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▶ ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】特許公報(B2)
(11)【特許番号】6072308
(24)【登録日】2017年1月13日
(45)【発行日】2017年2月1日
(54)【発明の名称】ジヒドロプテリジノンＩＩ
(51)【国際特許分類】
C07D 475/12 20060101AFI20170123BHJP
C07D 491/20 20060101ALI20170123BHJP
A61K 31/527 20060101ALI20170123BHJP
A61K 31/529 20060101ALI20170123BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20170123BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20170123BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20170123BHJP
A61P 27/04 20060101ALI20170123BHJP
A61P 27/06 20060101ALI20170123BHJP
【ＦＩ】
C07D475/12CSP
C07D491/20
A61K31/527
A61K31/529
A61P43/00 111
A61P25/00
A61P9/00
A61P25/28
A61P27/02
A61P27/04
A61P27/06
【請求項の数】14
【全頁数】116
(21)【出願番号】特願2015-558352(P2015-558352)
(86)(22)【出願日】2013年2月21日
(65)【公表番号】特表2016-513116(P2016-513116A)
(43)【公表日】2016年5月12日
(86)【国際出願番号】EP2013053404
(87)【国際公開番号】WO2014127816
(87)【国際公開日】20140828
【審査請求日】2016年2月17日
(73)【特許権者】
【識別番号】503385923
【氏名又は名称】ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
(74)【代理人】
【識別番号】100092093
【弁理士】
【氏名又は名称】辻居 幸一
(74)【代理人】
【識別番号】100082005
【弁理士】
【氏名又は名称】熊倉 禎男
(74)【代理人】
【識別番号】100084663
【弁理士】
【氏名又は名称】箱田 篤
(74)【代理人】
【識別番号】100093300
【弁理士】
【氏名又は名称】浅井 賢治
(74)【代理人】
【識別番号】100119013
【弁理士】
【氏名又は名称】山崎 一夫
(74)【代理人】
【識別番号】100123777
【弁理士】
【氏名又は名称】市川 さつき
(74)【代理人】
【識別番号】100156982
【弁理士】
【氏名又は名称】秋澤 慈
(72)【発明者】
【氏名】アイクマイアー クリスティアン
(72)【発明者】
【氏名】ゲルラッハ カイ
(72)【発明者】
【氏名】ハイネ ニクラス
(72)【発明者】
【氏名】ヴェーバー アレクサンダー
(72)【発明者】
【氏名】グロス ウルリケ
【審査官】
早乙女 智美
(56)【参考文献】
【文献】
特表２０１２−５１６８７０（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１２−５２６０７８（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２０１２−５１５２０５（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００８−５１０７７１（ＪＰ，Ａ）
【文献】
特表２００５−５０１９０４（ＪＰ，Ａ）
【文献】
国際公開第２００６／０９１７３７（ＷＯ，Ａ１）
【文献】
特表２００６−５１４６６７（ＪＰ，Ａ）
【文献】
SONG, B. et al.，Inhibition of Polo-like kinase 1 reduces beta-amyloid-induced neuronal cell death in Alzheimer's disease，Aging，２０１１年，3(9)，pp. 846-851
(58)【調査した分野】（Int.Cl.，ＤＢ名）
Ｃ０７Ｄ
Ａ６１Ｋ
ＣＡｐｌｕｓ／ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ）
(57)【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ
I
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
［式中、
Ａは下記の基からなる群Abから選ばれ、
上記基が必要によりハロゲン、シアノ、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは下記の基からなる群Bbから選ばれ、
上記フェニル基及びピリジニル基が必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｄは４〜12員単環式複素環基、二環式複素環基もしくはブリッジされた複素環基、又は３〜12員単環式もしくは二環式炭素環基からなる群Daから選ばれ、
上記基Daは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)- 、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)- 、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは-(R7)N- からなる群Wbから選ばれ、
R1はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、R4S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2）からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル-基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R2はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C(O)- 及びR4O- からなる群R2a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ 上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR4O-からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 又は複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個又は２個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
その4-12員単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)- 及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R7はＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R7a から選ばれる］
【化1】
の化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩。
［式中、
Ａは下記の基からなる群Abから選ばれ、
【化2】
Ｂは下記の基からなる群Bbから選ばれ、
【化3】
Ｄは４〜12員単環式複素環基、二環式複素環基もしくはブリッジされた複素環基、又は３〜12員単環式もしくは二環式炭素環基からなる群Daから選ばれ、
上記基Daは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)- 、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)- 、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｗは-(R7)N- からなる群Wbから選ばれ、
R1はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、R4S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2）からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル-基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R2はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C(O)- 及びR4O- からなる群R2a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ 上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR4O-からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R4、R5は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 又は複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個又は２個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
その4-12員単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R6は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)- 及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R7はＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R7a から選ばれる］
【請求項2】
Ａが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
上記基が必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【化4】
【請求項3】
Ｄが下記の基からなる群Dbから選ばれ、
上記環系Dbは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N- 、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【化5】
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｄが下記の基からなる群Deから選ばれ、
上記環Deが必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、フェニル- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、上記フェニルが必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、F5S-及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【化6】
【請求項5】
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、及びR4S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2 ）からなる群R1b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項6】
R2がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項以上に記載の化合物。
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項以上に記載の化合物。
【請求項7】
R3がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル-基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル-基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項8】
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項9】
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- からなる群R4e/R5e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
上記単環式環が必要によりフルオロ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
【化7】
【請求項10】
R6が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-及び (C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１から９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
R7がＨからなる群R7b から選ばれる、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項12】
以下からなる群から選ばれる、請求項１から１１のいずれか1項に記載の化合物。
【化8】
【請求項13】
任意の一種以上の医薬上許される担体と一緒に、請求項１から１２のいずれか１項に記載の少なくとも一種の化合物又はその医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項14】
ダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態又は緑内障の治療又は予防における使用のための請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明はジヒドロプテリジノン、γ−セクレターゼのモジュレーターとしてのそれらの使用及び前記化合物を含む医薬組成物に関する。特に、本発明はγ−セクレターゼ及び／又はその基質に干渉し、それ故、Ａβペプチドの生成を変調する化合物に関する。従って、これらの化合物はＡβ関連疾患の治療に使用し得る。加えて、本発明は本発明の医薬組成物だけでなく、化合物の調製方法に関する。
【背景技術】
【0002】
アルツハイマー病(AD)は痴呆の最も流行している形態である。この神経変性障害は二つの主要な病気、β−アミロイド付着及び神経繊維の絡み合いを特徴としている。臨床上、ＡＤは記憶、認知、推理、判断だけでなく、方向づけの喪失を特徴とする。その疾患が進行するにつれて、多くの認知機能の包括的な障害が生じるまで、更なる能力が喪失される。これらの認知喪失は徐々に起こるが、典型的には重度の障害及び4-12年で最終的な死亡をもたらす。β−アミロイド付着物は主として凝集Ａβペプチドから生成される。Ａβペプチドはβ−セクレターゼ続いてγ−セクレターゼを伴なう二つの独立のタンパク質分解イベントによりアミロイド前駆体タンパク質 (APP)から生成される。γ−セクレターゼによるタンパク質分解の部位の可変性が可変長さのＡβ種をもたらし、これらの最も主たる形態はＡβ38、Ａβ40及びＡβ42である。次いで分泌Ａβがオリゴマー種に凝集し、これらが更に凝集してＡＤ患者の脳で検出されるＡβ付着物を最終的に生成する。凝集オリゴマー種はＡＤ患者の脳で検出される神経変性の原因の主要な神経傷害性物質であると広く考えられる。γ−セクレターゼにより生成される種々のＡβ種の中で、Ａβ42は最も凝集傾向があるだけでなく、最も神経傷害性のＡβ種であることが実証されていた。更に、ヒト遺伝子学はＡＤ病因の主要な媒介物質としてのＡβ42の主要な役割を強く支持する。家族性ＡＤを生じる150 より多い異なる突然変異が知られており、これらは生成されるＡβ42／Ａβ40ペプチドの比の増大又はＡβの固有の凝集性の増大から生じる。この知識に基づいて、Ａβ42のレベルを低下することを目的とする治療アプローチが有望と考えられる。
β−アミロイド付着物及び血管アミロイド血管障害がまたトリソミイ21（ダウン症候群）、ダッチ型のアミロイドシスによる遺伝性脳出血 (HCHWA-D)、及びその他の神経変性疾患を有する患者の脳で特徴づけられていた。
γ−セクレターゼ阻害薬はAPP だけでなく、γ−セクレターゼの全てのその他の基質の開裂を完全に抑制する。この抑制が全てのＡβ種の生成の同時の抑制をもたらす。γ−セクレターゼ阻害薬とは反対に、γ−セクレターゼモジュレーターは神経傷害性Ａβ42種の生成を優先的に遮断するとともにAPP 開裂を抑制せず、それにより全てのＡβ種の生成を抑制しない。更に、γ−セクレターゼモジュレーターはその他のγ−セクレターゼ基質の開裂を抑制せず、それにより副作用の可能性を減少する。
WO 2010/053438は下記のコアー構造の化合物及びアルツハイマー病のような疾患の治療における薬物としてのそれらの使用を開示している。
【0003】
【化1】
【0004】
WO 2010/132015はガンマ−セクレターゼ及び／又はその基質に干渉し、β−アミロイドペプチド生成を変調する下記のコアー構造の化合物を開示している。【化2】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0005】
一般式Ｉの本発明の化合物はγ−セクレターゼの有効なモジュレーターであることが今わかった。それ故、本発明の一局面はγ−セクレターゼのモジュレーターとしての式Ｉの化合物及びこれらの塩に関する。
本発明の更なる局面は無機又は有機の酸との本発明の一般式Ｉの化合物の生理学上許される塩に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、式Ｉの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はＡβ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
更なる局面において、本発明は任意の一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、式Ｉの少なくとも一種の化合物又はその生理学上許される塩を含む、医薬組成物に関する。
本発明の更なる局面はＡβペプチドを変調することにより影響し得る疾患又は症状、例えば、ダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障のようなＡβ関連疾患の予防及び／又は治療における使用のための式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩或いは式Ｉの化合物又はその生理学上許される塩を含む医薬組成物に関する。
本発明のその他の目的は以上の言及及び以下の言及から直接に当業者に明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【0006】
第一の局面において、本発明は一般式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物及びこれらの塩に関する。【化3】
【0007】
式中、ＡはＮ、Ｏ、Ｓから独立に選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５個又は６個の環原子を有するヘテロアリール基からなる群Aaから選ばれ、
上記ヘテロアリール基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- 、HO-C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）及び (C1-4-アルキル)3Si-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｂは下記の基からなる群Baから選ばれ、
【化4】
【0008】
式中、上記フェニル基、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基及びピラジニル基は必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、Ｄは４〜12員単環式複素環基、二環式複素環基もしくはブリッジされた複素環基、又は３〜12員単環式もしくは二環式炭素環基からなる群Daから選ばれ、
上記基Daは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)- 、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)- 、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【0009】
Ｗは-(R7)N- 及び-O- からなる群Waから選ばれ、R1はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、R4S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2）からなる群R1a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル-基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
【0010】
R2はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C(O)- 及びR4O- からなる群R2a から選ばれ、上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はＨ、C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-、R4R5N-C1-3-アルキル- 、及びR4O-からなる群R3a から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C2-8-アルケニル- 、C2-8-アルキニル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
【0011】
R4、R5は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-O-C2-4-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- からなる群R4a/R5a から選ばれ、上記C1-6-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、炭素環-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 又は複素環-O-C2-4-アルキル- 基は必要によりハロゲン、シアノ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環、(C1-4-アルキル)2N- 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O-C2-3-アルキル- 基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、(R6)2N-, (H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
【0012】
R4a 及びR5a はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個又は２個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-S- 、-S(O)-、-S(O)2- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個又は２個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、その4-12員単環式環系又は二環式環系の２個のジェミナル水素原子は-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
その-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基は-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系は必要によりハロゲン、シアノ、アリール、ヘテロアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、C1-4-アルキル-O-C(O)-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、複素環-O-C1-4-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 及び(R6)2N-からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に挙げられたアリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO- 、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【0013】
R6は互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)-及び(C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6a から選ばれ、上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)- 及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基は必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記アリール-C(O)- 及びヘテロアリール基は必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si-、ニトロ、アミノ、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R7はＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R7a から選ばれる。
特にことわらない限り、基、残基、及び置換基、特にR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ａ、Ｂ、Ｄ及びＷは先に、また後に定義されるとおりである。残基、置換基、又は基が化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。本発明の化合物の基及び置換基の幾つかの好ましい意味が以下に示されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【0014】
本発明の更なる実施態様において、Ａが下記の基からなる群Ab から選ばれ、
【化5】
【0015】
上記基が必要によりハロゲン、シアノ、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Acから選ばれ、
【化6】
【0016】
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Adから選ばれ、
【化7】
【0017】
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ａが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
【化8】
【0018】
上記基は必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ｂが下記の基からなる群Bbから選ばれ、
【化9】
【0019】
上記フェニル基及びピリジニル基は必要によりHO- 、ハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 及びC1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ｂが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
【化10】
【0020】
上記フェニル基及びピリジニル基は必要によりハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Dbから選ばれ、
【化11】
【0021】
上記環系Dbは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N- 、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【0022】
本発明の更なる実施態様において、Ｄが下記の基からなる群Dcから選ばれ、
【化12】
【0023】
上記環系Dcは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、複素環、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、アリール-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、アリール-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記アリール-C(O)-、アリール-O- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F3C-、F2HCO-、FH2CO-、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S- 、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Ddから選ばれ、
【0024】
【化13】
【0025】
上記環Ddは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル-O- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 、フェニル-O- 、ヘテロアリール-O- 、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、アゼチジニル、ピロリジニル及び(C1-4-アルキル)(C1-3-アルキル-C(O))N-からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、フェニル-C(O)-、フェニル-O- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-O- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 、シアノ、ハロゲン、F5S-、(C1-4-アルキル)3Si- 、ニトロ、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Deから選ばれ、
【化14】
【0026】
上記環Deは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、フェニル- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、上記フェニルが必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、F5S-及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Dfから選ばれ、
【化15】
【0027】
上記環Deは必要によりハロゲン、シアノ、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、C3-6-シクロアルキル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 及びフェニル- からなる群から独立に選ばれた１〜４個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記フェニル-C1-3-アルキル- 及びフェニル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、F5S-及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Dgから選ばれ、
【化16】
【0028】
上記環Dgは必要によりフェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フルオロ、C1-6-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C-、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
Ｄが下記の基からなる群Dhから選ばれる。
【化17】
【0029】
本発明の更なる実施態様において、Ｗが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、R4O-、及びR4S(O)m- （式中、m = 0, 1, 2 ）からなる群R1b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R1c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【0030】
本発明の更なる実施態様において、R1がＨ、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル- 、R4R5N-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R1d から選ばれ、
その複素環基が下記の基からなる群から選ばれ、
【化18】
【0031】
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル-、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO-、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-6-アルキル- からなる群R1e から選ばれ、
そのＣ結合複素環基が下記の基からなる群から選ばれ、
【化19】
【0032】
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-C1-2-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO-、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R1がＨ、C1-4-アルキル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 、シアノ、及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【0033】
本発明の更なる実施態様において、R2がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R2b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)-、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【0034】
本発明の更なる実施態様において、R2がＨ、C1-8-アルキル- 、C3-C7-シクロアルキル- 、C3-C7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- からなる群R2c から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、C3-C7-シクロアルキル- 、C3-C7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環及び複素環-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O-、シアノ、ハロゲン、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、C3-5-シクロアルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R2がＨ、C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、Ｃ結合複素環、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- からなる群R2d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、Ｃ結合複素環、フェニル及びフェニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 及び１個のＯ原子を含む４〜６員炭素環式環からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記C1-5-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、Ｃ結合複素環、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 及びC1-3-アルキル-O- 基が必要により１〜11個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【0035】
本発明の更なる実施態様において、R2が下記の基からなるR2e から選ばれ、
Ｈ、C1-5-アルキル- 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、シクロプロピル、フェニル、
【化20】
【0036】
上記C1-5-アルキル- 及びフェニル基が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
R3がＨ、C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、ヘテロアリール-C1-3-アルキル- 及びR4R5N-C2-3-アルキル- からなる群R3b から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 、炭素環、炭素環-C1-3-アルキル- 、Ｃ結合複素環、複素環-C1-3-アルキル- 、アリール-C1-3-アルキル- 、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりHO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、シアノ、ハロゲン、H2N-、(C1-4-アルキル)2N-、(H2N)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-C(O)-、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 、(C1-4-アルキル)2N-、(C1-4-アルキル)-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-O-C(O)- 、(C1-4-アルキル)-HN-C(O)-、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-6-アルキル- 基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
【0037】
本発明の更なる実施態様において、R3がＨ、C3-5-シクロアルキル及びC1-5-アルキル- からなる群R3c から選ばれ、
上記C3-5-シクロアルキル- 及びC1-5-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O-、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がＨ、及びC1-5-アルキル- からなる群R3d から選ばれ、
上記C1-5-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O-、複素環-O- 、及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、かつ
上記C1-4-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、複素環-O- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル-基が必要により１〜13個のフッ素原子で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R3がＨ及びH3C-からなる群R3e から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環、複素環-C1-6-アルキル- 、アリール、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- からなる群R4b/R5b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル- 、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、複素環又は複素環-C1-6-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- （これは必要により１〜９個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環 、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【0038】
上記アリール- 、アリール-C1-3-アルキル- 、アリール-O-C2-3-アルキル- 、ヘテロアリール- 及びヘテロアリール-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)-、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はR4b 及びR5b はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の二重結合及び／又は１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、
4-12員単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-12員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【0039】
本発明の更なる実施態様において、R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4c/R5c から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 又はオキサゼパニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、(C1-3-アルキル)2N-C(O)- 、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
【0040】
R4c 及びR5c はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系を形成し、必要により１個の芳香族環を含んでもよく、また必要により-O- 、-N(R6)- からなる群から選ばれた１個の付加的なヘテロ原子を含んでもよく、4-11員飽和単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)1-5-基により置換されていてもよく、かつ
-(CH2)1-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記4-11員単環式環系、二環式環系又はブリッジされた環系が必要によりフルオロ、アリール、ヘテロアリール、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、複素環、HO-, 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、複素環-O- 、(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
直前に記載されたアリール基及びヘテロアリール基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3CO-、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、(C1-4-アルキル)2N-C(O)- 及びC1-6-アルキル-（これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【0041】
本発明の更なる実施態様において、R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 、トリアジニル-C1-3-アルキル- からなる群R4d/R5d から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 又はテトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、及びC1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
【0042】
上記フェニル- 、フェニル-C1-3-アルキル- 、フェニル-O-C2-3-アルキル- 、トリアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピラゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサゾリル-C1-3-アルキル- 、イソオキサゾリル-C1-3-アルキル- 、オキサジアゾリル-C1-3-アルキル- 、チアゾリル-C1-3-アルキル- 、ピリジニル-C1-3-アルキル- 、ピラジニル-C1-3-アルキル- 、ピリダジニル-C1-3-アルキル- 、ピリミジニル-C1-3-アルキル- 及びトリアジニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりC1-3-アルキル- 、F3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又はR4d 及びR5d はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
【化21】
【0043】
【化22】
【0044】
上記単環式環又は二環式環の２個のジェミナル水素原子が-(CH2)3-5-基により置換されていてもよく、かつその-(CH2)3-5-基の１個の-(CH2)- 基が-O- 又は-N(R6)- により置換されていてもよく、かつ
上記単環式環又は二環式環が必要によりフルオロ、フェニル、C1-6-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 、オキセタニル-O- 、テトラヒドロフリル-O- 、テトラヒドロピラニル-O- 及び(R6)2N- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、
上記フェニル基が必要によりF3C-、C1-4-アルキル-O- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
【0045】
本発明の更なる実施態様において、R4、R5が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- からなる群R4e/R5e から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル- 、C3-7-シクロアルキル-O-C2-4-アルキル- 、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、ジオキセパニル、テトラヒドロチオフェニル、1-オキソ-テトラヒドロチオフェニル、1,1-ジオキソ-テトラヒドロチオフェニル、アゼチジニル-C1-3-アルキル- 、ピロリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペリジニル-C1-3-アルキル- 、ピペラジニル-C1-3-アルキル- 、オキセタニル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロフリル-C1-3-アルキル- 、テトラヒドロピラニル-C1-3-アルキル- 基が必要によりフルオロ、HO- 、オキソ、C1-4-アルキル-O-、HO-C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- 及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、又は
R4e 及びR5e はそれらが結合されている窒素原子と一緒になって下記の基からなる群から選ばれた環系を形成し、
【0046】
【化23】
【0047】
上記単環式環が必要によりフルオロ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、HO- 、オキソ、C1-6-アルキル-O- 、C3-6-シクロアルキル-O- 、HO-C1-4-アルキル- 及びC1-4-アルキル-O-C1-4-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。本発明の更なる実施態様において、
R4、R5が互いに独立にＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R4f/R5f から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にＨ、C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、HC(O)-、C1-6-アルキル-C(O)-、C3-6-シクロアルキル-C(O)-、フェニル-C(O)-、 C1-4-アルキル-O-C(O)-及び (C1-4-アルキル)2N-C(O)- からなる群R6b から選ばれ、
上記C1-6-アルキル- 、C3-6-シクロアルキル- 、C1-6-アルキル-C(O)-及びC3-6-シクロアルキル-C(O)- 基が必要により1-13個のフッ素原子で置換されていてもよく、
上記フェニル-C(O)-、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、チアゾリル、オキサジアゾリル及びオキサゾリル基が必要によりC1-4-アルキル-O- 、F3C- 、F3CO- 、F2HCO-、FH2CO-、シアノ、ハロゲン、及びC1-3-アルキル- からなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよい。
本発明の更なる実施態様において、
R6が互いに独立にＨ及びC1-5-アルキル- （これは必要により１〜13個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群R6c から選ばれる。
本発明の更なる実施態様において、
R7がＨからなる群R7b から選ばれる。
【0048】
夫々のR1x 、R2x 、R3x 、R4x/5x、R6x 、R7x 、Ax、Bx、Dx、及びWxは上記された相当する置換基について特徴づけられた個々の実施態様を表す。こうして上記定義が示されたので、本発明の第一の局面の好ましい個々の実施態様は用語 (R1x 、R2x 、R3x 、R4x/5x、R6x 、R7x 、Ax 、Bx 、Dx 、及びWx) により完全に特徴づけられ、夫々の指数ｘについて、“a” から先に示された最高の文字までの範囲の個々の値が与えられる。上記定義につき言及する、指数ｘの完全順列でもって括弧中の用語により記載される全ての個々の実施態様が、本発明により含まれるべきである。下記の表１は、例示かつ第一行から最後の行まで増大する好ましさの順序で、好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-40を示す。これは表１の最後の行中のエントリーにより表される、実施態様E-40が、最も好ましい実施態様であることを意味する。
表１：本発明の好ましい実施態様E-1 〜E-40
【0049】
【表1】
【0050】
これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの混合物。それ故、例えば、E-40は
Ａが下記の基からなる群Aeから選ばれ、
【化24】
【0051】
上記基が必要によりハロゲン及びC1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、Ｂが下記の基からなる群Bcから選ばれ、
【化25】
【0052】
上記フェニル- 及びピリジニル- 基が必要によりハロゲン、シアノ、C1-3-アルキル- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）、及びC1-3-アルキル-O- （これは必要により１〜７個のフッ素原子でフッ素化されていてもよい）からなる群から独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよく、Ｄが下記の基からなる群Dhから選ばれ、
【化26】
【0053】
Ｗが-(R7)N- からなる群Wbから選ばれ、R1がＨ、C1-4-アルキル- からなる群R1f から選ばれ、
上記C1-8-アルキル- 基が必要によりHO- 、C1-3-アルキル-O- 、シアノ、及びハロゲンからなる群から独立に選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよく、
R2がＨ、C1-5-アルキル- 、C1-3-アルキル-O-C1-3-アルキル- 、シクロプロピル、フェニル、
【化27】
上記C1-5-アルキル- 及びフェニル基が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3がＨ及びH3C-からなる群R3e から選ばれ、
R7がＨからなる群R7b から選ばれる、式Ｉの化合物、これらの互変異性体、これらの立体異性体、これらの混合物、及びこれらの塩を含む。
表２にリストされた下記の化合物が更に好ましい。
【0054】
【表2】
【0055】
本発明の化合物を記載するために先に、また後に使用される幾つかの用語が今、更に厳密に定義されるであろう。本明細書に詳しく定義されない用語は開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、明細書に使用される下記の用語は、その逆に明記されない限り、示された意味を有し、下記の通例に従われる。以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、２個以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3-アルキル- ”はC1-3-アルキル基（これはコアー分子又はその置換基が結合される基に結合される）に結合されているアリール基を意味する。 本発明の範囲内で、“コアー分子”という用語は下記の構造により定義される。
【0056】
【化28】
【0057】
一般に、特に示されない限り、別の基への所定の残基の結合部位は可変であるべきであり、即ち、この残基内の、置換される水素を有する、あらゆる可能な原子が結合される基への結合スポットであってもよい。本発明の化合物が化学名の形態で、また式として示される場合には、不一致の場合、式が優先すべきである。
アステリスクが定義されたコアー分子に連結される結合を示すために下位の式中に使用されてもよい。
置換基Ｄの下位の式中の破線は式 (I)のコアー分子及び置換基Ｄの一部であるスピロ原子を示す。例えば、置換基Ｄの下記の下位構造
【化29】
【化30】
【0058】
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体並びに全ての立体異性体、光学異性体及び幾何異性体（例えば、鏡像体、ジアステレオマー、E/Z 異性体等）及びこれらのラセミ体だけでなく、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体及び鏡像体が存在する場合）だけでなく、塩（これらの医薬上許される塩を含む）及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物を含む水和物又は化合物の塩の溶媒和物を含むべきである。“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は剤形を表すために本明細書中に使用される。
本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性されている開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、アミンの如き塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩；カルボン酸の如き酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、アンモニア、L-アルギニン、ベタイン、ベネタミン、ベンザシン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン (2,2'-イミノビス (エタノール))、ジエチルアミン、2-(ジエチルアミノ)-エタノール、2-アミノエタノール、エチレンジアミン、N-エチル -グルカミン、ヒドラバミン、1H-イミダゾール、リシン、水酸化マグネシウム、4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン(2,2',2'' -ニトリロトリス (エタノール))、トロメタミン、水酸化亜鉛、酢酸、2,2-ジクロロ-酢酸、アジピン酸、アルギニン酸、アスコルビン酸、L-アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、2,5-ジヒドロキシ安息香酸、4-アセトアミド -安息香酸、(+)-ショウノウ酸、(+)-ショウノウ-10-スルホン酸、炭酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、デカン酸、ドデシル硫酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、D-グルコヘプトン酸、D-グルコン酸、D-グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、2-オキソ-グルタル酸、グリセロリン酸、グリシン、グリコール酸、ヘキサン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イソ酪酸、DL- 乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、リシン、マレイン酸、(-)-L-リンゴ酸、マロン酸、DL- マンデル酸、メタンスルホン酸、ガラクタル酸、ナフタレン-1,5- ジスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オクタン酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸（エンボン酸）、リン酸、プロピオン酸、(-)-L-ピログルタミン酸、サリチル酸、4-アミノ-サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)-L-酒石酸、チオシアン酸、p-トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸からの塩が挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る（また、Pharmaceutical salts, Berge, S.M. ら著, J.Pharm.Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと）。
【0059】
本発明の医薬上許される塩は塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水中又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリルのような有機希釈剤、又はこれらの混合物中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。上記されたもの以外の酸の塩（これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
本明細書に使用される“置換された”という用語は指定された原子のいずれか１個以上の水素が示された群からの選択で置換されていることを意味するが、但し、指定された原子の可能な原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。
【0060】
本明細書に使用される“部分不飽和”という用語は、指定された基又は部分中で、１個、２個、又はそれ以上、好ましくは１個又は２個の二重結合が存在することを意味する。本明細書に使用される“部分不飽和”という用語が完全不飽和基又は部分を含まないことが好ましい。本明細書に使用される“Ｃ結合複素環”という用語は複素環基がその複素環のＣ原子からの結合により式Ｉのコアー分子に連結されていることを意味する。
“ハロゲン”という用語は一般にフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を表す。
単独の、又は別の基と組み合わせての、“C1-n-アルキル”という用語（式中、ｎは２からｎまでの整数である）は、１個からｎ個までのＣ原子を有する非環式、飽和、分枝又は線状の炭化水素基を表す。例えば、C1-5-アルキルという用語は基H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2- 、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- 、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及びH3C-CH2-CH(CH2CH3)- を含む。
【0061】
“C2-n-アルケニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が二重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“Ｃ1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。C2-5-アルケニルという用語は、例えば、基H2C=CH- 、H2C=CH-CH2- 、H3C-CH=CH-、H2C=CH-CH2-CH2-、H3C-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-、(H3C)2C=CH- 、H2C=CH-CH2-CH2-CH2- 、H3C-CH=CH-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH=CH-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH=CH-、H2C=CH-CH=CH-CH2- 及び (H3C)2C=CH-CH2- を含む。“C2-n-アルキニル”という用語は、前記基のこれらの炭素原子の少なくとも２個が三重結合により互いに結合されている場合に、少なくとも２個の炭素原子を有する“Ｃ1-n-アルキル”についての定義で定義された基について使用される。C2-5-アルキニルという用語は、例えば、基HC≡C-、HC≡C-CH2- 、H3C-C≡C-、HC≡C-CH2-CH2-、H3C-C≡C-CH2- 、H3C-CH2-C ≡C-、HC≡C-CH2-CH2-CH2-、H3C-C ≡C-CH2-CH2-、H3C-CH2-C ≡C-CH2-、H3C-CH2-CH2-C ≡C-及び (H3C)2CH-C ≡C-を含む。
単独で、又は別の基と組み合わせて使用される“炭素環”という用語は、特にことわらない場合には、３〜14個の炭素原子からなる単環、二環又は三環の構造を意味する。その用語は、特にことわらない場合には、完全飽和環系、部分飽和環系及び芳香族環系を表す。“炭素環”という用語は融合系、ブリッジされた系及びスピロ環式系を含む。
こうして、“炭素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
【0062】
【化31】
【0063】
単独の、又は別の基と組み合わせての“C3-n-シクロアルキル”という用語（式中、ｎは４からｎまでの整数である）は３〜ｎ個のＣ原子を有する環状、飽和、非分枝炭化水素基を表す。例えば、C3-7-シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。“複素環”という用語はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0, 1又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和、単環式又は多環式環系を意味し、これらは、特にことわらない場合には、３〜14個の環原子からなる芳香族環を含んでもよく、ヘテロ原子のいずれもが芳香族環の一部ではない。“複素環”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“複素環”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
【0064】
【化32】
【0065】
【化33】
【0066】
単独で、又は別の基と組み合わせて本明細書に使用される“アリール”という用語は、芳香族、飽和又は不飽和であってもよい第二の５員又は６員炭素環式基に更に融合されてもよい６個の炭素原子を含む炭素環式芳香族単環式基を表す。アリールとして、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル及びジヒドロナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。“ヘテロアリール”という用語は５〜14個の環原子からなる、Ｎ、Ｏ又はS(O)r （式中、r=0, 1又は2）から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含む単環式又は多環式環系を意味し、ヘテロ原子の少なくとも１個が芳香族環の一部である。“ヘテロアリール”という用語は全ての可能な異性体形態を含むことが意図されている。
こうして、“ヘテロアリール”という用語は下記の例示の構造を含み、これらは適当な原子価が維持される限り夫々の形態がいずれかの原子に共有結合により結合されてもよいような基として示されていない。
【0067】
【化34】
【0068】
【化35】
【0069】
先に示された用語の多くが式又は基の定義に繰り返して使用されるかもしれず、夫々の場合に互いに独立に先に示された意味の一つを有する。本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。化合物が以下に更に詳しく記載される本発明の下記の方法により得られることが好ましい。
下記のスキームは本発明の化合物を製造するための方法を例として示すべきである。
【化36】
【0070】
スキーム１はジヒドロプテリジノン (I)の合成のための中間体としての6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI)の合成を示す。第一の工程において、2,4,6-トリクロロ-ピリミジン (II) がテトラヒドロフランのような適当な溶媒中で銅触媒（例えば、ヨウ化銅 (I)）の存在下でグリニヤール試薬R1-Mg-X (X = Cl, Br, I, R1) と反応させられて6-置換2,4-ジクロロ-ピリミジン誘導体 (III)を生成する。これらの化合物が第二の工程で水性鉱酸（例えば、塩酸）とともに加熱することにより相当する1H-ピリミジン-2,4-ジオン(IV)に変換される。第三の工程において、例えば、硫酸と硝酸の混合物を使用することによるニトロ化が、相当する5-ニトロ-1H-ピリミジン-2,4-ジオン (V)をもたらす。第四の工程において、これらの化合物がオキシ塩化リンとともに加熱されて6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン(VI)の生成をもたらす。
【0071】
【化37】
【0072】
スキーム２：第一の工程において、6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI, スキーム１を参照のこと) がジエチルエーテル／水／炭酸水素カリウムもしくはアセトン／水／炭酸カリウム又はジクロロメタン／N-エチル-ジイソプロピルアミンのような適当な溶媒／塩基系を使用してアルファアミノ酸エステル (VII, Ｒはメチル、エチルであることが好ましい) と反応させられて2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジニルエステル(VIII)を生成する。これらの中間体が第二の工程で、例えば、酢酸中の鉄を使用して還元されてその場の環化後にジヒドロプテリジノンIXを生成する。続いて、アルキル化剤R2-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムをN-メチルピロリドン又はジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で使用するアルキル化が、2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X,工程3)をもたらす。これらの2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X) が第四の工程で好適な触媒（例えば、酢酸中のp-トルエンスルホン酸）の存在下で4-メチル-2-ペンタノールもしくは N-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中でアミン A-B-W-Hとともに加熱することにより最終生成物 (I)に変換されて最終のジヒドロプテリジノン (I)を生成する。また、ジヒドロプテリジノン (I)が2-クロロ-7,8-ジヒドロ -5H-プテリジン -6-オン (X)をテトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンのような好適な溶媒中でアミン A-B-W-Hとともに好適な触媒 (例えば、Pd(OAc)2 又はPd2(dba)3) 、リガンド (例えば、BINAP 、dppf又はキサントフォス) 及び塩基 (例えば、炭酸セシウム又はカリウムtert.-ブトキシド) の存在下で加熱することにより得られる。
【0073】
【化38】
【0074】
スキーム３：第一の工程において、6-置換2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (VI, スキーム１を参照のこと) がジエチルエーテル／水／炭酸水素カリウムもしくはアセトン／水／炭酸カリウム又はジクロロメタン／N-エチル-ジイソプロピルアミンのような適当な溶媒／塩基系を使用してアルファアミノ酸エステル (XI, Ｒはメチル、エチルであることが好ましい) と反応させられて2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジニルエステル (XII)を生成する。これらの中間体が第二の工程で、例えば、酢酸中の鉄を使用して還元されてその場の環化後にジヒドロプテリジノンXIIIを生成する。続いて、アルキル化剤R2-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムをN-メチルピロリドン又はジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で使用するアルキル化が、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (XIV, 工程3)をもたらす。アルキル化剤R2-X (X = Cl, Br, I, Me-SO2-O-, CF3-SO2-O-, 4-Me-Ph-SO2-O-) 及び塩基、例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウムをN-メチルピロリドン又はジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中で使用する第二のアルキル化が、2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (X, 工程3)をもたらす。これらの2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (X)が第四の工程で4-メチル-2-ペンタノールもしくはN-メチルピロリドン又はジメチルスルホキシドのような好適な溶媒中で好適な触媒（例えば、酢酸中のp-トルエンスルホン酸）の存在下でアミンA-B-W-H と加熱することにより最終生成物 (I)に変換される。また、ジヒドロプテリジノン (I)は2-クロロ-7,8-ジヒドロ-5H-プテリジン-6-オン (X)をテトラヒドロフラン又は1,4-ジオキサンのような好適な溶媒中で好適な触媒（例えば、Pd(OAc)2又はPd2(dba)3 ）、リガンド（例えば、BINAP,dppf又はキサントフォス）及び塩基（例えば、炭酸セシウム又はカリウムtert.-ブトキシド）の存在下でアミンA-B-W-H とともに加熱することにより得られる。本発明の化合物はまた以下の実施例に記載される方法（これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい）を使用して有利に得られる。
既に記載されたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの生理学上許される塩は、特にγ−セクレターゼのモジュレーターとして、有益な薬理学的性質を有する。
【0075】
生物学的実施例全Ａβに対しＡβ42の生成を優先的に抑制する化合物についてのスクリーニングを、10％のウシ胎児血清及び250 μg/mlのゼオシンを補給したダルベッコ改良イーグル培地(DMEM)グルタMAX 中で増殖されたヒトAPP695イソ型を安定に発現するH4神経膠腫細胞を使用して行なった。細胞をほぼ集密まで塗布した。試験すべき化合物が100 ％のDMSO中の10mMの原液として受け取られた。一連の希釈を初期に100 ％のDMSO中で生成し、次いで試験される濃度範囲が30μＭ〜0,1nMであるように細胞培地中で200 倍に希釈し、最終DMSO濃度が0.5％であった。希釈された化合物を22時間にわたってインキュベーター中で37℃及び5% CO2で細胞とともにインキュベートした。次いでＡβ42だけでなく、全Ａβのレベルをインキュベーション後に細胞の上澄みから測定した。Ａβ42レベルを製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ（カタログ番号L21CA-1 ）を使用して測定した。同様に、全Ａβレベルを、製造業者のプロトコルに従ってメソ・スケール・ディスカバリイにより提供された特別なエレクトロケミルミネセンスアッセイ（カタログ番号L21ZA-1 ）を使用して測定した。Ａβ42を優先的に抑制する化合物を同定するために、全ＡβIC50／Ａβ42 IC50 の比を測定し、その比が高い程、全Ａβに対するＡβ42の抑制が特異的である。
本発明の一般式Ｉの化合物は、例えば、30000 nM未満、特に1000 nM 未満、最も好ましくは500 nM未満のIC50値を有する。
表３：H4神経膠腫細胞中のＡβ42 細胞IC50値（上記を参照のこと）に基づく、実験部分で編纂された実施例(Ex)の活性
【0076】
【表3】
【0077】
γ−セクレターゼ阻害薬は全Ａβ種の生成を同時に抑制するが、一方、γ−セクレターゼモジュレーターは神経傷害性Ａβ42種の生成を優先的に抑制する。γ−セクレターゼの単なる阻害薬とは反対のγ−セクレターゼのモジュレーターとしての記載された化合物を絶対的に特定するために、Ａβ42だけでなく、全Ａβの測定を行なう。全ＡβIC50／Ａβ42 IC50 の比が１より大きい場合、化合物がＡβ42生成を優先的に抑制し、それにより化合物が実際にγ−セクレターゼモジュレーターであることを実証する。本発明の一般式Ｉの化合物は、γ−セクレターゼの活性を変調するそれらの能力に鑑みて、Ａβペプチドの生成により影響し得る全てのこれらの症状又は疾患の治療及び／又は予防措置に適している。それ故、本発明の化合物は疾患、特にダウン症候群、Ａベータ−アミロイド血管障害、脳アミロイド血管障害、遺伝性脳出血、認知障害と関連する障害、MCI （“軽度認知障害”）、アルツハイマー病、記憶喪失、アルツハイマー病と関連する注意不足症候、アルツハイマー病と関連する神経変性、アルツハイマー病のびまん性レビー小体型、混合血管起源の痴呆、変性起源の痴呆、初老期痴呆、老人性痴呆、パーキンソン病と関連する痴呆、進行性核上麻痺又は皮質基底変性、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び緑内障の予防又は治療に特に適している。
好ましくは、本発明の化合物（これらの生理学上許される塩を含む）は、アルツハイマー病、年齢関連黄斑変性の乾燥形態及び／又はMCI の予防又は治療に適している。
特に、本発明の化合物（これらの生理学上許される塩を含む）は、アルツハイマー病及び／又はMCI の予防又は治療に適している。
本発明の更なる局面において、本発明は上記疾患及び症状の治療又は予防のための方法に関するものであり、その方法は有効量の一般式Ｉの化合物をヒトに投与することを含む。
毎日適用し得る一般式Ｉの化合物の用量範囲は経口経路により通常0.1 〜1000 mg 、好ましくは１mgから500 mgまでであり、夫々の場合に１日１〜４回投与される。
夫々の投薬単位は都合良くは0.1 mgから500 mgまで、好ましくは１〜100 mgを含んでもよい。
【0078】
実際の医薬有効量又は治療用量は、勿論、当業者により知られている因子、例えば、患者の年齢及び体重、投与の経路並びに疾患の重度に依存するであろう。いずれの場合にも、その組み合わせは医薬有効量が患者の特有の症状に基づいて送出されることを可能にする用量及び様式で投与されるであろう。式Ｉの化合物を投与するのに適した製剤は当業者に明らかであり、例えば、錠剤、ピル、カプセル、座薬、ロゼンジ、トローチ、溶液、シロップ、エリキシル剤、サッシェ、注射液、吸入薬、粉末等を含む。一種以上の医薬活性化合物の含量は全体としての組成物の0.1 質量％から95質量％まで、好ましくは5.0 質量％から90質量％までの範囲であるべきである。
好適な錠剤は、例えば、式Ｉの一種以上の化合物を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、担体、崩壊剤、アジュバント、表面活性剤、バインダー及び／又は滑剤と混合することにより得られてもよい。錠剤はまた幾つかの層からなってもよい。
この目的のために、本発明に従って調製された式Ｉの化合物が、一種以上の不活性の通常の担体及び／又は希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、クエン酸、酒石酸、水、ポリビニルピロリドン、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質、例えば、硬質脂肪又はこれらの好適な混合物と一緒に、必要によりその他の活性物質と一緒に、製剤化されてもよい。
【0079】
本発明の化合物はまた特に上記疾患及び症状の治療及び／又は予防のために、その他の活性物質と連係して使用されてもよい。このような組み合わせに適しているその他の活性物質として、例えば、BACE阻害薬、アミロイド凝集阻害薬（例えば、ELND-005）、直接又は間接に作用する神経保護物質及び／又は疾患変調物質、酸化防止剤（例えば、ビタミンＥ又はギンコリド）、坑炎症性物質（例えば、Cox 阻害薬、Ａベータ低下特性を付加的に、又は専ら有するNSAID ）、HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン）、NMDA受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、AMPA受容体アゴニスト、AMPA受容体陽性モジュレーター、AMPAカイン、モノアミン受容体再吸収阻害薬、神経伝達物質の濃度又は放出を変調する物質、成長ホルモンの分泌を誘発する物質（例えば、イブタモレンメシレート及びカプロモレリン）、CB-1受容体アンタゴニスト又は逆アゴニスト、抗生物質（例えば、ミノマイシン又はリファムピシン）； PDE2、PDE4、PDE5、PDE9、PDE10 阻害薬、GABAA 受容体逆アゴニスト、GABAA 受容体アンタゴニスト、ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、アルファ４ベータ２ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、アルファ７ニコチン受容体アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター；ヒスタミンH3アンタゴニスト、5 HT-4アゴニスト又は部分アゴニスト、5HT-6 アンタゴニスト、アルファ２アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト、ムスカリン受容体M1アゴニストもしくは部分アゴニスト又は陽性モジュレーター、ムスカリン受容体M2アンタゴニスト、ムスカリン受容体M4アンタゴニスト、代謝型グルタメート受容体５陽性モジュレーター、グリシン輸送体１阻害薬、坑鬱剤、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及びトラゾドン；坑不安薬、例えば、ロラゼパム及びイキサゼパム；坑精神病薬、例えば、アリピプラゾール、クロザピン、ハロペリドール、オランザピン、ケチアピン、リスペリドン及びジプラシドン、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性が増大され、かつ／又は望ましくない副作用が軽減されるような様式で受容体又は酵素を変調するその他の物質が挙げられる。本発明の化合物はまた上記疾患及び症状の治療のために免疫療法（例えば、Ａベータもしくはその部分による活性免疫化又はヒト化坑Ａベータ抗体もしくはナノボディによる受動免疫化）と組み合わせて使用されてもよい。
【0080】
上記組み合わせパートナーについての用量は通常推奨される最低用量の1/5 から通常推奨される用量の1/1 までであることが有益である。それ故、別の局面において、本発明はγ−セクレターゼの変調により影響し得る疾患又は症状の治療に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物又はその生理学上許される塩の使用に関する。これらはＡβ関連疾患、特に先にリストされた疾患又は症状の一つ、最も特にアルツハイマー病及び／又はMCI であることが好ましい。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩の使用は同時又はずらされた時間、特に時間の短い間隔内に起こってもよい。それらが同時に投与される場合には、２種の活性物質が一緒に患者に与えられ、一方、それらがずらされた時間で使用される場合には、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に与えられる。
その結果として、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学上許される塩、及びそれと組み合わされる付加的な活性物質は両方とも一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に一緒に存在してもよく、又は二つの同じもしくは異なる製剤、例えば、所謂パーツのキットとして別々に存在してもよい。
【0081】
下記の実施例は本発明を説明することを目的とするが、その範囲を限定するものではない。原則として、融点、IR、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。特にことわらない限り、Rf値をチャンバー飽和しない既製シリカゲル60 F254 TLC プレート (E.Merck, Darmstadt, 品目番号1.05714)を使用して得た。溶離剤について示された比は当該溶媒の容積基準の単位を表す。クロマトグラフィー精製をE.Merck, Darmstadtにより供給されたシリカゲル (シリカゲル60, 0.040-0.063 mm, 品目番号1.09385.2500) を使用して行なった。
下記の略号を実施例中で使用する。
ACN アセトニトリル
Boc t-ブチルオキシカルボニル-
CH シクロヘキサン
DAD ダイオードアレイ検出
DCM ジクロロメタン
DIPEA N-エチル -ジイソプロピルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EA 酢酸エチル
ESI 電子噴霧イオン化
h 時間
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
M モル
MeOH メタノール
min 分
mL ミリリットル
μL マイクロリットル
mmol ミリモル
μmol マイクロモル
MPLC 中間圧力液体クロマトグラフィー
MS 質量分析法
NMP N-メチル -ピロリジノン
Pd/C パラジウム／木炭
PE 石油エーテル
psi 平方インチ当りのポンド力
Rf 保持係数
Rt 保持時間
sat. 飽和
tert. ターシャリイ
TLC 薄層クロマトグラフィー
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
【0082】
食塩水についての全ての言及は塩化ナトリウムの飽和水溶液を表す。特に示されない限り、全ての温度を℃（摂氏温度）で表す。特に記されない限り、全ての反応を室温で不活性雰囲気下ではなく行なう。
【実施例】
【0083】
HPLC/UPLC 方法:方法 A:
【表4】
【0084】
方法 B【表5】
【0085】
方法 C【表6】
【0086】
方法 D【表7】
【0087】
方法 E【表8】
【0088】
方法 F【表9】
【0089】
方法 G【表10】
【0090】
方法 H【表11】
【0091】
方法 I【表12】
【0092】
方法 J【表13】
【0093】
方法 K【表14】
【0094】
方法 L【表15】
【0095】
方法 M【表16】
【0096】
方法 N【表17】
【0097】
方法 O【表18】
【0098】
方法 P【表19】
【0099】
中間体 A1【化39】
【0100】
4-アミノ-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸 (2.00 g, 11.0 ミリモル) を０℃でMeOH(15 mL) 及び塩化チオニル(1.60 mL, 0.022 ミリモル) の混合物に少しずつ添加する。その反応混合物を12時間にわたって加熱、還流する。溶媒の蒸発後に、ジエチルエーテルを添加し、沈澱を濾過して生成物を塩酸塩として得る。MS (ESI+): m/z = 160 [M+H]+
中間体 A2-1
【化40】
【0101】
4-(Boc-アミノ)テトラヒドロピラン-4-カルボン酸 (1.96 g, 8.00 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)及び水素化ナトリウム (油中60%, 0.800 g, 20.0 ミリモル)と混合する。次いでヨウ化メチル (1.49 mL, 24.0 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。沈澱を濾別する。濾液を真空下で濃縮する。残渣を水及びEAで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を油として得る。
MS (ESI+): m/z = 274 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.13分
中間体 A2
【化41】
【0102】
中間体 A2-1 (2.88 g, 10.6 ミリモル) をジオキサン (10 mL)に溶解し、ジオキサン中の4M HCl溶液 (10.6 mL)を添加する。その混合物を室温で12時間撹拌する。真空下の濃縮後に、ジエチルエーテルを添加し、得られる沈澱を濾過する。生成物を塩酸塩として得る。MS (ESI+): m/z = 174 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.25分
中間体 A3
【化42】
【0103】
中間体A3を中間体A1の調製と同様にしてラセミ体の3-アミノ-テトラヒドロフラン -3-カルボン酸で調製する。沈澱がジエチルエーテルの添加後に観察されないので、その反応混合物を真空下で濃縮して生成物を塩酸塩として得る。MS (ESI+): m/z = 146 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.15分
中間体 A4-1
【化43】
【0104】
中間体 A3 (4.10 g, 22.6 ミリモル) をテトラヒドロフラン(100 mL)、トリエチルアミン (3.49 mL, 24.8 ミリモル) 及びジ-tert-ブチル-ジカーボネート (5.67 g, 26.0 ミリモル) と混合し、12時間にわたって60℃で撹拌する。沈澱を濾別し、濾液を真空下で濃縮して生成物を油として得る。MS (ESI+): m/z = 246 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.97分
中間体 A4-2
【化44】
【0105】
中間体A4-2を中間体A2-1の調製と同様にして中間体A4-1で調製する。MS (ESI+): m/z = 260 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.10分
中間体 A4
【化45】
【0106】
中間体A2の調製と同様にしてHCl に代えてトリフルオロ酢酸を使用して中間体A4 (塩酸塩として) を中間体A4-2で調製する。生成物をトリフルオロ酢酸塩として得る。MS (ESI+): m/z = 160 [M+H]+
中間体 A5-1
【化46】
【0107】
KCN (2.71 g, 41.0 ミリモル) を０℃でメタノール (25 mL)及び水 (25 mL)中の[1,4]ジオキセパン-6-オン (5.00 g, 41 ミリモル) 及びメチルアミン塩酸塩 (2.819 g, 41 ミリモル) の溶液に添加する。その反応混合物を０℃で３時間撹拌し、室温に温め、一夜撹拌する。その混合物を真空下で濃縮する。通常の処理が粗A5-1を生じ、これを更に生成しないで下記の工程で使用する。中間体 A5-1b
【化47】
【0108】
KCN (0.69 g, 10.5 ミリモル) をメタノール (10 mL)及び水 (10 mL)中の3-オキセパノン (1.00 g, 8.76 ミリモル; WO 2010021680) 及びベンジルアミン塩酸塩 (1.26 g, 8.76ミリモル) の溶液に添加し、その反応混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液及びEAで希釈する。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して更に生成しないで生成物を得る。TLC (シリカゲル, PE/EA 7/3): Rf = 0.60
中間体 A5-2
【化48】
【0109】
濃HCl 水溶液 (15.0 mL)中のA5-1 (800 mg, 5.12 ミリモル) を一夜にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、更に生成しないで次の工程で使用する。中間体 A5-2b
【化49】
【0110】
濃HCl 水溶液及び酢酸中のA5-1b (500 mg, 2.17 ミリモル) を24時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、更に精製しないで次の工程で使用する。TLC (シリカゲル, PE/EA 1/1): Rf = 0.20
中間体 A5
【化50】
【0111】
エタノール性HCl (35%, 125 mL) 中のA5-2 (5.00 g, 29.0 ミリモル) を一夜にわたって還流する。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカ: 溶離剤: DCM:MeOH 100:1) により精製する。TLC (DCM/MeOH 30:1): Rf = 0.3
中間体 A5b
【化51】
【0112】
メタノール性HCl (6 モル/L) 中のA5-2b (4.00 g, 16.0 ミリモル) を一夜還流する。その反応混合物を濃縮し、残渣を水に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、次いでEAで抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得る。TLC (シリカゲル, PE/EA 8/2): Rf = 0.60
中間体 A6-1
【化52】
【0113】
中間体A6-1を中間体A4-2の調製と同様にして2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボン酸で調製する。HPLC (方法 A): Rt = 1.5 分
中間体 A6
【化53】
【0114】
中間体 A6-2aを中間体A4の調製と同様にして中間体 18aで調製する。HPLC (方法 A): Rt = 0.75分
中間体 A7
【化54】
【0115】
メタノール中の中間体 A5b (2.40 g, 8.66 ミリモル) を30℃でPd/C (10 %) で水素化する (H2雰囲気, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して更に精製しないで生成物を得る。中間体 A8-1
【化55】
【0116】
中間体A8-1を中間体 A5-1bの調製と同様にしてジヒドロフラン-3(2H)-オンから調製する。中間体 A8
【化56】
【0117】
中間体A8を中間体 A5-2bの調製と同様にして中間体A8-1及びn-ブタノールから調製する。中間体 A9-1
【化57】
【0118】
ACN 30 mL 及びメタノール3 mL中の3-ジベンジル-アミノ-オキセタン-3-カルボン酸 (1.50 g, 5.045 ミリモル; WO 2010097372) の溶液に、ヘキサン中のトリメチルシリルジアゾメタン (2 M, 3.03 mL, 6.054 ミリモル) を冷却下で滴下して添加する。その反応混合物を室温で1.5 時間撹拌する。その反応混合物に濃酢酸 (360 μL) を添加し、蒸発させる。残渣を水酸化ナトリウム溶液 (1 モル/L) で処理し、DCM で抽出する。有機層を真空下で濃縮して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 312 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.54分
中間体 A9
【化58】
【0119】
メタノール75 mL 中の中間体 A9-1 (1.55 g, 4.978 ミリモル) を室温で９時間にわたってPd/C (10 %) で水素化する (H2雰囲気, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して生成物を更に精製しないで得る。MS (ESI+): m/z = 132 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.13分
中間体 A10
【化59】
【0120】
中間体 A10-1を中間体A1の調製と同様にして2-アミノ-2-ノルボルナンカルボン酸から調製する。MS (ESI+): m/z = 170 [M+H]+
中間体 A11-1
【化60】
【0121】
中間体 A11-1を中間体A9-1の調製と同様にしてBoc-1-アミノシクロペンタン -1-カルボン酸から調製する。MS (ESI+): m/z = 244 [M+H]+
中間体 A11-2
【化61】
【0122】
DMF (20 mL)中の中間体 A11-1 (1.429 g, 5.573 ミリモル) に水素化ナトリウム (油中60 %, 0.470 g, 11.747 ミリモル) 及びヨウ化 (0.548 mL, 8.810 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。その反応混合物に水を添加し、EAで抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 258 [M+H]+
中間体 A11
【化62】
【0123】
中間体 A11-2 (1.174 g, 4.562 ミリモル) に塩酸 (ジオキサン中4 モル/L, 4.562 mL, 18.249 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。その反応混合物を真空下で濃縮して生成物を塩酸塩として得る。MS (ESI+): m/z = 158 [M+H]+
中間体 B1-1
【化63】
【0124】
2,4,6-トリクロロピリミジン (14.0 mL, 116 ミリモル) 及びヨウ化銅 (I) (2.21 g, 11.6 ミリモル) をアルゴン雰囲気下でTHF (200 mL) と混合する。０℃でエチルマグネシウムブロミド (116 mL, 116 ミリモル, THF中1M) を徐々に添加し、その反応混合物を０℃で２時間撹拌し、室温に加熱し、更に12時間撹拌する。その反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で反応停止し、tert.-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー (シリカ, 溶離剤: CH:EA 97:3) による精製後に得る。MS (ESI+): m/z = 177/179/181 (2Cl) [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 1.15分
中間体 B1-2
【化64】
【0125】
中間体 B1-1 (19.22 g, 108.6 ミリモル) をHCl (75.0 mL, 水中32%) と混合し、２時間にわたって加熱、還流する。その反応混合物を真空下で濃縮し、凍結乾燥して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。MS (ESI+): m/z = 141 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.38分
中間体 B1-3
【化65】
【0126】
中間体 B1-2 (14.5 g, 103 ミリモル) を０℃で濃硫酸 (150 mL) と混合する。硝酸 (9.88 mL, 155 ミリモル; 水中65%) を徐々に添加し、その反応混合物を０℃で１時間そして室温で12時間撹拌する。その反応混合物を氷に注ぎ、２時間撹拌する。沈澱を濾過し、水で洗浄して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。MS (ESI+): m/z = 186 [M+H]+
HPLC (方法 B): Rt = 0.52分
中間体 B1
【化66】
【0127】
オキシ塩化リン (50 mL)をN,N-ジエチルアニリン (12.8 mL, 81 ミリモル) と混合する。中間体 B1-3 (11.5 g, 62.1 ミリモル) を室温で添加し、20分間撹拌し、続いて２時間にわたって加熱、還流する。室温への冷却後に、その反応混合物を氷水にそそぐ。沈澱を濾過し、カラムクロマトグラフィー (シリカ, DCM/MeOH 99:1)により精製して生成物を得る。MS (ESI-): m/z = 220/222/224 (2Cl) [M-H]-
HPLC (方法 B): Rt = 1.43分
中間体 B2
【化67】
【0128】
中間体B2を中間体B1と同様にして2,4,6-トリクロロピリミジン及び2-メチル-プロピルマグネシウムブロミドで出発して調製する。HPLC (方法 B): Rt = 1.56分
中間体 B3
【化68】
【0129】
中間体B3を中間体B1と同様にして2,4-ジヒドロキシ-5-ニトロ-6-(トリフルオロメチル)ピリミジンで出発して調製した。HPLC (方法 K): Rt = 0.92分
中間体 B4-1
【化69】
【0130】
THF (190 mL)及びジエチルエーテル (190 mL) 中の4-ブロモ-2,6-ジメトキシ-ピリミジン (6.80 g, 27.94 ミリモル) の溶液にn-ブチルリチウム (ヘキサン/THF 中, 2.01 g, 30.74 ミリモル) を-78 ℃で撹拌しながら滴下して添加する。４分後にTHF (50 mL) 中のエチルトリフルオロアセテート (4.46 g, 30.74 ミリモル) を-78 ℃で滴下して添加する。その反応混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、次いでその反応液を室温に徐々に温め、室温で一夜撹拌する。その反応混合物に1 N HCl 溶液を添加する。得られる混合物をEAで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液及び水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で蒸発させる。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE / EA = 8 /2) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 255 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 3/1): Rf = 0.20
中間体 B4-2
【化70】
【0131】
氷水浴中のMeOH (100 mL) 中の中間体 B4-1 (5.90 g, 20.89 ミリモル) の溶液にホウ水素化ナトリウム (7.94 g, 208.92 ミリモル) を添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を添加し、その混合物をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。MS (ESI+): m/z = 239 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 3/1): Rf = 0.40
中間体 B4-3
【化71】
【0132】
DCM (100 mL)中の中間体 B4-2 (1.00 g, 3.78 ミリモル) 及びジメチルアミノピリジン(1.41 g, 11.34 ミリモル) の溶液にフェニルクロロチオホルメート (1.33 g, 7.76 ミリモル) を０℃で滴下して添加する。次いでその混合物を室温で２時間撹拌する。その反応液に塩化ナトリウム水溶液を添加し、有機層を分離し、MgSO4 で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。MS (ESI+): m/z = 375 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.80
中間体 B4-4
【化72】
【0133】
トルエン (200 mL) 中の中間体 B4-3 (12.58 g, 30.25 ミリモル) 及び2,2'-アゾビス (イソブチロニトリル) (1.03 g, 6.05 ミリモル) の溶液に水素化トリ-n-ブチルスズ (35.93 g, 120.98ミリモル) を室温で添加し、次いでその混合物を２時間にわたって還流下で加熱する。その後に溶媒を真空で除去する。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE / EA = 9/1)により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 223 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.60
中間体 B4-5
【化73】
【0134】
中間体 B4-4 (1.00 g, 4.501 ミリモル) を濃HCl (15 mL) に添加し、12時間還流する。その反応混合物をDCM で抽出する。水層を真空下で濃縮して生成物を得、これを更に精製しないで次の工程で使用する。MS (ESI+): m/z = 195 [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA 10/1): Rf = 0.50
中間体 B4-6
【化74】
【0135】
中間体 B4-5 (0.340 g, 1.576 ミリモル) を濃H2SO4 に溶解し、次いで温度を５℃より下に保ちながら発煙HNO3を添加する。その反応液を0-5 ℃で２時間撹拌する。次いでその反応液を室温に徐々に温め、一夜撹拌する。その溶液を氷水 (50 mL)に注ぎ、水相をEAで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, EA) により精製して生成物を得た。
MS (ESI+): m/z = 240 [M+H]+
中間体 B4
【化75】
【0136】
中間体 B4-6 (1.00 g, 4.18 ミリモル) 及びオキシ塩化リン (10 mL)をマイクロウェーブオーブン中で145 ℃で３時間撹拌する。その後に反応混合物を真空下で濃縮して生成物を得る。HPLC (方法 J): Rt = 0.67分
中間体 C1
【化76】
【0137】
中間体 A2 (500 mg, 2.39 ミリモル) を水 (20 mL)と混合する。ジエチルエーテル (20 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン (463 mg, 2.39 ミリモル) の溶液を滴下して添加する。重炭酸カリウム (506 mg, 5.01 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。通常の処理後に得られる残渣をカラムクロマトグラフィー (シリカ, ヘプタン:EE 100:0 〜76:24)により精製して生成物を固体として得る。
MS (ESI+): m/z = 331/333 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 E): Rt = 0.71分
下記の中間体を中間体C1と同様の様式で調製した。
【0138】
【化77】
【0139】
中間体 C20-2【化78】
【0140】
DCM 20 mL 中の中間体 A3 (455 mg, 2.255 ミリモル) 及びDIPEA (1.156 mL, 6.676 ミリモル) の溶液を-70 ℃でDCM 40 mL 中の2,6-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル塩酸塩 (600 mg, 2.255 ミリモル) に滴下して添加し、撹拌を-70 ℃で１時間そして室温で２時間続ける。その反応混合物に重炭酸カリウム溶液 (10 %) 60 mL を添加し、層を分離する。有機層を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。
HPLC (方法 N): Rt = 1.10分
中間体 C20-3
【化79】
【0141】
THF (300 mL)中のシクロブタンカルボン酸 1-アミノ-メチルエステル塩酸塩 (10.0 g, 60.38 ミリモル; WO 2009146347)及び炭酸カリウム (301.9 mL, 120.76 ミリモル) の溶液にTHF (50 mL) 中の2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン (11.71 g, 60.38 ミリモル) の溶液を０℃で滴下して添加する。得られる混合物をこの温度で２時間撹拌した。その混合物をDCM で希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルによるカラムクロマトグラフィー (PE/EA = 50/1) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 287/289 (Cl) [M+H]+
TLC (シリカゲル, PE/EA = 5/1): Rf = 0.60
中間体 C20-4
【化80】
【0142】
THF (200 mL)中の2,4-ジクロロ-5-ニトロl-ピリミジン (21.31 g, 109.9 ミリモル) を０℃でTHF (200 mL)及びH2O (200 mL) 中の1-アミノ-シクロプロピルカルボン酸メチルエステル (11.50 g, 13.03 ミリモル) 及び炭酸カリウム (13.81 g, 99.88 ミリモル) の混合物に添加する。その後にその混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる油をフラッシュカラムクロマトグラフィー (シリカゲル, PE/EA = 5/1)により精製して生成物を得た。
TLC (シリカゲル, PE/EA = 5/1): Rf = 0.60
中間体 D1
【化81】
【0143】
中間体 C2 (1.48 g, 2.34 ミリモル) を酢酸 (11.4 mL, 0.20 ミリモル) と混合し、60℃に加熱する。鉄粉(639 mg, 11.4 ミリモル) を少しずつ添加し、その反応混合物を70℃で１時間撹拌し、次いでセライト及び活性炭で濾過する。濾液を真空下で濃縮する。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.13 % TFA, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 255/257 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.65分
下記の中間体を中間体D1と同様の様式で調製した。
【0144】
【化82】
【0145】
中間体 D18-1【化83】
【0146】
メタノール中の中間体 C10 (0.52 g, 1.35 ミリモル) を60℃で17時間にわたってラネーニッケルで水素化する (H2雰囲気, 3.5kg/cm2(50 psi)) 。その混合物を４時間にわたって還流下で加熱する。その混合物を蒸発させて生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 323/325 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.44分
下記の中間体を中間体 D18-1と同様の様式で調製した。
【0147】
【化84】
【0148】
中間体 E1【化85】
【0149】
中間体 D2 (500 mg, 1.96 ミリモル) をN,N-ジメチルホルムアミド (15 mL)と混合し、水素化ナトリウム (油中60%, 196 mg, 4.91 ミリモル) を添加する。ヨウ化メチル (0.306 mL, 4.91 ミリモル) を添加し、その反応混合物を室温で12時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を油として得る。MS (ESI+): m/z = 283/285 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 0.96分
下記の中間体を中間体E1と同様の様式で調製した。
【0150】
【化86】
【0151】
中間体 E2【化87】
【0152】
中間体 D5 (28.0 mg, 0.10 ミリモル) をDMF (2 mL)に溶解する。炭酸カリウム (27.4 mg, 0.20 ミリモル) 及びヨウ化メチル (4.40 μL, 0.12 ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で２時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び水で抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 297/299 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 E): Rt = 0.70分
下記の中間体を中間体E2と同様の様式で調製した。
【0153】
【化88】
【0154】
中間体 E21【化89】
【0155】
中間体 D4 (35.0 mg, 0.14 ミリモル) をジクロロメタン1 mLと混合する。4-フルオロフェニルボロン酸57. 7 mg (0.41 ミリモル) 、ピリジン22.1 μL及び酢酸銅(II)37.4 mg (0.21 ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、DCM で洗浄する。濾液を重炭酸ナトリウムで抽出し、相を分離し、有機相を濃縮する。得られる残渣をジイソプロピルエーテルで処理し、濾過して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 349/351 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 G): Rt = 0.59分
下記の中間体を中間体 E21と同様の様式で調製した。
【0156】
【化90】
【0157】
中間体 E24-1【化91】
【0158】
DMF 5 mL中の中間体 D3 (150 mg, 0.62 ミリモル) に炭酸カリウム (215 mg, 1.56 ミリモル) 及び2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート (135 μL, 0.94ミリモル) を添加し、得られる混合物を室温で１時間撹拌する。その反応混合物に水を添加し、次いでEAで抽出する。合わせた有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発させる。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 323/325 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.43分
下記の中間体を中間体 E24-1と同様の様式で調製した。
【0159】
【化92】
【0160】
中間体 E24【化93】
【0161】
中間体 E24を中間体E1と同様にしてE24-1 及びヨウ化メチルで出発して調製した。MS (ESI+): m/z = 337/339 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 I): Rt = 0.54分
下記の中間体を中間体 E24と同様の様式で調製した。
【0162】
【化94】
【0163】
中間体 E25-1【化95】
【0164】
DMF 5 mL及びTHF 5 mL中の中間体 D1 (300 mg, 1.18 ミリモル) に炭酸カリウム (326 mg, 2.36 ミリモル) 及び1-ブロモメチル-2,4-ジフルオロ-ベンゼン (488 mg, 2.36 ミリモル) を添加し、得られる混合物を60℃で１時間撹拌する。その反応混合物に水及びDCM を添加し、層を分離する。有機層を真空で蒸発させる。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 381/383 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 L): Rt = 1.10分
下記の中間体を中間体 E25-1と同様の様式で調製した。
【0165】
【化96】
【0166】
中間体 E25【化97】
【0167】
中間体 E25を中間体E2と同様にしてE25-1 及びヨウ化メチルで出発して調製した。MS (ESI+): m/z = 395/397 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 L): Rt = 1.20分
下記の中間体を中間体 E25と同様の様式で調製した。
【0168】
【化98】
【0169】
中間体 E28【化99】
【0170】
アルゴン雰囲気下のTHF (15 mL) 中の中間体 E20e (115 mg, 0.337 ミリモル) にメチルマグネシウムブロミド (THF/トルエン中1.4 モル/L, 1.446 mL, 2.025 ミリモル) を冷却下で添加し、その後にその反応混合物を室温に温める。塩化アンモニウム溶液30 mL (27 %)を冷却下で添加し、その混合物をEAで抽出する。合わせた有機層を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 327/329 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 N): Rt = 0.95分
中間体 E29-1
【化100】
【0171】
中間体 D3 (300.0 mg, 1.247 ミリモル) をDCM 16 mL と混合する。リチウムトリヒドロキシ(5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ボレート(401.8 mg, 1.870 ミリモル) 、ピリジン (197 μL, 2.493 ミリモル) 、トリエチルアミン(175 μL, 1.247 ミリモル) 及び酢酸銅(II) (452.9 mg, 2.493 ミリモル) を添加し、得られる混合物を60℃で一夜撹拌する。その反応混合物をセライトで濾過し、DCM で洗浄する。濾液を重炭酸ナトリウムで抽出し、相を分離し、有機相を濃縮する。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.15 % TFA, 溶離剤 B: ACN) により精製して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 386/388 (Cl) [M+H]+
HPLC (方法 N): Rt = 0.97分
中間体 E29
【化101】
【0172】
中間体 E29を中間体E2と同様にしてE29-1 及びヨウ化メチルで出発して調製した。MS (ESI+): m/z = 400/402 (Cl) [M+H]+
中間体 F1
【化102】
【0173】
中間体F1をWO 2010/089292に従って調製した。中間体 F2
【化103】
【0174】
中間体F2をWO 2011/014535に従って調製した。中間体 F3
【化104】
【0175】
中間体F3をWO 2010/089292に従って調製した。中間体 F4
【化105】
【0176】
中間体F4をWO 2009/075874に従って調製した。中間体 F5
【化106】
【0177】
中間体F5をWO 2011/014535に従って調製した。中間体 F6
【化107】
【0178】
中間体F6をWO 2009/103652に従って調製した。中間体 F7
【化108】
【0179】
中間体F7をWO 2010/132015に従って調製した。中間体 F8-1
【化109】
【0180】
DMF (10 mL) 中の2-メチルイミダゾール (500.0 mg, 6.090 ミリモル) に炭酸カリウム(1.683 g, 12.180 ミリモル) 及び4-フルオロ-3-メトキシニトロベンゼン (1.042 g, 6.090ミリモル) を添加し、得られる混合物を加圧管中で85℃で12時間撹拌する。その後に溶媒を真空で除去し、重炭酸ナトリウム溶液 (9 %)を添加し、EAで抽出する。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 234 [M+H]+
中間体 F8
【化110】
【0181】
中間体F8-1をメタノール (30 mL)中でラネーニッケルを用いて室温で20時間にわたって水素化する (水素雰囲気, 3.5kg/cm2(50 psi))。その反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して生成物を得る。MS (ESI+): m/z = 204 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 0.64分
実施例 1
【0182】
【化111】
【0183】
中間体 E1 (100 mg, 0.354 ミリモル) 及び中間体 F1 (144 mg, 0.707 ミリモル) をジオキサン (3 mL) に溶解する。その混合物を窒素で５分間脱気する。クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ -2`,4`,6`-トリ -イソプロピル-1,1`-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)-フェニル]-パラジウム (II) (13.1 mg, 0.018 ミリモル) 及び炭酸セシウム (230 mg, 0.707 ミリモル) を連続して添加する。マイクロウェーブオーブンを使用してその反応混合物を140 ℃に２時間加熱する。DCM を添加し、その反応混合物をセライトで濾過し、DCM で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 %の濃アンモニア, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 451 [M+H]+
HPLC (方法 A): Rt = 1.07分
実施例１の調製と同様にして下記の化合物を得る。
【0184】
【化112】
【0185】
実施例 38【化113】
【0186】
2'-クロロ-8'-シクロペンチル -5'-メチル-5'H-スピロ [シクロプロパン-1,7'-プテリジン]-6'(8'H)-オン (100 mg, 0.342 ミリモル, WO 2004-076454に従って調製した) 及び中間体 F2 (76.4 mg, 0.376 ミリモル) を4-メチル-2-ペンタノール (1 mL)と混合し、55℃で10分間撹拌する。p-トルエンスルホン酸 (酢酸中12%, 1.15 mL, 0.854 ミリモル) を添加し、その反応混合物を70℃で48時間撹拌する。その混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 %の濃アンモニア, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 460 [M+H]+
HPLC (方法 C): Rt = 0.60分
実施例 39
【0187】
【化114】
【0188】
中間体 E20c (40.0 mg, 0.135 ミリモル) 及び中間体 F2 (35.6 mg, 0.175 ミリモル) をジオキサン (4.5 mL) に溶解する。その混合物を５分間にわたって窒素で脱気する。ジシクロヘキシル-(2',4',6'-トリイソプロピル -ビフェニル-2-イル)-ホスファン (6.42 mg, 0.013 ミリモル) 、酢酸パラジウム(II) (3.03 mg, 0.013 ミリモル) 及び炭酸セシウム (184 mg, 0.566 ミリモル) を連続して添加する。マイクロウェーブオーブンを使用してその反応混合物を140 ℃に45分間加熱する。DCM を添加し、その反応混合物をセライトで濾過し、DCM で洗浄する。濾液を真空下で濃縮し、残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 %の濃アンモニア, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 464 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 1.10分
実施例39の調製と同様にして下記の化合物を得る。
【0189】
【化115】
【0190】
実施例 41【化116】
【0191】
中間体 E20f (24.0 mg, 0.094 ミリモル) 及び中間体 F2 (24.9 mg, 0.123 ミリモル) をジオキサン (4.5 mL)に溶解する。その混合物を窒素で５分間脱気する。エクスフォス (4.49 mg, 0.009 ミリモル) 、酢酸パラジウム(II) (2.12 mg, 0.009 ミリモル) 及び炭酸セシウム (35.5 mg, 0.283 ミリモル) を連続して添加する。マイクロウェーブオーブンを使用してその反応混合物を140 ℃に45分間加熱する。その反応混合物をセライトで濾過し、DCM で洗浄し、真空下で濃縮する。残渣を分取HPLC (溶離剤 A: 水 + 0.1 %の濃アンモニア, 溶離剤 B: MeOH) により精製して生成物を固体として得る。MS (ESI+): m/z = 422 [M+H]+
HPLC (方法 H): Rt = 0.89分
実施例42の調製と同様にして下記の化合物を得る。
【0192】
【化117】