特許 6067553 レニウム錯体及びその薬学的使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6067553

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年1月25日

(54)【発明の名称】レニウム錯体及びその薬学的使用

(51)【国際特許分類】

   C07F 13/00 20060101AFI20170116BHJP

   C07C 391/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 31/28 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170116BHJP

【ＦＩ】

   C07F13/00 ZCSP

   C07C391/00

   A61P35/00

   A61K45/00

   A61K31/28

   A61P43/00 111

【請求項の数】16

【全頁数】27

(21)【出願番号】特願2013-512924(P2013-512924)

(86)(22)【出願日】2011年6月1日

(65)【公表番号】特表2013-528615(P2013-528615A)

(43)【公表日】2013年7月11日

(86)【国際出願番号】EP2011059113

(87)【国際公開番号】WO2011151399

(87)【国際公開日】20111208

【審査請求日】2014年3月20日

(31)【優先権主張番号】10305578.6

(32)【優先日】2010年6月1日

(33)【優先権主張国】EP

(73)【特許権者】

【識別番号】512309990

【氏名又は名称】ソシエテ ドゥ コーディナション ドゥ ルシェルシュ テラプティック

(73)【特許権者】

【識別番号】508318904

【氏名又は名称】ユニベルシテ パリ サッド １１

【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＥ ＰＡＲＩＳ ＳＵＤ １１

(73)【特許権者】

【識別番号】501089863

【氏名又は名称】サントル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシェサイアンティフィク（セエヌエールエス）

(74)【代理人】

【識別番号】110000914

【氏名又は名称】特許業務法人 安富国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】コルリー， フィリップ

(72)【発明者】

【氏名】ダンジェロ， ジャン

(72)【発明者】

【氏名】モルガン， ジョルジュ

【審査官】 黒川 美陶

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５０９０４７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開平０３−０９１７３５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 米国特許第０２６５７２３１（ＵＳ，Ａ）

【文献】 英国特許第０１３０７２２７（ＧＢ，Ｂ）

【文献】 米国特許第０２６０２８１６（ＵＳ，Ａ）

【文献】 米国特許第０３２１７００４（ＵＳ，Ａ）

【文献】 LIAW，WEN-FENG，ET AL.，"Rhenium(I) Tellurolate, Telluroether and Bidentate-Telluroether Complexes: Crystal Structures of Re(CO)3Br(PhTe(CH2)3TePh), PhTeRe(CO)5, Re2(μ-SePh)2(CO)8 and [(PhTeMe)Re(CO)5][BF4]"，JOURNAL OF THE CHINESE CHEMICAL SOCIETY (TAIPEI)，１９９５年，VOL.42，NO.1，PP.59-65

【文献】 PIETZSCH，H.-J.，ET AL.，"Chemical and Biological Characterization of Technetium(I) and Rhenium(I) Tricarbonyl Complexes with Dithioether Ligands Serving as Linkers for Coupling the Tc(CO)3 and Re(CO)3 Moieties to Biologically Active Molecules"，BIOCONJUGATE CHEMISTRY，２０００年，VOL.11，NO.3，PP.414-424

【文献】 HOLMBERG，BROR，"Organic Polysulphides"，JUSTUS LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE，１９０８年，VOL.359，PP.81-99

【文献】 ADDISON，ANTHONY W.，ET AL.，"Synthesis of Some Benzimidazole- and Benzothiazole-Derived Ligand Systems and Their Precursory Diacids"，JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY，１９８３年，VOL.20，NO.6，PP.1481-1484

【文献】 BALIAH，V.，ET AL.，"Synthesis of 5-Aryl-4,6-bis[alkoxycarbonyl]-1,3-dithiane1,1,3,3-Tetroxides"，SYNTHESIS，１９８１年，VOL.12，PP.995-996

【文献】 FREDGA，ARENA，"Eine Methode aur Darstellung von Carbonsauren organischer Selenide"，CHEMISCHES ZENTRALBLATT，１９３６年，VOL.107，PP.1704-1705

【文献】 CASASSAS，ENRIC，ET AL.，"Ccomplexes metalliques du bis[2-[(carboxymethyl)thio]ethyl]ether"，JOURNAL DE CHIMIE PHYSIQUE ET DE PHYSICO-CHIMIE BIOLOGIQUE，１９７７年，VOL.74，NO.4，PP.424-426

【文献】 LARSSON, ERIK ET AL.，"Several new polymethylene(bis-β-mercapto acids)"，CHALMERS TEKNISKA HOEGSKOLAS HANDLINGAR，１９４５年，NO.47，PP.13-14

【文献】 LABUK，PIOTR，ET AL.，"Reaction of elemental sulfur with acrylonitrile. Synthesis of1,7-dicyano-3,4,5-trithiaheptane"，PHOSPHORUS, SULFUR AND SILICON AND THE RELATED ELEMENTS，１９８９年，VOL.42，NO.1-2，PP.107-109

【文献】 VORONKOV，M. G.，ET AL.，"Photochemical reaction of ethynylsilanes with 2-mercaptoethanol and thioglycolic acid"，ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII，１９８８年，VOL.58，NO.8，PP.1827-1831

【文献】 ABEL，EDWARD W.，ET AL.，"A Nuclear Magnetic Resonance Study of Pyramidal Atomic Inversion in Complexes of Tricarbonylrhenium(I) Halides with Saturated and Unsaturated Thio- and Seleno-ethers: An X-Ray Crystal Structure of [Rel(CO)3{MeSe(CH2)2SeMe}]"，JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, DALTON TRANSACTIONS: INORGANIC CHEMISTRY (1972-1999)，１９８２年，NO.10，PP.2065-2072

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化1】

（式中、
ＸはＳｅであり；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ、又は、メチレン基であり；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であるが、但しＹがＮＨ、Ｏ又はＳの場合、ｍとｐは両方ともゼロではなく；
ｎは３であり；
Ｒ^１はフェニル基又は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である）。

【請求項2】

Ｒ^１は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である、
請求項１に記載のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項3】

ｍとｐは１であり、ＹはＣＨ_２若しくはＮＨから選択されるか；又は、
ｍ若しくはｐの一方はゼロであり、もう一方は１であり、ＹはＣＨ_２である、
請求項１又は２に記載のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項4】

前記一般式（Ｉ）の錯体は一般式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の錯体：

【化2】

（式中、ＺはＣｌ又はＢｒ）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。

【請求項5】

ヒトを含む哺乳動物における増殖関連疾患の治療方法において使用するための一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化3】

（式中、
ＸはＳ、Ｓｅ又はＴｅから選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ、又は、メチレン基であり；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であるが、但しＹがＮＨ、Ｏ又はＳの場合、ｍとｐは両方ともゼロではなく；
ｎは３であり；
Ｒ^１はフェニル基又は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である）。

【請求項6】

前記増殖関連疾患は腫瘍である、
請求項５に記載のレニウム錯体。

【請求項7】

前記増殖関連疾患は乳房腫瘍である、
請求項５又は６に記載のレニウム錯体。

【請求項8】

少なくとも１つの一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化4】

（式中、
ＸはＳ、Ｓｅ又はＴｅから選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ、又は、メチレン基であり；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であるが、但しＹがＮＨ、Ｏ又はＳの場合、ｍとｐは両方ともゼロではなく；
ｎは３であり；
Ｒ^１はフェニル基又は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である）
を治療上有効な量含む医薬組成物。

【請求項9】

さらに抗がん剤を治療上有効な量含む、
請求項８に記載の医薬組成物。

【請求項10】

請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造のための一般式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化5】

（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ及びｑは請求項１と同義である）
の使用。

【請求項11】

請求項１〜４のいずれか一項に記載のレニウム錯体の製造方法であって、
請求項１０に記載の式（ＩＩ）の化合物をＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌと反応させるステップを含む方法。

【請求項12】

ヒトを含む哺乳動物において増殖関連疾患を治療するための薬剤の製造のための一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【化6】

（式中、
ＸはＳ、Ｓｅ又はＴｅから選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ、又は、メチレン基であり；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であるが、但しＹがＮＨ、Ｏ又はＳの場合、ｍとｐは両方ともゼロではなく；
ｎは３であり；
Ｒ^１はフェニル基又は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である）
の使用。

【請求項13】

前記増殖関連疾患は腫瘍である、
請求項１２に記載の使用。

【請求項14】

前記増殖関連疾患は乳房腫瘍である、
請求項１２又は１３に記載の使用。

【請求項15】

前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項６に記載のレニウム錯体。

【請求項16】

前記腫瘍が固形腫瘍である、請求項１３に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は特定の腫瘍の治療に有用であり得る安定レニウム錯体に関する。

【背景技術】

【0002】

シスプラチン及び幾つかの白金系の関連薬剤は種々の腫瘍性疾患の治療に有用なことが知られている。

【0003】

しかしながら、これらの薬剤は、白金元素固有の毒性（特にその腎毒性）が一因となって重大な副作用が生じることから臨床的に成果が出た例は限られている。

【0004】

この点について、薬学的用途において使用できる他の遷移金属が検討されており、レニウム（Ｒｅ）は最も毒性の低いものの一つとされている。

【0005】

従って、非特許文献１に記載されているジレニウムクラスターや、非特許文献２に記載されているようなアジン系レニウム錯体などのレニウム系化合物が、見込みのある抗腫瘍薬候補であって、臨床開発に入るのに好適と考えられるものとして注目されている。

【0006】

レニウム金属に適した幾つかのタイプの配位子が知られている。より具体的には、幾つかの二座配位子が、単一のレニウム原子と安定な錯体を形成すること、及び、各種腫瘍細胞系に対して細胞害性の傾向を示すことが述べられている。

【0007】

これらの二座配位子のなかで、例えば非特許文献３に描かれているようなジイミン配位子、非特許文献４に記載されているようなジフェニルホスフィン配位子、非特許文献５によって提案されている２−（ジメチルアミノ）エトキシド錯体などが挙げられる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ａ．Ｖ．Ｓｈｔｅｍｅｎｋｏら，Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．（２００９）５１３２−５１３６

【非特許文献2】Ｉ．Ｐｉｃｏｎ−Ｆｅｒｒｅｒら，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０３（２００９）９４−１００

【非特許文献3】Ｄ．Ｋ．Ｏｒｓａら，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．１１（２００８）１０５４−１０５６

【非特許文献4】Ｊ．Ｚｈａｎｇら，Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．６５０（２００２）１２３−１３２

【非特許文献5】Ｗｅｎｗｕ Ｗａｎｇら，Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ ２１（２００２）１９９１−１９９９

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0009】

本開示の一態様は、式（Ｉ）の構造を有するレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【0010】

【化1】

【0011】

（式中、
ＸはＳ、Ｓｅ又はＴｅから選択され；
Ｙは、ＮＨ、Ｏ若しくはＳ、又は、メチレン基であり；
Ｚはハロゲンであり；
ｍは０、１又は２であり、ｐは０、１又は２であるが、但しＹがＮＨ、Ｏ又はＳの場合、ｍとｐは両方ともゼロではなく；
ｎは３であり；
Ｒ^１はフェニル基又は一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（式中、ｑは１又は２）の基である）に関する。

【0012】

本開示の他のある態様は、Ｘがセレン原子（Ｓｅ）である式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態に関する。

【0013】

ヒト体内においては、セレンは微量元素栄養素であって、とりわけ、グルタチオンペルオキシダーゼ等の抗酸化酵素の還元のための補因子として働く。従って、セレンとレニウム錯体を併用すると、生成する金属錯体の腫瘍細胞に対する細胞毒性効果が高まりやすくなるなど、治療的用途において有利な場合がある。

【0014】

本開示の他のある態様は、Ｒ^１が一般式：−（ＣＨ_２）_ｑ−ＣＯＯＨ（ｑは１又は２）の基である一般式（Ｉ）のレニウム錯体に関する。

【0015】

本開示の他のある態様は、ｍとｐは１であり、Ｙはメチレン基（ＣＨ_２）若しくはＮＨ基から選択されるか；又は、ｍ若しくはｐの一方はゼロであり、もう一方は１であり、Ｙはメチレン基（ＣＨ_２）である式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態に関する。

【0016】

本開示のさらに他の態様は、一般式（Ｉ）のレニウム錯体が、より具体的には一般式（Ｉａ）の錯体：

【0017】

【化2】

【0018】

又は一般式（Ｉｂ）の錯体：

【0019】

【化3】

【0020】

（式中、Ｚは塩素（Ｃｌ）又は臭素（Ｂｒ）から選択され、好ましくは塩素）又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物である式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態に関する。

【0021】

本開示のさらに他の態様は、治療上有効な量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグ又は上記錯体の水和物若しくは溶媒和物を単独で又は第２の薬剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体、ビヒクル、希釈剤又は賦形剤と共に含む医薬組成物に関する。

【0022】

本発明の医薬組成物は、１又は複数の他の有効成分を含んでいてもよく、この場合、式（Ｉ）の化合物と上記他の成分は同一の又は別の投薬形態の一部として、同一の又は異なる投与経路で、標準的な薬務に従った同一の又は異なる投与計画に沿って投与されてもよい。

【0023】

本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物：

【0024】

【化4】

【0025】

（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ及びｑは上記と同義）に関する。

【0026】

一般式（ＩＩ）の化合物は、本発明の技術的課題を解決するのに好適な一般式（Ｉ）の錯体を形成させるために、レニウムなどの遷移金属の配位子として使用してもよい。

【0027】

本開示のさらに別の態様は、式（Ｉ）の化合物の製造のための一般式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物（式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ｐ及びｑは上記と同義）の使用に関し、好ましくは、上記使用は、一般式（Ｉ）のレニウム錯体の製造方法であって、式（ＩＩ）の化合物をＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌと反応させるステップを含む方法を介する。上記反応はＴＨＦ又は塩化メチレン等の好適な溶媒中で行ってもよい。

【0028】

本開示の別の態様は、ヒトを含む哺乳動物における増殖関連疾患（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｇｒｏｗｔｈ ｒｅｌａｔｅｄ−ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療方法において使用するための一般式（Ｉ）のレニウム錯体に関する。

【0029】

一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物は、ヒトを含む哺乳動物において増殖関連疾患を治療するための薬剤の製造のために使用されてもよい。

【0030】

より具体的には、本開示のレニウム錯体が有用な増殖関連疾患としては、種々のガン等が挙げられ、特に限定されないが、例えば以下のものが含まれる：
・前立腺がん、膵管腺がん、乳がん、結腸がん、肺がん、卵巣がん、膵臓がん及び甲状腺がん等のがん；
・神経芽腫、グリア芽腫及び髄芽腫等の中枢及び末梢神経系の腫瘍；並びに、
・メラノーマ及び多発性骨髄腫等の他の腫瘍。

【0031】

さらにより具体的には、上記一般式（Ｉ）のレニウム錯体は、固形腫瘍、好ましくは乳房腫瘍の治療に有用である。

【0032】

より具体的には、本開示のレニウム錯体が有用な増殖関連疾患には、特に限定されないが、造血器悪性疾患、ウイルス性細胞増殖、自己免疫疾患及び免疫系疾患が含まれる。

【0033】

本開示のさらに別の態様は、増殖関連疾患の治療方法であって、その治療を必要とする哺乳動物に、治療上有効な量の少なくとも１つの一般式（Ｉ）のレニウム錯体又はその錯体の薬学的に許容される塩、プロドラッグ若しくは水和物若しくは溶媒和物を単独で又は第２の薬剤と組み合わせて、薬学的に許容される担体、ビヒクル、希釈剤又は賦形剤と共に投与する方法に関する。

【0034】

ある実施形態においては、本発明は、以下に例示した化合物のいずれかから選択される式（Ｉ）の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物若しくはプロドラッグに関する。

【0035】

別の実施形態においては、本発明は
・［クロロ（１，４−ジフェニル−１，４−ジチアブタン−Ｓ，Ｓ）トリカルボニルレニウム（Ｉ）］、
・［クロロ（１，５−ジフェニル−１，５−ジチアペンタン−Ｓ，Ｓ）トリカルボニルレニウム（Ｉ）］、
・［クロロ（１，６−ジカルボキシ−２，５−ジチアヘキサン−Ｓ，Ｓ）トリカルボニルレニウム（Ｉ）］、
・［クロロ（１，７−ジカルボキシ−２，６−ジチアヘプタン−Ｓ，Ｓ）トリカルボニルレニウム（Ｉ）］及び
・上記化合物の薬学的に許容される塩又は溶媒和物
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。

【0036】

（定義）
本開示で用いられている「二座配位子」という語は一般的には金属イオンに配位することができる２つの基を有するキレート剤のことをいう。

【0037】

本開示で用いられている「固形腫瘍」という語は一般的には嚢胞や液体領域を通常含んでいない組織の異常な塊をいう。固形腫瘍は良性（ガンではないもの）であっても悪性（ガン）であってもよい。異なるタイプの固形腫瘍は、その固形腫瘍を形成する細胞のタイプにちなんで名付けられる。固形腫瘍の例としては、肉腫、がん腫及びリンパ腫が挙げられる。白血病腫瘍は一般的には固形腫瘍を形成していない。

【0038】

本開示で用いられている「薬学的に許容される」という句は、指定された担体、ビヒクル、希釈剤、賦形剤、塩又はプロドラッグが、ある配合を有する他の成分と化学的及び／又は物理的に概ね適合し、かつ、その受容者と生理学的に適合することを示す。

【0039】

本開示で用いられている「治療する」、「治療された」及び「治療」という語には、予防、改善、軽減及び治癒のための使用及び／又はその結果が含まれる。

【0040】

本開示で用いられている「治療上の」及び「治療上有効な量」という句は、（ａ）特定の疾患、異常又は障害を治療又は予防する；（ｂ）特定の疾患、異常又は障害の１以上の症状を弱める、改善する又は除去する；（ｃ）本開示中で述べる特定の疾患、異常又は障害の１以上の症状の発症を防ぐ又は遅らせる、化合物、組成物又は薬剤の量をいう。「治療上」及び「治療上有効な」という語は、上記（ａ）〜（ｃ）の作用のいずれかの単独の作用又は他の（ａ）〜（ｃ）のいずれかと併用した（又は組み合わせた）作用を包含しているとして理解されるべきものである。

【0041】

本発明の化合物はエナンチオマー混合物として存在していてもよいし、単一の（純粋な）エナンチオマーとして存在していてもよい。同様にジアステレオマー又は異なるジアステレオマーの混合物であってもよい。本発明にはそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び、任意の比率のそれらの混合物が含まれる。

【0042】

さらに、本発明の範囲には、（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、さらには全ての幾何異性体及び互変異性型（互変異性体）、並びに、それらを任意の比率で含む全ての混合物が含まれる。単一の化合物が複数の異性化を示し得ることは当業者であれば認識できるであろう。

【0043】

本発明の化合物は、当業者に公知の方法、例えば、結晶化等によって分離することができるジアステレオマー塩を形成させたり；結晶化又は気液若しくは液体クロマトグラフィー等によって分離することができるジアステレオマー誘導体又は錯体を形成させたり；酵素的エステル化等、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応を行ったり；あるいは、キラル環境下、例えば、キラル配位子を結合させたキラル支持体上やキラル溶媒の存在下などで、気液若しくは液体クロマトグラフィーを行ったりするなどして純粋なエナンチオマーへと分割することができる。所望の立体異性体を上述の分離手順の一つによって別の化学物質に変換した場合、所望のエナンチオマー型を遊離させるためのステップがさらに必要なことは認識されるであろう。あるいは、光学活性な出発物質を用いて合成するか、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いて不斉合成を行うか、又は、不斉変換若しくは不斉反転によってある立体異性体をもう一方へと変換することによって特定の立体異性体を合成することもできる。

【0044】

本発明の上記化合物が１以上の立体中心をさらに含んでいる場合、本開示において例示され、議論された化合物のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物は、全て本発明の範囲内に属するものであることは当業者であれば認識できるであろう。これらのジアステレオマーは当業者に公知の方法、例えば結晶化や気液若しくは液体クロマトグラフィーなどによって単離することができる。

【0045】

また、合成の途中の中間体はラセミ混合物として存在する場合があり、そのラセミ混合物を当業者に公知の方法、例えば、結晶化等によって分離することができるジアステレオマー塩を形成させたり；結晶化、気液若しくは液体クロマトグラフィー等によって分離することができるジアステレオマー誘導体又は錯体を形成させたり；酵素的エステル化等、あるエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬の選択的反応を行ったり；あるいは、キラル環境下、例えば、キラル配位子を結合させたキラル支持体上やキラル溶媒の存在下などで、気液若しくは液体クロマトグラフィーを行ったりするなどして分割してもよい。所望の立体異性体を上述の分離手順の一つによって別の化学物質に変換した場合、所望のエナンチオマー型を遊離させるためのステップがさらに必要なことは認識されるであろう。あるいは、光学活性な試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いて不斉合成を行うか、又は、不斉変換若しくは不斉反転によってある立体異性体をもう一方へと変換することによって特定の立体異性体を合成することもできる。

【0046】

本発明の化合物は、非溶媒和物の形態であってもよく、水やエタノール等の薬学的に許容される溶媒との溶媒和物の形態であってもよい。薬学的に許容される溶媒の例として、Ｄ_２ＯやＤＭＳＯ−ｄ_６等の同位体で置換された溶媒が含まれることは理解されるであろう。本開示において、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物と、１以上の薬学的に許容される溶媒分子を含む錯体をいうために用いる。本発明は非溶媒和物の形態、溶媒和物の形態、及び、溶媒和物の形態の混合物を包含することを意図している。

【0047】

本発明の特定の化合物及び／又はその塩及び／又は溶媒和物は複数の結晶形態で存在していてもよい。式Ｉで表される化合物の多形体は本発明に包含されており、異なる条件下、例えば、異なる溶媒又は異なる溶媒混合物を用いたり；異なる温度で結晶化を行ったり；結晶化中の冷却を非常に速い速度から非常に遅い速度まで種々の様式で行ったりするなどして式Ｉの化合物の結晶化を行うことによって製造することができる。多形体はまた、式Ｉの化合物を加熱するか又は融解させた後、徐冷又は急冷することによっても得ることができる。多形体の存在は、固体ＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折等の方法によって確認することができる。

【0048】

本発明はさらに、式（Ｉ）で述べたものと同じであるが、自然界に通常存在する原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で１以上の原子が置換されている、同位体で標識された化合物であって、薬学的に許容されるものを全て含む。本発明の化合物に含まれていてもよい同位体としては、水素、炭素、塩素、フッ素、ヨウ素、窒素、酸素、硫黄、セレン及びテルルの同位体、例えば、それぞれ^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^３６Ｃｌ、^１８Ｆ、^１２３Ｉ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^７９Ｓｅ及び^１２８Ｔｅが挙げられる。上述の同位体及び／又は他の原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及び上記化合物若しくはプロドラッグの薬学的に許容される塩が本発明の範囲内にあることは理解されるであろう。同位体で標識された本発明の化合物のうち特定のもの、例えば^３Ｈや^１４Ｃ等の放射性同位体を含むものなどは、薬剤及び／又は基質の組織分布の検討において有用である。三重水素、即ち^３Ｈ、及び、カーボン１４、即ち^１４Ｃは製造や検出が容易であることから特に好ましい。さらに、重水素、即ち^２Ｈ等の重同位体で置換すると、代謝安定性が大きくなることから特定の治療上の利点、例えば生体内（インヴィボ）半減期の延長、必要な投与量の減少などといった利点が得られ、そのため、場合によっては好ましいこともある。同位体で標識された本発明の式（Ｉ）の化合物及びそのプロドラッグは、一般的には、スキーム及び／又は実施例に開示された手順を、同位体で標識されていない試薬を入手可能な同位体標識試薬に置き換えて実施することによって製造することができる。

【0049】

本発明の化合物は単離して、そのままで又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の形態で使用することができる。本発明の化合物に関連する、本開示で使用される薬学的に許容される塩には、上記化合物の薬学的に許容される無機又は有機塩が含まれる。これらの塩は、化合物（若しくはプロドラッグ）の最終の単離及び／又は精製の間にその場で製造されるか、あるいは、化合物（若しくはプロドラッグ）を好適な有機又は無機酸に別途反応させて、その後形成された塩を単離することによって製造される。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液と所望の酸又は塩基の溶液を一緒に適宜混合することによってすぐに調製することができる。塩は溶液から沈殿させてろ過により回収するか又は溶媒の留去により回収することができる。塩のイオン化度は完全にイオン化した状態からほとんどイオン化していない状態まで様々であってよい。

【0050】

代表的な塩としては、特に限定されないが、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩化水素酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。他の代表的な塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の陽イオン、さらに、特に限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、リシン、アルギニン、ベンザチン、コリン、トロメタミン、ジオラミン、グリシン、メグルミン、オラミン等の無毒のアンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオン等が挙げられる。本発明はさらに塩形態の混合物も含む。

【0051】

本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。「プロドラッグ」という用語は、生体内で変換されて式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を生じる化合物をいう。その変換は、血中での加水分解などの種々の機構により起こる。

【0052】

式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、アミノ、ヒドロキシル又はカルボキシル基等の上記化合物中の１以上の官能基を用いて従来の方法で形成させることができる。例えば、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含んでいる場合、プロドラッグは、（１）酸基の水素を（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル若しくは（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール等の基で置換することにより形成されるエステル；（２）酸基の水素を−（ＣＲ_２）ＣＯＯＲ’（式中、ＣＲ_２はスペーサであり、ＲはＨ又はメチル等の基であってもよく、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール等の基であってもよい）等の基で置換することにより形成される活性エステル；及び／又は、（３）酸基の水素をＣＨＲＯＣＯＯＲ’（式中、ＲはＨ又はメチル等の基であってもよく、Ｒ’は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル又は（Ｃ_６−Ｃ_１０）アリール等の基であってもよい）等の基で置換することにより形成される炭酸塩（又はエステル）を含んでもよい。

【0053】

あるいは、特定の式（Ｉ）の化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用してもよい。プロドラッグ及びその使用についての議論は、例えば、“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及び、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（ｅｄ．Ｅ Ｂ Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）を参照することができる。上述の例に沿った置換基の別の例及び他のタイプのプロドラッグの例は上述の参考文献を参照することができる。

【図面の簡単な説明】

【0054】

【図1】適切なレニウム錯体とともに２４時間インキュベーションしたＭＣＦ−７腫瘍細胞系に対するレニウム錯体９及び１０の細胞毒性能を示したものである。

【図2】（ａ）はＣ_１７Ｈ_１４Ｏ_３ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（錯体５）の標識されたＣＡＭＥＲＯＮ図を示す。楕円は確率５０％で描かれたものである。（ｂ）はＣ_１８Ｈ_１６Ｏ_３ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（錯体６）の標識されたＣＡＭＥＲＯＮ図を示す。楕円は確率５０％で描かれたものである。

【発明を実施するための形態】

【0055】

（詳細な説明）
以下に式（Ｉ）の化合物をさらに詳細に説明する。但し本発明はこれらに限定されない。

【0056】

一般的に、式（Ｉ）の化合物は化学分野で知られているプロセスを含む方法により、特に本開示に含まれる説明と当業者の知識を組み合わせることによって製造することができる。他の試薬、化合物又は方法を実用又は試験において使用することもできるが、式（Ｉ）の化合物の製造方法として一般化された方法を以下の記載、製造例及び反応スキームによって説明している。式（Ｉ）の化合物の製造方法の他のプロセスは実験の部において記載している。

【0057】

本明細書において開示される方法（スキーム、製造例及び実施例で概略を示したものを含む）は例示を目的とするものであって、限定を課すようなものとして解釈されるべきものではない。種々の変更や改変は、本開示の利益を得た当業者にとっては明らかであろうし、そのような変更や改変は、添付の特許請求の範囲においてさらに規定されているように、本開示の趣旨及び範囲から逸脱するものではないとされよう。

【0058】

特に断りの無い限り、製造例及びスキーム中に記載の変数Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐ及びｑは、上述したものと同義であるか、又は、特許請求の範囲に記載のものと同義である。

【0059】

特に明示しない限り、本開示中で使用する技術用語及び科学用語は全て、本開示が属している技術分野の通常の知識を有する者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本開示の特定の実施形態をスキーム、製造例及び実施例を参照して説明するが、それらの実施形態は単に例であって、本開示の基本原理の応用を表すことができる多くの考えられる特定の実施形態のうちの少数を単に例示したに過ぎない、として理解されるべきものである。

【0060】

＜二座配位のジセレノ−エーテル配位子の製造例＞
レニウム金属と併用して式（Ｉ）のレニウム錯体を形成させるのに好適な二座配位のジセレノ−エーテル配位子の製造のための一般的な方法は、好適な出発原料のＳｅ−Ｓｅ又はＳｅ−ＣＮ結合を還元して求核性のＲＳｅ⁻イオンを形成させることに基づいている。この求核性のＲＳｅ⁻イオンは種々のハロゲノアルキル基と反応させることができる。

【0061】

配位子ＰｈＳｅ（ＣＨ_２）_２ＳｅＰｈ（１）及びＰｈＳｅ（ＣＨ_２）_３ＳｅＰｈ（２）は、Ｄ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｖｅｒら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．ＩＩ（１９８４）４２９−４３４において説明されている、水性エタノール中でＰｈ_２Ｓｅ_２をヒドロキシメタンスルホン酸ナトリウムで還元した後に１，２−ジブロモエタン又は１，３−ジブロモプロパンとそれぞれ反応させる方法等の当業者が利用できる公知の方法に従って製造されたものである。

【0062】

スキーム１において、レニウム金属と併用して式（Ｉ）のレニウム錯体を形成させるのに好適な他の二座配位のジセレノ−エーテル配位子は、好適な出発原料のＳｅ−Ｓｅ又はＳｅ−ＣＮ結合を還元して求核性のＲＳｅ⁻イオンを形成させることにより製造することができる。この求核性のＲＳｅ⁻イオンはさらに適切なハロゲノアルキル基と反応させることができる。

【0063】

配位子ＨＯＯＣ−ＣＨ_２Ｓｅ（ＣＨ_２）_２ＳｅＣＨ_２−ＣＯＯＨ（３）は、Ｌ．Ｒ．Ｍ．Ｐｉｔｏｍｂｏら，Ｒｅｖ．Ｌａｔｉｎｏａｍ．Ｑｕｉｍ．１３（１９８２）１０８−１０９に記載の方法に従って製造した。また、同じ方法を配位子ＨＯＯＣ−ＣＨ_２Ｓｅ（ＣＨ_２）_３ＳｅＣＨ_２−ＣＯＯＨ（４）を製造する際にも用いた。この場合、スキーム１に従って、プロピレンジセレノシアネート（ＮＣＳｅ（ＣＨ_２）_３ＳｅＣＮ）を水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）と水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）で処理した後、ブロモ酢酸ナトリウムと反応させた。

【0064】

【化5】

【0065】

＜本発明のレニウム錯体の製造例＞
Ｒｅ（Ｉ）錯体は、Ｎ．Ａ．Ｉｌｌａｎ−Ｃａｂｅｚａら，Ｊ．Ｉｎｏｒｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．９９（２００５）１６３７−１６４５、Ｄ．−Ｌ．Ｍａら，Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４６（２００７）７４０−７４９、Ｋ．Ｅ．Ｅｌｗｅｌｌら，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１４（２００６）８６９２−８７００、及び、Ｅ．Ｗ．Ａｂｅｌら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｄａｌｔｏｎ Ｔｒａｎｓ．（１９８２）２０６５−２０７２に記載の方法に従って、ＴＨＦ中で還流下、市販のＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌを対応する配位子と反応させることにより合成した。

【0066】

Ｒｅ（ＣＯ）_５Ｃｌを配位子１、２、３及び４と反応させると、それぞれ錯体５、６、７及び８が形成された。

【0067】

【化6】

【0068】

錯体５と６の化学構造は、単結晶Ｘ線回折分析（選択したパラメータは、下記実験の部の表４及び５に示し、標識化したＣＡＭＥＲＯＮ図を図２に示す）によって決定した。一方、錯体７及び８の構造は元素分析、赤外分光法（ＩＲ）、^１Ｈ−ＮＭＲ及び質量分析（ＭＳ）によって決定した。この際、全ての錯体においてカルボニル基が表面に配置されていることがＩＲスペクトルのＣＯ伸縮振動吸収から証明できる。３つの強いｖ（ＣＯ）伸縮振動帯が２０３０〜１８６０ｃｍ^−１の範囲内に見られ、これはｆａｃ−［Ｒｅ（ＣＯ）_３］^＋コアの存在を示している。

【0069】

＜錯体９及び１０（それぞれ錯体７及び８の二ナトリウム塩）の数種のヒト腫瘍細胞系に対する生物活性＞
４種のヒト固形腫瘍細胞：ＨＴ２９（結腸直腸がん細胞）、ＭＣＦ−７（ホルモン依存性乳がん細胞）、Ａ ５４９Ｓ（肺腺がん細胞）及びＨｅＬａ（固形子宮がん細胞）に対する本発明の代表的なレニウム錯体の増殖抑制活性を以下の本開示の実験の部に示した手順に従って検討した。

【0070】

図１に示されるように、これら２つの錯体の細胞毒性活性のパターンによれば、ＭＣＦ−７乳がん細胞に対して高い活性が示され、錯体１０は最も有効であり、ＩＣ_５０が４．７５μＭである。下記表３に示されるように、錯体１０はＭＣＦ−７乳がん細胞に対して最も有効であった。

【0071】

【表3】

【0072】

当業者であれば、合成中に保護基が必要となる場合があることを認識するであろう。目標の特定分子若しくは中間体を調製した後か、又は、合成経路中のその後の特定のステップにおいて、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，（３ｒｄ Ｅｄ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９）に記載されているような当業者にとって周知の方法により上記保護基を除去することができる。

【0073】

薬学的使用を目的とした本開示の化合物は、単独で投与してもよく、他の本発明の化合物の１以上と組み合わせて、又は、１以上の他の薬剤と組み合わせて（又は任意に組み合わせて）、特に１以上の他の抗がん剤と組み合わせて投与してもよい。一般的に、上記化合物は１以上の薬学的に許容される賦形剤を伴った配合で投与される。

【0074】

上記抗がん剤は、臨床的にガンを治療できることが示された化学物質又は生物学的物質であることが好ましい。上記抗がん剤は、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アムサクリン、ａｒａ−Ｃ、９−（３−Ｄ−アラビノシル）−２−フルオロアデニン、ＢＣＮＵ、ブレオマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、２−クロロ−２−デオキシアデノシン、ＣＰＴ−１１、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドテカリン、エトポシド、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ＨＵ−ジェムザール、イリノテカン、メトトレキサート、６−Ｍプリン、マイトマイシン−Ｃ、パクリタキセル、シスプラチン、ＳＮ−３８、タキソール、チオテパ、６−チオグアニン、トリメトレキサート、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びＶＰ−１６からなる群から選択されるのがより好ましい。

【0075】

特定の実施形態においては、上記抗がん剤はＤＮＡ損傷剤である。「ＤＮＡ損傷剤」は臨床的にガンを治療できることが示された化学物質又は生物学的物質であることが好ましい。上記ＤＮＡ損傷剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗腫瘍性抗生物質、白金アナログ、並びに、ガリウム、金、ルテニウム、ヒ素、パラジウム、コバルト、銅及びランタンアナログ等の他の金属アナログ、トポイソメラーゼＩ阻害剤及びトポイソメラーゼＩＩ阻害剤からなる群から選択されるのがより好ましい。

【0076】

上記アルキル化剤は、アパジコン、アルトレタミン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン、クロラムブシル、クロルメチン、シクロホスファミド、エストラムスチン、フォテムスチン、グルホスファミド、イホスファミド、ロムスチン、マホスファミド、メクロレタミン酸化物、メシリナム、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、窒素マスタードＮ−酸化物、ピポブロマン、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ、トレオスルファン及びトロホスファミドからなる群から選択されるのが好ましい。

【0077】

上記代謝拮抗剤は、アリムタ、Ａｒａ−Ｃ、５−アザシチジン、カペシタビン、カルモフール、クラドリビン、クロファラビン、シタラビン、シトシンアラビノシド、デシタビン、ペメトレキセド二ナトリウム、ドキシフルリジン、エフロルニチン、エノシタビン、エチニルシチジン、フロクスウリジン、フルダラビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、ロイコボリン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、６−Ｍプリン、ペントスタチン、ペリトレキソール、ラルチトレキセド、リボシド、メトトレキサート、メルカプトプリン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファート、テガフール、６−チオグアニン（６−ＴＧ）、チオグアニン、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、ビノレルビン及びＵＦＴからなる群から選択されるのが好ましい。

【0078】

上記抗腫瘍性抗生物質は、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アナマイシン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エルサミトルシン、エピルビシン、ガラルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ネモルビシン、ネオカルチノスタチン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、バルルビシン及びジノスタチンからなる群から選択されるのが好ましい。

【0079】

上記白金アナログは、カルボプラチン（パラプラチン）、シスプラチン、エロキサチン（オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ））、エプタプラチン、ロバプラチン、ネダプラチン、サトラプラチン及びピコプラチンからなる群から選択されるのが好ましいが、他の白金化合物の効能を本発明のレニウム錯体で高めてもよい。

【0080】

上記トポイソメラーゼＩ阻害剤は、ＢＮ−８０９１５（Ｒｏｃｈｅ）、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、エドテカリン、エキサテカン、イリノテカン、オラセシン（Ｓｕｐｅｒｇｅｎ）、ＳＮ−３８及びトポテカンからなる群から選択されるのが好ましい。

【0081】

上記トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート及びエピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ）から選択されるのが好ましい。

【0082】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は分裂抑制剤である。上記分裂抑制剤は、ドセタキセル（タキソテール）、エストラムスチン、パクリタキセル、ラゾキサン、タキソール、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン及びビンフルニンからなる群から選択されるのが好ましい。

【0083】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は抗血管新生薬である。上記抗血管新生薬は、ＥＧＦ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＴＩＥ２阻害剤、ＩＧＦ１Ｒ阻害剤、ＣＯＸ−ＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤、ＭＭＰ−２（マトリックスメタロプロテイナーゼ２）阻害剤及びＭＭＰ−９（マトリックスメタロプロテイナーゼ９）阻害剤から選択されるのが好ましい。

【0084】

好ましいＶＥＧＦ阻害剤としては、例えば、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．（サウスサンフランシスコ，カリフォルニア）の抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるアバスチン（ベバシズマブ）等が挙げられる。別のＶＥＧＦ阻害剤の例としては、ＣＰ−５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．，ＮＹ，ＵＳＡ）、アキシチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．）、ＺＤ−６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＡＥＥ７８８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＺＤ−２１７１、ＶＥＧＦ Ｔｒａｐ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ａｖｅｎｔｉｓ）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４とも呼ばれる（Ｎｏｖａｒｔｉｓ＆Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ））、マクジェン（ペガプタニブオクタナトリウム、ＮＸ−１８３８、ＥＹＥ−００１（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．／Ｇｉｌｅａｄ／Ｅｙｅｔｅｃｈ））、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ Ｉｎｃ．，カークランド，ワシントン，ＵＳＡ）；及び、アンギオザイム（ａｎｇｉｏｚｙｍｅ）（リボザイムから合成した合成リボザイム（Ｂｏｕｌｄｅｒ，Ｃｏｌｏ．））及びカイロン（エメリービル，カリフォルニア）、並びに、それらの組み合わせが挙げられる。

【0085】

好ましいＥＧＲＦ阻害剤の例としては、特に限定されないが、イレッサ（ゲフィチニブ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ））、タルセバ（エルロチニブ又はＯＳＩ−７７４（ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．））、アービタックス（セツキシマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．））、ＥＭＤ−７２００（Ｍｅｒｃｋ ＡＧ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｍｇｅｎ Ｉｎｃ．及びＡｂｇｅｎｉｘ Ｉｎｃ．）、ＨＲ３（キューバ政府）、ＩｇＡ抗体（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｅｒｌａｎｇｅｎ−Ｎｕｒｅｍｂｅｒｇ）、ＴＰ−３８（ＩＶＡＸ）、ＥＧＦＲ融合蛋白質、ＥＧＦワクチン、アンチＥＧＦｒイムノリポソーム（Ｈｅｒｍｅｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．）、及び、それらの組み合わせが挙げられる。

【0086】

他の抗血管新生薬としては、例えば、アシトレチン、フェンレチニド、サリドマイド、ゾレドロン酸、アンギオスタチン、アプリジン、シレンジタイド、コンブレタスタチンＡ４、エンドスタチン、ハロフジノン、レビマスタト、レモバブ、レブリミド、スクアラミン、ウクライン、ビタキシン、及び、それらの組合せが挙げられる。

【0087】

別の実施形態においては、上記抗がん剤はパンキナーゼ阻害剤である。好ましいパンキナーゼ阻害剤としては、米国特許第６，５７３，２９３号明細書に記載のスーテント（ＴＭ）（スニチニブ）が挙げられる。

【0088】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は、ＣＰ−７２４，７１４（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．）、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，Ｉｎｃ．））、ハーセプチン（トラスツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．））、オミタルグ（Ｏｍｉｔａｒｇ）（２Ｃ４、ペルツズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ Ｉｎｃ．））、ＴＡＫ−１６５（武田薬品工業株式会社）、ＧＷ−５７２０１６（ロナファルニブ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、ＧＷ−２８２９７４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）、ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン（Ｃｏｒｉｘａ ａｎｄ ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ））、ＡＰＣ８０２４（ＨＥＲ２ワクチン（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ））、ａｎｔｉ−ＨＥＲ２／ｎｅｕ二重特異性抗体（Ｄｅｃｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、Ｂ７．ｈｅｒ２．ＩｇＧ３（Ａｇｅｎｓｙｓ）、ＡＳ ＨＥＲ２（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｒａｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ＆Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、三官能二重特異性抗体（ミュンヘン大学）及びｍＡＢ ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ）及びｍＡＢ２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）等のｐａｎ−ＥｒｂＢ受容体阻害剤又はＥｒｂＢ２受容体阻害剤、並びに、それらの組み合わせから選択される。

【0089】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は、ジェナセンス（オーグメロセン（Ｇｅｎｔａ））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ／Ａｍｇｅｎ）、ゼヴァリン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）、ベキサール（Ｃｏｒｉｘａ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、アバレリクス、アリムタ、ＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ディスコデルモライド（ＸＡＡ−２９６）、ＡＢＴ−５１０（Ａｂｂｏｔｔ）、ネオバスタット（Ａｅｔｅｒｎａ）、エンザスタウリン（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、コンブレタスタチンＡ４Ｐ（Ｏｘｉｇｅｎｅ）、ＺＤ−６１２６（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、フラボピリドール（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＣＹＣ−２０２（Ｃｙｃｌａｃｅｌ）、ＡＶＥ−８０６２（Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＤＭＸＡＡ（Ｒｏｃｈｅ／Ａｎｔｉｓｏｍａ）、チミタク（Ｔｈｙｍｉｔａｑ）（Ｅｘｉｍｉａｓ）、テモダール（テモゾロマイド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｐｌｏｕｇｈ））及びレビリムド（Ｒｅｖｉｌｉｍｄ）（Ｃｅｌｅｇｅｎｅ）、並びに、それらの組み合わせから選択される。

【0090】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は、ＣｙＰａｔ（シプロテロン酢酸エステル）、ヒステレリン（酢酸ヒストレリン）、プレナキシス（アバレリックスデポ剤）、アトラセンタン（ＡＢＴ−６２７）、サトラプラチン（ＪＭ−２１６）、サロミド（サリドマイド）、セラトープ（Ｔｈｅｒａｔｏｐｅ）、テミリフェン（Ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）（ＤＰＰＥ）、ＡＢＩ−００７（パクリタキセル）、エビスタ（ラロキシフェン）、アタメスタン（Ｂｉｏｍｅｄ−７７７）、ジオタックス（ポリグルタメート化パクリタキセル）、タルグレチン（ベキサロテン）、及び、それらの組み合わせから選択される。

【0091】

別の実施形態においては、上記抗がん剤は、トリザオン（Ｔｒｉｚａｏｎｅ）（チラパザミン）、アプトシン（エクシスリンド）、ネオバスタット（Ｎｅｖａｓｔａｔ）（ＡＥ−９４１）、セプレン（ヒスタミン二塩酸塩）、オラセシン（Ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）（ルビテカン）、ビルリジン（Ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、ガストリミューン（Ｇａｓｔｒｉｍｍｕｎｅ）（Ｇ１７ＤＴ）、ＤＸ−８９５１ｆ（メシル酸エキサテカン）、オンコナーゼ（ランピルナーゼ）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、キシトリン（Ｘｃｙｔｒｉｎ）（モテキサフィンガドリニウム）、及び、それらの組み合わせから選択される。

【0092】

別の実施形態においては、上記抗がん剤はＣｅａＶａｃ（ＣＥＡ）、ＮｅｕＴｒｅｘｉｎ（グルクロン酸トリメトレキサート）、及び、それらの組み合わせから選択される。別の抗腫瘍剤は、以下の薬剤：ＯｖａＲｅｘ（オレゴボマブ）、Ｏｓｉｄｅｍ（ＩＤＭ−１）、及び、それらの組み合わせから選択することもできる。別の抗腫瘍剤は、以下の薬剤：アドベキシン（ＩＮＧ２０１）、チラゾン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ）（チラパザミン）、及び、それらの組み合わせから選択することができる。別の抗腫瘍剤は、以下の薬剤：ＲＳＲ１３（エファプロキシラール）、コタラ（Ｃｏｔａｒａ）（１３１Ｉ ｃｈＴＮＴ １／ｂ）、ＮＢＩ−３００１（ＩＬ−４）、及び、それらの組み合わせから選択することができる。別の抗腫瘍剤は、以下の薬剤：カンバキシン（Ｃａｎｖａｘｉｎ）、ＧＭＫワクチン、ＰＥＧイントロンＡ、タクサオプレキシ（ＤＨＡ／パクリタキセル）、及び、それらの組み合わせから選択することができる。

【0093】

本開示において使用する「賦形剤」という用語は、本発明の化合物以外の任意の成分を説明するために用いられ、ビヒクル、担体、希釈剤、防腐剤等の成分を含む。賦形剤の選択は、主に、投与様式、溶解度と安定性に関する賦形剤の効果、剤形の性質などの要因に左右されることとなる。

【0094】

本発明の医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル、丸剤、粉末、徐放性製剤、溶液若しくは懸濁液等の経口投与に好適な形態や、滅菌した溶液、懸濁液若しくはエマルション等の非経口注射に好適な形態が挙げられる。本発明の化合物の送達に適した医薬組成物及びその製造方法は当業者にはすぐに明らかなものであろう。そのような組成物及びその製造方法は、例えば、‘Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ’，１９ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）を参照することができる。

【0095】

ある好ましい実施形態においては、本発明の化合物は経口投与してもよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴うものでもよく、また、化合物が口から血流に直接入るように口腔又は舌下投与を行ってもよい。経口投与に適した製剤としては、固形製剤、例えば、錠剤や、粒子、液体又は粉末を含むカプセル；トローチ剤（液体を充填したものを含む）、チュアブル剤（ｃｈｅｗｓ）；多粒子及びナノ粒子；ゲル、固溶体、リポソーム、フィルム（粘膜付着性製剤を含む）、オビュール剤（ｏｖｕｌｅｓ）、スプレー剤及び液体製剤等が挙げられる。液体製剤としては、懸濁液、溶液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。上記製剤はソフト又はハードカプセル中の充填剤として使用することができ、典型的には担体、例えば水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース又は好適な油状物質などと、１以上の乳化剤及び／又は懸濁化剤を含む。液体製剤は、サシェ剤などの固体から再構成することによって調製することもできる。本発明の化合物は、ＬｉａｎｇとＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１１（６），９８１−９８６（２００１）に記載されているような速溶性で速崩壊性の剤形で使用することもできる。

【0096】

別の好ましい実施形態においては、本発明の化合物は非経口注射によって投与することができる。非経口投与の形態の例としては、本発明の化合物を滅菌した水性媒体、例えば水性のプロピレングリコール又はブトウ糖等に入れた本発明の化合物の滅菌溶液、懸濁液又はエマルション等が挙げられる。別の実施形態においては、上記非経口投与の形態は溶液である。上記非経口剤形は、必要であれば適宜緩衝剤で処理してもよい。

【0097】

本発明の化合物及び／又は医薬組成物の投薬計画（レジメン）は、所望の応答が最適になるように調整することができる。例えば、単一のボーラス投与を行ってもよいし、幾つかに分けて時間をかけて投与してもよい。あるいは、治療状況の緊急性に応じて量を比例的に減らしたり増やしたりしてもよい。適切な投与計画（レジメン）、投与毎の量及び／又は投与間隔は、使用される本発明の化合物、医薬組成物のタイプ、治療が必要な投与対象の性質、及び、治療する症状の重症度によって左右されることとなる。

【0098】

このように、当業者であれば、本開示内容に基づいて、投与量や投与計画が治療分野において周知の方法に従って調整できることを認識できるであろう。即ち、許容量の最大値はすぐに決定することができ、患者（又は患畜）に対し検出可能な治療上の効能をもたらす有効量も決定することができる。同様に、患者（又は患畜）に対し検出可能な治療上の効能をもたらすための各薬剤の投与の時間的な条件も決定することができる。従って、本開示には特定の投与量や投与計画が例示されているが、これらの例は、本発明を実施する上で患者（又は患畜）に適用することができる投与量や投与計画を何ら制限するものではない。

【0099】

投薬量の変動は、使用する化合物、投与様式、所望の治療、及び、治療若しくは緩和すべき疾患（重症度及びタイプ）に左右されることに留意されたい。本発明は徐放性組成物及び「フラッシュ（ｆｌａｓｈ）」製剤、即ち、口の中で溶解する薬剤を提供する製剤も包含する。

【0100】

さらに、どの投与対象に対しても、具体的な投薬計画は、個人の要求や、組成物を投与する又は組成物の投与を管理する人物の専門的判断に応じて経時的に調整すべきこと、及び、本開示に記された投薬量の範囲が例示的なものにすぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲又は実施を限定するものでないことを理解すべきである。例えば、投与量は、毒性作用等の臨床効果及び／又は臨床検査値を含んでいてもよい薬物動力学又は薬力学的パラメータに基づいて調整することができる。従って、本発明は当業者によって決定される患者（又は患畜）内用量漸増（ｉｎｔｒａ−ｐａｔｉｅｎｔ ｄｏｓｅ−ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）も包含する。化学療法剤の投与のための適切な投薬量及び投与計画を決定することは関連分野で周知であり、本開示で開示される教示が提供されれば、当業者には、そのような投薬量及び投与計画が包含されていることが理解されるであろう。

【0101】

本発明の医薬組成物は、バルク状又は単一の単位服用量又は単一の単位服用量を複数含んだものとして製造されたり、包装されたり、販売されたりしてもよい。本開示で使用される「単位服用量」は所定量の有効成分を含む医薬組成物の個別の量である。その有効成分量は一般的には、投与対象に投与される予定の有効成分の投薬量に等しいか、又は、そのような投薬量の半分若しくは３分の１の量などの投薬量の切りの良い部分量に等しい。

【0102】

本発明の医薬組成物中の有効成分と、薬学的に許容される担体と、任意の添加成分の相対的な量は、治療対象の個性、大きさ及び状態に応じて変わり、また、組成物が投与される経路によっても変わる。例として挙げると、本発明の医薬組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含んでいてもよい。その有効成分に加え、本発明の医薬組成物は１以上の追加の薬学的有効成分をさらに含んでいてもよい。

【実施例】

【0103】

（製造例）
下記化合物は、以下に概略を示す手順の１以上に従って製造され、特性決定された式Ｉに包含される化合物の例であるが、本発明はこれらの例に限定されない。種々の中間体の製造方法も説明する。

【0104】

下記説明においては、以下の略語を使用する。

【0105】

^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅスペクトロメータにおいてそれぞれ３００ＭＨｚ、７５．５ＭＨｚで記録し、全ての場合において計画した構造と一致した。特徴的な化学シフト（［δ］）はｐｐｍで表記するとともに、主要なピークを表すのに従来の略語を使用している。例えば、ｓは一重線、ｄは二重線、ｔは三重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは広幅（ブロード）である。

【0106】

質量スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ ｍｉｃｒｏ ＴＯＦ（ＥＳＩ；ポジティブ又はネガティブモード；キャピラリー電圧：４．８ｋＶ；ネブライザー圧：０．２ｂａｒ；脱溶媒温度：１８０℃；脱溶媒ガス流量：４．５ｌ／分）で記録した。

【0107】

３５００〜６００ｃｍ^−１の範囲におけるＩＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ ＩＦＳ２８ＦＴを用いてニートフィルム（ｎｅａｔ ｆｉｌｍ）として得た。

【0108】

Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ２４００ ＩＩ型元素分析装置を用いて微量分析を行った。

【0109】

室温又は周囲温度は２０〜２５℃をいう。

【0110】

特に断りの無い限り、全ての非水性反応は窒素雰囲気下で行われ、市販の試薬はそれ以上精製することなく使用した。

【0111】

「濃縮」又は「減圧下で濃縮」又は「真空中で（ｉｎ ｖａｃｕｏ）」という語は、ロータリーエバポレータ及び／又は真空ポンプを用いたことを意味する。

【0112】

＜配位子３，７−ジセレナノナン二酸（４）の製造＞
粉末状セレン（Ｓｅ）（２．０ｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）とシアン化カリウム（ＫＣＮ）（１．５ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）を６０ｍｌアセトン中に添加した混合物を還流下で２日間撹拌した。未反応のＳｅをろ過により除去した後、１，３−ジブロモプロパン（０．５ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液を還流下で４時間撹拌した。その後アセトンを減圧下で除去し、残留油状物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、得られた溶液をろ過した。ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去した後、淡黄色の結晶が得られた。その結晶をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の化合物であるプロピレンジセレノシアネートの無色結晶を得た。収量：１．２２０ｇ（５０％）；融点４９℃；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２．５９（ｑ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），３．２６（ｔ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ，ＳｅＣＨ_２）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ２７．５［ｓ（９３％）及びｄ（７％），Ｊ_{７７ＳｅＣ}＝５３．８Ｈｚ，ＳｅＣＨ_２］，３１．３（ｓ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），１００．６（ｓ，ＳｅＣＮ）．

【0113】

１５ｍｌのエタノール／水（２／１）混合溶媒中にＮａＯＨ（０．５００ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を添加した溶液に上記のように製造したプロピレンジセレノシアネート（０．４６６ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌することにより橙色の溶液を得た。ＮａＢＨ_４（０．５００ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間、さらに５０℃で１時間撹拌することにより橙色の溶液と黄色の沈殿物を得た。２−ブロモ酢酸ナトリウム（０．５９６ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。白色の沈殿をろ過により除去し、無色の溶液を５ｍｌになるまで減圧下で濃縮した。６Ｍ ＨＣｌ溶液を添加してｐＨが１になるように調製した。生じた白色の沈殿物及び残りの水溶液をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、集めた有機層を水洗してＭｇＳＯ_４で乾燥した。減圧下で溶媒を除去した後、残留する白色固体をシクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の物質４を得た。収量：０．３８０ｇ（６５％）；融点７５℃；ＩＲ２８６０（ｍ），２６４０（ｍ），２５１０（ｍ），１６７８（ｓ），１４２５（ｍ），１３８９（ｍ），１２７１（ｓ），１２２７（ｍ），１１７８（ｍ），１１５９（ｍ），１１１６（ｍ），９３５（ｓ），７６５（ｍ），７４７（ｍ），６４８（ｓ）ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２．００（ｑｕｉｎｔ．，２Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），２．８０（ｔ，^３Ｊ_ＨＨ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），３．２０［ｓ（９３％）及びｄ（７％），^２Ｊ_{７７ＳｅＨ}＝１５．１Ｈｚ，４Ｈ，ＳｅＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ］，１２．５０（ｂｒｓ，２Ｈ，ＣＯ_２Ｈ）；^１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ２２．５［ｓ（９３％）及びｄ（７％），Ｊ_{７７ＳｅＣ}＝６７．０Ｈｚ，ＳｅＣＨ_２］，２４．３［ｓ（９３％）及びｄ（７％），Ｊ_{７７ＳｅＣ}＝６１．８Ｈｚ，ＳｅＣＨ_２］，２９．６（ｓ，ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２），１７２．７（ｓ，ＣＯ_２Ｈ）．

【0114】

別の方法として、以下の手順に従って、プロパン−１，３−ジセレノールの二ナトリウム塩をブロモ酢酸メチルエステルでアルキル化した後に水酸化リチウム水溶液による加水分解を行うことで化合物（４）を製造した。

【0115】

＜配位子３，７−ジセレナノナン二酸（４）の別の製造方法＞
（３−カルボキシメチルセラニル−プロピルセラニル）−酢酸ジメチルエステル（３，７−ジセレナノナン二酸ジメチルとも呼ばれる）の製造：１，３−ビス−セレノシアナト−プロパン（１．０ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に添加した溶液にブロモ酢酸メチルエステル（１．２３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を窒素下で完溶するまで撹拌した。次に水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。白色沈殿を焼結ガラス漏斗上でろ過し、黄味がかったろ液を減圧下で濃縮することにより淡黄色の油状物を得た。この油状物をそれ以上精製することなく次のステップに使用した。収量：１．１２ｇ（８２％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．７２（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ_３），３．１７（ｓ，４Ｈ，ＣＨ_２ＣＯ_２Ｍｅ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ，ＳｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｅ），２．０（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＳｅＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓｅ）．

【0116】

（３−カルボキシメチルセラニル−プロピルセラニル）−酢酸（３，７−ジセレナノナン二酸とも呼ばれる）の製造：粗（３−カルボキシメチルセラニル−プロピルセラニル）−酢酸ジメチルエステル（６９２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に添加した溶液に、水２ｍＬに混合したＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（３３６ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。次に均一溶液となるまでメタノールを添加した。その反応混合物を室温で１６時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。３Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて反応混合物のｐＨを１〜２に調整し、その混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で濃縮した。油状の残渣を少量のＣＨ_２Ｃｌ_２中に取り、石油エーテルを用いて沈殿させた。得られた固体をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより５４０ｍｇ（収率８５％）の所望の物質（４）を得た。その分光学的データは、上に報告したデータと完全に一致した。

【0117】

上述の通り、配位子１、２及び３は、Ｄ．Ｊ．Ｇｕｌｌｉｖｅｒら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ． ＩＩ（１９８４）４２９−４３４、及び、Ｌ．Ｒ．Ｍ．Ｐｉｔｏｍｂｏら，Ｒｅｖ．Ｌａｔｉｎｏａｍ．Ｑｕｉｍ．１３（１９８２）１０８−１０９に記載されている公知の方法に従って製造した。

【0118】

＜レニウム錯体５〜１０の製造＞
＜錯体５の製造＞
配位子１［ＰｈＳｅ（ＣＨ_２）_２ＳｅＰｈ］（１０３ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに添加した溶液にＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌ（１１０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留する白色粉末をシクロヘキサンとジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の錯体５を得た。収量：１１４ｍｇ（５８％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_１７Ｈ_１４Ｏ_３ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（計算値）：Ｃ，３１．６１；Ｈ，２．１８．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，３１．２６；Ｈ，２．１９；ＭＳ（ポジティブモード）：６６９（［Ｍ＋Ｎａ］^＋），６１１（［Ｍ−Ｃｌ］^＋），５８３（［Ｍ−Ｃｌ−ＣＯ］^＋），５５５（［Ｍ−Ｃｌ−２ＣＯ］^＋）；ＩＲ：２０２０（ｓ），１９２３（ｓ），１８９８（ｓ），１５７５（ｍ），１４７８（ｍ），１４３６（ｍ），１４１２（ｍ），１０９９（ｍ），１０７１（ｍ），１０２１（ｍ），８３７（ｍ），７４５（ｓ），６８８（ｓ），６６７（ｍ），６３１（ｍ），６１６（ｍ）ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ ３．２０（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．６５（ｍ，１０Ｈ）．Ｘ線分析に適した無色の結晶は塩化メチレンから得た。

【0119】

＜錯体６の製造＞
配位子２［ＰｈＳｅ（ＣＨ_２）_３ＳｅＰｈ］（９１．３ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに添加した溶液にＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌ（８５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、残留する白色粉末をシクロヘキサンとジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の錯体６を得た。収量：１３８ｍｇ（８９％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_１８Ｈ_１６Ｏ_３ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（計算値）：Ｃ，３２．７６；Ｈ，２．４４．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，３２．６２；Ｈ，２．４５；ＭＳ（ポジティブモード）：６２５（［Ｍ−Ｃｌ］^＋、図７参照）；ＩＲ：２０２６（ｓ），１９２９（ｓ），１９０６（ｓ），１５７８（ｍ），１４７８（ｍ），１４３９（ｍ），１２１９（ｍ），１０７０（ｍ），１０２２（ｍ），９９９（ｍ），８０５（ｍ），７３７（ｓ），６９０（ｓ），６６９（ｍ），６３９（ｍ）ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ １．８−４．６（７つのメチレンの共鳴，６Ｈ，図８参照），７．２−８．０（ｍ，１０Ｈ）．Ｘ線分析に適した無色の結晶は塩化メチレンから得た。

【0120】

＜錯体７の製造＞
配位子３（３，６−ジセレナオクタン二酸、０．１０５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに添加した溶液にＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌ（０．１２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留する白色粉末をシクロヘキサンとジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の錯体７を得た。収量：０．１５１ｇ（７２％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_１０Ｏ_７ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（計算値）：Ｃ，１７．７３；Ｈ，１．６５．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，１７．７４；Ｈ，１．６９；ＭＳ（ポジティブモード）：５７５（［Ｍ−Ｃｌ］^＋）；ＩＲ：３１７０−２３６０（ｍ），２０３２（ｓ），１９４３（ｍ），１９１４（ｓ），１６９２（ｓ），１４１６（ｍ），１３６６（ｍ），１３０９（ｓ），１２８４（ｍ），１２０８（ｍ），１１７２（ｍ），１１４０（ｍ），１０９４（ｍ），８９２（ｍ），８５３（ｍ），７９８（ｓ），７０６（ｍ），６６０（ｍ），６３１（ｍ）ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ ３．０５（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，４Ｈ）．

【0121】

＜錯体８の製造＞
配位子４（３，７−ジセレナノナン二酸、０．１３５ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＴＨＦに添加した溶液にＲｅ（ＣＯ）_５Ｃｌ（０．１５４ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、残留する白色粉末をシクロヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の錯体８を得た。収量：０．２４０ｇ（９０％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１２Ｏ_７ＣｌＳｅ_２Ｒｅ（計算値）：Ｃ，１９．２５；Ｈ，１．９４．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，１９．４６；Ｈ，１．９７；ＭＳ（ポジティブモード）：５８９（［Ｍ−Ｃｌ］^＋）；ＩＲ：３３３０−２３４０（ｍ），２０２９（ｓ），１９３５（ｓ），１８９５（ｓ），１７３１（ｓ），１６９９（ｓ），１４１５（ｍ），１３５１（ｍ），１２８２（ｍ），１２４９（ｍ），１２０６（ｓ），１１８６（ｍ），１０９２（ｍ），８３４（ｍ），７８５（ｍ），７５２（ｍ），６７０（ｍ），６３７（ｍ），６２４（ｓ），６０５（ｍ）ｃｍ^−１；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ ２．６−３．９（ｍ，１０Ｈ）．

【0122】

＜錯体９（錯体７の二ナトリウム塩）の製造＞
錯体７（０．３３０ｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌエタノールに添加した溶液にＮａ_２ＣＯ_３（０．１００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＮａ_２ＣＯ_３をろ過により除去し、エタノールを減圧下で留去した。残留する白色粉末をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の生成物を得た。収量：０．３２０ｇ（９０％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_９Ｈ_８Ｏ_７ＣｌＮａ_２Ｓｅ_２Ｒｅ，０．２５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ（計算値）：１７．１６；Ｈ，１．４４．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，１７．２５；Ｈ，１．９９；ＭＳ（ネガティブモード）：５７３（［Ｍ−２Ｎａ−Ｃｌ］⁻，スキーム２参照）；ＩＲ：２０３１（ｓ），１９０９（ｓ），１８９３（ｓ），１５９５（ｓ），１３７４（ｓ），１３４５（ｓ），１１９０（ｍ），１１３４（ｍ），１０８９（ｍ），１０４１），９２６（ｍ），８７０（ｍ），７９１（ｍ），６２５（ｍ），６０６（ｍ）ｃｍ^−１．

【0123】

＜錯体１０（錯体８の二ナトリウム塩）の製造＞
錯体８（０．３４３ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌエタノールに添加した溶液にＮａ_２ＣＯ_３（０．１２２ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。過剰のＮａ_２ＣＯ_３をろ過により除去し、エタノールを減圧下で留去した。残留する白色粉末をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させることにより所望の生成物を得た。収量：０．３３０ｇ（９０％）；Ａｎａｌ．Ｃａｌｃ．ｆｏｒ Ｃ_１０Ｈ_１０Ｏ_７ＣｌＮａ_２Ｓｅ_２Ｒｅ，０．２５Ｃ_２Ｈ_５ＯＨ（計算値）：Ｃ，１８．５７；Ｈ，１．７１．Ｆｏｕｎｄ（実測値）：Ｃ，１８．９５；Ｈ，２．１８；ＭＳ（ネガティブモード）：５８７（［Ｍ−２Ｎａ−Ｃｌ］⁻，スキーム２参照）；ＩＲ：２０１６（ｓ），１９０９（ｓ），１８６２（ｓ），１５７２（ｓ），１４１８（ｍ），１３７４（ｓ），１３４４（ｓ），１２３２（ｍ），１１９２（ｍ），１０９２（ｍ），９３３（ｍ），８７４（ｍ），８２８（ｍ），７３１（ｍ），６８３（ｍ）ｃｍ^−１．

【0124】

＜生物学的検定＞
ＭＴＴ／ＩＣ５０を４種のヒトがん細胞系の化学的感受性を測定するのに用いた（細胞毒性は細胞増殖阻害率に基づいて見積もった。ＩＣ５０は生存細胞数が半分にまで減少するのに必要な濃度（μＭ）を表す）。この方法は、活性な生存細胞のミトコンドリア内に存在する酵素であるコハク酸デヒドロゲナーゼによってＭＴＴテトラゾリウム塩［３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド］をＭＴＴホルマザン［１−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−３，５−ジフェニルホルマザン］に還元する生存細胞の能力に基づく。検討対象の錯体の試料をそれぞれの溶解度に応じて適当な濃度でＨ_２Ｏか、ＤＭＳＯ／Ｈ_２Ｏの１０／９０混合溶液のいずれかに溶解させ、適切な腫瘍細胞培地に添加した。２４時間インキュベーションした後、培地を注意深く吸引し、ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．５ｍｇ／ｍｌ）をフェノールレッドを含んでいないＲＰＭＩ培地に溶解した溶液を各ウェルに加えた。３７℃で４時間インキュベーションした後、媒体を除去し、生存細胞から形成されたホルマザン結晶を０．１ｍｌのＤＭＳＯに溶解させた。各ウェルに対して５７０ｎｍでの吸光度をＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＵＳＡ）を用いて測定した。５０％阻害濃度（ＩＣ５０）は、対照細胞と比較して処置した細胞の５０％が死滅した濃度として決定した。

【0125】

＜Ｘ線回折測定＞
グラファイト単色化ＭｏＫαＸ線（波長λ＝０．７１０７３Å）を１００Ｋで用いて、ＳＭＡＲＴ１０００ＣＣＤエリアディテクタを備えたＢｒｕｋｅｒ−ＳＭＡＲＴ３軸回折計により回折データを収集した。データの収集及び解析はＢｒｕｋｅｒ ＳＭＡＲＴプログラムを用いて行い、ＡＳＴＲＯ（５．００）、ＳＡＩＮＴ（５．００７）及びＳＡＤＡＢＳ（５．００７）、ＳＭＡＲＴシステム（５．０５４）用のデータコレクション解析ソフト，Ｓｉｅｍｅｎｓ（ＢＲＵＫＥＲ−ＡＸＳ） Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ−ｒａｙ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｉｎｃ．，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，１９９８に記載されているようなＳＡＤＡＢＳコンピュータプログラムを用いて経験的な吸収補正を行った。構造は、Ａ．Ａｌｔｏｍａｒｅら，Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒ．３２（１９９９）１１５−１１９に記載されているようなＳＩＲ９７を用いた直接法によって解析し、Ｄ．Ｊ．Ｗａｔｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２００１に従い、ＣＲＹＳＴＡＬＳソフトウェアを用いてＦに基づくフルマトリクス最小二乗法によって精密化した。Ｄ．Ｊ．Ｗａｔｋｉｎら，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，１９９６に記載されるようなＣＡＭＥＲＯＮプログラムを用いて分子を描いた。水素以外の全ての原子を異方的に精密化した。水素原子は差フーリエ地図に配置した。Ｈ原子はＵ_ｉｓｏ＝１．２０Ｕ_ｅｑ（Ｕ_ｅｑは結合している原子の等価な等方性原子変位パラメータである）で等方的に精密化した。化合物５及び６の結晶パラメータ、データ収集及び精密化の詳細は下記表４及び５に報告する。

【0126】

化合物５：単斜晶系単位格子：ａ＝１５．１５２５（１０）、ｂ＝７．６２９２（１０）、ｃ＝１６．８５１８（１０）Å、α＝９０°、β＝１１２．８５０（１０）°、γ＝９０°、Ｖ＝１４９４．４（３）Å^３、Ｚ＝４、及び、ｄ（ｃａｌｃ）＝２．３８８ｃｍ^−３。８０９３の特有の反射全てについて、Ｒ［Ｆ］＝０．０２００、ｗＲ［Ｆ］＝０．０２１７、適合度（ｇｏｏｄｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｔ）１．０７７１で収束した２１８の変数に対し、Ｆに基づき最終の異方性フルマトリクス最小二乗法による精密化を行った。

【0127】

化合物６：斜方晶系単位格子：ａ＝１４．５２２（１）、ｂ＝１３．１０５（１）、ｃ＝２０．４７０（１）Å、α＝β＝γ＝９０°、Ｖ＝３８９５．４（４）Å^３、Ｚ＝８、及び、ｄ（ｃａｌｃ）＝２．２５ｇ・ｃｍ^−３。５９３１の特有の反射全てについて、Ｒ［Ｆ］＝０．０２２６１２、ｗＲ［Ｆ］＝０．０２３２６０９、適合度（ｇｏｏｄｎｅｓｓ ｏｆ ｆｉｔ）１．０８１５で収束した２２６の変数に対し、Ｆに基づき最終の異方性フルマトリクス最小二乗法による精密化を行った。

【0128】

【表4】

【0129】

【表5】

【図1】

【図2】