特許 6069492 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6069492

(24)【登録日】2017年1月6日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20170123BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20170123BHJP

   C07F 7/10 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 31/695 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 31/7056 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 38/21 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20170123BHJP

   A61K 47/50 20170101ALI20170123BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20170123BHJP

【ＦＩ】

   C07D401/14CSP

   C07D405/14

   C07F7/10 S

   A61K31/496

   A61K31/695

   A61K31/7056

   A61K37/66 G

   A61K45/00

   A61K47/48

   A61P31/14

【請求項の数】27

【全頁数】88

(21)【出願番号】特願2015-509101(P2015-509101)

(86)(22)【出願日】2013年4月24日

(65)【公表番号】特表2015-515494(P2015-515494A)

(43)【公表日】2015年5月28日

(86)【国際出願番号】US2013037934

(87)【国際公開番号】WO2013163270

(87)【国際公開日】20131031

【審査請求日】2016年3月3日

(31)【優先権主張番号】61/637,956

(32)【優先日】2012年4月25日

(33)【優先権主張国】US

(31)【優先権主張番号】61/773,977

(32)【優先日】2013年3月7日

(33)【優先権主張国】US

(73)【特許権者】

【識別番号】514190040

【氏名又は名称】セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】マッキネル， ロバート マレー

(72)【発明者】

【氏名】ロング， ダニエル ディー．

【審査官】 榎本 佳予子

(56)【参考文献】

【文献】 国際公開第２０１０／０９４９７７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 国際公開第２０１１／０９１４１７（ＷＯ，Ａ１）

【文献】 特表２０１３−５４４８１２（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特表２０１４−５３２７１６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 国際公開第２０１３／１６５７９６（ＷＯ，Ａ１）

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ

Ａ６１Ｋ

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

ＭＡＲＰＡＴ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化70】

または式（ＩＩ）の化合物、

【化71】

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、
式（ＩＩ）の破線で示される結合は、存在しても、存在しなくてもよく、
Ｗは、

【化72】

から選択され、
Ｇは、

【化73】

であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、非芳香族複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａ_、アミノ、−ＳＲ^ｅ、非芳香族複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、非芳香族複素環は、−ＯＲ^ａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されおり、
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ｄ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択され、
Ｒ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ^８は、−ＯＲ^ｄで必要に応じて置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ヘテロアリール、非芳香族複素環、および−ＣＨ_２−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−ＯＲ^ｈ、および−ＣＤ_３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の非芳香族複素環は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＲ^ｈまたは−ＮＲ^ｊＲ^ｋで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｊ、およびＲ^ｋは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または、１個、２個、もしくは３個のハロで、もしくは−ＯＲ^ｄで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^１２は、水素であるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、−ＣＨ_２−を形成し、
Ａ_ｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ａは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。

【請求項2】

式（Ｉ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、

【化74】

請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択される、請求項３に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、

【化75】

請求項２に記載の化合物。

【請求項8】

式（ＩＩ）の化合物である、請求項１に記載の化合物。

【請求項9】

式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、

【化76】

請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^５が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
ａが、２であり、
ｂが、１である、請求項９に記載の化合物。

【請求項11】

式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物である、

【化77】

請求項８に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または−ＯＲ^ｈであり、
Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択され、
Ｒ^ａおよびＲ^ｈは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
ａが、２であり、
ｂが、１である、請求項１１に記載の化合物。

【請求項13】

請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。

【請求項14】

Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、請求項１３に記載の薬学的組成物。

【請求項15】

前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、請求項１４に記載の薬学的組成物。

【請求項16】

療法において使用するための薬学的組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項17】

哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための薬学的組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項18】

１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項１７に記載の薬学的組成物。

【請求項19】

前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項１８に記載の薬学的組成物。

【請求項20】

哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための薬学的組成物であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。

【請求項21】

ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、請求項２０に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含み、前記方法は、前記薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、薬学的組成物。

【請求項23】

前記方法は、Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、請求項２２に記載の薬学的組成物。

【請求項24】

前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項２３に記載の薬学的組成物。

【請求項25】

哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法のための薬学的組成物であって、前記薬学的組成物は、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含み、前記方法は、前記薬学的組成物を前記哺乳動物に投与することを含む、薬学的組成物。

【請求項26】

前記方法は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、請求項２５に記載の薬学的組成物。

【請求項27】

前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、請求項２６に記載の薬学的組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（発明の背景）
発明の分野
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）の複製の阻害剤として有用な化合物を対象とする。本発明はまた、このような化合物を含む薬学的組成物、ＨＣＶ感染を処置するためにこのような化合物を使用する方法、ならびにこのような化合物を調製するのに有用なプロセスおよび中間体を対象とする。

【背景技術】

【0002】

（最新技術）
最近の推定によると、世界中でＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している人の数は、米国における３００万人を含めて、１億７０００万人超とされている。感染率は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の感染率のおよそ４〜５倍であると考えられる。ある個人においては天然の免疫応答によってウイルスを克服することができる一方、たいていの場合、慢性感染が確立され、肝硬変および肝細胞癌を発症する危険性の上昇がもたらされる。したがって、Ｃ型肝炎による感染は、重大な公衆衛生の問題を提示する。

【0003】

２０１１年半ば以前に、ＨＣＶに対する認められた標準治療は、リバビリンと一緒に、体の免疫応答を増強することによって作用すると考えられるペグ化インターフェロンの使用を伴っていた。残念ながら、処置の過程は長期に亘り、典型的には４８週間であり、うつ、インフルエンザ様症状、疲労、および溶血性貧血を含めた重症の有害な副作用を伴うことが多く、５０％までの患者において無効である。２０１１年半ばにおいて、米国で、２種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせて使用されることが承認された。より良好な治癒率が報告されてきたが、療法の過程はまだ長期に亘り、望ましくない副作用を伴う。したがって、ＨＣＶ処置において重大な未だ対処されていない必要性が依然として存在する。

【0004】

ＨＣＶ感染に関与するウイルスは、フラビウイルス科に属するプラス鎖ＲＮＡウイルスとして同定されてきた。ＨＣＶゲノムは、ウイルスの生活環の間に、構造タンパク質および非構造タンパク質の両方を含めた１０の個々のタンパク質に切断されるポリタンパク質をコードする。ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ、およびＮＳ５Ｂと表される６つの非構造タンパク質は、ＲＮＡ複製のために必要であることが示されてきた。特に、ＮＳ５Ａタンパク質は、ウイルス複製において、および宿主細胞の生理学のモジュレーションにおいて重大な役割を果たしているように思われる。インターフェロンシグナル伝達、細胞増殖およびアポトーシスのレギュレーションに対するＮＳ５Ａの作用はまた、同定されてきた。（Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁）。ＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害する化合物は、ＨＣＶ療法に対する新規アプローチを提供することが期待されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２００４年）、８５巻、２４８５〜２５０２頁

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0006】

（発明の要旨）
一態様において、本発明は、ＨＣＶウイルスの複製を阻害する新規化合物を提供する。

【0007】

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0008】

【化1】

【0009】

または式（ＩＩ）の化合物、

【0010】

【化2】

【0011】

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し、式中、
式（ＩＩ）において破線で示される結合は、存在しても、存在しなくてもよく、
Ｗは、

【0012】

【化3】

【0013】

から選択され、
Ｇは、

【0014】

【化4】

【0015】

であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａ、アミノ、−ＳＲ^ｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲ^ａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ｄ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択され、
Ｒ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ^８は、−ＯＲ^ｄで必要に応じて置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ_２−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−ＯＲ^ｈ、および−ＣＤ_３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
任意の複素環は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＲ^ｈまたは−ＮＲ^ｊＲ^ｋで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｊ、およびＲ^ｋは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または、１個、２個、もしくは３個のハロで、もしくは−ＯＲ^ｄで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^１２は、水素であるか、またはＲ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、−ＣＨ_２−を形成し、
Ａ_ｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ａは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１または２である。

【0016】

本明細書において以下で使用する場合、「式（Ｉ）の化合物」という語句は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味し、すなわち、この語句は、特に示さない限り、遊離塩基の形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）の化合物を意味し、「式（ＩＩ）の化合物」に対しても同様である。

【0017】

本発明はまた、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を提供する。さらに、本発明は、本発明の化合物、薬学的に許容される担体、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を含む薬学的組成物を提供する。

【0018】

本発明はまた、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または薬学的組成物、およびＣ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。さらに、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物または薬学的組成物を投与することを含む。

【0019】

別々および別個の態様において、本発明はまた、本発明の化合物を調製するのに有用な、本明細書に記載されている合成プロセスおよび中間体を提供する。

【0020】

本発明はまた、医学療法において使用するための本明細書に記載の本発明の化合物、および哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置するための製剤または医薬の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物

【化70】

または式（ＩＩ）の化合物、

【化71】

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であって、式中、
式（ＩＩ）の破線で示される結合は、存在しても、存在しなくてもよく、
Ｗは、

【化72】

から選択され、
Ｇは、

【化73】

であり、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａ_、アミノ、−ＳＲ^ｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲ^ａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されおり、
Ｒ^２は、水素およびＣ_１〜６アルキルから選択され、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルから選択され、
Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびハロから選択され、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ｄ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択され、
Ｒ^６は、独立に、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１〜３アルキルおよびＣ_１〜３アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されており、
Ｒ^８は、−ＯＲ^ｄで必要に応じて置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ヘテロアリール、複素環、および−ＣＨ_２−ヘテロアリールから選択され、
ここで、
Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、
Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されており、
任意のＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−ＯＲ^ｈ、および−ＣＤ_３から独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_３〜６シクロアルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−ＯＲ^ｈまたは−ＮＲ^ｊＲ^ｋで必要に応じて置換されており、
任意のヘテロアリールは、１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されており、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｒ^ｄ、Ｒ^ｅ、Ｒ^ｆ、Ｒ^ｈ、Ｒ^ｊ、およびＲ^ｋは、それぞれ独立に、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^ｇは、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびＣ_３〜６シクロアルキルから選択され、
Ｒ^１０は、水素、ハロ、または、１個、２個、もしくは３個のハロで、もしくは−ＯＲ^ｄで置換されているＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択され、
Ａ_ｍは、−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、
ａは、０、１、または２であり、
ｂは、０、１または２である、
化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
（項目２）
式（Ｉ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物である、

【化74】

項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素（ｈｄｙｒｏｇｅｎ）、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択される、項目３に記載の化合物。
（項目７）
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）の化合物である、

【化75】

項目２に記載の化合物。
（項目８）
式（ＩＩ）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＶＩＩＩ）の化合物である、

【化76】

項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^５が、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、
Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択され、
ａが、２であり、
ｂが、１である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＸ）の化合物である、

【化77】

項目８に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルが、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、
Ｒ^２が、水素またはＣ_１〜６アルキルであり、
Ｒ^３が、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択され、Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜３アルキル、または−ＯＲ^ｈであり、
Ｒ^７が、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択され、
Ｒ^８が、メチルであり、
Ｒ^９が、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキル、および１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されているＣ_３〜４シクロアルキルから選択され、
ａが、２であり、
ｂが、１である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
（項目１４）
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤をさらに含む、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤から選択される、項目１４に記載の薬学的組成物。
（項目１６）
療法において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
哺乳動物におけるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害において使用するための、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の他の治療剤と組み合わせて使用するための、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法であって、前記哺乳動物に、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
（項目２３）
Ｃ型肝炎ウイルス感染を処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、項目１から１２のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を投与することを含む方法。
（項目２６）
哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を、前記哺乳動物に投与することをさらに含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記１種または複数種の他の治療剤が、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される、項目２６に記載の方法。

【発明を実施するための形態】

【0021】

発明の詳細な説明
他の態様の中で、本発明は、式（Ｉ）のＨＣＶ複製の阻害剤、その薬学的に許容される塩、およびこれらの調製のための中間体を提供する。下記の置換基および値は、本発明の様々な態様の代表例を提供することを意図する。これらの代表値は、このような態様をさらに定義することを意図し、他の値を除外することも本発明の範囲を制限することも意図しない。

【0022】

特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、複素環、およびヘテロアリールから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａ、アミノ、−ＳＲ^ｅ、複素環、またはヘテロアリールで必要に応じて置換されており、Ｃ_１〜６アルコキシは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、複素環は、−ＯＲ^ａ、アミノ、もしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルで、または１個もしくは２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。

【0023】

別の特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、および複素環から選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、複素環は、６個の環原子を有し、−ＯＲ^ａもしくはアミノで、または１個もしくは２個のメチルで必要に応じて置換されている。

【0024】

別の特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、およびテトラヒドロピラニルから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ａで必要に応じて置換されており、ここで、Ｒ^ａは、水素またはＣ_１〜３アルキルである。

【0025】

特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜３アルキルである。

【0026】

別の特定の態様において、Ｒ^１は、イソプロピルである。

【0027】

また別の特定の態様において、Ｒ^１は、フェニルである。

【0028】

さらに別の特定の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロピラニルである。

【0029】

さらに別の特定の態様において、Ｒ^１は、テトラヒドロピラン−４−イルである。

【0030】

特定の態様において、Ｒ^２は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。

【0031】

他の特定の態様において、Ｒ^２は、水素もしくはＣ_１〜３アルキルであるか、またはＲ^２は、水素である。

【0032】

特定の態様において、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルから選択されるか、またはＲ^２およびＲ^３は、これらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成する。

【0033】

別の特定の態様において、Ｒ^３は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_３〜６シクロアルキル、および−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキルから選択される。

【0034】

別の特定の態様において、Ｒ^３は水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルから選択される。

【0035】

また別の特定の態様において、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルである。

【0036】

特定の態様において、Ｒ^１は、Ｃ_１〜６アルキルであり、Ｒ^２は、水素である。そして、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜６アルキルである。

【0037】

別の特定の態様において、Ｒ^１は、イソプロピルであり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。

【0038】

また他の特定の態様において、Ｒ^１は、フェニルであり、Ｒ^２およびＲ^３は、それぞれＣ_１〜３アルキルであるか、またはＲ^１はフェニルであり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルであるか、またはＲ^１は、テトラヒドロピラニルであり、Ｒ^２は、水素であり、Ｒ^３は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルである。

【0039】

特定の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、およびハロから選択される。

【0040】

特定の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルまたはＣ_３〜６シクロアルキルである。

【0041】

別の特定の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_１〜６アルキルである。

【0042】

別の特定の態様において、Ｒ^４は、Ｃ_３〜６シクロアルキルである。

【0043】

別の特定の態様において、Ｒ^４は、メチルまたはシクロプロピルである。

【0044】

特定の態様において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、−ＯＲ^ｄ、ハロ、−Ｓ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、−Ｓ（Ｏ）_２Ｃ_１〜３アルキル、ＮＲ^ｂＲ^ｃ、−ＣＮ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃから選択される。

【0045】

別の特定の態様において、Ｒ^５は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、および−ＯＲ^ｄから選択される。

【0046】

特定の態様において、Ｒ^５は、水素またはＣ_１〜３アルキルである。

【0047】

別の特定の態様において、Ｒ^５は、メチルである。

【0048】

特定の態様において、Ｒ^６は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから独立に選択される。

【0049】

別の特定の態様において、Ｒ^６は、水素またはＣ_１〜３アルキルである。

【0050】

別の特定の態様において、Ｒ^６は、メチルである。

【0051】

特定の態様において、Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６アルコキシは、１個、２個、３個、４個、または５個のハロで必要に応じて置換されている。

【0052】

別の特定の態様において、Ｒ^７は、ハロ、Ｃ_１〜３アルキル、およびＣ_１〜３アルコキシから選択され、ここで、Ｃ_１〜６アルキルおよびＣ_１〜６アルコキシは、１個、２個、または３個のハロで置換されている。

【0053】

また別の特定の態様において、Ｒ^７は、フルオロ、クロロ、−ＣＦ_３、および−ＯＣＦ_３から選択される。

【0054】

特定の態様において、Ｒ^８は、−ＯＲ^ｄで必要に応じて置換されているＣ_１〜３アルキルであり、ここで、Ｒ^ｄは、水素またはＣ_１〜３アルキルである。

【0055】

特定の態様において、Ｒ^８は、Ｃ_１〜３アルキルである。

【0056】

別の特定の態様において、Ｒ^８は、メチルである。

【0057】

特定の態様において、Ｒ^９は、式（Ｉ）および（ＩＩ）と同様に定義される。

【0058】

別の特定の態様において、Ｒ^９は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＮＲ^ｆＲ^ｇ、ヘテロアリール、および複素環から選択され、ここで、任意のヘテロアリールまたは複素環は、５個または６個の環原子を有し、Ｃ_１〜６アルキルは、−ＯＲ^ｈ、−ＮＲ^ｊＲ^ｋ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１〜３アルキル、および−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意のＣ_３〜６シクロアルキルは、Ｃ_１〜３アルキルおよびハロから独立に選択される１個または２個の置換基で必要に応じて置換されており、任意の複素環は、Ｃ_１〜３アルキル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルから独立に選択される１個、２個、または３個の置換基で必要に応じて置換されており、ここで、任意の−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ_１〜３アルキルまたは−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されている。

【0059】

また別の態様において、Ｒ^９は、−ＯＲ^ｈで必要に応じて置換されているＣ_１〜６アルキルから選択され、ここで、Ｒ^ｈは、水素またはＣ_１〜３アルキルであり、Ｃ_３〜４シクロアルキルは、１個または２個のＣ_１〜３アルキルで必要に応じて置換されている。

【0060】

またさらなる態様において、Ｒ^９は、シクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、および３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピルから選択される。

【0061】

特定の態様において、Ｒ^１０は、水素、ハロ、またはＣ_１〜３アルキルであり、ここで、Ｃ_１〜３アルキルは、１個、２個、もしくは３個のハロで、または−ＯＲ^ｄで必要に応じて置換されている。

【0062】

特定の態様において、Ｒ^１０は、水素、ハロ、または、１個、２個、もしくは３個のハロで置換されているＣ_１〜３アルキルである。

【0063】

他の特定の態様において、Ｒ^１０は、水素またはハロであるか、またはＲ^１０は水素、クロロ、またはフルオロである。

【0064】

別の特定の態様において、Ｒ^１０は、クロロである。

【0065】

また別の特定の態様において、Ｒ^１０は、水素である。

【0066】

特定の態様において、Ｒ^１１は、水素、Ｃ_１〜６アルキル、およびハロから選択される。

【0067】

別の特定の態様において、Ｒ^１１は、水素またはＣ_１〜６アルキルである。

【0068】

また別の特定の態様において、Ｒ^１１は、メチルである。

【0069】

特定の態様において、Ｒ^１２は、水素である。

【0070】

別の特定の態様において、Ｒ^１１およびＲ^１２は、一緒になって、−ＣＨ_２−を形成する。

【0071】

特定の態様において、ａは、０、１、または２である。

【0072】

別の特定の態様において、ａは、１または２である。

【0073】

特定の態様において、ｂは、０、１、または２である。

【0074】

他の特定の態様において、ｂは、１もしくは２であるか、またはｂは、１である。

【0075】

一態様において、本発明は、式（Ｉａ）の化合物を提供し、

【0076】

【化5】

【0077】

式中、式（Ｉａ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0078】

別の態様において、本発明は、式（Ｉｂ）の化合物を提供し、

【0079】

【化6】

【0080】

式中、式（Ｉｂ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0081】

さらに別の態様において、本発明は、式（ＩＩＩ）の化合物を提供し、

【0082】

【化7】

【0083】

式中、式（ＩＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0084】

また別の態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供し、

【0085】

【化8】

【0086】

式中、式（ＩＶ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0087】

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｖ）の化合物を提供し、

【0088】

【化9】

【0089】

式中、式（Ｖ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0090】

別の態様において、本発明は、式（ＶＩ）の化合物を提供し、

【0091】

【化10】

【0092】

式中、式（ＶＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0093】

別の態様において、本発明は、式（ＶＩＩ）の化合物を提供し、

【0094】

【化11】

【0095】

式中、式（ＶＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0096】

さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供し、

【0097】

【化12】

【0098】

式中、式（ＶＩＩＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0099】

またさらなる態様において、本発明は、式（ＩＸ）の化合物を提供し、

【0100】

【化13】

【0101】

式中、式（ＩＸ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0102】

さらに別の態様において、本発明は、式（Ｘ）の化合物を提供し、

【0103】

【化14】

【0104】

式中、式（Ｘ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0105】

さらなる別の態様において、本発明は、式（ＸＩ）の化合物を提供し、

【0106】

【化15】

【0107】

式中、式（ＸＩ）の可変基は、本明細書に定義されている通りである。

【0108】

一態様において、本発明は、以下の実施例１〜１５および表１〜５の化合物を提供する。

【0109】

本明細書において使用される化学命名規則を、実施例１の化合物について例示する。

【0110】

【化16】

【0111】

これは、ＡｕｔｏＮｏｍソフトウェア（ＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＧｍｂＨ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実施されるように、ＩＵＰＡＣ規則に従って、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステルである。

【0112】

式（Ｉ）の構造内のイミダゾール部分は、実施例１の化合物のフラグメントについて以下に例示された互変異性形態で存在する。

【0113】

【化17-1】

【0114】

ＩＵＰＡＣ規則に従うと、これらの表示は、イミダゾール部分の原子の異なる付番をもたらす。

【0115】

【化17-2】

【0116】

同様に、実施例８の化合物のフラグメントに対して例示された式（ＩＩ）のナフトイミダゾール（ｎａｐｔｈｉｍｉｄａｚｏｌｅ）構造は、互変異性形態で存在する。

【0117】

【化18-1】

【0118】

これらもまた、異なる付番をもたらす。

【0119】

【化18-2】

【0120】

構造はある特定の形態で示されているか、または命名されているが、本発明はまた、その互変異性体も含むことを理解されたい。

【0121】

本発明の化合物は、１つまたは複数のキラル中心を含有し、したがって、このような化合物（およびその中間体）は、ラセミ混合物；純粋な立体異性体（すなわち、エナンチオマーまたはジアステレオマー）；立体異性体が富化された混合物などとして存在することができる。キラル中心において定義された立体配置を伴わない、本明細書において示されるかまたは命名されたキラル化合物は、他に示さない限り、定義されていない立体中心における任意または全ての可能性のある立体異性体の変形形態を含むことが意図される。特定の立体異性体を提示または命名することは、他に示さない限り、微量の他の立体異性体もまた存在し得るという了解のもとで、示された立体中心が、指定された立体配置を有することを意味するが、ただし、示されるかまたは命名された化合物の有用性は、別の立体異性体の存在によって排除されない。

【0122】

式（Ｉ）の化合物はまた、いくつかの塩基性基（例えば、アミノ基）を含有し、したがって、このような化合物は、遊離塩基として、または様々な塩の形態、例えば、モノプロトン化された塩の形態、ジプロトン化された塩の形態、トリプロトン化された塩の形態、もしくはこれらの混合物で存在することができる。全てのこのような形態は、他に示さない限り本発明の範囲内に含まれる。

【0123】

本発明はまた、式（Ｉ）の同位体標識化合物、すなわち、原子が、同じ原子番号を有するものの原子質量が天然で優勢である原子質量と異なる原子で置き換えられるか、または富化されている、式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ）の化合物に組み込み得る同位元素の例には、これらに限定されないが、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３５Ｓ、^３６Ｃｌ、および^１８Ｆが含まれる。特に対象とするのは、トリチウムまたは炭素−１４が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物を、例えば、組織分布研究において使用することができる。また特に対象とするのは、特に代謝の部位において重水素が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、より大きな代謝安定性を有することが予想される。さらに特に対象とするのは、ポジトロン放出同位体（^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎなど）が富化された式（Ｉ）の化合物であり、この化合物は、例えば、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において使用することができる。

【0124】

定義
その様々な態様および実施形態を含めて本発明を記載するときに、下記の用語は、他に示さない限り下記の意味を有する。

【0125】

「アルキル」という用語は、直鎖状もしくは分枝鎖状またはこれらの組合せでよい一価の飽和炭化水素基を意味する。別段の定義がない限り、このようなアルキル基は典型的には、１〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎ−Ｐｒ）または（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）または（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎ−Ｂｕ）または（ｎＢｕ）、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔ−Ｂｕ）または（ｔＢｕ）、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−エチルブチル、２，２−ジメチルペンチル、２−プロピルペンチルなどが含まれる。

【0126】

炭素原子の特定の数が特定の用語について意図されるとき、炭素原子の数は、用語に先行して示される。例えば、「Ｃ_１〜３アルキル」という用語は、炭素原子が直鎖状または分枝鎖状の配置を含めた任意の化学的に許容される配置にある、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。

【0127】

「アルコキシ」という用語は、一価の基−Ｏ−アルキルを意味し、アルキルは上記のように定義される。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどが含まれる。

【0128】

「シクロアルキル」という用語は、単環式であっても多環式であってもよい一価の飽和炭素環基を意味する。別段の定義がない限り、このようなシクロアルキル基は典型的には、３〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル（ｃＰｒ）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチルなどが含まれる。

【0129】

「複素環」、「複素環式」、または「複素環式環」という用語は、計３〜１０個の環原子を有する一価の飽和または部分不飽和の環状非芳香族基を意味し、環は、２〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。複素環式基は、単環式であっても多環式（すなわち、縮合もしくは架橋したもの）であってもよい。代表的な複素環式基には、例として、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリル、インドリン−３−イル、２−イミダゾリニル、テトラヒドロピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、キヌクリジニル、７−アザノルボルナニル、ノルトロパニル（ｎｏｒｔｒｏｐａｎｙｌ）などが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によって複素環式基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわち、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、イミダゾール、テトラヒドロピランなどと称してもよい。

【0130】

「ヘテロアリール」または「ヘテロアリール環」という用語は、計５〜１０個の環原子を有する一価の芳香族基を意味し、環は、１〜９個の炭素環原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜４個の環ヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基は、単環式または多環式でよい。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロリル（ｐｙｒｒｏｙｌ）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリジル（または、同等に、ピリジニル）、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリルなどが含まれ、結合点は、任意の利用可能な炭素または窒素環原子に存在する。状況によってヘテロアリール基の結合点が明らかである場合、このような基は代わりに、無価種、すなわちピロール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、イミダゾールなどと称してもよい。

【0131】

「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

【0132】

「治療有効量」という用語は、処置を必要としている患者に投与するときに、処置を達成するのに十分な量を意味する。

【0133】

「処置」という用語は、本明細書において使用する場合、下記の１つまたは複数
（ａ）疾患、障害、もしくは医学的状態が生じることを予防すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態の再発を予防すること、または疾患もしくは医学的状態に罹患しやすい患者の予防的処置；
（ｂ）疾患、障害、または医学的状態を寛解すること、すなわち、他の治療剤の作用を減殺することを含めた、患者における疾患、障害、または医学的状態を解消するか、またはその軽減をもたらすこと；
（ｃ）疾患、障害、または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患、障害、または医学的状態の発症を遅延または抑止すること；あるいは
（ｄ）患者における疾患、障害、または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、哺乳動物（特に、ヒト）などの患者における疾患、障害、もしくは医学的状態（Ｃ型肝炎ウイルス感染など）の処置を意味する。

【0134】

「薬学的に許容される塩」という用語は、患者または哺乳動物（ヒトなど）への投与に対して許容される塩（例えば、所与の投与計画について哺乳動物の許容される安全性を有する塩）を意味する。代表的な薬学的に許容される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、エジシル酸、フマル酸、ゲンチシン酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２，６−ジスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、オロト酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびキシナホ酸などの塩が含まれる。

【0135】

「その塩」という用語は、酸の水素が、カチオン（金属カチオンまたは有機カチオンなど）によって置き換えられるときに形成される化合物を意味する。例えば、カチオンは、式（Ｉ）の化合物のプロトン化した形態、すなわち、１個または複数のアミノ基が酸によってプロトン化されている形態であり得る。典型的には、塩は、薬学的に許容される塩であるが、これは患者への投与を意図しない中間化合物の塩については必要とされない。

【0136】

「アミノ保護基」という用語は、アミノ窒素における望ましくない反応を防止するのに適した保護基を意味する。代表的なアミノ保護基には、これらに限定されないが、ホルミル；アシル基、例えば、アルカノイル基（アセチルおよびトリ−フルオロアセチルなど）；アルコキシカルボニル基（ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）など）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）など）；アリールメチル基（ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、および１，１−ジ−（４’−メトキシフェニル）メチルなど）；シリル基（トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）など）などが含まれる。多数の保護基、ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されている。

【0137】

一般合成手順
本発明の化合物、およびその中間体は、市販または通例通りに調製した出発物質および試薬を使用して、下記の一般方法および手順によって調製することができる。下記スキームにおいて使用される置換基および可変基（例えば、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４など）は、他に示さない限り、本明細書において他で定義したものと同じ意味を有する。さらに、他に示さない限り、酸性または塩基性の原子または官能基を有する化合物を使用してもよく、または塩として生成してもよい（場合によっては、特定の反応における塩の使用は、反応を行う前に、通例の手順を使用して、塩から非塩形態、例えば、遊離塩基への変換を必要とする）。

【0138】

本発明の特定の実施形態を、下記の手順において示すか、または記載し得るが、本発明の他の実施形態または態様はまた、このような手順を使用して、または当業者には公知の他の方法、試薬、および出発物質を使用することによって調製できることを当業者であれば理解するであろう。特に、本発明の化合物は、反応物が異なる順序で混合され、最終生成物を生成する途中の異なる中間体を提供する、種々のプロセス経路によって調製してもよいことを理解されたい。

【0139】

合成の１つの例示的方法において、式（１〜７）の化合物（式中、Ａ_ｍは−ＮＨＣ（Ｏ）−と定義される）は、パラジウム触媒の存在下、鈴木カップリング反応で調製される（ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ、Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ．１９９５年、９５巻、２４５７〜２４８３頁）。下記スキーム１Ａに示されているように、カップリングパートナーのいずれかは、ボロネート部分を担持し得る。代わりに、ボロン酸試薬を、ボロネート試薬、例えば、スキーム１Ａに描写されているピナコールボロネートの代わりに使用し得る。

【0140】

【化19】

【0141】

ここで、

【0142】

【化20】

【0143】

を表し、Ｐｇはアミノ保護基を表す。次いで、鈴木カップリング反応により形成された、保護された中間体１−５を、例えば、酸で処理することによって脱保護し、化合物１−６を得て、これを、塩基の存在下で酸塩化物と反応させるか、またはアミド結合形成条件下でカルボン酸と反応させて、式１−７の本発明の化合物を調製する。カルボン酸試薬ＨＯ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^９をアミド結合形成反応に使用する場合、カップリング剤、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）または当技術分野で公知の他のカップリング剤が、典型的に反応に含まれる。

【0144】

保護された中間体１−２が中間体１−２’によって置き換えられた場合、

【0145】

【化21】

【0146】

スキーム１Ａの第１のステップでのボロネート１−１の鈴木カップリングが本発明の最終化合物を直接提供する。

【0147】

本発明の最終化合物を調製するための別の有用な順序を、スキーム１Ｂに例示する。

【0148】

【化22】

【0149】

ここで、Ａと標識された環の窒素が保護基Ｐｇを担持する保護された形態の鈴木カップリングパートナー１−１’または１−３’、および置換基Ｒ^９を担持する中間体１−２’または１−４’を第１のステップで使用して、保護された中間体１−５’を形成する。保護された中間体１−５’を、（ｉ）慣例的に脱保護し、次いで（ｉｉ）試薬ＨＯ−Ｇと反応させて、本発明の化合物を得る。

【0150】

ブロモ中間体１−２は、スキーム２に示されているように、例えば、アリールアミン２−１とフルオロピリジンカルボニルクロリド２−２とのアミドカップリング、その後の保護されたピペラジン２−４との反応によって調製され得る。

【0151】

【化23】

【0152】

代わりに、中間体１−２は、スキーム３に示されているように、アリールアミン２−１とカルボン酸中間体３−１との反応により調製することもできる。

【0153】

【化24】

【0154】

置換基Ｒ^９を担持する中間体が、対応する保護された化合物から調製され得ることは、容易に理解される。例えば、ブロモ中間体１−２’は、中間体１−２を脱保護し、次いでスキーム１Ａと同様に酸塩化物またはカルボン酸と反応させることによって調製され得る。

【0155】

中間体３−１の調製プロセスを以下のスキームにおいて示す。

【0156】

【化25】

【0157】

スキーム４での、中間体３−１を提供するためのフルオロニコチン酸４−１と保護されたピペラジン２−４との反応は典型的には、約−２０℃より低い温度で、塩化イソプロピルマグネシウムを使用して行われる。

【0158】

スキーム１の鈴木反応において使用された中間体１−１および１−３は、例えば、スキーム５および６に示されているように調製することができる。

【0159】

【化26】

【0160】

試薬５−１（Ｘはブロモまたはクロロを表す）を、保護されたプロリンまたはピペリジンカルボン酸５−２と反応させて、中間体５−３を得て、これを過剰の酢酸アンモニウムの存在下で中間体５−４に変換する。閉環反応は、典型的には、約１００℃〜約１２０℃の温度で、約４〜約２４時間にわたって行われる。化合物１−３を得るために、典型的には、中間体５−４を脱保護し、試薬ＨＯ−Ｇとカップリングさせて、化合物１−３を得る。

【0161】

最後に、ボロネート中間体１−１を得るために、スキーム６に示されているように、パラジウム触媒の存在下で、中間体１−３をジボロネート６−１と反応させる。

【0162】

【化27】

【0163】

可変基Ａ_ｍが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−と定義されている式７−５の化合物を、上に記載したプロセスと類似のプロセスで調製する。式７−５の化合物の１つの例示的な調製プロセスを、スキーム７に示す。

【0164】

【化28】

【0165】

酸７−１およびアミノピリジン７−２をアミド結合形成条件下で反応させて、式７−３の保護された中間体を得て、次いでこれを脱保護し、スキーム１と同様に酸塩化物またはカルボン酸と反応させて、本発明の最終化合物を得る。

【0166】

スキーム７の中間体は、従来の合成反応により調製され得る。例えば、ビフェニル酸７−１は、ボロネート中間体１−１とブロモ−安息香酸エステルとの鈴木カップリング反応、これに続く酸への加水分解（示されていない）によりビフェニル酸７−１を得ることによって、調製され得る。

【0167】

【化29】

【0168】

代わりに、式７−５の化合物は、ボロネート中間体１−１と、スキーム１の中間体１−２と類似のブロモ中間体との鈴木カップリングにより調製され得る。

【0169】

式（ＩＩ）の化合物は、例えばスキーム１およびスキーム８および以下の反応において、中間体１−１および１−３の代わりにナフトイミダゾールブロミドまたはボロネート試薬

【0170】

【化30】

【0171】

を使用して、類似の反応により調製され得る。

【0172】

本発明の代表的化合物またはそれへの中間体を調製するための特定の反応条件および他の手順に関する詳細を、下記の実施例において記載する。

【0173】

したがって、その方法の態様の１つにおいて、本発明は、上に記載されているスキームのプロセスおよびこれに対する変法ならびに以下に例示されるプロセスを提供する。

【0174】

この開示は、上および以下に記載したものなどの合成プロセスによって、あるいはヒトもしくは動物の体においてインビボで、またはインビトロで起こるものを含めた代謝過程によって調製されるとき、式（Ｉ）の化合物を包含することがさらに理解される。

【0175】

薬学的組成物
本発明の化合物およびその薬学的に許容される塩は典型的には、薬学的組成物または製剤の形態で使用される。このような薬学的組成物は、これらに限定されないが、経口、経直腸、経膣、経鼻、吸入、局所（経皮的を含めた）および非経口の投与方法を含めた任意の許容される投与経路によって患者に投与され得る。

【0176】

したがって、その組成物の態様の１つにおいて、本発明は、薬学的に許容される担体または添加剤と、式（Ｉ）の化合物とを含む薬学的組成物を対象とし、上記定義のように、「式（Ｉ）の化合物」とは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を意味する。必要に応じて、このような薬学的組成物は、必要に応じて他の治療剤および／または製剤化剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含有し得る。組成物およびその使用について考察するとき、「本発明の化合物」はまた、本明細書において「活性剤」と称してもよい。本明細書において使用する場合、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）に包含される全ての化合物、ならびに、式（ＩＩＩ）から式（ＸＩ）において具体化される種、ならびにその薬学的に許容される塩を含むことが意図される。

【0177】

本発明の薬学的組成物は典型的には、治療有効量の本発明の化合物を含有する。しかし、当業者であれば、薬学的組成物は、治療有効量超（すなわち、バルク組成物）、または治療有効量未満（すなわち、治療有効量を達成するための複数回投与のために設計された個々の単位用量）を含有し得ることを理解する。

【0178】

典型的には、このような薬学的組成物は、約０．１〜約９５重量％の活性剤、好ましくは、約５〜約７０重量％、より好ましくは約１０〜約６０重量％の活性剤を含有する。

【0179】

任意の従来の担体または添加剤を、本発明の薬学的組成物において使用し得る。特定の担体もしくは添加剤の選択、または担体もしくは添加剤の組合せは、特定の患者を処置するために使用する投与方法、または医学的状態もしくは病態のタイプによって決まる。これに関しては、特定の投与方法に適した薬学的組成物の調製は、十分に製薬技術における当業者の範囲内である。さらに、本発明の薬学的組成物において使用される担体または添加剤は市販されている。さらに例示するために、従来の製剤技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（２０００年）およびＨ．Ｃ． Ａｎｓｅｌら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｈｉｔｅ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９９９年）に記載されている。

【0180】

薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料の代表例には、これらに限定されないが、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロース（微結晶性セルロースなど）、およびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなど）；トラガカント粉末；モルト；ゼラチン；タルク；添加剤（カカオバターおよび坐剤ワックスなど）；油（ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールなど）；ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝液；ならびに薬学的組成物において用いられる他の無毒性の適合性物質が含まれる。

【0181】

薬学的組成物は典型的には、活性剤と、薬学的に許容される担体および１種または複数種の任意選択の成分とを徹底的におよび密接に混合またはブレンドすることによって調製される。次いで、このように得られた均一にブレンドされた混合物は、従来の手順および装置を使用して、錠剤、カプセル剤、丸剤などに成形または充填され得る。

【0182】

本発明の薬学的組成物は好ましくは、単位剤形にパッケージされる。「単位剤形」という用語は、患者への投与に適した物理的に個別の単位を意味する、すなわち、各単位は、単独で、または１種もしくは複数のさらなる単位と組み合わせて、所望の治療効果を生じさせるように計算された所定の量の活性剤を含有する。例えば、このような単位剤形は、非経口投与に適したカプセル剤、錠剤、丸剤など、または単位パッケージであり得る。

【0183】

一実施形態において、本発明の薬学的組成物は、経口投与に適している。経口投与のための適切な薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、丸剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤の形態；または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤として；または水中油型もしくは油中水型の液体乳剤として；またはエリキシル剤もしくはシロップ剤などとして（それぞれは、活性成分として所定の量の本発明の化合物を含有する）でよい。

【0184】

固体剤形（すなわち、カプセル剤、錠剤、丸剤など）での経口投与を意図するとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性剤、および１種または複数種の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムを含む。必要に応じてまたは代わりに、このような固体剤形はまた、充填剤または増量剤（デンプン、微結晶性セルロース、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）；結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）；保湿剤（グリセロールなど）；崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および／または炭酸ナトリウムなど）；溶解遅延剤（パラフィンなど）；吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）；湿潤剤（セチルアルコールおよび／またはモノステアリン酸グリセロールなど）；吸収剤（カオリンおよび／またはベントナイトクレイなど）；滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、および／またはこれらの混合物など）；着色剤；および緩衝剤を含み得る。

【0185】

離型剤、湿潤剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、本発明の薬学的組成物中に存在することができる。薬学的に許容される抗酸化剤の例には、水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）；油溶性抗酸化剤（パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなど）；および金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）が含まれる。錠剤、カプセル剤、丸剤などのためのコーティング剤には、腸溶性コーティングのために使用されるもの、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸メタクリル酸エステルコポリマー、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどが含まれる。

【0186】

例として、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース；または他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／もしくはミクロスフィアを使用して、本発明の薬学的組成物をまた製剤して、活性剤の遅延放出または制御放出を実現し得る。さらに、本発明の薬学的組成物は、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、活性成分を、消化管の特定の部分のみにおいてか、または優先的にその部分において、必要に応じて遅延した形式で放出するように製剤され得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性剤はまた、適切な場合、上記の添加剤の１つまたは複数を有するマイクロカプセル化形態であってよい。

【0187】

経口投与のための適切な液体剤形には、例示として、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は典型的には、活性剤および不活性賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含む。懸濁剤は、活性成分に加えて、懸濁化剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物を含有し得る。

【0188】

本発明の化合物はまた、（例えば、静脈内、皮下、筋内または腹腔内注射によって）非経口的に投与することができる。非経口投与のために、活性剤を典型的には、例として、無菌水溶液、食塩水、低分子量アルコール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物性油、ゼラチン、脂肪酸エステル（オレイン酸エチルなど）などを含めて、非経口投与のための適切なビヒクルと混合する。非経口製剤はまた、１種または複数種の抗酸化剤、可溶化剤、安定剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤、または分散化剤を含有し得る。これらの製剤は、無菌の注射用媒体、滅菌剤、濾過、照射、または熱を使用することによって無菌にされ得る。

【0189】

代わりに、本発明の薬学的組成物は、吸入による投与のために製剤される。吸入による投与のための適した薬学的組成物は典型的には、エアゾールまたは粉末の形態である。このような組成物は一般に、周知の送達装置、例えば、定量吸入器、乾燥粉末吸入器、ネブライザーまたは同様の送達装置を使用して投与される。

【0190】

加圧式容器を使用して吸入によって投与されるとき、本発明の薬学的組成物は典型的には、活性成分および適切な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を含む。さらに、薬学的組成物は、本発明の化合物と、粉末吸入器における使用に適した粉末とを含む、（例えば、ゼラチンでできている）カプセル剤またはカートリッジの形態であってよい。適切な粉末基剤には、例として、ラクトースまたはデンプンが含まれる。

【0191】

本発明の化合物はまた、公知の経皮的な送達系および添加剤を使用して経皮的に投与することができる。例えば、活性剤は、浸透促進剤、例えば、プロピレングリコール、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、アザシクロアルカン−２−オンなどと混合し、パッチまたは同様の送達系に組み込むことができる。ゲル化剤、乳化剤および緩衝液を含めたさらなる添加剤を、必要に応じてこのような経皮的な組成物中で使用し得る。

【0192】

以下の非限定的例は、本発明の代表的な薬学的組成物を例示する。

【0193】

経口用の固体剤形
本発明の化合物は、任意選択で加熱しながら、２以下のｐＨに酸性化したポリエチレングリコールに溶解させて、１０％ｗ／ｗまたは４０％ｗ／ｗの活性剤を含む溶液を形成する。溶液をスプレー乾燥させて、散剤を形成する。このように得られた散剤を、カプセル剤、例えばゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤の中に充填し、１つのカプセル剤当たり、それぞれ１４ｍｇまたは５６ｍｇの単位投薬量の活性剤を得る。

【0194】

経口用液体製剤
本発明の化合物（１００ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）、プロピレングリコール（１０ｍＬ）、およびポリエチレングリコール（２５ｍＬ）の混合物に加える。溶解が達成されたら、酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加えて、１ｍｇ／ｍＬの活性剤の濃度で液体製剤を得る。

【0195】

脂肪乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）、オレイン酸（７８％）ポリエチレングリコール（１０％）、およびポリソルベート２０（２％）ｗ／ｗを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物を残りの成分の混合物に加えることによって形成される。

【0196】

脂肪乳剤製剤
本発明の化合物（１０％）およびオレイン酸（９０％）ｗ／ｗを含む脂肪乳剤製剤は、本発明の化合物をオレイン酸に加えることによって形成される。

【0197】

マイクロエマルジョン製剤
本発明の化合物（１ｇ）を、エタノール（２ｍＬ）、プロピレングリコール（２ｍＬ）、ポリエチレングリコール４００（４ｍＬ）、およびポリエチレングリコール−１５−ヒドロキシステアレート（４ｍＬ）の混合物に溶解させる。酸性化した蒸留水（１００ｍＬまで適量）を加えると、自己乳化マイクロエマルジョン製剤が形成される。

【0198】

有用性
本発明の化合物は、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてウイルス複製を阻害することが示されてきており、したがってＣ型肝炎ウイルス感染の処置に有用であることが予想される。

【0199】

したがって一態様において、本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0200】

本発明は、哺乳動物（例えば、ヒト）においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法をさらに提供し、この方法は、哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物、または薬学的に許容される担体および本発明の化合物を含む薬学的組成物を投与することを含む。

【0201】

本発明の化合物は、ＨＣＶゲノムによってコードされるＮＳ５Ａタンパク質の機能を阻害することによって、ウイルス複製を阻害し得る。したがって、一態様において、本発明は、哺乳動物においてＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。

【0202】

ＨＣＶ感染を処置するために使用されるとき、本発明の化合物は典型的には、他の形態の投与を使用し得るが、単一の１日用量でまたは１日当たりの複数回用量で経口的に投与される。用量毎に投与される活性剤の量、または１日当たりに投与される総量は典型的には、処置される状態、選択した投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および反応、患者の症状の重症度などを含めた関連する状況を考慮して医師によって決定される。

【0203】

ＨＣＶ感染を処置するのに適切な用量は、平均７０ｋｇのヒトについて、約５〜約３００ｍｇ／日および約１０〜約２００ｍｇ／日の活性剤を含めて、約１〜約２０００ｍｇ／日の活性剤の範囲である。

【0204】

併用療法
本発明の化合物はまた、同じ機序または異なる機序によって作用してＨＣＶの処置を達成する１種または複数種の剤と組み合わせて使用され得る。併用療法に有用なクラスの剤には、これらに限定されないが、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂタンパク質阻害剤、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、シクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｌｉｎ）阻害剤、トール様受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質の阻害剤、干渉ＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ＨＣＶ配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）阻害剤、チアゾリド、ヌクレオシド類似体（リバビリンおよび関連する化合物など）、インターフェロンおよび他の免疫調節剤、イノシン５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、ならびに他のＮＳ５Ａタンパク質阻害剤が含まれる。任意の他の機序によってＨＣＶ複製を阻害するように作用する剤をまた、本化合物と組み合わせて使用し得る。

【0205】

併用療法において使用し得るＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、Ｉｎｃｉｖｅｋ（登録商標）（テラプレビル、ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、シメプレビル（ＴＭＣ−４３５）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、バニプレビル（ＭＫ−７００９）、ダノプレビル（ＩＴＭＮ−１９１、Ｒ−７２２７）、ＢＩ−２０１３３５、ＡＢＴ−４５０／ｒ、アスナプレビル（ＢＭＳ−６５００３２）、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ソバプレビル（ＡＣＨ−１６２５）、ＡＣＨ−２６８４、ＢＭＳ−６０５３３９、ＶＸ−９８５、ＰＨＸ−１７６６、ＢＭＳ−７９１３２５、ＩＤＸ−３２０、およびＭＫ−５１７２が含まれる。

【0206】

ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤の例には、これらに限定されないが、メリシタビン（ＲＧ７１２８）、ＩＤＸ−１８４、ソホスブビル（ＧＳ−７９７７、ＰＳＩ−７９７７）、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−９３８、ＢＭＳ−９８６０９４（ＩＮＸ−１８９、ＩＮＸ−０８１８９）、ＲＧ７３４８、ＭＫ−０６０８、ＴＭＣ−６４９１２８、ＨＣＶ−７９６、およびＡＬＳ−２２００（ＶＸ−１３５）が含まれ、一方、非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤には、これらに限定されないが、フィリブビル（ＰＦ−８６８５５４０）、テゴブビル（ＧＳ−９１９０）、ＶＸ−２２２、ＶＸ−７５９、セトロブビル（ＡＮＡ−５９８）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＩ−２０７１２７、ＢＭＳ−７９１３２５、ＭＫ−３２８１、ＩＤＸ−３７、ＢＭＳ−８２４３９３、ＴＭＣ−６４７０５５が含まれる。

【0207】

抗ウイルス性、抗増殖性または免疫調節性作用を有する、α、β、ω、およびγインターフェロンを含めた多種多様のインターフェロンおよびペグ化インターフェロンを、本化合物と組み合わせることができる。代表例には、これらに限定されないが、Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（インターフェロン−α２ｂ）、Ａｃｔｉｍｍｕｎｅ（登録商標）（インターフェロン−γ−１ｂ）、Ａｌｆｅｒｏｎ Ｎ、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（登録商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（インターフェロンα−２ａ）ＰｅｇＩｎｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロン−α２ｂ）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ａ）、Ａｌｆａｎａｔｉｖｅ（インターフェロンα）、Ｚａｌｂｉｎ（商標）（アルブインターフェロンα−２ｂ）、Ｉｎｆｅｒｇｏｎ（登録商標）（インターフェロンアルファコン−１）、Ｏｍｅｇａ ＤＵＲＯＳ（登録商標）（ωインターフェロン）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）（インターフェロンα）、ＰＥＧ−ｒＩＬ−２９（ペグ化インターフェロンλ）、およびＲｅｂｉｆ（登録商標）（インターフェロンβ−１ａ）が含まれる。

【0208】

ヌクレオシド類似体抗ウイルス剤には、これらに限定されないが、リバビリン（Ｃｏｐｅｇｕｓ（登録商標）、Ｒｅｂｅｔｏｌ（登録商標）、Ｖｉｒａｚｏｌｅ（登録商標））およびＶｉｒａｍｉｄｉｎｅ（タリバビリン）が含まれる。インターフェロンおよびリバビリンはまた、例えば、これらに限定されないが、Ｒｅｂｅｔｒｏｎ（登録商標）（インターフェロンα−２ｂ／リバビリン）およびＰｅｇｅｔｒｏｎ（登録商標）（ペグインターフェロンα−２ｂ／リバビリン）を含むキットの形態で提供される。

【0209】

他の機序によって作用する有用な化合物には、これらに限定されないが、シクロフィリン阻害剤、例えば、ＤＥＢ−０２５、ＳＣＹ−６３５、ＮＩＭ−８１１、ならびにシクロスポリンおよび誘導体；トール様受容体アゴニスト、例えば、レシキモド、ＩＭＯ−２１２５、およびＡＮＡ−７７３、ＨＣＶウイルス侵入阻害剤、例えば、ｃｉｖａｃｉｒ、チアゾリド、例えば、ニタゾキサニド、ならびに広域ウイルス阻害剤、例えば、イノシン−５’−モノホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）阻害剤が含まれる。

【0210】

さらに、本発明の化合物は、ＮＳ５Ａ阻害剤、例えば、ダクラタスビル（ＢＭＳ−７９００５２）、ＡＺＤ−７２９５、ＰＰＩ−４６１、ＰＰＩ−１３０１、ＧＳ−５８８５、ＧＳＫ２３３６８０５、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−２９２８、ＡＣＨ−３１０２、ＥＤＰ−２３９、ＩＤＸ−７１９、ＭＫ−８７４２、またはＰＰＩ−６６８と組み合わせてもよい。

【0211】

したがって、別の態様において、本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス感染の処置において使用するための療法の組合せを提供し、組合せは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む。例えば、本発明は、本発明の化合物と、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドおよび非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、インターフェロンおよびペグ化インターフェロン、シクロフィリン阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ａ阻害剤、ならびにリバビリンおよび関連するヌクレオシド類似体から選択される１種または複数種の剤とを含む組合せを提供する。したがって、また提供するのは、本発明の化合物と、ＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤とを含む薬学的組成物である。

【0212】

さらに、方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＨＣＶを処置するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。

【0213】

別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物およびＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するのに有用な１種または複数種の他の治療剤を投与することを含む。

【0214】

例えば、１つの方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、およびリバビリンを投与することを含む。

【0215】

別の例示的な方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、インターフェロンまたはペグ化インターフェロン、リバビリン、およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤を投与することを含む。

【0216】

さらに別の方法の態様において、本発明は、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルス感染を処置する方法を提供し、この方法は、哺乳動物に、本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびリバビリンを投与することを含む。

【0217】

他の方法の態様において有用な、さらに他のすべての経口用併用療法は、例えば、本発明の化合物およびＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；本発明の化合物およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤、およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリン；本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、およびＨＣＶ ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤；ならびに本発明の化合物、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂ非ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤およびリバビリンを含む。

【0218】

別の方法の態様において、本発明は、上記のような他の剤と組み合わせて本発明の化合物を使用する、哺乳動物においてＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法を提供する。

【0219】

併用療法において使用するとき、剤は、上記で開示したように、単一の薬学的組成物に製剤してもよく、または剤は、同じもしくは異なる投与経路によって同時にもしくは別々の時に投与される別々の組成物において提供されてもよい。別々に投与されるとき、剤は、所望の治療効果を提供するために、十分に時間的に近接して投与される。このような組成物は、別々にパッケージされ得るか、またはキットとして一緒にパッケージされ得る。キットにおける２種以上の治療剤は、同じ投与経路によって、または異なる投与経路によって投与し得る。

【0220】

最後に、本発明の化合物はまた、例えば、新規ＨＣＶ ＮＳ５Ａタンパク質阻害剤を発見するための、またはＨＣＶ複製の機序を明らかにするための研究ツールとして有用であり得る。

【0221】

本発明の化合物は、下記の実施例において記載するように、ＨＣＶレプリコンアッセイにおいてＨＣＶ複製の強力な阻害剤であることが示されてきた。

【実施例】

【0222】

下記の合成例および生物学的例を、本発明を例示するために提示するが、少しも本発明の範囲を限定するものとは解釈されるべきでない。下記の実施例において、下記の略語は、他に示さない限り下記の意味を有する。下記で定義されていない略語は、これらの一般に認められた意味を有する。
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ＝１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マーチンペルヨージナン）
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣＴＵ＝２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ｍｉｎ＝分
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２＝ジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４＝テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＲＴ＝室温
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ビス（ピナコラト）ジボロン＝４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］。

【0223】

試薬および溶媒は、商業的供給業者（Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｓｉｇｍａなど）から購入し、それ以上精製することなく使用した。他に断らない限り、反応を窒素雰囲気下にて行った。反応混合物の進行を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、分析的高速液体クロマトグラフィー（分析的ＨＰＬＣ）、および質量分析法によってモニターした。反応混合物を、各反応において具体的に記載する通りに後処理した。一般に、これらは、抽出および他の精製方法、例えば、温度依存性および溶媒依存性結晶化、ならびに沈殿によって精製した。さらに、反応混合物を、典型的にはＣ１８またはＢＤＳカラムパッキングおよび従来の溶離液を使用して、通例通りに分取ＨＰＬＣによって精製した。典型的な分取ＨＰＬＣ条件を下に記載する。

【0224】

反応生成物の特性決定は、質量分析法および^１Ｈ−ＮＭＲ分光測定によって通例通りに行った。ＮＭＲ分析については、試料を重水素化溶媒（ＣＤ_３ＯＤ、ＣＤＣｌ_３、またはｄ_６−ＤＭＳＯなど）に溶解させ、^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、標準的観察条件下でＶａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ２０００機器（４００ＭＨｚ）で得た。化合物の質量分析による同定を、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）モデルＡＰＩ１５０ＥＸ機器またはＡｇｉｌｅｎｔ（Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）モデル１２００ＬＣ／ＭＳＤ機器でエレクトロスプレーイオン化法（ＥＳＭＳ）によって行った。

【0225】

一般分取ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｃ１８、５μｍ、２１．２×１５０ｍｍまたはＣ１８、５μｍ、２１×２５０またはＣ１４、２１×１５０
カラム温度：室温
流量：２０．０ｍＬ／分
移動相：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡ
Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ
注入量：（１００〜１５００μＬ）
検出器波長：２１４ｎｍ。

【0226】

粗化合物を、約５０ｍｇ／ｍＬで１：１の水：酢酸に溶解させた。２．１×５０ｍｍのＣ１８カラムを使用した４分の分析スケールの試験操作を行い、それに続いて分析スケールの試験操作のＢ％保持に基づいた勾配を伴う、１００μＬの注入を使用した１５分または２０分の分取スケールの操作を行った。正確な勾配は、試料に依存した。僅差の不純物を有する試料を、最良の分離のために２１×２５０ｍｍのＣ１８カラムおよび／または２１×１５０ｍｍのＣ１４カラムでチェックした。所望の生成物を含有する画分を、質量分光測定分析によって同定した。

【0227】

超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）条件
機器 Ｔｈａｒ８０
カラム： ＡＤ５μｍ ３０×２５０ｍｍ
カラム温度： ３８℃
ノズル圧力： １００バール
ノズル温度： ６０℃
エバポレーター温度： ２０℃
トリマー温度 ２５℃
注入量： （１００〜１５００μＬ）
検出器波長： ２２０ｎｍ。

【0228】

調製１：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール

【0229】

【化31】

【0230】

（ａ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸メチルエステル
塩化チオニル（４７ｇ、３９３ｍｍｏｌ）を、無水メタノール（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−カルボン酸（４０ｇ、０．３１ｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて滴下で添加した。反応を一晩進行させ、濃縮し、表題中間体（５０ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ （ｐｐｍ） ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１（ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２２ （ｍ， １Ｈ）。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（１ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６８．８ｇ）および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７４．２ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、１ＭのＨＣｌ（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体を得た（４５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ） ４．４４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３〜３．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５〜２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．３５〜１．４４ （ｍ， ９Ｈ）。
（ｃ）（Ｓ）−４−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（４５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（７７．６ｇ、０．３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２０ｇ、４６％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ） ４．７２（ｍ， １Ｈ）， ３．８７〜３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８〜２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．４２ （ｓ， ９Ｈ）。
（ｄ）（Ｓ）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
１Ｍのヘキサメチルジシラザンナトリウム（４１．１ｍＬ、４１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、乾燥ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１０ｇ、４１．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃にて、Ｎ_２下で加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌し、次いでＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（１５．４ｇ、４３．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下で添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をＮａＨＣＯ_３（水性）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３．５ｇ、２３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ） ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ５．００〜５．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４〜４．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２〜１．４７ （ｍ， ９Ｈ）。
（ｅ）（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−メチルエステル
前のステップの生成物（３．５ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（１．１２ｇ、１８．６６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．３３ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ、２Ｍ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１．０８ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で２時間加熱還流させ、室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．４ｇ、６２％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ） ５．２８〜５．３５（ｍ， １Ｈ）， ４．８６〜４．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２〜４．１５（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， １．４０〜１．４６ （ｍ， ９Ｈ）。
（ｆ）（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１．４ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（２：１、３０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（７３０ｍｇ、１７．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。混合物を、窒素下で、室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ２に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（１．３ｇ）を得た。
（ｇ）（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１．３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（３０ｍＬ）溶液に、ジエチルアミン（２．２２ｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（２．３８ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ：水（１：１、１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（２．４ｇ）を得た。
（ｈ）（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（２．４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）溶液に酢酸アンモニウム（８．７２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下で一晩加熱還流させ、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させた。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．４ｇ、６１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１９Ｈ_２２ＢｒＮ_３Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４０４．０９、４０６．０９、実測値４０４．１、４０６．１。
（ｉ）４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．４ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の冷却（０℃）溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、表題中間体（１ｇ）を得た。ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１４ＢｒＮ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３０４．０４、３０６．０４、実測値３０４．０、３０６．０。

【0231】

調製２：（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸

【0232】

【化32】

【0233】

メチルクロロホルメート（１４．５ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）を、水（２００ｍＬ）中の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２０．０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）、ＮａＯＨ（６．８０ｇ、０．１７１ｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１８．１ｇ、０．１７１ｍｏｌ）の冷却した（０〜６℃）混合物に、１５分にわたり加えた。冷却槽を除去し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。濃ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）を反応混合物に加えて、ｐＨを約１に調節した。固体が形成され、混合物を９０分間撹拌した。混合物を濾過し、固体を４０℃にて一晩減圧下で乾燥させ、表題中間体（２７．８ｇ、９３％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ４．８７ （ｂｒ． ｓ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４９， １ Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２５−２．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７， ３ Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８７， ３ Ｈ）。

【0234】

調製３：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0235】

【化33】

【0236】

４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（Ｓ）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１０ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３４ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（７６１ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．６５ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）［移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ相：メタノール＋０．０５％ジエチルアミン；流量：８０ｍＬ／分］によって精製し、表題中間体（７５０ｍｇ、４５％収率）を得た。ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２５ＢｒＮ_４Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６１．１１、４６３．１１、実測値４６１．１。

【0237】

調製４：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0238】

【化34】

【0239】

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（５２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（４３０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（９２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で９０℃にて一晩加熱し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた材料を、同じプロセスで１．６２ｍｍｏｌスケールで調製した別個のバッチの生成物と合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（７５０ｍｇ、５４％収率）を得た。ｍ／ｚ）：Ｃ_２７Ｈ_３７ＢＮ_４Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５０９．２９、実測値５０９．４。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ（ｐｐｍ） ７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）。

【0240】

調製５：４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール

【0241】

【化35】

【0242】

調製１のステップ（ｅ）において、メチルボロン酸の代わりにシクロプロピルボロン酸を使用して、調製１のステップ（ｅ）から（ｉ）のプロセスに従い、表題中間体を調製した。ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１６ＢｒＮ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３０．０５、３３２．０５、実測値３３０．０、３３２．１。

【0243】

調製６：（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0244】

【化36】

【0245】

４−（４−ブロモ−フェニル）−２−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール（１．８ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５２ｇ、２７．２５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１．１４ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．４９ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた材料を同じプロセスで、０．６１ｍｍｏｌスケールで調製した別個のバッチの生成物と合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の生成物を得て、これをＳＦＣ分離によって精製し、表題中間体（８００ｍｇ、３０％収率）を得た。ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８７．１３、４８９．１２、実測値４８７．１。

【0246】

調製７：［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0247】

【化37】

【0248】

（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（８００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３２２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下で９０℃にて一晩加熱し、濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。このように得られた材料を、同じプロセスで１．０３ｍｍｏｌスケールで調製した別個のバッチの生成物と合わせ、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．１ｇ、７７％収率）を得た。ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_３９ＢＮ_４Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３５．３０、実測値５３５．３。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ（ｐｐｍ） ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｓ， １Ｈ）， ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）， ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）。

【0249】

調製８：（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0250】

【化38】

【0251】

（ａ）４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン
ＡＣＮ（６０ｍＬ）中の４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（４０ｍＬ）溶液をゆっくりと加えた。反応混合物を６０℃にて一晩加熱し、酢酸エチル（ａｃｔｅｔａｔｅ）／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、１００％のヘキサンから１０％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製し、所望の生成物を橙色がかった油（１．４ｇ、６４％収率）として得た。
（ｂ）Ｎ−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニル）−６−フルオロ−ニコチンアミド
前のステップの生成物（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２−フルオロピリジン−５−カルボニルクロリド（０．６６ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、２０滴のＤＭＡを加えた。反応混合物を濃縮し、黄色がかった固体（２ｇ）を形成させた。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１３Ｈ_６ＢｒＣｌＦ_４Ｎ_２Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１２．９２、４１４．９２、実測値４１３、４１５。
（ｃ）（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８４ｍＬ、４．８３ｍｍｏｌ；）およびＤＭＳＯ（０．８６ｍＬ、１２．０８ｍｍｏｌ）の混合物中の前のステップの生成物（９９９ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の反応混合物に、（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃にて一晩加熱し、酢酸エチル／水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。色の濃い油状物を少量のＤＣＭに溶解させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇカラム、０〜４０％の酢酸エチル：ヘキサン）によって精製し、表題中間体を白色の固体として生成した（９１６ｍｇ、６４％収率）。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２５ＢｒＣｌＦ_３Ｎ_４Ｏ_４の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５９３．０７、５９５．０７、実測値５９５．４。

【0252】

調製９：（Ｒ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン

【0253】

【化39】

【0254】

（ａ）（２Ｒ，５Ｒ）−２−［（クロロメチル−ジメチル−シラニル）−メチル］−５−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジン
（Ｒ）−２−イソプロピル−３，６−ジメトキシ−２，５−ジヒドロ−ピラジン（７．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）、ビス（クロロメチル）ジメチルシラン（６．０ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチル−リチウム（２０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を−６５〜−７５℃にて滴下で添加した。混合物を室温まで一晩徐々に温めた。塩化アンモニウム溶液を０℃にて加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の２％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（５ｇ、４４％収率）を透明な油状物として得た^１Ｈ ＮＭＲ： （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ）： ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２（ｍ， ６Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０（ｍ， １Ｈ）， １．４５（ｍ， １Ｈ）， １．０８（ｍ， ４Ｈ）， ０．７５（ｍ， ３Ｈ）， ０．２６（ｓ， ６Ｈ）。
（ｂ）（Ｒ）−２−アミノ−３−（クロロメチル−ジメチル−シラニル）−プロピオン酸メチルエステル
前のステップの生成物（２．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ溶液（７．０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（１．３ｇ）を黄色の油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_７Ｈ_１６ＣｌＮＯ_２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２１０．０６、実測値２１０．１。
（ｃ）（Ｓ）−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−５−カルボン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（１．３ｇ、８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ：ＴＨＦ（１：１、１００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、表題中間体を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_７Ｈ_１５ＮＯ_２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１７４．０９、実測値１７４．１。
（ｄ）（Ｓ）−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−メチルエステル
前のステップの生成物の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２．０ｇ）を透明な油状物として得た。
（ｅ）（Ｒ）−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１，５−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（２．０ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．６ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：水（１：１、５０ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌し、１ＮのＨＣｌでｐＨ３〜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題中間体（１．６ｇ）を透明な油状物として得た。
（ｆ）（Ｒ）−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１，５−ジカルボン酸５−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモ−フェニル）−エタノン（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、表題中間体（２．５ｇ、５３％収率）を黄色の油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮＯ_３Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋の計算値３５６．０２、実測値３５６．１。
（ｇ）（Ｒ）−５−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（２．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１０ｇ、０．１３ｍｏｌ）の混合物を１１０〜１３０℃にて一晩撹拌し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中の８．５％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（４００ｍｇ、１７％収率）を茶色の油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１９Ｈ_２６ＢｒＮ_３Ｏ_２Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋の計算値４３６．１０、４３８．１０、実測値４３８．０。^１Ｈ ＮＭＲ （ＭｅＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ）： ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９（ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２６ （ｍ， １Ｈ）， ０．２６ （ｍ， ６Ｈ）。
（ｈ）（Ｒ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン
前のステップの生成物（４００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（３５０ｍｇ）を緑色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_１８ＢｒＮ_３Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３６．０５、実測値３３６．０。

【0255】

調製１０：（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0256】

【化40】

【0257】

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン（３５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ、調製９）、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（１７０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（７００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３００ｍｇ、６６％収率）をむぎわら色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２９ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９３．１２、実測値４９３．１。

【0258】

調製１１：［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−５−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0259】

【化41】

【0260】

ジオキサン（１００ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、調製１０）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（２００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、数回、真空下で脱気して窒素でパージした。混合物を１００℃にて一晩撹拌し、濃縮し、粗生成物を水で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体および対応するボロン酸の混合物（１３０ｍｇ、４０％収率）を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２７Ｈ_４１ＢＮ_４Ｏ_５Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５４１．２９、実測値５４１．３。ボロン酸：（ｍ／ｚ）Ｃ_２１Ｈ_３１ＢＮ_４Ｏ_５Ｓｉの：［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４５９．２２、実測値４５９．２。

【0261】

調製１２：７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール

【0262】

【化42】

【0263】

（ａ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（２−アミノ−６−ブロモ−ナフタレン−１−イルカルバモイル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ブロモ−ナフタレン−１，２−ジアミン（２．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．２９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（４．８４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（１．６ｇ）を得た。
（ｂ）（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
前のステップの生成物（１．６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を窒素下、６０℃に１時間加熱し、１ＮのＮａＯＨでｐＨを８〜１０に調節し、ＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（１．５ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２１Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４３０．１１、４３２．１１、実測値４３２．１。
（ｃ）７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
前のステップの生成物（１．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）でｐＨを約１０に調節し、ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（１．１ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１６ＢｒＮ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３０．０５、３３２．０５、実測値３３０．２、３３２．１。

【0264】

調製１３：（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0265】

【化43】

【0266】

（ａ）｛（Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール（１．０５ｇ、３．２ｍｍｏｌ；調製１２）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（６７２ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１．８２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：石油エーテル）によって精製し、表題中間体（１．２ｇ）を得た（ｍ／ｚ）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＢｒＮ_４Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４８７．１３、４８９．１２、実測値４８９．２。
（ｂ）（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１．１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）溶液に、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８３８ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（６４６ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を窒素下、室温で加えた。反応混合物を９０℃にて一晩を撹拌し、ＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（４５０ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２９Ｈ_３９ＢＮ_４Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５３５．３０、実測値５３５．３。^１Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ （ｐｐｍ） ０．６４〜０．８６（ｍ， ６Ｈ）， １．０９（ｓ， ３Ｈ）， １．３１（ｓ， １２Ｈ）， １．８５〜１．９０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０〜２．３８（ｍ， １Ｈ）， ２．５１（ｓ， １Ｈ）， ３．３１〜３．３３（ｍ， １Ｈ）， ３．５１（ｓ， ３Ｈ）， ４．０１〜４．０７（ｍ， １Ｈ）， ４．１１〜４．１６（ｍ， １Ｈ）， ５．０９〜５．１０（ｍ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６０〜７．７９（ｍ， ３Ｈ）， ８．２３〜８．３７（ｍ， ２Ｈ）， １２．５〜１３．５５（ｄ， １Ｈ）。

【0267】

調製１４：４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル

【0268】

【化44】

【0269】

４−アミノ−３−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５０４．１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、メタノール（７．６ｍＬ）、および１，４−ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（５．７ｍＬ）の混合物を週末にかけて室温で撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）と共に蒸発させ、真空下で乾燥させ、茶色がかった固体を得た。固体をアセトニトリル（２３ｍＬ）および水（２．３ｍＬ）の混合物に溶解させた。臭化銅（ＩＩ）（５９５ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３９ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを７０℃にて１．５時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム（２×１５ｍＬ）、ブライン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油状物を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。所望の画分を合わせ、濃縮することによって、表題中間体（２８１ｍｇ、４１％収率）を黄色がかった油状物として得た。

【0270】

調製１５：４’−｛２−［（Ｓ）−４−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸

【0271】

【化45】

【0272】

４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１２４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ；調製７）および炭酸カリウム（２３３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の混合物に室温でトルエン（０．９２ｍＬ）を加え、続いて水（０．４７ｍＬ）を加えた。このように得られた混合物を脱気し、窒素でフラッシュし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１８．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。反応混合物をキャップし、一晩１００℃で維持し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった油状物を得て、これをメタノール（３．８ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合物に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（９５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で６５℃にて１時間処理した。反応混合物を濃縮し、酢酸：水（１：１、６ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥し、表題中間体のＴＦＡ塩（１４０ｍｇ、５１％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１３．２２、実測値６１３．６。

【0273】

調製１６：（Ｒ）−４−（５−カルボキシ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0274】

【化46】

【0275】

テトラヒドロフラン（１．７５Ｌ）中の６−フルオロニコチン酸（１５０ｇ、１．０６３ｍｏｌ）および（Ｒ）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３４．２ｇ、１．１６９ｍｏｌ）の混合物を−４０℃に冷却し、次いで温度を−２０℃より低く維持しながら、テトラヒドロフラン中２Ｍの塩化イソプロピルマグネシウム（１．１９６Ｌ、２．３９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、室温で４時間撹拌し、次いで１ＮのＨＣｌ（１．７５Ｌ）および水（１．１７５Ｌ）を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した（４Ｌ）。有機相を蒸発させて、粗固体（５３４ｇ）を得た。粗固体に、アセトン（２Ｌ）および水（２００ｍＬ）を加えた。このように得られた反応混合物を５０℃に加熱し、次いで水（２．８Ｌ）をゆっくりと加えた。より小さなスケールでの以前の操作に由来する種晶を約１Ｌの水の後に加えた。反応混合物を２０℃に、３時間にわたり冷却し、２０℃にて一晩撹拌し、濾過した。固体を２：３のアセトン：水（２ｘ５００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物（３２９ｇ、９６％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＨＰＬＣ法Ａ：保持時間９．７３分。

【0276】

調製１７：４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸

【0277】

【化47】

【0278】

（ａ）４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル
トルエン（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の、（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ；調製１３）、４−ブロモ−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２０．５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃にて一晩撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄した（２×５ｍＬ）。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（２８４ｍｇ、９７％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_３２Ｈ_３２Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６２７．２４、実測値６２７．３。
（ｂ）４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸
前のステップの生成物のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、水（２ｍＬ）中の水酸化リチウム（１１２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）と共に６５℃にて２時間撹拌し、濃縮し、酢酸：水（１：１、５ｍＬ）に溶解させ、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題中間体のＴＦＡ塩（２７３ｍｇ、８０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_３１Ｈ_３１Ｆ_３Ｎ_４Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値６１３．２２、実測値６１３．２。

【0279】

調製１８：（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸

【0280】

【化48】

【0281】

すべての固体が溶解するまで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２．３２ｍＬ、１２５．６ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）−アミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（１ｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。クロロギ酸メチル（０．９７ｍＬ、１２．５６ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を１時間撹拌し、１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを１に調節した。反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出し、有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、一晩真空下で乾燥させて、表題中間体（１．３６ｇ、９９％収率）を白色の、粘着性固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_９Ｈ_１５ＮＯ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２１８．１０、実測値２１８．３。

【0282】

調製１９：（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0283】

【化49】

【0284】

（ａ）（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸
（Ｓ）−２−アミノ−ヘキサン二酸（５０ｇ、３１０．２５ｍｍｏｌ）、酢酸（１００ｍＬ）、および水（４００ｍＬ）水の混合物を３時間還流させた。変化していない開始アミノ酸を濾別し（２４ｇ）、濾液を蒸発させ、温水（５０ｍＬ）に溶解させ、次いで冷却した。結晶性の沈殿物が形成され、これを濾過し、表題中間体（２０ｇ、４５％収率）を得た。
（ｂ）（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
乾燥エタノール（２００ｍＬ）中の前のステップの生成物（８．４ｇ、５８．６８ｍｏｌ）の混合物に塩化チオニル（６９．８１ｇ、５８６．８ｍｏｌ）をゆっくりと０℃にて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題中間体（６ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_８Ｈ_１３ＮＯ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値１７２．０９、実測値１７２．１。
（ｃ）（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
乾燥ＡＣＮ（１００ｍＬ）中の（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（１２ｇ、７０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−ジメチルアミノピリジン（２５．６９ｇ、２１０．３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３０．６ｇ、１４０．２０ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１３ｇ、６８％収率）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ（ｐｐｍ） ４．７０−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６−４．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６３−２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１２ （ｍ， １Ｈ ）， ２．０８−１．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７０ （ ｍ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， ９Ｈ）， １．３０−１．２５ （ｍ， ３Ｈ）。
（ｄ）（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の前のステップの生成物（５ｇ、１８．４３ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（２１ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２１ｍＬ）を−７８℃にて加えた。１時間後、メチルトリフルオロメタンスルホネート（３．６３ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）を滴下で添加し、反応混合物を−７８℃にて２．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加え、室温に温めた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：３のＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出）によって精製し、表題中間体（３．８ｇ、７２％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５の［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋の計算値１８６．１６、実測値１８６．１。
（ｅ）（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル
（Ｓ）−５−メチル−６−オキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１０ｇ、３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体（４９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで４０℃にて３時間撹拌した。メタノールを加え、反応混合物を濃縮し、１ＭのＨＣｌで洗浄し、ＥｔＯＡｃ／水で抽出し、油層を得て、これを乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２ｇ、２１％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_２５ＮＯ_４の［Ｍ−１００＋Ｈ］^＋の計算値１７２．１８、実測値１７２．２。
（ｆ）（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の、（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル２−エチルエステル（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６５０ｍｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残渣を得て、これをＥｔＯＡｃ／水で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を得て、これを乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。

【0285】

調製２０：（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0286】

【化50】

【0287】

（ａ）（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．８ｇ、７．４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２．４７ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．８７ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（３：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．５ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２６ＢｒＮＯ_５の［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］^＋の計算値３４０．１０、３４２．１０、実測値３４０．１、３４２．１。
（ｂ）（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−メチル−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（８．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で抽出し、油層を得て、これを乾燥させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、生成物（１．３ｇ）を得て、これを超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製し［移動相Ａ：超臨界ＣＯ_２、Ｂ相：エタノール＋０．０５％ＮＨ_４ＯＨ；Ａ：Ｂは７０：３０；流量６０ｍＬ／分）、表題中間体（０．４ｇ、２０％収率）およびｔｒａｎｓ異性体（０．２６ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， （ＣＤ_３）_２ＣＯ）： δ（ｐｐｍ） （ｄ， ３Ｈ， Ｊ＝２．４ Ｈｚ）， １．４４ （ｓ， ９Ｈ）， １．５０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７０−１．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４０−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０−４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ （ｓ， １ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， ２ Ｈ， Ｊ＝２ Ｈｚ）
（ｃ）（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン
前のステップの生成物（４００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮し、表題中間体（３００ｍｇ）を得た。
（ｄ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−酪酸（２１９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４７５ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（４８５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、薄層クロマトグラフィー（１：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（５５０ｍｇ、９２％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２２Ｈ_２８ＢｒＮ_４Ｏ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４７６．１３、４７８．１３、実測値４７８．７。

【0288】

調製２１：［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0289】

【化51】

【0290】

ジオキサン（２０ｍＬ）中の（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（８５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（４５２ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３５０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１７０ｍｇ）の混合物を３時間撹拌しながら還流させた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１：１石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（２２０ｍｇ、２４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２８Ｈ_４０ＢＮ_４Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２４．３１、実測値５２５。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３： δ（ｐｐｍ） ０．７０−０９０ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７−１．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．２８ （ｓ， ４Ｈ）， １．３０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．２０ （ｄ， １ Ｈ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ＝１２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４５−７．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０−７．７８ （ｍ， ３Ｈ）。

【0291】

調製２２：（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0292】

【化52】

【0293】

（ａ）（１Ｓ，３Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−３−カルボン酸エチルエステル
トルエン（５００ｍＬ）に溶解させた（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミン（５９ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸ナトリウム（１７３ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、続いてオキソ酢酸エチルエステル（１３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、トルエン中５０％）を滴下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、（（Ｒ）−１−フェニル−エチルイミノ）−酢酸エチルエステルを得て、これをＤＭＦ（３００ｍＬ）に室温で溶解させた。ＴＦＡ（５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下で添加し、続いて１０分後、シクロペンタ−１，３−ジエン（６５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および水（０．２５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯ_３の１０％水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。溶液を固体Ｎａ_２ＣＯ_３でｐＨ８に調節し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（３０：１〜１５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３５ｇ、２６％収率）を無色の油状物として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２７２．１６、実測値２７２．２。
（ｂ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル
ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の、前のステップの生成物（６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（０．６ｇ）の混合物を、室温で一晩、Ｈ_２（３０ｐｓｉ）下で撹拌した。混合物を濾過し、１ｍＬの濃ＨＣｌを濾液に加えた。溶液を真空下で濃縮して、表題中間体（６ｇ、１００％）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１７Ｈ_２３ＮＯ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値２７４．１７、実測値２７４．２。
（ｃ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノール（５０ｍＬ）中の、前のステップの生成物（１ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２／Ｃ（１００ｍｇ、１％Ｈ_２Ｏ）の混合物を４０℃にて一晩、水素（５０ｐｓｉ）下で撹拌し、濾過し、真空下で濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸エチルエステル（０．６ｇ、１００％）を、薄黄色の固体として得て、これを濃ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）と混合した。反応混合物を真空下で濃縮し、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−３−カルボン酸（０．５ｇ）を薄黄色の固体として得た。

【0294】

薄黄色の固体（０．５ｇ）、ＮａＯＨ（０．４４ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を滴下で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＨＦを減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。溶液をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。水層を３ＭのＨＣｌでｐＨ５に調節し、凍結乾燥した。固体を１：８のメタノール：ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮して、表題中間体（２２０ｍｇ）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１２Ｈ_１９ＮＯ_４の［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋の計算値１８６．０７、実測値１８６．１。
（ｄ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸３−［２−（４−ブロモ−フェニル）−２−オキソ−エチル］エステル２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ（５００ｍＬ）中の、化合物（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（３．８０ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２．１５ｇ、３７．３０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、固体をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１〜５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（３ｇ、４５％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮＯ_５の［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］^＋の計算値３８２．０２、３８４．０２、実測値３８１．９。
（ｅ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（５００ｍＬ）中の、前のステップの生成物（３ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（４．２９ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃にて一晩撹拌し、真空下で濃縮し、ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２０：１〜５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（１．６ｇ、６９％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２０Ｈ_２４ＢｒＮ_３Ｏ_２の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４１８．１１、４２０．１１、実測値４１８．１。
（ｆ）（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−｛５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、前のステップの生成物（１．５０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１５０ｍｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０６ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃にて３時間窒素下で撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０：１〜５：１の石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題中間体（５００ｍｇ、４４％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２６Ｈ_３６ＢＮ_３Ｏ_４の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４６６．２８、実測値４６６．４^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＨ_３ＯＤ）： δ（ｐｐｍ） １．１８ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２３ （ｓ， ２ Ｈ）， １．２５ （ｓ， ４ Ｈ）， １．３４ （ｓ， ９ Ｈ）， １．３６ − １．４１ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．６５ − １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．７９ − １．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．５５ − ２．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．２２ − ４．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ＝１２．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ＝１２．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６ − ７．８４ （ｍ， ４ Ｈ）。

【0295】

調製２３：［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル

【0296】

【化53】

【0297】

（ａ）７−ブロモ−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−ピロリジン−２−イル）−３Ｈナフト［１，２−ｄ］イミダゾール
（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、および１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を５０℃にて１時間加熱し、濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、ＥｔＯＡｃと共に蒸発させ（２×）、表題中間体のＨＣｌ塩を黄色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１６Ｈ_１６ＢｒＮ_３の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値３３０．０５、３３２．０５、実測値３３１．９。
（ｂ）［（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−（７−ブロモ−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−メチル−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの黄色の固体をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた、（Ｓ）−メトキシカルボニルアミノ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸（１８９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、水（３００ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、表題中間体（３４４ｍｇ、９０％収率）を淡い色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_２５Ｈ_２９ＢｒＮ_４Ｏ_４の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値５２９．１４、５３１．１４、実測値５２９．１。
（ｃ）［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（３４４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（９６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）と混合した。このように得られた懸濁液に窒素を注入してから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃にて一晩加熱し、室温に冷却し、セライト（登録商標）上にシリカゲルを積み重ねたパッドを通して濾過した。パッドをＥｔＯＡｃ（１８０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮することによって、黒色の油状物を得て、これを、ＤＣＭを用いて１２ｇのゴールドシリカゲルの使い捨てカラムに充填した（０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）。所望の画分を合わせ、濃縮し、表題中間体（２５６ｍｇ）を黄色がかった泡として得た。（ｍ／ｚ）：対応するボロン酸Ｃ_２５Ｈ_３１ＢＮ_４Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値４９５．２３１、実測値４９５．０。

【0298】

調製２４：（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル

【0299】

【化54】

【0300】

（ｂ）（Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン
（Ｓ）−６−オキソピペリジン−２−カルボン酸（１７ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（８７ｍＬ、１．２ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、同様の調製による生成物と合わせ、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、粗製の（Ｓ）−メチル６−オキソピペリジン−２−カルボキシレートを得た（３６．５ｇ）。

【0301】

前のステップの生成物（１８．５ｇ、１１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に、室温で３０分にわたり水素化ホウ素ナトリウム（６．７ｇ、１７６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸（１７ｍＬ）を加えた。溶液を濃縮し、残渣を同様の調製による生成物と合わせ、ＤＣＭに溶解させ、炭酸水素カリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、表題中間体（３０ｇ）を得た。
（ｃ）（Ｓ）−６−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）ピペリジン−２−オン
ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の前のステップの生成物（３０ｇ、２３２．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（９０ｇ、６９６．６ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（２．８４ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）、および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（９５．７ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中５０〜１００％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（５ｇ）を得た。
（ｄ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−オキソピペリジン−１−カルボキシレート
前のステップの生成物（２４．３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）をＢｏｃ_２Ｏ（７２．４ｇ、３３２ｍｍｏｌ）に溶解させ、４−ジメチルアミノピリジン（８１０ｍｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、一晩還流させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（２８ｇ）を得た。
（ｇ）（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
トルエン中の、前のステップの生成物（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の−５０℃に冷却した溶液に、ＴＨＦ（３６ｍｍｏｌ）中の１Ｍのリチウムトリエチルボロハイドライド（３６ｍＬ）を１５分にわたり滴下で添加し、反応混合物を−５０〜−４５℃にて２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を０℃に温めた。過酸化水素（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜２０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（１０ｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_１４Ｈ_２３ＮＯ_５の［Ｍ−１００＋Ｈ］^＋の計算値１８６．１６、実測値１８６．１。
（ｈ）（（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート
メタノール（２０ｍＬ）中の、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に温め、一晩撹拌した。トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、３つの同様の操作による生成物と合わせて、表題中間体（３．５ｇ）を得た。
（ｉ）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
（（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−６−メトキシピペリジン−１−カルボキシレート（９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１５０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の混合物を、減圧下で（５０ｍｂａｒ）１５０℃にて２時間加熱し、室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１０％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、表題中間体（７．２ｇ）を得た。
（ｊ）（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）メチル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３．６ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ジエチル亜鉛（９．０ｍＬ）の１Ｍ溶液を加え、続いてジヨードメタン（３．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を１５分にわたり加えた。反応混合物を０℃にて３０分間撹拌し、室温に温め、３時間撹拌した。反応混合物のｐＨを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％のＥｔＯＡｃで溶出）によって精製し、同様の操作による生成物と合わせて、表題中間体（４．５ｇ）を無色の粘着性の液体として得た。
（ｋ）（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前のステップの生成物（４．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温に温め、１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、水で洗浄した（３×５０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜１０％のメタノールで溶出）によって精製し、表題中間体（２．０ｇ）を得た。
（ｌ）（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
過ヨウ素酸ナトリウム（１５．５ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）の水溶液（８０ｍＬ）に、ＡＣＮ（６０ｍＬ）および四塩化炭素（６０ｍＬ）中の（１Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）−２−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−２−カルボキシレート（５．５ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（２４６ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を直ちに加え、反応混合物を室温で７５分間激しく撹拌し、水（８０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮することによって、粗生成物（４．７５ｇ）を薄いチャコール色の固体として得た。粗生成物を加熱しながらＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解させ、種晶を入れて室温で静置した。約１５分後、急速な結晶形成が観察された。約１時間後、ヘキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を一晩冷蔵し、濾過し、２：１の氷水冷却したヘキサン：ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、表題中間体（１．９ｇ）を得た（［ａ］_Ｄ＝−１３５．２）。母液から再結晶して、さらなる生成物（３００ｍｇ）を得た（［ａ］_Ｄ＝−１４２．６）。^１Ｈ ＮＭＲ： （ＤＭＳＯ−ｄ_６， ４００ ＭＨｚ） δ（ｐｐｍ） ４．１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｍ， １Ｈ）， ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．０ （ｍ， １Ｈ）。

【0302】

（実施例１）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0303】

【化55】

【0304】

（ａ）（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−４’−｛２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１．１８ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（Ｓ）−４−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、調製４）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２７ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５分間窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．５５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、９０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、色の濃い固体を生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、４０〜１００％）によって精製して、表題中間体（５１ｍｇ、３１％収率）を黄色がかった固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５０ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_７の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８９５．３４、実測値８９５．３。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９２ｍＬ）およびＨＣｌ（０．２８ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと共に蒸発させて（２×）、表題中間体の三ＨＣｌ塩（５６ｍｇ、３４％収率）を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７９５．２９、実測値７９５．３。
（ｃ）［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（９．６３μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（１．３３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７ｍｇ、６０％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５０ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８７９．３５、実測値８７９．８。

【0305】

（実施例２）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−４−（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−メチル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0306】

【化56】

【0307】

ＤＭＡ中０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（２６．５μＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５．０４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで実施例１のステップ（ｂ）の生成物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（９．６３μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（７ｍｇ、５５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４５Ｈ_５０ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８９１．３５、実測値８９１．８。

【0308】

実施例１および２の手順に従い、調製７の中間体を使用して、実施例３および４の化合物を調製した。

【0309】

（実施例３）
［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0310】

【化57】

【0311】

（０．０１１ｍｍｏｌスケール、７ｍｇ、５９％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９０５．３７、実測値９０５．８。

【0312】

（実施例４）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−４−（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−４−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0313】

【化58】

【0314】

（０．０１１ｍｍｏｌスケール、７ｍｇ、５９％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４７Ｈ_５２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９１７．３７、実測値９１７．８。

【0315】

（実施例５）
（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−４−（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0316】

【化59】

【0317】

（ａ）（Ｒ）−４−［５−（５−クロロ−４’−｛２−［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−５−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（０．６１ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）に溶解させた［［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−３，３−ジメチル−５−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（５１．６ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ；調製１１）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６．７ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（６６．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５分間窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を注入し、９０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄して、色の濃い油状物を生成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、黄色がかった固体（２３ｍｇ；２６％収率）として表題中間体を生成した（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_７Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９２７．３５、実測値９２７．４。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．４７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（０．１７ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと共に蒸発させて（２×）、表題中間体の三ＨＣｌ塩を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_３９Ｈ_４６ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_５Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８２７．３０、実測値８２７．３。
（ｃ）（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−４−（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＡ中０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸（３０．７μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させた溶液に、ＨＡＴＵ（５．８４ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで前のステップの生成物（１２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１１．２μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（５ｍｇ、３５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４５Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９２３．３６、実測値９２３．８。

【0318】

（実施例６）
［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0319】

【化60】

【0320】

実施例５のステップ（ｂ）の中間体を、２，２−ジメチルプロパニルクロリドと標準的条件下で反応させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩を得た。（０．０１３ｍｍｏｌスケール、５ｍｇ、３３％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９１１．３６、実測値９１１．８。

【0321】

（実施例７）
［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−５−｛４−［４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0322】

【化61】

【0323】

実施例５および６に類似の手順により、（（Ｓ）−１−｛（Ｒ）−５−［４−（４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−３，３−ジメチル−［１，３］アザシロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル３ＨＣｌを、２，２−ジメチルプロパニルクロリドと反応させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩を得た。（０．０１３ｍｍｏｌスケール、６．５ｍｇ、４６％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４４Ｈ_５５Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６Ｓｉの［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８７７．４０、実測値８７７．８。

【0324】

（実施例８）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［５−クロロ−４−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0325】

【化62】

【0326】

（ａ）（Ｒ）−４−［５−（２−クロロ−４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１．１９ｍＬ）および水（０．４３ｍＬ）に溶解させた（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（（Ｓ）−２−メチル−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１２８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５分間窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を注入し、９０℃にて一晩加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、色の濃い油状物を生成し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇシリカ、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（１０１ｍｇ；５９％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９２１．３６、実測値９２１．３。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（５−クロロ−４−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９３ｍＬ）およびＨＣｌ（０．２８ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと共に蒸発させて（２×）、表題中間体の三ＨＣｌ塩を生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８２１．３１、実測値８２１．３。
（ｃ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［５−クロロ−４−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１２．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（１ｍＬ）に溶解させ、次いでＤＩＰＥＡ（１１．２μＬ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、続いて２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌したままにした。反応混合物をロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９．５ｍｇ、６５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９０５．３７、実測値９０５．８。

【0327】

（実施例９）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（５−クロロ−４−｛［６−（（Ｒ）−４−シクロプロパンカルボニル−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0328】

【化63】

【0329】

実施例７のステップ（ｂ）の中間体を、ＤＭＡ中０．５Ｍのシクロプロパンカルボニルクロリドと反応させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩を得た。（０．０１３ｍｍｏｌスケール、９．６ｍｇ、６７％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４５Ｈ_４８ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８８９．３３、実測値８８９．８。

【0330】

（実施例１０）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［５−クロロ−４−（｛６−［（Ｒ）−４−（（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0331】

【化64】

【0332】

実施例７のステップ（ｂ）の中間体を、ＤＭＡ中０．５Ｍの（Ｓ）−（＋）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸と反応させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩を得た。（０．０１３ｍｍｏｌスケール、９．１ｍｇ、６２％収率）（ｍ／ｚ）：Ｃ_４７Ｈ_５２ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９１７．３７、実測値９１７．８。

【0333】

（実施例１１）
［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル

【0334】

【化65】

【0335】

（ａ）（Ｒ）−４−［４−（５−クロロ−４’−｛２−［（２Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−５−メチル−ピペリジン−２−イル］−３Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（１．２２ｍＬ）および水（０．４５ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−メチル−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−２−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１３２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に１５分間窒素を注入した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（１４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物に窒素を注入し、９０℃にて一晩加熱し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）とシリカゲルとの組み合わせたパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで数回フラッシュし、水およびブラインで洗浄し、色の濃い油状物を生成した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇシリカ、４０％〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し表題中間体（４８ｍｇ、２８％収率）を黄色がかった固体として生成した。ｍ／ｚ）：Ｃ_４５Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_７の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９１１．３８、実測値９１１．３。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，５Ｓ）−２−［４−（５’−クロロ−４’−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（４８ｍｇ）を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．９５ｍＬ）およびＨＣｌ（０．２９ｍＬ）で処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルと共に蒸発させて（２×）、表題中間体の三ＨＣｌ塩を生成した。ｍ／ｚ）：Ｃ_４０Ｈ_４６ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８１１．３２、実測値８１１．３。
（ｃ）［（Ｓ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−２−｛４−［５’−クロロ−４’−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝−５−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−２−メチル−プロピル］−カルバミン酸メチルエステル
２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸（１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで前のステップの生成物（１０ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（１１．７μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（５．３ｍｇ、５３％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４５Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_７の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９１１．３８、実測値９１１．８。

【0336】

（実施例１２）
（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0337】

【化66】

【0338】

（ａ）｛（Ｓ）−１−［（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−（４−｛４’−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル｝−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル］−２−メチル−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４’−｛２−［（Ｓ）−４−シクロプロピル−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾール−４−イル｝−２−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸ＴＦＡ（７０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ；調製１５）およびＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８３．９μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、茶色がかった赤色の油状物を得て、これを、ＤＣＭ（１．７ｍＬ）およびＴＦＡ（１．７ｍＬ）の混合物で、室温で１時間処理した。反応混合物を濃縮し、水（６ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を合わせ、凍結乾燥して、表題中間体の三ＴＦＡ塩（６８ｍｇ、６２％収率）を白色の固体として得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７８７．３５、実測値７８７。
（ｂ）（（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−４−シクロプロピル−２−［４−（４’−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８．４９μＬ、０．０４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（１．２０μＬ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（９．４ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８７１．４０、実測値８７１．８。

【0339】

（実施例１３）
（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（４−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル

【0340】

【化67】

【0341】

（ａ）（Ｒ）−４−［５−（４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−ベンゾイルアミノ）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛２−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ブチリル）−４−メチル−ピロリジン−２−イル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル｝−３−トリフルオロメトキシ−安息香酸ＴＦＡ（１３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ；調製１７）およびＨＡＴＵ（８６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３ｍＬ）溶液を１０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（９８μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた。このように得られた混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜１００％）によって精製し、表題中間体（１５８ｍｇ、９５％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_７の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８８７．４０、実測値８８７．４。
（ｂ）｛（Ｓ）−２−メチル−１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−（７−｛４−［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−イルカルバモイル］−２−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル）−ピロリジン−１−カルボニル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物を、１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中４．０ＭのＨＣｌで１時間処理し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、表題中間体の三ＨＣｌ塩（１５７ｍｇ、９４％収率）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４１Ｈ_４５Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_５の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値７８７．３５、実測値７８７．３。
（ｃ）（（Ｓ）−１−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（４−｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−イルカルバモイル｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−カルボニル｝−２−メチル−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
前のステップの生成物（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１４．６μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（０．５ｍＬ）溶液に、２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（２．０６μＬ、０．０１７ｍｍｏｌを加えた。このように得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ロータリーエバポレーションで濃縮し、酢酸：水（１：１，１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し表題化合物の二ＴＦＡ塩（７．８ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４６Ｈ_５３Ｆ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８７１．４０、実測値８７１．８。

【0342】

（実施例１４）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［４−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル

【0343】

【化68】

【0344】

（ａ）（Ｒ）−４−｛５−［２−クロロ−４−（２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−メトキシカルボニルアミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセチル］−４−メチル−ピロリジン−２−イル｝−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−７−イル）−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル］−ピリジン−２−イル｝−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
トルエン（０．９２ｍＬ）および水（０．３４ｍＬ）に溶解させた［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−２−［７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル（８０ｍｇ、０，１０ｍｍｏｌ；調製２３）および（Ｒ）−４−［５−（４−ブロモ−２−クロロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルカルバモイル）−ピリジン−２−イル］−３−メチル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（１０３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に窒素を注入し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱し、室温に冷却し、セライト（登録商標）とシリカゲルとの組み合わせたパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水およびブラインで洗浄し、茶色がかった固体を生成し、これをシリカクロマトグラフィー（１２ｇカラム、５〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題中間体（８９ｍｇ、６０％収率）を淡い色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４８Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_８の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９６３．３７、実測値９６３．５。
（ｂ）［（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｓ）−２−［７−（５−クロロ−４−｛［６−（（Ｒ）−２−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−３−カルボニル］−アミノ｝−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル］−４−メチル−ピロリジン−１−イル｝−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
前のステップからの固体を、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌し、濃縮し、ＥｔＯＡｃと共に蒸発させ（２×）、表題中間体の三ＨＣｌ塩（８０ｍｇ、６０％収率）を黄色の固体として生成した。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４３Ｈ_４６ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値８６３．３２、実測値８６３．６。
（ｃ）［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［４−（｛６−［（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた、前のステップの生成物（２３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルプロピオニルクロリド（２．９μＬ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、濃縮し、酢酸：水（１：１、１．５ｍＬ）に溶解させ、逆相ＨＰＬＣによって精製し、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１４．１ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４８Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_７の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９４７．３８、実測値９４７．８。

【0345】

（実施例１５）
［（Ｓ）−２−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−｛７−［４−（｛６−［（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオニル）−２−メチル−ピペラジン−１−イル］−ピリジン−３−カルボニル｝−アミノ）−５−クロロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル］−３Ｈ−ナフト［１，２−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−４−メチル−ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−エチル］−カルバミン酸メチルエステル

【0346】

【化69】

【0347】

実施例１４のステップ（ｂ）の中間体を、０．０２４ｍｏｌスケールで２，２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピオン酸およびＨＡＴＵ（１．５当量）と反応させて、表題化合物の二ＴＦＡ塩（１３．９ｍｇ）を得た。（ｍ／ｚ）：Ｃ_４８Ｈ_５４ＣｌＦ_３Ｎ_８Ｏ_８の［Ｍ＋Ｈ］^＋の計算値９６３．３７、実測値９６３．８。

【0348】

同様の合成手順を使用して、表１〜５の化合物を調製した（任意の欄における空欄は水素を表す）。

【0349】

【表1】

【0350】

【表2】

【0351】

【表3-1】

【0352】

【表3-2】

【0353】

【表4】

【0354】

【表5-1】

【0355】

【表5-2】

【0356】

生物学的アッセイ
Ｃ型肝炎ウイルスは、ヌクレオチド配列に基づいて主要な６つの異なる遺伝子型に分類され、遺伝子型内のサブタイプにさらに分割されている。本発明の化合物は、下記のＨＣＶレプリコンアッセイの１つまたは複数において、ＨＣＶ複製の阻害を示した。

【0357】

アッセイ１：ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ ＬＬＣ（Ｂｒｏｏｋｌｙｎ、ＮＹ）（ＡＰＣ１４４；Ｈｕｈ７細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂに融合したヒト化ウミシイタケルシフェラーゼの発現を促進する。この細胞系を使用して、レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてルシフェラーゼ活性の読み取りを利用して化合物の効力を決定した。

【0358】

５％ＣＯ_２加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および５００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１０，０００細胞／ウェルでホワイト９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出し、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｒｅｎｉｌｌａ−Ｇｌｏ試薬を使用してルシフェラーゼ活性を決定した。

【0359】

データを分析するために、ルシフェラーゼ活性を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）によって４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ_５０値を決定した。結果を、ＥＣ_５０値の負の１０を底とする対数であるｐＥＣ_５０として表す。

【0360】

このアッセイにおいてより高いｐＥＣ_５０値を有する試験化合物は、ＨＣＶ遺伝子型１ｂ複製のより大きな阻害を示す。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約７〜約１２のｐＥＣ_５０値を示した。

【0361】

アッセイ２：ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコンアッセイ
ＨＣＶ遺伝子型１ａレプリコン細胞系は、Ａｐａｔｈ ＬＬＣ（ＡＰＣ８９；Ｈｕｈ７．５細胞バックグラウンド）から得た。このサブゲノムレプリコンは、ネオマイシン耐性選択マーカーに融合したＨＣＶコアタンパク質のＮ末端を含有する。ＥＭＣＶ ＩＲＥＳは下流にあり、非構造タンパク質ＮＳ３〜ＮＳ５Ｂの発現を促進する。レプリコンレベルの化合物の阻害の測定としてライセート中のＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を使用して化合物の効力を決定した。

【0362】

５％ＣＯ_２加湿インキュベーターにおいて１０％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ）、１×ＮＥＡＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、１×Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）、および８５０μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を有するＤＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で３７℃にて細胞を増殖させた。アッセイの１日目に、細胞を、Ｇ４１８を欠いている２００μＬの培地中で１５，０００細胞／ウェルでブラック９６ウェル組織培養プレート（Ｃｏｓｔａｒ）に蒔いた。４時間後、細胞が接着すると、培地を除去し、用量反応の試験化合物を含有する培地（Ｇ４１８を含有せず）と置き換えた。化合物を最初にＤＭＳＯで希釈し、次いで培地でさらに２００倍に希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％とした。細胞を、試験化合物と共に４８時間または７２時間インキュベートした。インキュベート期間の終わりに、培地および化合物をプレートから取り出した。

【0363】

ライセート中でＮＳ３特異的プロテアーゼ活性を決定するために、細胞を、５０μＬ／ウェルの５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１５％グリセロール、０．１５％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１０ｍＭのＤＴＴ中で室温にて振盪しながら２０分間溶解させた。次いで、５０μＬのＮＳ３／４ａプロテアーゼ特異的ＦＲＥＴ基質（Ａｎａｓｐｅｃ ＲＥＴ Ｓ１、カタログ番号２２９９１）を、１５μＭの最終濃度でウェルに加えた。プレートを３７℃で２０分間インキュベートしたが、これはプロテアーゼ活性がまだ線形相にある時点に対応する。プロテアーゼ活性を、蛍光（励起：３４０ｎｍ；発光：５０９ｎｍ）を測定することによって決定した。

【0364】

データを分析するために、蛍光を化合物濃度に対してプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを使用した４パラメーターのロバストフィットモデルからＥＣ５０値を決定した。このアッセイにおいて試験した本発明の化合物は、典型的には約６〜約１１．５のｐＥＣ_５０値を示した。

【0365】

アッセイ３：耐性変異体に対するレプリコンアッセイ
対象とする耐性変異を有するレプリコン細胞を生じさせるために、部位特異的突然変異誘発によって、変異を親プラスミドに最初に導入した。遺伝子型１ｂにおける変異は、Ｌ３１Ｖ、Ｙ９３Ｈ、およびＬ３１Ｖ／Ｙ９３Ｈ二重変異体を含んだ。遺伝子型１ａにおける変異は、Ｑ３０ＲおよびＬ３１Ｖを含んだ。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ７細胞を電気穿孔によって安定的にトランスフェクトし、新規細胞系を、５００μｇ／ｍＬのＧ４１８で選択した。これらの変異細胞系に対する試験化合物の効力を、ＨＣＶ遺伝子型１ｂおよび１ａレプリコンアッセイについて上で記載したように決定した。

【0366】

対象とするさらなる変異に対する試験化合物の効力を、一過性トランスフェクションアッセイを使用して決定した。これらの変異体は、遺伝子型１ａ Ｙ９３Ｃ、Ｙ９３Ｈ、Ｍ２８Ｔ、Ｑ３０Ｅ、Ｑ３０Ｋ、Ｌ３１Ｍ、およびＹ９３Ｎを含んだ。部位特異的突然変異誘発によって変異を親プラスミドに最初に導入した。次いで、レプリコンプラスミドを直線化し、インビトロでＲＮＡに転写した。ＲＮＡを使用して、Ｈｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞（ＲｅＢＬｉｋｏｎ ＧｍｂＨ、Ｓｃｈｒｉｅｓｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙから得た）を電気穿孔によって一過性にトランスフェクトし、変異体に対する試験化合物の効力を上に記載したように決定した。

【0367】

アッセイ４：他の遺伝子型のＮＳ５Ａ配列に対するレプリコンアッセイ
遺伝子型間（ｉｎｔｅｒｇｅｎｏｔｙｐｉｃ）キメラを生じさせることによって、他の遺伝子型のＮＳ５Ａ配列に対する試験化合物の効力を決定した。遺伝子型２ａ、２ｂ、３ａ、４ａ、５ａ、および６ａからの、またはＮＳ５Ａのアミノ酸１１〜１１８をコード化しているヌクレオチド配列の全部のＮＳ５Ａ遺伝子を遺伝子型１ｂレプリコンへとサブクローニングした。遺伝子型２ａに対して、ＪＦＨおよびＪ６株の両方との遺伝子型間キメラを作った。一般的に、ＮＳ５Ａ阻害剤は、天然に存在するＬ３１Ｍ配列変異体の存在に起因してＪ６株に対して有意に弱い効力を呈することが示されている。公共のデータベースにおける遺伝子型２ａ配列の大部分がＬ３１Ｍ配列変異体を含有するので、Ｊ６遺伝子型２ａ配列の使用は、ＮＳ５Ａ阻害剤の抗ウイルス効力をより良く反映し得る。

【0368】

次いで、これらのキメラのレプリコンプラスミドを線形化し、ＲＮＡへインビトロで転写した。ＲＮＡを使用して、エレクトロポレーションによりＨｕｈ−ＬＵＮＥＴ細胞を一時的または安定的にトランスフェクトし、キメラに対する試験化合物の効力を、上述した通りに決定した。

【0369】

アッセイの結果
実施例１〜１５および表１〜５の化合物のすべてを、上記アッセイの１つまたは複数において試験した。例えば、下記の結果を、ＨＣＶ遺伝子型１ａおよび１ｂレプリコンアッセイにおいて得た。ここで、Ａは、６〜８のｐＥＣ_５０値（１μＭ〜１０ｎＭのＥＣ_５０）を表し、Ｂは、８〜９のｐＥＣ_５０（１〜１０ｎＭのＥＣ_５０）を表し、Ｃは、９〜約１０のｐＥＣ_５０（１ｎＭ〜０．１ｎＭのＥＣ_５０）を表し、Ｄは、ｐＥＣ_５０＞１０（ＥＣ_５０＜０．１ｎＭ）を表す。

【0370】

【表6】

【0371】

本発明をその特定の実施形態に関して記載してきた一方で、様々な変更をしてもよく、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく等価物が代わりに用いられ得ることを当業者は理解すべきである。さらに、多くの改変を行って、特定の状況、材料、組成物、プロセス、プロセスステップ）を、本発明の目的、趣旨および範囲に適合させてもよい。全てのこのような改変は、本明細書に添付の特許請求の範囲内であることが意図される。さらに、本明細書（ここより上）において引用した全ての公開資料、特許、および特許文献は、個々に参考として援用されているかのように、本明細書において全体が参考として援用される。