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特許6063909新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6063909

(24)【登録日】2016年12月22日

(45)【発行日】2017年1月18日

(54)【発明の名称】新しいチオクロメノ［２，３−ｃ］キノリン−１２−オンの誘導体、調製方法及びその応用

(51)【国際特許分類】

C07D 495/04 20060101AFI20170106BHJP

A61P 35/00 20060101ALI20170106BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/4365 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/5377 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/541 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/4545 20060101ALI20170106BHJP

A61K 31/444 20060101ALI20170106BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20170106BHJP

【ＦＩ】

C07D495/04 111

C07D495/04CSP

A61P35/00

A61P35/02

A61K31/4365

A61K31/496

A61K31/5377

A61K31/541

A61K31/4545

A61K31/444

A61P43/00 111

【請求項の数】9

【全頁数】58

(21)【出願番号】特願2014-220347(P2014-220347)

(22)【出願日】2014年10月29日

(65)【公開番号】特開2015-151396(P2015-151396A)

(43)【公開日】2015年8月24日

【審査請求日】2014年10月31日

(31)【優先権主張番号】14/180,707

(32)【優先日】2014年2月14日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】512297538

【氏名又は名称】國防醫學院

(74)【代理人】

【識別番号】100082418

【弁理士】

【氏名又は名称】山口朔生

(72)【発明者】

【氏名】黄旭山

(72)【発明者】

【氏名】于大雄

(72)【発明者】

【氏名】陳宗志

【審査官】谷尾忍

(56)【参考文献】

【文献】米国特許出願公開第２０１３／０１０２５９８（ＵＳ，Ａ１）

【文献】米国特許出願公開第２００９／０１１１９８７（ＵＳ，Ａ１）

【文献】特開平０９−１４３１６６（ＪＰ，Ａ）

【文献】特開昭６０−０４２３６７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 NASR,M. et al，Synthesis of benzo-benzothiopyranoquinolines (pyridobenzothioxanthones) as possible schistosomicidal and antitumor agents，Pharmazie，１９７８年，Vol.33, No.7，p.424-6

【文献】 CROISY-DELCEY,M. et al，Synthesis of 11-aminosubstituted 6,8-dimethyl-12H-[1]-benzo[5,6]thiopyrano- [2,3-c]quinolin-12-ones as benzo analogs of lucanthone，Heterocycles，１９９１年，Vol.32, No.10，p.1933-45

【文献】 CHEN,T. et al，Structure-based hybridization, synthesis and biological evaluation of novel tetracyclic heterocyclic azathioxanthone analogues as potential antitumor agents，European Journal of Medicinal Chemistry，２０１４年９月１６日，p.1-13，[online],[平成２７年８月２１日検索],インターネット<URL:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S022352341400868X>

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ４９５／０４

Ｃ０７Ｄ２１５／５０

Ａ６１Ｋ３１／４３６５

Ａ６１Ｋ３１／４４４

Ａ６１Ｋ３１／４５４５

Ａ６１Ｋ３１／４９６

Ａ６１Ｋ３１／５３７７

Ａ６１Ｋ３１／５４１

Ａ６１Ｋ３１／４７

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式１で表される化合物であって、

【化1】

式中、Rは次に掲げる置換基から成るグループからの選択となる、化合物、
i) ハロゲノ基、アミノ基及びヒドロキシ基のうちのいずれか一つ；
ii) NH(CH₂)_nH、又は、NH(CH₂)_nHの直鎖状アルキル基部分が側鎖を有するアルキル基、アミノ基を有するアルキル側鎖又はヒドロキシ基を有するアルキル側鎖により置換された基、のいずれか一つ、ここにおいて、1 ≦ n ≦ 10；
iii) O(CH₂)_nH、N(CH₃)₂及びNH(CH₂)_nNH(CH₂)_nOHのうちのいずれか一つ、ここにおいて、1 ≦ n ≦ 10；
iv) C₃₋₁₂含N環式アルキル基及び、O、S、Nから選んだ1個から3個のヘテロ原子を含み、オルト、メタ、パラの位置の置換基は、ヒドリル基、(CH₂)_nアルキル基、(CH₂)_nヒドロキシ基、(CH₂)_nC₃₋₁₂環式アルキル基、(CH₂)_nC₃₋₁₂含N環式アルキル基、(CH₂)_nベンゼン環、アルデヒド基及び(CH₂)_nCOC₃₋₁₂含N環アルキル基、のうちのいずれから個別に選択された複素環基群のいずれか一つで、ここにおいて、1 ≦ n ≦ 10；
v) NH(CH₂)_nR₁、0 ≦ n ≦ 10、ここにおいてR₁は、N(CH₃)₂、N(NH₂)₂、NH(CH₂)_nH、又は、NH(CH₂)_nHの直鎖状アルキル基部分が側鎖を有するアルキル基、アミノ基を有するアルキル側鎖又はヒドロキシ基を有するアルキル側鎖により置換された基、のいずれか一つから選択される；
vi) NH(CH₂)_nR₂、0 ≦ n ≦ 10、ここにおいてR₂は、ベンゼン環、C₃₋₁₂環式アルキル基及び、O、S、Nから選んだ1個から3個のヘテロ原子を含み、オルト、メタ、パラの位置の置換基は、メトキシ基、アミノ基、ベンゼン環、置換C1−C3分枝鎖アルキル基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基及びC₃₋₁₂複素環（C₃₋₁₂複素環は、O、S、Nから選んだ1個から3個のヘテロ原子を含む）から選択される複素環基群のいずれか一つ；
又はそれらの医薬学的に許容できる塩、立体異性体又は鏡像異性体。

【請求項2】

請求項1記載の化合物において、置換基i)− vi)は、塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジメチルアミノ、ピペラジン−1−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−エチルピペラジン−1−イル、4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−イル、4−ベンジルピペラジン −1−イル、4−フェニルピペラジン −1−イル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジン−1−イル、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、4−ベンジルピペリジン−1−イル、[1,4'−ビピペリジン]−1'−イル、4−(3−(ピペリジン−4−イル)プロピル、ピロリジン−1−イル、2−オキソピペリジン −1−イル、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンタン−3−イル−アミノ基、(2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ基、(2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ基、エタノールアミノ基、プロパノールアミノ基、ペンタノールアミノ、(1−ヒドロキシブタン −2−イル)アミノ基、(4−メチルペンタン−2−イル)アミノ基、(2−アミノエチル)アミノ基、(2−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ基、(2−モルフォリノエチル)アミノ基、(3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ基、(3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ基、(3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ基、(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ基、シクロヘキシルアミノ基、(1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ基、(チオフェン−2−イルメチル)アミノ基、(シクロヘキシルメチル)アミノ基、ベンジルアミノ基、(ピリジン−2−イルメチル)アミノ基、(ベンゾ[d][1,3] ジオキソール−5−イルメチル)アミノ基、(2−メトキシベンジル)アミノ基、(3,4−ジメトキシベンジル)アミノ基、フェネチルアミノ基、(4−メトキシフェネチル)アミノ基、(4−アミノフェネチル)アミノ基、グアニジン及びピペリジン−1−イル−アミノ、により構成されるグループから選択される、化合物。

【請求項3】

請求項1記載の化合物または医薬学的に許容可能なその塩類において、当該化合物は、
6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−ヒドロキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−メトキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−ジメチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン12オン、
6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−モルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−チオモルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−([1,4'−ビピペリジン]−1'−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(3−(ピペリジン−4−イル) プロピル) ピペリジン−1−イル−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(2−オキソピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−メチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−エチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−プロピルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ブチルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−イソブチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ペンタン−3−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(2−エタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(3−プロパノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(5−ペンタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((1−ヒドロキシブタン −2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((2−アミノエチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−((2−ヒドロキシエチル)アミン)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−モルフォリノエチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ベンジルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((ベンゾ[d][1,3] ジオキソール−5−イルメチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−メトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(フェネチルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メトキシフェネチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((4−アミノフェネチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
2−(10−クロロ−12−オキソ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−6−イル) グアニジン、
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
及びそれらの塩類、というグループから選択される、化合物。

【請求項4】

治療効果が見込める量の請求項1の化合物と、少なくとも一つの医薬学的に許容可能なキャリアー剤、希釈剤または賦形剤と、を含む医薬組成物。

【請求項5】

治療効果が見込める量の請求項1の化合物のいずれかを含む、Ｉ型トポイソメラーゼ活性を抑制するための医薬組成物。

【請求項6】

治療効果が見込める量の請求項1の化合物のいずれかを含む、II型トポイソメラーゼ活性を抑制するための医薬組成物。

【請求項7】

治療効果が見込める量の請求項1の化合物のいずれかを含む、癌治療のための医薬組成物。

【請求項8】

前記癌は、白血病、非小細胞肺癌、大腸癌、中枢神経癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

請求項１記載の化合物を製造する方法であって、
(1) イサチン、2−((4−クロロフェニル)チオ)酢酸及び酢酸ナトリウムを混合し、150 ℃で1時間反応させ、完全に反応させた後の混合液を冷却後、酢酸を加えて得た沈殿物を、さらに酢酸、水、ノルマルヘキサンで洗浄し、化合物2（3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸）を得る工程と、
(2) 化合物2（3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸）をオキシ塩化リンに溶かして150 ℃で48時間反応させ、冷卻後に混合物を0℃の水中に入れ、濾過して得た沈殿物を10%炭酸水素ナトリウム溶液に入れて1時間攪拌し、沈殿物を収集してから水で洗い、粗生成物をジクロロメタンで結晶化させ、化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）を得る工程と、を含み、
(3) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）をDMFに溶かし、濃塩酸を加えて還流させ、6時間後、濃塩酸を滴下して、さらに12時間還流させてから、混合物を真空脱水し、水を加えて濾過した後、粗生成物をエタノールで洗浄し、化合物4（10−クロロ−6−ヒドロキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン）を得る工程、
(4) メタノールの中に懸濁させた化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）とメタノールメトキシドを16時間還流し、冷却後に溶剤を除去して濾過後、エタノールとノルマルヘキサンで洗浄し、化合物5（10−クロロ−6−メトキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）を得る工程、
(5) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）、及び第二級アミンと炭酸ナトリウムをDMSOに溶かし、10時間還流させ、反応物に氷水を加え、濾過して沈殿物得た後、水とメタノールで洗浄して化合物6−21：
10−クロロ−6−ジメチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン12オン、
6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−モルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−チオモルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−([1,4'−ビピペリジン]−1'−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(3−(ピペリジン−4−イル) プロピル) ピペリジン−1−イル−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン
10−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、及び
10−クロロ−6−(2−オキソピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、のいずれか
を得る工程、又は、
(6) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）をDMSOに溶かし、第一級アミンを加え、8時間還流させてから冷却後、反応物に水を加え、濾過して沈殿物を得た後、水とメタノールで洗浄して化合物N1−N34：
10−クロロ−6−メチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−エチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−プロピルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ブチルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−イソブチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ペンタン−3−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(2−エタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(3−プロパノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(5−ペンタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((1−ヒドロキシブタン −2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((2−アミノエチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−((2−ヒドロキシエチル)アミン)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−モルフォリノエチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−ケトン、
10−クロロ−6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ベンジルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((ベンゾ[d][1,3] ジオキソール−5−イルメチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−メトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(フェネチルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メトキシフェネチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((4−アミノフェネチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
2−(10−クロロ−12−オキソ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−6−イル) グアニジン、及び
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、のいずれかを得る工程のいずれかを含む、方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、抗癌剤、特にチオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オンの誘導体、その抗癌性応用及び評価の分野に属する。

【背景技術】

【0002】

ほとんどの生物体中において、テロメア（染色体末端）を伸長させ、維持するには、テロメラ-ゼ（telomerase）が必須である。テロメラ-ゼは一種のリボ核酸分解酵素で、RNAとタンパク質構成要素から成る複合体である。テロメラ-ゼ構成要素の重要な部分はすでに判明しており、ヒトテロメラ-ゼは、逆転写活性をもつヒトテロメラ-ゼ逆転写酵素（human telomerase reverse transcriptase, hTERT）、鋳型となるヒトテロメラ-ゼRNA構成要素（human telomerase RNA component、hTERC）、そしてテロメラ-ゼと結合するヒトテロメラ-ゼタンパク（human telomerase-associated protein）、p23、hsp90、hsp40、hsp70 などのサブユニットから構成されている。

【0003】

多くの研究によると、ヒトテロメラ-ゼ活性は生殖細胞（germ cell）、造血細胞、一部の幹細胞（stem cell）、ほとんどの不死化細胞（immortalized cell）、ほぼすべての腫瘍細胞など、高度の増殖能力を有する細胞にのみ存在する。一般的には、体細胞はテロメラ-ゼ活性を有さないので、細胞分裂を繰り返すごとにテロメアが短縮することから、これは細胞分裂の回数を判断する細胞分裂時計（mitotic clock）となる。テロメアが一定の長さまで短縮すると、細胞分裂が停止して老化の段階に入り、この段階で一定期間を経て細胞死するが、この期間をM1期（mortality stage 1）という。もしM1期において、細胞内で腫瘍抑制遺伝子（tumor suppressor gene）が突然変異を起こすと（例：p53経路及びRb）、細胞は老化の段階を超えて細胞分裂を繰り返すことになるが、この期間をM2期（mortality stage 2）という。この時期にテロメラ-ゼ活性が存在しなければ、テロメアは染色体末端が複製されないので染色体は不安定化し、細胞は遺伝子情報を完全に伝えることができなくなり、細胞死する。よってM2 期は危険期（crisis）とも呼ばれる。ほとんどの細胞はM2期に死亡するが、テロメラ-ゼ活性が存在し続けるわずかな細胞だけは分裂を繰り返し、不死化細胞（または癌細胞）と化する。

【0004】

一般的には、活性化したテロメラ-ゼは末端部分の複製を促してテロメア長さを維持して細胞老化を抑制する、或いはテロメラ-ゼ活性を除去、抑制すれば、癌細胞の分裂を抑えると見られ、いずれも細胞の不死化、癌化と深く関連していると考えられている。以上をまとめると、正常なヒトの細胞はテロメラ-ゼ活性を有していないので、テロメラ-ゼ活性を抑制する薬物によりテロメラ-ゼに対して抑制作用がかけられると、正常な細胞の生理状況に対する影響はないが、活性を抑制する薬剤は癌細胞の増殖能力を抑制することから、テロメラ-ゼを抗癌剤の標的とするテロメラ-ゼ活性抑制剤は癌治療薬とするための潜在的可能性を有していることになる。

【0005】

癌の症状はDNAの異常な増殖に起因する。よって癌細胞のDNAを標的に治療を行い、正常な細胞のDNAには害を与えないことが望ましいが、正常な細胞のDNAと癌細胞のDNAを区別して治療を行うのは難しい。それゆえに、正常な細胞のDNAと癌細胞のDNAの特性の違いを踏まえ、癌細胞のDNAだけを攻撃する「標的治療」に、他の化学療法や放射線療法を結びつければ、副作用を大幅に抑え、よりよい治療効果を得ることが可能となる。これが、標的治療が癌治療研究の分野で大いに注目されているゆえんである。トポイソメラ-ゼ（topoisomerase）は、DNAの複製過程で不可欠の役割を演じていることから、最近の癌標的治療における標的となっている。

【0006】

カンプトテシンは、Ｉ型トポイソメラ-ゼを抑制する最初の低分子医薬品であるが、欠点が多く、臨床医療で用いることができない。例えば、ラクトン環（lactone ring）は人体内部のpHでは水に溶けてヒドロキシカルボン酸（hydroxycarboxylate）に変わり、血清アルブミンと結合してＩ型トポイソメラ-ゼ抑制作用が失われる。camptothecin-Top I-DNAの三者複合体は非共有結合なので構造的に不安定である。カンプトテシンは水溶性が悪いため、生物学的利用能（bioavailability）が優れない。細胞膜上のp-glycoprotein（MDR1, ABCB1）排出ポンプが、薬物を細胞外に押し出す。そしてもっと大事なのが、腫瘍細胞がカンプトテシン及びその誘導体に対して薬剤抵抗性をもち、副作用を起こすことである。後に、カンプトテシンに較べて水溶性に優れた半合成（semi-synthetic）薬、すなわち、1996年に米国食品役物管理局（FDA）によって承認された、卵巣癌治療向けのTopotecan（Hycamtin：登録商標）、及び結腸癌治療向けのIrinotecan（Camptosar：登録商標）が発売されているが、臨床試験や治験で行き詰まっている。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0007】

本発明は、癌治療薬の開発におけるトポイソメラ-ゼ活性抑制剤の重要性に鑑みて改良と研究を重ねた結果として、チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オンの誘導体、その調製方法及びその応用を教示する。

【課題を解決するための手段】

【0008】

本発明の目的である化学式１の化合物において、

【0009】

【化1】

【0010】

本発明の目的を達成するため、置換基i)- vi)は、次から選択可能である。塩素、ヒドロキシ基、メトキシ基、ジメチルアミノ、ピペラジン-1-イル、4-メチルピペラジン-1-イル、4-エチルピペラジン-1-イル、4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジン-1-イル、4-ベンジルピペラジン -1-イル、4-フェニルピペラジン -1-イル、モルフォリノ、チオモルフォリノ、ピペリジン-1-イル、4-ヒドロキシピペリジン-1-イル、4-ベンジルピペリジン-1-イル、[1,4'-ビピペリジン]-1'-イル、4-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル、ピロリジン-1-イル、2-オキソピペリジン -1-イル、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ペンタン-3-イル-アミノ基、(2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ基、(2-(ジエチルアミノ)エチル)アミノ基、エタノ-ルアミノ基、プロパノ-ルアミノ基、ペンタノ-ルアミノ、(1-ヒドロキシブタン -2-イル)アミノ基、(4-メチルペンタン-2-イル)アミノ基、(2-アミノエチル)アミノ基、(2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ基、(2-モルフォリノエチル)アミノ基、(3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ基、(3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ基、(3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ基、(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ基、シクロヘキシルアミノ基、(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ基、(チオフェン-2-イルメチル)アミノ基、(シクロヘキシルメチル)アミノ基、ベンジルアミノ基、(ピリジン-2-イルメチル)アミノ基、(ベンゾ[d][1,3] ジオキソ-ル-5-イルメチル)アミノ基、(2-メトキシベンジル)アミノ基、(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ基、フェネチルアミノ基、(4-メトキシフェネチル)アミノ基、(4-アミノフェネチル)アミノ基、グアニジン及びピペリジン-1-イル-アミノ、により構成されるグル-プ。

【0011】

本発明の目的を達成するため、当該化合物は次に掲げるグル-プ、化合物2-21及びN1-N34、から選択する。
6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10-クロロ-6-ヒドロキシ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-メトキシ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-ジメチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン12オン、
6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-モルフォリノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-チオモルフォリノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(4-(3-(ピペリジン-4-イル) プロピル) ピペリジン-1-イル-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(2-オキソピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-メチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-エチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-プロピルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-(ブチルアミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-イソブチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(ペンタン-3-イル-アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(2-エタノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(3-プロパノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(5-ペンタノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((1-ヒドロキシブタン -2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-((2-アミノエチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミン)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2-モルフォリノエチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(シクロヘキシルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((チオフェン-2-イルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-(ベンジルアミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-((ベンゾ[d][1,3] ジオキソ-ル-5-イルメチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((2-メトキシベンジル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((3,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-(フェネチルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
10-クロロ-6-((4-メトキシフェネチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
6-((4-アミノフェネチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
2-(10-クロロ-12-オキソ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-6-イル) グアニジン、
10-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル-アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン、
及びそれらの塩類。

【0012】

本発明の別の目的として、治療効果が見込める量の上述の化合物と、少なくとも一つの医薬学的に許容可能なキャリアー剤、希釈剤または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供することがある。

【0013】

本発明の別の目的として、治療効果が見込める量の上述の化合物のいずれかを含む、Ｉ型トポイソメラーゼ活性を抑制するための医薬組成物を製造するためである。

【0014】

本発明の別の目的として、治療効果が見込める量の上述の化合物のいずれかを含む、II型トポイソメラーゼ活性を抑制するための医薬組成物を製造するためである。

【0015】

本発明の別の目的として、上述の化合物の用途を提供することがあり、その用途とは、癌治療のための医薬組成物を製造するためである。

【0016】

上述の目的を達成するため、癌の種類は、大腸癌、中枢神経癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌からなる群から選ぶ。

【0017】

本発明の別の目的として、次に示すごとく、「特許請求の範囲・請求項1」にいう化合物の製造方法を提供することがある。
(1) イサチン、2−((4−クロロフェニル)チオ)酢酸及び酢酸ナトリウムを混合し、150 ℃で1時間反応させ、完全に反応させた後の混合液を冷却後、酢酸を加えて得た沈殿物を、さらに酢酸、水、ノルマルヘキサンで洗浄し、化合物2（3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸）を得る工程と、
(2) 化合物2（3−((4−クロロフェニル)チオ)−2−ヒドロキシキノリン−4−カルボン酸）をオキシ塩化リンに溶かして150 ℃で48時間反応させ、冷卻後に混合物を0℃の水中に入れ、濾過して得た沈殿物を10%炭酸水素ナトリウム溶液に入れて1時間攪拌し、沈殿物を収集してから水で洗い、粗生成物をジクロロメタンで結晶化させ、化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）を得る工程と、を含み、
(3) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）をDMFに溶かし、濃塩酸を加えて還流させ、6時間後、濃塩酸を滴下して、さらに12時間還流させてから、混合物を真空脱水し、水を加えて濾過した後、粗生成物をエタノールで洗浄し、化合物4（10−クロロ−6−ヒドロキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン）を得る工程、
(4) メタノールの中に懸濁させた化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）とメタノールメトキシドを16時間還流し、冷却後に溶剤を除去して濾過後、エタノールとノルマルヘキサンで洗浄し、化合物5（10−クロロ−6−メトキシ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）を得る工程、
(5) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）、及び第二級アミンと炭酸ナトリウムをDMSOに溶かし、10時間還流させ、反応物に氷水を加え、濾過して沈殿物得た後、水とメタノールで洗浄して化合物6−21：
10−クロロ−6−ジメチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−エチルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(2−ヒドロキシエチル) ピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン12オン、
6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−フェニルピペラジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−モルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−チオモルフォリノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(4−ベンジルピペリジン−1−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−([1,4'−ビピペリジン]−1'−イル)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(4−(3−(ピペリジン−4−イル) プロピル) ピペリジン−1−イル−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン
10−クロロ−6−(ピロリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、及び
10−クロロ−6−(2−オキソピペリジン−1−イル)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、のいずれか
を得る工程、又は、
(6) 化合物3（6,10−ジクロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン）をDMSOに溶かし、第一級アミンを加え、8時間還流させてから冷却後、反応物に水を加え、濾過して沈殿物を得た後、水とメタノールで洗浄して化合物N1−N34：
10−クロロ−6−メチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−エチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c]キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−プロピルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ブチルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−イソブチルアミノ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(ペンタン−3−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(2−エタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(3−プロパノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(5−ペンタノールアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((1−ヒドロキシブタン −2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((2−アミノエチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−((2−ヒドロキシエチル)アミン)エチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−モルフォリノエチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3−((2−ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−ケトン、
10−クロロ−6−((2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(シクロヘキシルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((1−ベンジルピペリジン−4−イル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((チオフェン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((シクロヘキシルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−(ベンジルアミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((ピリジン−2−イルメチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((ベンゾ[d][1,3] ジオキソール−5−イルメチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((2−メトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((3,4−ジメトキシベンジル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−(フェネチルアミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
10−クロロ−6−((4−メトキシフェネチル)アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
6−((4−アミノフェネチル)アミノ)−10−クロロ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オン、
2−(10−クロロ−12−オキソ−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−6−イル) グアニジン、及び
10−クロロ−6−(ピペリジン−1−イル−アミノ)−12H−チオクロメノ[2,3−c] キノリン−12−オンのいずれかを得る工程のいずれかを含む、方法。

【図面の簡単な説明】

【0018】

【図1】チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オンの誘導体を科学的に合成するときの反応プロセス。

【図2】化合物5、7、8、16、19とCPT（カンプトテシン）25、50 μMが、Ｉ型トポイソメラ-ゼ（TOP I）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。

【図3】化合物N2、N7、N8、N9、N14-N19、N25とCPT、50 μMが、Ｉ型トポイソメラ-ゼ（TOP I）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。，

【図4】化合物7、N7、N14、N15、N18、N19、N25とCPT、1-50 μMが、Ｉ型トポイソメラ-ゼ（TOP I）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。

【図5】化合物5、7、8、16、19とVP-16（etoposide、エトポシド、対照群として用いる）、25、50 μMが、II型トポイソメラ-ゼ（TOP II）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。

【図6】化合物N2、N7、N8、N9、N14-N19、N25とVP-16、50μMが、Ｉ型トポイソメラ-ゼ（TOP II）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。

【図7】化合物7、N7、N8、N14、N15、N18、N19とVP-16、1-50 μMが、Ｉ型トポイソメラ-ゼ（TOP II）に作用したときのDNA螺旋巻き戻し効果。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本文書に用いる技術的、科学的用語は、別途定義されている場合を除き、その用語が属する領域で通常の技能を有する者が共通して保持する認識に基づいて解釈する。

【0020】

【0021】

「治療」、「治療において」、及びこれらに類する言葉は、患者を煩わしている病状またはその病状によりもたらされるすべての症状を緩和、改善、減少または好転させる方法、及びその病状または現在の症状を予防する方法を指す。

【0022】

「薬学的に許容可能」とは、物質または組成物が、調合される他の成分との間に相容性があり、患者に対し無害であることを指す。

【0023】

本発明の組成物は、この技能に習熟した者が有している技術を用い、上述のラクトバチルス分離株と薬学的に許容可能な担体としてのキャリア-剤（pharmaceutically acceptable vehicle）を用いて、本発明組成物の剤形とする。剤形としては、液剤（solution）、乳剤（emulsion）、懸濁剤（suspension）、散剤（powder）、錠剤（tablet）、丸剤（pill）、ドロップ剤（lozenge）、トロ-チ剤（troche）、咀嚼剤（chewing gum）、カプセル剤（slurry）、及び類似の剤形または本発明に適する他の剤形が考えられるが、この限りではない。

【0024】

そのうち、薬学的に許容可能なキャリア-剤は、液剤（solution）、乳剤（emulsion）、懸濁剤（suspension）、分解剤（decomposer）、結着剤（binding agent）、賦形剤（excipient）、安定剤（stabilizing agent）、キレ-ト剤（chelating agent）、希釈剤（diluent）、ゲル化剤（gelling agent）、防腐剤（preservative）、潤滑剤（lubricant）、表面活性剤（surfactant）、及び類似のキャリア-剤または本発明に適する他のキャリア-剤から一つ以上を選択して用いる。

【0025】

上述の組成物においては、製剤の領域で通常使用される溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、着色剤、香料、風味剤を、一種類以上用いてもよい。

【0026】

「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、重合物、樹脂、可塑剤、充填料、潤滑剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解共力剤、界面活性剤、防腐剤、甘味剤、調味剤、薬学クラスの染料または顏料、及び粘着剤のうち、一つ以上を指すが、この限りではない。

【0027】

「医薬組成物」（pharmaceutical composition）とは、固体または液体の組成物で、その形式、濃度、純度が、患者（病気のヒトまたは動物）に投与するのに適合し、投与した後、生理的変化を誘発するものを指す。通常、医薬組成物は無菌及び/または非発熱性（non-pyrogenic）である。

【0028】

以下に本発明の実施例を記述するが、これに限るものではない。本発明に用いる薬物、生物材料はいずれも市販されており、次に示す例はその代表例に過ぎない。

【0029】

すべての反応は、シリカゲル60 F₂₅₄を塗布した薄層クロマトグラフィ-（TLC）で観察する。すべての合成化合物の融解点はBuchi B-545測定装置で測定する。¹H NMR：Varian GEMINI-300 (300 MHz)またはAgilent 400 MR DD2 (400 MHz)；値の単位はppmとし、テトラメチルシラン（TMS）「0 ppm」を内部基準として相対的比較を行う。Multiplicities記載は、s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quin (quintuplet), sext (sextet), sep (septet), m (multiplet), dd (doublet of doublet), dt (doublet of triplet), td (triplet of doublet), qd (quartet of doublet)及びbr (broadened)、とする。High resolution electrospray ionization (HRESI): Finnigan MAT 95S（計測センタ-、国立台湾大学）。単結晶X線構造解析：Bruker Enraf-Nonius APEX II diffractometer（国立台湾師範大学化学系）。以下は、代表的な実験における一般的なthiochromenoquinolones調製プロセスである（図1）。

【0030】

化学的に合成するための手順と通則

【0031】

合成手順A：化合物2の合成。

【0032】

isatin (0.44 g，2.99 mmole) 、 2-((4-chlorophenyl)thio)acetic acid (0.70 g, 3.47 mmol)、sodium acetate(0.05 g)を混合し、miniclave(150℃)で1時間反応させる（thin-layer chromatography，TLC管理）。反応させた後の混合液を冷却後、acetic acid(10 mL)を加えて得た灰色の沈殿物を、酢酸、水、ノルマルヘキサンで洗浄し、紫色の化合物2を得る。

【0033】

合成手順B：化合物3の合成。

【0034】

化合物2をオキシ塩化リン(5 mL) に溶かして150℃で48時間反応させる。冷卻後、反応物を0℃の冷水に入れ、濾過して得た緑色の沈殿物を10% 炭酸水素ナトリウム溶液 (50 mL)に入れて1時間、強く攪拌し、収集した沈殿物を水で洗う。粗生成物をジクロロメタンで結晶化させ、黄色の化合物3を得る。

【0035】

合成手順C：化合物4の合成。

【0036】

化合物3 (0.32 g, 0.96 mmol)をDMF (20 mL)に溶かし、濃塩酸(3 mL)を加えてから還流(refluxed)する。六時間後、濃塩酸(6 mL)を逐次滴下させてさらに12時間還流する。反応物を真空脱水し、水20 mLを加えて濾過した後、粗生成物をエタノ-ルで洗浄し、黄色の固体化合物4を得る。

【0037】

合成手順D：化合物5の合成。

【0038】

メタノ-ル20 mLの中に懸濁させた化合物3 (0.33 g, 1.0 mmol)とメタノ-ルメトキシド(0.55g, 10 mmol)を16時間還流する。冷卻後、ロ-タリ-エバポレ-タ-で溶剤を除去して濾過した後、エタノ-ルとノルマルヘキサンで洗浄し、白色の固体化合物5を得る。

【0039】

合成手順E：化合物6-21の合成。

【0040】

化合物3 (0.33 g, 1.0 mmol)、適切な第二級アミン(1.1 mmol)、炭酸たトリウム(5 mmol)をDMSOまたはDMF (20 mL)に溶かし、10時間還流させる（TLC管理）。安置してから冷卻後、反応物を冷水に入れる。濾過して沈殿物を取り出し、水とメタノ-ルで洗浄して黄色い固体を得る。

【0041】

合成手順F：化合物N1-34の合成。

【0042】

化合物3 (0.33 g, 1.0 mmol)と適切な第一級アミン(1.1 mmol)をDMSO (30 mL)に溶かし、8時間還流させる（TLC管理）。冷卻後、反応物を100 mLの水の中に入れ、濾過して沈殿物を取り出し、水とメタノ-ルで洗浄して黄色い固体を得る。

【0043】

実施例1

【0044】

3-((4-クロロフェニル)チオ)-2-ヒドロキシキノリン-4-カルボン酸 (2)

【0045】

3-((4-Chlorophenyl)thio)-2-hydroxyquinoline-4-carboxylic acid (TC-SCl) (2)

【0046】

この純化合物は灰色の固体（収率86%）。(R_f = 0.5 at EA: AcOH = 20: 1). Mp 306-308 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.26 (3H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.34 (2H, d, J = 6.0 Hz, Ar-H), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 12.22 (1H, s, -COOH). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 115.58, 116.26, 120.36, 123.21, 126.21, 129.33, 130.30, 131.47, 132.54, 134.36, 140.11, 151.69, 159.37, 166.80 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₁₀NO₃SCl [M]⁺ 331.0070; found [M+H]⁺ 332.0147 (100), [M+H+2]⁺ 334.0122 (33); found [M-H]^- 330.0002.

【0047】

実施例2

【0048】

6,10-ジクロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (3)

【0049】

6,10-Dichloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (3)

【0050】

黄色の固体を分離（収率90%）。(R_f = 0.50 at CH₂Cl₂: n-hexane = 1: 1). Mp 259-261^oC (CH₂Cl₂). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7.71 (2H, m, Ar-H), 7.77-7.85 (2H, m, Ar-H), 8.10-8.13 (m, 1H, Ar-H), 8.60 (t, 1H, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.67-9.71 (1H, m, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 124.87, 126.28, 127.85, 129.17, 129.39, 129.93, 130.31, 131.20, 131.90, 133.01, 133.09, 133.38, 134.43, 145.27, 146.61, 180.64 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₁₆H₇NOSCl₂ [M]⁺ 330.9625; found [M+H]⁺ 331.9699 (100), [M+H+2]⁺ 333.9672 (67), [M+H+4]⁺ 335.9645 (11).

【0051】

実施例3

【0052】

10-クロロ-6-ヒドロキシ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン (4)

【0053】

10-Chloro-6-hydroxy-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (4)

【0054】

黄色の固体を分離（収率95%）。(R_f = 0.40 at EA). Mp > 410 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.35 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, td, J = 7.2 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.89 (1H, dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, Ar-H), 8.10 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.38 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.35 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 12.73 (br, 1H, -OH). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 116.61, 117.52, 123.65, 126.82, 128.44, 130.22, 130.49, 130.54, 132.52, 133.00, 133.42, 135.09, 136.27, 138.90, 158.70, 180.38 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₆H₈NO₂SCl [M]⁺: 312.9964, found, 314.0051.

【0055】

実施例4

【0056】

10-クロロ-6-メトキシ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (5)

【0057】

10-Chloro-6-methoxy-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (5)

【0058】

灰色の固体を分離（収率91%）。(R_f = 0.52 at CH₂Cl₂: n-hexane = 1: 1). Mp 227-228 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.27 (3H, s, -OCH₃), 7.60 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.37 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 7.6 Hz, 1.6 Hz, Ar-H), 7.94 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz, Ar-H), 8.60 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.64 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 54.83 (OCH₃), 122.91, 126.23, 126.54, 126.76, 127.66, 127.95, 129.23, 129.50, 130.54, 132.49, 133.48, 133.85, 143.82, 156.06, 180.47 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₀NO₂SCl [M]⁺ 327.0121; found [M+H]⁺ 328.0203, [M+H+2]⁺ 330.0172.

【0059】

実施例5

【0060】

10-クロロ-6-ジメチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (6)

【0061】

10-Chloro-6-dimethylamino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (6)

【0062】

黄色の固体を分離（収率85%）。(R_f = 0.45 at CH₂Cl₂: n-hexane = 1: 1). Mp 194-195 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.06 (6H, s, -CH₃), 7.59-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.59 (1H,d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 43.00, 123.44, 125.71, 127.22, 127.78 128.47, 129.07, 129.37, 130.59, 130.67, 132.23, 132.46, 133.61, 134.36, 144.84, 158.32, 181.52 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₁₈H₁₃N₂OSCl [M]⁺ 340.0437; found [M+H] ⁺ 341.0517 (100), [M+H+2]⁺ 343.0501 (33).

【0063】

実施例6

【0064】

10-クロロ-6-(ピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (7)

【0065】

10-Chloro-6-(piperazin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (7)

【0066】

黄色の固体を分離（69%）。(R_f = 0.12 at EA: MeOH: ammonia water = 20: 5: 1). Mp 211-213 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.20 (4H, t, J = 4.8 Hz, -CH₂-), 3.36 (4H, t, J = 4.8 Hz, -CH₂-), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 45.95, 52.31, 123.62, 125.81, 127.58, 127.86, 128.72, 129.10, 129.37, 130.65, 130.99, 132.17,132.47, 133.63, 134.33, 144.94, 157.61, 181.45 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₆N₃OSCl [M]⁺ 381.0703; found [M+H] ⁺ 382.0783.

【0067】

実施例7

【0068】

10-クロロ-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (8)

【0069】

10-Chloro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (8)

【0070】

黄色の固体を分離（収率80%）。(R_f = 0.24 at EA: methanol = 5: 1). Mp 212-214 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.51 (3H, s, -CH₃), 2.84 (4H, br, -CH₂-), 3.50 (4H, t, J = 4.5 Hz, -CH₂-), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.68-7.72 (1H, td, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 45.73, 50.31, 54.65, 123.70, 125.90, 127.60, 127.80, 128.82, 129.20, 129.39, 130.62, 130.84, 132.36, 132.47, 133.78, 134.24, 145.08, 157.18, 181.42 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₈N₃OSCl [M]⁺ 395.0859; found [M+H]⁺ 396.0926.

【0071】

実施例8

【0072】

10-クロロ-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (9)

【0073】

10-Chloro-6-(4-ethylpiperazin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (9)

【0074】

黄色の固体を分離（収率74%）。(R_f = 0.48 at EA: MeOH = 10: 1). Mp 196-198 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH₃), 2.58 (2H, q, J = 7.2 Hz, -CH₂-), 2.78 (4H, br, -CH₂-), 3.46 (4H, t, J = 4.4 Hz, -CH₂-), 7.61-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.68-7.73 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 4.0 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 12.07, 50.88, 52.46, 52.67, 123.55, 125.77, 127.48, 127.83, 128.78, 129.12, 129.36, 130.62, 130.76, 132.21, 132.47, 133.62, 134.34, 144.97, 157.34, 181.50 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀N₃OSCl [M]⁺ 409.1016; found [M+H]⁺ 410.1069.

【0075】

実施例9

【0076】

10-クロロ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル) ピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン12オン (10)

【0077】

10-Chloro-6-(4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12one (10)

【0078】

黄色の固体を分離（収率60%）。(R_f = 0.37 at EA: MeOH= 2: 1). Mp 211-213 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.74 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH₂-), 2.87 (4H, t, J = 3.6 Hz, -CH₂-), 3.45 (4H, t, J = 3.6 Hz, -CH₂-), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH₂O-), 7.62-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.72 (1H, td, J = 7.2, 1.6 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 0.6 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 50.85, 52.72, 57.74, 59.35, 123.65, 125.81, 127.66, 127.82, 128.73, 129.14, 129.44, 130.68, 130.77, 132.19, 132.51, 133.69, 134.21, 144.90, 157.26, 181.43 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₂H₂₀N₃O₂SCl [M]⁺ 425.0965; found [M+H]⁺ 426.1024.

【0079】

実施例10

【0080】

6-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (11)

【0081】

6-(4-Benzylpiperazin-1-yl)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (11)

【0082】

黄色の固体を分離（収率81%）。(R_f = 0.43 at EA: n-hexane = 1: 4). Mp 191-193 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.78 (4H, br, -CH₂N-), 3.43 (4H, t, J = 4.85 Hz, - NCH₂-), 3.68 (2H, s, -CH₂-), 7.27-7.42 (5H, m, Ar’-H), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 50.94, 52.96, 63.08, 123.57, 125.78, 127.18, 127.48, 127.83, 128.33, 128.73, 129.09, 129.17, 129.34, 130.58, 130.90, 132.18, 132.44, 133.60, 134.36, 138.11, 144.95, 157.48, 181.47 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₇H₂₂N₃OSCl [M]⁺ 471.1172; found [M+H]⁺ 472.1241.

【0083】

実施例11

【0084】

10-クロロ-6-(4-フェニルピペラジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (12)

【0085】

10-Chloro-6-(4-phenylpiperazin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (12)

【0086】

黄色の固体を分離（収率77%）。(R_f = 0.73 at EA: n-hexane = 1: 4). Mp 236-237 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.50-3.60 (8H, m, -CH₂-), 6.94 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar’-H), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar’-H), 7.33 (2H, t, J = 7.5 Hz, Ar’-H), 7.63-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.02 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, s, Ar-H), 9.63 (1H, d, J = 8.1 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 48.60, 50.33, 115.77,119.51, 123.21, 125.38, 127.14, 127.30, 128.27, 128.65, 128.71, 128.88, 130.23, 131.77, 131.97, 133.22, 133.70, 144.52, 150.90, 156.83, 159.91, 180.91 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₀N₃OSCl [M]⁺ 457.1016; found [M+H]⁺ 458.1095.

【0087】

実施例12

【0088】

10-クロロ-6-モルフォリノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (13)

【0089】

10-Chloro-6-morpholino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (13)

【0090】

黄色の固体を分離（収率70%）。(R_f = 0.42 at CH₂Cl₂). Mp 217-218 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.41 (4H, t, J = 4.5 Hz, -NCH₂-), 4.02 (4H, t, J = 4.5 Hz, -CH₂O-), 7.62-7.70 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz, Ar-H), 8.03 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 2.1, 0.6 Hz, Ar-H), 9.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 51.36, 66.88, 123.92, 126.06, 127.85, 127.91, 128.94, 129.34, 129.52, 130.71, 131.05, 132.50, 132.61, 133.95, 134.29, 145.23, 157.29, 181.51 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₂O₂SCl [M]⁺ 382.8633; found [M+H]⁺ 383.0620.

【0091】

実施例13

【0092】

10-クロロ-6-チオモルフォリノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (14)

【0093】

10-Chloro-6-thiomorpholino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (14)

【0094】

黄色の固体を分離（収率86%）。(R_f = 0.77 at EA: n-hexane = 1: 4). Mp 219-220 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.98 (4H, t, J = 4.8 Hz, -NCH₂-), 3.64 (4H, t, J = 5.1 Hz, -SCH₂-), 7.62-7.84 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 8.4, 1.8 Hz, Ar-H), 8.06 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 1.8, 0.6 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 27.06, 52.64, 114.95, 123.23, 125.40, 127.27, 127.31, 128.30, 128.68, 128.87, 130.55, 131.81, 131.96, 133.29, 133.70, 144.93, 157.43, 180.86 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₅N₂S₂OCl⁺ [M]⁺ 398.0314, found [M+H]⁺ 399.0420, [M+H+2]⁺ 401.0394.

【0095】

実施例14

【0096】

10-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (15)

【0097】

10-Chloro-6-(piperidin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (15)

【0098】

黄色の固体を分離（収率86%）。(R_f = 0.75 at EA). Mp 187-188 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.71-1.74 (2H, m, -CH₂-), 1.88 (4H, p, J = 4.5 Hz, -CH₂-), 3.31 (4H, t, J = 4.2 Hz, -NCH₂-), 7.60-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 6.3 Hz, Ar-H), 7.69 (1H, td, J = 5.1, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 5.4, 0.6 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H) ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 24.27, 25.89, 52.33, 123.47, 125.75, 127.28, 127.85, 128.56, 129.02, 129.23, 130.48, 131.62, 132.16, 132.33, 133.46, 134.67, 144.97, 158.50, 181.51 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇N₂OSCl [M]⁺ 380.0750; found [M+H] ⁺ 381.0816.

【0099】

実施例15

【0100】

10-クロロ-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (16)

【0101】

10-Chloro-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (16)

【0102】

黄灰色の固体を分離（収率84%）。(R_f = 0.4 at EA: n-hexane = 1: 1). Mp 224-225 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.89 (1H, td, J = 7.2, 2.7 Hz, piperidine-CH_a), 1.94 (1H, td, J = 6.9, 2.7 Hz, piperidine-CH_a), 2.15-2.21 (2H, m, piperidine-CH_e), 3.19 (2H, td, J = 8.4, 2.1 Hz, piperidine-NCH_a), 3.60-3.65 (2H, m, piperidine-NCH_e), 4.01 (1H, sext, J = 3.0 Hz, piperidine-CH), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.71 (1H, td, J = 6.3, 1.2 Hz, Ar-H), 7.99 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 1.5, 0.6 Hz, Ar-H), 9.64 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 34.49, 48.90, 67.80, 123.62, 125.82, 127.54, 127.88, 128.64, 129.11, 129.36, 130.61, 131.29, 132.20, 132.47, 133.63, 134.43, 144.91, 157.83, 181.47 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₁H₁₇N₂OSCl [M]⁺ 396.0699; found [M+H] ⁺ 397.0757.

【0103】

実施例16

【0104】

6-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (17)

【0105】

6-(4-Benzylpiperidin-1-yl)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (17)

【0106】

黄色の固体を分離（収率90%）。(R_f = 0.57 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 184-185 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.67 (2H, td, J = 9.3, 3.0 Hz, -CH₂-), 1.79-1.89 (1H, m, -CH-), 1.88 (2H, d, J = 6.9 Hz, piperidine-CH₂), 2.71 (2H, d, J = 5.1 Hz, piperidine-CH₂), 3.00 (2H, td, J = 9.3, 1.2 Hz, -NCH₂-), 3.65 (2H, d, J = 9.3 Hz, -NCH₂-), 7.20-7.25 (3H, m, Ar-H), 7.31-7.33 (2H, m, Ar-H), 7.60-7.72 (4H, m, Ar-H), 7.98 (1H, dd, J = 6.3, 0.6 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz, Ar-H), 9.62 (1H, dd, J = 6.6, 0.6 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 32.21, 37.88, 43.30, 51.64, 123.52, 125.79, 125.99, 127.36, 127.87, 128.61, 129.09, 129.17, 129.29, 130.55, 131.49, 132.22, 132.41, 133.54, 134.62, 140.46, 144.98, 147.04, 158.25, 181.55 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₈H₂₃N₂OSCl [M]⁺ 471.0130; found [M+H] ⁺ 471.1276.

【0107】

実施例17

【0108】

6-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (18)

【0109】

6-([1,4'-Bipiperidin]-1'-yl)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (18)

【0110】

黄色の固体を分離（収率92%）。(R_f = 0.15 at EA: MeOH= 5: 1). Mp 187-189 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.50-1.52 (2H, m, piperidine-H), 1.66-1.67 (3H, m, piperidine-H), 1.86-1.98 (2H, qd, J = 12.4, 2.8 Hz, piperidine-H), 2.06 (2H, d, J = 11.6 Hz, piperidine-H), 2.54 (1H, t, J = 10.8 Hz, piperidine-H), 2.65 (3H, br, piperidine-H), 3.05 (2H, t, J = 12 Hz, piperidine-H), 3.73 (2H, d, J = 12.8 Hz, piperidine-H), 7.60-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.70 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, s, Ar-H), 9.62 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 24.79, 26.36, 28.24, 50.45, 51.16, 62.40, 123.57, 125.80, 127.42, 127.86, 128.61, 129.08, 129.30, 130.52, 131.41, 132.18, 132.43, 133.56, 134.54, 144.92, 157.92, 181.47 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₆H₂₆N₃OSCl [M]⁺ 463.1485; found [M+H] ⁺ 464.1593.

【0111】

実施例18

【0112】

10-クロロ-6-(4-(3-(ピペリジン-4-イル) プロピル) ピペリジン-1-イル-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (19)

【0113】

10-Chloro-6-(4-(3-(piperidin-4-yl)propyl)piperidin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (19)

【0114】

黄色の固体を分離（収率76%）。(R_f = 0.13 at CH₂Cl₂). Mp 164-165 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.16 (2H, qd, J = 11.6, 3.2 Hz, -CH₂-), 1.20-1.28 (2H, m, -CH₂-), 1.36-1.39 (4H, m, -CH₂-), 1.51-1.58 (4H, m, -CH₂-), 1.70 (2H, d, J = 13.6 Hz, -CH₂-), 1.87 (2H, d, J = 9.6 Hz, -CH2-), 2.43 (1H, br, -NH), 2.60 (2H, td, J = 12.0, 2.0 Hz, -CH₂-), 2.99 (2H, t, J = 11.2 Hz, -CH₂-), 3.10 (2H, d, J = 12 Hz, -CH₂-), 3.64 (2H, d, J = 12.4 Hz, -CH₂-), 7.59-7.65 (3H, m, Ar-H), 7.68 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 8.00 (1H, dd, J = 11.2, 1.2 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.61 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 23.66, 32.40, 33.24, 35.73, 36.08, 36.86, 37.38, 46.58, 51.76, 123.49, 125.79, 127.30, 127.84, 128.57, 129.05, 129.26, 130.49, 131.55, 132.17, 132.36, 133.50, 134.64, 144.98, 158.34, 181.50 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₃₂N₃OSCl [M]⁺ 505.1955; found [M+H] ⁺ 506.2004.

【0115】

実施例19

【0116】

10-クロロ-6-(ピロリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (20)

【0117】

10-Chloro-6-(pyrrolidin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (20)

【0118】

黄色の固体を分離（収率86%）。(R_f = 0.56 at CH₂Cl₂: n-hexane = 1: 1). Mp 170-171 ^oC. ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.05 (4H, quin, J = 3.6 Hz, -CH₂-), 3.76 (4H, t, J = 6.9 Hz, -NCH₂-), 7.50(1H, td, J = 7.2, 1.5 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 1.5 Hz, Ar-H₁₁), 7.65 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, t, J = 1.5 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, dd, J = 8.7, 1.5 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (75 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 24.89, 50.52, 121.90, 124.97, 125.17, 126.92, 127.33, 128.42, 128.84, 130.09, 131.77, 131.92, 133.10, 133.32, 144.73, 154.62, 159.91, 181.07 (CO). HRMS (ESI) calcd for C₂₀H₁₅N₂OSCl [M]⁺ 366.0594; found [M+H] ⁺ 367.0659.

【0119】

実施例20

【0120】

10-クロロ-6-(2-オキソピペリジン-1-イル)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (21)

【0121】

10-Chloro-6-(2-oxopiperidin-1-yl)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (21)

【0122】

化合物3 (0.33 g, 1.0 mmol)、piperidin-2-one(5.55 mmol)、炭酸ナトリウム(5 mmol)をDMF (15 mL)に溶かし、10時間還流させる（TLC管理）。10分間安置してから冷卻後、反応物を100 mLの冷水の中に入れる。濾過して得た沈殿物を水とメタノ-ルで洗浄し、黄色い固体を得る。黄色の固体を分離（収率89%）。Mp: 258-261 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm. 1.25 (1H, d, J = 4.8 Hz, piperidone-H), 2.44 (2H, quin, -CH₂-), 2.61 (1H, s, piperidone-H), 2.75 (2H, t, J = 8.4 Hz, -CH₂-), 4.11-4.14 (2H, m, -CH₂-), 7.60-7.67 (2H, m, Ar-H), 7.78-7.81 (2H, m, Ar-H), 8.09-8.12 (1H, m, Ar-H), 8.60 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.72-9.75 (1H, m, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ ppm. 19.37, 31.47, 41.05, 49.14, 125.25, 126.08, 127.65, 129.29, 129.51, 129.80, 129.88, 130.74, 131.96, 132.26, 132.74, 133.47, 133.91, 145.05, 148.08, 176.14, 181.01.

【0123】

実施例21

【0124】

10-クロロ-6-メチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン (N1)

【0125】

10-Chloro-6-methylamino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N1)

【0126】

黄色の固体を分離（収率92%）。(R_f = 0.65 at CH₂Cl₂). Mp 237-238 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.26 (3H, d, J = 4.8 Hz, -CH₃), 4.92 (1H, d, J = 4.8 Hz, -NH-), 7.45 (1H, td, J = 11.2, 1.6 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.69-7.65 (2H, m, Ar-H), 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H,d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 29.38, 120.73, 123.68, 124.65, 125.87, 127.18, 127.49, 129.38, 129.51, 129.62, 131.04, 132.50, 132.53, 134.14, 145.64, 151.21, 180.96 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₇H₁₁N₂OSCl [M]⁺_: 326.0281, found [M+H]⁺: 327.0356.

【0127】

実施例22

【0128】

10-クロロ-6-エチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c]キノリン-12-オン (N2)

【0129】

10-Chloro-6-ethylamino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N2)

【0130】

黄色の固体を分離（収率91%）。(R_f = 0.75 at CH₂Cl₂). Mp 204-205 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH₃), 3.75 (2H, q, J = 1.6 Hz, -CH₂^-), 4.81 (1H, br, -NH-), 7.44 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz, Ar-H), 7.58-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 14.79, 37.28, 120.70, 123.50, 124.58, 125.84, 127.18, 127.47, 129.39, 129.47, 129.66, 131.08, 132.50, 132.53, 134.12, 145.67, 150.55, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₃N₂OSCl [M]⁺: 340.0437, found [M+H]⁺: 341.0493.

【0131】

実施例23

【0132】

10-クロロ-6-プロピルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N3)

【0133】

10-Chloro-6-propylamino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N3)

【0134】

黄色の固体を分離（収率85%）。(R_f = 0.82 at CH₂Cl₂). Mp 178-179 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz, -CH₃), 1.81 (2H, sext, J = 7.2 Hz, -CH₂-), 3.69 (2H, q, J = 7.2 Hz, -NCH₂-), 4.87 (1H, br, -NH-), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.64 (3H,m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.56 (1H,d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 11.68, 22.64, 44.13, 120.67, 123.53, 124.53, 125.82, 127.15, 127.46, 129.38, 129.46, 129.65, 131.05, 132.49, 134.10, 145.66, 150.62, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₅N₂OSCl [M]⁺: 354.0594, found [M+H]⁺: 355.0651.

【0135】

実施例24

【0136】

6-(ブチルアミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N4)

【0137】

6-(Butylamino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N4)

【0138】

黄色の固体を分離（収率91%）。(R_f = 0.85 at CH₂Cl₂). Mp 147-149 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.03 (3H, t, J = 7.2 Hz,-CH₃), 1.53 (2H, sext, J = 7.2 Hz, -CH₂-), 1.76 (2H, quin, J = 7.2 Hz, -CH₂- ), 3.71 (2H, q, J = 6.8 Hz, -NCH₂-), 4.83 (1H, br, -NH-), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.57-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.55 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 13.97, 20.36, 31.54, 42.12, 120.67, 123.53, 124.52, 125.84, 127.16, 127.46, 129.38, 129.46, 129.65, 131.05, 132.48, 132.52, 134.11, 145.68, 150.62, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇N₂OSCl [M]⁺: 368.0750, found [M+H]⁺: 369.0846.

【0139】

実施例25

【0140】

10-クロロ-6-イソブチルアミノ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N5)

【0141】

10-Chloro-6-isobutylamino-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N5)

【0142】

黄色の固体を分離（収率61%）。(R_f = 0.85 at CH₂Cl₂). Mp 159-160 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.08 (6H, d, J = 6.8 Hz,-CH₃), 2.10 (1H, sep, J = 6.8 Hz,-CH_-), 3.56 (2H, t, J = 6.4 Hz, -CH_2-), 4.94 (1H, br, -NH), 7.44(1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.82 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 20.50, 28.16, 49.72, 120.67, 123.54, 124.51, 125.82, 127.13, 127.47, 129.39, 129.47, 129.69, 131.02, 132.50, 134.11, 138.34, 145.62, 150.68, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇N₂OSCl [M]⁺: 368.0750, found [M+H]⁺: 369.0825.

【0143】

実施例26

【0144】

10-クロロ-6-(ペンタン-3-イル-アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N6)

【0145】

10-Chloro-6-(pentan-3-ylamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N6)

【0146】

黄色の固体を分離（65%）。(R_f = 0.87 at CH₂Cl₂). Mp 160-161 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.92 (6H, t, J = 7.6 Hz, -CH₃), 1.69 (4H, quin, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 4.34 (1H, sext, J = 7.2 Hz, -CH-), 6.58 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.36(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.90 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 8.01 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.34 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 11.21, 26.86, 54.41, 120.16, 123.92, 125.13, 125.81, 127.05, 128.49, 129.02, 129.37, 129.73, 132.17, 132.55, 133.22, 133.29, 145.69, 151.64, 180.85 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₉N₂OSCl [M]⁺: 382.0907, found [M+H]⁺: 383.0994, [M-H]^-:381.0851.

【0147】

実施例27

【0148】

10-クロロ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N7)

【0149】

10-Chloro-6-((2-(dimethylamino)ethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N7)

【0150】

黄色の固体を分離（収率76%）。(R_f = 0.82 at EA: MeOH: ammonia water= 10:5:1). Mp 156-157 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.36 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2.69 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂N-), 3.57 (2H, q, J = 5.6 Hz, -NCH₂-), 5.86 (1H, br, -NH), 7.44 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar-H), 7.62 (2H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz, Ar-H), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 39.53, 45.28, 57.57, 120.71, 123.46, 125.90, 127.02, 127.27, 127.57, 129.35, 129.43, 129.56, 131.46, 132.43, 132.56, 134.02, 145.72, 150.90, 181.05. (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₈N₃OSCl [M]⁺: 383.0859, found [M+H]⁺: 384.0925.

【0151】

実施例28

【0152】

10-クロロ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N8)

【0153】

10-Chloro-6-((2-(diethylamino)ethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N8)

【0154】

黄色の固体を分離（収率86%）。(R_f = 0.8 at EA: MeOH: ammonia water= 10:5:1). Mp 152-153 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.13 (6H, t, J = 7.2 Hz,-CH₃), 2.64 (4H, q, J = 6.8 Hz,-NCH₂-), 2.82 (2H, t, J = 6.0 Hz,-CH₂N-), 3.70 (2H, q, J = 5.2 Hz, -NCH₂-), 6.08 (1H, br, -NH-), 7.43(1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 12.34, 39.52, 46.81, 50.89, 120.64, 124.25, 124.34, 125.89, 126.96, 127.63, 129.32, 129.41, 129.53, 131.49, 132.37, 132.55, 133.98, 145.79, 150.96, 181.06 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₂₂N₃OSCl [M]⁺: 411.1172, found [M+H]⁺: 412.1262.

【0155】

実施例29

【0156】

10-クロロ-6-(2-エタノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N9)

【0157】

10-Chloro-6-(2-ethanolamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N9)

【0158】

黄色の固体を分離（収率77%）。(R_f = 0.65 at EA). Mp 190-192 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.93 (2H, q, J = 4.4 Hz, -NCH₂-), 4.00 (2H, t, J = 4.4 Hz, -CH₂O-), 4.23 (1H, br, -OH), 5.45 (1H, br, -NH), 7.48 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar-H), 7.62-7.68 (3H, m, Ar-H),7.81 (1H, dd, J =7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 45.88, 63.59, 120.97, 123.67, 125.12, 125.92, 126.60, 127.50, 129.48, 129.83, 130.15, 130.91, 132.55, 132.69, 134.35, 144.65, 151.32, 180.87 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₃N₂O₂SCl [M]⁺: 356.8260, found [M+H]⁺: 357.0476, [M+H+2]⁺: 359.0455.

【0159】

実施例30

【0160】

10-クロロ-6-(3-プロパノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N10)

【0161】

10-Chloro-6-(3-propanolamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N10)

【0162】

黄色の固体を分離（収率94%）。(R_f = 0.66 at EA). Mp 201-202 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.94 (2H, p, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 3.72 (2H, t, J = 5.2 Hz, -NCH₂-), 3.93 (2H, q, J = 6.0 Hz, -CH₂O-), 4.41 (1H, br, -OH), 5.38 (1H, t, J = 5.2 Hz, -NH-), 7.45 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.65 (3H, m, Ar-H), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, dd, J = 2.0, 0.4 Hz, Ar-H), 9.42 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 33.23, 38.94, 59.25, 120.72, 123.44, 124.84, 125.94, 126.32, 127.45, 129.44, 129.92, 130.11, 130.84, 132.49, 132.64, 134.31, 144.83, 151.33, 180.88 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₉H₁₅N₂O₂SCl [M]⁺: 370.0543, found [M+H]⁺: 371.0622.

【0163】

実施例31

【0164】

10-クロロ-6-(5-ペンタノ-ルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N11)

【0165】

10-Chloro-6-(5-pentanolamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N11)

【0166】

黄色の固体を分離（収率91%）。(R_f = 0.7 at EA). Mp 158-160 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.40 (1H, br, -OH),1.49-1.62 (2H, m, -CH₂-), 1.71 (2H, quin, -CH₂-), 1.83 (2H, quin, -CH₂-), 3.74 (4H, quin, -CH₂-), 4.91 (1H, br, -NH), 7.45(1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7. 59 (3H, m, Ar-H), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 23.39, 29.17, 32.40, 42.24, 62.83, 120.69, 123.53, 124.60, 125.84, 127.11, 127.48, 129.40, 129.51, 129.71, 131.02, 131.79, 132.53, 134.14, 145.60, 150.58, 181.02 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₉N₂O₂SCl [M]⁺: 398.0856, found [M+H]⁺: 399.0914.

【0167】

実施例32

【0168】

10-クロロ-6-((1-ヒドロキシブタン -2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N12)

【0169】

10-Chloro-6-((1-hydroxybutan-2-yl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N12)

【0170】

黄色の固体を分離（94%）。(R_f = 0.8 at EA). Mp 203-204 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.21 (3H, t, J = 7.6 Hz, -CH₃), 1.71-1.88 (2H, m, -CH₂-), 3.79 (1H, dd, J =11.2, 1.6 Hz, -CH₂-), 3.99 (1H, dd, J = 11.2, 2.8 Hz, -CH₂-), 4.34 (1H, quin, J = 11.2 Hz, -NCH-), 4.59 (1H, br, -OH), 5.02 (1H, d, J = 6.0 Hz, -NH-), 7.44(1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.56 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.61 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.52 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.40 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 10.95, 24.95, 56.89, 67.08, 120.83, 123.68, 124.98, 125.88, 126.51, 127.40, 129.39, 129.75, 130.02, 130.81, 132.38, 132.62, 134.28, 144.53, 151.09, 180.75 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₇N₂O₂SCl [M]⁺: 384.0699, found [M+H]⁺: 385.0790.

【0171】

実施例33

【0172】

10-クロロ-6-((4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N13)

【0173】

10-Chloro-6-((4-methylpentan-2-yl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N13)

【0174】

黄色の固体を分離（収率94%）。(R_f = 0.9 at CH₂Cl₂). Mp 176-177 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 0.98 (3H, d, J = 6.8 Hz, -CH₃), 1.03 (3H, d, J = 6.8 Hz, -CH₃), 1.35 (3H, d, J = 6.4 Hz, -CH₃), 1.45 (1H, quin, J = 6.4 Hz, -CH₂-), 1.66 (1H, quin, J = 6.8 Hz, -CH₂-), 1.80 (1H, sep, J = 6.8 Hz, -CH-), 4.63 (1H, br, -NH), 4.63-4.66 (1H, m, -CH-), 7.43 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58-7.63 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 21.38, 22.87, 22.92, 25.40, 45.73, 46.80, 120.55, 123.42, 124.36, 125.80, 127.21, 127.44, 129.38, 129.71, 131.08, 132.47, 132.52, 134.07, 145.76, 150.01, 181.05 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₉N₂OSCl [M]⁺: 396.1063, found [M+H]⁺: 397.1142.

【0175】

実施例34

【0176】

6-((2-アミノエチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N14)

【0177】

6-((2-Aminoethyl)amino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N14)

【0178】

黄色の固体を分離（収率90%）。(R_f = 0.6 at EA: MeOH: ammonia water = 10: 5: 1). Mp 193-194 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 3.59 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 7.36 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.59(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.96 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.35 (1H, br, Ar-H), 9.32 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 40.79, 45.06, 120.24, 124.08, 125.31, 125.84, 127.00, 128.39, 128.83, 129.32, 129.69, 132.06, 132.33, 133.12, 133.26, 145.58, 151.52, 180.65 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₁₈H₁₄N₃OSCl [M]⁺: 355.0546, found [M+H]⁺: 356.0641.

【0179】

実施例35

【0180】

10-クロロ-6-((2-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N15)

【0181】

10-Chloro-6-((2-((2-hydroxyethyl)amino)ethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N15)

【0182】

黄色の固体を分離（収率58%）。(R_f = 0.63 at EA: MeOH: ammonia water = 10: 5: 1). Mp 141-143 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 2.69 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH₂-), 2.90 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 3.51 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH₂-), 3.65 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 7.10 (1H, br, -NH-), 7.32 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.25 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.26 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 41.90, 48.16, 51.80, 60.72, 120.13, 123.96, 125.14, 125.81, 126.94, 128.26, 128.65, 129.16, 129.60, 131.82, 132.11, 132.96, 133.19, 145.50, 151.35, 180.45 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₀H₁₈N₃O₂SCl [M]⁺: 399.8938, found [M+H]⁺: 400.0880.

【0183】

実施例36

【0184】

10-クロロ-6-((2-モルフォリノエチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N16)

【0185】

10-Chloro-6-((2-morpholinoethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N16)

【0186】

黄色の固体を分離（収率87%）。(R_f = 0.48 at EA). Mp 189-190 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.63 (4H, br, -CH₂-), 2.81 (2H, br, -CH₂-), 3.81 (6H, br, -CH₂-), 5.92 (1H, br, -NH-), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar’-H), 7.45 (1H, td, J = 7.8, 1.6 Hz, Ar-H), 7.60-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, s, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 38.28, 53.31, 56.52, 67.13, 120.73, 123.94, 124.58, 125.91, 127.01, 127.56, 129.37, 129.49, 129.64, 131.27, 132.47, 132.54, 134.10, 145.66, 150.76, 180.99 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₂₀N₃O₂SCl [M]⁺: 425.0965, found [M+H]⁺: 426.1058, [M-H]^-: 424.0885.

【0187】

実施例37

【0188】

10-クロロ-6-((3-(ジメチルアミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N17)

【0189】

10-Chloro-6-((3-(dimethylamino)propyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N17)

【0190】

黄色の固体を分離（収率43%）。(R_f = 0.71 at EA: MeOH: ammonia water = 10: 5: 1). Mp 194-195 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.92 (2H, quin, J =6.0 Hz, -CH₂-), 2.41 (6H, s, -N(CH₃)₂), 2.60 (2H, t, J = 5.6 Hz, -CH₂N-), 3.81 (2H, q, J = 5.6 Hz, -NCH₂-), 7.95 (1H, br, -NH), 7.40 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.56-7.63 (4H, m, Ar-H), 7.80 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, dd, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 24.83, 43.64, 45.68, 59.72, 120.46, 123.97, 124.56, 125.84, 126.83, 127.54, 129.32, 129.48, 131.84, 132.29, 132.56, 133.86, 146.01, 151.27, 181.14 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₂₀N₃OSCl [M]⁺: 397.1016, found [M+H]⁺: 398.1072.

【0191】

実施例38

【0192】

10-クロロ-6-((3-(ジエチルアミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N18)

【0193】

10-Chloro-6-((3-(diethylamino)propyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N18)

【0194】

黄色の固体を分離（収率70%）。(R_f = 0.68 at EA: MeOH: ammonia water = 10: 5: 1). Mp 142-143 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.15 (6H, t, J = 6.8 Hz, -CH₃), 1.91 (2H, quin, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 2.66-2.72 (6H, m, -NCH₂-), 3.81 (2H, q, J = 4.8 Hz, -NCH₂-), 7.40 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.55-7.58 (1H, dd, J = 8.4, 3.6 Hz, Ar-H), 7.60-7.64 (2H, m, Ar-H), 7.81 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.93 (1H, br, Ar-H), 8.58 (1H,t, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 11.44, 24.71, 44.25, 47.09, 53.57, 120.45, 123.99, 124.50, 125.86, 126.87, 127.46, 129.34, 129.43, 131.85, 132.32, 132.57, 133.88, 146.04, 151.30, 181.15 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₄N₃SOCl [M]⁺: 425.1329, found [M+H]⁺: 426.1396, [M-H]^-: 424.1284.

【0195】

実施例39

【0196】

10-クロロ-6-((3-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)プロピル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N19)

【0197】

10-Chloro-6-((3-((2-hydroxyethyl)amino)propyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N19)

【0198】

黄褐色の固体を分離（収率75%）。(R_f = 0.65 at EA: MeOH: ammonia water = 10: 5: 1). Mp 65-67 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.89 (2H, quin, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 2.15 (2H, br, -OH & -NH-), 2.85 (4H, quin, -CH₂-), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz, -CH₂-), 3.80 (2H, t, J = 5.2 Hz, -CH₂-), 6.53 (1H, br, -NH-), 7.39 (1H, td, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, td, J = 7.2, 1.2 Hz, Ar-H), 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.46 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.39 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 28.37, 42.23, 48.74, 51.65, 61.42, 120.48, 123.99, 124.22, 125.85, 126.88, 127.42, 129.13, 129.33, 129.38, 131.23, 132.21, 132.33, 133.95, 145.69, 150.82, 180.92 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₂₀N₃O₂SCl [M]⁺: 413.0965, found [M+H]⁺: 414.1053, [M+H+2]⁺: 416.1037.

【0199】

実施例40

【0200】

10-クロロ-6-((2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N20)

【0201】

10-Chloro-6-((2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N20)

【0202】

黄褐色の固体を分離（収率65%）。(R_f = 0.7 at CH₂Cl₂: n-hexane= 2: 1). Mp 251-252 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.02 (1H, d, J = 5.2 Hz, indane-H), 3.06 (1H, d, J = 5.2 Hz, indane-H), 3.59 (1H, d, J = 7.2 Hz, indane-H), 3.63 (1H, d, J = 7.2 Hz, indane-H), 5.10 (1H, d, J = 6.8 Hz, -NH), 5.23 (1H, q, J = 5.2 Hz, indane-H), 7.21-7.25 (2H, m, Ar’-H), 7.28-7.31 (2H, m, Ar’-H), 7.47 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.61-7.67 (1H, td, J = 6.8, 1.2 Hz, Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, dd, J = 8.8, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 40.41, 53.27, 120.79, 123.60, 124.81, 124.93, 125.84, 126.76, 127.37, 127.46, 129.38, 129.51, 129.71, 131.02, 132.50, 132.54, 134.12, 141.29, 145.56, 150.20, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₇N₂OSCl [M]⁺: 428.0750; found [M+H]⁺: 429.0822.

【0203】

実施例41

【0204】

10-クロロ-6-(シクロヘキシルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N21)

【0205】

10-Chloro-6-(cyclohexylamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N21)

【0206】

黄褐色の固体を分離（収率91%）。(R_f = 0.7 at CH₂Cl₂: n-hexane= 2: 1). Mp 196-197 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.25-1.40 (4H, m, cyclohexylamine-CH₂), 1.49-1.60 (2H, m, cyclohexylamine-CH₂), 1.70-1.74 (2H, m, cyclohexylamine-CH₂), 1.79-1.84 (2H, m, cyclohexylamine-CH₂), 2.21 (2H, dd, J = 8.8, 3.2 Hz, cyclohexylamine-CH₂), 4.30 (1H, sep, J = 3.6 Hz, cyclohexylamine-CH), 4.72 (1H, d, J = 6.8 Hz, -NH-), 7.41(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.51-62 (3H, m, Ar-H), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 24.94, 25.92, 33.10, 50.26, 120.51, 123.50, 124.34, 125.77, 127.11, 127.37, 129.27, 129.35, 129.60, 131.01, 132.37, 132.41, 134.00, 145.66, 149.75, 180.95 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₉N₂OSCl [M]⁺: 394.0907; found [M+H]⁺: 395.0991.

【0207】

実施例42

【0208】

6-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N22)

【0209】

6-((1-Benzylpiperidin-4-yl)amino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N22)

【0210】

黄褐色の固体を分離（収率62%）。(R_f = 0.77 at EA). Mp 194-196 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.62-1.72 (2H, m, piperidine-H), 2.24 (2H, d, J = 13.2 Hz, piperidine-H), 2.32 (2H, t, J = 11.2 Hz, piperidine-H), 2.92 (2H, d, J = 11.6 Hz, piperidine-H), 3.59 (2H, s, -CH₂-), 4.35 (1H, sext, J = 6.4 Hz, piperidine-CH), 4.75 (1H, d, J = 7.2 Hz, -NH), 7.26-7.30 (1H, m, Ar’-H), 7.36-7.38 (4H, m, Ar’-H), 7.44 (1H, td, J = 7.6, 0.8 Hz, Ar-H), 7.59-7.64 (3H, m, Ar-H), 7.80 (1H, d, J = 7.6 Hz, Ar-H), 8.56 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.43 (1H, d, J =8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 32.26, 48.63, 52.35, 63.22, 120.63, 123.47, 124.57, 125.81, 127.07, 127.12, 127.47, 128.25, 129.21, 129.35, 129.44, 129.74, 130.99, 132.46, 132.52, 134.10, 138.37, 145.57, 149.76, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₈H₂₄N₃OSCl [M]⁺: 485.1329; found [M+H]⁺: 486.1379.

【0211】

実施例43

【0212】

10-クロロ-6-((チオフェン-2-イルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N23)

【0213】

10-Chloro-6-((thiophen-2-ylmethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N23)

【0214】

黄褐色の固体を分離（収率78%）。(R_f = 0.7 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 178-180 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 5.07 (1H, d, J = 5.2 Hz, -NCH₂-), 5.17 (1H, br, -NH-),7.00 (1H, t, J = 4.4 Hz, thiophene-H), 7.16 (1H, d, J = 3.2 Hz, thiophene-H), 7.25 (1H, d, J = 0.8 Hz, thiophene-H), 7.47(1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.53 (1H, s, Ar-H), 9.46 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 41.14, 121.06, 123.58, 125.05, 125.47, 125.89, 126.47, 126.73, 127.29, 127.45, 129.33, 129.57, 129.71, 130.94, 132.39, 132.51, 134.12, 141.36, 145.20, 149.82, 180.80 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₁H₁₃N₂OS₂Cl [M]⁺: 408.0158; found [M+H]⁺: 409.0251, [M-H]^-: 407.0085.

【0215】

実施例44

【0216】

10-クロロ-6-((シクロヘキシルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N24)

【0217】

10-Chloro-6-((cyclohexylmethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N24)

【0218】

黄褐色の固体を分離（収率79%）。(R_f = 0.7 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 165-166 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 1.07 (1H, d, J = 11.2 Hz, cyclohexyl-CH₂), 1.30 (1H, d, J = 11.2 Hz, cyclohexyl-CH₂), 1.23 (2H, q, J = 11.6 Hz, cyclohexyl-CH₂), 1.31 (2H, q, J = 11.6 Hz, cyclohexyl-CH₂), 1.78-1.81 (4H, m, cyclohexyl-CH₂), 1.90 (2H, d, J = 12.4 Hz, cyclohexyl-CH₂), 3.53 (2H, t, J = 6.0 Hz, -NCH₂-), 4.85 (1H, br, -NH-), 7.40 (1H, t, J = 7.2 Hz, Ar-H), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.50 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 9.41 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 25.97, 26.52, 31.23, 37.63, 48.50, 120.59, 123.57, 124.41, 125.80, 127.10, 127.38, 129.26, 129.38, 129.45, 130.95, 132.33, 132.41, 134.02, 145.58, 150.64, 180.87 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₂₁N₂OCl [M]⁺: 408.1063; found [M+H]⁺: 409.1115.

【0219】

実施例45

【0220】

6-(ベンジルアミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N25)

【0221】

6-(Benzylamino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N25)

【0222】

黄褐色の固体を分離（収率93%）。(R_f = 0.67 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 194-195 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.94 (2H, d, J = 5.2 Hz, -CH₂-), 5.16 (1H, br, -NH-), 7.33-7.51 (6H, m, Ar-H), 7.58-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.87 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.47 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 37.63, 120.98, 123.54, 124.89, 125.87, 127.26, 127.50, 127.63, 128.24, 128.79, 129.43, 129.57, 129.85, 131.02, 132.58, 134.18, 138.82, 145.48, 150.33, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₃H₁₅N₂OSCl [M]⁺: 402.0594; found [M+H]⁺: 403.0692.

【0223】

実施例46

【0224】

10-クロロ-6-((ピリジン-2-イルメチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N26)

【0225】

10-Chloro-6-((pyridin-2-ylmethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N26)

【0226】

黄褐色の固体を分離（収率93%）。(R_f = 0.25 at EA). Mp 187-189 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 5.01 (2H, d, J = 4.0 Hz, -CH₂-), 6.79 (1H, br, -NH-), 7.24-7.28 (1H, m, Ar’-H), 7.45 (2H, t, J = 7.2 Hz, Ar’-H & Ar-H), 7.61-7.67 (3H, m, Ar-H), 7.73 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 8.67 (1H, d, J = 4.8 Hz, Ar’-H), 9.47 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 46.74, 120.81, 122.37, 124.19, 124.61, 125.93, 127.04, 127.60, 129.33, 129.44, 129.60, 131.40, 132.46, 132.52, 134.03, 136.94, 145.62, 148.94, 150.43, 156.58, 181.00 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₂H₁₄N₃OSCl [M]⁺: 403.0546; found [M+H]⁺: 404.0615.

【0227】

実施例47

【0228】

6-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソ-ル-5-イルメチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N27)

【0229】

6-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmethyl)amino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N27)

【0230】

黄褐色の固体を分離（収率90%）。(R_f = 0.88 at EA). Mp 205-206 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 4.82 (2H, t, J = 5.2 Hz, -NCH₂-), 5.08 (1H, br, -NH-), 5.97 (2H, s, -OCH₂O-), 6.82 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar’-H), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar’-H), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar’-H), 7.47 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.57 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.60-7.66 (2H, m, Ar-H), 7.86 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.46 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 46.30, 101.10, 108.40, 108.85, 120.95, 121.58, 123.52, 124.88, 125.86, 127.23, 127.46, 129.39, 129.56, 129.76, 130.98, 132.48, 132.55, 132.61, 134.15, 145.42, 147.07, 147.92, 150.21, 180.93 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₅N₂O₃SCl [M]⁺: 446.0492; found [M+H]⁺: 447.0586, [M-H]^-: 445.0440.

【0231】

実施例48

【0232】

10-クロロ-6-((2-メトキシベンジル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N28)

【0233】

10-Chloro-6-((2-methoxybenzyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N28)

【0234】

黄褐色の固体を分離（収率82%）。(R_f = 0.65 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 223-224 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.95 (3H, s, -OCH₃), 4.93 (2H, d, J = 5.6 Hz, -NCH₂-), 5.57 (1H, t, J = 5.6 Hz, -NH-), 5.97 (2H, s, -OCH₂O-), 6.94-7.00 (2H, m, Ar’-H), 7.30 (1H, td, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar’-H), 7.45 (1H, td, J = 8.0, 1.6 Hz, Ar’-H), 7.51 (1H, d, J = 7.2 Hz, Ar’-H), 7.59-7.66 (3H, m, Ar-H), 7.89 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H), 8.57 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz, Ar-H), 9.45 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 42.33, 55.49, 110.47, 120.68, 120.81, 123.90, 124.59, 125.82, 126.68, 127.20, 127.52, 128.88, 129.38, 129.44, 129.71, 130.49, 131.23, 132.46, 132.54, 134.04, 145.59, 150.62, 157.89, 181.04 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₇N₂O₂SCl [M]⁺: 432.0699; found [M+H]⁺: 433.0783.

【0235】

実施例49

【0236】

10-クロロ-6-((3,4-ジメトキシベンジル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N29)

【0237】

10-Chloro-6-((3,4-dimethoxybenzyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N29)

【0238】

黄褐色の固体を分離（収率84%）。(R_f = 0.66 at CH₂Cl₂: n-hexane = 2: 1). Mp 251-252 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.89 (3H, s, -OCH₃), 3.90 (3H, s, -OCH₃), 4.86 (2H, d, J = 4.8 Hz, -NCH₂-), 5.11 (1H, t, J = 5.2 Hz, -NH-), 6.89 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar’-H), 7.05 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz, Ar’-H), 7.08 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar’-H), 7.48 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 0.4 Hz, Ar-H), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz, Ar-H), 7.66 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz, Ar-H), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 8.59 (1H, dd, J = 1.5, 0.4 Hz, Ar-H), 9.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 46.45, 55.96, 55.99, 111.31, 111.82, 120.59, 120.99, 123.56, 124.88, 125.91, 127.20, 127.50, 129.45, 129.60, 129.88, 131.04, 131.34, 132.59, 134.21, 145.52, 148.63, 149.20, 150.34, 181.01 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₉N₂O₃SCl [M]⁺: 462.0805; found [M+H]⁺: 463.0900, [M-H]^-: 461.0754.

【0239】

実施例50

【0240】

10-クロロ-6-(フェネチルアミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N30)

【0241】

10-Chloro-6-(phenethylamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N30)

【0242】

黄褐色の固体を分離（収率94%）。(R_f = 0.52 at CH₂Cl₂: n-hexane= 2: 1). Mp 151-152 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.10 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH₂-), 3.98 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH₂-),4.91 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 7.27-7.39 (5H, m, Ar’-H), 7.45 (1H, t, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, d, J = 1.2 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 1.6 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 35.33, 43.52, 120.77, 123.66, 124.69, 125.85, 126.56, 127.23, 127.50, 128.73, 128.94, 129.33, 129.48, 129.50, 131.03, 132.54, 134.08, 139.30, 145.57, 150.36, 180.94 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₇N₂OSCl [M]⁺: 416.9226; found [M+H]⁺: 417.0857, [M+H+2]⁺: 419.0834.

【0243】

実施例51

【0244】

10-クロロ-6-((4-メトキシフェネチル)アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N31)

【0245】

10-Chloro-6-((4-methoxyphenethyl)amino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N31)

【0246】

黄色の固体を分離（収率95%）。(R_f = 0.89 at CH₂Cl₂). Mp 214-215 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 3.03 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH₂-), 3.81 (3H, s, -OCH₃), 3.94 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH₂-), 4.90 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar’-H), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar’-H), 7.45 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 34.39, 43.68, 55.31, 114.13, 120.76, 123.67, 124.67, 125.85, 127.22, 127.52, 129.36, 129.49, 129.68, 129.87, 131.05, 131.24, 132.48, 134.09, 145.59, 150.41, 158.31, 180.99 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₅H₁₉N₂O₂SCl [M]⁺: 446.0856; found [M+H]⁺: 447.0938.

【0247】

実施例52

【0248】

6-((4-アミノフェネチル)アミノ)-10-クロロ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N32)

【0249】

6-((4-Aminophenethyl)amino)-10-chloro-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N32)

【0250】

黄色の固体を分離（収率82%）。(R_f = 0.52 at CH₂Cl₂). Mp 208-210 ^oC (MeOH). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 2.97 (2H, t, J = 6.8 Hz, -CH₂-), 3.63 (2H, br, -NH₂), 3.91 (2H, q, J = 6.4 Hz, -NCH₂-),4.91 (1H, t, J = 4.8 Hz, -NH-), 6.70 (2H, d, J = 8.4 Hz, Ar’-H), 7.09 (2H, d, J = 8.0 Hz, Ar’-H), 7.44 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.55 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz, Ar-H), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.44 (1H, d, J = 8.4 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 34.37, 43.70, 115.52, 120.72, 123.73, 124.59, 125.83, 127.19, 127.51, 129.06, 129.31, 129.45, 129.59, 129.75, 131.09, 132.42, 134.04, 144.89, 145.60, 150.45, 180.96 (CO). HRMS (ESI) m/z calcd for C₂₄H₁₆N₃OSCl [M]⁺: 431.0859; found [M+H]⁺: 432.0950.

【0251】

実施例53

【0252】

2-(10-クロロ-12-オキソ-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-6-イル) グアニジン (N33)

【0253】

2-(10-Chloro-12-oxo-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-6-yl)guanidine (N33)

【0254】

黄色の固体を分離（収率85%）。Mp: 370 ^oC. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ ppm. 7.40 (3H, td, J = 8.4, 1.2 Hz, Ar-H & -NH₂), 7.59 (1H, td, J = 8.7, 1.2 Hz, Ar-H), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz, Ar-H), 7.95 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H), 8.40 (1H, d, J = 2.4 Hz, Ar-H), 9.49 (1H, dd, J = 8.4, 0.8 Hz, Ar-H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆): δ ppm. 120.77, 124.49,125.86, 126.82, 128.11, 128.60, 129.21, 129.85, 132.13, 132.52, 132.68, 136.17, 136.80, 144.49, 159.19, 181.16. HRMS (ESI) calcd for C₁₇H₁₁N₄OSCl [M]⁺ 354.0342; found [M+H] ⁺ 355.0438.

【0255】

実施例54

【0256】

10-クロロ-6-(ピペリジン-1-イル-アミノ)-12H-チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン (N34)

【0257】

10-Chloro-6-(piperidin-1-ylamino)-12H-thiochromeno[2,3-c]quinolin-12-one (N34)

【0258】

黄色の固体を分離（収率60%）。Mp: 180-181 ^oC.¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ ppm 1.72-1.74 (2H, m, -CH₂-), 1.89 (4H, quin, J= 5.2 Hz, -CH₂-), 3.32 (4H, J = 4.8 Hz, -CH₂-), 7.36(1H, tt, J = 8.7, 2.1 Hz, Ar-H₁₀), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz, Ar-H₈), 7.61-7.73 (3H, m, Ar-H), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz, Ar-H), 8.59 (1H,d, J = 2.0 Hz, Ar-H), 9.63 (1H, d, J = 8.8 Hz, Ar-H).¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃): δ ppm, 24.28, 25.91, 52.36, 123.49, 125.77, 127.32, 127.90, 128.59, 129.06, 129.27, 130.51, 131.66, 132.18, 132.39, 133.49, 134.70, 144.98, 158.53, 181.58.

【0259】

薬理活性実験

【0260】

薬理試験については、科学的に合成した化合物 2-21及びN-1からN-34（合計54種類の薬物）に対して、次の五つの薬理活性実験を行う。一、細胞増殖分析（MTT assay）試験；二、Ｉ型・II型トポイソメラ-ゼ活性試験；三、細胞周期阻害チェック；四、アポト-シス関連のタンパク質定量；五、米国国立癌研究所（NCI）が選んだ26種類の化合物と、60種類の癌細胞株の間における細胞毒性試験。

【0261】

実施例55 細胞増殖分析（MTT assay）試験

【0262】

すべての合成化合物に対してMTT比色定量法を用い、PC-3 (BCRC 60122, Taiwan)とDU-145(HTB-81^ＴＭ, ATCC, Rockville, MD)に対する化合物の細胞毒性を分析する。上記の細胞を、RPMI-1640、5% FBS (v/v)、100 U/mL ペニシリン、及び50 mg/mLストレプトマイシンで培養する。96ウェル培養プレ-ト、5% CO₂ 、37 ^oC で、24時間、約2 x 10³個の細胞を培養する。対外細胞に対する毒性を定量化するため、化合物は実験前にDMSOに溶かし、あらかじめ同じ細胞培養液と混合しておき、五種類の化合物濃度を（0.15、0.5、1.5、5、15 μＭ）を用意して三重重複実験する。化合物を加えてから72時間後、100 μLのMTT（1 mg/mL）をひとつひとつのウェルに加え、37 ^oCで 4時間培養する。MTT溶液を除去した後、100 μLのDMSOをそれぞれのウェルに加え、37 ^oC で20分培養する。ELISAリ-ダ-で波長560 nmの吸光度を測定する。結果は三重重複の平均値を採用し、表1にIC₅₀の数値をまとめた。

【0263】

表1、チオクロメノ[2,3-c] キノリン-12-オン誘導体の細胞毒性MTT分析

【0264】

【表1-1】

【0265】

【表1-2】

【0266】

【表1-3】

^a SD：標準差、すべての実験は三重重複以上。

【0267】

このほか、単一のヒドロキシ基、アルキル基、芳香核しかもたない場合と較べて、化合物N7、N8、N14、N15、N17、N18は一個以上のN原子を側鎖に有しているため、優れた細胞毒性活性を示す。化合物5、7、8、16、19、N2、N7、N8、N9、N14、N15、N16、N17、N18、N19、N25を選んで、トポイソメラ-ゼ活性試験を実施した。

【0268】

実施例56、Ｉ型・II型トポイソメラ-ゼ活性試験

【0269】

化合物5、7、8、16、19、N2、N7、N8、N9、N14、N15、N16、N17、N18、N19、N25について、25 μＭまたは50 μＭでトポイソメラ-ゼ活性試験を行った（図2-4）。

【0270】

Ｉ型トポイソメラ-ゼ活性試験において、化合物7、N7、N14、N15、N17、N18、N25はカンプトテシン抑制効果に優れており、さらに一歩進めて、五種類の異なる濃度で実験を行った（図4a-d）。化合物7、N7、N14、N15、N17、N18、N25のIC₅₀値は、それぞれ10、10、1、5、25、5、25、1 μＭ（TopoGEN TG2005H、TG-2000H-1の場合）。

【0271】

II型トポイソメラ-ゼ活性試験（図5-7）において、化合物7、N7、N8、N14、N15、N18、N19はカンプトテシン抑制効果に優れており、さらに一歩進めて、五種類の異なる濃度で実験を行った（図7a-d）。化合物7、N7、N8、N14、N15、N18、N19のIC₅₀値は、それぞれ10、10、1、10、5、1、1 μＭ（TopoGEN TG2005H、TG-2000H-1の場合）。

【0272】

実施例57 米国国立癌研究所（NCI）の選択による実験

【0273】

米国国立癌研究所（NCI）が選んだ26個の化合物（2、3、4、5、6、8、10、11、12、13、N1、N2、N6、N7、N9、N12、N13、N14、N16、N17、N19、N21、N25、N27、N30、N31）について、60種類の癌細胞株に対する傷害性の実験を行った。第一段階は26個の化合物10 μMが60種類の癌細胞株に及ぼす毒性試験であり、48時間作用させてから細胞増殖試験（Sulforhodamine B，SRB）を行った。結果は表2-表4であり、生長率（growth percent）で現している。

【0274】

その後、潜在的毒性に優れた5個の化合物N2、N7、N14、N19、N25について、五種類の濃度（0.01、0.1、1、10、100 μM）で第二段階の毒性試験を実施した。（表5）。

【0275】

以上の効能、効果は、新規性、進歩性という発明特許の要件を満たしていると思われることから、ここに特許を出願する。

【0276】

表2、化合物2、3、4、5、6、8、10、11、12、13のNCIデ-タ

【0277】

【表2-1】