特許 6064264 ビタミンＡ中間体の触媒合成

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6064264

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年1月25日

(54)【発明の名称】ビタミンＡ中間体の触媒合成

(51)【国際特許分類】

   C07C 403/12 20060101AFI20170116BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20170116BHJP

【ＦＩ】

   C07C403/12

   !C07B61/00 300

【請求項の数】9

【全頁数】12

(21)【出願番号】特願2014-549407(P2014-549407)

(86)(22)【出願日】2012年12月14日

(65)【公表番号】特表2015-503531(P2015-503531A)

(43)【公表日】2015年2月2日

(86)【国際出願番号】EP2012075534

(87)【国際公開番号】WO2013098095

(87)【国際公開日】20130704

【審査請求日】2015年11月16日

(31)【優先権主張番号】11195785.8

(32)【優先日】2011年12月27日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】503220392

【氏名又は名称】ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100128381

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 義憲

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(72)【発明者】

【氏名】ボンラス， ウェルナー

(72)【発明者】

【氏名】ウエステンバーグ， ベッティーナ

(72)【発明者】

【氏名】ネッチャー， トーマス

(72)【発明者】

【氏名】シュッツ， ジャン

【審査官】 前田 憲彦

(56)【参考文献】

【文献】 米国特許第０５４２４４７８（ＵＳ，Ａ）

【文献】 英国特許第０１０３４１８９（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 国際公開第２０１１／１５３３６３（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２００５−５１９９５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５２３６６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−２６１４８５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３５１６５（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｃ ４０３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）

【化1】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す）の化合物の製造方法において、
式（ＩＩ）

【化2】

の化合物と、式（ＩＩＩ）

【化3】

（式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の定義を有する）の化合物を、触媒としてＺｎ［Ｏ_３ＳＣＦ_３］_２及び有機窒素含有塩基の存在下に反応することを特徴とする、製造方法。

【請求項2】

Ｒ^１はメチル、エチル、及びペンタデシルを表す、請求項１に記載の製造方法。

【請求項3】

Ｒ^１は、非分岐型Ｃ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表し、４つ以上のＣ−Ｃ二重結合を有することができる、請求項１に記載の製造方法。

【請求項4】

化合物（ＩＩ）のモルに対して、５モルパーセント（モル％）〜２０モル％のＺｎ［Ｏ_３ＳＣＦ_３］_２が使用される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項5】

前記有機窒素含有塩基は、環式アミン又は非環式アミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項6】

化合物（ＩＩ）のモルに対して、４０モル％までの前記有機窒素含有塩基が使用される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項7】

前記反応は、非極性又は極性の非プロトン性溶媒にて実行される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。

【請求項8】

前記溶媒は極性の非プロトン性溶媒である、請求項７に記載の製造方法。

【請求項9】

反応は２０〜１００℃の温度で実行される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

本発明は、有機合成、特にビタミンＡ又はβ−カロテン、並びに、例えば、カンタキサンチン、アスタキサンチン、又はゼアキサンチンなどのこれらの誘導体の合成における中間体（構成ブロック）として有用である化合物の生成方法に関する。

【0002】

以下の式

【化1】

によって表されるビタミンＡは、多くの用途における重要な成分である。ビタミンＡは、例えば、視野プロセス、遺伝子転写、免疫機能、骨代謝、血液生成、皮膚及び細胞の健康、並びに抗酸化機能などの、身体の全体に渡る様々な機能において役割を果たしている。

【0003】

ビタミンＡ（及びその誘導体）の重要性及びその合成の複雑さのため、生成方法を改善する必要が常に存在する。

【0004】

本発明は、ビタミンＡの生成において有用である化合物を生成する新規の方法を可能にする合成に関する。

【0005】

触媒カップリング反応によってビタミンＡの生成における有用な中間体を生成することが可能であることが分かった。

【0006】

従って、本発明は、式（Ｉ）

【化2】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す）の化合物の生成方法に関し、
式（ＩＩ）

【化3】

の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化4】

（式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の定義を有し、且つ、触媒としてＺｎ［ＳＯ_３ＣＦ_３］_２を用いることによって、少なくとも１つの有機窒素含有塩基を有する）の化合物と反応する。

【0007】

Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す。Ｒ^１がＣ_１〜Ｃ_１５部位である場合、好ましくは、アルキル部位は直鎖型である。特に好ましいアルキル部位は、メチル、エチル、及びペンタデシルである。Ｒ^１がＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位である場合、化合物（Ｉ）は、４つ以上のＣ−Ｃ二重結合を有することができる。好ましくは、アルケニル部分は、非分岐型である。

【0008】

本特許出願において記載及び特許請求される方法は、多くの利点を有する。

【0009】

第一に、ビタミンＡの生成にその後使用される化合物が得られる（容易且つ簡潔な方法で）。

【0010】

本発明による方法は、非ハロゲン系カップリング成分を用いて実行される。

【0011】

本発明による方法は、触媒プロセスである。従って、この方法は、グリニヤール又はウィッティヒ反応などの、一般に使用される化学量論的カップリング方法より優れている。

【0012】

Ｚｎ［ＳＯ_３ＣＦ_３］_２（Ｚｎ（ＯＴｆ）_２とも略記される、亜鉛トリフラート）が、触媒として使用される。亜鉛トリフラートは、反応の間、それ自身が反応することはなく、且つ、反応の終了時に再利用可能である。亜鉛トリフラートは、濃度触媒量の幅広い範囲において使用可能である。亜鉛トリフラートは、通常、化合物（ＩＩ）のモルに対して、２０モルパーセント（モル％）までの量で使用される。より多くの量を使用することができることも可能である。

【0013】

通常、亜鉛トリフラートは、化合物（ＩＩ）のモルに対して５モル％〜２０モル％の量で使用される。

【0014】

従って、本発明は、式（Ｉ）

【化5】

（式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す）の化合物の生成方法に関し、
式（ＩＩ）

【化6】

の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化7】

｛式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の定義を有し、且つ、化合物（ＩＩ）のモルに対して２０モル％までのＺｎ［ＯＴｆ］_２を用いることによって（好ましくは５〜２０モル％、より好ましくは１０〜２０モル％）、少なくとも１つの有機窒素含有塩基を有する｝の化合物と反応する。

【0015】

好ましくは、Ｒ^１は、メチル、エチル、及びペンタデシルである。

【0016】

１，３，３−トリメチル−２−（３−メチルペント−２−エン−４−イニル）シクロヘキサ−１−エンである、式（ＩＩ）の化合物は、Ｅ−型及び／又はＺ−型であることができる。

【0017】

１，３，３−トリメチル−２−（３−メチルペント−２−エン−４−イニル）シクロヘキサ−１−エンは、通常、Ｅ−及びＺ−異性体の混合物として得られ使用される。これらの型は、側鎖におけるＣ−Ｃ二重結合の置換基の位置によって、互いに異なっている。

【0018】

英国特許第１０３４１８９号明細書では、３−メチル−５−（２，６，６−トリメチルシクロヘキサ−１−エニル）ペント−１−イン−３−オ−ルの脱水による式（ＩＩ）の化合物の生成方法を記載している。Ｅ／Ｚ型の混合物が得られている。

【0019】

式（ＩＩＩ）の化合物（＝３−メチル−４−オキソブト−２−エニル酢酸塩）は、一般に周知のプロセスによって合成可能である。この化合物は市販もされている。

【0020】

本発明による方法は、少なくとも１つの有機窒素含有塩基を用いて実行される。

【0021】

適切な有機窒素含有塩基は、例えば、環式又は非環式アミン、好ましくは３級アミン、最も好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンなどのアミンである。

【0022】

従って、本発明は、式（Ｉ）

【化8】

｛式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す（好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、又はペンタデシルである）｝の化合物の生成方法に関し、
式（ＩＩ）

【化9】

の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化10】

（式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の定義を有し、且つ、触媒としてＺｎ［ＳＯ_３ＣＦ_３］_２を用いることによって、少なくとも１つの環式又は非環式アミン（好ましくは少なくとも１つの環式３級アミン又は非環式３級アミン、より好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの３級アミン）を有する）の化合物と反応する。

【0023】

本発明による方法に使用される有機窒素含有塩基の量は、通常、化合物（ＩＩ）のモルに対して４０モル％までである（好ましくは５〜４０モル％、より好ましくは１０〜４０モル％）。

【0024】

従って、本発明は、式（Ｉ）

【化11】

｛式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す（好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、又はペンタデシルである）｝の化合物の生成方法に関し、
式（ＩＩ）

【化12】

の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化13】

（式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、且つ、触媒としてＺｎ［ＯＴｆ］_２を用いることによって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの有機窒素含有塩基を、化合物（ＩＩ）のモルに対して少なくとも５モル％有する）の化合物と反応する。

【0025】

本発明による方法は、溶媒（又は溶媒の混合物）の有無にかかわらず実行可能である。好ましくは、少なくとも１つの溶媒が使用される。好ましくは、非極性又は極性の非プロトン性溶媒が使用される。

【0026】

適切な溶媒は、トルエン、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン（＝１，４−ジオキサン）、シクロヘキサン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、及びＤＭＳＯである。

【0027】

好ましくは、極性の非プロトン性溶媒である。最も好ましくは、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、及びジメトキシエタン（ＤＭＥ）である。

【0028】

従って、本発明は、式（Ｉ）

【化14】

｛式中、Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_１５アルキル部位又はＣ_２〜Ｃ_１８アルケニル部位を表す（好ましくは、Ｒ^１はメチル、エチル、又はペンタデシルである）｝の化合物の生成方法に関し、
式（ＩＩ）

【化15】

の化合物は、式（ＩＩＩ）

【化16】

（式中、Ｒ^１は、化合物（Ｉ）の場合と同一の意味を有し、触媒としてＺｎ［ＯＴｆ］_２を用いることによって、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、及びＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルメチルアミンからなる群から選択される少なくとも１つの有機窒素含有塩基を、化合物（ＩＩ）のモルに対して２０モル％まで有する）の化合物と反応し、且つ、プロセスは、溶媒であるアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、又はジメトキシエタン（ＤＭＥ）において実行される。

【0029】

反応は、通常、２０〜１００℃の温度で実行される。

【0030】

従って、本発明は、プロセスが２０〜１００℃の温度で実行される前述の方法に関する。

【0031】

すでに前記で記載された通り、この反応の利点は、ビタミンＡの生成において有用である化合物が得られることである。式（Ｉ）の化合物は、次に続く半水素化、脱水、及び異性化によって、ビタミンＡ誘導体に変換可能である。

【0032】

ビタミンＡが得られる次のプロセス工程は、本発明による方法によって得られたままの生成物を用いて直接実施可能であるか、又は、本発明による方法によって得られた生成物を、単離、且つ、（必要に応じて）精製することができる。

【0033】

得られた生成物は、一般に周知の方法を用いて単離、且つ、精製することができる。

【0034】

以下の実施例は、本発明を例示するために援用される。特記されていない限り、すべての部は重量に関連し、且つ、すべての温度は摂氏にて与えられる。

【0035】

［実施例］
［実施例１］
窒素雰囲気下にて、亜鉛（ｌｌ）トリフラート７４．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を、炎で乾燥させた２０ｍｌのバイアルの中に移した。バイアルを隔膜で封止し、グローブボックスの外で、アルゴン注入口をシリンジを通して装置した。その後、無水アセトニトリル１．０ｍｌ、無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６６μｌ（０．４ｍｍｏｌ）、及び１，３，３−トリメチル−２−（３−メチルペント−２−エン−４−イニル）シクロヘキサ−１−エン４１９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間２４℃で撹拌した。次いで、３−メチル−４−オキソブト−２−エニル酢酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）

【化17】

１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下にて加え、溶液をアルミニウム加熱ブロック中で６０℃に加熱した。６０℃にて４時間後、オレンジ色の溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌを激しく撹拌して加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌを３回）を用いて抽出した。混じり合った有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、３０℃、減圧下（１０ミリバール）にて濾過して濃縮した。生成物を５６％の収率で得た。

【0036】

［実施例２］
窒素雰囲気下にて、亜鉛（ｌｌ）トリフラート３７．１ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）を、炎で乾燥させた２０ｍｌのバイアルの中に移した。バイアルを隔膜で封止し、グローブボックスの外で、アルゴン注入口をシリンジを通して装置した。その後、無水アセトニトリル０．２ｍｌ、無水Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン３３μｌ（０．２ｍｍｏｌ）、及び１，３，３−トリメチル−２−（３−メチルペント−２−エン−４−イニル）シクロヘキサ−１−エン４１９ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１０分間２４℃で撹拌した。次いで、３−メチル−４−オキソブト−２−エニル酢酸塩（式（ＩＩＩ）の化合物）

【化18】

１４９ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）をシリンジを通して滴下にて加え、溶液をアルミニウム加熱ブロック中で６０℃に加熱した。４０℃にて１７．５時間後、オレンジ色の溶液を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液５ｍｌとジクロロメタン５ｍｌを激しく撹拌して加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン（５ｍｌを３回）を用いて抽出した。混じり合った有機抽出物を、硫酸ナトリウムを通して乾燥させ、３０℃、減圧下（１０ミリバール）にて濾過して濃縮した。生成物を５９％の収率で得た。

【0037】

［実施例３〜４］
以下の実施例を、触媒及び／若しくは塩基の量、並びに／又は、塩基及び／若しくは溶媒の量が変更された以外は、実施例１と同様に実行した。

【0038】

【表1】

【0039】

［実施例５〜８：比較例］
以下の実施例すべてを、触媒及び／又は塩基及び／又は溶媒が変更された以外は、実施例１と同様に実行した。

【0040】

【表2】

【0041】

非常に類似した触媒化合物を用いた場合、反応は十分に進行しない（又はまったくしない）ことが分かる。