特許 6071715 ドラニダゾール構成光学異性体の製造方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】特許公報(B2)

(11)【特許番号】6071715

(24)【登録日】2017年1月13日

(45)【発行日】2017年2月1日

(54)【発明の名称】ドラニダゾール構成光学異性体の製造方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 233/91 20060101AFI20170123BHJP

   C07C 69/78 20060101ALI20170123BHJP

   C07C 67/08 20060101ALI20170123BHJP

   C07D 317/22 20060101ALI20170123BHJP

   C07D 317/24 20060101ALI20170123BHJP

   C07D 317/30 20060101ALI20170123BHJP

   C07B 53/00 20060101ALN20170123BHJP

【ＦＩ】

   C07D233/91

   C07C69/78

   C07C67/08

   C07D317/22

   C07D317/24CSP

   C07D317/30

   !C07B53/00 G

【請求項の数】7

【全頁数】22

(21)【出願番号】特願2013-80747(P2013-80747)

(22)【出願日】2013年3月22日

(65)【公開番号】特開2014-185135(P2014-185135A)

(43)【公開日】2014年10月2日

【審査請求日】2016年1月26日

(73)【特許権者】

【識別番号】507029007

【氏名又は名称】株式会社ポーラファルマ

(74)【代理人】

【識別番号】100137338

【弁理士】

【氏名又は名称】辻田 朋子

(72)【発明者】

【氏名】西尾 東

(72)【発明者】

【氏名】鈴木 利光

【審査官】 早川 裕之

(56)【参考文献】

【文献】 特開平０３−２２３２５８（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２０１４−１８５１３６（ＪＰ，Ａ）

【文献】 特開２００３−３２１４５９（ＪＰ，Ａ）

【文献】 Angew. Chem. Int. Ed.，２００１年，４０，４７５７−４７５９

【文献】 Helvetica Chimica Acta，２０００年，８３，９４３−９５３

【文献】 Tetrahedron，２００１年，５７，７２９１−７３０１

(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）

Ｃ０７Ｄ ２３３／９１

Ｃ０７Ｄ ３１７／２２〜３０

Ｃ０７Ｃ ６７／０８

Ｃ０７Ｃ ６９／７８

Ｃ０７Ｂ ５３／００

ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）

(57)【特許請求の範囲】

【請求項1】

次に示す、構造式（１）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（２）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（３）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（４）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、製造方法。

【化1】

構造式（１）

【化2】

一般式（２）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【化3】

一般式（３）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_５は水素原子又はアルキル基を表す。）

【化4】

一般式（４）
（但し、式中Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）

【請求項2】

一般式（２）に表される化合物。

【化5】

一般式（２）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【請求項3】

一般式（３）に表される化合物。

【化6】

一般式（３）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_５は水素原子又はアルキル基を表す。）

【請求項4】

次に示す、構造式（５）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（６）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（７）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（４）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、製造方法。

【化7】

構造式（５）

【化8】

一般式（６）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１１は水素原子又はアルキル基を表す。）

【化9】

一般式（７）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【化10】

一般式（４）
（但し、式中Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）

【請求項5】

一般式（６）に表される化合物。

【化11】

一般式（６）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１１は水素原子又はアルキル基を表す。）

【請求項6】

一般式（７）に表される化合物。

【化12】

一般式（７）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【請求項7】

一般式（８）又は（９）に表される化合物。

【化13】

一般式（８）（但し、式中Ｒ_１４はアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基を表す。）

【化14】

一般式（９）
（但し、式中Ｒ_１４はアシルオキシアルキル基を表す。）

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ラセミ体である放射線増感剤ドラニダゾールを構成する、２つの光学異性体の製造方法と、当該製造に用いられる中間体に関する。

【背景技術】

【0002】

ドラニダゾールは、低酸素性放射線増感剤として、開発されているラセミ体の２−ニトロイミダゾール誘導体であり、３つの水酸基を側鎖に有し、当該側鎖に２つの不斉炭素が存在する化合物である。光学異性体は、ドラニダゾールを構成する２Ｓ３Ｒ体（（２Ｓ，３Ｒ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）、２Ｒ３Ｓ体（（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（２−Ｎｉｔｒｏｉｍｉｄａｚｏｌ−１−ｙｌ）ｍｅｔｈｏｘｙ］ｂｕｔａｎｅ−１，２，４−ｔｒｉｏｌ）以外に、ＳＳ体、ＲＲ体が存在し、これらの内、ＳＳ体とＲＲ体については製造方法が確立され、それぞれの物性、作用、効果については検討が為されているが、２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体についてはドラニダゾールを光学分割するしか入手手段が存せず、構成光学活性体については詳細な検討が困難な状況に存した。（例えば、特許文献１、２、非特許文献１を参照）これは、エリスリトール骨格で２位、３位がＳＲ或いはＲＳの配座になるような、２−ニトロイミダゾールとの縮合可能な前駆体が見出されていなかったためである。トリオール或いは、テトラオールの立体を維持し、末端基を修飾して行く方法としては、アスコルビン酸或いはイソアスコルビン酸を利用した方法が種々知られている（例えば、非特許文献２、３、４を参照）が、これらに開示された化合物からは、前記２Ｒ３Ｓ体、２Ｓ３Ｒ体を不斉合成することは出来ない。又、後記一般式（２）、（３）、（６）、（７）、（８）、（９）に表される化合物もこれらの文献には開示されていない。

【0003】

一方、ドラニダゾール、２Ｓ３Ｒ体、２Ｒ３Ｓ体、ＲＲ体、ＳＳ体には如実な薬効、物性の差が存し（例えば、非特許文献５を参照）ている。特に注目すべきは、放射線増感比において、ドラニダゾールが１．４５であるのに対し、２Ｓ３Ｒ体は１．６３、２Ｒ３Ｓ体は１．３６と大きく異なっていることであり、不斉合成を可能ならしめることにより、大幅な薬効の向上が望めることである。即ち、ドラニダゾールの開発の完遂には構成光学活性体の精密な比較が必要であり、これらの不斉合成技術の開発が望まれていた。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0004】

【特許文献1】特開平０３−２２３２５８号公報

【特許文献2】ＷＯ９４／０１４７７８

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｓｈｉｂａｍｏｔｏ Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ Ｏｎｃｏｌ．２００８；８７（３）：３２６−３０

【非特許文献2】Ｅｌｉｅ Ａ．ｅｔ．ａｌ，Ｊ Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２５９８−２６０２

【非特許文献3】Ｃｈｏｒｉｎｅ Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍ．９，１９９８，１３５９−１３６７

【非特許文献4】Ａｎｄｒｚｅｊ Ｅ．，ｅｔ．ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５９，２００３，６０７５−６０８１

【非特許文献5】Ｏｙａ Ｋ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｉｎｔ Ｊ Ｒａｄｉａｔ Ｏｎｃｏｌ Ｂｉｏｌ Ｐｈｙｓ．１９９５；３３（１）：１１９−２７

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

本発明は、この様な状況下為されたものであり、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることを課題とする。

【課題の解決手段】

【0007】

この様な状況に鑑みて、本発明者らは、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、アスコルビン酸乃至はイソアスコルビン酸から誘導した、立体保存のされたアルキルオキシメチル誘導体を用いて、アシル化剤によりアシルオキシメチルオキシ化したものを用いることにより、不斉合成が可能であることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
＜１＞次に示す、構造式（１）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（２）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（３）に表される化合物となし、しかる後に、一般式（４）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、製造方法。

【0008】

【化1】

構造式（１）

【0009】

【化2】

一般式（２）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【0010】

【化3】

一般式（３）
（但し、式中Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_４はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_５は水素原子又はアルキル基を表す。）

【0011】

【化4】

一般式（４）
（但し、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。）

【0012】

＜２＞一般式（２）に表される化合物。
＜３＞一般式（３）に表される化合物。
＜４＞次に示す、構造式（５）に表される２−ニトロイミダゾール誘導体の製造方法であって、一般式（６）に表される化合物に、無水酢酸を反応せしめ、一般式（７）に表される化合物となし、しかる後に、前記一般式（４）に表される化合物と反応せしめ、しかる後に脱保護することを特徴とする、製造方法。

【0013】

【化5】

構造式（５）

【0014】

【化6】

一般式（６）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１１は水素原子又はアルキル基を表す。）

【0015】

【化7】

一般式（７）
（但し、式中Ｒ_９、Ｒ_１０、Ｒ_１２はそれぞれ独立に芳香族アシル基を表し、Ｒ_１３は水素原子又はアルキル基を表す。）

【0016】

＜５＞一般式（６）に表される化合物。
＜６＞一般式（７）に表される化合物。
＜７＞一般式（８）又は（９）に表される化合物。

【0017】

【化8】

一般式（８）（但し、式中Ｒ１４はアルキルオキシカルボニル基、ヒドロキシアルキル基、アシルオキシアルキル基を表す。）

【0018】

【化9】

一般式（９）
（但し、式中Ｒ_１４はアシルオキシアルキル基を表す。）

【発明の効果】

【0019】

本発明によれば、ドラニダゾールの構成光学活性体を不斉合成し、それぞれの光学活性体の薬理学的特徴、物理化学的特徴を明らかにすることができる。

【発明を実施するための形態】

【0020】

＜１＞２Ｒ３Ｓ体の製造
２Ｒ３Ｓ体は、イソアスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる、下記の化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これをジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化して一般式（２）の化合物に変換したのち、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、一般式（３）の化合物に誘導し、トリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールのような一般式（４）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。

【0021】

【化10】

（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル

【0022】

又、２Ｒ３Ｓ体は、アスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる、下記の化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｓ３Ｒ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（６）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（７）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｒ３Ｓ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（６）の化合物、一般式（７）の化合物を経由して、２Ｒ３Ｓ体を製造することが出来る。

【0023】

【化11】

（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル

【0024】

＜２＞２Ｓ３Ｒ体の製造
２Ｓ３Ｒ体は、２Ｒ３Ｓ体の製造法における出発物質を、イソアスコルビン酸をアスコルビン酸に、アスコルビン酸をイソアスコルビン酸に変えて、前述の２Ｒ３Ｓ体と同様に処理することにより得ることが出来る。即ち、アスコルビン酸をイソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環してから水酸基の立体を反転させて得られる化合物（（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これをジメトキシメタンの様なジアルキルオキシメタン中で五酸化リンなどの酸で脱水縮合させ、しかる後に還元し、ジイソプロピリデンなどのケトニドを脱保護し、水酸基をベンゾイルクロライドなどのアシル化剤でアシル化して一般式（２）の化合物に変換したのち、無水酢酸を酸触媒存在下反応させ、一般式（３）の化合物に誘導し、トリメチルシリル−２−二トロイミダゾールのような一般式（４）の化合物と、塩化第二錫などのルイス酸を触媒として縮合し、しかる後にアシル基を脱保護することにより製造することが出来る。
これらの反応はいずれも常温乃至は１００℃の加熱条件下で行うことが出来、常温で行うことが副生成物の量が少ないので特に好ましい。

【0025】

又、２Ｒ３Ｓ体と同様に、イソアスコルビン酸を出発物質として、イソプロピリデン等のケトニドで隣接する２つの水酸基を保護し、しかる後に開環して得られる化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）を出発物質とし、これを還元し、（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタンとし、遊離の水酸基をベンゾイルクロリドなどでアシル化し、しかる後にケトニドを外し、緩和な条件下で１級水酸基のみをベンゾイルクロリドなどでアシル化し、（２Ｒ３Ｓ）−１，３，４−トリベンゾイルオキシ−２−ブタノールとなし、２位水酸基にジメトキシメタンを反応させて一般式（２）の化合物となし、これに無水酢酸を反応させて一般式（３）の化合物に誘導させ、前項の手技によって２Ｓ３Ｒ体へ誘導することも出来る。即ち、アスコルビン酸を出発物質としても、イソアスコルビン酸を出発物質としても、いずれも一般式（２）の化合物、一般式（３）の化合物を経由して、２Ｓ３Ｒ体を製造することが出来る。

【0026】

＜３＞一般式（２）に表される化合物
一般式（２）において、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立にアシル基又は水素原子を表し、Ｒ３はアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ異なっていても良いし、同じでも良い。但し、水素原子であることは多くてもＲ１、Ｒ２、Ｒ４の内のいずれか１個のみに限られる。好ましいアシル基としては、ホルミル基、アセチル基、ラウロイル基、オレオイル基等の脂肪族アシル基やベンゾイル基等の芳香族アシル基が好適に例示でき、中でもベンゾイル基が、生成物の結晶性を向上せしめ、精製を容易にすることから特に好ましい。又Ｒ３に表されるアルキル基は、短鎖長のメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適に例示でき、メチル基が引き続いてのアセチル化が容易なことから特に好ましい。

【0027】

＜４＞一般式（３）に表される化合物
一般式（３）において、式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子又はアシル基を表し、Ｒ５は水素原子又はアルキル基を表す。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４については、一般式（２）の条件が適用される。Ｒ５としては、続くトリメチルシリル−２−ニトロイミダゾールとの反応において、離脱しやすい、短鎖長のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が好ましく、メチル基が特に好ましい。

【0028】

＜５＞一般式（４）に表される化合物
一般式（４）において、式中Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立にアルキル基を表す。当該アルキル基としては、短鎖長のアルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。この様な一般式（４）の化合物は、２−ニトロイミダゾールに、シリル化剤を反応せしめることによって製造できる。シリル化剤としては、当該アルキル基がメチル基の場合には、トリメチルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトニドなどが好適に例示できる。かかるシリル化剤を２−ニトロイミダゾールと当量加え、室温で数分から３０分混合することにより、一般式（４）に表される化合物を調製することが出来る。

【0029】

＜６＞一般式（６）に表される化合物
一般式（６）に表される化合物については、２位水酸基と３位水酸基の立体配置が異なる他は一般式（２）に表される化合物の条件が好ましく適用される。

【0030】

＜７＞一般式（７）に表される化合物
一般式（７）に表される化合物については、２位水酸基と３位水酸基の立体配置が異なる他は一般式（３）に表される化合物の条件が好ましく適用される。

【0031】

一般式（８）および（９）において、Ｒ１４で表される基としては、最初の原料となるエステル体としての、エトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基等の低鎖長アルキルオキシカルボニル基、アルコール体としてのヒドロキシメチル基、アルコール体のアシル化体としてのアセトキシメチル基、ラウロイルオキシメチル基、ベンゾイルオキシメチル基等が好適に例示できる。特に好ましいものはエステル体ではエトキシカルボニル基、アルコールのアシル化体としては、ベンゾイルオキシメチル基が例示できる。

【0032】

以下に、実施例を示しながら更に詳細に本発明について説明を加える。

【実施例1】

【0033】

水素化リチウムアルミニウム１４．７３ｇにＴＨＦ２００ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。化合物（（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル）４８．２７ｇをＴＨＦ１００ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下には約３時間を要した。滴下後室温にて１時間撹拌し、更に１時間加熱還流した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ_２Ｏ ２５ｍｌを徐々に加えた。その後、ＮａＯＨ ａｑ２５ｍｌ、Ｈ_２Ｏ ７０ｍｌを加えた。反応液を吸引濾過し、濾液を濃縮した。固体は熱エタノール（３００ｍｌ×５回）で抽出した。オイル状物質が得られた。
オイル状物質にピリジン３００ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０６．５０ｇを徐々に滴下した。ＴＬＣ上原料がなくなったところでエタノール２００ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ×２回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（２００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（２００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（２００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを得た。しばらく放置したら、結晶化したのでこれを濾取した。濾液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘキサンー酢酸エチル）にて精製した。濾取した物とあわせて、６３．０２ｇ（収率７２．０％）の白色結晶を得た。（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３８（ｓ ３Ｈ）δ１．４４（ｓ ３Ｈ）δ４．０４（ｄｄ １Ｈ）
δ４．１６（ｄｄ １Ｈ）δ４．４６（ｑ １Ｈ）δ４．５６（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７８（ｄｄ １Ｈ）δ５．４７〜５．５３（ｍ １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ ４Ｈ）δ７．５１〜７．５９（ｍ ２Ｈ）
δ７．９８〜８．０６（ｍ ４Ｈ）

【0034】

【化12】

【0035】

得られた化合物（（２Ｓ３Ｒ）−１，２−ジベンゾイル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，２，３，４−テトラヒドロキシブタン）６２．１５ｇにＴＨＦを加えて溶かし、そこへ８０％酢酸水溶液を加えた。ＴＬＣで反応の進行状態を見ながら、酢酸水溶液を追加した。このとき、反応を速く進行させるために６０℃位に加熱した。ＴＬＣ上原料がほとんど消失したところで反応溶液を濃縮し、酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、オイルを６２．１８ｇ得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘキサンー酢酸エチル）にて精製し、微黄色オイル５３．３６ｇ（収率９６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ２．５３（ｄｄ １Ｈ）δ３．１１（ｄ １Ｈ）
δ３．６９（ｄｄｄ １Ｈ）δ３．８０（ｄｄｄ １Ｈ）
δ３．９１〜３．９９（ｍ １Ｈ）δ４．７８（ｄｄ １Ｈ）
δ４．８５（ｄｄ １Ｈ）δ５．３４〜５．４０（ｍ １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ ４Ｈ）δ７．５３〜７．６３（ｍ ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０９（ｍ ４Ｈ）
得られたジオール５．０７ｇにピリジン５０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．３９ｇをジエチルエーテル５ｍｌに溶かしたものを反応容器中に徐々に滴下した。約３．５時間後、エタノール５ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｄ−ＨＣｌ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、白色固体を６．４９ｇ（収率９７．３％）得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．１５（ｄ １Ｈ）δ４．３２〜４．４２（ｍ １Ｈ）
δ４．４８（ｄｄ １Ｈ）δ４．６７（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７６〜４．８７（ｍ ２Ｈ）δ５．５３〜５．５９（ｍ １Ｈ）
δ７．４０〜７．４５（ｍ ６Ｈ）δ７．５３〜７．５９（ｍ ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０５（ｍ ６Ｈ）
上記で得られたベンゾエート６．４９ｇにベンゼン１０ｍｌを加えて溶かし、そこへジメトキシメタン３０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、黄色オイルを得た。しばらく放置したら結晶化し、６．５３ｇの固体を得た。（収率９１．４％；（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（ｓ ３Ｈ）δ４．３７〜４．５１（ｍ ２Ｈ）
δ４．６１〜４．８７（ｍ ５Ｈ）δ５．７２〜５．７８（ｍ １Ｈ）
δ７．３８〜７．４６（ｍ ６Ｈ）δ７．５１〜７．５８（ｍ ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ ６Ｈ）

【0036】

【化13】

【0037】

（２Ｓ３Ｒ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン６．５３ｇにベンゼン２０ｍｌを加えて溶かし、そこへ無水酢酸 １．５ｍｌを加えて氷冷下で撹拌した。三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体１ｍｌを加えた。添加と同時に、（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンが生成し、反応液は黒色へと変化した。この（２Ｓ３Ｒ）−３−アセトキシメトキシ−１，２，４−ベンゾイルオキシブタンを取り出すことなく、６０分後、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ１００ｍｌと氷を反応液へ加えた。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで抽出し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイル７．４２ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．９１（ｓ ３Ｈ）δ４．４３〜４．５２（ｍ ２Ｈ）
δ４．６６（ｄｄ １Ｈ）δ４．７２〜５．２７（ｍ ２Ｈ）
δ５．３９（ｄ １Ｈ）δ５．４８（ｄ １Ｈ）
δ５．６７〜５．７２（ｍ １Ｈ）δ７．３７〜７．４６（ｍ ６Ｈ）
δ７．５１〜７．６０（ｍ ３Ｈ）δ７．９７〜８．０７（ｍ ６Ｈ）
２ーニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏービス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
ベンゾエート７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２ーニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１０回）で洗浄し、未反応の２ーニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％；（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ４．４４〜４．５１（ｍ ２Ｈ）δ４．６０（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ １Ｈ）δ４．８１〜４．８５（ｍ １Ｈ）
δ５．６９〜５．７２（ｍ １Ｈ）δ５．９７（ｄ １Ｈ）
δ６．０７（ｄ １Ｈ）δ７．００（ｓ １Ｈ）δ７．２８（ｓ １Ｈ）
δ７．４０〜７．４９（ｍ ６Ｈ）δ７．５４〜７．６３（ｍ ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０５（ｍ ６Ｈ）

【0038】

【化14】

【0039】

（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン５．０６ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液は白濁していたが、その中へナトリウムメトキシド０．０５ｇを加えた。４８時間後に酢酸０．５ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。少量のエタノールを加え、結晶化させた。エタノールから再結晶し、白色針状晶１．３３ｇを得た。（収率５９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１６〜３．２４（ｍ １Ｈ）δ３．３０〜３．６４（ｍ ５Ｈ）
δ４．４３（ｔ １Ｈ）δ４．６４（ｔ １Ｈ）δ４．７５（ｄ １Ｈ）
δ５．８４（ｓ ２Ｈ）δ７．１９（ｓ １Ｈ）δ７．８１（ｓ １Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４

【0040】

【化15】

【実施例2】

【0041】

（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル４．９７ｇを氷冷下撹拌した中に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０ｍｌ、クロルメチルメチルエーテル７ｍｌを加えた。１時間氷冷下撹拌した後、室温で撹拌したが、溶液が固化してしまったので、塩化メチレン２０ｍｌを加えた。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところで撹拌を止め、溶液を濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して、茶色オイル６．００ｇを得た。（収率９９．３％；（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３６（ｓ ３Ｈ）δ１．４１（ｓ ３Ｈ）δ２．０９（ｓ ３Ｈ）
δ３．３９（ｓ ３Ｈ）δ３．７８〜３．８３（ｍ １Ｈ）
δ３．９５（ｄｄ １Ｈ）δ４．０６〜４．２０（ｍ ３Ｈ）
δ４．４４（ｄｄ １Ｈ）δ４．６８（ｄ １Ｈ）δ４．７６（ｄ １Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．００ｇにＴＨＦ３０ｍｌを加え、氷冷下にて撹拌した。（２Ｒ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン酸エチル６．００ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かしそれを反応容器の中に徐々に滴下した。氷冷下にて１時間撹拌した後、加熱還流した。滴下終了から７時間後に加熱を止め、放冷してからＨ_２Ｏ ２ｍｌを加え、続いて５０％ＮａＯＨａｑ ２ｍｌ、Ｈ_２Ｏ ５ｍｌを加えた。
酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせて濃縮した。微黄色オイル４．９９ｇを得た。（（２Ｓ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３５（ｓ ３Ｈ）δ１．４２（ｓ ３Ｈ）
δ２．７９（ｂｒ ｓ １Ｈ）δ３．４５（ｓ ３Ｈ）
δ３．５５〜３．６１（ｍ １Ｈ）δ３．６４〜３．６９（ｍ １Ｈ）
δ３．８０〜３．８６（ｍ １Ｈ）δ３．８６〜３．９５（ｍ １Ｈ）
δ４．０６〜４．１４（ｍ ２Ｈ）δ４．７１（ｄ １Ｈ）
δ４．７６（ｄ １Ｈ）
（２Ｓ３Ｒ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，３，４−トリヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン４．９９ｇにピリジン３０ｍｌを加えて溶かし、氷冷下撹拌した。そこへ塩化ベンゾイル５．２６ｇを徐々に滴下した。４時間後、エタノールを加え濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌにて希釈後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して黄色オイルを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーｎーヘキサン）で精製し、無色透明オイル５．２１ｇ（収率６９．５％；（２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３７（ｓ ３Ｈ）δ１．４４（ｓ ３Ｈ）δ３．３８（ｓ ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍ １Ｈ）δ４．０１（ｄｄ １Ｈ）
δ４．１３（ｄｄ １Ｈ）δ４．２５（ｑ １Ｈ）
δ４．３６（ｄｄ １Ｈ）δ４．６７（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７２（ｄ １Ｈ）δ４．８２（ｄ １Ｈ）
δ７．４１〜７．４７（ｍ ２Ｈ）δ７．５３〜７．５９（ｍ １Ｈ）
δ８．０５（ｄ ２Ｈ）

【0042】

【化16】

【0043】

（２Ｓ３Ｒ）−１−ベンゾイルオキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２−メトキシメトキシブタン５．２１ｇに８０％酢酸５０ｍｌを加え、約５０℃に加熱して撹拌した。３時間後撹拌を止め、酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した。ｄ−ＮａＯＨａｑ（１００ｍｌ×３回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去して淡黄色オイル３．９６ｇ（収率８７．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ２．３２（ｂｒ ｓ １Ｈ）δ３．０２（ｄ １Ｈ）
δ３．４２（ｓ ３Ｈ）δ３．８１（ｂｒ ｓ ３Ｈ）
δ３．９２〜３．９８（ｍ １Ｈ）δ４．５８（ｄ ２Ｈ）
δ４．７４（ｄ １Ｈ）δ４．８０（ｄ １Ｈ）δ７．４６（ｔ ２Ｈ）
δ７．５４〜７．６１（ｍ １Ｈ）δ８．０５（ｄ ２Ｈ）
ベンゾエート３．９６ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下で撹拌した。その中へ塩化ベンゾイル５．１３ｇを徐々に滴下した。途中室温撹拌に戻した。ＴＬＣ上の原料がほぼ消失したところでエタノールを加え溶媒を留去した。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈した後、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥後、濾過、溶媒留去した所、結晶が析出したのでこれを濾取した。白色結晶４．９８ｇ（収率７１．０％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（ｓ ３Ｈ）δ４．３７〜４．５１（ｍ ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ ５Ｈ）δ５．７３〜５．７９（ｍ １Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ ６Ｈ）δ７．５２〜７．５９（ｍ ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ ６Ｈ）

【0044】

【化１７】

【0045】

実施例１と同様に、２−ニトロイミダゾール１．８６ｇにＮ，Ｏービス（トリメチルシリル）アセタミド７ｍｌを加え室温にて撹拌した。反応液が黄色澄明液になったのを確認してから濃縮した。
（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン７．４２ｇをベンゼン１０ｍｌで溶かして、２ーニトロイミダゾールに加えた。更に、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート１ｍｌを加え室温にて撹拌した。ＴＬＣ上原料の消失が認められたところで撹拌を止めた。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１０回）で洗浄し、未反応の２ーニトロイミダゾールを除いた。更に、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。少量のエタノールを加えて結晶化させ、５．０６ｇの白色結晶を得た。（収率６６．３％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ４．４３〜４．５２（ｍ ２Ｈ）δ４．６０（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７５（ｄｄ １Ｈ）δ４．７９〜４．８８（ｍ １Ｈ）
δ５．６８〜５．７３（ｍ １Ｈ）δ５．９７（ｄ １Ｈ）
δ６．０６（ｄ １Ｈ）δ７．００（ｓ １Ｈ）δ７．２８（ｓ １Ｈ）
δ７．４０〜７．４８（ｍ ６Ｈ）δ７．５４〜７．６３（ｍ ３Ｈ）
δ７．９３〜８．０７（ｍ ６Ｈ）

【0046】

【化18】

【0047】

（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシブタン３．０４ｇにメタノール５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。その中へナトリウムメトキシド０．０３ｇを加えた。反応溶液の黄色が濃くなった。３．５時間後に酢酸１ｍｌを反応液に加えてから、溶媒を留去した。放置後、結晶化したので濾取し、エタノールから再結晶し、白色針状晶０．９４ｇを得た。（収率７０．０％；（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）；δ３．１５〜３．２４（ｍ １Ｈ）δ３．３０〜３．６４（ｍ ５Ｈ）
δ４．４２（ｔ １Ｈ）δ４．６４（ｔ １Ｈ）δ４．７５（ｄ １Ｈ）
δ５．８４（ｓ ２Ｈ）δ７．１９（ｓ １Ｈ）δ７．８１（ｓ １Ｈ）
ＩＲ（ｃｍ−１）；３３１４、１５４４、１４９８、１３６４

【0048】

【化19】

【実施例3】

【0049】

（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタンについて、別法での製造を試みた。即ち、Ｌ−アスコルビン酸より誘導した、（２Ｒ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸エチル６．８６ｇにトリフェニルホスフィン１７．７３ｇ、安息香酸８．３０ｇ、ＴＨＦ１００ｍｌを加え、室温で撹拌し溶解させた。ＴＨＦ２０ｍｌにジエチルアゾジカルボキシレート１２．６４ｇを溶かし、それを反応溶液の中に滴下した。若干発熱したが、そのまま撹拌した。７２時間後、溶液を濃縮し、酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した。Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、赤茶色オイルを得た。得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製した。得られた分画には不純物として安息香酸の混入が認められたため、酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌで希釈した後、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×３回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、目的のベンゾエート５．４３ｇを微黄色オイルとして得た。（収率５２．４％；（２Ｓ３Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−２−ベンゾイルオキシ−３，４−ジヒドロキシブタン酸エチル）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．２９（ｔ ３Ｈ）δ１．３８（ｓ ３Ｈ）δ１．４３（ｓ ３Ｈ）
δ４．１１〜４．２１（ｍ ２Ｈ）δ４．２６（ｑ ２Ｈ）
δ４．５８〜４．６４（ｍ １Ｈ）δ５．３５（ｄ １Ｈ）
δ７．４３〜７．５１（ｍ ２Ｈ）δ７．５６〜７．６５（ｍ １Ｈ）
δ８．１０（ｄ ２Ｈ）
水素化リチウムアルミニウム１．０１ｇにＴＨＦ１５ｍｌを加え、氷冷下撹拌した。ベンゾエート５．４３ｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶かし、徐々に反応液中に滴下した。滴下終了後室温にて１時間撹拌し、更に加熱還流を４．５時間した。放冷後、反応液の様子を見ながらＨ_２Ｏ １ｍｌを加え、更に、５０％ＮａＯＨａｑ１ｍｌ、Ｈ_２Ｏ ５ｍｌを加えた。反応液を濃縮してから、酢酸エチル、メタノールで抽出し、無色透明オイル５．０７ｇを得た。
得られた無色透明オイルにピリジン５０ｍｌを加え溶解し、氷冷下撹拌した。その中に、塩化ベンゾイル１０ｍｌを徐々に滴下した。約１７時間後、エタノール１０ｍｌを加え濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（５：２）７００ｍｌを加え、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎーヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、白色結晶３．６０ｇを得た。（収率５５．２％，総収率２８．９％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ１．３８（ｓ ３Ｈ）δ１．４４（ｓ ３Ｈ）
δ４．０６（ｄｄ １Ｈ）δ４．１７（ｄｄ １Ｈ）
δ４．４８（ｑ １Ｈ）δ４．５６（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７９（ｄｄ １Ｈ）δ５．４９〜５．５４（ｍ １Ｈ）
δ７．３８〜７．４７（ｍ ４Ｈ）δ７．５０〜７．６２（ｍ ２Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ ４Ｈ）

【0050】

【化１８】

【0051】

（２Ｒ３Ｓ）−１，２−ジベンゾイルオキシ−３，４−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシブタン４．２２ｇにＴＨＦ５０ｍｌを加え溶解した。そこへ８０％酢酸５０ｍｌを加え、室温にて撹拌した。反応液中に結晶が析出していたのでＴＨＦ５０ｍｌを追加した。ＴＬＣで反応の進行状況を見て、ＴＬＣ上原料がほとんど消失した時点で撹拌を止めた。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×５回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。尚、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑで洗浄した時には、水層がアルカリ性になったことを確認した。続いて、無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥し、濾過、溶媒留去し、オレンジ色オイルを３．３０ｇ得た。（収率８７．７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ２．５９（ｂｒ ｓ １Ｈ）δ３．１７（ｄ １Ｈ）
δ３．６８〜３．７６（ｍ ２Ｈ）δ３．９５（ｍ １Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ ２Ｈ）δ５．３５〜５．４１（ｍ １Ｈ）
δ７．４０〜７．４７（ｍ ４Ｈ）δ７．５３〜７．６２（ｍ ２Ｈ）
δ８．０１〜８．０５（ｍ ４Ｈ）
ジオール３．３０ｇをピリジン５０ｍｌに溶かし、氷冷下撹拌した。塩化ベンゾイル２．９３ｇを反応容器中に徐々に滴下した。約２．５時間後、メタノール１０ｍｌを加えて反応を終了させてから濃縮した。酢酸エチルーベンゼン（４：１）５００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（１００ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（１００ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（１００ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチルーｎーヘキサン）にて精製し白色結晶３．８３ｇを得た。（収率８８．２％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．２１（ｂｒ ｓ １Ｈ）δ４．３６（ｂｒ ｓ １Ｈ）
δ４．４７（ｄｄ １Ｈ）δ４．６７（ｄｄ １Ｈ）
δ４．７５〜４．８８（ｍ ２Ｈ）δ５．５３〜５．５９（ｍ １Ｈ）
δ７．４１〜７．４６（ｍ ６Ｈ）δ７．５４〜７．６０（ｍ ３Ｈ）
δ８．０１〜８．０６（ｍ ６Ｈ）
ベンゾエート１．８１ｇにジメトキシメタン３０ｍｌを加えて溶かし、室温にて撹拌した。そこへ五酸化二リンを適当量加えた。ＴＬＣ上の原料が消失したところで撹拌を止め、酢酸エチルーベンゼン（５：１）３００ｍｌで希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＨＣＯ_３ ａｑ（５０ｍｌ×１回）、Ｈ_２Ｏ（５０ｍｌ×１回）、ｓａｔＮａＣｌａｑ（５０ｍｌ×１回）で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４にて乾燥後、濾過、溶媒留去し、茶色オイルを得た。しばらく放置し結晶化させ、１．９３ｇの固体を得た。（収率９５．８％；（２Ｒ３Ｓ）−１，２，４−トリベンゾイルオキシ−３−メトキシメトキシブタン）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；δ３．３９（ｓ ３Ｈ）δ４．３７〜４．５１（ｍ ２Ｈ）
δ４．６３〜４．８８（ｍ ５Ｈ）δ５．７３〜５．７９（ｍ １Ｈ）
δ７．３９〜７．４６（ｍ ６Ｈ）δ７．５２〜７．５９（ｍ ３Ｈ）
δ７．９９〜８．０７（ｍ ６Ｈ）

【0052】

【化19】

【実施例4】

【0053】

（２Ｓ３Ｒ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール、（２Ｒ３Ｓ）−３−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）ブタン−１，２，４−トリオール）及びドラニダゾールについて、ＥＭＴ−６に対する低酸素性細胞放射線増感効果をイン・ビボ−イン・ビトロアッセイで比較した。即ち、特開平０３−２２３２５８号公報に記載の方法に従い、１０^５個のＥＭＴ−６細胞をＢａｌｂ／ｃ雌性マウス（５週齢）の後ろ肢大腿部に移植し、１週間飼育し、固形腫瘍を形成させ、しかる後にγ線２０Ｇｙを照射し、腫瘍を取り出し、トリプシン処理して浮遊細胞となし、これを、５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で培養し、コロニー形成法により、生存率を求め、これより増感係数を求めた。（増感剤を投与しない場合を１とし、どの程度増感したかをしめす指標）結果を表１に示す。この値は、特開平０３−２２３２５８号公報の結果と良く一致するものであることか判る。

【0054】

【表1】

【実施例5】

【0055】

細胞腫を、種々変えて、コロニー法（ｃｏｌｏｎｙ ａｓｓａｙ）を用いて、低酸素性細胞放射線増感作用を調べた。即ち、細胞をトリプシン処理し、浮遊細胞とし、２０分間９５％Ｎ_２＋５％ＣＯ_２で通気し低酸素状態にした後、ＰＢＳ及び検体のＰＢＳ溶液の存在下で、Ｘ線（０、１、２、３Ｇｙ）を照射した。その後５％ＦＢＳ加ＭＥＭ培地で７２時間培養し、形成したコロニー数を計数し、線量・生存率曲線を引き、この線量−生存率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求めて増感係数を求めた。ここで、ＳＣＣＶＩＩはＢａｌｂ／ｃに自然発生した扁平上皮癌から樹立された細胞であり、Ｖ７９はチャイニーズハムスターの肺由来のフィブロブラスト様細胞であり、Ｌ５１７８Ｙはリンパ種由来のガン細胞である。結果を表２に示す。これより、（２Ｒ３Ｓ）−２−（２−ニトロイミダゾール−１−イルメトキシ）−１，３，４−トリヒドロキシブタン）は特異的に、肺癌、リンパ腫に優れた増感効果を示すことが判る。

【0056】

【表2】

【産業上の利用可能性】

【0057】

本発明は、医薬品の製造に応用できる。