈ），２．１６−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．８２（ｍ，１２．３Ｈ），４．０２−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．３３（ｍ，０．７Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，５Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ）.

（実施例２５２）

【0736】

２−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］−１−フェニルエタノン（３４０）の合成

【0737】

【化260】

[この文献は図面を表示できません]

【0738】

実施例１０３（１）及び実施例１０４（４）に記載した方法に従い、化合物１２１（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及びフェナシルクロリド（１４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４０及びその塩酸塩を得た。

化合物３４０（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１３．２Ｈｚ，０．７Ｈ），４．７０−５．００（ｍ，１．３Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．３Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例２５３）

【0739】

２−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル）酢酸メチル（３４１）の合成

【0740】

【化261】

[この文献は図面を表示できません]

【0741】

実施例１０３（１）および実施例６に記載した方法に従い、化合物１２１（３０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ酢酸メチル（８μＬ，０．０８７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４１及びその塩酸塩（１７．９ｍｇ，６１％）を得た。

化合物３４１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７８−１．０７（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２５（ｍ，０．３Ｈ），１．５０−１．９３（ｍ，４．７Ｈ），２．１３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０９（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．５５（ｍ，５．６Ｈ），３．６２−３．８１（ｍ，１．７Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．４０−４．５１（ｍ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，５Ｈ）.

（実施例２５４）

【0742】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３４２）の合成

【0743】

【化262】

[この文献は図面を表示できません]

【0744】

実施例１２及び実施例１０４（４）に記載した方法に従い、化合物１２１（３０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２−（メチルスルホニル）エタン（１３ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４２及びその塩酸塩を得た。

化合物３４２（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，５Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），３．１０−３．６０（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．９５（ｍ，６Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２５５）

【0745】

３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロパナミド（３４４）

（１）３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロパナミド（３４３）の合成

【0746】

【化263】

[この文献は図面を表示できません]

【0747】

アルゴン雰囲気下、化合物８１（２０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）／メタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、アクリルアミド（５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加え、２２時間還流した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物を分取ＴＬＣで精製後、表題化合物（１５．６ｍｇ，６７％）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７４−１．１５（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．００−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．８２（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，６．２Ｈ），３．５１−３．７６（ｍ，２．４Ｈ），３．６９（ｓ，１．２Ｈ），３．７９（ｓ，１．８Ｈ），４．１５−４．３３（ｍ，０．８Ｈ），４．７６−４．８６（ｍ，０．６Ｈ），５．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），６．６９−６．７４（ｍ，１．２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．４Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．６Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）.

（２）３−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−３−ベンゾイル−１０−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル］プロパナミド（３４４）の合成

【0748】

【化264】

[この文献は図面を表示できません]

【0749】

実施例６に記載した方法に従い、上記（１）で得た化合物３４３（１５．６ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）を用い、表題化合物３４４及びその塩酸塩（２．３ｍｇ，１４％）を得た。

化合物３４４（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．９５（ｍ，５Ｈ），２．０８−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．９２（ｍ，４Ｈ），３．０９−３．８０（ｍ，９．３Ｈ），３．８８−３．９９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．３１（ｍ，０．７Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３４−７．５４（ｍ，５Ｈ）.

（実施例２５６）

【0750】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３４５）の合成

【0751】

【化265】

[この文献は図面を表示できません]

【0752】

実施例１０７に記載した方法に従い、化合物８１（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）オキシラン（０．１ｍＬ）を用いて表題化合物３４５及びその塩酸塩（１０ｍｇ，２６％）を得た。

化合物３４５（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．８０−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．５０−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．８０−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．９５（ｍ，６．３Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．６０−４．９０（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３６−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２５７）

【0753】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシヘキシル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３４６）の合成

【0754】

【化266】

[この文献は図面を表示できません]

【0755】

実施例１０７に記載した方法に従い、化合物８１（３０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−２−ブチルオキシラン（０．１ｍＬ）を用いて表題化合物３４６及びその塩酸塩（１０ｍｇ，２７％）を得た。

化合物３４６（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．０５（ｍ，４Ｈ），１．１０−１．９５（ｍ，１１Ｈ），２．１０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．７５−３．００（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．８０（ｍ，５Ｈ），３．９０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．２０−４．３０（ｍ，０．７Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，０．３Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０−７．５０（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２５８）

【0756】

［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−ヒドロキシ−１４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ，３ａＨ，１１ｃＨ）−イル］（フェニル）メタノン（３４７）の合成

【0757】

【化267】

[この文献は図面を表示できません]

【0758】

実施例１０３（１）及び実施例１０７に記載した方法に従い、化合物１２１（２４ｍｇ，０．０４７ｍｍｏｌ）及びトルエン−４−スルホン酸（３−メチルオキセタン−３−イル）メチルエステル（１８ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４７を得た。

化合物３４７（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７５−１．７８（ｍ，９Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．３２（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８５−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．７２（ｍ，１．７Ｈ），４．１４−４．２６（ｍ，０．６Ｈ），４．２６−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４３−４．５３（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，０．７Ｈ），５．７４（ｂｒ ｓ，０．３Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．３Ｈ），６．５４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，０．７Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，０．７Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．３Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，０．７Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，５Ｈ）．

（実施例２５９）

【0759】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−１０−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−３（２Ｈ）−カルボキサミド（３４８）の合成

【0760】

【化268】

[この文献は図面を表示できません]

【0761】

実施例１２２に記載した方法に従い、化合物１３０（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）及びイソプロピルイソシアネート（５μＬ，０．０５ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４８及びその塩酸塩（１０ｍｇ，３９％）を得た。

化合物３４８（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−０．８５（ｍ，１Ｈ），０．８５−１．０５（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．３０（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．１５（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．

（実施例２６０）

【0762】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエチル）−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３４９）の合成

【0763】

【化269】

[この文献は図面を表示できません]

【0764】

実施例１６４に記載した方法に従い、化合物１３０（２０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３４９及びその塩酸塩（１０ｍｇ，３９％）を得た。

化合物３４９（フリー塩基） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ０．７０−０．８５（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．７０（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．７０−３．２０（ｍ，８Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６０−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６６（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，１Ｈ）．

（実施例２６１）

【0765】

（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３５１）

（１）（２Ｓ）−１−［（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１０−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１４−イル）プロパン−２−オール（３５０）の合成

【0766】

【化270】

[この文献は図面を表示できません]

【0767】

実施例１０７及び実施例１０６（４）に記載した方法に従い、化合物１２７（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−）−プロピレンオキサイド（１ｍＬ）を用いて表題化合物の粗体を得た。

（２）（１Ｓ，５ａＳ，６Ｒ，１１ｂＲ）−１４−（（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル）−３−（ピリジン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，６，７，１１ｃ−オクタヒドロ−１Ｈ−６，１１ｂ−（イミノエタノ）−１，５ａ−メタノナフト［１，２−ｅ］インドール−１０−オール（３５１）の合成

【0768】

【化271】

[この文献は図面を表示できません]

【0769】

実施例１６４に記載した方法に従い、上記（１）で得た粗生成物（２８．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリジン（１１μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物３５１（７．２ｍｇ，２２％）及びその塩酸塩を得た。

化合物３５１（塩酸塩） ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ １．００−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−１．７６（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．８５−２．９６（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４１−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．７８−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９８−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．５４−４．６２（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０３（ｍ，１Ｈ）.

（実施例２６２）

【0770】

（１）オピオイド受容体機能試験
本発明化合物のμ、δおよびκオピオイド受容体に対する機能活性を調べた。
方法：Ｌａｎｃｅ Ｕｌｔｒａ ｃＡＭＰ ｋｉｔ （パーキンエルマー社）を用い、所定の方法に従って実施した。アゴニスト活性の評価では、各オピオイド受容体（δ、μおよびκ）発現ＣＨＯ細胞と被験化合物をそれぞれ１０μＭ フォルスコリン存在下にて、アッセイバッファー（１×ＨＢＳＳ，１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，２５０ｍＭ ＩＢＭＸ（Ｉｓｏｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｈｉｎｅ），７．５％ ＢＳＡ）中で３０分間反応させた。続けて、キット中のｃＡＭＰ検出試薬を添加し、１時間後にＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（パーキンエルマー社）を用いて時間分解蛍光測定を行った。６６５ｎｍの蛍光値から被験化合物の用量反応曲線を求め、ＥＣ_５０値およびＥ_ｍａｘ値を算出した。Ｅ_ｍａｘ値は各対照薬（δ：ＳＮＣ８０、μ：ＤＡＭＧＯ、κ：Ｕ−６９５９３）の最大反応を１００％とした時の、被験化合物の最大反応の割合で求めた。
（２）結果
表２４〜２６にその結果を記載する。

ＳＮＣ８０：
（＋）−４−［（α Ｒ）−α−（（２Ｓ，５Ｒ）−４−アリル−２，５−ジメチル−１−ピペラジニル）−３−メトキシベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド

ＤＡＭＧＯ：
［Ｄ−Ａｌａ^２，Ｎ−ＭｅＰｈｅ^４，Ｇｌｙ−ｏｌ］ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎ

Ｕ−６９５９３：
（＋）−（５α，７α，８β）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［４．５］デシ−８−イル］ベンゼンアセトアミド

【0771】

【表24】

[この文献は図面を表示できません]

【0772】

【表25】

[この文献は図面を表示できません]

【0773】

【表26】

[この文献は図面を表示できません]

【0774】

^１）：塩酸塩を用いた。
Ｎ．Ｃ．：最高濃度（１０μＭ）において最大反応に達していなかったため、ＥＣ_５０値は算出しなかった。
^ａ：最高濃度において最大反応に達していなかったため、参考値として最高濃度での反応率を示した。

表２４〜２６に示すとおり、本発明の化合物は、オピオイドδ受容体に対して強力なアゴニスト活性を有することが確認された。

（実施例２６３）

【0775】

（１）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。被験化合物（３ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与 ２０分後に ０．６% 酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与し、その５分後から２０分間に発現するライジング数を計測した。溶媒投与群のライジング数に対する被検化合物投与群のライジング抑制率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）により鎮痛作用を評価した。
（２）結果
その結果を表２７に記載する。

【0776】

【表27】

[この文献は図面を表示できません]

【0777】

１）塩酸塩を用いた。
２）ライジング抑制作用は、抑制率に従って以下のように分類した。
≧９０％：＋＋＋、７０≦％＜９０：＋＋、５０≦％＜７０：＋

表２７に示すとおり、本発明の化合物は、強力な鎮痛作用を示すことが確認された。