特許 6069485 （ｌ、２、３−トリアゾリル）スルホニル誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6069485

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】（ｌ、２、３−トリアゾリル）スルホニル誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 249/06 20060101AFI20170123BHJP

   C07D 403/04 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 31/4192 20060101ALI20170123BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20170123BHJP

【ＦＩ】

   C07D249/06 503

   C07D403/04CSP

   A61K31/4192

   A61P29/00

【請求項の数】14

【全頁数】41

(21)【出願番号】特願2015-504546(P2015-504546)

(86)(22)【出願日】2013年4月5日

(65)【公表番号】特表2015-512442(P2015-512442A)

(43)【公表日】2015年4月27日

(86)【国際出願番号】US2013000105

(87)【国際公開番号】WO2013151597

(87)【国際公開日】20131010

【審査請求日】2016年3月23日

(31)【優先権主張番号】13/440,113

(32)【優先日】2012年4月5日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514097967

【氏名又は名称】ヨウディ バイオテック エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100081776

【弁理士】

【氏名又は名称】大川 宏

(72)【発明者】

【氏名】ヒューバート マーヘル

(72)【発明者】

【氏名】ドンチュウ ウェイ

【審査官】 早乙女 智美

(56)【参考文献】

【文献】 特表２００３−５１３９６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−０６４０６１（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００４−５３４７５４（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１０−５３０８７５（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２００６−５０９７５７（ＪＰ，Ａ）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（1）の(l，2，3-トリアゾリル)スルホニル誘導体。

【化1】

ここで
R¹は置換可能な位置に下記の基で置換されてもよいアリールまたは複素環基から選ばれる。：アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複素環）カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環）オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ；
または、R¹はアルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシまたはアリールオキシである。；
または、R¹はNR³R⁴で表されるアミノであり、
R³がＨ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシ、または、アミノアルコキシであり、
R⁴はＨ、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、5-員または６員複素環アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複素環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリール、5-員または６員複素環基、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環)カルボニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、または、アミノスルホニルであり、
R³とR⁴が一緒になって任意にジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(ジアルキルアミノ)エチリデンアミノ、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1，2，3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-l-イルまたは2，6-ピペリジンジオン-l-イルである。
R²は置換可能な位置に１〜５の下記のラジカルで置換されてもよいアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクルから選ばれる。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれる。：アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、(複素環）オキシアルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複素環）カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環）オキシカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)スルファモイル、低級アルキルスルホニルオキシ

【請求項2】

R¹はNR³R⁴で表されるアミノであり、R³とR⁴の定義は上記のとおり。
R²は未置換もしくは置換可能な位置に１〜５の下記のラジカルで置換されるアリール若しくは複素環から選ばれる：アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級）アルキル、ハロゲン、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノカルボニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル
である請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

R²は4-メチルスルホニルフェニル、4-(アセチルスルファモイル)フェニル、3-インドール、4，6-ジ-ターシャリー-ブチル-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イル、または3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R³はＨ、ヒドロキシ、低級アルキル、デューテロアルキル、低級アルコキシ、アリールオキシ、ハロゲン(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルコキシ(低級)アルキ
ル、アミノ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールカルボニル、アルキルカルボニル、
R⁴はＨ、アルキル、デューテロアルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロサイクル基、アルキルカルボニル、
である請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

R²は3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R³はＨ、
R⁴はメチルである請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

下記の群から選ばれる請求項１に記載の化合物。：
4- [4-(ベンゼンスルホニル)- 1H-トリアゾール-5-イル]-2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2，2，2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
4- (ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール

【請求項6】

式（１）の化合物の有効量及び不活性キャリヤーを含む医薬組成物。

【化2】

ここで
R¹は、置換可能な位置に下記の基で置換されてもよいアリールまたは複素環から選ばれる。：アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、
アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複素環）カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環）オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルスルホニルオキシ；
または、R¹はアルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシ、または、アリールオキシ；
または、R¹はNR³R⁴で表されるアミノであり、
R³はＨ、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシ、またはアミノアルコキシである。
R⁴はＨ、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリールアルキル、アロイルアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシ(低級)アルキル、5-員または６員ヘテロサイクルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリール、5-員または６員ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環）カルボニル、アルキルスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、またはアミノスルホニル、
R³とR⁴は一緒になって、任意にジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(ジアルキルアミノ)エチリデンアミノ、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1，2，3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-l-イル、或は2，6-ピペリジンジオン-l-イルである；
R²は置換可能な位置に１〜５の下記のラジカルで置換されてもよいアリール、ヘテロアリール或は複素環グループである。上記ラジカルは下記を含むグループから選ばれる。：アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシ(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、(複素環）オキシアルキル、ハロ(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテロアルコキシ、アシルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、(複素環）カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環）オキシカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(シクロアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)スルファモイル、あるいは低級アルキルスルホニルオキシ

【請求項7】

式（1）の化合物は下記の群から選ばれる請求項６に記載の医薬組成物。：
4- [4-(ベンゼンスルホニル)- 1H-トリアゾール-5-イル]-2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5- (3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2，2，2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール、
5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
4-(ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール

【請求項8】

式（1）の化合物は5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

炎症により引き起こされる病気若しくは炎症性要素が原因である病気の治療用又は予防用の請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項10】

式（1）の化合物は5-(3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである請求項９に記載の医薬組成物。

【請求項11】

式（２ｂ）の化合物。

【化3】

ここで
R²は、置換可能な位置に１〜５の下記のラジカルで置換されてもよいアリールまたは複
素環基から選ばれる。上記ラジカルは下記のグループから選ばれる。：ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキル、アリール、(シクロアルキル)アルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アリールオキシ(低級)アルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アミノスルホニルアミノ)アルキル、カルボキシアルキル、アルコキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アリールオキシカルボニル)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アミノスルホニルアミノ、低級アルキルスルホニルオキシ、低級アルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複素環）カルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複素環）オキシカルボニル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、(シクロアルキル)スルホニル、アミノスルホニル、N-(アミノメチレン)スルファモイル
R³はＨ、ヒドロキシ、アルキル、アリール、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アシル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アリールオキシである。
R⁴はＨ、アルキル、デューテロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、(複素環）アルキル、アリールアルケニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アルキルカルボニル、(シクロアルキル)アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、(複素環）カルボニル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、（アミノスルホニル）アルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシ(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、ヘテロサイクル(低級)アルキル、アルケニルまたは複素環である。
R³とR⁴は一緒になってアミノメチレンアミノ、1-アミノエチリデンアミノ、1-ピペリジニル、モルホリノ、3-チアゾリジニル、1，2，3-トリアゾール-1-イル、2-ピペリドン-l-イルまたは2，6-ピペリジンジオン-l-イル、
R⁵はアルキルまたはアリールである。

【請求項12】

R²は置換可能な位置に１〜５の下記のラジカルで置換されてもよいアリールまたは複素環基から選ばれる。上記ラジカルは下記のグループから選ばれる。：アルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、
R⁵は低級アルキルまたはアリールから選ばれる請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

R²は3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R³はＨ、
R⁴はＨ、メチルまたはデューテロメチル、
R⁵はフェニルである請求項１２に記載の化合物。

【請求項14】

R²は3，5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、
R³とR⁴はＨ、
R⁵はフェニルである請求項１３に記載の化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は抗炎薬の分野に関する。もっと具体的には、本発明は、式（1）で表される化合物の炎症性関節疾患のような炎症、或は炎症がその根本的な原因である他の病気に対する治療および予防、その製造法、これら化合物を含有する薬物、及びその人類と動物の治療での使用に関する。

【背景技術】

【0002】

米国の疾病コントロール・予防センターと国立関節炎、筋骨および皮膚病研究所によると、米国では4000万超える人が各種の関節炎（6人に１人が関節炎を患う）を患っている。2020年までに、米国の関節炎患者が5900万人に達すると予想される。リューマチ性疾患は65歳と65歳以上の人の最も重要な身体障害要因である。米国では、約 2070万成人は関節炎の最も一般的な形式である変形性関節症,退行性関節疾患とも呼ばれる関節炎を患っている。多数の75歳以上の人は少なくとも１つの骨関節炎を患って、骨関節炎が米国の最も重要な身体障害の病因になっている。リューマチ性関節炎は最も身体障害になりやすい関節炎であり、約210万のアメリカ人はこうした関節炎を患って、女性患者は男性の2〜3倍になる。関節リウマチの発病年齢の平均値は20〜45歳である。

【0003】

非ステロイド系抗炎薬（NSAID）は、医師がよく使う処方で、かつ炎症に関係がある関節炎患者に幅広く用いられるため、研究者と製薬会社は協力して、安全かつ効率の高い新薬を開発している。こうした傾向に沿って、本発明は新しい式（1）で表される化合物に関連して、これらの化合物から、NSAIDの薬の中よく見られる抗炎症活性が認められた。式（1）の化合物は、炎症の軽減と予防に非常に有効するため、医師と患者の治療に向けた選択の範囲を広げている。

【0004】

一部のプロスタグランジンは、炎症の媒介であるが、炎症関係状況以外の分野に関することがある。例えばガンの変化。プロスタグランジンは、有糸分裂の発生、細胞の粘着と死亡に影響を及ぼし、プロスタグランジンは多種癌中で重要な役割を果たすので、その中の重要なエポキシ酵素-2（COX-2）の表現はすでに（Julemont、F.など、《医薬化学業界雑誌》、2004年、第47号、第6749頁）実証されている。すでにリポキシゲナーゼ（LOX）と代謝産物の発ガンと化学予防面の各々の作用について（Pommery、N.、など、《医薬化学業界雑誌》、2004年、第47号、第6195頁）研究を行った。例えば、5-LOX COX-2阻害剤DMDMBF30の作用により、すい臓の癌細胞系Capan2の阻害剤においてかなり有効である（Zhang、B.など、《世界胃腸病学雑誌》、2008年、第14号、第2494頁）；それ以外に、COX/5-LOX 二重阻害剤licofeloneはHCA-7結腸癌細胞を無くすることができる（Tavolari、S.など、《発ガン》（Carcinogenesis），2008年、第29号，第371頁）。セレコキシブは、ポピュラーなNSAIDとCOX-2阻害剤であり、いくつか非黒色腫皮膚癌の抑制に関与していた（Elmets、C.A.、《国立癌研究所雑誌》、2010年、第102頁（第24号））。NSAIDがCOX-2/LOXの阻害比率と有効性で異なるため、癌の予防に用いることができる。COX-2の阻害と抗ガン作用との間に直接関係がない。例えば、Celecoxibにプロスタグランジンの癌細胞を殺す作用が現れるが、このような作用は（Song、X.、など、《国立癌研究所雑誌》、2002年、第94号、第585頁）COX-2阻害活性に関係がない。

【0005】

転写因子NF-κΒは、Rel蛋白質家族で構成される二量体の転写調整因子であり、炎症性イベントにで，プロ炎症性遺伝子の転写を誘導する能力を活かして重要な役割を果たすことも認識されている（Plummer S.M.など、《癌細胞》（Oncogene），1999年，第18号，第6013頁）。その産物の中で、COX-2および一酸化窒素合成酵素の誘導アイソ フォームであるiNOSは、炎症性応答の生成を含む細胞機能を変える酵素の主な例である。iNOSは免疫応答に関与して防衛メカニズムとしてNOを生成する。これは敗血症性ショックの近因であり自己免疫病因を持つ多くの病気の役割を果たす可能性がある。

【0006】

NF-κΒが人体のコ腫瘍細胞の中でTNFαを介して、COX-2遺伝子の表現の誘導に非常に重要であることがすでに実証していだ（Morteau、J.O.、など、《免疫学》、1998年、第95号、第537頁）。結腸癌の発生期間中、結腸上皮細胞の中のCOX-2の過剰表現により、細胞アポトーシスに抵抗を引き起こし、これは、NF-κΒの阻害により、細胞アポトーシスの敏感性（Tsujii、M.とDubois、R.N.、《細胞》、1995年、第83号、第493頁）を回復させることが示唆している。NIK/IKK シグナリング複合体を阻害することにより、NF-κΒの活性化を防ぐ能力は、いくつかの抗炎剤や化学予防剤の作用として共通している可能性がある。ΙκΒ キナーゼ酵素複合体のリン酸化と分解を抑制することで（Kopp、E.とGhosh、S.、《科学》、1994年、第265号、第956頁）知られているアスピリンとサリチル酸は、特にATPとIKKbの結合を減らすこと(Yin, M.J, et al., Nature 1998, 396, 77)によってΙκΒの燐酸化を抑え、これにより、NF-κΒの活性化を防止するため、潜在的に多くの癌の抗癌剤感受性を増加させることが示されている(McCarty, M.F., Block, K.I., Integr Cancer Ther. 2006, 5, 252-268)。Rel/NF-kB転写因子が人体の炎症と疾患に広く参与するため、すでに治療の標的となっている。

【0007】

たくさんの天然物質が抗炎症活性を持って、化学腫瘍予防作用がある。例えば、食用亜麻実は明らかに結腸腫瘍の成長を予防できる（Bommareddy、A.、など、《栄養と癌》（Nutr Cancer），2006年、第54号，第216頁）。古いインドの伝統医学では、歯葉乳香木と姜根の抽出物を用いて炎症を抑えたことがある。乳香コナラのエキスは安全性、有効性と作用持続時間の観点からバルデコキシブよりも優れていると主張されていた(Sontakke, S., et al., Indian J Pharmacol 2007, 38, 27)。パイナップルの中から抽出されるパイナップルプロティナーゼは、手術後の腫れを軽減することができる。カシワ皮配糖体はたくさんの植物の中に存在し、特に赤ブドウ、緑茶とタマネギの中で、病因が炎症であるたくさんの疾患を治すに用いる。類似して、ウコン、つまりウコンの中の黄色素に抗炎と抗酸化性がある（Ammon、H.R.T.、など、《植物医学》（Planta Med），1991年第57号第1〜7頁）。それも抗癌剤として幅広く研究されている。それは、NIK/IKK信号を通して複合物を伝え、NF-κΒの活性化を抑えるため、NF-κBを止めることで主要な役割を果たし、またその活性を果たす。これらの化合物の特徴として、良好な抗炎症活性を有し、胃エキサイティングと潰爛がない（Etzel R.、Phytomed、1996年、第3号、第91頁）が、単離したエポキシ酵素に対し、温和な阻害活性しか持たない。

【0008】

天然物質と類似して、式（1）で表される化合物は単離されたCOX-1、COX-2と5-LOXに対する阻害活性に弱い。ネズミ関節炎試験で示されたように、明らかな胃腸の不良な作用がなく、体内に強い抗炎症活性を持って、COX特定の体内試験での活性が弱いことから、これらの化合物の作用モードとNS AIDは異なっているが、天然抗炎剤の作用モードに類似することが示唆されている。そのため、式（1）で表される化合物から胃腸機能不調と心臓血管不良が生じず、抗炎作用のほか、腫瘍、ぜんそく、神経変性疾患と心臓疾患など化学予防活性が生じる。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】米国特許第５８９１９２４号

【非特許文献】

【0010】

【非特許文献1】Julemont、F.など、J Med Chem、2004年、第47号、第6749頁

【非特許文献2】Pommery、N.など、J Med Chem、2004年、第47号、第6195頁

【非特許文献3】Zhang、B.など、J Gastroenterol、2008年、第14号、第2494頁

【非特許文献4】Tavolari、S.など、Carcinogenesis，2008年、第29号，第371頁

【非特許文献5】Elmets、C. A.、J Natl Cancer Inst、2010年、第102頁（第24号）

【非特許文献6】Song、X.など、J Natl Cancer Inst、2002年、第94号、第585頁

【非特許文献7】Plummer S. M.など、Oncogene，1999年，第18号，第6013頁

【非特許文献8】Morteau、J. O.など、Immunology、1998年、第95号、第537頁

【非特許文献9】Tsujii、M.とDubois、R. N.、Cell、1995年、第83号、第493頁

【非特許文献10】Kopp、E.とGhosh、S.、Science、1994年、第265号、第956頁

【非特許文献11】Yin, M. J, et al., Nature 1998, 396, 77

【非特許文献12】McCarty, M. F., Block, K. I., Integr Cancer Ther. 2006, 5, 252-268

【非特許文献13】Bommareddy、A.など、Nutr Cancer，2006年、第54号，第216頁

【非特許文献14】Sontakke, S., et al., Indian J Pharmacol 2007, 38, 27

【非特許文献15】Ammon、H. R. T.など、Planta Med，1991年第57号第1〜7頁

【非特許文献16】Etzel R.、Phytomed、1996年、第3号、第91頁

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0011】

化学と常規薬理学意義から、本発明の対象化合物は新鋭なものであり、薬理作用の意義からめったにないもので、典型のNASIDが有しない構造を通じて、その生物学機能を果たす。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の実施例は式（１）の化合物に関する。

【化1】

ここで
R¹はアリールまたは複素環基から選ばれるが、それらに限られなく、アリールまたは複素環基が置換可能な位置に１つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシルアルキル、(アルコキシ・カルボキシル)アルキル、アルコキシ・カルボキシル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリール・アルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ；
R¹はまた下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシとアロイルオキシ；
R¹は更にNR³R⁴のアミノで表される。その中
R³はヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アロイルオキシ、アミノアルコキシ、かつ
R⁴は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール・アルキル、アミノアルキル、アロイルオキシアルキル、ヘテロアロイルオキシ(低級)アルキル、5-員または６員複素環基アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員または６員複素環基、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、サイクルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アルキルスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニル、かつR³とR⁴が合わせて2アルキルアミノメチレンアミノ、1-(2アルキルアミノ)エチリデン・アミノ、１つまたは複数の他のヘテロ原子サイクルを構成する。例えば、1-ピペリジン基、モルホリノ、3-チアゾールアルキル、1、2，3-トリアゾリ-1-ルなど、かつここで炭素原子サイクルはカルボニルの形式で存在し、例えば2-ピペリドン-1-イルまたは2、6-ピペリジンディオン-1-イル；
R²は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アリール、ヘテロアリールまたは複素環基群を含んで、または複数のラジカルに交替して、ラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(サイクルアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、(複数環)アルコキシ、ハロは(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテリウムに代わってアルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシーカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)アンモニア・スルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ、及び式（1）化合物薬理学的に許容される塩類。

【0013】

式（1）の中のトリアゾールサイクルは、１種以上の互変異性体で現れる。代表性のある式（1）と（1a）は最も意義がある：

【化2】

簡単にするため、任意優勢な互変異性体形態として表現(1)を選択し、この選択は後続の構造と名前付け方法に用いられ、別に注釈をつけない。この選択が（1a）など互変異性体のメリットを排除しないのは指摘すべきである。

【0014】

本発明では新型5-置換4-(l、2、3-トリアゾリル)スルホニルの誘導体及び活用できる薬理学的に許容される塩類に関する。これら化合物は、受検者の炎症の治療に役立つが、それらの炎症に限られない。本発明は、5-置換4-(l、2、3-トリアゾリル)スルホニルの誘導体技術に関連し、述べた誘導体の医薬品組成物及び治療上で使われる誘導体治療/または疾患の予防、特に炎症状況、各種の痛み、コラーゲン疾患、自体免疫性疾患、各種の免疫性疾患と人体または動物体内の血栓形成方法、更に具体的に言えば、治療/または予防するため以下の各方法に関する：関節と筋肉の炎症と痛み、例えば、リューマチ性関節炎、リューマチ性の脊椎炎、骨関節炎、痛風性の関節炎など；炎症性皮膚病、例えば日焼け傷、湿疹など；炎症性眼病、例えば結膜炎など；炎症を起こす肺病、例えばぜんそく、気管支炎、鳩友病、農民肺など；炎症関係の胃腸疾患、例えば、口内炎症性潰瘍、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎、潰瘍性結腸炎炎、腹部疾患、クローン病、アレルギー性腸症候群など；手術後または傷後の歯肉炎、炎症、痛みと腫れ；炎症関係の痛みその他の疾患、特にLOXとCOX産物が因子である痛みと疾患など；COX-介在とLOX-介在産物が発ガン原の役割を果たす疾患；全身性紅斑性狼瘡；硬皮病；多発性筋炎；結節性動脈周囲炎；リューマチ；乾燥角膜結膜炎症候群；ベーチェット病；甲状腺炎；I型糖尿病；腎臓病変症候群；再生不良性貧血；重肌無力症；ブドウ膜炎；接触性皮膚炎；乾癬；川崎氏病；サルコイドーシス；何傑金氏病及び類似疾患。それ以外に、所期対象化合物はNF-kBとして極端に活性化され、引き起こす疾患治療剤と/または予防剤として用いられることがある。例えば急性リンパ細胞性白血病、リンパ腫、黒そ腫その他の肉腫、特に結腸癌。また、対象化合物は心臓血管と毛細血管疾患、肝臓疾患及び高血糖と高脂血症で引き起こした疾患の治療に用いる。
本発明の１つの目標として新型の有効な5-置換4-(1、2、3 トリアゾリル)スルホニル式（1）化合物及び薬理学的に許容される塩類、抗炎症活性、鎮痛活性と凝血活性を持つ。

【0015】

本発明のもう１つの目的は、新型有効な式（1）化合物及び薬理学的に許容される塩類を提供することにより、腫瘍細胞の拡散を抑え、特に結腸癌の場合。
本発明のもう１つの目的は、医学に向けて、式（1）化合物形式の新型分子骨格を提供することである。それによって、式（1）化合物中から基R¹とR²応用組合せ化学法にて新薬品を発見することにより、式（1）化合物の薬理効用を広げる。こうした化学法は所属分野で公認しており、参考文献の中で記述しており、例えば1957年《BIOORG医学化学速報》（Bioorg Med Chem）第5号第473頁（Maehr H.）の中で記述文字がある。
本発明のもう１つの目的は製造式（1）化合物及びその塩を作る技術である。
本発明のもう１つの目的は上記の炎症の治療と予防、各種の痛みその他疾患治療方法を提供する。ここで哺乳動物に向け、優先として、人体用治療に有効量の式（1）化合物を使用する。
本発明のもう１つの目的は上記の疾患を治療する薬を作るに有効量の式（1）化合物を提供する。

【0016】

さらに別の方面において、本発明は上記の式（1）化合物とその塩の炎症性関節病（たとえば、関節炎）のような炎症と炎症関連の状況の治療または予防の使用法に関するものである。
さらに別の方面において、本発明では医薬品組成物に関連して、治療有効量の式（1）化合物またはそれ薬理学的に許容される塩類及び薬用キャリヤーを作る。ここでいう組合物は上記疾患を優先して治療する。
さらに別の方面において、本発明では医薬品組成物に関連して、薬用キャリヤーにて上記の式（1）化合物を作る溶液または懸濁液を使う。
さらに別の方面において、本発明では腸内または胃腸外での薬投入形式に適用し、式（1）化合物を使用する。
さらに別の方面において、本発明では微小カプセルで物の中の脂質体を設置する形で、例えばナノ粒子、または乳剤または微乳剤形で式（1）化合物製造方法を使用する。
さらに別の方面において、本発明では式（1）化合物を用いて、たとえばアンチオキシダントなどの安定剤と結合しながら使用する方法に関する。

【0017】

本発明方法を用いて、薬用キャリヤーと式（1）化合物を併用する。有利な実施例において、薬用キャリヤーは受検者に投与して、受検者に式（1）化合物を送り続ける。または、所属分野において技術者が公知しているポリグリコールを通じて、釈放を制御する。

【0018】

本発明方法によると、式（1）化合物と水溶性の大分子の実体を併用し、例えばアルブミンまたは糊精と適当な誘導体、または重合体含有ポリグリコールを用いて、化合物溶解性、溶解速度、味作用、生物薬効率/または安定性を改善し、かつ上記の投与モードの中で用いる。ナノ構造を有する発泡体を含むnanoformulation戦略の最近の進歩を有利に使用できる。例えば、現在、薬-糊精複合物は通常、多剤または投与の経路に適用する。複合物を含むかどうかにかかわらず、使える。薬と直接複合の置換プランとして、糊精は補佐添加剤として、つまりキャリヤー、希釈剤または溶増し剤として活用ができる。最もよく使われるのは、α-、β-とγ-糊精とその誘導体、例えばHarding、V.D.のUS6632803の中で例を挙げて説明する。

【0019】

本発明した方法によって、多種の濃度で式（1）化合物を併用できる。分量は特定の指示、投与経路と受検者に依存する。通常、式（1）化合物は約1mg/kg体重〜30mg/kg体重の昼夜分量で経口投与する。

【0020】

さらに別の方面において、本発明では式（1）化合物と受検者の予想作用向上は好ましい。他の薬と合わせて使用する。

【0021】

本実施例に基づき、式（１）の有効量の化合物、局部麻酔薬と抗ウィルス薬の組合物を通じて、治療範囲をウイルス感染に広げる。

【0022】

本発明の実施例に関連して、話題の組成物は、１種の有効量の式（1）の化合物、ベンゾカインまたはリドカインのような局所麻酔薬、及びアシクロビル、ペンシクロビル、ガンシクロビルと、これらの薬のプロドラッグまたは組合物から成るグループから選ばれる抗ウィルス薬を含む。アシクロビルのプロドラッグはバラシクロビルから、そして、ペンシクロビルのプロドラッグはファムシクロビルから成る。すべての成分を含む適当なジェルまたはクリームの形とする剤型の製造方法は、所属領域の中の技術者が公知している。

【0023】

本発明の有効量の式（1）の化合物、局部麻酔薬または抗ウィルス薬は重さで計算すると、0.1-20wt%で表される。

【0024】

別の１つの実施例では、本発明はカプセル試薬を提供し、その中に医薬品組成物、医薬品組成物は、指示パッケージに準ずる式（1）化合物及び薬用キャリヤーを含むので、上記の疾患の治療予防に用いる。

【0025】

さらに別の方面において、本発明では下記の化合物製造プロセスに関する。

【化3】

ここで置換基R¹とR²は上記の定義のとおり。本方法は下記の化合物と

【化4】

ここで置換基R¹とR²は上記の定義のとおり、極性溶媒、高い温度の条件下で一種のアジドの源で、例えば、一種のアジ化水素酸の塩，最も便利にアジ化水素無機塩、例えばアジ化ナトリウムとの間に反応で構成される。

【0026】

さらに別の方面において、本発明では製造式（2）化合物製造プロセスに関する。上記の方法に下記の化合物を含む

【化5】

式（4）の化学物との間に反応で構成される。
R²-CHO (4)
ここで上記のように置換基の定義に準ずる。式（4）化合物は所属分野の中の技術者が公知している工程に沿って製造する。クネーフェナーゲル縮合反応条件で最も縮合を実現しやすい。

【0027】

さらに別の方面において、本発明では式（3）の化合物製法に関し、

【化6】

最も便利な方法は式（5）の化合物を
R¹-S-CH2-S-R¹ (5)
ジスルフォンまで酸化することである。式（5）のジチオアセタールは市販品を購入し、または参考文献に記載されるプロセスを介して、製造することができる。カルボキシル酸、過酸化ヒドリド、硫酸塩、高マンガン酸塩などを用いて、若干のすでに公表した工程を通じて酸化することもできる。ここでオゾン形式の過硫酸塩（Trost、B.M.とCurran、D.P.、Tetrahedron Lett，1981年、第22号第1287頁）を優先して使う。

【0028】

さらに別の方面において、本発明では下記の化合物製造プロセスに関し、

【化7】

ここで上記のように置換基の定義に準じて、方法は下式の化合物を

【化8】

アジ化水素塩と縮合反応で構成される。上記の方法と違い、式（2a）の中の置換基R⁵とR¹はお互いに違いがある。式（2a）化合物縮合反応では、ただSO₂R¹ラジカルは産物の中で結び付けて、ラジカルS0₂R⁵はなくしている。

【0029】

さらに別の方面において、本発明では製造式（2a）化合物製法に関する。式（2a）化合物は式（4）のアルデヒドと式（3a）のジスルフォンとクネーフェナーゲル型縮合反応による製造できる。

【化9】

ここでR¹は上記の定義の群から選ばれるが、R⁵は，S0₂R⁵が SO₂R¹より良い脱離基でるように選択される。縮合反応は上記の反応に類似する。しかし、R¹とR⁵が違うため、所得の式（2a）ビス-スルホニル-ビニルの配列が通常立体異色構造体混合物の形式となる。化合物（3a）の構造を通じてSO₂R⁵が化合物（2a）の環縮合反応において、脱離基となることを優先する要求を満たす。この方法は下記の例に準じて説明する。

【0030】

上記の方面に、本発明は下記の式（1b）の化合物の製造プロセスに関する。

【化10】

ここで上記のように置換基R²、R³とR４の定義に準じる。本方法は下記の化合物(2b)と

【化11】

上記の窒素源との縮合反応で構成される。ここで置換基R²、R³、R⁴とR５の定義が上記のように、その中にR⁵ = フェニルは好ましい。

【0031】

さらに別の方面において、本発明は式（2b）の化合物の製造方法に関して、上記の類似する方法で式（3b）の化合物と、

【化12】

ここで上記のように置換基R³、R⁴とR５の定義に準じて、上記の式（4）の化合物との反応で製造する。

【0032】

さらに別の方面において、本発明は適当な上記の酸化剤と式（6）の化合物との反応による式（3b）の化合物の製造に関する。

【化13】

こうした酸化は上記と類似する条件下で実行する。

【0033】

さらに別の方面において、本発明は式（6）化合物に関連して、適当なアルカリと極性溶媒が存在している状況で、適当なチオールを用いて式（7）の化合物と

【化14】

チオリシス反応で式（6）化合物を製造する。ここで置換基R³とR^４の定義は上記のとおりに、Xは適当な脱離基で、例えばクロロまたはブロモ。または、プレハブチオール塩を使う。2-プロピル・アルコールの溶媒が存在する場合、市販ソジオチオベンゼンを使う。
Xはクロロの場合、式（7）化合物は、適当な第一または第二アミンと、市販のクロロメタンスルホニルクロリドとの反応によって便利に製造する。アミンの性質に従い、アミンはフリーベースとして、または、適当なベースと不活性溶媒が存在している場合、塩として使用されるかもしれない。

【0034】

さらに別の方面において、本発明では下記の化合物の製造プロセスに関する。

【化15】

ここで置換基R^２の定義に準じて、R¹が上記の定義群から選ばれるが、それらに限られなく、製法は式（１c）の化合物を酸化する。

【化16】

ここで上記のように置換基R^２の定義に準じる。任意の上記の酸化プロセスを介して、2価硫をスルホニルに変換する。

【0035】

さらに別の方面において、本発明では式（１c）の化合物に関する。

【化17】

式（2c）の化合物を上記の適当なアジ化水素塩と縮合反応して式（1c）化合物を作る。ここで置換基R¹とR^２の定義は上記のようにS0₂R⁵が指定の脱離基を構成する。

【0036】

さらに別の方面において、本発明は式(4)のアルデヒドと下式化合物との間にクネーフェナーゲル反応を行うことで、式（2c）化合物を作る方法に関する。

【化18】

ここでR¹の定義は上記のようにS0₂R⁵は適当な脱離基で、例えばベンゼンスルホニルクロリドである。

【0037】

さらに別の方面において、本発明では式（6a）化合物の製造技術に関連し、こうしたプロセスに式（7a）化合物の、

【化19】

その中Xは上記のように定義され、チオリシス反応を含む。適当な式（7a）化合物は市販のクロロメタンスルホニルベンゼンである。この反応は上記の方法を用いて、（7a）の中のハロゲン部分とR¹SHのチオールとの求核置換反応により完成する。

【0038】

さらに別の方面において、本発明は下記の化合物の製造プロセスに関して、

【化20】

ここで上記のように置換基R¹とR^２の定義があり、製法は式（１d）の化合物を酸化する

【化21】

ここで上記のように置換基R¹とR^２の定義に準じる。置換基SOR¹の中の4価硫は上記の酸化プロセスを介してスルホニルに変える。

【0039】

さらに別の方面において、本発明は式（2d）化合物の環縮合反応による式（１d）化合物を作る方法に製造に関する。

【化22】

ここで、置換基R¹とR^２の定義は上記のようにラジカルS0₂R⁵が適当な脱離基を構成する。適当な反応の条件は上記のとおりである。

【0040】

さらに別の方面において、本発明では式（4）アルデヒドと式（１）化合物との間にクネーフェナーゲル型縮合反応が発生して式（2d）化合物を作る方法に関する。

【化23】

ここで置換基R¹は、上記の通りでラジカルS0₂R⁵が後続の環縮合反応において適当な脱離基となる。クネーフェナーゲル型縮合反応の適当な反応条件は上記のとおりである。
過ヨウ素酸、或は、一当量のm-クロロ過安息香酸のような試薬を用いて、例えばジクロロメタンのような適当な溶媒の中、式（１）の化合物を通じて

【化24】

選択的酸化プロセスによって式（6a）化合物を作る。

【0041】

タイプ（2c）と（2d）の化合物の長所は、その置換基R¹がそれぞれ2価と4価の硫黄と結合しているため、環縮合反応において、脱離基とする能力を強化することである。それらをさらに酸化すると式（1）化合物にリードする。

【発明を実施するための形態】

【0042】

本発明は式（１）の化合物に関する。

【化25】

ここで
R¹はアリールまたは複素環基選ばれるが、それらに限られなく、アリールまたは複素環基が置換可能な位置に１つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アミノ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、アルキル、デューテロアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、アルコキシアルキル、カルボキシルアルキル、(アルコキシカルボキシル)アルキル、アルコキシカルボキシル(アミノ)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、(アルキルスルホニル)アルキル、(アリールスルホニル)アルキル、アリールアルキル、アルケニル、アリールアルケニル、アリール、様々でアリール、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルオキシ、アリールアシルオキシ、カルボキシル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アミノカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシカルボニル、アルキルスルファニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アルキルカルボニル)アミノスルホニル、アリールスルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ；
R¹は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、(アルキルカルボニル)アルキル、(アミノカルボニル)アルキル、(アミノスルホニル)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノ(ハロ)アルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、ハロアルコキシとアロイルオキシ；
R¹は更にNR³R⁴のアミノで表される。その中
R³がヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、シアノアルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アミノ(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、アルキルカルボニル(低級)アルキル、アリール(低級)アルキル、低級アルケニル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、デューテロアルコキシ、アロイルオキシ、アミノアルコキシであり、かつ
R⁴は下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：ヒドリド、アルキル、デューテロアルキル、(サイクルアルキル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アリール・アルキル、アミノアルキル、アロイルオキシアルキル、ヘテロアロイルオキシ(低級)アルキル、5-員または６員複素環基アルキル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、ヘテロアリールオキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノアルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、アルケニル、アリール置換のアルケニル、アリールまたは5-員または６員複素環基、アルキルカルボニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、サイクルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アルキルスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アミノスルホニルであり、かつ、
R³とR⁴が合わせてジアルキルアミノメチレンアミノ、1-(2アルキルアミノ)エチリデン・アミノ、１つまたは多数の他のヘテロ原子サイクルを構成する。例えば、1-ピペリジン基、モルホリノ、3-チアゾールアルキル、1、2，3-トリアゾリ-1-ルなど、かつここで炭素原子サイクルはカルボニルの形式で存在し、例えば2-ピペリドン-1-イルまたは2、6-ピペリジンディオン-1-イル；
R²はアリール、ヘテロアリールまたは複素環グループから選ばれるが、それらだけに限定しない。アリール、ヘテロアリールまたは複素環基が置換可能な位置に１つまたは複数のラジカルで置換されることができる。こういうラジカルは下記のグループから選ばれるが、それらだけに限定しない：アミノ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、(サイクルアルキル)アルキル、シアノアルキル、デューテロアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アリール・アルキル、アロイルオキシアルキル、アルキルカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アミノスルホニルアルキル、アミノスルホニル(アミノ)アルキル、カルボキシルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、カルボキシル(アミノ)アルキル、アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル、アリールオキシカルボニル(アミノ)アルキル、アミノカルボニル(アミノ)アルキル、カルボキシル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル、アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル、アリールオキシカルボニル(ハロ)アルキル、アミノカルボニル(ハロ)アルキル、複数環(低級)アルキル、（複素環）オキシアルキル、ハロは(低級)アルキル、低級アルケニル、アリールアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、カルボキシル、アルコキシ、ハロアルコキシ、デューテリウムに代わってアルコキシ、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、(複数環)カルボニル、アリールアルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、(複数環)オキシーカルボキシル、アミノカルボニル、低級アルキルスルファニル、低級アルキル亜スルホニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、(サイクルアルキル)アルキルスルホニル、アミノスルホニル、(アミノメチレン)アンモニア・スルホニルと低級アルキルスルホニルオキシ、及び式（1）化合物薬理学的に許容される塩類。本説明書の上記と以降の説明において、発明の範囲内に含まれるいろいろな定義の適当な例は、以下に詳細に説明される。

【0043】

用語の“低級”とは、1〜6つの炭素原子を持っているグループを意味する。
本説明書でいう“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードで、ここでクロロとフルオロは好ましい。
用語の“アミノ”は未置換のアミノ基である場合があり、または先に述べたようにNR₃R₄の形式であるかもしれない。例えば4-ピリジニルアミノ、アニリノ、モルホリノ、ジフェニルアミノとN-アルキル-1H-インドール-3-アミノ；ここでメチルアミノは好ましい。

【0044】

用語の“アルキル”はメチル、または直鎖飽和アルキル。例えばエチル、n-プロピル、N-ブチルなど、または炭化水素連鎖形式アルキルで置換されるアルキル。例えばイソプロピル、ネオペンチルなど；ここでメチルとターシャリーブチルは好ましい。この用語は3〜6炭素原子を持つ飽和している炭素サイクル形式のサイクルアルキルを指す。例えばイソプロピル、サイクルブチルとサイクルヘキシル；ここでシクロプロピルは好ましい。
用語の“(サイクルアルキル)アルキル”はサイクルアルキルで置換されるアルキル。例えば(サイクルヘキシル)エチル；ここで(シクロプロピル)メチルは好ましい。
用語の“デューテロアルキル”は一部または完全デューテリウム化されたメチル。例えばトリデューテロメチル、１つまたは複数のデューテリウム原子で置換の低級アルキル。例えば、2，2，2-トリデューテロエチル、ペンタデューテロエチルなど；ここで、トリデューテロメチルは好ましい。
用語の“ヒドロキシアルキル”はヒドロキシで置換されるアルキル。例えばヒドロキシエチル、2、3-ジヒドロキシプロピル基など；ここで2-ヒドロキシエチルは好ましい。
適当な“ハロゲンアルキル”は、ハロゲンで置換されるアルキル、塩素メチル、トリフルオロメチル、2-フルオロエチル、4-塩化ブチルなど、ここでトリフルオロメチルは好ましい。
用語の“アルコキシアルキル”はアルコキシの置換アルキル。例えばメトオキシメチルと3-メトオキシプロピオノニトリル-1-基、または１つまたは複数のアルコキシ残基で置換されるアルキル。例えば3.5-ジメトオキシ-ヘキサ-1-基など。
用語の“アリールアルキル”は、アリールで置換されるアルキルで、その中のアリールの定義は次の通り；適当な実例は2.2-ジベンゼンエチル、ベンゼンエチル、2-(3-フルオロフェニル)エチル；ここでベンジル基は好ましい。
用語の“アリールオキシアルキル”は１つまたは複数のアリールオキシアルキル残基で置換されるアルキルを意味し、その中のアリールの定義は次のとおり。例えばフェノキシメチルまたは2-[(1-メチル-4-ピペリジン)オキシ]エチルなど。
用語の“アルキルカルボニルアルキル”はアルカノイルアルキルを意味する。例えば、2-オキソ-1-ブチル；ここで3-メチル-2-オキソ-1-ブチルは好ましい。
用語の“アルキルスルホニルアルキル”はアルキルスルホニルで置換されるアルキルを意味する。例えば(メチルスルホニル)メチルまたは3-(エチルスルホニル)-1-プロピル基。

【0045】

用語の“アルコキシカルボニルアルキル”は１つまたは複数のアルコキシカルボニル残基で置換されるアルキルを意味し、ここで(エトキシカルボニル)メチルは好ましい。
用語の“アルコキシカルボニル(アミノ)アルキル”はアルコキシカルボニル及び１つまたは複数のアミノで置換されるアルキルを意味し、ここで2-アミノ-3-エトキシ-3-オキソ-プロピル基は好ましい。
用語の“アルコキシカルボニル(ハロ)アルキル”はアルコキシカルボニル及び１つまたは複数のハロゲン基で置換されるアルキルを意味する。例えば2-エトキシカルボニル-2、2-ジフルオロエチル。
用語の“アルコキシカルボニル(ヒドロキシ)アルキル”は、アルコキシカルボニル及び１つまたは複数のヒドロキシで置換されるアルキルを意味する。例えば、4-ヒドロキシ-5-メトオキシ-5-オキソ-アミル。
用語の“カルボキシル(ハロ)アルキル”は１つまたは複数のカルボキシル及び１つまたは複数のハロゲンで置換されるアルキルである。

【0046】

用語の“(複素環）アルキル”は複素環で置換されるアルキルを意味する。例えば、ビス（4-ピリジル）メチルまたは2(4-ピリジル)メチル。
用語の“(複素環）オキシアルキル”は酸素つながりを通してアルキル基にリンクされる複素環式のグループです。例えば、2-((4-ピペリジン) オキシ)エチル。
用語の“カルボキシル(アミノ)アルキル”は１つまたは複数のカルボキシルとアミノで置換されるアルキルである；ここで2-カルボキシル-2-アミノ-エチルは好ましい。
用語の“アミノアルキル”は１つまたは複数の上記の定義によるアミノで置換されるアルキルを意味する。例えば2、3-ジアミノプロピルまたは2-[l-ヒドロキシ(メチル)アミノ]エチル。
用語の“アミノカルボニルアルキル”はカルバモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、6-ジメチルアミノ-6-オキソ-ヘキシルまたは3-アミノ-3-オキソ-プロプ-1-イル。
用語の“アミノカルボニル(ハロ)アルキル”はカルバモイル及び１つまたは複数のハロで置換されるアルキルを意味する。例えば4-(ジメチルアミノ)-3、3-ジフルオロ-4-オキソ-ブチル。
用語の“アミノカルボニル(アミノ)アルキル”はカルバモイルとアミノで置換されるアルキルを意味する。例えば、4，5-ジアミノ-5-オキソ-ペンチル。
用語の“アミノカルボニル(ヒドロキシ)アルキル”はヒドロキシとカルバモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、4-ヒドロキシ-5-(メチルアミノ)-5-オキソ-ペンチル。
用語の“アミノスルホニルアルキル”はΝ，Ν-ジメチルアミノスルホニルエチルの場合のようにスルファモイルで置換されるアルキルを意味する。例えば、；ここで(アセチルスルファモイル)メチルは好ましい。
用語の“アミノ(ハロ)アルキル”は、上記のようなアミノエチルを定義する１つまたは複数のハロで置換されるアルキルを意味する。例えば、2-(ジエチルアミノ)-1、1，2，2-テトラフルオロエチル。

【0047】

用語の“カルボキシル(アミノ)アルキル”はアミノとカルボキシルを持つアルキルを意味する；ここで(2-カルボキシル-2-アミノ)エチルは好ましい。
用語の“アルケニル”は不飽和アルキルを意味する。例えばエテニル、2-プロペニルと2-ブテニル；ここで1-プロペニルは好ましい。
用語の“アリールアルケニル”はアリールで置換されるアルケニルを意味する。例えばスチリル、シンナミル、2-(4-アセチルフェニル）エテニル、など。

【0048】

適当な「アリール」はフェニル、ナフチル、などのような芳香族部分である場合があります。それについて、フェニルは好ましい。用語の“アリール”は置換アリールとも意味し、ここで置換基は、上記の定義のRラジカルから選ばれるが、それらに限定しない；ここで3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニルは好ましい。

【0049】

用語の“複素環”または“複素環グループ”は“ヘテロアリール”を含めて、または少なくとも1つの窒素、酸素や硫黄などのヘテロ原子を含む飽和または不飽和、単環または多環式のグループを含む。

【0050】

このように定義済みの“複素環グループ”の好ましい例は、1〜4の窒素原子を有する不飽和の、3〜8-員、更に好ましくは、5-6員の複素環基の場合があって、例えば、ピロールイル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリジルN-オキシ ド、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、トリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリルなど；または1〜4の窒素原子を有する飽和の、3〜8員、更に好ましくは、5または6-員の複素環基の場合もあって、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；または1〜5の窒素原子を有する不飽和の、縮合された複素環式のグループの場合もあって、例えば、インドールイル、イソインドールイル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリンイル、イソキノリンイル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；または1〜2酸素原子、または1〜3窒素原子を有する不飽和の、3〜8-員の複素環単環基の場合もあって、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾール、オキサジアゾールなど；または1〜2酸素原子と1〜3窒素原子を有する飽和の3〜8-員の複素環基の場合もあって、例えば、モルホリノ、シドノリルなど；または1〜2酸素原子と1〜3窒素原子を有する不飽和、縮合された複素環基の場合もあって、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど；または1〜2硫黄原子と1〜3窒素原子を有する不飽和、3〜8-員の複素環基の場合もあって、例えば、チアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリルなど；または1〜2硫黄原子を有する不飽和、3〜8-員の複素環単環基の場合もあって、例えば、チエリルなど；または1〜2つの硫黄原子と1〜3つの窒素原子を有する不飽和、縮合された複素環基の場合もあって、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど；または酸素原子を有する不飽和、3〜8-員の複素環基の場合もあって、例えば、フリルなど；または1〜2つの硫黄原子を有する不飽和、縮合された複素環基の場合もあって、例えば、ベンゾチエニルなど；または1〜2つの酸素原子を有する不飽和、縮合された複素環基の場合もあって、例えば、ベンゾフラニルなど；ここで好ましくは、4-ヒドロキシ-3-インドリル、6-メトオキシ-4-キノリニルと4,6-ジ-ターシャリー-ブチル-5-ヒドロキシ-ピリミジン-2-イルである。

【0051】

適当な“アルコキシ”はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ターシャリー-ブトキシなど、ここで好ましくはメトキシである；この用語はまた、シクロペンチルオキシのような炭素環式アルコキシも含む。

【0052】

用語の“デューテロアルコキシ”はアルコキシ残基の一部、もしくは全部の水素原子がジュウテリウムに置換されることを意味し、これらのうち、トリデューテロメトオキシは好ましい。
用語の“ハロアルコキシ”はハロ-置換のアルコキシを意味し、例えば、2,2,2-トリクロロエトキシ、
用語の“アミノアルコキシ”はアルコキシ残基がアミノに置換され、しかも2-(N、N-ジメチルアミノ)エトキシの場合のように、OとN原子は、少なくとも2つの炭素原子によって分離されていることを意味する。
用語の“アシルオキシ”は、アルキルカルボニルオキシとアルカノイルオキシと同義で、例えば、アセトキシの場合のように、酸素に結合されるアシル基を意味する。

【0053】

用語の“アロイル”は、カルボニル基が、例えば6-メトキシ-2-ナフトイルのように、上記のように定義したアリール部分に付けられることを意味し、ここで、ベンゾイルは好ましい。
用語の“アロイルオキシ”は、アリール残基が、4-フルオロフェノキシのように、酸素に結合されることを意味する。
用語の“(複素環）オキシ”は、複素環グループが、2-フリノキシのように、酸素に結合されることを意味する。
用語の“アロイルオキシ”は、アロイル・グループが、ベンゾイルオキシの場合のように、酸素に結合されることを意味する。

【0054】

用語の“アミノカルボニル”は、窒素原子の定義が上記のようにNR₃R₄の形をとるかもしれないカルバモイルである。
用語の“アリールカルボニル”は、2-フルオロベンゾイルなどのように、アリールによって置換されるカルボニル基を意味する。
用語の“アルキルカルボニル”は“アシルまたはアルカノイル” を指し、カルボニル基が上記のように定義したアルキル部分、例えば、ヒドリド（ホルミルの場合のように）を含んで、アセチル、第二のブチリルとサイクロプロピルカルボニルで置換されていることを意味する。

【0055】

適当な“(複素環）カルボニル”は複素環部分がカルボニルに付けられることを意味する。例えば、イミダゾリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、ニコチノイルとピペラジニルカルボニルの場合；これらのうち、ピロリジニルカルボニルは好ましい。

【0056】

用語の“アルコキシカルボニル”は上記のように定義されたアロイルオキシ・グループで置換されるカルボニル基を意味し、ここで、エトキシカルボニルは好ましい。
用語の“アリールオキシカルボニル”は上記のように定義されたアリールオキシ・グループで置換されるカルボニル基を意味する。例えばフェノキシカルボニル。
用語の“アリールアルキルカルボニル”は、たとえばフェノールエチルオキシカルボニルのようなアリールアルキル部分を有するカルボニル基を意味し、これらのうち、ベンジルオキシカルボニルは好ましい。
用語の“(複素環）オキシカルボニル”は、例えば（2-（ピリジニル）オキシ）カルボニルの場合のように、酸素つながりを通して複素環で置換されるカルボニル基を意味する
用語の“アミノカルボニル”はカルバモイル基を意味し、そのアミノ・グループが上記のように定義される。例えば、モホニロカルボニル。
用語の“アミノスルホニル”はスルファモイル基を意味し、そのアミノ・グループが上記のように定義される。例えば、メチルスルファモイル、プロパノイルスルファモイル基など；ここでスルファモイルとアセチルスルファモイルは好ましい。
用語の“(アミノメチレン) スルファモイル”はR³R⁴N-CR=N-SO₂-部分を意味し、そのR³とR⁴が上記のように定義され、Rは水素または低級アルキルである；ここでN N-(ジメチルアミノメチレン) スルファモイルは好ましい。

【0057】

適当な“アルキルスルホニル”はメチルスルホニル、プロピルスルホニルなどである；ここで優先するのはメチルスルホニルである。
適当な“（サイクルアルキル）アルキルスルホニル”は、例えば、(シクロプロピル)メチルスルホニルと(サイクルペンチル)メチルスルホニルである。

【0058】

用語の“アリールスルホニル”はアリールで置換されるスルホニルである。例えばp-トリルスルホニルなど。
用語の“(複素環）スルホニル”は複素環で置換されるスルホニルである；ここで(2-ピリジル)スルホニルは好ましい。

【0059】

適当な“アルキルスルフィニル”はメチルスルフィニル、エチルスルホニルなどである；ここでメチルスルフィニルは好ましい。
適当な“アルキルスルファニル基”はメチルスルファニルとエチルスルファニルを含んで、ここでメチルスルファニルは好ましい。

【0060】

対象化合物（1）の適当な薬理学的に許容される塩類は、アルカリ性か酸性の性質の分子グループを含んであり、通常の非中毒性の塩類で、無機酸性付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、その他）のような酸性付加塩；アセテート、トリフルオロアセテート、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシレート、ベンゼンスルフォン酸塩、トルエンスルフォン酸塩等のような有機酸付加塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のようなアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのようなアルカリ金属塩；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのようなアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩などのような有機塩基付加塩などを含む。

【0061】

用語の“有効量”は、必要な時間において望ましい結果,即ち抗炎症応答、例えば関節の腫れの減少を達成するための効果的な用量が含む。式（1）化合物有効量は、受検者の疾患の状態、年齢と重量、及び式（1）化合物で引き起こす受検者の体内反応能力などの要因に応じて異なる場合がある。用量レジメンは、最適な治療上の応答を提供するために調整されるかもしれない。また、有効量は治療的に有益な効果がどんな望ましくない副作用にも勝る量でもある。
用語の“治療”は、病気または病理状態を阻止、反転、軽減、阻害または予防することを指す。
用語の“治療の有効量”は式（1）化合物が期待の作用を引き起こす量を指す。この量は腸内または胃腸外で使用できる。昼夜分量は1mg/kg体重〜50 mg/kgの体重範囲内；経口投与の患者にとって、推奨量は約3mg/kg体重〜10mg/kg体重の間。実の毎日分量と治療コースの時間は投与モードと受検者の性質に依存する。例えば疾患または疾患の重大性、以前治療、健康状況と/または受検者の年齢、その他の疾患と当面出したその他の処方が存在するかどうか。それ以外に、治療の有効量を使う式（1）化合物で、治療を受ける受検者は単一治療を含め、また好ましくは、一連の治療を含む。１つの実例で、毎日の経口投与分量の式（1）化合物は2週間受検者が毎回5mg/kg体重に相当する薬濃度を適用する。理解するべきのは、特定治療期限内で式（1）化合物有効な分量を増減するには、治療または予防モードによって有効な分量を変えることができる。時には、優先して適当な間隔内で繰り返し毎日投与することができる。

【0062】

薬用安定剤とアンチオキシダントは水溶性アンチオキシダントを含む。例えばビタミンＣ、システイン塩酸塩、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫化酸ナトリウムなど、油溶性アンチオキシダント。例えばビタミンＣのシュロ酸塩、ブトキシヒドロキシ茴香エーテル（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、レシチン、没食子酸プロピル、α麦胚フェノールなど、及び金属キレート剤。例えばクエン酸、EDTA、ソルビトール、酒石酸、燐酸など。

【0063】

有効量の経口投与が対応する実施例の組合物は、多岐管かつ錠剤、コーチング錠、糖衣錠、柔硬カプセル、偏袋剤、錠剤、それは蔗糖とアカシアゴムまたは西黄ノコギリソウゴム含有調味基。また、ほかの組合物は水性または非水性液体の中の粉末、粒子、溶液、乳剤または懸濁液の形式、または水包油または油包水液体乳剤、またはエリキシル剤またはシロップ、または惰性基錠剤。例えばゲルとグリセリン、蔗糖とアラビヤゴム、またはカプセル化した食用上塗り。例えばアルギン酸ヒドロキシプロピル（Auguello、M.とBliefemich、E. US6699315）、組合物ごとに活性成分の指定量の式（1）化合物とする。式（1）化合物は更に大丸薬、ペースト状内服薬として投与されることができる。一番好ましいのは、微小な粉の形で式（1）化合物と惰性キャリヤーまたは分散媒と合わせてカプセルの中でパッケージする。

【0064】

例えば、乳糖、トウモロコシのでんぷんまたは関係材料、タルク、ステアリン酸またはその塩などは錠剤、コーチング錠、糖衣錠と硬カプセルのキャリヤーとして活用される。
例えば、柔らかいカプセルの適当なキャリヤーは植物油、ろう剤と脂肪、脂肪酸エステル、半固体と液体のポリアルコールなどがある。溶液、シロップ、懸濁液とナノ試薬の適当なキャリヤーは通常水、ポリアルコール、炭水化物、蛋白質、水包油表面活性剤、無機ナノ粒子などである。

【0065】

有効量の胃腸外投与を適用する実施例の医薬品組成物に、式（1）化合物とひとつまたは複数の薬用無菌など浸水性または非水性溶液、分散体、懸濁液または乳剤の組合せ、または使用前の再構造が無菌の注射溶液または分散体の無菌粉末を含む。ここでアンチオキシダント、緩衝剤、抗菌剤、試薬と予定接収者の血液などの溶質または浮遊状態剤はまたは増粘剤。医薬品組成物は、PGA、PLAの生物分解性重合体で記載される化合物の小カプセルにて作る。薬と重合体の比率及び特定重合体の性質に応じて、薬釈放比率を制御することができる。その他の分解不能な重合体の実例は、POEAdとポリ無水物を含む。薬は体とふさわしい脂質体または微乳剤で注射試薬を含む。
注射溶液または懸濁液の適当なキャリヤー：ブライン、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油など。例えば、座薬の適当なキャリヤーは天然または硬化油、ろう剤、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。

【0066】

実施例による医薬品組成物の中の適当な水性と非水性キャリヤーの実例に、水、アルコール、たとえばグリセリン、ロピレングリコール、ポリグリコールなどポリオールとそれらの適当な混合物を含む。Mygliol（登録商標）を含め、たとえばオリーブ油などの植物油、オレイン酸エチルなど注射有機脂。例えば、レシチンなどの上塗り材料を用いて、分散体で所要な粒子の大きさ及び表面活性剤を使うことで、適当な移動性を維持することができる。

【0067】

試薬は更にたとえば保存剤、溶増し剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、分散媒、試薬、着色剤、調味と甘味剤、浸透圧塩、緩衝剤、被覆材またはアンチオキシダントを含む。各種の各種の抗菌剤をいれ、微生物活性が抑えることを確保する。例えばヒドロキシ安息酸エステル、アセトンクロロフォル、フェノール、山梨酸など。また、例えばあめ、塩化ナトリウムなど、組合物に含む。それ以外に、それらが更にその他の治療価値のある物質を含む。

【0068】

薬の作用を延長するため、皮下または筋肉の注射薬の吸収を遅くしてもいい。水性に弱い晶体状または非結晶材料の液体懸濁液を用いてこの作用を実現する。そのため、薬吸収率はその分解率に依存して、分解率は通常結晶の大きさと結晶の形と粒子の大きさに依存する。または、薬の分解または浮遊状態キャリヤーの中で、例えばMygliolで胃腸外の投与という形式にて薬の吸収を延ばす。それ以外に、たとえばゲルなどを入れることで、注射試薬の吸収を遅れさせる。

【0069】

式（1）で表される化合物は薬品として人類と動物に投与する時、それらの自身は直接投与または5%〜95%活性成分と薬用キャリヤーを包含する医薬品組成物として投与される。どんな投与方に関わらず、所属分野の技術者が公知している伝統方法を介して適当な水合式の式（1）化合物と/または本発明の医薬品組成物を用いて試薬を作ることもできる。

【0070】

式（1）の中で、好ましいR²は、3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル、R¹はアミノである。好ましくは、R¹が- NR³R⁴の化合物である。
R¹は- NR³R⁴の場合は、好ましいR³がヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、ヒドロキシ、メトオキシ、エトキシ、最も優先のは水素である。
R¹は- NR³R⁴の場合は、好ましいR⁴はヒドリド、トリデューテロメチル、アルキル、ハロ(低級)アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニルで、更に好ましくは、ヒドリド、メチル、トリデューテロメチル、エチル、メトオキシ、シクロプロピル、2-フルオロエチル、2、2，2-トリフルオロエチル、または2-ヒドロキシエチル、最も優先のはメチルである。

【0071】

式（１）の化合物は、

【化26】

ここで置換基R¹とR²は上記のとおりであはり、異なる方法によって作られることができる。その中の一つは、一般的に言えば反応スキーム1で例証される。

【化27】

【0072】

反応配列はジチオアセタール（5）から始まって、ジチオアセタール（5）は市販または参考文献にZaidiなど（《ブラジルステイン化学協会定期刊行物》（J Chem Soc Pakistan），2004年、第26号，第333〜339頁（ここでPhSH、CH₂O、CaCl₂及び触媒分量HClは回流状態まで加熱されてから(PhS)₂CH₂を得る）中は製造される。または位相移転の条件下のパラフィン基にてジチオアセタールを作るH（erriottとPicker1975年《総合》（Synthesis）第447頁）。例えばPhSH、NaOH、H₂0、CH₂C1₂を通じて(PhS)₂CH₂を得る。参考文献によるように、たとえば過酸化ヒドリド、カルボキシル酸、オゾンなど過硫酸塩、高マンガン酸塩などにて化合物（5）を酸化する。更に例えば、2メチル過酸化ケトン（Curi、D.など、《ヘテロ原子化学》（Heteroatom Chemistry），1994年，第5(5/6)期、第555-60頁）及び全フルオロ-順式及び3-ジアルキル酸素窒素はプロパン（1994年第59号第2762頁perfluoro-cis-2、3-dialkyloxaziridines）（DesMarteau、D.D.など、《有機化学定期刊行物》（J Org Chem））による式（3）化合物の酸化に用いる有効な試薬。これらの条件で、通常、オゾンを室温でメチルアルコール水溶液またはをプロピルアルコール水溶液中で2時間〜12時間で反応する。

【0073】

クネーフェナーゲル反応条件下において、延長時間を反応し、通常数時間から数日、反応性質に依存して、式（3）のジ-スルホニルメタンと式（4）アルデヒドを用いて、式（2）のジ-スルホニル-ビニルの誘導体形式の産物を得る。毒性と環境の面の考慮により一般的によく使われるベンゼンの代わりに、好ましい溶媒はトルエンとサイクルヘキサン混合物である。クネーフェナーゲル縮合反応でアルカリ成分として、1-メチルピペラジンは好ましい。たまには、反応パートナーの溶解度を高めるため、N.N-ジメチルホルミルアミンまたは別の惰性、極性溶媒、反応溶媒を追加する可能性がある。代わりに、縮合反応は酢酸またはプロピオ酸の中で、トルエンのような惰性溶媒、モルモルホリノ、ピペリジン、または1-メチルピペラジンのようなベースと一緒に行なえる。これらの条件の下で、通常、好まれる反応時間は1〜2日である。反応条件のさらなる実例で、フッ化カリウム(Rand, L, et al., J Org Chem 1962, 27, 3505)とモンモリロ ナイト KSF(Bigi, F., et al., J Org Chem 1999, 64, 1033)はすでに広範に触媒として用いられている。式（3）の化合物は別のステップでラジカルアニオン化を行い、それから式（4）化合物と混和して縮合反応の効果を高め、または所属分野の技術者が公知して、化合物（3）と（4）反応を強アルカリの存在下で、相転移の条件の下で実施する。

【0074】

得られる式(2)の化合物を例えばヘキサンで沈殿させることによってまたは酢酸エチル、ジクロロメタンのような水不混和性溶媒で抽出による分離することができる。その後、粗製品はクロマトグラフィーや結晶化によって更に精製する。たとえば酢酸またはプロピオ酸などの酸を媒介として反応させるなら、産物を分離する前に、酸を中和する。或は、水を用いて酸性を希釈してからそれを抽出する。縮合産物の抽出物の中の過量酸を中和する。

【0075】

式（2）の化合物の環縮合は、アジ化水素アルカリ金属塩、例えばリチウム窒化ナトリウム、またはナトリウムアジドなどのようなアジ化物ソースと実現できる。類似して、テトラブチルアンモニウムアジドまたはそのようなものを採用できる。これらの選択の中で、経済面の配慮から、ナトリウムアジドは好ましい。好ましくは、極性の有機的な溶媒または適当な溶媒の混合物が存在する状態で反応する。これらの溶媒の中で、グライムとアルコキシエタノールが特に有用であり、メトキシエタノールが好ましい。反応温度は通常50〜150℃で、最も好ましいのは約100℃である。得られる式（1）化合物を、例えば、水を入れで沈殿させ、結晶化によって純化することで回収し、結晶の手順が抽出または快速ガスクロマトグラフィーの実施後に実施できる。別の変型の中、式（1）化合物は式（4）化合物アルデヒドとジスルホニル試薬と縮合反応が発生し、前の図に示したアルケンの中間体（2）を単離前せず、それから窒素イオンと縮合することによって合成される。以前説明した分離法は式（1）の製品に適用できる。この方法が特に（3）型のジスルホニル試薬または中間体（2）の安定性が弱い場合に適用が可能である。

【0076】

次の図に示すように、記載方法に則り更に反応スキーム2で式（１）の化合物合成例を説明する。

【化28】

その中R¹はメチルで、R²は3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシフェニル。

【化29】

【0077】

反応スキーム2中で、出発原料(5a)、(3c)と(4a)は知られています。式（5a）の化合物が市販され、(3c)が前記の反応スキーム1に記載されだ酸化による得られ、好ましくは30%過酸化水素含有する酢酸を用いる。後続の式（3c）の化合物と式(4a)のアルデヒドとのカップリング反応反応をスキーム1に従って、例えば、様々な比率のプロピオン酸とトルエンを使用して実施できる。好ましくは比率約1:1（v/v）のプロピオ酸-トルエンを反応溶媒として用いて、N-メチルピペラジンをアルカリ性成分にする。この反応は通常、約145℃の熱が維持し、熱浴の中で実施する。薄層クロマトグラフィーによる最も便利に反応の進行を監視できる。水を入れ、沈殿させ、再結晶と純化手段にて式（2e）化合物を分離することができる。反応スキームスキーム1による条件で、式（2e）化合物とアジ化ナトリウムとの環縮合反応により、目的式（1e）化合物を生成する。

【0078】

本方法は、更に反応スキーム3で式（１）の化合物合成例を説明する。

【化30】

その中R¹はフェニルで、R²は4-メチルスルホニルフェニルであるが、ここで置換基R²は反応スキーム3に示したように環縮合反応した後で調整する。

【化31】

【0079】

反応スキーム3の中で、原料（5b）、（3e）と（4b）は公知している。式（3e）のジスルフォンは市販または上記の反応スキーム1によるに酸化反応により（5ｂ）の二硫化物から簡単に製造できる。（3e）と（4b）の縮合反応は、上記の反応スキーム2による条件のもとで行われる。反応産物式（2f）は、混合物を中和してから、抽出、クロマトグラフィー分離などを通じて得られる。式（2f）化合物を上記のとおり、窒化ナトリウムリングと縮合反応が発生し、反応混合物を希釈、濾過を通じてジ塩化メチルとサイクルヘキサンの混合溶液から結晶により式（1f）の産物を得られる。アセトン、メチル・アルコールと水の中のオゾン溶液は後続の（1f）化合物の酸化反応に望ましい試薬である。生成物式（1g）化合物は抽出処理と結晶を通じて得られる。

【0080】

式（1）化合物の合成は、

【化32】

その中、R¹はフェニルかつR²は3-インドール基で、反応スキーム4で示される。

【化33】

【0081】

原料（4c）は市販され、（3e）は以上に述べた方法で得られる。縮合条件は反応スキーム1と2に示された。得られる反応混合物は水と酢酸エチルとヘキサンの混合物を用いてバランスさせ、抽出液を十分な量の炭酸水素ナトリウム、固体か水溶液と撹拌して、水層を弱いアルカリ性を呈する。その後、産物の式（2g）を溶媒蒸発、クロマトグラフィーおよび結晶化による有機層から分離される。次に、アジ化ナトリウムとの環縮合反応は前に説明したとおり行われ、式 （lh） の化合物を生成する。

【0082】

式（１）化合物の合成は、反応スキーム5に示す方法で製造できる。

【化34】

その中R¹とR²は上記の通り。

【化35】

【0083】

この合成は式（3a）のジスルフォンから始まる。ここでR⁵と置換基R¹とは異なる。反応スキーム5で示すように、（7a）と（7b）を介して非対称式（3a）のジスルフォンを容易に作ることができる。好ましい化合物（7a）の実例では、公知している塩素メチルスルホニルベンゼンを用いて、また化合物（7b）は市販品の式（7c）塩素メチルスルホニル塩素で作られる。その中、X=Cl。公知しているように、ハロメチルスルホニル中のハロゲンはアミンまたはフェノール酸化物イオンなどを用いて置換するのは難しい(Johnson T.B. and Douglas, I.B., J Am Chem Soc 1941, 63, 1571)。そのため、チオリシス反応の成功は有難いことである(US Patent 3,925,468, 1975)。チオリシス反応は化合物（7a）または（7b）を、それぞれスルホニル化合物（6a）または（6c）に転じる。好ましい条件は、等モル比率のハロメチル化合物とチオールのアルコール溶液を用いて、1.2のカリウムターシャリーフトキシドのような強アルカリの存在下で、30℃〜110℃に間の温度の範囲で、３０分から120分まで反応する。或は、チオールの前もって形成された塩を用いることができるし、または、R⁵がフェニルの場合、（6c）の合成に、チオフェノールのナトリウム塩の使用は最も好ましい。好ましい溶媒はアルコールで；その中、最も好ましいのは、2-プロピル・アルコールである。優先する反応温度は50℃〜100℃の間に、2-プロピル・アルコールの沸点は最も好ましい。

【0084】

以前に記載されている条件を使用して、次の酸化ステップで式（3a）の化合物が得られる。
R'SChおよびR⁵S0₂として示されるグループの不平等性は、式（2a）化合物に持ち込み、式（2a）は式（3a）のジスルフォンと式（4）のアルデヒドの縮合反応の産物を構成する。しかし、後続の環縮合反応の中で、R¹S0₂と比較してより良い脱離基であるためR⁵S0₂グループは失われる。R¹S0₂グループは式（1）の最終産物の中に残る。化合物(3a)においてのR⁵S0₂とR'S02の相対的な結合の強さは、それぞれ式(6a)と(6c）の化合物のR⁵とR¹の適当な選択によって前もって決定されることができる。しかし、指摘するべきのは、置換基R¹とR⁵の違いは大きくない場合、R¹S0₂を特定的、明確なトリアゾール産物（1）の中で保留するのは問題を生むかもしれない。

【0085】

R⁵とR¹グループの違いを利用して、前もってR¹が最終のトリアゾール産物保留されることを決定するという合成的なアプローチの概念を反応スキーム6に式（１b）化合物の合成を説明する。

【化36】

ここで上記のように置換基R³とR⁴の定義に準じる。

【化37】

【0086】

反応スキーム6の中央の中間体式（3f）において、特にS0₂NR³R⁴が中央のメチレンと更に強い結合持つグループとして設計されている。フェニルスルホニル グループは環縮合反応のステップで失われる目的でR⁵S0₂の役割を想定している。
反応序列はハロゲン・メチルスルホニルハロ物、例えば、ブロモメチルスルホニル塩素または市販の塩素メチルスルホニル塩素から始まる。化合物（7c）は、ここで、X=Br、(FR 2576021, 1986)に述べたように、高温の下でジブロモメタンと亜硫酸ナトリウムの反応から合成できる。結果として得られるナトリウム塩を五塩化リンで処理してブロモメチルスルホニ塩化物を提供する。次のアミンの成分との反応は、ハロメチルスルホニル塩化物の溶液をアミンの成分の溶液に加えて行われる。通常、更に簡単な方法としてはハロメチルスルホニル塩化物の溶液の中にアミンの成分の溶液を入れる。広い範囲の溶媒と温度もこの反応に適用する。好ましくは-20℃〜25℃の温度範囲及び低く中等の極性溶媒、例えばニトリルとテトラヒドロフラン。偶には、ジクロロメタンと水から成る二相システムを勧める。得られた式（6d）化合物を上記の方法を通じて酸化することで化合物（3f）を提供する。
化合物（3f）とアルデヒド（4a）の縮合反応で化合物（2h）を得て、その後の環縮合反応により、産物（li）が生成する。式（li）の最終産物は沈殿と結晶の分離により得られる。

【0087】

式（１）化合物の合成はさらに下記の反応スキーム7で実現できる。

【化38】

その中、R¹とR²は上記のように定義している。

【化39】

【0088】

本発明によれば、化合物（2c）と（2d）を前述の反応条件を用いて、それぞれ化合物（1c）と（1d）に転じる。アルキルとアリール硫化物とスルフィニルは、相応なスルホニルのアナログに比べて、離去しにくいグループであるため、式（1c）と（1d）の産物の中での保留は強化される。これらのいずれのグループは上記の方法を用いて、スルフォンの段階に変えると、式（1）化合物を生成する。
式（6a）と（6b）化合物は、直接に式（4）のアルデヒドとクネーフェナーゲル型の反応により、それぞれ式（2c）と（2d）化合物を生成する。対応する工程は上記のとおり。式（6b）化合物を作るため、選択的に（6a）の中の2価硫機能基をスルフィニルになるよう酸化しなければならない。この酸化反応は、好ましくは、高ヨードサンのナトリウムまたは塩素メタクロロ過安息香酸を用いて酸化を実行し、式（6b）化合物を得る(Russel, G. A. and Ochrymowycz, L.A., J Org Chem 1970, 35, 2106)。
上記の方法を通じて式（6a）と（6b）の化合物は式（4）のアルデヒドとの縮合が行える。

【0089】

好ましい式（1）の化合物は下記のとおり：
4- [4-(ベンゼンスルホニル)- 1H-トリアゾール-5-イル]-2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-ヒドロキシエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5- (3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-ヒドロキシ-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
N-シクロプロピル-5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-[4-(2-フルオロエチルスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]フェノール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-(2、2、2-トリフルオロエチル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メトオキシ-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール、
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-エチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド、及び
4- (ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール。

【0090】

上記のとおり、式（1）化合物と式（1）化合物の薬理学的に許容される塩類は炎症の治療と予防に用いられる。例えば、それらは抗炎剤として、たとえば関節炎など炎症性関節疾患と病因が炎症であるその他疾患を治療することができる。その効用を証明するため、式（1）の化合物の炎症抑制特性を、上記の代表な１つの式（1）化合物を、1990年《国際免疫薬学雑誌》（Int J Immunopharma）第12号第709〜712頁の中に記載された大きいネズミに補佐剤で誘発した関節炎の試験を行った。補助剤製法は170mg熱とドライ結核桿菌（Difco）22.7mLを不完全試薬（ICFA、Difco）に入れる。体重130g〜150gの雄Lewisに対し、大きいネズミの尾部に0.1mlの補助剤を注射する。病気のない動物に0.1mLのICFAを注射する。これらの動物は単独かつ隔離状態で食品と水を食べさせる。21日以内に関節炎を患う。21日目に、すべての動物の体重を確定する。同時、爪を水に浸入させ、動物の爪の体積を測量する。その後、これらの動物をグループに分けて、組ごとに左後爪の平均体積が大体等しい6つの動物を含む。1組に賦形剤を投与する。賦形剤の製法は2.5gカルボキシメチル・セルロース、4.5g塩化ナトリウム、2mL-Tween80と4.5mL安息香酸500mLの水の中に溶解する。7日の内で、毎日挿管法を通じてその他の組に浮遊状態の賦形剤の中のテスト化合物を測定する。毎日、爪の体積と体重を記録する。最後（28日目）に体重と爪の体積を確定する。治療の期間の変化を計算する。爪の体積または体重の変化は28日目の爪の体積または体重が21日目の爪の体積または体重に等しい。その後、これらの動物を殺し、かつ肝臓の重さを記録する。表1の中で30mg/kgの分量レベルを記録して、7日その後代表性のある式（1）化合物を用いて、上記のテストの中の結果を算定する。括弧の中で標準偏差を示す。

【0091】

【表1】

化合物li（反応スキーム6、R³=H、R⁴=CH₃）はミクロン化した5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである。

【0092】

また、代表性の式（li、その中R³=H、R⁴=CH₃）化合物を純化したCOX-1とCOX-2酵素の活性の作用に対してテストした。大きいネズミと関節炎の試験の中の強い作用活性と鮮明な比較となって、単離したアラキドン酸代謝酵素に対するの抑制活性は比較的に低い。

【0093】

COX活性はCayman Chemicalsから得られたアッセイキットを使用し、メーカーの取扱説明書(COX Activity Assay、Catalog No. 760151、Colorimetric Assay for the Determination of COX Activity)と一致した試験で測定された。酵素活性はアラキドン酸に対してサイクルオキシゲナーゼのペルオキシダーゼ活性を、N,N，N'，N'-テトラメチル-p-ベンゼンジアミンの濃度を、590nmで比色法を用いて測定される。羊COX-1と人COX-2はCayman Chemicalsから得られた。300μMのレベルで、試験物質（式li、その中R³=H、R⁴=CH₃）はCOX-1に対しテストして活性がなく、COX-2に対するIC₅₀は68μMであった。

【0094】

式（1）の化合物は薬物、最も適当なのは、医薬品の形として使用できる。医薬品は経口投与か非経口的、例えば座薬の形式で、溶液または懸濁液を注射して、または皮膚を通じて投与する。
製造薬の試薬形式として、無機または有機的なキャリヤー式（1）化合物を用いる。しかし、薬用付加塩が使えず、ここでキャリヤー小さい粉末を用いて結晶させ、共に非結晶材料の薬を沈殿させ、または小さい粉末として非結晶薬に製作する。全体の目的は活性のある薬の成分の可溶性を強めて、薬の浸透性を高め、受検者に役立つという目標を達成する。

【0095】

以下に補助剤を用いて本発明の説明を行う。これらの説明はわずかに例示に過ぎず、決して本発明の全体精神と範囲を制限するものではない。

【0096】

実例1
4-[2、2-ビス(メチルスルホニル)ビニル]-2、6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール
（化合物2e、反応スキーム2）
過酸化水素の酢酸の溶液を用いて文献のとおりビス(メチルスルホニルフルオロ)メタン（Justus Liebig Annalen der Chemie、1965年、第685号、第29〜35頁）を酸化し、ビス(メチルスルホニル)メタンを得た。融点146℃。ディーンスタークトラップと電磁撹拌器を装備した丸底フラスコに、3,5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物（0.49g、2mmol）とビス(メチルスルホニル)メタン（0.38g、2.2mmol）、プロピオ酸(6mL)とトルエン（4 mL）を混合させた。この混合物にN-メチルピペラジン（0.14g）を添加してフラスコを145℃で維持し、52時間攪拌した。この溶液を冷却して、室の温度を維持して、酢酸エチル（50mL）と飽和重炭酸ナトリウムの溶液（25mL）のビーカーの中に投入する。この混合物を攪拌してかつ固体重炭酸ナトリウム（7g）を添加する。酢酸エチル（30mL）を用いて水層層を抽出してかつ飽和重炭酸ナトリウムの溶液（25mL）、ブライン（5mL）を用いて組合せの有機層層を水で洗い、それから乾燥した（硫酸ナトリウム）が茶褐色の乾燥液体から蒸発する。1:1:6酢酸エチル-ジクロロメタン-ヘキサンを用いて移動相として、シリカゲル柱の上でクロマトグラフィーを用いる。残った原料を最初に溶出し、後に出た産物は結晶になった。産物を含む部分を合わせて、蒸発して、得られる残りの物（0.49g）を用いて、ジ塩化メチル-サイクルヘキサンによる結晶で目的の対象化合物を提供する。対象化合物は白色の針形結晶である。0.30g，融点208-9℃，TLC（1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.24）、1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ1.47（9H，s）3.30（3H，s），3.38（3H，s），5.92、（1H，s），7.80（2H，s），8.27（1H，s）。

【0097】

実例2
2，6-ジ-ターシャリー-ブチル-4-(4-メチルスルホニル-1H-トリアゾール-5-イル)フェノール
（化合物1e、スキーム2）
丸底のフラスコに4-[2、2-ジ(メチルスルホニル)ビニル]-2,6-ジ-ターシャリー-ブチル-フェノール（0.292g、0.752mmol）、ナトリウムアジド（80mg、1.23mmol）と2-甲酸素アルコール（2mL）を入れる。この混合物を105℃〜110℃で20分間攪拌する。この間に原料が無くなった（TLC、1:2酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.66；TLC、1:19メチル・アルコール-ジクロロメタン、Rf0.95）。攪拌しながら溶液を冷却して、それに水を少しずつ滴下して希釈し、濁っているものになる。引き続き攪拌して、初めの結晶に至る。それから水を添加して、白色水晶形の懸濁液が出てから30分を攪拌した後で冷凍する。固体を濾過後、水を用いて水で洗い流して、乾燥させる。この固体をアルコール-水で再結晶させ、得られる懸濁液を濾過して、水を用いて固体を水で洗い流して60℃のもとで、恒常の重さに達する。対象化合物は白色の材料である。0.175g；TLC，1:2酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.18；TLC，1:19メチル・アルコール-ジ塩化メチル、Rf0.39；1H-NMR（300MHz，CDC13）δ1.47（9H，s），3.33（3H，s），5.53（1H，s），7.70（2H，s）。

【0098】

実例3
1-ブロモ-N-メチル-スルフォンアミド
（化合物7d、R³= H、R⁴= CH₃、スキーム6）
電磁撹拌器と温度計を装備した125mL、3口丸底フラスコに、入れ公知しているブロモ-スルホニル塩素（式7c、5.00g、25.8mmol）とジクロロメタン（25mL）を投入する。この溶液を-10℃に冷却し、激しく攪拌して、混合物の温度は0℃以下とする。40%のメチルアミンの溶液（4.64mL、56.9mmol）を加える。次の60分間で、温度が次第に15℃になる。15℃で更に15分間攪拌して、水（10mL）で希釈する。水層をジクロロメタン（8 mL）を用いてを抽出して、合せたジクロロメタン層を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で洗い流して、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮する。得られる結晶性懸濁液をヘキサンで希釈して、1晩冷蔵する。母液を軽くデカントして、浅褐色結晶としてタイトル化合物が得られた。3.55 g，TLC（1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.57、ヨードの測定する）；1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ2.60（3H，d），4.84（2H，s），7.50（1H，br s)。

【0099】

実例4
N-メチル-1-フェニルスルホニルフルオロ-スルフォンアミド
（化合物6d、R³= H、R⁴= CH₃、スキーム6）
25mL丸底フラスコに、N-メチル-ブロモのスルフォンアミド（1.88g、10mmol）、ソジオチオベンゼン（1.38g、10.4mmol）と2-プロピル・アルコール（15mL）を入る。混合物を90℃で75分間攪拌する。得られた懸濁液を蒸発して、残留物を酢酸エチル（40mL）と水（20mL）の間でまいて、水層を酢酸エチル（15mL）を用いて再び抽出する。合せた有機層を水（10mL）とブライン（5mL）で洗浄し、乾燥して（硫酸ナトリウム）、蒸発する。残留物を1:1の酢酸エチル-ヘキサンを移動相としてヘキサンを使用してフラッシュのクロマトグラムで残留のチオフェノール(TLC、シリカゲル、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.90)を先に溶出した。その後溶出したタイトル化合物は、溶媒を蒸発させた後、無色の油として得られた。1.52g；TLC（1:1酢酸エチル-ヘキサン）Rf0.63，1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ2.66（3H，d，J=5Hz），4.29（2H，s），4.34（1H，br s），7.36（3H，m），7.59（2H，m）。

【0100】

実例5
1-(ベンゼンスルホニル)-N-メチル-スルフォンアミド
（化合物3f、R³= H、R⁴= CH₃、スキーム6）
N-メチル-1-フェニルスルホニル-メタンスルフォンアミド（5.43g、25mmol）のメタノール溶液(100mL)を撹拌しながら氷浴で冷却し、それにオゾン（23g）の水（100mL）溶液を加えた。5分後氷浴を取り除いて、室温下に14時間引き続き攪拌する。得られた懸濁液は62gの重量まで減圧下で濃縮され、水で100gの重さまで希釈する。この結晶の懸濁液を濾過して、濾餅を水で洗浄、乾燥してタイトル化合物を提供する。3.64g，融点116℃。メチル・アルコール-水の再結晶を通した後に、融点118℃−119℃；TLC（1:1酢酸エチル-ヘキサン）Rf0.34；1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ2.92（3H，d，J=5.4Hz），4.58（2H，s），5.10（1H，br s），7.61（2H，t，J=8Hz），7.73（1H、dd、J=8と8Hz）、7.98（2H，d，J=8Hz）。

【0101】

実例6
1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-エチルスルフォンアミド
（化合物2h、R³= H、R⁴= CH₃、スキーム6）
ディーンスタークトラップと電磁撹拌器を装備した丸底フラスコに、1-(ベンゼンスルホニル)-N-メチル-スルフォンアミド（1.73g、6.9mmol）、4-ヒドロキシ-3,5-ジ-t-ブチル-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物（化合物4a、1.75g、7.2mmol）、プロピオ酸（21mL）、トルエン（14mL）と1-メチルピペラジン（0.5g）を入れる。フラスコを145℃で18時間攪拌する。得られた暗い色の溶液を室温まで冷却して、それから酢酸エチル（200mL）と水（100mL）の平衡を達する。有機層を水（150mL）、飽和重炭酸ナトリウムの溶液で2度（毎回100mL）水で洗浄してから蒸発する。得られた褐色の混合物を1:1ジクロロメタン-ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。移動相を1:4酢酸エチル-ヘキサンに変更して、タイトルの化合物は2つの幾何異性体のほぼ等しい混合物としての溶出された。1.23 g；TLC（1:4酢酸エチル-ヘキサン）Rf 0.22；1H-NMR（300 MHz，CDCl3）δ 1.41（9H，s），1.48（9H，s），2.63（3H，d），2.88（3H，d），5.07（1H，m），5.35（1H，m），6.80（1H，s），6.85（1H，s），7.42（2H，m），7.50-7.64（4H，m），7.61（1H，s），7.82（1H，s），7.95（4H，m），8.25（1H，s），8.45（1H，s）。この混合物を直接次のステップで用いる。

【0102】

実例7
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
（化合物1i、R³= H、R⁴= CH₃、スキーム6）
25mL丸底フラスコに、1-(ベンゼンスルホニル)-2-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-エチルスルフォンアミド（0.97g、2.08mmol）、2-メトキシエタノール（5mL）とナトリウムアジド（70mg、2.6mmol）を入れる。混合物を105-110℃で80分間攪拌する。出発原料の消失（TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.80）と産物（Rf0.47、細長スポット）の生成をTLCを通じて反応の進度を監視する。この褐色溶液に水を徐々に滴下し、希釈して、産物が粘り気の固体として沈殿させる。この混合物を数時間で冷蔵して、上澄み液をデカントし、得られた褐色の固体を60℃で20torrで乾燥する。得られた物は少量のジクロロメタンの中で溶解して、1:3酢酸エチル-ヘキサンで希釈して、それから1:3酢酸エチル-ヘキサンを移動相をとして用いてフラッシュのクロマトグラムで精製する。暗い色の不純物の後に出た産物バンドの物を蒸発する。残渣は酢酸エチルで取り上げ、濾過して再度蒸発し、ジクロロメタン- サイクルヘキサンから結晶化させた。得られた卵の殻色の固体を濾過し、サイクルヘキサンとアルキルで水で洗い流して、それから酢酸エチル-サイクルヘキサンで再結晶をさせた。この物をメチル・アルコールに溶解して、少しずつ水を添加することで結晶が得られ、この結晶ををまず少量の40%メチル・アルコール、それから水で洗い流して、70℃、25torrで48時間乾燥して、対象化合物が得られた。0.3221g;；1H-NMR（300MHz，CDC13）δ1.48（9H，s），2.87（3H，d，J=5Hz），4.90（1H，br s），5.52（1H，s），7.69（2H，s），11.9（1H，br s）。

【0103】

実例8
クロロメタンスルホンアミド
（化合物7b、X = CI、R¹= NH₂、スキーム5）
電磁撹拌器と温度計を装備した100mLの3口丸底フラスコに、市販のクロロメチルスルホニルクロリド（約90%純度，5.13g、31mmol）と1:1エーテル-ジクロロメタン（60mL）を入れる。この溶液を-10℃に冷却し、10分間の間でアンモニアガスを導入され、白色の懸濁液を形成される。この混合物を室温になるようする；この懸濁液を珪藻土を通じて濾過して、ジクロロメタンで洗い流してそれから再びジクロロメタンの中に懸濁させて再濾過し、濾過した液体中から対象化合物を白色の粗固体4gとして得た。この固体を直接次のステップで用いる。

【0104】

実例9
ベンゼンスルホニルメタンスルホンアミド
（化合物3a、R¹= NH₂、R⁵=フェニル、スキーム5）
丸底フラスコに、上記した粗制のクロロメタンスルホンアミド（4g）を入る。この中に水（10mL）、水酸化ナトリウムの1.65（41.25mmol）とベンゼンチオール（3.64g、3.39mL、33mmol）を入れる。水（19mL）を用いてベンゼンチオールの溶液をフラスコの中で洗ってさらす。この混合物を115℃で1時間攪拌して、それから１晩冷却する。得られる晶形の懸濁液を濾過する；氷水で洗い流して、それを恒常の重さになるよう乾燥し、粗制のベンゼンスルフィニルメタンスルホンアミド（スキーム5、化合物6a、R¹=phenyl、R⁵=NH₂、3.61g)を得た。上記の粗制のベンゼンスルフィニルスルフォンアミド（3.54g、17.4mmol）をアセトン（75mL）の中で溶解して、オゾン（16g、52mmol過酸素硫酸塩）の水溶液（75mL）をいれる。得られた白色懸濁液を4時間攪拌して、それから低圧力の下で大部分のアセトンを取り除く。得られる懸濁液を濾過して、氷水で固体を洗い流して、25torr、65℃で水酸化カリウムで１晩乾燥した。3.42g。TLC(1:1の酢酸エチル-ヘキサン)によって判断されるように均一ではなかったこの固体を酢酸（20mL）に懸濁した。
この懸濁液の中に30%過酸化水素（8mL）を入れる。この混合物の１晩を攪拌して、回流温度の下で1時間加熱して、室温になるよう冷却して、水を用いて希釈する。得られる懸濁液を濾過する；氷水で洗い流して25torr、65℃で水酸化カリウムの上で恒常の重量になるよう乾燥し、対象化合物を提供する。2.77g；融点196℃；1H-NMR（300MHz，DMSO-d6）δ5.18（2H，s），7.39（2H，s），7.65（2H，m），7.75（1H，m），7.96（2H，m）。

【0105】

実例10
5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミド
（化合物1i、R³= R⁴= H、スキーム6）
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルスルフォンアミド（1.05g、4.46mmol）、4-ヒドロキシ-3、5-ジ-t-ブチル-ベンゼンホルムアルデヒドの半分水合物（化合物4a、1.17g、4.80mmol）2-メトキシエタノール（18mL）、トルエン（9mL）とモルモルホリノアセテト（0.7g）を入れる。トラップの中でトルエンを入れて、フラスコを135℃で19時間攪拌する。トルエンを蒸発し、浴の温度を100℃に減って、ナトリウムアジド（0.52g、8mmol）を添加する。この混合物を100℃で2時間攪拌して、室温に冷却した後、ca.3mLのブラインを含む水（30mL）及び酢酸エチル（60mL）で平衡する。有機層を少量のブラインを含む水（15mL）洗浄してから更に1:1のブライン-水（10mL）塩水-水(10mL)で洗浄、乾燥、蒸発して茶色の油を得た。このものが結晶化して茶色の結晶になる。これをジクロロメタンでに溶かして、いくつか不溶分結晶を濾過により除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する。いくつかの色の不純物はジクロロメタンで溶出される。移動相を1:4酢酸エチル-ヘキサンに変更し、更に色の物質を溶出する。次に、移動相を1:2酢酸エチル-ヘキサンに変更し、産物を溶出した。産物を含む溶出液を合わせて蒸発した。残渣を最小量の酢酸エチルで溶解し、その溶液を少しサイクルヘキサンで希釈して、セライトの浅層に通して濾過する。濾液を少量までに蒸発して、サイクルヘキサンで希釈して室温下に結晶させる。この固体を酢酸エチル-サイクルヘキサンの再結晶する。得られる懸濁液は濾過をして、サイクルヘキサンで洗い流して乾燥する。0.85g。この固体を酢酸エチル-サイクルヘキサンの再結晶して、サイクルヘキサン、それからペンタンで洗浄して乾燥する(0.72g)。このものがメタノールに再溶解、濾過、濃縮させてから、水で希釈させると結晶化してプリズムになる。この懸濁液を冷蔵して、得られた固体を濾過した。この結晶性固体を水で洗浄し、室温で二日間乾燥した後、70℃、25torrで6時間更に乾燥してタイトルの化合物を提供する。0.70g；1H-NMR（500MHz，DMSO-d6）δ1.40，（9H，s），7.32（1H，s），7.66（2H，s），7.73（2H，s）。

【0106】

実例11
3- [2、2-ビス(ベンゼンスルホニル)ビニル]-1H-インドール
（化合物2g、スキーム4）
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルメチルスルホニルベンゼン（0.290g、2mmol、TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.6）、1H-インドール-3-ホルムアルデヒド（化合物0.290g、2mmol）、プロピオ酸（5mL）、トルエン（5mL）とN-メチルピペラジン（0.14g）を入れる。この混合物を145℃の熱浴の中で18時間攪拌する。混合物を冷却して、それから1:1酢酸エチル-ヘキサン（35mL）と水（20mL）で平衡する。有機層を水（20mL）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（25mL）とブライン（5mL）で洗浄する。この溶液を乾燥（硫酸ナトリウム）、濃縮した後、茶褐色のシロップが得られ、それはすぐ固体化した。この材料（0.85g）をジクロロメタンで溶解して、1:1ジクロロメタン-ヘキサンを移動相として、シリカゲルクロマトグラフィーで精製する。移動相を4:1:5ジクロロメタン-酢酸エチル-ヘキサンに変更し、少量の未反応のベンゼンスルホニルメチルスルホニルベンゼン（TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.60）を先に溶出し、それから産物（TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.49）、未反応の1H-インドール-3-ホルムアルデヒド（TLC、1:1酢酸エチル-ヘキサン、Rf0.32）を溶出した。産物を含む溶出液を合わせて蒸発して、得られる残りの物をジクロロメタン-ヘキサンで再結晶して、結晶をペンタンで洗浄して、対象化合物が褐色の針形の結晶として得られた。0.42g；1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.34（3H，m），7.37-7.49（3H，m），7.49-7.64（3H，m），7.87（1H，m），8.03（4H，m），8.88（1H，d，J=5Hz），8.98（1H，s），9.00（1H，br）。

【0107】

実例12
3-[4-(ベンゼンスルホニル)-1H-トリアゾール-5-イル]-1H-インドール
（化合物1h、スキーム4）
電磁撹拌器、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、3-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニル)ビニル]-1H-インドール（0.41g、0.968mmol）、ナトリウムアジド（0.1g、1.5mmol）と2-メトキシエタノール（3mL）を入れる。この混合物を105-110℃の熱浴の中で3時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、それから酢酸エチル-ヘキサン（15mL）と水（20mL）で平衡する。有機層を水（5mL）で二回、ブライン（5mL）一回で洗浄、乾燥（硫酸ナトリウム）して、濃縮した。残りの油状の物は1:4酢酸エチル-ヘキサンの中で部分的に懸濁させて、それから十分なジクロロメタンを添加して結晶化を引き起こした。これにヘキサンを添加して、得られた懸濁液を加熱して、ジクロロメタンを除いて、それからまず室温までに冷却し、更に冷蔵庫の中で１晩冷却する。母液をデカントして、ペンタンで残りの茶褐色の結晶（0.23g）を洗浄する。このものを1:3→1:2→1:1の段階的な勾配の酢酸エチル-ヘキサンを用いてシリカゲルカラムを通過による脱色する。得られた晶形の残り物を酢酸の酢酸メチルの中で溶解して、サイクルヘキサンを添加して、それから濃縮して、少量のジクロロメタンで希釈して、回流の状態までに加熱して、酢酸エチルを添加する。得られた溶液を濃縮して、サイクルヘキサンで希釈して、冷蔵庫の中で結晶する。母液をデカントして、得られた固体を先に1:1ジクロロメタン-ヘキサンペンタンで、それからペンタンで洗浄して、対象化合物は浅い稲わらの色の固体として得られた。0.204g；TLC（1:1、酢酸エチル-ヘキサン）Rf0.44；融点の109℃は110℃；1H-NMR（500MHz，DMSO-d6）δ7.12（1H，t，J=7.5），7.21（1H，t，J=7.5 Hz），7.5（1H，d，J=7.5Hz），7.59（2H、dd、J=7と7.5Hz）、7.69（1H，t，J=7Hz），7.89（2H，d，J =7.5Hz），8.09（1H，br），11.71（1H，br），15.97（1H，br)。

【0108】

実例13
1-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニル)ビニル]-4-メチルチオ-ベンゼン
（化合物2f、スキーム3）
電磁撹拌器、ディーンスタークトラップ、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、ベンゼンスルホニルメチルスルホニルベンゼン（0.5927g、2mmol）、4-メチルチオ・ベンゼンホルムアルデヒドに入るを吹く(0.3044g、2mmol)、プロピオ酸（6mL）、トルエン（4mL）とN-メチルピペラジン（0.14g）を入れる。この混合物を145℃熱浴の中で14時間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、それから1:1の酢酸エチル-ヘキサン（35mL）と水（20mL）で平衡する。有機層を水（20mL）で洗浄して、それから飽和重炭酸ナトリウムの溶液（約25mL）で洗浄する。弱いアルカリ性の水層を捨てて、有機層をブライン（5mL）で洗い、乾燥、濃縮して、茶褐色のシロップが得られ、それは置くと固体化した。この固体を十分な量のジクロロメタンで溶かして、1:6の酢酸エチル-ヘキサンを含む移動相としてを使用してクロマトグラフィーで精製する。非常に暗いバンドは第一画分に溶出した。1:4と1:2の酢酸エチル-ヘキサンを用いてクロマトグラフィーを引き続き使うと、Rf0.53の産物を未反応のアルデヒド（Rf0.80）とジスルフォン（Rf0.33、TLC 1:2酢酸エチル-ヘキサン）から分離することができた。産物を含む溶出液を合わせて、容器の中の結晶と一緒に集まる。混合物を濃縮して残りの物がジクロロメタン-ヘキサンで再結晶して、対象化合物を提供する。0.17g；融点170℃，1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ2.52（3H，s），7.20（2H，m），7.38（2H，m），7.50-7.69（6H，m），7.78（2H，m），8.03（2H，m），8.56（1H，s）。

【0109】

実例14
4- (ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルチオ・フェニル)-1H-トリアゾール
（化合物1f、スキーム3）
電磁撹拌器、窒素ガス流す装置と回流装置を装備した丸底フラスコに、1-[2、2-ビス(ベンゼンスルホニル)ビニル]-4-メチルチオ-ベンゼン（0.2714g、0.63mmol）に入って、ナトリウムアジド（65mg、1mmol）と2-メトキシエタノール（2mL）を入れる。この混合物を105-110℃の熱浴の中で20分間攪拌する。反応混合物を室温までに冷却して、水（約6mL）を少しずつ滴下して沈殿物を形成する。この黄土色の懸濁液を一晩攪拌し、濾過して、フィルター ケーキを水で徹底的に洗浄して、乾燥する。残渣はジクロロ メタンでとられた、溶液を濾過して、濾液をサイクルヘキサンで希釈し、濃縮すると少結晶性のもの（0.18g）を与え、これを少量のアセトンに溶解して、水で希釈して結晶化を誘発する。母液をデカンテーションによって得られた結晶を乾燥して、タイトルの化合物(0.1752g)を得た。融点の148℃；TLC（酢酸エチル）Rf0.67，ストリーク。このものは、直接次のステップで使用される。

【0110】

実例15
4- (ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルスルホニルフェニル)-1H-トリアゾール
（化合物1g、スキーム3）
丸底フラスコに、上記の実例で得られる4-(ベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルチオ・フェニル)-1H-トリアゾール（0.1657g、0.50mmol）を入る。この材料をメタノール（2 mL）とアセトン（0.5mL）の混合溶液の中に溶解して、これに水（2.5mL）の中に溶解したオゾン（0.461g、1.5mmol過硫酸）の溶液を添加する。混合物を24時間攪拌した後、部分的に蒸発してから、水を用いて希釈する。得られた懸濁液を濾過して、フィルター ケーキを水で洗浄して、再び水の中に懸濁して、濾過して、乾燥すると目的対象化合物を得た。対象化合物は浅い稲わらの色の粉末（0.17g）である；1H-NMR（500 MHz，DMSO-d6）δ3.30（3H，s），7.64（2H，t，J=7.5Hz），7.76（1H，t，J =7.5Hz），7.92（2H，d，J=7.5Hz），8.00（2H，d，J=8.5Hz），8.09（2H，d，J=8.5Hz）。

【0111】

実例16
錠剤（湿法製造）

【表2】

化合物（li）（6図、R³=H、R⁴=CH₃）は微粒子化した5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである。

【0112】

製造手順
ステップ1：アイテム1,2及び3を適当なミキサーで15分間混ぜる。
ステップ2：ステップ1からの粉末混合物を20％のポリビニルピロリドンK30溶液で造粒する。
ステップ3：ステップ2からの顆粒を50℃で乾燥する。
ステップ4：ステップ3からの顆粒を適当な研磨設備を通させる。
ステップ5：ステップ4から粉砕した顆粒にアイテム5を加え、3分間混合する。
ステップ6：ステップ5から得た顆粒を適当な圧力のもとで、圧縮する。

【0113】

実例17
カプセル製剤

【表3】

化合物（li）（6図、R³=H、R⁴=CH₃）は、微粒子が5-(3.5-ジ-ターシャリー-ブチル-4-ヒドロキシ-フェニル)-N-メチル-1H-トリアゾール-4-スルフォンアミドである。

【0114】

製造手順
ステップ1：アイテム1,2及び3を適当なミキサーで30分間混ぜる。
ステップ2：アイテム4及び5を加え、3分間混合する
ステップ3：適当なカプセルに充填する。

【0115】

参考引用
本出願に引用される特許と出版物は所属分野の技術者の理解のレベルを反映している。特許と出版物を本文の引用により本文の中に合併する。
同等性
所属分野の技術者は本明細書に記載したものが日常的な実験に過ぎないこと、本発明の特定の実施例に多くの等価物があることを認識、または確認することができる。このような等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。