特許 6067723 チロシンキナーゼ阻害剤としてのピリジン−スルホキシミン

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6067723

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年1月25日

(54)【発明の名称】チロシンキナーゼ阻害剤としてのピリジン−スルホキシミン

(51)【国際特許分類】

   C07D 213/82 20060101AFI20170116BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 13/12 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 31/44 20060101ALI20170116BHJP

   C07D 405/12 20060101ALI20170116BHJP

   C07D 413/12 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 31/443 20060101ALI20170116BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20170116BHJP

【ＦＩ】

   C07D213/82CSP

   A61P35/00

   A61P27/02

   A61P9/10

   A61P19/02

   A61P1/16

   A61P9/10 101

   A61P13/12

   A61P7/02

   A61P37/06

   A61P17/06

   A61P3/10

   A61P17/02

   A61P29/00

   A61P25/00

   A61P43/00 111

   A61K31/44

   C07D405/12

   C07D413/12

   A61K31/443

   A61K31/4439

【請求項の数】19

【全頁数】34

(21)【出願番号】特願2014-537224(P2014-537224)

(86)(22)【出願日】2012年10月18日

(65)【公表番号】特表2014-530865(P2014-530865A)

(43)【公表日】2014年11月20日

(86)【国際出願番号】US2012060749

(87)【国際公開番号】WO2013062843

(87)【国際公開日】20130502

【審査請求日】2015年10月16日

(31)【優先権主張番号】13/277,842

(32)【優先日】2011年10月20日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】591018268

【氏名又は名称】アラーガン、インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＡＬＬＥＲＧＡＮ，ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ

(74)【代理人】

【識別番号】100092093

【弁理士】

【氏名又は名称】辻居 幸一

(74)【代理人】

【識別番号】100082005

【弁理士】

【氏名又は名称】熊倉 禎男

(74)【代理人】

【識別番号】100084663

【弁理士】

【氏名又は名称】箱田 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100093300

【弁理士】

【氏名又は名称】浅井 賢治

(74)【代理人】

【識別番号】100119013

【弁理士】

【氏名又は名称】山崎 一夫

(74)【代理人】

【識別番号】100123777

【弁理士】

【氏名又は名称】市川 さつき

(74)【代理人】

【識別番号】100170944

【弁理士】

【氏名又は名称】岩澤 朋之

(72)【発明者】

【氏名】ボラル ソウガト

(72)【発明者】

【氏名】ウォン シミアオ

(72)【発明者】

【氏名】ウルスター ジュリー エイ

【審査官】 三木 寛

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００７−５０８３５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００８−５３５８０７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００７−５１７００７（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２００６／０４４８２３（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２１３／８２

Ｃ０７Ｄ ４０５／１２

Ｃ０７Ｄ ４１３／１２

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

一般式Ｉ

【化1】

によって表され、式中、
Ｒ¹は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｒ²は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｘは、

【化2】

であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａｒは、アリール基であり、前記アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されてもよく、
Ａｒ¹は、アリール基であり、前記アリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルフィニル、チオエーテル、またはフルオロもしくはクロロ置換低級アルキルで任意に置換されてもよく、
Ｒ³は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素または低級アルキルであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
ｍは、１〜６の整数である、化合物、あるいは前記化合物の薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、または鏡像異性体。

【請求項2】

Ｙは、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ａｒは、フェニルである、請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ¹は、ＮＨ₂である、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ²は、水素である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ³は、メチルである、請求項５に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ⁴は、メチルである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

ｎは、１または４の整数である、請求項７に記載の化合物。

【請求項9】

ｍは、１または４の整数である、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ａｒ¹は、フルオロ、クロロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルチオエーテル、およびフルオロまたはクロロ置換低級アルキルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されている、フェニル、フラニル、およびピロリルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

Ａｒ¹は、メチル、三級ブチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、メチルスルフィニル、メチルチオエーテル、およびメトキシカルボニルからなる群から選択される少なくとも１種の置換基で置換されている、フェニル、フラニル、およびピロリルからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。

【請求項12】

(1) ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート、
(2) ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート、
(3) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(4) ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート、
(5) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(6) ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート、
(7) ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート、
(8) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(9) メチル３−｛［（３−｛［２−アミノ−５−（｛［ビス（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（オキシド）−λ⁴−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝ベンゾエート、
(10) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(11) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(12) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(13) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(14) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(15) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(16) ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート、
(17) ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート、
(18) ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート、
(19) ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート、
(20) ジメチル２，２’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジエタノエート、
(21) ジメチル２，２’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジエタノエート、および
(22) ジメチル２，２’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジエタノエートからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

無秩序なチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患を治療するための薬学的組成物であって、治療上有効量の、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでおり、前記疾患が、がん、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、および代謝性疾患からなる群から選択される、前記薬学的組成物。

【請求項14】

無秩序なチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、治療上有効量の、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記疾患が、がん、血管増殖性障害、線維性障害、メサンギウム細胞増殖性障害、および代謝性疾患からなる群から選択される、前記使用。

【請求項15】

前記血管増殖性障害は、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、翼状片、関節炎、および再狭窄からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

前記線維性障害は、肝硬変およびアテローム性硬化症からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項17】

前記メサンギウム細胞増殖性障害は、糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植拒絶、および糸球体症からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項18】

前記代謝性疾患は、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、および神経変性疾患からなる群から選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、Ｓｐａｄａらの名義の下に２００７年１１月１６日に出願された米国特許出願第１１／９４１，７５３号（現在は米国特許第７，９１５，４４３号）の一部継続である、Ｓｐａｄａらの名義の下に２００９年１月５日に出願された米国特許出願第１２／３１９，３５６号の一部継続であり、２００６年１１月１６日に出願された米国仮出願第６０／８６６，０８０号の利益を主張し、それらの特許出願の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

技術分野
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調整、調節、および／または阻害することが可能な新規化合物に関する。本発明はまた、細胞成長、代謝性障害、および血管増殖性障害を含む、無秩序なチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する障害を予防および／または治療するために、受容体型または非受容体型のチロシンキナーゼを調節、調整、または阻害する方法を対象とする。

【0003】

関連技術の説明
タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、酵素活性を有する広範な種類のタンパク質を含む。ＰＴＫは、細胞成長および分化の制御において重要な役割を担う。

【0004】

例えば、受容体型チロシンキナーゼ媒介性シグナル伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、次いで受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、およびリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が作り出され、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらし、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、代謝ホメオスタシス、および細胞外微小環境への応答）が促進される。

【0005】

受容体型チロシンキナーゼに関しては、チロシンリン酸化部位が、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインの高親和性結合部位として機能することもまた示されている。受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）と会合する複数の細胞内基質タンパク質が特定されている。それらは、次の２つの主要な群に分類され得る：（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）かかるドメインを欠いているが、触媒活性分子のアダプターとして機能し、触媒活性分子と会合する基質。受容体またはタンパク質とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基のすぐ周囲のアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２ドメインと、特定受容体上のホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相異は、それらの基質リン酸化プロフィールにおいて観察される相異と一致する。これらの観察は、各受容体型チロシンキナーゼの機能が、その発現パターンおよびリガンド利用可能性のみによって決定されるのではなく、特定受容体によって活性化される一連の下流シグナル伝達経路によっても決まることを示唆している。このように、リン酸化が、特異的な成長因子受容体ならびに分化因子受容体によって動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。

【0006】

ＰＴＫにおける異常発現または突然変異は、無制御な細胞増殖（例えば、悪性腫瘍成長）または主要発達過程の欠陥につながることが示されている。結果として、生物医学界では、ＰＴＫファミリーのメンバーの特異的な生物学的役割、分化過程におけるそれらの機能、腫瘍形成および他の疾患におけるそれらの関与、リガンド刺激時に活性化されるそれらのシグナル伝達経路の生化学的機構、ならびに新薬の開発を発見するための重要な情報源が増大してきた。

【0007】

チロシンキナーゼは、受容体型（細胞外、膜貫、および、細胞内ドメインを有する）または非受容体型（全体として細胞内に存在する）のものであり得る。

【0008】

ＲＴＫは、様々な生物学的活性を有する膜貫通型受容体の大きなファミリーを含む。ＲＴＫの固有の機能が活性化されるのは、リガンド結合時であり、それは、その受容体および複数の細胞基質のリン酸化、次いで多様な細胞応答をもたらす。

【0009】

現在、少なくとも１９の異なるＲＴＫサブファミリーが特定されている。ＨＥＲサブファミリーと指定される１つのＲＴＫサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、およびＨＥＲ４からなると考えられる。Ｈｅｒサブファミリーの受容体のリガンドには、上皮成長因子（ＥＧＦ）、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリン、およびヘレグリンが含まれる。

【0010】

インスリンサブファミリーと指定される第２のＲＴＫのファミリーは、ＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−１Ｒ、およびＩＲ−Ｒからなる。第３のファミリーである「ＰＤＧＦ」サブファミリーには、ＰＤＧＦαおよびβ受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−ｋｉｔ、ならびにＦＬＫ−ＩＩが含まれる。ＦＬＫファミリーとして特定されるＲＴＫの別のサブファミリーは、キナーゼ挿入ドメイン受容体・胎児肝臓キナーゼ１（ＫＤＲ／ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ４（ＦＬＫ−４）、およびｆｍｓ様チロシンキナーゼ１（ｆｌｔ−１）からなると考えられる。これらの受容体の各々は、造血成長因子の受容体であると当初考えられていた。他の２つのＲＴＫのサブファミリーは、ＦＧＦ受容体ファミリー（ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、およびＦＧＦＲ４）、およびＭｅｔサブファミリー（ｃ−ｍｅｔおよびＲｏｎ）として指定されている。

【0011】

ＰＤＧＦサブファミリーとＦＬＫサブファミリーは似ているので、しばしば一緒に見なされる。既知のＲＴＫサブファミリーは、Ｐｌｏｗｍａｎ ｅｔ ａｌ，１９９４，ＤＮ＆Ｐ ７（６）：３３４−３３９において特定されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。

【0012】

非受容体型チロシンキナーゼは、細胞外および膜貫配列を欠いている細胞酵素のまとまりを表す。現在、１１のサブファミリー（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ、およびＬＩＭＫ）を含む、２４を超える個々の非受容体型チロシンキナーゼが特定されている。現在、非受容体型チロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最大数のＰＴＫからなり、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、およびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは、腫瘍形成に関連付けられている。非受容体型チロシンキナーゼのより詳細な議論は、Ｂｏｌｅｎ，１９９３，Ｏｎｃｏｇｅｎ ８：２０２５−２０３１に提供され、それは参照により本明細書に組み込まれる。

【0013】

ＲＴＫであろうと非受容体型チロシンキナーゼであろうと、チロシンキナーゼの多くが、がん、乾癬、および過剰免疫応答を含む病原状態につながる細胞シグナルカスケードにつながる細胞シグナル伝達経路に関与することが見出されている。

【0014】

細胞増殖、異常な細胞増殖に関連する細胞増殖疾患および障害を制御、調節、および調整するのにＰＴＫが重要であると推測されることに鑑み、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害剤」を特定するために、次のものの使用を含む様々なアプローチを使用する多くの試みがなされてきた：突然変異体リガンド（米国特許第４，９６６，８４９号）、可溶性受容体および抗体（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９４／１０２０２号、Ｋｅｎｄａｌｌ＆Ｔｈｏｍａｓ，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ９０：１０７０５−０９、Ｋｉｍ，ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：８４１−８４４）、ＲＮＡリガンド（Ｊｅｌｌｉｎｅｋ，ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３：１０４５０−５６）、Ｔａｋａｎｏ，ｅｔ ａｌ，１９９３、Ｍｏｌ．Ｂｉｏ．Ｃｅｌｌ ４：３５８Ａ、Ｋｉｎｓｅｌｌａ，ｅｔ ａｌ，１９９２，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．１９９：５６−６２、Ｗｒｉｇｈｔ，ｅｔ ａｌ，１９９２，Ｊ．Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｐｈｙｓ．１５２：４４８−５７）、およびチロシンキナーゼ阻害剤（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９４／０３４２７号、第ＷＯ ９２／２１６６０号、第ＷＯ ９１／１５４９５号、第ＷＯ ９４／１４８０８号、米国特許第５，３３０，９９２号、Ｍａｒｉａｎｉ，ｅｔ ａｌ，１９９４，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３５：２２６８）。

【0015】

より最近では、チロシンキナーゼ阻害剤として作用する小分子を特定する試みがなされている。例えば、ビス単環式、二環式、または複素環式アリール化合物（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９２／２０６４２号）、ビニレン−アザインドール誘導体（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９４／１４８０８号）、および１−シクロプロピル−４−ピリジル−キノロン（米国特許第５，３３０，９９２号）が、チロシンキナーゼ阻害剤として一般に記載されている。スチリル化合物（米国特許第５，２１７，９９９号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許第５，３０２，６０６号）、ある特定のキナゾリン誘導体（ＥＰ出願第０ ５６６ ２６６ Ａ１号）、セレオインドールおよびセレニド（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９４／０３４２７号）、三環ポリヒドロキシル化合物（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９２／２１６６０号）、およびベンジルホスホン酸化合物（ＰＣＴ出願第ＷＯ ９１／１５４９５号）が、がんの治療において使用するためのチロシンキナーゼ阻害剤として使用される化合物として記載されている。

【0016】

したがって、異常または不適切な細胞増殖を調節および調整するように受容体型および非受容体型チロシンキナーゼの活性を調整することによってシグナル伝達を特異的に抑制する、有効な小化合物を特定することが望ましく、本発明の一目的である。

【0017】

加えて、無秩序なＴＫＳ伝達に関連する障害の治療に有用であるとして、ある特定の小化合物が米国特許第５，７９２，７８３号、第５，８３４，５０４号、第５，８８３，１１３号、第５，８８３，１１６号、および第５，８８６，０２０号に開示されている。特許およびＰＣＴ公開特許出願ＷＯ ０２／２９６３０、第６，５９９，１７３号、第６，７６５，０１２号、第６，６９９，８６３号、第６，５４１，５０４号、および第６，７４７，０２５号もまた参照されたい。これらの特許は、出発物質およびその調製方法、特許請求される化合物が細胞増殖を調整、調節、および／または阻害する能力を決定するスクリーニングおよびアッセイ、該化合物で治療可能である適応症、製剤および投与経路、有効投薬量等を開示する目的で、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0018】

本発明の簡単な要約
本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を調整、調節、および／または阻害することが可能な有機分子に関する。かかる化合物は、がん等の細胞増殖性疾患、アテローム性硬化症、再狭窄、糖尿病等の代謝性障害、乾癬および慢性閉塞性肺疾患等の炎症性疾患、糖尿病性網膜症等の血管増殖性疾患、加齢性黄斑変性症および未熟児網膜症、翼状片自己免疫疾患、ならびに移植片拒絶を含む、無秩序なＴＫＳ伝達に関連する疾患の治療に有用である。
１つの例示的な実施形態において、本発明の化合物は、次の一般式Ｉ：

【化1】

を有し、式中、
Ｒ¹は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｒ²は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｘは、

【化2】

であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａｒは、アリール基、すなわち、炭素環式アリールまたはヘテロアリール基であり、該炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、またはアルコキシカルボニルで任意に置換されてもよく、
Ａｒ¹は、アリール基、すなわち、炭素環式アリールまたはヘテロアリール基であり、該炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルフィニル、チオエーテル、またはフルオロもしくはクロロ置換低級アルキルで任意に置換されてもよく、
Ｒ³は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素または低級アルキルであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
ｍは、１〜６の整数の整数である、化合物、ならびに該化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、および鏡像異性体である。
好ましくは、本発明の化合物は、下の一般式ＩＩ：

【化3】

によって表され、式中、
Ｒ¹は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｒ²は、水素またはＮＨ₂であり、
Ｘは、

【化4】

であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ａｒ¹は、アリール基、すなわち、炭素環式アリールまたはヘテロアリール基であり、該炭素環式アリールまたはヘテロアリール基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、スルフィニル、チオエーテル、またはフルオロもしくはクロロ低級アルキルで任意に置換されてもよく、
Ｒ³は、水素または低級アルキルであり、
Ｒ⁴は、水素または低級アルキルであり、
ｎは、１〜６の整数であり、
ｍは、１〜６の整数である、化合物、ならびに該化合物のプロドラッグ、薬学的に許容される塩、ラセミ混合物、および鏡像異性体である。
好ましくは、Ｒ¹は、ＮＨ₂である。
好ましくは、Ｒ²は、水素である。
好ましくは、Ｒ³は、水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ⁴は、水素またはメチルである。
好ましくは、ｎは、１または４の整数である。
好ましくは、ｍは、１または４の整数である。
好ましくは、Ｙは、ＣＨである。
好ましくは、Ａｒ¹は、ハロゲン、低級アルキル、またはハロゲン置換低級アルキルで任意に置換され得る、フェニル、フラニル、およびピロリルからなる群から選択される。より好ましくは、置換基は、メチル、フルオロ、クロロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択されてもよい。
式ＩおよびＩＩの化合物は、キナーゼ阻害剤として有用である。したがって、式ＩおよびＩＩの化合物は、無秩序なチロシンキナーゼシグナル伝達に関連する疾患、例えば、がん、血管増殖性障害、線維性障害、および神経変性疾患を治療するのに有効であろう。特に本発明の化合物は、メサンギウム細胞増殖性障害および代謝性疾患、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性、未熟児網膜症、翼状片、関節炎、再狭窄、肝硬変、アテローム性硬化症、乾癬、糖尿病、創傷治癒、炎症、ならびに神経変性疾患の治療に有効である。

【発明を実施するための形態】

【0019】

本発明は、薬学的に有効量の上述の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、薬学的組成物を更に対象とする。かかる組成物は、触媒活性の阻害、ＡＴＰへの親和性、または基質と相互作用する能力のいずれかによって、チロシンキナーゼによるシグナル伝達を調整すると考えられる。

【0020】

より詳細には、本発明の組成物は、増殖、線維性、または代謝性障害、例えば、がん、線維症、乾癬、アテローム性硬化症、関節炎、ならびに糖尿病性網膜症等の他の障害に関連する異常な脈管形成および／または血管新生を含む疾患を治療するための方法に含まれてもよい。
本明細書全体を通じて次の定義される用語が使用される：
「Ａｃ」は、アセチルを指す。
「ＢＯＰ」は、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩を指す。
「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」は、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを指す。
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ））カルボジイミドを指す。
「Ｅｔ」は、エチルを指す。
「Ｅｔ₂Ｏ」は、ジエチルエーテルを指す。
「ＨＭＰＡ」は、ヘキサメチルリン酸トリアミドを指す。
「ｉＰｒ」は、ｉ−プロピルを指す。
「Ｍｅ」は、メチルを指す。
「ＭｅＯＨ」は、メタノールを指す。
「ＰＢＳ」は、リン酸緩衝生理食塩水を指す。
「Ｐｈ」は、フェニルを指す。
「ＰＰＴＳ」は、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸塩を指す。
「ＰＴＫ」は、タンパク質チロシンキナーゼ」を指す。
「ＲＴＫ」は、受容体型チロシンキナーゼ」を指す。
「ＴＢＡＦ」は、フッ化テトラブチルアンモニウムを指す。
「ｔＢｕ」は、ｔ−ブチルを指す。
「ＴＭＳ」は、テトラメチルシランを指す。

【0021】

「薬学的に許容される塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持し、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の無機酸との反応によって得られる塩を指す。薬学的に許容される塩はまた、有機酸の生物学的有効性および特性を保持し、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛等の無機塩基との反応によって、またはトロメタミン、コリン、ジエチルアミンおよびリジン等の有機塩基によって得られる塩を指してもよい。

【0022】

「アルキル」は、直鎖、分岐状、または環状の飽和脂肪族炭化水素を指す。好ましくは、アルキル基は、１〜１２個の炭素を有する。より好ましくは、それは、１〜７炭素、最も好ましくは、１〜４炭素の低級アルキルである。典型的なアルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。アルキル基は、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、＝Ｏ、＝Ｓ、ＮＯ₂、ハロゲン、ジメチルアミノ、およびＳＨからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
「アルコキシ」は、Ｏ−アルキルを指す。
「アルコキシカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリールを指す。

【0023】

「アリール」は、パイ電子共役系を有する少なくとも１つの環を有する芳香族基を指し、炭素環式アリール、複素環式アリール、およびビアリール基を含む。アリール基は、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、ＳＨ、ＯＨ、ＮＯ₂、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル、およびアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。

【0024】

「炭素環式アリール」は、環原子が炭素であるアリール基を指す。

【0025】

「ヘテロアリール」は、環原子として１〜３個のヘテロ原子を有し、その環原子の残りが炭素である、アリール基を指す。ヘテロ原子には、酸素、硫黄、および窒素が含まれる。故に、ヘテロアリール基には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−低級アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル等が含まれる。
「チオエーテル」は、−Ｓ−アルキル、またはＳ−アリールを指す。
「スルフィニル」は、−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）−アリールを指す。

【0026】

本発明の化合物は、スキーム１〜６に記載される一般スキームによって調製されてもよい。
スキーム１

【化5】

スキーム２

【化6】

スキーム３

【化7】

スキーム４

【化8】

スキーム５

【化9】

スキーム６

【化10】

【0027】

特に本発明の化合物は、下の表１の化合物から選択される。表１において本発明の化合物は、例示されるコアのテンプレートに結合されたＡｒ¹、Ｒ¹、およびＲ²の任意の組み合わせによって例証される。

【表1】

【表2】

【表3】

【表4】

【0028】

本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達、より詳細には受容体型および非受容体型チロシンキナーゼシグナル伝達を、調節および／または調整することが可能な化合物に関する。

【0029】

受容体型チロシンキナーゼ媒介性シグナル伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞外相互作用によって開始され、次いで受容体の二量体化、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性の一過性刺激、およびリン酸化が起こる。それによって、細胞内シグナル伝達分子のための結合部位が作り出され、様々な細胞質シグナル伝達分子との複合体の形成をもたらし、適切な細胞応答（例えば、細胞分裂、代謝効果、および細胞外微小環境への応答）が促進される。

【0030】

成長因子受容体におけるチロシンリン酸化部位が、シグナル伝達分子のＳＨ２（ｓｒｃ相同性）ドメインの高親和性結合部位として機能することが示されている。受容体型チロシンキナーゼと会合する複数の細胞内基質タンパク質が特定されている。それらは、次の２つの主要な群に分類され得る：（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）かかるドメインを欠いているが、触媒活性分子のアダプターとして機能し、触媒活性分子と会合する基質。受容体とそれらの基質のＳＨ２ドメインとの間の相互作用の特異性は、リン酸化されたチロシン残基のすぐ周囲のアミノ酸残基によって決定される。ＳＨ２ドメインと、特定受容体上のホスホチロシン残基の周囲のアミノ酸配列との間の結合親和性の相異は、それらの基質リン酸化プロフィールにおいて観察される相異と一致する。これらの観察は、各受容体型チロシンキナーゼの機能が、その発現パターンおよびリガンド利用可能性のみによって決定されるのではなく、特定受容体によって活性化される一連の下流シグナル伝達経路によっても決まることを示唆している。このように、リン酸化が、特異的な成長因子受容体ならびに分化因子受容体によって動員されるシグナル伝達経路の選択性を決定する重要な調節ステップを提供する。

【0031】

チロシンキナーゼシグナル伝達は、他の応答の中でもとりわけ、細胞増殖、分化、および代謝をもたらす。異常な細胞増殖は、癌腫、肉腫、白血病、神経膠芽腫、血管腫等の新生物の発症、乾癬、動脈硬化症、関節炎、および糖尿病性網膜症（または無制御な血管新生および／または脈管形成に関連する他の障害、例えば、黄斑変性）を含む、多様な障害および疾患をもたらし得る。

【0032】

本発明はしたがって、ＲＴＫおよび／または非受容体型チロシンキナーゼの酵素活性に影響を及ぼし、シグナル伝達されたかかるタンパク質を干渉することによって、チロシンキナーゼシグナル伝達を調節、調整、および／または阻害する化合物を対象とする。より詳細には、本発明は、癌腫、肉腫、白血病、赤芽球腫、神経膠芽腫、髄膜腫、星状細胞腫、黒色腫、および筋芽細胞腫を含むが、これらに限定されない多くの種類の固形腫瘍を治すための治療的アプローチとして、ＲＴＫおよび／または非受容体型チロシンキナーゼ媒介性シグナル伝達経路を調節、調整、および／または阻害する化合物を対象とする。適応症には、脳がん、膀胱癌、卵巣癌、胃癌、膵臓癌、結腸癌、血液がん、肺癌、および骨がんが含まれ得るが、これらに限定されない。

【0033】

本発明の化合物についての生物学的データを、次のアッセイの使用によって生成した。

【0034】

ＶＥＧＦＲ２キナーゼアッセイ：
生化学ＫＤＲキナーゼアッセイを、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中、７５μｇ／ウェルのポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩コーティングされた９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行った。コーティングされたプレートを、１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳとのインキュベーションによってブロッキングし、次いで１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄してから、反応を開始した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、および０．２ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄）中、２．７μＭ ＡＴＰを含有する１００μＬ反応体積で行った。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に再構成し、反応物に添加して、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。反応を、２００〜３００ｎｇの精製された細胞質ドメインＫＤＲタンパク質（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を含有する、１ウェル当たり２０μＬのキナーゼ緩衝液添加によって開始した。３０℃で１５分間のインキュベーション後、反応物を、１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００希釈された１００μＬのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体を、ウェルに３０分間添加した。１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、過酸化尿素を含有する、クエン酸塩−リン酸塩緩衝液中１００μＬのＯ−フェニレンジアミンジヒドロクロリドを、ペルオキシダーゼのための発色基質としてウェルに７〜１０分間添加した。反応を、各ウェルへの１００μＬの２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄の添加によって終了させ、４９２ｎｍで設定されたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを使用して読み取った。化合物阻害についてのＩＣ₅₀値を、ブランク値を差し引いた後の光学密度（任意単位）対化合物濃度のグラフから直接算出した。

【0035】

ＶＥＧＦＲ２細胞アッセイ
自動ＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）技術を使用して、蛍光色素を負荷した内皮細胞における細胞内カルシウムレベルのＶＥＧＦ誘導性増加の阻害剤についてスクリーニングした。ＨＵＶＥＣ（ヒト臍帯静脈内皮細胞）（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ）を、フィブロネクチンでコーティングされた３８４ウェルのブラックウォールプレート中に３７℃／５％ＣＯ２で一晩播種した。細胞に、カルシウムインジケーターＦｌｕｏ−４を３７℃で４５分間負荷した。細胞を２回洗浄して（Ｅｌｘ４０５、Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、細胞外色素を除去した。スクリーニングのために、細胞を、試験薬剤で３０分間、単一濃度（１０μＭ）または０．０００１〜１０．０μＭの範囲の濃度でプレインキュベートし、続いてＶＥＧＦ₁₆₅刺激（１０ｎｇ／ｍＬ）を行った。５１６ｎｍでの蛍光の変化を、全ての３８４ウェル中で同時に、冷却ＣＣＤカメラを使用して測定した。データを、無刺激、刺激、および薬物処理試料について最大−最小蛍光レベルを決定することによって生成した。試験化合物についてのＩＣ₅₀値を、阻害剤の不在下でのＶＥＧＦ刺激応答の阻害％から算出した。

【0036】

ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイ
生化学ＰＤＧＦＲβキナーゼアッセイを、１０ｍＭリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中、７５μｇのポリ−Ｇｌｕ−Ｔｙｒ（４：１）で一晩コーティングされた９６ウェルのマイクロタイタープレート中で行った。コーティングされたプレートを、１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ＋０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳ−Ｔ）で洗浄し、１％ＢＳＡを含有するＰＢＳとのインキュベーションによってブロッキングし、次いで１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄してから、反応を開始した。反応は、キナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ ＭｎＣｌ₂、および０．２ｍＭ Ｎａ₃ＶＯ₄）中、３６μＭ ＡＴＰを含有する１００μＬ反応体積で行った。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中に再構成し、反応物に添加して、５％の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。反応を、２００〜３００ｎｇの精製された細胞質ドメインＰＤＧＦＲ−ｂタンパク質（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を含有する、１ウェル当たり２０μＬのキナーゼ緩衝液添加によって開始した。３０℃で６０分間のインキュベーション後、反応物を、１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔで洗浄した。ＰＢＳ−Ｔ中で１：１０，０００希釈された１００μＬのモノクローナル抗ホスホチロシン抗体−ペルオキシダーゼ複合体を、ウェルに３０分間添加した。１ウェル当たり２ｍＬのＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ−２０での洗浄後、過酸化尿素を含有する、クエン酸塩−リン酸塩緩衝液中１００μＬのＯ−フェニレンジアミンジヒドロクロリドを、ペルオキシダーゼのための発色基質としてウェルに７〜１０分間添加した。反応を、各ウェルへの１００μＬの２．５Ｎ Ｈ₂ＳＯ₄の添加によって終了させ、４９２ｎｍで設定されたマイクロプレートＥＬＩＳＡリーダーを使用して読み取った。化合物阻害についてのＩＣ₅₀値を、ブランク値を差し引いた後の光学密度（任意単位）対化合物濃度のグラフから直接算出した。

【0037】

本発明は、次の非限定的な実施例によって更に例示される。

【0038】

実施例１：ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート

【0039】

ステップ１

【化11】

ジメチル５，５’−スルホンイミドイルジペンタノエートの調製

【0040】

ステップ１ａ．
５−ブロモ吉草酸塩メチルの調製。
機械的攪拌器、冷却器、およびアルゴン導入口を装着した２Ｌの３口フラスコに、５−ブロモ吉草酸（１０３ｇ、５６９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６００ｍＬ）を充填した。次いでジメトキシプロパン（８８．９ｇ、８５３ｍｍｏｌ）、続いて濃縮Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）を添加し、温度を４５℃まで高めた。混合物を３０分間還流させ、次いで室温まで冷却し、それを一晩放置した。混合物を、Ｈ₂Ｏ（５００ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（６００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔ₂Ｏ（２×３００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を次いで、Ｈ₂Ｏ（４００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ₃（４００ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（４００ｍＬ）、およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥させ、黄色の油に濃縮し、それを高真空下で攪拌して、油（９４ｇ）を得た。油を次いで、蒸留（０．３Ｔｏｒｒで４０〜４５℃）して、無色の液体として９２．２ｇの５−ブロモ吉草酸塩メチル（８３％）を得た。

【0041】

ステップ１ｂ．
ジメチル５，５’−チアジペンタノエートの調製。
攪拌バー、冷却器、およびアルゴン導入口を装着した１Ｌの３口フラスコに、５−ブロモ吉草酸塩メチル（９２．０ｇ、４７２ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を充填した。Ｎａ₂Ｓ・９Ｈ₂Ｏ（５６．７ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を添加し、濁った混合物を、２５分間にわたって還流状態に加熱した（加熱を延長した場合、収率は低下した）。混合物を氷浴中で冷却し、半飽和ＮａＣｌ水溶液（８００ｍＬ）およびＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔ₂Ｏ（２００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を次いで、２０％ＣａＣｌ₂水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、相分離紙を通して濾過し、薄黄色の油に濃縮し、それを高真空下で攪拌して、６７．４ｇの油を得た。油を蒸留して、５４〜６０℃で０．８Ｔｏｒｒで、強力な臭気を有する不純な画分を得た。１４０〜１４５℃で０．４Ｔｏｒｒで収集された画分から、薄黄色の油として３１．３ｇのジメチル５，５’−チアジペンタノエート（５１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．６（ｓ、６Ｈ）、２．６〜２．１（ｍ、８Ｈ）、１．７〜１．４（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

【0042】

ステップ１ｃ．
ジメチル５，５’−スルフィニルジペンタノエートの調製。
攪拌バーを装着した２Ｌの３口フラスコに、ＮａＩＯ₄（２６．６ｇ、１２４ｍｍｏｌ）およびＨ₂Ｏ（３００ｍＬ）を充填した。溶液に、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中のジメチル５，５’−チアジペンタノエート（３１．１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を添加した。およそ１分後、白色の沈殿物が形成した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いでそれをＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）ですすいだ。濾液の水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を次いで、Ｈ₂Ｏ（１５０ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通して濾過し、濃縮して、黄色の固体として３１．８ｇのジメチル５，５’−スルフィニルジペンタノエート（９６％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ３．６（ｓ、６Ｈ）、２．８〜２．５（ｍ、４Ｈ）、２．５〜２．２（ｍ、４Ｈ）、１．９〜１．６（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

【0043】

ステップ１ｄ．
ジメチル５，５’−スルホンイミドイルジペンタノエートの調製。
攪拌バーおよびＡｒ導入口を装着した１Ｌの３口フラスコに、トリフルオロアセトアミド（２５．８ｇ、２２８ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１８．４ｇ、４５６ｍｍｏｌ）、Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₂（１．００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍＬ）を充填した。青緑色の懸濁液に、ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍＬ）中のジメチル５，５’−スルフィニルジペンタノエート（３１．８ｇ、１１４ｍｍｏｌ）およびＰｈＩ（ＯＡｃ）₂（５５．１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を添加すると、薄紫色の懸濁液が形成し、それは３時間の攪拌により灰色となった。１．５時間後、更なる２００ｍｇ Ｒｈ₂（ＯＡｃ）₂を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を、セライト（７０ｇ）のパッドを通して濾過し、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）ですすいだ。濾液を、シリカゲル（１５０ｇ）およびＮａ₂ＳＯ₄（３０ｇ）のパッドを通して濾過した。シリカゲルをＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍＬ）ですすいだ。組み合わせた濾液を、９０ｇの緑色の油に濃縮した。油をヘキサン類で攪拌し、デカントした（２×３５０ｍＬ）。褐色の油を次いで、４３ｇまで高真空下で攪拌した。ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）およびＫ₂ＣＯ₃（４７．２ｇ、３４２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。Ｈ₂Ｏ（３５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）を次いで添加した。水相を次にＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、相分離紙を通して濾過し、濃縮して、２９．５ｇの黄色の油を得た。油を、１：３ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨの勾配を用いてシリカゲル（１００ｇ）上でクロマトグラフ分析した。１：１ ＥｔＯＡｃ：ヘキサン〜９：１ ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨからの画分を濃縮して、琥珀色の油として２２．９ｇのジメチル５，５’−スルホンイミドイルジペンタノエート（２２．８ｇ、６９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）：δ４．８５（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．１８〜３．０８（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｔ、４Ｈ）、１．９２〜１．７２（ｍ、８Ｈ）ｐｐｍ。

【0044】

ステップ２：

【化12】

ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエートの調製

【0045】

無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のアミノ−ヨード−ニコチン酸（１．３２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジメチル５，５’−スルホンイミドイルジペンタノエート（１．４７ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ、３．０当量）の反応溶液に、ＢＯＰ（２．４３ｇ、５．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を窒素大気下で一度に添加した。結果として生じた反応混合物を、７０℃で１．２５時間加熱した。茶色の反応溶液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液（２回）、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（１回）、およびブライン（１回）で順次洗浄し、最終的に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を勾配カラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ₃〜ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃ １：５０）に供して、赤味がかった油として表題化合物（１．８ｇ）を得た。

【0046】

ステップ３

【化13】

ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエートの調製

【0047】

窒素大気下で脱気した、無水ＤＭＦ（７ｍＬ）中のジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート（１．１６ｇ、２．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−エチニルアニリン（０．３４ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＣｕＩ（８１．５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂（１５０．６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：３〜純ＥｔＯＡｃ）に供して、白色の泡状物質として表題化合物（１．０ｇ）を得た。

【0048】

ステップ４

【化14】

ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエートの調製

【0049】

無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中のジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−トルイル酸（６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、４．０当量）の反応溶液に、ＢＯＰ（１２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．８当量）を窒素大気下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最終的に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：３〜４：１）に供して、透明な油として表題化合物（７６ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．３８〜７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ、１０Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0050】

実施例１、ステップ４について記載される手順と同様の様態で、表１で参照される次の実施例を調製した。

【0051】

実施例２
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．１３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝７．６、１．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３５〜７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0052】

実施例２ａ
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジエタノエート

【0053】

実施例３
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（メチルチオ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０〜７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４７〜７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0054】

実施例４
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝８．７、４．７、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝８．１、１．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0055】

実施例５
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６〜７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）

【0056】

実施例６
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−クロロベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｔ、Ｊ＝８．４、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．０、０．９、０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７〜７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４４〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0057】

実施例７
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（２−フルオロ−５−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３６〜７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１〜３．６３（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３４〜２．３６（ｍ、３Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７０（ｍ、４Ｈ）

【0058】

実施例８
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［３−（メチルスルフィニル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｔ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９−８．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１６（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｔ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ、１Ｈ）、７．４２〜７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３〜１．８７（ｍ、８Ｈ）

【0059】

実施例９
メチル３−｛［（３−｛［２−アミノ−５−（｛［ビス（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（オキシド）−ラムダ〜４〜−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝フェニル）アミノ］カルボニル｝安息香酸塩 ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．５６（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｔ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５〜７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．４０〜７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．９１〜３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．５１〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0060】

実施例１０
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、７．６１〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０〜７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５０〜３．６３（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６７（五重線、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）

【0061】

実施例１１
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート

【0062】

ステップ１

【化15】

ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエートの調製

【0063】

窒素大気下で脱気した、無水ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート（１．８ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリメチルシリアセチレン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｉｌｙａｃｅｔｙｌｅｎｅ）（２．７８ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ、６．０当量）、およびトリエチルアミン（３．７２ｍＬ、２６．７ｍｍｏｌ、８．０当量）の混合物に、ＣｕＩ（１２７．２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂（２３４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：１０〜４：１）に供して、薄茶色の油としてジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（１．２７ｇ）を得た。

【0064】

ステップ２

【化16】

３−｛［２−アミノ−５−（｛［ビス（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（オキシド）−λ⁴−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸の調製

【0065】

窒素大気下で脱気した、無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（トリメチルシリル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（１．２７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、３−ヨード安息香酸（０．６２ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、トリエチルアミン（１．３９ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ、４．０当量）、およびＴＢＡＦ（２．７ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．１当量）の混合物に、ＣｕＩ（９５．２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂（１７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で洗浄した。水層をｉ−ＰｒＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：５）で１回抽出し、全ての有機層を組み合わせた。組み合わせた有機層を次いで、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィーに２回（ＣＨＣｌ₃〜ＭｅＯＨ １：９およびＣＨ₂Ｃｌ₂〜ＭｅＯＨ−ＣＨ₂Ｃｌ₂ １：９）供して、黄色の固体として３−｛［２−アミノ−５−（｛［ビス（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（オキシド）−λ⁴−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸（０．８５ｇ）を得た。

【0066】

ステップ３

【化17】

ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエートの調製
密封バイアル中、ＤＣＥ（１ｍＬ）中の３−｛［２−アミノ−５−（｛［ビス（５−メトキシ−５−オキソペンチル）（オキシド）−λ⁴−スルファニリデン］アミノ｝カルボニル）ピリジン−３−イル］エチニル｝安息香酸（５６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｍ−アニシジン（１３．４μＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＡＰ（２．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．２当量）、およびＥＤＣ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の反応混合物を攪拌し、６０℃で３時間加熱した。結果として生じた茶色の溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最終的に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：４〜６：１）に供して、透明な油としてジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（２８ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、Ｊ＝７．８、１．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、０．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７３〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0067】

実施例１１、ステップ３の調製について記載されるものと同様の様態で、表２に示される次の化合物を調製した。

【0068】

実施例１２
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．５、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３１〜２．３２（ｍ、３Ｈ）、１．７２〜１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0069】

実施例１３
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−メトキシフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１〜７．９６（ｍ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、Ｊ＝９．１、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．８３〜３．８６（ｍ、３Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0070】

実施例１４
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．３、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５〜７．１１（ｍ、３Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６４〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0071】

実施例１５
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．５２（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝７．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．２、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄｄ、Ｊ＝９．０、４．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１〜３．６５（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２〜１．８６（ｍ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．６３〜１．７２（ｍ、４Ｈ）

【0072】

実施例１６
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチルイソオキサゾール−３−イル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１１．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７２〜６．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、４Ｈ）、１．７１〜１．８６（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）、１．３３（ｓ、９Ｈ）

【0073】

実施例１７
ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート ¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７２〜１０．７４（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｔ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｔ、Ｊ＝７．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄｄ、Ｊ＝７．８、１．３、１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0074】

実施例１８

【化18】

ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート

【0075】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中のジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（１４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアネート（３８．８μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１当量）の反応溶液を、室温で３時間攪拌した。それを次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最終的に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：５〜５：１）に供して、透明な油として表題化合物（１６９ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．１４〜９．１５（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｔ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｔ、Ｊ＝７．７、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、６．７９〜６．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５２〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0076】

実施例１９
ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［４−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート

【0077】

ステップ１

【化19】

ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエートの調製

【0078】

窒素大気下で脱気した、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−ヨードピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート（２３４ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．０当量）、４−エチニルアニリン（７６．３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．５当量）、およびトリエチルアミン（０．２４２ｍＬ、１．７３６ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物に、ＣｕＩ（１６．５ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．２当量）およびＰｄＣｌ₂（Ｐｈ₃Ｐ）₂（３０．５ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。結果として生じた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応を次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最後に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：３〜ＥｔＯＡｃ）に供して、茶色の油としてジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（２２０ｍｇ）を得た。

【0079】

ステップ２

【化20】

ジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエートの調製

【0080】

ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（４−アミノフェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジペンタノエート（１４０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．０当量）および２−フルオロ−５−メチルフェニルイソシアネート（３８．８μＬ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．１当量）の反応溶液を、室温で３時間攪拌した。それを次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液、およびブラインで洗浄し、最終的に無水Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、勾配カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：４〜ＥｔＯＡｃ）に供して、薄黄色の泡状物質としてジメチル５，５’−｛Ｎ−［（６−アミノ−５−｛［３−（｛［（２−フルオロ−５−メチルフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）フェニル］エチニル｝ピリジン−３−イル）カルボニル］スルホンイミドイル｝ジペンタノエート（８９ｍｇ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、２Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１〜６．９９（ｍ、２Ｈ）、６．８０〜６．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ、１０Ｈ）、２．３９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、４Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、１．７２〜１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６５〜１．７１（ｍ、４Ｈ）

【0081】

実施例２０
ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジエタノエート

【0082】

ステップ１

【化21】

ジメチル２，２’−チオ二酢酸塩の調製

【0083】

３５０ｍＬ高圧ボトル中の３００ｍＬ無水メタノールに、気体の塩化水素流の気泡を１０分間注入した。チオ二酢酸（４ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を次いで添加し、ボトルを密封し、８０℃で一晩加熱した。反応溶液を次いで減圧下で濃縮して、透明な油としてジメチル２，２’−チオ二酢酸塩（４．５４ｇ）を得た。

【0084】

ステップ２

【化22】

ジメチル２，２’−スルフィニル二酢酸塩の調製

【0085】

０℃の水（５０ｍＬ）中のジメチル２，２’−チオ二酢酸塩（４．５４ｇ、２５．５ｍｍｏｌ、１当量）の混合物に、（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（５．７８６ｇ、１．０５当量）を添加し、結果として生じた反応混合物を一晩攪拌した。混合物を次いでブラインで希釈し、ＣＨＣｌ₃（５回）で抽出した。全ての有機物を組み合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をデカントし、減圧下で濃縮し、透明な油性の残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：５〜１：１）に供して、透明な油としてジメチル２，２’−スルフィニル二酢酸塩（４．５２２ｇ）を得た。

【0086】

ステップ３

【化23】

ジメチル２，２’−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］二酢酸塩の調製

【0087】

トリフルオロアセトアミド（５．４３ｇ、２当量）、酸化マグネシウム（３．７５６ｇ、４当量）、および酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（３０９ｍｇ、０．０３当量）を、５００ｍＬ丸底フラスコ中に配置した。ジクロロメタン（２３０ｍＬ）、続いてジメチル２，２’−スルフィニル二酢酸塩（４．５２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、続いてジアセトキシヨードベンゼン（１１．２５７ｇ、１．５当量）の添加を少量ずつ行った。混合物を室温で７時間撹拌した。その後、更なる２．２ｇのトリフルオロアセトアミドを添加し、続いて更なる量の酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（約１５０ｍｇ）およびジアセトキシヨードベンゼン（３．０ｇ）の添加を行った。反応混合物を室温で一晩更に撹拌した。混合物を次いで、セライトのパッドを通して濾過し、パッドをＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃（１：５）で洗浄した。濾液を濃縮し、油性の残渣を、カラムクロマトグラフィーに２回（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：１）供して、茶色の油としてジメチル２，２’−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］二酢酸塩（７．０ｇ）を得た。

【0088】

ステップ４

【化24】

ジメチル２，２’−スルホンイミドイル二酢酸塩の調製
ジメチル２，２’−［Ｎ−（トリフルオロアセチル）スルホンイミドイル］二酢酸塩（２ｇ、６．５６ｍｍｏｌ）を含有する反応槽に、メタノール中の塩化水素（１．２５Ｍ）（５０ｍＬ）を添加し、槽を密封し、室温で一晩攪拌した。反応溶液を次いで濃縮し、白色の固体残渣を、クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−ｈｅｘ １：９〜１：１）に供して、僅かに茶色の油としてジメチル２，２’−スルホンイミドイル二酢酸塩（６０８ｍｇ）を得た。

【0089】

ステップ５

【化25】

ジメチル２，２’−（Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）二酢酸塩の調製

【0090】

ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５−｛３−［（３−メチル−フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニルエチニル｝−ニコチン酸（１７３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１当量）、ＥＤＣ（１４４ｍｇ、１．５当量）、およびＤＭＡＰ（１２．２ｍｇ、０．２当量）の混合物に、ジメチル２，２’−スルホンイミドイル二酢酸塩（１０４．５ｍｇ、１当量）を添加した。反応混合物を攪拌した後、５０℃で１時間加熱し、それを室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＮＨ₄Ｃｌ水溶液との間で分配した。有機層を単離し、ブラインで１回洗浄し、最終的に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液をデカントし、濃縮し、油性の残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ−Ｈｅｘ １：２５〜１：２）に供した。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮し、砕けた白色の固体を濾過して、１７９ｍｇの量の白色の固体としてジメチル２，２’−（Ｎ−｛［５−（｛３−［（３−メチル−２−フロイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）二酢酸塩を得た。
¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．２１（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７８〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８〜５．１１（ｍ、４Ｈ）、３．７６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）

【0091】

実施例２０、ステップ５について記載される手順と同様の様態で、表４で参照される次の実施例を調製した。

【0092】

実施例２１
ジメチル５，５’−［Ｎ−（｛６−アミノ−５−［（３−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］カルボニル｝フェニル）エチニル］ピリジン−３−イル｝カルボニル）スルホンイミドイル］ジエタノエート

【0093】

実施例２２：ジメチル５，５’−（Ｎ−｛［６−アミノ−５−（｛３−［（３メチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝エチニル）ピリジン−３−イル］カルボニル｝スルホンイミドイル）ジエタノエート

【0094】

本発明は、本発明の単一の態様の例示として意図されるにすぎない、例として示される実施形態によって、範囲を限定されるものではない。実際、本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の修正が、前述の説明から当業者に明らかとなろう。

【0095】

例えば、本発明の新規化合物は、２および／または６アミノ、５アリールエチニル、例えば、フェニルエチニル、３カルボニルスルホンイミドイルピリジンであるいずれの化合物も含み、該アリールエチニル、例えば、該フェニルエチニルは、アリール基で置換され、チロシンキナーゼ受容体に結合する。

【0096】

好ましくは、前記スルホニルイミドイルは、ジアルカノエートエステル、例えば、ジメチルジペンタノエート等のジアルキルアルカノエートエステルであり、前記アリール置換基は、式−（ＮＨ）_p−Ｃ（Ｏ）−（ＮＨ）_q−によって表される結合基によって前記アリールエチニル基に結合され、式中、ｐは、０または１であり、ｑは、０または１である。より好ましくは、前記アリール置換基は、フェニルおよびフラニルからなる群から選択される。

【0097】

これらの化合物が、上述の調製方法およびアッセイによって、調製され、チロシンキナーゼ阻害活性について試験されてもよい。
かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入ることが意図される。

【0098】

本明細書に引用される全ての参考文献は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。また、本発明の化合物は、特許請求される実用性を実証するために、かかる参考文献に開示される種々の体外および体内アッセイによって試験されてもよい。